KR102238478B1 - 구강 전달용 지방균형잡힌 장쇄 테스토스테론 에스테르 - Google Patents

Abstract

본 발명은 선택된 테스토스테론 에스테르를 함유하는 경구 약학적 조성물 및 복용 형태와 관련 방법에 대한 것이다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 테스토스테론을 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 테스토스테론 에스테르는 R이 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇O인 구조식을 가질 수 있다. 하나 또는 양자의 에스테르류가 본 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 조성물은 인간 대상자의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물이 약 35% 내지 약 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0_t24} 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12_t24}을 제공하도록 제형화되어 진다.

Description

구강 전달용 지방균형잡힌 장쇄 테스토스테론 에스테르{LIPOBALANCED LONG CHAIN TESTOSTERONE ESTERS FOR ORAL DELIVERY}

본 발명은 선택된 테스토스테론 에스테르를 함유하는 약학적 조성물 및 복용 형태뿐만 아니라 관련 방법에 대한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학, 제약 과학, 의학 및 기타 보건 과학의 분야와 관련된다.

평균 남성은 이른 아침에 얻어진 최대 혈청 수준과 저녁에 최소 수준으로, 일주기성의 패턴으로 1 일당 약 4 내지 7 밀리그램의 테스토스테론 (T)을 생산한다. 17 내지 54세의 정상 성인 남성에 있어서, 혈청 전체 T는 약 300ng/dL 내지 약 1100ng/dL이고 그리고 이 범위는 혈중 테스토스테론 양이 정상인 사람 범위로 언급되어 진다는 것이 일반적으로 인식되어져 있다. 남성 성선기능저하증(혈청 전체 T < 300ng/dL)은 주로 노화 남성에 영향을 미치는 심각한 증상이다. 남성에 있어서 성선기능저하증에 대한 공통된 이유는 다른 요인들 중에서 생식선 및/또는 뇌하수체-시상하부 조절 시스템의 부적절한 기능화나 성장을 포함하는 생리학적 비정상, 및/또는 노화일 수 있다. 혈중 테스토스테론 양이 정상인 사람(eugonadal) 범위로 혈청 T 수준의 회복은 전형적으로 성선기능저하증 또는 저 테스토스테론 수준과 연관된 많은 임상적 이상을 바로 잡는다.

현재, T의 메틸 유사물의 형태로서 변형된 경구용 테스토스테론 및 운데카노에이트 에스테르로서 테스토스테론 운데카노에이트 (TU)가 테스토스테론 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여를 위해 이용될 수 있다. 그러나, 담즙 분비 중지, 간자반병, 결절재생 과형성, 및 주요 간 종양을 포함하는 간 손상이 메틸 테스토스테론의 사용에 따른 예로 보고되었다. 중간 사슬 지방산 에스테르의 T 에스테르와 같은 낮은 친유성(clog P <10)을 갖는 테스토스테론 에스테르는 불편한 고 복용 빈도 요법으로 초래하는 혈액 내에 테스토스테론을 보다 오래 지속하는 전달을 위해서는 이들 에스테르의 무기력에 기인하여 특별하게 효과적이지 않다. 단일 매일 복용 경구 투여에 의한 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 치료는 차선의, 단기 작용 혈청 T 프로파일에 기인하여 부적당한 이점을 제공하는 것으로 나타났다. 특히, 이러한 테스토스테론 운데카노에이트 투여 혈청 T 수준은 때로는 대부분의 복용 기간(통상적으로 24-시간 기간에서 >7 시간) 동안 그리고 이러한 치료를 받은 환자 그룹의 대다수의 환자(예를 들면, > 60%)에 있어 생식샘저하의 범위(<300ng/dL)로 잔존한다. 더욱이, 보다 높은 T 당량 1일 용량, 1일 빈번한 투여 및 투여 당 더 많은 수의 복용 단위와 같은 비현실적인 복용 요법은 경구 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 이러한 치료의 유효성에 부정적으로 영향을 미치는 환자-수용 문제를 생기게 한다.

본 개시사항은 선택된 테스토스테론 에스테르를 함유하는 경구 약학적 조성물 및 복용 형태 그리고 관련 방법에 대한 것이다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 테스토스테론을 필요로 하는 인간 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조를 가질 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다). 에스테르의 하나 또는 양자가 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 조성물은 인간 대상자의 한 그룹에 단일 용량 투여에 의해, 이 조성물이 약 35% 내지 약 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24} 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12-t24}을 제공하도록 제형화되어 진다.

다른 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공되어 진다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다). 더욱이, 조성물은 Tl3 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 하나 또는 양자를 포함할 수 있다. 더욱이, 조성물은 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 생식샘저하의 남성 그룹에서 각 대상자에 대해 약 420 mg 내지 약 1250 mg의 테스토스테론 에스테르의 1일 용량의 투여에 의해, 그룹에서 대상자의 50% 또는 그 미만이 정상 상태에서 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다.

부가적인 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르의 경구 투여를 위한 캡슐 복용 형태가 제공되어 진다. 캡슐 복용 형태는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 적어도 하나의 테스토스테론 에스테르 및 친유성 부가제를 포함할 수 있다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조를 가질 수 있고, 하나 또는 양 에스테르가 복용 형태 내에 존재할 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다).

캡슐 복용 형태는 테스토스테론 에스테르가 적어도 하나의 친유성 부가제 내에서 약 20℃에서 완전하게 용해되지 않도록 제형화되어 질 수 있다.

더욱 부가적 구현예에 있어서, 테스토스테론 치료를 필요로 하는 인간 대상자를 치료하는 방법이 제공되어 진다. 이 방법은 여기에 개시된 경구 약학적 조성물 또는 캡슐 복용 형태를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

도 1은 올레산 내에 몇몇 테스토스테론 에스테르의 가용성의 도표이다.
도 2는 피마자유 내에 몇몇 테스토스테론 에스테르의 가용성의 도표를 도시한다.
도 3은 모노-, 디-글리세라이드 (글리세릴 모노-, 디- 리놀레에이트) 내에 다양한 테스토스테론 에스테르의 가용성 데이터의 도표를 도시한다.
도 4는 테스토스테론 에스테르의 경구 투여에 따른 C_max 및 T_max 정규화 포스트-T_max 혈청 테스토스테론 농도 (ng/dL)의 도표를 도시한다.

테스토스테론 팔미테이트와 같은 에스테르의 중간 사슬 (C7-C12) 낮은 친유성 에스테르 (clog P <10)뿐 아니라 높은 친유성(clog P > 11.5)도, 대부분의 환자가 대부분의 시간 동안 혈중 테스토스테론 양이 정상인 사람으로 남아 있는 효과적이고 실용적인 복용 요법(용량, 복용 빈도, 복용 단위)을 통해 단일 투여로부터 지속되고, 안전하고 그리고 효과적인 T 수준을 제공하기에 적절하지 않다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 먼저 13 및 14 탄소 원자를 가지는 카르복실 산의 테스토스테론 에스테르의 유일한 용량이 조성물의 단일 투여와 이들 T 에스테르의 복용 형태에 의해, 적절한 안드로겐의 생물활성 및 테스토스테론 팔미테이트(C16)에 비견되는 생체 이용율을 제공할 수 있고 그리고 테스토스테론 운데카노에이트 (C11)에 비견되는 환자에서 지속된 T 수준을 유지할 수 있고, 그리고 환자에서 다중 복용에 의해, 생식샘저하의 수준(<300ng/dL)로 아주-단기 혈당 변동성 없이 대부분의 시간 동안 테스토스테론 양이 정상인 사람의 범위 내로 T 수준을 야기시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 환자의 그룹에 투여되어 질 때 이들의 매일 유일한 용량에서 이들 지방균형잡힌(lipobalanced) T13 및 T14 테스토스테론 에스테르의 조성물/복용 형태는 생식샘저하의 수준으로 아주 단기 혈당 변동성 없이 대부분의 환자에 대해 테스토스테론 양이 정상인 사람의 범위 내로 정상 상태(적어도 복용 7일 후) T 수준을 야기한다.

중간 사슬, 즉 T1l 및 T12 (보다 짧은 혈청 T 수준 지속으로 이끄는 킬로미크론(chylomicron)의 분배제거보다 빠른) 및 보다 긴 사슬, 즉 T16 에스테르(적당한 T 수준을 제공하기 위한 킬로미크론의 분배제거보다 더 느림)의 경구 조성물과 달리, T13 및 T14 에스테르를 사용한 본 발명의 경구 조성물 및 복용은 에스테르의 적당한 경구 생체이용율, 킬로미크론, 특별하게는 킬로미크론 배치 속도와 조화한 식후의 킬로미크론의 분배 및 분배제거하는 에스테르의 적당한 비율 및 정도에 요구된 특성을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이 결과는 바람직한 효과적인 테스토스테론 양이 정상인 사람의 범위내로, 대부분의 시간 동안 대부분의 환자에서 >300ng/dL 수준 내에 있는 평균 혈청 T C_{avg t12 - t24}를 제공함에 의해 T 에스테르의 단일 경구 투여에 의해 관찰된 임상적 유효성으로 지속되어 졌다.

더욱이, T13 및 T14 테스토스테론 에스테르 각각은 적어도 84일의 기간 동안 (예를 들어 적어도 12 생식샘저하의 남성의) 그룹 내의 각 대상자에게 매일의 투여에 의해, 그룹 내의 적어도 75%의 생식샘저하의 남성에서 300ng/dL 내지 1100ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_avg 및 다음의 적어도 하나의 것을 제공하는 유일한 1일 용량 범위를 가진다는 것이 밝혀졌다:

ㆍ 50% 또는 그 미만의 대상자에서 24-시간 기간에서 7시간을 넘지 않는 동안 <300ng/dL의 정상 상태 혈청 T 농도,

ㆍ 대다수의 대상자에서 24-시간 기간에서 복용-후 적어도 12-24시간 동안 >300ng/dL의 정상 상태 혈청 T 농도,

ㆍ 50% 또는 그 미만의 대상자에서 24-시간 기간에서 7시간을 넘지 않는 동안 <300ng/dL, 대다수의 대상자에서 24-시간 기간에서 복용-후 적어도 12-24시간 동안 300ng/dL의 정상 상태 혈청 T 농도 혈청 T 수준,

ㆍ 그룹 내의 적어도 85%의 대상자에서 1500ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 C_max;

ㆍ 그룹 내의 5% 또는 그 미만의 대상자에서 약 1800ng/dL 내지 약 2500ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_max;

ㆍ 그룹 내의 약 1% 또는 그 미만의 대상자에서 2500ng/dL보다 큰 혈청 테스토스테론 C_max.

부가하여, 고유의 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르 각각의 조성물이 단일의 1일 용량 투여에 의해 24-시간 기간에서 7시간을 넘지 않는 동안 <300ng/dL의 정상 상태 혈청 T 농도를 제공하는 명확한 1일 용량 범위를 가진다는 것이 밝혀졌다. 고유의 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르 각각의 조성물은 단일의 1일 용량 투여에 의해 보다 오래-지속하는 혈청 T 농도를 제공하는 고유의 1일 용량 범위를 가진다.

이 기술분야에서 교시에 기초된 기대에 반해서, T13 및 T14 테스토스테론 에스테르는 테스토스테론 에스테르 경구 조성물에 대해 (도 1 내지 3으로부터 분명한 바와 같은) 공통적으로 바람직한 지질 용매의 대부분에서 기대되지 않은 보다 낮은 가용성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 그의 유일한 효과적인 1일 용량 범위가 주어지면 환자-친화적인 복용 형태와 복용 요법으로 되는 조성물을 디자인하는 것이 하나의 도전으로 나타난다. 본 발명의 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르의 경구 조성물은, 혈청 T 수준이 1일 낮은 복용 빈도 투여 및/또는 투여 당 보다 적은 수의 복용 단위로 환자-친화적 요법으로 대부분의 복용 기간 동안 대다수의 환자에서 >300ng/dL 수준으로 유지되도록, 단일 경구 투여에 의해 원하는 효과적인 혈중 테스토스테론양이 정상인 사람 내로 평균 혈청 T C_{avg t12-t24}를 제공하기 위해 주변 조건 하에서 또는 인간 체온에서 용해되어 질 필요가 없고, 가용성으로 되거나 또는 용액으로 될 필요가 없다(즉 30℃나 또는 그 이상에서, 또는 30 내지 40℃ 등)는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 조성물이나 복용 형태에서 Tl3 또는 T14 테스토스테론 에스테르 용량이 유의성 있게 용해되지 않거나 또는 가용화된 분획으로 되지 않음에 의해, 용량 당 조절할 수 있는 복용 단위로 적절한 생체이용할 수 있는 테스토스테론 수준 복원을 가능하게 하는 조성물/복용 형태에 주입되는 적절한 약물로 실용적인 복용 요법을 달성할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서 편안하고, 안전하고(예컨대, 1500ng/dL보다 많지 않은 C_max), 유효하고(예컨대, 300ng/dL 내지 1100ng/dL의 혈중 테스토스테론양이 정상인 사람 범위 내로 평균 C_{avg t0 - t24}) 그리고 보다 오래 지속하는(예컨대, 단일 투여에 의해 300ng/dL 초과에서 평균 혈청 T C_{avg t12 - t24}) 성선기능저하증의 치료를 위한 경구 요법을 달성할 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 테스토스테론 에스테르 조성물, 복용 형태 및 관련된 사용 방법이 개시되고 기술되어 지기 전에, 본 발명은 여기에 개시된 특정한 공정 단계 및 물질에 제한되지 않지만 관련 기술분야에서 통상인에 의해 인식되어 지는 것과 같은 이들의 등가물까지 확대되어 진다고 이해되어 질 것이다. 또한 여기에서 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 기술할 목적으로 사용된 것이고 제한하기 위한 것이 아니다라고 이해되어야 한다.

단수의 형태들은 그 내용상 명확하게 달리 지시되어 지지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 인식되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "부형제"에 대한 참고는 이러한 부형제들의 하나 또는 그 이상에 대한 참고를 포함하고, "담체"에 대한 참고는 이러한 담체들의 하나 또는 그 이상에 대한 참고를 포함한다.

정의

이 기술 분야에서 알려진 바와 같이, 용어 "테스토스테론 에스테르"는 일반적으로 다음 구조를 가지는 화합물을 언급한다:

여기서 사용된 것으로, 용어 "T13 테스토스테론 에스테르" 또는 "T13 에스테르" 또는 "T13"은 상호 교환가능하게 사용되어 질 수 있고 그리고 상기에 도시된 구조를 갖는 테스토스테론 에스테르, 즉 테스토스테론 트리데코에이트를 언급하고, 여기서 -R은 -C₁₃H₂₅O이다. 유사하게, 용어 "T14 테스토스테론 에스테르" 또는 "T14 에스테르" 또는 "T14"는 상호 교환가능하게 사용되어 질 수 있고 그리고 상기에 도시된 구조를 갖는 테스토스테론 에스테르, 즉 테스토스테론 테트라데코에이트를 언급하고, 여기서 -R은 -C₁₄H₂₇O이다.

여기서 사용된 것으로, 테스토스테론 에스테르 (T13 에스테르 및/또는 T14 에스테르)를 함유하는 약학적 조성물의 투여 및 복용 형태와 연계하여 사용될 때, 용어 "치료"는 비증상이나 증상의 어느 하나가 있는 대상자에게 복용 형태(예를 들어, 캡슐 복용 형태) 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 투여를 언급한다. 환언하면, "치료"는 대상자에게 존재하는 증상과 연관된 징후를 감소하거나 제거하는 것 양자일 수 있고, 또는 이것은 예방적 치료, 즉 대상자에서 징후의 발현을 예방하는 것일 수 있다. 이러한 예방적 치료는 또한 증상의 예방으로서 언급되어 질 수 있다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "제형" 및 "조성물"은 상호 교환가능하게 사용되고 둘 또는 그 이상의 화합물, 성분 또는 분자의 혼합물을 언급한다. 몇몇 측면에 있어서, 용어 "제형" 및 "조성물"은 담체 또는 기타 부형제를 갖는 하나 이상의 활성제의 혼합물을 언급하기 위해 사용되어 질 수 있다.

더욱이, 용어 "복용 형태"는 대상자에게 투여하기 위한 형태로 제공된 하나 이상의 제형(들) 또는 조성물(들)을 포함할 수 있다. 상기 용어들의 어떠한 용어가 "경구"로 변형되어 질 때 이러한 용어는 대상자에게 경구 투여를 위해 의도되고 제형화된 조성물, 제형, 또는 복용 형태를 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "지방산"은 포화되거나 또는 불포화된, 컨쥬게이트되거나 또는 비-컨쥬게이트된 긴 지방족 꼬리(사슬)을 갖는 이온화되지 않은 카르복실산을 언급한다.

달리 특정되지 않는 한, 용어 C₈ 내지 C₂₂ 지방산 글리세라이드는 중간 내지 긴 사슬(C₈ 내지 C₂₂) 지방산의 모노-, 디-, 에스테르의 혼합물을 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "고형화 제제" 또는 "고형화 부가제"는 상호 교환가능하게 사용되어 지고 그리고 20℃에서 고형 물리적 상태로 있는 약학적으로 허용가능한 부가제를 언급한다. 유사하게는, "고형 친유성 부가제"는 20℃에서 고형 물리적 상태로 있고 및/또는 조성물이나 복용 형태를 고체 또는 반-고체와 같은 비-수성으로 부여하는 친유성 화합물 또는 성분을 언급한다. 여기서 사용된 것으로, 담체, 부가제 조성물 및/또는 캡슐 충진, 복용 형태 내에서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 상태를 기술하기 위해 사용될 때, 용어 "가용화되지 않는다"는 현저하게 비결정성인 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르인 일부 비-수성 상태의 존재를 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 본 발명의 담체(예를 들면, 친유성 부가제, 친수성 부가제 또는 이들의 조합), 조성물 또는 복용 형태 내에서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 상태를 기술하기 위해 사용될 때, 용어 "완전하게 용해되지 않는다"는 비-수성 상태 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 존재, 현저하기로는 결정성 및/또는 비결정성 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 존재를 언급한다.

결정성 및/또는 비결정성 상태는 약 20℃ 내지 약 75℃의 온도 이상에서; 약 20℃에서; 약 25℃에서; 대기 실온에서; 인간 체온에서(예를 들면, 약 37℃); 30℃에서; 30℃ 이상에서; 또는 약 30-40℃를 포함하는 30℃ 이상에서 고온-상태 현미경에서 관찰될 때, 육안으로 평가되어 질 수 있는 것으로 이해되어 진다. 또한 결정성 상태는 조성물 또는 경구 복용 형태가 시차주사 열량 측정이나 이 기술분야에 알려진 동등한 것으로 측정될 때, 결정성 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 용융 관련 피크의 존재(약 60 내지 약 75℃)에 의해 평가되어 질 수 있는 것으로 이해되어 진다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "가용성이 있는"은 주어진 용매 내에서 용해하는 그 능력에 관한 약물(예를 들면, T13 내지 T14 테스토스테론 에스테르)의 한 척도이나 특성으로 이해된다. 본 발명의 조성물 내에서 또는 조성물의 특정한 성분 내에서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 가용성은 특정한 온도, 예컨대 약 25℃ 또는 약 37℃에서 육안으로 깨끗한 용액을 형성하도록 용해된 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 양을 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "친유성"은 물에서 자유롭게 용해하지 않는 화합물을 언급하고; 그리고 용어 "친유성 계면활성제"는 약 10 또는 그 미만의 HLB 값을 가지는 계면활성제를 언급한다. 역으로, 용어 "친수성"은 물에서 용해하는 화합물을 언급하고; 그리고 용어 "친수성 계면활성제"는 약 10보다 큰 HLB 값을 가지는 계면활성제를 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "캡슐 충진제"는 캡슐 복용 형태에 처분된 조성물을 언급한다.

