KR20070032816A - 고수용성 약물 전달용 조성물 - Google Patents

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KR20070032816A
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에스디 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 고수용성 약물(예를 들면, 빈카 알칼로이드) 전달용 조성물 및 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다.
고수용성 약물, 빈카 알칼로이드, 비노렐빈, 에멀젼, 오일 상, 정맥 독성

Description

고수용성 약물 전달용 조성물{Compositions for delivering highly water soluble drugs}
본 발명은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 고수용성 약물을 전달하기 위한 에멀젼 조성물에 관한 것이다.
암에 대한 보다 효과적이고 안전한 치료제의 개발을 위한 수년간의 연구에도 불구하고, 암 약물은 여전히 환자에게 매우 독성하다. 화학치료제와 같은 암 약물에 관련된 통상의 전신성 독성에는 골수 억제, 무력증, 말초 신경병증, 호흡곤란, 탈모증 등이 포함된다. 설상가상으로, 다수의 정맥내 주사되는 암 약물은 주사 부위에 국소 반응을 유발하여 정맥 자극, 통증, 조직 괴사 및/또는 혈전정맥염을 초래할 수 있다. 화학치료제에 대한 주사 부위 반응의 결과에는 극심한 통증, 약물 처치의 조기 종결, 치유가 어려운 상처, 흉터, 영구적 조직 손상 및, 최악의 경우, 절단이 포함된다.
"빈카 알칼로이드"로 총칭되는, 일일초(Vinca rosea)로부터 분리된 알칼로이드 및 이의 유도체는 여러 유형의 림프종, 백혈병 및 기타 암에 대한 1차 치료제로 유효한 것으로 입증되었다. 빈크리스틴(vincristine) 및 빈블라스틴(vinblastine)은 빈돌린에 연결된 카타란틴 잔기로 이루어져 있으며, 당해 구조는 단일 치환에 의해 빈돌린 그룹과 상이하다. 빈블라스틴의 데스아세틸 카복사미드 유도체인 빈데신(vindesine)은 이후에 합성되었다. 이어서, 신규한 합성 방법을 사용하여 9원 카타란틴 환이 아니라 8원 카타란틴 환의 존재에 의해 천연 화합물과 상이한, 비노렐빈(vinorelbine)을 포함하는 화합물을 제조하였으며, 이는 통상적으로 타르트레이트, 즉, 비노렐빈 비타르트레이트 또는 비노렐빈 타르트레이트로서 시판된다.
빈카 알칼로이드는 미세소관을 파괴하고, 세포 분열을 억제하고 아폽토시스(apoptosis)를 유발하는 매우 세포독성인 약물이다. 특정 이론으로 국한시키고자 함이 없이, 빈카 알칼로이드는 미세소관의 단백질 아단위인 튜뷸린에 결합함으로써 이들의 세포독성 효과를 발휘한다고 사료된다.
빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈이 이러한 약물군의 가장 잘 알려진 구성원이며 임상적으로 널리 사용된다. 유사한 구조와 작용 메커니즘을 가졌음에도 불구하고, 빈카 알칼로이드는 이들의 항종양 활성 및 독성에서 상이하다. 예를 들면, 빈크리스틴은 주로 혈액학적 암의 치료에 사용되며, 신경독성은 용량 제한적이다. 대조적으로, 비노렐빈은 유방암 및 비소세포 폐암 치료를 위한 단일 제제로서의 용도가 승인되어 있으며, 이의 주사 부위 반응은 모든 빈카 알칼로이드 약물 중에서 가장 심각하다.
모든 빈카 알칼로이드 약물이 주사 부위에서의 유해 반응과 관련되어 있음이 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 미국에서 승인된 현 비노렐빈 제품(NAVELBINER)은 이의 주사 부위에서의 중증 반응으로 인해 "블랙박스(blackbox)" 경고문을 갖는다.
NAVELBINER은 보고에 의하면, 주사 부위 통증 및 정맥염을 특징으로 하는 주사 부위에서의 국소 반응의 높은 발생율(51% 내지 61%)로 관련되어 있다. NAVELBINER의 주사 부위 반응 또는 혈관외유출은 상당한 통증, 자극 및 조직 괴사에서 혈전정맥염에 이르기까지 심각할 수 있다(GlaxoSmithKline사에 의한 NAVELBINER 제품 정보).
NAVELBINER(비노렐빈 타르트레이트)은 정맥내 투여용 단일 용액 제형이다. 개개 바이알(vial)은 pH 3.5에서 주사용수 중 10mg(1-㎖ 바이알) 또는 50mg(5-㎖ 바이알) 비노렐빈에 해당하는 비노렐빈 타르트레이트를 함유한다.
Rittenberg는 NAVELBINER으로 인한 정맥 자극 또는 정맥염증의 발생후 치료 및 관리를 보고하였다(문헌[참조: Oncol. Nurs. Forum 22: 707-10, 1995]). Mare는 데피브로티드 또는 케토롤락과 같은 소염제를 공투여하거나, 주입 계획을 일시 주입에서 저속 주입으로 변경함으로써 NAVELBINER의 정맥 독성을 예방하는 방법을 보고하였다(문헌[참조: Support Care Cancer 11:593-6, 2003]). 그러나, 비노렐빈 또는 기타 빈카 알칼로이드의 주사 부위 독성 문제는 약물 제형화 방법에서부터 적합하게 검토되지 않았으며, 빈카 알칼로이드 제품은 여전히 정맥 맹독성 약물로 남아 있다.
