KR101607034B1

KR101607034B1 - 경구 테스토스테론 에스테르 제형 및 이를 포함하는 테스토스테론 결핍을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR101607034B1
Application number: KR1020147001158A
Authority: KR
Inventors: 로버트 이 더들리; 파나이오티스 피 콘스탄티니데스
Original assignee: 클라루스 쎄러퓨틱스, 아이엔씨.
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2010-04-12
Publication date: 2016-03-28
Also published as: EP2558073A1; ZA201207517B; IL222315A; CA2795908A1; JP5992397B2; EP2803350A1; BR112012025961A2; AU2010351080B2; KR101460871B1; MX352328B; SG184540A1; WO2011129812A1; RU2012142997A; NZ602821A; HK1180593A1; JP2013523880A; BR112012025961B1; MX2012011952A; ES2525520T3; CN102883710A

Abstract

테스토스테론 운데카노에이트의 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 제형으로 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 치료하는 방법 또한 제공한다.

Description

경구 테스토스테론 에스테르 제형 및 이를 포함하는 테스토스테론 결핍을 치료하는 방법{ORAL TESTOSTERONE ESTER FORMULATIONS AND METHODS OF TREATING TESTOSTERONE DEFICIENCY COMPRISING SAME}

본 발명은 전반적으로 테스토스테론 결핍의 치료용 테스토스테론 에스테르의 경구 제형에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 강화되고, 연장된 흡수 및 약물동태학(pharmacokinetics)을 갖는 테스토스테론 운데카노에이트 (TU)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

테스토스테론 (“T”)은 고환의 간질 세포들에서 생산되는 주요 안드로겐 호르몬이며, 남성 성기관의 정상적인 성장, 발달 및 유지 및 2차 성징(예를 들어, 저음, 근육 발달, 수염, 등)을 담당한다. 성인의 일생에 걸쳐, 테스토스테론은 고환 및 이의 부속 구조, 전립선 및 정낭(seminal vesicle)의 적절한 기능; 행복감 (sense of well-being); 그리고 성욕, 발기 능력의 유지에 필수적이다.

테스토스테론 결핍―혈청에서 낮은 T 농도를 특징으로 하는 T의 불충분한 분비―은 남성에서 질병(예를 들어, 생식샘기능저하증)을 일으킬 수 있다. 남성 생식샘기능저하증과 관련된 징후는 발기부전 및 감소된 성욕, 피로 및 정력상실, 우울증, 2차 성징의 퇴화, 감소된 근육량, 그리고 증가된 지방량을 포함한다. 더 나아가, 남성의 생식샘기능저하증은 골다공증, 대사 증후군, 유형 II 당뇨병 및 심혈관 질환의 위험인자다.

남성 생식샘기능저하증의 치료를 위한 다양한 테스토스테론 대체 요법이 시판되고 있다. 약제학적 조제약은 근육내 주사, 임플란트, 알킬화된 T (예를 들어, 메틸테스토스테론)의 경구 테블릿, 국소 겔, 또는 국소 패치 형태의 테스토스테론과 테스토스테론 유도체들을 모두 포함한다. 그러나, 현행 T 요법은 모두 T를 운반하는 용이하며, 임상적으로 유효한 방법을 적절하게 제공하지는 못한다. 예를 들면, 근육내 주사는 통증이 있으며, 투약 사이에 혈청 T 수준의 상당한 변동이 있으며; T 패치는 전반적으로 표준보다 더 낮은 범위(예를 들어, 임상적으로 무효한)의 T 수준을 수반하고, 종종 상당한 피부 자극을 야기하고; 그리고 T 겔은 사용자로부터 여성 및 어린이에게로 T의 위험한 이동과 연관되어 있다. 게다가, 유일하게 “승인된” 경구 T 요법인, 메틸테스토스테론은 심각한 간 독성의 발생을 수반한다. 따라서, 시간이 경과함에 따라 테스토스테론 결핍을 치료하는 현행 치료로는 낮은 T를 가진 남성에게 빈약한 순응성 및 불만족스런 치료로 곤란을 주고 있다.

테스토스테론 및 이의 에스테르는 상당부분이 우선적으로 통과하는 내장 및 간 대사에 의해 생체이용성이 낮고, 또는 그의 테스토스테론 전구 약물으로부터 테스토스테론을 유리시키지 못하는 신체의 무능력으로 인하여 효과적이지 못하다. 예를 들면, 테스토스테론 및 길이가 10개 미만의 탄소로 된 측쇄를 가진 테스토스테론 에스테르는 주로 문맥순환을 통하여 흡수되어 전부 흡수되지 않으면, 실질적으로 일차 통과대사(first pass metabolism)된다. 긴 탄소 쇄(예를 들어, 14개 이상의 탄소)의 지방산 에스테르는 내장 림프에 의해 흡수될 수 있지만, 지방산 쇄가 더 길수록, 테스토스테론를 유리시키는 에스테라제에 의한 에스테르의 가수분해 속도 및 그 정도는 더 느리게 되어, 결과적으로 열악한 약리학적 활성(예를 들어, 임상적으로 무효한)을 초래한다.

테스토스테론 에스테르의 선택이외에, 테스토스테론 에스테르의 제형은 독특한 문제를 제기한다. 위장 환경은 자연상태에서 확실히 수성이므로, 흡수를 위하여 약물은 가용화되어야만 한다. 그러나, 테스토스테론 그리고 특히 이의 에스테르는 물과 수성 매질에서 극히 불용성이며, 가령 T 또는 T 에스테르가 제형에서 당초에 가용화되었다 하더라도, 상기 제형은 약물을 침전없는 가용형 또는 분산형으로 유지시킬 수 있어야 하고, 그렇지 않으면 생체내에서 용액 밖으로 나온다(이러한 성질은 예를 들면, 모의 장액에서 제형의 내용물을 혼합함으로써 시험관에서 테스트할 수 있지만). 더 나아가, 경구 T 제형은 바람직한 방출 프로파일에 따라 T 또는 T 에스테르를 효과적으로 방출해야만 한다. 따라서, T 또는 T 에스테르의 효과적인 제형은 최적의 방출을 갖는 양호한 용해도와 표적 혈장 또는 혈청 농도 프로파일의 만족을 조화시켜야만 한다.

무엇보다도, 이러한 이유들로 인하여, 테스토스테론 또는 테스토스테론 에스테르의 경구 제형은 현재까지 미국 식품 및 의약 안전청(FDA)에 의해 승인을 받지 못하였다. 사실, 현재까지 FDA에 의해 승인을 받은 유일한 경구 테스토스테론 산물은 메틸테스토스테론 (여기에서 메틸 기는 C-17 위치에서 테스토스테론 “중심부분”에 공유적으로 결합되어 간 대사를 억제하고; 또한 주의할 것은 메틸테스토스테론은 테스토스테론의 전구 약물은 아니다)이며, 이러한 승인은 수십년 전에 있었다. 불행하게도, 메틸테스토스테론의 사용은 심각한 간 독성의 발생을 수반하고, 낮은 테스토스테론을 가진 남성의 치료에 거의 처방되지 않는다.

상기에서 명시한 바와 같이, 테스토스테론의 지방산 에스테르는 신체로의 테스토스테론의 잠재적 운반의 또다른 방식(즉, “전구 약물(prodrug)”로써)을 제공한다. 일단 흡수되면, 테스토스테론은 비-특이적 조직 및 혈장 에스테라제의 작용을 통하여 그의 에스테르로부터 유리될 수 있다. 더 나아가, n-옥탄올-물 분할 계수(partition coefficient)(log P)의 값으로 측정되는, 테스토스테론 모이어티의 상대적 소수성과 생성 분자의 친유성(lipophilicity)을 증가시킴으로써, 이러한 전구 약물은 장 림프관을 통하여 적어도 부분적으로 흡수될 수 있고, 따라서 간에 의한 일차통과 대사는 감소된다. 일반적으로, 적어도 5의 log P 값과 적어도 50 ㎎/㎖의 요용도(oil solubility)를 보유한 친유성 화합물들은 림프계를 통하여 주로 운반된다.

이들의 전망에도 불구하고, 테스토스테론 에스테르를 포함하는 테스토스테론의 전구 약물은 건강한 생식샘(eugonadal) 수준(즉, 평균 혈청 T 농도가 약 300-1100 ng/dL 범위에 속하는)에서 유효하고 지속적인 혈청 테스토스테론 수준을 얻기 위한 방식으로 제형화되지 않았다. 사실, 테스토스테론 에스테르을 포함하는 테스토스테론 전구 약물의 경구 투여된 약제학적 조제약은 FDA에서 아직 승인받지 못하였다.

따라서, 생식샘기능저하증을 가진 남성(즉, ≤ 300 ng/dL의 혈청 T 농도를 가진 남성들)을 치료하는데 상당한 시간을 두고 임상적으로 유효한 최적의 혈청 테스토스테론 수준을 제공하는, 테스토스테론 에스테르의 경구 제형의 필요성은 여전하다.

발명의 요약

본 발명의 한 구체예에서, 전체 친수성 계면활성제 비율에 대해 전체 친유성 계면활성제의 비율 (w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1의 범위에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제 및 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 용해된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 경구 약제학적 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 일일 1회 또는 2회 경구 투여시, 약 300 내지 약 1100 ng/dL 범위에 속하는 안정 상태(steady state)의 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 음식과 함께 투여하였을 때, 2500 ng/dL를 초과하지 않는, 바람직하게는 1800 ng/dL를 초과하지 않은, 그리고 가장 바람직하게는 1500 ng/dL를 초과하지 않는 C_max를 제공한다.

바람직한 구체예에 따르면, 적어도 하나의 친수성 계면활성제는 Cremophor RH 40 (폴리옥시에틸렌글리세롤 트리하이드록시스테아레이트)을 포함하고; 적어도 하나의 친유성 계면활성제는 올레산을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 18 내지 22 중량%를 포함할 수 있으며, 더 나아가 실질적으로 에탄올과 같은 1수산기 알코올을 포함하지 않을 수 있다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 테스토스테론 운데카노에이트 투약형이 제공되는데, 상기 투약형은 생식샘기능저하증을 앓고 있거나 이의 징후를 겪는 대상체에게 일일 1회 또는 2회 경구 투여시, 2500 ng/dL을 초과하는 C_max값의 발생을 회피하고, 좀더 바람직하게는 1800 ng/dL을 초과하는 C_max값의 발생을 회피하고, 그리고 가장 바람직하게는 1500 ng/dL을 초과하는 C_max값의 발생을 회피하면서, 약 300 내지 약 1100 ng/dL 범위에 속하는 안정 상태(steady state)의 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공한다.

본 발명의 또다른 구체예에 따르면, 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는데, 낮게는 20 중량%에서부터 높게는 50 중량%까지의 지방 함량 범위를 갖는 식사와 함께 상기 조성물을 경구 투여시, 약 30 중량%의 지방 함량을 가진 식사와 함께 경구 투여시 관찰된 것과 비교하여 통계학적으로 의미없는 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공한다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 전체 친수성 계면활성제 비율에 대해 전체 친유성 계면활성제의 비율(w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1의 범위에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 경구로 매일 1회 또는 2회 투여시, 약 5 시간의 혈청 테스토스테론 신속 단계(rapid phase) 반감기와 약 29시간의 혈청 테스토스테론의 높은 종말 존속 시간(terminal high-life)을 제공한다.

