CN1859898A - 递送高水溶性药物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于递送高水溶性药物(如长春花生物碱类)的组合物，及其使用方法。

Description

递送高水溶性药物的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于递送高水溶性药物如长春花生物碱类的乳剂组合物。
背景技术
尽管人们进行了多年的研究来开发更加有效和安全的癌症治疗剂，但目前的抗肿瘤药物仍对病人产生很大的毒性。抗肿瘤药物如化疗药的常见系统性毒性包括：骨髓抑制、衰弱、外周神经病、呼吸困难、脱发等。更严重的是，许多静脉注射的抗肿瘤药物可在注射部位产生局部反应，导致静脉刺激、疼痛、组织坏死和/或血栓性静脉炎。化疗药引起的注射部位反应的结果可包括极度疼痛、早期中断药物治疗、伤口难以愈合、疤痕、永久性的组织损伤，更严重者需截肢。
从植物长春花(Vinca rosea)中分离的生物碱类及其衍生物通称为“长春花生物碱类”，已经证明可有效地作为多种类型的淋巴瘤、白血病和其他癌症的一线治疗药物。长春新碱和长春碱由长春碱核(catharanthine)部分连接长春多灵组成，它们结构的不同在于长春多灵基团中的一个取代。后来合成了长春地辛，它是长春碱的脱乙酰基氨基甲酰衍生物。后来，利用新型合成方法制备了存在8元而非9元长春碱核环因而与天然化合物不同的化合物，包括长春瑞滨，长春瑞滨通常为酒石酸盐的形式，即重酒石酸长春瑞滨或酒石酸长春瑞滨。
长春花生物碱是高细胞毒药物，破坏微管、抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡。不受特定理论约束，一般认为，长春花生物碱类通过结合微管蛋白，即微管的蛋白质亚基，而发挥细胞毒作用。
长春新碱、长春碱和长春瑞滨是该药物家族中最著名的成员，在临床上广泛应用。虽然长春花生物碱类有相似的结构和作用机制，但抗肿瘤活性和毒性却有所差异。如长春新碱主要用于治疗血液系统的癌症，神经毒性是剂量限制性的；而长春瑞滨被批准作为治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的单药，注射部位的反应是所有长春花生物碱类药物中最严重的。
众所周知，所有长春花生物碱类药物都有在注射部位产生不良反应的问题。例如美国目前批准的长春瑞滨产品(诺维本：NAVELBINE)具有“黑框”警告，因为在注射部位会产生严重的反应。
据报道，诺维本在注射部位产生局部反应的发生率很高(51-60％)，表现为注射部位疼痛和静脉炎。诺维本的注射部位反应或外渗可以是非常严重的，包括严重的疼痛、刺激、组织坏死直至血栓性静脉炎(GlaxoSmithKline的诺维本产品信息)。
诺维本(酒石酸长春瑞滨)为静脉注射用单纯溶液制剂。每小瓶含有相当于10mg(1ml瓶)或50mg(5ml瓶)长春瑞滨的酒石酸长春瑞滨注射用水溶液，pH值为3.5。
Rittenberg报告了因诺维本引起的静脉刺激和静脉炎的事后护理和处置(oncol.Nurs.Forum 22：707-10，1995)。Mare报道了预防诺维本的静脉毒性的方法，方法是同时施用抗炎药物如去纤苷或酮咯酸，或将输注方式从推注改为缓慢输注(Support Care Cancer 11：593-6，2003)。然而，长春瑞滨及其他长春花生物碱类的注射部位毒性问题并未从药物制剂形式得到很好解决，长春花生物碱类产品仍然是静脉毒性最强的药物。
在控制刺激性药物的注射部位静脉毒性方面，水包油型乳剂可能优于传统的溶液制剂如诺维本所用的制剂。例如，肌肉或静脉注射溶液制剂形式的红霉素或克拉霉素可引起严重的注射部位疼痛，但红霉素或克拉霉素的脂肪乳剂(水包油型)没有局部刺激性(WO90/14094)。然而，水包油型乳剂通常只用于亲脂性的药物，像异丙酚、安定、红霉素、克拉霉素等。Desai(美国专利No.4,816,247)揭示了适用于水难溶性的、可离子化的、疏水性药物的乳剂组合物。
不受特定理论的限制，通常认为，在水包油型乳剂中，亲脂性药物倾向于溶解在油相中并被油滴包裹和/或包封，从而防止高浓度的药物分子与静脉内皮组织的直接接触，以降低药物的静脉毒性。
但是到目前为止，乳剂在防止刺激性药物的静脉毒性方面的应用仅限于亲脂性药物(或疏水性药物)，因为像长春花生物碱类药物等高水溶性的药物在常规乳剂油滴中不能良好地分配。例如，重酒石酸盐形式的长春瑞滨在水中高度可溶，在蒸馏水中的溶解度＞1000mg/ml。
因此，本领域需要开发用于递送高水溶性药物的乳剂组合物。本发明满足了这一需要，并且提供了其他相关的优点。
发明内容
本发明提供了用于递送高水溶性药物的组合物和使用该组合物的方法。
一方面，本发明提供了用于递送高水溶性药物的乳剂组合物，其包含甘油三脂油、乳化剂、稳定剂和水，其中该组合物是含有油相和水相的乳剂，并且所述药物基本上在油相中。
在某些实施方案中，高水溶性药物是有静脉毒性的和/或弱碱性的药物。在某些实施方案中，该药物选自多巴胺、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、多柔比星、柔红霉素、长春花生物碱类(如长春瑞滨)，及其可药用盐。
在某些实施方案中，所述甘油三脂油是含长链脂肪酸的甘油三酯、含中链脂肪酸的甘油三酯或其混合物。
在某些实施方案中，所述乳化剂是蛋卵磷脂(egg lecithin)、大豆卵磷脂、合成磷脂或其混合物。
在某些实施方案中，所述稳定剂是脂肪酸(如油酸)、核黄素5-磷酸、维生素E琥珀酸酯、胆固醇硫酸酯或其混合物。
在某些实施方案中，所述药物在水中的溶解度至少为或者大于30，50，75，100，125，150，175，200，250，300，350，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，950或1000mg/ml。
在某些实施方案中，所述药物与稳定剂的电荷比为1∶1到1∶10。在具体的实施方案中，药物与稳定剂的电荷比为1∶1至1∶5、1∶1至1∶2或1∶1至1∶1.1。
在具体的实施方案中，不少于80％，85％，90％，92％，94％，95％，96％，97％，98％或99％的药物存在于乳剂油相中。
在某些实施方案中，乳剂组合物中药物的浓度为约1mg/ml-约50mg/ml。在具体的实施方案中，药物在乳剂中的浓度为约2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45或50mg/ml。
另一方面，本发明还提供了一种用于递送高水溶性的、有静脉毒性和弱碱性药物的组合物，其包含通过冷冻干燥此处所述的乳剂制备的固体包油型分散体。
另一方面，本发明还提供了一种高水溶性的、有静脉毒性刺激的、弱碱性药物的冻干制剂，其中该制剂在水合时形成此处所述的乳剂。
在一些实施方案中，当冻干制剂加入液体再生成乳剂时，与冻干前颗粒相比，颗粒大小增加不超过1倍。
另一方面，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括对需要的患者施用此处所述的组合物，其中组合物中的药物是长春花生物碱类(如重酒石酸长春瑞滨)。在一些实施方案中，组合物通过静脉给药；在其他某些实施方案中，组合物通过肌肉或动脉给药。
附图说明
图1显示不同稳定剂对长春瑞滨掺入油相的影响。
图2显示油酸钠浓度对长春瑞滨掺入乳剂的影响。
图3显示在异种移植人乳腺癌(Bcap-37)的小鼠中，根据实施例8制备的长春瑞滨乳剂与长春瑞滨溶液(MINNUOBIN-实施例11)和葡萄糖溶液(5％)相比的平均肿瘤生长曲线。试验的细节在实施例13中详述。
图4显示根据实施例8制备的长春瑞滨乳剂在以三种剂量静脉给药至大鼠后的血药浓度。
图5显示根据实施例8制备的长春瑞滨乳剂与长春瑞滨溶液(MINNUOBIN-实施例11)相比，在静脉注射至大鼠后的血药浓度。
发明详述
本发明提供了用于递送高水溶性药物(包括有静脉毒性的和/或弱碱性的药物)的组合物。该药物组合物是含亚微米大小油滴的水包油型乳剂，其包含甘油三脂油、乳化剂、稳定剂和水。该组合物还可任选地包含防腐剂和/或其他非活性成分。
本发明中所用术语“高水溶性药物”指的是在室温下(20-25℃)在水中的溶解度大于30mg/ml的药物(游离碱或盐的形式)。药物的溶解度可用不同的方式来描述。美国药典USP/NF中通常将溶解度表示为在特定的温度下溶解1g药物所需的溶剂的体积(例如，25℃下，1g阿司匹林溶于300ml H2O，5ml乙醇)。其他的文献可能采用更主观的术语来描述溶解度，如来自Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)最新版本的下表所列出的术语。
    描述性术语     1份溶质所需的溶剂份数
    非常易溶     ＜1
    易溶     1-10
    溶解     10-30
    难溶     30-100
    微溶     100-1000
    极微溶     1000-10,000