여기서 사용된 것으로, "대상자"는 본 발명의 약물 조성물의 투여 또는 방법으로부터 이점이 있을 수 있는 포유동물을 언급한다. 대상자의 예는 인간을 포함한다. 일 측면에 있어서, 상기 대상자는 남성일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 상기 대상자는 생식샘저하의 남성일 수 있다. 여기서 사용된 것으로, 남성 대상자에서 테스토스테론 결핍 또는 성선기능저하증(생식샘저하의 남성)은 평균 기준선 플라즈마 테스토스테론 농도(T-C_{avg -B})가 약 300ng/dL 또는 그 미만인 상태를 언급한다. 그러나, 몇몇의 경우에 있어서, 남성 대상자에서 테스토스테론 결핍 또는 성선기능저하증은 평균 기준선플라즈마 테스토스테론 농도가 약 400ng/dL 또는 그 미만인 상태를 언급한다.

여기서 사용된 "반응자"는 외인성 경구 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 치료 또는 치료법에 반응한 대상자이다. "반응자 분석"은 테스토스테론 치료법의 이점을 얻은 것으로 여겨지는 대상자의 한 그룹에서 테스토스테론 에스테르(T13 및 T14) 치료법의 유효성의 평가이다.

여기서 사용된 것으로, "그룹" 또는 "대상자의 그룹"은 여기에 개시된 조성물, 즉 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물의 외인성 경구 투여를 수용하고 반응하는 적어도 12 인간 남성 대상자의 집단을 언급한다. 일 측면에 있어서, 그룹은 적어도 100 또는 적어도 300 남성 대상자를 포함할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 그룹은 적어도 1000 남성 대상자를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 상기 대상자는 생식샘저하의 대상자일 수 있다.

용어 "경구 투여"는 활성제가 복용 형태의 삼킴, 씹음, 또는 빠는 것에 의해 투여되어 질 수 있는 어떤 투여의 방법을 나타낸다. 본 발명의 조성물은 경구로 소비되어 지기 전에 음식 또는 음료와 혼합되어 질 수 있다.

여기서 사용된 것으로, "복용 요법" 또는 "요법" 예컨대 "초기 복용 요법" 또는 "시작 용량" 또는 "유지 복용 요법"은 본 발명의 조성물의 용량이 대상자에게 어떻게, 언제, 얼마나 많이 그리고 얼마나 오래 투여되어 질 수 있는가에 대해 언급한다. 예를 들어 생식샘저하의 남성 대상자에 대한 초기 또는 시작 용량 요법은 30일 동안 매일 반복된 약 20-55 g의 지방 함량을 갖는 식사로 적어도 12 시간 이격되어 두 번 분할된 용량(예를 들면, 한번은 아침에 한번은 저녁에)으로 투여된 매일 전체 600 mg의 용량에 대해 제공할 수 있다.

여기서 사용된 것으로, "1일 용량(daily dose)"은 24시간의 기간에 걸쳐 대상자에게 투여된 활성제(예를 들면, T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르)의 양을 언급한다. 1일 용량은 24시간 기간 동안에 두 번 또는 그 이상 투여로 투여되어 질 수 있다. 일 구현예에 있어서, 1일 용량은 24시간 기간 동안에 두 번 투여에 대해 제공한다. 이것을 생각하면, "초기 용량" 또는 "초기 1일 용량"은 복용 요법의 기간 동안 또는 초기 요법 동안 투여된 용량을 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 여기에 개시된 조성물의 상태를 언급하기 위해 사용될 때, "비-수성"은 반-고형 또는 고형으로 되는 조성물의 물리적 상태를 언급한다.

여기서 사용된 것으로, "고형" 및 "반-고형"은 표준 온도 및 압력에서 그 자신의 무게를 지탱하고 그리고 자유롭게 유동하지 않는 적당한 점도 또는 구조를 가지는 조성물의 물리적 상태를 언급한다. 반-고형 물질은 적용된 압력하에서 용기의 형상에 따를 수 있다.

여기서 사용된 것으로, "적정" 또는 "용량 적정" 또는 "용량 조정"은 상호 교환가능하게 사용되고 그리고 외인성 투여된 테스토스테론 운데카노에이트에 대한 대상자의 반응에 전형적으로 기초하여, 대상자에게 투여된 테스토스테론 에스테르 (T13 또는 T14)의 전체 1일 용량의 증가 또는 감소를 언급한다. 용량은 정상 상태가 달성되어 진 후 혈청 테스토스테론 농도의 측정에 기초하여 증가되거나 감소되어 질 수 있다.

여기서 사용된 것으로, "정상 상태"는 복용 요법의 시작에 따른 적어도 7 연속 일(전형적으로는 적어도 15일 후에 달성됨) 후, 주어진 용량에서 투여된 T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르의 연속적인 복용 요법 (예를 들면, 1일 한 번, 1일 두 번 등)에 의해 안정한 혈청 전체 테스토스테론 수준의 달성을 언급한다. 달리 기술되지 않는 한, 여기에서 제시된 정상 상태 값은 용량 적정이 필요하지 않은 상태를 포함하는 최종 용량 적정(예를 들면, 부가적인 적정이 요구되지 않음) 후 달성된 정상 상태를 언급한다. 유사하게는, 여기서 사용된 것으로, 테스토스테론의 "정상 상태 혈청 농도 (C_ss, Css)" 또는 "평균 정상 상태 혈청 농도 (평균 C_ss)"는 복용 요법의 시작에 따른 적어도 7일(전형적으로는 적어도 15일 후에 달성됨) 후, 주어진 용량에서 투여된 T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르의 연속적인 복용 요법 (예를 들면, 1일 한 번, 1일 두 번 등)에 반응하여 각각 대상자 또는 대상자의 한 그룹에서 안정한 혈청 전체 테스토스테론 농도의 달성을 언급한다. 더욱이 용량 조정(투여된 Tl3 및/또는 T14 에스테르의 전체 1일 용량에 있어서의 증가 또는 감소)이 치료 동안에 용량-적정의 일부로서 될 때, 평균 C_ss는 투여된 용량에서 변화의 시작 후 적어도 약 7일에 달성되어 진다고 인지되어야 한다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "방출" 및 "방출율"은 주변 환경 예컨대 생체 내에서 또는 생체 외에서의 수성 매질로 복용 형태로부터 제한 없이 약물을 포함하는 기질의 배출 또는 유리를 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 약물의 "유효량" 또는 "치료학적으로 유효량"은 약물이 유효한 것으로 알려진 증상을 치료함에 있어 치료적 결과를 달성하기 위한 비-독성이지만 충분한 양의 약물을 언급한다. 다양한 생물학적 인자가 그의 의도된 과제를 수행하기 위해 기질의 능력에 영향을 미칠 수 있다고 이해되어 진다. 따라서, "유효량" 또는 "치료학적으로 유효량"은 몇몇 경우에 이러한 생물학적 인자에 의존할 수 있다. 더욱이, 치료적 효과의 달성이 의사 또는 기타 자격이 있는 의료진에 의해 이 기술 분야에서 알려진 평가를 사용하여 측정되어 질 수 있지만, 치료에 대한 개인적 변화 및 반응이 치료적 효과의 달성을 얼마간의 객관적인 결정으로 할 수 있다는 것이 인지되었다. 유효량의 결정은 제약학 및 의학의 기술분야에서 통상적인 기술 내에 있다. 예를 들어, 여기에 참고로 인용되어 지는, 「Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986)에 있는 전공논문인, Meiner와 Tonascia의 "Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis"」 참고하라.

여기서 사용된 것으로, 용어 "지연된 방출"은 조성물 또는 경구 복용 형태를 둘러쌀 수 있는 코팅이나 조성물의 본질적인 특성에 기인하여 시간이 지연된 방식으로 조성물이나 경구 복용 형태로부터 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 수성 용액으로 방출을 언급한다. 전통적인 젤라틴 또는 비-젤라틴 비장용성(non-enteric) 캡슐 쉘이 지연된 방출 메카니즘을 단독으로 구성하지 않는다. 일 구현예에 있어서, 지연된 방출은 약 20% 또는 그 미만의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르가 조성물이 수성 용액에 의해 접촉된 후 처음 15분 내에 방출되도록 하는 것이다.

용어 "혈청 테스토스테론 수준", "혈청 T 수준", "혈청 테스토스테론 농도", "플라즈마 테스토스테론 농도", "혈액 내 테스토스테론 농도" 및 "혈청 테스토스테론 농도"는 상호 교환가능하게 사용되고 그리고 자유(free) 및 결합된 테스토스테론 농도를 포함하는 생체이용할 수 있는 테스토스테론의 합인 "전체" 테스토스테론 농도를 언급한다. 달리 특정되어 지지 않는 한, 이들 값은 대상자(들) 내에서 기준선 혈청 테스토스테론 수준에 대해 조정이나 보정함이 없이 "관찰된" 테스토스테론 농도이다. 어떠한 생물-분석적 측정으로서, 증가된 일관성을 위해 초기 혈청 테스토스테론 수준을 측정하기 위해 채용된 방법은 대상자에 대한 테스토스테론 치료법 및 임상적 시험 동안 혈청 테스토스테론 수준을 모니터하고 재-측정하기 위하여 사용된 방법과 일치하여야 한다. 달리 기술되지 않는 한, "테스토스테론 농도"는 혈청 전체 테스토스테론 농도를 언급한다.

여기서 사용된 것으로, 평균 혈청 테스토스테론 농도는 이 기술에서 알려진 방법 및 관행을 사용하여 결정되어 질 수 있다. 예를 들어, 인간 남성의 평균 기준선플라즈마 테스토스테론 농도는 서로로부터 합리적으로 이격된, 예를 들어 약 1시간 내지 약 168시간 이격된 적어도 두 개의 연속적인 시점에서 결정되어 진 전체 플라즈마 테스토스테론 농도의 수학적 평균이다. 특정한 경우에 있어서, 플라즈마 테스토스테론 농도는 약 12시간 내지 약 48시간 이격된 적어도 두 개의 연속적인 시점에서 결정되어 질 수 있다. 다른 특별한 방법에 있어서, 인간 남성의 플라즈마 테스토스테론 농도는 아침 약 5시와 약 11시 사이의 시간에 결정되어 질 수 있다. 더욱이, 플라즈마 테스토스테론 농도는 예를 들어 자동화된 또는 수동 면역학적 분석 방법, 액체 크로마토그라피 또는 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광계(LC-MSMS) 등과 같은 이 기술분야에서 이용할 수 있는 표준 분석적 과정 및 방법에 의해 결정되어 질 수 있다.

여기서 사용된 것으로, 용어 AUC_{t1 -12}는 시간 "tl에서부터 시간 t2까지"의 분석인자에 대하여 결정된 플라즈마-대-시간 그래프의 곡선 아래 영역이다. 여기서 tl 및 t2는 복용 후 시간(시로)이다. 예를 들어, tl은 1시간일 수 있고 그리고 t2는 2시간일 수 있다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "C_avg", "C_ave" 또는 "C-average"는 상호 교환가능하게 사용되어 지고, 그리고 AUC_{t1 -t2}로 시간 기간(│tl-t2│)에 의해 분할된 평균 AUC로서 결정되어 진다. 예를 들어, C_{avg t0-t8}은 8로 AUC_{t0 -t8}을 분할함에 의해 결정된 t1=0에서 t2=8까지의 복용 후 8시간 기간 동안 평균 플라즈마 농도이다. 유사하게는, C_{avg t0-t12}는 12(t1=0 - t2=12)로 AUC_{t0 -t12}를 분할함에 의해 결정된 복용 후 12시간의 기간에 걸친 평균 플라즈마 농도이다. 유사하게는, C_{avg t12-t24}는 12(t1=12 - t2=24)로 AUC_{t12 -t24}를 분할함에 의해 결정된 복용 후 12시간의 기간에 걸친 평균 플라즈마 농도이고; C_{avg -t12}는 24(t1=0 - t2=24)로 AUC_{t0 -t24}를 분할함에 의해 결정된 복용 후 24시간의 기간에 걸친 평균 플라즈마 농도이고, 기타 등등이다. 달리 기술되지 않는 한, 모든 C_avg 값은 C_{avg -t24}인 것으로 간주되고 그리고 달리 기술되지 않는 한, 모든 시간 값은 시간(h)으로 표시된다. 예를 들어, 용어 C_{avg t0-t24}는 복용 후 시간 제로(0)로부터 24시간까지의 C_avg를 나타낸다.

여기서 사용된 것으로, "C_t"는 본 발명의 복용의 투여 전 또는 후 시간 "t"에서 테스토스테론의 혈청 농도를 언급한다. 시간 "t"는 달리 특정되어 지지 않는 한 일반적으로 시간으로 된다. 예를 들어, "C_{(-2 - 0)}"의 C_t는 시험된 대상자에게 복용 투여 약 2시간 전과 바로 직전의 시간 사이에 수집된 샘플에서 측정된 혈청 테스토스테론 농도를 언급한다. 유사하게는, "C_{(2 - 4)}"의 C_t는 시험된 대상자에게 복용의 투여 후 약 2시간과 4시간의 시간 사이에 수집된 샘플에서 측정된 혈청 테스토스테론 농도를 언급한다.

여기서 사용된 것으로 "SIF" 또는 "유사 장액(simulated intestinal fluid)"은 USP에 따른 "장액, 유사 TS"를 언급한다. 일 구현예에 있어서, SIF는 췌장 효소를 함유하지 않는다. 다른 구현예에 있어서, SIF는 약 2mM 내지 20mM 담즙 산염 및 포스파티딜 콜린을 포함하는 영양분이 있거나 없는(fed or fasted) 모조 장 수성액일 수 있다.

여기서 사용된 것으로 "SGF" 또는 "유사 위액"은 USP에 따른 "위액, 유사 TS"를 언급한다. 일 구현예에 있어서, SGF는 효소 펩신을 함유하지 않는다. 다른 구현예에 있어서, SGF는 또한 단순히 물 내 0.1 N HCl 용액일 수 있다.

여기서 사용된 것으로 대상자의 복용을 기술하기 위해 사용될 때 "단일 단위"는 단일 복용 형태, 즉 단일 정제, 캡슐 등인 복용 형태를 언급한다. 이에 대하여, 대상자의 복용을 기술하기 위해 사용될 때 "다중 단위"는 둘 또는 그 이상의 복용 형태, 즉 2 정제, 3 캡슐 등을 포함하는 복용을 언급한다. 다중 단위 복용 형태는 일반적으로 동일한 종류의 복용 형태(예를 들면, 정제이나 캡슐)이지만, 동일한 복용 형태 타입일 것이 요구되는 것은 아니다는 것이 주목할 만하다.

여기서 사용된 것으로, 특정한 화합물이나 조성물의 "없는" 또는 실질적으로 "없는"은 언급된 화합물이나 조성물의 어떤 별도로 부가된 부분의 부재를 언급한다. 없는 또는 실질적으로 없는 이라는 것은 하나 이상의 성분의 불순물 또는 성분으로서 존재할 수 있는 언급된 화합물의 1wt% 또는 그 미만(전체 조성물 중량 기준)의 존재를 포함할 수 있다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "약"은 주어진 값이 말단보다 "조금 위" 또는 "조금 아래"일 수 있다는 것을 제공함에 의해 수적 범위 말단에 대한 유연성을 제공하기 위해 사용된다. 여기서 사용된 것으로, 대부분의 항목, 구조적 요소, 조성물 요소 및/또는 물질은 편의를 위해 공통 리스트에 제시되어 질 수 있다. 그러나, 이들 리스트는 리스트의 각 숫자가 별개로 유일한 숫자로 개별적으로 식별되어 진 것처럼 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 리스트의 어떠한 개별적인 숫자도 반대되는 지시 없이 공통 그룹에서 단지 이들의 제시에 기초하여 동일한 리스트의 어떤 다른 숫자와 사실상 등가물로서 해석되어 지지 않는다.

여기서 사용된 것으로, 대부분의 항목, 구조적 요소, 조성물 요소 및/또는 물질은 편의를 위해 공통 리스트에 제시되어 질 수 있다. 그러나, 이들 리스트는 리스트의 각 숫자가 별개로 유일한 숫자로 개별적으로 식별되어 진 것처럼 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 리스트의 어떠한 개별적인 숫자도 반대되는 지시 없이 공통 그룹에서 단지 이들의 제시에 기초하여 동일한 리스트의 어떤 다른 숫자와 사실상 등가물로서 해석되어 지지 않는다.

농도, 양, 수준 및 기타 숫자 데이터는 여기에서 범위 형식으로 표시되거나 제시되어 질 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의와 간략화를 위해 사용되어 지고 그리고 따라서 범위의 한계로서 명백하게 인용된 숫자 값뿐만 아니라, 각 숫자 값과 하위-범위(sub-range)가 명확하게 인용되어 지는 것처럼 그 범위 내로 포괄된 모든 개개의 숫자 값 또는 하위-범위 또는 소수의 단위를 포함하는 것으로 유연하게 해석되어야 한다. 상세한 설명으로서, "약 1 내지 약 5"의 수치 범위는 약 1 내지 약 5의 명확하게 인용된 값뿐만 아니라, 지시된 범위 내의 하위-범위 및 개별 값을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이 수치 범위 안에 포함되어 지는 것은 2, 3 및 4와 같은 개별 값 그리고 하위-범위 예컨대 1 내지 3, 2 내지 4 및 3 내지 5 등 뿐만 아니라 개별적으로 1, 2, 3, 4, 및 5이다. 이 동일한 원리는 최소 또는 최대로 단지 하나의 수치 값만을 언급하는 범위에 대해서도 적용한다. 더욱이, 이러한 해석은 기술되어 지는 범위의 폭 또는 특징에 상관없이 적용되어야 한다.

발명

다음으로 본 발명의 바람직한 구현예를 참고로 자세하게 설명되어 질 것이다. 비록 본 발명이 바람직한 구현예와 연계하여 기술되어 지지만, 본 발명을 이들 바람직한 구현예에 제한하기 위한 것은 아니라고 이해되어 질 것이다. 이와 반대로, 첨부된 청구범위에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주 내에 포함되어 질 수 있는 것과 같은 대체물, 변형물, 수정물 및 균등물을 커버하는 것으로 의도된다.

상기 기술된 배경기술을 고려하면, 본 발명자 등은 테스토스테론 수준을 회복하는데 도움을 주는 유효하고 환자-친화적인 경구 전달 수단에 대한 필요를 이러한 치료를 요하는 환자에게서 확인하였다. 특히, 대다수 환자에서 복용 후 보다 긴 시간의 기간 동안 대부분 환자에서 >300ng/dL의 유효한 혈중 테스토스테론양이 정상인 사람 범위로 혈청 T 수준을 회복할 수 있는 조성물, 복용 형태 및 관련 방법이 밝혀 졌다. 더욱이 여기에 개시된 조성물, 복용 형태 및 관련 방법은 환자-친화적인 요법 - 예컨대 실용적인 T 당량의 1일 용량, 1일내에 보다 낮은 빈도의 투여, 그리고 투여 당 복용단위의 보다 적은 횟수를 여전히 제공하면서 이들 바람직한 결과를 달성할 수 있다.

일반적으로 림프의 흡수를 증진하기 위해서는 약물의 보다 높은 친유성이 바람직하다는 것으로 여겨진다. 다른 테스토스테론 에스테르의 친유성은 그의 옥탄올-물 분배계수 관점에서 실험적으로 결정되거나(LogP) 또는 소프트웨어 프로그램을 사용하여 계산되어(cLogP) 표시된다. 테스토스테론의 직쇄 에스테르에 대해, 친유성은 아래 표에 설명된 바와 같이 에스테르 부분의 증가하는 탄소 사슬 길이와 함께 증가한다:

* (ACD/PhysChem Suite™, ACD/ChemSketch(FreeWare), version 12.00, Build 38526, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, On, Canada, www.acdlabs.com, 2010)을 사용하여 계산됨. 절대치 및 차등 크기는 방법학에 의존하여 변할 수 있지만 경향은 동일한 것으로 기대되어 진다고 이해된다.

