CN101035511A - 形成非层状分散体的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物，该组合物包含a)至少一种单酰基脂质；b)至少一种二酰甘油和/或生育酚；和c)至少一种破碎剂；和任选的活性剂。当该组合物与含水液体接触时能够自分散以提供胶体非层状颗粒。另外，本发明提供了从这种组合物形成非层状颗粒的方法，和含有该组合物加上可由该组合物形成的非层状颗粒的药物制剂。

Description

形成非层状分散体的组合物

技术领域

本发明涉及两亲物组合物，其适合用于制备施用于人类或动物对象的制剂。具体地，本发明涉及这样的组合物，其能够自分散以提供微米和亚微米级非层状颗粒。

基于两亲物的制剂在传输许多物质方面表现出相当的潜能，特别是向人体或动物体的活体内传输。因为两亲物具有极性和非极性基团，两者聚集形成极性和非极性区域，可以有效的溶解极性和非极性化合物。另外，在极性和/或非极性溶液中由两亲物/结构试剂形成的许多结构具有非常可观的极性/非极性界面，在此界面处其他两亲化合物能够被吸收和稳定。

两亲物/水、两亲物/油和两亲物/油/水相图中的非层状区域的形成是大家熟知的现象。这些相包括液晶相和L3相，液晶相如立方P，立方D，立方G和六角相，其在分子水平是液体，但表现出长程有序，L3相包含多重互连的双连续网络的双层片，其是非层状，但缺少液晶相的长程有序。根据它们的曲率，这些相可以描述为常态(指曲率朝向于非极性区域)和反向(指曲率朝向于极性区域)。当液体体系自发曲率低时，结构通常为层状，如单-或多层状囊泡和脂质体；当自发曲率较高时，液晶相或胶束相为主。

非层状液晶和L3相是热动力学稳定体系。也就是说，它们不是简单的会分散和/或变形成为层、层状相等的亚稳态，而是混合物的稳定热动力学形式。

已经研究了层状和非层状体系作为饮食、化妆品、营养、诊断和制药试剂的载体和/或赋形剂的性质，而非层状体系由于其高内部表面积和可调内部空间分隔的中间相结构包含极性和非极性纳米域(nanodomain)，被认为具有相当的优势。这导致了相当多的对非层状相的研究，特别是在受控释放制剂方面和用于溶解相对不溶化合物方面。

为了评价液晶相的存在，上述液晶序可以通过使用小角度X射线衍射(SAX)，低温透射电子显微术(低温-TEM)或核磁共振(NMR)光谱法研究来检测。低温TEM还可以用来检测和鉴定其他两亲物相结构。分散颗粒的尺寸和尺寸分布可以通过光散射检测，特别的可以通过使用激光散射装置来检测。

如上所述，本体非层状相(bulk non-lamellar phase)通常是热动力学稳定体系。另外，这些体相被分散在极性或非极性溶剂中以形成本体溶剂中的非层状相(特别是液晶)颗粒。这使得在使用本体不混溶相会引起问题如肠胃外用药的情况下，能够应用本体非层状相的优势得以发挥。还可以通过这种分散体实现进一步控制化合物释放特征。

非层状相分散到颗粒中对于这种两亲物相结构在一定应用(特别是在活体内)中具有价值是必不可少的。

通常，非层状相分散需要相对的高能量输入，而且通常需要特殊的设备。典型的方法包括超声波，均质化和高压过滤。这种“高能量生成”非层状颗粒的实例可以在文献中查到(Kamo et al.，Langmuir，2003，19，9191-95 and Gustafsson et al.，Langmuir，1997，13，6964-71)。

这些高能量分散方法具有许多缺点。例如，由于设备和专业生产方法需要时间，通常不能随时随地产生分散体。因此，这种分散体在水的重量含量高达99％时，必须被运输、处理和存储。这显然使运输和存储困难，并且还意味着分散体颗粒性质如负载水平和颗粒尺寸必须在相当长时段内能够稳定的运输和存储。此外，生产时间和成本是可观的。

高能量分散技术的使用还限制了可以结合入非层状两亲物颗粒分散体中活性剂的范围。具体地，剪切和/或热敏活性剂，如蛋白质和/或肽，对于使用高能量分散方法是不够结实的。作为替代，在分散体形成后加入活性剂，这不仅消耗时间，还会产生不足的或不可预期的负载水平。

在溶剂如水中形成非层状相的分散颗粒的高能量方法见US 5531925中所述。这种颗粒物具有非层状液晶或L3内相和层状或L3表面相，并还可以包含活性成分。

很明显的，人们相当需要允许产生非层状相颗粒分散的组合物和方法，而不使用高能量分散方法。如果形成的颗粒物是胶体状，就具有很明显的优势，而如果得到的颗粒物在活体中有很好的耐性，也将具有明显的优势。

本发明者现在已经确定了包含单酰基脂质、二酰甘油和/或生育酚、破碎剂(fragmentation agent)和任选的活性剂的组合物，其具有令人惊奇的性质，它们形成自分散的组合物，当其暴露在含水条件下时产生非层状相颗粒，而不需要使用高能量技术。

在第一个方面，由此本发明提供一种组合物，包含：

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和

c)至少一种破碎剂；

和任选的活性剂，其中组合物在与含水液体接触时能够自分散以提供(优选胶体)非层状颗粒。

在优选的方面，本发明提供一种组合物，包含：

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油；

c)至少一种破碎剂；

和任选的活性剂，其中组合物在与水溶液接触时能够自分散以提供(优选胶体)非层状颗粒。

能够形成非层状非层状颗粒的分散体而不需要高能量的破碎方法或专业设备是本发明的显著优点。这使得在需要的时间和地点能够形成分散，如随时随地。

在另一个方面，由此本发明提供非层状颗粒分散体形成的方法，所述方法包括使组合物与水溶液接触和任选对所形成的混合物采用低能量搅拌方法，所述组合物包含：

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；

c)至少一种破碎剂。

合适的方法的实例包括人工搅拌和/或人工振动，和最高350rpm的机械振动。

在优选的方面，组分b)是至少一种二酰甘油。

通过本发明组合物的自分散形成的非层状颗粒还具有独特的组合物，因而形成本发明的进一步的方面。

在进一步方面，因而本发明提供了胶体非层状颗粒，包括：

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和

c)至少一种破碎剂；

和任选的活性剂以及任选的含水液体。

在优选的方面，组分b)是至少一种二酰甘油。

本发明的组合物非常适合用于制备专业制造设备以外的胶体分散体，如随时随地制备。对于在溶液或分散体中活性剂不能长时间稳定，或者如果关心存储分散体颗粒尺寸的稳定性的情况下，这提供了优势。这种“按需准备”类型的分散体非常容易以药盒(kit)的形式供给，该药盒包括分散体制备所需的必须元素。

在更进一步的方面，由此本发明提供制备非层状颗粒的药盒，所述药盒包括含有以下物质的组合物：

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和

c)至少一种破碎剂；

和任选活性剂。

在优选的方面，组分b)是至少一种二酰甘油。

合适的药盒还任选地包括以下物品，如至少一种适合用于实施制备分散体的容器(例如，可人工振动有合适容积的可再密封的管)，适合用于在制备分散体中使用(如用于注射的等渗盐水)的至少一种含水液体(优选预测定)和/或关于制备分散体的说明。活性剂，当存在时，可以用两亲物成分配制，或当制备分散体时作为用于内含物的独立部分而存在。

本发明的组合物用活性剂来配制是理想的，如下文所示。当这些活性剂是药物、诊断试剂、疫苗、预防剂或类似药物活性物，则在进一步的方面，本发明提供了药物制剂，其包含本发明的组合物、至少一种活性剂和任选至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

对于这里使用的术语“自分散”是指组合物不需要有机溶剂(水溶助剂)或高能量技术，如均质化、超声或强烈的机械搅拌，来产生胶体分散体。如果采用包括在含水液体(如，水或含水缓冲液)中形成5wt％溶液和在最高350rpm下震动达12小时的方法。没有溶剂的组合物能够形成非层状颗粒分散体，该组合物被认为是“自分散”，其中所述非层状分散颗粒具有单峰粒径分布，平均粒径不大于5μm，半高度处分布宽度不大于3μm。

尽管本发明的组合物可能含有溶剂/水溶助剂，这些试剂的存在对于自分散不是必须的。因此，组合物在不存在任何溶剂或水溶助剂时都能够自分散，即使因为其他原因(如提供方便的液体组合物)组合物中含有这些溶剂也一样。

术语“自分散”是指从块状固体或液态脂质混合物或溶液(例如，加入的溶剂重量达15％，优选达10％)中自分散，但并不包括以下自分散：脂质混合物提前通过使用水溶助剂或高能量技术破碎，然后干燥成为细分散的粉末形态，这样预备形成每个颗粒用于再水合。本发明组合物是“自分散”的，在于它们内在的具有形成胶体分散体所需的性质，如上所述。因此，例如由涂覆的微米尺寸颗粒组成的块状组合物“不能自分散”，除非颗粒可以通过自分散产生，如本文所述，然后干燥。以前所知的组合物使用水溶助剂和/或高能量技术，然后干燥，这样的组合物因而不能自分散。

人们已经知道在本领域提供自分散组合物，其主要生成层状和/或胶束相离子，如上所述，提供本体非层状相是众所周知的，该非层状体相可以通过大量能量的输入来分散，如剪切力、高压挤压或超声的形式。众所周知，分散非层状颗粒可以通过以下方法获得：将助溶剂/水溶助剂如乙醇加入到脂质混合物，然后稀释该混合物为含水液体(Spicer et al.，Langmuir，2001，17，5748-56)。然而，本发明正文中的自分散，不需要任何溶剂的存在或使用任何高能量方法。