    基本不溶或不溶     ＞10,000
因此，本发明中的“高水溶性药物”包括属于上表中前三项溶解度类别的药物，即“非常易溶”、“易溶”和“溶解”。
本发明中所用术语“有静脉毒性的药物”指的是当药物以溶液制剂的形式静脉注射时，能够在注射部位产生局部反应，导致刺激、疼痛、组织坏死和/或血栓性静脉炎。
本发明中所用术语“弱碱性药物”指的是至少含有一个弱碱性官能团的药物。
“高水溶性的、有静脉毒性的弱碱性药物”一般以盐的形式提供。属于该范围的一些上市药物的例子包括但不局限于以下产品：盐酸多巴胺、乳酸环丙沙星、盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、盐酸多柔比星、盐酸柔红霉素、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、重酒石酸长春瑞滨。
在一些实施方案中，本发明中高水溶性药物是抗肿瘤药物。
在另一些实施方案中，本发明中高水溶性药物是长春花生物碱类及其可药用盐和衍生物。长春花生物碱类包括但不局限于：长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨。
在本发明的另一些实施方案中，本发明使用的高水溶性药物是长春瑞滨以及其可药用盐。
本发明中所用“可药用盐”指的是这样的盐，其在医学判断范围内，适合与人体和低等动物组织接触使用，而不产生过度的毒性、刺激、变态反应等，利益/风险比合理，在癌症化疗和预防用途方面有效。较常见的长春花生物碱类的可药用盐包括：酒石酸盐、硫酸盐和盐酸盐形式。在药学领域使用的其他酸盐包括：己二酸盐、醋酸盐、溴化物、甲磺酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乳糖醛酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
在某些实施方案中，长春瑞滨的盐是化学名称为3’，4’-二去氢-4’-去氧-C’-去甲长春碱的重酒石酸盐(bitartrate)[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸(1∶2)(盐)]。
本发明中所用术语“水包油型乳剂”指的是一种胶体分散体，其中液体的油以小油滴形式(分散相)分散在水介质中(连续相)，其中80％以上的药物溶解和保留在油滴中。在某些实施方案中，超过85％，90％，92％，94％，95％，96％，97％，98％或99％的药物存在于油相中。
本发明中所用术语“酸性pH”指的是测量的乳剂的pH值为2-6。在某些实施方案中，乳剂的pH值为pH3-5、pH3-4或pH3.5-4.0。
本发明中所用术语“亚微米大小的油滴”指的是水包油型乳剂中用传统的粒子测定技术如激光散射光谱法测定的平均直径小于1微米的小油滴。在具体实施方案中，本发明组合物的小油滴的平均直径小于500，450，400，350，300或250nm。亚微米大小的小油滴可安全通过毛细血管循环。静脉注射时直径大于5微米的液油滴被认为是不安全的，因为它们可能堵塞毛细血管从而引起肺栓塞。在一些实施方案中，本发明组合物的小油滴的平均直径小于0.2微米(200nm)，乳剂可以通过0.2微米的滤膜过滤除菌。
在一些实施方案中，本发明组合物的小油滴的平均直径小于150，100，75，50，25，20，15或10nm。
本发明中所用“甘油三酯油指的是室温(20-25℃)下为液态的、主要包含C6-C18脂肪酸甘油三酯的甘油三酯。本发明中使用甘油三脂油形成乳剂的分散相或小油滴，药物包裹在其中。因此希望甘油三脂油是无毒、生物相容的并且能形成理想大小的稳定的油滴和包裹高水溶性药物。
本发明中所使用的甘油三脂油可以是短链(C4-C6)、中链(C8-C12)或长链(C14-C18)脂肪酸的甘油酯或其混合物。
在一些实施方案中，可以使用中链脂肪酸的甘油三酯油。这些油主要包含C8至C12脂肪酸的甘油三酯。这些油可以通过众所周知的合成技术生产，或通过已知的从适当天然油中热分馏或溶剂分馏的技术从天然来源中获得，如获自棕榈油或椰子油，产生富含所需低熔点甘油三酯的级分。一种代表性的低熔点、低分子量的甘油三酯油是棕榈油或椰子油的一种低分子量级分，其富含辛酸(羊脂酸)和癸酸(羊蜡酸)的混合酯。这些油可通过商业途径获得，如Miglyol812(SASOL GmbH Germany)，CRODAMOL GTCC-PN(Croda Inc.of Parsippany，New Jersey)，或Neobees M-5油(PVO International，Inc.of Boonton，New Jersey)。本发明也可使用其他低熔点的中链油。
在一些实施方案中，可以使用含有较高百分比不饱和或多不饱和C14至C18脂肪酸(长链脂肪酸)甘油三酯的甘油三酯油。这种油的一个例子是大豆油，其脂肪酸组成一般为约80％的油酸和亚油酸。注射级的大豆油可通过商业途径获得，如符合美国药典超纯级别的Croda Inc.of Parsippany，New Jersey公司生产的大豆油。另外一个例子是红花油。本发明也可使用其他低熔点的植物油或油的低熔点级分，这些油包括：棉籽油、鲱鱼油、橄榄油、花生油、玉米油、芝麻油、亚麻子油，它们可以通过传统的热分馏或溶剂分馏获得。尽管这些不饱和或多不饱和植物油在配制本发明的组合物中可能具有成本优势，但是它们也显示较强的氧化变质的趋势，可能需要加入油溶性抗氧化剂如维生素E。
甘油三脂油在最终乳剂中的含量通常为约2％-约40％。在具体的实施方案中，甘油三脂油在最终乳剂中的含量为约5％，10％，15％，20％，25％，30％或35％重量百分比。
在一些实施方案中，甘油三脂油包含1∶1重量比的中链甘油三酯和长链甘油三酯的混合物。
本发明中所用术语“稳定剂”指的是使高水溶性药物保持在水包油型乳剂的油滴中的成分。
在其他一些具体实施方案中，“稳定剂”包含选自脂肪酸、胆固醇硫酸酯、核黄素5-磷酸、维生素E琥珀酸酯的化合物或其混合物。
代表性的脂肪酸包括饱和脂肪酸、单烯酸和多烯酸。饱和脂肪酸包括但不局限于下表所列种类：
系统名 通用名     缩写表示     分子量
丁酸 酪酸     4:0     88.1
戊酸 缬草酸     5:0     102.1
己酸 羊油酸     6:0     116.1
辛酸 羊脂酸     8:0     144.2
壬酸 天竺葵酸     9:0     158.2
癸酸 羊蜡酸     10:0     172.3
十二烷酸 月桂酸     12:0     200.3
十四烷酸 肉豆蔻酸     14:0     228.4
十六烷酸 棕榈酸     16:0     256.4
十七烷酸 真珠酸(曼陀罗酸)     17:0     270.4
系统名 通用名     缩写表示     分子量
十八烷酸 硬脂酸     18:0     284.4
二十烷酸 花生酸     20:0     412.5
二十二烷酸 山嵛酸     22:0     340.5
二十四烷酸 木蜡酸     24:0     368.6
二十六烷酸 蜡酸     26:0     396.7
二十七烷酸 Carboceric     27:0     410.7
二十八烷酸 褐霉酸     28:0     424.8
三十烷酸 蜂花酸     30:0     452.9
三十二烷酸 紫胶蜡酸     32:0     481
三十三烷酸 蜡蜜酸(叶虱酸)     33:0     495
三十四烷酸 Geddic     34:0     509.1
三十五烷酸 Ceroplastic     35:0     523.1
代表性的单烯脂肪酸包括下表所列种类：
系统名     通用名   缩写表示   分子量
顺-4-癸烯酸     三桠酸   10:1(n-6)     170.3
顺-9-癸烯酸     癸烯酸   10:1(n-1)     170.3
顺-5-十二烯酸     月桂烯酸   12:1(n-7)     198.4
顺-4-十二烯酸     天台乌药酸   12:1(n-8)     198.4
顺-9-十四烯酸     肉豆蔻烯酸   14:1(n-5)     226.4
顺-5-十四烯酸     抹香鲸酸   14:1(n-9)     226.4
顺-4-十四烯酸     粗租酸   14:1(n-10)     226.4
顺-9-十六烯酸     棕榈油酸   16:1(n-7)     254.4
系统名     通用名   缩写表示     分子量
顺-6-十八烯酸     岩芹酸   18:1(n-12)     282.4
顺-9-十八烯酸     油酸   18:1(n-9)     282.4
顺-11-十八烯酸     异油酸   18:1(n-7)     282.4
顺-9-二十烯酸     鳕油酸   20:1(n-11)     310.5
顺-11-二十烯酸     二十碳烯酸   20:1(n-9)     310.5
