BR112012025961B1 - Composição farmacêutica oral - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica oral, forma de dosagem de undecanoato de testosterona e método de tratar deficiência de testosterona ou seus sintomas uma formulação farmacêutica de undecanoato de testosterona é fornecida. métodos de tratar uma deficiência de testosterona ou seus sintomas com as formulações inventivas são também fornecidos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se geralmente às formulações orais de ésteres de testosterona para o tratamento de deficiência de testosterona. Mais particularmente, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo undecanoato de testosterona (TU) com absorção e farmacocinética melhoradas e estendidas.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002] Testosterona (T) é um hormônio androgênico primário produzido nas células intersticiais dos testículos e é responsável pelo crescimento normal, desenvolvimento e manutenção de órgãos sexuais masculinos e características sexuais secundárias (por exemplo, voz aprofundada, desenvolvimento muscular, pelo facial, etc.). Através da vida adulta, a testosterona é necessária para o funcionamento apropriado dos testículos e suas estruturas acessórias, próstata e vesícula seminal; para sensação de bem-estar; e para manutenção de libido, potência erétil.

[003] Deficiência de testosterona — secreção insuficiente de T caracterizada por concentrações séricas baixas de T — pode dar origem a condições médicas (por exemplo, hipogonadismo) em homens. Os sintomas associados com hipogonadismo masculino incluem impotência e desejo sexual reduzido, fadiga e perda de energia, depressão do humor, regressão de características sexuais secundárias, massa muscular reduzida, e massa gordurosa aumentada. Além disso, hipogonadismo em homens é um fator de risco para osteoporose, síndrome metabólica, diabetes tipo II e doença cardiovascular.

[004] Várias terapias de reposição de testosterona são comercialmente disponíveis para o tratamento de hipogonadismo masculino. Preparações farmacêuticas incluem tanto testosterona quanto derivados de testosterona na forma de injeções intramusculares, implantes, comprimidos orais de T alquilados (por exemplo, metiltestosterona), géis tópicos, ou adesivos tópicos. Todas as terapias atuais de T, no entanto, falham em fornecer adequadamente um método fácil e clinicamente efetivo de liberar T. Por exemplo, injeções intramusculares são dolorosas e são associadas com flutuações significativas em níveis séricos de T entre doses; adesivos de T são geralmente associados com os níveis de T na faixa normal inferior (ou seja, clinicamente inefetiva) e geralmente causa uma irritação de pele substancial; e géis de T foram associados com transferência não segura de T a partir do usuário para as mulheres e crianças. Ainda, a única terapia de T oral “aprovada”, metiltestosterona, é associada com uma ocorrência significativa de toxicidade hepática. Ao longo do tempo, portanto, os métodos atuais de tratar a deficiência de testosterona sofrem de baixa aderência e assim o tratamento não satisfatório de homens com baixa de T.

[005] Testosterona e seus ésteres são fracamentebiodisponíveis — devido ao extensivo metabolismo de primeirapassagem intestinal e hepático — ou não efetivo — devido a uma incapacidade de o corpo liberar testosterona a partir de suapró-droga de testosterona. Por exemplo, testosterona e ésteres de testosterona com cadeias laterais de menos do que 10 carbonos em comprimento são principalmente absorvidos através da circulação portal resultando em metabolismo substancial, se não total, de primeira passagem. Ésteres de ácidos graxos de cadeias de carbono longas (ou seja, 14 ou mais carbonos) podemser absorvidos por linfáticos intestinais, mas quanto mais longa a cadeia de ácido graxo, menor a velocidade e extensãode hidrólise do éster por esterases para liberar testosteronaassim resultando em fraca (ou seja, clinicamente inefetiva)atividade farmacológica.

[006] Além da seleção de um éster de testosterona, a formulação de ésteres de testosterona apresenta desafios únicos. O ambiente gastrointestinal é decididamente aquoso na natureza, que requer que drogas sejam solubilizadas para absorção. No entanto, testosterona e particularmente seus ésteres são extremamente insolúveis em água e meio aquoso, e ainda se a T ou éster de T é solubilizada inicialmente na formulação, a formulação deve ser capaz de manter a droga em uma forma solúvel ou dispersa sem precipitação ou, de outra forma, saindo da solução in vivo (embora dita propriedade possa ser testada in vitro, por exemplo, misturando os conteúdos de uma formulação em fluido intestinal simulado). Além disso, uma formulação oral T deve efetivamente liberar T ou éster de T de acordo com um perfil de liberação desejado. Assim, uma formulação efetiva de T ou éster de T deve equilibrar boa solubilidade com liberação ideal e satisfação de um perfil plasmático ou de concentração sérica de alvo.

[007] Por estas razões, entre outras, nenhuma formulação oral de testosterona ou ésteres de testosterona foi aprovada no United States Food and Drug Administration (FDA) até o momento. De fato, o único produto de testosterona oral já aprovado até o momento pelo FDA é metiltestosterona (em que um grupo metil covalentemente ligado a um “núcleo” de testosterona na posição C-17 para inibir o metabolismo hepático; note, ainda, que a metiltestosterona não é uma pró- droga de testosterona) e sua aprovação ocorreu várias décadas atrás. Infelizmente, o uso de metiltestosterona foi associado com uma incidência significativa de toxicidade hepática, e é raramente prescrita para tratar homens com testosterona baixa.

[008] Como notado acima, ésteres de ácido graxo de testosterona fornecem ainda outro modo de liberação potencial de testosterona ao organismo (ou seja, como uma “pró-droga”). Uma vez absorvida, testosterona pode ser liberada de seu éster através da ação de esterases não específicas de tecido e plasma. Além disso, aumentando a hidrofobicidade relativa da fração testosterona e a lipofilicidade da molécula resultante como determinado por seu valor de coeficiente de partição em n-octanol-água (log P), ditas pró-drogas podem ser absorvidas, pelo menos parcialmente, através dos linfáticos intestinais, assim, reduzindo o metabolismo de primeira passagem pelo fígado. Em geral, os compostos lipofílicos contendo um valor de log P de pelo menos 5 e solubilidade de óleo de pelo menos 50 mg/mL são transportados principalmente através do sistema linfático.

[009] Apesar de suas promessas, as pró-drogas de testosterona, incluindo ésteres de testosterona, não foram formuladas de modo a conseguir níveis sérios de testosterona sustentados em níveis eugonadais (ou seja, concentração média sérica de T estando na faixa de cerca de 300 a 1100 ng/dL). De fato, uma preparação farmacêutica de uma pró-droga de testosterona, incluindo ésteres de testosterona, ainda deve ser aprovado pelo FDA.

[010] Assim, permanece uma necessidade para uma formulação oral de um éster de testosterona, que fornece níveis séricos ideais de testosterona que são clinicamente efetivas para tratar o hipogonadismo masculino (ou seja, aquelas com uma concentração sérica de T de < 300 ng/dL) sobre um período estendido de tempo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011] Em uma modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica oral é fornecida compreendendo undecanoato de testosterona solubilizado em um carreador compreendendo pelo menos um surfactante lipofílico e pelo menos um surfactante hidrofílico em um surfactante lipofílico total a razão surfactante hidrofílica total (p/p) estando na faixa de cerca de 6:1 a 3,5:1, cuja composição, na administração oral de uma ou duas vezes ao dia, fornece uma concentração sérica média de testosterona em estado de equilíbrio estando na faixa de cerca de 300 a cerca de 1100 ng/dL. A composição farmacêutica fornece um Cmax que, quando administrado com uma refeição, não excede 2500 ng/dL, preferencialmente não excede 1800 ng/dL, e mais preferencialmente não excede 1500 ng/dL.

[012] De acordo com uma modalidade preferencial, o pelo menos um surfactante hidrofílico compreende Cremophor RH 40 (polioxietilenoglicerol trihidroxiestearato); o pelo menos um surfactante lipofílico compreende ácido oleico. As composições farmacêuticas da invenção podem compreender 18 a 22 por cento em peso de undecanoato de testosterona solubilizado, e pode ainda ser substancialmente livre de álcoois monohídricos como etanol.

[013] Em outra modalidade da invenção, uma forma de dosagem de undecanoato de testosterona é fornecida compreendo undecanoato de testosterona solubilizado em um carreador compreendendo pelo menos um surfactante lipofílico e pelo menos um surfactante hidrofílico, cuja forma de dosagem, na administração oral de uma ou duas vezes ao dia a um sujeito que sofre de hipogonadismo ou seus sintomas, fornece uma concentração sérica média de testosterona em estado de equilíbrio estando na faixa de cerca de 300 a cerca de 1100 ng/dL, enquanto evitando uma ocorrência de um valor Cmax que excede 2500 ng/dL, mais preferencialmente evitando uma ocorrência de um valor Cmax que excede 1800 ng/dL, e mais preferencialmente evitar uma ocorrência de um valor Cmax que excede 1500 ng/dL.

