TW201821065A - 度他雄胺及他達拉非的口服膠囊複合配方 - Google Patents
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Abstract
Description
本申請案係基於並主張2016年9月30日向韓國智慧財產局提出申請之韓國專利申請案第10-2016-0126772號的優先權,其全部內容以參考方式併入本文。
本發明係關於口服膠囊複合配方,其包含溶解度差的藥物度他雄胺(dutasteride)及他達拉非(tadalafil)、作為油成分的具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物、以及界面活性劑。本發明係關於複合配方,其增加溶解度差的藥物度他雄胺及他達拉非兩者的溶解度,藉此增強它們之溶解率。
本發明係關於以透明自乳化(self-emulsifying)藥物傳遞系統為基礎的膠囊配方,其中度他雄胺及他達拉非係組合以極大化對於前列腺肥大的治療效果,且其可以自乳化方式形成乳化液(emulsion)以快速地溶解上述兩種溶解度差的藥物。配方中,自乳化藥物傳遞系統包含度他雄胺、他達拉非、油成分及界面活性劑,以及,視需要包含溶劑。油成分為具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物且可改善度他雄胺及他達拉非兩者的溶解度。界面活性劑可為基於聚山梨醇酯(polysorbate)或聚氧甘油酯(polyoxylglyceride),其提供度他雄胺及他達拉 非良好的溶解度。油對界面活性劑的混合重量比可為95:5至70:30,以調配透明、自乳化的藥物傳遞系統。藉由此系統,可改善度他雄胺及他達拉非的溶解度,因而亦可增強溶解率。
前列腺為雄性生殖器官。前列腺體的增大常見於老年男性且隨著年齡增加更有可能發展,特別是40歲以後。增大的前列腺增加尿道阻力(urethral resistance),其可能導致排尿功能障礙(voiding dysfunction),被稱為良性前列腺肥大(benign prostatic hyperplasia)。前列腺肥大的主要成因為雄性性荷爾蒙的改變,伴隨著衰老而改變的睪固酮(testosterone)。已知在老年時,睪固酮濃度會減低,但睪固酮之代謝物二氫睪固酮(DHT)會引起前列腺增大。
用於前列腺肥大的代表性藥物包含5-α還原酶抑制劑及磷酸二酯酶(PDE)5抑制劑。
美國專利第5,565,467號揭示度他雄胺,一種5-α還原酶抑制劑,如式I所示(IUPAC名稱:17β-N-(2,5-雙(三氟甲基))苯基胺甲醯基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(17β-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbomoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-one))可使用於治療良性前列腺肥大、前列腺癌及雄性禿。5-α還原酶抑制劑可預防睪固酮轉換成為二氫睪固酮(DHT),藉此降低DHT且抑制前列腺生長。
水溶解度差的度他雄胺,市售可以AVODART®0.5mg Soft Capsule取得。AVODART®為軟膠囊形式的產品,其中0.5mg的度他雄胺係經溶解於349.5mg的辛酸/癸酸的單甘油酯及二甘油酯及丁基羥基甲苯的混合物。
他達拉非(化學名:6R-反式-6(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(6R-trans-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione)),該PDE 5抑制劑,由式II所表示,係經開發作為用於治療性功能障礙的藥物,但是僅在5mg的劑量的情況下使用於治療每日給藥的前列腺肥大。
相較於單一療法,上述兩種藥物分子的組合療法係經建議用於中度至重度尿道症候群更有效的治療選項。
然而,度他雄胺及他達拉非兩者均為溶解度差的藥物。此外,市售可取得的度他雄胺為軟膠囊配方形式(AVODART®0.5mg Soft Capsule)以及市售可取得的他達拉非為丸劑形式(CIALIS®5mg Pill)。兩種藥物的配方彼此不同。因此,有需要開發可一起含有上述兩種不同藥物,且同時地可增加上述兩種溶解度差的藥物的可溶性之複合配方。
