MX2012011952A - Formulaciones orales de ester de testosterona y metodos para el tratamiento de la deficiencia de testosterona que comprende estos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una formulación farmacéutica de undecanoato de testosterona. También se proporcionan métodos para tratar una deficiencia de testosterona o sus síntomas con las formulaciones novedosas.

Description

FORMULACIONES ORALES DE ESTER DE TESTOSTERONA Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE TESTOSTERONA QUE COMPRENDE ESTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en general, a formulaciones orales de ésteres de testosterona para el tratamiento de la deficiencia de testosterona. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona (UT) con absorción y farmacocinética ampliadas y mejoradas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La testosterona (T) es una hormona androgénica primaria producida en las células intersticiales de los testículos y es responsable del crecimiento, desarrollo y mantenimiento normal de los órganos sexuales masculinos y las características sexuales secundarias (por ejemplo, engrasamiento de la voz, desarrollo muscular, vello facial, etc.). Durante la vida adulta, la testosterona es necesaria para el funcionamiento adecuado de los testículos y sus estructuras accesorias, la próstata y la vesícula seminal; para el bienestar; y para el mantenimiento de la libido y la potencia eréctil.

La deficiencia de testosterona y la secreción insuficiente de T caracterizada por las bajas concentraciones séricas de T puede provocar enfermedades (por ejemplo, hipogonadismo) en los hombres. Los síntomas asociados con el hipogonadismo masculino incluyen impotencia y disminución del deseo sexual, fatiga y pérdida de energía, estado de ánimo depresivo, regresión de las características sexuales secundarias, disminución de la masa muscular y aumento de la masa grasa. Por otra parte, el hipogonadismo en hombres es un factor de riesgo para la osteoporosis, el síndrome metabólico, la diabetes tipo II y la enfermedad cardiovascular.

Existen a nivel comercial diversas terapias de reemplazo de testosterona para el tratamiento del hipogonadismo masculino. Las preparaciones farmacéuticas incluyen testosterona y derivados de la testosterona en forma de inyecciones intramusculares, implantes, comprimidos orales de alquilados de T (por ejemplo, metiltestosterona), geles tópicos o parches tópicos. Sin embargo, todas las terapias de T actuales no proporcionan adecuadamente un método fácil y clínicamente eficaz para la administración de T. Por ejemplo, las inyecciones intramusculares son dolorosas y están asociadas con fluctuaciones significativas en los niveles séricos de T entre dosis; los parches de T están asociados, generalmente, con niveles de T en el Intervalo inferior de lo normal (es decir, clínicamente ineficaces) y suelen provocar irritación sustancial de la piel; y los geles de T se han asociado con la transferencia insegura de T del usuario a mujeres y niños. Además, la única terapia de T oral "aprobada", metiltestosterona, está asociada con una incidencia significativa de toxicidad hepática. En consecuencia, a través del tiempo, los métodos actuales para el tratamiento de la deficiencia de testosterona sufren de un mal cumplimiento del tratamiento y, por lo tanto, insatisfactorio de hombres con baja T.

La testosterona y sus ásteres son poco biodlsponibles debido al extenso metabolismo de primer paso intestinal y hepático, o ineficaces, debido a la incapacidad del cuerpo de liberar testosterona de su profármaco de testosterona. Por ejemplo, la testosterona y los ésteres de testosterona con cadenas laterales de menos de 10 carbonos de longitud se absorben principalmente por la circulación portal que produce un metabolismo de primer paso substancial, si no total. Los ésteres de ácidos grasos de cadenas de carbonos largas (es decir, 14 o más carbonos) se pueden absorber por linfáticos intestinales, pero cuanto más larga sea la longitud de la cadena de ácidos grasos, más lenta es la velocidad y la extensión de la hidrólisis del éster por las esterasas para liberar testosterona, provocando así actividad farmacológica pobre (es decir, clínicamente ineficaz).

Aparte de la selección de un éster de testosterona, la formulación del éster de testosterona presenta desafíos únicos. El entorno gastrointestinal es indudablemente de naturaleza acuosa, lo que requiere que los fármacos se deben solubilizar para la absorción. Sin embargo, la testosterona y, específicamente, sus ésteres son extremadamente insolubles en agua y medios acuosos e, incluso si la T o el éster de T se solubiliza inicialmente en la formulación, la formulación debe mantener el fármaco de forma soluble o dispersa sin precipitación o, de lo contrario, salir de la solución ¡n vivo (aunque esa propiedad se puede evaluar in vitro, por ejemplo, mediante la mezcla de los contenidos de una formulación en fluido intestinal simulado). Por otra parte, una formulación oral de T debe liberar T o éster de T de manera eficaz de acuerdo con un perfil de liberación deseado. Así, una formulación de T o éster de T eficaz debe equilibrar buena solubilidad con liberación y satisfacción óptima de un perfil de concentración sérica o en plasma objetivo.

Por estos motivos, entre otros, la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA) no ha aprobado hasta la fecha ninguna formulación oral de testosterona o ésteres de testosterona. De hecho, el único producto oral de testosterona que la FDA ha aprobado hasta la fecha es la metiltestosterona (en la que un grupo metilo está unido por enlace covalente a un "núcleo" de testosterona en la posición C-17 para inhibir el metabolismo hepático; obsérvese, además, que la metiltestosterona no es un profármaco de testosterona) y esta aprobación ocurrió hace varias décadas. Lamentablemente, el uso de metiltestosterona se ha asociado con una incidencia significativa de toxicidad hepática y no se suele recetar para tratar a los hombres con baja testosterona.

Como se indicó anteriormente, los ésteres de ácidos grasos de testosterona proporcionan otro modo de administración potencial de testosterona al cuerpo (es decir, como un "profármaco"). Una vez absorbida, la testosterona se puede liberar de su éster mediante la acción de un tejido no específico y esterasas plasmáticas. Por otra parte, mediante el aumento de la hidrofobicidad relativa de la fracción de testosterona y la lipofilicidad de la molécula resultante determinada por su valor del coeficiente de reparto n-octanol-agua (log P), los linfáticos intestinales pueden absorber tales profármacos, al menos parcialmente, reduciendo así el metabolismo de primer paso por el hígado. En general, los compuestos lipofílicos que tienen un valor de log P de al menos 5 y solubilidad en aceite de al menos 50 mg/ml se transportan principalmente mediante el sistema linfático.

A pesar de su promesa, los profármacos de testosterona, incluso los ésteres de testosterona, no se han formulado de una manera para lograr niveles séricos de testosterona eficaces y progresivos a niveles eugonadales (es decir, concentración sérica de T promedio en el intervalo de aproximadamente 300-1100 ng/dl). De hecho, la FDA todavía debe aprobar una preparación farmacéutica de un profármaco de testosterona que se administre oralmente, incluso ésteres de testosterona.

Así, aún existe la necesidad de una formulación oral de un éster de testosterona que proporcione niveles séricos de testosterona óptimos que sean clínicamente eficaces para tratar a los hombres con hipogonadismo (es decir, los que tienen una concentración sérica de T de= 300 ng/dl) durante un periodo de tiempo prolongado.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante lipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1 , la cual composición, tras una administración oral de una o dos veces por día, proporciona una concentración sérica de testosterona promedio en estado estacionario en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl. La composición farmacéutica proporciona una Cmax que, cuando se administra con una comida, no supera 2.500 ng/dl, preferentemente no supera 1.800 ng/dl y más preferentemente no supera 1.500 ng/dl.

De acuerdo con una realización preferida, el o los surfactantes hidrofílicos comprenden Cremophor RH 40 (trihidroxiestearato de polioxietilenglicerol); el o los surfactantes lipofílicos comprenden ácido oleico. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender del 18 al 22 por ciento en peso del undecanoato de testosterona solubilizado y además pueden estar sustancialmente libres de un alcohol monohídrico, por ejemplo etanol.

En otra realización de la invención, se proporciona una forma de dosificación de undecanoato de testosterona que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un suríactante hidrofílico, la cual forma de dosificación, tras una administración oral de una o dos veces por día a un sujeto que está sufriendo hipogonadismo o sus síntomas, proporciona una concentración sérica de testosterona promedio en estado estacionario en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl, mientras que evita una aparición de un valor de Cmax que supera 2.500 ng/dl, más preferentemente que evita una aparición de un valor de Cmax que supera 1.800 ng/dl y más preferentemente que evita una aparición de un valor de Cmax que supera 1.500 ng/dl.

En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico, la cual composición, tras la administración oral con una comida que tiene un contenido de grasa que oscila entre el 20% (m/m) y el 50% (m/m), proporciona una concentración sérica de testosterona promedio que es estadísticamente insignificante a la observada tras una administración oral con una comida que tiene un contenido de grasa de aproximadamente el 30% (m/m).

En otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante lipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1 , la cual composición, tras una administración oral de una o dos veces por día, proporciona una vida media sérica de testosterona de fase rápida de aproximadamente 5 horas y una vida media sérica de testosterona terminal de aproximadamente 29 horas.

En otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante Iipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante Iipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1 , la cual composición, tras una administración oral de una o dos veces por día a un sujeto que está sufriendo deficiencia de testosterona o sus síntomas, proporciona una concentración sérica de testosterona media el día 30 de un régimen de tratamiento diario, que es sustancial mente la misma que la observada el día 7. De acuerdo con la invención, la concentración sérica de testosterona media obtenida el día 30 de un régimen de tratamiento diario también puede ser sustancialmente la misma que la observada el día 60.

En otra realización de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de la deficiencia de testosterona o sus síntomas que comprende la administración oral a un sujeto que está sufriendo deficiencia de testosterona o sus síntomas de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante Iipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante Iipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1 para proporcionar una concentración sérica de testosterona promedio en estado estacionario en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl. La composición se puede administrar una vez al día o dos veces al día y puede producir un valor de Cmaií en el intervalo de aproximadamente 900 a 1.100 ng/dl.

De acuerdo con el método, la composición se puede administrar con una comida que comprende al menos el 20% (m/m) de grasa. El método no puede producir sustancialmente ninguna variación en la farmacocinética de la testosterona diurna, un valor sérico de Tmax promedio en el intervalo de aproximadamente 3 a 7 horas después de una administración oral, y no se observa sustancialmente ninguna disminución significativa en la respuesta sérica de la testosterona en estado estacionario tras una dosificación repetida.

En una realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) 15 a 25 por ciento en peso de un undecanoato de testosterona solubilizado; (b) 12 a 18 por ciento en peso de al menos un surfactante hidrofílico; (c) 50 a 65 por ciento en peso de al menos un surfactante lipofílico; (d) 10 a 15 por ciento en peso de una mezcla de aceite de borraja y aceite de menta, la cual composición puede estar libre de alcoholes monohídricos generalmente, específicamente etanol y, tras una administración oral a un sujeto que lo necesite, produce una vida media sérica de testosterona (T½) en el intervalo de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 18 horas. El Cremophor RH40 es un surfactante hidrofílico preferido y el ácido oleico es un surfactante lipofílico preferido. El aceite de borraja y el aceite de menta se consideran surfactantes lipofílicos.

En una realización particularmente preferida, la composición comprende: (a) 18 a 22 por ciento en peso de un undecanoato de testosterona solubilizado; (b) 15 a 17 por ciento en peso de al menos un surfactante hidrofílico; (c) 50 a 55 por ciento en peso de al menos un surfactante lipofílico; y (d) 10 a 15 por ciento en peso de una mezcla de aceite de borraja y aceite de menta. La proporción de aceite de borraja a aceite de menta puede oscilar entre 8:1 y 3:1 ; preferentemente entre 6:1 y 5:1 ; más preferentemente entre 5:1 y 4:1. Además de Cremophor RH40, Solutol HS-15, Tween 80 y TPGS se prefieren surfactantes hidrofílicos; y además de ácido oleico, monoleato de glicerol, laurato de propilenglicol y Capmul MC se prefieren surfactantes lipofílicos. También se consideran las combinaciones de dos o más surfactantes lipofílicos y dos o más surfactantes hidrofílicos.

En otra realización de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de la deficiencia de testosterona, el cual método comprende la administración oral a un sujeto con hipogonadismo de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende: (a) 15 a 25 por ciento en peso de un undecanoato de testosterona solubilizado; (b) 12 a 18 por ciento en peso de uno o más surfactantes hidrofílicos; (c) 50 a 65 por ciento en peso de uno o más surfactantes lipofílicos; (d) 10 a 15 por ciento en peso de una mezcla de aceite de borraja y aceite de menta, libre de etanol, cuya administración oral de una o dos veces por día produce una concentración sérica de testosterona promedio (o media) en estado estacionario, Cave, en el intervalo de aproximadamente 300 y aproximadamente 1.100 ng/dl en el sujeto. La composición se puede administrar opcionalmente con una comida cuyo contenido de grasa oscila entre aproximadamente el 15% (m/m) y aproximadamente el 25% (m/m) o más. De acuerdo con el método, cualquiera o todos los siguientes parámetros farmacocinéticos se pueden lograr en el sujeto: (a) Cmax sérica de testosterona entre 900 y 1.100 ng/dl en el sujeto; (b) sustancialmente ninguna variación en la farmacocinética de la testosterona diurna; (c) Tmax sérico 3 a 7 horas después de la administración de la composición; y (d) no se observa sustancialmente ninguna disminución en la respuesta sérica de la testosterona en estado estacionario.

En este aspecto, antes de explicar al menos una realización de la invención detalladamente, se entenderá que la invención no se limita en su aplicación a los detalles de construcción y a la disposición de los componentes establecida en la siguiente descripción o ilustrada en los siguientes dibujos. Las realizaciones de la invención pueden practicarse o llevare a cabo de diversos modos. Además, se entenderá que la fraseología y la terminología empleadas en la presente, así como el resumen, son para el objetivo de descripción y no se deben considerar como limitantes.

Como tales, los entendidos en la técnica apreciarán que la concepción en la que se basa esta descripción puede fácilmente ser utilizada como una base para diseñar otras fracciones, métodos y sistemas para llevar a cabo los diversos fines de la presente invención. Por ejemplo, algunas realizaciones de la invención pueden combinar UT con otros fármacos activos, incluso otras hormonas, y un sistema de administración oral que, en parte, evita o disminuye los síntomas asociados con la deficiencia de testosterona. Por lo tanto, es importante que se considere que las reivindicaciones incluyen tales construcciones equivalentes, que no se apartan del alcance y el espíritu de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 proporciona niveles séricos de T durante un período de 24 horas de dosificación oral de una o dos veces por día de una formulación de UT de la invención.

La figura 2 muestra una respuesta sérica de la T a través del tiempo en hombres con hipogonadismo tras una administración de una formulación de la invención en comparación con una formulación de UT convencional oral que comprende UT en ácido oleico (Restandol).

La figura 3 proporciona valores de Tmax de niveles séricos de T en sujetos que han consumido comidas de contenido graso variable (como un porcentaje en peso) antes de la administración oral de una formulación de UT de la invención.

La figura 4 proporciona valores de Cmax de niveles séricos de T en sujetos que han consumido comidas de contenido de grasa variable (como un porcentaje en peso) antes de la administración oral de una formulación de UT de la invención.

La figura 5 proporciona valores de Tmax de niveles séricos de T en sujetos que han consumido comidas de contenido de grasa variable (como un porcentaje en peso) antes de la administración oral de una formulación de UT de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica oral que comprende UT que, cuando se le administra no más de dos veces al día a hombres con hipogonadismo, proporciona niveles séricos promedio en estado estacionario (concentraciones) de testosterona en estos hombres que están comprendidos en un intervalo deseado "normal" o eugonadal (es decir, aproximadamente 300 a 1.100 ng/dl) mientras que evita los altos valores de Cmax que la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos considera indeseables, o incluso inaceptables. Por ejemplo, las pautas de aprobación de la FDA establecen que menos del 85% de los sujetos tratados pueden tener un valor de Cmax de 1.500 ng/dl o superior y que ninguno puede tener un valor de Cmax superior a 2.500 ng/dl. Menos del 5% de los sujetos tratados pueden tener un valor de Cmax en el intervalo de 1.800 a 2.500 ng/dl. Además, las formulaciones de la invención están diseñadas para ser sistemas autoemulsionables de administración de fármacos (SEDDS) de manera que se forma una emulsión (o dispersión) que contiene UT tras la mezcla con fluidos intestinales en el tracto gastrointestinal.

En una realización de la presente invención, la testosterona o los ésteres en la posición C-17 de la molécula de testosterona, solos en combinación con otros ingredientes activos, se pueden administrar oralmente utilizando la formulación novedosa. Por ejemplo, en algunas realizaciones puede ser preferible la combinación de undecanoato de testosterona con un inhibidor oralmente activo de 5a-reductasa de tipo I o tipo II o la combinación de undecanoato de testosterona con una progestina sintética.

Mientras muchas de las realizaciones de la presente invención se describirán y ejemplificarán con el éster de ácido undecanoato de testosterona (es decir, UT), otros ésteres de compuestos hidrofóbicos, incluso T, se puede adoptar por administración oral basada en los principios de la especificación. De hecho, será fácilmente evidente para el entendido en la técnica a partir de los principios de la presente que los sistemas de administración de fármacos novedosos y las composiciones de los mismos pueden ser adecuados para la administración oral de otros ésteres de testosterona, por ejemplo ésteres de ácidos grasos de cadena corta (C2-C6), de cadena media (C7-C13) y de cadena larga (C14-C24), preferentemente ésteres de ácidos grasos de cadena media de testosterona.

