TW201808306A - 包含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物之度他雄胺及他達拉非複合配方及包含該複合配方之口服膠囊配方 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關度他雄胺及他達拉非複合配方、前列腺增生的治療試劑和含此複合配方的口服膠囊的製備。複合配方在膠囊內具有總量400mg或更少的組成物，如此一來膠囊的尺寸方便患者服用使得患者的便利性增加，且包含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，可增加為低可溶性藥物的度他雄胺的溶解度，並且改善他達拉非的穩定度使度他雄胺溶解和他達拉非分散。

Description

包含甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物之度他雄胺及他達拉非複合配方及包含該複合配方之口服膠囊配方
本發明係有關於一種複合配方，其包含度他雄胺和他達拉非，兩者為低可溶性的藥物，以及包含前述複合配方的口服膠囊配方。尤其是，本發明係有關於一種複合配方和包含前述複合配方的口服膠囊配方，複合配方包含作為膠囊的內容物液體的甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，其對為低可溶性藥物的度他雄胺有極佳的可溶性，而對佔有很大含量且有極佳的穩定性的他達拉非為低可溶性，使度他雄胺溶解和他達拉非分散因此可最小化膠囊的尺寸、改善藥物穩定性和改善口服投藥的方便性。
前列腺增生(prostatic hyperplasia)是病理術語，也被稱為「良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)」，一般指的是由前列腺肥大而導致增加的尿道抗性(urethral resistance)所引起的排尿功能障礙(voiding dysfunction)的症狀。最近，結合患者感受到症狀的數值評分、代表尿流強度的尿液流速和前列腺的尺寸，來診斷具有高於某程度的前列腺增生的患者。前列腺增生與老化和雄性荷爾蒙密切相關，且40%~70%的60歲或60歲以上的人因為肥大的前列腺而具有下泌尿道症候群(lower urinary tract symptoms，LUTS)。因此，在老化的社會中，前列腺肥大是影響生活品質的重要問題。前列腺增生的主要原因已知為睪固酮(testosterone)和老化。在老年期，睪固酮水平降低，但二氫睪固酮(dihydrotestosterone，DHT)，睪固酮的另一形式，已知會導致前列腺的肥大。
用來治療前列腺增生的代表藥物可包含5α還原酶抑制劑(5-alpha reductase inhibitor)和磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)5抑制劑。美國專利第5,565,467號揭示下式(I)的度他雄胺(化學名稱：17β-N-(2,5-雙(三氟甲基)苯羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮)(17β-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-one)，此5α還原酶抑制劑用於治療良性前列腺增生、前列腺癌和雄性禿(male alopecia)。5α還原酶抑制劑抑制睪固酮轉換成二氫睪固酮，因此減少二氫睪固酮並抑制前列腺的生長。
度他雄胺(dutasteride)的市售商標名為AVODART®，其為軟膠囊配方，包含0.5mg的度他雄胺。度他雄胺係極低水溶性的藥物，且度他雄胺投予至個體時溶解很低並且對造成吸收問題有責任。因此，AVODART®具有軟膠囊填滿以油為基礎的內容物液體的配方。
下式(II)的他達拉非(tadalafil)(化學名稱：(6R-反-6-(1,3-苯並二惡茂-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基吡嗪並[1',2'：1,6]-吡啶並[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(6R-trans-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2'：1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione))，此磷酸二酯酶5抑制劑被開發作為治療性功能障礙的藥物，但在每日給予5mg的劑量的情況下，被用來治療前列腺增生。
建議兩組藥物的結合療法，而不是單一療法，作為中度到重度下泌尿道症候群(lower urinary tract symptoms)的有效治療手段。結合療法在治療上也是有益的，因為磷酸二酯酶5抑制劑的使用提供勃起效果額外的好處而沒有與性功能相關的副作用。(Therapeutics and Clinical Risk Management,Volume 2015：11 Pages 507-513).
