KR20080101056A - 지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드계약물 용액 및 이의 제조방법 - Google Patents

지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드계약물 용액 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 인지질, 스테롤류, 및 양이온성 또는 음이온성 지질, 폴리에틸렌글리콜을 일정 비율로 포함하는 생체 적합성 지질을 유기용매에 분산시켜 입자화시키고, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 디테르페노이드 알칼로이드(diterpenoid alkaloid)계의 약물을 고상용액 상태로 존재하도록 함으로써 수상(aqueous phase)매질에 디테르페노이드 알칼로이드계의 약물을 고농도로 가용화 시킬 수 있으며, 약제학적으로 안정한 제형화가 가능한 지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
디테르페노이드 알칼로이드계 약물, 지질나노입자, 파클리탁셀, 도세탁셀, 가용화

Description

지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액 및 이의 제조방법{Phospholipid nanospheres for solubilization of diterpenoid alkaloid and preparation}
도 1은 디테르페노이드 알칼로이드(diterpenoid alkaloid)계 일례로서 파클리탁셀과 도세탁셀의 지질나노입자의 물의 대한 용해도를 비교한 것이다.
본 발명은 지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드(diterpenoid alkaloid)계 약물 용액 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
용해성이 낮은 약물(poorly water soluble drug)은 멸균수, 주사용수, 탈이온수 및 완충용액과 같은 의약품 제조용 수상에 체내 이용률(생체 이용률)이 낮거나 가용화된 약제학적 조성물이라 할지라도 체내 투여 직후 체액 및 조직에서 석출되는 등 안정한 약제학적 제제의 개발에 한계를 가진다.
따라서, 현재까지는 디테르페노이드 알칼로이드계 주사제 제조에 있어서 부 작용의 발현에도 불구하고 인체독성이 있는 계면활성제를 사용하여 가용화하고, 경구제제의 경우는 효력을 나타내는 약물의 양을 초과하는 용량의 약물을 투여하여 치료효과를 얻는다.
이상과 같이 수상에 디테르페노이드 알칼로이드계 약물, 즉 수상에 대한 용해도가 10 ㎍/㎖ 이하인 약물은 비경구 투여를 목적으로 할 때 디테르페노이드 알칼로이드계 약물이 고농도로 가용화된 제제의 개발이 어렵고, 경구용 제제인 경우는 투여 후 전신 순환으로 이행하기 전에 위장관 내에서 흡수되지 못하고 많은 양의 약물이 손실되기 때문에 적절한 치료 효과를 발현하기가 어렵다.
한편, 수상에 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 인체 내에 보다 쉽게 투여하기 위해 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 염 형태로 제조하거나 프로드럭(prodrug)의 형태로 변화시켜 수상에서의 용해성을 증진시키거나 위장관 내에서의 흡수를 증진시킨다. 그러나, 염 형태의 약물이나 프로드럭(prodrug)은 약물의 약효발현 작용기(pharmacophore)가 변화하거나 감소하는 문제점을 가지고 있다.
디테르페노이드 알칼로이드계 약물의 일례로서 파클리탁셀은 여러 종류의 암에 대하여 특히 말기 유방암과 난소암에 대하여 탁월한 항암효과를 가지고 있는 약물이다(The Chemistry and Pharmacology of Taxol and its Derivatives, p 103, Edited by Vittorio Farina, Elsevier Press). 또한, 그 화학구조 내에 크고 접합된 환 구조와 약효 발현에 필수적인 긴 측쇄로 이루어진 복잡한 디테르페노이드 구조를 가진 약물로서 탁산(Taxane) 골격 구조와 측쇄의 소수성 부분이 파클리탁셀의 전체적 난용성을 결정하고 있다. 파클리탁셀의 물에 대한 용해도는 0.7 ~ 10 ㎍/㎖ 정도의 낮은 용해도를 가지므로 인체 내에 투여 시 몇 가지 문제점을 가지고 있다.