因此,本案發明人們進行研究以開發一種複合配方,其中度他雄胺及他達拉非這兩種溶解度差的藥物的溶解度可改善,其中兩種藥物的溶解可於30分鐘內完成,且上述複合配方可容易地被製備。結果,發明人們發現具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物作為油成分以及聚山梨醇酯(polysorbate)或聚氧甘油酯(polyoxylglyceride)作為界面活性劑,作為混合物以製備透明、自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合配方。
本發明的實例係關於提供一種以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合配方,其包含起始溶解率及總溶解率改善的 度他雄胺及他達拉非,用於快速發揮作用且其中上述兩種藥物係以溶解狀態存在於膠囊中。
根據本發明一實施例的複合配方其為以透明的自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合配方,其包含式I及式II所示之度他雄胺及他達拉非、具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物、以及界面活性劑:
根據本發明另一實施例的膠囊配方,其包含以透明、自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合配方。
前述僅為說明且並未意圖以任何方式進行限定。除了上述作為說明的態樣、實施例、及特徵之外,進一步的態 樣、實施例、及特徵將藉由參照圖式及後文的詳細說明而變得明顯。
本發明的實施例可提供以透明、自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合配方,其完全地溶解溶解度差的藥物,度他雄胺及他達拉非,以改良其溶解率。
圖1顯示根據本發明的實施例所製備之複合配方的內容物的攝影影像。
圖2顯示實施例及比較例之配方之間的溶解測試結果圖。
根據本發明之以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合配方,包含式I的度他雄胺以及式II他達拉非、由具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物所構成之油,以及以聚山梨醇酯或聚氧甘油酯為基礎的界面活性劑,以及視需要包含作為溶劑的聚氧乙烯(polyoxyethylene)作為溶劑。
以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合製劑中的醫藥活性成分度他雄胺及他達拉非兩者皆為溶解度差的藥物,且可藉由於自乳化藥物傳遞系統中使用具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物以及以聚山梨醇酯或聚氧甘油酯為基礎的界面活性劑以增加溶解度。作為自乳化藥物傳遞系統中的油成分,具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物可大幅地增加主要成分,度他雄胺及他達拉非的溶解度,且可完全溶解水溶解度差的的藥物,而得到澄清的外觀。具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍 生物包含甘油辛酸酯/癸酸酯(glyceryl caprylate/caprate)及丙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)。這些油對於上述兩種藥物提供遠高於其他油的溶解度,如同測試例1所評估。此外,可確證複合製劑中的內容物具有透明性質,因為度他雄胺及他達拉非皆完全溶解。
測試例1顯示度他雄胺及他達拉非於各種油中的溶解度。由表5的數據可理解的是,度他雄胺及他達拉非不太可能溶解於蓖麻油、大豆油、以及聚氧6杏果仁油(polyoxyl 6 apricot kernel oil),但具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物對於度他雄胺顯現高出至少10倍的溶解度以及對他達拉非顯現高出至少4倍的溶解度。