Las formulaciones de la presente invención comprenden un éster de T disuelto en una mezcla que comprende uno o más surfactantes lipofílicos y uno o más surfactantes hidrofílicos. Un surfactante lipofilico como se define en la presente tiene un valor de balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de menos de 10 y preferentemente menos de 5. Un surfactante hidrofílico como se define en la presente tiene un valor de HLB de más de 10. (HLB es una expresión empírica para la relación de los grupos hidrofílico e hidrofóbico de una molécula anfifílica de la superficie activa, por ejemplo un surfactante. Se utiliza para indexar surfactantes y su valor varía de aproximadamente 1 a 45 e incluye surfactantes no iónicos e iónicos. Cuanto más alto es el HLB, más soluble/dispersable en agua es el surfactante).

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, cada uno de los componentes del sistema de administración (es decir, los surfactantes lipofílicos e hidrofílicos) tienen de forma individual características de solubilización y contribuyen, en parte, a solubilizar el ingrediente activo. Los surfactantes lipofílicos que contribuyen sustancialmente a disolver el fármaco se definen en la presente como solventes "primarios". Sin embargo, se apreciará que la solubilidad puede estar afectada por la temperatura del solvente/formulación. Las formulaciones de la presente invención comprenden, por ejemplo, aproximadamente el 20% de undecanoato de testosterona, que permanece soluble a 30°C o más, incluso en el intervalo de entre 30 y aproximadamente 40°C.

Puede ser necesario un componente surfactante hidrofílico para lograr dispersabilidad de la formulación en el tracto Gl y liberación del fármaco deseables. Es decir, un surfactante hidrofílico, además de servir como un solvente secundario, puede ser necesario para liberar el fármaco de la matriz del portador lipídico o solvente primario. En este aspecto, un surfactante con alto HLB, por ejemplo Cremophor RH40, generalmente puede ser suficiente. Se pueden ajustar los niveles (cantidades) del surfactante con alto HLB para proporcionar liberación óptima del fármaco sin comprometer la solubilización del ingrediente activo.

Los surfactantes lipofílicos adecuados en los sistemas de administración de fármacos de la presente invención incluyen: Ácidos grasos (C6-C24, preferentemente C10-C24, más preferentemente C14-C24), por ejemplo, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolenico. El ácido oleico es preferido.

Mono- o di-glicéridos de ácidos grasos, por ejemplo Imwitor 988 (mono-/di-caprilato de glicerilo), Imwitor 742 (mono-/di-caprilato/caprato de glicerilo), Imwitor 308 (mono-caprilato de glicerilo), Imwitor 191 (mono-estearato de glicerilo), Softigen 701 (mono-/di-ricinoleato de glicerilo), Capmul MCM (mono-/di-caprilato/caprato de glicerilo), Capmul MCM(L) (forma líquida de Capmul MCM), Capmul GMO (mono-oleato de glicerilo), Capmul GDL (dilaurato de glicerilo), Maisine (mono-linoleato de glicerilo), Peceol (mono-oleato de glicerilo), Myverol 18-92 (monoglicéridos destilados del aceite de girasol) y Myverol 18-06 (monoglicéridos destilados del aceite de soja hidrogenado), Precirol ATO 5 (palmitostearato de glicerilo) y Gelucire 39/01 (glicéridos semi-sintéticos, es decir, C12-ie mono-, di- y tri-glicéridos). Los miembros preferidos de esta clase de surfactantes lipofílicos son los glicéridos parciales de ácidos oleico, palmítico y esteárico y sus mezclas.

Los ásteres acético, succínico, láctico, cítrico o tartárico de mono- o di-glicéridos de ácidos grasos, por ejemplo, Myvacet 9-45 (monoglicéridos destilados acetilados), Miglyol 829 (succinato de digliceril caprilico/cáprico), Myverol SMG (monoglicéridos mono/di-succinilados), Imwitor 370 (citrato de estearato de glicerilo), Imwitor 375 (monostearato/citrato/lactato de glicerilo) y Crodatem T22 (ásteres diacetil tartáricos de monoglicéridos).

Mono- o di-ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, por ejemplo, lauroglicol (monolaurato de propilenglicol), Mirpyl (monomiristato de propilenglicol), Captex 200 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol), Miglyol 840 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol) y Neobee M-20 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol).

Los esteres de poliglicerol de ácidos grasos, por ejemplo, Plural oleique (oleato de poliglicerilo), Caprol ET (mezcla de ácidos grasos de poliglicerilo) y Drewpol 10.10.10 (oleato de poliglicerilo).

Los etoxilatos de aceite de castor de bajo contenido de etoxilato (HLB<10) como Etocas 5 (5 moles de óxido de etileno en reacción con 1 mol de aceite de castor) y Sandoxylate 5 (5 moles de óxido de etileno en reacción con 1 mol de aceite de castor).

Los etoxilatos de ácido y áster formados mediante la reacción de óxido de etileno con ácidos grasos o ésteres de glicerol de ácidos grasos (HLB<10) como Crodet 04 (ácido polioxietilen láurico (4)), Cithrol 2MS (ácido polioxietilen esteárico (2)), Marlosol 183 (ácido polioxietilen esteárico (3)) y Marlowet G12DO (dioleato de EO glicerilo 12).

Los ésteres de sorbitán de ácidos grasos, por ejemplo, Span 20 (monolaurato de sorbitán), Crill 1 (monolaurato de sorbitán) y Crill 4 (monooleato de sorbitán).

Los productos de transesterificación de triglicéridos de aceite vegetal hidrogenada o natural y un poliol polialquileno (HLB<10), por ejemplo Labrafil M1944CS (aceite de hueso de albaricoque polioxietilado), Labrafil M2125CS (aceite de maíz polioxietilado) y Gelucire 37/06 (coco polioxietilado hidrogenado). Labrafil M1944CS se prefiere.

Etoxilatos de alcohol (HLB<10), por ejemplo Volpo N3 (éter de oleilo polioxietilado (3)), Brij 93 (éter de oleilo polioxietilado (2)), Marlowet LA4 (ácido polioxietilen láurico (4)).

Plurónicos, por ejemplo, copolímeros polioxietileno/polioxipropileno y copolímeros de bloque (HLB<10), por ejemplo Synperonic PE L42 (HLB = 8) y Synperonic PE L61 (HLB = 3).

Se pueden utilizar mezclas de surfactantes lipofílicos adecuados, por ejemplo los enumerados anteriormente, si se desea y en algunos casos se ha descubierto que son beneficiosas.

Se puede utilizar cualquier surfactante hidrofílico farmacéuticamente aceptable (es decir, que tienen un valor de HLB superior a 10) en la presente invención. Algunos ejemplos no exhaustivos incluyen: Aceite de castor o etoxilatos de aceite de castor hidrogenados (HLB>10), por ejemplo Cremophor EL (Aceite de castor de polioxietileno (35)), Cremophor RH40 (aceite de castor hidrogenado polioxietilen (40)), Etocas 40 (aceite de castor polioxietilen (40)), Nikkol HCO-60 (aceite de castor hidrogenado polioxietilen (60)), Solutol HS-15 (polietilenglicol 660 hidroxiestearato), Labrasol (macrogol -8- glicéridos de caprilocaproilo), alfa-tocoferol-polietilenglicol 1000 succinato (TPGS) y palmitato-6 de ascorbilo. Cremophor RH40 se prefiere.

Derivados de polioxietileno de sorbitán de ácidos grasos, por ejemplo Tween 20 (monolaurato de polioxietilen (20)), Tween 80 (monooleato de polioxietilen (20)), Crillet 4 (monooleato de polioxietilen (20)) y ontanox 40 (monopalmitato de polioxietilen (20)). Tween 80 (Polisorbato 80) se prefiere.

Gelucires, preferentemente Gelucire 50/13 (PEG mono- y diésteres de ácido palmítico y esteárico. (Con referencia a Gelucires, el primer número (es decir, 50) corresponde al punto de fusión del material y el segundo (es decir, 13) al número de HLB.) Etoxilatos de ácidos grasos (HLB>10), por ejemplo Myrj 45 (estearato de polioxietileno (8)), Tagat L (monolaurato de polioxietileno (30)), Marlosol 1820 (estearato de polioxietileno (20)) y Marlosol OL15 (oleato de polioxietileno (15)). Myrj 45 se prefiere.

Etoxilatos de alcohol (HLB>10), por ejemplo Brij 96 (éter de oleil polioxietileno ( 0)), Volpo 015 (éter de oleil polioxietileno (15)), Marlowet OA30 (éter de oleil polioxietileno (30)) y Marlowet LMA20 (éter graso C12-C1 polioxietileno (20)).

Copolímeros polioxietileno/polioxipropileno y copolímeros en bloque (HLB>10), que están disponibles en el mercado bajo la marca Plurónicos o Poloxámeros, por ejemplo Poloxámeros 88 y 407 también conocidos como Syperonic PE L44 (HLB = 16) y Syperonic F127 (HLB = 22), respectivamente.

Surfactantes aniónicos, por ejemplo lauril sulfato sódico, oleato de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio.