為了最大化前列腺增生的治療，常常投予度他雄胺和他達拉非的結合。然而，前列腺增生的患者大部分為年紀較大，且他們所服用的藥物數量也多。有鑒於這些問題，為了投予的便利，發展複合藥物以減少藥片的數量且減少複合藥物的配方尺寸，使患者對藥物治療的順從性(compliance)改善是期望的。
為了治療良性前列腺增生，必須採取長時間的藥物治療。在包含以度他雄胺作為主成分的軟膠囊配方的AVODART®的情況中，大量的油被用來將度他雄胺填入軟膠囊內，因此增加軟膠囊的尺寸，且患者對藥物治療的順從性因為口服投藥的不方便而降低。當他達拉非與此結合，配方的尺寸變更大，且患者順從性可變得更有問題。鑒於大部分有良性 前列腺增生的患者的年紀都較大，不應忽視這些問題。
因為度他雄胺和他達拉非都是低可溶性的藥物，所以當將兩者的複合配方發展為藥錠時，需要大量的助溶劑，且藥錠尺寸增加至藥錠過大而不能服用的程度。因此，將複合配方發展成膠囊配方較為適合。在軟膠囊的情況中，因為他達拉非的量比度他雄胺的量平均要多約10倍且需要大量的油，以製備含有兩者溶解於其中的膠囊，所以軟膠囊的尺寸無可避免地增加，導致口服投藥的問題。此外，當他達拉非溶解時，會導致穩定性的問題。AVODART®軟膠囊，含有單一配方的度他雄胺，具有第6號橢圓(oblong)形的尺寸。因此，考慮到患者對藥物治療的順從性，有必要發展出具有單一配方的尺寸為第6號橢圓形的尺寸或更小的複合配方。
因此，本發明已進行大量研究，以發展尺寸最小化的度他雄胺和他達拉非的複合配方。因此，本發明已發現當甘油脂肪酸酯衍生物(glycerol fatty acid ester derivative)或丙二醇脂肪酸酯衍生物(propylene glycol fatty acid ester derivative)被用作為油成分時，度他雄胺的溶解度為約1mg/mL或更高，且他達拉非的溶解度為度他雄胺的1/2倍或更低。因此，可能發展出能夠有效地溶解度他雄胺和分散大部分的他達拉非的複合膠囊配方，且膠囊內的內容物液體的量可減少至約400mg或更少，如此一來膠囊的尺寸可縮小至第6號橢圓形或更小。因此，即使在複合配方的情況中，生產具有對口服投藥有高患者順從性且有極佳溶解度和生物可利用性的配方是可能的。
同時，韓國專利公開第10-2014-0108893號也揭示 一種含有他達拉非和度他雄胺的複合配方組成物及其製造方法，藉由混合度他雄胺的製備和他達拉非的製備來製備，其中度他雄胺的製備的特點在於包含在吸附劑(adsorbent)上被吸附的混合溶液，其含有度他雄胺、二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)、單/雙酸甘油酯(mono/di-glyceride)和聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)；以及吸附劑，且其中他達拉非的製備的特點在於含有他達拉非、表面活性劑、水溶性聚合物和溶劑的懸浮液被製成小顆粒。在文獻中，二乙二醇單乙醚、單/雙酸甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油被用作為油成分，且用吸附劑包覆以製造配方。然而，在含有大量的油的情況下，因為壓錠障礙，所以工業化有困難，且因為這些油對度他雄胺具有低可溶性並且應被大量使用，所以複合配方的尺寸變大且不利於口服投藥的患者順從性。
另一方面，根據本發明，當甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物被用作為油成分時，可獲得具有小尺寸和極佳的可溶性的複合配方且使簡單工業化成為可能，以克服上述的問題。
本發明的實施例可針對一種複合配方，其包含度他雄胺(dutasteride)和他達拉非(tadalafil)，兩者為難溶性的藥物，藉由使用甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物作為膠囊內容物的油成分，最小化尺寸和改善藥物治療的穩定性，以增強患者順從性，以及針對一種包含複合配方的口服膠 囊的形成。
根據本發明的實施例，一種複合配方包含：如下式(I)所示的度他雄胺(dutasteride)；如下式(II)所示的他達拉非(tadalafil)；以及甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物。甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺且分散他達拉非。
在甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物中，與甘油或丙二醇鍵結的脂肪酸可具有8-18個碳原子。
甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物可具有1.0mg/mL或更高的度他雄胺溶解度，且他達拉非的溶解度為度他雄胺的 溶解度的1/2倍或更低。
甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物係選自由甘油辛酸酯/癸酸酯(glycerol caprylate/caprate)、甘油單油酸酯(glycerol monooleate)、丙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)和丙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)所組成的群組的至少一者。
甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物的含量在79.0重量%(wt%)至98.95重量%的範圍內。
度他雄胺的含量可在0.05重量%至1.5重量%的範圍內，他達拉非的含量可在1重量%至20重量%的範圍內，且甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物的含量可在79.0重量%至98.95重量%的範圍內。
根據另一實施例，一種口服膠囊配方包含複合配方，此複合配方包含：如上式(I)所示的度他雄胺(dutasteride)；如上式(II)所示的他達拉非(tadalafil)；以及甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物。甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺且分散他達拉非。