수중유 에멀젼 제형은 자극성 약물에 대한 주사 부위에서의 정맥 독성의 조절에서 NAVELBINER에 의해 사용되는 것과 같은 통상적인 용액 제형 이상의 이익을 제공할 수 있다. 예를 들면, 용액 제형 중 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신의 근육내 또는 정맥내 주사는 주사 부위에 중증 통증을 유발하며, 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신 지방 에멀젼(수중유)는 국소적으로 비-자극성이다(국제공개공보 제WO 09/14094호). 그러나, 수중유 에멀젼 제형은 통상적으로 오직 프로포폴, 디아제팜, 에리트로마이신 또는 클라리트로마이신 등과 같은 친유성 약물에만 적용된다. Desai(미국 특허 제4,816,247호)는 수난용성의 이온화 가능한 소수성 약물의 투여를 위한 에멀젼 조성물을 개시하였다.
특정 이론으로 국한시키고자 함이 없이, 수중유 에멀젼에서, 친유성 약물은 우선적으로 오일 상에 용해되고, 따라서 오일 액적 중에 피복되고/거나 캡슐화되어, 고농도의 약물 분자와 정맥 내피 조직의 직접적 접촉이 방지되고, 이에 따라 당해 약물의 정맥 독성이 감소되는 것으로 사료된다.
그러나, 오늘날까지, 자극성 약물의 정맥 독성 예방에 있어서 에멀젼의 효용성은 단지 친유성(또는 소수성) 약물에만 제한되는데, 이는 빈카 알칼로이드 약물과 같은 고수용성 약물은 통상적인 에멀젼 오일 액적 내에서 잘 분할되지 않기 때문이다. 예를 들면, 비타르트레이트 형태의 비노렐빈은 수용해도가 증류수 중 1000mg/㎖ 초과로 수중에서 고도로 가용성이다.
따라서, 당해 분야에서는 고수용성 약물 전달용 에멀젼 조성물의 개발이 여전히 요구된다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며 기타 관련 이익을 제공한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 고수용성 약물 전달용 조성물 및 이러한 조성물의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 트리글리세리드 오일, 유화제, 안정화제 및 물을 포함하고 오일 및 수성 상을 갖고 당해 약물이 실질적으로 오일 상에 존재하는 고수용성 약물 전달용 에멀젼 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 고수용성 약물은 정맥 독성 및/또는 약염기성 부재 에멀젼이다. 특정 양태에서, 당해 약물은 도파민, 시프로플록사신, 반코마이신, 노르반코마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 빈카 알칼로이드(예를 들면, 비노렐빈) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 양태에서, 트리글리세리드 오일은 장쇄 지방산을 갖는 트리글리세리드, 중쇄 지방산을 갖는 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물이다.
특정 양태에서, 유화제는 난(卵) 레시틴, 대두 레시틴, 합성 인지질 또는 이들의 혼합물이다.
특정 양태에서, 안정화제는 지방산(예를 들면, 올레산), 리보플라빈-5-포스페이트, 비타민-E 석시네이트, 콜레스테롤 설페이트 또는 이들의 혼합물이다.
특정 양태에서, 당해 약물은 30, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000mg/㎖ 이상의 수용해도를 갖는다.
특정 양태에서, 약물 대 안정화제의 전하비는 1:1 내지 1:10의 범위에 있다. 특정 양태에서, 약물 대 안정화제의 전하비는 1:1 내지 1:5, 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.1의 범위 내에 있다.
특정 양태에서, 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 약물이 당해 에멀젼의 오일 상에 존재한다.
특정 양태에서, 에멀젼 조성물 중 약물은 약 1 내지 약 50mg/㎖의 농도 범위 내에 있다. 특정 양태에서, 에멀젼 중 약물의 농도는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50mg/㎖이다.
기타 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 에멀젼을 냉동-건조하여 제조한 고체중유(oil-in-solid) 분산액을 포함하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물 전달용 조성물을 제공한다.
기타 측면에서, 본 발명은 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물의 동결 건조 제형을 제공하며, 여기서, 당해 제형은 수화되는 경우 본원에 기술한 에멀젼을 생성한다.
특정 양태에서, 동결건조 제형을 액체 매질 중에서 재구성하여 입자를 제공하는 경우, 당해 입자는 동결건조 전 입자와 비교하여 크기가 1배 미만으로 증가한다.
기타 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료방법을 제공하며, 여기서, 당해 조성물 중 약물은 빈카 알칼로이드(예를 들면, 비노렐빈 비타르트레이트)이다. 특정 양태에서, 당해 조성물은 정맥내 투여한다. 특정 기타 양태에서는, 당해 조성물은 근육내 또는 동맥내 투여한다.
도 1은 에멀젼의 오일 상으로의 비노렐빈 혼입에 대한 각종 안정화제의 효과를 나타낸다.
도 2는 에멀젼으로의 비노렐빈 혼입에 대한 올레산나트륨 농도의 효과를 나타낸다.
도 3은 사람 유방암(Bcap-37)을 이종이식한 마우스에서, 비노렐빈 용액(MINNUOBINR-실시예 11) 및 덱스트로스 용액(5%)과 비교한, 실시예 8에 따르는 비노렐빈 에멀젼의 평균 종양 성장 곡선을 나타낸다. 처리 세부사항은 실시예 13에 기술되어 있다.
도 4는 랫트에게 3회 용량으로 정맥내 투여한 후의, 실시예 8에 따라 제조한 비노렐빈 에멀젼의 혈중 약물 농도 프로파일을 나타낸다.
