CN1753657A - 脂质体制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了脂质体制剂的制备方法。根据该方法，将脂质部分溶于水混溶性有机溶剂中。含有脂质部分的该溶液可在各种条件下加入水溶液并与之混合，形成本体脂质体制剂。理想地，该制剂可包括一种或多种有效成分。还可以根据需要通过例如，尺寸分级或减小、除去水混溶性有机溶剂、冰冻干燥或其他处理进一步加工该本体脂质体制剂。该方法允许大规模或商业规模生产脂质体制剂。

Description

脂质体制剂的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年2月11日提交的同时待审的美国临时专利申请60/446,895的优先权，该临时专利申请的全部内容在此处被并入作为参考。
本发明的技术领域
本发明涉及制备脂质体制剂的方法和通过这些方法生产的脂质体制剂。
发明背景
存在许多制备各种有效成分(通常为抗肿瘤剂、抗真菌剂等)的脂质体制剂的公知方法。这些方法包括，例如，乙醇稀释、薄膜水合、二氯甲烷方法等。
已经提出了其他方法，包括用叔丁醇溶解形成脂质体的脂质以通过冻干制备干燥脂质粉(见例如，美国专利6,146,659和6,090,407)。用适当的水性介质水合干燥液体粉剂导致形成多层脂质体，将其通过超声处理将尺寸减小并雾化后施用。然而，叔丁醇没有被用作制备脂质体的首选溶剂，主要是由于：i)其在叔丁醇中的有限脂质溶解度(尤其胆固醇)。ii)其作为肠胃外剂型中药物赋形剂的可接受性。iii)脂质体形成后需要除去叔丁醇。
尽管在小规模基础上有效，当前方法通常不适于大量生产许多有效成分、尤其是紫杉醇和其他抗癌剂的脂质体制剂。结果，当前制备脂质体制剂的方法不足以提供商业量的许多药剂的脂质体制剂。从而，需要可以大规模或商业规模使用的制备有效成分的脂质体的方法。
发明概述
本发明提供了脂质体制剂的制备方法。根据本发明方法的一个方面，将脂质体制剂溶于水混溶性有机溶剂中。含有脂质部分的该溶液可在适于形成本体脂质体制剂的控制条件下加入水溶液并与之混合，形成本体(bulk)脂质体制剂。
理想地，制剂可以包括一种或多种有效成分。根据本发明方法的另一方面，至少一种有效成分和脂质部分溶于水混溶性有机溶剂中。含有有效成分和脂质部分的该溶液可在适于形成本体脂质体制剂的控制条件下加入水溶液并与之混合，形成本体脂质体制剂。
根据需要，可以例如通过尺寸分级或减小、除去水混溶性有机溶剂，通过膜过滤除菌、冻干或其他处理进一步加工本体脂质体制剂。
本发明还提供了通过本发明的制备方法生产脂质体制剂和使用这些制剂的方法。
本发明允许商业规模生产脂质体制剂。根据下面的详述和附图，本发明的这些优点和其他创造性特征将是明显的。
附图简述
图1是表示通过叔丁醇方法制备的含有紫杉醇的脂质体尺寸减小后的粒度分布的直方图。
图2是通过切向流过滤除去溶剂的流程图。
图3是表示通过叔丁醇方法制备的含有紫杉醇的脂质体尺寸减小并通过切向流过滤除去溶剂后粒度分布的直方图。
图4是通过叔丁醇方法制备的含有紫杉醇的脂质体(冻干后重构)的粒度分布的直方图。
图5是通过叔丁醇方法制备的含有紫杉醇的脂质体(冻干后重构)的冷冻断裂电子显微照片。
发明详述
根据本发明方法，水混溶性有机溶剂被用于溶解脂质部分和/或一种或多种有效成分。许多这些水混溶性有机溶剂(例如，二甲亚砜、乙醇和甲醇)可用于本发明上下文中。然而，最优选的水混溶性有机溶剂是叔丁醇。
脂质部分可以含有任何适当的一种或几种脂质，希望其形成脂质体。脂质部分中优选的脂质包括，例如，一种或多种胆固醇、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、四肉豆蔻酰心磷脂、和生育酸琥珀酸酯。在一些实施方案中，四肉豆蔻酰心磷脂可被带正电的阳离子心磷脂，如1，3-二-(1，2-二-四癸氧基-丙基-3-二甲基乙氧基溴化铵)-丙-2-醇[(R)-PCL-2]等代替。优选地，脂质部分包括抗氧化剂，如生育酸琥珀酸酯。更优选地，脂质部分包括至少两种(如三种或以上)这些化合物，最优选地，脂质部分包括该组的全部化合物。根据所希望的脂质部分组成，可以根据需要调节各种脂质的量。然而，脂质部分的优选的组成包括DOPC作为主要脂质，例如，DOPC∶胆固醇∶心磷脂摩尔比为90∶5∶5。当包括抗氧化剂时，适当的摩尔比是89∶5∶5∶1DOPC∶胆固醇∶心磷脂∶生育酸琥珀酸酯。