顺-11-二十二烯酸     鲸蜡烯酸   22:1(n-11)     338.6
顺-13-二十二烯酸     芥酸   22:1(n-9)     338.6
顺-15-二十四烯酸     神经酸   24:1(n-9)     366.6
代表性的多烯脂肪酸包括下表所列种类：
系统名     通用名   缩写表示   分子量
9，12-十八碳二烯酸     亚油酸   18:2(n-6)   280.4
6，9，12-十八碳三烯酸     亚麻酸   18:3(n-6)   278.4
8，11，14-二十碳三烯酸     二高亚麻酸   20:3(n-6)   306.5
5，8，11，14-二十碳四烯酸     花生四烯酸   20:4(n-6)   304.5
7，10，13，16-二十二碳四烯酸     -   22:4(n-6)   332.6
4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸     -   22:5(n-6)   330.6
9，12，15-十八碳三烯酸     -   18:3(n-3)   278.4
6，9，12，15-十八碳四烯酸     十八碳四烯酸   18:4(n-3)   276.4
8，11，14，17-二十碳四烯酸     -   20:4(n-3)   304.5
5，8，11，14，17-二十碳五烯酸     EPA   20:5(n-3)   302.5
系统名     通用名   缩写表示   分子量
7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸     DPA   22:5(n-3)   330.6
4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸     DHA   22:6(n-3)   328.6
5，8，11-二十碳三烯酸     Mead acid   20:3(n-9)   306.5
在一些实施方案中，使用的脂肪酸是油酸。
本发明乳剂中稳定剂的量可由药物与稳定剂的电荷比来表示，具体计算公式如下：
电荷比＝药物的净正电荷/稳定剂的净负电荷
本发明乳剂中稳定剂的量为药物与稳定剂的电荷比为1∶1至1∶10。在一些实施方案中，药物与稳定剂的电荷比为1∶1-1∶5，1∶1-1∶2，或1∶1-1∶1.1。
本发明中所用术语“乳化剂”指的是能形成稳定的水包油型乳剂的化合物，乳剂中油滴为亚微米大小并且包含高水溶性药物。代表性的乳化剂包括选自磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(如吐温(TWEENS))、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如CREMOPHOR)、白蛋白和泊洛沙姆(如PLURONIC)的化合物及其混合物。
“稳定的水包油型乳剂”指的是这样一种水包油型乳剂，其中在适当的储存条件下放置至少3个月后，乳剂中50％以上的小油滴的大小增大不超过原来大小的1倍。
在一些实施方案中，本发明的乳剂至少在4，5，6，7，8，9，10，11，12，14，16，18，20，22或24个月内是稳定的。
在一些实施方案中，本发明的乳剂中小油滴的平均大小增大不超过约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，100％，120％，140％，160％，180％，200％或250％。
在进一步的实施方案中，可以使用磷脂作为乳化剂。磷脂可从天然来源或有机合成获得。卵磷脂是与磷酸胆碱酯连接的天然存在的硬脂酸、棕榈酸和油酸的甘油二酯混合物，通常称为磷脂酰胆碱。氢化卵磷脂是卵磷脂的控制氢化产物。
根据美国药典(USP)，卵磷脂是非注册名称，表示一类复杂的不溶于丙酮的磷脂的混合物，主要包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇，并结合不同含量的其他物质如甘油三脂、脂肪酸和碳水化合物。
在药学领域，卵磷脂主要用作分散剂、乳化剂和稳定剂，包含在肌肉注射剂、静脉注射剂、肠胃外营养剂以及外用制剂中。卵磷脂也被列入美国FDA的非活性成分指南中，用于吸入剂、肌肉注射剂、静脉注射剂、口服胶囊剂、混悬剂、片剂、直肠给药剂、外用制剂和阴道制剂中。
磷脂也可通过合成的方法得到，常用的合成磷脂有以下几种：
二酰甘油
1，2-二月桂酰-sn-甘油(DLG)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油(DMG)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油(DPG)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油(DSG)
磷脂酸
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)
磷酸胆碱
1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)
磷酸乙醇胺
1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)
磷酸甘油
1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，铵盐
(DMP-sn-1-G，NH4)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG，Na)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，钠盐(DSP-sn-1G，Na)
磷酸丝氨酸
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)
混合链磷脂
1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)
1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)
1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，铵盐(POPG，NH4)
溶血磷脂
1-棕榈酰-2-lyso-sn-甘油-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)
1-硬脂酰-2-lyso-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)
PEG化磷脂
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE
1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐
在一些实施方案中，本发明制剂中的磷脂可以是蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
本发明乳剂中磷脂的重量百分比可以是约2％-约15％，例如约5％-约10％。
本发明中所用术语“胆汁盐”指的是胆汁酸的盐类，即含有1-3个羟基和一个终止于羧基的五碳原子侧链的类固醇，它们可与甘氨酸或牛磺酸结合。胆汁盐包括但不限于：胆酸盐、去氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐或乌索脱氧胆酸盐，以及它们与甘氨酸或氨基乙磺酸的结合物，例如甘氨酸去氧胆酸盐(GDC)、甘胆酸盐(GC)或牛磺酸去氧胆酸盐(TDC)。
本发明中所用术语“防腐剂”指的是在本发明的乳剂中可抑制微生物生长的物质。本发明的水包油型乳剂包含适合微生物生长的营养物质，因此可能有助于微生物生长或污染。因而可能需要在制剂中加入防腐剂，尤其是对于需要多次用注射器针头刺入瓶塞提供多次剂量的瓶装产品。本发明所使用的防腐剂包括但不限于：乙二铵四乙酸钠(EDTA)、偏亚硫酸氢钠、苯甲酸钠、苯甲醇、溴硝丙二醇、对羟苯甲酸酯、甲酚、苯酚、苯氧乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸、苯甲酸、山梨酸、硫柳汞、西曲溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、苯扎氯铵和苄索氯铵或其混合物。
本发明的乳剂中使用的其他非活性成分还可以包括实际上任何成分，例如用于pH调节的酸或碱，如盐酸和氢氧化钠溶液，用于调节乳剂渗透压的试剂，包括氯化钠、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、聚乙二醇(PEG)和甘油或其混合物。
本发明的乳剂可以制备成即用型，或者可以用冷冻保护剂制成冻干固体，即“固体包油型分散系统”，可以在注射前再生，用水稀释再生成水包油型乳剂。