도 5는 랫트에게 정맥내 주사한 후의, 비노렐빈 용액(MINNUOBINR-실시예 11)과 비교한, 실시예 8에 따라 제조한 비노렐빈 에멀젼의 혈중 약물 농도 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 고수용성 약물(정맥 독성이고/이거나 약염기성인 약물을 포함)의 전달용 조성물을 제공한다. 당해 약제학적 조성물은 서브마이크론(submicron) 크기의 오일 액적을 함유하는 수중유 에멀젼이며, 트리글리세리드 오일, 안정화제, 유화제 및 물을 포함한다. 당해 조성물은 임의로 보존제 및/또는 기타 불활성 성분을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고수용성 약물"은 실온(20-25℃)에서 30mg/㎖ 초과의 수중 용해도를 갖는 약물(이의 유리 염기 또는 염 형태)을 지칭한다. 약물의 용해도는 각종 방식으로 기술할 수 있다. USP/NF는 일반적으로 가용성을 특정화된 온도에서 약물 1g을 용해시키는 데 필요한 용매의 용적의 측면에서 표현한다(예를 들면, 25℃에서 300㎖ H2O, 5㎖ 에탄올 중 1g 아스피린). 기타 참조는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack 출판사, 펜실베니아주 이스턴 소재) 최신판]으로부터의 다음의 표에 제공된 용어와 같은 보다 주관적인 용어를 사용하여 용해도를 기술할 수 있다.
기술적 용어 1부 용질에 필요한 용매 부
매우 가용성 < 1
자발적 가용성 1 - 10
가용성 10 - 30
난가용성 30 - 100
약한 가용성 100 - 1000
매우 약한 가용성 1000 - 10,000
실질적 불용성 또는 불용성 > 10,000
따라서, 본 발명의 "고수용성 약물"은 상위 3가지의 용해도 범주, 즉, "매우 가용성", "자발적 가용성", 및 "가용성"의 약물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "정맥 독성 약물"은 용액 제형 중에서 정맥내 주사하는 경우, 정맥 자극, 통증, 조직 괴사 및/또는 혈전정맥염을 초래하는 주사 부위에서의 국소 반응을 야기할 수 있는 약물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약염기성 약물"은 하나 이상의 약염기성 작용 그룹을 갖는 약물을 지칭한다.
"고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물"은 통상적으로 염 형태로 제공된다. 당해 범주에 속하는 일부 시판 약물의 예에는 도파민 하이드로클로라이드, 시프로플록사신 락테이트, 반코마이신 하이드로클로라이드, 노르반코마이신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 빈크리스틴 설페이트, 빈데스틴 설페이트, 빈블라스틴 설페이트 및 비노렐빈 비타르트레이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 고수용성 약물은 항신생물제이다.
기타 양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 고수용성 약물은 빈카 알칼로이드, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체이다. 빈카 알칼로이드에는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 양태에서, 본 발명에서 사용되는 고수용성 약물은 비노렐빈 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본원에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 염"은 적절한 의학 판단의 범주 내에서, 불필요한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 암의 화학치료요법 및 예방법에서의 이들의 의도된 용도에 유효한 염을 지칭한다. 빈카 알칼로이드의 보다 통상적인 약제학적으로 허용되는 염 중에는 타르트레이트, 황산염 및 염산염 형태가 있다. 약제학 분야에 사용되는 기타 산 염에는 아디페이트, 아세테이트, 브로마이드, 메실레이트, 락테이트, 석시네이트, 말레이트, 락토비오네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펩탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드, 2-하이드록시 에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
특정 양태에서, 비노렐빈 염은 화학명 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트(1:2)(염)]을 갖는 비타르트레이트 염이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "수중유 에멀젼"은 액체 오일이 수성 매질(연속 상) 중 소형 액적(불연속 상)으로 분산되어 있고 80% 초과의 약물이 용해되어 오일 액적 중에 보유되어 있는 콜로이드 분산 시스템을 지칭한다. 특정 양태에서, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 초과의 약물이 오일 상에 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "산성 pH"는 에멀젼에 대하여 2 내지 6의 pH의 범위에 있는 것으로 측정된 pH를 의미한다. 특정 양태에서, 당해 에멀젼은 3 내지 5의 pH, 3 내지 4의 pH, 또는 3.5 내지 4.0의 pH를 갖는다.
특정 양태에서, 본 발명의 에멀젼의 pH는 2 내지 7, 예를 들면, 3 내지 7의 범위(이 사이의 임의의 수치를 포함함)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "서브마이크론 크기의 액적"은 레이저 광 산란 분광기와 같은 통상의 크기측정 기법으로 측정한 바에 따라 1㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 수중유 에멀젼 중 오일 액적을 의미한다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물의 오일 액적은 500, 450, 400, 350, 300 또는 250nm 미만의 평균 직경을 갖는다. 서브마이크론 크기의 오일 액적은 순환 중 모세혈관에서 이들 액적의 안전한 통과를 위해 요구된다. 직경 5㎛ 초과의 액적은 이들이 모세혈관을 차단하여 폐색전증을 초래할 수 있기 때문에, 정맥내 주사에 불안전하다고 사료된다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물의 오일 액적은 0.2-㎛(200nm) 미만의 평균 직경을 가져, 당해 에멀젼을 0.2㎛ 크기의 필터 막을 통해 통과시켜 멸균시킬 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물의 오일 액적은 약 150, 100, 75, 50, 25, 20, 15 또는 10nm 미만의 평균 직경을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 "트리글리세리드 오일"은 실온(20-25℃)에서 액체이고, 주로 C6 내지 C18 지방산의 트리글리세리드를 포함하는 트리글리세리드 조성물을 지칭한다. 트리글리세리드 오일은 본 발명에서 에멀젼의 불연속 상 또는 약물이 캡슐화되어 있는 오일 액적을 형성하기 위해 사용된다. 따라서 트리글리세리드 오일은 무독성, 생체적합성이며, 목적하는 크기의 안정한 액적을 형성할 수 있고, 고수용성 약물을 캡술화할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 트리글리세리드 오일은 단쇄(C4 내지 C6), 중쇄(C8-C12), 또는 장쇄(C14 내지 C18) 지방산의 글리세롤 에스테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
특정 양태에서는, 중쇄 지방산의 트리글리세리드 오일을 사용할 수 있다. 이러한 오일은 주로 C8 내지 C12 지방산의 글리세롤 트리에스테르를 포함한다. 이들 오일은 널리 공지된 기법으로 합성적으로 제조하거나, 팜유 또는 코코넛유와 같은 적합한 천연 오일의 열 또는 용매 분획화의 공지된 기법으로 천연 공급원으로부터 수득하여, 목적하는 저용융 트리글리세리드가 풍부한 분획을 산출할 수 있다. 예시적 저용융, 저분자량 트리글리세리드 오일은 카프릴산(옥탄산) 및 카프르산(데칸산)의 혼합 에스테르가 풍부한 코코넛유 또는 팜유의 저분자량 분획이다. 이러한 오일은 제조사[SASOL GmbH Germany]로부터 제품명[Miglyol 812]로, 제조사[Croda Inc.(뉴저지주 파르십파니 소재)]로부터 제품명[CRODAMOL GTCC-PN]으로, 또는 제조사[PVO International, Inc.(뉴저지주 보스톤 소재)]로부터 제품명[Neobees M-5]로 시판된다. 기타 저융점 중쇄 오일 또한 본 발명에 사용할 수 있다.