在一些实施方案中，可以顺序加入或溶解形成脂质部分的脂质于水混溶性有机溶剂中来生产有效制剂。最优选地，该方法包括顺序加入胆固醇、DOPC、四肉豆蔻酰心磷脂、和生育酸琥珀酸酯从而将各自溶于水混溶性有机溶剂中。在许多实施方案中，希望脂质部分在高于室温(即，约25℃)的温度下溶于水混溶性有机溶剂。这样，当叔丁醇是所希望的溶剂时，可以在约35℃到约65℃，如约45℃到约55℃的温度下加入脂质。
脂质部分加入到水混溶性有机溶剂后，可以将所得溶液加入水溶液中形成本体脂质体制剂。在该阶段，该本体脂质体制剂通常含有多层脂质体，这通过例如，动态光散射来评估。
为了形成本体脂质体制剂，水溶液的量可以改变，但是通常其是主要的批量大小，即总脂质体制剂的体积。优选地，水溶液的量为批量大小的至少约80％，水溶液的量更优选为批量大小的至少约90％。在一些实施方案中，水溶液的量可以大于批量大小。
水溶液可以是水，但是更通常地含有一种或多种额外的成分，如糖、张力调节剂等。适当的张力调节剂包括盐(优选氯化钠)和本领域中普通技术人员公知的其他试剂。张力调节剂可以以任何适当的量存在；然而，当存在时，张力调节剂通常表示水溶液的约2％以下，更典型地，水溶液的约1％以下。优选地，水溶液含有保护性糖(如，例如，海藻糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、葡聚糖等，以及它们的组合)。一种或多种这些保护性糖可以以任一适当的量存在。然而，当存在时，保护性糖调节剂通常表示溶液的至少约5％，更一般地，水溶液的约20％以下(更典型地，水溶液的约15％以下)。用于该目的最优选的水溶液是10-12％蔗糖和0.4-0.9％氯化钠。
可以通过能够实现本体脂质体制剂形成的任一方法将含有脂质部分的水混溶性有机溶剂溶液加入水溶液中。然而，允许叔丁醇中的脂质溶液冷却到40℃以下，导致脂质沉淀。同样地，将脂质溶液加入保持在室温的水相溶液也可以导致脂质和(当存在时)有效成分沉淀。因此，优选在例如约300rpm到约400rpm混合下(例如，使用常规混合器，如Labmaster所生产的)将水混溶性有机溶剂溶液加到水溶液中，而保持温度高于30℃，如保持水溶液在约30℃到约40℃之间。而且，在含有脂质体部分的水混溶性有机溶剂溶液加入水溶液时保持温度约35℃将通常有助于脂质体形成。例如，当水混溶性有机溶剂加入水溶液时可以保持在约25℃到约40℃，更优选约30℃到约40℃，最优选约30℃到约35℃，特别当水混溶性有机溶剂是叔丁醇时。
含有脂质部分的水混溶性有机溶剂加入水溶液的速度和该加入期间水溶液混合的速度表明了含有脂质可溶的有效成分(紫杉醇、多西他赛)的脂质体形成而无沉淀。例如，当叔丁醇被用作水混溶性有机溶剂时，叔丁醇和水溶液被混合约5分钟到约1小时，更典型地约10分钟到约45分钟，典型地约15分钟到约30分钟后可以组合。对于大规模制备，加入的时间(即混合的时间)可以大大延长，如几小时或更长。而且，如果需要，混合速度可以稍小于300rpm或者稍大于400rpm，如上面指出的，如，例如，至少约200rpm或至少约500rpm和可达约800rpm或者甚至可达约1000rpm。从而，混合速度可以为约200rpm到约800rpm，如约500rpm到约1000rpm。对于大规模生产，优选的范围是约600rpm到约800rpm。
备选地，可以在溶液冷却时将含有脂质部分的水混溶性有机溶剂溶液加入水溶液。典型地，这包括将含有脂质部分的水混溶性溶剂加入水溶液后冷却时混合溶液。例如，将水混溶性有机溶剂溶液与脂质部分加到水溶液后冷却到约25℃到约30℃的温度。
在许多应用中，希望脂质体制剂用于医学应用。对于这些应用，该制剂可含有一种或多种有效成分。有效成分可以是希望配制到脂质体制剂中的任一试剂(或试剂的组合)，如小分子、寡核苷酸，或者其他试剂。通常，有效成分包括至少一种抗肿瘤或抗真菌剂。优选的有效成分是如紫杉烷类或衍生物，如紫杉醇、多西他赛，和相关化合物(例如，埃坡霉素(epothilone)A和B、埃坡霉素衍生物等)的试剂和其他抗癌剂如米托蒽醌、喜树碱，和相关分子(如，例如，7-乙基-10-羟基喜树碱(即SN-38)、伊立替康等)和衍生物、多柔比星、柔红霉素、甲氨蝶呤、阿霉素(adriamycin)、他莫昔芬、托瑞米芬、顺铂、表柔比星、盐酸吉西他滨(gemcitabicine)、mixotantrone和其他公知的用于癌症治疗的化疗剂和反义寡核苷酸(如抑制癌基因表达的反义寡核苷酸，见例如，美国专利6,559,129、6,333,314和6,126,965，公开了15-聚体(mer)的抗c-raf-1寡核苷酸，其具有序列5′-GTGCTCCATTGATGC-3′)。
