CN102883710A - 口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了十一酸睾酮的药物制剂。还提供了用本发明的制剂治疗睾酮缺乏症或其症状的方法。

Description

口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法
技术领域
本发明一般涉及用于治疗睾酮缺乏症的睾酮酯的口服制剂。更具体地，本发明涉及包含具有增强并延长的吸收和药代动力学的十一酸睾酮(TU)的药物组合物。
发明背景
睾酮(T)是在睾丸间质细胞中产生的一种主要雄性激素并负责男性性器官和第二性征(例如，声音低沉、肌肉发育、面部毛发等)的正常生长、发育以及维持。在成年期，睾酮是睾丸以及其附属结构(前列腺和精囊)正常功能、幸福感以及维持性欲、勃起能力所必需的。
睾酮缺乏症-以低血清T浓度为特征的T分泌不足-可引起男性医学病症(例如，性腺机能减退)。与男性性腺机能减退相关的症状包括阳痿和性欲减退、疲劳和没有精力、情绪低落、第二性征退化、肌肉重量减少以及脂肪重量增加。而且，男性性腺机能减退是骨质疏松症、代谢综合症、II型糖尿病和心血管疾病的一个危险因素。
可商购获得多种睾酮替代疗法来治疗男性性腺机能减退。药物制剂包括以肌内注射液、植入物、烷基化T(例如，甲基睾酮)的口服片剂、局部凝胶或局部贴片形式的睾酮和睾酮衍生物。但是，目前所有T疗法未能适当地提供一种递送T的简易且临床有效的方法。例如，肌内注射使人疼痛并与剂量间血清T水平的显著波动相关；T贴片普遍与在正常值以下的T水平(即，临床上无效)相关且通常引起实质皮肤刺激；而T凝胶已与T从使用者不安全地转移到妇女和儿童相关。同样，唯一“批准的”口服T疗法，甲基睾酮，则与显著肝毒性的出现相关。因此，久而久之，目前治疗睾酮缺乏症的方法苦于顺从性不佳并且因此导致不令人满意的低T男性治疗。
睾酮以及其酯的生物利用率不佳-因为首过肠道和肝脏代谢显著-或无效-因为身体不能从其睾酮前药中释放出睾酮。例如，睾酮和侧链长度少于10个碳的睾酮酯主要是通过门脉循环吸收，导致大量(如果不是全部)首过代谢。长碳链(即，14或更多个碳)脂肪酸酯可被肠淋巴吸收，但脂肪酸链长度越长，酯酶水解酯释放睾酮的速率和程度越低，因此药理活性不佳(即，临床上无效)。
除了睾酮酯的选择外，睾酮酯的制剂提出了独特挑战。胃肠道环境本质上明显呈水性，这要求药物必须溶解以供吸收。然而，睾酮(尤其是其酯)极难溶于水和水性介质，并且即使T或T酯最初溶于制剂中，制剂必须能够使药物维持可溶或分散形式，而不沉淀或另在体内从溶液中析出(虽然此性质可在体外测试，例如，通过将制剂内容物在模拟肠液中混合)。而且，口服T制剂必须根据所需释放曲线有效地释放T或T酯。因此，T或T酯的有效制剂必须使良好溶解性与最佳释放以及满足目标血浆或血清浓度曲线之间平衡。
因为这些以及其他的原因，美国食品药品管理局(FDA)迄今仍未批准睾酮或睾酮酯的口服制剂。实际上，迄今唯一被FDA批准的口服睾酮产品是甲基睾酮(其中，甲基与睾酮“核”的C-17位共价结合以抑制肝代谢；同时注意，甲基睾酮并非睾酮的前药)而且该批准发生在几十年前。不幸地是，甲基睾酮的使用与肝毒性的发生率显著相关，因此很少开此药来治疗低睾酮男性。
如上所述，睾酮的脂肪酸酯对身体提供另一种形式的潜在睾酮递送(即，以“前药”形式)。一经吸收，睾酮可通过非特异性组织和血浆酯酶的作用从其酯中释放出来。而且，如通过其正辛醇-水分配系数(log P)值所确定，通过增加睾酮部分的相对疏水性和所得分子的亲油性，该前药可至少部分地通过肠淋巴而被吸收，从而减小肝的首过代谢。一般而言，log P值为至少5并且油溶性为至少50mg/mL的亲油性化合物主要是通过淋巴系统输送。
虽然具有前景，但是睾酮前药，包括睾酮酯，未以达到性腺机能正常水平的有效且持续血清睾酮水平(即，平均血清T浓度在约300-1100ng/dL范围内)的方式配制。实际上，睾酮前药(包括睾酮酯)的口服施用的药物制剂，仍未被FDA批准。
因此，仍需要一种睾酮酯的口服制剂，其提供最佳的血清睾酮水平，其在延长的时间段内在临床上有效地治疗性腺机能减退的男性(即，血清T浓度≤300ng/dL的那些男性)。
发明概要
在本发明的一个实施方案中，提供了一种口服药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6∶1至3.5∶1的范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在每日一次或每日两次口服施用后，提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度。当与膳食一起施用时，药物组合物提供不超过2500ng/dL，优选地不超过1800ng/dL，并且最优选地不超过1500ng/dL的Cmax。
根据一个优选的实施方案，至少一种亲水性表面活性剂包括Cremophor RH 40(聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯)；至少一种亲油性表面活性剂包括油酸。本发明的药物组合物可包含18至22重量％的溶解的十一酸睾酮，并且还可以基本上不含一元醇(例如乙醇)。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种十一酸睾酮的剂型，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体包含至少一种亲油性表面活性剂与至少一种亲水性表面活性剂，在将所述剂型每日一次或每日两次施用于罹患性腺机能减退或其症状的受试者后，提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度，同时避免超出2500ng/dL的Cmax值的出现，更优选地，避免超出1800ng/dL的Cmax值的出现，最优选地，避免超出1500ng/dL的Cmax值的出现。
在本发明的又一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在与脂肪含量低达20重量％至高达50重量％的膳食一起口服施用后，提供相对与脂肪含量约30重量％的膳食一起口服施用后所观察值为在统计学上不显著的平均血清睾酮浓度。
在本发明的再一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6∶1至3.5∶1的范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在每日一次或每日二次口服施用后，提供约5小时的血清睾酮快速相半衰期和约29小时的血清睾酮终末半衰期。