根據又一實施例，一種複合配方包含：如式(I)所示的度他雄胺(dutasteride)；如式(II)所示的他達拉非(tadalafil)；甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物；以及表面活性劑。甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺且分散他達拉非。
在甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物中，與甘油或丙二醇鍵結的脂肪酸可具有8-18個碳原子。
脂肪酸酯衍生物可具有1.0mg/mL或更高的度他雄胺溶解度，且他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低。
脂肪酸酯衍生物係選自由甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油單油酸酯、丙二醇單辛酸酯和丙二醇單月桂酸酯所組成的群組的至少一者。
表面活性劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyl stearic acid)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyl sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxyl glyceride)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(tocopherol polyethylene glycol succinate)和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)所組成的群組的至少一者。
甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物的含量可在49.0重量%至97.95重量%的範圍內。
表面活性劑的含量可在1重量%至30重量%的範圍內。
度他雄胺的含量可在0.05重量%至1.5重量%的範圍內，他達拉非的含量可在1重量%至20重量%的範圍內，甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物的含量可在49.0重量%至97.95重量%的範圍內，且表面活性劑的含量可在1重量%至30重量%的範圍內。
根據又一實施例，一種口服膠囊配方包含複合配方，此複合配方包含：如上式(I)所示的度他雄胺(dutasteride)； 如上式(II)所示的他達拉非(tadalafil)；甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物；以及表面活性劑。甘油或丙二醇的脂肪酸酯衍生物溶解度他雄胺且分散他達拉非。
複合配方在投藥之後，在活體內(in vivo)自發性地形成乳化液(emulsion)。
在口服膠囊配方中，複合配方的膠囊填充量可在從100mg至400mg的範圍內。
前述僅作為說明之用，不該用來限定本發明的範圍。除了上述的說明性的觀點、實施例和特點以外，進一步的觀點、實施例和特點配合所附圖示和以下實施方式，將變得明顯。
根據本發明，一種複合配方和包含此複合配方口服膠囊配方可減少填充膠囊的內容物液體的量，因此可最小化配方的尺寸，且因此增強患者對口服投藥的順從性。
第1圖係比較根據實施例15製備的膠囊和比較例1的AVODART®軟膠囊的照片。
第2圖係實施例5、10和34的溶解測試(dissolution test)圖，而第3圖係實施例14、15和16的溶解測試圖。
第4圖係實施例16的藥物動力學(pharmacokinetic)實驗圖。
度他雄胺(dutasteride)和他達拉非(tadalafil)為藥理學上的活性成分且為難溶性的藥物。
甘油脂肪酸酯衍生物和丙二醇脂肪酸酯衍生物將度他雄胺溶解，以增加藥物的溶解度。此外，甘油脂肪酸酯衍生物和丙二醇脂肪酸酯衍生物降低他達拉非，另一難溶性的藥物且含量比度他雄胺多，的表面的靜電力，且增強他達拉非的分散力(dispersion force)，而不是將他達拉非溶解，如此一來當很好地溶解在水溶液中時，他達拉非可均勻分散在膠囊內容物液體中。
因此，當使用前述的衍生物製備複合膠囊配方時，最終膠囊配方的尺寸可被最小化，患者對藥物治療的順從性可被增強，且生物可利用性(bioavailability)可能極佳，因為度他雄胺和他達拉非，極差可溶性的藥物，表現出在60分鐘內約85%或更多的溶解率。因此，可理解的是，根據本發明的度他雄胺和他達拉非的複合膠囊配方在患者順從性和活體內(in vivo)吸收力方面優於任何傳統配方。
第1圖係說明根據實施例15製備的膠囊的特點的照片。參閱第1圖，可理解的是，根據實施例15製備的膠囊係第2號卵形的軟膠囊，尺寸最小化至為度他雄胺的單一配方的AVODART®軟膠囊的一半。
在根據本發明實施例的複合膠囊配方組合物中，內容物液體可具有乳狀(milky)白色溶液的相(phase)且在口服投藥後，藉由接觸水，自發地在體內形成乳化液(emulsion)。
本發明的複合膠囊配方組合物的主要點為硬或軟膠囊所含有的內容物，其中度他雄胺被溶解且他達拉非以液體懸浮物的形式均勻分散。為了表現出這樣的特質，膠囊內容物的油成 分選擇具有對度他雄胺的溶解度為1.0mg/mL或更高且對他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低的油材料，以溶解度他雄胺且分散，而不是溶解，他達拉非。因此，可提供一種複合膠囊配方，在膠囊中包含期望的量的度他雄胺和他達拉非和小量的內容物溶液，且複合配方的尺寸可被最小化，藉此提供患者方便性。一般來說，適合給年長的患者服用的膠囊尺寸，特別是軟膠囊，為第6號橢圓型(oblong-type)或更小。如果膠囊的尺寸大於上述，很可能難以服用，且在因吞嚥困難受苦的患者的情況中，膠囊可能在服用的時候卡在食道內。考慮到具有前列腺問題，此為本發明的治療區域，的大部分患者為年長的，他們服用的藥物數很多，且大尺寸的配方不容易吞嚥，度他雄胺和他達拉非的複合配方的膠囊尺寸應設計成第6號橢圓型或更小，如此一來對藥物的順從性可增強。為了將膠囊設計成具有第6號橢圓形或更小的尺寸，膠囊內容物液體的最大量應為400mg。在度他雄胺為主成分且有效劑量在0.5mg至1mg範圍內且內容物液體為400mg或更少的情況下，必需使用具有對度他雄胺的溶解度為1.0mg/mL或更高的油成分，以完全溶解難溶的度他雄胺。此外，油應使有效劑量在5mg到20mg範圍內的他達拉非均勻分散，且容許兩個藥物良好地溶解。關於藥物的溶解特性，當溶解於內容物液體中時，度他雄胺可具有高溶解率及高生物可利用性(bioavailability)，且當溶解於內容物液體中或均勻分散於內容物液體中而沒有靜電力時，他達拉非可良好地溶解於溶液中。因此，選擇這樣的油成分是非常重要的。