本发明中所用术语“固体包油型分散系统”指的是对本发明的水包油型乳剂进行冷冻干燥(冻干)所得到的固体基质，该固体基质与水混合后能再生成油滴大小相似的水包油型乳剂。在一些实施方案中，再生成的乳剂的平均油滴大小不超过冻干前乳剂平均油滴大小的大约500％、300％或150％。本发明的固体包油型分散系统可任选地通过喷雾干燥制备。
本发明乳剂中使用的“冷冻保护剂”指的是加入到乳剂中在冻干过程中保持分散和亚微米大小的油滴、在除去乳剂中的水相时为油滴提供固体介质从而形成固体包油型分散系统的成分。
本发明乳剂中可以使用的冷冻保护剂包括但不局限于：多元醇、单糖、双糖、多糖、氨基酸、肽、蛋白质和亲水聚合物或其混合物。
本发明乳剂中可以使用的多元醇包括但不局限于：甘油、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇和聚多羟糖醇或其混合物。
本发明中可以使用的单糖包括但不局限于：葡萄糖、甘露糖、果糖、乳果糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖或其混合物。
本发明中可以使用的双糖包括但不局限于：蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、海藻糖、纤维二糖或其混合物。
本发明中可以使用的多糖包括但不局限于：纤维素、直链淀粉、菊糖、壳多糖、壳聚糖、支链淀粉、糖原、果胶、透明质酸或其混合物。
本发明中可以使用的氨基酸包括但不局限于：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其混合物。
本发明中可以使用的肽包括但不局限于：二甘氨酸和三甘氨酸。
本发明中可以使用的蛋白质包括但不局限于：白蛋白、胶原、酪蛋白和明胶。
本发明中可以使用的亲水聚合物包括但不局限于：聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇或其混合物。最优选的亲水聚合物是聚乙二醇和聚维酮。
液体乳剂中使用的冷冻保护剂的浓度可以为约2％-约40％w/w，例如约5％-约20％w/w，和约10％-约15％w/w。
本发明的乳剂通常可以通过如下一个或几个步骤制备：
(1)用足量挥发性溶剂如乙醇、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、甲醇、叔丁醇等溶解药物、甘油三脂油、乳化剂和稳定剂，形成澄清溶液。
(2)通过真空或用氮气或空气流吹溶液除去溶剂，使其残留量在毒物学可接受的范围内，得到油相。
(3)在水中溶解防腐剂、冷冻保护剂和其他非活性成分，形成水相。
(4)任选地过滤油相和/或水相除去颗粒。
(5)将水相加入到油相中充分混合形成水包油型初乳。
(6)调节初乳的pH值在需要的范围内。
(7)将初乳通过高压匀浆机，如装备有乳剂作用室的Microfluidizer 110F(Microfluidics Corp，MA)，在大约18000psi压力下操作，通过2到10次，直到乳剂油滴达到要求的平均大小范围，并且乳剂没有直径大于5微米的油滴。
(8)无菌条件下使乳剂通过0.2微米的无菌滤膜过滤除菌。
(9)无菌条件下将过滤后的乳剂装到适当的无菌容器中，并用合适的无菌塞子密封该容器。
(10)任选地可对乳剂进行冻干，形成固体包油型分散系统。
(11)对最终乳剂或固体包油型分散系统进行必要的检验。
本发明的组合物可通过不同给药途径对需要的动物给药，如静脉内、肌肉内、关节内、腹腔内或口服给药。
本发明还提供了使用上述组合物的方法。例如，本发明提供了治疗癌症的方法，包括对需要的患者施用包含高水溶性抗肿瘤药物(如重酒石酸长春瑞滨)的组合物。
现用下面的实施例对本发明进行进一步的非限定的说明。
                      实施例
                      实施例1
           长春瑞滨在不同pH缓冲液中的稳定性
该研究用来确定长春瑞滨最稳定的pH范围。分别制备浓度为97.0μg/mL的长春瑞滨溶液，制备pH为1.95，3.05，5.98，7.01和8.04的磷酸钠缓冲溶液，制备pH4.01和5.01的醋酸钠缓冲溶液。
将上述不同pH值的长春瑞滨溶液贮存在40℃，在不同时间点对长春瑞滨的浓度进行HPLC分析。表1显示相对于初始浓度的长春瑞滨回收率，代表长春瑞滨在每种缓冲液中的稳定性。长春瑞滨最稳定的pH范围根据最高回收率确定。
                       表1
40℃/75％相对湿度(RH)下，97.0μg/mL长春瑞滨的pH稳定性研究
                 -相对于0天时间点的％回收率
  时间点(天)   pH1.95   pH3.04   pH4.01   pH5.01   pH5.98   pH7.01   pH8.04
  3   97.9   99.9   98.2   97.5   97.9   96.1   92.1
  7   97.3   99.7   100.4   98.6   105.0   94.8   88.0
  14   90.2   98.1   97.0   97.6   96.9   91.4   85.1
结论：长春瑞滨在pH3-5范围内最稳定，因此其他实施例使用的乳剂的pH选择在该酸性pH范围内。
                      实施例2
           稳定剂对长春瑞滨掺入油相的影响
由于长春瑞滨在水中的溶解度很大，它向正常油相中的掺入极少。换句话说，如果没有稳定剂，长春瑞滨将主要存在于水相中。
此研究的目的是检测选择的稳定剂对长春瑞滨向乳剂油相中掺入的影响。由于长春瑞滨是弱碱，因此稳定剂优选为亲脂性的酸。评价了4种稳定剂，包括：油酸钠、维生素E琥珀酸酯、核黄素5-磷酸钠、胆固醇硫酸酯。每种稳定剂都含有一个酸基头和一个亲脂性尾，且通常认为都适用于注射。
用于该研究的乳剂包含1.4％(w/w)重酒石酸长春瑞滨、10％(w/w)大豆油、1.2％(w/w)大豆卵磷脂(Phospholipon90G，PHOSPHOLIPIDGmbH)、0.005％(w/w)EDTA-2Na和2.25％(w/w)甘油。加入到制剂中的各种稳定剂的浓度为：油酸钠1.57％(w/w)、维生素E琥珀酸酯2.73％(w/w)、核黄素5-磷酸钠2.46％(w/w)、胆固醇硫酸酯2.52％(w/w)。该研究中也评价了不加任何稳定剂的制剂(“对照”)和加入额外Phospholipon 90G的制剂。
利用特别为该目的开发的透析法检测药物向油相中的掺入。该方法包括将500mg乳剂装入规格为10,000MW的Slide-A-Lyzer透析盒中，将该盒置于70mL pH7.4的磷酸缓冲液(PBS)中，在平台式摇床上以100RPM振摇该溶液。在每个时间点取小量(1mL)PBS样品溶液，HPLC测定长春瑞滨浓度。PBS中长春瑞滨浓度的时间分布见图1。选择产生高掺入和可形成较小的、均一的、稳定的乳剂油滴的稳定剂作为其他实施例中使用的乳剂的优选稳定剂。
结论：因为油滴的尺寸不能透过透析膜，PBS中的长春瑞滨浓度显著降低，因此证明选择的稳定剂能使长春瑞滨保持在油滴中。维生素E琥珀酸酯、油酸钠、核黄素5-磷酸盐似乎是最有效的稳定剂。
                      实施例3
          油酸钠浓度对长春瑞滨掺入乳剂的影响
由于已确定油酸钠是一种强稳定剂，用油酸钠制备与实施例2相同组成的乳剂，使油酸钠的浓度分别为1.57％(w/w)，1.18％(w/w)，0.78％(w/w)或0.39％(w/w)，分别对应于长春瑞滨与油酸的摩尔比为1∶4，1∶3，1∶2或1∶1，或电荷比为1∶1，1∶0.75，1∶0.5或1∶0.25。在与实施例2所述相同的条件下进行透析试验，24小时内取8个时间点。PBS样品通过HPLC分析每个时间点磷酸缓冲液中长春瑞滨的浓度。结果见图2。油酸钠的最佳浓度根据掺入结果和乳剂稳定性确定。
结论：当以1∶4的长春瑞滨：油酸摩尔比(1∶1的电荷比)加入油酸钠时几乎完全终止了长春瑞滨向水相中的分配。
                        实施例4
            中性pH值时长春瑞滨在乳剂中的稳定性
由于已经确定了优选的稳定剂和稳定剂浓度，制备初步的乳剂并检测其短期稳定性。该研究的目的是根据长春瑞滨的稳定性确定中性pH乳剂的可能性。制备的乳剂具有如下组成：
    ％(w/w)
重酒石酸长春瑞滨     1.389(相当于10mg/mL长春瑞滨游离碱)
大豆油     10
大豆卵磷脂     1.2
二水合EDTA二钠     0.005
甘油     2.25
油酸钠     1.57
适量加水至     100
pH     7.4
在该实验中检测了乳剂的物理和化学稳定性。物理稳定性的检测包括用激光散射光谱法(Malvern zetasizer3000)测量平均油滴大小以及肉眼和显微镜观察乳剂的外观。化学稳定性由长春瑞滨的稳定性代表，通过HPLC分析测定。
