CN101217963A - 疏水性药物给药系统及含有疏水性药物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种能促进和延长疏水性药物吸收、改善疏水性药物动力学表现的口服给药系统。在一个实施方案中，给药系统制剂含有睾酮和睾酮酯(如，睾酮棕榈酸酯)。本发明还提供了将这种给药系统用于治疗激素缺乏或用于男性避孕的方法。
Description
优先权声明
本申请要求2005年4月15日提交的美国临时申请60/671,45460/671,454和2005年9月30日提交的美国临时申请60/721,971d的60/721,971的优先权。这两份申请中公开的内容将全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及疏水性药物给药系统及其组合物。本发明还特别涉及含有睾酮及其酯类的具有促进或延长吸收、代谢作用的药物组合物。
背景技术
许多药学上有活性的口服化合物的水溶性差，从而需要在给药系统中配制这些化合物，其中该给药系统在体内显示了所需的约代动力学表现。口服生物利用度低可能导致药物治疗无效，从而带来药物的副反应和/或需要高剂量。而且半衰期相对较短的药物制剂必须频繁服用，这也增加了患者的不便和治疗费用。
性激素物质(如睾酮及其酯类)仅微溶于水，人们已在尝试提高此类物质的生物利用度，尤其是口服时的生物利用度。然而，提高睾酮口服生物利用度的难度非常大。睾酮口服给药时，几乎全部进入门脉循环。事实上，由于肝脏首过效应，除非给药剂量非常大，血清中的睾酮浓度是很低的。为解决这一问题，有人尝试将睾酮的C-17位烷基化(例如，加上甲基基团后形成甲基睾酮)以减少肝脏对其的代谢。但不幸的是，仅仅烷基化还无法将睾酮的生物利用度提高到所期望的程度，并且还有可能导致严重的肝毒性。
也有人尝试用亲脂性溶剂和表面活性剂来提高睾酮及其衍生物的瞬时生物利用度。然而，即便提高了瞬时生物利用度，这种给药系统还是无法将合适的血药浓度长期保持。
因此，人们需要一种能在体内提高疏水性药物生物利用度的给药系统。而对睾酮疗法而言，则需要一种能提高并保持睾酮和/或其酯类体内生物利用度的口服给药系统。
发明内容
发明概述
本发明的一个实施例中提供了一种药物组合物，其包含睾酮棕榈酸酯(TP)或另一种睾酮酯，以及两种或多种脂类组分；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种对TP有控释作用的亲脂性表面活性剂，所述脂类组分共同作用，可增强TP的溶解性。该药物组合物可进一步含有至少三种脂类组分，其中至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种对TP有控释作用的亲脂性表面活性剂，至少第三种脂类组分含有一种能进一步增强TP溶解性的亲脂性表面活性剂。同时，该药物组合物还可进一步含有第二种脂溶性治疗剂，例如一种合成孕酮。含有上述药物组合物的制剂比较适合作为一种有效的口服男性避孕剂。
上述第一种脂类组分的亲水亲油平衡值HLB为10-45，优选为10-30，更加优选为10-20的更佳。上述第二种脂类组分的HLB小于10，优选为小于7，更加优选为小于5。进一步，第二种脂类组分的熔点的范围约为25-80℃，优选为35-65℃，更加优选为40-60℃。第二种脂类组分可选自：硬脂酸、棕榈酸、丙三醇和PEG酯、PrecirolATO 5和单硬脂酸甘油脂s。
在本发明的一些实施例中，所述亲脂性表面活性剂进一步包括一种“可持续”或“控制释放”的表面活性剂，该表面活性剂选自：硬脂酸、棕榈酸、丙三醇和PEG酯、Precirol ATO 5、Imwitor 191、Myverol 18-06、Imwitor 370、Imwitor 375、Caprol ET、Cithrol2MS、Marosol 183，及其它们的组合。所述亲水性表面活性剂可以是一种蓖麻油的聚氧基衍生物。此类物质在市场的商品名为Cremophor或Etocas，包括Cremophor EL、RH 40和Etocas 35、40。其中优选Chemophor RH40或Etocas 40。
本发明的组合物可包含10-70wt％的一种亲脂性表面活性剂、1-40wt％的一种控释表面活性剂和5-60wt％的一种亲水性表面活性剂，其中优选含有30-50wt％亲脂性表面活性剂、5-25wt％控释表面活性剂和30-40wt％亲水性表面活性剂。上述组合物还进一步含有5-50wt％的睾酮棕榈酸酯，优选为20-40wt％。本发明的药物组合物还可含有一种或多种助溶剂，也可装入硬胶囊或软胶囊中。
另一方面，本发明还提供了一种预防或减轻哺乳动物受试者睾酮缺乏症状的方法，该方法包括向哺乳动物受试者施用有效量的两种或多种脂类增溶的睾酮棕榈酸酯(TP)，所述增溶的睾酮棕榈酸酯TP的施用将哺乳动物受试者稳态血清中的睾酮浓度升高到没有患睾酮缺乏的哺乳动物的水平，或至少减轻其睾酮缺乏症状。对人类男性，每日给药一到两次较佳，其稳态血清中的睾酮浓度可升高到约300-1100ng/dl的范围内。对人类女性，相似的给药方案(每日TP给药量低于男性)可使稳态血清中的睾酮浓度达到约10-100ng/dl范围内。在一些实施例中，上述方法可以使哺乳动物稳态血清中的睾酮浓度值升高150％、200％、300％或400％。上述方法还可进一步包括：将一种合成孕酮按足够剂量给药于哺乳动物受试者，以抑制所述哺乳动物受试者促性腺激素的释放，并造成严重的少精液症和精子缺乏。
本发明还提供了一种保持稳态血清中的有效睾酮释放水平，从而至少减轻睾酮缺乏症状的方法，该方法包括：在两种或多种脂类组分中增溶睾酮棕榈酸酯(TP)，以及给睾酮缺乏症患者施用有效量的增溶TP；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种对TP有控释作用的亲脂性表面活性剂。上述方法可进一步包括用至少三种脂类组分增溶睾酮棕榈酸酯(TP)；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种对TP有控释作用的亲脂性表面活性剂，至少第三种脂类组分含有一种对TP有进一步增溶作用的亲脂性表面活性剂。
另外，本发明还提供了一种延长睾酮在体内释放的方法，该方法包括：用一种含有两种或多种脂类组分的脂类混合物增溶睾酮棕榈酸酯(TP)；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种熔点高于35℃的亲脂性表面活性剂。
在本发明的另一实施例中，提供了一种含有睾酮棕榈酸酯(TP)和两种或多种脂类组分的药物组合物；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种亲脂性表面活性剂，至少第一种亲水性组分或至少第二种亲脂性组分对TP有控释作用；所述脂类组分共同增溶TP。在本发明的一个实施例中，至少第一种亲水性组分对TP有控释作用。
在详细介绍本发明实施例之前，先声明以下叙述或图解中对本发明的组分组成和比例的应用并不构成对本发明的限制。除后面所述实施例中的方案外，本发明还可用其他方案实施。同样，本文及摘要中的用辞和术语是为了将本发明阐述清楚，它们也不应构成对本发明的限制。
参照本文，熟悉本领域的技术人员能理解此文件中公开的构思，并能在此基础上设计出其他能够实现与本发明相同目的的结构、方法和系统。例如，本发明的一些实例中，可在一种口服给药系统中联合使用TP和其他活性药物(包括激素类)来起到预防或减轻睾酮缺乏症状的作用。因此，本发明的权利要求应被视为包括了这样一些不背离本发明精神实质和范围的结构、方法和系统。
附图说明
图1为服用TP制剂(优选为每日一次，早晨服用)时睾酮血清浓度的稳态药物动力学曲线，其中，在产生前期Tmax时一天的变化最大。
图2为服用TP制剂(优选为每日一次，夜间服用)时睾酮血清浓度的稳态药物动力学曲线，其中，在产生后期Tmax时一天的变化最大。
图3为服用TP制剂(优选为每日一次，早晨服用)时睾酮血清浓度的稳态药物动力学曲线，其中显示了生理性一天差异和前期Tmax。
图4为为服用TP制剂(优选为每日一次，早晨服用)时睾酮血清浓度的稳态药物动力学曲线，其中显示了生理性一天差异和迟延Tmax。
图5为服用TP制剂(每日两次)的睾酮药时曲线图，显示了与患者醒后最大活动量和服药方案较一致的较短的半衰期和较早的达峰时间Tmax。
图6为服用TP制剂(每日两次，其中一次最好在睡前服用)的睾酮药时曲线图，显示了与患者醒后最大活动量相一致的相对较短的半衰期和延迟的达峰时间Tmax。
图7为服用TP制剂(每日两次)的睾酮药物浓度-时间曲线图，显示了与患者步行后最大活动量相一致的相对中等的半衰期值和Tmax，和与服药方案相一致的生理性睾酮值波动范围减小。
图8为服用TP制剂的睾酮药物浓度-时间曲线图，显示了与睡前服药和醒后最大活动量较一致的较长半衰期和延迟的Tmax。该制剂每日服用两次，缩小了生理性睾酮值波动范围。
图9为制剂9、23和24(其成分组成见表2)在磷酸盐缓冲液(含有表面活性剂TritonX-100)中的TP溶出曲线。
图10为制剂47、50、51和54(其成分组成见表3)在磷酸盐缓冲液(含有表面活性剂TritonX-100)中的TP溶出曲线。
图11为采用三种给药方案给药七天的平均血药浓度-时间曲线。
图12为制剂54给药七天(每日两次)的T和DHT平均血药浓度-时间曲线。
图13为制剂50模拟药时曲线和制剂54实测药时曲线的比较(两处方均给药七天，每天两次)。
图14为不同TP制剂在磷酸盐缓冲液(PBS)中的典型体外溶出曲线。
图15为不同TP制剂在模拟进食条件肠液(FeSSIF)中的典型体外溶出曲线。
具体实施方式