优选的有效成分包括选自紫杉烷类或衍生物和喜树碱或衍生物中的至少一种试剂。本领域普通技术人员将认识到衍生物或类似物将具有与未改变的试剂相同的活性，任选较大程度或较小程度，但是不能否定。这些化学修饰将基于结构活性关系(SAR)或分子建模。例如，功能基团可被取代或除去。最优选的有效成分是紫杉醇。
尽管如希望可以使用任何量的有效成分，但是使用紫杉醇时，通常将相对于批量大小至少1％重量的有效成分的溶于水混溶性有机溶剂中。更典型地，至少使用1mg/ml紫杉醇(相对于批量大小)，紫杉醇溶于按体积计至少约5％的叔丁醇(相对于批量大小)中。在一些实施方案中，有效成分的量可能超过相对于批量大小按体积计约5％。以相同的方式，可以使用按体积计可达10％叔丁醇或者叔丁醇和乙醇不超过1∶1(体积比)的混合物并且按体积计可以使用总共10％。
在配制过程期间将一种或多种有效成分以适于该化合物的化学的方式加入。例如，可以在本体脂质体形成前将水溶性成分(例如反义寡核苷酸)加入水溶液。水溶性成分向水溶液的加入可以在加入水混溶性有机溶剂之前，从而被包埋在脂质体中或结合脂质体。备选地，一些水溶性有效成分(例如，SN38)可以在溶剂除去之后但是在无菌过滤和冻干之前(在下面描述的步骤)加入尺寸减小的脂质体。此外，可以将有效成分，如在有机溶剂中可溶的有效成分在水混溶性有机溶剂中溶解加入这些有效成分。优选地，可以在加入脂质部分之前将可溶于有机溶剂的有效成分加入水混溶性有机溶剂中。可以在将含有脂质部分的水混溶性有机溶剂溶液与水溶液混合期间或之后加入一种或多种活性组分。
在许多实施方案中，希望在高于室温的温度下(例如，约35℃)将一种或多种有效成分(包括水溶性试剂)溶于水混溶性有机溶剂，特别是叔丁醇中。从而，例如，当紫杉醇是所希望的有效成分时，可以在约35℃到约65℃，如约40℃到约55℃的温度下将紫杉醇溶于水混溶性有机溶剂，如叔丁醇中。其他有效成分可以溶于叔丁醇或其他水混溶性有机溶剂的温度可以根据有效成分的性质而变，但是本领域技术人员可以选择一种适当的溶解温度。如上面提到的，通常希望将含有脂质部分和有效成分的水混溶性有机溶剂溶液加入水溶液中，同时保持温度。
通常优选通过这些方法形成的本体脂质体制剂的尺寸被减小或者被分级或者被另外控制。优选应用这种筛分处理以使得脂质体的粒径更均一。脂质体制剂的平均尺寸可以为，例如，约50nm到约200nm，优选100-180nm，更优选100-160nm，该平均尺寸可通过动态光散射技术测量。此外，尺寸减小的脂质体的99％分布(D99)可以为，例如，约100nm到约400nm，优选150-300nm，更优选180到250nm(通过动态光散射技术测量)。实现该目的一个示例性方法是通过具有预先选择的尺寸(如0.2μm、0.1μm等)的筛子(如聚碳酸酯滤器)挤出。优选地，通过经0.2μm到0.1μm聚碳酸酯滤器以通常可达约200psi的压力挤出以减小脂质体尺寸而制剂不形成任一种有效成分沉淀。对于更大规模生产，压力可以超过约200psi，如约200psi到约800psi。
本体脂质体制剂(或者尺寸减小的制剂)将含有多数水混溶性有机溶剂，其最初用于溶解脂质部分。对于许多应用，主要是医学应用，希望从本体或尺寸-减小的脂质体制剂基本除去溶剂(更希望完全除去溶剂)。此外，如果要冻干制剂，必须基本除去(优选完全除去)水混溶性有机溶剂叔丁醇以保存脂质体尺寸并在冻干过程期间保持脂质体中的有效成分。从水混溶性有机溶剂(尤其是叔丁醇)基本除去脂质体的一种优选方法包括用切向流过滤方法透滤。