Surfactantes de alquilfenol (HLB>10), por ejemplo Tritón N-101 (polioxietilen (9-10) nonilfenol) y Synperonic NP9 (polioxietilen (9) nonilfenol).

Como se mencionó, en un aspecto de la presente invención, cada uno de los componentes del sistema de administración (es decir, los surfactantes lipofílicos e hidrofilicos) tiene de forma individual características solventes y contribuyen, en parte, a solubilizar el ingrediente activo. De esta forma, sin estar adherido ni limitarse por la teoría, la presente invención no necesita solventes adicionales, por ejemplo co-solventes, pero estos se pueden incluir opcionalmente en los sistemas y formulaciones novedosos.

Los co-solventes opcionales adecuados para la presente invención son, por ejemplo, agua, alcoholes mono-, di- y polihídricos, por ejemplo etanol, alcohol bencílico, glicerol, propilenglicol, carbonato de propileno, polietilenglicol con un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a 10.000, éter monoetílico de dietilenglicol (por ejemplo, Transcutol HP) y sus combinaciones. Preferentemente, estos co-solventes, especialmente el etanol u otros monoetanoles, se excluyen completamente.

Los aceites adicionales que se pueden incorporar en las realizaciones de la presente invención incluyen triésteres de glicerol completos de ácidos grasos de cadena media (C7-C13) o cadena larga (CM-C22) con alcoholes mono-, di- o polihídricos de peso molecular bajo (hasta C6). Por lo tanto, algunos ejemplos de aceites para el uso en esta invención incluyen: aceites vegetales (por ejemplo, aceite de soja, aceite de semilla de cártamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de semilla de algodón, aceite de arachis, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de palma, aceite de colza, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de aguacate, aceites de almendra, borraja, menta y hueso de albaricoque) y aceites animales (por ejemplo, aceite de hígado de pescado, aceite de tiburón y aceite de visón).

En otras realizaciones de la presente invención, los métodos y composiciones para modular (es decir, sostener) el índice de testosterona sérica disponible mediante la incorporación de componentes que pueden modular bioquímicamente (1 ) la absorción de UT, (2) el metabolismo de UT a T o (3) el metabolismo de T a dihidrotestosterona (DHT). Por ejemplo, la inclusión de ésteres de ácidos grasos de cadena media a larga puede aumentar la absorción de UT. De esta forma, más UT puede evitar la hidrólisis en el intestino y entrar en el torrente sanguíneo. En otras palabras, el éster de ácido graso puede inhibir competitivamente las esterasas que de otro modo metabolizaría UT. Ejemplos de otros ésteres o sus combinaciones incluyen extractos botánicos o ésteres benignos utilizados como aditivos alimenticios (por ejemplo, propilparaben, acetato de octilo y acetato de etilo).

Otros componentes que pueden modular la absorción de UT incluyen inhibidores "naturales" y sintéticos de 5a-reductasa, que es una enzima presente en enterocitos y otros tejidos que cataliza la transformación de T a DHT. La inhibición completa o parcial de esta transformación puede aumentar y sostener los aumentos de niveles séricos de T después de la dosificación oral con UT mientras reduce de forma concomitante los niveles séricos de DHT. El aceite de borraja, que contiene una cantidad significativa del inhibidor de 5a-reductasa, ácido gamma-linolenico (GLA), es un ejemplo de un modulador "natural" del metabolismo de UT. Aparte de en el aceite de borraja, por supuesto, el GLA se puede añadir directamente como un componente separado de una formulación de UT de la invención. Se conocen en la técnica muchos inhibidores naturales de 5a-reductasa (por ejemplo, galato de epigalocatequina, una catequina derivada principalmente del té verde y extracto de palma enana americana de bayas de la especie Serenoa repens), los cuales pueden ser adecuados en la presente invención. Ejemplos no exhaustivos de inhibidores sintéticos de 5a-reductasa adecuados para el uso en la presente invención incluyen compuestos como finasterida, dutasterida y similares.

Además de los inhibidores de 5a-reductasa, la presente invención considera el uso de inhibidores del metabolismo de T mediante otros mecanismos. En tal punto de inhibición puede estar la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, que está presente en los enterocitos y en las células del hígado y, por lo tanto, puede metabolizar la testosterona. En consecuencia, las realizaciones seleccionadas de la invención incluyen aceite de menta, que se sabe que contiene componentes capaces de inhibir la actividad de la CYP3A4.

Otros ingredientes opcionales que se pueden incluir en las composiciones de la presente invención son los que se utilizan convencionalmente en sistemas de administración de fármacos a base de aceite, por ejemplo, antioxidantes como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno (BHT), palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol y propil galato; estabilizadores de pH como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido acético, glicina, arginina, lisina y hidrógeno fosfato de potasio; agentes espesantes/de suspensión como aceites vegetales hidrogenadas, cera de abejas, dióxido de silicona coloidal, manitol, gomas, celulosas, silicatos, bentonita; agentes saborizantes como sabores a cereza, limón y anís; endulzantes como aspartamo, acesulfamo K, sucralosa, sacarina y ciclamatos; etc.

Los presentes inventores descubrieron que las proporciones relativas de uno o más surfactantes lipofílicos y uno o más surfactantes hidrofílicos pueden ser fundamentales para lograr la farmacocinética deseada de la presente invención. Más específicamente, los inventores han descubierto una proporción de surfactante lipofílico total y surfactante hidrofilico total, que no solo puede solubilizar una cantidad relativamente grande de éster de T (por ejemplo, superior al 15%, 18%, 20%, 22% o al 25%) sino que también puede proporcionar la liberación óptima del éster de T de la formulación. Preferentemente, el aceite total (por ejemplo, ácido oleico + aceite de borraja + aceite de menta, todos los cuales se consideran surfactantes lipofílicos) para la proporción de surfactante hidrofilico (p/p) se encuentra en el intervalo entre aproximadamente 6:1 y 1 :1 , 6:1 y 3,1 , 6:1 y 3,5:1 o 6: 1 y 4:1 ; y más preferentemente, entre aproximadamente 5: 1 y 3: 1 , y más preferentemente entre aproximadamente 4:1 y 3: 1.

Las siguientes concentraciones relativas, en peso, son preferidas (los porcentajes se basan en el peso total de la formulación): Surfactante hidrofilico: del 10 al 20%, más preferentemente del 12 al 18% y más preferentemente del 15 al 17%.

Surfactante lipofílico: del 50 al 70%, más preferentemente del 50 al 65% y más preferentemente del 50 al 55%.

Otros aceites: del 5 al 15%, más preferentemente del 7 al 15% y más preferentemente del 10 al 13%.

Fármaco: del 10 al 30%, más preferentemente del 15 al 25% y más preferentemente del 18 al 22%.

Las formulaciones de la presente invención tienen propiedades autoemulsionables, que forman una emulsión fina tras la dilución con medios acuosos o fluidos intestinales in vivo. En otras palabras, las formulaciones pueden tener contenido de surfactante y de lipidos alto diseñado para la dispersión óptima tras la mezcla con un medio acuoso. Se puede observar visualmente la descripción cualitativa de la propiedad autoemulsionable de las formulaciones novedosas durante la disolución de las mismas in vitro. Por otra parte, se pueden tomar mediciones cuantitativas del tamaño de partícula de las gotitas emulsionadas utilizando dispersión de luz láser o mediciones de turbidez en el medio de disolución mediante espectrofotómetro UV/VIS. Cualquiera de estas metodologías están disponibles y son conocidas por los expertos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son preferentemente líquidas o semi-sólidas a temperaturas ambiente. Además, estas composiciones farmacéuticas se pueden transformar en formas de dosificación sólida a través de la adsorción en partículas portadoras sólidas, por ejemplo, dióxido de silicona, silicato de calcio o aluminometasilicato de magnesio para obtener, polvos sueltos que se pueden introducir en cápsulas duras o comprimir en comprimidos. Véase, por ejemplo, 2003/0072798 de EUA, cuya divulgación se incorpora por referencia a la presente en su totalidad. Por lo tanto, debe interpretarse que el término "solubilizado/a" aquí describe un ingrediente farmacéuticamente activo (API), que se disuelve en una solución líquida o que se dispersa uniformemente en un portador sólido. También se pueden formar y utilizar formas de dosificación tipo sobrecitos.

La presente invención preferentemente comprende un API que se solubiliza en presencia de excipientes surfactantes de lípidos (por ejemplo, cualquier combinación de los surfactantes lipofílicos e hidrofílicos mencionados anteriormente). En consecuencia, el punto de fusión de los surfactantes utilizados es un factor que puede determinar si la composición resultante será líquida o semi-sólida a temperatura ambiente. Las composiciones particularmente preferidas de la presente invención son formas de dosificación unitarias líquidas orales, más preferentemente introducidas en cápsulas duras o blandas, por ejemplo cápsulas gelatinosas o no gelatinosas como las hechas de celulosa, carragenina o pululano. La tecnología para encapsular preparaciones farmacéuticas basadas en lípidos es conocida por el entendido en la técnica. Mientras las formulaciones y los sistemas de administración novedosos descritos aquí no se limitan a cualquier método de encapsulamiento, no es necesario plantear las técnicas específicas de encapsulamiento.