본 발명의 또다른 구체예에 있어서, 전체 친수성 계면활성제 비율에 대해 전체 친유성 계면활성제의 비율(w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1의 범위에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 앓고 있는 대상체에게 상기 조성물을 경구로 매일 1회 또는 2회 투여시, 일일 치료 투약 계획의 30일 시점에서, 7일차에 관찰된 것과 실질적으로 동일한 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공한다. 본 발명에 따르면, 일일 치료 투약 계획의 30일차에 수득한 평균 혈청 테스토스테론 농도는 60일차에 관찰된 것과 실질적으로 동일할 수도 있다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 안정 상태(steady state)에서 약 300 내지 약 1100 ng/dL 범위에 속하는 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하기 위하여, 전체 친수성 계면활성제에 대해 전체 친유성 계면활성제의 비율(w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1의 범위에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 앓고 있는 대상체에게 경구로 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 매일 1회 또는 2회 투여할 수 있고, 그리고 약 900 내지 1100 ng/dL의 범위에 속하는 C_max 값을 초래할 수 있다.

상기 방법에 따르면, 상기 조성물은 적어도 20 중량% 지방을 포함하는 식사와 함께 투여할 수 있다. 상기 방법은 실질적으로 어떠한 일중 테스토스테론 약동학적 변화(diurnal testosterone pharmacokinetic variation)도 야기할 수 없으며, 평균 혈청 T_max 값은 경구 투여 후 약 3 내지 7시간 범위에 속하며, 그리고 반복 투약시에 안정 상태(steady state)에서 혈청 테스토스테론 반응의 실질적인 상당한 감소는 관찰되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 다음을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:

(a) 15-25 중량%의 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트;

(b) 12-18 중량%의 적어도 하나의 친수성 계면활성제;

(c) 50-65 중량%의 적어도 하나의 친유성 계면활성제;

(d) 10-15 중량%의 서양지치(borage) 오일 및 페퍼민트 오일의 혼합물,

상기 조성물은 일반적으로 1수산기 알코올, 구체적으로, 에탄올이 없을 것이며, 그리고 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여시, 약 10 시간 내지 약 18 시간 범위에 속하는 혈청 테스토스테론 반감기 (T½ )를 초래한다. Cremophor RH40은 바람직한 친수성 계면활성제이며, 그리고 바람직한 친유성 계면활성제는 올레산이다. 서양지치 오일 및 페퍼민트 오일은 모두 친유성 계면활성제로 간주한다.

특별히 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 다음을 포함한다:

(a) 18-22 중량%의 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트;

(b) 15-17 중량%의 적어도 하나의 친수성 계면활성제;

(c) 50-55 중량%의 적어도 하나의 친유성 계면활성제; 그리고

(d) 10-15 중량%의 서양지치 오일 및 페퍼민트 오일의 혼합물.

페퍼민트 오일에 대한 서양지치 오일의 비율은 8:1 내지 3:1; 바람직하게는 6:1 내지 5:1; 가장 바람직하게는 5:1 내지 4:1이다. Cremophor RH40에 추가하여, Solutol HS-15, Tween 80 및 TPGS는 바람직한 친수성 계면활성제이며; 그리고 올레산에 추가하여, 글리세롤 모노올레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 그리고 Capmul MCM은 바람직한 친유성 계면활성제이다. 2개 이상의 친유성 계면활성제와 2개 이상의 친수성 계면활성제의 조합 또한 고려한다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 테스토스테론 결핍을 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 생식샘기능저하증을 가진 대상체에게 다음을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 경구로 투여하는 것을 포함한다:

(a) 15-25 중량%의 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트;

(b) 12-18 중량%의 하나 이상의 친수성 계면활성제;

(c) 50-65 중량%의 하나 이상의 친유성 계면활성제;

(d) 10-15 중량%의 서양지치 오일 및 페퍼민트 오일의 혼합물, 그리고 무-에탄올, 상기 조성물을 일일 1회 또는 2회 경구 투여하면 대상체에서 약 300 내지 약 1100 ng/dL의 범위에 속하는 안정 상태(steady state)의 평균 (또는 중간) 혈청 테스토스테론 농도, C_ave를 야기한다. 상기 조성물은 지방 함량이 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 또는 그 이상의 범위를 가진 식사와 함께 임의적으로 투여할 수 있다. 상기 방법에 따르면, 대상체에서 다음의 약동학적 매개변수중 임의의 하나 또는 이들 모두를 얻을 수 있다:

(a) 대상체에게서 900 내지 1100 ng/dL 범위의 혈청 테스토스테론 C_max;

(b) 실질적으로 일중 테스토스테론 약동학적 변화(diurnal testosterone pharmacokinetic variation)는 없음;

(c) 조성물 투여후 3 내지 7 시간에 혈청 T_max; 그리고

(d) 반복 투여시 안정 상태 혈청 테스토스테론 반응에서 실질적인 감소는 관찰되지 않음.

이러한 점에서, 본 발명의 적어도 하나의 구체예의 상세한 설명을 하기 전에, 본 발명은 구성의 상세한 설명 및 다음의 설명에서 제시된 또는 도면에서 도시된 성분들의 배열에 대하여 본 출원에 한정되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 본 발명은 설명된 것에 추가되는 구체예 및 다양한 방식으로의 실시가 가능하다. 또한, 본원, 그리고 요약에서 이용된 표현 및 용어들은, 설명을 목적으로 한 것이며, 이에 한정되는 것으로 간주해서는 안된다는 것도 인지해야만 한다.

이와 같이, 해당 기술분야의 숙련자는 본 설명의 근간이 되는 개념은 본 발명의 몇 가지 목적들을 실행하기 위한 다른 모이어티, 방법들 및 시스템을 기획하는 기초로 용이하게 이용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 일부 구체예들은 경구 투약 시스템에서, 다른 호르몬들을 포함한 다른 활성 약물과 TU를 복합할 수 있고, 이는 부분적으로 테스토스테론 결핍과 관련된 징후들을 예방 또는 경감시킬 수 있다. 따라서, 청구범위는 이러한 등가의 구성들을 포함하는 것으로 간주하며, 이는 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않는다.

하나의 구현예로서, 본 발명은 하기를 제공한다:

1. 전체 친수성 계면활성제 비율에 대한 전체 친유성 계면활성제 비율(w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 경구용 약제학적 조성물로, 일일 1회 또는 2회 경구 투여 시, 상기 조성물은 약 300 내지 약 1100 ng/dL 범위에 속하는 안정 상태(steady state)의 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하는, 경구용 약제학적 조성물.

2. 상기 1에 있어서, 식사와 함께 투여하였을 때, 2500 ng/dL를 초과하지 않은 C_max를 제공하는, 상기 약제학적 조성물.

3. 상기 1에 있어서, 식사와 함께 투여하였을 때, 1800 ng/dL를 초과하지 않은 C_max를 제공하는, 상기 약제학적 조성물.

4. 상기 1에 있어서, 식사와 함께 투여하였을 때, 1500 ng/dL를 초과하지 않은 C_max를 제공하는, 상기 약제학적 조성물.

5. 상기 1에 있어서, 적어도 하나의 친수성 계면활성제는 Cremophor RH 40 (폴리옥시에틸렌글리세롤 트리하이드록시스테아레이트)를 포함하는, 상기 경구용 약제학적 조성물.

6. 상기 1에 있어서, 적어도 하나의 친유성 계면활성제는 올레산을 포함하는, 상기 경구용 약제학적 조성물.

7. 상기 1에 있어서, 18 내지 22 중량%의 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트을 포함하는, 상기 경구용 약제학적 조성물.

8. 상기 7에 있어서, 테스토스테론 운데카노에이트는 실질적으로 에탄올이 없는 담체에 가용화된, 상기 경구용 약제학적 조성물.

9. 상기 1에 있어서, 15 내지 17 중량%의 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는, 상기 경구용 약제학적 조성물.

10. 상기 1에 있어서, 50 내지 55 중량%의 적어도 하나의 친유성 계면활성제를 포함하는, 상기 경구용 약제학적 조성물.

11. 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 테스토스테론 운데카노에이트의 투약형으로, 생식샘기능저하증 또는 이의 징후를 앓고 있는 대상체에게 일일 1회 또는 2회 경구 투여할 경우, 상기 투약형을 안정 상태(steady state)의 평균 혈청 테스토스테론 농도는 약 300 내지 약 1100 ng/dL 범위에 속하고, 2500 ng/dL을 초과하는 C_max값의 발생은 회피하는, 테스토스테론 운데카노에이트의 투약형.

12. 상기 11에 있어서, 1800 ng/dL을 초과하는 C_max값의 발생은 회피하는 상기 투약형.

13. 상기 11에 있어서, 1500 ng/dL을 초과하는 C_max값의 발생은 회피하는 상기 투약형.

14. 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물로, 낮게는 20 중량%에서 높게는 50 중량%까지의 지방 함량을 보유한 식사와 함께 경구 투여시, 약 30 중량%의 지방 함량을 갖는 식사와 함께 투여하였을 때 관찰되는 것과 통계학적으로 유의성이 없는 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하는, 약제학적 조성물.

15. 전체 친수성 계면활성제에 대한 전체 친유성 계면활성제 비율(w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1 범위에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물로, 일일 1회 또는 2회 경구 투여할 때, 상기 조성물이 약 5 시간의 혈청 테스토스테론의 신속 단계 반감기와 약 29시간의 혈청 테스토스테론 높은 종말 존속 시간(terminal high-life)을 제공하는, 약제학적 조성물.

16. 전체 친수성 계면활성제에 대한 전체 친유성 계면활성제 비율(w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1 범위에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물로, 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 앓고 있는 대상체에게 일일 1회 또는 2회 경구 투여할 때, 상기 조성물이 일일 치료 투약 계획 30일차의 평균 혈청 테스토스테론 농도는 7일차에 관찰된 것과 실질적으로 동일한 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하는, 약제학적 조성물.

17. 상기 16에 있어서, 상기 일일 치료 투약 계획 30일차의 평균 혈청 테스토스테론 농도는 60일차에 관찰된 것과 실질적으로 동일한 평균 혈청 테스토스테론 농도인, 상기 약제학적 조성물.

18. 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 치료하는 방법으로, 상기 방법이 약 300 내지 약 1100 ng/dL 범위에 속하는 안정 상태(steady state)의 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하기 위하여, 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 앓고 있는 대상체에게 전체 친수성 계면활성제에 대한 전체 친유성 계면활성제 비율(w/w)이 약 6:1 내지 3.5:1 범위에 속하는 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 적어도 하나의 친수성 계면활성제를 포함하는 담체에 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.

19. 상기 18에 있어서, 상기 조성물을 1일에 한 번 투여하는, 방법.

20. 상기 18에 있어서, 상기 조성물을 1일에 2회 투여하는, 방법.

21. 상기 18에 있어서, 약 900 내지 1100 ng/dL 범위에 속하는 C_max 값을 제공하는 상기 방법.

22. 상기 18에 있어서, 상기 조성물을 적어도 20 중량% 지방을 포함하는 식사와 함께 투여하는 상기 방법.

23. 상기 18에 있어서, 실질적으로 일중 테스토스테론 약동학적 변화를 일으키지 않는 상기 방법.

24. 상기 18에 있어서, 경구 투여 후 약 3시간 내지 7 시간 범위의 평균 혈청 T_max 값을 초래하는, 상기 방법.

25. 상기 24에 있어서, 경구 투여 후 약 4시간 내지 5 시간 범위의 평균 혈청 T_max 값을 초래하는, 상기 방법.

26. 상기 18에 있어서, 반복 투약시 안정 상태(steady state)의 혈청 테스토스테론 반응에서 실질적인 유의적 감소가 관찰되지 않는, 상기 방법.

본 발명은 테스토스테론 운데카노에이트의 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 제형으로 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 치료하는 방법 또한 제공한다.