作为实例尺寸减小的脂质体可以通过标称分子量截留(MWCO)(10,000道尔顿到500,000道尔顿)膜过滤箱或筒再循环，该膜过滤箱或筒的表面积为0.1平方米到几百平方米，其允许小于1000道尔顿的小分子穿过。脂质体溶液通过这些薄膜滤器再循环并通过限制出口流量，可以产生针对膜孔的跨膜压力，其使得小分子(例如，10％糖溶液和叔丁醇)穿过。该方法可以以连续模式或者浓缩模式进行。在连续模式中，用于制备脂质体的水相加入再循环脂质体的速度和滤液被除去的速度相同。在浓缩-稀释模式中，从尺寸减小的脂质体除去含有叔丁醇的水相，从而将脂质体溶液浓缩到希望的体积，优选最初体积的50％，然后将用于制备脂质体的水相返回加到起始体积中。该过程可以以反复的方式重复直到水混溶性溶剂(例如，叔丁醇)被降低到所希望的水平，优选小于总体积的1％。在连续或浓缩-稀释模式中，最小4体积(最初起始体积)水相被交换以将叔丁醇降低到可接受的水平。
脂质体产物的无菌过滤是常规灭菌方法(末端热灭菌如高压灭菌、γ辐射，和环氧乙烷处理)的备选方法，其是所有肠胃外剂型的医学应用的前提条件(规定要求)。通过将脂质体穿过无菌0.22μ滤器，所有存活的微生物都从脂质体产物除去。在无菌条件下将产品装入消毒的容器之前实施无菌过滤。
制备并(如果希望)尺寸-控制和/或除去水混溶性有机溶剂后，优选将本体或尺寸-减小的脂质体制剂冻干。可以使用任一适当的装置或方法。优选的装置是Genesis-25EL(Virtis生产)和任一适当尺寸的冻干机(例如，Virtis，Edwards，and Hull Corp.所生产的)。本体或尺寸-减小的脂质体制剂可以以冻干的形式(例如，在-2-8℃冷藏)长时间保存，如保存至少约数月或数年。
使用时，可以将冻干的本体或尺寸-分级的脂质体制剂用适当体积的重构溶液重构，该重构溶液优选为极性溶剂，最优选为水性系统，其可以是去离子水或无菌水或适当的水性盐溶液。可以使用任一适当体积的重构溶液，如约1ml到约50ml，更典型地，约3ml到约25ml。使用时，可以如所希望的将脂质体制剂稀释，如在适当的生理学上相容的缓冲剂或盐水溶液中稀释。为了帮助重构，可以如希望的轻轻混合或剧烈搅拌(用拇指食指剧烈运动)制剂。
本发明还提供了通过如此处描述的制备方法生产的脂质体制剂和这些制剂的使用方法。通常可以配制本发明脂质体制剂以施用于人或动物患者。对于这些应用，本发明制剂除了活性剂的脂质体制剂还可包括非毒性的、惰性的药学上适当的赋形剂。药学上适当的赋形剂包括所有类型的固体、半固体或液体稀释剂、填充剂和制剂辅助剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、混悬剂和乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、粉剂或喷雾剂可以是适当的药物制剂。栓剂除了脂质体活性剂之外还可含有适当的水溶性或水不溶性赋形剂。适当的赋形剂是其中本发明脂质体活性剂足够稳定以允许治疗应用的赋形剂，例如，聚乙二醇、某些脂肪和，和酯或这些物质的混合物。软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂也可以含有适当的赋形剂，脂质体活性剂在该赋形剂中是稳定的。本领域技术人员可以根据随希望的应用方式(例如，肠胃外、局部、口服等)制备脂质体制剂。
本发明还包括剂量单位的药物制剂。这意味着这些制剂是单独部分的形式，例如，小瓶、注射器、胶囊、丸剂、栓剂或安瓿，其活性剂的脂质体制剂含量相应于单独剂量的一部分或多部分。剂量单位可以含有，例如，1、2、3或4个单独剂量，或者1/2、1/3或1/4单独剂量。单独剂量优选含有在一次施用中所给的活性剂剂的量并且通常相应于日剂量的全部、一半、三分之一或四分之一。
本发明制剂，特别是含有活性剂的制剂促进了脊椎动物(如人或非人动物)中疾病的治疗方法，其包括施用如此处描述的药物制剂的步骤，该制剂通常包括对患者的疾病治疗特定的治疗剂。根据本发明方法，如此处描述的制剂(希望含有活性剂)被施用于需要治疗的脊椎动物，所施用的量和位置足够治疗该脊椎动物的疾病。通过公知的方法或者所开发的方法将药物制剂以适于制剂类型的方式，如静脉内、皮下、局部地、局部(例如，皮肤或皮肤组织，或者粘膜组织)、经口、肠胃外、腹膜内、直肠，通过直接注射到肿瘤或者需要治疗的部位施用于患者。
在一个实施方案中，该方法的疾病是癌症，在该情况中，药物制剂可以含有适当的抗癌剂，如此处描述的抗癌剂。在另一实施方案中，疾病是感染，如病毒、细菌或真菌感染。应该认识到根据本发明方法，疾病的有效治疗尽管希望消除疾病或其症状，但是不必完全根除该疾病的影响。实际上，可通过疾病、感染的严重性的减小，或者患者内疾病进展的速度的降低来测量根据本发明方法的成功治疗。