換句話說，選擇用於複合配方的膠囊內容物液體 的油成分很關鍵，其能夠溶解度他雄胺，一難溶性的藥物，以改善度他雄胺的溶解性質且增加其生物可利用性，同時消除他達拉非的靜電力並增強其對水的分散性質，以改善他達拉非的溶解性質。
為了獲得這樣的性質，必需使用具有極佳的度他雄胺溶解度，例如1mg/mL或更高，的油作為膠囊填充物。當溶解度不足時，配方的尺寸變大且患者對藥物治療的順從性也無可避免地下降。另一方面，關於他達拉非，已發現當選擇具有低溶解度且高分散力的油時，可提供溶解極佳且尺寸最小化的複合配方，因此增加患者對藥物的順從性。他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低的時候被發現是最適合的。考慮到度他雄胺的治療劑量為0.5mg和他達拉非的最低劑量為5mg，為了使度他雄胺的溶解度為1mg/mL或更高，且為了使他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低，根據治療劑量，度他雄胺的溶解度必須為他達拉非的溶解度的20倍或更高。根據以上所述，可知的是，提供他達拉非和度他雄胺這樣的溶解度且給予這兩個藥物較佳的溶解度的油最適合作為膠囊內容物。因此，藉由在具有度他雄胺的溶解度為1.0mg/mL或更高的油當中，選擇他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低的油，可提供可溶解度他雄胺和分散他達拉非，而不是溶解他達拉非，的複合配方且複合配方的尺寸可最小化。
作為具有這樣的成分的實施例，甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物是較佳的。甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，其中用於酯衍生物的脂肪酸具有 8~18個碳原子，為較佳。特別是，甘油辛酸酯/癸酸酯(glycerol caprylate/caprate)、甘油單油酸酯(glycerol monooleate)、丙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)、丙二醇辛酸/癸酸酯(propylene glycol caprylate/caprate)、丙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)和前述之組合是更佳的，但本發明並不限於以上所述。以內容物液體填充於膠囊內的總重為基準，甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的含量較佳在79.0重量%到98.95重量%的範圍內。當含量小於79重量%時，膠囊的尺寸增加且患者難以服用此膠囊。當含量大於98.95重量%時，度他雄胺和他達拉非，此藥物成分，的含量變較少且藥物可能難以表現其藥物效果。
實驗實施例1是根據油的種類，比較度他雄胺和他達拉非的溶解度的結果。如實驗實施例1的表13所示，根據本發明，在具有8~18個碳原子的甘油脂肪酸酯衍生物和丙二醇脂肪酸酯衍生物被用作為複合配方的膠囊填充試劑的情況下，度他雄胺的溶解度為1mg/mL或更高，如此一來度他雄胺可完全溶解於尺寸為第6號橢圓形或更小的軟膠囊中，而他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更低，如此一來他達拉非可在之中分散，而不是被溶解，因此，配方的尺寸可大致上最小化。當使用他達拉非的溶解度超過度他雄胺的溶解度的1/2倍的油成分的時候，部分的他達拉非被分散於膠囊中的內容物液體中，而其另一部分以溶解的形式存在，且部分溶解於油中的他達拉非會因冬天溫度下降而再沉澱，且粒子尺寸和靜電力在沉澱過程中增加，且溶解率可能減低。根據實驗實施例1的結果， 當甘油脂肪酸酯衍生物和丙二醇脂肪酸酯衍生物被用作為複合配方的油成分時，雖然使用小量的油，但可提供縮小尺寸的配方，方便口服投藥，其中度他雄胺是溶解的，且他達拉非是分散的而不是溶解的，且在溶解方面，溶解率接近100%。
根據本發明，抗氧化劑，例如抗壞血酸(ascorbic acid)、丁基羥基茴香醚(butylhydroxyanisol)、二丁基羥基甲苯(butylhydroxytoluene)和硫酸硫酸鹽(sulfuric acid sulfate)，可被用來增強甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的氧化穩定性，且使用二丁基羥基甲苯為較佳。以膠囊配方的內容物液體的總重為基準，這樣的抗氧化劑的含量為1%或更低為較佳。
根據本發明的複合配方的組成物可包含表面活性劑於內容物液體中。當膠囊被分解且表面活性劑在活體內(in vivo)接觸胃腸液(gastrointestinal fluid)時，表面活性劑用於穩定地乳化甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物，以形成透明的乳化液(emulsion)，藉此使度他雄胺和他達拉非的溶解率加速。