[014] Ainda em outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo undecanoato de testosterona solubilizado em um carreador compreendendo pelo menos um surfactante lipofílico e pelo menos um surfactante hidrofílico, cuja composição, na administração oral com uma refeição contendo um teor de gordura variando de tão baixo como 20% em peso a tão alto como 50% em peso, fornece uma concentração sérica média de testosterona que é estatisticamente insignificativa a ser observada na administração oral com uma refeição contendo um teor de gordura de cerca de 30% em peso.

[015] Ainda em outra modalidade da invenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo undecanoato de testosterona solubilizado em um carreador compreendendo pelo menos um surfactante lipofílico e pelo menos um surfactante hidrofílico em um surfactante lipofílico total a razão surfactante hidrofílica total (p/p) estando na faixa de cerca de 6:1 a 3,5:1, cuja composição, na administração oral de uma ou duas vezes ao dia, fornece uma meia-vida de fase rápida sérica de testosterona de cerca de 5 horas e uma meia- vida terminal sérica de testosterona de cerca de 29 horas.

[016] Ainda em outra modalidade da invenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo undecanoato de testosterona solubilizado em um carreador compreendendo pelo menos um surfactante lipofílico e pelo menos um surfactante hidrofílico em uma razão de surfactante lipofílico total para surfactante hidrofílico total (p/p) estando na faixa de cerca de 6:1 a 3,5:1, cuja composição, na administração oral de uma ou duas vezes ao dia a um sujeito que sofre de deficiência de testosterona ou seus sintomas, fornece uma concentração sérica média de testosterona no dia 30 de um regime de tratamento diário, que é substancialmente o mesmo que o observado no dia 7. De acordo com a invenção, a concentração sérica média de testosterona obtida no dia 30 de um regime diário de tratamento pode ainda ser substancialmente a mesma que a observada no dia 60.

[017] Em outra modalidade da invenção, um método de tratar deficiência de testosterona ou seus sintomas é fornecido compreendendo administrar oralmente a um sujeito que sofre de deficiência de testosterona ou seus sintomas uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo undecanoato de testosterona solubilizado em um carreador compreendendo pelo menos um surfactante lipofílico e pelo menos um surfactante hidrofílico em uma razão de surfactante lipofílico total para surfactante hidrofílico total (p/p) estando na faixa de cerca de 6:1 a 3,5:1 para gerar uma concentração sérica média de testosterona em estado de equilíbrio estando na faixa de cerca de 300 a cerca de 1100 ng/dL. A composição pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, e pode gerar um valor Cmax estando na faixa de cerca de 900 a 1100 ng/dL.

[018] De acordo com o método, a composição pode ser administrada com uma refeição compreendendo pelo menos 20% em peso de gordura. O método pode originar substancialmente nenhuma variação farmacocinética diurna de testosterona, um valor sérico médio Tmax estando na faixa de cerca de 3 a 7 horas após administração oral, e substancialmente nenhum declínio significativo na resposta de testosterona sérica no estado de equilíbrio na dosagem repetida.

[019] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, uma composição farmacêutica é fornecida compreendendo:(a) 15 a 25 por cento em peso de um undecanoato de testosterona solubilizado;(b) 12 a 18 por cento em peso de pelo menos um surfactante hidrofílico;(c) 50 a 65 por cento em peso de pelo menos um surfactante lipofílico;(d) 10 a 15 por cento em peso de uma mistura de óleo de borragem e óleo de menta, cuja composição pode ser livre de álcoois monohídricos geralmente, especificamente, etanol e, na administração oral a um sujeito em necessidade do mesmo, gera uma meia-vida de testosterona sérica (T^) estando na faixa de cerca de 10 horas a cerca de 18 horas. Cremophor RH40 é um surfactante hidrofílico preferencial e um surfactante lipofílico preferencial é ácido oleico. Óleo de borragem e óleo de menta são ambos considerados surfactantes lipofílicos.

[020] Em uma modalidade particularmente preferencial,a composição compreende:(a) 18 a 22 por cento em peso de um undecanoato detestosterona solubilizado;(b) 15 a 17 por cento em peso de pelo menos umsurfactante hidrofílico;(c) 50 a 55 por cento em peso de pelo menos umsurfactante lipofílico; e;(d) 10 a 15 por cento em peso de uma mistura de óleode borragem e óleo de menta.

[021] A razão de óleo borragem a óleo de menta podevariar de 8:1 a 3:1; preferencialmente de 6:1 a 5:1; mais preferencialmente de 5:1 a 4:1. Além disso, ao Cremophor RH40, Solutol HS-15, Tween 80 e TPGS são surfactantes hidrofílicos preferenciais; e, além do ácido oleico, monoleato de Glicerol, propileno glicol laurato e Capmul MCM são surfactantes lipofílicos preferenciais. Combinações de dois ou mais surfactantes lipofílicos preferenciais e dois ou mais hidrofílicos são ainda contemplados.

[022] Em outra modalidade da presente invenção, ummétodo de tratar deficiência de testosterona é fornecido, o método compreendendo administrar oralmente a um sujeito hipogonadal uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo:(a) 15 a 25 por cento em peso de um undecanoato detestosterona solubilizado;(b) 12 a 18 por cento em peso de um ou maissurfactantes hidrofílicos; (c) 50 a 65 por cento em peso de um ou maislipofílicos preferenciais;(d) 10 a 15 por cento em peso de uma mistura de óleode borragem e óleo de menta,e isento de etanol, cuja administração oral uma ou duas vezes ao dia gera uma concentração sérica média (ou uma média) de estado de equilíbrio de testosterona, Cave, estando na faixa de cerca de 300 e cerca de 1100 ng/dL no sujeito. A composição pode opcionalmente ser administrado com uma refeição cujo teor de gordura varia de cerca de 15% em peso a cerca de 25% em peso ou mais.

[023] De acordo com o método, qualquer um dosparâmetros farmacocinéticos seguintes pode ser conseguido no sujeito:(a) Cmax sérica de testosterona dentro de 900 e 1100ng/dL no sujeito;(b) substancialmente nenhuma variaçãofarmacocinética da testosterona diurna;(c) Tmax sérica 3 a 7 horas após administrar a composição; e(d) substancialmente nenhum declínio na resposta sérica de testosterona é observada no doseamento repetido.

[024] Com relação a isto, antes explicando pelo menosuma modalidade da invenção em detalhe, é ainda entendido que a invenção não é limitada nesta aplicação aos detalhes de construção e aos arranjos dos componentes estabelecidos na seguinte descrição ou ilustrado nos desenhos. A invenção é capaz de modalidades além daquelas descritas e de ser praticada e conduzida de várias maneiras. Ainda, deve ser entendido que a fraseologia e terminologia empregada aqui, bem como o resumo, são para fins de descrição e não devem ser considerados como limitantes.

[025] Como tal, os especialistas na técnica irão apreciar que a concepção na qual esta revelação é baseada pode prontamente ser utilizada como uma base para o desenho de outras frações, métodos e sistemas para conduzir as várias finalidades da presente invenção. Por exemplo, algumas modalidades da invenção podem combinar TU com outras drogas ativas, incluindo outros hormônios, em um sistema de liberação oral que, em parte, previne ou alivia os sintomas associados com a deficiência de testosterona. É importante, portanto, que as reivindicações são consideradas como incluindo ditas construções equivalentes, que não se afastam do escopo e espírito da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[026] A Figura 1 fornece níveis séricos de T por um período de 24 horas de uma ou duas vezes ao dia por via oral de uma formulação de TU da invenção.

[027] A Figura 2 mostra uma resposta sérica de T ao longo do tempo em homens hipogonadais na administração de uma formulação da invenção vs. uma formulação de TU oral convencional compreendendo TU em ácido oleico (Restandol).

[028] A Figura 3 fornece valores Tmax de níveis de T séricos em sujeitos contendo refeições consumidas de teor variado de gordura (como um percentual em peso) antes da administração oral de uma formulação TU da invenção.

[029] A Figura 4 fornece valores Cmax de níveis séricos de T em sujeitos tendo consumido refeições de teor variado de gordura (como um percentual em peso) antes da administração oral de uma formulação de TU da invenção.