通常前述已知的非层状组合物不是用均质化、超声或水溶助剂处理来简单的加快分散的过程，而是因为它们本身能够自分散。尽管以前用来生产非层状分散的已知技术使用高能量或水溶助剂，但是它们连续生产大量的层状(囊泡)颗粒(如参见Spicer supra)，并且通常还产生宽的和/或不清晰的尺寸分布(例如双或多峰分布和/或大量的大尺寸颗粒，例如，颗粒大于100μm)。此外，以前已知的高能量或水溶助剂生成的非层状分散体的存储稳定性通常是低的。在这些现有分散体中，平均颗粒尺寸和/或尺寸分布的宽度和/或颗粒相行为对于存储是不稳定的。特别是对于非层状反六角形颗粒的情况更是这样(Kamo et al.，Langmuir，2003，19，9191-95)。

如本文在对比实施例11中所述，以前已知的组合物在高能量技术和/或水溶助剂不存在时，不形成非层状的明确的胶体类尺寸的颗粒分散体。然而，本发明的组合物能够获得非层状相颗粒的优势(特别是非层状反六角相颗粒)，而不需要高能量、专业设备和/或助溶剂/水溶助剂。此外组合物生成可再生的和可靠的胶体尺寸范围内的颗粒尺寸分布，其对于存储非常稳定。

这里使用的术语“非层状”是用来指常态或反液晶相(如立方或六角相)或L3相或任何它们的组合，与层状结构如囊泡/脂质体相反。当颗粒被描述为具有非层状相或形式时，这表明至少颗粒物内部区域应该具有这种形式。颗粒通常具有两个不同的区域，内部区域和外围的表面区域。表面区域，即使是在“非层状”颗粒中，常常是层状的和晶态的，并且可以是从高度有序的晶体或液体晶态相到实际上无序的流体层的任何形态。相反，这里所述的“层状”颗粒是有溶剂的颗粒，而不是非层状、核-区域。在作为替代但较部优选的方面，这里使用的非层状还可以指常态和/或反胶束相结构。

优选本发明的组合物形成反非层状相颗粒，更优选组合物形成反液晶相颗粒，如双连续立方或反六角液晶相。因为非层状相结构通过在水溶液中自分散形成，很明显的，该相结构应当与本体溶剂相平衡或接近平衡。这通常由具有非层状相与本体溶剂相共存的相图中的多相区域存在来代表。这还由下文所述的分散体稳定性来清楚的反映。

本发明的高度有利的特征在于可以选择组合物来提供胶体分散种稳定的反六角液晶颗粒。反六角胶体颗粒通常较少由已知两亲物混合物生成，这种颗粒物表现出很少稳定的分散体。以下实例证明了本发明不仅提供了六角液晶颗粒分散体，而且这种分散具有窄的、胶体颗粒尺寸分布，对于长期存储稳定。

在有些环境下，本发明的组合物自分散以形成部分非层状颗粒和部分层状和/或胶束颗粒，但大于50％的两亲物应该分散以包含在非层状结构内。优选至少70％两亲物通过本发明的组合物自分散体形成在非层状颗粒内，更优选至少75％、最优选至少85％两亲物自分散以包含在非层状颗粒内。

如上述提到，本发明的组合物自分散以提供具有单峰尺寸分布的颗粒，平均颗粒尺寸不大于5μm。优选的，这个平均颗粒尺寸不大于2μm，更优选不大于1μm。颗粒物尺寸分布的宽度也应当窄，优选半峰高处不大于3μm，更优选不大于1μm，最优选半峰高处不宽于0.5μm。这些颗粒可以被认为是胶体，适合直接施用于对象(作为合适液体中的分散体)，例如通过静脉注射。如果有显著比例的大于约8μm的颗粒存在，那么这种分散体的施用对于对象血流可能产生危险的反应，如栓塞。本发明的组合物被认为具有独特的高度有利的特征，因为它们能够自发的分散以提供胶体、微米或亚微米颗粒尺寸范围的颗粒，且检测不出大于8μm的颗粒，在有些情况下，检测不出尺寸大于1μm的颗粒。窄的和可预测的尺寸分布对于所有给药途径(例如，口、鼻、口腔等)都是有利的，以提供对于活性剂传输和释放的控制。

本发明组合物使用的成分包括：a)至少一种单酰基脂质；b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和c)至少一种破碎剂。在优选的方面，组分b)包含至少一种二酰甘油或由其组成。

使用单酰基脂质作为本发明组合物的a)成分。这些脂质的优选种类包括单酰基低聚甘油(monoacyl oligoglycerol)，如单-或优选二-，三-或四甘油，和聚乙二醇化甘油基脂肪酸酯，以及聚乙二醇化脂肪酸。在所有这些情况中，酰基/脂肪酸链通常具有12-22个碳和0、1、2或3个不饱和度。优选酰基/脂肪酸基团包括例如月桂酰(C12:0)，肉豆蔻酰(C14:0)，棕榈酰(C16:0)，植烷酰(C16:0)，棕榈油酰(C16:1)，硬脂酰(C18:0)，油酰(C18:1)，反油酸酰(elaidoyl)(C18:1)，亚油酰(C18:2)，亚麻酰(linolenoyl)(C18:3)，花生酰(arachidonoyl)(C20:4)，山萮酰(behenoyl)(C22:0)基团，其中CX:Y是指碳氢链具有X碳原子和Y不饱和度。特别优选具体单酰基脂质包括单油酸二甘油酯(DGMO)，单亚油酸二甘油酯(DGML)和聚乙二醇(5)-甘油基-单油酸酯(TMGO-5)。

组分a)与水接触通常形成胶束或优选层状相。这可以通过以下方法检测：向材料中加水，平衡样品，然后通过小角度x射线散射(SAXS)来确定样品中存在的相。优选当与水接触时，单酰基组分形成层状相。作为实例，DGMO形成层状相，其最大吸水量约40wt％。

可以利用二酰甘油、生育酚或其混合物作为本发明组合物的组分b)。二酰甘油组分优选作为组分b)的部分或全部，并且可以是对称或不对称二酰基脂质，每个脂肪酸基团是饱和的或不饱和的。优选二酰甘油包括具有酰基基团那些，其中所述酰基基团的每个均具有12～22个碳和0、1、2或3的不饱和度。优选酰基基团包括例如月桂酰(C12:0)，肉豆蔻酰(C14:0)，棕榈酰(C16:0)，植烷酰(C16:0)，棕榈油酰(C16:1)，硬脂酰(C18:0)，油酰(C18:1)，反油酸酰(elaidoyl)(C18:1)，亚油酰(C18:2)，亚麻酰(linolenoyl)(C18:3)，花生酰(arachidonoyl)(C20:4)，山萮酰(behenoyl)(C22:0)，其中CX:Y是指碳氢链具有X碳原子和Y个不饱和度。特别优选的二酰甘油是二油酸甘油酯(GDO)。

这里使用的术语“生育酚”是用来指非离子脂质生育酚，通常被称为维生素E，和/或其任何适合的盐和/或类似物。最优选的生育酚类是生育酚本身，具有以下结构。很明显的，特别是当它是由自然源精制的时候，可能有小比例的非生育酚“杂质”，但这不足以改变该组合物的自分散性质和/或相行为。通常，生育酚包含重量不大于10％的非生育酚类似化合物，优选不大于5wt％，最优选不大于2wt％。

生育酚

组分b)与水接触时通常形成反液晶相如反立方或六角相，或液体L2相。组分b)还可以是实际上不吸水的(特别是表面活性)油。而且这可以通过SAXS检测(见上面)，或通过一些本领域熟练人员目测来确定。优选当与水接触时二酰甘油和/或生育酚形成油或L2相。作为实例，当与水接触时，GDO很少吸收水，并可作为油物质分离出来。

能够用作组分a)和b)的破碎试剂的任何两亲物可以作为组分c)。破碎剂是(纯的或混合的)试剂，其使得包括组分a)和b)的组合物自分散以形成非层状颗粒，如本文所示。

有许多不同的分子类型适合作为本发明的破碎试剂。这些包括：1)聚合物试剂：Poloxamers(优选PluronicF127，PluronicF68，PluronicF108 PluronicL44)，2-甲丙稀酰基氧乙基磷酰基胆碱正丁基甲基丙烯酸酯共嵌段聚合物(如NOF公司的PUREBRIGHT MB-37-50T和PUREBRIGHT MB-37-100T)，聚乙二醇化失水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯，特别是聚山梨醇酯80)，聚乙二醇化表面活性剂(例如来自BASF的Solutol HS 15)，聚乙二醇化蓖麻油衍生物(例如Cremophor EL，Cremophor RH40)，聚乙二醇化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)，聚乙二醇化磷脂(包括DOPE-PEG(2000)，DOPE-PEG(5000)和DSPE-PEG(5000))，聚甘油(PG)-磷脂(如DSPE-PG，例如，来自NOF公司的SUNBRIGHTDSPE-PG8G，DOPE-PG)，聚乙二醇化低烷基山梨糖醇(如PEG-60四油酸山梨糖醇酯，例如来自Nikko Chemicals的GO-460V)，聚乙二醇化甘油基脂肪酸酯(例如TMGO-15(Nikko Chemicals))，聚乙二醇化生育酚如d-α生育聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS(Eastman))和聚乙二醇化烷基酯；