基於溶解度測試結果,脂肪酸酯衍生物於自乳化藥物傳遞系統中被使用作為用以改善溶解度差的藥物的成分,使得度他雄胺及他達拉非可完全地溶解以形成透明的複合製劑。基於製劑之總重量,油可特別地以70至95重量%的量使用。例如,當油使用之量大於95重量%時,自乳化困難。另一方面,當油的量小於70重量%時,其它成分可能硬化膠囊膜而延遲膠囊的崩解。
於以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合製劑中,界面活性劑作用為安定地乳化油成分於水中以形成乳化液。較佳為當界面活性劑與油成分混合時,使度他雄胺及他達拉非透明,以及當界面活性劑與水接觸時形成奈米乳化液。其中,界面活性劑最佳為對上述兩種藥物顯現高溶解度且可與具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物配方為自乳化系統。界面活性劑 的例子包含聚山梨醇酯,如氧基脫水山梨醇脂肪酸酯(oxyl sorbitan fatty acid ester),亦即聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、以及聚山梨醇酯80,以及聚氧甘油酯(polyoxylglyceride)如PEG6甘油辛酸酯/癸酸酯(Acconon CC-6TM)、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol TM)。相關專利(韓國專利公開案第10-2016-00323962號)介紹的界面活性劑,如聚氧硬脂酸酯(polyoxylstearate)、聚氧蓖麻油(polyoxyl castor oil)、泊洛沙姆(poloxamer)等,因它們對於度他雄胺及他達拉非的低溶解度而難以應用於形成透明膠囊。因此,此類界面活性劑不同於本發明的界面活性劑,且無法使用於本發明。換言之,適合用於本發明目的之界面活性劑可包含聚山梨醇酯及聚氧甘油酯之至少一者。油及界面活性劑較佳可以95:5至70:30的重量比例使用。
關於此方面,由本案發明人所進行之相平衡的研究,顯示界面活性劑及油成分丙二醇單辛酸酯的混合物彼此混合,以於水中安定且廣泛的區域形成乳化液。
由於小於5%的界面活性劑造成度他雄胺及他達拉非的低溶解度,因此不可能將所得製劑製成具有適於投藥尺寸的膠囊配方。此外,當界面活性劑使用之量大於30%時,界面活性劑可能會使膠囊膜硬化、降低藥物的品質,如安定性。
進一步地,如聚乙二醇之輔助溶解劑可使用於膠囊以增強上述兩種藥物的溶解度。此外,本發明之製劑可進一步包含用於口服投藥之醫藥可接受的添加劑,例如,抗氧化劑,且較佳地為丁基羥基甲苯(butylhydroxytoluene)。
再者,本發明之實施例提供用於製備以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合物的方法,包含以預定重量比例混合度他雄胺與他達拉非及具有8至10個碳原子的脂肪酸酯衍生物及以聚山梨醇酯或聚氧甘油酯為基礎的界面活性劑的步驟,以及溶解度他雄胺及他達拉非的步驟。根據上述方法,度他雄胺及他達拉非係與脂肪酸酯衍生物及界面活性劑混合以獲得透明液體。
本發明之另一實施例提供口服膠囊配方,其由包含度他雄胺及他達拉非、油成分、及界面活性劑之以自乳化藥物傳遞系統為基礎的製劑所填充。使用自動旋轉膠囊裝載機,上述製劑可封裝至由明膠、琥珀醯基化明膠、及塑化劑(甘油、山梨醇)所製成的膠囊中,以製造軟膠囊配方。
進一步地,膠囊配方可藉由使用用於液體填充之硬膠囊填充機器,將以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合製劑裝填至硬膠囊中進行製備。
根據一些實施例的口服膠囊配方,包含以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合製劑,其中度他雄胺及達拉非係以增強的溶解度溶解且保證藥物的溶解率較軟膠囊AVODART及市售可得之CIALIS丸劑高。參照圖2,以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合製劑被觀察到相較於比較例顯現較高的溶解率。
於後文中,將參照實施例及比較例詳細敘述根據本發明之實施例的複合配方。然而,此不限制本發明之範疇。