도 1은 본 발명의 TU 제형의 일일 1회 또는 2회 경구 투약시의 24시간에 걸친 혈청 T 수준을 제공한다.
도 2는 올레산 안에 TU를 포함하는 통상의 경구 TU 제형 (Restandol)과 비교하여 본 발명의 제형 투여시 생식샘기능저하증을 가진 남성에서 시간 경과에 다른 혈청 T 반응을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 TU 제형을 경구 투여하기 전, 지방 함량을 변화시킨(중량%) 식사를 섭취한 대상체들에서 혈청 T 수준의 T_max 값을 제공시한다.
도 4는 본 발명의 TU 제형을 경구 투여하기 전, 지방 함량을 변화시킨(중량%) 식사를 섭취한 대상체들에서 혈청 T 수준의 C_max 값을 제공한다.
도 5는 본 발명의 TU 제형을 경구 투여하기 전, 지방 함량을 변화시킨(중량비) 식사를 섭취한 대상체들에서 혈청 T 수준의 곡선 아래 면적(AUC) 값을 제공한다.

본 발명은 TU를 포함하는 경구 약제학적 조성물을 제공하는데, 생식샘기능저하증을 가진 남성에게 하루 2회 이하 투여하였을 때, 이러한 남성에서 미국 FDA(United States Food and Drug Administration)에서 바람직하지 않은 것으로 간주하는 높은 C_max 값은 회피하면서, 바람직한 “표준(normal)” 또는 건강한 생식샘 범위(즉, 약 300-1100 ng/dL)에 속하는 테스토스테론의 평균 안정 상태(steady state)에서의 혈청 수준 (농도)을 제공한다. 예를 들면, FDA 승인 지침은 치료를 받은 대상체들의 85% 미만이 1500 ng/dL 또는 그 이상의 C_max 값을 보유할 수 있으며, 2500 ng/dL를 초과하는 C_max 값을 보유하는 사람은 없을 것이라고 발표한다. 치료를 받은 대상체들의 5% 미만은 1800 - 2500 ng/dL 범위에 속하는 C_max 값을 보유할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 제형은 자체-유화되는 약물 운반계(SEDDS)로 기획되어, 위장관에서 장액과 혼합시에 TU-함유하는 유액 (또는 분산액)이 형성된다.

본 발명의 한 구체예에서, 테스토스테론 및/또는 테스토스테론 분자의 C-17 위치에서 에스테르는 단독으로 또는 다른 활성 성분과 복합되어 본 발명의 제형을 이용하여 경구로 운반될 수 있다. 예를 들면, 테스토스테론 운데카노에이트와 Type I 또는 Type II 5α-환원효소의 경구 활성 억제제와의 조합 또는 테스토스테론 운데카노에이트와 합성 프로게스틴과의 조합은 일부 구체예에서 바람직할 수 있다.

본 발명의 많은 구체예들은 테스토스테론의 운데카노에이트산 에스테르(즉, TU)와 함께 설명하고 구체화할 것이지만, T를 포함하는 소수성 화합물들의 기타 에스테르들은 명세서의 교시에 근거하여 경구 투약용으로 채택할 수 있다. 사실, 본원의 교시로부터 본 발명의 약물 운반계 및 그것으로부터의 조성물들이 기타 테스토스테론 에스테르, 예를 들어 단쇄(C₂-C₆), 중쇄 (C₇-C₁₃) 및 장쇄 (C₁₄-C₂₄) 지방산 에스테르, 바람직하게는 테스토스테론의 중쇄 지방산 에스테르의 경구 투약에 적합할 것이라는 것은 당업계의 숙련자들에게는 자명할 것이다.

본 발명의 제형은 하나 이상의 친유성 계면활성제와 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 혼합물에 용해된 T-에스테르를 포함한다. 본원에 정의한 바의 친유성 계면활성제는 10 미만의, 그리고 바람직하게는 5 미만의 친수성-친유성 균형도 (HLB) 값을 보유한다. 본원에서 정의한 바의 친수성 계면활성제는 10 초과의 HLB 값을 보유한다. (HLB는 계면활성제와 같은 표면 활성 양쪽성 분자의 친수성 기들과 소수성 기들의 상관관계의 실험적 표현이다. 이는 계면활성제를 색인하기 위하여 사용되고, 이의 값은 약 1 내지 약 45까지 다변하며, 비-이온성 및 이온성 계면활성제 모두를 포함한다. HLB 값이 클수록, 계면활성제의 수용성/분산가능성은 더 높다.)

본 발명의 한 측면에 따르면, 운반계의 각 성분들(즉, 친유성 및 친수성 계면활성제)은 개별적으로 가용화 특징을 보유하며, 이는 부분적으로 활성 성분의 가용화에 기여한다. 약물의 용해에 실질적으로 기여하는 이들 친유성 계면활성제는 여기에서 “제 1”용매로 정의한다. 그러나, 용해도는 용매/제형의 온도에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 인지해야만 한다. 예를 들면, 약 20%의 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 본 발명의 제형은, 30℃ 내지 약 40℃ 범위를 포함하여 30℃ 이상의 온도에서 가용성을 유지한다.

친수성 계면활성제 성분은 GI관에서 제형의 바람직한 분산성을 얻고, 그리고 약물의 방출하는 데에 필수적일 수 있다. 즉, 제 2 용매로의 기능에 추가하여, 친수성 계면활성제는 약물을 액체 담체 매트릭스, 또는 제 1 용매로부터 방출시키는데 요구될 수 있다. 이러한 관점에서, Cremophor RH40와 같은 HLB값이 높은 계면활성제가 일반적으로 충분할 것이다. 활성 약물의 가용화의 손상 없이도 최적의 약물 방출을 제공하도록 HLB 값이 높은 계면활성제의 수준(양)을 조정할 수 있다.

본 발명의 약물 운반계에 적합한 친유성 계면활성제는 다음을 포함한다:

지방산 (C₆-C₂₄, 바람직하게는 C₁₀-C₂₄, 좀더 바람직하게는 C₁₄-C₂₄), 예를 들면, 옥탄산, 데카논산, 운데카논산, 라우르산, 미리스트산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레산, 리놀레산, 그리고 리놀렌산. 올레산이 바람직하다.

지방산의 모노글리세리드 및/또는 디글리세리드, 예를 들어 Imwitor 988 (글리세릴 모노-/디-카프릴레이트), Imwitor 742 (글리세릴 모노-/디-카르릴레이트/카프레이트), Imwitor 308 (글리세릴 모노-카프릴레이트), Imwitor 191 (글리세릴 모노-스테아레이트), Softigen 701 (글리세릴 모노-/디-리치놀레이트), Capmul MCM (글리세릴 모노-/디-카프릴레이트/카프레이트), Capmul MCM(L) (Capmul MCM의 액상형), Capmul GMO (글리세릴 모노-올레이트), Capmul GDL (글리세릴 디라우레이트), Maisine (글리세릴 모노-리놀레이트), Peceol (글리세릴모노-올레이트), Myverol 18-92 (해바라기 오일로부터 증류된 모노글리세리드) 및 Myverol 18-06 (수소 처리된 대두 오일로부터 증류된 모노글리세리드), Precirol ATO 5 (글리세릴팔미토스테아레이트) 및 Gelucire 39/01 (반-합성 글리세리드, 즉, C₁₂-₁₈ 모노-, 디-, 트리-글리세리드). 이러한 종류의 친유성 계면활성제의 바람직한 구성요소들은 올레산, 팔미트산 그리고 스테아르산의 부분적 글리세리드 및 이의 혼합물이다.

지방산의 모노- 및/또는 디-글리세리드의 아세트산, 숙신산, 젖산, 구연산 및/또는 타르타르산 에스테르, 예를 들면, Myvacet 9-45 (증류된 아세틸화된 모노글리세리드), Miglyol 829 (카프릴/카프리 디글리세릴 숙신산), Myverol SMG (모노/디-숙시닐화된 모노글리세리드), Imwitor 370 (글리세릴 스테아레이트 구연산염), Imwitor 375 (글리세릴 모노스테아레이트/구연산염/젖산염) 및 Crodatem T22 (모노글리세리드의 다아세틸 타르타르 에스테르).

지방산의 프로필렌 글리콜 모노- 및/또는 디-에스테르, 예를 들면, Lauroglycol (프로필렌 글리콜 모노라우레이트), Mirpyl (프로필렌 글리콜 모노미리스테이트), Captex 200 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), Miglyol 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트) 및 Neobee M-20 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트).

지방산의 폴리글리세롤 에스테르 예를 들어, Plurol oleique (폴리글리세릴 올레이트), Caprol ET (폴리글리세릴 혼합된 지방산) 그리고 Drewpol 10.10.10 (폴리글리세릴 올레이트).

에톡시레이트 함량이 낮은 (HLB<10) 피마자유 에톡시레이트, 예를 들어 Etocas 5 (1 mole의 피마자유와 반응한 5 mole의 에틸렌 옥시드) 그리고 Sandoxylate 5 (1 mole의 피마자유와 반응한 5 mole의 에틸렌 산화물).

에틸렌 산화물을 지방산 또는 지방산의 글리세롤 에스테르(HLB<10)와 반응하여 형성된 산 및 에스테르 에톡시레이트 예를 들어, Crodet 04 (폴리옥시에틸렌 (4) 라우르산), Cithrol 2MS (폴리옥시에틸렌 (2) 스테아르산), Marlosol 183 (폴리옥시에틸렌 (3) 스테아르산) 및 Marlowet G12DO (글리세릴 12 EO 디올레이트).

지방산의 소르비탄 에스테르, 예를 들면, Span 20 (소르비탄 모노라우레이트), Crill 1 (소르비탄 모노라우레이트) 및 Crill 4 (소르비탄 모노-올레이트).

천연 또는 수소 처리된 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올 (HLB<10)의 에스테르교환반응 산물들, 예를 들어, Labrafil M1944CS (폴리옥시에틸화된 살구씨 오일), Labrafil M2125CS (폴리옥시에틸화된 옥수수 오일) 및 Gelucire 37/06 (폴리옥시에틸화된 수소 처리된 코코넛). Labrafil M1944CS이 바람직하다.

알코올 에톡시올레이트 (HLB<10), 예를 들어 Volpo N3 (폴리옥시에틸화된 (3) 올레일 에테르), Brij 93 (폴리옥시에틸화된 (2) 올레일 에테르), Marlowet LA4 (폴리옥시에틸화된 (4) 라우릴 에테르).

Pluronics, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코-폴리머 및 블록 코-폴리머 (HLB<10) 예를 들어, Synperonic PE L42 (HLB = 8) 및 Synperonic PE L61 (HLB = 3).

상기에서 열거된 것들과 같은 적합한 친유성 계면활성제의 혼합물을 원하는 경우 이용할 수 있고, 그리고 일부 경우들에서는 유익한 것으로 밝혀진다.

임의의 약제학적으로 허용가능한 친수성 계면활성제 (즉, 10 초과의 HLB 값을 보유한)가 본 발명에 유용할 수 있다. 일부 비-제한적인 실시예는 다음을 포함한다:

피마자유 또는 수소 첨가된(hydrogenated) 피마자유 에톡시레이트 (HLB>10), 예를 들어 Cremophor EL (폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유), Cremophor RH40 (폴리옥시에틸렌 (40) 수소 첨가된 피마자유), Etocas 40 (폴리옥시에틸렌 (40) 피마자유), Nikkol HCO-60 (폴리옥시에틸렌 (60) 수소 첨가된 피마자유), Solutol HS-15 (폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트), Labrasol (카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드), α-토코페롤-폴리에틸렌 글리콜-1000-숙신산 (TPGS) 및 아스코르빌-6 팔미트산염. Cremophor RH40이 바람직하다.

폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체들, 예를 들어 Tween 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 모노라우레이트), Tween 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 모노올레이트), Crillet 4 (폴리옥시에틸렌 (20) 모노올레이트) 및 Montanox 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 모노팔미트산염). Tween 80 (폴리소르베이트 80)이 바람직하다.