현재 상품화된 파클리탁셀 제제는 탁솔(Taxolㄾ )이라는 상품명으로 브리스톨 마이어스 퀴브(Brlstol-Meyer Squibb)사에서 판매되고 있고 파클리탁셀을 가용화하기 위한 용해보조제로서 크레모포아(Cremophore)와 무수 에탄올(Anhydrous ethanol)을 사용하고 있다.
그러나, 이러한 용해보조제 특히 크레모포아는 파클리탁셀을 효과적으로 가용화시키나 인체에 미치는 부작용으로 심각한 알러지 반응을 나타내기 때문에 이러한 부작용을 최소화하기 위해 부신피질호르몬제 또는 항히스타민제 등을 파클리탁셀 투여 이전에 투여해야만 하는 불편함이 있다.
파클리탁셀과 같은 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 가용화시키기 위한 다양한 기술들 즉, 미세입자(microparticles), 고체분산체(solid dispersion) 및 미셀(micelle) 등이 개시되었다.
미국 특허 제5,439,686호, 제5,498,421호 및 제5,560,933호에는 알부민 미세입자를 이용하여 파클리탁셀이 안정한 형태로 분산되어 있는 제제의 제조 기술을 소개하였고, 대한민국공개특허 제2001-0105248에서는 알부민 안정화된 파클리탁셀의 미세입자를 이용한 치료방법을 공개하였다.
그러나, 기존의 계면활성제를 사용한 제제에 비해 파클리탁셀의 알부민 입자에 혈장 내 단백질의 흡착으로 인해 약효가 감소하는 문제점이 있다.
또한, 일본특허 제 206,815/94호에서는 친수성 블록으로서 폴리에틸렌옥사이 드를 가지고 있으며, 소수성 블록으로서 소수성기를 가진 폴리아미노산류를 가진 블록 공중합체(block copolymer)를 제조하여 수용액 내에서 양친성(amphiphilic)공중합체가 형성하는 미셀의 내부 소수성 공간에 아드리아마이신(adriamycin)이나 인도메타신(indomethacin)과 같은 소수성 약물을 함유시킴으로써 가용화하는 기술을 소개하였다.
한편, 대한민국공개특허 제1999-0069033호에는 생분해성이면서 소수성인 고분자로써 폴리락티드, 폴리글리콜리드 등을 가지고 있으며 친수성 고분자로는 폴리에틸렌글리콜을 갖는 양친성 블록공중합체를 제조하여 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 가용화하는 기술을 소개하였다. 그러나, 상기의 기술들은 디테르페노이드 알칼로이드계 약물의 가용화와 가용화된 제형의 독성 저하에는 효과적이나 체내 투여 시 미셀의 구조가 불안정하기 때문에 손쉽게 미셀의 코어(core)-쉘(shell)구조가 파괴되어 봉입되었던 약물이 석출되는 단점을 가지고 있다.