实施例
该实施例阐明了本发明的脂质体制剂的制备方法。提供该实施例作为本领域普通技术人员的进一步指导并且不应当被理解为以任何方式限制本发明。
材料和方法：
在下面详述的实施例中，从Avanti Polar Lipids，Inc.，Alabaster，AL得到DOPC、胆固醇和四肉豆蔻酰心磷脂。从Hande Tech，Austin，TX得到紫杉醇，从J.T.Baker得到叔丁醇和乙醇，从Mallinckrodt得到蔗糖，从Sigma得到D-α生育酸琥珀酸酯。
用Partcile Sizing Systems(PSS，CA)Z-380仪器测量脂质体尺寸。用Genesis 25-EL(VirTis生产)实施冻干。从Millipore公司，Bedford，MA得到Pellicon 2切向流过滤系统和100kD MWCO聚醚砜膜箱。
对于冷冻断裂电子显微术，用夹层(sandwich)技术在液氮冷却的丙烷中以10,000K/秒的速度冷却对样品淬灭以避免冰冻-固定过程期间形成冰晶和后生物(artifact)。用JEOL-JED-9000冰冻蚀刻设备将冰冻-固定的样品断裂冰将暴露的断裂平面用铂以25-35°的角度投影30秒并用碳涂35秒。清除复制物并用Philips CM 10电子显微镜检查。
通过本发明方法用叔丁醇溶剂制备脂质体紫杉醇制剂：
通过本发明方法如下面描述以1mg/ml有效成分制备脂质体紫杉醇制剂的200ml和500ml批次。为了该实施例的目的，以200ml批次作为实例详细描述该方法。
表1列出了用于该制剂中的制剂组合物和批次的量。
                         表1
用叔丁醇制备的基于脂质体的紫杉醇制剂的制剂组成和批量
  化学药品   量*(mg/ml)   批量
  DOPC   27.00   5.40g
  胆固醇   0.75   0.15g
  四肉豆蔻酰心磷脂   2.45   4.90g
  生育酸琥珀酸酯   0.31   0.06g
  紫杉醇   1.0   0.20g
  叔丁醇**   0.05ml   8.0g
  溶于生理盐水的10％蔗糖溶液   适量至1.04g   208g
*制剂中成分的最终期望浓度
**比重0.789g/mL。将在该方法中除去
在带有搅拌棒的预先配衡的烧杯中首先称量8.0g叔丁醇溶剂(保持溶剂容器在35-40℃后)。
称量200mg紫杉醇并搅拌下加入叔丁醇，并通过在电炉上加热保持溶剂温度高于35℃。用铝箔盖住烧杯防止溶剂蒸发损失。
紫杉醇完全溶解后(持续时间约15-20分钟)，单独称量150mg胆固醇并加入含有紫杉醇的叔丁醇溶液中并混合直到完全溶解(持续时间3-5分钟)。
单独称量490mg四肉豆蔻酰心磷脂、5.4g DOPC和62mg生育酸琥珀酸酯并以该顺序加入叔丁醇溶液并混合直到溶液没有任何未溶解的脂质，而同时保持溶液温度约40-50℃。加入溶液的所有组分的总溶解时间为约45分钟，溶液温度为约48℃。
通过将400g蔗糖和36g氯化钠溶于去离子水(Milli Q systems)中制备10％蔗糖和0.9％氯化钠的水相溶液(4000ml)并将溶液通过MilliPak 20无菌滤器过滤。
在预先配衡的有套玻璃容器中称量190g过滤的蔗糖溶液并用设定为36℃的循环水浴保温。
用Labmaster lightnin混合器以300rpm混合蔗糖溶液10分钟将溶液温度平衡到35℃。
在300rpm搅拌下，将含有紫杉醇和脂质部分的叔丁醇溶液以稳定流在1分钟内加到水溶液中。所加入的脂质部分(作为溶液)的重量为约15g。
叔丁醇溶液加入完成时立即得到的溶液是混浊的，具有脂质体所特有的稍微半透明。形成即刻后的本体脂质体溶液的温度测量为36℃并以300rpm将溶液再混合10分钟。将混合速度增加到500rpm后持续30分钟而本体脂质体冷却到25℃。
本体脂质体的脂质体尺寸测量表明它们是多层脂质体，平均尺寸为1.3微米。测量本体脂质体的pH为4.63。