本发明提供一种疏水性药物的给药系统，优选为疏水性药物的口服给药系统。虽然本发明在某种程度上是参照口服给药系统来描述的，但本发明也适用于局部和肌肉注射。另外，这里所指的疏水性药物包括那些本身就具有疏水性(即log P≥2)的药物和那些经适当的结构修饰(如与脂肪酸和/或脂类结合)而具有疏水性的药物。(疏水常数log P是辛醇-水分配系数或辛醇-缓冲液分配系数的对数，可用多种方法测定。化合物的log P值越高，则亲脂性越强，脂溶性也就越好。)
在本发明的一个实施例中，睾酮和/或睾酮的C-17酯单独或与其他活性成分联合用药时，可采用本发明中的给药系统来口服给药。本发明的很多实施例中，睾酮或睾酮酯被描述和举例为睾酮棕榈酸酯(TP)，但本发明的范围不应被解释和限制为仅仅是TP或睾酮的给药系统。事实上，熟悉该领域的技术人员应该能很容易领会，本发明中的给药系统和组合物也可适用于其他睾酮酯的口服给药，例如睾酮的短链(C2-C6)、中链(C7-C13)和长链(C14-C24)脂肪酸酯，尤其是其长链脂肪酸酯，以及其他很多疏水性药物。以下这些但不仅限于这些药物可加入本发明的组合物中。
镇痛消炎药：阿洛普令、金诺芬、炎爽痛、贝诺酯、双氟尼酸、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、甲氯灭酸、甲芬那酸、萘普酮、甲氧萘丙酸、羟基保泰松、保泰松、吡罗昔康、舒林酸。
驱虫药：丙硫咪唑、苄芬宁羟萘酸盐、噻苯咪唑酯、甲双氯酚、伊维菌素、甲苯咪唑、硝噻醋柳胺、羟氨喹、磺唑氨酯、双羟萘酸甲嘧烯酚、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯咪唑。
抗心律不齐药：盐酸胺碘酮、异脉定、醋酸氟卡尼、硫酸奎尼丁。
抗菌药：苯明西林、西诺沙星、盐酸环丙沙星、克拉仙霉素、氯苯吩嗪、邻氯青霉素、脱甲氯四环素、脱氧土霉素、乙琥红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、乙酰螺旋霉素、苯甲酰磺胺、周效磺胺、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺二甲异噁唑、磺胺甲基异噁唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄氨嘧啶。
抗凝剂：紫苜蓿酚、潘生丁、醋硝香豆素、苯茚二酮。
抗抑郁药：氯氧平、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸去甲替林、盐酸曲唑酮、马来酸三甲丙咪嗪。
抗糖尿病药：醋磺环己脲、特泌胰、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、对甲苯磺酰六氢氮卓脲、甲苯磺丁脲。
抗癫痫剂：苄氯丙酰胺、酰胺咪嗪、氯硝西泮、乙妥英、3-甲基苯乙妥因、苯二甲琥亚胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、对甲双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑痫酮、舒噻嗪、丙戊酸。
抗真菌剂：两性霉素、硝酸布康唑、克霉唑、双氯甲氧苯咪唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、依曲康唑、酮康唑、咪康唑、游霉素、制霉素、硫康唑、盐酸特比萘芬、特康唑、噻康唑、十一烯酸。
抗痛风药：别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮。
抗高血压药：络活喜、比尼地平、达罗地平、盐酸地尔硫卓、二氮嗪、费乐地平、氯苄氨胍、依拉地平、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、利血平、盐酸特拉唑嗪。
抗疟药：氨酚喹、氯喹、盐酸氯丙胍、盐酸氯氟菲醇、盐酸甲氟喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶、硫酸奎宁。
抗偏头痛药：双氢麦角胺甲磺酸盐、麦角胺、马来酸二甲麦角新碱、马来酸苯噻啶、琥珀酸舒马曲坦。
抗毒蕈碱剂：阿托品、盐酸苯海索、二环己丙醇、盐酸普罗吩胺、莨菪碱、溴化甲哌佐酯、盐酸羟苄利明、托品酰胺。
抗肿瘤药和免疫抑制剂：氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环孢霉素、氮烯咪胺、磷雌氮芥、鬼臼乙叉甙、环己亚硝脲、美法仓、巯嘌呤、甲氨喋呤、丝裂霉素C、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、盐酸甲基苄肼、枸橼酸他莫昔芬、睾内酯。
抗原虫药：苄硝唑、氯碘羟喹、地考喹酯、双碘喹啉、呋喃二氯散、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、硝唑吗啉、呋喃西林、氯硝丙唑、替哨唑。
抗甲状腺剂：甲亢平、丙基硫氧嘧啶。
抗焦虑剂、镇定剂、安眠药和神经镇静药：阿普唑仑、异戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴西潘、溴哌利多、溴替唑仑、正丁巴比妥、卡溴脲、甲氨二氮卓、氯甲噻唑、氯丙嗪、氧异安定、氯噻氮卓、氯扎平、地西泮、达哌啶醇、炔己蚁胺、氟桂利嗪、氟硝基安定、三氟丙嗪、三氟噻吨癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟胺安定、氟派啶醇、氯羟去甲安定、氯羟安定、去氧安定、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静、哌迷
β-受体阻滞剂：醋丁洛尔、烯丙洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、甲氧乙心安、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔。
强心正性肌力药：氨吡酮、洋地黄毒甙、地高辛、依诺西蒙、毛花甙丙、甲基地高辛。
皮质甾类药物：倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去氧米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、9-去氟肤轻松、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、氟氢化泼尼松。
利尿剂：乙酰唑胺、盐酸阿米洛利、氟利尿、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、甲苯喹唑酮、螺内酯、氨苯蝶啶。
抗帕金森综合征剂：甲磺酸溴隐亭、马来酸麦角乙脲。
胃肠道药物：双醋苯啶、西米替丁、西沙比利、盐酸地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、氯苯哌酰胺、5-氨基水杨酸、尼扎替丁、奥美拉唑、盐酸奥坦西隆、盐酸雷尼替丁、柳氮磺胺吡啶。
组胺H受体拮抗剂：新敏乐、阿司咪唑、桂利嗪、赛克利嗪、盐酸赛庚啶、茶苯海明、盐酸氟苯桂嗪、氯雷他定、盐酸美可洛嗪、奥沙米特、特非那定。
调脂剂：必降脂、氯贝特、非诺贝特、吉非贝齐、普罗布考。
硝酸盐类及其他抗心绞痛药：亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、长效异乐定、硝酸戊四醇酯。
营养剂：β-胡萝卜素、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E、维生素K。
麻醉性镇痛剂：可待因、右旋丙氧吩、二醋吗啡、二氢可待因、甲氮草酚、美沙酮、吗啡、环丁甲羟氢吗啡、戊唑星。
性激素：枸橼酸氯米芬、达那唑、炔雌醇、醋酸甲羟孕酮酸酯、氢甲睾丸素、甲基睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、共轭雌激素、孕酮、合成孕酮(也称孕激素)、康力龙、雌三醇锑、替勃龙、睾酮、睾酮酯(其酸基包括油酸、十八碳二烯-9，12-酸、十八碳-9，12，15-三烯酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、癸酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、十三烷酸、十五烷酸以及这些酸的支链或环状类似物)、睾酮类似物(如甲诺酮)以及上述化合物的组合物。上述合成孕酮包括，如左旋-18-甲基炔诺孕酮、左炔诺孕酮丁酸酯、屈螺酮、炔诺酮、地索高诺酮、依托孕烯和甲羟孕酮。
口服有效的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。
兴奋剂：安非他命、右旋安非他命、右旋酚氟拉明、氟苯丙胺、氯苯咪吲哚。
当然，一些有疗效的疏水性药物混合物也可用于本发明中。例如，在本发明的一些实例中，采用了睾酮棕榈酸酯与一种口服有效的I型或II型5α-还原酶抑制剂的组合物，或睾酮棕榈酸酯与一种合成孕酮的组合物。
本发明涉及的给药系统及其组合物包含溶解于一种亲脂性表面活性剂和一种亲水性表面活性剂的一种或多种疏水性药物。上述亲脂性表面活性剂的亲水-亲油平衡值(HLB)小于10，优选为小于5。上述亲水性表面活性剂的亲水-亲油平衡值(HLB)大于10。(HLB是用于经验性地表达具有表面活性的双嗜分子(如表面活性剂)中亲水性基团和疏水性基团关系的参数。表面活性剂的HLB值范围约为1-45。HLB值越大，表面活性剂的水溶性越强。)