Gelucires, 바람직하게는 Gelucire 50/13 (팔미트산 및 스테아르산의 PEG 모노- 및 디-에스테르 (Gelucires를 참고하면, 처음 숫자 (즉, 50)는 물질의 용융점에 상응하며, 두 번째 숫자(즉, 13)는 HLB 값에 상응한다)

지방산 에톡시레이트 (HLB>10), 예를 들어 Myrj 45 (폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트), Tagat L (폴리옥시에틸렌 (30) 모노라우레이트), Marlosol 1820 (폴리옥시에틸렌 (20) 스테아레이트) 및 Marlosol OL15 (폴리옥시에틸렌 (15) 올레이트). Myrj 45가 바람직하다.

알코올 에톡시레이트 (HLB>10), 예를 들어 Brij 96 (폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르), Volpo 015 (폴리옥시에틸렌 (15) 올레일 에테르), Marlowet OA30 (폴리옥시에틸렌 (30) 올레일 에테르) 및 Marlowet LMA20 (폴리옥시에틸렌 (20) C₁₂-C₁₄ 지방 에테르).

상표명 Pluronics 또는 Poloxamers로 시판되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코-폴리머 그리고 블록 코-폴리머 (HLB>10), 예를 들어 각각 Syperonic PE L44 (HLB = 16) 및 Syperonic F127 (HLB = 22)로도 알려져 있는 Poloxamers 188 및 407.

음이온 계면활성제, 예를 들어, 라우릴 설페이트 나트륨, 올레이트 나트륨 및 디옥틸설포숙신산 나트륨.

알킬페놀 계면활성제 (HLB>10), 예를 들어, Triton N-101 (폴리옥시에틸렌 (9-10) 노닐페놀) 및 Synperonic NP9 (폴리옥시에틸렌 (9) 노닐페놀).

언급한 바와 같이, 본 발명의 한 측면에서, 운반계의 성분들 중 각각 (즉, 친유성 및 친수성 계면활성제)은 용매 특징을 보유하고, 활성 성분의 가용화에 부분적으로 기여한다. 이처럼, 이론에 결부되거나 또는 국한되지 않고, 본 발명은 공용매와 같은 추가 용매들을 요구하지는 않지만, 이들이 상기 발명의 시스템 및 제형에 임의적으로 포함될 수 있다.

본 발명에 적합한 임의적 공용매는 예를 들면, 물, 단쇄 모노-, 디-, 및 폴리하이드릭 알코올, 예를 들어 에탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 탄산염, 약 200 내지 약 10,000의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (예를 들어, Transcutol HP), 및 이들의 조합들이다. 바람직하게는, 이러한 공용매들, 특히 에탄올 또는 기타 모노에탄올들은 완전히 배제된다.

본 발명의 구체예들에 혼입될 수 있는 추가 오일은 저분자량(최대 C₆)의 모노-, 디- 또는 폴리하이드릭 알코올을 가진 중쇄(C₇-C₁₃) 또는 장쇄(C₁₄-C₂₂) 지방산의 완전한 글리세롤 트리에스테르를 포함한다. 따라서 본 발명에 사용하기 위한 오일의 일부 예는 다음을 포함한다: 식물성 오일 (예를 들어, 대두 오일, 홍화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 피마자유, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 평지씨 오일, 달맞이꽃 오일, 포도씨 오일, 밀 맥아 오일, 참깨 오일, 아보카도 오일, 아몬드, 서양지치, 페퍼민트 및 살구씨 오일) 및 동물성 오일 (예를 들어, 물고기 간유, 상어 오일 및 밍크 오일).

본 발명의 다른 구체예들에서, 이용가능한 혈청 테스토스테론의 비율을 조절(예를 들어, 지속)하는 방법 및 조성물은 (1) TU 흡수, (2) TU에서 T로의 대사, 및/또는 (3) T에서 디하이드로테스토스테론 (DHT)로의 대사를 생화학적으로 조절할 수 있는 성분(들)을 통합시킴으로써 가능하다. 예를 들면, 중쇄 내지 장쇄 지방산 에스테르를 포함시키면 TU 흡수를 강화시킬 수 있다. 이에 의하면 더 많은 TU가 장에서 가수분해를 저지하고, 혈류로 진입할 수 있다. 환언하면, 지방산 에스테르는 TU를 대사시킬 수 있는 에스테라제를 경쟁적으로 억제할 수 있다. 다른 에스테르 또는 이의 조합들의 예로는 식품 첨가제로 이용되는 식물 추출물 또는 이로운 에스테르(예를 들어, 프로필파라벤, 옥틸아세테이트 및 에틸아세테이트)를 포함한다.

TU 흡수를 조절할 수 있는 기타 성분들은 “천연” 및 합성의 5α-환원효소 억제제를 포함하는데, 이 효소는 소장흡수세포(enterocyte)와 다른 조직들에 존재하는 T의 DHT로의 전환을 촉매하는 효소이다. 이러한 전환의 완전한 또는 부분적인 억제는 TU의 경구 투약 후, T의 혈청 수준을 증가시키고, 증가된 혈청 수준을 유지시킬 수 있으며, 이에 수반하여 혈청 DHT 수준을 감소시킨다. 5α-환원효소 억제제인 감마-리놀렌산 (GLA)을 상당량 함유하는 서양지치 오일은 TU 대사의 “천연” 조절물질의 예이다. 물론, 서양지치 오일에 포함된 것 이외에 GLA를 본 발명의 TU 제형의 별도 성분으로 직접 추가할 수 있다. 5α-환원효소의 많은 천연 억제제들이 당업계에 공지되어 있고(예를 들어, 에피갈로카테킨 갈레이트, 주로 녹차, Serenoa repens 종의 베리의 톱 야자(saw palmetto) 추출물로부터 유도된 카테킨), 이들 모두 본 발명에 적합할 수 있다. 본 발명에서 이용하는데 적합한 합성 5α-환원효소 억제제들의 비-제한적인 예는, 예를 들어, 피나스테리드(finasteride), 두타스테리드(dutasteride) 및 이와 유사한 화합물들을 포함한다.

5α-환원효소 억제제들에 추가하여, 본 발명은 다른 기전을 통하여 T 대사의 억제제 사용을 고려한다. 이러한 억제의 한 가지는 시토크롬 P450 이소자임 CYP3A4일 수 있는데, 이는 소장흡수세포 및 간 세포들에 존재하고, 따라서 테스토스테론을 대사시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 선택된 구체예들은, CYP3A4 활성을 억제할 수 있는 특정 성분들을 포함하는 것으로 알려진 페퍼민트 오일을 포함한다.

본 발명의 조성물들에 포함될 수 있는 다른 임의적인 성분들은 오일-기반의 약물 운반계에 통상적으로 이용되는 것들, 예를 들어, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 아스코르빌 팔미트산염, 부틸하이드록시아니졸 및 프로필 갈레이트와 같은 항산화제; 구연산, 타르타르산, 푸마르산, 아세트산, 글리신, 아르기닌, 리신 및 수소 인산칼륨염과 같은 pH 안정화제; 수소 처리된 식물성오일, 밀랍, 콜로이드성 이산화 실리콘, 만니톨, 검, 셀룰로오즈, 실리케이트, 벤토나이트와 같은 농후/현탁제; 체리, 레몬 및 아니스 열매 향과 같은 풍미제; 아스파르탐, 아세술판 K, 슈크라로즈, 사카린 및 사이클라메이트와 같은 감미제; 등이다.

본 발명자들은 하나 이상의 친유성 계면활성제와 하나 이상의 친수성 계면활성제의 상대적인 비율이 본 발명의 목적하는 약물동태학을 얻는데 중요하다는 것을 알았다. 좀더 구체적으로, 발명자들은 상대적으로 많은 양의 T-에스테르 (예를 들어, 15%, 18%, 20%, 22%, 또는 25% 초과)를 가용화시킬 수 있을뿐만 아니라, 제형내로부터 T-에스테르의 최적의 방출을 제공하는, 총 친유성 계면활성제와 총 친수성 계면활성제의 비율을 발견하였다. 바람직하게는, 친수성 계면활성제에 대한 전체 오일 (예를 들어, 올레산 + 서양지치 오일 + 페퍼민트 오일, 이들 모두는 친유성 계면활성제로 간주된다) 비율(w/w)은 약 6:1 내지 1:1, 6:1 내지 3.1, 6:1 내지 3.5:1, 또는 6:1 내지 4:1의 범위에 속하고; 그리고 좀더 바람직하게는, 약 5:1 내지 3:1이며, 그리고 가장 바람직하게는 약 4:1 내지 3:1이다.

다음의 상대적인 농도(중량)가 바람직하다(백분율은 제형의 총 중량에 근거한다):

친수성 계면활성제: 10-20%, 좀더 바람직하게는 12-18%, 그리고 가장 바람직하게는 15-17%.

친유성 계면활성제: 50-70%, 좀더 바람직하게는 50-65%, 그리고 가장 바람직하게는 50-55%.

기타 오일들: 5-15%, 좀더 바람직하게는 7-15%, 그리고 가장 바람직하게는 10-13%.

약물: 10-30%, 좀더 바람직하게는 15-25%, 그리고 가장 바람직하게는 18-22%.

본 발명의 제형은 자체-유화 성질을 보유하여, 생체내에서 수성 매질 또는 장액와 희석될 때 좋은 유액을 형성한다. 환언하면, 제형은 수성 매질과 혼합시 최적의 분산을 위하여 기획된 강한 계면활성제 및 지질 함량을 보유할 수 있다. 본 발명의 제형의 자체-유화 성질의 정성적 설명은 시험관에서 이의 분해 동안 시각적으로 관찰할 수 있다. 다른 한편, UV/VIS 분광광도계에 의한 분해 매질에서의 레이져 광 산란 및/또는 탁도 측정을 이용하여 유화된 방울의 입자 크기로 정량적 측정을 취할 수 있다. 이들 방법들은 어느것이나 이용가능하며, 당업계에 숙련자들에게 공지된 것들이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 실온에서 바람직하게는 액체 또는 반-고체다. 더 나아가, 이들 약제학적 조성물은 경질 캡슐에 채워넣거나 또는 테블릿으로 압착시킬 수 있는 자유-유동성 분말(free-flowing)을 얻기 위하여 이산화 실리콘, 실리케이트 칼슘 또는 알루미노메타실리케이트 마그네슘과 같은 고체 담체 입자들에 흡착을 통하여 고체 투약형으로 변형시킬 수 있다. 예를 들어, US 2003/0072798 참고, 이는 전문이 본원에 참고자료로 혼입된다. 따라서, 여기에서 용어 "가용화된”은 액체 용액에 용해된 또는 고체 담체에 균질하게 분산된 약제학적 활성 성분(API)을 설명하는 것으로 해석되어야 한다. 또한 사세(sachet) 유형의 투약형을 만들고 그리고 이용할 수 있다.

본 발명은 바람직하게는 액체 계면활성제 부형제 (예를 들어, 상기에서 언급된 것과 같이 친유성 계면활성제와 친수성 계면활성제의 임의의 조합) 존재하에 가용화된 API를 포함한다. 따라서, 이용된 계면활성제의 용융점은 생성된 조성물이 실온에서 액체 또는 반-고체인지를 결정하게 되는 한 가지 인자가 된다. 특별히 바람직한 본 발명의 조성물들은 액체 경구 단위 투약형, 좀더 바람직하게는 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 예를 들어, 셀룰로오즈, 카라기난(carrageenan), 또는 폴루란(pollulan)으로 만들어진 캡슐과 같은 비-젤라틴 캡슐에 채워진다. 액체-기반 약제학적 조제약의 캡슐화 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 여기에서 설명된 본 발명의 운반계와 제형은 임의의 한 가지 캡슐화 방법에 국한되지 않기 때문에, 특정 캡슐화 기술을 더 상세하게 논의할 필요는 없다.