[030] A Figura 5 fornece valores de área sob a curva (AUC) de níveis séricos de T em sujeitos tendo consumido refeições de teor variado de gordura (como um percentual em peso) antes da administração oral de uma formulação de TU da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADO DA INVENÇÃO

[031] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica oral compreendendo TU, que quando administrada não mais do que duas vezes ao dia a homens hipogonadais, fornece níveis séricos no estado de equilíbrio (concentrações) de testosterona em ditos homens, que estão dentro de uma faixa desejada “normal” ou eugonadal (ou seja, cerca de 300 a 1100 ng/dL) enquanto evitando os valores altos de Cmax que são considerados pelo United States Food and Drug Administration como indesejáveis, se não inaceitáveis. Por exemplo, as diretrizes de aprovação do FDA declaram que menos do que 85% de sujeitos tratados têm um valor Cmax de 1500 ng/dL ou superior, e que nenhum pode ter um valor de Cmax excedendo 2500 ng/dL. Menos do que 5% de sujeitos tratados podem ter um valor de Cmax estão na faixa de 1800 a 2500 ng/dL. Além disso, as formulações da invenção são projetadas para ser sistemas de liberação de drogas auto-emulsificantes (SEDDS) de modo que uma emulsão contendo TU (ou dispersão) é formada na mistura com fluidos intestinais no trato gastrointestinal.

[032] Em uma modalidade da presente invenção, testosterona e/ou ésteres na posição C-17 da molécula de testosterona, isolada ou em combinação com outros ingredientes ativos, podem ser oralmente liberados usando a formulação inventiva. Por exemplo, a combinação de undecanoato de testosterona com um inibidor oralmente ativo de Tipo I ou Tipo II de 5α-redutase ou a combinação de undecanoato de testosterona com uma progestina sintética pode ser preferencial em algumas modalidades.

[033] Enquanto muitas das modalidades da presente invenção serão descritas e exemplificadas com o éster ácido de undecanoato de testosterona (ou seja, TU), outros compostos hidrofóbicos de ésteres, incluindo T, podem ser adotados para liberação oral baseado nos ensinamentos da especificação. De fato, deve ser prontamente aparente aos especialistas na técnica a partir dos ensinamentos aqui que os sistemas de liberação de droga inventivos e composições dos mesmos, podem ser apropriados para liberação oral de outros ésteres de testosterona, como estes de ácidos graxos de cadeia curta (C2C6), cadeia média (C7-C13) e cadeia longa (C14-C24), preferencialmente ésteres de ácidos graxos de cadeia média de testosterona.

[034] As formulações da presente invenção compreendem um éster de T dissolvido em uma mistura compreendendo um ou mais lipofílicos preferenciais e um ou mais surfactantes hidrofílicos. Um surfactante lipofílico como definido aqui tem um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de menos do que 10, e preferencialmente menos do que 5. Um surfactante hidrofílico aqui tem um valor HLB de mais do que 10. (HLB é uma expressão empírica para a relação de grupos hidrofílicos e hidrofóbicos de uma molécula anfifílica de superfície ativa, como um surfactante. É usado para indexar surfactantes e seus valores variam de cerca de 1 a cerca de 45 e incluem ambos surfactantes não iônico e iônico. Quanto maior o HLB, mais solúvel/dispersível em água é o surfactante.)

[035] De acordo com um aspecto da presente invenção, cada um dos componentes do sistema de liberação (ou seja, surfactantes lipofílico e hidrofílico) individualmente tendo características solubilizantes e contribui, em parte, para solubilizar o ingrediente ativo. Aqueles lipofílicos preferenciais que contribuem substancialmente para dissolver a droga são definidos aqui como solventes “primários”. Deve ser apreciado, no entanto, que a solubilidade pode ser afetada pela temperatura do solvente/formulação. As formulações da presente invenção compreendendo, por exemplo, cerca de 20% undecanoato de testosterona, permanecem solúvel em ou acima de 30°C, incluindo na faixa de 30 a cerca de 40°C.

[036] Um componente surfactante hidrofílico pode ser necessário para obter a dispersibilidade desejável da formulação no trato GI e liberação da droga. Ou seja, um surfactante hidrofílico, além de servir como um solvente secundário pode ser requerido para liberar a droga a partir de dentro da matriz carreadora lipídica, ou solvente primário. Com relação a isto, um surfactante com HLB alto, como Cremophor RH40, pode geralmente satisfazer. Os níveis (quantidades) do surfactante HLB alto pode ser ajustado para fornecer liberação de droga ideal sem comprometer a solubilização do ingrediente ativo.

[037] Surfactantes lipofílicos preferenciaisapropriados em sistemas de liberação de droga da presente invenção incluem:Ácidos graxos (C6-C24, preferencialmente C10-C24, mais preferencialmente C14-C24), por exemplo, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido laurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, e ácido linolênico. Ácido oleico é preferencial.Mono- e/ou di-glicerídeos de ácidos graxos, como Imwitor 988 (gliceril mono-/di-caprilato), Imwitor 742 (gliceril mono-/di-caprilato/caprato), Imwitor 308 (gliceril mono-caprilato), Imwitor 191 (gliceril mono-estearato), Softigen 701 (gliceril mono-/di-ricinoleato), Capmul MCM (gliceril mono-/di-caprilato/caprato), Capmul MCM(L) (forma líquida de Capmul MCM), Capmul GMO (gliceril mono-oleato), Capmul GDL (gliceril dilaurato), Maisine (gliceril mono- linoleato), Peceol (gliceril mono-oleato), Myverol 18-92 (monoglicerídeos destilados a partir de óleo de girassol) e Myverol 18-06 (monoglicerídeos destilados a partir de óleo de soja hidrogenado), Precirol ATO 5 (gliceril palmitoestearato) e Gelucire 39/01 (glicerídeos semissintéticos, ou seja, C12-18 mono-, di- e tri-glicerídeos). Os membros preferenciais desta classe de lipofílicos preferenciais são os glicerídeos parciais de ácidos oleico, palmítico e esteárico e misturas dos mesmos.Ésteres acético, succínico, láctico, cítrico e/ou tartárico de mono- e/ou di-glicerídeos de ácidos graxos, por exemplo, Myvacet 9-45 (monoglicerídeos acetilados destilados), Miglyol 829 (succinato digliceril caprílico/cáprico), Myverol SMG (mono/di-succinilado monoglicerídeos), Imwitor 370 (gliceril estearato citrato), Imwitor 375 (glicerilmonoestearato/citrato/lactato) e Crodatem T22 (ésteres tartáricos diacetil de monoglicerídeos).Propileno glicol mono- e/ou di-ésteres de ácidos graxos, por exemplo, Lauroglicol (propileno glicolmonolaurato), Mirpyl (propileno glicol monomiristato), Captex 200 (propileno glicol dicaprilato/dicaprato), Miglyol 840 (propileno glicol dicaprilato/dicaprato) e Neobee M-20 (propileno glicol dicaprilato/dicaprato).Poliglicerol ésteres de ácidos graxos como Plurol oleique (poligliceril oleato), Caprol ET (poligliceril ácidos graxos misturados) e Drewpol 10.10.10 (poligliceril oleato).Óleo de rícino etoxilado de baixo teor de etoxilato(HLB<10) como Etocas 5 (5 moles de óxido de etileno reagidocom 1 mole de óleo de rícino) e Sandoxylate 5 (5 moles de óxidode etileno reagido com 1 mole de óleo de rícino).Ácido e éster etoxilatos formados por reação de óxido de etileno com ácidos graxos ou glicerol ésteres de ácidos graxos (HLB<10) como Crodet 04 (polioxietileno (4) ácido laurico), Cithrol 2MS (polioxietileno (2) ácido esteárico), Marlosol 183 (polioxietileno (3) ácido esteárico) e Marlowet G12DO (gliceril 12 EO dioleato).Ésteres sorbitanos de ácidos graxos, por exemplo, Span 20 (sorbitano monolaurato), Crill 1 (sorbitano monolaurato) e Crill 4 (sorbitano mono-oleato).Os produtos de transesterificação de triglicerídeos de óleo vegetal natural ou hidrogenado e um polialquileno poliol (HLB<10), por exemplo, Labrafil M1944CS (óleo de semente de damasco polietoxilado), Labrafil M2125CS (óleo de milho polioxietilado) e Gelucire 37/06 (coco hidrogenadopolioxietilado). Labrafil M1944CS é preferencial.Álcoois etioxilatos (HLB<10), por exemplo, Volpo N3 (polioxietilado (3) éter oleil), Brij 93 (polioxietilado (2) éter oleil), Marlowet LA4 (polioxietilado (4) éter lauril).Pluronics, por exemplo, copolímeros e copolímeros em bloco polioxietileno-polioxipropileno (HLB<10), por exemplo, Synperonic PE L42 (HLB = 8) e Synperonic PE L61 (HLB = 3).Misturas de lipofílicos preferenciais apropriados, tal como aqueles listados acima, podem ser usadas se desejado, e em alguns casos são consideradas como sendo vantajosas.