另外，本发明涉及的给药系统中的每个组分(如，亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂)都具有各自的溶剂特性，并对增溶系统中的活性成分做出一定的贡献。其中，对药物增溶起主要作用的那些亲水性表面活性剂在本文中定义为“主要溶剂”。主要溶剂也可使上述给药系统具有“持续释放”或“控释”的特性。“次要溶剂”是同样对药物也有增溶作用的亲水性表面活性剂，但相对主要溶剂增溶作用要弱一些。除了可以增加药物的溶解性，次要溶剂还可促进给药系统在水性介质或肠液中扩散以及随后的药物释放。当次要溶剂是高熔点的亲水性表面活性剂时，它还可与亲脂性表面活性剂协同作用，使药物持续释放。
以上所述亲水性表面活性剂对使药物从制剂中适当的扩散是必须的。也就是说，可能需要亲水性表面活性剂使药物从脂质载体基质或主要溶剂中释放。在这方面，一种高HLB值的表面活性剂，例如Cremophor RH40，一般都能满足要求。发明人发现，在一些加入高浓度增溶TP的制剂中，如果缺少一种高HLB值的表面活性剂，而仅仅只含有一些亲脂性表面活性剂的话，药物基本上无法从掺合物中释放。这种高HLB值表面活性剂的浓度可以调整到对制剂中的活性成分没有增溶作用，但能使药物有最佳的释放。
在本发明的一些实施例中，以上所述亲脂性表面活性剂组分可进一步含有一种“控释”表面活性剂。换言之，亲脂性表面活性剂除了作为一种药物溶剂以外，还作为药物的半固体持续释放基质。任一本领域的普通技术人员都能很容易的获得很多种半固体持续释放辅料，但本发明需要那些可作为药物好溶剂的半固体持续释放辅料。因此，应优先选择对药物有较大增溶潜力的半固体脂类辅料。其中，“控释”亲脂性表面活性剂的熔点约为25-80℃，优选约为35-65℃，更加优选为40-60℃。
可以确信的是，“控释”表面活性剂不一定只能是亲脂性表面活性剂。本发明的组合物中，一些亲水性表面活性剂也确实可以与亲脂性表面活性剂结合而具有控释特性。
适用于本发明给药系统的亲脂性表面活性剂包括：
脂肪酸(C6-C24，C10-C24更佳，C14-C24最佳)，如辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。其中，优选硬脂酸和棕榈酸。
单脂肪酸甘油酯或二脂肪酸甘油酯，如Imwitor 988(单/二辛酸甘油酯)、Imwitor 742(单辛/癸酸甘油酯及二辛酸/二癸酸甘油酯)、Imwitor 308(单辛酸甘油酯)、Imwitor 191(单硬脂酸甘油酯)、Softigen 701(单/二蓖麻油酸甘油酯)、Capmul MCM(辛/癸酸甘油酯)、Capmul MCM(L)(液态Capmul MCM)、Capmul GMO(单油酸甘油酯)、Capmul GDL(二月桂酸甘油酯)、Maisine(单亚油酸甘油酯)、Peceol(单油酸甘油酯)、Myverol 18-92(由葵花籽油蒸馏得到的单酸甘油酯)、Myverol 18-06(由氢化大豆油蒸馏得到的单酸甘油酯)、Precirol ATO 5(棕榈酸硬脂酸甘油酯)和单硬脂酸甘油脂39/01(半合成甘油酯，即C12-18甘油单酸酯、二酸酯和三酸酯)。其中，优选含有油酸、棕榈酸、硬脂酸结构部分的甘油酯及它们的掺合物。
甘油单脂肪酸和/或二脂肪酸酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒酸酯。如，Myvacet 9-45(蒸馏得到的乙酰甘油单酸酯)、Miglyol 829(辛酰/癸酰二琥珀酸甘油酯)、Myverol SMG(单/二琥珀酰甘油单酸酯)、Imwitor 370(硬脂酸柠檬酸甘油酯)、Imwitor 375(单硬脂酸/柠檬酸/乳酸甘油酯)和Crodatem T22(二乙酰甘油单酸酯的酒石酸酯)。
单和/或二脂肪酸丙二醇酯。如，Lauroglycol(单月桂酸丙二醇酯)、Mirpyl(单肉豆蔻酸丙二醇酯)、Captex 200(二辛酸/二癸酸丙二醇酯)、Miglyol 840(二辛酸/二癸酸丙二醇酯)和Neobee M-20(二辛酸/二癸酸丙二醇酯)。
聚甘油脂肪酸酯，如Plurol oleique(聚甘油油酸酯)、CaprolET(聚甘油混合脂肪酸酯)和Drewpol 10.10.10(聚甘油油酸酯)。
低乙氧基含量的聚氧乙基蓖麻油(HLB＜10)，如Etocas 5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应物)和Sandoxylate 5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应物)。
环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸甘油酯反应生成的脂肪酸或脂肪酸甘油酯的聚氧乙基化物。如，Crodet 04(聚氧乙烯(4)月桂酸)、Cithrol 2MS(聚氧乙烯(2)硬脂酸)、Marlosol 183(聚氧乙烯(3)硬脂酸)、Marlowet G12DO(甘油基12 EO二油酸酯)。去水山梨糖醇脂肪酸酯，如，Span 20(去水山梨糖醇单月桂酸酯)、Crill 1(去水山梨糖醇单月桂酸酯)、Crill 4(去水山梨糖醇单油酸酯)。
天然或氢化植物油甘油三酯和一种聚多元醇(HLB＜10)的酯基转移产物。如Labrafil M1944CS(聚氧乙烯杏仁油)、LabrafilM2125CS(聚氧乙烯御米油)和单硬脂酸甘油脂37/06(聚氧乙烯氢化椰子油)。其中，优选Labrafil M1944CS。
脂肪醇乙氧基化物(HLB＜10)，如Volpo N3(聚氧乙烯(3)油基醚)、Brij 93(聚氧乙烯(2)油基醚)、Marlowet LA4(聚氧乙烯(4)月桂基醚)。
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物(HLB＜10)，如，普流罗尼类。例如，Synperonic PE L42(HLB＝8)和Synperonic PE L61(HLB＝3)。
在一些实施例中，如愿意，可以将以上列出的亲脂性表面活性剂进行适当的组合，也可以得到不错的效果。例如，将棕榈酸甘油酯和硬脂酸甘油酯作为亲脂性表面活性剂和控释基质单独或混合使用，都可得到较好的效果。
在上面列出的亲脂性表面活性剂中，“控释”组分可选自但并不限于：硬脂酸、硬脂酸甘油酯和PEG酯、棕榈酸、棕榈酸甘油酯和PEG酯、Precirol ATO5、Imwitor 191、Myverol 18-06、Imwitor 370、Imwitor 375、Caprol ET、Cithrol 2MS、Marosol 183、单硬脂酸甘油脂39/01和它们的组合物。
任何可接受于药用的亲水性表面活性剂(即HLB值大于10)均可用于本发明中。非限定性举例如下：
聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯衍生物，如Tween 20(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯)、Tween 80(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯)、Crillet 4(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯)和Montanox 40(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单棕榈酸酯)。其中优选Tween 80(Polysorbate 80)。
蓖麻油或氢化蓖麻油的乙氧基化物(HLB＞10)，如Cremophor EL(聚氧乙烯(35)蓖麻油)、Cremophor RH40(聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、Etocas 40(聚氧乙烯(40)蓖麻油)、Nikkol HCO-60(聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、Solutol HS-15(聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)、Labrasol(辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯)、α-生育酚聚乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)和抗坏血酸-6-棕榈酸酯。其中，优选Cremophor RH40。
单硬脂酸甘油脂类，其中优选单硬脂酸甘油脂50/13(聚乙二醇单、二棕榈酸酯和聚乙二醇单、二棕硬脂酸酯)。(在单硬脂酸甘油脂类表面活性剂的名称中第一个数字代表它的熔点，第二个数字代表HLB值)
脂肪酸乙氧基化物(HLB＞10)，如Myrj 45(聚氧乙烯(8)硬脂酸酯)、Tagat L(聚氧乙烯(30)单月桂酸酯)、Marlosol 1820(聚氧乙烯(20)硬脂酸酯)和Marlosol OL15(聚氧乙烯(15)油酸酯)。其中，优选Myrj 45。
脂肪醇乙氧基化物(HLB＞10)，如Brij 96(聚氧乙烯(10)油基醚)、Volpo O15(聚氧乙烯(15)油基醚)、Marlowet OA30(聚氧乙烯(30)油基醚)和Marlowet LMA20(聚氧乙烯(20)C12-C14脂肪醚)。
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物(HLB＞10)，在市场上可购买到的是商品名为聚醚和Poloxamer的两个系列。例如，Poloxamers 188和407，又分别名为Syperonic PE L44(HLB＝16)和Syperonic F127(HLB＝22)。
阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠、油酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠。