2)多元醇表面活性剂：源自糖的烷基酯(如蔗糖月桂酸酯和蔗糖油酸酯)，源自糖的烷基酯(例如辛基葡糖苷)；

3)蛋白质：包括酪蛋白，酪蛋白钠，溶菌酶；

4)阴离子表面活性剂：脂肪酸的羧酸盐(特别是油酸钠，棕榈酸钠，硬脂酸钠，豆蔻酸钠)，烷基硫酸盐(如十二烷基硫酸钠(SDS))；和

5)阳离子表面活性剂：烷基铵盐(包括十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)，十八烷基三甲基溴化铵(CTAB)和油基氯化铵)。

组分c)的大部分在与过量水接触时形成常态胶束(L1)相。然而，该组分不需要形成胶束来发挥作为破碎剂的功能。破碎剂的有效功能可以容易地由熟练工人通过制备适当的组合物并做简单试验来测试，如本文实例所描述。

在本发明的一个替代实施方案中，组分c)可以是(特别是非自然产生的)单酰基脂质。最通常的是组分c)是上述类别1)中的聚合单酰基脂质。在本实施方案中，组分c)全部或部分由组分a)的多种单酰基脂质成分中的一种组成。本实施方案的唯一本质特征是应当有足够的破碎效果以提供有效的自分散和/或稳定，如本文所述。当这种破碎效果可以由组分a)的一种或多种酰基脂质成分提供时，这通常是在组分a)包含至少一种非自然产生的单酰基脂质时发生，则这种成分也作为破碎剂c)。当组分a)提供部分但不充分的破碎效果时，有助于组分c)的添加的破碎剂的含量相应降低。

通常，组分a)、b)和c)以以下比例存在(其中，a，b，和c分别为组分a)，b)和c)的重量)：a/(a+b)在0.2(例如0.3)和0.9(例如0.8)之间，和c/(a+b+c)在0.01和0.3之间(或适当对应于组分a)的全部或部分，其中组分a)包括破碎试剂)。在这个范围内的组合物在相对潮湿的条件下具有高的自分散倾向，不需要高能量输入。为了提供最容易的自分散和最大的颗粒尺寸控制，优选a)、b)和c)的比例为a/(a+b)在0.25(例如0.35)和0.80(例如0.75)之间，更优选在0.35(例如0.4)和0.75(例如0.65)之间，而c/(a+b+c)在0.03和0.25(例如0.2)之间(其中，a、b和c分别为组分a)、b)和c)的重量)。

本发明的组合物还包括活性剂和/或其他两亲组分。例如，可以包括带电(特别是阴离子)脂质/脂肪酸，这样可以获得较高负载水平的活性剂(例如对于阳离子肽如奥曲肽)。附加成分的实例类型是带电脂质或表面活性剂(例如，二油酰磷脂酰甘油(DOPG)，油酸(OA)，二油酰三甲基铵丙烷(DOTAP)和聚合物表面改性剂)。

优选的聚合物表面改性剂包括聚氧化乙烯共聚物和由聚氧化乙烯衍生得到的脂质、多聚糖(如壳聚糖)、疏水改性多聚糖和两性蛋白质。Poloxamers特别适合作为聚合物组分，如PEG取代的脂质，例如PEG-甘油二油酸酯，PEG-二油酰磷脂酰乙醇胺(特别是DOPE-PEG2000和DOPEPEG-5000)或PEG-二油酰磷脂酰丝氨酸。适合的聚合物试剂还包括PEG-山梨糖醇tetraolete(Nikko)、胆固醇聚麦芽三糖(pullulan)(NOF)和2-甲丙稀酰基氧乙基磷酰基胆碱正丁基甲基丙烯酸酯共嵌段聚合物(来自NOF的PUREBRIGHT MB-37-50T和PUREBRIGHT MB-37-100T)。

本发明的组合物可以是固体组合物，如粉末，或可以是纯两亲物和活性剂(加上任选赋形剂)的液体前体物组合物，不需要任何溶剂或水溶助剂。在一个优选实施例中，本发明组合物以无溶剂制剂提供，用于施用前分散或以无溶剂形式直接施用。这具有方便和易于使用的优点，同时避免了不必要的有机溶剂的施用。

在可选实施方案中，本发明的液体组合物可以作为溶剂混合物制备。这样的液体前体物将包含组分a、b、c、助溶剂和任选的活性剂。包含活性剂的液体前体物可以例如填充在胶囊中，而且因为该组合物具有自分散的能力，当与GI液体接触时形成非层状颗粒。同样，液体前体物可以在安瓿中提供，用于在注射前分散在液体中(例如等渗盐水)。

助溶剂应该通常与水混溶，至少是在一定程度上混溶，并应该在使用组合物的应用中具有耐受性(例如，生物可耐受)。具有1-6个碳原子且优选具有至少一个氧取代基的有机溶剂和其水溶性聚合物是优选的。适宜的助溶剂类型为醇(包括多元醇)、酮、酯、醚和其聚合物。典型的助溶剂是乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙二醇，二甲基乙酰胺(DMA)、葡萄糖糠醛(glukofurol)、二乙二醇单乙醚、PEG400和丙三醇，添加量最多占总脂质重量的约15％，优选最多约10％。

在进一步的可选实施方案中，本发明提供固体或半固态(例如凝胶体，蜡状固体)组合物，其可通过使用本发明组合物中的聚合物试剂来制备。这样的固体或半固态前体包含本文所述的本发明的组合物和另外至少一种聚合物固化剂。典型地，这样的组合物包含组分a、b、c、聚合物试剂，任选的助溶剂和任选的活性剂。固体或半固态前体通常可通过加热而液化并且可以例如填充到胶囊中、成型等。因为组合物具有自分散能力，当与GI液体接触时形成非层状颗粒。聚合物固化剂优选是生物可耐受的聚合物，优选具有熔点为35～100℃，更优选40～95℃，最优选45～90℃。特别优选的聚合物试剂是聚乙二醇(PEG)，摩尔质量范围在950～35000，最优选1000～10000。PEG4000是高度优选的实例。

因为本发明的组合物是自分散的，它们不需要以分散体的形式施用，并且实际上在施用之前不需要提前分散。组合物可以方便的以固体或浓缩液体形式的块状组合物施用(例如，粉末，片剂，填充到胶囊中的粉末、固体(半固态)或液体)，而不是作为分散体，同时保持与胶体分散体相关的高传输效率，其随后通过在体液中活体内分散产生。因而块状施用会破碎并分散，作为高度均匀分散的微米和亚微米颗粒，微米和亚微米颗粒会有效的传输到作用部位。此外，通过这种活体内分散产生的颗粒非层状结构可以提供对活性剂释放和有效确定靶以及穿过生物膜传递的控制。在一个实施方案中，本发明的组合物因而被配制为包含至少50％重量的药物制剂、不多于10％重量的总有机溶剂成分(包括组合物中存在的任何溶剂)和剩余的非溶剂配制剂(formulating agents)。这里使用的术语“配制剂”是指所使用量的该试剂不具有明显的药物效果，但在药学上是可接受的，并在将本发明的组合物配制为药物过程中是有用的。这样试剂的例子包括赋形剂、胶囊化剂、涂料、着色剂、调味剂、黏合剂、pH调节剂，张力改性剂等。

适合包含在本发明组合物的活性剂包括人类和兽用药物和疫苗、诊断试剂、“可选择的”活性剂，如植物精油，萃取剂或芳香剂，美容剂、营养品、膳食补充品等。

适合药物的实施例包括抗菌剂如β-内酰胺或大环肽抗生素、抗真菌剂如多烯大环内酯(例如两性霉素B)或唑类抗真菌剂，抗癌和/或抗病毒药如核苷类似物、帕尼特西及其衍生物、抗发炎剂如非类固醇抗发炎药物、心血管药物包括降胆固醇和降血压试剂、止痛剂、抗抑郁剂包括血清素吸收抑制剂，疫苗和骨骼调节剂。具体地，适合的活性剂包括麻醉剂如丙泊酚、激素和激素衍生物如睾酮和睾酮衍生物(例如十一酸睾酮)、抗癌剂如帕尼特西和多烯紫衫醇；免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司或西罗莫司和肽活性剂如生长激素抑制素和其类似物质(例如奥曲肽)

诊断试剂包括放射性核标记的组合物和造影剂，包括X-射线，超声和MRI对比增强试剂。营养物包括维生素、辅酶、膳食补充品等。本发明中使用的活性剂通常不是本文所述的组分a)，b)或c)的任何一种。

本发明的特别特征在于不必要高能量技术来由本发明组合物形成非层状颗粒的分散体。结果，热和/或剪切敏感活性剂可以包括进来，这些活性剂不适合用于可通过现有方法形成的分散非层状颗粒的制剂。

在一个实施例中，本发明的组合物和颗粒因而至少包括一种温度敏感和/或剪切敏感的活性剂。温度敏感活性剂可以考虑那些在含水条件下暴露在70℃或更高温度下20分钟或更长时间时损失原生物活性的至少10％的试剂。肽和蛋白质是最普通的活性剂，其是温度敏感的，因而这些物质构成用于本发明的优选活性剂，特别是在这个实施方案中。剪切敏感的活性剂通常是大和/或多亚基蛋白质，其在高剪切条件下断裂。