[038] Qualquer surfactante hidrofílicofarmaceuticamente aceitável (ou seja, contendo um valor HLB maior do que 10) pode ser usado na presente invenção. Alguns exemplos não limitantes incluem:Óleo de rícino ou óleo de rícino etoxilatos hidrogenados (HLB>10), por exemplo, Cremophor EL(polioxietileno (35) óleo de rícino), Cremophor RH40 (polioxietileno (40) óleo de rícino hidrogenado), Etocas 40 (polioxietileno (40) óleo de rícino), Nikkol HCO-60 (polioxietileno (60) óleo de rícino hidrogenado), Solutol HS- 15 (polietileno glicol 660 hidroxiestearato), Labrasol (caprilocaproil macrogol-8 glicerídeos), α-tocoferol-polietileno glicol-1000-succinato (TPGS) e ascorbil-6palmitato. Cremophor RH40 é preferencial.Derivados de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, por exemplo, Tween 20 (polioxietileno (20) monolaureato), Tween 80 (polioxietileno (20) monooleato), Crillet 4 (polioxietileno (20) monooleato) e Montanox 40 (polioxietileno (20) monopalmitato). Tween 80 (Polissorbato 80) é preferencial.Gelucires, preferencialmente Gelucire 50/13 (PEG mono- e diésteres de ácido palmítico e ácido esteárico. (Em referência a Gelucires, o primeiro número (ou seja, 50) corresponde ao ponto de fusão do material e o segundo (ou seja, 13) ao número HLB.)Etoxilados de ácido graxo (HLB>10), por exemplo, Myrj 45 (polioxietileno (8) estearato), Tagat L(polioxietileno (30) monolaurato), Marlosol 1820(polioxietileno (20) estearato) e Marlosol OL15(polioxietileno (15) oleato). Myrj 45 é preferencial.Etoxilados de álcool (HLB>10), por exemplo, Brij 96 (polioxietileno (10) éter oleil), Volpo 015 (polioxietileno (15) éter oleil), Marlowet OA30 (polioxietileno (30) éter oleil) e Marlowet LMA20 (polioxietileno (20) éter graxo C12-C14).Copolímeros e copolímeros de bloco polioxietileno- polioxipropileno (HLB>10), que são comercialmente disponíveis sob o nome de marca Pluronics ou Poloxâmeros, como Poloxâmeros 188 e 407 ainda conhecidos como Syperonic PE L44 (HLB = 16) e Syperonic F127 (HLB = 22), respectivamente.Surfactantes aniônicos, por exemplo, lauril sulfato de sódio, oleato de sódio e dioctilsulfosuccinato de sódio.Surfactantes de alquilfenol (HLB>10), por exemplo, Triton N-101 (polioxietileno (9-10) nonilfenol) e Synperonic NP9 (polioxietileno (9) nonilfenol).

[039] Como mencionado, em um aspecto da presenteinvenção, cada um dos componentes do sistema de liberação (ou seja, os surfactantes lipofílico e hidrofílico)individualmente tem características de solvente e contribui, em parte, para solubilizar o ingrediente ativo. Desta forma, sem querer se ligar por ou limitado a teoria, a presente invenção não requer solventes adicionais, como cossolventes, mas estes podem ser opcionalmente incluídos nos sistemas e formulações inventivos.

[040] Cossolventes opcionais apropriados com a invenção presente são, por exemplo, água, álcoois mono, di e polihídricos de cadeia curta, como etanol, álcool benzil, glicerol, propileno glicol, propileno carbonato, polietileno glicol com um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 10.000, éter monoetil de dietilenoglicol (por exemplo, Transcutol HP), e combinações dos mesmos. Preferencialmente, ditos co-solventes, especialmente etanol ou outros monoetanois, são excluídos juntos.

[041] Óleos adicionais que podem ser incorporados nas modalidades da presente invenção incluem triésteres completos de glicerol de ácidos graxos de cadeia média (C7-C13) ou cadeia longa (C14-C22) com peso molecular baixo (até Ce) álcoois mono, di ou polihídricos. Alguns exemplos de óleos para uso nesta invenção assim incluem: óleos vegetais (por exemplo, óleo de soja, óleo de semente de cártamo, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de araquis, óleo de semente de girassol, óleo de coco, óleo de palma, óleo de colza, óleo de prímula, óleo de semente de uva, óleo de gérmen de trigo, óleo de gergelim, óleo de abacate, óleos de amêndoa, borragem, menta e de semente de damascos) e óleos animais (por exemplo, óleo de fígado de peixe, óleo de tubarão e óleo de pele de marta).

[042] Em outras modalidades da presente invenção, métodos e composições para modular (ou seja, sustentar) a taxa de testosterona sérica disponível através da incorporação de componentes que podem bioquimicamente modular (1) absorção de TU, (2) metabolismo de TU a T, e/ou (3) metabolismo de T a dihidrotestosterona (DHT). Por exemplo, a inclusão de ésteres de ácido graxo de cadeia longa pode aumentar absorção de TU. Desta forma, mais TU pode evitar hidrólise no intestino e entrar na corrente sanguínea. Em outras palavras, o éster de ácido graxo competitivamente inibe esterases que poderiam de outra forma metabolizar TU. Exemplos de outros ésteres ou combinações dos mesmos incluem extratos botânicos ou ésteres benignos usados como aditivos alimentares (por exemplo, propilparabeno, octilacetato e etilacetato).

[043] Outros componentes que podem modular a absorção de TU incluem inibidores sintéticos “naturais” e sintéticos de 5α-redutase, que é uma enzima presente em enterócitos e outros tecidos que catalisam a conversão de T a DHT. A inibição completa ou parcial desta conversão pode tanto aumentar quanto sustentar os níveis séricos aumentados de T após dosagem oral com TU enquanto concomitantemente reduz os níveis séricos de DHT. Óleo de borragem, que contém uma quantidade significativa de inibidor de 5α-redutase, ácido gama-linolênico (GLA), é um exemplo de um modulador “natural” de metabolismo de TU. Além de dentro do óleo de borragem, claro, GLA poderia ser adicionado diretamente como um componente separado de uma formulação de TU da invenção. Muitos inibidores naturais de 5α-redutase são conhecidos na técnica (por exemplo, epigalocatequina galato, uma catequina derivada principalmente de chá verde e extrato de saw palmetto de bagas da espécie de Serenoa repens), todos dos quais podem ser apropriados na presente invenção. Exemplos não limitantes de inibidores de 5α-redutase sintéticos para uso na presente invenção incluem compostos como finasterida, dutasterida e semelhantes.

[044] Além de inibidores de 5α-redutase, a presente invenção contempla o uso de inibidores de metabolismo de T através de outros mecanismos. Um dito ponto de inibição pode ser a isozima de citocromo P450 CYP3A4, que está presente nos enterócitos e nas células hepáticas e, assim, é capaz de metabolizar testosterona. Assim, modalidades selecionadas da invenção, incluem óleo de menta, que é conhecido por conter componentes capazes de inibir a atividade de CYP3A4.

[045] Já outros ingredientes opcionais que podem ser incluídos nas composições da presente invenção são aqueles que são convencionalmente usados em sistemas de liberação de droga a base de óleo, por exemplo, antioxidantes como tocoferol, tocoferol acetato, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno (BHT), ascorbil palmitato, butilhidroxianisole e propil galato; estabilizadores de pH como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido acético, glicina, arginina, lisina e hidrogeno fosfato de potássio; agentes espessantes/suspensores como óleos vegetais hidrogenados, cera de abelha, dióxido de silício coloidal, manitol, gomas, celuloses, silicatos, bentonita; agentes flavorizantes como sabores de cereja, limão e anis; adoçantes como aspartame, acesulfane K, sucralose, sacarina e ciclamatos; etc.

[046] Os presentes inventores aprenderam que as razões relativas de um ou mais lipofílicos preferenciais e um ou mais surfactantes hidrofílicos podem ser críticas para se conseguir a farmacocinética desejada da presente invenção. Mais especificamente, os inventores descobriram uma razão de surfactante lipofílico total e surfactante hidrofílico total, que não é capaz de solubilizar uma quantidade relativamente grande de éster de T (por exemplo, maior do que 15%, 18%, 20%, 22%, ou 25%) mas um que é ainda capaz de fornecer liberação ideal de éster de T de dentro da formulação. Preferencialmente, a razão de óleo total (por exemplo, ácido oleico + óleo borragem + óleo de menta, todos dos quais são considerados lipofílicos preferenciais) para surfactante hidrofílico (p/p) fica na faixa de cerca de 6:1 a 1:1, 6:1 a 3.1, 6:1 a 3.5:1, ou 6:1 a 4:1; e mais preferencialmente, de cerca de 5:1 a 3:1, e mais preferencialmente, de cerca de 4:1 a 3:1.

