CN1610538A - 微乳预浓缩物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种微乳预浓缩物,其包含活性成分,油,表面活性剂,和选自丙二醇二乙酸酯、丙二醇一乙酸酯和上述物质的盐的亲水性溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及微乳预浓缩物。
背景技术
微乳被用作几乎不溶于水的疏水性药物的增溶制剂。因为它的外相是水和在贮存期限内它的稳定性未达到理想水平,水包油型(Q/W)微乳难以商业化生产。因为该原因,已经经常使用由亲水相,亲油相,和表面活性剂组成的含有药物的胶囊包封(capsulated)的微乳预浓缩物。在口服给药后,通过胃液分解和溶解胶囊包封的微乳预浓缩物以形成微乳。
微乳预浓缩物的实例包括携带环孢菌素的Sandimmun NeoralTM,一种广泛知名的疏水性药物,其在EP520949A1(Novartis)中公开,乳薊(Cardusmarianus)提取物或水飞蓟素,其在US 2001/005726AA中公开,和一种含有作为活性成分的二羧酸联苯二甲酯的口服微乳组合物,其在韩国公开出版物1998-083257中公开。
然而,上述专利中公开的微乳预浓缩物仅用于携带疏水性药物,而不用于亲水性药物或蛋白质药物,因此具有有限的应用。
用该微乳预浓缩物制备药物受它们亲水相的选择的限制。例如,丙二醇,聚乙二醇,或乙醇,如果用于亲水相,在封装期间随时间可能汽化或可能接触或吸收到软胶囊的明胶壳中,由此改变微乳的原始组成,最终导致药物的沉淀和分离。特别是,乙醇可随时间完全汽化。
由于在封装期间它们的明胶壳与微乳的亲水相反应,软胶囊失去它们的形状,内容物通过缝中间隙泄漏,从而降低产率。在软胶囊干燥和老化的干燥过程中,发生明胶壳的水分和微乳的亲水相之间的不可逆的溶剂替换,和其它成分的迁移,由此大大地改变微乳中亲水相的原始组成。结果,药物被分离而破坏微乳系统。这些不利的现象在贮存期限内持续出现,使得难以大量生产和大量市场化药物微乳。
发明内容
本发明提供微乳预浓缩物,其能够运送亲水的和蛋白质药物以及疏水性药物,并且在封装期间没有与明胶壳的相互作用,从而保证产品的稳定性。
按照本发明的一方面,提供微乳预浓缩物,其包含:活性成分;油;表面活性剂;和选自丙二醇二乙酸酯,丙二醇一乙酸酯和上述物质的盐的亲水性溶剂。
在按照本发明的微乳预浓缩物中,优选地,油、亲水性溶剂和表面活性剂的总和与活性成分的重量比率为0.5-10。优选油、亲水性溶剂和表面活性剂的重量比为0.5-60∶0.5-60∶0.5-80。更优选地,油,亲水性溶剂,和表面活性剂的重量比为5-30∶5-30∶5-60。
按照本发明的微乳预浓缩物可以另外包含药用添加剂。药用添加剂可以是选自抗氧化剂,增稠剂,防腐剂,和调味剂中的至少一种。
本发明提供包含微乳预浓缩物的口服药物制剂。口服药物制剂可以是任何剂型,例如软胶囊,明胶密封的硬胶囊,或液体。
附图简述
图1表示来自按照实施例1-a配制的环孢菌素微乳预浓缩物的用水稀释的微乳组合物的粒度分布结果;和
图2表示软胶囊的照片:一种填充按照本发明按照实施例1-a的组合物(B),另一种填充常规组合物(A),其中在封装以后将两个胶囊暴露于空气30分钟。
实施本发明的最好方式
以下,将详细描述本发明。
按照本发明的微乳预浓缩物基本上包含包括亲水性溶剂、油和表面活性剂的基础(base)组合物,和药物活性成分。药物活性成分混合和溶解在基础组合物中产生微乳预浓缩物。亲水性溶剂是丙二醇二乙酸酯,丙二醇一乙酸酯,或上述物质的盐。这些亲水性溶剂可以以任何组合混合。
丙二醇二乙酸酯,对于疏水性药物如环孢菌素和亲水性药物的两亲溶剂,具有约160的分子量和186℃的沸点,因此与常规使用的丙二醇或乙醇相比,它在室温下挥发性较小和与明胶胶囊壳的活性较小。因此,丙二醇二乙酸酯适合于亲水性溶剂。
在按照本发明的微乳预浓缩物中,优选地,包括亲水性溶剂,油,和表面活性剂的基础组合物与活性组分的重量比为0.5-10。优选油,亲水性溶剂,和表面活性剂的重量比是0.5-60∶0.5-60∶0.5-80。更优选地,油,亲水性溶剂和表面活性剂的重量比是5-30∶5-30∶5-60。
按照本发明的微乳预浓缩物可以另外包括药用添加剂,如抗氧化剂,增稠剂,防腐剂,溶解调节剂,调味剂,着色剂等。例如,抗氧化剂可以包括维生素E及其盐;增稠剂可以包括聚合物,如羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素,和EudragitTM;调味剂可以包括苹果,菠萝调料等;和防腐剂可以包括苯甲酸。