T13 및 T14 테스토스테론 에스테르는 단독으로 또는 다른 테스토스테론 에스테르와 조합하여 사용될 때 유일하게 지방-균형잡히고(lipo-balanced) 그리고 낮은 친유성 중간 사슬 지방산 에스테르 및 높은 친유성 긴 사슬 지방산 에스테르에 비하여 유일하게 보다 높고 그리고 치료학적으로 안정한 테스토스테론 농도를 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르로부터 유래된 테스토스테론은 남성의 성선기능저하증 및/또는 성욕 장애에 대해 1일 한 번 경구 테스토스테론 대체 치료법을 가능하게 할 수 있다. 반대로, "비-지방균형잡힌(non-lipobalanced)" 테스토스테론 에스테르(T5-T12 및 T15-T16)는 1일 한 번 이상 투여를 필요로 하고 이들 투여는 상당하게 높은 테스토스테론 당량 1일 용량으로 되어, 이는 결국 대상자에게 불안정한 유해한 부작용을 야기할 수 있다.

부가적으로, LogP > 5를 가지고 그리고 적어도 50 mg/mL의 오일 용해성을 가지는 모든 프로드러그(예를 들면, 테스토스테론 에스테르)가 보다 길게-지속하는 활성을 위한 T 에스테르의 효과적인 전달에 적당하지 않다는 것이 밝혀졌다. 또한 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르는 바람직한 생체이용율과 PK 변수를 제공하기 위해 하나 이상의 친유성 계면활성제 및 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 혼합물에 용해되지 않는 것이 필요하다는 것이 밝혀졌다. 부가적으로, T13 및 T14 테스토스테론 에스테르는 활성 성분을 가용화하는 것에 부분적으로 기여하는 전달 시스템의 성분(예를 들어 친유성 또는 친수성 계면활성제, 또는 이들의 혼합물)에서, 30℃ 또는 그 이상에서 "용해되지 않고" 남아 있을 수 있다.

더욱이, 친수성 계면활성제 (HS)는 본 발명에서와 같이, 혈청 T 수준이 환자-친화적인 요법(예를 들면, 실용적인 T 당량의 1일 용량, 1일내에 보다 낮은 빈도의 투여, 그리고 투여 당 복용단위의 보다 적은 횟수)으로 복용 기간의 대부분 동안 >300ng/dL 수준으로 대다수의 환자에서 유지되도록, 단일 경구 투여에 의해 바람직한 유효한 혈중 테스토스테론 양이 정상인 사람 범위 내로 혈청 T C_{avg t12-t24}를 달성하기 위해, 조성물 및 이들의 복용 형태에서 선택적인 성분일 수 있다는 것이 밝혀졌다.

이를 고려하여, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 테스토스테론이 필요한 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다). 에스테르의 하나 또는 양자가 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 조성물은 인간 대상자의 한 그룹에 단일 용량 투여에 의해 이 조성물이 약 35% 내지 약 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24} 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12-t24}을 제공하도록 제형화되어 진다.

다른 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공된다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다). 더욱이, 조성물은 에스테르의 하나 또는 양자를 포함할 수 있다. 더욱이, 조성물은 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 생식샘저하의 남성 그룹에서 각 대상자에 대해 약 420 mg 내지 약 1250 mg의 테스토스테론 에스테르의 1일 용량의 투여에 의해, 그룹에서 대상자의 50% 또는 그 미만이 정상 상태에서 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다. 어구 "1일당 X시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 혈청 테스토스테론 농도..."가 사용되어 지는 구현예에 있어서, X시간 (예를 들면, 7시간 또는 3.5시간)은, 여기에 요구되는 것은 아니지만 연속적일 수 있다고 인지되어 진다.

다른 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공된다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다). 더욱이, 조성물은 에스테르의 하나 또는 양자를 포함할 수 있다. 더욱이, 조성물은 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 대상자의 한 그룹에서 각 대상자에게 1일 2회 투여에 의해, 대상자의 20% 미만이 1일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공된다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다). 더욱이, 조성물은 에스테르의 하나 또는 양자를 포함할 수 있다. 더욱이, 조성물은 인간 대상자에 대해 약 12시간 이격되어 투여된 24시간의 기간 내에 두 번의 연속적인 투여시에, 24시간의 기간 내에 7시간 이하 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 대상자에 대해 혈청 테스토스테론 농도를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물이 제공된다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다). 더욱이, 조성물은 에스테르의 하나 또는 양자를 포함할 수 있다. 더욱이, 조성물은 인간 대상자에 대해 약 24시간 이격되어 투여된 48시간의 기간 내에 두 번의 연속적인 투여시에, 48시간의 기간 내에 14시간을 넘지 않는 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 대상자에 대해 혈청 테스토스테론 농도를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다.

부가적인 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르의 경구 투여를 위한 캡슐 복용 형태가 제공되어 진다. 캡슐 복용 형태는 약 100mg 내지 약 400mg의 적어도 하나의 테스토스테론 에스테르 및 친유성 부가제를 포함할 수 있다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있고, 그리고 하나 또는 양자의 에스테르가 복용 형태 내에 존재할 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다).

캡슐 복용 형태는 테스토스테론 에스테르가 적어도 하나의 친유성 부가제 내에서 약 20℃에서 완전하게 용해되지 않도록 제형화되어 질 수 있다.

부가적인 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르의 경구 투여를 위한 캡슐 복용 형태가 제공되어 진다. 캡슐 복용 형태는 약 100mg 내지 약 400mg의 적어도 하나의 테스토스테론 에스테르 및 친유성 부가제를 포함할 수 있다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있고, 그리고 하나 또는 양자의 에스테르가 복용 형태 내에 존재할 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다).

캡슐 복용 형태는 인간 대상자에 대해 약 12시간 이격되어 투여된 24시간의 기간 내에 두 번의 연속적인 투여시에, 24시간의 기간 내에 7시간을 넘지 않는 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 대상자에 대해 혈청 테스토스테론 농도를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다.

부가적인 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르의 경구 투여를 위한 캡슐 복용 형태가 제공되어 진다. 캡슐 복용 형태는 약 100mg 내지 약 400mg의 적어도 하나의 테스토스테론 에스테르 및 친유성 부가제를 포함할 수 있다. 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가질 수 있고, 그리고 하나 또는 양자의 에스테르가 복용 형태 내에 존재할 수 있다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다).

캡슐 복용 형태는 인간 대상자에 대해 약 24시간 이격되어 투여된 48시간의 기간 내에 두 번의 연속적인 투여시에, 48시간 기간 내에 14시간을 넘지 않는 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 대상자에 대해 혈청 테스토스테론 농도를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다.

더욱 부가적 구현예에 있어서, 테스토스테론 치료를 필요로 하는 인간 대상자를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 여기에 개시된 어떤 경구 약학적 조성물 또는 캡슐 복용 형태를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

경구 약학적 조성물에 사용되어 질 수 있는 조성물의 성분에 관련한 논의는 또한 달리 반대로 명확하게 기술되지 않는 한 여기에 기술된 복용 형태 구현예(예를 들면, 캡슐 복용 형태) 및 관련 방법에 동등하게 적용할 수 있다는 것이 주목할 만하다. 또한 경구 약학적 조성물에 사용되어 질 수 있는 조성물의 성분에 관련한 논의는 또한 달리 반대로 명확하게 기술되지 않는 한 여기에 기술된 정제 복용 형태 구현예 및 관련 방법에 동등하게 적용할 수 있다는 것이 주목할 만하다. 따라서, 예를 들어, 여기에 개시된 경구 약학적 조성물에 사용하기 위한 친유성 부가제의 사용에 관한 교시는 또한 여기에 기술된 캡슐 또는 정제 복용 형태 및 관련 방법 및 반대의 경우에도 마찬가지로 동등하게 적용할 수 있다.

본 발명에 포함된 주 테스토스테론 에스테르는 다음 구조식을 가진다:

(식에서 R은 -C₁₃H₂₅O (T13 테스토스테론 에스테르) 또는 -C₁₄H₂₇0 (T14 테스토스테론 에스테르)이다. 조성물 및 캡슐 복용 형태는 하나 또는 양자의 에스테르를 포함할 수 있다. 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태 내의 테스토스테론 에스테르의 정확한 양은 여기에 포함되어진 특정 테스토스테론 에스테르 또는 테스토스테론 에스테르의 혼합물에 의존하여 변할 수 있다. 경구 복용 조성물이 경구 복용 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제 복용 형태로 제형화되어 질 때, 복용 형태는 약 100mg 내지 약 1250mg의 T13 테스토스테론 에스테르 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 경구 복용 조성물이 경구 복용 형태, 예컨대 캡슐로 제형화되어 질 때, 복용 형태는 약 100mg 내지 약 1250mg의 T13 테스토스테론 에스테르 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 에스테르가 T13 테스토스테론 에스테르일 때 에스테르의 1일 용량은 약 480mg 내지 약 850mg일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 에스테르가 T14 테스토스테론 에스테르일 때 에스테르의 1일 용량은 약 525mg 내지 약 1250mg일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 경구 약학적 조성물 또는 캡슐 복용 형태를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르 약 5중량% 내지 50중량%, 또는 10-50중량% 또는 15-50중량% 또는 10-35중량% 또는 10-30중량% 또는 10-25중량% 또는 15-25중량%. 또는 15-30중량% 또는 20-30중량%, 또는 20-25중량%, 또는 보다 특정하게는, 약 35중량%, 약 30중량%, 약 25중량%, 약 20중량%, 약 18중량%, 약 16중량%, 약 15중량%, 약 12중량%, 또는 약 10중량%의 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)를 포함할 수 있다.

여기에 기술된 조성물 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 이 기술분야에서 공지된 다양한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적 담체의 성분으로서 포함될 수 있는 성분의 비-제한적 예는 친유성 계면활성제, 친수성 계면활성제, 트리글리세라이드, 지방산, 또는 지방산 글리세라이드, 및 이들의 조합을 포함한다.

몇몇 구현예에 있어서, 조성물의 약학적으로 허용가능한 담체는 친유성 부가제를 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에 있어서, 친유성 부가제는 적어도 약 50 wt%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 친유성 부가제의 비-제한적 예는 친유성 계면활성제, 트리글리세라이드, 토코페롤, 토코페롤 유도체류 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 친유성 부가제는 지방산 또는 지방산 글리세라이드를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 친유성 부가제는 지방산 글리세라이드포함할 수 있고, 그리고 지방산 글리세라이드는 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 경구 약학적 조성물 및 복용 형태에 사용될 수 있는 지방산 글리세라이드의 비-제한적 예는 옥수수유, 양귀비 씨 오일, 홍화유, 해바라기유, 보라지 종자유, 박하유, 야자유, 야자 핵 오일, 피마자유와 같은 공급원으로부터 유래된 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 약학적 조성물 또는 이들의 복용 형태는 50중량% 또는 그 미만의 트리글리세라이드를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 약학적 조성물 또는 이들의 복용 형태는 50중량% 미만의 피마자유를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 조성물은 10 wt% 또는 그 미만의 트리글리세라이드를 포함한다. 추가적인 구현예에 있어서, 조성물은 5wt% 또는 그 미만의 트리글리세라이드를 포함한다. 더 추가적인 구현예에 있어서, 조성물은 약 3wt% 또는 그 미만의 트리글리세라이드를 포함한다. 더욱 부가적 구현예에 있어서, 조성물은 약 1wt% 또는 그 미만의 트리글리세라이드를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 조성물은 트리글리세라이드가 없거나 실질적으로 없다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 및 복용 형태는 피토스테롤류 및 피토스테롤 지방산 에스테르가 없다.

다른 구현예에 있어서, 친유성 부가제는 친유성 계면활성제를 포함할 수 있다. 여기서 기술된 것으로 계면활성제는 이것이 10 또는 그 미만의 HLB 값을 가질 때 친유성 계면활성제인 것으로 간주된다. 여기에 한정되는 것은 아니지만 글리세릴 모노리놀레에이트와 같은 지방산의 모노-, 디- 글리세라이드(예를 들면, Maisine® 35-1 ), 카프릴산, 카프르산의 모노- 및 디 글리세라이드(예를 들면, Capmul®^' MCM), 글리세릴 모노올레이트, 다양한 천연 및/또는 수소첨가 오일 예컨대 PEG-5 수소첨가 피마자유, PEG-7 수소첨가 피마자유, PEG-9 수소첨가 피마자유, PEG-6 옥수수유(예를 들면, Labrafil® M 2125 CS), PEG-6 아몬드유(예를 들면, Labrafil® 1966 CS), PEG-6 아프리코트 커넬 오일(예를 들면, Labrafil® 1944 CS), PEG-6 올리브 오일(예를 들면, Labrafil® 1980 CS), PEG-6 피넛 오일(예를 들면, Labrafil® 1969 CS), PEG-6 수소첨가 야자핵 오일(예를 들면, Labrafil® M 2130 BS), PEG-6 야자핵 오일(예를 들면, Labrafil®M 2130 CS), PEG-6 트리올레인(예를 들면, Labrafil® M 2735 CS), PEG-8 옥수수유(예를 들면, Labrafil® WL 2609 BS), PEG-20 옥수수 글리세라이드(예를 들면, Crovol® M40), PEG-20 아몬드 글리세라이드(예를 들면, Crovol® A40), 친유성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체(예를 들면, Pluronic® L92, L101, L121 등)과 알코올 또는 폴리알코올의 반응 혼합물; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르류, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(예를 들면, Lauroglycol FCC), 프로필렌 글리콜 리시놀레이트(예를 들면, Propymuls), 프로필렌 글리콜 모노올레이트(예를 들면, Myverol P-06), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(예를 들면, Captex® 200), 및 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트(예를 들면, Captex® 800), 프로필렌 글리콜 모노-카프릴레이트(예를 들면, Capryol® 90); 프로필렌 글리콜 올레이트(예를 들면, Lutrol OP2000); 프로필렌 글리콜 미리스테이트; 프로필렌 글리콜 모노 스테아레이트; 프로필렌 글리콜 하이드록시 스테아레이트; 프로필렌 글리콜 리시놀레이트; 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트; 프로필렌 글리콜 모노-올레이트; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트; 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트; 프로필렌 글리콜 카프릴레이트-카프레이트; 프로필렌 글리콜 디라우레이트; 프로필렌 글리콜 디스테아레이트; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 디카프레이트; 프로필렌 글리콜 에스테르류 및 글리세롤 에스테르류의 혼합물 예컨대 글리세롤과 프로필렌 글리콜의 올레산 에스테르류로 구성된 혼합물(예를 들면, Arlacel® 186); 스테롤 및 스테롤 유도체류 예컨대 콜레스테롤, 시토스테롤, 피토스테롤, 피토스테롤 지방산 에스테르류, PEG-5 소야 스테롤, PEG- 10 소야 스테롤, PEG-20 소야 스테롤, 등; 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 이들의 조합; 솔비탄 지방산 에스테르류 예컨대 솔비탄 모노라우레이트(예를 들면, Arlacel 20), 솔비탄 모노팔미테이트(예를 들면, Span-40), 솔비탄 모노올레이트(예를 들면, Span-80), 솔비탄 모노스테아레이트, 및 솔비탄 트리스테아레이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노올레이트, 솔비탄 트리올레이트, 솔비탄 세스퀴올레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 솔비탄 모노이소스테아레이트, 솔비탄 세스퀴스테아레이트, 등; 지방산류 예컨대 카프르 산, 카프릴 산, 올레산, 리놀레산, 미리스트산, 멘톨, 멘톨 유도체류, 렉시틴, 포스파티딜 콜린, 담즙 염, 등, 및 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 친유성 계면활성제가 사용될 수 있다. 몇몇 친유성 계면활성제는 또한 조성물 및 경구 복용 형태의 용해화제 성분으로 작용할 수 있다고 인지하는 것이 중요하다.

일 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제는 글리세릴 모노리놀레에이트(예를 들면, Maisine® 35-1), 카프릴산, 카프르산의 모노- 및 디 글리세라이드류(예를 들면, Capmul® MCM), 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 올레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노-올레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 솔비탄 모노올레이트, PEG-5 수소첨가 피마자유, PEG-7 수소첨가 피마자유, PEG-9 수소첨가 피마자유, PEG-6 옥수수유, PEG-6 아몬드유, PEG-6 아프리코트 커넬 오일, PEG-6 올리브 오일, PEG-6 피넛 오일, PEG-6 수소첨가 야자핵 오일, 솔비탄 모노라우레이트(예를 들면, Arlacel 20), 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노올레이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노올레이트, 솔비탄 트리올레이트, 솔비탄 세스퀴올레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 솔비탄 모노이소스테아레이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되어 질 수 있다. 몇몇 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제는 적어도 약 50wt%의 전체 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 달리 기술되지 않는 한, 이들 내에서 같은 또는 다른 부류로부터 둘 또는 그 이상의 친유성 계면활성제의 조합도 또한 본 발명의 범주 내로 되고 함께 친유성 계면활성제로 언급되어 질 수 있다고 인식되어야 한다.

본 발명의 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 친수성 부가제를 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 친수성 부가제는 친수성 계면활성제, 셀룰로스류 - 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스류 저분자량, 저점도형(예를 들면, Methocel® E5, E6, E10 E15, LV100 등 등급) 및 고분자량, 중간 내지 고점도를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스류(예를 들면, Methocel® K4M, K15M, K100M 등); 폴리비닐피롤리돈류(예를 들면, Kollidon K7, K30 등); 폴리비닐 아세테이트류 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되어 진다.

일 구현예에 있어서, 친수성 부가제 친수성 계면활성제일 수 있다. 계면활성제는 이것이 10보다 큰 HLB 값을 가질 때 친수성 계면활성제인 것으로 간주되어 진다. 친수성 계면활성제의 비-제한적인 예는 비-이온성 계면활성제류, 이온성 계면활성제류 및 양쪽 이온성 계면활성제류를 포함한다. 자세하게는 본 발명에 대해 적절한 친수성 계면활성제류는, 여기에 한정하는 것은 아니지만, 알코올-오일 에스터교환반응 산물; 폴리옥시에틸렌 수소첨가 식물성 오일류; 폴리옥시에틸렌 식물성 오일류; 알킬 설페이트 염류, 디옥틸 설포석시네이트 염류 ; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디- 에스테르 혼합물; 폴리솔베이트류, 토코페롤의 폴리에틸렌 글리콜 유도체류 등을 포함한다. 달리 명백하게 특정되지 않는 한, 같은 또는 다른 부류로부터 둘 또는 그 이상의 친수성 계면활성제의 조합도 본 발명의 범주 내로 되고 함께 친수성 계면활성제로 언급되어 질 수 있다고 인식되어야 한다. 일 구현예에 있어서, 친수성 부가제 친수성 계면활성제일 수 있다. 친수성 계면활성제의 비-제한적인 예는 PEG-8 카프릴/카프르 글리세라이드류, 라우릴 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, PEG-40 수소첨가 피마자유, PEG-35 피마자유, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디- 에스테르 혼합물, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 20, 폴리에틸렌 글리콜 1000 토코페롤 석시네이트, 피토스테롤류, 피토스테롤 지방산 에스테르류, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

몇몇 구현예에 있어서, 여기에 기술된 약학적 조성물에 사용된 계면활성제류는 스테롤류 및 스테롤류의 유도체류를 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 이들 계면활성제류는 친수성 또는 친유성이다. 친수성 스테롤 계면활성제류의 예는 라노스테롤 PEG-24 콜레스테롤 에테르(예를 들면, Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 소야 스테롤(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol BPS-30), PEG-25 피토 스테롤 (예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol BPSH-25), PEG-30 콜레스타놀(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol DHC)이다. 친유성 스테롤 계면활성제류의 예는 콜레스테롤, 시토스테롤, 피토스테롤(예를 들면, Henkel사로부터 GENEROL 시리즈), PEG-5 소야 스테롤(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol BPS-S), PEG-10 소야 스테롤(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol BPS-10), PEG-20 소야 스테롤(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol BPS-20)이다.