烷基酚表面活性剂(HLB＞10)，如Triton N-101(聚氧乙烯(9-10)壬基酚)和Synperonic NP9(聚氧乙烯(9)壬基酚)。
以上列出的亲水性表面活性剂中，可用作“控释”表面活性剂的包括但不限于高HLB值的单硬脂酸甘油脂类表面活性剂，如单硬脂酸甘油脂50/13。
如前面提到的，本发明的给药系统(即亲脂性和亲水性表面活性剂)中的每个组分都具有各自的溶剂特性，都对活性成分有增溶作用。这样，不局限于理论，本发明并不必须再加入其他溶剂，如易消化的油脂和/或助溶剂；但这些溶剂也可以选择性的加入本发明的给药系统和组合物中。
上述易消化的油脂指的是在正常生理条件下可经体内胰脂酶催化而脱脂或水解的油脂。尤指那些含有小分子量(不超过C6)一、二或多元醇基的中链(C7-C13)或长链(C14-C22)脂肪酸甘油三酯。可用于本发明中的易消化油脂举例包括：植物油(如，大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花子油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、扁桃油、琉璃苣油、薄荷油和杏仁油)和动物油(如，鱼肝油、鲨鱼油和貂油)。
可选择用于本发明的助溶剂的实例包括：水、短链一、二和多元醇(如乙醇、苯甲醇、甘油、丙二醇)、碳酸丙烯、平均分子量200-10000的聚乙二醇、二甘醇单乙醚(如，Transcutol HP)和它们的组合物。
现有技术中用于油基给药系统的成分也可选择加入本发明组合物中，例如，抗氧化剂(如，生育酚、生育酚乙酯、抗坏血酸、丁基羟甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯)，pH稳定剂(如，柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和磷酸氢钾)，增稠/悬浮剂(如氢化植物油、蜂蜡、二氧化硅、甘露醇、树胶、纤维素、硅酸盐、皂土)，调味剂(如樱桃香精、柠檬香精和八角香精)，甜味剂(如阿司帕坦、丁磺氨钾、聚糖铝、糖精和环己氨磺酸盐)等。
本发明的疏水载药系统对其中亲脂性和亲水性表面活性剂的相对比例要求并不严格，只要保证亲脂性和亲水性表面活性剂的浓度足以使药物增溶，且在体内、体外均能使药物释放即可。值得一提的是，在本发明的一些实例中，一种疏水性药物可作为另一种疏水性药物的脂质载体。更具体的，例如一种睾酮酯可作为睾酮的载体。再具体些说，TP可作为睾酮的一种脂质载体。在一些实施例中，TP也可以作为它自身的“控释”载体，这就避免了另外再向系统中加入上面提到的“控释”脂类成分。
一般情况下，制剂中优选下列以重量计的相对浓度(以亲水性和亲脂性表面活性剂的总量为100％)：
亲水性表面活性剂：5-60％，优选为15-45％，最优选为30-40％
亲脂性表面活性剂：10-90％，优选为20-80％，最优选为30-60％
亲脂性“控释”表面活性剂：1-40％，优选为2.5-30％，最优选为5-25％。
药物在最终的药用制剂中的浓度应能使其提供药物的预期疗效，但一般都占最终制剂的0.1-50wt％，优选为10-30％，最优选为10-20％。然而，在很多实施例中，由于所用制剂比那些以前所知的该药物制剂生物利用度要高，药物在制剂中的浓度可以比该药物在常用制剂中的浓度低，却仍能保持原有的疗效。发明人发现，相比用睾酮，睾酮棕榈酸酯的治疗效果要理想得多。事实上，TP被吸收后，它的饱和长脂肪酸链减慢了其酯键水解的速度，因而延长了TP的体内循环，进而延长了睾酮的体内循环。例如，本发明中含有TP的制剂(如下面提到的制剂50和54)半衰期约为8-9小时。而睾酮的半衰期为约30分钟，睾酮十一酸酯的半衰期为约1.5小时。
在其他实施例中，本发明的制剂可有自乳化性质，能在水性介质或在体肠液的稀释下形成乳剂。也就是说，这些制剂可能含有高效表面活性剂和在与水性介质混合时能够充分分散的脂类成分。本发明制剂的自乳化性质可通过制剂体外溶出时观察到的现象来定性描述。另一方面，可用激光散射定量测量制剂乳剂的乳滴粒径和/或用UV/VIS分光光度计定量测量制剂溶于溶出介质的溶液浊度。任何一位该领域的普通技术人员都了解并能运用以上任一方法。
本发明中涉及的药用组合物在室温下可为液态、半固态或固态，但液态或半固态的更好。固形制剂指的是固体粉末状药物与粉末状辅料混合后直接填充成的硬明胶胶囊或硬纤维素胶囊，或者直接压制成的片剂。而在本发明中，制剂中更含有用脂类表面活性剂辅料(如，上述任何亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂的组合物)增溶的一种固体粉末状药物(如TP)。所用表面活性剂的熔点是影响最终混合物在室温下是液态还是半固态的决定因素之一。具体的，本发明优选的组合物为液态或半固态口服剂型，更加优选的是制成硬胶囊或软胶囊，如明胶胶囊或纤维素胶囊。该领域的普通技术人员都知道脂基药物制剂的装囊技术。由于本发明涉及的给药系统和制剂并不受限于任何一种装囊方法，这里就不对特殊装囊技术做进一步讨论。
本发明的载药系统和药物制剂可采用制备脂基载药系统的常用方法进行制备。本发明优选的载药系统制备过程中的特征步骤如下：将秤量出的亲脂性表面活性剂放入一个合适的不锈钢容器，再将秤量出的亲水性表面活性剂也加入该容器中。用匀浆搅拌器或其他高切力设备使两种组分混匀。如果混合物在室温下为固态，则适当加温，在避免化学分解的前提下使混合物熔解并具有流动性。
之后如需要，再将亲脂性“控释”表面活性剂也加入此不锈钢容器中，用合适的设备将其混匀。然后，向所得液体混合物中加入疏水性药物，再混匀。将所得组合物脱气后，装入软胶囊或硬胶囊。在一些实施例中，组合物在处理加工过程中可以通过合适的外壳容器来加热。
现在再回过来谈到睾酮的传递。在本发明的一个实施例中，本发明的给药系统可用于睾酮疗法。睾酮是最主要的男性内源性雄激素。睾丸的间质细胞每天产生大约7毫克睾酮，使血清中的睾酮浓度达到约300-100ng/dl。女性卵巢和肾上腺也会合成睾酮，但产生数量仅为性腺正常男性的十分之一。内循环中的睾酮大部分(约98％)都与性激素结合球蛋白相结合，而只有游离状态的睾酮才有生物活性。这里所说的“游离”指的是不与其他物质结合(如生物分子、细胞和/或本发明制剂中的脂类基质)。一般来说，上述“游离”药物指能接近血液循环中代谢酶的药物。
虽然本发明并不被限制仅用于睾酮或其酯类药物的传递，但具有独特化学和物理性质的TP在一些实施例中是较好的选择。发明人研究发现睾酮棕榈酸酯相对于其他睾酮酯(如睾酮十一酸酯(TU))有特别高的生物利用度。如不局限于理论，可以认为TP在某种程度上要优于其他的睾酮酯，因为TP相对于其他类似物有较高的log P值。(TP的log P大于9，而TU的log P约为6.5)
TP吸收入血后，经被动扩散进入了血红细胞(RBCs)循环。由于棕榈酸不仅是血红细胞膜的重要组分，而且还可以透过血红细胞膜，TP能较好的保持其在血红细胞膜上的量和透过量之间的平衡。通过这种方式，在既定时间内游离TP总量的一部分存在于血红细胞中。另外，在血红细胞中，TP与血液中的酯酶隔离开了。酯酶会直接导致TP转化成睾酮，所以酯酶越难接近TP，就越有希望延长TP的半衰期。因此，有理由相信，TP在血液中的停留时间会比其他链长较短的短链饱和烃酯要长。
另外，TP的治疗效果与其他口服给药的睾酮酯也大不相同，它并不使血清中的二氢睾酮(“DHT”)浓度急剧升高而超过正常生理水平。在性腺正常男性的血清中二氢睾酮的浓度一般为睾酮的1/10(即约30-100ng/dL)。睾酮可与雄激素受体直接作用，也可在经与5α-还原酶反应转化成DHT后，再与雄激素受体作用。DHT是比睾酮更有力的雄性激素，一些科学家认为DHT值升高会增加患前列腺癌的风险。会使DHT值升高一直是睾酮酯给药时需要注意的一个问题。在这方面，与其他睾酮酯相比，TP也有它的优势。
以下对本发明的特殊实施例做非限定性举例。表1提供了一些按本发明配制睾酮(T)或睾酮酯(T-酯)制剂的组分详细数据。为便于计算，可将1毫克T看作相当于：1.39毫克T-庚酸酯、1.58毫克T-十一酸酯、1.43毫克T-环戊丙酸酯或1.83毫克T-棕榈酸酯。在下面列出的制剂中，应在T-酯中优选TP作为组分。表1中的组分数据(毫克/胶囊和重量百分比)的前提是每个‘00’号硬明胶胶囊中装入800毫克药物组分。如果制剂中睾酮酯的用量小于100毫克/胶囊，则可以将制剂总量适当调整至可以装入更小号的明胶胶囊(如，0号胶囊)。
同一类表面活性剂(如，亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂等)中，许多都可以相互替换，这对该领域的普通技术人员是显而易见的。因此，他们通过表1列出的制剂中含有LabrafilM1944CS(HLB＝3)和Precirol ATO5(HLB＝2)，很容易推出制剂中也可采用其他亲脂性表面活性剂(如，在前文中列出的亲脂性表面活性剂)。同样，通过表1列出的制剂中含有Cremophor RH40(HLB＝13)和Labrasol(HLB＝14)，也很容易推出制剂中也可采用其他亲水性表面活性剂(如，在前文中列出的亲水性表面活性剂)。
表1
| 编号 | T或T-酯 | LabrafilM1944CS | PrecirolATO5 | CremophorRH40 | Labrasol |
| A | 40050.00％ | 109.6813.71％ | 66.498.31％ | 223.8327.98％ | -- |
| B | 36045.00％ | 120.6415.08％ | 73.149.14％ | 246.2130.78％ | -- |