특정 양태에서는, 높은 비율의 불포화 또는 다중불포화 C14 내지 C18 지방산(장쇄 지방산)의 글리세롤 트리에스테르를 갖는 트리글리세리드 오일을 사용할 수 있다. 이러한 오일의 예는 통상적으로 약 80%의 올레산 및 리놀레산의 지방산 조성물을 갖는 대두유이다. 주사용 등급의 대두유는 제조사[Croda Inc.(뉴저지주 파르십파니 소재)]로부터 제품명[Super Refined USP 등급유]로 시판된다. 이러한 오일의 기타 예는 홍화씨유이다. 통상적인 열 또는 용매 분획화로 수득할 수 있는, 면실유, 청어유, 올리브유, 땅콩유, 옥수수유, 참기름 및 아마인유를 포함하는 기타 저융점 식물성 오일 또는 오일의 저융점 분획 또한 본 발명에 사용할 수 있다. 이러한 불포화 또는 다중불포화 식물성 오일은 본 발명에 따르는 조성물의 제조에 비용상 이득을 제공할 수 있는 반면, 높은 산화적 파괴 경향을 나타내기도 하며, 토코페롤과 같은 지용성 항산화제의 첨가를 필요로 할 수 있다.
트리글리세리드 오일은 일반적으로 최종 에멀젼 제형 중 약 2 내지 약 40%의 범위로 존재한다. 특정 양태에서, 트리글리세리드 오일은 최종 에멀젼 제형 중 약 5중량%, 10중량%, 15중량%, 20중량%, 25중량%, 30중량% 또는 35중량%로 존재한다.
특정 양태에서, 트리글리세리드 오일은 중쇄 트리글리세리드 및 장쇄 트리글리세리드의 1:1 중량비 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "안정화제"는 수중유 에멀젼의 오일 액적 중 고수용성 약물을 보유하는 성분을 지칭한다.
다른 양태에서, "안정화제"는 지방산, 콜레스테롤 설페이트, 리보플라빈-5-포스페이트 및 비타민 E 석시네이트 또는 이들의 혼합물의 그룹 중에서 선택된 화합물을 포함한다.
예시적 지방산에는 포화 지방산, 모노엔산 및 폴리엔산이 포함된다. 포화 지방산에는 아래의 표에 제시된 포화 지방산이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
계통명 통상명 속기 명칭 분자량
부탄산 부티르산 4:0 88.1
펜탄산 발레르산 5:0 102.1
헥산산 카프로산 6:0 116.1
옥탄산 카프릴산 8:0 144.2
노난산 펠라르곤산 9:0 158.2
데칸산 카프르산 10:0 172.3
도데칸산 라우르산 12:0 200.3
테트라데칸산 미리스트산 14:0 228.4
헥사데칸산 팔미트산 16:0 256.4
헵타데칸산 마르가르산(다투르산) 17:0 270.4
옥타데칸산 스테아르산 18:0 284.4
에이코산산 아르키드산 20:0 412.5
도코산산 베헨산 22:0 340.5
테트라코산산 리그노세르산 24:0 368.6
헥사코산산 세로트산 26:0 396.7
헵타코산산 카르보세르산 27:0 410.7
옥타코산산 몬탄산 28:0 424.8
트리아콘탄산 멜리스산 30:0 452.9
도트리아콘탄산 락세로산 32:0 481
트리트리아콘탄산 세로멜리스산(싸일산) 33:0 495
테트라트리아콘탄산 제드산 34:0 509.1
펜타트리아콘탄산 세로플라스트산 35:0 523.1
예시적 모노엔산 지방산에는 아래의 표에 제시된 것들이 포함된다.
계통명 통상명 속기 명칭 분자량
시스-4-데센산 옵투실산 10:1(n-6) 170.3
시스-9-데센산 카프롤레산 10:1(n-1) 170.3
시스-5-라우롤레산 라우롤레산 12:1(n-7) 198.4
시스4-도데센산 린데르산 12:1(n-8) 198.4
시스-9-테트라데센산 미리스트올레산 14:1(n-5) 226.4
시스-5-테트라데센산 피세테르산 14:1(n-9) 226.4
시스-4-테트라데센산 투주산 14:1(n-10) 226.4
시스-9-헥사데센산 팔미톨레산 16:1(n-7) 254.4
시스-6-옥타데센산 페트로셀린산 18:1(n-12) 282.4
시스-9-옥타데센산 올레산 18:1(n-9) 282.4
시스-11-옥타데센산 반센산(아스클렙산) 18:1(n-7) 282.4
시스-9-에이코센산 가돌레산 20:1(n-11) 310.5
시스-11-에이코센산 곤도산 20:1(n-9) 310.5
시스-11-도코센산 세톨레산 22:1(n-11) 338.6
시스-13-도코센산 에룩산 22:1(n-9) 338.6
시스-15-테트라코센산 네르본산 24:1(n-9) 366.6
예시적 폴리엔산 지방산에는 아래의 표에 제시된 것들이 포함된다.
