JP2019529498A - デュタステリド及びタダラフィルの経口カプセル複合製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iで表されるデュタステリド、式IIで表されるタダラフィル、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体、及びポリソルベート又はポリオキシルグリセリドベースの界面活性剤を含み、2種の薬物の両方が溶解する、カプセル複合製剤に関する。【選択図】図２
Description
本発明は、難溶性薬物であるデュタステリド(dutasteride)及びタダラフィル(tadalafil)、油成分として8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体、及び界面活性剤を含む、経口カプセル複合製剤に関する。本発明は、難溶性薬物であるデュタステリド及びタダラフィルの両方の溶解度を高め、これによりこれらの溶出率を向上させる、複合製剤に関する。
本発明は、前立腺肥大症の治療効果が最大となるようにデュタステリド及びタダラフィルを組み合わせ、2種の難溶性薬物が迅速に溶解するように自己乳化する方法でエマルジョンを形成できる、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースのカプセル製剤に関する。製剤において、自己乳化性の薬物送達システムは、デュタステリド、タダラフィル、油成分、及び界面活性剤、並びに、必要に応じて溶媒を含む。油成分は、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体であり、デュタステリド及びタダラフィルの両方の溶解度を改善できる。界面活性剤は、デュタステリド及びタダラフィルに良好な溶解度をもたらす、ポリソルベート又はポリオキシルグリセリドをベースとし得る。透明で自己乳化性の薬物送達システムを処方するために、油と界面活性剤との混合重量比は、95:5〜70:30でもよい。本システムを用いて、デュタステリド及びタダラフィルの溶解度を改善でき、ゆえに溶出率もまた向上できる。
前立腺は、男性の生殖器である。前立腺の肥大は、高齢男性に多く見られ、特に40歳以降、加齢に伴って発症する可能性がより高い。肥大した前立腺により、良性前立腺肥大症と呼ばれる排尿機能障害となり得る、尿道の抵抗が増大する。前立腺肥大症の主な原因は、加齢に伴う、男性の性ホルモンであるテストステロンの変化である。高齢において、テストステロンのレベルはより低くなるが、テストステロンの代謝産物であるジヒドロテストステロン(DHT)が前立腺の肥大の原因となることは公知である。
前立腺肥大症に対する代表的な薬物として、5-αレダクターゼ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ(PDE)5阻害剤が挙げられる。
米国特許第5,565,467号は、式Iで表され、5-αレダクターゼ阻害剤であるデュタステリド(IUPAC名:17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オン)が、良性前立腺肥大症、前立腺がん、及び男性脱毛症の治療に使用できることを開示する。5-αレダクターゼ阻害剤は、テストステロンがジヒドロテストステロン(DHT)に変換することを防ぎ、それによりDHTを低下させ、前立腺の成長を阻害する。
難水溶性であるデュタステリドは、AVODART(登録商標)0.5mgソフトカプセルとして市販されている。AVODART(登録商標)は、ソフトカプセルの形態の製品であり、0.5mgのデュタステリドを、カプリル酸/カプリン酸のモノ及びジグリセリド、並びにブチルヒドロキシトルエンの349.5mgの混合物に溶解する。
式IIで表され、PDE5阻害剤であるタダラフィル(化学名:6R-trans-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン)は、性機能障害の治療用の薬物として開発されたが、5mgでの投与である場合に限り、連日投与で前立腺肥大症の治療に使用される。
2種の薬物分子の併用療法は、中等度から重度の尿路症状に対して、単剤療法より効果的な治療の選択肢として推奨される。
しかし、デュタステリド及びタダラフィルは、両方とも難溶性薬物である。その上、デュタステリドは、ソフトカプセル製剤(AVODART(登録商標)0.5mgソフトカプセル)の形態で市販されており、タダラフィルは、錠剤(pill)(CIALIS(登録商標)5mg錠剤)の形態で市販されている。2種の薬物の剤形は、互いに異なる。ゆえに、2種の異なる薬物を共に含有でき、同時に、2種の難溶性薬物の溶解度を高めることができる、複合製剤の開発が必要となる。
そのため、本発明者らは、2種の難溶性薬物、デュタステリド及びタダラフィルの溶解度が改善され、2種の薬物の溶出が30分以内に完了でき、容易に調製できる、複合製剤を開発する研究を行った。結果として、本発明者らは、油成分としての8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体、及び、界面活性剤としてのポリソルベート又はポリオキシルグリセリドを混合物にして、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合製剤を調製することを見出した。