按照本发明的微乳预浓缩物的药物活性成分可以包括但不限于:抗炎剂和止痛药,如吡罗昔康,酮咯酸,酮基布洛芬(ketopropen),对乙酰氨基酚,醋氯芬酸,萘普生,加巴喷丁等;抗高血压药,如阿洛地平,费乐地平,依那普利,硝酸异山梨酯,terazocine,卡维地洛,硝苯地平,卡托普利等;抗真菌剂,如伊曲康唑,氟康唑,酮康唑等;抗癌药,如氟尿嘧啶,紫杉醇,阿霉素等;甾类药物,如雌二醇,黄体酮,睾酮等;勃起功能障碍药物,如前列地尔;抗阿尔茨海默症药物,如多奈哌齐,利凡斯的明,毒扁豆碱,adrenol等;抗骨质疏松症药物,如阿仑特罗;免疫药剂,如环孢菌素,滕霉素等;止吐剂,如奥丹西隆,东莨菪碱,美其敏等;安定药,如氟西汀,文拉法辛等;和上述药物的药用盐。
按照本发明的微乳预浓缩物不仅可以包括上面列出的合成药物,肽,和激素药物,而且可以包括重组蛋白质药物,如人胰岛素,人生长激素,促红细胞生成素,人表皮细胞生长因子等作为活性成分。
对于按照本发明的微乳预浓缩物的适当的表面活性剂可以是但不限于以下各项中的至少一种:聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油,聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯,聚氧乙烯脂肪酸酯,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,丁二酸二辛酯,琥珀酸二辛酯磺酸钠,二-[α-乙基己基]-琥珀酸酯或月桂酰磺酸钠,磷脂,磷脂衍生物,聚乙二醇单和二脂肪酸酯,胆汁酸,胆汁盐,天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的反式酯化产物,辛酸或癸酸与甘油的酯化产物,失水山梨糖醇脂肪酸酯,季戊四醇脂肪酸酯和季戊四醇脂肪酸酯,聚烷撑二醇醚,聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯,生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯,胆固醇及其衍生物。
聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油,天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物可以以“Cremophor RH 40”,“Cremophor EL”等的商品名商购。
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯可以以“吐温”的商品名商购。吐温20和吐温80是对于按照本发明的微乳预浓缩物的优选的表面活性剂。
聚氧乙烯脂肪酸酯可以以“Myrj”和“Briji”的商品名商购。
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以以“Poloxamer”和“Pluronic”的商品名商购。
聚乙二醇单和二脂肪酸酯的实例包括聚乙二醇二辛酸酯,聚乙二醇二月桂酸酯,聚乙二醇羟基硬脂酸酯,聚乙二醇异硬脂酸酯,聚乙二醇月桂酸酯,聚乙二醇蓖麻醇酸酯,和聚乙二醇硬脂酸酯。
胆汁酸和胆汁盐的代表性实例为牛磺胆酸钠。
天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的反式酯化产物可以以“Labrafil”的商品名商购。Labrafil M 1944 CS和“Labrasol”是对于按照本发明的微乳预浓缩物的优选表面活性剂。
辛酸或癸酸与甘油的酯化产物可以以“ImwitorTM”的商品名商购。
失水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括失水山梨糖醇单月桂酸酯,失水山梨糖醇单棕榈酸酯,失水山梨糖醇单硬脂酸酯,失水山梨糖醇三硬脂酸酯,失水山梨糖醇单油酸酯,失水山梨糖醇三油酸酯,其以“司盘”的商品名可商购。
上面所列的表面活性剂可以单独分开或至少两种表面活性剂组合使用,优选使用至少两种表面活性剂。
可以用于按照本发明的微乳预浓缩物的油的实例包括但不限于选自以下各项的至少一种:植物油,动物油,植物脂肪酸的酯化产物,不饱和长链脂肪酸,不饱和长链脂肪酸的酯化产物,维生素E,和维生素E的衍生物。
用于按照本发明的微乳预浓缩物的植物油的实例包括玉米油,琉璃苣油,芝麻油,樱草油,花生油,橄榄油,和罂粟种子油。动物油的实例包括角鲨烯和由二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)组成的ω-3脂肪酸。
植物油脂肪酸的酯化产物的实例包括脂肪酸甘油三酯,脂肪酸单和二甘油酯,脂肪酸单和二乙酰化单酸甘油酯。不饱和长链脂肪酸的实例包括亚油酸和油酸。
不饱和长链脂肪酸的酯化产物的实例包括亚油酸乙酯,油酸乙酯和肉豆蔻酸乙酯。维生素E及其衍生物的实例包括生育酚乙酸酯和dl-α-生育酚。
上面所列油可以分开单独或至少两种油组合使用。
通过本领域已知的常规方法将微乳预浓缩物用于制备口服药物制剂。药物制剂可以具有不同剂型,例如软胶囊,明胶密封的硬胶囊,或液体。例如,在温和加热下将药物活性成分溶解在亲水性溶剂中。将油和表面活性剂加入混合物和均匀混合,如果需要,将药用添加剂加入混合物。使用软胶囊制备机器将最终组合物加工成软胶囊。