[047] As seguintes concentrações relativas, em peso, são preferenciais (os percentuais são baseados em peso total da formulação):Surfactante hidrofílico: 10 a 20%, maispreferencialmente 12 a 18%, e mais preferencialmente 15 a 17%.Surfactante lipofílico: 50 a 70%, maispreferencialmente 50 a 65%, e mais preferencialmente 50 a 55%.Outros óleos: 5 a 15%, mais preferencialmente 7 a 15%, e mais preferencialmente 10 a 13%.Droga: 10 a 30%, mais preferencialmente 15 a 25%, e mais preferencialmente 18 a 22%.

[048] As formulações da presente invenção têmpropriedades auto-emulsificantes, formando uma emulsão final na diluição com meio aquoso ou fluidos intestinais in vivo. Em outras palavras, as formulações podem ter um teor alto de surfactante e lipídeo designado para dispersão ideal da mistura com um meio aquoso. Descrição qualitativa da propriedade de auto-emulsificação das formulações inventivas podem ser visualmente observadas durante a dissolução do mesmo in vitro. Por outro lado, as medições quantitativas podem ser tomadas do tamanho de partícula das gotículas emulsificadas usando espalhamento de luz laser e/ou medições de turbidez no meio de dissolução por espectrofotômetro UV/VIS. Qualquer uma destas metodologias são disponíveis e conhecidas a um especialista na técnica.

[049] As composições farmacêuticas de acordo com apresente invenção são preferencialmente líquidas ou semissólidas em temperaturas ambientes. Além disso, estas composições farmacêuticas podem ser transformadas em formas sólidas através de adsorção em partículas carreadores sólidas, dióxido de silício, silicato de cálcio ou aluminometasilicato de magnésio para obter pós de livre fluidez que podem ser preenchidos em cápsulas duras ou comprimidas na forma de comprimidos. Ver, por exemplo, US 2003/0072798, a revelação da qual está incorporada em sua totalidade por referência. Por isso, o termo “solubilizado” aqui, deve ser interpretado para descrever um ingrediente ativo (API), que é dissolvido em uma solução líquida ou que é uniformemente disperso em um carreador sólido. Ainda as formas de dosagem tipo sachê podem ser formadas e usadas.

[050] A presente invenção preferencialmente compreende um API que é solubilizado na presença de excipientes surfactante lipídeos (por exemplo, qualquer combinação de surfactantes lipofílicos e hidrofílicos notados acima). Assim, o ponto de fusão dos surfactantes usados é um fator que pode determinar se a composição resultante será um líquido ou semissólido em temperatura ambiente. Composições particularmente preferencial da presente invenção são formas de dosagem unitária líquidas orais, mais preferencialmente preenchidos em cápsulas duras ou moles, por exemplo, cápsulas de gelatina ou não gelatina como aquelas feitas de celulose, carragenana ou polulana. A tecnologia para preparações farmacêuticas a base de encapsulamento de lipídeos é bem conhecida a um especialista na técnica. Como os sistemas de liberação inventivos descritos aqui não são limitados a qualquer método de encapsulamento, técnicas específicas de encapsulamento não precisam ser discutidas ainda.

[051] Os sistemas de carreador de droga e preparações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparados por técnicas convencionais para sistemas carreadores de droga a base de lipídeo. Em um procedimento típico para a preparação de sistemas carreadores preferenciais desta invenção, um componente surfactante lipofílico é pesado em um vaso de aço inoxidável apropriado e um componente surfactante é então pesado e adicionado ao recipiente junto com qualquer componente adicional. Em um método preferencial, a droga hidrofóbica pode ser primeiro adicionada a um componente surfactante lipofílico (por exemplo, ácido oleico) e completamente dissolvido antes de adicionar um componente surfactante hidrofílico. Em qualquer caso, a mistura dos componentes pode ser efetuada por uso de um misturador de homogeneização ou outro dispositivo de cisalhamento alto e alta temperatura particularmente quando pontos de fusão de surfactantes são usados para garantir que todos os componentes estão no estado líquido homogêneo antes ou após a adição da droga.

[052] Em uma situação em que uma droga hidrofóbica é pesada e adicionada a uma mistura de lipídeo combinada, a mistura é continuada, preferencialmente em alta temperatura, até que uma solução homogênea é preparada. A formulação pode ser desaerada antes do encapsulamento nas cápsulas moles ou duras. Em alguns casos, a formulação de preenchimento pode ser mantida em temperatura usando um vaso revestido apropriado para ajudar o processamento. Ainda, em alguns casos, a solução homogênea pode ser filtrada (por exemplo, através de um filtro de 5 mícrons) antes de preencher nas cápsulas.

[053] Voltando à liberação de testosterona, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apropriadas para terapia por testosterona. Testosterona é o principal endógeno no homem. As células de Leydig nos testículos produzem aproximadamente 7 mg de testosterona cada dia resultando em concentrações variando de cerca de 300 a cerca de 1100 ng/dL. As mulheres também sintetizam testosterona tanto no ovário quanto na glândula adrenal, mas a quantidade é cerca de um décimo que a observada nos homens eugonadais. A maior parte (> 98%) de testosterona em circulação é ligada a globulina de ligação ao hormônio sexual e albumina e é biologicamente ativa somente quando liberada na forma livre. O termo “livre” é assim definido como não sendo ligado a ou confinado dentro de, por exemplo, biomoléculas, células e/ou matrizes de lipídeos das formulações inventivas descritas aqui. Geralmente, medicamentos “livres” descritos aqui se referem a um medicamento que é acessível para metabolizar enzimas em circulação no soro.

[054] Embora a presente invenção não deva ser limitadaà liberação de testosterona ou qualquer éster particular do mesmo, TU demonstrou oferecer características físicas e químicas únicas que tornam seu uso preferencial em algumas modalidades. Os presentes inventores aprenderam que o éster de ácido undecanoato de testosterona, em particular, pode levar a melhor biodisponibilidade àquela encontrada com outros ésteres equivalentes (por exemplo, enantato testosterona (TE)).

[055] O que é mais, o uso de TU nas formulações dapresente invenção é associado com uma razão sérica substancialmente inferior de DHT para T foi reportado para outras formas de reposição T - incluindo formulações orais de TU (Tabela 1). Testosterona interage com receptores de androgênio diretamente ou após sua conversão a DHT através da ação de 5α-redutase. DHT é um andrógeno mais potente do que testosterona e acredita-se que seus níveis elevados por alguns cientistas aumenta o risco de câncer de próstata. Desta forma, a presente invenção fornece ainda outra vantagem não esperada por outros veículos deliberação conhecidos de testosterona.Tabela 1: Comparação de DHT Sérico e Razões DHT:TObservadas em Resposta a Reposição de T por Várias Vias de Administração

1 Atkinson, LE, Chang, Y-L and Synder, PJ. (1998) Long-term experience with testosterone replacement through scrotal skin. In: Testosterone: Action, Deficiency and Substitution (Nieschlag, E and Behre, HM, eds). Springer-Verlag, Berlin, pp. 365-3882 Swerdloff, RS, et a (2000). Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hipogonadal men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 4500-4510.3 Wang, C et al (2004). Long-term testosterone gel (AndroGel®) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass and bone mineral density in hipogonadal men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:2085-2098.4 Houwing, NS et al (2003). Pharmacokinetic study in women of three different doses of a new formulation of oral undecanoato de testosterone, Andriol Testocaps.Pharmcotherapy: 23: 1257-1265.5 Gooren, LJG (1994). A ten-year safety study of the oral androgen undecanoato de testosterone. J. Androl. 15: 212215.

[056] Modalidades específicas da presente invençãoserão agora descritas em exemplos não limitantes. A Tabela 2 fornece detalhes da composição de várias formulações de TU, de acordo com os ensinamentos da presente invenção. Para fins de cálculo, 1 mg de T é equivalente a 1,58 mg de undecanoato de T.

[057] Os detalhes das composições da Tabela 2(mg/cápsula e percentual em peso) são baseados em um peso deenchimento aproximado de 800 mg peso de enchimento por cápsula gelatinosa dura '00'. No entanto, em quantidades de éster de testosterona menores do que cerca de 100 mg/cápsula, as formulações podem ser proporcionalmente ajustadas para pesos de enchimento totais menores que poderiam permitir o uso de cápsulas duras de gelatina menores (por exemplo, tamanho '0' ou tamanho menor se necessário).

[058] Como tal, deve ser aparente a um especialistana técnica que muitos, se não todos, os surfactantes dentro deuma categoria (por exemplo, lipofílico, hidrofílico, etc.) podem ser trocados com outro surfactante a partir da mesma categoria. Assim, enquanto a Tabela 1 lista formulações compreendendo ácido oleico, um especialista na técnica deve reconhecer que outros lipofílicos preferenciais (por exemplo, aqueles listados acima) podem ser apropriados como tal. De modo semelhante, enquanto a Tabela 1 lista formulações compreendendo Cremophor RH40 (HLB = 13), um especialista natécnica deve reconhecer que outros surfactantes hidrofílicos (por exemplo, aqueles listados acima) podem ser apropriados. Óleo de borragem, óleo de menta, BHT, e palmitato ascorbil podem ser substituídos por substâncias químicas semelhantes ou eliminadas.