本発明の実施形態は、作用が迅速に開始するために初期及び全体の溶出率を改善した、デュタステリド及びタダラフィルを含み、2種の薬物がカプセルで溶解される状態にある、自己乳化性の薬物送達システムベースの複合製剤を提供することを目的とする。
本発明の一実施形態にしたがう複合製剤は、式I及びIIで表されるデュタステリド及びタダラフィル、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体、並びに、界面活性剤を含む、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合製剤である。
本発明の別の実施形態にしたがうカプセル製剤は、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合製剤を含む。
上記は例示のみであり、どのような方法でも限定すること意図としていない。上述の例示的な態様、実施形態、及び特徴にその上、更なる態様、実施形態、及び特徴は、図面や以下の詳細な説明を参照することで明らかになるだろう。
本発明の実施形態は、難溶性薬物であるデュタステリド及びタダラフィルが完全に溶解して、その溶出率が改善する、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合製剤を提供することができる。
本発明にしたがう自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物は、式Iのデュタステリド及び式IIのタダラフィル、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体からなる油、並びにポリソルベート又はポリオキシルグリセリドベースの界面活性剤を含み、必要に応じて溶媒としてポリオキシエチレンを更に含む。
自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物での薬学的な活性成分であるデュタステリド及びタダラフィルは、両方とも難溶性薬物であり、自己乳化性の薬物送達システムにおいて、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体、及び、ポリソルベート又はポリオキシルグリセリドベースの界面活性剤を使用することで溶解度を高めることができる。自己乳化性の薬物送達システムでの油成分としての、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体は、主成分であるデュタステリド及びタダラフィルの溶解度を非常に高めることができ、難水溶性薬物を完全に溶解でき、透明な外観となる。8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体の例として、カプリル酸/カプリン酸グリセロール、及びモノカプリル酸プロピレングリコールが挙げられる。これらの油は、試験例1で評価したとき、他の油より2種の薬物に対してはるかに高い溶解度をもたらす。その上、デュタステリド及びタダラフィルの両方が完全に溶解しているので、複合調製物の内容物が透明性を有することを検証できる。
試験例1は、様々な油でのデュタステリド及びタダラフィルの溶解度を示す。表5のデータから理解される通り、デュタステリド及びタダラフィルは、ヒマシ油、ダイズ油、及びポリオキシル6キョウニン油に溶解しそうにないが、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドに対して少なくとも10倍高い溶解度、タダラフィルに対して4倍高い溶解度を示す。
溶解度試験の結果に基づき、脂肪酸エステル誘導体は、自己乳化性の薬物送達システムにおいて、デュタステリド及びタダラフィルが完全に溶解して透明な複合調製物を形成できるように、難溶性薬物を改善するための成分として使用される。油は、特に、調製物の総量に対して70〜95重量%の量で使用され得る。例えば、油が95重量%超の量で使用される場合、自己乳化は難しい。一方、油の量が70重量%未満である場合、他の成分がカプセル皮膜を硬化して、カプセルの崩壊を遅延させ得る。
自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物において、界面活性剤が作用して、水中の油成分を安定的に乳化してエマルジョンを形成する。油成分と混合する場合にデュタステリド及びタダラフィルを透明とし、水と接触する場合にナノエマルジョンを形成する界面活性剤が好ましい。とりわけ、2種の薬物に対して高い溶解度を示し、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体と共に自己乳化性システムを処方できる界面活性剤が最も好ましい。界面活性剤の例として、ポリソルベート、例えばオキシルソルビタンの脂肪酸エステル、即ちポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、及びポリソルベート80、並びに、ポリオキシルグリセリド、例えばPEG6カプリル酸/カプリン酸グリセリル(AccononCC-6(商標))、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol(商標))が挙げられる。関連する特許(大韓民国特許公報第10-2016-0023962号)に紹介されている界面活性剤、例えばポリオキシルステアレート、ポリオキシルヒマシ油、ポロキサマー等は、デュタステリド及びタダラフィルに対する溶解度が低いために、透明なカプセルの形成に適用するのが困難である。ゆえに、そのような界面活性剤は、本発明のものと異なり、本発明では使用できない。換言すると、本発明の目的に適切な界面活性剤として、少なくとも1種のポリソルベート及びポリオキシルグリセリドが挙げられ得る。油及び界面活性剤は、好ましくは、95:5〜70:30の重量比で使用され得る。