参考下列实施例将更详细地描述本发明。下列实施例是为了举例说明的目的,而不是意欲限制本发明的范围。
实施例1
环孢菌素微乳预浓缩物和软胶囊的制备
在搅拌下在加热下将活性成分100g环孢菌素溶解在包含100g丙二醇一乙酸酯和150g丙二醇二乙酸酯的亲水性溶剂。将作为油的50g Peceol,60g Capmul,和130g Labrafac和作为表面活性剂的350g Cremphor RH 40和200g Labrasol加入溶液,通过搅拌混合产生均匀微乳预浓缩物。将得到的微乳预浓缩物倒入软胶囊制备机器中,按照本领域广泛使用的常规方法成形为软胶囊。每个胶囊包含100mg环孢菌素。
如以下表1所示,使用以上所述的相同方法为实施例1-a,1-b,和1c制备不同微乳预浓缩物组成的软胶囊。
表1 单位:克
成分 | 实施例1 | 实施例1-a | 实施例1-b | 实施例1-c | |
亲水性溶剂 | 丙二醇二乙酸酯 | 150 | 225 | 120 | 250 |
丙二醇一乙酸酯 | 100 | - | - | - | |
表面活性剂 | Cremphor RH 40 | 350 | 450 | 400 | 450 |
吐温20 | - | 120 | - | 50 | |
Labrasol | 200 | - | 150 | - | |
油 | Peceol | 50 | 125 | - | - |
Capmul MCM | 60 | - | 120 | - | |
Labrafac CC | 130 | 150 | 150 | - | |
生育酚乙酸酯 | - | - | - | 300 | |
活性成分 | 环孢菌素 | 100 | 100 | 100 | 100 |
实施例2至5
多种药物的微乳预浓缩物和软胶囊的制备
制备具有下表2所示组成的多种药物的微乳预浓缩物,使用与实施例1所述相同的方法,制备微乳预浓缩物的软胶囊。每种胶囊包含对于特定治疗效果所需的有效剂量的活性成分。
表2 单位:克
成分 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
亲水性溶剂 | 丙二醇二乙酸酯 | 250 | - | 150 | 180 |
丙二醇一乙酸酯 | - | 200 | 70 | - | |
表面活性剂 | Cremphor RH 40 | 400 | 350 | 330 | - |
Poloxamer 124 | 100 | - | 120 | 350 | |
Labrafil | - | 150 | - | 150 | |
油 | Mivacet | 50 | 120 | - | - |
亚油酸乙酯 | 60 | - | 120 | - | |
Labrafac CC | 140 | 160 | 150 | 250 | |
活性成分 | 奥丹西隆 | 100 | - | - | - |
加巴喷丁 | - | 100 | - | - | |
阿仑特罗 | - | - | 100 | - | |
文拉法辛 | - | - | - | 100 |
实施例6至8
多种药物的微乳预浓缩物和软胶囊的制备
制备具有下表3所示组成的多种药物的微乳预浓缩物,使用与实施例1所述相同的方法,制备微乳预浓缩物的软胶囊。每种胶囊包含对于特定治疗效果所需的有效剂量的活性成分。
表3 单位:克
成分 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | |
亲水性溶剂 | 丙二醇二乙酸酯 | 150 | 225 | 120 |
丙二醇一乙酸酯 | 100 | - | - | |
表面活性剂 | Poloxamer 124 | 400 | 450 | 450 |
吐温80 | 100 | 120 | - | |
Labrasol | - | - | 100 | |
蛋黄卵磷脂 | - | - | 150 | |
油 | 肉豆蔻酸乙酯 | 50 | 50 | - |
Capmul MCM | 50 | - | 120 | |
Labrafac CC | 130 | 150 | - | |
碘化罂粟油 | - | - | 200 | |
活性成分 | 伊曲康唑 | 100 | - | - |
前列腺素 | - | 100 | - | |
紫杉醇 | - | - | 100 |
实施例9至11
多种药物的微乳预浓缩物和软胶囊的制备
制备具有下表4所示组成的多种药物的微乳预浓缩物,使用与实施例1所述相同的方法,制备微乳预浓缩物的软胶囊。每种胶囊包含对于特定治疗效果所需的有效剂量的活性成分。
表4 单位:克
成分 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | |
亲水性溶剂 | 丙二醇二乙酸酯 | 150 | 225 | 120 |
丙二醇一乙酸酯 | - | - | 50 | |
表面活性剂 | Solutol HS 15 | 200 | 150 | 450 |
Labrasol | - | - | 50 | |
蛋黄卵磷脂 | - | - | 150 | |
Capmul MCM | 50 | - | 120 | |
Labrafac CC | - | 150 | - | |
亚油酸 | - | - | 50 | |
乳酸 | 100 | - | 50 | |
活性成分 | 胰岛素 | 100 | - | - |
人EGF激素 | - | 100 | - | |
干扰素 | - | - | 100 |
实验实施例1
微乳粒度分布分析
在用水稀释在实施例1-a中制备的微乳预浓缩物以后,使用Nicomp380分析形成的微乳的粒度分布。结果在图1中显示。
如图1明显的,按照本发明的微乳预浓缩物在内部的油相中形成具有30nm或更小的平均粒径的水包油型微乳。
实验实施例2
对软胶囊变形的研究
使用在实施例1-a中制备的微乳预浓缩物和按照韩国专利01-31064的实施例3制备的常规微乳预浓缩物,观察软胶囊形状的变化。在用各种微乳预浓缩物填充空软胶囊以后,将软胶囊放置暴露于空气30天,之后观察胶囊外形。如图2软胶囊的照片所示,填充按照本发明的微乳预浓缩物的胶囊B完全保持它原来的形状,而填充常规微乳预浓缩物的胶囊A由于与明胶胶囊壳相互作用而变形。
实验实施例3
生物等效性试验
使用在实施例1中制备的含有环孢菌素的微乳软胶囊(试验胶囊),每个胶囊含有100mg环孢菌素,和使用Novartis的Sandimmun Neoral(用于比较的参考胶囊),在6只狗上进行生物等效性试验。使用拉丁方(latinsquare)方法按照2×2交叉研究设计进行生物等效性试验。
表5
组 | 受试者 | 期 | |
I | II | ||
1 | A,B,C | 参考 | 试验 |
2 | D,E,F | 试验 | 参考 |
将6只狗随机分成两组,每组3只,以字母顺序标记。将含有100mg环孢菌素的上述软胶囊口服给药于每只狗。在两次治疗之间,提供一周的清除(washout)期。从试验当天的前一天中午开始,试验动物不再喂食。在试验当天,将试验和参考胶囊口服给药于空腹动物,在给药后不提供食物或水4小时。在给药4小时后喂养动物。
在给药试验和参考胶囊0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,6.0,8.0,和12.0小时后使用肝素处理的注射器从cephatic vein收集2ml静脉血。将收集的血样立即冷冻在-60℃。使用放射免疫测定(RIA)测量血液环孢菌素浓度。结果在图3中显示。基于图3的数据计算试验和参考胶囊的药物动力学参数。结果在表6中显示。
表6.试验和参考胶囊的药物动力学参数
AUC(hr.ng/ml) | Cmax(ng/ml) | Tmax(hrs) | |
参考 | 8290.6 | 1241.1 | 1.33 |
试验 | 7649.7 | 1189.9 | 1.25 |
%偏差 | -7.73% | -4.13% | -6.25% |
如从实验实施例中明显发现,按照本发明的微乳预浓缩物形成稳定的微乳,其在内相中粒径为30nm或更小,并且具有与明胶软胶囊壳的低反应性。按照本发明的微乳预浓缩物能够携带亲水的和蛋白质药物以及几乎不溶于水的疏水性药物,因为在配制期间它不与明胶胶囊壳相互作用,所以确保制剂的贮存稳定性。
Claims (7)
1.一种微乳预浓缩物,其包含:
活性成分;
油;
表面活性剂;和
选自丙二醇二乙酸酯、丙二醇一乙酸酯和上述物质的盐的亲水性溶剂。
2.按照权利要求1的微乳预浓缩物,其中油、亲水性溶剂和表面活性剂的总和与所述活性成分的重量比为0.5-10。
3.按照权利要求1的微乳预浓缩物,其中油、亲水性溶剂和表面活性剂的重量比为0.5-60∶0.5-60∶0.5-80。
4.所述活性成分选自吡罗昔康,酮咯酸,酮基布洛芬,对乙酰氨基酚,醋氯芬酸,萘普生,加巴喷丁等,阿洛地平,费乐地平,依那普利,硝酸异山梨酯,terazocine,卡维地洛,硝苯地平,卡托普利,伊曲康唑,氟康唑,酮康唑,氟尿嘧啶,紫杉醇,阿霉素,雌二醇,黄体酮,睾酮,前列地尔,多奈哌齐,利凡斯的明,毒扁豆碱,adrenolTM,阿仑特罗,环孢菌素,滕霉素,奥丹西隆,东莨菪碱,美其敏,如氟西汀,文拉法辛,和上述成分的药用盐。
5.按照权利要求1的微乳预浓缩物,其中所述活性成分是环孢菌素。
6.一种口服药物制剂,其包含按照权利要求1至5中任何一项的所述微乳预浓缩物。
7.按照权利要求6的口服药物制剂,其中所述口服药物制剂是软胶囊,明胶密封的硬胶囊或液体。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104706591A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100494096B1 (ko) * | 2002-08-05 | 2005-06-13 | 한미약품 주식회사 | 감기약 성분을 함유하는 경구투여용 조성물 |