因而优选的活性剂包括人类和兽用药物，其选自以下肽：如促肾上腺皮质激素(ACTH)及其片段，血管紧缩素及其相关肽，抗生素及其片段，抗原及其片段，心房钠尿肽，生物粘附肽，T肽及其相关肽，降钙素及其相关肽，细胞表面受体蛋白质片段，趋化肽，环孢素，细胞因子，强啡肽及其相关肽，内啡肽和P-lidotropin片段，脑啡肽及其相关蛋白质，酶抑制剂，纤维连接蛋白片段及其相关肽，胃肠肽，生长激素释放肽，免疫激发肽，胰岛素，胰岛素类似物和胰岛素类生长因子，白细胞介素，促黄体激素释放激素(LHRH)及其相关肽，促黑素细胞激素及其相关肽，核定位信号相关肽，神经降压素(neurotensins)及其相关肽，神经递质肽，阿片肽，催产素，加压素及其相关肽，甲状旁腺激素及其片段，蛋白质激酶及其相关肽，生长激素抑制素及其相关肽(例如奥曲肽)，P物质及其相关肽，转化生长因子(TGF)及其相关肽，肿瘤坏死因子片段，霉素和类霉素，和功能型肽如抗癌肽包括血管抑制素类，抗高血压肽，抗凝血肽和抗菌肽；选自以下蛋白质，如免疫球蛋白，血管生成素，骨形成蛋白，趋化因子，集落刺激因子(CSF)，细胞因子，生长因子，干扰素，白细胞介素，凝集素，白血病抑制因子，干细胞因子，转化生长因子和肿瘤坏死因子；选自以下物质：抗病毒素，类固醇抗炎药物(SAID)，非类固醇抗炎药物(NSAED)，抗生素，抗真菌剂，抗病毒素，维生素，激素，维甲酸和维甲酸衍生物(包括维A酸)，前列腺素，前列环素，抗癌药物，抗代谢药物，缩瞳剂，胆碱能药、肾上腺素能拮抗剂，抗痉挛剂，抗焦虑剂，镇定剂，抗抑郁剂，麻醉剂，止痛剂，合成类固醇，雌激素，黄体酮，葡胺聚糖，聚核苷酸，免疫抑制剂(例如他克莫司和西罗莫司)和免疫刺激剂，心血管药物包括降脂剂和降血压剂，骨骼调节剂；疫苗，疫苗佐剂，免疫球蛋白和抗血清；诊断剂；美容剂，防晒试剂和自鞣剂；营养物，膳食补充品；除草剂，杀虫剂和驱避剂。活性剂的进一步实例可以从例如Martindale，The ExtraPharmacopoeia中找到。

本文所涉及的用于与本发明组合物接触的含水液体可以是水或可以是任何适合的水溶液或混合物，包括例如药学可接受的载体溶液。用于注射的合适溶液包括缓冲剂和等渗溶液，例如在生理pH左右的0.9％的盐水。这些液体非常适合用于随时随地制备分散体，并可以包括在本发明的药盒中。

在一个优选实施例中，液体可以是体液，如血液或肠与胃液(GI)。在这个实施例中，组合物以脂质/活性剂混合物的形式被施用，任选的具有助溶剂或聚合物试剂来溶解该液体或固体(半固体)或改善粘度性能。合适的助溶剂如上所述。

在本发明的优选实施例中，本发明的颗粒(这里所指的颗粒包括通过本发明的方法形成的和可形成的颗粒)在4℃和/或室温下存储至少10天在相行为和颗粒尺寸分布方面都是基本稳定的。这对以往已知的非层状颗粒(需要高能量破碎或水溶助剂)而言是显著的优点，因为这些已知的分散体通常对于存储超过很短时间(例如，几天，见前述Kamo实施例)就不稳定。优选本发明的两亲物颗粒物在4℃和室温下存储至少1或2个月是稳定的，优选至少3个月，和更优选至少6个月。

特别有利的是，本发明颗粒物和分散体在4℃下存储是稳定的，因为这是许多生物活性剂和制剂实际使用和推荐的典型冷冻存储条件。现有非层状(特别是反六角)颗粒甚至在4℃时比在室温下更不稳定，因而不适合用于生成用于冷冻存储的制剂。特别是，现有基于单油酸甘油酯(GMO)的非层状分散体在4℃时通常不稳定。

如果在存储期间平均(平均数)颗粒尺寸增加没有超过两倍，可以认为颗粒物尺寸分布是基本稳定的。优选在存储期间，平均尺寸增加不超过50％，和更优选不超过20％。类似地，在存储期间，半峰高处分布宽度优选应当增加不大于50％，更优选不大于20％，最优选不大于10％。当分布是单峰分布时，优选在存储期间仍保持单峰分布。在非常优选的实施方案中，如前所述，在存储过程中，本发明组合物的颗粒尺寸分布在平均颗粒尺寸和半峰高处颗粒尺寸分布宽度改变不大于10％，并保持单峰分布。

对于用于静脉内或动脉内施用的胶体分散体的情况，颗粒尺寸分布的稳定存储是特别重要的。含有甚至相对少量的非胶体颗粒组分的组合物可能引起栓塞，或至少在直接施用于血液中产生不可预知的释放速率。类似地，活性剂受控释放可能依赖于通过任何其他途径施用的组合物中可靠的颗粒尺寸分布。制药、诊断和兽用产品还希望能够稳定存储几个月，或产品的成本和有效性没有受到明显的影响。因而本发明明显的改善了非层状颗粒分散体中配制的活性剂形成安全并实用的产品的前景。

另外，颗粒物在分散体中的相结构保持稳定是重要的，以使任何活性剂的释放速率能够有效的预测。在优选实施例中，本发明的颗粒物在上述讨论的存储期间保持非层状。“保持非层状”是指在存储时不超过10％的非层状颗粒具有层状或胶束相结构，优选不超过5％和更优选不超过2％。在有些情况下，非层状颗粒的比例甚至可能在存储时增加。

本发明组合物形成的或可形成的分散体进一步表现出卓越性，因为它们能够在令人惊奇的高脂质浓度下形成分散体并在水溶液中的稳定保持为分散体。通常，如果有的话，在很低的总两亲物浓度下非层状脂质分散体都形成并保持稳定。最大的典型浓度常常是两亲物在水中的重量为1-2％，在不平常的高浓度下为5-6％。相反，本发明的分散体和形成的分散体可以在含水液体中保持稳定，其中在水中总两亲物浓度可高达10wt％，优选高达15wt％和更优选高达20wt％。“稳定”是指颗粒尺寸和相行为都稳定，如本文拟所述。

在本发明的优选实施例中，单酰基脂质a)包含当与水接触时产生胶束或优选层状相的纯物质形式的组分或由其组成。用于形成本体或分散非层状相的最常使用的单酰基脂质是单油酸甘油酯(GMO)。这种单酰基脂质可以在本发明组合物中使用，但不适合用于这个实施方案，因为当纯化合物与水接触时它会形成立方液晶相。

本发明的两亲物颗粒是非层状，并通过本发明的组合物自分散形成或可以形成。然而，在这样的颗粒形成后，分散体可以用多种方法进一步处理，这取决于所期望的应用。

在本发明的一个实施例中，由本发明组合物形成或可以形成的颗粒可以用适合的聚合物试剂浓缩和/或干燥和/或共熔以提供浓缩的分散体、“干”粉末或固体(半固态，如凝胶体或蜡状固体)基质。用于固体(半固态)的浓缩、干燥和制备半固态的合适的技术包括超虑、溶剂蒸发、冷冻干燥、喷雾干燥和用聚合物试剂(例如聚乙二醇(PEG))或其他合适的试剂共熔两亲物组分，然后冷却以形成固体(半固态)前体。

当“干燥”粉末形成时，其可以完全或基本没有含水溶剂或可以继续含有一些溶剂作为颗粒的部分结构核。当所有或几乎所有含水溶剂被去除后，得到的颗粒可能失去了它们的非层状结构，但当与水溶液接触时会再次产生非层状结构。这样的粉末能够再次形成本发明的两亲物颗粒，因而构成其进一步的方面。当存在至少一种保护试剂和/或至少一种辅助所得到粉末再悬浮的试剂时，可以优选进行干燥。合适的试剂是众所周知的，包括糖和亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。

由本发明组合物产生的粉末本身就是本发明的组合物，因为它们包含“能够自分散”的两亲物混合物。在使用中，微粉化干燥粉末不需要自分散，因为这种分散在干燥过程前或在干燥过程中已经完成。在这样的粉末中，颗粒可以单独存在，例如在诸如海藻糖的物质基质中。然而，形成颗粒的两亲物混合物本身就能够分散，不需要高能量破碎，且不需要水溶助剂，因而是本发明的组合物。这与已知粉末组合物形成对比，已知粉末组合物必须通过使用高能量和/或水溶助剂产生，并包括不能自分散的两亲物组合物。由本发明组合物产生的粉末前体非常适合于通过吸入粉末来鼻给药。这样的粉末还可以根据需要任选与载体或赋形剂粉末混合。

本发明的组合物(例如，具有或不具有助溶剂的固体和/或半固态或液体组合物)、分散体、颗粒和/或干燥物质可以以任何合适的形式配制，用来输送给患者。这包括提前配制分散体(例如在用于给药的无菌容器中)和使用前稀释的浓缩的分散体、用于悬浮或直接施用的粉末(例如，通过吸入)、粉末、固体(半固态)或液体填充胶囊、片剂、包衣片、栓剂、凝胶体、乳膏、软膏和其他局部组合物，如滴眼液、喷雾剂(例如皮肤，口腔或鼻部喷雾剂，如泵喷雾剂或气溶胶喷雾剂)、药棉(wips)、贴剂、糊剂和漱口液。用于这些制剂的合适载体和赋形剂在相关领域中是众所周知的。