在本发明的再一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6∶1至3.5∶1的范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，将所述组合物每日一次或每日两次口服施用于罹患睾酮缺乏症或其症状的受试者后，提供在每日治疗方案的第30天的平均血清睾酮浓度，其基本上与第7天观察值相同。根据本发明，每日治疗方案的第30天获得的平均血清睾酮浓度基本上也与第60天的观察值相同。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗睾酮缺乏症或其症状的方法，其包括对罹患睾酮缺乏症或其症状的受试者口服施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂的比例(w/w)在约6∶1至3.5∶1包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，以提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度。所述组合物可每日一次或每日两次施用，并可得到在约900与1100ng/dL范围内的Cmax值。
根据本方法，所述组合物可与包含至少20重量％脂肪的膳食一起施用。所述方法基本上不引起睾酮药代动力学日变化，平均血清Tmax值在口服施用后约3至7小时范围内，并且重复给药后，基本上未观察到稳态血清睾酮反应显著下降。
在本发明的一个优选的实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含：
(a)15-25重量％的溶解的十一酸睾酮；
(b)12-18重量％的至少一种亲水性表面活性剂；
(c)50-65重量％的至少一种亲油性表面活性剂；
(d)10-15重量％的琉璃苣油与薄荷油的混合物，
所述组合物通常可不含一元醇，特别是乙醇，并在对有需要的受试者口服施用后，得到约10小时至约18小时的范围内的血清睾酮半衰期(T1/2)。Cremophor RH40是一种优选的亲水性表面活性剂并且优选的亲油性表面活性剂是油酸。琉璃苣油与薄荷油均被认为是亲油性表面活性剂。
在一个特别优选的实施方案中，所述组合物包含：
(a)18-22重量％的溶解的十一酸睾酮；
(b)15-17重量％的至少一种亲水性表面活性剂；
(c)50-55重量％的至少一种亲油性表面活性剂；以及
(d)10-15重量％的琉璃苣油与薄荷油的混合物。
琉璃苣油与薄荷油的比例可在8∶1至3∶1范围内，优选地，6∶1至5∶1，更优选地，5∶1至4∶1。除Cremophor RH40外，SolutolHS-15、Tween 80与TPGS也是优选的亲水性表面活性剂；而除油酸外，单油酸甘油酯、月桂酸丙二醇酯与Capmul MCM也是优选的亲油性表面活性剂。也预期了两种或更多种亲油性表面活性剂与两种或更多种亲水性表面活性剂的组合。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗睾酮缺乏症的方法，所述方法包括对性腺机能减退受试者口服施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)15-25重量％的溶解的十一酸睾酮；
(b)12-18重量％的一种或多种亲水性表面活性剂；
(c)50-65重量％的一种或多种亲油性表面活性剂；
(d)10-15重量％的琉璃苣油与薄荷油的混合物，
并且不含乙醇，所述药物组合物的每日一次或每日两次口服施用得到受试者的约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度，Cave。所述组合物可任选地与脂肪含量在约15重量％与约25重量％或更高的膳食一起施用。根据本方法，受试者可达到以下药代动力学参数中任一项或所有：
(a)受试者血清睾酮Cmax在900至1100ng/dL范围内；
(b)基本上无睾酮药代动力学日变化；
(c)施用组合物后血清Tmax为3至7小时；以及
(d)重复施用后基本上未观察到稳态血清睾酮反应下降。
在这方面，在详细解释本发明的至少一个实施方案前，应理解本发明并不将其应用限于结构详情和限于以下描述中所提及或附图中说明的组分配置。本发明能够进行除所描述外的实施方案并且能够以多种方式实施和进行。同样，应理解文中以及摘要中所使用的词组和术语是为了阐述而不应视为限制。
因此，本领域技术人员会将理解本公开所基于的概念可容易地用作设计其他部分、方法以及系统的基础以供进行本发明的多种目的。例如，本发明的一些实施方案可将TU与其他活性药物(包括其他激素)在口服递送系统中组合，所述口服递送系统部分地阻止或缓解与睾酮缺乏症相关的症状。因此，重要地是，认为权利要求包括不脱离本发明范围和精神的等效结构。
附图简述
图1提供每日一次或每日两次口服给药本发明TU制剂的24小时内的血清T水平。
图2示出施用本发明的制剂对比包含油酸中TU的传统口服TU制剂(Restandol)后性腺机能减退的男性随时间的血清T响应。
图3提供在口服施用本发明的TU制剂前，进食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受试者的血清T水平的Tmax值。
图4提供在口服施用本发明的TU制剂前，进食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受试者的血清T水平的Cmax值。
图5提供在口服施用本发明的TU制剂前，进食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受试者的血清T水平的曲线下面积(AUC)值。
发明详述
本发明提供了一种包含TU的口服药物组合物，该组合物当以每日不超过两次施用于性腺机能减退的男性时，提供在此男性中期望“正常”或性腺机能正常范围(即，约300-1100ng/dL)内的睾酮平均稳态血清水平(浓度)，同时避免被美国食品药品管理局认为是非期望的，甚至是不可接受的高Cmax值。例如，FDA批准指南声明少于85％的治疗受试者可具有1500ng/dL或更高的Cmax值，并且无人具有超出2500ng/dL的Cmax值。少于5％的治疗受试者具有1800-2500ng/dL范围内的Cmax值。而且，将本发明的制剂设计成自乳化药物递送系统(SEDDS)以在与胃肠道的肠液混合后形成含TU的乳液(或分散体)。
在本发明的一个实施方案中，采用本发明的制剂，单独地或与其他活性成分组合通过口服递送睾酮和/或睾酮分子C17位置的酯。例如，在一些实施方案中可优选十一酸睾酮与I型或II型5α-还原酶的口服活性抑制剂的组合或十一酸睾酮与合成孕酮的组合。
虽然通过睾酮的十一酸酯(即，TU)描述和例证本发明的多个实施方案，但根据说明书的教导，可采用疏水性化合物的其他酯(包括T)以供口服递送。实际上，本领域普通技术人员应从本文的教导显而易见，本发明的药物递送系统以及来自此的组合物可适于口服递送其他睾酮酯，例如短链(C2-C6)、中链(C7-C13)以及长链(C14-C24)脂肪酸酯，优选睾酮的中链脂肪酸酯。
本发明的制剂包含溶于混合物中的T-酯，所述混合物包含一种或多种亲油性表面活性剂和一种或多种亲水性表面活性剂。如本文定义的亲油性表面活性剂具有小于10并且优选小于5的亲水-亲油平衡(HLB)值。如本文定义的亲水性表面活性剂具有大于10的HLB值。(HLB是一种对表面活性两性分子(例如，表面活性剂)的亲水性与疏水性基团关系的经验表达。其用以表示表面活性剂和其值在约1至约45变化并包括非离子型与离子型表面活性剂。HLB值越高，表面活性剂水溶性/分散性越强)。