KR100577514B1 (ko) * | 2003-10-21 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | 비페닐디메틸디카복실레이트, 및 카르두스 마리아누스추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 함유하는 경구용마이크로에멀젼 조성물 |
PE20050596A1 (es) * | 2003-12-19 | 2005-10-18 | Novartis Ag | Microemulsion que comprende un inhibidor renina |
NZ549016A (en) * | 2004-02-13 | 2012-03-30 | Bioavailability Inc | A microemulsion preparation of high concentration propofol for anesthetic uses |
JP5057779B2 (ja) * | 2004-03-24 | 2012-10-24 | 武田薬品工業株式会社 | エマルション安定化製剤 |
US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
WO2008058366A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-22 | Université de Montréal | Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof |
AU2007329579A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Anterios, Inc. | Amphiphilic entity nanoparticles |
AU2007353340A1 (en) | 2006-12-01 | 2008-11-20 | Anterios, Inc. | Peptide nanoparticles and uses therefor |
US9364461B2 (en) | 2006-12-21 | 2016-06-14 | Santen Sas | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
KR100866979B1 (ko) * | 2007-03-23 | 2008-11-05 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 이트라코나졸을 함유한 마이크로이멀젼계 하이드로겔 및이의 제조방법 |
CN103961315A (zh) | 2007-05-31 | 2014-08-06 | 安特里奥公司 | 核酸纳米粒子和其用途 |
GB2451811A (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
BRPI0914630A2 (pt) * | 2008-06-26 | 2019-09-24 | Anterios Inc | liberação dérmica |
WO2010103402A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture comprising epa and dha in free acid form and a surfactant, and methods and uses thereof |
CA2802767C (en) * | 2010-08-04 | 2019-08-13 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
NZ605887A (en) | 2010-08-04 | 2014-08-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form comprising 6’-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4’,9’-dihydro-3’h-spiro[cyclohexane-1,1’-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for the treatment of neuropathic pain |