상기한 바와 같이, 디테르페노이드 알칼로이드계 약물이 고농도로 가용화된 약학적 제제의 개발을 위해서는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 그 구조체 내에 안정적으로 함유하고 약물을 함유한 구조체가 수용액상에서 안정하게 분산됨으로써 최종적으로 수용액내에 난용성 약물을 고농도로 가용화 할 수 있는 기술이 절실히 요구된다. 또한, 체내 투여 시 구조체에 함유된 약물이 체액이나 단백질, 염 등 체내 성분에 의해 손쉽게 파괴되지 않음으로써 체내 투여 후 약물이 가용화된 구조체로부터 약물이 유리되거나 석출되지 않는 등 체내 안정성이 우수한 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 가용화를 위한 나노구조체의 개발이 필요한 실정이 다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 생체적합성 지질 성분으로서 인지질, 스테롤류, 양이온성 또는 음이온성 지질 및 폴리에틸렌글리콜을 일정 비율로 포함하여 유기용매에 분산되어 이루어진 것으로, 수십 나노미터 크기의 구조체인 지질나노입자가 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 수용액상에 고농도로 용해시킬 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 파클리탁셀과 같은 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 인체 유해한 계면활성제를 사용하지 않고도 수용액상에 고농도로 가용화시킬 수 있으며 약제학적으로 안정한 제형화가 가능한 지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은
고상용액 상태의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물과;
인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리에틸렌글리콜이 3 ~ 8 : 2 ~ 6 : 1 ~ 5 : 0 ~ 3 몰비로 구성되는 지질혼합물이 유기용매에 분산된 지질나노입자가 수상매질에 분산되어 이루어진, 지질나노입자를 포함하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은
1) 인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질, 및 폴리에틸렌글리콜이 3 ~ 8 : 2 ~ 6 : 1 ~ 5 : 0 ~ 3 몰비의 혼합물과 유기용매를 혼합하여 총 지질 농도 3.0 ~ 7.5 mM 범위의 지질용액을 제조하는 단계;
2) 유기용매에 용해된 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액을 제조하는 단계;
3) 상기 1)단계의 지질용액과 2)단계의 약물 용액을 1:1 ~ 1:9의 부피비로 혼합한 약물-지질용액을 제조하는 단계;
4) 상기 3)단계의 약물-지질용액을 물과 혼합하여 수상에 분산시킨 혼합용액을 제조하는 단계; 및
5) 상기 4)단계의 혼합용액 중 유기용매를 감압 조건에서 제거한 후 미반응 지질 및 약물을 여과하는 단계
를 포함하여 이루어진 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액의 제조방법을 포함한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리 에틸렌 글리콜을 일정 비율로 포함하는 생체 적합성 지질을 유기용매에 분산시켜 입자화 시키고, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 디테르페노이드 알칼로이드(diterpenoid alkaloid)계 약물을 고상용액 상태로 존재하도록 함으로써 수상(aqueous phase)매질에 난용성 약물을 고농도로 가용화 시킬 수 있으며, 약제학적으로 안정한 제형화 가 가능한 디테르페노이드 알칼로이드계 약물이 가용화된 용액 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액에 사용되는 지질나노입자는 생체 적합성 지질로서 인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리 에틸렌 글리콜을 포함하는 지질 혼합물이 유기용매에 분산되어 입자화된 것이다.
이러한 지질혼합물은 3.0 ~ 7.5 mM 농도로 유기용매에 분산되어, 이렇게 유기용매에 분산된 지질입자의 직경은 50 ~ 200 nm 범위, 바람직하기로는 80 ~ 120 nm 범위인 것이 좋다.
이때, 지질혼합물이 분산되는 유기용매는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토나이트릴 및 아이소프로필알콜 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 유기용매에 분산된 지질혼합물과, 고상용액 상태의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물이 1 : 1 ~ 1 : 9 부피비로 구성되도록 하는 것이 지질과 약물이 고르게 분포하는 측면에서 바람직하다.
상기 디테르페노이드 알칼로이드계 약물은 통상적으로 용해성이 낮은 약물을 사용할 수 있으며, 구체적으로 예를 들면 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁산 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.