| C | 32040.00％ | 131.6116.45％ | 79.799.97％ | 268.6033.57％ | -- |
| D | 28035.00％ | 142.5817.82％ | 86.4410.80％ | 290.9836.37％ | -- |
| E | 24030.00％ | 153.5519.19％ | 93.0911.64％ | 313.3639.17％ | -- |
| F | 228.3228.54％ | 156.7519.59％ | 95.0311.88％ | 319.939.99％ | -- |
| G | 20025.00％ | 164.5220.56％ | 99.7412.47％ | 335.7541.97％ | -- |
| H | 16020.00％ | 175.4821.94％ | 106.3913.30％ | 358.1344.77％ | -- |
| I | 12015.00％ | 186.4523.31％ | 113.0414.13％ | 380.5147.56％ | -- |
| J | 8010.00％ | 197.4224.68％ | 119.6914.96％ | 402.9050.36％ | -- |
| K | 405.00％ | 208.3926.05％ | 126.3315.79％ | 425.2853.16％ | -- |
| L | 202.50％ | 213.8726.73％ | 129.6616.21％ | 436.4754.56％ | -- |
| M | 40050.00％ | 199.9725.00％ | 66.628.33％ | 133.4016.68％ | -- |
| N | 36045.00％ | 219.9727.50％ | 73.299.16％ | 146.7418.34％ | -- |
| O | 32040.00％ | 239.9730.00％ | 79.959.99％ | 160.0820.01％ | -- |
| P | 28035.00％ | 259.9632.50％ | 86.6110.83％ | 173.4221.68％ | -- |
| Q | 24030.00％ | 279.9635.00％ | 93.2711.66％ | 186.7623.35％ | -- |
| R | 228.3228.54％ | 285.835.73％ | 95.2211.90％ | 190.6623.83％ | -- |
| S | 20025.00％ | 299.9637.49％ | 99.9412.49％ | 200.1025.01％ | -- |
| T | 16020.00％ | 319.9639.99％ | 106.6013.32％ | 213.4526.68％ | -- |
| U | 12015.00％ | 339.9542.49％ | 113.2614.16％ | 226.7928.35％ | -- |
| V | 8010.00％ | 359.9544.99％ | 119.9214.99％ | 240.1330.02％ | -- |
| W | 405.00％ | 379.9547.49％ | 126.5915.82％ | 253.4731.68％ | -- |
| X | 202.50％ | 389.9548.74％ | 129.9216.24％ | 260.1432.52％ | -- |
| AA | 40050.00％ | 109.7913.72％ | 66.558.32％ | 149.7218.72％ | 73.949.24％ |
| BB | 36045.00％ | 120.7715.10％ | 73.219.15％ | 164.6920.59％ | 81.3310.17％ |
| CC | 32040.00％ | 131.7516.47％ | 79.879.98％ | 179.6622.46％ | 88.7211.09％ |
| DD | 28035.00％ | 142.7317.84％ | 86.5210.82％ | 194.6424.33％ | 96.1212.01％ |
| EE | 24030.00％ | 153.7019.21％ | 93.1811.65％ | 209.6126.20％ | 103.5112.94％ |
| FF | 228.3228.54％ | 156.9119.61％ | 95.1211.89％ | 213.9826.75％ | 105.6713.21％ |
| GG | 20025.00％ | 164.6820.59％ | 99.8312.48％ | 224.5828.07％ | 110.9013.86％ |
| HH | 16020.00％ | 175.6621.96％ | 106.4913.31％ | 239.5529.94％ | 118.3014.79％ |
| II | 12015.00％ | 186.6423.33％ | 113.1414.14％ | 254.5231.82％ | 125.6915.71％ |
| JJ | 8010.00％ | 197.6224.70％ | 119.8014.97％ | 269.5033.69％ | 133.0916.64％ |
| KK | 405.00％ | 208.6026.07％ | 126.4515.81％ | 284.4735.56％ | 140.4817.56％ |
| LL | 202.50％ | 214.0926.76％ | 129.7816.22％ | 291.9536.49％ | 144.1818.02％ |
| MM | 40050.00％ | 81.6210.20％ | 94.4711.81％ | 223.9127.99％ | -- |
| NN | 36045.00％ | 89.7811.22％ | 103.9212.99％ | 246.3030.79％ | -- |
| OO | 32040.00％ | 97.9412.24％ | 113.3714.17％ | 268.6933.59％ | -- |
| PP | 28035.00％ | 106.1013.26％ | 122.8115.35％ | 291.0836.39％ | -- |
| 24030.00％ | 114.2714.28％ | 132.2616.53％ | 313.4739.18％ | -- | |
| RR | 228.3228.54％ | 116.6514.58％ | 135.0216.88％ | 320.0140.00％ | -- |
| SS | 20025.00％ | 122.4315.30％ | 141.7117.71％ | 335.8641.98％ | -- |
| TT | 16020.00％ | 130.5916.32％ | 151.1618.89％ | 358.2544.78％ | -- |
| UU | 12015.00％ | 138.7517.34％ | 160.6020.08％ | 380.6447.58％ | -- |
| VV | 8010.00％ | 146.9118.36％ | 170.0521.26％ | 403.0450.38％ | -- |
| WW | 405.00％ | 155.0819.38％ | 179.5022.44％ | 425.4353.18％ | -- |
| XX | 202.50％ | 159.1619.89％ | 184.2223.03％ | 436.6254.58％ | -- |
表2提供了一些按本发明配制TP制剂的组分详细数据。图9提供了其中一些制剂的体外溶出曲线。可通过睾酮与棕榈酰氯在丙酮/吡啶混合溶剂中的酯化反应合成TP。也可通过用甲醇/二氯甲烷混合溶剂过滤、结晶和用甲醇洗涤得到天然的睾酮棕榈酸酯。如必要，还可用庚烷进行重结晶，然后再用甲醇洗涤。
表2
| 制剂编号 | 组分详细数据(毫克/胶囊和重量百分比)* | 胶囊填充量(mg)** | |||||||||
| TP | LBR | PRC5 | OA | Peceol | TPGS | SO | CRH40 | L’sol | M’tol | ||
| 1 | 228.32(40.0) | 285.84(50.0) | 57(10.0) | 570 | |||||||
| 2 | 228.32(40.0) | 57(10.0) | 228(40.0) | 57(10.0) | 570 | ||||||
| 3 | 228.32(40.0) | 171(30.0) | 114(20.0) | 57(10.0) | 570 | ||||||
| 4 | 228.32(40.0) | 171(30.0) | 114(20.0) | 57(10.0) | 570 | ||||||
| 5 | 228.32(40.0) | 114(20.0) | 57(10.0) | 171(30.0) | 570 | ||||||
| 6 | 228.32(28.5) | 476(59.5) | 95.2(11.9) | 800 | |||||||
| 7 | 228.32(28.5) | 95.2(11.9) | 380.8(47.6) | 95.2(11.9) | 800 | ||||||
| 8 | 228.32(28.5) | 190.4(23.8) | 95.2(11.9) | 285.6(35.7) | 800 | ||||||
| 9 | 228.32(28.5) | 285.84(35.7) | 95.2(11.9) | 190.56(23.8) | 800 | ||||||
| 10 | 228.32(28.5) | 190.56(23.8) | 190.56(23.8) | 190.56(23.8) | 800 | ||||||