根据本发明的一方面，递送系统中每一组分(即，亲油性和亲水性表面活性剂)各自具有增溶特性且部分地有助于活性成分溶解。基本上有助于药物溶解的那些亲油性表面活性剂在本文定义为“主要”溶剂。然而，应了解，溶解性可受溶剂/制剂的温度影响。例如，包含约20％十一酸睾酮的本发明的制剂在30℃或以上的温度(包括30至约40℃范围内)下保持可溶。
亲水性表面活性剂组分为达到制剂在胃肠道内的所需分散性和药物释放所需。即，亲水性表面活性剂除作为辅助溶剂外，也需要用其将药物从脂质载体基质中或主要溶剂中释放出。在此方面，高HLB表面活性剂，例如Cremophor RH40，通常可满足要求。可对高HLB表面活性剂的水平(量)进行调整以提供最佳药物释放，而不损及活性成分的溶解。
适于本发明的药物递送系统的亲油性表面活性剂包括：
脂肪酸(C6-C24，优选地，C10-C24，更优选地，C14-C24)，例如，辛酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。优选油酸。
脂肪酸的单-和/或二-甘油酯，例如，Imwitor 988(单-/二-辛酸甘油酯)、Imwitor 742(单-/二-辛/癸酸甘油酯)、Imwitor 308(单-辛酸甘油酯)、Imwitor 191(单-硬脂酸甘油酯)、Softigen 701(单-/二-蓖麻油酸甘油酯)、Capmul MCM(单-/二-辛/癸酸甘油酯)、CapmulMCM(L)(Capmul MCM的液体形式)、Capmul GMO(单-油酸甘油酯)、Capmul GDL(二月桂酸甘油酯)、Maisine(单-亚油酸甘油酯)、Peceol(单-油酸甘油酯)、Mwerol 18-92(来自葵花油的蒸馏单甘油酯)和Myverol 18-06(来自氢化大豆油的蒸馏单甘油酯)、PrecirolATO5(棕榈酸硬脂酸甘油酯)和Gelucire 39/01(半合成甘油酯，即，C12-18单-、二和三-甘油酯)。此类亲油性表面活性剂的优选成分是油酸、棕榈酸和硬脂酸的偏甘油酯及其混合物。
脂肪酸的单-和/或二-甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒石酸酯，例如，Mwacet 9-45(蒸馏乙酰化单甘油酯)、Miglyol 829(辛/癸酸二甘油琥珀酸酯)、Myverol SMG(单/二-琥珀酰化单甘油酯)、Imwitor 370(甘油硬脂酸酯柠檬酸酯)、Imwitor 375(甘油单硬脂酸酯/柠檬酸酯/乳酸酯)和Crodatem T22(单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯)。
脂肪酸的丙二醇单-和/或二-酯，例如，Lauroglycol(丙二醇单月桂酸酯)、Mirpyl(丙二醇单肉豆蔻酸酯)、Captex 200(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)、Miglyol 840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)和NeobeeM-20(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。
脂肪酸的聚甘油酯，例如Plurol oleique(聚甘油油酸酯)、CaprolET(聚甘油混合脂肪酸)和Drewpol 10.10.10(聚甘油油酸酯)。
具有低含量乙氧基化物的蓖麻油乙氧基化物(HLB＜10)，例如Etocas 5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应)和Sandoxylate 5(5摩尔环氧乙烷和1摩尔蓖麻油反应)。
通过使环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反应形成的酸和酯乙氧基化物(HLB＜10)，所述脂肪酸的甘油酯例如，Crodet 04(聚氧乙烯(4)月桂酸)、Cithrol 2MS(聚氧乙烯(2)硬脂酸)、Marlosol 183(聚氧乙烯(3)硬脂酸)和Marlowet G12DO(甘油基12EO二油酸酯)。
脂肪酸的山梨糖醇酐酯，例如，Span 20(山梨糖醇酐单月桂酸酯)、Crill 1(山梨糖醇酐单月桂酸酯)和Crill 4(山梨糖醇酐单油酸酯)。
天然或氢化植物油甘油三酯与聚亚烷基多元醇的酯交换反应产物(HLB＜10)，例如，Labrafil M1944CS(聚氧乙烯化杏仁油)、LabrafilM2125CS(聚氧乙烯化玉米油)和Gelucire 37/06(聚氧乙烯化氢化椰子)。优选Labrafil M1944CS。
醇乙氧基化物(HLB＜10)，例如，Volpo N3(聚氧乙烯化(3)油醚)、Brij 93(聚氧乙烯化(2)油醚)、Marlowet LA4(聚氧乙烯化(4)月桂醚)。
Pluronics，例如，聚氧乙烯-聚环氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB＜10)，例如，Synperonic PE L42(HLB＝8)与Synperonic PE L61(HLB＝3)。
如果需要，可使用合适的亲油性表面活性剂(例如，以上所列出的那些)的混合物，在一些实例中，发现该混合物是有益的。
在本发明中可使用任何药学上可接受的亲水性表面活性剂(即，HLB值大于10)。一些非限制性实例包括：
蓖麻油或氢化蓖麻油乙氧基化物(HLB＞10)，例如，Cremophor EL(聚氧乙烯(35)蓖麻油)、Cremophor RH40(聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、Etocas 40(聚氧乙烯(40)蓖麻油)、Nikkol HCO-60(聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、Solutol HS-15(聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)、Labrasol (辛酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯)、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)和抗坏血酸-6棕榈酸酯。优选Cremophor RH40。
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸衍生物，例如，Tween 20(聚氧乙烯(20)单月桂酸酯)、Tween 80(聚氧乙烯(20)单油酸酯)、Crillet 4(聚氧乙烯(20)单油酸酯)和Montanox 40(聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯)。优选Tween 80(聚山梨醇酯80)。