일 구현예에 있어서, 본 발명의 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르는 조성물 또는 복용 형태의 약 0.5wt% 내지 약 50wt%를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 경구 조성물 또는 복용 형태는 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르는 조성물 또는 복용 형태의 약 5wt% 내지 약 50wt%를 포함하고, 그리고 여기서 담체는 조성물 또는 복용 형태의 적어도 50wt%를 포함하고 그리고 여기서 테스토스테론 에스테르는 30℃, 또는 30℃ 이상에서, 또는 30℃ 내지 약 40℃를 포함하는 30℃ 이상 온도 범위에서 가용화되지 않는다. 부가적인 보다 자세한 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 인간 체온에서 담체 내에서 완전히 용해되지 않는다.

다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 복용 형태는 T13 또는 T14 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르는 조성물 또는 복용 형태의 약 5wt% 내지 약 50wt%를 포함하고 그리고 담체는 약 50 wt% 내지 약 100 wt%의 친유성 계면활성제 및 0 wt% 내지 약 50 wt%의 친수성 계면활성제를 포함한다. 추가적인 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 30℃, 또는 30℃ 이상에서, 또는 30℃ 내지 약 40℃를 포함하는 30℃ 이상 온도 범위에서 가용화되지 않는다. 부가적인 보다 자세한 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 인간 체온에서 담체 내에서 완전히 용해되지 않는다.

다른 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 복용 형태는 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르는 조성물 또는 복용 형태의 약 5wt% 내지 약 50wt%를 포함하고 그리고 담체는 약 50 wt% 내지 약 95 wt%의 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제 5 wt% 내지 약 30 wt%를 포함한다. 더욱 자세한 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 30℃, 또는 30℃ 이상에서, 또는 30℃ 내지 약 40℃를 포함하는 30℃ 이상 온도 범위에서 가용화되지 않는다. 부가적인 보다 자세한 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 인간 체온에서 담체 내에서 완전히 용해되지 않는다. 다른 보다 특정한 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태는 임의적으로 약 10wt% 또는 그 미만의 에틸 알코올을 함유할 수 있다.

일 구현예에 있어서, 친수성 계면활성제는 전체 약학적 담체의 적어도 약 20%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 친수성 계면활성제는 담체의 적어도 약 5 wt%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 친수성 계면활성제는 담체의 5 wt% 이하를 포함할 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 복용 형태는 T13 또는 T14 에스테르를 포함하고, 여기서 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르는 조성물 또는 복용 형태의 약 5wt% 내지 약 50wt%를 포함하고, 그리고 여기서 조성물은 약 50wt% 내지 약 100wt%의 친유성 부가제 및 0wt% 내지 약 50wt%의 친수성 부가제를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 친유성 부가제는 친유성 계면활성제일 수 있고 그리고 친수성 부가제는 친수성 계면활성제일 수 있다. 추가적인 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 30℃, 또는 30℃ 이상에서, 또는 30℃ 내지 약 40℃를 포함하는 30℃ 이상 온도 범위에서 가용화되지 않는다. 부가적인 보다 자세한 구현예에 있어서, 테스토스테론 에스테르는 인간 체온에서 친유성 부가제 또는 조성물 내에서 완전히 용해되지 않는다.

일 구현예에 있어서, 친수성 계면활성제는 조성물의 적어도 약 20%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 친수성 계면활성제는 조성물의 적어도 약 5wt%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 친수성 계면활성제는 조성물의 5wt% 이하를 포함할 수 있다.

몇몇 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제 양자를 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 2:1보다 크게 되도록 하는 양으로 존재될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 2.5:1보다 크게 되도록 하는 양으로 존재될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 3.5:1보다 크게 되도록 하는 양으로 존재될 수 있다. 여전히 다른 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 적어도 6.5:1이 되도록 하는 양으로 존재될 수 있다.

본 발명의 경구 약학적 조성물 및 복용 형태에 존재하는 테스토스테론 에스테르류는 용해되고 그리고 "용해되지 않은" 형태 양자로 존재할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 친유성 부가제를 포함할 수 있고 그리고 테스토스테론 에스테르는 20℃에서 친유성 부가제 내에서 완전히 용해되지 않는다. 다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 친유성 부가제를 포함할 수 있고 그리고 테스토스테론 에스테르는 인간 체온에서 친유성 부가제 내에서 완전히 용해되지 않는다. 예를 들어, 실시예 조성물 번호 1A, 2A 하에서, 그리고 친수성 계면활성제가 조성물 번호 14-16, 18, 20-22에 존재하지 않을 때, 이들 구현예 모두가 전형적인 예가 된다.

몇몇 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제류 및 친수성 계면활성제류 양자가 본 발명의 경구 약학적 허용가능한 담체 또는 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제) 내에 존재하는 경우, T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르는 이것이 조성물 내에서, 약학적으로 허용가능한 담체 내에서, 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제) 내에서 가용화되지 않도록 존재될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제류 및 친수성 계면활성제류 양자가 본 발명의 경구 약학적 허용가능한 담체, 조성물, 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제) 내에 존재하는 경우, T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르는 이것이 30℃에서 조성물 내에서, 약학적으로 허용가능한 담체 내에서, 또는 복용 형태 내에서 가용화되지 않도록 존재될 수 있다. 보다 자세하게는, 테스토스테론 에스테르는 이것이 30℃ 또는 그 이상에서; 또는 30℃ 내지 약 40℃를 포함하는 30℃ 이상 온도에서; 또는 인간 체온에서 조성물 내에서, 약학적으로 허용가능한 담체 내에서, 또는 복용 형태 내에서 가용화되지 않도록 존재될 수 있다. 예를 들어, 실시예 조성물 번호 1C, 2C, 5, 6, 8-13 하에서, 그리고 친수성 계면활성제가 조성물 번호 14-16, 18, 20-22에 존재할 때, 이들 구현예 모두가 전형적인 예가 된다. 다른 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제류 및 친수성 계면활성제류 양자가 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태 내에 존재하는 경우, 테스토스테론 에스테르는 이것이 30℃ 이상에서 조성물 내에서, 약학적으로 허용가능한 담체 내에서, 또는 복용 형태 내에서 가용화되지 않도록 존재될 수 있다. 여전히 다른 구현예에 있어서, 친유성 계면활성제류 및 친수성 계면활성제류 양자가 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태 내에 존재하는 경우, 테스토스테론 에스테르는 이것이 30℃ 내지 약 40℃를 포함하는 30℃ 이상에서 조성물 내에서, 약학적으로 허용가능한 담체 내에서, 또는 복용 형태 내에서 가용화되지 않도록 존재될 수 있다. 이들 구현예에 있어서, 복용 형태는 캡슐이나 정제 어느 하나 일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 있어서, T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르는 본 발명의 담체(예를 들면, 친유성 부가제, 친수성 부가제 또는 이들의 조합) 또는 조성물 또는 복용 형태 내에서 용해되지 않는다. 임의적으로, 에스테르의 일부는, 에스테르가 체온에서 담체(예를 들면, 친유성 부가제, 친수성 부가제 또는 이들의 조합) 또는 조성물 또는 복용 형태 내에서 완전히 용해되지 않도록, 본 발명의 액체 담체(예를 들면, 친유성 부가제, 친수성 부가제 또는 이들의 조합) 또는 조성물 또는 복용 형태 내에, 정상 온도에서 현탁된 형태로 존재된다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명의 경구 복용 형태 및 이를 포함하는 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체(예를 들면, 친유성 부가제, 친수성 부가제 또는 이들의 조합) 내에서 용해되지 않은 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 포함한다. 자세하게는, T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르는 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제에 용해되지 않는다. 본 발명의 여전히 다른 측면에 있어서, 경구 복용 형태(예를 들면, 친유성 부가제 또는 친수성 부가제 또는 이들의 조합을 포함하는 전체로서 조성물, 또는 약학적 담체)의 성분들의 각각은 개별적으로 또는 집합적으로 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 완전하게 용해하는데 기여하지 않는다.

본 발명의 추가적 측면에 있어서, 본 발명의 경구 복용 형태의 성분(예를 들면, 친유성 부가제 또는 친수성 부가제 또는 이들의 조합을 포함하는 전체로서 조성물 또는 약학적 담체)은 개별적으로 또는 집합적으로 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 용해하기 위한 가용화 특성을 갖지 않는다. 그러나, 예를 들어 약 20중량%의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 포함하는 본 발명의 조성물 또는 이들의 경구 복용 형태는 30℃ 내지 약 40℃의 범위를 포함하는 30℃ 이상에서 "가용화되지 않고" 잔존한다고 인식되어야 한다.

본 발명의 부가적인 측면에 있어서, 여기서 용어 "가용화되지 않고(not solubilized)"는 에스테르가 액체 용액 내에서 용해되지 않거나 완전히 용해되지 않는, 본 발명의 경구 복용 형태 및 조성물의 성분 내에 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 상태를 기술하는 것으로 해석되어 질 수 있다. 더욱이, "용해되지 않은" 에스테르의 이러한 시스템은 경질 캡슐로 충진되거나 또는 정제 내로 압축될 수 있는 자유-유동 분말을 얻기 위해 고형 담체, 예컨대 실리콘 다이옥사이드, 칼슘 실리케이트 또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트에 균일하게 분산되어(예를 들어 흡수에 의해) 질 수 있다. 재구성이나 현탁 드링크를 위한 분말(예를 들면, 사쉐로서) 및 또한 사쉐 타입의 복용 형태도 제조될 수 있고 그리고 본 발명의 범주 내에 있다고 이해되어야 한다.

몇몇 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 및 캡슐 복용 형태는 적어도 10wt%의 알코올을 포함한다. 용해화제로서 사용될 수 있는 알코올의 비-제한적인 예는 토코페롤, 에틸 알코올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 부탄디올, 글리세롤, 펜타에리쓰리톨, 트란스큐톨, 디메틸 이소솔비드, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 알코올은 에틸 알코올, 벤질 알코올, 토코페롤, 이소프로필 알코올 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 알코올은 알킬 알코올, 방향족 알코올, 또는 이들의 혼합물이다. 일 구현예에 있어서, 알킬 알코올은 직쇄 또는 측쇄 알코올이다. 일 특정한 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 캡슐 복용 형태는 알코올이 없을 수 있다.

T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류에 부가하여, 경구 약학적 조성물 및 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 표적 증상을 치료하기 위해 적어도 하나의 부가적인 약학적 활성제를 더 포함할 수 있거나 다른 활성제와 함께 투여되어 지도록 제형화되어 질 수 있다. 경구 약학적 조성물 또는 캡슐 경구 복용 형태에 포함될 수 있거나 또는 이들과 함께 투여되어 질 수 있는 부가적인 활성제의 비-제한적인 예는 포스포디에스테라제 타입 5(PDE-5) 저해제류, 예컨대 실데나필 시트레이트, 타다라필, 바데나필, 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 유데나필, 등을 포함하고, 페니스의 음경해면체에 공급하는 혈관을 채우는(lining) 평활근 세포내 사이클릭 GMP 상에 포스포디에스테라제 타입 5 효소의 퇴화적 작용의 차단을 위해 사용되고 그리고 발기 부전을 치료하기 위해 자주 사용되어 진다. 이러한 화합물은 테스토스테론 또는 함께 투여된 PDE-5 단독의 투여에 비하여 남성에 있어 개선된 (빠른, 양호한 그리고 오래 지속하는) 발기, 효능, 성욕, 분위기, 체질량 등에 의해 측정된 바와 같이 상승적인 약리학적 작용을 통해 개선된 임상적 결과를 제공하기 위해 본 발명의 조성물 및 경구 복용 형태와 함께 투여되어 질 수 있다.

더욱이, T13 및 T 14 테스토스테론 에스테르류에 더하여, 경구 약학적 조성물 및 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 DHT 형성의 정도를 감소함에 의해 테스토스테론의 대사적 안정성을 증가하기 위해 보라지 오일, 박하유 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.

테스토스테론 에스테르 경구 약학적 조성물 및 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 또한, 테스토스테론 또는 함께 투여된 활성제 단독의 어느 하나의 투여에 비하여 남성에 있어 하나 이상의 이차적 성적 특징 예컨대 성적 활성, 효능, 성욕, 발기 등, 분위기, 체질량 등에서의 개선에 의해 측정된 바와 같이 상승적인 약리학적 작용을 통해 개선된 임상적 결과를 위해, 하나 이상의 다른 활성제 예컨대 아로마타제 억제제(예를 들어, 레트라졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 보로졸, 포르메스탄 등), 도파민 작용제(예를 들어, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카버골린, 페르골리드, 로피니롤, 로티고틴, 프라미펙솔, 페놀도팜 등), 프로스타글란딘류(예를 들어, 알프로스타딜), 알파 차단제류(예를 들어, 요힘빈, 펜톨아민), 혈관 확장제류(예를 들어, 미녹시딜) 등과 함께 투여되어 질 수 있다. 일 구현예에 있어서, 부가적 약학적 제제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 부시트레이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 페닐프로피오네이트, 테스토스테론 이소카프레이트, 테스토스테론 데카노에이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 도데카노에이트 및 이들의 조합을 포함하는 다른 테스토스테론 형태일 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 경구 약학적 조성물 및/또는 캡슐 복용 형태, 즉 캡슐 충진제는 고형화제를 포함할 수 있다. 고형화제는 20℃에서 고형 물리적 상태로 있는 약학적으로 허용가능한 부가제이다. 전형적으로 고형화제는 실온 주변 온도에서 본 발명의 약학적 조성물의 고형화를 용이하게 한다. 고형화제를 갖는 것을 포함하는 본 발명의 조성물 및 캡슐 충진제는 표준 온도 및 압력에서 비-수성일 수 있다. 일 구현예에 있어서, 조성물 및 캡슐 충진제는 표준 온도 및 압력에서 반-고형일 수 있다. 여전히 다른 구현예에 있어서, 조성물 및 캡슐 충진제는 표준 온도 및 압력에서 고형일 수 있다. 고형화제가 존재할 때, 이는 약학적 조성물 또는 캡슐 복용 형태의 약 0.1 wt% 내지 약 25 wt%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 고형화제는 조성물 또는 캡슐 복용 형태의 약 2wt% 내지 약 20wt%를 포함할 수 있다. 여전히 부가적인 구현예에 있어서, 고형화제는 조성물 또는 캡슐 복용 형태의 약 3wt% 내지 약 15wt%를 포함할 수 있다. 더욱 부가적 구현예에 있어서, 고형화제는 캡슐 복용 형태의 약 3wt% 내지 약 9wt%를 포함할 수 있다. 여전히 부가적인 구현예에 있어서, 고형화제는 캡슐 충진제의 6wt% 내지 9wt%를 포함할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 고형화제는 약 45℃ 내지 약 75℃의 온도에서 용해될 수 있다. 사용되어 질 수 있는 고형화제의 비-제한적인 예는 폴리에틸렌 글리콜류; 솔비톨; 젤라틴; 스테아르산; 세틸 알코올; 세토스테아릴 알코올; 파라핀 왁스; 폴리비닐 알코올; 글리세릴 스테아레이트류; 글리세릴 디스테아레이트; 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 글리세릴 베헤네이트; 왁스류; 수소첨가 피마자유; 수소첨가 식물성 오일; 밀납, 미세결정성 왁스; 스테롤류; 피토스테롤류; 피토스테롤류 지방산 에스테르류, 콜레스테롤 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 고형화제는 약 1000 내지 약 20,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 구현예에 있어서 고형화제는 폴리에틸렌 글리콜; 젤라틴; 스테아르산; 폴리비닐 알코올; 글리세릴 스테아레이트류; 글리세릴 디스테아레이트; 글리세릴 모노스테아레이트; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 수소첨가 피마자유; 수소첨가 식물성 오일 및 콜레스테롤로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상을 포함한다. 일 구현예에 있어서, 약학적 조성물은 약 20℃에서 고형일 수 있다. 여전히 부가적인 구현예에 있어서, "용해되지 않은" 결정성 T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르가 고형화제로서 작용할 수 있다.

본 발명의 조성물 및 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 또한 바인더, 완충액제, 희석제, 붕해제, 향료, 색소, 맛-차폐제, 수지, pH 조절제, 윤활제, 활택제, 증점제, 불투명화제, 습윤제, 건조제, 발포제, 가소화제 등으로부터 선택된 하나 이상의 기타 부가제를 포함할 수 있다.

본 발명의 경구 조성물은 약학적 기술에서 일반적으로 공지된 어떠한 복용 형태 예컨대 과립, 정제 또는 캡슐로 제형화되어 질 수 있다. 일 구현예에 있어서 본 발명의 경구 조성물은 경구 복용 형태 예컨대 캡슐 또는 정제로 제형화되어 질 수 있다. 일 구현예에 있어서, 경구 복용 형태는 여기에 개시된 본 발명의 약학적 조성물을 갖는 캡슐일 수 있다. 연질 및 경질 젤라틴 및 비-젤라틴 캡슐 양자가 사용되어 질 수 있다. 캡슐 크기는 이 기술분야에서 공지된 어떠한 크기일 수 있고 그리고 원하는 용량에 의존하여 변할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에 있어서, 상기 캡슐은 약 0.25mL 내지 약 1.1mL의 충진 부피를 갖는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 유사하게는, 다른 구현예에 있어서, 상기 캡슐은 약 0.25mL 내지 약 1.5mL의 충진 부피를 갖는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.

특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 과립, 분말 혼합물 또는 정제의 형태로 제형화되어 질 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 복용 형태 내에 존재하는 T13 및/또는 T14는 나노입자 또는 무정형 입자 또는 이들 양자의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 이들 복용 형태 내에 존재하는 T13 및/또는 T14는 약 2000 nm 이하, 1500 nm 이하, 1000 nm, 800 nm 이하, 600 nm 이하, 500 nm 이하, 400 nm 이하, 300 nm 이하, 250 nm 이하, 200 nm 이하, 100 nm 이하, 50 nm 이하, 또는 25 nm 이하의 평균 입자 사이즈를 갖는 결정성, 비-결정성 또는 무정형 입자 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있고; 상기 결정성, 비-결정성 또는 무정형 입자 또는 이들의 혼합물의 평균 입자 사이즈는 10 nm 내지 2000 nm, 10 nm 내지 1500 nm, 10 nm 내지 1000 nm, lO nm 내지 800 nm, 10 nm 내지 750 nm; 10 nm 내지 600 nm, 10 nm 내지 500 nm, 10 nm 내지 400 nm, 10 nm 내지 300 nm, 10 nm 내지 250 nm, 10 nm 내지 200 nm, 또는 10 nm 내지 100 nm 범위 내이다.