본 발명에 따른 약물 운반계 및 약제학적 조제약은 액체-기반의 약물 운반계를 위한 통상의 기술을 이용하여 준비할 수 있다. 본 발명의 바람직한 캐리어 시스템 준비를 위한 전형적인 과정에서, 친유성 계면활성제 성분은 적절한 스테인레스 강 용기에서 계량하고, 그리고 그 다음 친수성 계면활성제 성분을 계량하고 임의의 추가 성분과 함께 용기에 추가한다. 바람직한 방법에서, 소수성 약물을 친유성 계면활성제 성분 (예를 들어, 올레산)에 우선 추가하고, 완전하게 용해시킨 후, 친수성 계면활성제 성분을 추가할 수 있다. 임의의 경우에서, 성분들의 혼합은, 균질화 혼합기를 이용하거나 또는 다른 고전단 장비, 및 약물의 추가 전 또는 후에 모든 성분들이 균질한 액체 상태에 있는 것을 확실하게 하기 위해 특히 높은 용융점의 계면활성제를 이용랄 경우, 고온의 사용에 의해 영향받을 수 있다.

소수성 약물을 계량하고, 그리고 복합된 액체 혼합물에 추가하는 경우, 혼합은 바람직하게는 고온에서 균질한 용액이 준비될 때까지 지속한다. 상기 제형은 연질 또는 경질 캡슐에 캡슐화하기 전, 탈기(deaerate)할 수 있다. 일부 경우들에서, 충전(fill) 제형은 가공을 지원하기 위해 적합한 자킷식 용기(jacketed vessel)를 이용하여 상승된 온도에서 유지시킨다. 또한, 일부 경우들에서, 균질 용액은 캡슐로 채워넣기 전, 여과시킬 수 있다(예를 들어 5 미크론 필터를 통하여).

이제 테스토스테론의 운반으로 돌아가서, 본 발명의 약제학적 조성물은 테스토스테론 요법에 적합할 수 있다. 테스토스테론은 남성의 주요 내생적 안드로겐이다. 고환의 Leydig 세포들은 매일 대략 7 ㎎의 테스토스테론을 생산하여, 혈청 농도는 약 300 내지 약 1100 ng/dL 범위가 된다. 여성 또한 난소 및 부신에서 테스토스테론을 합성하지만, 그 양은 건강한 남성의 생식샘에서 관찰되는 양의 약 10분의 1 수준이다. 순환하는 테스토스테론의 대다수(≥ 98%)는 성 호르몬 결합 글로불린 및 알부민에 결합하고, 그리고 자유 형(free form)으로 방출되었을 때에만 생물학적으로 활성이 있다. 따라서, 용어 “자유(free)”는 예를 들면, 생물분자, 세포 및/또는 본원에 설명된 본 발명의 제형의 액체 매트릭스에 결합되지 않은 또는 이들 안에 갇혀 있지 않은 것으로 정의한다. 일반적으로, 본원에 설명된 “자유”약물은 혈청 안에 순환하는 대사 효소들에게 접근가능한 약물을 지칭한다.

본 발명은 테스토스테론 또는 이의 임의의 특정 에스테르의 운반에 국한되어서는 안되지만, TU는 일부 구체예들에서 바람직한 용도를 가지도록 독특한 화학적 그리고 물리적 성질을 부여하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들은 테스토스테론의 운데카노에이트 산 에스테르는 특히 다른 등가의 에스테르 (예를 들어, 테스토스테론 에난테이트(TE))에서 발견된 것보다 훨씬 우수한 생체 이용성을 야기할 수 있다는 것을 알았다.

더 나아가, 본 발명의 제형에 TU의 사용은 TU의 경구 제형을 포함하는 다른 T 대체형에서 보고된 것보다 실질적으로 더 낮은 혈청 DHT 대 T 비율을 수반한다(표 1). 테스토스테론은 직접적으로 또는 5α-환원효소의 작용을 통하여 DHT로 전환한 후 안드로겐 수용체와 상호작용한다. DHT는 테스토스테론보다 더 강력한 안드로겐이며, 그리고 일부 과학자들은 DHT의 상승된 수준은 전립선암 위험을 증가시키는 것으로 보고 있다. 이처럼, 본 발명은 다른 공지의 테스토스테론 운반 비이클보다 또다른 기대하지 못한 장점을 제공한다.

다양한 투여 경로에 의해 T-대체에 반응하여 관찰된 혈청 DHT 및 DHT:T 비율의 비교

안드로겐 대체 형/투여량	노출 시간	평균 혈청DHT ( ng / dL )	평균 DHT :T 비율	다중 Clarus DHT:T 비율	참고자료
경구 TU / SEDDS [200 mg T ( TU 형으로), BID ]	7-일	107	0.24	1
경구 TU / SEDDS [200 mg T ( TU 형으로), BID ]	30-일	109	0.25	1
음낭 T-패치 (4 - 6 mg, QD ) ( Testoderm )	8 년	175	0.42	1.75	Atkinson et al (1998) ¹
경피 T-겔 (5-10 g, QD) ( AndroGel )	3 년	130-210	0.25-0.30	1 - 1.25	Swerdloff et al (2000) ² , Wang et al (2004) ³
경구 TU ( Andriol ) [50 mg T ( TU 형으로), BID ]	몇 개월	93	0.40	1.7	Houwing et al (2003) ⁴
경구 TU ( Andriol ) [50 mg T ( TU 형으로), BID ]	10 년	90	0.50	2.1	Gooren et al (1994) ⁵

¹ Atkinson, LE, Chang, Y-L and Synder, PJ. (1998) Long-term experience with testosterone replacement through scrotal skin. In: Testosterone : Action, Deficiency and Substitution (Nieschlag, E and Behre, HM, eds). Springer-Verlag, Berlin, pp. 365-388

² Swerdloff, RS, et al (2000). Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J. Clin . Endocrinol . Metab. 85: 4500-4510.

³Wang, C et al (2004). Long-term testosterone gel (AndroGel

treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass and bone mineral density in hypogonadal men. J. Clin . Endocrinol . Metab. 89:2085-2098.

⁴ Houwing, NS et al (2003). Pharmacokinetic study in women of three different doses of a new formulation of oral testosterone undecanoate, Andriol Testocaps. Pharmcotherapy: 23: 1257-1265.

⁵ Gooren, LJG (1994). A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate. J. Androl . 15: 212-215.

본 발명의 구체예들은 다음의 비-제한적 실시예들을 통하여 설명할 것이다. 표 2는 본 발명의 교시에 따라 다양한 TU의 제형의 조성물의 상세를 제공한다. 계산을 목적으로, 1 ㎎의 T는 1.58㎎의 T-운데카노에이트와 등가이다.

표 2의 조성물 상세 (㎎/캡슐 및 중량%)는 '00' 경질 젤라틴 캡슐당 대략 800㎎ 충전 중량에 근거한다. 그러나, 약 100 mg/캡슐 미만의 테스토스테론-에스테르 양에서, 상기 제형은 더 작은 경질 젤라틴 캡슐 (예를 들어, 필요하다면 크기 '0' 또는 더 작은 크기)의 사용을 허용하는 더 작은 전체 충전량에 대해 비율적으로 조정할 수 있다.

게다가, 한 범주(예를 들어, 친유성, 친수성, 등) 안의 계면활성제는 모두가 그런 것은 아니지만 동일한 범주의 또다른 계면활성제로 교환할 수 있다는 것은 당업자에게는 자명할 것이다. 따라서, 표 1은 올레산을 포함하는 제형을 열거하지만, 당업자는 그 밖의 다른 친유성 계면활성제 (예를 들어, 상기에서 열거한 것들)도 마찬가지로 적합하다는 것을 인지해야만 한다. 유사하게, 표 1은 Cremophor RH40 (HLB = 13)을 포함하는 제형을 열거하지만, 당업자는 그 밖의 다른 친수성 계면활성제 (예를 들어, 상기에서 열거한 것들)가 적합할 수 있다는 것을 인지해야만 한다. 서양지치 오일, 페퍼민트 오일, BHT, 그리고 아스코르빌 팔미트산염이 화학적으로 유사한 물질로 대체될 수 있거나 또는 배제될 수 있다.

F.	조성물 % w/w ( mg / "0"캡슐) ¹							충전량( mg ) ²
F.	TU	올레산	Cremophor RH40	서양지치 오일	페퍼민트 오일	BHT	아스코르빌 팔미테이트
1	20 (158)	51.5 (413)	16 (128.5)	10 (80)	2.5 (20)	0.06 (0.5)	-	800
2	15 (120)	54.5 (436)	18 (144)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
3	17 (136)	52.5 (420)	18 (144)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
4	19 (152)	50.5 (404)	18 (144)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
5	21 (168)	50 (400)	16.5 (132)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
6	23 (184)	50 (400)	14.5 (116)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
7	25 (200)	50 (400)	12.5 (100)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
8	16 (128)	53.5 (428)	18 (144)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
9	18 (144)	51.5 (413)	18 (144)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
10	22 (176)	50 (400)	15.5 (124	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
11	24 (192)	50 (400)	13.5 (108)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
12	15 (120)	55.5 (444)	17 (136)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
13	17 (136)	53.5 (428)	17 (136)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
14	19 (152)	51.5 (412)	17 (136)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
15	15 (120)	56.5 (452)	16 (128)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
16	17 (136)	54.5 (436)	16 (128)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
17	19 (152)	52.5 (420)	16 (128)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
18	21 (168)	50.5 (404)	16 (128)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
19	20 (160)	50.5 (404)	17 (136)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
20	20 (160)	51.5 (412)	16 (128)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
21	15 (120)	57.5 (460)	15 (120)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
22	16 (128)	56.5 (452)	15 (120)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
23	17 (136)	55.5 (444)	15 (120)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
24	18 (144)	(54.5 (436)	15 (120)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
25	19 (152)	53.5 (428)	15 (120)	10 (80)	2.5 (20)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.6
26	20 (158)	51.5 (413)	16 (128.5)	9.4 (75)	3.1 (25)	0.06 (0.5)	-- --	800
27	20 (158)	51.5 (413)	16 (128.5)	10.6 (85)	1.9 (15)	0.06 (0.5)	-- --	800
28	20 (158)	51.5 (413)	16 (128.5)	11.2 (90)	1.2 (10)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.1
29	20 (158)	51.5 (413)	16 (128.5	11.8 (95)	0.6 (5)	0.02 (0.2)	0.8 (6.4)	806.1
30	25 (200)	50 (400)	12.5 (100)	10.6 (85)	1.9 (15)	0.06 (0.5)	-- --	800.5

¹ 정수에 가장 근접한 밀리그램 중량; 800 (±10%)

² ±8 mg

본 발명에 따라 크기 “00” 캡슐 안에 채워진 TU의 바람직한 제형은 다음과 같다:

제형 A

제형 B

본 발명과 조화되는 제형의 생체내 및 시험관내 성능 데이터는 다음에 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 범위는 다음의 실시예에 국한되거나 또는 실시예에서 연구된 특정 제형에 국한되어서는 안된다.

실시예 1 - 일일 연구

생식샘기능저하증이 있는 남성에게 일일 1회 또는 2회 투여시 그의 일일 약동학적 프로파일에 대해 제형 B를 연구하였다. 이 연구는 오픈-라벨, 1일 투약, 순차적(sequential), 크로스-오버(cross-over), 약동학 연구로 기획되었다. 12명의 생식샘기능저하증을 가진 남성은 서면으로 취득한 동의서를 제공한 후 등록하였고, 그리고 12명의 대상체 모두가 이 연구를 끝마쳤다. 각 대상체는 다음의 제형 B의 일일 투여량을 제공받았다:

1. 200 ㎎ T (TU 형태로) QD, 즉, 2개 캡슐/투여량

2. 200 ㎎ T (TU 형태로) BID (100 ㎎/투여량), 즉, 1개 캡슐/투여량

3. 400 ㎎ T (TU 형태로) BID (200 ㎎/투여량)

식사 (QD의 경우 아침식사, 그리고 BID의 경우 아침과 저녁 식사) 후 5분에 대상체들에게 캡슐로 투여량을 투여한다.