本发明的组合物还适合作为非药物制剂方面的载体，例如，精油、香料、芳香剂等。这些物质合适的制剂和应用也是众所周知的，包括化妆品和家居用品，包括皮肤处理(单独或者与至少一种化妆品活性剂、香料等配制)，个人清洁品/清洁品如皮肤、指甲、脸和口腔清洁品、内部或外部毒素吸收剂，如香膏和解毒悬浮液，家居或个人洗涤粉末/液体、洗浴/淋浴凝胶体、清洁液体，喷雾剂、凝胶体或泡沫和沐浴油。

进一步优选的过程步骤是热处理步骤，该步骤可以对由本发明组合物自分散形成或可以形成的两亲物颗粒实施。在这个步骤中，两亲物颗粒的分散体被加热到约75～200℃温度，优选在90～140℃，持续1分钟～4小时，通常为10分钟～1小时，然后冷却到室温。这个加热处理步骤的效果很多，它们包括将甚至更大比例颗粒转化为非层状相和/或使颗粒尺寸分布变窄。热处理还可以在它们的相行为和它们的颗粒尺寸分布方面改善分散体中颗粒的储存稳定性。

上述热处理步骤还可以用于提高活性剂进入到本发明的自分散颗粒中的负载。在这个实施例中，活性剂应该耐热，并在颗粒物分散的水介质中溶解。然后分散体进行如上所述的热处理，活性剂因而结合到颗粒中。这些颗粒高度稳定，因而可以以任何合适的方法加工为任何合适的制剂，包括本文所述的那些方法。

适合本发明任何实施方案的活性剂，特别适合通过热处理来负载的活性剂包括类固醇、微溶的弱碱性药物、纤维蛋白、他汀类(statins)、dipins和唑类。这些的特别优选实施例包括黄体酮、睾酮、辛伐他汀、洛伐他汀、硝苯地平(nifedipin)、非洛地平(felodipin)、尼卡地平(nicardipin)、尼莫地平(nimodipin)、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、益康唑、沃利康唑、克霉唑、酮康唑、氟维司群(fulvestrant)、非诺贝特、奥曲肽、十一烷酸酯(undecanoate)雌二醇、可的松、氢化可的松、11a-羟基黄体酮、氯贝丁酯吉非贝齐、苯札贝特、环丙贝特。

基于两亲物的本发明颗粒物(包括那些从本发明组合物形成或可以形成的颗粒物)还可以理想地用表面活性剂改性(特别是聚合物)，例如淀粉或淀粉衍生物，含有烯化氧残基(如氧化乙烯/氧化丙稀嵌段共聚物)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧基甲基纤维素等)或其接枝疏水改性衍生物、阿拉伯树胶、疏水改性聚丙烯酸或聚丙烯酸盐等。表面活性聚合物还可以用于提供对颗粒物表面的功能性作用，例如为了选择性的结合或定位颗粒到它们作用的所需位置。特别地，聚合物如聚丙烯酸，透明质酸或壳聚糖可以用于提供黏液粘结颗粒。因而，这些颗粒趋向于保持定位，因而增加了对活性剂释放的空间控制。含有这种表面改性颗粒的本发明的组合物形成本发明的又一实施方案。

本发明颗粒物和本发明形成的颗粒物的一个另外的且令人惊奇的优势在于它们适合于增加活性剂穿过生物屏障如血液-大脑屏障和/或GIT壁的传输。因而本发明还提供增加可口服活性剂的生物利用度和/或增加在大脑中具有作用部位的活性剂的功效的方法。该方法包括在本发明的组合物、分散体和/或颗粒物中配制合适的活性剂，然后将这些物质施用于目标物。本发明可以提供具有改进血液/大脑屏障穿越性能的组合物(见实施例17)，且较盐溶液中活性剂的口服生物利用度增加至少5倍，优选至少10倍(见实施例20)。而且，甚至当与(商业上可获得的)参考产品比较时，它提供了提高的(特别是微溶解的)活性物质生物利用度(见实施例20)。很明显，这样较已有商业制备产品提高的生物利用度提供了相当的优势。

包括这里讨论的许多活性剂是可口服使用的和/或可以通过本发明的方法口服使用。具有在大脑中作用部位的活性剂的实施例包括用于治疗大脑感染(例如抗真菌和/或抗细菌抗生素)抗感染剂和直接作用于神经系统的药物，包括止痛剂(特别是阿片/麻醉止痛剂)、麻醉剂、情绪控制剂如抗抑郁剂以及处理大脑紊乱的药物，如帕金森疾病(例如多巴胺类似物)、Creutzfeldt-Jakob疾病、Alzheimer疾病和脑癌(例如抗癌试剂，如紫杉醇衍生物)。本发明组合物(结合适当活性剂)在治疗病症中的用途和在制造治疗这些表征的药物种的用途由此构成本发明又一方面，其中所述表征例如有疼痛、抑郁、大脑紊乱或脑癌/肿瘤。

本发明组合物在活性剂传输方面是非常高效的，特别是药用试剂如药物和诊断试剂。在另一方面，因而本发明提供了溶解、胶囊化、保护和/或稳定至少一种活性剂的方法，所述方法包括配制活性剂作为本文所述的组成。所有这些方法提供了相对于相同活性剂而在它们各自参数中的改善，其中所述相同活性剂在不存在本发明组合物下被制备为制剂。通常，这种对比制剂将成为对于那种活性剂的标准药物制剂。

本发明组合物还在活体内传递活性剂到目标方面具有高效性。特别地，组合物可以用来提高活性剂的效果，相对于其他制剂，通过保证较大比例的施用剂量在作用部位发挥效果。在进一步的方面，因而本发明提供一种方法，用于增加药物活性剂的吸收、渗透、传输、循环时间、作用期、功效、治疗指数、生物利用度、患者方便性和/或患者顺应性(complience)，所述方法包括作为本发明组成或制剂的所述活性剂，如本文所述。该方法通常允许使用减少剂量的活性剂，或允许以较低频率或更高效率施用的特定剂量。另外，甚至当使用类似剂量或给药方式时，本发明组合物可以继续具有优势。在又一方面，因而本发明还提供一些方法，所述方法为药物活性剂提供更多治疗药物动力学特征、降低的赋形剂水平和/或改进的安全特征，所述方法包括配制和/或施用所述活性剂作为制剂，如本文所述。

本发明现在通过参考以下非限制性实施例和附图进行说明，其中：

图1图示了25℃下三元混合物DGMO/GDO/水的相图。

图2图示了DGMO/GDO/PluronicF127自分散样品的低温透射电子显微图。

图3图示了DGMO/GDO/PluronicF127自分散样品在热处理前和处理后的颗粒尺寸分布。

图4图示了DGMO/GDO/Polysorbate80自分散样品的颗粒尺寸分布。

图5图示了DGMO/GDO/Polysorbate80自分散样品在热处理前和处理后的颗粒尺寸分布。

图6图示了热处理后DGMO/GDO/Polysorbate80自分散样品的低温透射电子显微图。

图7图示了热处理前和热处理后DGMO/GDO/OA/PluronicF127自分散样品的颗粒尺寸分布。

图8图示了热处理前和热处理后DGMO/GDO/OA/PluronicF127自分散样品的低温透射电子显微图。

图9图示了DGMO/GDO/DOPG/PluronicF127自分散样品的颗粒尺寸分布。

图10图示了热处理前和热处理后DGMO/GDO/PluronicF127自分散样品的颗粒尺寸分布。

图11图示了热处理前和热处理后DGMO/GDO/GO-460V自分散样品的颗粒尺寸分布。

图12图示了过滤处理前和过滤处理后DGMO/GDO/Polysorbate80浓缩(20wt％)自分散样品的颗粒尺寸分布。

图13图示了在4℃和25℃下存储2个月后DGMO/GDO/OA/PluronicF127自分散样品的颗粒尺寸分布。

图14图示了在25℃下存储6个月后DGMO/GDO/Polysorbate80自分散样品的颗粒尺寸分布。

图15图示了非自分散GMO/PluronicF127样品的颗粒尺寸分布。

图16图示了不同丙泊酚负载下自分散DGMO/GDO/Polysorbate80样品的颗粒尺寸分布。

图17图示了含有20mg丙泊酚/mL的自分散DGMO/GDO/Polysorbate80样品(100mg两亲物/mL)的低温透射电子显微图。

图18图示了在非层状纳米颗粒分散中或作为商业上可获得的丙泊酚Fresenius Kabi产品中施用的丙泊酚的血浆浓度随时间变化，。

图19分别图示了基准Undestor Testocaps和非层状纳米颗粒十一酸睾酮的血浆睾酮浓度随时间的变化。

实施例

实施例1-识别非层状相区域

三元体系DGMO/GDO/水(DGMO：单油酸二甘油酯；RYLO^TM PG 29，和GDO：二油酸甘油酯；EMULSIFER TS-PH 008；DANISCO，Denmark)的相行为通过使用小角度x-射线散射(SAXS)结合交叉偏振器之间的观测来确定。样品通过混合正确比例的脂质成分到小玻璃瓶中，然后加入水(典型的样品重量为1g)来制备。小瓶立刻密封，样品通过反复离心达到平衡，然后在SAXS测定前存储至少2个星期。结果收集到图1所示的相图中。这个图中呈现出3个非层状脂质晶体(1c)相区域：反六角相(HII)和两个双连续立方相Q²²⁴和Q²³⁰。其它非层状相确认为液体反胶束L₂相。在DGMO含量超过75％(相对于GDO的重量百分比)时，层状相(Lα)形成。当DGMO/GDO的重量比率在大约65/35和40/60之间，且水的含量等于或大于5wt％时，H_II相存在。重要的是，非层状H_II相和非层状立方Q²²⁴相在相图的水角内与稀释的水相共存。这个行为通常对于非层状Ic相颗粒的分散体形成是必须的。