この点について、本発明者らが行った相平衡の研究で、界面活性剤と油成分のプロピレングリコールモノカプリレートとの混合物は、互いに混合することにより、水中の安定で広い領域にわたってエマルジョンを形成することが示された。
5%未満の界面活性剤はデュタステリド及びタダラフィルの溶解度を低くするので、得られる調製物を投与に適したサイズを有するカプセル製剤に製造することは不可能である。その上、界面活性剤を30%超の量で使用すると、界面活性剤がカプセル皮膜を硬化するように作用して、薬物の安定性などの質を悪化させ得る。
更に、ポリエチレングリコールなどの補助溶解剤をカプセル中に使用して、2種の薬物の可溶化を向上し得る。その上、本発明の調製物は、経口投与用の薬学的に許容される添加剤、例えば抗酸化剤、好ましくはブチルヒドロキシトルエンを更に含み得る。
また、本発明の実施形態は、自己乳化性の薬物送達システムベースの組成物を調製する方法であって、デュタステリド及びタダラフィルを、8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体、及びポリソルベート又はポリオキシルグリセリドベースの界面活性剤と、所定の重量比で混合するステップ、並びに、デュタステリド及びタダラフィルを溶解するステップを含む、方法を提供する。本方法にしたがって、デュタステリド及びタダラフィルを脂肪酸エステル誘導体及び界面活性剤と混合して透明な液体を得る。
本発明の別の実施形態は、デュタステリド及びタダラフィル、油成分並びに界面活性剤を含む、自己乳化性の薬物送達システムベースの調製物を充填した経口カプセル製剤を提供する。自動ロータリー式カプセル装填機を使用して、調製物を、ゼラチン、コハク化ゼラチン、及び可塑剤(グリセリン、ソルビトール)から作製されたカプセルに封入して、ソフトカプセル製剤を製造し得る。
更に、カプセル製剤を、液体の充填用のハードカプセル充填機を使用して、自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物をハードカプセルに充填することにより製造し得る。
いくつかの実施形態にしたがう経口カプセル製剤は、デュタステリド及びタダラフィルが向上した溶解度で溶解している、自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物を含み、ソフトカプセルAVODART及び市販のCIALIS錠剤より向上した両薬物の溶出率を保証する。図2を参照すると、自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物は、比較例より高い溶出率を示すことが認められた。
以下、本発明の実施形態にしたがう複合製剤を、実施例及び比較例を参照に、詳細を記載する。しかし、これは本発明の範囲を制限しない。
[実施例1〜8]
撹拌器を搭載した5Lの調製容器に、油及び界面活性剤を以下の表2に示す量で添加し、0.5gのデュタステリドをゆっくり添加し完全に溶解する間、混合物を撹拌した。次いで、0.5gのタダラフィルを添加し、完全に溶解した。得られる混合物を、0.1gのブチルヒドロキシトルエンと共に更に撹拌して、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物を形成した。別個にソフトゼラチンカプセル皮膜を、表1で示す通り、通常のゼラチン、可塑剤等を使用して調製した。可溶化性調製物をソフトカプセルに充填して、ソフトカプセル剤を製造した。
撹拌器を搭載した5Lの調製容器に、油及び界面活性剤を以下の表2に示す量で添加し、0.5gのデュタステリドをゆっくり添加し完全に溶解する間、混合物を撹拌した。次いで、0.5gのタダラフィルを添加し、完全に溶解した。得られる混合物を、0.1gのブチルヒドロキシトルエンと共に更に撹拌して、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物を形成した。別個にソフトゼラチンカプセル皮膜を、表1で示す通り、通常のゼラチン、可塑剤等を使用して調製した。可溶化性調製物をソフトカプセルに充填して、ソフトカプセル剤を製造した。
[実施例9〜16]
撹拌器を搭載した5Lの調製容器に、油及び界面活性剤を以下の表3に示す量で添加し、0.5gのデュタステリドをゆっくり添加し完全に溶解する間、混合物を撹拌した。次いで、5gのタダラフィルを添加し、完全に溶解した。得られる混合物を、0.1gのブチルヒドロキシトルエンと共に更に撹拌して、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物を形成した。別個にソフトゼラチンカプセル皮膜を、表1で示す通り、通常のゼラチン、可塑剤等を使用して調製した。可溶化性調製物をソフトカプセルに充填して、ソフトカプセル剤を製造した。
撹拌器を搭載した5Lの調製容器に、油及び界面活性剤を以下の表3に示す量で添加し、0.5gのデュタステリドをゆっくり添加し完全に溶解する間、混合物を撹拌した。次いで、5gのタダラフィルを添加し、完全に溶解した。得られる混合物を、0.1gのブチルヒドロキシトルエンと共に更に撹拌して、透明で自己乳化性の薬物送達システムベースの複合調製物を形成した。別個にソフトゼラチンカプセル皮膜を、表1で示す通り、通常のゼラチン、可塑剤等を使用して調製した。可溶化性調製物をソフトカプセルに充填して、ソフトカプセル剤を製造した。