Gelucires，优选地，Gelucire 50/13(棕榈酸和硬脂酸的PEG单和二酯)。(就Gelucires而言，第一个数字(即，50)对应物质的熔点而第二个数字(即，13)对应HLB数值)。
脂肪酸乙氧基化物(HLB＞10)，例如，Myrj 45(聚氧乙烯(8)硬脂酸酯)、Tagat L(聚氧乙烯(30)单月桂酸酯)、Marlosol 1820(聚氧乙烯(20)硬脂酸酯)和Marlosol OL15(聚氧乙烯(15)油酸酯)。优选Myrj 45。
醇乙氧基化物(HLB＞10)，例如，Brij 96(聚氧乙烯(10)油醚)、Volpo 015(聚氧乙烯(15)油醚)、Marlowet OA30(聚氧乙烯(30)油醚)和Marlowet LMA20(聚氧乙烯(20)C12-C14脂肪醚)。
聚氧乙烯-聚环氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB＞10)，可以商品名Pluronics或Poloxamers购得，例如Poloxamers188和407，也分别称为Syperonic PE L44(HLB＝16)和Syperonic F127(HLB＝22)。
阴离子表面活性剂，例如，月桂基硫酸钠、油酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠。
烷基苯酚表面活性剂(HLB＞10)，例如，Triton N-101(聚氧乙烯(9-10)壬基苯酚)和Synperonic NP9(聚氧乙烯(9)壬基苯酚)。
如所述，在本发明的一方面，递送系统中每种组分(即，亲油性和亲水性表面活性剂)各自具有溶剂特性并部分地有助于活性成分溶解。以这种方式，不受理论束缚或限制于此理论，本发明不需其他溶剂，例如，共溶剂，但这些可任选地包括在本发明系统和制剂中。
适于本发明的任选共溶剂为，例如，水、短链一元醇、二元醇和多元醇，例如乙醇、苄醇、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、具有约200至约10,000的平均分子量的聚乙二醇、二乙二醇单乙醚(例如，Transcutol HP)及其组合。优选地，不包含该共溶剂，尤其是乙醇或其他单乙醇。
可并入本发明实施方案中的其他油包括中链(C7-C13)或长链(C14-C22)脂肪酸与低分子量(高达C6)一元、二元或多元醇的完全甘油三酯。因此，用于本发明的油类的一些实例包括：植物油(例如，大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁、琉璃苣、薄荷和杏仁油)和动物油(例如，鱼肝油、鲨鱼油和貂油)。
在本发明的其他实施方案中，方法和组合物是通过并入可生化上调整(1)TU吸收、(2)TU代谢成T、和/或(3)T代谢成二氢睾酮(DHT)的组分来调整(即，维持)血清睾酮可利用率。例如，在长链脂肪酸酯中包含介质可提高TU吸收。以这种方式，更多TU避开肠中的水解并进入血流。换句话讲，脂肪酸酯可竞争地抑制酯酶，否则酯酶将代谢TU。其他酯或其组合的实例包括用作食品添加剂的植物制剂提取物或良性酯(例如，对羟基苯甲酸丙酯、乙酸辛酯和乙酸乙酯)。
可调整TU吸收的其他组分包括5α-还原酶的“天然”和合成抑制剂，5α-还原酶是在肠细胞和其他组织中存在的一种催化T转化成DHT的酶。此转化的完全或部分抑制可在口服给药TU后增加并维持T血清水平的增加，同时伴随降低血清DHT水平。琉璃苣油，其包含显著量的5α-还原酶抑制剂γ-亚麻酸(GLA)，是TU代谢的“天然”调节剂的一个实例。当然，除了在琉璃苣油中以外，可将GLA作为本发明TU制剂的单独组分而直接添加。本领域中了解多种5α-还原酶的天然抑制剂(例如，表没食子儿茶素没食子酸酯，其为主要从绿茶中得到的儿茶酸和来自锯叶矮棕榈(Serenoa repens)物种的浆果的锯棕榈提取物)，所有这些可适于本发明。适用于本发明的合成5α-还原酶抑制剂的非限制性实例包括诸如非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)等的化合物。
除5α-还原酶抑制剂外，本发明涵盖通过其他机理的T代谢抑制剂。一种该抑制点可为细胞色素P450同功酶CYP3A4，其存在于肠细胞和肝细胞中并因此能够代谢睾酮。因此，本发明的选定实施方案包括薄荷油，已知其含有能够抑制CYP3A4活性的组分。
可包含在本发明组合物中的其他任选成分是常用于油基药物递送系统中的那些成分，例如，抗氧化剂，例如，生育酚、生育酚乙酸酯、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚和没食子酸丙酯；pH稳定剂，例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和磷酸氢二钾；增稠剂/悬浮剂，例如氢化植物油、蜜蜡、胶体二氧化硅、甘露醇、树胶、纤维素、硅酸盐、膨润土；调味剂，例如樱桃、柠檬和茴香香料；甜味剂，例如阿斯巴甜(aspartame)、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、糖精和环己氨基磺酸盐；等。
本发明人认识到一种或多种亲油性表面活性剂与一种或多种亲水性表面活性剂的相对比例对达到本发明所需的药代动力学至关重要。更具体地，发明人发现了总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂的一个比例，该比例不仅能够溶解相对大量的T-酯(例如，大于15％、18％、20％、22％或25％)而且能够提供T-酯从制剂的最佳释放。优选地，总油(例如，油酸+琉璃苣油+薄荷油，所有这些被视为亲油性表面活性剂)与亲水性表面活性剂的比例(w/w)在约6∶1至1∶1、6∶1至3.1、6∶1至3.5∶1或6∶1至4∶1范围内，并且更优选地，在约5∶1至3∶1范围内，并且最优选地，在约4∶1至3∶1范围内。
按重量计，优选以下相对浓度(百分数是基于制剂总重量)：
亲水性表面活性剂：10-20％，更优选地，12-18％，并且最优选地，15-17％。
亲油性表面活性剂：50-70％，更优选地，50-65％，并且最优选地，50-55％。
其他油类：5-15％，更优选地，7-15％，并且最优选地，10-13％。
药物：10-30％，更优选地，15-25％，并且最优选地，18-22％。
本发明的制剂具有自乳化性，在体内用水性介质或肠液稀释后形成细质乳化剂。换句话讲，制剂可具有高表面活性剂与脂质含量，其设计用于在与含水介质混合后形成理想分散体。本发明的制剂的自乳化特性的定性描述可在其体外溶解期间观察到。另一方面，可利用激光散射和/或在溶解介质中通过UV/VIS分光光度计的浑浊度测量来进行乳化液滴的粒径的定量测量。本领域普通技术人员可利用并了解这些万法的任一种。
根据本发明的药物组合物在环境温度下优选地是液体或半固体。而且，通过将药物组合物吸附到固体载体颗粒(例如，二氧化硅、硅酸钙或硅酸铝镁)上以得到无流动性的粉末，可将该粉末填充到硬胶囊中或压制成片剂，而可将这些药物组合物转化成固体剂型。参见，例如，US 2003/0072798，其公开内容全文以引用的方式并入。因此，本文的术语“溶解”应理解为描述活性药物成分(API)，其溶于液体溶液中或均匀地分散于固体载体中。可形成并使用包囊形式的剂型。