能夠穩定地乳化甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物的表面活性劑的實施例可包含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)(例如，泊洛沙姆(poloxamer)407和泊洛沙姆124)、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(polyethylene glycol-15-hydroxystearate)(例如solutol HS 15)、蔗糖脂肪酸酯(sucrose fatty acid ester)、合成的維生素E衍生物(例如，維生素E TPG)、聚氧乙烯甘醇酸天然或氫化蓖麻油(polyoxyethyleneglycolated natural or hydrogenated castor oil)(例如cremophor RH 40和cremophor RH 60)、山梨糖醇酐脂 肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)(例，span 80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)(例如，聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯烷基酯(polyoxyethylene alkyl ester)(例，brij 52)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate)(例，myrj 52)、脂肪酸聚乙二醇甘油酯(fatty acid macrogol glycerides)(例，月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14))、聚甘油脂肪酸酯(polyglyceryl fatty acid ester)(例，plurol oleique)、卵磷脂(lecithin)和甘油脂肪酸酯(glyceryl fatty acid ester)(例，甘油單硬脂酸酯)。在這些表面活性劑之中，較佳可使用聚乙二醇15羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯甘醇酸天然或氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、合成的維生素E衍生物、脫水山梨糖醇酯(sorbitan ester)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯以及聚氧乙烯烷基酯可較佳的被利用。
表面活性劑可選自由，例如，聚氧化蓖麻油(polyoxylated castor oil)(例如，聚氧乙烯35固化蓖麻油(polyoxyl 35 cured castor oil)、聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil))、聚氧乙烯40固化蓖麻油(polyoxyl 40 cured castor oil)、聚氧乙烯50固化蓖麻油(polyoxyl 50 cured castor oil)、聚氧乙烯60固化蓖麻油(polyoxyl 60 cured castor oil)和聚氧乙烯固化蓖麻油(polyoxyl cured castor oil))、聚氧乙烯硬脂酸、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物所組成的群組的一或多者，但本發明並不限於以上所述。
表面活性劑的含量的較佳範圍係甘油脂肪酸酯衍 生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物可被穩定地乳化而形成透明乳化液且膠囊殼的性質不被改變。以內容物的總重量為基準，含量較佳為1重量%至30重量%，更佳為5重量%至20重量%。當表面活性劑的含量小於1重量%時，乳化的作用可能很弱，且當表面活性劑的含量大於30重量%時，膠囊殼可能硬化且膠囊分解可能被延遲，而導致差的溶解。
本發明的實施例提供一種填充前述複合配方組成物的口服膠囊配方，其包含度他雄胺、他達拉非、作為內容物液體填充物的甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物以及表面活性劑。
藉助典型地被用作為膠囊基底(capsule base)的明膠(gelatin)或琥珀酸明膠(succinic acid gelatin)、塑化劑(plasticizer)(甘油(glycerin)和山梨醇(sorbitol))和分解輔助劑(disintegration aid)(甘胺酸(glycine)和檸檬酸(citric acid))，使用傳統的旋轉式自動加料機(rotary-type automatic charger)可將組成物製備進軟膠囊配方中。
此外，膠囊可藉由使用用於液體填充的硬膠囊填充機，將組成物配方加進硬膠囊中進行製備。硬膠囊所使用的基底的實施例可包含明膠/羥丙甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)和塑化劑(甘油、檸檬酸、山梨醇溶液和甘胺酸)。
根據本發明的複合配方組成物，要被填入膠囊中的內容物液體用甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物作為油相，完全溶解度他雄胺和分散他達拉非，且被填入軟 膠囊或硬膠囊，以形成膠囊。內容物液體的製備可根據各種醫藥的製造製程而受到控制。例如，度他雄胺可藉由攪拌甘油脂肪酸酯衍生物或丙二醇脂肪酸酯衍生物而溶解，當劇烈地分散溶液時(例，藉助螺旋漿式攪拌機(propeller-containing mixer)、均質機(homogenizer)、微射流(microfluidizer)、高壓均質機和超音波振盪器(ultrasonic vibrator))，可加入他達拉非，因此形成懸浮液，且懸浮液可作為內容物液體。藉由上述方法可將內容物液體製備進軟膠囊或硬膠囊中。
在下文中，根據本發明的實施例的複合配方將配合實施例和比較例進行詳細說明。然而，這並不限定本發明的範圍。
實施例1和2
將如表1所示的1094.9g的油添加至配有攪拌器的2L製備容器中，然後當劇烈攪拌混合物時，緩慢地加入5g的度他雄胺。在度他雄胺完全溶解後，加入作為抗氧化劑的0.1g的二丁基羥基甲苯，然後攪拌混合物以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有表2所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液放入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤 之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真空，操作熱交換器將明膠融化，且用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接，然後用旋轉式自動加料機，將115mg的製備好的複合配方內容物加至第2號卵形的軟膠囊到總重量為235mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