                       表2
                pH7.4乳剂的化学稳定性
    时间点(天)     储存条件 相对于0时间的药物回收率％
    7     -20℃     100.3
    25℃     92.4
    40℃     90.9
    18     -20℃     98.8
    25℃     93.0
    40℃     89.6
                           表3
                   pH7.4乳剂的物理稳定性
  时间点(天)   储存条件   外观   平均油滴直径(nm) 显微镜检查≥5微米的油滴
    0   均一   179.2±1.3 无
    7   -20℃   7889.7±3682.5 许多
  5℃   不均一，一些沉淀   178.5±1.3 无
  25℃   不均一，一些沉淀   180.5±2.0 无
  40℃   不均一，一些沉淀   189.2±2.2 无
    18   -20℃   相分离   2695.5±2056.5 许多
  5℃   不均一，一些沉淀   179.9±0.4 一些
  25℃   均一   185.1±2.8 许多
  40℃   均一   196.0±0.6 许多
结论：pH7.4的长春瑞滨乳剂在物理学上和化学上都不稳定。
                    实施例5
        乳剂的pH值对乳剂均一性和油滴大小的影响
由于中性pH乳剂(实施例4)不能显示满意的化学稳定性，故进行本研究检测乳剂在不同pH值(实施例1)下的稳定性。
另外，加入中链甘油三酯(MCT)代替50％的大豆油。使用MCT的商业化产品(Sasol生产的Miglyol812)。加入MCT以提高乳剂的稳定性并降低油滴的大小。MCT与大豆油以1∶1的比例混合已经用于一些静脉内脂肪乳剂产品中，因而认为作为长春瑞滨的载体是可接受的。
乳剂含有：
成分     ％(w/w)
长春瑞滨     1.39
大豆油     5
Miglyol 812N     5
大豆卵磷脂     1.2
二水合EDTA-2Na     0.005
甘油     2.25
油酸钠     1.57
去离子水     适量
用0.5N HCl将乳剂的pH分别调节至7.03、5.97、4.97、4.52、3.95和3.74。检查乳剂的物理稳定性，其外观总结在表4中。选择外观最均一且油滴最小、最稳定的乳剂。
                       表4
              不同pH下乳剂的物理外观
pH 通过0.2微米滤膜的可滤过性 平均油滴直径(nm) 外观
    7.03 容易通过 169.8±2.8 均一
    5.97 不能通过 不适用 不均一
    4.97 容易通过 420.4±8.3 不均一
    4.52 容易通过 471.9±30.9 不均一
    3.95 容易通过 220.0±1.0 不均一
    3.74 容易通过 191.1±1.6 均一
结论：只有在pH7.0或pH3.7下，长春瑞滨乳剂才可能具有均一的外观和小的油滴(＜200nm)。
                    实施例6
                pH3.7乳剂的稳定性
用实施例5中制备的pH3.7乳剂的一部分监测乳剂的物理和化学稳定性。将乳剂分装到2mL玻璃瓶中，分别贮存于-20℃，25℃和40℃。获得多达4周的稳定性数据(见表5和6)。
                          表5
                  pH3.74乳剂的物理稳定性
  时间点(天)   储存条件   平均油滴直径(nm) 外观 显微镜下的外观
  7   -20℃   121.4±2.7 均一 均一无≥5微米的油滴
  25℃   115.2±0.7 均一 均一无≥5微米的油滴
  40℃   123.6±8.5 均一 均一有一些≥5微米的油滴
  14   -20   149.0±0.3 均一 均一有一些≥5微米的油滴
  25℃   112.8±1.3 均一 均一无≥5微米的油滴
  40℃   145.2±2.6 均一 均一有一些≥5微米的油滴
  28   -20℃   不适用 不均一 不适用
  25℃   115.3±5.3 均一 均一无≥5微米的油滴
  40℃   113.2±2.4 均一 均一，有一些小颗粒
                           表6
                  pH3.75乳剂的化学稳定性
  时间点(天)     储存条件   长春瑞滨回收率(％) 长春瑞滨纯度(％)     RRT：1.07-1.25
    ％杂质#1     ％杂质#2
  7     -20℃ 98.4     0.93     0.92
    25℃   101.8 98.0     0.68     1.64
    40℃   99.8 97.9     1.21     1.14
  时间点(天)     储存条件   长春瑞滨回收率(％)   长春瑞滨纯度(％)     RRT：1.07-1.25
    ％杂质#1     ％杂质#2
  14     -20   98.5     0.74     0.68
    25℃   101.1   98.5     0.69     0.67
    40℃   98.2   97.8     0.91     1.06
  28     -20℃   97.8     0.91     1.78
    25℃   98.5   98.1     1.03     0.79
    40℃   95.7   96.6     1.92     1.99
结论：pH3.7的长春瑞滨乳剂在25℃下显示物理和化学稳定。
                      实施例7
                      稀释研究
进行该研究的目的是检验稀释乳剂用于静脉内给药的方法。由于优选的乳剂是酸性的，为了静脉内输注的目的检验中和和/或稀释步骤。
用53mM的精氨酸游离碱或50mM的氢氧化钠以1∶1的体积比将pH3.7的液体乳剂稀释到5.0mg/mL长春瑞滨游离碱。乳剂经53mM精氨酸稀释/中和后的pH值为7.08，经50mM氢氧化钠中和后乳剂的pH为7.29。再用5％葡萄糖溶液(D5W)将乳剂稀释到0.5mg/mL和2mg/mL长春瑞滨游离碱，室温下测定油滴的稳定性。
在另一项研究中，不用精氨酸或氢氧化钠作为中和剂，直接用D5W或乳酸盐林格氏(LR)注射液对pH3.7乳剂进行稀释。评价稀释后乳剂的油滴稳定性。稀释后乳剂的稳定性见表7和8。
                                表7
                      中和、稀释后乳剂的油滴大小
    样品号 中和剂 D5W稀释至(mg/ml)  pH  0时的平均大小(nm)  7小时时的平均大小(nm)
    #1 NaOH 0.5  8.05  150.3±5.1  181.4±32.0
    #2 NaOH 2.0  7.70  138.9±18.5  120.6±3.5
    #3 精氨酸 0.5  7.36  136.8±5.9  212.6±6.6
    #4 精氨酸 2.0  7.29  138.9±18.4  130.8±10.0
    #5 无 LR稀释至0.5  5.05  151.1±10.8  265.5±21.0
    #6 无 LR稀释至2.0  4.68  136.7±1.2  179.2±26.7
    #7 无 D5W稀释至0.5  4.11  124.3±2.2  188.8±0.9
    #8 无 D5W稀释至2.0  3.73  185.4±14.1  147.4±10.3
                               表8
                       中和、稀释后乳剂的外观
样品号 中和剂    D5W稀释至(mg/ml) pH 0时的显微镜观察 7小时的显微镜观察
  #1 NaOH    0.5  8.05 有一些≥5微米的油滴 有一些≥5微米的油滴
  #2 NaOH    2.0  7.70 有一些≥5微米的油滴 有一些≥5微米的油滴
  #3 精氨酸    0.5  7.36 有一些≥5微米的油滴 有一些≥5微米的油滴
  #4 精氨酸    2.0  7.29 有一些≥5微米的油滴 有一些≥5微米的油滴
  #5 无    LR稀释至0.5  5.05 无≥5微米的油滴 有一些≥5微米的油滴
  #6 无    LR稀释至2.0  4.68 有一些≥5微米的油滴 有一些≥5微米的油滴
样品号 中和剂 D5W稀释至(mg/ml) pH 0时的显微镜观察 7小时的显微镜观察
  #7 无 D5W稀释至0.5  4.11 无≥5微米的油滴 无≥5微米的油滴