本发明优选地包括在脂质表面活性剂赋形剂(例如，上述亲油性与亲水性表面活性剂的任意组合)存在下溶解的API。因此，所用表面活性剂的熔点是可确定所得组合物在环境温度下将是液体或半固体的一个因素。本发明的尤其优选的组合物是液体口服单位剂型，更优选地，填充到硬或软胶囊中，例如，明胶或非明胶胶囊，例如由纤维素、角叉菜胶或短梗霉多糖(pollulan)制成的那些胶囊。本领域普通技术人员熟知基于脂质的药物制剂的包囊技术。因为本文描述的本发明的递送系统和制剂不限于任何一种包囊法，所以无需进一步讨论具体包囊技术。
根据本发明的药物载体系统和药物制剂可通过用于基于脂质的药物载体系统的传统技术制备。在用于本发明优选的载体系统制备的典型方法中，称量出亲油性表面活性剂组分并加入合适的不锈钢容器中，然后称量亲水性表面活性剂组分，并与其他组分一起加入容器中。在一个优选的方法中，可首先将亲水性药物加入亲油性表面活性剂组分(例如，油酸)中，并且在完全溶解后加入亲水性表面活性剂组分。在任何情况下，组分的混合可通过使用均化混合器或其他高剪切装置和高温(尤其在使用高熔点表面活性剂情况下)来完成以确保所有组分在添加药物前或后呈均匀液态。
在称量出亲水性药物并加入合并的脂质混合物中的情况下，优选地在高温下继续混合，直至制得均匀溶液。可使制剂脱气，然后包囊在软或硬胶囊中。在一些情况中，可利用合适的夹套容器使填充制剂保持高温下，以利于加工。同样，在一些情况中，均匀溶液可在装入胶囊前过滤(例如，通过5微米过滤器)。
现在返回到睾酮递送，本发明的药物组合物可适于睾酮治疗。睾酮是男性的主要内源性雄性激素。睾丸中的间质细胞(Leydig cell)每天产生约7mg睾酮，导致血清浓度在约300至约1100ng/dL范围内。女性的卵巢和肾上腺也合成睾酮，但其量为在性腺机能正常男性中所观察到的约十分之一。大多数(≥98％)循环睾酮结合到性激素结合球蛋白和白蛋白并仅以游离形式释放时才具有生物活性。因此，术语“游离”定义为未结合到例如，本文所述的本发明的制剂的生物分子、细胞和/或脂质基质，或未限制在其中。通常，本文所述的“游离”药物是指可接触在血清中循环的代谢酶的药物。
虽然不应将本发明限于睾酮或其任何特定酯的递送，但发现TU提供独特的化学和物理特性，使得其在一些实施方案中优选使用。本发明人认识到睾酮的十一酸酯尤其可产生相比使用其他等效酯(例如，庚酸睾酮酯(TE))所观察到的优异的生物利用率。
而且，本发明的制剂中TU的使用与相比其他形式的T替代物的报道值(包括TU的口服制剂)明显更低的血清DHT∶T的比例相关(表1)。睾酮或睾酮通过5α-还原酶的作用转化成DHT后与雄性激素受体相互作用。DHT是一种比睾酮更有效的雄性激素，并且一些科学家认为DHT水平升高增加了前列腺癌的风险。以这种方式，本发明提供了相比其他已知睾酮递送媒介物的又一种出乎意料的优势。
表1：通过各种施用途径的所观察到的响应于T-替代物的血清DHT与DHT∶T比例的比较
Figure BDA00002246668300111
1Atkinson，LE，Chang，Y-L和Synder，PJ.(1998)Long-term experience with testosteronereplacement through scrotal skin.In：Testosterone：Action，Deficiency and Substitution(Nieschlag，E和Behre，HM，编著).Springer-Verlag，Berlin，第365-388页
2Swerdloff，RS，等(2000)Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel inhypogonadal men.J.Clin.Endocrinol.Metab.85：4500-4510.
3Wang，C等(2004).Long-term testosterone gel
Figure BDA00002246668300112
treatment maintainsbeneficial effects on sexual function and mood，lean and fat mass and bone mineraldensity in hypogonadal men.J.Clin.Endocrinol.Metab.89：2085-2098.
4Houwing，NS等(2003).Pharmacokinetic study in women of three different doses of anewformulation of oral testosterone undecanoate，Andriol Testocaps.Pharmcotherapy：23：1257-1265
5Gooren，LJG(1994).A ten-year safety study of the oral androgen testosteroneundecanoate.J.Androl.15：212-215.
本发明的特定实施方案将在非限制实施例中阐述。根据本发明的教导，表2提供了TU的多种制剂的组成详情。为了计算，1mg T相当于1.58mg T-十一酸酯。
表2的组成详情(mg/胶囊和重量％)是基于每个′00′硬明胶胶囊约800mg填充重量。然而，在小于约100mg/胶囊的睾酮酯量下，可针对允许使用较小的硬明胶胶囊(例如，′0′号或需要时，更小型号)的较小总填充重量按比例调整制剂。
同样，对本领域普通技术人员应显而易见的是，一个种类(例如，亲油性、亲水性等)中许多(如果不是全部)表面活性剂可与来自同一种类的另一表面活性剂交换。因此，虽然表1列出了包含油酸的制剂，但本领域普通技术人员应认识到其他亲油性表面活性剂(例如，以上所列举的那些)也可能是适合的。同样地，虽然表1列出了包含Cremophor RH40(HLB＝13)的制剂，但本领域普通技术人员应认识到其他亲水性表面活性剂(例如，以上所列的那些)可能是适合的。琉璃苣油、薄荷油、BHT和抗坏血酸棕榈酸酯可用化学性质相似的物质替代或被去除。
表2
Figure BDA00002246668300121
Figure BDA00002246668300131
Figure BDA00002246668300141
Figure BDA00002246668300151
1毫克重量四舍五入到最近的整数；800(±10％)
2±8mg
根据本发明的填充到“00”号胶囊中的TU的优选制剂是：
制剂A
  成分   mg/胶囊   ％，w/w
  十一酸睾酮   158.3   19.8
  油酸   413.1   51.6
  Cremophor RH 40   128.4   16.1
  琉璃苣籽油   80.0   10
  薄荷油   20.0   2.5
  BHT   0.2   0.03
  总计   800   100
制剂B
接下来将描述根据本发明的制剂的体内和体外性能数据。然而，本发明范围不应限制为以下实施例或实施例中所研究的特定制剂。
实施例1-单日研究