계통명 통상명 속기 명칭 분자량
9,12-옥타데카디에노산 리놀레산 18:2(n-6) 280.4
6,9,12-옥타데카트리에노산 리놀렌산 18:3(n-6) 278.4
8,11,14-에이코사트리에노산 디호모리놀렌산 20:3(n-6) 306.5
5,8,11,14-에이코사테트라에노산 아라키돈산 20:4(n-6) 304.5
7,10,13,16-도코사테트라에노산 - 22:4(n-6) 332.6
4,7,10,13,16-도코사펜타에노산 - 22:5(n-6) 330.6
9,12,15-옥타데카트리에노산 - 18:3(n-3) 278.4
6,9,12,15-옥타데카테트라에노산 스테아리돈산 18:4(n-3) 276.4
8,11,14,17-에이코사테트라에노산 - 20:4(n-3) 304.5
5,8,11,14,17-에이코사펜타에노산 EPA 20:5(n-3) 302.5
7,10,13,16,19-도코사펜타에노산 DPA 22:5(n-3) 330.6
4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 DHA 22:6(n-3) 328.6
5,8,11-에이코사트리에노산 미드산 20:3(n-9) 306.5
특정 양태에서, 사용되는 지방산은 올레산이다.
본 발명의 에멀젼 중 안정화제의 양은 다음과 같이 계산한 약물-대-안정화제 전하비로 정의할 수 있다:
전하비 = 약물의 순 양성 전하/안정화제의 순 음성 전하.
당해 에멀젼 중 안정화제의 양은 1:1 내지 1:10의 약물-대-안정화제 전하비 범위 내이다. 특정 양태에서, 안정화제에 대한 약물의 전하비는 1:1 내지 1:5, 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.1의 범위 내이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유화제"는, 오일 액적이 서브마이크론 크기이며 고수용성 약물을 함유하는 수중유 에멀젼의 형성을 가능케 하는 화합물을 지칭한다. 예시적 유화제에는 인지질, 담즙 염, 폴리옥실렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, TWEENS), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(예를 들면, CREMOPHOR), 알부민 및 폴록사머(예를 들면, PLURONIC) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 화합물이 포함된다.
"안정한 수중유 에멀젼"는 에멀젼 중 오일 액적의 50% 이상이 이들의 크기가 3개월 이상 동안 적합한 저장 조건 하에 1배 초과로 증가하지 않는 수중유 에멀젼을 지칭한다.
특정 양태에서, 본 발명의 에멀젼은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개월 이상 동안 안정하다.
특정 양태에서, 본 발명의 에멀젼 중 오일 액적의 평균 크기는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200% 또는 250% 증가하지 않는다.
추가의 양태에서, 인지질을 유화제로서 사용할 수 있다. 인지질은 천연의 공급원으로부터 또는 유기 합성으로 입수한다. 레시틴은 흔히 포스파티딜콜린으로 지칭되는, 인산의 콜린 에스테르에 연결된, 스테아르산, 팔미트산 및 올레산의 디글리세리드의 자연 발생 혼합물이다. 수소화된 레시틴은 레시틴의 제어된 수소화의 생성물이다.
미국 약전(USP)에 따르면, 레시틴은 주로 트리글리세리드, 지방산 및 탄수화물과 같은 다양한 양의 기타 물질과 혼합된, 포스포티딜콜린, 포스포티딜에탄올아민, 포스포티딜세린 및 포스포티딜이노시톨로 이루어진, 아세톤-불용성 인지질의 복합 혼합물을 기술하는 비-독점적 명칭이다.
약제학적으로, 레시틴은 주로 분산제, 유화제 및 안정화제로 사용되며 근육내 및 정맥내 주사, 비경구 영양 제형 및 국부 생성물에 포함된다. 레시틴은 또한 흡입, 근육내 주사 및 정맥내 주사, 경구 캡슐제, 현탁제 및 정제, 직장, 국부 및 질 제제에서 사용을 위한 FDA 불활성 성분 지침에 제시되어 있다.
인지질은 또한 합성할 수 있으며, 통상적인 합성 인지질이 아래에 제시되어 있다.
디아실글리세롤
1,2-디아우로일-sn-글리세롤(DLG)
1,2-디미리스토일-sn-글리세롤(DMG)
1,2-디팔미토일-sn-글리세롤(DPG)
1,2-디스테아로일-sn-글리세롤(DSG)
포스파티드산
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨 염(DMPA, Na)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨 염(DPPA, Na)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨 염(DSPA, Na)
포스포콜린
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)
포스포에탄올아민
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DLPE)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DMPE)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE)
포스포글리세롤
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DLPG)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DMPG)
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄 염(DMP-sn-1-G, NH4)
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DPPG, Na)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DSPG, Na)
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 나트륨 염(DSP-sn-1G, Na)
포스포세린
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린, 나트륨 염(DPPS, Na)
혼합 쇄 인지질
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC)
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(POPG, Na)
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 암모늄 염(POPG, NH4)
리소인지질
1-팔미토일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린(P-리소-PC)
1-스테아로일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린(S-리소-PC)
페길화 인지질
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DPPE
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DSPE
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DPPE
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 750)-MPEG-750-DSPE
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 염
N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DSPE
1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 염
특정 양태에서, 본 발명의 제형 중 인지질은 난 또는 대두 레시틴일 수 있다.