实施例2-非层状反相纳米颗粒

2.1-非层状分散体的制备

非层状(两亲物重量＞70％)和层状(两亲物重量＜30％)颗粒的分散体通过混合0.60g DGMO和0.40g GDO形成。各成分通过在70℃加热5分钟并涡流来实现分子混合。将均质的脂质熔融物(0.80g)滴加到含有0.08g PluronicF127(BASF，U.S.A)的39.2g去离子水溶液中。得到的粗分散体放到摇床(350rpm)上，振动12小时以得到白色均质的分散体。

颗粒尺寸用激光衍射(Coulter LS230)测定。发现尺寸分布是窄的且呈单峰。分散体的低温TEM图如图2所示，可以看到具有反液晶相的致密(黑的)内部结构的颗粒以及一些层状颗粒(囊泡)。

2.2-热处理

对实施例2.1制备的分散体进行任选循环的热处理。

实施例2.1生成的分散体样品(25ml)进行高压灭菌(125℃，20min)，冷却到室温。颗粒尺寸分布变窄，当通过低温-TEM检测时，仍有更大比例的颗粒表现出非层状特征(内部反向六角相)。热处理前和热处理后颗粒尺寸分布如图3所示。

成分：

a    DGMO

b    GDO

c    PluronicF127

制剂	a∶b∶c	abcwt％	介质	Aqwt％	前相	温度℃	时间Min	后相
									I	54.5∶36.4∶9.1	2.2	去离子水	97.8	rev.hex./lam*	125	20	rev.hex.**

*rev.hex./lam＝混合的反六角(两亲物重量＞70％)和层状(两亲物重量＜30％)颗粒

**rev.hex.＝反六角颗粒(两亲物重量＞90％)

实施例3另外的组合物

通过实施例2.1的方法制备第二组合物来考查加入另外的稳定剂的效果。DGMO(1.40g)、GDO(1.15g)和Polysorbate 80(P80；Apoteket，Sweden)(0.46g)在70℃加热5分钟并涡流来实现分子性地混合。均质的脂质熔融物(2.0g)滴加到38.0g去离子水中。得到的粗分散体放到摇床上，振动12小时以得到白色均质的分散体。

颗粒尺寸用激光衍射(Coulter LS230)测定。发现尺寸分布是窄的且呈单峰，如图4所示。

成分：

a    DGMO

b    GDO

c    Polysorbate 80

制剂	a∶b∶c	Abcwt％	介质	Aqwt％	摇后的相
						II	46.5∶38.2∶15.3	5	去离子水	95	非层状*

*非层状＝颗粒具有无序内部结构，由多重连接的双层组成(两亲物重量＞90％)。

实施例4另外的组合物

根据实施例2.1和2.2的方法制备组合物，该组合物由在95.0g去离子水中的DGMO(2.125g)、GDO(2.125g)和P80(0.75g)组成。热处理前和热处理后获得的颗粒尺寸分布既是窄的，也是单峰的，如图5所示。热处理的样品使用低温-TEM测定。低温-TEM图形如图6a和6b所示，而且清楚的证明了均匀尺寸的非层状纳米颗粒的形成，其包含多重连接双层的无序内部结构。

成分：

a    DGMO

b    GDO

c    Polysorbate 80

制剂	a∶b∶c	abcwt％	介质	Aqwt％	前相	温度℃	时间Min	后相
									III	42.5/42.5/15.0	5	去离子水	95	非层状*	125	20	非层状*

*非层状＝具有无序内部结构的非层状颗粒，由多重连接的双层(两亲物重量＞90％)组成。

这种颗粒组合物还很好的适合于制备非层状相分散体的液体前体。使用相同比例的相同组分。各组分在40℃加热15分钟并涡流来实现分子性地混合。然后液体制剂在轻轻振动下分散到水(5wt％两亲物)中，得到非层状相颗粒的乳状白色分散体。液体前体制剂还可以使用10％重量的助溶剂(例如，乙醇，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，乙二醇，PEG400，丙三醇)强化，然后在轻轻振动下分散到水(5wt％两亲物)中，得到非层状Ic相颗粒的乳状白色分散体。

实施例5-另外的组合物：包括阴离子成分(脂肪酸)

根据实施例2.1和2.2的方法，制备在100.0g去离子水中由DGMO(2.98g)，GDO(2.0g)，油酸(OA；Apoteket，Sweden)(0.13g)和PluronicF127(0.553g)组成的分散体。热处理前和后获得的尺寸分布都是单峰的，但热处理的样品表现出如图7所示的较窄分布。热处理还伴随着具有非层状特性的颗粒比例增加，通过低温-TEM得到证实。热处理前和热处理后样品得到的低温-TEM图形如图8所示。反六角结构可以在低温-TEM图象中颗粒内清晰的看到，内部结构的快速傅立叶变换(FFTs)表明六角空间为约

[5.8nm(±0.5nm)]。

成分：

a1   DGMO

a2   OA

b    GDO

c    PluronicF127

制剂	a1∶a2∶b∶c	a1a2bcwt％	介质	Aqwt％	前相	温度℃	时间Min	后相
									IV	52.6∶2.3∶35.3∶9.8	5.4	去离子水	94.6	rev.hex./lam*	125	20	rev.hex.**

*rev.hex./lam＝混合的反六角(两亲物重量＞70％)和层状(两亲物重量＜30％)颗粒

**rev.hex.＝反六角颗粒(两亲物重量＞90％)

实施例6-另外的组合物：包括阴离子磷脂

根据实施例2.1的方法制备分散体，该分散体由在4.75g去离子水中的DGMO(0.150g)、GDO(0.100g)和DOPG(二油酰磷脂酰甘油，AvantiPolar Lipids，U.S.A)(0.007g)和PluronicF127(0.0282g)组成。振动后获得的颗粒尺寸分布是窄的，且呈单峰，如图9所示。

成分：

a1   DGMO

a2   DOPG

b    GDO

c    PluronicF127

制剂	a1∶a2∶b∶c	a1a2bcwt％	介质	Aqwt％	摇后的相
						V	52.6∶2.5∶35.0∶9.9	5.7	去离子水	94.3	rev.hex./lam*

*rev.hex./lam＝混合的反六角(两亲物重量＞70％)和层状(两亲物重量＜30％)颗粒

实施例7-另外的组合物

根据实施例2.1和2.2的方法，制备在47.5g去离子水中由DGML(单亚油酸二甘酯，EMULSIFIER TS-PH 038；DANISCO，Denmark)(1.50g)、GDO(1.00g)和PluronicF127(0.277g)组成的分散体。热处理前和热处理后获得的尺寸分布都是单峰的，但经热处理的样品含有较大颗粒且表现出如图10所示的较窄分布。热处理还伴随着具有非层状特性的颗粒比例增加，通过低温-TEM得到证实。

成分：

a    DGML

b    GDO

c    PluronicF127

制剂	a∶b∶c	abcwt％	介质	Aqwt％	前相	温度℃	时间Min	后相
									VI	54.0∶36.0∶10.0	5.5	去离子水	94.5	rev.hex./lam*	125	20	rev.hex.**

*rev.hex./lam＝混合的反六角(两亲物重量＞70％)和层状(两亲物重量＜30％)颗粒

**rev.hex.＝反六角颗粒(两亲物重量＞90％)

实施例8-另外的组合物

根据实施例2.1和2.2的方法，制备由47.5g去离子水中DGMO(1.50g)、GDO(1.00g)和GO-460V(PEG-60-四油酸山梨糖醇酯；NikkoChemicals，Japan)(0.361g)组成的分散体。热处理前和热处理后获得的尺寸分布都是单峰的，但经热处理的样品呈现较窄分布，如图11所示。成分：

a    DGMO

b    GDO

c    GO-460V

制剂	a∶b∶c	abcwt％	介质	Aqwt％	前相	温度℃	时间Min	后相
									VII	52.4∶35.0∶12.6	5.7	去离子水	94.3	rev.hex./lam*	125	20	rev.hex.**

*rev.hex./lam＝混合的反六角(两亲物重量＞80％)和层状(两亲物重量＜20％)颗粒

**rev.hex.＝反六角颗粒(两亲物重量＞95％)

这种颗粒组合物还很好的适合于制备反六角相分散体的液体前体。使用相同比例的相同组分，并添加10％重量的助溶剂(例如，乙醇，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，乙二醇，PEG400，丙三醇)。然后液体制剂在轻轻振动下分散到水(5wt％两亲物)中，得到主要是反六角相颗粒的乳状白色分散体。

实施例9-制备高浓缩且稳定的非层状分散体

根据实施例2.1的方法，制备由在24.0g去离子水中DGMO(2.55g)、GDO(2.55g)和P80(0.9g)组成的分散体。得到的均质乳状分散体通过0.2μm的过滤器过滤。过滤前和过滤后获得的尺寸分布都是窄的和单峰的，如图12所示。浓缩的非层状相分散体在室温下可以稳定存储至少12个月。

成分：

a    DGMO

b    GDO

c    Polysorbate 80

制剂	a∶b∶c	abcwt％	介质	Aqwt％	摇后的相
						VIII	42.5∶42.5∶15.0	20	去离子水	80	非层状*

*非层状＝具有无序内部结构的颗粒，由多处连接的双层(两亲物重量＞90％)组成。

实施例10-存储稳定性

根据实施例2.1的方法，制备由在100.0g去离子水中DGMO(2.98g)、GDO(2.0g)、油酸(OA)(0.13g)和PluronicF127(0.553g)组成的分散体。分散体分成两批，在25℃和4℃存储。以规则的间隔测定颗粒尺寸分布，发现在4℃和25℃存储的至少2个月时间里，颗粒尺寸分布与最初的尺寸分布一致，表面具有良好的胶体和存储稳定性。