AU2013235266B2 (en) | 2012-03-20 | 2017-10-19 | Particle Dynamics International, Llc | Gelling agent-based dosage form |
WO2013148136A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
US10898458B2 (en) | 2012-03-30 | 2021-01-26 | Micelle Biopharma, Inc. | Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states |
US9480651B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-11-01 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms |
US20160228397A1 (en) | 2012-03-30 | 2016-08-11 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
KR101542364B1 (ko) * | 2014-10-31 | 2015-08-07 | 대화제약 주식회사 | 탁산을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 |
AU2017360346B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-11-23 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
SE9503143D0 (sv) * | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Astra Ab | New preparation |
NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
SE9701162D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Karolinska Innovations Ab | New use II |
NZ314702A (en) * | 1997-04-29 | 1998-07-28 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporin in a solvent system of acetylated monoglycerides and a surfactant and optionally a hydrophilic solvent |
US6187747B1 (en) * | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
JP2002513750A (ja) * | 1998-05-07 | 2002-05-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 溶媒/助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム |
US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
KR100342942B1 (ko) * | 1999-07-05 | 2002-07-02 | 민경윤 | 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물 |
JP2001122779A (ja) * | 1999-10-26 | 2001-05-08 | Toyo Capsule Kk | 経口投与用シクロスポリン含有ミクロエマルジョン濃縮液 |
-
2001
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2004
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104706591A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途 |
CN104706591B (zh) * | 2013-12-16 | 2018-09-04 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途 |
Also Published As
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