다른 특정한 구현예에 있어서, T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르류의 용액은 담체(예를 들면, 친유성 부가제 또는 친수성 부가제 또는 이들의 조합) 내에 있다. 이러한 용액은 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 락토스, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 일루미늄 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스 또는 이들의 조합, 등과 같은 고형 담체 내에 분산(예를 들면, 흡수에 의해)될 수 있고, 캡슐 또는 사쉐 안에 배치/충진되어 지거나 또는 정제화 보조제와 함께 혼합되어진 분말 혼합물 또는 과립으로 제조되고 그리고 정제로 압착되어 진다. 이러한 사쉐, 캡슐 또는 정제는 또한, 최종 조성물 또는 복용 형태에서 전체 에스테르 양이 약 20℃에서 또는 대략 인간 체온에서 또는 30℃ 내지 40℃ 범위를 포함하는 30℃ 또는 30℃ 이상에서 용액, 결정성 및 비-결정성 형태를 포함하는 적어도 두 가지 형태의 조합으로 존재하도록, 결정성 및/또는 비-결정성 형태로 각 테스토스테론 에스테르의 부가적인 양을 함유하도록 제형화되어 질 수 있다. 추가적인 구현예에 있어서, 이들 복용 형태는 단일 투여 또는 두 번의 연속적인 투여시에 또는 정상 상태에 의해 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류에 대해 본 발명에서 개시된 혈청 테스토스테론 수준 및 약동학적 변수를 제공한다.

추가적인 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물은 단일 단위 또는 다중 단위 복용에 기하여 약 420mg 내지 약 1250mg의 매일의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 용량을 제공하기 위해 투여되어 지는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)로 제형화되어 질 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 단일 단위 복용은 하나의 단위 복용 형태의 형태로 투여 시 당 에스테르의 전체 요구된 용량을 투여하는 것을 포함하고; 이에 의해 대상자는 해당 투여로부터 하나의 단위 복용을 소비하여야 한다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 다중 단위 복용은 둘 또는 그 이상의 단위 복용 형태의 형태로 투여 시 당 에스테르의 전체 요구된 용량을 투여하는 것을 포함하고; 이에 의해 대상자는 투여 당 2, 3, 4 또는 그 이상의 단위 복용을 소비하여야 한다.

복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 즉시 방출, 연장된 방출, 표적 방출, 장내 방출, 지연된 방출 복용 형태 또는 이들의 조합일 수 있다. 개시된 캡슐 또는 정제 복용 형태를 포함하는 경구 복용 형태로 제형화될 때, 이 복용 형태는 1일당 1회 투여 또는 1일당 2회 투여를 위해 제형화되어 질 수 있다. 조성물 및 경구 복용 형태는 또한 식사로 1일당 1회 투여를 포함하는, 식사와 함께 투여를 위해 제형화되어 질 수 있다. 여기에 개시된 조성물 또는 복용 형태가 식사와 함께 투여될 수 있지만, 식사가 필수적으로 요구되지는 않는다.

다른 구현예에 있어서, T13 테스토스테론 에스테르를 함유하는 본 발명의 조성물 및 복용 형태는 약 1000 mL 수성 매질 내에 USP 타입 2 장치를 사용하여 실험실 내에서 용해 시험이 행해질 때, T13 테스토스테론 에스테르는 약 4 시간 내에 여기에 포함된 실질적으로 모든 Tl3 테스토스테론 에스테르 양(>90%)을 방출한다. 일 구현예에 있어서, 조성물 내에 존재되는 TI3 테스토스테론 에스테르 양의 약 15% 또는 그 미만이 처음 1분 내에 방출된다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 내에 존재되는 TI3 테스토스테론 에스테르 양의 약 25% 또는 그 미만이 처음 30분 내에 방출된다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 조성물 내에 존재되는 TI3 테스토스테론 에스테르 양의 약 60% 또는 그 미만이 처음 60분 내에 방출된다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 내에 존재되는 TI3 테스토스테론 에스테르 양의 약 90% 또는 그 미만이 처음 120분 내에 방출된다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 내에 존재되는 TI3 테스토스테론 에스테르 양의 실질적으로 전부(>90%)가 약 2 내지 약 4시간 내에 방출된다.

다른 구현예에 있어서, 약 1000 mL 수성 매질 내에 USP 타입 2 장치를 사용하여 실험실 내에서 용해 시험이 행해질 때, T13 테스토스테론 에스테르를 함유하는 본 발명의 조성물 및 복용 형태는 약 15% 또는 그 미만이 30분 내에 방출되고; 약 60% 또는 그 미만이 60분 내에 방출되고; 약 90% 또는 그 미만이 120분 내에 방출되는 T13 테스토스테론 에스테르 방출 프로필을 보였다. 다른 구현예에 있어서, T13 테스토스테론 에스테르를 함유하는 본 발명의 조성물 및 복용 형태는 물 내 약 1000 mL 8% Triton X100 용액 내에 USP 타입 2 장치를 사용하여 실험실 내에서 용해 시험이 행해질 때, 테스토스테론 트리데카노에이트 방출 프로필은 다음과 같다: 동일한 방법으로 실험실 내에서 처리될 때 테스토스테론 운데카노에이트와 동일한 양의 테스토스테론을 포함하는 동등한 복용 형태로부터 상응하는 방출 시점에서 관찰된 것에 비하여 약 30분 및 60분에서 적어도 25% 낮았고, 그리고 약 120분에서 적어도 10% 낮았다.

유사하게는, 다른 구현예에 있어서, T14 테스토스테론 에스테르를 함유하는 여기에 개시된 조성물 및 복용 형태는 약 1000 mL 수성 매질 내에 USP 타입 2 장치를 사용하여 실험실 내에서 용해 시험이 행해질 때, 조성물 및 복용 형태는 조성물 또는 복용 형태 내의 T14 테스토스테론 에스테르 양의 실질적으로 모두(>90 wt%)를 약 2시간 내에 방출했다. 일 구현예에 있어서, 여기에 포함된 T14 테스토스테론 에스테르 양의 약 90wt% 또는 그 미만이 처음 15분 내에 조성물 또는 복용 형태로부터 방출되었다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태 내의 실질적으로 전부(>90%)의 T13 에스테르가 약 1-2시간 내에 방출되었다.

상기 언급된 실험실 방출 시험 매질용 수성 매질은 물 내 약 4% 내지 8% (w/v)의 Triton X100 용액, 또는 물 내 0.5% (w/v) 내지 2.5% (w/v) 소듐 라우릴 설페이트 용액을 포함하는 다음 매질의 어느 하나일 수 있다; 유사 위액, 또는 유사 장액.

일 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 식사, 예컨대 식사 내 지방으로부터 20-35%가 나오는 에너지의 약 200 내지 약 1000 칼로리를 제공하는 식사와 함께 투여되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태는 표준 식사와 함께 투여되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 또는 캡슐 복용 형태는 지방으로부터 유래된 칼로리의 약 50%를 제공하는 식사와 함께 투여되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태는 고-지방, 고 칼로리 식사와 함께 투여되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태는 약 500 내지 약 1000 칼로리의 에너지를 제공하는 식사와 함께 투여되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태는 그 안의 지방으로부터 유래된 약 400 내지 약 700 칼로리를 제공하는 식사와 함께 투여되어 질 수 있다. 투여되어지는 식사의 조성물 구성은 대상자의 규정식 요구와 미각에 의존하여 변할 수 있다. 그러나, 몇몇 상황에 있어서 지방이 없거나 또는 약 50g까지의 지방을 제공하는 식사와 함께 조성물 및 경구 복용 형태를 투여하는 것이 유익할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 식사는 약 10g 내지 약 50g의 지방을 제공할 수 있다. 여전히 부가적 구현예에 있어서, 식사는 약 20-35g의 지방을 제공할 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 조성물 또는 복용 형태는 본 발명의 것을 제공하는 식사와 함께 투여될 수 있고, 식사 예컨대 아침, 스낵, 음식, 점심, 저녁 등과 함께, 대상자에게 경구로 투여되어 질 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 식사는 약 15-55% 지방을 포함할 수 있다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 식사는 약 20-35% 지방을 포함할 수 있다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 식사는 약 20-55% 지방을 포함할 수 있다. 다른 특정한 구현예에 있어서, 식사는 약 15-55% 지방을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르류를 함유하는 조성물 및 복용 형태는 약 35g ± 20g 지방 함량을 함유하는 식사와 함께 투여 경구로 투여될 때, 대상자에게 상기 약동학적 이점을 제공할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 약 30% 내지 35% 지방을 함유하는 식사와 함께 투여될 때, 본 발명의 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르 조성물 및 복용 형태에 의해 제공된 혈청 T 약동학적 이점은 15% 내지 20%만큼 지방을 낮게 함유하는 식사 또는 50% 내지 55%만큼 지방을 높게 함유하는 식사와 함께 투여될 때와 비교하여 통계학적으로 유의성 있는 차이가 없다.

경구 약학적 조성물 또는 경구 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 특정한 바람직한 약동학적 결과를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다. 일 구현예에 있어서, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 적어도 1.2 ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}을 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 약 2.2 ng/dL/mg 또는 그 미만의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}을 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 약 1.2 ng/dL/mg 내지 약 2.2 ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}을 제공한다. 더욱 부가적 구현예에 있어서, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 약 5.5 ng/dL/mg보다 크지 않은 평균 혈청 테스토스테론 C_max를 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 약 1.4 ng dL/mg보다 적지 않은 평균 혈청 테스토스테론 C_max를 제공한다. 부가적인 구현예에 있어서, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t12} 대 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12-t24}의 비율이 약 1:0.7 내지 약 1:1.5를 제공한다.

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 테스토스테론 에스테르가 T13 테스토스테론 에스테르일 때, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 적어도 1.5 ng/dL/mg 및 약 2.2 ng/dL/mg 미만의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}을 제공할 수 있도록 제형화되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 테스토스테론 에스테르가 T13 테스토스테론 에스테르인 경우, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 약 2.9 ng/dL/mg 내지 약 4.5 ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_max를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 테스토스테론 에스테르가 T14 테스토스테론 에스테르인 경우, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 적어도 1.4 ng/dL/mg 그리고 약 1.8 ng/dL/mg 이하의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}을 제공하도록 제형화되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 테스토스테론 에스테르가 T14 테스토스테론 에스테르인 경우, 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 조성물 또는 복용 형태는 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 약 1.4 ng/dL/mg 내지 약 2.8 ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_max를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다.

추가적인 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 인간 대상자의 한 그룹에 대해 단일 용량 투여시에, 이것이 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}의 35% 내지 70% 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12-t24}을 제공하도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 인간 대상자에 대해 약 12시간 이격되어 투여되는 24시간 기간 내에 두 번의 연속적인 투여시에, 대상자에 대해 24시간 기간 내에 7시간 미만 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다. 상기에 제시된 것에 유사하게 여기에 개시된 구현예를 논의할 때, 용어 "24시간 기간"은 1차 용량에 따른 투여 후 시간 12시간과 2차 용량에 따른 투여 후 시간 12시간의 전체를 언급한다고 인지된다. 환언하면, 24시간 기간은 두 번의 연속적인 용량의 일차의 투여에 의해 시작한다(2차 용량은 1차 용량에 이어서 약 12시간에 투여되어 짐).

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 인간 대상자에 대해 24시간 이격되어 투여되는 48시간 기간 내에 두 번의 연속적인 투여시에, 대상자에 대해 48시간 기간 내에 14시간 미만 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다. 상기에 제시된 것에 유사하게 여기에 개시된 구현예를 논의할 때, 용어 "48시간 기간"은 1차 용량에 따른 투여 후 시간 24시간과 2차 용량에 따른 투여 후 시간 24시간의 전체를 언급한다고 인지된다. 환언하면, 48시간 기간은 두 번의 연속적인 용량의 일차의 투여에 의해 시작한다(2차 용량은 1차 용량에 이어서 약 24시간에 투여되어 짐).

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일당 한번 연속적인 투여시에, 그룹 내의 50% 또는 그 미만의 대상자가 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일당 한번 연속적인 투여시에, 그룹 내의 25% 또는 그 미만의 대상자가 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 두 번씩 연속적인 투여시에, 그룹 내의 50% 미만의 대상자가 1일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 두 번씩 연속적인 투여시에, 그룹 내의 20% 미만의 대상자가 1일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 두 번씩 연속적인 투여시에, 그룹 내의 10% 미만의 대상자가 1일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지도록 제형화되어 질 수 있다.

여전히 다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태는 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 두 번씩 연속적인 투여시에, 그룹 내의 어떤 대상자도 1 일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지지 않도록 제형화되어 질 수 있다.

다른 구현예에 있어서, 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 한 번 또는 두 번 연속적인 투여시에, 이 복용 형태가 그룹 내의 적어도 75%의 대상자에게 300ng/dL 내지 1100ng/dL의 정상 상태 혈청 테스토스테론 C_avg, 그리고 다음의 적어도 하나를 제공하도록 제형화되어 질 수 있다: 1) 그룹 내 대상자의 적어도 85%에서 1500ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 C_max; 2) 그룹 내 대상자의 20% 또는 그 미만에서 약 1800ng/dL 내지 약 2500ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_max; 및 3) 그룹 내 대상자의 약 1% 또는 그 미만에서 2500ng/dL 초과의 혈청 테스토스테론 C_max.

상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 테스토스테론 치료를 필요로 하는 인간 대상자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 여기에 개시된 어떤 경구 약학적 조성물 또는 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 경구 약학적 조성물 및 복용 형태는 남성이나 여성 대상자에서 내인성 테스토스테론의 완전한 부재를 포함하는 테스토스테론 결핍증과 연계된 어떠한 증상을 치료하기 위해 사용되어 질 수 있다. 본 발명의 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제) 및/또는 조성물을 사용하여 치료되어 질 수 있는 테스토스테론 결핍증과 연계된 어떠한 증상의 예는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 선천성 또는 후천성 주요 성선기능저하증, 하이포고나도트로핀성 성선기능저하증, 잠복 고환증, 양측 비틀림, 고환염좌, 무고환증, 고환적출, 클라인펠터 증후군, 거세 후기, 유환관증, 뇌하수체 기능 저하증, 내분비 발기부전, 정자 장애로 인한 불임, 임포텐스, 조루, 발기 부전, 성욕 감소 등과 같은 증상을 포함하는 남성 성기능 장애(MSD), 마이크로페니스와 체질성 지연, 음경 확대, 식욕 자극, 화학치료법과 연관된 테스토스테론 결핍증, 알코올로부터의 독성 손상과 연관된 테스토스테론 결핍증, 중금속으로부터의 독성 손상과 연관된 테스토스테론 결핍증, 안드로겐 결핍과 관련된 골다공증, 및 이들의 조합을 포함한다.

여기에 개시된 조성물 및 경구 복용 형태에 의해 치료되어 질 수 있는 다른 증상은 특발성 성선자극호르몬, LHRH 결핍, 또는 종양, 외상, 또는 방사선으로부터 뇌하수체 시상 하부의 손상을 포함한다. 전형적으로, 이들 대상자는 낮은 혈청 테스토스테론 수준을 가지지만, 정상 또는 낮은 범위에서 성선자극호르몬을 가진다. 일 구현예에 있어서, 조성물 또는 경구 복용 형태는 병리학적 장애에 대한 부차적인 것이 아닌 명확하게 지연된 사춘기를 갖는 남성에서 조심스럽게 선택된 사춘기를 자극하기 위해 사용되어 질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 조성물 및 경구 복용 형태는 신체 근육량, 근육 긴장, 골밀도, 체질량지수(BMI), 향상된 에너지, 동기 및 지구력, 성심리 활성 복원 등을 포함하는 남성 신체적 및 성적 특성을 유지하거나 복원하기 위해 여성-대-남성 성전환에 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에 있어서, T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물 및 이들의 복용 형태는 호르몬성 남성 피임을 제공하는데 유용할 수 있다. 몇몇 구현예에 있어서, 본 발명의 T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물 및 이들의 복용 형태는 여성 성기능 장애, 불감증, 관절염, 호르몬성 남성 피임과 연계된 하나 이상의 징후의 치료를 제공하기 위해 사용될 수 있다.

부가적으로, 본 발명의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물 및 이들의 복용 형태는 내인성 테스토스테론의 결핍증으로부터 고통을 당하는 대상자의 삶의 질과 웰빙을 포함하는 환자-관련 결과를 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 구현예에 있어서, 본 발명의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물 및 이들의 복용 형태는 성욕 감소, 감퇴하는 기억, 골수부전에 기인한 빈혈, 신부전, 만성 호흡기 또는 심부전, 스테로이드-의존성 자가 면역 질환, AIDS와 같은 다양한 질환과 연계된 근육소모, 유전성 혈관 부종 또는 두드러기의 공격 예방; 남성 갱년기 및 일시완화하는 말기 유방암과 같은 증상으로부터 고통을 당하는 대상자의 징후를 치료 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 상황에 있어서, 예를 들어, 증가된 SHBG 수준과 같은 어떤 생체 마커는 테스토스테론 치료법이 필요할 수 있는 대상자를 진단하기 위해 사용될 수 있다. 이들 생체 마커는 거식증, 갑상선 기능 항진증, 성선기능저하증, 안드로겐 무감각/결핍, 알코올성 간경화증, 일차성 담즙성 간경화증 등과 같은 증상/질병 상태와 연관될 수 있다.

몇몇 구현예에 있어서, 본 발명의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르류의 조성물 및 복용 형태는 테스토스테론 에스테르의 생물학적 흡수 및 대사 안정성의 적어도 하나를 개선한다. 일 구현예에 있어서, T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르의 생물학적 흡수는 장내 림프구의 흡수이다.

몇몇 구현예에 있어서, 본 발명의 경구 조성물 및 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 다양한 원하는 혈청 테스토스테론 수준이 디하이드로테스토스테론(DHT)의 정상적 생리학적 수준을 유지하거나 또는 조절하면서 개개인의 대상자에게 제공되어 질 수 있도록 투여된 전체 테스토스테론 당량 용량을 미세하게 조정하는 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 투여하는 방법에 대해 제공한다. 일 구현예에 있어서, 본 발명의 경구 조성물 및 복용 형태는 DHT의 생리학적 수준은 정상 또는 정상 근처이고 DHT의 상위-생리학적 수준은 조정이나 유지에 의해 회피될 수 있도록 테스토스테론 치료법을 요하는 대상자에서 DHT의 생리학적 수준을 유지 또는 조정하는 방법에 대해 제공한다.

다른 구현예에 있어서, Tl3 및 T14 테스토스테론 에스테르류의 조합을 갖는 본 발명의 조성물 또는 복용은 테스토스테론 치료법을 요하는 대상자에서 DHT의 생리학적 수준을 유지 또는 조정하기 위해 투여되어 질 수 있다. 추가적인 구현예에 있어서, Tl3 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 갖는 본 발명의 조성물 또는 복용은 테스토스테론 치료법을 요하는 대상자에서 DHT의 생리학적 수준을 유지 또는 조정하기 위해 테스토스테론 및/또는 다른 테스토스테론 에스테르(예를 들어 테스토스테론 운데카노에이트)와 조합하여 투여되어 질 수 있다. 추가적인 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 복용은 GI 도관의 다양한 영역에 즉시 방출, 변형된 방출, 및 표적 전달 특성 중 적어도 하나를 가질 수 있고 그리고 테스토스테론 치료법을 요하는 대상자에서 DHT의 생리학적 수준을 유지 또는 조정하기 위해 투여되어 질 수 있다.

몇몇 구현예에 있어서, 본 발명의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르를 함유하는 경구 조성물 및 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 7일 동안 투여에 의하여, 동등한 기간 동안 그리고 동등한 조건 하에서 투여된 위약 조성물(T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 없음)의 투여에 비하여, 간 효소 예컨대 분획화된 알칼린 포스파타제, SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT의 수준에 있어서 기본선으로부터 통계학적으로 유의성 있는 변화를 초래하지 않았다. 기준선 수준은 본 발명의 T13 및/또는 T14 테스토스테론-함유 조성물/복용 형태 또는 상응하는 위약 조성물/복용 형태의 투여(치료)의 시작에 앞서 적어도 두 번 연속적인 결정에 기초되어 진다는 것은 주목할 만하다.

