JP5705978B2 - 溶解度が向上した難溶性トリサイクリック誘導体の薬学的組成物 - Google Patents
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Description
このような下記構造式(1)のトリサイクリック誘導体を水性媒質に可溶化するために、ジメチルスルホキシド、ツイン80、クレモホールなどの溶解補助剤を使用しなければならない。しかし、これらの溶解補助剤、特にクレモホールは、人体に及ぼす副作用により深刻なアレルギー反応を示すことが知られている。
本発明の他の目的は、前記薬学的組成物に含まれる脂質ナノ粒子の製造方法を提供することである。
前記滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸又はそのマグネシウム塩、カルシウム塩、ポリエチレングリコールなど挙げられる。
前記結合剤としては、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリジン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)4.582g、コレステロール1.964g、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)0.655g及びα−トコフェロール14.4mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:1)を、メタノール60mL及びジクロロメタン40mLの有機溶媒に溶解させて製造した脂質混合物溶液に、構造式(1)のトリサイクリック誘導体2.4gを加えて溶解した(脂質混合物:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
実施例1において、蒸留水200mLにトリサイクリック誘導体を含む脂質混合物溶液を添加することを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した。
トリサイクリック誘導体を含む脂質混合物溶液と蒸留水200mLを同時に添加することを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した。
水素化大豆ホスファチジルコリン3.055g、コレステロール1.309g、ジパルミトイルホスファチジン酸0.436g(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比2:1)。
水素化大豆ホスファチジルコリン1.527g、コレステロール0.655g、ジパルミトイルホスファチジン酸0.218g(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比1:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体を180mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン458mg、コレステロール196mg、ジパルミトイルホスファチジン酸65mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比4:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体120mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン458mg、コレステロール196mg、ジパルミトイルホスファチジン酸65mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比6:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体72mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン458mg、コレステロール196mg、ジパルミトイルホスファチジン酸65mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比10:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体36mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン458mg、コレステロール196mg、ジパルミトイルホスファチジン酸65mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比20:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体240mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン504mg、コレステロール216mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:0)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体72mg、及びコレステロール162mg、ジパルミトイルホスファチジン酸54mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比0:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体168mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン441mg、ジパルミトイルホスファチジン酸63mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:0:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体80mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン129mg、コレステロール55mg、ジパルミトイルホスファチジン酸55mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:3)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体48mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン67mg、コレステロール29mg、ジパルミトイルホスファチジン酸48mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:5)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体41mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン43mg、コレステロール18mg、ジパルミトイルホスファチジン酸61mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:3:10)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体96mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン58mg、コレステロール173mg、ジパルミトイルホスファチジン酸58mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比1:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体144mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン185mg、コレステロール185mg、ジパルミトイルホスファチジン酸62mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比3:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体312mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン669mg、コレステロール200mg、ジパルミトイルホスファチジン酸67mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比10:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体184mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン460mg、コレステロール69mg、ジパルミトイルホスファチジン酸23mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比20:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体176mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン466mg、コレステロール46mg、ジパルミトイルホスファチジン酸16mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比30:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体182mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン505mg、コレステロール30mg、ジパルミトイルホスファチジン酸10mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比50:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