實施例3至10
將油和表面活性劑分別依下表3所示的量添加至配有攪拌器的2L製備容器中，然後劇烈攪拌混合物，以製備表面活性劑溶解的透明溶液。緩慢地加入5g的度他雄胺且完全溶解後，加入作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯。攪拌混合物 以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘。藉由緩慢攪拌來移除產生的泡沫，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有如下表4所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液以下表4所示的組成放入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真空，操作熱交換器將明膠融化，然後用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接，然後用旋轉式自動加料機，將115mg的製備好的複合配方內容物加至第2號卵形的軟膠囊到總重量為235mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
實施例11和12
將1094.9g的油依下表5所示的量添加至配有攪拌器的2L製備容器中，然後當劇烈攪拌混合物時，緩慢地加入5g的度他雄胺。在度他雄胺完全溶解後，加入0.1g的作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯，攪拌混合物以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度， 再進一步藉由高速分散均質機分散10分鐘，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有如上表4所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液以上表4所示的組成，放入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真空，操作熱交換器將明膠融化，然後用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接，然後用旋轉式自動加料機，將115mg的製備好的複合配方內容物加至第2號卵形的軟膠囊到總重量為235mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
實施例13至23
將油和表面活性劑分別依下表6和7所示的量添加至配有攪拌器的2L製備容器中，然後劇烈攪拌混合物，以製備表面活性劑溶解的透明溶液。緩慢地加入5g的度他雄胺 且完全溶解後，依下表6和7所示的量，加入作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯，然後攪拌混合物以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘。藉由緩慢攪拌來移除產生的泡沫，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有如上表2所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液依表2所示的組成放入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真空，操作熱交換器將明膠融化，然後用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接，然後用旋轉式自動加料機，將115mg的製備好的複合配方內容物加至第2號卵形的軟膠囊到總重量為235mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
實施例24至27
將油和表面活性劑分別依下表8所示的量添加至配有攪拌器的3L製備容器中，然後劇烈攪拌混合物，以製備表面活性劑溶解的透明溶液。緩慢地加入5g的度他雄胺且完全溶解後，依表8所示的量，加入作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯，然後攪拌混合物以製備透明溶液。加入200g的他達拉 非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘。藉由緩慢攪拌來移除產生的泡沫，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有如上表4所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液依表4所示的組成物放入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真空，操作熱交換器將明膠融化，然後用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接。然後用旋轉式自動加料機，將160mg的製備好的複合配方內容物加至第3號卵形的軟膠囊到總重量為280mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
實施例28至31
將油和表面活性劑分別依下表9所示的量添加至配有攪拌器的3L製備容器中，然後劇烈攪拌混合物，以製備表面活性劑溶解的透明溶液。緩慢地加入5g的度他雄胺且完全溶解後，依表9所示的量，加入作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯，然後攪拌混合物以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘。藉由緩慢攪拌來移除產生的泡沫，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有如表4所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液依表4所示的組成物放入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真空，操作熱交換器將明膠融化，然後用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接。然後用旋轉式自動加料機，將220mg的製備好的複合配方內容物加至第4號橢圓形的軟膠囊到總重量為370mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