1 Pesos em miligrama arredondados a quase o númerointeiro; 800 (±10%)2 ± 8 mg

[059] Formulações preferenciais de TU enchidos em cápsulas tamanho “00” de acordo com a presente invenção são:

[060] Dados de desempenho in vivo e in vitro dasformulações de acordo com a invenção será em seguido descrito. No entanto, o escopo da invenção não deve ser limitado aos seguintes exemplos nem as formulações específicas estudadas nos exemplos.Exemplo 1 - Estudo de Dia único

[061] A formulação B foi estudada para seu perfil defarmacocinética de dia único em administração de uma ou duas vezes ao dia para homens hipogonadais. O estudo foi projetado como um estudo de farmacocinética, aberto, dosagem de único dia, sequencial, cruzado. Doze (12) homens hipogonadais foram incluídos após concederem consentimento informado, e todos os 12 sujeitos completaram o estudo. Cada sujeito recebeu uma dose diária de formulação B como a seguir:1. 200 mg T (como TU) QD, ou seja, 2 cápsulas/dose.2. 200 mg T (como TU) BID (100 mg/dose), ou seja,1 cápsula/dose.3. 400 mg T (como TU) BID (200 mg/dose).

[062] As doses foram administradas como cápsulas aossujeitos cinco minutos após uma refeição (desjejum para QD, e desjejum e jantar para BID).A Tabela 3 fornece os parâmetros PK relevantes a partir do estudo:

a Valores mostrados para meia-vida e tempo paraconcentração máxima são médias e a faixa,b Doses indicadas são em equivalentes de T, Cada cápsula de TU continha 158,3 mg de TU, que corresponde a 100 mg de equivalente em T.

[063] A concentração de T sérica média durante o período de 24 horas após a dose (Cavg) indicou aumento positivo em níveis séricos de T para todos os regimes estudados, com a melhor resposta obtida no Regime 3 (Cavg 385 ng/dL). A concentração de T média no pico observada em resposta às preparações orais de T avaliadas no estudo nunca excederam o limite superior do normal (ou seja, 1100 ng/dL). E enquanto alguns sujeitos individuais tiveram valores Cmax de T acima do limite normal, a grande maioria destes picos estava na faixa de 1200 a 1400 ng/dL. Nenhum sujeito em qualquer braço do tratamento apresentou um Cmax em excesso de 1500 ng/dL.

[064] A meia-vida sérica média (T1/2) foi de aproximadamente 15 horas para os Regimes 1 e 2; para o Regime 3, T1/2 foi 8 horas. Em cada regime, as concentrações séricas de DHT aumentaram em conjunto com os níveis séricos de T. As razões médias de DHT:T (Ravg) em todos os períodos foram modestamente acima das faixas normais como determinado por cromatografia líquida e espectroscopia de massa (LC/MS/MS) (ou seja, 0,03-0,1), mas foram clinicamente não significativas.

[065] TU dosagem em 200 mg equivalentes de T, BID com alimentos geraram os resultados mais promissores com 75% dos sujeitos obtendo um Cavg sérico de T acima de 300 ng/dL (limite eugonadal normal inferior). De modo semelhante, 75% dos sujeitos atingiram uma T sérico médio dentro da faixa normal (ou seja, 0,03 a 0,1 ng/dL). Aqueles sujeitos que não atingiram um Cavg de pelo menos 300 ng/dL foram todos acima de 200 ng/dL, indicando que um modesto aumento na dose de TU poderia ser uma terapia oral efetiva de reposição de T nestes sujeitos.

[066] As concentrações séricas de T e DHT aumentaram em conjunto na maioria dos sujeitos independentemente da dose de éster de T com excelente linearidade de dose para TU dose foi observado quando os dados foram corrigidos para T sérico em linha basal. Embora as razões DHT:T foram modestamente elevadas, qualquer elevação foi considerada clinicamente insignificativa. Menos variabilidade inter-sujeitos foi observada com a formulação do que as formulações equivalentes de outros ésteres de T (por exemplo, TE). Além disso, nos regimes de dose “BID”, não houve diferença nas concentrações séricas de T no pico médio ou nas AUCs de 12 horas entre a dose da manhã e da noite.

[067] Referente a segurança, embora dor de cabeça tenha sido reportada como um efeito adverso, em cada regime de tratamento, nenhum evento adverso foi reportado por mais do que um sujeito. Nenhum evento adverso ou morte ocorreu durante o estudo, e nenhum sujeito descontinuou prematuramente o estudo devido a eventos adversos. Por isso, todos os eventos adversos foram considerados como de intensidade leve.Exemplos 2 - Estudo de Sete Dias

[068] A formulação B foi estudada para suatolerabilidade aguda e perfil de farmacocinética sérica no estado de equilíbrio em duas doses administradas duas vezes ao dia a homens hipogonadais. O estudo foi projetado como um estudo de farmacocinética, aberto, de dose repetida, cruzado (com efeito de alimento avaliado em um braço).

[069] Vinte e nove (29) homens hipogonadais foramincluídos após concederem consentimento informado por escrito, 24 dos quais completaram o estudo. Cada sujeito que completou o estudo recebeu um regime de Formulação B como a seguir:1. 7 doses diárias de 600 mg T como TU BID (300mg/dose), ou seja, 3 cápsulas/dose.2. 8 doses diárias de 400 mg T como TU BID (200mg/dose).

[070] As doses foram administradas como cápsulas aossujeitos 30 minutos após o início de refeições (desjejum e jantar), exceto para o Dia 8, quando a dose da manhã foi administrada em jejum.

[071] A exposição de pico (Cmax) a T e exposição total(AUC) a T foram proporcionais a dose após correção para o T basal endógeno. O tempo de concentrações de T no pico (Tmax) ocorreu em aproximadamente 4 horas após a dose com cada um dos tratamentos. Como tal, as concentrações séricas de ambos TU e DHTU aumentaram e estão dentro do intervalo de dosagem com concentrações no começo e fim do intervalo de doseamento menos do que 20% da concentração do pico para TU e menos do que 25% da concentração do pico para DHTU. As concentrações basais de T devido à produção endógena de T progressivamente para cada tratamento. A observação é consistente com uma supressão progressiva e persistente de gonadotropinas por T exógena, assim resultando em uma produção reduzida de T endógena. Pelo menos a supressão parcial foi mantida por um período de lavagem de 14 dias.

[072] Novamente, a farmacocinética sérica de T nãomostrou variação diurna com concentrações séricas de T. A dose noturna (administrada em aproximadamente 8 PM) produziu umperfil semelhante de concentração-tempo como a dose diurna(administrada aproximadamente 8 AM) (Figura 1). Em conta de similaridade entre as concentrações após as doses diurna e noturna (avaliado em Regime 1), dados de PK de 12 horas doRegime 2 (alimentado) foram usados para precisamente prever umperfil PK completo de 24 horas em resposta a 200 mg T (como TU), dosagem BID. Os resultados simulados indicaram que (a) 77%dos sujeitos conseguiram uma Cavg de T sérica na faixa eugonadal sobre o período de 24 horas baseado em AUC assim atingindo o requisito de eficácia atual do FDA de 75% para um produto de reposição de T; e (b) nenhum dos sujeitos apresentou uma Cmax em excesso de 1500 ng/dL, que excede o critério atual de FDA que é menos do que 85% dos sujeitos com Cmax maior do que 1500 ng/dL para um produto de reposição de T. Por isso, ainda consistentecom pontos terminais de eficácia atuais exigidos pelo FDA, nenhum sujeito teve uma Cmax em excesso de 2500 ng/dL e menos do que 5% dos sujeitos estudados teve uma Cmax na faixa de 1800 -2500 ng/dL. É notável que estes resultados foram conseguidos na ausência de qualquer ajuste de dose.A Tabela 4 fornece uma comparação de uma farmacocinética de estado de equilíbrio entre Manhã e Tarde de T com Dosagem BID:

[073] A administração de TU como uma refeição rica em gordura produzi um perfil sérico semelhante T-concentração- tempo como administração com uma refeição padrão. Em contraste, a administração de TU sob condições em jejum resultou em maior do que 50% de redução em exposição séricas de T (Cmax e AUC). Tabela 5. Em todos os casos, uma correlação forte entre a Cmax observada e a Cavg calculada foi observada, sugerindo que o alvo de uma Cavg particular com a formulação oral de éster de T pode resultar em níveis picos de T previsíveis após adosagem.