将本体脂质体以100-200psi的压力挤压穿过孔径为0.2μ到0.1μ的聚碳酸酯膜滤器以减小脂质体尺寸。在尺寸减小过程中过滤器上没有药物沉淀，表明有效成分、紫杉醇被包埋在脂质体中。表2显示了尺寸减小后基于脂质体的紫杉醇的粒径大小。图1显示了通过动态光散射用PSS仪器测量的尺寸减小的脂质体的粒度分布。在120.7nm测量平均直径(标准误＝37.3nm)，分布如下：25％＜86.8nm，50％＜107.2nm，75％＜132.3nm，90％＜158.8nm，99％＜219.7nm。
                          表2
       尺寸减小期间和之后本体脂质体的脂质体尺寸数据。
  方法步骤                      所测量的尺寸
  平均   标准误   D99   Chi2
  本体脂质体   1304nm   842nm   4388nm   121*
  0.2μ挤出后   188.4nm   65.2nm   372.0nm   1.44
  0.1μ挤出后   120.7nm   37.3nm   219.7nm   2.55
*Chi2太大。Nicomp分布表明大多数脂质体大于1μ(1000nm)。
尺寸减小后，用切向流过滤(TFF)方法除去脂质体的叔丁醇溶剂。为此，使用Pellicon 2 TFF系统(Millipore Corp.Bedford，MA)，该系统装备0.1平方米表面积的聚醚砜(PES)膜箱。图2中显示了用于除去本体脂质体或尺寸减小的脂质体形成中所用的叔丁醇的TFF系统的示意性表示。该特定膜箱用限制性通道筛选(C型)制造，其能够保留大于100,000道尔顿(分子量截留或MWCO 100kD)的任何溶质分子(例如蛋白质)或有组织的结构如脂质体，允许更小的溶质分子(如蔗糖和叔丁醇)穿过膜。加入约200g 10％蔗糖溶液将尺寸减小的脂质体首先稀释2倍(2×)后将它们导入TFF系统以除去溶剂。在该过程中监视入口流量、入口压力、出口压力(或反压)，和滤液流量并在表3中表示。以浓缩-稀释模式操作实施共7次反复(收集7体积滤液)。
                        表3
       从脂质体除去叔丁醇溶剂的切向流过滤方法数据
  脂质体流入速度(ml/min)  入口压力(psi)   所收集的滤液重量(克)   消耗的时间(分钟)
 开始  结束
  400ml/min   10   11   137g   5min
  400ml/min   9   10   209g   6min
  400ml/min   8   9   215g   7min
  400ml/min   9   9   202g   7min
  400ml/min   8   8   236g   8mm
  400ml/min   8   8   211g   8min
  400ml/min   8   9   228g   10min
在两个单独的实验中以通过切向流浓缩-稀释模式以及水相的连续灌输对500ml批次实施溶剂去除，含有叔丁醇的水相作为滤液被除去(流入和流出模式)。使用高达600ml/min的脂质体流入速度，其产生高达20psi的更高流入压力。溶剂除去的大规模方法可以使用高达100l/min的流速，其产生高达50psi的流入压力。具有类似的(100kD)、更小的(10kD)或更大的(300kD)MWCO和更大表面积(高达1000平方米)的TFF膜箱可用于商业规模制备以除去叔丁醇。然而，100kD MWCO膜箱是用于从脂质体除去叔丁醇目的优选尺寸。尽管更大的如300kD和500kD MWCO膜箱可实施该功能，但是该方法中一些脂质体也可以流失到滤液中。图2中的流程图可用于从200ml规模批次到2000l规模批次除去本体脂质体形成中所用的水混溶性有机溶剂(叔丁醇和乙醇)。尽管实施例中描述的浓缩-稀释模式在小规模(可达1000ml)中是实用的，但是在大规模中使用连续模式(流入和流出)。
TFF方法除去溶剂后测量脂质体的粒径表明在溶剂除去过程期间脂质体尺寸未受影响(见图3)。所测量的平均直径是115.6nm(标准误差＝33.6nm)，分布如下：25％＜84.6nm，50％＜103.2nm，75％＜125.9nm，90％＜150.2nm，和99％＜202.6nm。