實施例32至35
將油和表面活性劑分別依下表10所示的量添加至配有攪拌器的5L製備容器中，然後劇烈攪拌混合物，以製備表面活性劑溶解的透明溶液。緩慢地加入5g的度他雄胺且完全溶解後，依表10所示的量，加入作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯，然後攪拌混合物以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘。藉由緩慢攪拌來移除產生的泡沫，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有如表4所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液依表4所示的組成物放入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真 空，操作熱交換器將明膠融化，然後用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接。然後用旋轉式自動加料機，將350mg的製備好的複合配方內容物加至第6號橢圓形的軟膠囊到總重量為600mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
實施例36至39
將油和表面活性劑分別依下表11所示的量添加至配有攪拌器的5L製備容器中，然後劇烈攪拌混合物，以製備表面活性劑溶解的透明溶液。緩慢地加入5g的度他雄胺且完全溶解後，依表11所示的量，加入作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯，然後攪拌混合物以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘。藉由緩慢攪拌來移除產生的泡沫，如此一來，就製備好 度他雄胺和他達拉非的複合配方。
將填充內容物填入藥物製備槽內，然後取350mg加至第1號硬膠囊，如此一來，就製備好硬膠囊配方。
實施例40至44
將油和表面活性劑分別依下表12所示的量添加至配有攪拌器的2L製備容器中，然後劇烈攪拌混合物，以製備表面活性劑溶解的透明溶液。緩慢地加入5g的度他雄胺且完全溶解後，依表12所示的量，加入作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯，然後攪拌混合物以製備透明溶液。加入50g的他達拉非後，攪拌混合物1小時來分散，根據分散程度，再進一步藉由高速分散均質機(high speed dispersion homogenator)分散10分鐘。藉由緩慢攪拌來移除產生的泡沫，如此一來，就製備好度他雄胺和他達拉非的複合配方。
分開地製備具有如表4所示的組成物的軟膠囊殼。首先，將濃縮甘油和D-山梨糖醇溶液依表4所示的組成物加入明膠製備槽。將純化過的水、氧化鈦和氧化鐵放置於分開的容器中，且用高壓高速分散器進行均質懸浮之後，將懸浮 液添加至明膠製備槽。然後，於攪拌混合物20分鐘時，將明膠加入明膠製備槽並濕潤之。用真空幫浦將明膠製備槽抽成真空，操作熱交換器將明膠融化，然後用真空幫浦從完全融化的明膠移除產生的泡沫，如此一來，就製備好殼填充物。
含有複合配方內容物的藥物製備槽與攪拌槽連接且攪拌槽與軟膠囊自動加料機連接。然後用旋轉式自動加料機，將115mg的製備好的複合配方內容物加至第2號卵形的軟膠囊到總重量為235mg。然後，進行乾燥和篩選製程，如此一來，就製備好口服軟膠囊配方。
比較例1
使用對應到0.5mg的度他雄胺的0.5mg的市售的AVODART®軟膠囊。
比較例2
使用對應到0.5mg的他達拉非的0.5mg的市售的犀利士錠(Cialis Tab)。
<實驗實施例1>溶解度(solubility)測試
為了測定度他雄胺和他達拉非在油中的溶解度，測 量在大豆油(soybean oil)、蓖麻油(castor oil)、甘油單油酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、丙二醇單辛酸酯和丙二醇單月桂酸酯中的溶解度。將磁棒放置於10mL玻璃瓶中，再加入3mL的油。然後，當混合物在室溫下攪拌時，加入100mg的主成分，然後混合物以500rpm或更高進行攪拌。在攪拌24小時後，用離心分離機只取上清液，然後使用液相層析定量溶在油相的主成分的量。
<度他雄胺根據溶劑的溶解度>
依據表8所示的根據每一種油的溶解度測試，在一般的油中，亦即是蓖麻油和大豆油，度他雄胺和他達拉非的溶解度皆為低的。然而，在皆為具有8到18個碳原子的甘油和丙二醇的脂肪酸酯衍生物的甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油單油酸酯、丙二醇單辛酸酯和丙二醇單月桂酸酯的情況下，度他雄胺的溶解度為2.5mg/mL或更高，而他達拉非的溶解度是度他雄胺的溶解度的1/3倍或更低。因此，度他雄胺可完全溶解於內容物液體中，且他達拉非可在當中分散，而不是溶解，因此最後配方的尺寸可最小化且可增強患者對藥物治療的順從性。
<實驗實施例2>軟膠囊的嚴苛穩定性測試
為了評估在軟膠囊配方中的穩定性，將根據實施 例15製備的配方包裏於不透明的PVDC氣泡中，然後分別儲存在不同的嚴苛條件下(光：600W/m2和溫度：50℃)，以鑑別相關物質的存在。
<軟膠囊的嚴苛穩定性測試的結果>
依據測試結果，如表9所示，可以鑑別的是，當儲存在根據光和溫度的嚴苛條件下時，根據本發明的一實施例所製備的複合配方不會產生相關物質，因此具有極佳的穩定性。
<實驗實施例3>溶解(dissolution)測試
根據韓國藥典(Korean Pharmacopeia)(第10版)的溶解測試方法II評估根據實施例5、10和34和14、15和16所製備的複合配方的溶解性質。轉速為50rpm。使用0.3%的硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate)水溶液作為度他雄胺的溶解測試的洗提液，且使用0.05%的硫酸月桂酯鈉水溶液作為他達拉非的溶解測試的洗提液。