유사하게는, 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르를 함유하는 경구 조성물 및 복용 형태(예를 들면, 캡슐 또는 정제)는 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 7일 동안 투여에 의하여, 동등한 기간 동안 그리고 동등한 조건 하에서 투여된 위약 조성물(T13 및 T14 테스토스테론 에스테르 없음)의 투여에 비하여 혈청 LDL(저밀도 지단백질)의 수준에 있어서 기저라인으로부터 통계학적으로 유의성 있는 변화를 초래하지 않았다. 기준선수준은 본 발명의 T13 및/또는 T14 테스토스테론-함유 조성물/복용 형태 또는 상응하는 위약 조성물의 투여(또는 치료)의 시작에 앞서 적어도 두 번 연속적인 결정에 기초되어 진다는 것은 주목할 만하다.

본 개시사항의 T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물 및 복용 형태에 의해 치료되어 질 수 있는 대상자는 이들을 필요로 하는 인간 남성일 수 있다. 특별하게는, 일 구현예에 있어서, 인간 남성은 적어도 14세 연령일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 인간 남성 적어도 30세의 성인이다. 추가적인 구현예에 있어서, 상기 대상자는 적어도 50세의 성인 남성일 수 있다. 여전히 부가적인 구현예에 있어서, 상기 대상자는 적어도 60세의 성인 남성일 수 있다. 본 개시사항의 T13 및/또는 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물 및 복용 형태에 의해 치료되어 질 수 있는 대상자는 이들을 필요로 하는 인간 여성일 수 있다. 특별하게는, 일 구현예에 있어서, 인간 여성은 적어도 14세 연령일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 인간 여성 적어도 30세의 성인이다. 추가적인 구현예에 있어서, 상기 대상자는 적어도 50세의 성인 여성일 수 있다. 추가적인 구현예에 있어서, 상기 대상자는 내인성 혈청 테스토스테론 수준에서 결핍증을 갖는 성인 여성일 수 있다. 추가적인 구현예에 있어서, 상기 대상자는 한쪽 또는 양쪽 자궁적출술을 시행한 성인 여성일 수 있다. 여전히 부가적인 구현예에 있어서, 상기 대상자는 한쪽 또는 양쪽 자궁적출술을 시행한 성인 여성일 수 있다. 여전히 다른 구현예에 있어서, 상기 대상자는 폐경후 여성일 수 있다.

이전에 기술된 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 복용 형태는 아래에 도시된 바와 같은 화학 구조식을 갖는 테스토스테론 에스테르를 포함한다:

일 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 테스토스테론 에스테르의 R이 -C₁₃H₂₅O이고 그리고 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대한 투여가 적어도 84일의 기간 동안 연속적인 1일당 한 번일 때, 투여는 투여된 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량이 약 420mg 내지 약 850mg일 때 생식샘저하의 남성의 50% 미만이 1일당 7시간 초과 동안 정상 상태 혈청 테스토스테론 <300ng/dL를 가지도록 될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 R이 -C₁₃H₂₅O이고 그리고 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대한 투여가 적어도 84일의 기간 동안 연속적인 1일당 한 번일 때, 투여는 투여된 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량이 약 420mg 내지 약 850mg일 때, 생식샘저하의 남성의 50% 미만이 1일당 7시간 초과 동안 정상 상태 혈청 테스토스테론 <300ng/dL를 가지도록 될 수 있다. 일 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 R이 -C₁₄H₂₇0이고 그리고 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대한 투여가 적어도 84일의 기간 동안 연속적인 1일당 한 번일 때, 투여는 투여된 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량이 약 525mg 내지 1250mg일 때 생식샘저하의 남성의 50% 미만이 1일당 7시간 초과 동안 정상 상태 혈청 테스토스테론 <300ng/dL를 가지도록 될 수 있다.

일 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 R이 -C₁₃H₂₅O이고 그리고 420mg 내지 850mg 테스토스테론 에스테르의 1일 용량이 적어도 84일의 기간 동안 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대한 연속적인 1일당 한 번으로 투여될 때, 투여는 그룹 내의 생식샘저하의 남성의 적어도 75%가 약 300ng/dL 내지 약 1100ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_avg, 및 다음의 적어도 하나를 가지도록 될 수 있다: 1) 그룹 내 대상자의 적어도 85%에서 1500ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 C_max; 2) 그룹 내 대상자의 10% 또는 그 미만에서 약 1800ng/dL 내지 약 2500ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_max; 및 3) 그룹 내 대상자의 약 5% 또는 그 미만에서 2500ng/dL 초과의 혈청 테스토스테론 C_max. 일 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 R이 -C₁₄H₂₇O이고 그리고 525mg 내지 1250mg 테스토스테론 에스테르의 1일 용량이 적어도 84일의 기간 동안 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대한 연속적인 1일당 한 번으로 투여될 때, 투여는 그룹 내의 생식샘저하의 남성의 적어도 75%가 약 300ng/dL 내지 약 1100ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_avg, 및 다음의 적어도 하나를 가지도록 될 수 있다: 그룹 내 대상자의 적어도 85%에서 1500ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 C_max; 그룹 내 대상자의 10% 또는 그 미만에서 약 1800ng/dL 내지 약 2500ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_max; 및 그룹 내 대상자의 약 5% 또는 그 미만에서 2500ng/dL 초과의 혈청 테스토스테론 C_max.

실시예

다음의 실시예는 본 발명의 어떤 구현예의 보다 명확한 이해를 증진하기 위해 제공되어 지고 그리고 어떠한 점에서도 이들에 제한으로 의도되지 않는다.

실시예 1 -테스토스테론 에스테르 조성물

테스토스테론 에스테르-함유 조성물은 다음 구조를 갖는 테스토스테론 에스테르를 포함하여 제조된다:

여기서, R은 -C₁₃H₂₅O (테스토스테론 트리데코에이트, T13 테스토스테론 에스테르) 및 -C₁₄H₂₇0 (테스토스테론 테트라데코에이트, T14, T14 테스토스테론 에스테르)로부터 선택된 적어도 하나이다. 1.68 밀리그램(mg)의 T13 에스테르 또는 1.73mg의 T14 테스토스테론 에스테르가 1mg의 테스토스테론 당량이다고 인지되어 질 것이다.

표 1 및 1a는 상기에 제시된 테스토스테론 에스테르를 갖는 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 전형적인 성분 및 이들의 상대적인 비율을 나타낸다.

[표 1]

* 선택사항

[표 1a] 표 1의 조성물 1 및 2에 대한 담체 성분

실시예 2 - 테스토스테론 에스테르류의 비교 약동학 연구

T13 및 T14 테스토스테론 에스테르를 갖는 본 발명의 몇몇 조성물 및 다른 테스토스테론 에스테르류를 함유하는 조성물이 대상자에게 에스테르류의 단일 용량으로 인간 대상자에게 투여되어 졌다. 일련의 혈액 샘플이 소정의 시간(예를 들면, t=0, 12, 24, 등)에 취해지고 그리고 확인된 HPLC-MS/MS 분석 방법을 사용하여 테스토스테론 농도에 대해 분석되었다. C_max, C_{avg t1-t2}, T_max 및 AUC_{t1 -t2}가 대상자의 혈청 내 테스토스테론에 대하여 계산되었다. 약동학 및 통계학적 분석은 대상자로부터 얻어진 데이터에 대해 수행되었다. 약동학 변수는 다음과 같이 정의되어 진다:

AUC_{t1 -t2}: 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산되는 것으로, 투여된 약물의 시간 tl(hr)으로부터 시간 t2(hr)까지 측정할 수 있는 농도로, 혈청 농도 대 시간 곡선 아래의 면적. 예를 들어 AUC_{t0 -t24}는 용량의 투여 후 0(제로)시 시간부터 24시 시간까지 혈청 농도 대 시간 곡선 아래의 면적을 언급한다.

C_max: 투여된 약물의 최대 측정된 혈청 농도.

C_{avg t1-t2}: AUC_{t1 -t2}/|t2-tl|을 나눔에 의해 얻어진 테스토스테론의 평균 혈청 농도로, 여기서 t는 시간으로 표시된 용량의 투여 후 시간이다.

T_max: 투여된 약물의 최대 측정된 플라즈마 농도가 달성된 때(hr).

평균: 모든 개별 대상자의 측정된 변수의 평균 값.

C_{avg t0-t24}: AUC_{t0 -t24} 값을 24로 나눔에 의해 얻어진 테스토스테론의 평균 혈청 농도. 이것은 용량의 투여 후 0(제로)시 시간부터 출발하여 24시 시간까지 기간에 걸친 평균 혈청 테스토스테론 수준을 나타낸다. 또한 C_{avg t0-t24}는 또한 본 발명에서 간단히 "C_avg"로 언급된다고 인식되어야 한다.

C_{avg t0-t12}: AUC_{t0 -t12} 값을 12로 나눔에 의해 얻어진 테스토스테론의 평균 혈청 농도. 이것은 용량의 투여 후 0(제로)시 시간부터 출발하여 24시 시간까지 기간에 걸친 평균 혈청 테스토스테론 수준을 나타낸다.

C_{avg t12-t24}: AUC_{t12 -t24} 값을 12로 나눔에 의해 얻어진 테스토스테론의 평균 혈청 농도. 이것은 용량 투여 기간 후 24-시간의 나머지 절반; 즉 용량의 투여 후 12시 시간부터 출발하여 24시 시간까지 기간에 걸친 평균 혈청 테스토스테론 수준을 나타낸다.

여기에 나타난 조성물에 대한 몇몇의 약동학 결과가 아래 표에 요약되어 졌다.

실시예 3 - 비교 테스토스테론 에스테르 조성물

다음 표 2에 나타난 테스토스테론 에스테르류를 갖는 비교 테스토스테론 에스테르 조성물이 제조되었다. 이 조성물은 아래 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조되고 그리고 실시예 2에서 기술된 약동학적(PK) 과정에 따라 시험되었다. 식사와 함께 조성물 3-7 각각의 단일 용량 경구 투여에 따른 PK 결과가 표 2a, 2b 및 2c에 요약되어 졌다.

[표 2]

[표 2a] 비교 혈청 테스토스테론 (T) 약동학 결과

표 2의 조성물은 캡슐 또는 정제 복용 형태로 제형화되어 질 수 있다. 더욱이, 복용 형태의 각각은 약 100mg 내지 약 400mg의 전체 에스테르를 함유하도록 제형화되어 질 수 있다. 예를 들어, 약동학 연구를 위해 사용된 표 2의 조성물은 실시예 4에서 기술된 바와 같이 유사하게 제조된 캡슐 복용 형태로 제형화되어 졌다. 투여된 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량은 표 2에 조성물에 대해 420 내지 1250mg이다. 자세하게는, 조성물 1A, 1B, 1C 및 5는 테스토스테론 트리데코에이트의 전체 1일 용량이 약 420mg 내지 약 850mg이 되도록 투여되어 진다. 유사하게는, 조성물 2A, 2B, 2C 및 6은 테스토스테론 테트라데코에이트의 전체 1일 용량이 약 525mg 내지 약 1250mg이 되도록 투여되어 진다.

조성물 7은 테스토스테론 팔미테이트를 함유하고 그리고 빈약한 생체이용율을 나타내는 반면에, Tl1 및 T12 테스토스테론 에스테르류를 각각 함유하는 조성물 3 및 4는 조성물 7 및 T13 테스토스테론 에스테르를 갖는 조성물(1A, 1B, 1C 및 5)과 T14 테스토스테론 에스테르를 갖는 조성물(2A, 2B, 2C 및 6)과 비교하여 보다 양호한 생체이용율이 있다. T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류를 갖는 조성물은 생체이용율에 있어, 복용된 T 당량(mg) 당 원하는 혈청 테스토스테론 평균 C_{avg t0-t24}가 1.2 ng/dL/mg 내지 약 2.2 ng/dL/mg 범위로 되도록 할 수 있다는 것이 인지될 수 있다. 더욱이, 8-11 시간의 지속 기간 동안 혈청 T 수준을 > 300ng/dL로 제공하는 조성물 3 및 4와는 달리, T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류를 갖는 조성물은 유의성 있게 긴 지속 기간(12-20 시간) 동안 혈청 T 수준을 > 300ng/dL로 지속한다. 표 2a로부터 입증될 수 있는 바와 같이, 보다 긴 사슬 테스토스테론 에스테르 (T-팔미테이트)를 갖는 조성물 7은 350mg T 당량의 실질적인 1일 용량에서 혈중 테스토스테론양이 정상인 사람 혈청 T 수준의 유의성 있게 낮은 지속 기간을 제공한다. 이것은 아마도 그의 아주 높은 친유성과 아주 낮은 생체이용율에 기인한다.

더욱이, 조성물 3 및 4(각각 Tl1 및 T12 테스토스테론 에스테르류를 갖음)는 조성물 7에 비해 양호한 생체이용율이 있지만, 고양된 생체이용율은 잠정적으로는 보다 높은 C_max 값 및 기타 단점을 제공한다. Tl3 및 T14 테스토스테론 에스테르류를 갖는 조성물은 적당하게 생체이용율이 있어 T 당량 용량(mg) 당 원하는 혈청 테스토스테론 평균 C_{avg t0-t24}가 1.2 ng/dL/mg 내지 약 2.2 ng/dL/mg 범위로 그리고 T 당량 용량(mg) 당 평균 C_max가 1.4 내지 약 4.5 ng/dL/mg 범위로 되도록 할 수 있다. 이러한 프로필은 환자-친화적 복용 요법(전체 1일 T 당량 용량이 낮을 수록, 24시간 기간 내에 빈도 투여가 낮아지고 그리고 복용 당 용량 단위의 갯수가 더 적어짐)을 가능하게 한다.

더욱이, 표 2a로부터 알 수 있는 바와 같이, 조성물 3 및 4(각각 낮은 친유성 에스테르류 Tl1 및 T12를 갖음)에 대비하여, 지방균형잡힌 에스테르류 T13 또는 T14를 갖는 조성물 1A, 1B, 1C, 5, 2A, 2B, 2C 및 6은 적당한 생체이용율이 있고 그리고 원하는 혈청 T C_{avg t0-t12}/C_{avg t12-t24} 비율이 1:0.7 내지 1:1.5 사이로 되는 것을 가능하게 하는 보다 오래-지속하는 혈청 T 수준을 제공하고, 또한 C_{avg t12-t24}가 C_{avg t0-t24}의 35% 내지 70% 내로 되도록 하는 혈청 T 수준을 제공할 수 있다.

아래 표 2b는 대상자에게 식사와 함께 조성물 3-7을 24시간 동안 1일 두 번(약 매 열두 시간 간격) 또는 48시간 동안 1일 두 번 연속적인 투여 후 비교 모의실험을 보여준다. 자세하게는, 표 2b는 대상자에 대해 혈청 테스토스테론이 300ng/dL 이하로 떨어지는 동안의 지속 기간(24-시간 기간에서)을 나타낸다.

[표 2b] 조성물 3-7의 BID 투여 후 혈청 테스토스테론 PK 변수

유사하게는, 표 2c는 적어도 12 대상자의 한 그룹에서 각 대상자에게 식사와 함께 투여 1일 한 번 또는 두 번 투여된 조성물 3 내지 7에 대한 혈청 테스토스테론 PK 변수에 대한 비교 정상 상태 모의실험(적어도 7일 동안 매일 투여 후 얻어짐)을 나타냈다.

[표 2c] 조성물 3-7의 매일 투여에 따른 정상 상태 혈청 테스토스테론 PK 변수

표 2b 및 2c의 약동학적 결과로부터 조성물 5(T13 테스토스테론 에스테르를 가짐) 및 6(T14 테스토스테론 에스테르를 가짐)은 조성물 3 및 4(낮은 친유성 테스토스테론 에스테르류 T1l 및 T12를 각각 가짐)를 넘어서 뚜렷한 이점을 제공하고 그리고 적어도 7일 동안 1일 한 번 투여될 때, 24-시간 기간 내에 7시간 초과 지속 기간 동안 생식샘저하의 수준(<300ng/dL)으로 되지 않는 대부분의 환자(그룹 내의 환자 %)를 유지한다는 점에서 유일하다는 것이 명백하다. 유사하게는, T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류를 갖는 발명 조성물은 적어도 7일 동안 1일 두 번 투여될 때, 24-시간 기간 내에 3.5시간 초과 동안 생식샘저하의 수준(<300ng/dL)으로 되지 않는 대부분의 환자(그룹 내의 환자 %)를 유지한다는 점에서 유일하다.

[표 2d] T13 및 T14의 발명 조성물의 고유한 용량 범위

표 2d에 나타난 바와 같이, 비-지방균형잡힌 테스토스테론 에스테르류(예를 들면, T11 및 T16)의 조성물과 달리, 유일한 지방균형잡힌 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류의 조성물은 지속된 작용에 대해 약 250mg 내지 700mg T 당량의 1일 용량 범위에서 성선기능저하증의 치료에 유용하다. 환언하면, 유일한 지방균형잡힌 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류는 약 420mg 내지 약 1250mg의 에스테르의 상기 1일 용량에서 성선기능저하증의 치료에 유용하다.

[표 2e] 테스토스테론 약동학적 결과 요약

표 2e는 보다 낮은 혈청 C_max로 불충분한 생체이용율인 조성물 7(T16 테스토스테론 에스테르), 보다 높은 혈청 C_max로 혈청 내 T 발현의 보다 빠른 속도를 제공하는 조성물 3(T1l 테스토스테론 에스테르) 및 4(T12 테스토스테론 에스테르)와 달리, T13 및 T14 테스토스테론 에스테르를 각각 갖는 조성물 5 및 6은 1.4 ng/dL/mg 내지 4.5 ng/dL/mg 사이의 범위로 되는 T 당량 용량(mg) 당 바람직한 보다 안전한 평균 C_max를 이끄는 혈청 내 T 발현의 속도로 적절한 생체이용율을 갖는다.

실시예 4 - T13 및 T14 테스토스테론 에스테르-함유 조성물

T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류를 포함하는 실시예 조성물이 표 4 및 5에 제시된 성분에 따라 제조되었다.

[표 4] 본 발명의 조성물

표 4에 개시된 조성물은 70±10℃의 온도로 가열된 쟈켓 부착 혼합 탱크 안에 요구된 양의 친유성 부가제 및 친수성 부가제를 계량하고 그리고 가볍게 혼합함에 의해 제조되어 질 수 있다. 원하는 양의 약물이 부가제의 용융 혼합물이 있는 컨테이너에 교반 하에 부가되어 진다. 혼합된 조성물은 모든 약물이 용융된 부가제의 혼합물에 균일하게 분산될 때까지 연속적으로 교반된다. 얻어진 균일한 혼합물은 그런 다음 소정의 중량으로 젤라틴 캡슐 안에 충진되어, 각각 약 100mg 내지 400mg 테스토스테론 에스테르를 함유하는 캡슐 복용 형태를 제공한다. 표 4의 조성물은 또한 정제 복용 형태로 제형화되어 질 수 있다는 것도 주목할 만하다. 더욱이, 정제 복용 형태의 각각은 약 100mg 내지 약 1000mg의 전체 T13 또는 T14 에스테르를 함유하도록 제형화되어 질 수 있다.