표 3은 이 연구에서 관련 PK 매개변수를 제시한다:

표 3. T, DHT , 및 DHT :T 비율에서 일일 약동학적 매개변수들
	약동학적 매개변수들의 평균(표준 편차) ^a
약동학적 매개변수 (단위)	투여 계획　1 ( TU QD 200 mg ^b )	투여 계획 2 ( TU BID 100 mg ^b )	투여 계획 3 ( TU BID 200 mg ^b )
T
AUC₂₄ (ng-hr/dL)	5907 (1840)	6751 (2145)	9252 (3173)
C_avg (ng/dL)	246 (77)	281 (89)	385 (132)
T₁ _/2 (hr)^a	15.5 (7.0-24.0)	15.1 (4.5-43.4)	8.0 (4.2-16.3)
C_max (ng/dL)	0-24 시간: 557 (252)	0-12 시간: 470 (247) 12-24 시간: 466 (160)	0-12 시간: 626 (267) 12-24 시간: 718 (333)
T_max (hr)^a	0-24 시간: 4.0 (2.0-8.0)	0-12 시간: 4.0 (2.0-12.0) 12-24 시간: 16.0 (14.0-20.0)	0-12 시간: 4.0 (2.0-12.0) 12-24 시간: 16.0 (14.0-20.0)
DHT
AUC₂₄ (ng-hr/dL)	1097 (387)	1400 (758)	1732 (859)
C_avg (ng/dL)	45.7 (16.1)	58.3 (31.6)	72.2 (35.8)
C_max (ng/dL)	0-24 시간: 122 (66)	0-12 시간: 81.3 (40.3) 12-24 시간: 97.9 (51.2)	0-12 시간: 108 (59) 12-24 시간: 114 (58)
T_max (hr)^a	0-24 시간: 4.0 (1.0-8.0)	0-12 시간: 4.0 (1.0-12.0) 12-24 시간: 16.0 (13.0-20.0)	0-12 시간: 4.0 (1.0-12.0) 12-24 시간: 16.0 (14.0-20.0)
DHT :T 비율
R_avg (ng/dL)	0.189 (0.070)	0.233 (0.137)	0.198 (0.041)

^a반감기 및 최대 농도에 대한 시간에 나타낸 값들은 평균 및 그 범위를 나타낸다.

^b표시된 투약량은 T 등가물이다. 각 TU 캡슐에는 158.3 mg TU을 포함하며, 이는 100 mg의 T 등가물에 상응한다.

투약 후 24-시간 기간 동안 혈장 T 평균 농도(C_avg)는 연구한 모든 투약 계획에서 혈청 T 수준의 양성 증가를 나타내며, 투약 계획 3에서 최대 반응(C_avg 385 ng/dL)을 얻었다. 본 연구에서 평가한 T-에스테르 경구용 조제약에 반응하여 관찰된 피크 혈청 T 평균 농도는 표준 상한선(예를 들어, 1100 ng/dL)을 결코 초과하지 않았다. 그리고 일부 개별 대상체들은 표준 상한선을 초과하는 C_max T 값들을 보유하였지만, 이들 피크의 대부분은 1200 내지 1400 ng/dL 범위에 있었다. 임의의 치료 부분에서 1500 ng/dL를 초과한 C_max를 경험한 대상체는 없다.

중앙 혈청 T 반감기 (T₁ _/2)는 투약 계획 1과 2에서는 대략 15 시간이었고, 투약 계획 3에서 T₁ _/2는 8 시간이었다. 각 투약 계획에서, 혈청 DHT 농도는 혈청 T 수준과 함께 증가하였다. 모든 기간에서 평균 DHT:T 비율 (R_avg)은 액체 크로마토그래피-질량 분광광도계(LC/MS/MS)를 이용하여 측정하였을 때 표준 범위보다 약간 높았지만 (즉, 0.03-0.1), 임상적으로 유의성은 없었다.

식사와 함께 BID, 200㎎의 T 등가물로 투약된 TU는 300 ng/dL(보통의 건강한 생식샘의 하한) 이상의 혈청 T C_avg를 얻은 대상체들의 75%에서 가장 유망한 결과를 얻었다. 유사하게, 대상체들의 75%는 표준 범위(즉, 0.03 - 0.1 ng/dL)내의 평균 혈청 T를 얻었다. 적어도 300 ng/dL의 C_avg를 얻지 못한 이들 대상체들은 모두 200 ng/dL 이상이었고, 이는 TU 투여량의 완만한 증가는 이들 대상체들에서 효과적인 경구 T 대체 요법이었다는 것을 나타낸다.

혈청 T 에 대하여 기저선에서 데이터를 보정하였을 때, 대상체의 대다수에서 혈청 T와 DHT 농도는 T-에스테르 투여량과는 무관하게, 경구 TU에 대하여 우수한 투여량 선형성(linerarity)과 함께 증가되었다. 비록 DHT:T 비율이 완만하게 상승하였지만, 임의의 상승은 임상학적으로 유의적이지 않은 것으로 간주하였다. 기타 T-에스테르 (예를 들어, TE)의 등가 제형보다는 이 제형에서 대상체간 가변성이 적은 것으로 관찰되었다. 더 나아가, “BID” 투약 투약 계획에서, 아침과 저녁 투약 간에 피크 혈청 T 평균 농도 또는 12시간 AUC들에서 차이는 없었다.

안전성과 관련하여, 부작용으로 두통이 보고되기는 하였지만, 각 치료 투약 계획에서 1명 이상에서 부작용이 보고되지는 않았다. 이 연구 동안 심각한 부작용 또는 사망은 없었으며, 그리고 부작용으로 인하여 연구를 조기 중단한 대상체도 없었다. 따라서, 모든 부작용은 약한 강도로 간주되었다.

실시예 2 - 7일간 연구

생식샘기능저하증을 가진 남성에게 일일 2회 투여된 2회 투여량에서 제형 B의 급성 내성(tolerability) 및 안정 상태(steady state)에서 혈청 약물동태학 프로파일에 대하여 연구하였다. 이 연구는 오픈-라벨, 반복 투여량, 크로스-오버, 약동학적 연구로 기획되었다(한 부문에서 식사 효과와 함께 검사됨).

29명의 생식샘기능저하증을 가진 남성은 서면으로 취득한 동의서를 제공한 후 등록하였고, 그리고 이중 24명의 대상체들이 이 연구를 끝마쳤다. 이 연구를 끝까지 끝낸 각 대상체는 다음의 제형 B의 일일 투여량을 제공받았다:

1. 7일간 일일 투여량은 600 ㎎의 T, TU 형태로 BID (300 ㎎/투여량), 즉, 3개 캡슐/투여량

2. 8일간 일일 투여량은 400 ㎎의 T, TU 형태로 BID (200 ㎎/투여량)

식사(아침과 저녁)를 시작 한 후, 30분에 대상체들은 캡슐로 투여량을 투여받았고, 단, 8일 시점에 아침 투여량은 공복에 투여받았다.

내생적 기저 T에 대한 보정 후 T에 대한 피크 노출(C_max)과 T에 대한 총 노출(AUC)은 투여량에 비례하였다. T 피크 농도의 시간(T_max)은 각 치료에서 투약 후 대략 4시간 경에 발생하였다. 게다가, TU 와 DHTU의 혈청 농도는 모두 상승하고, 그리고 투약 간격에 속하는데, 투약 간격의 시작 및 종료시 농도는 TU의 경우 피크 농도의 20% 미만이며, DHTU의 경우 피크 농도의 25% 미만이었다. 내생적 T 생산으로 인하여 기저 수준 T 농도는 각 치료에서 점진적으로 감소되었다. 이러한 관찰은 외생적 T에 의한 점진적 그리고 지속적인 고나도트로핀의 억제와 일치하고, 따라서 내생적 T의 생산 감소를 초래한다. 14일간의 워시아웃(washout) 기간에도 적어도의 부분적 억제는 유지되었다.

다시, 혈청 T 약물동태학은 혈청 T 농도에서 일중 변화(diurnal variation)를 보이지 않았다. 밤의 투약(대략 8 PM에 투여함)은 아침 투약(대략 8 AM에 투여함)과 유사한 농도-시간 프로파일을 만들었다 (도 1). AM 및 PM 투약후 농도들의 유사성으로 인하여 (투약 계획 1에서 평가함), 투약 계획 2(식후)의 12-시간 PK 데이터를 이용하여 200 ㎎의 T (TU 형태로), BID 투약에 반응한 최대 24-시간 PK 프로파일을 정확하게 예측하였다. (a) 대상체들의 77%가 AUC에 근거하여 24시간 기간에 걸쳐 건강한 생식샘 범위 내의 혈청 T C_avg를 수득하였고, 따라서 T-대체 산물에 대한 현행 FDA의 75% 효능 요건을 충족시키고; 그리고 (b) 1500 ng/dL을 초과한 C_max를 경험한 대상체들은 아무도 없었고, 이는 T-대체 산물의 경우 대상체들의 85% 미만이 1500 ng/dL 이상의 C_max를 보유한다는 현행 FDA 기준을 넘어선 것이라는 것을 모의 결과들은 보여주었다. 따라서, 현행 FDA가 요구하는 효능 종료점과 또한 일관되게, 2500 ng/dL를 초과하는 C_max를 가진 대상체는 없었으며 연구에 참여한 대상체들의 5% 미만이 1800 - 2500 ng/dL 범위의 C_max를 보유하였다. 이들 결과는 임의의 투약 조절 없이 얻어진 결과라는 것에 주목할 만하다.

표 4는 BID 투약으로 T의 안정 상태(steady state)의 AM 및 PM 약물 동태학을 비교한 것이다:

표 4.	치료 투약 계획 1 300 mg T, TU형으로, BID
	AM 투여량	PM 투여량
	평균±SEM	평균 ±SEM
C_max (ng/dL)	1410 ±146	1441 ±118
T_max (hr, 투여후 시간)	4.50 ±0.39	5.9 ±0.5
C_min (ng/dL)	305 ±30	324 ±36
AUC₀ _-12(ng·r/dL)	9179 ±754	9830 ±659
C_avg (ng/dL)	765 ±63	819 ±55
FI 비율	1.37 ±0.09	1.36 ±0.09
C_min/C_max 비율	0.256 ±0.029	0.243 ±0.022

고지방 식사와 함께 TU의 투여는 표준식과 함께 투여한 경우의 혈청 T 농도-시간 프로파일과 유사한 프로파일을 만들었다. 대조적으로, 공복 조건하에 TU의 투여는 혈청 T 노출 (C_max 및 AUC)에서 50% 이상의 감소를 야기하였다. 표 5. 모든 경우들에서, 관찰된 C_max 와 계산치 C_avg사이에 강력한 상관관계가 관찰되었으며, 이 경구용 T-에스테르 제형으로 특정 C_avg의 표적화는 투약후 예측가능한 피크 T 수준을 만들 수 있다는 것을 암시한다.