본 발명의 에멀젼 중 인지질의 중량에 의한 양은 약 2% 내지 약 15%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 10%의 범위 내일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담즙 염"은 담즙산의 염, 즉, 글리신 또는 타우린에 접합할 수 있는, 1 내지 3개의 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹에서 종결되는 5개의 탄소 원자 측쇄를 갖는 스테로이드를 지칭한다. 담즘 염에는 콜레이트, 데옥시콜레이트, 케노데옥시콜레이트 또는 우르소데옥시콜레이트 및 이들의 글리신 또는 타우린 접합체, 예를 들면, 글리코데옥시콜레이트(GDC), 글리코콜레이트(GC) 또는 타우로데옥시콜레이트(TDC)가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "보존제"는 본 발명의 에멀젼 제형에서 미생물 성장을 예방할 수 있는 제제를 지칭한다. 본 발명의 수중유 에멀젼은 미생물에 대한 영양분을 함유하며, 따라서 미생물 성장 또는 오염을 조성할 수 있다. 따라서, 당해 제형에서, 특히 다회 용량을 제공하고자 하는 바이알에 담긴 생성물(여기서, 주사기 바늘을 사용한 바이알 마개의 다회 천공이 필요하다)에 대해 보존제가 요구될 수 있다. 본 발명에 유용한 보존제에는 에디트산나트륨(EDTA), 메타중아황산나트륨, 벤조산나트륨, 벤질 알코올, 브로노폴, 파라벤, 크레졸, 페놀, 페녹시에탄올, 아세트산페닐수은, 붕산페닐수은, 질산페닐수은, 소르베이트, 벤조에이트, 소르브산 티메로살, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 염화벤잘코늄 및 염화벤즈에토늄 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 에멀젼 조성물에 사용되는 기타 불활성 성분은 실질적으로 pH 적정용 산 또는 염기(예를 들면, 염산 및 수산화나트륨), 염화나트륨, 만니톨, 슈크로스, 덱스트로스, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 글리세린 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 에멀젼의 장성을 조정하기 위한 제제와 같은 임의의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 에멀젼 제형은 일회용으로 제조하거나 동결보호제(들)를 사용하여 동결건조 고형, 즉, 후일 용해시키고 주사 전 물로 희석하여 수중유 에멀젼을 재형성할 수 있는 "고체중유 분산 시스템"으로 제조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "고체중유 분산 시스템"은 본 발명의 수중유 에멀젼을 냉동-건조(동결건조)하여 제조한 고체 기질을 지칭하며, 당해 고체 기질은 물과 혼합(재구성)함에 따라 유사한 액적 크기의 수중유 에멀젼을 재형성할 수 있다. 특정 양태에서, 재형성된 에멀젼의 평균 액적 크기는 냉동-건조 이전의 에멀젼의 평균 액적 크기의 약 500%, 300% 또는 150% 이하이다. 본 발명의 고체중유 분산 시스템은 임의로는 분무 건조시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 에멀젼 조성물에 사용되는 "동결보호제"는 고체중유 분산 시스템을 형성하기 위한 당해 액적에 대한 고체 기질을 제공하기 위해, 냉동-건조 과정 동안 및 에멀젼의 수성 상 제거시 당해 에멀젼의 불연속 및 서브마이크론 액적을 유지하기 위해 첨가하는 성분을 지칭한다.
본 발명의 에멀젼 조성물에 사용될 수 있는 동결보호제에는 폴리올, 단당류, 이당류, 다당류, 아미노산, 펩타이드, 단백질 및 친수성 중합체 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 폴리올에는 글리세린, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨, 폴리글리시톨 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 단당류에는 글루코스, 만노오스, 프럭토스, 락툴로스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 요오도스, 갈락토스, 탈로스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 릭소스 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 이당류에는 슈크로스, 락토스, 말토스, 이소말토스, 트레할로스, 셀룰바이오스 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 다당류에는 셀룰로스, 아밀로스, 이눌린, 키틴, 키토산, 아밀로펙틴, 글리코겐, 펙틴, 하이아루론산 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 아미노산에는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 타이로신, 발린 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 펩타이드에는 디글리신 및 트리글리신이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 단백질에는 알부민, 콜라겐, 카세인 및 젤라틴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용될 수 있는 친수성 중합체에는 폴리에틸렌 글리콜 포비돈, 폴록사머, 폴리비닐 알코올 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 가장 바람직한 친수성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 및 포비돈이다.
액체 에멀젼 조성물에 사용되는 동결보호제의 농도는 약 2% 내지 약 40% w/w, 예를 들면, 약 5% 내지 약 20% w/w 및 약 10% 내지 약 15% w/w의 범위일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 에멀젼 제형은 다음 단계 중 하나 이상을 수행하여 제조할 수 있다.
(1) 약물, 트리글리세리드 오일, 유화제(들) 및 안정화제(들)을 충분한 양의 휘발성 용매, 예를 들면, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 이소프로판올, 메탄올, 3급-부틸알코올 등에 용해시켜 청정한 용액을 형성하는 단계.
(2) 진공에 의해 또는 용액에 질소 또는 기류를 블로잉하여 용매를 독물학적으로 허용되는 잔여 수준까지 제거하여 오일 상을 수득하는 단계.
(3) 보존제(들), 동결보호제(들) 및 기타 불활성 성분을 물에 용해시켜 수성 상을 형성하는 단계.
(4) 임의로, 당해 오일 및/또는 수성 상을 여과하여 입자를 제거하는 단계.