투여된 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량은, 예를 들어 캡슐 복용 형태로서 제형화된 표 4의 조성물에 대해 420mg 내지 1250mg이다. 자세하게는, 조성물이 테스토스테론 트리데코에이트를 가질 때, 투여된 용량은 약 420mg 내지 약 850mg이다. 유사하게는, 조성물이 테스토스테론 테트라데코에이트를 가질 때, 투여된 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량은 약 525mg 내지 약 1250mg이다. 더욱이, 조성물 8 내지 13 또는 이들의 복용 형태는, 인간 대상자에게 단일 용량 투여에 의해, C_{avg 0-24h}의 35% 내지 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg 12-24h}를 제공할 수 있다. 비록 친유성 계면활성제(예를 들면, HLB <10)가 조성물 8 내지 13에서 친유성 부가제로 예시되어 있지만, 다른 친유성 부가제류 예컨대 지방산 글리세라이드류(모노글리세라이드, 디글리세라이드, 토코페롤, 토코페롤 유도체류, 또는 혼합물) 및 트리글리세라이드류 및 이들의 조합이 사용될 수 있다고 인지되어야 한다.

이런 친유성 부가제로는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 지방산류(올레익, 리놀레익, 팔미틱, 미리스틱 같은 C₆-C₂₂의 지방산류); 트리글리세라이드류(피마자유, 옥수수유, 팜유, 코코넛 오일, 수소첨가 피마자유, 대두유 등과 같은 것); 모노-, 디-, 트리-글리세라이드류 또는 지방산류의 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드류의 조합(글리세릴 모노올레이트 [Maisine 35-1®], 카프릴산과 카프르산의 모노-, 디-글리세라이드류[Capmul MCM®] 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노 라우레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 것); 지방산류의 PG 에스테르류(프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트), 폴리그리세라이드화 지방산류(폴리글리세롤-3 올레이트, 폴리글리세릴-6 디올레이트); 알코올-오일 에스터교환반응 산물(예를 들면, PEG-6 옥수수유, PEG-6 아프리코트 커넬 오일, PEG-4 카프릴/카프르 트리글리세라이드, PEG-20 솔비탄 모노스테아레이트); 알코올 지방산 에스테르류(이소프로필 미리스테이트); 솔비탄 지방산 에스테르류(솔비탄 모노올레이트), 친유성 스테롤 계면활성제류 예컨대 콜레스테롤, 시토스테롤, 피토스테롤류(예를 들면, Henkel 사로부터 GENEROL 시리즈), PEG-5 소야 스테롤(예를 들면, Nikko 사로부터 Nikkol BPS-S), PEG-10 소야 스테롤(예를 들면, Nikko 사로부터 Nikkol BPS-10), PEG-20 소야 스테롤(예를 들면, Nikko 사로부터 Nikkol BPS-20)을 포함할 수 있다.

유사하게는, 친수성 부가제가 조성물 내에 존재할 때, 이것은 HLB>10을 갖는 친수성 부가제 또는 하나 이상의 친수성 계면활성제일 수 있다. 선택적인 친수성 계면활성제류는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 알코올-오일 에스터교환반응 산물(예를 들면, PEG-8 카프릴/카프르 글리세라이드류, 라우릴 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드); 폴리옥시에틸렌 수소첨가 식물성 오일 (예를 들면, PEG-40 수소첨가 피마자유); 폴리옥시에틸렌 식물성 오일 (예를 들면, PEG-35 피마자유); 이온성 계면활성제류(예를 들면, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포석시네이트); 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디- 에스테르 혼합물; 및 폴리솔베이트 80을 포함할 수 있다. 친수성 스테롤 계면활성제류 예컨대 라노스테롤 PEG-24 콜레스테롤 에테르(예를 들면, Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 소야 스테롤(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol BPS-30), PEG-25 피토 스테롤(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol BPSH-25), PEG-30 콜레스타놀(예를 들면, Nikko사로부터 Nikkol DHC)이 또한 친수성 계면활성제류로 사용될 수 있다.

보조제(adjuvant)는 약학적 보조제 및 가공 보조제, 충진제, 결합제, pH 보정제, 겔화 중합체류, pH-민감성 중합체류, 완충화제, 농후제, 고형화제 등일 수 있다. 몇 가지 예는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 글리세롤; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 300, 6000, 8000 또는 20000); 방향성 에스테르류(예를 들면, 벤질 벤조에이트); 항산화제(아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시 아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, 토코페롤); 산류; 염기류; 염류; 버퍼류; 아미드류;; 솔비톨; 셀룰로스류; 셀룰로스 에스테르류; 시클로덱스트린류; 실리콘 다이옥사이드류; 피롤리돈류; 폴리비닐 알코올류; 스테롤류 및 스테롤 유도체류; 토코페롤류; 토코페롤 에스테르류; 토코페롤의 폴리에틸렌 글리콜 유도체류; 실리콘 오일류; 시메티콘류; 왁스류; 셀락; 파라핀류; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

[표 5] 발명의 지방균형잡힌 테스토스테론 에스테르류의 대표적 조성물

* 선택사항

표 5에 나타난 대표적인 발명 조성물에 대한 친유성 부가제, 친수성 부가제 및 보조제는 표 4에서 조성물에 대해서 기술된 것에 유사할 수 있다. 조성물 14 내지 16은 또한 캡슐 또는 정제 복용 형태로 제형화되어 질 수 있다는 것이 주목할 만하다. 더욱이, 복용 형태의 각각은 약 100mg 내지 약 400mg의 전체 에스테르를 함유하도록 제형화되어 질 수 있다. 예를 들어, 조성물 14 내지 16은 실시예 4 하에서 기술된 바와 같이 제조된 캡슐 복용 형태로 제형화되어 질 수 있다.

조성물 14 내지 16 또는 이들의 복용 형태는 인간 대상자의 한 그룹에게 단일 용량 투여시에, 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}의 35% 내지 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12-t24}를 제공할 수 있다. 표 4 및 5의 대표적인 조성물 또는 복용 형태의 전부는 식사와 함께 투여 단일 용량 투여에 의해 약 1.2 내지 2.2 ng/dL/mg T의 범위 내로 T 당량(mg) 당 평균 혈청 T C_{avg t0-t24}; 약 1.4 내지 약 1.5 ng/dL/mg T의 범위 내로 T 당량(mg) 당 평균 혈청 T C_max; 및 평균 혈청 T C_{avg t0-t24}의 35% 내지 70% 사이로 되는 평균 혈청 T C_{avg t12-t24}를 제공할 수 있다. 투여된 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량은 약 420 내지 약 1250mg로 될 수 있다. 자세하게는, 조성물이 테스토스테론 테트라데코에이트를 가질 때, 투여된 용량은 약 420mg 내지 약 850mg이다. 유사하게는, 조성물이 테스토스테론 테트라데코에이트를 가질 때, 투여된 용량은 약 525mg 내지 약 1250mg이다.

실시예 5 - 임상적 시험

다음은 본 발명의 유일한 T13 및 114 테스토스테론 에스테르류의 조성물에 대한 초기 상태 임상적 시험 계획의 개요이다.

대상자 개체군: 적어도 1시간 격차를 둔 두 번 측정에서 아침 혈청 테스토스테론 수준 <300ng/dL을 갖는 18-65세 연령의 남성의 그룹.

처리그룹

처리 A: 식사와 함께 투여 1일 한 번 250mg T 당량의 시작 용량으로 투여된 조성물 5의 복용 형태

처리 B: 식사와 함께 투여 1일 한 번 325mg T 당량의 시작 용량으로 투여된 조성물 6의 복용 형태

처리 C: 식사와 함께 투여 1일 두 번 150mg T 당량(12시간 이격되어, 300mg T 당량의 전체 1일 용량)의 시작 용량으로 투여된 조성물 5의 복용 형태

처리 D: 식사와 함께 투여 1일 두 번 175mg T 당량(12시간 이격되어, 350mg T 당량의 전체 1일 용량)의 시작 용량으로 투여된 조성물 6의 복용 형태

처리 E: 식사와 함께 투여 1일 한 번 250mg T 당량의 시작 용량으로 투여된 조성물 3의 복용 형태

처리 F: 식사와 함께 투여 1일 한 번 450mg T 당량의 시작 용량으로 투여된 조성물 7의 복용 형태

복용 후 3 및/또는 7 주에서, 혈청 테스토스테론의 농도에 기하여, 매일의 테스토스테론 에스테르 용량은 초기 또는 이전의 1일 용량의 50%까지 상향 또는 하향 용량 조정으로 적정되어 질 수 있다. 84일에, 대상자로부터 취해진 다중 혈액 샘플이 PK 변수 결정을 위해 사용된다.

본 발명의 다른 조성물의 수행성을 평가하기 위해, 그룹 반응자 분석이 수행되었다; 따라서, 90% CI를 갖는 300-1000ng/dL 내로 C_avg를 갖는 대상자의 수 및 C_max< 1500, 1800-2500 사이의 C_max를 갖는 대상자의 % 및 C_max>2500ng/dL를 갖는 대상자의 %가 추산됨. 유효하고 안전한 테스토스테론 치료법에 대한 표준과 함께 연구로부터 예상된 결과는 아래 표 3에 나타내어 진다.

[표 3] 원하는 반응자 그룹 %에 대한 PK 변수의 그룹 반응자 분석

4개 처리에 대한 약동학적 데이터로부터 상기 그룹 반응자 분석에 기하여, 식사와 함께, 1일 한 번 250mg T 당량(420mg T13 테스토스테론 에스테르)의 시작 용량으로 또는, 약 12시간 이격(300mg T 당량 또는 약 505mg T13 테스토스테론 에스테르의 전체 1일 용량)한 1일 두 번 150mg T 당량의 시작 용량으로 투여된 T13 테스토스테론 에스테르를 갖는 조성물 5의 복용 형태는 안전하고 유효한 테스토스테론 대체 치료법을 가능하게 한다. 유사하게는, 식사와 함께 1일 한 번 325mg T 당량(약 758mg T14 테스토스테론 에스테르)의 시작 용량으로 또는, 투여 약 12시간 이격(325mg T 당량 또는 약 625mg T14 테스토스테론 에스테르의 전체 1일 용량)한 1일 두 번 175mg T 당량의 시작 용량으로 투여된 T14 테스토스테론 에스테르를 갖는 조성물 6의 복용 형태는 안전하고 유효한 테스토스테론 대체 치료법을 가능하게 한다. 반면에, 환자-친화적 복용 요법에 대해, 각각 에스테르류의 낮거나 또는 매우 높은 친유성에 기인하여, 조성물 3은 안전성(혈청 T C_max)에 대한 허용가능한 반응자 표준을 충족하지 못하였고, 조성물 7(T16 테스토스테론 에스테르를 가짐)은 마찬가지로 유효성(혈청 T C_avg)에 대한 허용가능한 반응자 표준을 충족하지 못하였다.

실시예 6 - 다양한 친유성 부가제류 내에서 다양한 테스토스테론 에스테르류의 가용성

테스토스테론 에스테르류(운데카노에이트, 도데카노에이트, 트리데코에이트 및 테트라데코에이트)의 가용성은 다양한 친유성 부가제류 예컨대 장쇄 트리글리세라이드(예를 들면, 피마자유), 장쇄 지방산(예를 들면, 올레산), 및 모노-, 디-글리세라이드-(예를 들면, 글리세릴 모노 및 디 리놀레에이트) 내에서 결정되었다. 실험은 평형에 도달할 때까지 실온에서 친유성 부가제에 부가된 과잉의 개개 T 에스테르를 교반함에 의해 수행되어 졌다. 평형상태에서, 샘플은 원심분리되고 그리고 상등액은 각 에스테르의 표준을 사용하여 HPLC에 의해 분석되었다. 각 테스토스테론 에스테르의 가용성은 1g의 용액 안에 용해된 에스테르의 mg로 측정되었다. 에스테르의 친유성의 함수(지방산 길이)에서 올레산, 글리세릴 모노-/디- 리놀레에이트 및 피마자유 내에서의 가용성이 각각 도 1, 2 및 3에 제시되었다.

가용성 결과로부터 테스토스테론 트리데코에이트(T13) 및 테스토스테론 테트라데코에이트(T14)는 운데카노에이트(T11) 에스테르에 비하여 이들의 보다 높은 ClogP가 주어질 때 기대 외로 불균형의 보다 낮은 가용성을 가진다는 것이 명확하다. 따라서, T13 및 T14를 갖는 완전하게 용해된 약물로의 복용 형태 달성은 치료적 유효성에 대한 적절한 용량을 제공하기 위해서 유의성 있는 갯수의 복용 단위를 필요한다. 유일한 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류의 보다 낮은 가용성은 T 치료법을 위해 이들 에스테르류를 갖는 완전하게 용해된 조성물을 고부하 약물을 제형화함에 어려움이 있다.

실시예 7 - T13 및 T14 에스테르-함유 조성물의 고유한 유효한 용량 범위

표 6은 이미 언급된 PK 결과로부터 추정된 그룹 반응자 분석에 대한 테스토스테론의 T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류를 함유하는 조성물의 1일 용량 (T 당량 mg으로) 및 복용 요법의 기대된 효과를 나타낸다.

[표 6] 적어도 90일의 처리에 따른 Tl3 및 T14 테스토스테론 에스테르의 복용 형태의 비교 용량 효과

* (+) 상향으로 또는 (-) 하향으로 용량 적정

QD = 1일 한 번(약 매 24시간 마다)

BID = 1일 두 번(약 매 12시간 마다)

약동학적 데이터의 상기 그룹 반응자 분석에 기하여, 표준 아메리칸 다이어트 식사와 함께 250 - 510-mg T 당량의 1일 시작 용량에서 T13 에스테르를 갖는 조성물 함유하는 복용 형태는 성공적인 안전하고 유효한 테스토스테론 대체 치료법을 가능하게 한다. 유사하게는, 표준 아메리칸 다이어트 식사와 함께 300mg 내지 750mg T 당량의 1일 시작 용량에서 T14 에스테르를 갖는 조성물의 복용 형태는 성공적인 안전하고 유효한 테스토스테론 대체 치료법을 가능하게 한다. 투여된 전체 1일의 T13 또는 T14 테스토스테론 에스테르 용량 범위는 조성물 5 및 6에 대해 420 내지 1250mg이다. 자세하게는, 테스토스테론 트리데코에이트의 전체 1일 용량은 약 420mg 내지 약 850mg이고 그리고 테스토스테론 테트라데코에이트의 전체 1일 용량은 약 525mg 내지 약 1250mg이다.

실시예 8 - 캡슐 복용 형태로서 T13 및 T14-함유 조성물

[표 7]

또한 조성물 17 내지 22는 캡슐 또는 정제 복용 형태로 제형화되어 질 수 있다는 것이 주목할 만하다. 더욱이, 각각의 캡슐 복용 형태는 약 100mg 내지 약 400mg의 에스테르를 포함하도록 제형화되어 질 수 있다. 예를 들어, 조성물 17 내지 22는 실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조된 캡슐 복용 형태로 제형화되어 질 수 있다.

투여된 전체 1일 에스테르 용량은 조성물 17-22에 대해 420 내지 1250mg이다. 자세하게는, 조성물 17, 18 및 21에 대해 전체 1일 T13 테스토스테론 에스테르 용량은 약 420mg 내지 약 850이다. 그러나, "용해되지 않은" 에스테르를 갖지 않는 조성물 17과 달리, 조성물 18 및 21은 투여 당 보다 낮은 복용 단위를 필요로 한다는 것은 주목할만하다. 더욱이, 조성물 19, 20 및 22에 대해 투여된 전체 1일 T14 테스토스테론 에스테르 용량은 약 525mg 내지 약 1250mg이다. 그러나, "용해되지 않은" 에스테르를 갖지 않는 조성물 19와 달리, 조성물 18 및 21은 투여 당 보다 낮은 복용 단위를 필요로 한다는 것은 주목할만하다.

표 7은 용해되지 않거나 가용화되지 않은 지방균형잡힌 에스테르의 분획이 높을수록, T13 및 T14 테스토스테론 에스테르류로 남성에 있어 성선기능저하증을 치료할 때 원하는 혈청 테스토스테론 수준을 달성하기 위해 투여되어질 필요가 있는 1일 복용 형태 단위(예를 들면, 캡슐)의 갯수가 더 낮아질 수 있다는 것을 보여준다. 생식샘저하의 대상자에 대해 전체 1일 용량 약 420mg - 850mg의 T13 테스토스테론 에스테르를 제공하기 위해, 4 경구 복용 형태 단위 이하가 요구되고; 보다 바람직하게는 1일당 2 경구 복용 형태 단위 이하가 투여를 위해 요구된다고 인지되어야 한다. 유사하게는, 생식샘저하의 대상자에 대해 전체 1일 용량 약 525mg - 1250mg의 T14 테스토스테론 에스테르를 제공하기 위해, 6 경구 복용 형태 단위 이하가 요구되고; 보다 바람직하게는 1일당 3 경구 복용 형태 단위 이하가 투여를 위해 요구된다.

조성물 18 내지 22는 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 2:1보다 크도록 되는 양으로 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제를 가지고 제조되어 질 수 있다. 자세하게는, 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 2.5:1보다 크도록 될 수 있다. 더욱이, 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 3.5:1보다 크도록 될 수 있다. 더더욱이, 친유성 계면활성제의 양(wt%) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%)의 비율이 6.5:1보다 크도록 될 수 있다.

조성물 18 내지 22는 전체 담체의 20wt% 이상으로 존재하는 친수성 계면활성제로 제조될 수 있다. 조성물 18 내지 22는 전체 담체의 5wt% 이하로 존재하는 친수성 계면활성제로 제조될 수 있다. 표 7에 나타난 대표적인 발명 조성물에 대한 친유성 부가제, 친수성 부가제 및 보조제는 표 4의 조성물에 대해 기술된 것에 유사할 수 있다. 약동학적(PK) 평가 과정은 실시예 2에 주어졌다. 식사와 함께 투여 대상자, 예를 들어 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 대해 단일 용량, 두 번 연속적인 용량 또는 정상 상태의 경구 투여에 따른 조성물 18, 20-22 또는 이들의 관련된 캡슐 복용 형태에 대한 PK 결과가 표 7a에 요약되어 졌다.

[표 7a] 단일 투여에 따른 조성물 18 및 20-22에 대한 혈청 T 약동학

[표 7b] 두 번 연속적인 용량 투여에 따른 조성물 18 및 20-22에 대한 혈청 T 약동학

[표 7c] 최소한 12 대상자의 한 그룹에 적어도 7일 연숙적인 투여에 따른 조성물 18 및 20-22에 대한 정상 상태 혈청 T 약동학

조성물 17 및 19와 달리 조성물 18, 20, 21 및 22 내의 테스토스테론 에스테르는 조성물 또는 이들의 복용 형태 내에서 완전하게 용해되지 않거나 가용화되지 않는다는 것은 주목할 만하다. 더욱이, 조성물 18, 20, 21, 및 22는 인간 대상자에게 식사와 함게 단일 투여시에, 1.2 내지 2.2 ng/dL/mg 사이 범위로 투여된 T 당량 용량의 혈청 T 평균 C_{avg t0-t24}/mg를 제공한다. 부가적으로, 조성물 18, 20, 21 및 22는, 예로 투여 당 보다 낮은 복용 단위를 통해 환자-친화적인 복용 요법을 가능하게 할 수 있다.

실시예 9 - 부가적 T13 및 T14-함유 조성물

몇 개의 특정한 실시형태에서서, 발명 조성물은 다른 테스토스테론 에스테르를 더 포함할 수 있다. 부가적인 테스토스테론 에스테르류를 포함하는 제형화는 표 8 및 8a에서 알 수 있다.

[표 8]

[표 8a] 표 8의 조성물 23-28에 대한 담체 성분

표 9에 개시된 조성물은 실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조되고 그리고 캡슐 충진제 조성물은 복용 형태, 예컨대 캡슐 당 800mg 중량에 기초하여 제공된다.

조성물 P, Q, R 및 S는 식사와 함께 대상자에게 투여되고 그리고 실시예 2에서 기술된 바와 같은 약동학(PK) 과정에 따라 시험된다. 4개 에스테르류 각각에 대한 PK 연구로부터 얻어진 데이터는 C_max 및 T_max로 정규화되고 그리고 PK 프로필은 도 4에 도시되어 졌다.