표 5.	고지방 아침식사후		공복기간 동안		개별적 비율의 기하학적 평균
	산술적 평균	기하학적 평균	산술적 평균	기하학적 평균	개별적 비율의 기하학적 평균
C_max (ng/dL)	955	854	394	365	0.426
AUC₀ _-12(ng·r.dL)	6217	5682	2894	2692	0.471
식후(고지방 함량의 아침식사) 투여 비율은 참고자료로 이용하였다

DHT 농도는 T 농도의 단지 11-34%이었지만, DHT 농도는 T 농도를 좇아갔다. T의 DHT로의 전환은 T와 비교하여 농도-비례 비율보다 밑돌게 증가되는 다소 비선형성을 나타내었다. DHT/T 비율은 T 농도가 최고이었을 때 최저였고, 그리고 TU 치료를 시작하기 전 DHT/T 비율은 대략 0.1이었고, 치료 과정 동안, 안정 상태(steady state)에서, 평균 비율은 0.24이었고, 경구 TU 투여후 샘플링 시간에 따라 대략 0.1 내지 0.35 범위에 속하였다.

경구 TU 치료 시작 전, 에스트라디올의 평균 농도는 대략 11 pg/mL이며, 그리고 다양한 치료 7일차에는 19 pg/mL 내지 33 pg/mL의 범위에 있었다(투약-전 농도). 투약-전 안정 상태(steady state)의 에스트라디올 농도는 대략 20-30 pg/mL이었다.

실시예 3 - 4주간 연구

생식샘기능저하증을 가진 남성이 200㎎의 T (TU 형태로) (즉, 2개 캡슐/투여량)로 일일 2회 투약에 의해 28일간 치료를 받을 때 안정 상태(steady state)에 도달하는데 요구되는 시간을 측정하기 위하여 제형 B를 연구하였다. 이 연구는 오픈-라벨, 반복 투약, 약동학 연구로 기획되었다.

15명의 생식샘기능저하증을 가진 남성은 서면으로 취득한 동의서를 제공한 후 등록하였고, 그리고 이들 모두 이 연구를 끝마쳤다. 각 대상체는 200㎎의 T를 TU 형태로 28일간 일일 2회 투약받았다.

각 대상체에서, “28일”일련의 PK 샘플링 날짜는 연구의 32일째에 맞도록 기획하였다. 따라서, 각 투약-순응 대상체는 400㎎ T를 TU 형태로 (즉, 200㎎ T, BID) 총 31일간 매일 투약받았고, 그리고 최종 아침 투약은 200㎎의 T를 TU 형태로 투약받았다. 투약은, 대상체들에게 식사(아침과 저녁) 시작 후, 30분에 투약을 지시하여 캡슐로 투여하였다.

표 6은 연구로부터 관련 PK 데이터를 제공한다:

표 6. ^a	T	DHT	DHT /T	E ₂
C _max 또는 R _max ^b	995±436 (43.9%) ng/dL	151±75 (49.5%) ng/dL	0.380±0.181 (47.7%) 비율	30.6±14.9 (48.7%) pg/mL
T _max	4.87±1.96 (40.3%) hr	5.87±2.80 (47.7%) hr	5.87±6.02 (102.7%) hr	6.67±3.09 (46.3%) hr
C _min 또는 R _min ^b	199±108 (54.2%) ng/dL	64.6±47.6 (73.8%) ng/dL	0.131±0.047 (36.0%) 비율	15.4±9.2 (59.9%) pg/mL
C _avg 또는 R _avg ^b	516±226 (43.7%) ng/dL	109±61 (55.8%) ng/dL	0.245±0.077 (31.5%) 비율	22.0±10.9 (49.8%) pg/mL
AUC ₀ _-12	6197±2708 (43.7%) ng·r/dL	1312±732 (55.8%) ng·r/dL	2.94±0.93 (31.5%) hr	264±131 (49.8%) pg·r/mL
C _min / C _max 또는 R _min / R _max ^b	23.5%±16.2% (69.0%) %	41.5%±17.0% (40.9%) %	37.3%±11.5% (30.8%) %	50.2%±15.1% (30.0%) %
C _baseline ^c 에서 절대적 변화	-168±188 (112.2%) ng/dL	3.50±16.80 (480.1%) ng/dL	0.197±0.116 (59.0%) 비율	-0.405±5.345 (1320.8%) pg/mL
C _baseline ^c 에서 백분율 변화	-53.4%±79.5% (148.8%) %	18.8%±95.0% (506.6%) %	267%±170% (63.8%) %	-1.9%±41.5% (2224.6%) %
변동 색인	156%±64% (40.8%) %	84.7%±30.6% (36.1%) %	96.0%±29.7% (30.9%) %	74.5%±41.6% (55.9%) %
λ _z	0.0726±0.0676 (93.1%) 1/hr	0.0793±0.0373 (47.1%) 1/hr	NA	0.0544±0.0176 (32.4%) 1/hr
T ₁ _/2	29.0±32.7 (112.8%) hr	10.8±5.8 (53.6%) hr	NA	14.0±5.3 (37.8%) hr
^a결과는 평균±SEM으로 나타냄. 변동에 대한 공동-계수는 괄호에 %로 나타냄. ^bR_max, R_min, R_avg 는 DHT/T 비율 (C_max, C_min 그리고 C_avg와 유사)에 대해 차례로 최대 비율, 최저 비율 그리고 시간 평균한 비율을 나타낸다 ^c기저선에서 변화는 28일 최종 샘플링 일자에 농도(또는 비율)-처리 전 시료(0일 시점)에서 농도(또는 비율)로 측정한다.

대상체들의 86.7%는 표준 범위내에 있는 혈청 T C_avg 를 얻었고, 1800 ng/dL 이상의 C_max 농도를 보유한 대상체는 없었고, 그리고 1500 ng/dL 이상의 C_max 농도를 가진 대상체는 단지 13.3%이었다. (주석: 본 연구를 실행하는 동안 표적 효능 및 안전도 범위내로 대상체들을 적정하기 위한 투약 조정은 하지 않았다) 테스트한 제형에서 TU에 반응한 T의 반감기는 선행 기술 제형에서 경구로 제공된 T 단독 또는 TU의 경우에 보고된 것보다는 상당히 더 길었다. 예를 들면, 본원에 설명된 본 발명과 일관된 경구 TU 제형의 임상 연구에서, 선행 기술의 TU 제형의 경구 투약 후 공개된 혈청 T 프로파일에 근거하여 대략 반감된 예상 값(즉 2 내지 3시간)과 비교하여 대략 5시간의 제거 반감기(α 단계)가 관찰되었다. 본 발명의 경구 TU 제형으로는 29시간의 긴 제거(즉, 종점) 반감기가 또한 관찰되었다. 내생적 T 생산은 억제되었지만, 그러나, 외생적 T의 투여에 의해, 처음 3일간만 제한된 억제가 일어났으며, 그리고 최대 억제를 위하여 5-7일간의 지속적인 치료를 요구하였다.

T 와 DHT의 농도는 치료 7일차에 안정 상태(steady state)에 도달하였다. T 와 DHT의 농도는 5일차 보다는 3일차에 더 높았고, 이는 내생적 T 생산을 억제하고, 따라서 경구 TU에 반응하여 안정 상태의 획득이 가능하도록 하기 위하여 외생적으로 투여된 T의 경우 시간이 필요하다는 것을 나타낸다. 실제로, 외생적 T의 추가는 내생적 T 수준을 치료전 276 ng/dL에서 보충 T 치료 28일 후 108 ng/dL로 억제하였다.

중요한 것은, 그러나, 일일 2회 경구 TU에 반응하여 혈청 T가 안정 상태에 도달한 후, 시간이 경과함에 따라 혈청 T 반응에는 거의 또는 전혀 감소가 관찰되지 않았다(즉, 지속적 TU 투약에 의해 혈청 T 수준이 더 하향되는 경향은 없다). 예를 들면, 15일 시점에서 C_avg는 28일 시점에서 관찰된 C_avg와 유사하였다 (도 2). 대조적으로, 당업계에서 경구 TU 제형은 시간이 경과함에 따라 더 낮은 평균 T로 지향한다고 보고된 바 있다(Cantrill , J. A. Clinical Endocrinol (1984) 21: 97-107). 당업계에 공지된 경구 TU 제형으로 치료를 받은 생식샘기능저하증을 가진 남성에서, 4주간의 요법후 관찰된 혈청 T 반응은 생식샘기능저하증을 가진 남성의 요법 시작 일에 관찰된 것보다 약 30% 낮았다고 보고되었다-[이들 대부분의 남성은 1차 생식샘기능저하증의 형태를 보유하였고, 따라서 혈청 T의 낮은 기저 수준을 보유하여, <100 ng/dL), 따라서 T의 감소가 내생적 T 단독 억제에 의해 설명될 수 없다].

혈청 DHT 농도는 T 농도를 바짝 쫓아가는데, DHT 및 DHT/T 값은 치료 동안 4 내지 7배 증가한다. 투약 간격에 걸친 값은 평균 최대 비율 0.380에서 평균 최저 비율 0.131 범위에 있지만, 12-시간 투약 간격에 걸친 평균 DHT/T 비율은 0.245이었다. DHT 농도는 경구 TU를 이용한 치료의 중단-36시간 이내에 치료 전 수준으로 복귀되었다. 그러나, T 농도는 신속하게 치료 전 수준으로 복귀되지는 않았는데, 그 표면적인 이유는 내생적 T 생산/방출 억제가 역의 경우와 같이 신속하지 않기 때문이다.

에스트라디올 (E2)의 농도는 단조롭고, 점진적인 증가에 의해 치료 7일차에 안정 상태(steady state)에 또한 도달하였다. E2 농도는 T의 변화를 추적한 투약 기간에 걸쳐 규칙적인 변화를 또한 보였다. E2에 대한 평균 C_max, C_avg, 및 C_min 값은 각각 30.6 pg/mL, 22.0 pg/mL 그리고 15.5 pg/mL이었다. E2 농도는 경구 TU를 이용한 치료의 중단-36시간 이내에 치료 전 수준으로 복귀되었다.

T의 경우 안정 상태(steady state)(28일차 아침 투약)의 평균 C_max, C_avg, 및 C_min 농도는 각각 995 ng/dL, 516 ng/dL 그리고 199 ng/dL 이었다. T의 경우 중앙 T_max 는 투약 후 5.0 시간에 일어났다. C_min는 C_max의 23.5%로 평균값이 되었고, 156%의 변동 지수를 도출한다. T의 제거 반감기는 대상체의 약 절반에서만 평가할 수 있었으며, 이들 대상체에서 반감기의 중앙 값은 18.4 시간이었다 (평균 T₁ _/2는 29 시간이었다).

실시예 4 - 음식 효과 연구

생식샘기능저하증을 가진 남성에서 제형 B의 약물동태학에서 음식내 지방의 임의의 효과를 오픈-라벨, 2개-중심(two-center), 5가지 방식 크로스오버 연구에서 연구하였다. 4-10일간의 워시-아웃 기간을 가진 후, 300㎎의 T (475㎎의 TU, 3 캡슐의 제형 B)의 단일 투약을 205.5+25.3 ng/dL (평균 ± SE, 범위 23-334.1 ng/dL)의 혈청 기저 T 수준을 가진 16명의 생식샘기능저하증을 가진 남성에게 투여하였다. 대상체들은 무작위로 공복 상태 또는 다음의 특정 지방 함량(중량%)을 가진 ~800 칼로리를 포함하는 식사를 마친 후 30분 후 약물을 제공받았다: 매우 낮은 지방(6-10%); 낮은 지방(20%); “표준” 식이 지방(30%); 또는 고지방(50%). “표준”규정식은 통계학적 비교를 목적으로 비교측정기(즉, 참고 규정식)로 선험적으로(a prior) 확립하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분광광도계(LC/MS/MS)에 의해 혈청 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT) 수준을 측정하기 위하여 약물 투여후 총 24시간 동안 정기적으로 채혈을 하였다.