体165mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン475mg、コレステロール14mg、ジパルミトイルホスファチジン酸5mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比100:3:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体192mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン448mg、コレステロール64mg、ジパルミトイルホスファチジン酸64mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:1:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体288mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン465mg、コレステロール332mg、ジパルミトイルホスファチジン酸66mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:5:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体336mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン470mg、コレステロール470mg、ジパルミトイルホスファチジン酸67mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:7:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体136mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン159mg、コレステロール227mg、ジパルミトイルホスファチジン酸23mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:10:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体118mg、及び水素化大豆ホスファチジルコリン88mg、コレステロール253mg、ジパルミトイルホスファチジン酸13mg(リン脂質:コレステロール:イオン性脂質の重量比7:20:1)を使用したことを除いては、実施例1と同様の方法でトリサイクリック誘導体が含まれた脂質ナノ粒子を製造した(脂質混合物溶液:トリサイクリック誘導体の重量比3:1)。
実施例1においてトリサイクリック誘導体を添加しなかったことを除いては、実施例1と同様の方法で脂質ナノ粒子を製造した。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体の水に対する溶解度を以下のように測定した。
まず、前記トリサイクリック誘導体1.42mgをアセトニトリルに溶解して100μg/mL溶液を製造した後、順次希釈して、50μg/mL、20μg/mL及び10μg/mLの標準溶液を製造した。この各標準溶液に3−エトキシチオコルヒチンを内部標準物質として添加して、HPLCで分析し、トリサイクリック誘導体の面積比を解析して、その標準曲線を作成した。図1にトリサイクリック誘導体の面積比に関する標準曲線を示す。
構造式(1)のトリサイクリック誘導体の溶解補助剤に対する溶解度を以下のように測定した。
注射剤に使用される一般的な溶解補助剤を使用した場合のトリサイクリック誘導体の溶解度を、上記参照例1で使用した方法で測定した結果を下記表1に示す。
実施例1で製造した脂質ナノ粒子の溶解度を測定するために、下記のように実験を行った。
実施例1で製造されたトリサイクリック誘導体を含む固体状態の脂質ナノ粒子660mgに蒸留水4.0mLを加えて溶解した。その後、溶液中に溶解されたトリサイクリック誘導体の濃度を、参照例1と同様の方法を利用して測定した結果、10.80mg/mLであった。
参照例1で測定したトリサイクリック誘導体の水に対する溶解度(0.00mg/mL)に比べ、溶解度が向上したことを確認した。
トリサイクリック誘導体を含む脂質混合物溶液の分散方法を変えて製造された実施例1〜3の脂質ナノ粒子大きさを、粒子分析器(モデル:ZETA SIZER−3000、製造会社:マルバーン社)を利用して測定した結果を下記表3に示す。また、実施例1の脂質ナノ粒子のサイズ(粒子大きさ)を前記粒子分析器で測定した結果を図2に示した。
脂質混合物溶液中の脂質混合物とトリサイクリック誘導体の重量比の変化による脂質ナノの粒子大きさの差を調べるために、実施例1及び4〜9で製造された脂質ナノ粒子の大きさを、実験例2で使用した粒子分析器を利用して測定した。その結果を下記表4に示す。
脂質混合物溶液中のイオン性脂質の重量比の変化による脂質ナノ粒子の粒子大きさの差異を調べるために、実施例1、10、13、14及び15で製造された脂質ナノ粒子の大きさを、実験例2で使用した粒子分析器を利用して測定した。その結果を下記表5に示す。
脂質混合物溶液中のリン脂質の重量比の変化による脂質ナノ粒子の粒子大きさの差異を調べるために、実施例1、11及び16〜22で製造された脂質ナノ粒子の大きさを、実験例2で使用した粒子分析器を利用して測定した。その結果を下記表6に示す。
脂質混合物溶液中のコレステロールの重量比の変化による脂質ナノ粒子の粒子大きさの差異を調べるために、実施例1、12及び23〜27で製造された脂質ナノ粒子の大きさを、実験例2で使用した粒子分析器を利用して測定した。その結果を下記表7に示す。
前記実施例1で製造された脂質ナノ粒子を冷蔵保管における安定性を評価した結果を、下記表8に示す。
本発明の実施例において製造された脂質ナノ粒子の構造を確認するために、Cryo−TEMを利用した。
Claims (14)
- 水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、コレステロール及びジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)からなる脂質混合物と、下記構造式(1)で表される難溶性トリサイクリック誘導体と、からなる脂質ナノ粒子を含み、前記脂質混合物と前記トリサイクリック誘導体の重量比が1〜20:1であることを特徴とするトリサイクリック誘導体の溶解度が向上した薬学的組成物。
- 脂質混合物における水素化大豆ホスファチジルコリン:コレステロール:ジパルミトイルホスファチジン酸の重量比が7:3:1である請求項1に記載の薬学的組成物。
- 脂質混合物とトリサイクリック誘導体の重量比が3:1である請求項1から2のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 脂質ナノ粒子の大きさが1nm〜1,000nmである請求項1から3のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 脂質ナノ粒子の大きさが20nm〜200nmである請求項1から4のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 薬学的組成物が溶解補助剤を含んでいない請求項1から5のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、コレステロール及びジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)からなる脂質混合物を有機溶媒に溶解させて脂質混合物溶液を製造する工程(工程1)と、
前記工程1で製造された脂質混合物溶液に、請求項1の構造式(1)で表されるトリサイクリック誘導体を溶解させる工程(工程2)と、
前記工程2で製造されたトリサイクリック誘導体を含む脂質混合物溶液と水を混合しながら超音波を照射することで、分散された脂質ナノ粒子溶液を製造する工程(工程3)と、
前記工程3で製造された脂質ナノ粒子溶液を減圧蒸留し、有機溶媒を除去する工程(工程4)と、
前記工程4で製造された脂質ナノ粒子溶液を凍結乾燥する工程(工程5)と、
を含み、前記工程2の前記脂質混合物と前記トリサイクリック誘導体の重量比が1〜20:1であることを特徴とする脂質ナノ粒子の製造方法。 - 工程1で使用される有機溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロピルアルコール及びテトラヒドロフランからなる群から選択される1種、又はこれらの2種以上の混合物である請求項7に記載の脂質ナノ粒子の製造方法。
- 工程1の脂質混合物は、コレステロール:水素化大豆ホスファチジルコリン:ジパルミトイルホスファチジン酸の重量比が7:3:1である請求項7から8のいずれかに記載の脂質ナノ粒子の製造方法。
- 工程2の脂質混合物溶液内の脂質混合物とトリサイクリック誘導体の重量比が3:1である請求項7から9のいずれかに記載の脂質ナノ粒子の製造方法。
- 工程3において、脂質ナノ粒子の分散は、1)トリサイクリック誘導体を含む脂質混合物溶液に水を添加する方法、2)水にトリサイクリック誘導体を含む脂質混合物溶液を添加する方法、又は3)トリサイクリック誘導体を含む脂質混合物溶液と水を同時に添加する方法で行われる請求項7から10のいずれかに記載の脂質ナノ粒子の製造方法。
- 請求項1から6のいずれかに記載のトリサイクリック誘導体の溶解度が向上した薬学的組成物、及び薬学的に許容可能な添加剤を含むことを特徴とする薬学的製剤。
- 請求項1から6のいずれかに記載のトリサイクリック誘導体の溶解度が向上した薬学的組成物、及び薬学的に許容可能な賦形剤又は補助剤を含むことを特徴とする薬学的製剤。
- 請求項1から6のいずれかに記載のトリサイクリック誘導体の溶解度が向上した薬学的組成物、及び薬学的に許容可能な賦形剤又は補助剤を含むことを特徴とする注射剤。
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