| 11 | 228.32(28.5) | 190.56(23.8) | 95.2(11.9) | 190.56(23.8) | 95.2(11.9) | 800 | |||||
| 12 | 228.32(28.5) | 190.56(23.8) | 190.56(23.8) | 95.2(11.9) | 95.2(11.9) | 800 | |||||
| 13 | 228.32(28.5) | 190.56(23.8) | 190.56(23.8) | 95.2(11.9) | 95.2(11.9) | 800 | |||||
| 14 | 228.32(28.5) | 285(35.7) | 95.2(11.9) | 95.2(11.9) | 95.2(11.9) | 800 | |||||
| 15 | 228.32(28.5) | 285.84(35.7) | 20.0(2.50) | 265.6(33.2) | 800 | ||||||
| 16 | 228.32(28.5) | 285.84(35.7) | 20.0(2.50) | 40.0(5.00) | 225.6(28.2) | 800 | |||||
| 17 | 228.32(28.5) | 285.84(35.7) | 80.0(10.0) | 205.6(25.7) | 800 | ||||||
| 18 | 228.32(28.5) | 95.20(11.9) | 190.56(23.8) | 285.6(35.7) | 800 | ||||||
| 19 | 228.32(50.73) | 133.08(29.57) | 88.672(19.7) | 450 | |||||||
| 20 | 228.32(28.5) | 285.84(35.7) | 200.28(25.0) | 85.72(10.7) | 800 | ||||||
| 21 | 228.32(28.5) | 285.84(35.7) | 95.2(11.9) | 190.67(23.8) | 800 | ||||||
| 22 | 228.32(28.5) | 240.33(30.0) | 65.7(8.2) | 160.22(20.0) | 105.74(13.2) | 800 | |||||
| 23 | 228.32(28.5) | 157.02(19.6) | 95.2(11.9) | 320.45(40.0) | 800 | ||||||
| 24 | 228.32(28.5) | 157.02(19.6) | 95.2(11.9) | 214.4(26.8) | 105.74(13.2) | 800 | |||||
| 25 | 228.32(28.5) | 157.02(19.6) | 65.6(8.2) | 349.6(43.7) | 800 | ||||||
| 26 | 228.32(28.5) | 157.02(19.6) | 40.0(5.0) | 375.2(46.9) | 800 | ||||||
| 57 | 182.65(22.83) | 229.35(28.7) | 20.0(2.5) | 368.0(46.0) | 800 | ||||||
| 58 | 120.0(15.0) | 520.0(65.0) | 20.0(2.5) | 140.0(17.5) | 800 |
*TP：睾酮棕榈酸酯；LBR：Labrafil M1944CS；PRC5：PrecirolATO5；OA：精炼油酸；SO：精炼大豆油；TPGS：D-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯；CRH 40：Cremophor RH40；L’sol：Labrasol；M’tol：甘露醇
**装入“0”号胶囊(570毫克)或“00”号胶囊(800毫克)
按本发明配制的一种较好的TP制剂如下：
| 组分 | 毫克/胶囊 | ％，重量/重量 |
| 睾酮棕榈酸酯 | 228.32 | 28.5 |
| CremophorRH40 | 320.45 | 40.0 |
| LabrafilM 1944 CS | 157.02 | 19.6 |
| PrecirolATO 5 | 95.20 | 11.9 |
| 总计： | 800 | 100.0 |
在本发明的一些实施例中，可降低睾酮和/或睾酮酯的绝对含量，以相对地加快睾酮和/或睾酮酯从脂质载体中的释放。令人惊奇的是，在一些实施例中，TP含量的降低能使其自身加速释放。例如，含量低于23wt％时，TP可在2小时内迅速释放。在一些实施例中，TP含量小于20wt％可以达到较好的效果，小于18wt％可以达到更好的效果，小于15wt％可以达到最好的效果。如不局限于理论，可以认为，且事实上确是，TP含量大于23wt％会延缓它自身的释放。例如，按本发明配制的制剂，如含有TP的含量小于23wt％，则TP在1小时内可释放50-70％，在2小时内可释放80％-几乎100％。而假如制剂中TP含量大于23wt％，则TP在1小时内释放不足5％，在6小时内释放不足70％。
表3提供了一些按本发明配制TP制剂的组分详细数据，其中一些制剂里TP的含量低于表2中的制剂。图10提供了表3中一些制剂的体外溶出曲线。
表3
| 制剂编号 | 组分(毫克/胶囊和wt％) | 胶囊填充量(毫克) | |||||||
| TP | Labrasol | CremophorRH40 | 油酸 | CapmulMCM(L) | Tween80 | Precirol ATO5 | Gelucir39/01 | ||
| 27 | 320.0(40.0％) | -- | 240.0(30.0％) | 220.0(27.5％) | -- | -- | 20.0(2.5％) | -- | 800 |
| 28 | 364.0(45.5％) | -- | 160.0(20.0％) | 80(10.0％) | 176.0(22.0％) | -- | 20.0(2.5％) | 800 | |
| 29 | 320.0(40％) | 160.0(20％) | -- | -- | 300.0(37.5％) | -- | -- | 20.0(2.5％) | 800 |
| 30.34 | 120.0(15.0％) | -- | -- | -- | 680.0(85.0％) | -- | -- | -- | 800 |
| 31，35 | 120.0(15.0％) | -- | -- | -- | 560.0(70.0％) | 120.0(15.0％) | -- | -- | 800 |
| 32 | 228.0(28.5％) | -- | 296.0(37.0％) | 80.0(10.0％) | 176.0(22.0％) | -- | 20.0(2.5％) | -- | 800 |
| 33 | 228.0(28.5％) | 240.0(30.0％) | -- | -- | 312.0(39.0％) | -- | -- | 20.0(2.5％) | 800 |
| 36 | 120.0(15％) | -- | 300.0(37.5％) | 120.0(15.0％) | 240.0(30.0％) | -- | 20.0(2.5％) | -- | 800 |
| 37 | 120.0(15％) | 300.0(37.5％) | -- | -- | 360.0(45.0％) | -- | -- | 20.0(2.5％) | 800 |
| 38 | 176.0(22.0％) | -- | -- | -- | 624.0(78.0％ | -- | -- | 800 | |
| 39 | 228.0(28.5％) | -- | -- | -- | 572.0(71.5％) | -- | -- | -- | 800 |
| 40 | 176.0(22.0％) | -- | -- | -- | 504.0(63.0％) | 120.0(15.0％) | -- | -- | 800 |
| 41 | 176.0(22.0％) | -- | 120.0(15％) | -- | 504.0(63.0％) | -- | -- | -- | 800 |
| 42 | 176.0(22.0％) | 120.0(15.0％) | -- | -- | 504.0(63.0％) | -- | -- | 800 | |
| 43 | 120.0(15％) | 680.0(85％) | -- | -- | -- | -- | -- | 800 | |
| 44 | 120.0(15％) | 340.0(42.5％) | -- | -- | 320.0(40.0％) | -- | -- | 20.0(2.5％) | 800 |
| 45 | 120.0(15％) | -- | -- | 680.0(85％) | -- | -- | -- | -- | 800 |
| 46 | 120.0(15％) | -- | 680.0(85％) | -- | -- | -- | -- | -- | 800 |
| 47 | 120.0(15％) | -- | 660.0(82.5％) | -- | -- | -- | -- | 20.0(2.5％) | 800 |
| 48 | 176.0(22.0％) | 120.0(15.0％) | -- | -- | 504.0(63.0％) | -- | -- | -- | 800 |
| 49 | 120.0(15.0％) | -- | 408.0(51％) | 272.0(34％) | -- | -- | 800 | ||
| 50 | 120.0(15％) | -- | -- | 370.48(46.31) | 246.88(30.86％) | -- | -- | -- | 800 |