상기 지질나노입자를 구성하는 지질성분으로서, 먼저, 상기 인지질로는 포스파티딜콜린류, 포스파티딜에탄올아민류, 포스파티딜세린류, 포스파티딜글리세롤류, 포스파티딜이노시톨류, 레시틴류, 리조포스파티딜콜린, 포스파티딘산, 스핑고미엘린 및 포화지방산 함유 인지질 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 포스파티딜콜린류는 대두 포스파티딜콜린, 난황 포스파티딜콜린, 보바인 포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 디스테아로일포스파티딜콜린 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 포스파티딜에탄올아민류는 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 및 디오레오일포스파티딜에탄올아민 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 포스파티딜세린류는 디라우로일포스파티딜세린, 디미리스토일포스파티딜세린, 디팔미토일포스파티딜세린 및 디스테아로일포스파티딜세린 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 포스파티딜글리세롤류는 디라우로일포스파티딜글리세롤, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 및 디스테아로일포스파티딜글리세롤 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 포스파티딜이노시톨류는 디라우로일포스파티딜이노시톨, 디미리스토일 포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티딜이노시톨 및 디스테아로일포스파티딜이노시톨 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 레시틴류는 난황 레시틴, 대두 레시틴 등 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 스테롤류는 콜레스테롤, 콜레스테롤헥사숙시네이트, 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르바모일]콜레스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤 또는 라노스테롤 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 음이온성 지질은 디팔미토일글리세로포스페이트, 디스테로일글리세로포스포글리세롤 및 디팔미토일리포스타티틱산 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 양이온성 지질은 다이올레릭트리메칠암모늄프로판, 디메칠옥타덱시암모늄, 디올레릭포스파틸에탈올아민, 디알킬디메틸암모늄프로판 및 디알킬트리메틸암모늄프로판 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시-(폴리에틸렌글리콜)-2000](DSPE-mPEG-2000), 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-350], 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-550], 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-750], 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-1000], 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸 렌글리콜)-2000], 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-3000], 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-5000] 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
이러한 본 발명의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액에 사용되는 지질나노입자는, 상기 지질나노입자가 수십 나노미터 크기의 구조체를 이루고 있으므로, 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 인체 유해한 계면활성제를 사용하지 않고도 수용액상에 고농도로 가용화시킬 수 있으며 약제학적으로 안정한 제형화가 가능하다.
따라서, 본 발명의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액은 주사제, 경구제, 경피제 등의 다양한 제형으로 제형화 가능하다.
이러한 본 발명의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액을 제조하는 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제 1 단계는 인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리에틸렌글리콜이 3 ~ 8 : 2 ~ 6 : 1 ~ 5 : 0 ~ 3 몰비의 혼합물과 유기용매를 혼합하여 총 지질 농도 3.0 ~ 7.5 mM 범위의 지질용액을 제조하는 단계이다.
이때, 인지질의 몰비가 상기 범위를 벗어나면 입자가 만들어 지지 않는 문제가 있고, 스테롤류의 몰비가 상기 범위를 벗어나면 제형의 사이즈가 커지는 문제가 있으며, 양이온성 또는 음이온성 지질의 몰비가 상기 범위를 벗어나면 입자가 결정이 생기며 덩어리지는 현상이 나타나는 문제가 있고, 폴리에틸렌글리콜의 몰비가 상기 범위를 벗어나면 사이즈가 커지는 문제가 있는 바, 지질의 혼합물을 구성하는 인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리에틸렌글리콜이 3 ~ 8 : 2 ~ 6 : 1 ~ 5 : 0 ~ 3 몰비를 유지하는 것이 디테르페노이드 알칼로이드계 약물의 가용화를 위하여 바람직하다. 이러한 총 지질은 유기용매 중 3.0 ~ 7.5 mM 범위, 바람직하기로는 4.0 ~ 7.0 mM 범위로 포함도록 하는 것이 좋으며, 총 지질의 농도가 상기 범위 미만이면 입자형성이 어렵고, 상기 범위를 초과하면 결정이 생김으로 입자들이 뭉치게 된다. 이때, 사용하는 유기용매는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 및 아이소프로필알코올 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물일 수 있다.
제 2 단계는 유기용매에 용해된 약물 용액을 제조하는 단계이다.
상기 디테르페노이드 알칼로이드계 약물은 유기용매 중에 0.5 ~ 10.0 ㎎/ml 농도, 바람직하기로는 2.0 ~ 8.0 ㎎/ml 농도로 포함되도록 하는 것이 좋으며, 상기 범위 미만이면 약물을 포함하는 입자 형성이 어렵고, 상기 범위를 초과하면 거대한 입자형성에 의해 덩어리지기 쉽다.