Se pueden preparar sistemas portadores de fármacos y preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención mediante técnicas convencionales para sistemas portadores de fármacos basados en lípidos. En un procedimiento típico para la preparación de los sistemas portadores preferidos de la invención, se pesa un componente surfactante lipofílico en un vaso de acero inoxidable adecuado y luego se pesa un componente surfactante hidrofílico y se lo añade al contenedor junto con cualquier componente adicional. En un método preferido, primero se puede añadir el fármaco hidrofóbico a un componente surfactante lipofílico (por ejemplo, ácido oleico) y se disuelve completamente antes de añadir un componente surfactante hidrofílico. En cualquier caso, se puede efectuar la mezcla de los componentes mediante el uso de un mezclador homogenizador u otro dispositivo de alta resistencia al corte y alta temperatura, particularmente cuando se utilizan surfactantes con alto punto de fusión, para garantizar que todos los componentes están en estado líquido homogéneo antes o después de la adición del fármaco.

En una situación en la cual se pesa un fármaco hidrofóbico y se lo añade a una mezcla combinada de lípidos, la mezcla es continua, preferentemente a alta temperatura, hasta que se prepara una solución homogénea. La formulación se puede desairear antes del encapsulamiento ya sea en cápsulas blandas o duras. En algunos casos, se puede mantener la formulación rellena a temperatura elevada utilizando un recipiente encamisado adecuado para ayudar el procesamiento. Además, en algunos casos, se puede filtrar la solución homogénea (por ejemplo, a través de un filtro de 5 micrones) antes de introducirse en las cápsulas.

Volviendo a la administración de testosterona, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser adecuadas para la terapia de testosterona. La testosterona es el principal andrógeno endógeno en los hombres. Las células de Leydig en los testículos produce aproximadamente 7 mg de testosterona cada día, lo que produce concentraciones séricas que oscilan entre aproximadamente 300 y 1.100 ng/dl. Las mujeres también sintetizan testosterona en el ovario y la glándula suprarrenal, pero la cantidad es aproximadamente un décimo de la que se observa en los hombres eugonadales. La mayoría (= 98%) de la testosterona circulante está unida a la globulina fijadora de hormonas sexuales y la albúmina y es biológicamente activa solamente cuando se libera de forma libre. Por lo tanto, se define el término "libre" sin estar adherido o confinado dentro, por ejemplo, de biomoléculas, células o matrices lipídicas de las formulaciones novedosas descritas aquí. Generalmente, los medicamentos "libres" descritos aquí se refieren a un medicamento que es accesible para las enzimas metabólicas circulantes en suero.

Mientras la presente invención no se limitará a la administración de testosterona o cualquiera de sus ésteres específicos, se ha descubierto que el UT ofrece características químicas y físicas únicas que hacen que su uso sea preferibles en algunas realizaciones. Los presentes inventores descubrieron que el éster de ácido undecanoato de testosterona, en particular, puede producir biodisponibilidad superior a la encontrada con otros ésteres equivalentes (por ejemplo, enantato de testosterona (ET)).

Además, el uso de UT en las formulaciones de la presente invención está asociado con una relación sérica de DHT a T sustancialmente inferior a la que se ha informado para otras formas de reemplazo de T, incluso formulaciones orales e UT (tabla 1). La testosterona interactúa con receptores androgénicos, ya sea directamente o tras su transformación a DHT mediante la acción de 5a-reductasa. DHT es un andrógeno más potente que la testosterona y algunos especialistas creen que sus niveles elevados aumentan el riesgo de cáncer de próstata. De esta forma, la presente invención proporciona otra ventaja inesperada sobre otros vehículos de administración de testosterona conocidos.

Tabla 1 : comparación de las proporciones séricas de DHT y DHT:T observadas en respuesta al reemplazo de T mediante diversas vías de administración 1 Atkinson, LE, Chang, Y-L y Synder, PJ. (1998) Long-term experience with testosterone replacement through scrotal skin. En: Testosterone: Action, Deficiency and Substitution (Nieschlag, E y Behre, HM, eds.).

Springer-Verlag, Berlín, pp. 365-388 2 Swerdloff, RS, y col. (2000). Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J. Clin. Endocrino!. Metab. 85: 4500-4510. 3 Wang, C y col. (2004). Long-term testosterone gel (AndroGel®) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass and bone mineral density in hypogonadal men. J.

Clin. Endocrinol. Metab. 89:2085-2098. 4 Houwing, NS y col. (2003). Pharmacokinetic study in women of three different doses of a new formulation of oral testosterone undecanoate, Andriol Testocaps. Pharmcotherapy: 23: 1257-1265. 5 Gooren, LJG (1994). A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate. J. Androl. 15: 212-215.

Se describirán determinadas realizaciones de la presente invención en ejemplos no exhaustivos. La tabla 2 proporciona detalles de la composición de diversas formulaciones de UT, de acuerdo con los principios de la presente invención. Para fines de cálculo, 1 mg de T es equivalente a 1 ,58 mg de undecanoato de T.

Los detalles de las composiciones de la tabla 2 (mg/cápsula y porcentaje m/m) se basan en peso de llenado aproximado de 800 mg de peso de llenado por '00' de cápsula gelatinosa dura. Sin embargo, en las cantidades de éster de testosterona inferiores a aproximadamente 100 mg/cápsula, se pueden ajustar proporcionalmente las formulaciones para los pesos de llenado inferiores totales que permitiría el uso de cápsulas gelatinosas duras más pequeñas (por ejemplo, tamaño O' o menor tamaño si es necesario).

Además, será evidente para el entendido en la técnica que muchos, sino todos, los surfactantes dentro de una categoría (por ejemplo, lipofílico, hidrofílico, etc.) se pueden cambiar por otro surfactante de la misma categoría. Por lo tanto, mientras la tabla 1 enumera formulaciones que comprenden ácido oleico, el entendido en la técnica reconocerá que otros surfactantes lipofílicos (por ejemplo, los enumerados anteriormente) también pueden ser adecuados. De igual modo, mientras la tabla 1 enumera formulaciones que comprenden Cremophor RH40 (HLB = 13), el entendido en la técnica reconocerá que otros surfactantes hidrofílicos (por ejemplo, los enumerados anteriormente) pueden ser adecuados. Aceite de borraja, aceite de menta, BHT y palmitato de ascorbilo se pueden sustituir por sustancias químicamente similares o se pueden eliminar.

Tabla 2. 1 Pesos en miligramos redondeados al número entero más cercano; 800 (±10%) 2 ± 8 mg Las formulaciones preferidas de UT introducidas en cápsulas de tamaño "00" de acuerdo con la presente invención son: Formulación A Formulación B A continuación se describirán los datos del rendimiento in vivo e in vitro de las formulaciones de acuerdo con la invención. Sin embargo, el alcance de la invención no se limitará a los siguientes ejemplos ni a las formulaciones determinadas estudiadas en los ejemplos.

Ejemplo 1 - Estudio de un día Se estudió la formulación B en cuanto a su perfil farmacocinético de un día tras la administración una o dos veces al día a hombres con hipogonadismo. Se diseñó el estudio como un estudio farmacocinético abierto, de dosificación de un día, secuencial, cruzado. Se inscribió a doce (12) hombres con hipogonadismo luego de que presentaran un consentimiento informado escrito y los 12 sujetos completaron el estudio. Cada sujeto recibió una dosis diaria de la formulación B del siguiente modo: 1. 200 mg T (como UT) QD, es decir, 2 cápsulas/dosis 2. 200 mg T (como UT) BID (100 mg/dosis), es decir, 1 cápsula/dosis 3. 400 mg T (como UT) BID (200 mg/dosis) Se administraron las dosis como cápsulas a los sujetos cinco minutos después de una comida (desayuno para QD, y desayuno y cena para BID).

La tabla 3 proporciona los parámetros PK pertinentes del estudio: Los valores mostrados para la vida media y el tiempo para la concentración máxima son la media y el intervalo. b Las dosis indicadas son en equivalentes de T. Cada cápsula de UT contenía 158,3 mg de UT, que corresponde a 100 mg de equivalentes de T La concentración sérica de T media durante el período de 24 horas posterior a la dosis (Cavg) indicó aumentos positivos en los niveles séricos de T para todos los regímenes estudiados, con la mejor respuesta obtenida en el régimen 3 (Cavg 385 ng/dl). La concentración sérica de T media pico observada en la respuesta a las preparaciones de éster de T oral evaluadas en este estudio nunca superaron el límite superior al normal (es decir, 1100 ng/dl). Mientras algunos sujetos individuales tuvieron valores de Cmax de T superiores al límite superior normal, la gran mayoría de estos picos se encontraron en el intervalo de entre 1200 y 1400 ng/dl. Ningún sujeto en ninguna rama de tratamiento experimentó una Cmax superior a 1500 ng/dl.