  #8 无 D5W稀释至2.0  3.73 无≥5微米的油滴 无≥5微米的油滴
结论：实施例5的pH3.7的长春瑞滨乳剂在静脉输注前可用D5W稀释。
                     实施例8
用于稳定性、静脉刺激和急性毒性研究的长春瑞滨乳剂的制备
在该实施例中，制备具有如下组成的乳剂：
成分 ％(w/w)
重酒石酸长春瑞滨 1.4
Miglyol 812N 15
大豆卵磷脂 7.5
二水合EDTA-2Na 0.005
油酸 1.5
蔗糖 15
适量去离子水加至 100
HCl调节pH至 3.5+/-0.2
批量大小为108mL。以下描述制备方法：
A.油相如下制备：将长春瑞滨、Miglyol 812N、大豆卵磷脂和油酸溶解在足量的无水乙醇中，形成透明溶液。使用Rotavapor(BCHIR-114)除去乙醇，使乙醇残留浓度＜1％。
B.水相如下制备：将二水合EDTA二钠和蔗糖溶解在注射用水中。
C.用Silverson匀浆机(L4RT型，具有一个2”转头)以5,000-10,000RPM将油相和水相混合大约5分钟，形成粗乳剂。
D.用1N HCl调节粗乳剂的pH至3.5。
E.用Microfluidizer 110S型匀浆粗乳剂6个循环。
F.在层流通风柜中，乳剂先经0.45μm滤膜过滤，然后经0.2μm滤膜(Sartorius，MiniSart)过滤除菌。
G.将过滤后的乳剂以5ml等份分装到预先灭菌的5ml玻璃瓶中。这些玻璃瓶用预先灭菌的橡皮塞密封。
                      实施例9
                长春瑞滨乳剂的稳定性
用反相HPLC法研究实施例8制备的乳剂中长春瑞滨的化学稳定性。该方法可以测定乳剂中长春瑞滨的浓度和纯度。该乳剂的长春瑞滨化学稳定性数据见下表：
                     化学稳定性
时间点 储存条件     浓度(μg/mL) 回收率％ 纯度％
0     无关     14.0     100.0     98.5
第1周     -20℃     14.4     100.0     98.4
    2-8℃     14.6     101.2     98.7
    25℃     14.3     98.9     98.9
    40℃     14.5     100.7     98.6
第2周     -20℃     14.3     100.0     99.0
    2-8℃     13.9     97.5     99.3
    25℃     14.1     98.6     98.9
    40℃     14.2     99.5     98.5
时间点 储存条件     浓度(μg/mL) 回收率％ 纯度％
第4周     -20℃     14.8     100.0     99.0
    2-8℃     14.7     99.4     99.1
    25℃     14.4     97.3     98.7
    40℃     14.6     98.5     97.2
第12周     -20℃     14.0     100.0     99.1
    2-8℃     14.0     100.1     99.1
    25℃     14.3     102.7     99.0
    40℃     13.7     98.2     98.9
同时评价了实施例8制备的乳剂的物理稳定性。物理稳定性的检测是根据乳剂保持平均油滴大小和不存在大油滴(直径大于5微米)的能力。用Malvern Zetasiziser 5000通过激光散射测定平均油滴大小，用400X光学显微镜观察未稀释的乳剂检查大油滴(直径大于5微米)的存在。
乳剂的物理稳定性数据见下表：
                         物理稳定性
  时间点 储存条件   平均油滴大小(nm)   大油滴(直径大于5微米) 目测外观
  0   115   无     均一
  第1周   -20℃   117   许多     均一
  2-8℃   113   无     均一
  25℃   120   一些     均一
  40℃   146   一些     均一
  第2周   -20℃   126   许多     均一
  2-8℃   115   无     均一
  25℃   122   一些     均一
  40℃   162   许多     均一
时间点 储存条件   平均油滴大小(nm)   大油滴(直径大于5微米) 目测外观
第4周   -20℃   137   许多   均一
  2-8℃   110   一些   均一
  25℃   123   一些   均一
  40℃   169   一些   均一
第12周 -20℃ 201 许多 无关
  2-8℃   116   无   均一
  25℃   143   一些   均一
  40℃   117   一些   淡黄色，粘稠
结论：在2-8℃或25℃下，实施例8制备的乳剂中的长春瑞滨是化学稳定的，该乳剂在2-8℃下物理稳定至少12周(3个月)。
                        实施例10
                    冻干长春瑞滨乳剂
本研究旨在证明将液体乳剂转化为冻干乳剂或“固体包油型分散体系”的可行性，一般认为后者比液体乳剂更稳定。
设计和制备了低pH(pH3.75)和中性pH(pH7.14)的乳剂进行冷冻干燥或冻干研究。
该制剂含有：
％(w/w)
重酒石酸长春瑞滨 1.39
Miglyol 812N 15
大豆卵磷脂 7.5
二水合EDTA-2Na 0.005
油酸 1.45
蔗糖 15
适量去离子水加至 100
为了制备冻干乳剂，首先将重酒石酸长春瑞滨、Miglyol 812N、Phospholipon 90G和油酸溶解在足量无水乙醇中，形成澄清溶液。在室温和真空下旋转蒸发过夜除去乙醇，得油相。用高剪切匀浆器将油相与含有EDTA钠和蔗糖的水相混合，形成粗乳剂。该制剂使用的油酸自然产生低pH乳剂。然后将粗乳剂微流化6个循环，得到pH3.75的最终乳剂。
取部分pH3.75的粗乳剂，用0.5N NaOH调节pH至7.14，然后将粗乳剂微流化6个循环，得到pH7.14的最终乳剂。这两种乳剂分别经0.2微米的滤膜过滤，以1mL分装到5mL瓶中，或以0.2mL分装到2mL瓶中。液面的高度约3-4mm。小瓶用冻干胶塞部分塞住，在冻干机中冻干(Dura-StopTMmp，FTS System)。
冻干循环结束时，冻干室回充氮气NF至约95％大气压，然后挡件下陷将其完全塞住。塞好的小瓶用波纹铝封(crimp seal)密封。
干燥乳剂或固体包油型分散体系是具有均匀的外观的白色“饼状物”。检测前，冻干剂用去离子水再生，混合1-2分钟再生成液体乳剂。记录外观(肉眼和显微镜观察)、测定油滴大小(表9)。
                         表9
固体包油型分散体系用去离子水再生制备的长春瑞滨乳剂
   乳剂的pH 外观 显微镜下的外观 粒径(nm)
   3.75 均一 无≥5微米的油滴 120.1±3.0
   7.14 不均一 许多≥5微米的油滴 无关
结论：pH3.7的长春瑞滨乳剂可冻干形成固体包油型分散体系，这种固体包油型分散体系经水稀释后可生成与原乳剂油滴大小相似的水包油型乳剂。
                     实施例11
                   静脉刺激试验
该试验的目的是比较本发明的长春瑞滨乳剂与市售长春瑞滨溶液产品的静脉刺激。使用的长春瑞滨乳剂如实施例8所述制备(未进行冷冻干燥步骤)。市售长春瑞滨溶液(中国赛诺菲生产的MINNUOBIN)含有1％的酒石酸长春瑞滨水溶液(相当于1％长春瑞滨游离碱)，pH3.5。该产品与GlaxoSmithKline在美国上市的产品Navelbine有相同的组成。
6只白兔分成3组(每组2只，雌雄各半)。每只兔子每日通过耳缘静脉推注受试物，连续给药5天。第一组每天注射5％葡萄糖溶液(D5W)作为阴性对照。
第二组：MINNUOBIN，以1.68mg/kg/天的剂量给药，用D5W稀释至0.3％长春瑞滨游离碱的浓度，作为阳性对照。
第三组：实施例8制备的长春瑞滨乳剂，以1.68mg/kg/天的剂量给药，其浓度为1％(未稀释)或用D5W稀释至0.3％长春瑞滨游离碱浓度。
在用如实施例8制备的长春瑞滨乳剂给药的第三组中，经外观检查和病理学组织学检查，未见药物相关的刺激。所见变化均为注射过程中机械穿刺引起。第二组的兔子(用MINNUOBIN处理)显示轻度至中度静脉刺激。
结论：本发明的长春瑞滨乳剂不引起静脉刺激，而溶液制剂在同等剂量静脉内给药时引起明显的静脉刺激。
                      实施例12
                    急性毒性试验
该试验的目的是比较如实施例8制备的长春瑞滨乳剂与市售长春瑞滨溶液产品(MINNUOBIN)在小鼠中的急性毒性。