實施例1至8
對配備有攪拌器的5-L製備容器,添加下述表2所示量之油及界面活性劑,攪拌混合物,在此期間緩慢加入0.5g的度他雄胺並完全溶解。然後,添加5g的他達拉非且完全溶解。進一步將所得的混合物與0.1g的丁基羥基甲苯一起攪拌,以形成透明的以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合製劑。分別地,使用典型明膠、塑化劑等,如表1所示,製備軟明膠膠囊膜。將溶解的製劑填充至軟膠囊中以製造軟膠囊配方。
實施例9至16
對配備有攪拌器的5-L製備容器,添加下述表3所示量之油及界面活性劑,攪拌混合物,在此期間緩慢加入0.5g的度他雄胺並完全溶解。然後,添加5g的他達拉非且完全溶解。進一步將所得的混合物與0.1g的丁基羥基甲苯一起攪拌,以形成透明的以自乳化藥物傳遞系統為基礎的複合製劑。分別地,使用典型明膠、塑化劑等,如表1所示,製備軟明膠膠囊膜。將溶解的製劑填充至軟膠囊中以製造軟膠囊配方。
比較例1
使用商業產品AVODART® 0.5mg軟膠囊,其對應於0.5mg的度他雄胺。
比較例2
使用商業產品CIALIS® 5mg丸劑,其對應於5mg的他達拉非。
比較例3
對5-L製備容器,添加下述表4所示量之油。接著,緩慢添 加且完全溶解0.5g的度他雄胺,添加5g的他達拉非且完全溶解。將所得組成物填充至硬膠囊以製備口服硬膠囊配方。
測試例1:溶解度測試
於包含大豆油、蓖麻油、聚氧6杏果仁油、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯之各種油中,測量度他雄胺及他達拉非的溶解度。於10-mL小管中,於室溫以磁棒攪拌3mL的油,在此期間添加100mg的主要成分,接著以500rpm或更高速度進行攪拌。攪拌24小時後,進行離心且取用形成之上清液進行液相層析,以定量溶解於油相的主要成分。
表5提供主要成分於各種油中的溶解度溶解度。由表5所示結果可理解的是,相較於其他油類,脂肪酸酯衍生物甘油辛酸酯/癸酸酯及丙二醇單辛酸酯對於度他雄胺顯現10倍或更多倍的溶解度,且對於他達拉非顯現4倍或更多倍的溶解度。
根據界面活性劑之溶解度的測試結果總結於表6。如表6所示,聚氧甘油酯PEG 6甘油辛酸酯/癸酸酯,以及PEG 8辛酸/癸酸甘油酯確保了度他雄胺及他達拉非的高溶解度。
測試例2:溶解測試
將實施例15的軟膠囊、分別使用於比較例1及2之市售可得配方AVODART® 0.5mg軟膠囊以及CIALIS® 5mg丸劑、以及比較例3的硬膠囊進行比較例3的溶解測試。溶解測試係根據韓國藥典溶解裝置2(Korean Pharmacopeia Dissolution Apparatus 2)進行,其中使用1%月桂基鈉硫酸鹽(lauryl sodium sulfate)溶液作為溶解介質(dissolution medium),且攪拌速度設為50rpm。
如圖2所示,使用於本發明實施例之口服軟膠囊配方改善了溶解度差的藥物的溶解度,顯現較比較例1之AVODART、比較例2的CIALIS、以及比較例3的膠囊高的溶解率。
Claims (8)
- 一種口服膠囊複合配方,包括度他雄胺,由式I所示;他達拉非,由式II所示;一界面活性劑;以及具有8至10個碳原子之一脂肪酸酯衍生物,其中該衍生物溶解度他雄胺及他達拉非二者,
- 如申請專利範圍第1項之複合配方,其中,該衍生物為甘油辛酸酯/癸酸酯或丙二醇單辛酸酯。
- 如申請專利範圍第1項之複合配方,其中,該界面活性劑包括聚氧脫水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyl sorbitan fatty acid ester)及聚氧甘油酯之至少一者。
- 如申請專利範圍第1項之複合配方,其中,該脂肪酸酯衍生物的含量範圍為70至95%。
- 如申請專利範圍第1項之複合配方,其中,油對該界面活性劑的混合重量比為95:5至70:30。
- 如申請專利範圍第1項之複合配方,包括每膠囊0.5mg的度他雄胺及5mg的他達拉非。
- 如申請專利範圍第1項之複合配方,其在投藥後於體內自發性地形成乳化液。
- 如申請專利範圍第1項之複合配方,其具有以400至1500mg的量填充至膠囊的內容物。
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