(5) 수성 상을 오일 상에 첨가하고, 잘 혼합하여 조 수중유 에멀젼을 형성하는 단계.
(6) 조 에멀젼의 pH를 목적하는 pH 범위로 조정하는 단계.
(7) 당해 조 에멀젼을, 에멀젼 액적이 목적하는 평균 크기 범위에 이르고 당해 에멀젼에 직경 5㎛ 초과의 오일 액적이 존재하지 않을 때까지, 대략 18000psi 압력에서 작동하는 고압 균질화기, 예를 들면, 에멀젼 상호작용 챔버가 장착된 미세유동화기 110F(제조원: Microfluidics Corp, 마이애미주 소재)를 통해 2회 내지 10회 통과시키는 단계.
(8) 당해 에멀젼을 멸균 0.2㎛-등급 막 필터에 무균 통과시켜 에멀젼을 멸균시키는 단계.
(9) 여과된 에멀젼을 적합한 멸균 용기에 무균 충전하고 당해 용기를 적합한 멸균 마개로 밀봉하는 단계.
(10) 임의로 당해 에멀젼을 냉동-건조시켜 고체중유 분산 시스템을 형성하는 단계.
(11) 최종 에멀젼 또는 고체중유 분산 시스템에 대한 필수 검사를 수행하는 단계.
본 발명의 조성물은 정맥내, 근육내, 동맥내, 복강내 또는 경구 투여와 같은 다양한 경로를 통해서 이를 필요로 하는 동물에게 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 조성물의 사용 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 고수용성 항-신생물 약물(예를 들면, 비노렐빈 비타르트레이트)을 포함하는 조성물을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명을 이의 실행을 제한하지 않으면서 예시하고자 한다.
실시예 1
선택된 pH 완충액 중 비노렐빈의 pH-안정성 프로파일링
당해 연구는 비노렐빈이 가장 안정한 pH의 범위를 결정하기 위한 것이었다. 97.0㎍/㎖ 농도의 비노렐빈 용액을 인산나트륨 완충액 중에서 pH 1.95, 3.05, 5.98, 7.01 및 8.04로 및 아세트산나트륨 완충액 중에서 pH 4.01 및 5.01로 제조하였다.
완충된 비노렐빈 용액을 40℃에서 저장하였고 다양한 시점에서 비노렐빈 농도를 HPLC로 분석하였다. 각각의 완충액 중 비노렐빈의 안정성을 나타내는, 초기 농도 이후의 비노렐빈의 회수율은 표 1에 제시한다. 비노렐빈이 가장 안정한 pH 범위를 최대 회수율을 토대로 하여 정하였다.
Figure 112007012890270-PCT00001
결론: 비노렐빈은 pH 3 내지 5에서 가장 안정한 것으로 나타났고, 따라서 기타 실시예에 사용한 에멀젼 제형에 대하여 산성 pH 범위를 선택하였다.
실시예 2
에멀젼의 오일 상으로의 비노렐빈 혼입에 대한 안정화제의 효과
수중에서의 비노렐빈의 높은 용해도 때문에, 표준 오일 상으로의 이의 혼입이 최소인 것으로 밝혀졌다. 즉, 안정화제의 부재하에 비노렐빈은 주로 수성 상에 존재한다.
당해 연구의 목적은 에멀젼의 오일 상으로의 비노렐빈 혼입에 대한 선택된 안정화제의 효과를 측정하는 것이었다. 비노렐빈이 약 염기이기 때문에, 안정화제는 친유성 특성을 갖는 산인 것이 바람직하다. 올레산나트륨, 비타민 E 석시네이트, 리보플라빈-5-포스페이트 나트륨 및 콜레스테롤 설페이트를 포함하는 4가지의 안정화제를 평가하였다. 각각의 안정화제는 산 그룹 헤드 및 친유성 테일을 포함하며, 일반적으로 주사용으로 적합한 것으로 사료된다.
당해 연구에 사용된 에멀젼은 1.4%(w/w) 비노렐빈 비타르트레이트, 10%(w/w) 대두유, 1.2%(w/w) 대두 레시틴[포스포리폰(PhospholiponR) 90G, 제조원: PHOSPHOLIPID GmbH], 0.005%(w/w) 이나트륨 EDTA 및 2.25%(w/w) 글리세롤을 함유하였다. 제형에 첨가한 각각의 안정화제의 농도는 올레산나트륨 1.57%(w/w), 비타민 E 석시네이트 2.73%(w/w), 리보플라빈-5-포스페이트 나트륨 2.46%(w/w) 및 콜레스테롤 설페이트 2.52%(w/w)이다. 임의의 안정화제("대조군")를 갖지 않은 제형 및 별도의 PhospholiponR 90G를 갖는 제형을 또한 당해 연구에서 평가하였다.
오일 상으로의 당해 약물 혼입은 특히 당해 목적을 위해 개발된 투석 방법을 사용하여 검사하였다. 당해 방법은 에멀젼 500mg을 10,000 MW 컷오프(cufoff)를 갖는 Slide-A-Lyzer 투석 카세트에 충전하는 단계, 당해 카세트를 pH 7.4의 인산완충염(PBS) 70㎖ 중에 위치시키는 단계 및 당해 용액을 플랫폼 혼합기에서 100RPM에서 혼합하는 단계를 포함하였다. 소용적의 PBS(1㎖)를 각각의 시점에 제거하여 비노렐빈 농도를 HPLC로 분석하였다. PBS 중 비노렐빈 농도의 시간 프로파일은 도 1에 도시한다. 높은 혼입 및 작고 균일하며 안정한 에멀젼 액적을 제공한 안정화제를 기타 실시예에서 사용하는 에멀젼 제형에 대한 바람직한 안정화제로서 선택하였다.