상기 용기용매로는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴 및 아이소프로필알코올 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물일 수 있다.
제 3 단계는 상기 1 단계의 지질용액과 2 단계의 약물 용액을 혼합한 약물-지질용액을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 지질용액과 약물용액은 1 : 1 ~ 1 : 9의 부피비, 바람직하기로는 2 ~ 3 : 7 ~ 8의 부피 비율로 혼합한다. 이때, 지질용액과 약물용액 혼합물 중 지질용액의 비율이 적으면 입자형성이 어렵고 지질용액의 안정성이 낮아지고, 많으면 포화상태의 지질 용액에 의해서 입자가 떨어지게 된다.
제 4 단계는 상기 3 단계의 약물-지질용액을 물과 혼합하여 수상에 분산시킨 혼합용액을 제조하는 단계이다.
상기한 약물-지질용액을 초음파발생기(Ultrasonicator, model 500, Fisher Scientific, Hampton, Kenrucky, 미국)를 가하면서 수상용액(탈이온수)에 10 ㎖/min의 속도로 서서히 가하여 분산화(에멀젼화)시킨다.
이때 약물-지질용액과 수상용액은 1 : 2 ~ 3 부피비가 되도록 하는데, 이때 상기 비율보다 낮을 경우 나노크기로 분산된 입자가 응집하여 최종 지질나노입자의 크기가 증가하며, 상기의 배율을 초과할 경우에는 용액이 과도하게 희석되어 불필요한 농축과정을 수반하는 문제를 야기한다.
제 5 단계는 상기 4 단계의 혼합용액 중 유기용매를 감압 조건에서 제거한 후 미반응 지질 및 약물을 여과하는 단계이다. 감압 조건은 45 ℃ 조건을 유지하는 것이 바람직하다.
상기 제조된 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액은 단당류 또는 이당류의 당(saccharide) 첨가 후 보관할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위를 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 지질용액의 제조
유기용매로서 클로로포름을 사용하고, 다음 표 1에 제시된 몰비의 인지질, 스테롤류, 및 양이온성 지질 또는 음이온성 지질을 몰비로 이루어진 지질혼합물이 7.5 mM 농도로 함유된 지질용액을 제조하였다.
Figure 112007035864131-PAT00001
제조예 2 : 지질용액의 제조
유기용매로서 클로로포름을 사용하고, 다음 표 2에 제시된 몰비의 인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리에틸렌글리콜 몰비로 이루어진 지질혼합물이 7.5 mM 농도로 함유된 지질용액을 제조하였다.
Figure 112007035864131-PAT00002
실시예 1 ~ 4 : 파클리탁셀 용액의 제조
파클리탁셀을 메탄올에 10.0 ㎎/ml 농도가 되도록 용해하여 약물 용액을 제조하고, 상기 제조예 1에서 제시된 성분 및 함량의 지질혼합물을 포함하는 지질용액을 제조하였다.
상기 지질용액과 상기 약물 용액을 1 : 4의 부피비로 혼합한 10 ㎖의 약물-지질용액을 제조하였다.
제조된 10 ㎖의 약물-지질용액을 초음파발생기(Ultrasonicator, model 500, Fisher Scientific, Hampton, Kenrucky, 미국)에 장착시킨 후, 20 ㎖의 3차 증류수를 10 ㎖/min의 속도로 23게이지의 주사기를 이용하여 상기의 약물-지질용액에 가하였다. 3차 증류수를 약물-지질용액에 가하는 과정은 상기한 초음파 분쇄기를 50와트의 출력조건에서 1분간 용액을 초음파 처리하고, 30초간 용액을 방치하는 작동을 3회 반복하여 약물-지질용액이 수용액 내에 고르게 분산된 혼합용액을 제조하였다.