| 51 | 120.0(15％) | 140.0(17.5％) | -- | -- | 520.0(65.0％) | -- | -- | 20.0(2.5％) | 800 |
| 52 | 182.65(22.83％) | 97.36(12.17％) | 520.0(65.0％) | 800 | |||||
| 53 | 182.65(22.83％) | 97.36(12.17％) | 208.0(26％) | 312.0(39％) | 800 | ||||
| 54 | 120.0(15％) | -- | -- | 204.0(25.5％) | 476.0(59.5％) | -- | -- | -- | 800 |
| 55 | 182.65(22.83％) | -- | -- | 185.21(23.15％) | 432.15(54.02％) | -- | -- | -- | 800 |
| 56 | 182.65(22.83％) | -- | -- | 185.21(67.01％) | 81.28(10.16％) | -- | -- | -- | 800 |
| 59 | 120.0(15％) | -- | 320.0(40％) | -- | 340.0(42.5％) | -- | -- | 20.0(2.5％) | 800 |
其中，编号50、51和54的制剂效果较好。表3中的制剂用到许多种溶剂，这些溶剂中可优选具有以下性质的：C4-C24脂肪酸和/或它们的甘油酯、丙二醇酯、聚乙二醇酯、去水山梨糖醇单/双酯，上述溶剂单用或混合使用均可。另外，可用溶剂还包括脂肪酸短链醇酯，如油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸异丙酯、亚油酸异丙酯。
实施例
将制剂50和54给药于6位患者：制剂50每日给药一次(“QD”)，每次两粒胶囊(每粒含有相当于100毫克T)。制剂54按每日给药一次和每日给药两次(“BID”)两种方案给药，每次三粒胶囊(每粒含有相当于66毫克T)。按以上三种给药方法治疗7天后，各组患者的平均药时曲线见图11。制剂54BID给药组的平均药时曲线在24小时内相对平稳，其最低值约为峰值的70％。制剂54给药组的其他动力学数据包括：
·血清中平均T浓度在基线水平上升高了275ng/dL
·血清中平均T浓度低于正常范围的底限(即约325ng/dL)
·相对较快的释放(Tmax约1小时)
·估计T的终末半衰期大约稳定在8-9小时
·治疗7天后，血清中T浓度在基线水平上升高的程度与给药剂量有量-效关系
·稳态血清DHT浓度平均值为114ng/dL(图12)
将制剂50BID给药组的模拟药动曲线与制剂54BID给药组的实测曲线进行比较。模拟出的曲线中制剂50BID给药组在24小时中的平均浓度比制剂54BID给药组的高384ng/dL。(图13)
在本发明的一些实施例中，加入组分以从生物化学角度来调整(1)TP吸收、(2)TP代谢为T、和/或(3)T代谢为DHT，用一些方法和混合物来维持稳态血清中的睾酮浓度。例如，中长链脂肪酸酯能增大TP的吸收。虽然没有理论支持，但发明人认为加入有效量的脂肪酸酯，特别是棕榈酸酯，如抗坏血酸棕榈酸酯、棕榈酸视黄酯、去水山梨糖醇棕榈酸酯及它们的混合物，可以与TP竞争内源性酯酶的活性。实际上，加入一种有效量的中长链脂肪酸酯(如，油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、棕榈酸酯、癸酸酯、辛酸酯、壬酸酯、十一烷酸酯、十三烷酸酯、十五烷酸酯和它们支链、环状类似物的酯)通常能够减慢睾酮酯的代谢。这样，更多的TP能够避免肠道内水解，进入血液。换言之，酯酶使TP代谢，而脂肪酸酯能竞争性的抑制酯酶。表4提供了睾酮酯代谢抑制剂的有效量。其他有效的酯类或组合物还包括植物提取物或用作食品添加剂的良性酯(如，尼泊金丙酯、醋酸辛酯和乙酸乙酯)。
5α-还原酶存在于肠上皮细胞中，能催化T转化成DHT。因此，除以上所述外，能调整TP吸收的组分还包括天然及合成的5α-还原酶抑制剂。完全或部分抑制T的转化，能在口服TP后升高并维持血清中的T浓度，并降低DHT的浓度。琉璃苣油含有高含量的5α-还原酶抑制剂——γ-亚油酸(GLA)，是一种天然的TP代谢调节剂。除了以琉璃苣油的形式外，GLA也可以作为单一成分直接加入制剂中。该技术领域中有许多常见的天然5α-还原酶抑制剂(如，表没食子儿茶素没食子酸酯，一种主要从绿茶和锯棕果提取物中提取得到的儿茶素衍生物)，它们都可用于本发明。适用于本发明的人工合成5α-还原酶抑制剂可非限定性的举例为非那司提和度他雄胺。
除了5α-还原酶抑制剂外，本发明也可考虑使用其他T代谢途径的抑制剂。其中一个抑制点就是存在于肠上皮细胞和肝细胞中的细胞色素P450同工酶CYP3A4，它也能使睾酮代谢转化。依此，在本发明的一些实施例中，制剂里包含含有CYP3A4抑制因子的薄荷油。
表4提供了多种TP制剂的组分详细数据这些制剂里都含有TP吸收调节剂。图14和15为其中一些制剂在磷酸盐缓冲液(PBS)或模拟进食条件肠液(FeSSIF)中的典型体外溶出曲线。
表4
| 制剂编号 | 组分％重量/重量(毫克/“00”号胶囊)1 | 胶囊填充量(毫克)2 | |||||||
| TP | 抗坏血酸棕榈酸酯 | CremophorRH40 | CremophorEL | 油酸 | 油酸甘油酯 | 琉璃苣油 | 薄荷油 | ||
| 62 | 30.0(240) | 2.5(20) | - | - | 67.5(540) | - | - | - | 800 |
| 62A | 15.0(120) | 2.5(20) | - | - | 82.5(660) | - | - | - | 800 |
| 63 | 30.0(240) | 5.0(40) | - | - | 65.0(520) | - | - | - | 800 |
| 63A | 22.9(183) | 5.0(40) | 12.2(97) | - | 60.0(480) | - | - | - | 800 |
| 64 | 15.0(120) | 15.0(120) | - | - | 70.0(560) | - | - | - | 800 |
| 64A | 15.0(120) | 10.0(80) | 25.0(200) | - | 50.0(400) | - | - | - | 800 |
| 65 | 22.9(183) | - | 25.0(200) | - | 52.0(417) | - | - | - | 800 |
| 66 | 15.0(120) | - | 42.5(340) | - | 42.5(340) | - | - | 800 | |
| 67 | 15.0(120) | - | 30.0(240) | - | 55.0(440) | - | - | 800 | |
| 68 | 22.9(183) | - | 20.0(160) | - | 45.0(360) | 12.0(96) | - | - | 800 |
| 69 | 22.9(183) | - | - | - | 53.0(424) | 19.0(152) | - | - | 800 |
| 70 | 22.9(183) | 10.0(80) | 25.0(200) | - | 22.1(177) | - | 10.0(80) | 10.0(80) | 800 |
| 70B | 22.9(183) | 2.5(20) | 20.0(160) | - | 39.7(318) | - | 10.0(80) | 5.0(40) | 800 |
| 71 | 15.0(120) | 10.0(80) | 25.0(200) | - | 30.0(240) | - | 10.0(80) | 10.0(80) | 800 |
| 71A | 10.0(80) | 2.5(20) | 20.0(160) | - | 52.5(420) | - | 10.0(80) | 5.0(40) | 800 |
| 71B | 15.0(120) | 2.5(20) | 20.0(160) | - | 47.5(380) | - | 10.0(80) | 5.0(40) | 800 |
| 72 | 15.0(120) | - | 60.0(480) | - | 25.0(200) | - | - | - | 800 |
| 73 | 15.0(120) | - | - | 60.0(480) | 25.0(200) | - | - | - | 800 |
1毫克重量取最接近的整数
2±1毫克
而在本发明的另一个实施例中，所提到的给药系统还可以用于改善一些男性避孕方法的副反应。例如，采用孕酮的男性避孕法会抑制促黄体激素(LH)和促卵胞激素(FSH)，从而抑制精子生成，使精子缺乏(指连续两个月每毫升精液中精子数低于一百万)。但孕酮也有其副反应，那就是导致血液中的睾酮水平降低。
遇到这种情况，在服用孕酮制剂时，同时也服用睾酮或睾酮衍生物(如，TP)会比较好。按照本发明，将足够量的能抑制LH和FSH的孕酮和睾酮组合，使用在一种药物制剂中，则效果更好。在一些实施例中，上述药物制剂服药方式为每天口服一次。
在本发明中，给药系统能灵活调整，以获得需要的药物代谢分布图。特别是制剂经精细调整，能使血药浓度有较早或较晚的达峰时间(Tmax)。这一点，将图1、3、5、7和图2、4、6、8分别比较就可以看出。同样，制剂经精细调整，也能使血药浓度在达峰后有一个相对陡峭或平缓的下降曲线。这一点，将图1、3、5、7和图2、4、6、8分别比较也可以看出。相应的，本发明中药物制剂的服药方式也可以为每日一次、每日两次或每日多次，这取决于患者的喜好和方便或其他。