小鼠(100只)分为五个剂量组，每组动物20只(雌雄各半)。MINNUOBIN和如实施例8制备的长春瑞滨乳剂均静脉给药。观察即时反应，以Bliss法计算急性毒性。
静脉内注射1次的急性毒性LD50值计算为：
长春瑞滨溶液(MINNUOBIN) 37.56(34.24-41.21)mg/kg
长春瑞滨乳剂(实施例8) 40.93(37.75-44.38)mg/kg
结论：两组间无统计学差异。
                    实施例13
                抗肿瘤药效学实验
该试验的目的是比较如实施例8制备的长春瑞滨乳剂与市售长春瑞滨溶液产品(MINNUOBIN，实施例11)在小鼠Lewis肺癌或异种移植人乳腺癌(Bcap-37)的荷瘤小鼠中的抗癌活性。动物通过尾静脉以两个等毒剂量，即实施例12确定的LD50剂量的1/5和1/10，静脉内注射长春瑞滨制剂。葡萄糖溶液(5％，D5W)作为阴性对照。每种制剂每天给药1次，连续给药6天。通过测量肿瘤大小确定效果，并计算平均抑瘤率。对于每个癌症模型，每个治疗组用10只小鼠进行两项研究。图3给出了异种移植模型上所有治疗组的平均肿瘤生长曲线。下表列出平均抑瘤率：
模型#1-皮下接种小鼠Lewis肺癌的小鼠
                                    平均抑瘤率(％)
              长春瑞滨乳剂                 长春瑞滨溶液
剂量(静脉内，6次，每天一次) #1研究 #2研究 剂量(静脉内，6次，每天一次) #1研究 #2研究
7.63mg/kg 89.07％n＝10 85.91％n＝10 8.19mg/kg  87.07％n＝9   84.23％n＝10
3.81mg/kg 61.46％n＝10 60.07％n＝10 4.10mg/kg  57.32％n＝10   56.38％n＝10
模型#2-异种移植人乳腺癌(Bcap-37)的裸鼠
                                    平均抑瘤率(％)
           长春瑞滨乳剂(SDP-012)              长春瑞滨溶液
剂量(静脉内，5次，每天一次) #1研究 #2研究  剂量(静脉内，5次，每天一次) #1研究 #2研究
7.63mg/kg  86.97％n＝6     88.33％n＝6  8.19mg/kg  81.13％n＝6  82.20％n＝6
3.81mg/kg  67.25％n＝6     70.33％n＝6  4.10mg/kg  64.08％n＝6  67.33％n＝6
结论：根据实施例8制备的长春瑞滨乳剂对小鼠和人癌症均显示出剂量依赖的抗肿瘤活性。其抗癌效果与长春瑞滨溶液制剂无统计学差异。
                   实施例14
                药代动力学研究
该试验的目的是获得如实施例8制备的长春瑞滨乳剂在大鼠体内的药代动力学参数，并与市售长春瑞滨溶液产品(MINNUOBIN，实施例11)进行比较。
在1号研究中，以2、4、8mg/kg的剂量通过尾静脉向大鼠静脉内施用长春瑞滨乳剂，采血样用经验证的LC-MS法分析。总共使用36只大鼠，每个剂量使用12只动物，其中6只用于在0-6小时采血样，另外6只用于给药后6-12小时采血样。血液浓度曲线如图4所示，药代动力学参数在下表中列出：
剂量mg/kg  t1/2á(h) t1/2(h)  V1(L/kg)  Vd(L/kg) CL(L/h/kg) AUC0-24(ìg×h/L) AUC0-∞(ìg×h/L)  MRT(h)
248  0.320.280.38  9.7511.229.09  4.593.03.84  20.9824.1421.89 1.491.491.67 1133.742271.484396.36 1404.722717.595070.47  13.7712.3610.1
在2号研究中，以4mg/kg的剂量通过尾静脉向大鼠静脉内给药长春瑞滨乳剂(实施例8)和长春瑞滨溶液(MINNUOBIN，实施例11)，采血样用经验证的LC-MS法分析。总共使用24只大鼠，每个剂量使用12只动物，其中6只用于在0-6小时采血样，另外6只用于给药后6-12小时采血样。血液浓度曲线如图5所示，药代动力学参数在下表中列出：
ID/剂量  t1/2á(h)  t1/2(h)  V1(L/kg)  Vd(L/kg) CL(L/h/kg) AUC0-24(ìg×h/L) AUC0-∞(ìg×h/L  MRT(h)
乳剂4mg/kg注射液4mg/kg  0.280.28  11.2211.70  3.003.88  24.1425.68 1.491.52 2271.482106.23 2717.592891.99  12.3617.96
结论：根据两室模型，在以2、4、8mg/kg剂量接受长春瑞滨乳剂的大鼠中，估算的长春瑞滨的消除半衰期分别为：9.75、1.22、9.09小时，AUC0-24分别为1133.74、2271.48和4396.36μg·h/L。AUC与剂量呈线性关系。根据消除半衰期和AUC值，乳剂和溶液在药代动力学参数上非常相近。
                  实施例15
                生物分布研究
该实验目的是获得如实施例8制备的长春瑞滨乳剂在大鼠体内的生物分布特性，并与市售长春瑞滨溶液产品(MINNUOBIN，实施例11)进行对比。
在该研究中，长春瑞滨乳剂(实施例8)和长春瑞滨溶液(MINNUOBIN，实施例11)均以4剂量通过尾静脉注射大鼠给药，分别在给药后15min、2h、8h收集各器官样品，用经验证的LC-MS法进行分析。每种制剂使用总共18只大鼠，每个时间点6只动物。长春瑞滨在各器官中的浓度见下表：
给药后15分钟
血浆  心脏 肝脏  脾脏  肺  肾脏  胃   皮肤 脂肪  睾丸 卵巢  胸腺  淋巴  肌肉 肠     脑
乳剂 C(μg/ml或g) 0.85 23.65 15.41 13.87 17.92 34.58 8.26 4.06 2.00 0.28 11.62 4.93 4.71 3.27 6.04 0.22
±SD 0.11  5.41 1.13  2.75  2.74  5.56  1.51   1.11 0.91  0.03 1.91  0.97  0.95  0.52 1.59     0.06
溶液 C(μg/ml或g) 0.61 27.70 21.69 13.87 29.00 43.75 10.20 3.10 2.16 0.25 17.22 4.31 5.17 5.14 6.03 5.33
±SD 0.13  6.34 7.83  3.37  7.43  10.89  0.92   0.35 0.72  0.07 2.39  0.62  1.25  0.71 1.39     0.51
P值 0.0079  0.2613 0.0802  0.9996  0.0065  0.0959  0.0229   0.0710 0.7463  0.5364 0.0339  0.2147  0.4933  0.0004 0.9917     3.15E-10
给药后2小时
血浆 心脏  肝脏  脾脏 肺 肾脏 胃  皮肤  脂肪  睾丸  卵巢 胸腺 淋巴 肌肉 肠 脑
乳剂   C(μg/ml或g) 0.24 10.12 10.21 17.96 14.74 20.15 6.70 4.80 2.16 0.18 9.03 7.77 5.53 4.08 3.72 0.21
  ±SD 0.01 2.90  1.87  3.50 2.42 1.46 1.67  0.79  1.33  0.02  0.74 2.27 1.57  0.60 0.28 0.14
溶液   C(μg/ml或g) 0.16 9.50 10.92 18.43 19.16 17.07 7.76 3.87 1.53 0.22 10.97 5.50 7.79 5.18 4.17 4.36
  ±SD 0.02 1.28  3.17  4.26 4.48 4.00 1.72  0.77  0.52  0.10  2.49 1.03 2.18  0.78 0.62 0.63
  P值 1.63E-05 0.6390  0.6465  0.8383 0.0596 0.1070 0.3036  0.0678  0.3050  0.5777  0.2659 0.0492 0.0655  0.0205 0.1435 2.20E-08
给药后8小时
血浆  心脏   肝脏   脾脏   肺   肾脏   胃   皮肤   脂肪   睾丸   卵巢   胸腺   淋巴   肌肉   肠   脑
乳剂   C(μg/ml或g) 0.11  2.91   7.89   18.71   10.69   8.98   5.87   3.81   0.71   0.29   7.36   10.20   6.20   5.61   2.79   0.23