La vida media sérica de T media (T1 2) fue de aproximadamente 15 horas para los regímenes 1 y 2; para el régimen 3, T1/2 fue de 8 horas. En cada régimen, las concentraciones séricas de DHT aumentaron junto con los niveles séricos de T. En todos los períodos, las proporciones de DHT:T medias (Ravg) estuvieron ligeramente por encima de los intervalos normales según lo determinado por la cromatografía liquida-espectroscopia de masas (LC/MS/MS) (es decir, 0,03 a 0,1), pero fueron clínicamente insignificantes.

UT en dosis de 200 mg de equivalentes de T, BID con una comida produjo los resultados más prometedores con 75% de los sujetos con una Cavg sérica de T superior a 300 ng/dl (límite eugonadal inferior normal). Asimismo, el 75% de los sujetos logró una T sérica promedio dentro del intervalo normal (es decir, 0,03 a 0,1 ng/dl). Los sujetos que no alcanzaron una Cavg de al menos 300 ng/dl estuvieron todos por encima de 200 ng/dl, lo que indica que un ligero aumento en la dosis de UT hubiera sido una terapia de reemplazo de T oral eficaz en estos sujetos.

Las concentraciones séricas de T y DHT aumentaron juntas en la mayoría de los sujetos independientemente de la dosis de éster de T, con excelente linealidad de dosis para UT oral observada cuando se corrigieran los datos para la T sérica en el inicio. Aunque las proporciones de DHT:T fueron ligeramente elevadas, cualquier aumento se consideró clínicamente insignificante. Se observó menos variabilidad entre sujetos con la formulación que con formulaciones equivalentes de otros esteres de T (por ejemplo, TE). Además, en los regímenes de dosificación "BID", no hubo diferencia en las concentraciones séricas de T media pico o en el AUC de 12 horas entre la dosis matutina y nocturna.

Con respecto a la seguridad, aunque se informaron dolores de cabeza como un efecto adverso, en cada régimen de tratamiento, no se informaron efectos adversos por más de un sujeto. No se produjeron eventos adversos graves ni muertes durante el estudio y ningún sujeto abandonó el estudio anticipadamente debido a los eventos adversos. Por lo tanto, todos los eventos adversos se consideraron de intensidad leve.

Ejemplo 2 - Estudio de siete días Se estudió la formulación B en cuanto a su tolerabilidad aguda y perfil farmacocinético sérico en estado estacionario con dos dosis administradas dos veces al día a hombres con hipogonadismo. Se diseñó el estudio como un estudio farmacocinético abierto, de dosis repetida, cruzado (con el efecto de la comida analizado en una rama).

Se inscribió a veintinueve (29) hombres con hipogonadismo luego de que presentaran un consentimiento informado escrito, de los cuales 24 completaron el estudio. Cada sujeto que completó el estudio recibió un régimen de formulación B del siguiente modo: 1. 7 dosis diarias de 600 mg T como UT BID (300 mg/dosis), es decir, 3 cápsulas/dosis 2. 8 dosis diarias de 400 mg T como UT BID (200 mg/dosis) Se administraron las dosis como cápsulas a los sujetos 30 minutos después del inicio de las comidas (desayuno y cena), excepto en el día 8, en el que la dosis matutina se administró en ayunas.

La exposición pico (Cmax) a T y la exposición total (AUC) a T fueron proporcionales a la dosis después de la corrección para la T inicial endógena. Las concentraciones T pico (Tmax) se produjeron aproximadamente 4 horas después de la dosis en cada uno de los tratamientos. Además, las concentraciones séricas de UT y DHTU aumentan y caen dentro del intervalo de dosificación con concentraciones en el comienzo y en el final del intervalo de dosificación inferiores al 20% de la concentración pico para UT e inferiores al 25% de la concentración pico para DHTU. Las concentraciones de T iniciales debido a la producción de T endógena disminuyeron progresivamente para cada tratamiento. La observación coincide con una supresión progresiva y persistente de las gonadotropinas a través de la T exógena, mediante lo cual se produce una disminución de la producción de T endógena. Se mantuvo al menos una supresión parcial durante un periodo de reposo farmacológico de 14 días.

Nuevamente, la farmacocinética sérica de T no mostró una variación diurna con las concentraciones séricas de T. La dosis nocturna (administrada aproximadamente a las 8 pm) produjo un perfil de concentración en función del tiempo similar a la dosis matutina (administrada aproximadamente a las 8 am) (figura 1 ). Debido a la similitud entre las concentraciones después de las dosis matutina y nocturna (evaluado en el régimen 1 ), se utilizaron los datos PK de 12 horas del régimen 2 (con alimentos) para predecir con precisión un perfil PK de 24 horas completo en respuesta a la dosificación de 200 mg de T (como UT), BID. Los resultados simulados indicaron que (a) el 77% de los sujetos logró una Cavg sérica de T en el intervalo eugonadal durante el período de 24 horas en función del AUC cumpliendo así con el requisito de eficacia actual de la FDA del 75% para un producto de reemplazo de la T; y (b) ninguno de los sujetos experimentó una Cmax superior a 1500 ng/dl, que supera los criterios de la FDA actuales de que menos del 85% de los sujetos tienen una Cmax superior a 1500 ng/dl para un producto de reemplazo de la T. Por lo tanto, también de manera coincidente con los criterios de valoración de eficacia actuales de la FDA, ningún sujeto tuvo una Cmax superior a 2500 ng/dl y menos del 5% de los sujetos estudiados tuvieron una Cmax en el intervalo de 1800 a 2500 ng/dl. Cabe señalar que estos resultados se lograron sin realizar ajustes de dosis.

La tabla 4 proporciona una comparación de la farmacocinética matutina y nocturna en estado estacionario de T con dosificación BID: La administración de UT con una comida con alto contenido graso produjo un perfil de concentración sérica de T en función del tiempo similar a la administración con una comida estándar. En cambio, la administración de UT en ayunas produjo una disminución de más del 50% en las exposiciones séricas de T (Cmax y AUC). Tabla 5. En todos los casos, se observó una fuerte correlación entre la Cmax observada y la Cavg calculada, lo que sugiere que la focalización en una Cavg específica con la formulación de ésteres de T orales puede provocar niveles de T predecibles pico después de la dosificación.

Las concentraciones de DHT fueron comparables con las concentraciones de T, aunque las concentraciones de DHT fueron solamente del 11 al 34% de las concentraciones de T. La conversión de T en DHT presentó una no linealidad leve, ya que aumentó en un índice inferior al proporcional a la concentración en comparación con T. La proporción de DHT/T fue la más baja cuando las concentraciones de T fueron las más altas, y la proporción de DHT/T antes de comenzar el tratamiento de UT fue de aproximadamente 0, 1 , mientras que durante el tratamiento, en estado estacionario, la proporción media fue de 0,24 y osciló entre aproximadamente 0,1 y 0,35, en función del tiempo de muestreo después de la administración oral de UT.

La concentración media de estradiol antes de comenzar el tratamiento oral de UT fue de aproximadamente 11 pg/ml, y osciló entre 19 pg/ml y 33 pg/ml en el día 7 de los diversos tratamientos (concentraciones antes de la dosis). Las concentraciones de estradiol en estado estacionario, antes de la dosis fueron de aproximadamente 20 a 30 pg/ml.

Ejemplo 3 - Estudio de cuatro semanas También se estudió la formulación B para determinar el tiempo necesario para alcanzar un estado estacionario cuando se trata a los hombres con hipogonadismo durante 28 días con dosificación dos veces al día de 200 mg de T (como UT) (es decir, 2 cápsulas/dosis). Se diseñó el estudio como un estudio farmacocinético abierto, de dosis repetida.

Se inscribió a quince (15) hombres con hipogonadismo luego de que presentaran un consentimiento informado escrito y todos completaron el estudio. Cada sujeto recibió dosis dos veces al día de 200 mg de T como UT durante 28 días.

Para cada sujeto, el día de muestreo PK serial "día 28" se programó para el día 32 del estudio. Por lo tanto, cada sujeto que cumplió con las dosis recibió un total de 31 dosis diarias de 400 mg de T como UT (es decir, 200 mg de T, BID) y una dosis matutina final de 200 mg de T como UT. Se administraron las dosis como cápsulas, se les indicó a los sujetos que tomaran las dosis 30 minutos después del comienzo de las comidas (desayuno y cena).