이를 감압증류기(Rotary Evaporation, BUCHl, 스위스)를 이용하여 혼합용액의 유기용매를 제거함으로써 디테르페노이드 알칼로이드(diterpenoid alkaloid)계 약물이 그 구조 내에 함유된 지질나노입자가 수용액에 가용화되어 있는 맑은 용액을 제조하였다. 상기 제조된 맑은 용액 0.2 ㎛ 기공 크기를 갖는 주사기 필터(Syringe filter, cellulose, 일본)를 통과시켜 입자의 크기분포를 균일화한 후, 원하는 농도까지 용액을 농축하였다.
상기의 제조된 지질나노입자를 함유하는 파클리탁셀 약물 용액을 자외선-가시광선 분광광도계(UV mini 1240, Shimadzu, Kyoto, 일본)를 이용하여 파클리탁셀의 최대흡수 파장인 222 nm에서 용액 내 파클리탁셀의 농도를 측정하여 파클리탁셀의 용해도를 산출한 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
Figure 112007035864131-PAT00003
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 메탄올에 대한 파클리탁셀의 용해도가 0.03 ㎎/ml인 것과 비교하여, 본 발명의 약물용액은 디테르페노이드 알칼로이드계 약물의 용해도가 더욱 향상된 결과를 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 5 ~ 6 : 폴리에틸렌글리콜을 이용한 파클리탁셀 용액의 제조
파클리탁셀을 메탄올에 10.0 ㎎/ml 농도가 되도록 용해하여 약물 용액을 제조하고, 상기 제조예 2에서 제시된 성분 및 함량의 지질혼합물을 포함하는 지질용액을 제조하였다.
상기 지질용액과 상기 약물 용액을 1 : 4의 부피비로 혼합한 10 ㎖의 약물-지질용액을 제조하였다.
제조된 10 ㎖의 약물-지질용액을 초음파발생기(Ultrasonicator, model 500, Fisher Scientific, Hampton, Kenrucky, 미국)에 장착시킨 후, 20 ㎖의 3차 증류수를 10 ㎖/min의 속도로 23게이지의 주사기를 이용하여 상기의 약물-지질용액에 가하였다. 3차 증류수를 약물-지질용액에 가하는 과정은 상기한 초음파 분쇄기를 50와트의 출력조건에서 1분간 용액을 초음파 처리하고, 30초간 용액을 방치하는 작동을 3회 반복하여 약물-지질용액이 수용액 내에 고르게 분산된 혼합용액을 제조하였다.
이를 감압증류기(Rotary Evaporation, BUCHl, 스위스)를 이용하여 혼합용액의 유기용매를 제거함으로써 디테르페노이드 알칼로이드(diterpenoid alkaloid)계 약물이 그 구조 내에 함유된 지질나노입자가 수용액에 가용화되어 있는 맑은 용액을 제조하였다. 상기 제조된 맑은 용액 0.2 ㎛ 기공 크기를 갖는 주사기 필터(Syringe filter, cellulose, 일본)를 통과시켜 입자의 크기분포를 균일화한 후, 원하는 농도까지 용액을 농축하였다.
상기의 제조된 지질나노입자를 함유하는 파클리탁셀 약물 용액을 자외선-가시광선 분광광도계(UV mini 1240, Shimadzu, Kyoto, 일본)를 이용하여 파클리탁셀의 최대흡수 파장인 222 nm에서 용액 내 파클리탁셀의 농도를 측정하여 파클리탁셀의 용해도를 산출한 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
Figure 112007035864131-PAT00004
실시예 7 ~ 10 : 도세탁셀 약물용액의 제조
상기 실시예 1과 2의 동일한 조건으로 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 제조하되, 디테르페노이드 알칼로이드계 약물로서 도세탁셀(실시예 7 ~ 10)을 사용하였으며, 그 결과는 다음 표 5에 나타내었다.
Figure 112007035864131-PAT00005
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 메탄올에 대한 도세탁셀의 용해도가 0.03 ㎎/ml인 것과 비교하여, 본 발명의 도세탁셀 용액의 경우는 용해도가 더욱 향상된 결과를 나타냄을 확인할 수 있다.