[표 9] 발명의 부가적인 예시적 조성물

[표 10]

*LS=친유성 계면활성제; HS=친수성 계면활성제

표 10에 개시된 조성물은 친유성 및/또는 친수성 계면활성제류로 피토스테롤류를 가지고 그리고 실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조된다. 조성물 30, 32, 34 및 36은 캡슐 또는 정제과 같은 복용 형태로 제조될 수 있다.

상기에 기술된 조성물, 복용 형태 및/또는 적용 양식의 다양한 타입은 단지 본 발명의 바람직한 구현예의 예시적인 것임을 이해해야 한다. 다수의 변형 및 대안적인 배치가 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어남이 없이 이 기술 분야에서 통상인에 의해 고안되어 질 수 있고 그리고 첨부된 청구범위가 이러한 변형 및 배치를 포함하도록 의도된다. 따라서, 비록 본 발명은 특별하게 그리고 현재로서 발명의 가장 실용적이고 바람직한 구현예인 것으로 간주되는 것과 연계하여 자세하게 상기에 기술되어 졌지만, 여기에 한정되는 것은 아니지만 크기, 물질, 형상, 형태, 조작의 기능 및 방식에서의 변화를 포함하는 변형, 어셈블리 및 용도가 여기에서 제시된 원리와 개념으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것은 이 기술분야의 통상인에게 명백할 것이다.

Claims (83)

1. 테스토스테론을 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한, 테스토스테론 결핍증 치료용 경구 약학적 조성물로서,
   다음 구조식을 갖는 테스토스테론 에스테르(및 하나 또는 양자 에스테르류가 상기 경구 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다):
   

   

   
   (식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다); 및
   약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
   여기서, 인간 대상자의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 상기 조성물은 35% 내지 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24} 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12-t24}을 제공하는 경구 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 테스토스테론 결핍증과 연계된 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 상기 조성물이 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 1.2ng/dL/mg 내지 2.2ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24}를 제공하는 경구 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, R이 -C₁₃H₂₅0인 경구 약학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기 테스토스테론 결핍증과 연계된 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 상기 조성물이 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 1.5ng/dL/mg 내지 2.2ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0_t24}를 제공하는 경구 약학적 조성물.
5. 제3항에 있어서, 상기 테스토스테론 결핍증과 연계된 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 상기 조성물이 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 2.9ng/dL/mg 내지 4.5ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_max를 제공하는 경구 약학적 조성물.
6. 제3항에 있어서, 1일 용량은 420mg 내지 850mg 테스토스테론 에스테르인 경구 약학적 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 테스토스테론 결핍증과 연계된 생식샘저하의 남성의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 상기 조성물이 투여된 테스토스테론 당량(mg) 당 1.4ng/dL/mg 내지 2.8ng/dL/mg의 평균 혈청 테스토스테론 C_max를 제공하는 경구 약학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 복용 형태의 캡슐로 제형화되어 단일 단위 또는 다중 단위 복용에 기하여 420mg 내지 1250mg의 매일 테스토스테론 에스테르 용량을 제공할 수 있도록 투여되는 경구 약학적 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 친유성 부가제를 포함하면서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제, 트리글리세라이드류, 토코페롤류, 토코페롤 유도체류, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 경구 약학적 조성물.
10. 제9항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 상기 전체 담체의 적어도 50wt%를 포함하는 경구 약학적 조성물.
11. 제9항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 친유성 부가제 내에서 20℃에서 완전하게 용해하지 않는 경구 약학적 조성물.
12. 삭제
13. 제11항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제이고 상기 친유성 계면활성제는 상기 전체 담체의 적어도 50wt%를 포함하는 경구 약학적 조성물.
14. 제13항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제는 글리세릴 모노리놀레에이트, 카프릴산, 카프르산의 모노- 및 디 글리세라이드류, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, PEG-6 옥수수유, PEG-6 아몬드유, PEG-6 아프리코트 커넬 오일, 친유성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 프로필렌 글리콜 모노-카프릴레이트, 솔비탄 지방산 에스테르류, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 올레산, 리놀레산, 피토스테롤류, 피토스테롤 지방산 에스테르류, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 경구 약학적 조성물.
15. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 친수성 부가제를 포함하면서, 상기 친수성 부가제는 친수성 계면활성제인 경구 약학적 조성물.
16. 삭제
17. 제15항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 PEG-8 카프릴/카프르 글리세라이드류, 라우릴 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, PEG-40 수소첨가 피마자유, PEG-35 피마자유, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디- 에스테르 혼합물, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 20, 폴리에틸렌 글리콜 1000 토코페롤 석시네이트, 피토스테롤류, 피토스테롤 지방산 에스테르류, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 경구 약학적 조성물.
18. 제15항에 있어서, 친유성 계면활성제를 더 포함하는 경구 약학적 조성물.
19. 제18항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 조성물 내에서 가용화되지 않은 경구 약학적 조성물.
20. 제18항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 조성물 내에서 30℃에서 가용화되지 않은 경구 약학적 조성물.
21. 제18항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 2:1보다 크도록 되는 양으로 존재하는 경구 약학적 조성물.
22. 제18항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 2.5:1보다 크도록 되는 양으로 존재하는 경구 약학적 조성물.
23. 제18항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 3.5:1보다 크도록 되는 양으로 존재하는 경구 약학적 조성물.
24. 제18항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 적어도 6.5:1인 양으로 존재하는 경구 약학적 조성물.
25. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 캡슐 또는 정제로 제형화되는 경구 약학적 조성물.
26. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 식사와 함께 1일 한 번 또는 1일 두 번 투여를 위해 제형화되는 경구 약학적 조성물.
27. 다음 조성물을 포함하는 테스토스테론 에스테르의 경구 투여를 위한 복용 형태의 캡슐로서:
    (a) 다음 구조식을 갖는 적어도 하나의 100mg 내지 400mg의 테스토스테론 에스테르(및 하나 또는 양자 에스테르류가 조성물 내에 존재할 수 있다):
    

    

    
    (식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다); 및
    (b) 적어도 하나의 친유성 부가제를 포함하는 조성물을 포함하고,
    여기서 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 적어도 하나의 친유성 부가제 내에서 인간 체온에서 완전하게 용해하지 않는, 복용 형태의 캡슐.
28. 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친유성 부가제는 친유성 계면활성제류, 트리글리세라이드류, 토코페롤률, 토코페롤 유도체류 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 복용 형태의 캡슐.
29. 제28항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친유성 부가제는 친유성 계면활성제인 복용 형태의 캡슐.
30. 제29항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친유성 계면활성제는 글리세릴 모노리놀레에이트, 카프릴산, 카프르 산의 모노- 및 디 글리세라이드류, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, PEG-6 옥수수유, PEG-6 아몬드유, PEG-6 아프리코트 커넬 오일, 친유성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 프로필렌 글리콜 모노- 카프릴레이트, 솔비탄 지방산 에스테르류, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 올레산, 리놀레산, 피토스테롤류, 피토스테롤 지방산 에스테르류, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 복용 형태의 캡슐.
31. 제29항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제는 상기 조성물의 적어도 50wt%를 포함하는 복용 형태의 캡슐.
32. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 친수성 부가제를 더 포함하는 복용 형태의 캡슐.
33. 제32항에 있어서, 상기 친수성 부가제는 친수성 계면활성제인 복용 형태의 캡슐.
34. 제33항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 PEG-8 카프릴/카프르 글리세라이드류, 라우릴 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, PEG-40 수소첨가 피마자유, PEG-35 피마자유, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포석시네이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디- 에스테르 혼합물, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 20, 폴리에틸렌 글리콜 1000 토코페롤 석시네이트, 피토스테롤류, 피토스테롤 지방산 에스테르류, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 복용 형태의 캡슐.
35. 제33항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 조성물 내에서 가용화되지 않은 복용 형태의 캡슐.
36. 제33항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 2.5:1보다 크도록 되는 양으로 상기 조성물 내에 존재하는 복용 형태의 캡슐.
37. 제33항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 3.5:1보다 크도록 되는 양으로 상기 조성물 내에 존재하는 복용 형태의 캡슐.
38. 제33항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 적어도 6.5:1인 양으로 상기 조성물 내에 존재하는 복용 형태의 캡슐.
39. 제33항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제 및 상기 친수성 계면활성제는 친유성 계면활성제의 양(wt%로) 대 친수성 계면활성제의 양(wt%로)의 비율이 2:1 또는 그 초과인 양으로 상기 조성물 내에 존재하는 복용 형태의 캡슐.
40. 제33항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제는 상기 조성물의 적어도 50wt%를 포함하는 복용 형태의 캡슐.
41. 제27항에 있어서, 상기 캡슐은 생식샘저하의 남성 인간 대상자에게 투여되어 420mg 내지 1250mg의 테스토스테론 에스테르의 매일 테스토스테론 에스테르 용량을 제공할 수 있는 복용 형태의 캡슐.
42. 제41항에 있어서, 인간 대상자의 한 그룹에게 단일 용량 투여시에, 상기 캡슐은 35% 내지 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t0-t24} 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg t12-t24}을 제공하는 복용 형태의 캡슐.
43. 제41항에 있어서, 인간 대상자에게 12시간 이격되어 투여된 24시간 기간 내에 두 번 연속적인 투여시에, 대상자에 대한 혈청 테스토스테론 농도가 24시간 기간 내에 7시간 이하 동안 300ng/dL 아래로 떨어지도록 제공되는 복용 형태의 캡슐.
44. 제41항에 있어서, 인간 대상자에게 24시간 이격되어 투여된 48시간 기간 내에 두 번 연속적인 투여시에, 대상자에 대한 혈청 테스토스테론 농도가 48시간 기간 내에 14시간 이하 동안 300ng/dL 아래로 떨어지도록 제공되는 복용 형태의 캡슐.
45. 제41항에 있어서, 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 대상자의 한 그룹에서 각 대상자에게 1일 한 번 연속적인 투여시에, 상기 그룹 내의 50% 또는 그 미만의 대상자가 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지는 복용 형태의 캡슐.
46. 제41항에 있어서, 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 대상자의 한 그룹에서 각 대상자에게 1일 두 번 연속적인 투여시에, 상기 그룹 내의 20% 미만의 대상자가 1일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 가지는 복용 형태의 캡슐.
47. 제41항에 있어서, 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 한 번 또는 두 번 연속적인 투여시에, 캡슐이 상기 그룹 내의 적어도 75%의 대상자에게 300ng/dL 내지 1100ng/dL의 정상 상태 혈청 테스토스테론 C_avg, 및 다음의 적어도 하나를 제공하는 복용 형태의 캡슐:
    상기 그룹 내 대상자의 적어도 85%에서 1500ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 C_max;
    상기 그룹 내 대상자의 20% 또는 그 미만에서 1800ng/dL 내지 2500ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_max; 및
    상기 그룹 내 대상자의 1% 또는 그 미만에서 2500ng/dL 초과의 혈청 테스토스테론 C_max.
48. 테스토스테론 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여하기 위한 경구 약학적 조성물로서,
    다음 구조식을 갖는 테스토스테론 에스테르(및 하나 또는 양자 에스테르류가 경구 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다):
    

    

    
    (식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다); 및
    약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    여기서, 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 420mg 내지 1250mg의 테스토스테론 에스테르의 1일 용량을 제공하기에 충분한 양의 상기 조성물의 투여시에, 상기 그룹 내의 50% 또는 그 미만의 대상자가 정상 상태에서 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 혈청 테스토스테론 농도를 갖는, 경구 약학적 조성물.
49. 제48항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 친유성 부가제를 포함하는 조성물.
50. 제49항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제, 트리글리세라이드류 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
51. 제49항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 친유성 부가제 내에서 인간 체온에서 완전하게 용해하지 않은 조성물.
52. 제49항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제이고 상기 친유성 계면활성제는 상기 담체의 적어도 50wt%를 포함하는 조성물.
53. 제52항에 있어서, 상기 조성물은 친수성 부가제를 더 포함하는 조성물.
54. 제53항에 있어서, 상기 친수성 부가제는 친수성 계면활성제인 조성물.
55. 제54항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 조성물 내에서 가용화되지 않은 조성물.
56. 인간 대상자에게 투여하였을 때 테스토스테론 치료 효과를 제공하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은 다음 구조식을 갖는 테스토스테론 에스테르(및 하나 또는 양자 에스테르류가 상기 조성물 내에 존재할 수 있다):
    

    

    
    (식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다); 및
    약학적으로 허용가능한 담체를 결합하는 것(combining)을 포함하고,
    여기서, 대상자의 한 그룹에 단일 용량 투여시에, 상기 조성물은 35% 내지 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg 0-24h} 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg 12-24h}을 제공하는, 방법.
57. 제56항에 있어서, 상기 인간 대상자는 생식샘저하의 남성이고 상기 조성물은 420mg 내지 1250mg의 전체 1일 테스토스테론 에스테르 투여 용량을 제공하는 방법.
58. 제56항에 있어서, 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 한 번 연속적인 투여시에, 상기 조성물은 상기 그룹 내의 50% 또는 그 미만의 대상자에게 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 제공하는 방법.
59. 제56항에 있어서, 인간 대상자에게 12시간 이격되어 투여된 24시간 기간 내에 두 번 연속적인 투여시에, 상기 조성물은 상기 대상자에 대한 혈청 테스토스테론 농도가 24시간 기간 내에 7시간 이하 동안 300ng/dL 아래로 떨어지도록 제공하는 방법.
60. 제56항에 있어서, 인간 대상자에게 24시간 이격되어 투여된 48시간 기간 내에 두 번 연속적인 투여시에, 상기 조성물은 상기 대상자에게 48시간 기간 내에 14시간 이하 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 혈청 테스토스테론 농도를 제공하는 방법.
61. 제56항에 있어서, 상기 조성물은, 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 두 번 연속적인 투여시에, 상기 그룹 내의 20% 미만의 대상자가 1일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 아래의 혈청 테스토스테론 농도를 갖도록 하는 방법.
62. 제56항에 있어서, 상기 조성물은 식사와 함께 투여하는 방법.
63. 제56항에 있어서, R은 -C₁₃H₂₅O이고 그리고 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내에서 각 대상자에 대한 투여가 적어도 84일의 기간 동안에 연속적인 1일 한 번일 때, 상기 조성물은, 투여된 상기 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량이 420mg 내지 850mg일 때, 생식샘저하의 남성의 50% 미만에게 1일당 7시간 초과 동안 정상 상태 혈청 테스토스테론 <300ng/dL를 제공하는 방법.
64. 제56항에 있어서, R은 -C₁₃H₂₅O이고 그리고 420mg 내지 850mg 테스토스테론 에스테르의 1일 용량이 적어도 84일의 기간 동안 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 한 번 연속적으로 투여될 때, 상기 조성물은 상기 그룹 내의 적어도 75%의 생식샘저하의 남성에게 300ng/dL 내지 1100ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_avg, 및 다음의 적어도 하나를 제공하는 방법:
    상기 그룹 내 대상자의 적어도 85%에서 1500ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 C_max;
    상기 그룹 내 대상자의 10% 또는 그 미만에서 1800ng/dL 내지 2500ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_max; 및
    상기 그룹 내 대상자의 5% 또는 그 미만에서 2500ng/dL 초과의 혈청 테스토스테론 C_max.
65. 제56항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 친유성 부가제를 포함하는 방법.
66. 제65항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 상기 전체 담체의 적어도 50wt%를 포함하는 방법.
67. 제65항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제, 트리글리세라이드류, 토코페롤, 토코페롤 유도체류, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
68. 제65항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 친유성 부가제 내에서 인간 체온에서 완전하게 용해되지 않는 방법.
69. 제67항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제인 방법.
70. 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한, 테스토스테론 결핍증 치료용 조성물로서, 다음 구조식을 갖는 테스토스테론 에스테르(및 하나 또는 양자 에스테르류가 조성물 내에 존재할 수 있다):
    

    

    
    (식에서 R은 -C₁₃H₂₅O 또는 -C₁₄H₂₇0이다); 및
    약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    여기서, 대상자의 한 그룹에 단일 투여시에, 상기 조성물은 35% 내지 70%의 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg 0-24h} 내에 있는 평균 혈청 테스토스테론 C_{avg 12-24h}을 제공하는, 조성물.
71. 제70항에 있어서, 투여된 상기 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량은 420mg 내지 1250mg인, 상기 테스토스테론 결핍증과 연계된 성선기능저하증 치료에 사용하기 위한 조성물.
72. 제70항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 한 번 연속적인 투여시에, 상기 그룹 내의 50% 또는 그 미만의 대상자가 1일당 7시간 초과 동안 300ng/dL 이하로 떨어지는 정상 상태 혈청 테스토스테론 농도를 갖도록 하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
73. 제70항에 있어서, 인간 대상자에게 12시간 이격되어 투여된 24시간 기간 내에 두 번 연속적인 투여시에, 상기 대상자에 대한 혈청 테스토스테론 농도가 24시간 기간 내에 7시간 이하 동안 300ng/dL 아래로 떨어지도록 제공하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
74. 제70항에 있어서, 인간 대상자에게 24시간 이격되어 투여된 48시간 기간 내에 두 번 연속적인 투여에 의해, 대상자에 대한 혈청 테스토스테론 농도가 48시간 기간 내에 14시간 이하 동안 300ng/dL 아래로 떨어지도록 제공하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
75. 제70항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 84일의 기간 동안 적어도 12명의 대상자의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 두 번 연속적인 투여시에, 상기 그룹 내의 20% 미만의 대상자가 1일당 3.5시간 초과 동안 300ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 농도를 갖도록 하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
76. 제70항에 있어서, 투여는 식사와 함께 하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
77. 제70항에 있어서, R은 -C₁₃H₂₅O이고 그리고 상기 테스토스테론 결핍증과 연계된 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내에서 각 대상자에 대한 투여가 적어도 84일의 기간 동안에 연속적인 1일 한 번일 때, 상기 투여는 투여된 상기 전체 1일 테스토스테론 에스테르 용량이 420mg 내지 850mg일 때 생식샘저하의 남성의 50% 미만이 1일당 7시간 초과 동안 정상 상태 혈청 테스토스테론 <300ng/dL를 갖도록 하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
78. 제70항에 있어서, R은 -C₁₃H₂₅O이고 그리고 420mg 내지 850mg 테스토스테론 에스테르의 1일 용량이 적어도 84일의 기간 동안 상기 테스토스테론 결핍증과 연계된 생식샘저하의 남성의 한 그룹 내의 각 대상자에 대해 1일 한 번 연속적으로 투여될 때, 상기 투여는 그룹 내의 적어도 75%의 생식샘저하의 남성이 300ng/dL 내지 1100ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_avg, 및 다음의 적어도 하나를 갖도록 하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물:
    상기 그룹 내 대상자의 적어도 85%에서 1500ng/dL 미만의 혈청 테스토스테론 C_max;
    상기 그룹 내 대상자의 10% 또는 그 미만에서 1800ng/dL 내지 2500ng/dL의 혈청 테스토스테론 C_max; 및
    상기 그룹 내 대상자의 5% 또는 그 미만에서 2500ng/dL 초과의 혈청 테스토스테론 C_max.
79. 제70항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 친유성 부가제를 포함하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
80. 제79항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 상기 전체 담체의 적어도 50wt%를 포함하는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
81. 제79항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제, 트리글리세라이드류, 토코페롤, 토코페롤 유도체류, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
82. 제79항에 있어서, 상기 테스토스테론 에스테르는 상기 친유성 부가제 내에서 인간 체온에서 완전하게 용해되지 않는, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.
83. 제79항에 있어서, 상기 친유성 부가제는 친유성 계면활성제인, 테스토스테론 치료법에 사용하기 위한 조성물.

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