La tabla 6 proporciona los datos PK pertinentes del estudio: El 86,7% de los sujetos alcanzó una Cavg sérica de T dentro del intervalo normal, con ningún sujeto con concentraciones Cmax superiores a 1800 ng/dl, y con solo el 13,3% de los sujetos con concentraciones Cmax superiores a 1500 ng/dl. (Nota: no se realizaron ajustes de dosis durante la realización de este estudio para titular a los sujetos para que estuvieran dentro de los intervalos de eficacia y de seguridad objetivo). La vida media de T en respuesta a UT en la formulación evaluada fue considerablemente mayor que lo informado para la T sola o para UT administrado oralmente en las formulaciones de la técnica anterior. Por ejemplo, en estudios clínicos de una formulación oral de UT coincidente con la invención descrita aquí, se observó una vida media de eliminación (fase a) de aproximadamente 5 horas en comparación con un valor calculado como la mitad de ese tiempo (es decir, de 2 a 3 horas) en función de los perfiles séricos de T después de la dosificación oral de una formulación de UT de la técnica anterior. También se observó una vida media de eliminación larga (es decir, terminal) de 29 horas con la formulación oral de UT novedosa. Sin embargo, se suprimió la producción de T endógena mediante la administración de T exógena, solamente con supresión limitada para los primeros 3 días, y se necesitaron de 5 a 7 días de tratamiento continuo para una supresión máxima.

Las concentraciones de T y de DHT alcanzaron un estado estacionario el día 7 de tratamiento. Las concentraciones de T y de DHT fueron mayores en el día 3 que en el día 5, lo que indica que se necesitó un período para que la T administrada de forma exógena suprimiera la producción de T endógena, permitiendo así que se alcance un estado estacionario en respuesta a la UT oral. De hecho, el añadido de T exógena suprimió los niveles de T endógena de 276 ng/dl antes del tratamiento a 108 ng/dl después de 28 días de tratamiento con T complementaria.

Sin embargo, significativamente, una vez que se alcanzó el estado estacionario para la T sérica en respuesta al UT oral dos veces al día, se observó poco o nada de disminución en la respuesta de la T sérica a través del tiempo (es decir, no hubo tendencia hacia un nivel de T sérica inferior con la dosificación de UT continua). Por ejemplo, la Cavg del día 15 fue sustancialmente similar a la Cavg observada el día 28 (Figura 2). En cambio, se ha informado que las formulaciones orales de UT en la técnica tienen una tendencia hacia un T media inferior a través del tiempo (Cantrill, J. A. Clinical Endocrino! (1984) 21 : 97-107). En los hombres con hipogonadismo tratados con una formulación oral de UT conocida en la técnica, se ha informado que la respuesta de la T sérica observada después de 4 semanas de terapia fue aproximadamente un 30% inferior a la observada en el primer día de terapia en los hombres con hipogonadismo, de los cuales la mayoría tenían una forma de hipogonadismo primario y, por lo tanto, niveles iniciales bajos de T sérica (por ejemplo, <100 ng/dl), entonces la disminución de la T no se puede explicar exclusivamente a través de la supresión de la T endógena.

Las concentraciones séricas de DHT fueron muy cercanas a las concentraciones de T, con un aumento de los valores de DHT y de DHT/T de 4 a 7 veces durante el tratamiento. La proporción de DHT/T promedio durante un intervalo de dosificación de 12 horas fue de 0,245, aunque los valores durante el intervalo de dosificación oscilaron entre una proporción máxima media de 0,380 y una proporción mínima media de 0,131. Las concentraciones de DHT volvieron a los niveles anteriores al tratamiento dentro de las 36 horas de la discontinuación del tratamiento con UT oral. Sin embargo, las concentraciones de T no volvieron a los niveles anteriores al tratamiento tan rápido, aparentemente porque la supresión de la producción/liberación de T endógena no se invierte con tanta rapidez.

Las concentraciones de estradiol (E2) mostraron un aumento progresivo, monotónico hacia el estado estacionario, que también se alcanzó en el día 7 de tratamiento. Las concentraciones de E2 también mostraron una variación sistemática durante el intervalo de dosificación comparable con los cambios en la T. Los valores medios de Cmax, Cavg y Cmin para E2 fueron 30,6 pg/ml, 22,0 pg/ml y 15,5 pg/ml, respectivamente. Las concentraciones de E2 volvieron a los niveles anteriores al tratamiento dentro de las 36 horas de la discontinuación del tratamiento con UT oral.

Las concentraciones medias Cmax, Caug y Cmin en estado estacionario (dosis matutina del día 28) para T fueron 995 ng/dl, 516 ng/dl y 199 ng/dl, respectivamente. La Tmax media para T ocurrió 5,0 horas después de la dosis. El promedio de Cmin fue el 23,5% de Cmax, lo que produce un índice de fluctuación del 156%. La vida media de eliminación de T solamente se pudo evaluar en aproximadamente la mitad de los sujetos, y el valor medio en estos sujetos fue de 18,4 horas (T1/2 media fue de 29 horas).

Ejemplo 4 - Estudio de efectos de la alimentación Se estudiaron los efectos de la grasa alimenticia sobre la farmacocinética de la formulación B en los hombres con hipogonadismo en un estudio abierto, de dos centros, cruzado quíntuple. Después de un período de reposo farmacológico de 4 a 10 días, se administró una dosis única de 300 mg de T (475 mg de UT, 3 cápsulas de formulación B) a dieciséis hombres con hipogonadismo con un nivel sérico de T inicial de 205,5+25,3 ng/dl (media ± SE, intervalo 23-334,1 ng/dl). Se asignó aleatoriamente a los sujetos para recibir el fármaco en ayunas o 30 minutos después de haber consumido comidas de -800 calorías con cantidades específicas de grasa (porcentaje másico): muy baja en grasa (6 a 10%); baja en grasa (20%); dieta con cantidad "normal" de grasa (30%); o alta en grasa (50%). Se estableció a priori la dieta "normal" como el comparador (es decir, la dieta de referencia) a los efectos de las comparaciones estadísticas. Se recogieron muestras de sangre en serie durante un total de 24 horas después de la administración del fármaco para determinar los niveles de testosterona sérica y de dihidrotestosterona (DHT) mediante cromatografía liquida-espectroscopia de masas (LC/MS/MS).

Los parámetros farmacocinéticos (tabla 7, figuras 3 a 5) observados para la T sérica en respuesta a una única dosis alta de UT oral resultaron similares para una dieta baja en grasas y una dieta con contenido normal de grasas, de hecho, tanto es así que fueron bioequivalentes (es decir, el intervalo de confianza del 90% fue entre el 85 y el 125%). También se observaron parámetros PK de T sérica similares cuando se compararon las comidas normales y con alto contenido graso. Y aunque la comida con alto contenido graso produjo una respuesta de la T sérica mayor (aunque no estadísticamente diferente), la proporción media de los cuadrados mínimos se encontró dentro del 70 al 143% en comparación con la comida con contenido normal de grasa, una diferencia clínicamente insignificante de <30%. 1CAvg se calcula como AOCQ-8ft (t = intervalo de dosificación = 12 horas para la dosificación BID) La variabilidad de la respuesta PK pareció ser más alta después de la primera dosis, o primeras dosis de UT oral, y disminuyó a medida que continuó la terapia. Por lo tanto, es probable que cualquier impacto de la grasa alimenticia en el intervalo de bajo-normal-alto en los parámetros PK de T sérica sea insignificante durante la dosificación crónica. Esta posición coincide con los hallazgos PK del tratamiento de 7 días (ejemplo 2) y del tratamiento de 30 días (ejemplo 3), en donde los estudios de dosis repetida de UT oral en los cuales los PK aun bajo condiciones de alimentación diferentes mostraron resultados similares para las distribuciones de Cmax y Cavg [ambos estudios administraron 200 mg de T (como UT), BID].

Las comparaciones estadísticas de la respuesta de la T sérica después de tomar UT oral sin alimentos o con una dieta muy baja en grasas, baja en grasas o alta en grasas en comparación con una dieta normal (es decir, dieta de referencia) revelaron que no hubo una diferencia estadística significativa en el nivel de p<0,05 entre las dietas bajas en grasas o altas en grasas en comparación con la dieta normal. Contrariamente, la administración de UT oral como una formulación SEDDS en ayunas o con un desayuno muy bajo en grasas produjo parámetros PK de T sérica significativamente diferentes (es decir, inferiores) a una dieta normal. Por lo tanto, el contenido graso de las comidas consumidas con las formulaciones novedosas puede diferir sustancialmente de lo "normal", sin un impacto clínicamente significativo en los niveles de T obtenidos. Por lo tanto, a los pacientes se les permite flexibilidad en los hábitos alimenticios entre una comida y otra y entre un día y otro, lo cual no era posible anteriormente con las formulaciones de UT orales conocidas. Las formulaciones de UT orales conocidas en la técnica hasta ahora no han logrado niveles séricos de T significativos en ayunas.

Ejemplo 5 - Pruebas de disolución in vitro Los estudios de disolución de las formulaciones de la presente invención se analizaron in vitro para evaluar su correlación con los perfiles PK observados in vivo. En un primer estudio, se analizó la disolución de la formulación B. Se incluyó Andriol Testocaps® (40 mg de UT por cápsula disuelto en una mezcla de aceite de castor y laurato de propilenglicol) para la comparación. Se realizó el estudio con dosis esencialmente equivalentes de UT, es decir, 1 cápsula de formulación B (158,3 mg de UT) y 4 cápsulas de Testocaps (4x40 mg = 160 mg de UT). Se estudió la disolución (es decir, la liberación de UT de las formulaciones respectivas) en medio de fluido intestinal simulado en estado alimentado (FeSSIF), que simula al fluido intestinal luego de la estimulación mediante una comida. El FeSSIF contiene hidróxido de sodio, ácido acético glacial, cloruro de potasio, lecitina y taurocolato de sodio. La emulsión final se ajusta a pH 5,0.