比較例1
0.5mgのデュタステリドに対応する、市販のAVODART(登録商標)0.5mgソフトカプセルを使用した。
0.5mgのデュタステリドに対応する、市販のAVODART(登録商標)0.5mgソフトカプセルを使用した。
比較例2
5mgのタダラフィルに対応する、市販のCIALIS(登録商標)5mg錠剤を使用した。
5mgのタダラフィルに対応する、市販のCIALIS(登録商標)5mg錠剤を使用した。
比較例3
5Lの調製容器に、油を以下の表4に示す量で添加した。0.5gのデュタステリドをゆっくり添加し、これが完全に溶解した後、5gのタダラフィルを添加し、完全に溶解した。得られる組成物をハードカプセルに充填して経口ハードカプセル製剤を調製した。
5Lの調製容器に、油を以下の表4に示す量で添加した。0.5gのデュタステリドをゆっくり添加し、これが完全に溶解した後、5gのタダラフィルを添加し、完全に溶解した。得られる組成物をハードカプセルに充填して経口ハードカプセル製剤を調製した。
試験例1:溶解度試験
デュタステリド及びタダラフィルの、ダイズ油、ヒマシ油、ポリオキシル6キョウニン油、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリル酸/カプリン酸グリセリルを含む、様々な油中での溶解度を測定した。10mLバイアルにおいて、約100mgの主成分を添加する間、3mLの油を室温で、磁気棒で撹拌し、次に500rpm以上で撹拌した。24時間撹拌した後、遠心分離を実施し、形成された上清を取り出し、液体クロマトグラフィーに供して、油相に溶解する主成分を定量化した。
デュタステリド及びタダラフィルの、ダイズ油、ヒマシ油、ポリオキシル6キョウニン油、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、カプリル酸/カプリン酸グリセリルを含む、様々な油中での溶解度を測定した。10mLバイアルにおいて、約100mgの主成分を添加する間、3mLの油を室温で、磁気棒で撹拌し、次に500rpm以上で撹拌した。24時間撹拌した後、遠心分離を実施し、形成された上清を取り出し、液体クロマトグラフィーに供して、油相に溶解する主成分を定量化した。
様々な油中での主成分の溶解度を、表5に示す。表5に示す溶解度の結果から理解される通り、脂肪酸エステル誘導体であるカプリル酸/カプリン酸グリセリル及びモノカプリル酸プロピレングリコールは、他の油より、デュタステリドに対して10倍以上の溶解度、及びタダラフィルに対して4倍以上の溶解度を示す。
界面活性剤による溶解度の試験結果を表6にまとめる。分かる通り、ポリオキシルグリセリドであるPEG6カプリル酸/カプリン酸グリセリル及びPEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリドは、デュタステリド及びタダラフィルに対して高い溶解度を保証した。
試験例2:溶出試験
実施例15のソフトカプセル、それぞれ比較例1及び2で使用した市販の製剤AVODART(登録商標)0.5mgソフトカプセル及びCIALIS(登録商標)5mg錠剤、並びに比較例3のハードカプセルを、比較例3の溶出試験に供した。溶出試験を大韓民国薬局方の溶出装置2にしたがって行い、ここで1%のラウリル硫酸ナトリウム水溶液を溶出媒体として使用し、撹拌速度を50rpmに設定した。
実施例15のソフトカプセル、それぞれ比較例1及び2で使用した市販の製剤AVODART(登録商標)0.5mgソフトカプセル及びCIALIS(登録商標)5mg錠剤、並びに比較例3のハードカプセルを、比較例3の溶出試験に供した。溶出試験を大韓民国薬局方の溶出装置2にしたがって行い、ここで1%のラウリル硫酸ナトリウム水溶液を溶出媒体として使用し、撹拌速度を50rpmに設定した。
図2から分かる通り、本発明の実施例で使用される経口ソフトカプセル製剤は、難溶性薬物の溶出度を高め、比較例1のAVODART、比較例2のCIALIS、及び比較例3のカプセルより高い溶出率を示した。
Claims (8)
- 式Iで表されるデュタステリド、
式IIで表されるタダラフィル、
界面活性剤、及び
8〜10個の炭素原子を有する脂肪酸エステル誘導体
を含み、
前記誘導体がデュタステリド及びタダラフィルの両方を溶解する、
経口カプセル複合製剤。
- 前記誘導体がカプリル酸/カプリン酸グリセリル又はモノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項1に記載の複合製剤。
- 界面活性剤が、ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシルグリセリドの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の複合製剤。
- 脂肪酸エステル誘導体の含量が70〜95%の範囲である、請求項1に記載の複合製剤。
- 油と界面活性剤との混合重量比が95:5〜70:30である、請求項1に記載の複合製剤。
- 1カプセル当たり0.5mgのデュタステリド及び5mgのタダラフィルを含む、請求項1に記載の複合製剤。
- 投与された後、体内で自発的にエマルジョンを形成する、請求項1に記載の複合製剤。
- 400〜1500mgの量でカプセルに充填された内容物を有する、請求項1に記載の複合製剤。
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