除去溶剂后，冰冻干燥前通过MilliPak 20无菌滤器无菌过滤。将无菌过滤的脂质体装入20ml玻璃制品(每瓶10.5ml)并冰冻干燥。将冰冻干燥的脂质体用10ml去离子水重构。对重构的脂质体分析脂质体尺寸、紫杉醇、DOPC、胆固醇和心磷脂含量。冻干后重构的含有紫杉醇的脂质体的大小分布(见图4)没有表现出任何显著的变化，表明在冰冻干燥过程期间保存了脂质体的完整性。所测量的平均直径是117.6nm(标准误差＝40.2nm)，分布如下：25％＜81.7nm，50％＜103.3nm，75％＜130.3nm，90％＜160.4nm，和99％＜230.5nm。
还通过冷冻断裂电子显微术，使用上述方法分析了这些脂质体。所得电子显微照片显示了多数单双层球形脂质体(也称为小单层脂质体，或者简称SUV)的均一分布，其直径为20到150nm。脂质体的主要组分是单独的并且没有结合或聚集(见图5)。
尺寸减小、溶剂除去后无菌过滤之后对本体脂质体分析的结果(表4)确定本发明方法可用于用叔丁醇制备含有水不溶性有效成分，如紫杉醇的脂质体。
                            表4
用叔丁醇制备的基于脂质体的紫杉醇制剂的紫杉醇和脂质部分的含量、脂
                        质体尺寸结果
  处理阶段   紫杉醇mg/ml   DOPCmg/ml   胆固醇mg/ml   心磷脂mg/ml         脂质体尺寸
平均(nm)   D99(nm)
  目标浓度/脂质体尺寸   1.0   27.0   0.75   2.45   100-160   180-250
  本体脂质体   1.04   27.5   0.74   2.11   不适用   不适用
  尺寸减小后   1.02   27.5   0.74   2.26   120.7   219.7
  溶剂除去后和冻干前   1.05   30.0   0.82   2.18   115.6   202.6
  冻干的脂质体重构后   1.05   29.2   0.79   2.34   117.6   230.5
此处引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、和出版物，都在此处完整并入作为参考。
尽管本发明着重于优选的实施方案进行描述，但是对本领域技术人员显而易见的是，也可使用优选的实施方案的变体并且本发明可以以和此处特别描述的不同的方式实施。因此，本发明包括所有修改方案，它们包括在通过下面的权利要求书定义的本发明的精神和范围内。

Claims (55)

1.一种制备脂质体制剂的方法，所述方法包括：
(a)将脂质部分溶于水混溶性有机溶剂中，
(b)将含有所述脂质部分的所述水混溶性有机溶剂溶液与水溶液在适于形成本体脂质体制剂的条件下混合。
2.权利要求1的方法，其还包括加入一种或多种有效成分。
3.权利要求2的方法，其中有效成分被加入所述水混溶性有机溶剂中。
4.权利要求3的方法，其中在加入脂质部分之前将有效成分加入水混溶性有机溶剂中。
5.权利要求2的方法，其中有效成分被加到所述水溶液中。
6.权利要求5的方法，其中在步骤(b)之前将有效成分加到水溶液中。
7.权利要求2的方法，其中在步骤(b)期间或之后加入有效成分。
8.一种制备有效成分的脂质体制剂的方法，所述方法包括：
(a)将至少一种有效成分溶于水混溶性有机溶剂中，
(b)将脂质部分溶于所述水混溶性有机溶剂中，
(c)将含有所述有效成分和所述脂质部分的所述水混溶性有机溶剂溶液与水溶液在适于形成本体脂质体制剂的条件下混合。
9.权利要求1-8中任何一项的方法，其中水混溶性有机溶剂是叔丁醇。
10.权利要求2-9中任何一项的方法，其中有效成分包括至少一种抗肿瘤或抗真菌剂。
11.权利要求2-9中任何一项的方法，其中有效成分包括至少一种选自紫杉烷或衍生物和喜树碱或衍生物的试剂。
12.权利要求2-9中任何一项的方法，其中有效成分包括紫杉醇或多西他赛。
13.权利要求3-4中任何一项的方法，其中有效成分溶于温度高于35℃的水混溶性有机溶剂中。
14.权利要求13的方法，其中有效成分溶于温度为约40℃到约55℃的水混溶性有机溶剂中。
15.权利要求13或14的方法，其中水混溶性有机溶剂是叔丁醇。
16.权利要求1-15中任何一项的方法，其中脂质部分包括胆固醇、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、四肉豆蔻酰心磷脂、和生育酸琥珀酸酯中的一种或多种。