단일, 고-투여량의 경구 TU에 반응하여 혈청 T에서 관찰된 약동학적 매개변수(표 7, 도 3-5)는 저지방 및 표준 지방 규정식에서 유사한 것으로 밝혀졌고, 사실 이들은 생물학적으로 동등하다 할 수 있었다(즉, 90% 신뢰구간은 85 - 125%이었다). 표준 식사와 고지방 식사를 비교하였을 때 유사한 혈청 T PK 매개변수들을 또한 관찰되었다. 비록 고지방식사가 더 큰 혈청 T 반응 (비록 통계학적으로 상이하지는 않지만)을 만들기는 하였지만, 최소 자승 평균의 평균 비율은 표준-지방 식사와 비교하였을 때 70-143%에 속한다 - <30%은 임상적으로 무의미한 차이.

표 7.	상이한 규정식과 함께 투여된 경구 TU 에 반응한 혈청 T 약동학적 매개변수(평균 + SD )
표 7.	공복	6-10% 지방	20% 지방	30% 지방	50% 지방
C _Avg ¹ ( ng / dL )	526 ±324	781 ±385	884 ±505	1010 ±356	1260 ± 477
C _Max ( ng / dL )	948 ±798	1370 ±732	1520 ±711	1760 ±598	2140 ± 901
T _Max ( hr )	4.1 ±0.96	4.9 ±1.8	6.3 ±3.9	5.1 ± 1.5	6.4 ±4.9
AUC ( ng *h/ dL )	7796 ±3673	10855 ±4285	12477 ±5028	13639 3773	16464 ±5584

¹C_Avg 는 AUC₀ _-8/τ으로 계산됨(τ= 투약 간격 = BID 투약의 경우 12시간)

PK 반응에서 가변성은 경구 TU의 첫 투약, 또는 경구 TU의 첫 소량 투여후 최대로 나타나고, 그리고 요법이 지속될 때 감소되었다. 결과적으로, 혈청 T PK 매개변수에서 낮은-표준-높은 혈청 범위에 걸쳐서 음식내 지방 함량의 임의의 영향은 만성적 투약 동안 유의적인 것은 아닐 것 같다. 이러한 입장은 7-일간 치료 (실시예 2)와 30일간 치료(실시예 3)에서의 PK 발견과 일관되는데, 여기에서 상이한 식사 조건하에 PK의 경구 TU를 반복 투약한 연구는 C_max 및 C_avg 분포에 대해 유사한 결과를 보여주었다[두 연구 모두 200㎎의 T (TU 형태로), BID를 투여하였다].

식사를 하지 않은 상태 또는 매우 낮은 지방 함량, 저지방 또는 고지방 식사를 한 경우 대 표준 지방 함량 식사(즉, 참고 규정식)와 함께 경구 TU후 관찰된 혈청 T 반응의 통계학적 비교에서 저지방 또는 고지방 식사와 표준 규정식 간에 p<0.05 수준에서 통계학적으로 유의적인 차이는 없는 것으로 밝혀졌다. 역으로, 공복 또는 매우 낮은 지방 함량의 아침식사와 함께 SEDDS 제형으로 경구 TU를 투여하면 표준 규정식과는 상당히 상이한(즉, 더 낮은) 혈청 T PK 매개변수를 초래하였다. 따라서, 본 발명의 제형과 함께 식사의 지방 함량은 수득한 T 수준에 임상적으로 유의적인 영향없이 “표준”과는 실질적으로 상이할 수 있다. 따라서, 대상체는 끼니마다, 그리고 매일 매일 식습관에 융통성이 허용되는데, 이는 이전까지 공지의 경구 TU 제형으로는 가능하지 않았다. 지금까지 당업계에 공지의 경구 TU 제형은 공복 상태에서 임의의 의미있는 혈청 T 수준을 얻는 것이 불가능하였다.

실시예 5 - 시험관 분해 테스트

본 발명의 제형의 분해 연구는 생체에서 관찰된 PK 프로파일과의 관련성을 평가하기 위하여 시험관에서 연구하였다. 제 1 연구에서, 제형 B의 분해를 연구하였다. Andriol Testocaps

(피마자유와 프로필렌 글리콜 라우레이트의 혼합물에 용해된 연질겔당 40㎎의 TU)는 비교용으로 포함하였다. 본 연구는 기본적으로 동등한 투여량의 TU, 즉, 1개 캡슐의 제형 B (158.3 ㎎ TU)와 4개 연질겔의 Testocaps (4x40 ㎎ = 160 ㎎의 TU)으로 진행하였다. 분해 (즉, 각 제형으로부터 TU의 방출)는 식이 상태 모의 장액(FeSSIF) 매질에서 연구하였는데, 이는 음식에 의한 자극이 있을 때 장액을 가상한 것이다. FeSSIF는 수산화나트륨, 빙초산, 염화칼륨, 레시틴 및 타우로콜레이트 나트륨을 포함한다. 최종 유액은 pH 5.0으로 조정한다.

이 데이터는 표 8과 9에 나타내는데, 본 발명의 제형은 처음 30분 이내에 대략 40%의 TU를 방출하고, 4시간 후 전체 캡슐의 약 60%를 방출한다는 것을 나타낸다. 그러나, Testocaps

의 경우, 전체 4 시간 동안 약물의 방출이 거의 없거나 전혀 없었다(1%). 이들 두 제형에서 관찰된 TU 분해의 주요 차이는 적어도 부분적으로 관찰된 제형 B안에 친수성 계면활성제, 예를 들어, Cremophor RH40의 존재로 인한 결과일 것이다. 대조적으로, Andriol Testocaps은 오일 (피마자유)과 친유성 계면활성제 (프로필렌 글리콜 라우레이트) 만을 포함한다.

제 2 연구에서, 제형 A도 유사한 분석을 받았지만, 단 분해 매질로 5% Triton X100 인산칼륨 완충액(pH 6.8)을 이용하였다. 아래 표 10에 그 결과를 제시한다. 이 연구에서, 본 발명의 제형으로부터 TU의 98%는 분해의 첫 15분 이내에 방출되었고, 그리고 친수성 계면활성제 Cremophor RH40의 존재로 이러한 신속한 분해와 TU 방출을 확실하게 실행하였다.

본 발명의 또다른 구체예에서, 여기에서 개시된 약제학적 조성물은 남성 피임을 위한 특정 전략들의 일부 부작용을 개선시키는데 또한 적합할 수 있다. 예를 들면, 프로게스틴-기반의 남성 피임은 실질적으로 황체화 호르몬 (LH)과 소포-자극 호르몬 (FSH)을 억제하고, 그리고 이로 인하여 정자형성을 억제하고, 결과적으로 임상적 무정자(2개월 연속 정액 ㎖당 약 1 백만개 미만의 정자로 정의함)를 초래한다. 그러나, 프로게스틴의 투여는 또한 안정 상태(steady-state)의 혈청 테스토스테론 수준을 심각하게 감소시키는 바람직하지 못한 효과를 가진다.

이러한 상황에서, 예를 들면, 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체(예를 들어, TU)와 함께 프로게스틴 조제약을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 더 바람직하게는, 테스토스테론과 복합하여, LH 및 FSH 생산을 실질적으로 억제하는데 충분한 양의 프로게스틴을 포함하는 본 발명의 약제학적 조제물이 제공된다. 일부 구체예들에서, 이 약제학적 조제약은 일일 1회, 경구 투약용이다.

본 발명의 제형은 몇 시간에 걸쳐서 혈청으로 테스토스테론을 운반할 수 있는 연장된 방출 제형을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 혈청 테스토스테론의 반감기는 3 시간 내지 7 시간, 바람직하게는 4 시간, 5 시간, 또는 6 시간 이상이다. 대조적으로 남성의 테스토스테론의 혈청 반감기는 10분 내지 100 분 범위 내에 있는 것으로 본다.

이론에 결부되거나 국한되지 않고, 한 측면에서, 본 발명의 제형은 문맥순환계 보다는 내장 림프계에 대하여, 약물의 흡수를 강화시킴으로써 이들 결과를 얻는 것으로 생각된다. 또다른 측면에서, 이론에 결부되거나 국한되지 않고, 테스토스테론의 에스테르를 이용함으로써, 발생되는 탈에스테르화에 요구되는 시간이 더 긴 T 반감기에 기여한다고 믿는다.

본 발명의 경구 투약형은 바람직한 혈청 테스토스테론의 수준을 유지하기 위하여 약 12시간 마다 한 번씩 테스토스테론 요법이 필요한 환자가 복용할 수 있다. 좀더 바람직한 구체예에서, 경구 투약형은 약 24시간 마다 한 번씩 테스토스테론 요법이 필요한 환자가 복용할 수 있다. 일반적으로 “바람직한” 테스토스테론 수준은 테스토스테론 결핍을 보유하지 않은 것을 특징으로 하는 인간 대상체에서 볼 수 있는 수준이다.

본 발명은 특정 구체예들과 연관하여 설명되고 있지만, 추가 변형이 가능하며, 본 출원은 본 발명의 임의의 변화, 용도, 또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 원리는 본 발명이 속하는 당업계의 공지의 또는 관례적인 실행 범위내에 있는 본 설명으로부터 출발하는 것을 포함하고, 그리고 여기에서 이전에 제시한 기본적인 특징과 다음의 첨부된 청구범위에 적용할 수 있을 것이다.

Claims

하기를 포함하는 경구용 약제학적 조성물:
A. 18 내지 22 중량%의 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트;
B. 50 내지 55 중량%의 올레산;
C. 15 내지 17 중량%의 폴리옥시에틸렌(40) 수소 첨가된 피마자유; 및
D. 10 내지 15 중량%의 서양지치(borage) 씨 오일 및 페퍼민트 오일의 혼합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서, 일일 1 회 또는 2 회 경구 투여할 경우, 안정 상태(steady state)에서 300 내지 1100 ng/dL 범위에 속하는 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 친수성 계면활성제에 대한 친유성 계면활성제의 비율이 4:1인 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 테스토스테론 운데카노에이트가 30℃ 초과 40℃ 이하의 용액에 용해되는 조성물.
하기를 포함하는, 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서:
A. 18 내지 22 중량%의 가용화된 테스토스테론 운데카노에이트;
B. 50 내지 55 중량%의 올레산;
C. 15 내지 17 중량%의 폴리옥시에틸렌(40) 수소 첨가된 피마자유; 및
D. 10 내지 15 중량%의 서양지치(borage) 씨 오일 및 페퍼민트 오일의 혼합물,
상기 약제학적 조성물의 유효량이 테스토스테론 결핍 또는 이의 징후들을 겪는 대상체에게 경구 투여되어, 안정 상태(steady state)에서 300 내지 1100 ng/dL 범위에 속하는 평균 혈청 테스토스테론 농도를 제공하는 조성물.
제 12 항에 있어서, 일일 1 회 투여되는 약제학적 조성물.
제 12 항에 있어서, 일일 2 회 투여되는 약제학적 조성물.
제 12 항에 있어서, 900 내지 1100 ng/dL 범위에 속하는 C_max 값을 초래하는 약제학적 조성물.
제 12 항에 있어서, 20 중량% 이상의 지방을 포함하는 식사와 함께 투여되는 약제학적 조성물.
제 12 항에 있어서, 실질적으로 어떠한 일중 테스토스테론 약동학적 변화(diurnal testosterone pharmacokinetic variation)도 초래하지 않는 약제학적 조성물.
제 12 항에 있어서, 경구 투여 후 3 내지 7시간 범위에 속하는 평균 혈청 T_max 값을 초래하는 약제학적 조성물.
제 18 항에 있어서, 평균 혈청 T_max 값이 경구 투여 후 4 내지 5시간 범위에 속하는 약제학적 조성물.
제 12 항에 있어서, 반복 투약시에 안정 상태 혈청 테스토스테론 반응(steady state serum testosterone response)의 상당한 감소가 실질적으로 관찰되지 않는 약제학적 조성물.