研究制剂B在每日一次或每日两次施用于性腺机能减退的男性后的单日药代动力学曲线。将研究设计成一种开放标记、单日给药、连续、交叉的药代动力学研究。在给予书面知情同意书后，招募到12名性腺机能减退的男性，并且所有12名受试者完成了研究。每名受试者接受每日剂量的制剂B如下：
1.200mg T(以TU形式)QD，即，2胶囊/剂量
2.200mg T(以TU形式)BID(100mg/剂量)，即，1胶囊/剂量
3.400mg T (以TU形式)BID(200mg/剂量)
在进食5分钟后，将剂量以胶囊的形式施用于受试者(早餐QD，而早餐和晚餐BID)。
表3提供了研究的相关PK参数：
Figure BDA00002246668300161
Figure BDA00002246668300171
a半衰期和达峰时间的所示值是中值和范围。
b剂量是以T等效量表示。每个TU胶囊含有158.3mgTU，其对应100mgT等效量。
给药后的24小时时间段内的平均血清T浓度(Cavg)表示所研究的所有方案的血清T水平正增加，其中方案3得到最佳反应(Cavg385ng/dL)。此研究中所评价的响应于口服T-酯制剂所观察到的平均血清T峰值浓度从未超出正常值上限(即，1100ng/dL)。虽然一些个别受试者的CmaxT值超出正常上限，但这些峰中绝大多数是在1200至1400ng/dL范围内。任何治疗组的受试者的Cmax都未超出1500ng/dL。
方案1和2的血清T半衰期(T1/2)中值为大约15小时，而方案3的T1/2为8小时。在每个方案中，血清DHT浓度与血清T水平一起增加。由液相色谱-质谱(LC/MS/MS)测定的在所有期间的平均DHT∶T比例(Ravg)略超出正常范围(即，0.03-0.1)，但在临床上都不显著。
以200mgT等效物通过BID与食物一起给药的T U产生最满意的结果，其中75％的受试者达到血清T Cavg高于300ng/dL(低于正常的性腺机能正常限值)。同样地，75％的受试者达到的平均血清T在正常范围内(即，0.03-0.1ng/dL)。未达到Cavg为至少300ng/dL的那些受试者都在200ng/dL以上，表明TU剂量的略微增加对这些受试者而言将是有效口服T替代疗法。
当在基线校正血清T的数据时，观察到大部分受试者的血清T和DHT浓度一致增加而与T-酯剂量无关，其中口服TU的剂量线性优异。虽然DHT∶T比例略微升高，但任何升高在临床上都视为不显著。相对其他T酯(例如，TE)的等效制剂，观察到此制剂的受试者间变化性不大。而且，在“BID”给药方案中，平均血清T峰值浓度或AM与PM给药期间的12小时AUC无差异。
关于安全性，虽然报道了头痛是一种副作用，但在每个治疗方案中，未在一位受试者中报道有副作用。研究期间未出现严重的不良事件或死亡，并且没有一位受试者因不良事件过早中断研究。因此，将所有不良事件视为中等强度事件。
实施例2-七日研究
研究制剂B在每日两次以两次剂量施用于性腺机能减退的男性后的急性耐受性和稳态血清药代动力学曲线。将研究设计成一种开放标签、重复给药、交叉的药代动力学研究(在一个组中检查食物效应)。
给予书面知情同意书后，招募到29名性腺机能减退的男性，其中24名完成了研究。完成研究的每位受试者接受制剂B的方案如下：
1.7个日剂量600mg T(以TU形式)，BID(300mg/剂量)，即，3胶囊/剂量
2.8个日剂量400mgT(以TU形式)，BID(200mg/剂量)
在开始进食(早餐和晚餐)30分钟后，以胶囊形式将剂量施用于受试者，但在第8天，AM剂量空腹施用。
T暴露峰值(Cmax)和T总暴露(AUC)在对内源性基线T校正后与剂量成比例。T峰值浓度(Tmax)的时间发生在每次治疗给药后的约4小时。同样，TU和DHTU的血清浓度在给药间隔内上升和下降，其中给药间隔的初始和结束的浓度小于TU峰值浓度的20％并且小于DHTU峰值浓度的25％。对每种治疗而言，因内源性T产生，基线T浓度逐渐降低。观察与促性腺激素受到外源性T的逐渐且持续的抑制一致，因此导致内源T的产生减少。至少部分抑制保持14天的清除期。
再次地，血清T药代动力学未显示血清T浓度的日变化。PM给药(大约在8PM施用)得到与AM施用(大约在8AM施用)类似的浓度-时间曲线(图1)。因为AM和PM给药之间的浓度相似性(在方案1中评估)，所以来自方案2(饱食)的12-小时PK数据用于准确地预测响应于以BID方式给药的200mg T(以TU的形式)的全天24小时的PK曲线。模拟结果显示(a)基于AUC，77％的受试者在24小时时间段内的血清T Cavg在性腺机能正常范围内，因此符合目前FDA对T替代产品的75％的效能需求；以及(b)没有受试者的Cmax超过1500ng/dL，此超出目前FDA标准，即对于T替代产品，少于85％的受试者的Cmax大于1500ng/dL。因此，也与目前FAD规定的效能终点一致，没有受试者的Cmax超过2500ng/dL而少于5％的所研究受试者的Cmax在1800-2500ng/dL范围内。值得注意的是，这些结果都是在没有任何剂量调整的情况下得到的。
表4提供在以BID给药下T的稳态AM和PM药代动力学的比较：
Figure BDA00002246668300181
与高脂肪膳食一起施用TU产生和与标准膳食一起施用类似的血清T-浓度-时间曲线。相反，在空腹情况下施用TU导致血清T暴露(Cmax和AUC)下降50％以上(表5)。在所有情况下，发现观察的Cmax与计算的Cavg之间的强相关，表明用口服T-酯制剂靶向特定Cavg可导致在给药后预期的峰值T水平。
DHT浓度追踪T浓度，尽管DHT浓度仅为T浓度的11-34％。T向DHT的转换显示轻微非线性，以比T小的浓度比例速率增加。当T浓度最高时，DHT/T比率最小，并且在开始TU治疗前，DHT/T比率约为0.1，而在治疗期间，在稳态下，平均比率是0.24并在约0.1至0.35范围内，取决于口服施用TU后的采样时间。
平均雌二醇浓度在开始口服TU治疗前为大约11pg/mL，而各种治疗的第7天的范围在19pg/mL至33pg/mL范围内(给药前浓度)。给药前的稳态雌二醇浓度为大约20-30pg/mL。
实施例3-四周研究
还研究制剂B以确定当对性腺机能减退的男性用每日两次的剂量的200mg T(以TU的形式)(即，2胶囊/剂量)治疗28天时，达到稳态所需的时间。将研究设计成一种开放标签、重复给药的药代动力学研究。
在给予书面知情同意书后，招募到15名性腺机能减退的男性，所有男性都完成了研究。每个受试者接受每日两次剂量的200mg T(以TU的形式)，持续28天。
针对每个受试者，对第32天的研究安排“第28天”连续PK采样日。因此，每个剂量-顺从受试者接受总共31次日剂量的400mg T(以TU形式)(即，200mg T，BID)，并且最后一次AM给药200mgT(以TU形式)。以胶囊形式施用剂量，其中指导受试者在开始进食(早餐和晚餐)30分钟后服药。
表6提供研究的相关PK数据：