在存储过程中，不能观测到非层状与层状颗粒比率的变化(通过低温-TEM)。初始分散体和在4℃和25℃存储2个月后的颗粒尺寸分布如图13所示。

成分：

a1   DGMO

a2   OA

b    GDO

c    PluronicF127

制剂	a1∶a2∶b∶c	a1a2bcwt％	介质	Aqwt％	摇后的相
						IX	52.6∶2.3∶35.3∶9.8	5.4	去离子水	94.6	rev.hex./lam*

*rev.hex./lam＝混合的反六角(两亲物重量＞70％)和层状(两亲物重量＜30％)颗粒

根据实施例2.1的方法，制备由在38.0g去离子水中DGMO(0.934g)、GDO(0.764g)和P80(0.302g)组成的分散体。以规则间隔测定颗粒尺寸分布，发现在25℃存储的至少6个月时间里，颗粒尺寸分布与最初的尺寸分布一致，如图14所示。

成分：

a    DGMO

b    GDO

c    Polysorbate 80

制剂	a∶b∶c	abcwt％	介质	Aqwt％	摇后的相
						X	46.7∶38.2∶15.1	5	去离子水	95	非层状*

*非层状＝具有无序内部结构的颗粒，由多重连接的双层(两亲物重量＞90％)组成。

实施例11-非层状非自分散体系(对比)

以上所有实施例(实施例2-10)表现为非层状反相颗粒，其通过在低速下振动12h形成。得到的分散体呈现出单峰，窄的尺寸分布，平均尺寸在亚微米范围内，且大部分颗粒是非层状的，如低温-TEM所证实。因而，该分散体在最小的剪切/能量输入下生成。

为重点说明实施例2-10中自分散体系与传统反相形成脂质分散体的区别，根据实施例2.1的方法制备了GMO(Rylo^TM MG单油酸甘油酯；DANISCO，Denmark)和PluronicF127(缺少二酰甘油组分″b″)的分散体(在350rpm下振动12小时)。GMO与PluronicF127的比率为9/1 wt/wt，且总两亲物浓度为5wt％。

得到的粗分散体(非层状立方相分散体)是乳白色的，含有一些分散差的肉眼可见颗粒形态的物质。该本体分散体的尺寸分布如图15所示。该尺寸分布为具有0.1！～0.25μm颗粒尺寸的双峰。分散差的物质(肉眼可见颗粒＞100μm)在如图15所示的尺寸分布中没有考虑。

实施例12-制备半固态前体

所有组分在60-70℃或更高温度下混合直到溶解(完全均质溶液)。溶液冷却到室温或更低温度以使基质固化。填充半固态前体物的明胶胶囊在水或任何模拟肠胃液体中在20-30分钟内完全分解(根据USP方法)。

                    组成实例(％w/w)

制剂	DGMO	GDO	P80	PEG4000	黄体酮	环孢菌素	非诺贝特	酮康唑(Ketoconnazole)
									1	20	20	10	50
2	18	18	9	45	10
									3	18	18	9	45		10
4	18	18	9	45			10
									5	18	18	9	45				10

实施例13-表面功能化

颗粒物表面是通过实施例2.1的方法制备组合物来功能化的，该组合物包含DGMO(1.77g)、GDO(1.17g)和DOPG(0.077g)。各成分通过在70℃加热5分钟并涡流来实现分子性地混合。将均质的脂质熔融物(2.5g)滴加到含有0.227g PluronicF127的22.5g去离子水中。得到的粗分散体放到摇床上，振动12小时以得到白色均质的分散体。颗粒物通过加入0.52g 4wt％壳聚糖溶液(壳聚糖溶解在0.5wt％醋酸中)到脂质分散体并平衡溶液1小时从而用壳聚糖(Pronova Biopolymer，Norway)来功能化。

上述非层状壳聚糖功能化分散体进一步使用喷雾-干燥器(BCHIMini Spray Dryer B-290)处理来提供干燥粉末前体。分散体在海藻糖(Sigma-Aldrich，Sweden)存在条件下喷雾干燥来提供细的白粉末。

实施例14-制备含非层状颗粒的凝胶体

通过向1g 20wt％由实施例2.1的方法制备的非层状颗粒分散体中加入5g透明质酸钠(Sigma-Aldrich，Sweden)来制备含自分散非层状颗粒的凝胶体，具有以下组成：DGMO(42.5wt％)，GDO(42.5wt％)和P80(15wt％)。得到的混合物在低速下搅拌形成混浊的粘稠凝胶体。

实施例15-活性剂负载

含有DGMO(54％重量)、GDO(36％重量)和PluronicF 127(10％重量)的组合物通过实施例2.1方法分散在为其重量99倍的水中。

分散体分为多个样品，并通过以下两种技术的来负载下面所示的每一种活性剂：

i)在30℃下，通过在旋转平台上轻轻搅拌使活性剂的饱和溶液与分散体中的颗粒达到平衡。

ii)样品分散到活性剂过量的溶液中，用高压釜在125℃下热处理20分钟，并使温度平衡在37℃至少1个小时。

得到以下负载，以结合的活性剂相对于总两亲物质量的百分比表示。

活性剂	平衡方法的％负载	热处理方法的％负载
			黄体酮	2.99	12.65
非诺贝特	3.3	7.12
			氟维司群	0.6	3.76
酮康唑	3.49	19.25

实施例16另外的活性剂负载

含有麻醉活性剂丙泊酚(Sigma-Aldrich，Sweden)的非层状颗粒分散体通过混合含有DGMO(两亲物重量的42.5％)、GDO(两亲物重量的42.5％)和P80(两亲物重量的15％)的组合物和丙泊酚而形成，齐比例如下表所示。各组分通过在70℃下加热5分钟并旋流来实现分子性地混合。均质脂质/丙泊酚熔融物滴加到含有2.5％(占总制剂的重量)丙三醇(Apoteket，Sweden)的水溶液中。得到的粗分散体放到摇床上振动(350rpm)12小时以提供均质分散体。分散体通过0.2μm过滤器过滤，且通过实施例2.2的方法热处理。得到的分散体的颗粒尺寸分布是窄的和单峰的，平均颗粒尺寸范围在100～150nm，如图16所示。丙泊酚负载的颗粒形态使用低温-TEM测定。如图17所示，低温TEM图象揭示出在丙泊酚负载后，保留了多重连接双层的非层状内部颗粒结构(同图6比较)。发现丙泊酚负载的分散体在室温下可以稳定存储至少1个月。

表：最终非层状颗粒/丙泊酚分散体的组合物

两亲物浓度(mg/mL)	丙泊酚浓度(mg/mL)	丙泊酚∶两亲物(wt∶wt)
			100	20	1∶5
100	30	1∶3.33
			50	20	1∶2.5

实施例17-负载在非层状颗粒的丙泊酚的药效学和药物动力学

通过与实施例16相同的方法用相同的组分制备含有丙泊酚的非层状颗粒的分散体，除丙泊酚的浓度为10mg/mL和两亲物浓度为100mg/mL之外。比较非层状颗粒丙泊酚分散体与参考商业丙泊酚Fresenius Kabi乳剂制剂(10mg丙泊酚/mL)在大鼠(雄性SPF Sprague-Dawley大鼠(MoI：SPRD HAN，M&B Taconic，Lille Skensved，Denmark))中的麻醉持续性和药物动力学。给动物使用了每kg体重10mg丙泊酚的单次静脉内注射(对于两种情况，在注射后直接产生麻醉诱导)。对于药效学参数，记录了恢复的时间(正常反应的时间，由企图站起来来指示)。结果总结在以下表中，表明对于维持需要的麻醉效果，非层状丙泊酚分散体是高效的。

            表：药效学参数

制剂	大鼠数	平均恢复时间(sec)(标准偏差)
			丙泊酚Fresenius Kabi	5	531(53)
非层状颗粒丙泊酚分散体	5	706(111)

血液样品(0.3mL)在用药前(用药1天前)，用药后5分钟，15分钟，30分钟，1小时，3小时，6小时和24小时采集。老鼠血浆中丙泊酚浓度通过高效液相色谱(HPLC)方法测定，该方法为该领域科学家所熟知。对于参考制剂和非层状颗粒丙泊酚制剂，丙泊酚浓度随时间的变化分别类似(图18)。而且，当数据拟合为1-格(compartment)药物动力学模型(Model FitMacoIVBolus；Kinetica 4.3，InnaPhase Corp.，Philadelphia，PA.，USA)时，一次静脉注射后以从0到无穷的(AUC_∞)曲线下面积作为评估的药物暴露是类似的，非层状颗粒丙泊酚AUC_∞是参考试剂的96％(P＝0.670；t-test)。最终消除的半衰期在两种处理之间也是类似的(对于非层状颗粒和参考试剂分别为t_1/2β＝3.1±0.78小时(SD)和2.5±0.77小时)。然而，初始的曲线半衰期(分布相)稍微但显著大于非层状制剂(P＝0.028；t-test)(对于非层状颗粒和参考制剂，分别为t_1/2α＝0.22±0.05小时和0.15±0.02小时)。增加的初始半衰期可以表明药物载体增加的循环时间和/或降低的药物释放速率。这还可以揭示麻醉诱发后延长的平均恢复时间(见上表)。另一种解释是由非层状颗粒促进丙泊酚穿过血液-大脑屏障的更有效吸收。