상기 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5의 결과를 도 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 11 : 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액의 제조
다음 표 1과 2에서 제시한 인지질을 제외한 다른 인지질을 사용하여 53 mg, 콜레스테롤(CHOL) 11 ㎎, 디팔미토일글리세로포스페이트(DPPA) 23 mg을 2 ㎖의 클로로포름에 용해하여 지질혼합용액을 제조하였다(총 지질농도 7.5 mM).
파클리탁셀은 메탄올에 10 mg/㎖ 농도가 되도록 제조한 후, 상기 지질혼합용액 2 ㎖와 파클리탁셀용액 8 ㎖를 혼합하여 약물-지질혼합용액 10 ㎖를 제조하였다.
상기 약물-지질혼합용액 10 ㎖을 투명 바이알에 넣어 초음파발생기(Ultrasonicator, model 500, Fisher Scientific, Hampton, Kenrucky, 미국)에 장착시키고, 20 ㎖의 3차 증류수를 10 ㎖/min의 속도로 23게이지 주사기를 이용하여 약물-지질용액에 가하는 과정동안 108와트의 출력조건에 1분간 용액을 초음파 처리하고, 30초간 용액을 방치하는 작동을 3회 반복하여 약물 함유 인지질 나노입자가 용액 내에 고르게 분산된 용액을 제조하였다. 감압 증류기를 이용하여 40℃에서 약물-지질용액의 유기용매를 제거하여 제조하였다. 상기 제조된 맑은 용액 0.2 ㎛ 기공 크기를 갖는 주사기 필터(Syringe filter, cellulose, 일본)를 통과시켜 입자의 크기분포를 균일화한 후, 투과된 용액 10 ㎖를 원심분리 튜브(Amicon® Ultra-15, MWCO 100,000 Millipore사, 미국)를 사용하여 15,000 rpm으로 15분간 원심분리(centrifuge 5415D, Eppendorf, Hamburg, 독일)하여 농축시켰다.
상기 과정으로 제조한 지질나노입자의 입자크기를 전기영동 광산란 분광광도기(Electrophoretic light scattering spectrophotometer, ELS-8000, Osuka Electronics, Japan)로 입자크기를 측정하고, 자외선-가시광선 분광광도계(UV mini 1240, Shimadzu, Kyoto, 일본)를 이용하여 파클리탁셀의 최대흡수 파장인 227 nm에서 파클리탁셀의 용해도를 측정하여 다음 표 6에 나타내었다.
Figure 112007035864131-PAT00006
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 인지질의 선택에 따라 파클리탁셀의 용해도가 변화함을 알 수 있으며, 기존의 메탄올에 대한 파클라탁셀의 용해도가 0.03 ㎎/ml 인 것과 비교하여, 본 발명의 약물 용액의 경우 약물의 용해도가 더욱 향상된 결과를 나타냄을 확인할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 제시된 지질나노입자는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 및 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 수용액에 고농도로 용해시킬 수 있는 지질구조체로서 그 구조 내에 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물을 함유할 수 있다.
즉, 본 발명에 의하면 기존의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 및 디테르 페노이드 알칼로이드 약물 가용화 기술에 비해 매우 용이하게 디테르페노이드 알칼로이드 약물을 가용화시킬 수 있는 지질나노입자를 제조할 수 있으며, 입자의 크기분포가 균일하여 안전성이 높은 주사제, 경구제 및 경피제로서의 활용이 가능하며, 인체에 유해한 계면활성제를 함유하지 않으면서 수용액상에 디테르페노이드 알칼로이드계 약물이 고농도로 가용화된 용액을 얻을 수 있는 효과를 기대할 수 있다.