如第2圖所示，實施例5、10和34的複合配方對度他雄胺分別具有91%、95%和94%的終溶解率，且對他達拉非分別具有85%、97%和83%的終溶解率。
再者，如第3圖所示，可鑑別的是，實施例14、15和16的複合配方在30分鐘內，表現出接近100%的極佳溶解率。
<實驗實施例4>藥物動力學測試
使用10個月大的公米格魯(beagle)犬，進行比較例1和比較例2的結合投藥與根據實施例16的藥物之藥物動力學性質比較。經由口服服用藥物，且根據時間(投藥前、0.5、1、2、3、4、6、8、24、48、72和144小時)從頸靜脈利用肝素處理的10μL(5單位)管，採樣3mL的血液。採樣的血液以4℃和4000rpm離心10分鐘，以獲得血漿，然後將血漿以HPLC進行分析。分析度他雄胺和他達拉非在血液中的濃度，且藉由計算藥物動力學參數來比較其生物等效性(biological equivalence)。結果如以下第4圖所示。
如第4圖所示，根據本發明實施例的尺寸最小化的複合配方被評估為生物等效。

Claims (18)

  1. 一種複合配方，包括：如式(I)所示的度他雄胺(dutasteride)；如式(II)所示的他達拉非(tadalafil)；以及一甘油的脂肪酸酯衍生物或一丙二醇的脂肪酸酯衍生物，其中該脂肪酸酯衍生物溶解該度他雄胺且分散該他達拉非。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之複合配方，其中在該脂肪酸酯衍生物中，與甘油或丙二醇鍵結的一脂肪酸具有8-18個碳原子。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之複合配方，其中該脂肪酸酯 衍生物具有1.0mg/mL或更高的度他雄胺的溶解度，且他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更少。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之複合配方，其中該脂肪酸酯衍生物係選自由甘油辛酸酯/癸酸酯(glycerol caprylate/caprate)、甘油單油酸酯(glycerol monooleate)、丙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)和丙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)所組成的群組的至少一者。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之複合配方，其中該脂肪酸酯衍生物的含量在79.0重量%至98.95重量%的範圍內。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之複合配方，其中該度他雄胺的含量在0.05重量%至1.5重量%的範圍內，該他達拉非的含量在1重量%至20重量%的範圍內，且該脂肪酸酯衍生物的含量在79.0重量%至98.95重量%的範圍內。
  7. 一種包括申請專利範圍第1項所述之複合配方的口服膠囊配方。
  8. 一種複合配方，包括：如式(I)的度他雄胺(dutasteride)；如式(II)的他達拉非(tadalafil)；甘油的脂肪酸酯衍生物或丙二醇的脂肪酸酯衍生物；以及表面活性劑，其中該脂肪酸酯衍生物溶解該度他雄胺且分散該他達拉非。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之複合配方，其中在該脂肪酸酯衍生物中，與甘油或丙二醇鍵結的一脂肪酸具有8-18個碳原子。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之複合配方，其中該脂肪酸酯衍生物具有1.0mg/mL或更高的度他雄胺的溶解度為，且他達拉非的溶解度為度他雄胺的溶解度的1/2倍或更少。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之複合配方，其中該脂肪酸酯衍生物係選自由甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油單油酸酯、丙二醇單辛酸酯和丙二醇單月桂酸酯所組成的群組的至少一者。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之複合配方，其中該表面活性 劑係選自由聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyl stearic acid)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyl sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxyl glyceride)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(tocopherol polyethylene glycol succinate)和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)所組成的群組的至少一者。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之複合配方，其中該脂肪酸酯衍生物的含量在49.0重量%至97.95重量%的範圍內。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之複合配方，其中該表面活性劑的含量在1重量%至30重量%的範圍內。
  15. 如申請專利範圍第8項所述之複合配方，其中該度他雄胺的含量在0.05重量%至1.5重量%的範圍內，該他達拉非的含量在1重量%至20重量%的範圍內，該脂肪酸酯衍生物的含量在49.0重量%至97.95重量%的範圍內，且該表面活性劑的含量在1重量%至30重量%的範圍內。
  16. 一種包括申請專利範圍第8項所述之複合配方的口服膠囊配方。
  17. 如申請專利範圍第7或16項所述之口服膠囊配方，其中該複合配方在投藥之後，在活體內(in vivo)自發性地形成乳化液(emulsion)。
  18. 如申請專利範圍第7或16項所述之口服膠囊配方，具有該複合配方的膠囊填充量在從100mg至400mg的範圍內。
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