在正常范围内86.7％的受试者达到血清T Cavg，没有一名受试者的Cmax浓度大于1800ng/dL，而仅13.3％受试者的Cmax浓度大于1500ng/dL。(注意：在进行此研究期间未进行剂量调整以使受试者在目标效能和安全性范围内)。在所测试的制剂中响应于TU的T半衰期明显长于对仅T或以先前技术的制剂口服的TU所报道值。例如，在与本文所述本发明一致的口服TU制剂的临床研究中，观察到消除半衰期(α相)大概为约5小时，而基于口服给药TU的先前技术制剂后所公开的血清T曲线，估计值大概是其一半(即，2至3小时)。使用本发明的口服TU制剂，同样观察到29小时的长消除(即，终末)半衰期。然而，内源性T的产生受到外源性T的施用的抑制，其中仅有限的抑制发生在开始的3天，并需要5-7天的持续治疗来达到最大抑制。
到治疗第7天，T和DHT浓度达到稳态。第3天的T和DHT的浓度大于第5天，这表明对于外源性施用的T而言，需要一段时间来抑制内源性T产生，因此实现响应于口服TU的稳态。的确，添加外源性T将内源性T水平从治疗前的276ng/dL抑制到28天的补充T治疗后的108ng/dL。
然而，明显地，一旦血清T响应于每日两次口服TU而达到稳态后，观察到血清T响应随着时间轻微下降至未下降(即，连续TU给药后，无朝向更低血清T水平的趋势)。例如，第15天的Cavg基本上类似第28天观察到的Cavg(图2)。相比之下，据报道口服本领域的口服TU制剂随时间朝向更低T平均值(Cantrill，J.A.ClinicalEndocrinol(1984)21：97-107)。在用本领域已知的口服TU制剂治疗的性腺机能减退的男性中，据报道4周治疗后观察到的血清T响应比性腺机能减退的男性治疗的第一天的所观察值小约30％-其中大部分具有原发性性腺机能减退形式并因此血清T的基线水平低(例如，＜100ng/dL)，因此，T减小不能仅通过抑制内源性T来加以解释。
血清DHT浓度密切追踪T浓度，DHT和DHT/T值在治疗期间增加了4至7倍。12小时的给药间隔期间的平均DHT/T比例是0.245，尽管给药间隔期间的值可在平均最大比例0.380至平均最小比例0.131的范围内。中断用口服TU治疗的36小时内，DHT浓度返回到治疗前水平。然而，T浓度不能很快地返回到治疗前水平，明显是因为内源性T产生/释放受到的抑制不能很快地逆转。
雌二醇(E2)的浓度显示单一并逐渐地增至稳态，此也可在治疗的第7天达到。E2浓度也显示给药间隔期间追踪T变化的系统性变化。E2的平均Cmax、Cavg和Cmin分别是30.6pg/mL、22.0pg/mL和15.5pg/mL。中断用口服TU治疗的36小时内，E2浓度返回到治疗前水平。
T稳态(第28天的AM给药)时的平均Cmax、Cavg和Cmin浓度分别是995ng/dL、516ng/dL和199ng/dL。T的中值Tmax发生在给药后5.0小时。Cmin平均为Cmax的23.5％，得到波动指数为156％。仅对约一半的受试者评估了T的消除半衰期，并且那些受试者的中间值是18.4小时(平均T1/2是29小时)。
实施例4-食物效应研究
性腺机能减退的男性的膳食脂肪对制剂B的药代动力学的任何作用的研究是一种开放标签、双中心、五向交叉研究。4-10天的清除期后，将单剂量的300mg T(475mg TU，3个制剂B胶囊)施用于16名具有血清基线T水平205.5±25.3ng/dL(平均值+SE，23-334.1ng/dL)的性腺机能减退的男性。使受试者随机空腹接受药物或进食30分钟后接受药物，膳食含有～800卡路里并具有特定量的脂肪(重量％)：极低脂肪(6-10％)；低脂肪(20％)；“正常”膳食脂肪(30％)；或高脂肪(50％)。“正常”膳食既定地确定为一种用于统计比较的比较器(即，参照膳食)。收集施用药物后24小时的系列血样以通过液相色谱-质谱(LC/MS/MS)确定血清睾酮和二氢睾酮(DHT)水平。
发现响应于单次口服高剂量TU的血清T的药代动力学参数(表7，图3-5)与低脂肪和正常脂肪膳食类似-实际上生物等效(即，90％置信区间在85-125％之间)。当正常和高脂肪膳食比较时，也观察到了类似的血清T PK参数。虽然高脂肪膳食产生更高的血清T响应(虽然统计学上未出现不同)，但当与正常脂肪膳食比较时，最小二乘方平均值的平均比例在70-143％之间-临床上不显著性差异为＜30％。
1CAvg是以AUC0-∞/τ计算(τ＝给药间隔＝12小时，BID给药)
PK反应的可变性似乎在第一次给药后，或在开始几次剂量的口服TU后最高，并随着治疗继续而减小。因此，低-正常-高范围内的膳食脂肪对血清T PK参数的任何影响似乎在长期给药期间都是不显著的。此与7天治疗(实施例2)和30天治疗(实施例3)的PK结果一致，其中在口服TU的重复给药研究中，在不同膳食情况下的PK仍显示Cmax与Cavg分布的类似结果[两种研究施用200mg T(以TU的形式)，BID]。
相对正常脂肪膳食(即，参考膳食)，在未进食或进食了极低脂肪、低脂肪或高脂肪膳食下，口服TU后所观察到的血清T响应的统计学比较揭示：在低脂肪或高脂肪膳食与正常膳食之间，在p＜0.05水平下，不存在统计学上的显著差异。相反，在空腹或进食了极低脂肪早餐时以SEDDS制剂形式的口服TU的施用产生与正常膳食显著不同(即更低)的血清T PK参数。因此，与本发明的制剂一起施用的膳食的脂肪含量可基本上不同于“正常”，此在临床上对所得到的T水平不具有显著影响。因此，允许受试者每餐和每日的饮食习惯的灵活性，这点是在此之前的已知口服TU制剂所不能的。本领域已知的口服TU制剂迄今在空腹状态下不可能达到任何有意义的血清T水平。
实施例5-体外溶出试验
体外进行本发明的制剂的溶出研究以评价与体内所观察到的PK曲线的相关性。在第一个研究中，研究制剂B的溶出度。为比较，包含Andriol
Figure BDA00002246668300231
(每个软胶囊中包含溶于蓖麻油和月桂酸丙二醇酯混合物中的40mg TU)。用基本上等效剂量的TU下进行研究，即，1个制剂B胶囊(158.3mg TU)和4个Testocaps软胶囊(4×40mg＝160mg TU)。在饱食状态的模拟肠液(FeSSIF)介质中研究溶出(即，TU从各自制剂释放出)，所述介质模拟由膳食所刺激的肠液。FeSSIF含有氢氧化钠、冰乙酸、氯化钾、卵磷脂和牛磺胆酸钠。将最终乳液调节到pH 5.0。
表8和9中呈示的数据表明本发明的制剂在开始30分钟内释放约40％TU并在4小时后释放整个胶囊的约60％。但是，对于
Figure BDA00002246668300232
整个4小时很少或没有药物释放出来(1％)。从这两种制剂观察的TU溶出中的主要差异可至少部分归咎于制剂B中存在亲水性表面活性剂(例如，Cremophor RH40)。相比之下，Andriol仅含有油(蓖麻油)和亲油性表面活性剂(月桂酸丙二醇酯)。
Figure BDA00002246668300234
Figure BDA00002246668300235
在第二个研究中，使制剂A进行类似试验，但使用5％Triton X100磷酸钾缓冲液(pH6.8)作为溶出介质。结果提供在下表10中。在此研究中，在溶出的开始15分钟内，从本发明的制剂中释放出98％TU，而再次因为亲水性表面活性剂Cremophor RH40的存在理所当然地利于此快速溶出和TU释放。
Figure BDA00002246668300241