修改制剂组成，使其取得上述效果的一种方法就是确定亲脂性表面活性剂的比例。Tmax的大小和周期不仅受所用脂类成分类型的影响，而且也受脂类成分比例的影响。例如，如果想获得相对较早的Tmax或使药物从给药系统中较快的释放出来，可以相对降低“控释”亲脂性表面活性剂(如，Precirol)与其他亲脂性溶剂(如，Labrafil M1944CS)的浓度比。反之，如果想获得相对较晚的Tmax，可以加大“控释”亲脂性表面活性剂在制剂中的重量百分比。图9和10为按照本发明配制的三种TP制剂各自在含有表面活性剂TritonX-100的磷酸盐缓冲液中的体外溶出曲线。
如不局限于理论，从某一方面来说，本发明中的制剂可增强肠内淋巴系统对药物的吸收。这样，本发明中的给药系统能使制剂缓释，连续几小时向血液中输送睾酮。睾酮采用淋巴易吸收的形式(如，TP)最大剂量给药时，其在男性血液中的半衰期在10-100分钟范围内。但本发明中，药物制剂的口服剂量设置为每12小时一次，就能维持患者血清中适当的睾酮浓度。在一些效果更好的实施例中，睾酮制剂的口服剂量可设置为大约每24小时一次。一般来说，“适当”的睾酮水平就是指没有睾酮缺乏症的人类受试者血清中的睾酮浓度。
前面已描述了本发明的一些特定实施例，但可以理解的是，本发明可以作进一步的修饰，本申请也包含本发明的任何变化、应用或变更。总之，参照前文所描述的本发明的实质和原则，可在后附权利要求的范围内和在不偏离本公开文件的精神下，对发明进行本领域惯用的实践和应用。
Claims (35)
1.一种药物组合物，其包含睾酮棕榈酸酯(TP)和两种或多种脂类组分；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种对TP有控释作用的亲脂性表面活性剂，所述的脂类组分共同对TP起增溶作用。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含至少三种脂类组分，其中至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种对TP有控释作用的亲脂性表面活性剂，至少第三种脂类组分含有一种可进一步增溶TP的脂溶性表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步含有另一种脂溶性治疗剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少第一种脂类组分的HLB值为10-45。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少第二种脂类组分是棕榈酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯，或它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少第二种脂类组分的HLB值小于10。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少第二种脂类组分选自：脂肪酸；棕榈酸硬脂酸甘油酯；半合成甘油酯；单脂肪酸甘油酯或二脂肪酸甘油酯；单脂肪酸甘油酯或二脂肪酸甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯或酒石酸酯；聚脂肪酸甘油酯；或酸或和酯的乙氧基化物。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少第三种脂类组分选自：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、上述酸的酯类和它们的组合。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少第三种脂类组分含有一种酯交换植物油甘油酯。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少第一种脂类组分选自：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯、生育酚酯、抗坏血酸酯，以及它们的组合。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少第一种脂类组分是乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氢化蓖麻油，或它们的组合。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少第一种脂类组分选自：聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯，α-生育酚-聚乙烯乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)、抗坏血酸-6-棕榈酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，或它们的组合。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中含有约5-20wt％的睾酮棕榈酸酯。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步含有一种或多种助溶剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的助溶剂选自：乙醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、碳酸丙烯、平均分子量为约200-10,000的聚乙二醇、二乙烯二醇单乙醚，以及它们的组合。
16.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的脂溶性药物包括一种合成孕酮。
17.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的脂溶性药物包括一种I和/或II型5α-还原酶抑制剂。
18.一种预防或减轻哺乳动物睾酮缺乏症的方法，该方法包括：向哺乳动物受试者施用有效量的两种或多种脂类组分增溶的睾酮棕榈酸酯(TP)，施用所述增溶的TP使得哺乳动物受试者稳态血清中的睾酮浓度升高至没有患有睾酮缺乏的哺乳动物受试者的正常水平，或至少减轻其睾酮缺乏症状。
19.根据权利要求18所述的方法，其中用至少三种以上脂类组分增溶TP。
20.根据权利要求18所述的方法，其中增溶的TP采用口服途径给药。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述哺乳动物为人类男性或人类女性。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述人类男性患者稳态血清中的睾酮浓度被提高至约300-1100ng/dl范围内。
23.根据权利要求18所述的方法，进一步包括为了抑制哺乳动物促性腺激素的释放，将足够剂量的一种合成孕酮给药于哺乳动物的步骤。
24.一种保持稳态血清中的有效睾酮释放水平以减轻睾酮缺乏症状的方法，该方法包括：用两种或多种脂类组分增溶睾酮棕榈酸酯(TP)，其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种可控释TP的亲脂性表面活性剂；以及将有效剂量的增溶TP给药于睾酮缺乏症患者。
25.根据权利要求24所述的方法，其中用至少三种脂类组分增溶TP；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种可控释TP的亲脂性表面活性剂，至少第三种脂类组分含有一种可进一步增溶TP的脂溶性表面活性剂。
26.根据权利要求24所述的方法，稳态血清中的睾酮浓度被升高至约300-1100ng/dl范围内。
27.一种延长睾酮在体内释放的方法，该方法包括：用含有两种或多种脂类组分的脂质混合物增溶睾酮棕榈酸酯(TP)；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种熔点高于约30℃的亲脂性表面活性剂。
28.一种药物组合物，该组合物包含睾酮棕榈酸酯(TP)和两种或多种脂类组分；其中，至少第一种脂类组分含有一种亲水性表面活性剂，至少第二种脂类组分含有一种亲脂性表面活性剂；其中，至少第一种亲水性组分或至少第二种亲脂性组分对TP有控释作用；所述脂类组分共同对TP起增溶作用。
29.根据权利要求28中所述的药物组合物，其中所述两种或多种脂类组分中的每一种都对TP有控释作用。
30.根据权利要求28中所述的药物组合物，其中所述至少第一种亲水性组分对TP有控释作用。
31.一种抑制哺乳动物体内睾酮酯水解的方法，该方法包括：将一种中长链脂肪酸的睾酮酯和有效抑制剂量的一种中长链脂肪酸酯联合给药于所述哺乳动物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述中长链脂肪酸睾酮酯选自：睾酮棕榈酸酯、睾酮硬脂酸酯、睾酮肉豆蔻酸酯、睾酮月桂酸酯、睾酮癸酸酯、睾酮辛酸酯、睾酮壬酸酯、睾酮十一烷酸酯、睾酮十三烷酸酯和睾酮十五烷酸酯。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述中长链脂肪酸酯和中长链脂肪酸睾酮酯中的脂肪酸是相同的。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述中长链脂肪酸酯为棕榈酸酯。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述中长链脂肪酸酯为抗坏血酸棕榈酸酯。
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