[074] As concentrações de DHT rastrearam asconcentrações de T, embora as concentrações de DHT foramsomente 11-34% das concentrações de T. A conversão de T a DHTmostrou uma ligeira não linearidade, aumentando em uma taxa menos do que a concentração proporcional comparada a T. A razão DHT/T foi menor quando as concentrações de T foram as maiores, e a razão de DHT/T antes do começo do tratamento com TU foi aproximadamente 0,1, enquanto durante o tratamento, no estado de equilíbrio, a razão média foi 0,24 e variou de aproximadamente 0,1 a 0,35 dependendo do tempo de amostragem após TU oral ter sido administrado.

[075] A concentração média de estradiol antes do começo do tratamento com TU oral foi aproximadamente 11 pg/mL, e variou de 19 pg/mL a 33 pg/mL no Dia 7 dos vários tratamentos (concentrações pré-dose). As concentrações de estradiol do estado de equilíbrio pré-dose foram aproximadamente 20 a 30 pg/mL.Exemplo 3 - Estudo de Quatro Semanas

[076] A Formulação B foi ainda estudada para determinar o tempo requerido para alcançar o estado de equilíbrio quando homens hipogonadais são tratados por 28 duas com doseamento duas vezes ao dia de 200 mg T (como TU) (ou seja, 2 cápsulas/dose). O estudo foi desenhado como um estudo de farmacocinético aberto, de dose repetida.

[077] Quinze (15) homens hipogonadais foram incluídos após concederem consentimento informado por escrito, e todos completaram o estudo. Cada sujeito recebeu doses duas vezes ao dia de 200 mg T como TU por 28 dias.

[078] Para cada sujeito, a amostragem serial de PK do “Dia 28” foi agendada para o Dia 32 do estudo. Portanto, cada sujeito que cumpriu a dose recebeu um total de 31 doses diárias de 400 mg T como TU (ou seja, 200 mg T, BID), e uma dose matinal final de 200 mg T como TU. As doses foram administradas como cápsulas, com os sujeitos instruídos tomaram doses 30 minutos após início de refeições (desjejum e jantar).A Tabela 6 fornece os dados de PK relevantes a partir do estudo:

[079] 86,7% dos sujeitos atingiram T Cavg dentro dafaixa normal, sem sujeitos contendo concentrações Cmax maior do que 1800 ng/dL, e com justo 13,3% de sujeitos contendo concentrações Cmax maior do que 1500 ng/dL. (Nota: Nenhum ajuste de dose foi feito durante a conduta do estudo para titular ossujeitos estando dentro das faixas de eficácia e segurança objetivadas.) A meia-vida de T em resposta a TU na formulaçãotestada foi apreciavelmente mais longa do que a reportada para T isolada ou para TU administrada oralmente em formulações da técnica anterior. Por exemplo, em estudos clínicos de uma formulação oral de TU consistente com a invenção descrita aqui, uma meia-vida de eliminação (fase α) de cerca de aproximadamente 5 horas foi observada comparada a um valor estimado a ser cerca da metade que (ou seja, 2 a 3 horas) baseado em perfis séricos de T publicados após dosagem oral de uma formulação de TU da técnica anterior. Uma meia-vida de eliminação longa (ou seja, terminal) de 29 horas foi ainda observada com a formulação oral de TU inventiva. A produção de T endógena, no entanto, pela administração de T exógena, comsomente supressão limitada ocorrendo para os primeiros 3 dias, e requerendo 5-7 dias de tratamento continuado para supressãomáxima.

[080] As concentrações de T e DHT atingiram o estadode equilíbrio pelo Dia 7 de tratamento. As concentrações de T e DHT foram maiores no Dia 3 do que no Dia 5, indicando que um período de tempo foi requerido para T administrado exogenamente para suprimir a produção de T endógeno assim permitindo obtenção de estado de equilíbrio em resposta a uma TU oral. De fato, a adição de T exógena suprimiu os níveis de T endógenas a partir de pré-tratamento de 276 ng/dL a 108 ng/dL após 28 dias de tratamento com T suplementar.

[081] Significativamente, no entanto, uma vez que o estado de equilíbrio foi atingido para T sérico em resposta a TU oral duas vezes ao dia, pouco a nenhum declínio na resposta sérica de T foi observada ao longo do tempo (ou seja, nenhuma tendência na direção de nível sérico de T sem doseamento de TU continuada). Por exemplo, a Cavg no Dia 15 foi substancialmente semelhante a Cavg observada no dia 28 (Figura 2). Em contraste, as formulações de TU orais na técnica foram reportados para a tendência na direção de uma média menor de T ao longo do tempo (Cantrill, J. A. Clinical Endocrinol (1984) 21: 97-107). Em homens hipogonadais tratados com uma formulação de TU oral, conhecidos na técnica, foi reportado que a resposta de T sérica observada após 4 semanas de terapia foi cerca de 30% menos do que a observada no dia inicial de terapia em homem hipogonadal - a maioria deles dos quais tiveram uma forma de um hipogonadismo primário e assim menos níveis de T sérico (por exemplo, <100 ng/dL), de modo que a redução em T não pode ser explicada por supressão de T endógena isolada].

[082] As concentrações séricas de DHT acompanharam de perto as concentrações de T, com valores de DHT DHT/T aumentando 4 a 7 vezes durante o tratamento. A razão média de DHT/T por um intervalo de dose de 12 horas foi 0,245, embora os valores sobre um intervalo de dose variaram de uma razão máxima média de 0,380 a uma razão mínima média de 0,131. As concentrações de DHT retornaram aos níveis de pré-tratamento dentro de 36 horas de tratamento descontinuando com TU oral. No entanto, as concentrações de T não retornaram aos níveis de pré-tratamento tão rapidamente, ostensivamente devido à supressão de produção/liberação de T endógena não ser tão rapidamente revertida.

[083] As concentrações de estradiol (E2) mostraram um aumento monotônico progressivo ao estado de equilíbrio, que foi ainda alcançado pelo Dia 7 de tratamento. As concentrações de E2 ainda mostraram variação sistemática sobre o intervalo de dosagem que acompanharam as mudanças em T. Os valores médiosde Cmax, Cavg, e Cmin para E2 foram 30,6 pg/mL, 22,0 pg/mL e 15,5pg/mL, respectivamente. As concentrações de E2 retornaram aos níveis de pré-tratamento dentro de 36 horas da descontinuação do tratamento com TU oral.

[084] As concentrações médias de Cmax, Cavg, e Cmin emestado de equilíbrio (dose matinal de Dia 28) para T foram 995 ng/dL, 516 ng/dL e 199 ng/dL, respectivamente. Tmax mediana para T ocorreu em 5,0 horas após a dose. Cmin média de 23,5% de Cmax, resultando em um índice de flutuação de 156%. A meia-vida de eliminação de T poderia somente ser avaliada em cerca de metade dos sujeitos, e seu valor mediano naqueles sujeitos foi 18,4 horas (T1/2 média foi 29 horas).Exemplo 4 - Estudo de Efeitos em alimentos

[085] Qualquer efeito da gordura da dieta nafarmacocinética da Formulação B em homens hipogonadais foi estudado em um estudo aberto, de dois centros, cruzado em cinco vias. Após um período de lavagem de 4-10 dias, uma dose únicade 300 mg de T (475mg TU, 3 cápsulas de Formulação B) foi administrado a dezesseis homens hipogonadais com nível séricobasal de T de 205,5+25,3 ng/dL (média ± SE, faixa 23-334,1 ng/dL). Os sujeitos foram randomizados para receber a droga no estado de jejum ou 30 minutos após consumo de refeições contendo ~800 calorias com quantidades específicas de gordura (% em peso): muito pouca gordura (6 a 10%); pouca gordura (20%); dieta “normal” em gordura (30%); ou alto teor de gordura (50%). A dieta “normal” foi, a priori, estabelecida como o comparador (ou seja, dieta de referência) para fins de comparações estatísticas. As amostras séricas sanguíneas foram coletadas por um total de 24 horas após a administração da droga para determinar os níveis séricos de testosterona e dihidrotestosterona (DHT) por cromatografia líquida- espectroscopia de massa (LC/MS/MS).

[086] Os parâmetros de farmacocinética (Tabela 7,Figuras 3-5) observados para T sérico em resposta a uma TU única oral de alta dose demonstraram ser semelhantes para umadieta de baixa gordura e dieta normal em gordura - de fatotanto que foram bioequivalentes (ou seja, o intervalo de confiança de 90% foi entre 85 a 125%). Os parâmetros PK de Tsérica foram ainda observados quando as refeições normais e dealto teor de gordura foram comparados. E, embora a refeição com alto teor de gordura gerou uma resposta de T sérica maior(embora não estatisticamente significativo), a razão média demínimos quadrados ficou dentro de 70 a 143% quando comparadosà refeição normal em gordura - uma diferença clinicamente nãosignificativa de <30%.