  ±SD 0.02  0.73   1.44   3.17   3.02   2.18   0.90   0.92   0.07   0.04   1.03   2.09   1.77   1.19   0.50   0.08
溶液   C(μg/ml或g) 0.10  2.55   4.49   16.42   9.49   8.12   4.85   1.91   0.81   0.27   4.81   7.04   7.57   2.91   2 49   2.13
  ±SD 0.01  0.45   1.56   2.38   1.87   3.24   0.50   0.51   0.22   0.07   2.02   1.92   2.25   0.89   0.93   0.86
  P值 0.1605  0.3362   0.0029   0.1864   0.4297   0.6028   0.0354   0.0013   0.3450   0.7104   0.1230   0.0212   0.2655   0.0013   0.5023   3.06E-04
结论：乳剂和溶液显示大体相似的生物分布特性。但乳剂似乎阻止长春瑞滨进入脑，提示乳剂可能会降低溶液制剂通常引起的神经毒性如外周神经病和便秘。

Claims (31)

1.一种组合物，包含甘油三脂油、乳化剂、稳定剂、水和高水溶性药物，其中：
(a)该组合物是包含油相和水相的乳剂，以及
(b)所述药物主要存在于油相中。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述乳剂的pH值为3到7。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物单独使用时有静脉毒性。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物为弱碱性。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物选自多巴胺、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、多柔比星、柔红霉素、长春花生物碱类，及其可药用盐。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物是重酒石酸长春瑞滨，其化学名为：3’，4’-二去氢-4’-去氧-C’-去甲长春碱[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸(1∶2)(盐)]，
结构如下：
或长春瑞滨的其他可药用盐。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三脂油是含长链脂肪酸的甘油三酯、含中链脂肪酸的甘油三酯或其混合物。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述乳化剂是蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、合成磷脂或其混合物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述稳定剂是脂肪酸、核黄素-5-磷酸、维生素E琥珀酸酯、胆固醇硫酸酯或其混合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述脂肪酸是油酸或其药学可接受的盐。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于50mg/ml。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于100mg/ml。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于500mg/ml。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于1000mg/ml。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物与稳定剂的电荷比为1∶1至1∶10。
16.如权利要求1所述的组合物，其中不少于90％的药物存在于乳剂的油相中。
17.如权利要求1所述的组合物，其中不少于95％的药物存在于乳剂的油相中。
18.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在组合物中的浓度为1至50mg/mL。
19.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，包含：
(a)浓度为约0.01％-约5.0％(w/v)的药物(游离碱形式)，
(b)浓度为约5％-约10％(w/v)的大豆油，
(c)浓度为约5％-约10％(w/v)的中链甘油三酯，
(d)浓度为约1.5％-7.5％(w/v)的油酸，
(e)浓度为约1.2％-10％(w/v)的蛋卵磷脂，
(f)浓度为约10％-15％(w/v)的蔗糖，
(g)浓度为约0.005％(w/v)的二水合乙二胺四乙酸钠，
(h)氢氧化钠/盐酸，调节pH至pH 3-5，和
(i)水。
20.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，包含：
(a)浓度为约0.01％-约5.0％(w/v)的药物(游离碱形式)，
(b)浓度为约5％-约20％(w/v)的大豆油，
(c)浓度为约1.5％-7.5％(w/v)的油酸，
(d)浓度为约1.2％-10％(w/v)的大豆卵磷脂，
(e)浓度为约10％-15％(w/v)的蔗糖，
(f)浓度为约0.005％(w/v)的二水合乙二胺四乙酸钠，
(g)氢氧化钠/盐酸，调节pH至pH 3-5，和
(h)水。
21.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，包含：
(a)浓度为约0.01％-约5.0％(w/v)的药物(游离碱形式)，
(b)浓度为约5％-约20％(w/v)的大豆油，
(c)浓度为约1.5％-7.5％(w/v)的油酸，
(d)浓度为约1.2％-10％(w/v)的大豆卵磷脂，
(e)浓度为约2.5％(w/v)的甘油，
(f)浓度为约0.005％(w/v)的二水合乙二胺四乙酸钠，
(g)氢氧化钠/盐酸，调节pH至pH 3-5，和
(h)水。
22.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，包含：
(a)浓度为约1.0％(w/v)的重酒石酸长春瑞滨，
(b)浓度为约10％(w/v)的中链甘油三酯，
(c)浓度为约1.5％(w/v)的油酸，
(d)浓度为约7.5％(w/v)的大豆卵磷脂，
(e)浓度为约15％(w/v)的蔗糖，
(f)浓度为约0.005％(w/v)的二水合乙二胺四乙酸钠，
(g)氢氧化钠/盐酸，调节pH至约pH 3.75，和
(h)水。
23.一种用于通过静脉内、肌肉内或关节内途径递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，包含：
(a)浓度为约1.0％(w/v)的重酒石酸长春瑞滨，
(b)浓度为约5％(w/v)的大豆油，
(c)浓度为约5％(w/v)的中链甘油三酯，
(d)浓度为约1.5％(w/v)的油酸，
(e)浓度为约7.5％(w/v)的大豆卵磷脂，
(f)浓度为约15％(w/v)的蔗糖，
(g)浓度为约0.005％(w/v)的二水合乙二胺四乙酸钠，
(h)氢氧化钠/盐酸，调节pH至约pH 3.75，和
(i)水。
24.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，其包含通过冷冻干燥权利要求19-23任意一项所述的液体乳剂组合物制得的固体包油型分散剂。
25.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的冻干制剂，其中该制剂在水合时产生如权利要求19-23任意一项所述的组合物。
26.如权利要求25所述的冻干制剂，其中该制剂用液体再生后形成乳剂，并且与冻干前颗粒相比，颗粒大小增加不超过1倍。
27.一种治疗癌症的方法，包括向需要的患者施用如权利要求1和19-21任意一项所述的组合物，其中所述的药物是长春花生物碱类或其可药用盐。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于长春花生物碱类的可药用盐是重酒石酸长春瑞滨。
29.一种治疗癌症的方法，包括向需要的患者施用如权利要求22或23所述的组合物。
30.如权利要求27-29任意一项所述的方法，其中所述组合物通过静脉内给药。
31.如权利要求27-29任意一项所述的方法，其中所述组合物通过肌肉内或动脉内给药。
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