实施例18-另外的活性剂负载

含有抗炎局部麻醉剂盐酸苄达明(Sigma-Aldrich，Sweden)的均质液体溶液通过分子性地混合6.8g苄达明和1.0gDGMO/GDO/Polysorbat 80(42.5/42.5/15wt％)混合物而制备，室温下采用轻微搅拌过夜。30wt％的非层状颗粒脂质分散体通过使该溶液和2.3g去离子水涡流而形成。

实施例19-睾酮十一酸(TEU)负载和在液体非层状相前体中配制的TEU口服生物利用度

均质液体激素十一酸睾酮(TEU)通过将0.24g TEU溶解在包含DGMO(0.75g)、GDO(0.75g)和P80(0.26g)的液体非层状相前体物混合物中而制备。样品轻轻搅拌3小时以使其混合。含有TEU的液体非层状颗粒前体与参考物商业Undestor Testocaps(Apoteket，Sweden)比较TEU在大鼠中生物利用度。给动物使用具有TEU的液体制剂，每公斤体重为100mg TEU的剂量。血液样品(0.3mL)在用药前、1小时，3小时，5小时，7小时，9小时，12小时和24小时采集。血浆中睾酮(TES)浓度利用商业化验来定量。简单的说，化验的原则是竞争ELISA，其中样品中未知量的抗原(TES)竞争抗体的结合位置，该抗体涂覆在微量测试孔上，该微量测试孔具有固定量的添加酶标记抗原。分析表明与TEU没有交叉反应。在施用在非层状纳米颗粒制剂中的TEU后，TES的血浆浓度明显大于商业参考制剂(图19)。使用梯形方法，非层状十一酸睾酮的生物利用度从0到24小时浓度随时间变化曲线下面积(AUC_0-24h)之间的比率来评估，与参考物比较，其明显增加了2.7倍(P＜0.05；t-test)。类似，C_max增加2.4倍(P＜0.05；t-test)。

实施例20-非层状相分散体中制备的缩氨酸奥曲肽(OCT)负载和OCT的生物有效性

20.1非层状纳米颗粒中奥曲肽负载

含有肽活性奥曲肽(OCT)(Polypeptides，Sweden)的非层状颗粒的分散体通过混合1.767g DGMO、1.168g GDO、0.077g DOPG和0.00657g OCT而形成。各组分在70℃加热5分钟并旋流而实现分子性地混合。均质脂质/OCT熔融物(2.505g)滴加到含有0.2771g PluronicF127和22.5282g去离子水的溶液中。得到的粗颗粒分散体放到摇床上(350rpm)振动12小时以得到白色均质分散体。之后，采用实施例2.2的方法对分散体热处理。向热处理的分散体中加入0.52g的4wt％壳聚糖(溶解在0.5％乙酸溶液中的壳聚糖)，且使分散体在给动物施用前平衡12h。

20.2动物研究-一般程序

在试验的第一天，在异氟烷麻醉下通过在颈静脉下插入硅胶导管(OD约1mm)使动物做好准备。导管在皮肤下穿隧并从两个肩胛骨之间露出。手术后，让大鼠在用药前恢复48小时。在恢复期间，每天早晨用含有1mM EDTA的0.9％NaCl冲洗导管。

在大约禁食(可以饮水)16小时后的早晨，给动物用药并采集血液。用药后，老鼠可以自由用水，但不能用食。最后一次采样后，所有动物死亡。

20.3-用药

老鼠通过静脉导管来静脉用药，或通过塑料球尖喂食管灌胃用药。静脉用药老鼠每公斤体重给予在1.0mL/kg无菌盐水中的0.2mg OCT，灌胃用药的老鼠每公斤给予在含有OCT非层状颗粒在水中的分散体或OCT盐水溶液的3mg OCT(剂量体积等于10ml/kg体重)。口服用药在轻度异氟烷麻醉下进行。

20.4-采样

血液样品(0.5ml)在用药前(用药前1天)、用药后10分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时和24小时收集到EDTA处理过的测试管中，所述测试管含有500KIE抑肽酶(Trasylol)/ml样品。所有血液样品轻轻混合，离心分离前在冰上放置(最多10分钟)，之后离心分离在+4℃下在2,000g下进行10分钟。然后血浆立刻转移到新的测试管中，并放到干冰上。样品在-80℃下存储直到分析。

20.5-分析

所有血浆样品中的OCT含量通过竞争免疫方法测定。简单的讲，涂覆在微片上的OCT肽与血浆样品中的OCT竞争溶液中的抗体。去除溶液中剩余的抗体片段，并使结合在固定不动的肽中的片段定量，得到的信号与样品中的OCT浓度成反比。

通过梯形方法利用血浆OCT浓度数据来计算0到6小时的曲线下面积(AUC)。

口服非层状制剂中OCT的剂量校正绝对生物利用度计算如下：

生物利用度(F)＝(AUC_口服×Dose_IV)/(AUC_IV×Dose_口服)×100

20.6-结果

根据以上描述方法，利用静脉内OCT溶液给大鼠用药，以及口服含OCT的非层状颗粒分散体和盐水溶液中的OCT。分析血浆OCT含量，并将OCT血浆浓度对时间作图。口服给药的非层状纳米颗粒中的OCT绝对生物利用度为约0.4％，而施用在纯盐水溶液中的OCT得到生物利用度约为0.04％。因此，对于OCT的口服生物利用度，与纯盐水溶液比较，非层状分散体具有约10倍增强效果。

Claims (29)

1.一种组合物，包含

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物，和

c)至少一种破碎剂；

和任选活性剂，其中当与含水液体接触时所述组合物能够自分散以提供胶体非层状颗粒。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述非层状颗粒是反六角液晶颗粒。

3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中自分散时至少50％重量的组分a)、b)和c)以非层状颗粒存在。

4.如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中所述胶体颗粒具有平均颗粒尺寸不大于5μm的单峰尺寸分布。

5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中所述组分a)由单酰基脂质或单酰基脂质混合物组成，当与水接触时所述组分a)形成胶束或层状相。

6.如权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中所述组分a)包含至少一种单酰基低聚甘油。

7.如权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中所述组分b)包含至少一种具有酰基的二酰甘油、至少一种生育酚或其混合物，其中所述酰基的每一个具有12～22个碳原子和0～3的不饱和度。

8.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中当与水接触时所述组分b)形成油相或L₂相，并且由选自二酰甘油、二酰甘油混合物、生育酚和生育酚混合物中的至少一种组分组成。

9.如权利要求1～8中任一项所述的组合物，其中组分a)包含单油酸二甘油酯，组分b)包含二油酸甘油酯。

10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中组分c)选自聚合物破碎剂、多元醇表面活性剂、蛋白质、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、单酰基脂质和其混合物。

11.如权利要求1～10中任一项所述的组合物，其中组分a)对组分a)和b)总和的重量比率a/(a+b)为0.2～0.9。

12.如权利要求1～10中任一项所述的组合物，其中组分c)对组分a)、b)和c)总和的重量比率c/(a+b+c)为0.01～0.3。

13.如权利要求1～12中任一项所述的组合物，另外包含选自带电脂质、表面活性剂、聚合物固化剂和聚合物表面改性剂中的至少一种组分。

14.如权利要求1～13中任一项所述的组合物，不含有机溶剂或水溶助剂。

15.如权利要求1～13中任一项所述的组合物，含有至多15％重量的有机溶剂。

16.如权利要求1～15中任一项所述的组合物，包含剪切敏感和/或热敏感活性剂。

17.如权利要求1～16中任一项所述的组合物，包含选自黄体酮、非诺贝特、氟维司群、酮康唑、苄达明、丙泊酚、奥曲肽、十一酸睾酮中的至少一种活性剂。

18.如权利要求1～17中任一项所述的组合物，其中组分b)由二酰甘油或其混合物组成。

19.一种用于形成非层状颗粒分散体的方法，所述方法包括将包含以下物质的组合物与含水液体接触和任选使所形成的混合物经受低能量搅拌方法：

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和

c)至少一种破碎剂。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物是如权利要求1～18中任一项所述的组合物。

21.一种胶体非层状颗粒，包含

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；和

c)至少一种破碎剂；

任选活性剂和任选含水液体。

22.如权利要求21所述的胶体非层状颗粒，由或可以由权利要求1～18中任一项所述的组合物形成。

23.如权利要求21或权利要求22所述的胶体非层状颗粒，其中所述颗粒在含水溶剂中以分散体形式稳定存储至少10天。

24.如权利要求21～23中任一项所述胶体非层状颗粒，其中破碎剂c)包含至少一种单酰基脂质。

25.一种用于制备非层状颗粒分散体的药盒，所述药盒包含含有以下物质的组合物：

a)至少一种单酰基脂质；

b)至少一种二酰甘油，至少一种生育酚，或其混合物；

c)至少一种破碎剂；

和任选活性剂。

26.如权利要求25所述的药盒，包含权利要求1～18中任一项所述的组合物。

27.一种药物制剂，包含权利要求1～18中任一项所述的组合物和至少一种药学可接受载体或赋形剂。

28.如权利要求27所述的药物制剂，其中所述制剂由至少50％重量的如权利要求1～16中任一项所述的组合物、不超过10％重量的总有机溶剂和剩余含水液体和/或药学可接受配制剂组成，其中所述总有机溶剂包括所述组合物中存在的任何溶剂。

29.如权利要求27或权利要求28所述的药物制剂，其中所述制剂适合口服给药。

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