17.权利要求16中任何一项的方法，其中脂质部分包括胆固醇、DOPC、四肉豆蔻酰心磷脂、和生育酸琥珀酸酯中的3种或多种。
18.权利要求17的方法，其中DOPC构成脂质部分的主要部分。
19.权利要求18中的方法，其中脂质部分至少含有摩尔比为约90∶5∶5的DOPC、胆固醇和四肉豆蔻酰心磷脂。
20.权利要求1-19中任何一项的方法，其中水溶液为总脂质体制剂体积的至少约90％。
21.权利要求1-20中任何一项的方法，其中水溶液为约10％蔗糖和约0.4-0.9％氯化钠。
22.权利要求1的方法，其中通过将有效成分、紫杉醇或其他任何紫杉烷如多西他赛加入约35到约65℃的水混溶性有机溶剂中来实现步骤(a)。
23.权利要求1的方法，其中通过将构成脂质部分的脂质组分、胆固醇、心磷脂、DOPC和生育酸琥珀酸酯顺序加入约35到约65℃的水混溶性有机溶剂中来实现步骤(a)。
24.权利要求8的方法，其中通过将构成脂质部分的化合物顺序加入水混溶性有机溶剂中实现步骤(b)。
25.权利要求1的方法，其中步骤(b)包括在保持水相溶液为约30-40℃并以300-400rpm混合下将含有脂质部分的水混溶性有机溶剂溶液加入水溶液中。
26.权利要求8的方法，其中步骤(c)包括在混合下将含有脂质部分的水混溶性有机溶剂溶液加入水溶液中。
27.权利要求1的方法，其中步骤(b)包括在冷却下将含有脂质部分的水混溶性溶剂加入水溶液后混合溶液。
28.权利要求8的方法，其中步骤(c)包括在冷却下将含有脂质部分的水混溶性溶剂加入水溶液后混合溶液。
29.权利要求27或28的方法，其中冷却到约25到约30℃的温度。
30.权利要求1-29中任何一项的方法，其还包括减小本体脂质体制剂的尺寸以得到尺寸减小的脂质体制剂。
31.权利要求30的方法，其中通过将本体脂质体制剂通过聚碳酸酯滤器挤出来实现所述尺寸减小。
32.权利要求31的方法，其中通过将本体脂质体制剂通过0.2μm到0.1μm聚碳酸酯滤器挤出来实现所述尺寸减小。
33.权利要求31或32的方法，其中通过将本体脂质体制剂以高达约200psi的压力挤出来实现尺寸减小。
34.权利要求31-33中任何一项的方法，其中本体脂质体制剂含有至少一种有效成分。
35.权利要求34的方法，其中实现尺寸减小而无有效成分的沉淀。
36.权利要求1-35中任何一项的方法，其还包括基本上除去脂质体制剂的水混溶性有机溶剂。
37.权利要求30-35中任何一项的方法，其还包括基本上除去脂质体制剂的水混溶性有机溶剂。
38.权利要求36或37的方法，其中通过透滤法使用切向流过滤方法和无菌过滤基本上除去脂质体制剂的水混溶性有机溶剂。
39.权利要求36-38中任何一项的方法，其还包括加入一种或多种有效成分。
40.权利要求39的方法，其中有效成分是水溶性成分，其在脂质体制剂基本上去除水混溶性有机溶剂后加入。
41.权利要求1-40中任何一项的方法，其还包括无菌过滤所述脂质体制剂。
42.权利要求41的方法，其中在无菌过滤前将有效成分加入制剂。
43.权利要求1-42中任何一项的方法，其还包括冰冻干燥所述脂质体制剂。
44.权利要求43的方法，其中在冰冻干燥所述脂质体制剂之前将有效成分加入制剂。
45.通过权利要求1-37中任何一项的方法产生的脂质体制剂。
46.权利要求45的脂质体制剂，其含有至少一种有效成分。
47.权利要求46的脂质体制剂，其中有效成分含有至少一种抗肿瘤或抗真菌剂。
48.权利要求46的脂质体制剂，其中有效成分含有至少一种选自紫杉烷或衍生物和喜树碱或衍生物的试剂。
49.权利要求46的脂质体制剂，其中有效成分含有紫杉醇或多西他赛。
50.权利要求45-49中任何一项的脂质体制剂，其还含有药学上可接受的赋形剂。
51.一种治疗需要治疗的患者中疾病的方法，其包括对该患者施用根据权利要求47-50中任何一项的组合物，施用的量和部位足够将所述活性剂传递至该患者从而治疗所述疾病。
52.权利要求51的方法，其中所述疾病是癌症。
53.权利要求51或52的方法，其中肠胃外施用所述组合物。
54.权利要求51或52的方法，其中局部施用所述组合物。
55.权利要求51或52的方法，其中通过直接注射到肿瘤中来施用所述组合物。
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