Los datos presentados en las tablas 8 y 9 demuestran que la formulación novedosa liberó aproximadamente el 40% del UT dentro de los primeros 30 minutos y aproximadamente el 60% de la cápsula total después de 4 horas. Para los Testocaps®, sin embargo, hubo poca o nada de liberación del fármaco (1 %) en las 4 horas completas. La gran diferencia observada en la disolución del UT de estas dos formulaciones se puede atribuir, al menos parcialmente, a la presencia del surfactante hidrofílico, por ejemplo, Cremophor H40, en la formulación B. En cambio, Andriol Testocaps® incorpora únicamente un aceite (aceite de castor) y un surfactante lipofílico (laurato de propilenglicol).

En un segundo estudio, se sometió la formulación A a un ensayo similar, pero utilizando Tritón X100 tampón fosfato de potasio al 5% (pH 6,8) como medio de disolución. Los resultados se proporcionan en la tabla 10 a continuación. En este estudio, se liberó el 98% del UT de la formulación novedosa dentro de los primeros 15 minutos de la disolución y una vez más la presencia del surfactante hidrofílico Cremophor RH40 facilitó indudablemente esta rápida disolución y la liberación del UT.

En otra realización de la presente invención, es posible que las composiciones farmacéuticas divulgadas aquí sean adecuadas para mejorar algunos de los efectos secundarios de determinadas estrategias de anticoncepción masculina. Por ejemplo, la anticoncepción masculina basada en la progestina suprime sustancialmente la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH), y por lo tanto suprime la espermatogénesis, lo que provoca la azoospermia clínica (definida como menos de aproximadamente 1 millón de esperma/ml de semen durante 2 meses consecutivos). Sin embargo, la administración de progestinas también presenta el efecto secundario indeseable de reducir considerablemente los niveles de testosterona sérica en estado estacionario.

En estas situaciones, por ejemplo, es posible que sea preferible proporcionar preparaciones de progestina de forma concomitante con la testosterona o un derivado de la testosterona (por ejemplo, UT). Más preferentemente, se proporciona una preparación farmacéutica de acuerdo con la invención que comprende progestina— en una cantidad suficiente como para suprimir sustancialmente la producción de LH y FSH— en combinación con la testosterona. En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica es para administración oral una vez al día.

Las formulaciones de la presente invención pueden proporcionar formulaciones de liberación prolongada que pueden administrar testosterona al suero durante varias horas. En realidad, la vida media de la testosterona sérica de acuerdo con la invención es de entre 3 y 7 horas, preferentemente mayor que 4, 5 o 6 horas. Se considera que la vida media sérica de la testosterona en los hombres, en cambio, se encuentra en el intervalo de entre 10 y 100 minutos.

Sin estar adherido ni limitarse por la teoría, se cree que las formulaciones novedosas logran estos resultados, en un aspecto, mediante el aumento de la absorción de un medicamento allí a través del sistema linfático intestinal en lugar de a través de la circulación portal. En otro aspecto, una vez más sin estar adherido ni limitarse por la teoría, se cree que mediante el uso del un éster de testosterona, el tiempo necesario para que se produzca la desesterificación contribuye con una vida media de T más larga.

Las dosis orales de la presente invención pueden ser tomadas por un paciente que necesite una terapia de testosterona una vez cada aproximadamente doce horas para mantener los niveles deseables de testosterona sérica. En una realización más preferida, las dosis orales son tomadas por un paciente que necesite una terapia de testosterona una vez cada aproximadamente veinticuatro horas. En general, los niveles "deseables" de testosterona son los niveles que se encuentran en un sujeto humano que se caracteriza por no tener deficiencia de testosterona.

Aunque la invención se ha descrito con relación a realizaciones específicas, se entenderá que se le pueden realizar modificaciones y esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o modificación de la siguiente invención. En general, los principios de la invención, incluso las desviaciones de la presente divulgación derivadas de la práctica conocida o habitual dentro de la técnica a la cual pertenece la invención y según se puedan aplicar a las características esenciales presentadas anteriormente y del siguiente modo en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante lipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5: 1 , la cual composición, tras una administración oral de una o dos veces al día, proporciona una concentración sérica de testosterona promedio en estado estacionario en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que proporciona una Cmax que, cuando se administra con una comida, no supera 2.500 ng/dl.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que proporciona una Cmax que, cuando se administra con una comida, no supera 1800 ng/dl.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que proporciona una Cmax que, cuando se administra con una comida, no supera 1500 ng/dl.

5. La composición farmacéutica oral de la reivindicación 1 en la cual el o los surfactantes hidrofílicos comprenden Cremophor RH 40 (trihidroxiestearato de polioxietilenglícerol).

6. La composición farmacéutica oral de la reivindicación 1 en la cual el o los surfactantes lipofílicos comprenden el ácido oleico.

7. La composición farmacéutica oral de la reivindicación 1 que comprende del 18 al 22 por ciento en peso de un undecanoato de testosterona solubilizado.

8. La composición farmacéutica oral de la reivindicación 7 en la cual se solubiliza el undecanoato de testosterona en un portador sustancialmente libre de etanol.

9. La composición farmacéutica oral de la reivindicación 1 que comprende del 15 al 17 por ciento en peso de al menos un surfactante hidrofílico.

10. La composición farmacéutica oral de la reivindicación 1 que comprende del 50 al 55 por ciento en peso de al menos un surfactante lipofílico.

11. Una forma de dosificación de undecanoato de testosterona que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico, la cual forma de dosificación, tras una administración oral de una o dos veces por día a un sujeto que está sufriendo hipogonadismo o sus síntomas, proporciona una concentración sérica de testosterona promedio en estado estacionario en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl, mientras que evita una aparición de un valor de Cmax que supera 2.500 ng/dl.

12. La forma de dosificación de la reivindicación 11 que evita la aparición de un valor de Cmax que supera 1.800 ng/dl.

13. La forma de dosificación de la reivindicación 11 que evita la aparición de un valor de Cmax que supera 1500 ng/dl.

14. Una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante idrofílico, la cual composición, tras la administración oral con una comida que tiene un contenido de grasa que oscila entre el 20% (m/m) y el 50% (m/m), proporciona una concentración sérica de testosterona promedio que es estadísticamente insignificante a la observada tras una administración oral con una comida que tiene un contenido de grasa de aproximadamente el 30% (m/m).

15. Una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante lipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1 , la cual composición, tras una administración oral de una o dos veces por día, proporciona una vida media sérica de testosterona de fase rápida de aproximadamente 5 horas y una vida media sérica de testosterona terminal de aproximadamente 29 horas.

16. Una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante lipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1 , la cual composición, tras una administración oral de una o dos veces por día a un sujeto que está sufriendo deficiencia de testosterona o sus síntomas, proporciona una concentración sérica de testosterona media el día 30 de un régimen de tratamiento diario, que es sustancialmente la misma que la observada el día 7.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16 en la cual la concentración sérica de testosterona media obtenida el día 30 de un régimen de tratamiento diario también es sustancialmente la misma que la observada el día 60.

18. Un método para el tratamiento de la deficiencia de testosterona o sus síntomas que comprende la administración oral a un sujeto que está sufriendo deficiencia de testosterona o sus síntomas de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un portador que comprende al menos un surfactante lipofílico y al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de surfactante lipofílico total a surfactante hidrofílico total (p/p) en el intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1 para proporcionar una concentración sérica de testosterona promedio en estado estacionario en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl.

19. El método de la reivindicación 18 en el cual la composición se administra una vez al día.

20. El método de la reivindicación 18 en el cual la composición se administra dos veces al día.

21. El método de la reivindicación 18 que produce un valor de Cmax en el intervalo de aproximadamente 900 a 1.100 ng/dl.

22. El método de la reivindicación 18 en el cual se administra la composición con una comida que comprende al menos 20% (m/m) de grasa.

23. El método de la reivindicación 18 que produce sustancialmente ninguna variación en la farmacocinética de la testosterona diurna.

24. El método de la reivindicación 18 que produce un valor sérico de Tmax promedio en el intervalo de aproximadamente 3 a 7 horas después de la administración oral.

25. El método de la reivindicación 24 en el cual el valor sérico de Tmax promedio se encuentra en el intervalo de aproximadamente 4 a 5 horas después de la administración oral.

26. El método de la reivindicación 18 en el cual no se observa sustancialmente ninguna disminución significativa en la respuesta sérica de la testosterona en estado estacionario tras una dosificación repetida.