Claims (21)

  1. 고상용액 상태의 디테르페노이드 알칼로이드(diterpenoid alkaloid)계 약물과,
    인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리에틸렌글리콜이 3 ~ 8 : 2 ~ 6 : 1 ~ 5 : 0 ~ 3 몰비로 구성되는 지질혼합물이 유기용매에 분산된 지질나노입자가 수상매질에 분산되어 이루어진 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 지질혼합물은 3.0 ~ 7.5 mM 농도로 유기용매에 분산된 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기용매에 분산된 지질입자의 직경은 50 ~ 200 nm 범위인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기용매는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 아이소프로필알코올중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기용매에 분산된 지질혼합물과, 디테르페노이드 알칼로이드계 약물이 1 : 1 ~ 1 : 9 부피비로 구성되는 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 디테르페노이드 알칼로이드계 약물은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 인지질로는 포스파티딜콜린류, 포스파티딜에탄올아민류, 포스파티딜세린류, 포스파티딜글리세롤류, 포스파티딜이노시톨류, 레시틴류, 리조포스파티딜콜 린, 포스파티딘산, 스핑고미엘린 및 포화지방산 함유 인지질 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 포스파티딜콜린류는 대두 포스파티딜콜린, 난황 포스파티딜콜린, 보바인 포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 디스테아로일포스파티딜콜린 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 포스파티딜에탄올아민류는 디라우로일포스파티딜에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 및 디오레오일포스파티딜에탄올아민 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 포스파티딜세린류는 디라우로일포스파티딜세린, 디미리스토일포스파티딜세린, 디팔미토일포스파티딜세린 및 디스테아로일포스파티딜세린 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 포스파티딜글리세롤류는 디라우로일포스파티딜글리세롤, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 및 디스테아로일포스파티딜글리세롤 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 포스파티딜이노시톨류는 디라우로일포스파티딜이노시톨, 디미리스토일포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티딜이노시톨 및 디스테아로일포스파티딜이노시톨 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  13. 제 7 항에 있어서,
    상기 레시틴류는 난황 레시틴, 대두 레시틴 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 스테롤류는 콜레스테롤, 콜레스테롤헥사숙시네이트, 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르바모일]콜레스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤 또는 라노스테롤 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 음이온성 지질은 디팔미토일글리세로포스페이트, 디스테로일글리세로포스포글리세롤 및 디팔미토일리포스타티틱산 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 양이온성 지질은 다이올레릭트리메칠암모늄프로판, 디메칠옥타덱시암모 늄, 디올레릭포스파틸에탈올아민, 디알킬디메틸암모늄프로판 및 디알킬트리메틸암모늄프로판 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜은 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시-(폴리에틸렌글리콜)-2000](DSPE-mPEG-2000), 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-350], 1,2-디마이리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)-550] 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액.
  18. 청구항 1 내지 17 중에서 선택된 어느 하나의 항의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  19. 청구항 1 내지 17 중에서 선택된 어느 하나의 항의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구제.
  20. 청구항 1 내지 17 중에서 선택된 어느 하나의 항의 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피제.
  21. 1) 인지질, 스테롤류, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질 및 폴리에틸렌글리콜이 3 ~ 8 : 2 ~ 6 : 1 ~ 5 : 0 ~ 3 몰비의 혼합물과 유기용매를 혼합하여 총 지질 농도 3.0 ~ 7.5 mM 범위의 지질용액을 제조하는 단계;
    2) 유기용매에 용해된 디테르페노이드 알칼로이드계 약물 용액을 제조하는 단계;
    3) 상기 1)단계의 지질용액과 2)단계의 약물 용액을 1:1 ~ 1:9의 부피비로 혼합한 약물-지질용액을 제조하는 단계;
    4) 상기 3)단계의 약물-지질용액을 물과 혼합하여 수상에 분산시킨 혼합용액을 제조하는 단계; 및,
    5) 상기 4)단계의 혼합용액 중 유기용매를 감압 조건에서 제거한 후 미반응 지질 및 약물을 여과하는 단계
    를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 디테르페노이드 알칼로이드계 약물용액의 제조방법.
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