在本发明的另一实施方案中，本文所公开的药物组合物可同样适于缓解用于男性避孕的一些策略的副作用。例如，基于孕酮的男性避孕实质上抑制促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)，并且因此抑制精子发生，导致临床无精症(定义为连续2个月少于约1百万精子/mL精液)。然而，施用孕酮同样具有显著地降低稳态血清睾酮水平的非所需副作用。
例如，在该情况下，优选的提供同时含有睾酮或睾酮衍生物(例如，TU)的孕酮制剂。更优选地，提供根据本发明的药物制剂，其包含孕酮-其量足以实质上抑制LH和FSH产生-和睾酮。在一些实施方案中，每日一次地口服递送所述药物制剂。
本发明的制剂可提供释放延长的制剂，以可将睾酮在几小时内递送到血清中。实际上，根据本发明的血清睾酮的半衰期在3与7小时之间，优选地，超过4、5或6小时。相比之下，男性睾酮的血清半衰期被认为在10至100分钟的范围内。
未受理论束缚或限制，认为在一方面，本发明的制剂可通过增强文中医药由肠淋巴系统的吸收而非通过门脉循环吸收来达到这些效果。在另一方面，再次未受理论束缚或限制，认为通过使用睾酮的酯，脱酯所需时间导致更长的T半衰期。
本发明的口服剂量可由需睾酮治疗的受试者约每12小时口服一次，以维持需要的血清睾酮水平。在一个更优选实施方案中，口服剂量由需睾酮治疗的受试者约每24小时口服一次。一般地将，“所需”睾酮水平是在表征为不具有睾酮缺乏症的人受试者中发现的那些水平。
虽然本发明已结合其具体实施方案加以描述，但应了解可进一步修改而且本说明书旨在涵盖以下本发明的所有变化、用途或变更。通常，本发明原理和包含属于本发明相关技术中的已知或常用惯例并可用于以上所述的基本特征以及在附属权利要求范围内的对本发明的那些变动。

Claims (26)

1.一种口服药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6∶1至3.5∶1范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在每日一次或每日两次口服施用后提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度。
2.如权利要求1所述的药物组合物，当与膳食一起施用时，提供不超过2500ng/dL的Cmax。
3.如权利要求1所述的药物组合物，当与膳食一起施用时，提供不超过1800ng/dL的Cmax。
4.如权利要求1所述的药物组合物，当与膳食一起施用时，提供不超过1500ng/dL的Cmax。
5.如权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述至少一种亲水性表面活性剂包括Cremophor RH 40(聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯)。
6.如权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述至少一种亲油性表面活性剂包括油酸。
7.如权利要求1所述的口服药物组合物，其包含18至22重量％的溶解的十一酸睾酮。
8.如权利要求7所述的口服药物组合物，其中所述十一酸睾酮溶于基本上不含乙醇的载体中。
9.如权利要求1所述的口服药物组合物，其包含15至17重量％的所述至少一种亲水性表面活性剂。
10.如权利要求1所述的口服药物组合物，其包含50至55重量％的所述至少一种亲油性表面活性剂。
11.一种十一酸睾酮的剂型，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述剂型在每日一次或每日两次口服施用于罹患性腺机能减退或其症状的受试者后，提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度，同时避免超出2500ng/dL的Cmax值的出现。
12.如权利要求11所述的剂型，其避免超出1800ng/dL的Cmax值的出现。
13.如权利要求11所述的剂型，其避免超出1500ng/dL的Cmax值的出现。
14.一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在与脂肪含量低达20重量％至高达50重量％的膳食一起口服施用后，提供相对与脂肪含量约30重量％的膳食一起口服施用后所观察值为在统计学上不显著的平均血清睾酮浓度。
15.一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6∶1至3.5∶1范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在每日一次或每日二次口服施用后，提供约5小时的血清睾酮快速相半衰期和约29小时的血清睾酮终末半衰期。
16.一种药物组合物，其包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6∶1至3.5∶1范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，所述组合物在每日一次或每日两次口服施用于罹患睾酮缺乏症或其症状的受试者后，提供在每日治疗方案的第30天的平均血清睾酮浓度，其基本上与第7天的观察值相同。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中每日治疗方案的第30天所得到的平均血清睾酮浓度基本上与第60天观察值相同。
18.一种治疗睾酮缺乏症或其症状的方法，其包括对罹患睾酮缺乏症或其症状的受试者口服施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含溶于载体中的十一酸睾酮，所述载体以总亲油性表面活性剂与总亲水性表面活性剂在约6∶1至3.5∶1范围内的比例(w/w)包含至少一种亲油性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂，以提供约300至约1100ng/dL范围内的稳态平均血清睾酮浓度。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述组合物每日一次施用。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述组合物每日两次施用。
21.如权利要求18所述的方法，其得到在约900至1100ng/dL范围内的Cmax值。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述组合物与包含至少20重量％脂肪的膳食一起施用。
23.如权利要求18所述的方法，其基本上不引起睾酮药代动力学日变化。
24.如权利要求18所述的方法，其得到在口服施用后约3至7小时范围内的平均血清Tmax值。
25.如权利要求24所述的方法，其中在口服施用后所述平均血清Tmax值在约4至5小时范围内。
26.如权利要求18所述的方法，其中在重复给药后，基本上未观察到稳态血清睾酮反应显著下降。
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