1CAvg é calculada como AUC /T (T = intervalo de dose = 12 horaspara dose BID)

[087] A variabilidade em resposta PK pareceu ser a maior após a primeira dose, ou a primeira após algumas doses de TU oral e diminuiu conforme a terapia continuava. Consequentemente, qualquer impacto de gordura da dieta através da faixa de baixo-normal-alvo em parâmetros PK de T sérica é possivelmente por ser insignificativa durante o doseamento crônico. Esta postura é consistente com os achados de PK a partir do tratamento de 7 dias (Exemplo 2) e a partir do tratamento de 30 dias (Exemplo 3), onde estudos de dose repetida de TU oral onde a PK sob as diferentes condições de refeição ainda apresentaram resultados semelhantes para distribuições de Cmax e Cavg [ambos os estudos administraram 200 mg T (como TU), BID].

[088] As comparações estatísticas de resposta T sérica observada após TU oral ser tomada sem alimento ou com uma dieta muito baixa em gordura, baixa em gordura, ou alta em gordura versus uma dieta normal em gordura (ou seja, dieta de referência) revelou que não houve diferença estatisticamente significativa em p<0,05 nível entre as dietas de baixa gordura ou alta gordura versus a dieta normal. De modo recíproco, a administração de TU oral como a formulação SEDDS enquanto em jejum ou com um desjejum com muito baixo teor de gordura gerou parâmetros PK de T sérica significativamente diferente (ou seja, inferior) a partir de uma dieta normal. Assim, o teor de gordura de refeições recebidas com as formulações inventivas pode diferenciar substancialmente de “normal”, sem um impacto clinicamente significativo nos níveis de T obtido. Assim, a um paciente é permitia a flexibilidade nos hábitos alimentares de refeição a refeição, e do dia a dia, que pode não até agora possível com formulações conhecidas de TU oral. As formulações de TU orais conhecidas na técnica até o momento foram incapazes de conseguir qualquer nível sérico de T significativo no estado alimentado.Exemplo 5 - Testes de dissolução in vitro

[089] Os estudos de dissolução de formulações da presente invenção foram estudados in vitro para avaliar suas correlações com os perfis de PK observados in vivo. Em um primeiro estudo, a dissolução da Formulação B foi estudada. Andriol Testocaps® (40 mg TU por softgel dissolvido em uma mistura de óleo de rícino e propileno glicol laurato) foi incluído para comparação. O estudo foi conduzido com doses essencialmente equivalentes de TU, ou seja, 1 cápsula de Formulação B (158.3 mg TU) e 4 softgels de Testocaps (4x40 mg = 160 mg TU). A dissolução (ou seja, a liberação de TU a partir das formulações respectivas) foi estudada em meio de Fluido Intestinal Simulado no Estado Alimentado (FeSSIF), que simula o fluido intestinal no estímulo por uma refeição. FeSSIF contém hidróxido de sódio, ácido acético glacial, cloreto de potássio, lecitina, e taurocolato de sódio. A emulsão final é ajustada a pH 5,0.

[090] Os dados são apresentados nas Tabelas 8 e 9 demonstram que a formulação inventiva liberou aproximadamente 40% de TU dentro dos primeiros 30 minutos e cerca de 60% da cápsula total após 4 horas. Para o Testocaps®, no entanto, há pouca ou nenhuma droga liberada (1%) para todas as 4 horas. A principal diferença observada na dissolução de TU a partir destas duas formulações pode ser atribuída, pelo menos em parte, à presença de surfactante hidrofílico, por exemplo, Cremophor RH40, na Formulação B. Em contraste, Andriol Testocaps® (incorporar um óleo (Óleo de Rícino) e um surfactante lipofílico (Propileno Glicol Laureato) somente.

[091] Em um segundo estudo, a Formulação A foi submetida a um ensaio semelhante, mas usando um tampão 5% Triton X100 fosfato de potássio (pH 6,8) como um meio de dissolução. Os resultados são fornecidos na Tabela 10 abaixo. Neste estudo, 98% da TU da formulação inventiva foi liberada dentro dos primeiros 15 minutos de dissolução e uma vez novamente a presença de surfactante hidrofílico Cremophor RH40 certamente facilitou esta rápida dissolução e liberação de TU.

[092] Ainda em outra modalidade da presente invenção, as composições farmacêuticas reveladas aqui podem ainda ser apropriada para amenizar alguns dos efeitos colaterais de certas estratégias para contracepção masculina. Por exemplo, a contracepção masculina a base de progestina substancialmente suprime o hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), e assim suprime espermatogênese, resultando em azoospermia clínica (definido como menos do que cerca de 1 milhão de espermatozoides/mL de sêmen por 2 meses consecutivos). No entanto, a administração de progestinas ainda tem testosterona o efeito colateral indesejável de significativamente reduzir os níveis de testosterona no estado de equilíbrio.

[093] Em ditas situações, por exemplo, pode ser preferencial fornecer preparações de progestina concomitantemente com ou um derivado de testosterona (por exemplo, TU). Mais preferencialmente, uma preparação farmacêutica de acordo com a invenção é fornecida, compreendendo progestina - em uma quantidade suficiente para substancialmente suprimir a produção de LH e FSH - em combinação com testosterona. Em algumas modalidades, a preparação farmacêutica é para liberação oral, uma vez ao dia.

[094] As formulações da presente invenção podem fornecer formulações de liberação estendida que podem liberar testosterona no soro por várias horas. De fato, a meia-vida de testosterona sérica de acordo com a invenção está entre 3 e 7 horas, preferencialmente maior do que 4, 5, ou 6 horas. A meia- vida sérica de testosterona nos homens, em contraste, é considerada como estando na faixa de 10 a 100 minutos.

[095] Sem querer se vincular ou limitar a teoria, acredita-se que as formulações inventivas atingem estes resultados, em um aspecto, aumentando a absorção de um medicamento nas mesmas pelo sistema linfático intestinal ao invés de por meio da circulação portal. Em outro aspecto, novamente sem se vincular ou limitar a teoria, acredita-se que usando um éster de testosterona, o tempo requerido para desesterificação ocorrer contribui para uma meia-vida maior de T.

[096] As dosagens orais da presente invenção podem ser tomadas por um paciente em necessidade de terapia com testosterona uma vez a cada cerca de doze horas para manter níveis desejáveis de testosterona sérica. Em uma modalidade mais preferencial, as dosagens orais são tomadas por um paciente em necessidade de terapia de testosterona uma vez a cada cerca de vinte e quatro horas. Em geral, os níveis de testosterona “desejáveis” são aqueles níveis encontrados em um sujeito humano caracterizado como não contendo deficiência de testosterona.

[097] Embora a invenção tenha sido descrita em relação às modalidades específicas da mesma, será entendido que ela é capaz de outras modificações e este pedido pretende cobrir quaisquer variações, usos ou alterações da invenção a seguir. Em geral, os princípios da invenção e incluindo aqueles afastamentos da presente divulgação, conforme venham dentro da prática habitual ou conhecida na técnica a que a invenção pertence, e como possa ser aplicado às características essenciais anteriormente estabelecidas e como a seguir no escopo das reivindicações anexadas.

Claims (11)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, caracterizada por compreender:a. 18-22 por cento em peso de undecanoato de testosterona solubilizado;b. 50-55 por cento em peso de pelo menos umsurfactante lipofílico;c. 15-17 por cento em peso de pelo menos umsurfactante hidrofílico;d. 10-13 por cento em peso de outros óleos; ee. um inibidor de 5-α redutase,em que o dito surfactante lipofílico é ácido oleico, o dito surfactante hidrofílico é polioxietileno (40) óleo de rícino hidrogenado, e o dito inibidor de 5-α redutase é óleo de borragem.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender um inibidor de isoenzima P450 CYP3A4.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo dito surfactante hidrofílico ser polioxietileno (40) óleo de rícino hidrogenado.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos um surfactante lipofílico compreender ácido oleico.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo inibidor de 5-α redutase ser óleo de semente de borragem.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo dito inibidor de isoenzima P450 CYP3A4 ser óleo de menta.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender:(a) 19,8 por cento em peso de undecanoato detestosterona;(b) 51,6 por cento em peso de ácido oleico;(c) 16,1 por cento em peso de polioxietileno (40) óleo de rícino hidrogenado; e(d) 0,03 por cento de butilhidroxitolueno (BHT).

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela dita composição compreender 10 por cento em peso de inibidor de 5-α redutase, e em que o inibidor de 5-α redutase é óleo de semente de borragem.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender 2,5 por cento em peso de inibidor de isoenzima p450 CYP3A4 e em que o inibidor de isoenzima P450 CYP3A4 é óleo de menta.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela razão de surfactantes lipofílicos para surfactantes hidrofílicos ser de 4:1.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 7, caracterizada pelo undecanoato de testosterona ser dissolvido em solução acima de 30°C.

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