결론: 선택된 안정화제는 PBS 중 비노렐빈의 농도의 현저한 감소로 증명된 바와 같이 오일 액적 중에 비노렐빈의 농도를 유지시킬 수 있었으며, 이는 당해 액적이 이들의 크기로 인해 투석 막을 통과할 수 없기 때문이다. 비타민 E 석시네이트, 올레산나트륨 및 리보플라빈-5-포스페이트가 가장 효과적인 안정화제인 것으로 나타났다.
실시예 3
에멀젼으로의 비노렐빈 혼입에 대한 올레산나트륨 농도의 효과
강력 안정화제인 올레산나트륨을 결정하기 위해, 실시예 2에서와 동일한 조성물의 에멀젼을 올레산나트륨을 사용하여 각각 1:4, 1:3, 1:2 또는 1:1의 비노렐빈-대-올리에이트산염 몰비, 또는 각각 1:1, 1:0.75, 1:0.5 또는 1:0.25의 전하비에 상응하는 1.57%(w/w), 1.18%(w/w), 0.78%(w/w) 또는 0.39%(w/w)로 제조하였다. 투석 검사는 실시예 2에 기술한 바와 동일한 조건 하에 수행하였으며, 20시간 동안 8개의 시점을 취하였다. PBS 샘플을 각각의 시점에 인산완충염 중 비노렐빈 농도에 대하여 HPLC로 분석하였다. 당해 결과는 도 2에 도시한다. 올레산나트륨의 최적 농도는 혼입 결과 및 에멀젼 안정성을 토대로 하여 결정하였다.
결론: 1:4의 비노렐빈-대-올리에이트산염 몰비(1:1의 전하비)로 첨가한 올레산나트륨은 비노렐빈의 수성 상으로의 분할을 완벽하게 중지시켰다.
실시예 4
중성 pH에서 에멀젼 중 비노렐빈의 안정성
바람직한 안정화제 및 안정화제 농도를 결정하기 위해, 예비 에멀젼을 제조하고 단기 안정성에 대하여 검사하였다. 당해 연구의 목적은 비노렐빈 안정성을 토대로 pH 중성 에멀젼의 가능성을 결정하는 것이었다. 제조한 에멀젼은 다음의 조성물을 함유하였다.
%(w/w)
비노렐빈 비타르트레이트 1.389(10mg/㎖ 비노렐빈 유리 염기에 상응하는)
대두유 10
대두 레시틴 1.2
이나트륨 EDTA 이수화물 0.005
글리세롤 2.25
올레산나트륨 1.57
물 부가하여 100이 되게 하는 양
pH 7.4
당해 에멀젼의 물리적 및 화학적 안정성 둘 다를 당해 실험에서 검사하였다. 물리적 안정성은 레이저 광 산란 분광기(Malvern zetasizer 3000)를 사용하여 평균 액적 크기를 측정하고 당해 에멀젼의 거시적 및 현미경적 외형을 관찰함으로써 조사하였다. 화학적 안정성은 비노렐빈 안정성으로 나타내어지며 HPLC 분석으로 조사하였다.
Figure 112007012890270-PCT00002
Figure 112007012890270-PCT00003
결론: pH 7.4의 베노렐빈 에멀젼은 물리적 및 화학적 둘 다에서 안정하지 않았다.
실시예 5
에멀젼 균일성 및 액적 크기에 대한 에멀젼 pH의 효과
pH-중성 에멀젼(실시예 4)가 만족스러운 화학적 안정성을 나타내는 데 실패한 후, 당해 연구는 다양한 pH(실시예 1)에서 에멀젼의 안정성을 조사하기 위해 수행하였다.
추가로, 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 첨가하여 대두유의 50%를 대체하였다. MCT의 브랜드 제품(제조사[Sasol]의 MiglyolR812)을 사용하였다. MCT의 첨가는 에멀젼 안정성을 개선시키고 액적 크기를 감소시키기 위한 것이었다. 대두유와 MCT의 1:1 비의 조합을 다수의 IV 지방질 에멀젼 생성물에 사용하였으며, 이에 따라 비노렐빈에 대한 담체로 허용가능한 것으로 간주되었다.
당해 에멀젼 제형은 다음을 함유하였다.
성분 %(w/w)
베노렐빈 1.39
대두유 5
Miglyol 812N 5
대두 레시틴 1.2
이나트륨 EDTA 이수화물 0.005
글리세롤 2.25
올레산나트륨 1.57
탈이온수 충분량
당해 에멀젼의 pH를 0.5N HCl을 사용하여 7.03, 5.97, 4.97, 4.52, 3.95 및 3.74로 조정하였다. 이들 에멀젼의 물리적 안정성을 조사하였고 이들의 외형은 표 4에 요약되어 있다. 외형이 가장 균일하고 가장 작고 가장 안정한 액적 크기를 갖는 에멀젼을 선택하였다.
Figure 112007012890270-PCT00004
결론: 균일한 외형 및 작은 액적 크기(<200nm)의 비노렐빈 에멀젼은 오직 pH 7.0 또는 pH 7.3에서만 가능하였다.
실시예 6
pH 3.7 에멀젼 안정성
실시예 5에서 제조한 pH 3.7 에멀젼의 일부분을 사용하여 당해 에멀젼의 물리 및 화학적 안정성을 관찰하였다. 당해 에멀젼을 2㎖ 들이 유리 바이알로 분취하고 -20℃, 25℃ 및 40℃에 저장하였다. 4주까지의 안정성 결과가 도출되었다(표 5 및 6).
Figure 112007012890270-PCT00005
Figure 112007012890270-PCT00006
결론: pH 3.7 비노렐빈 에멀젼은 25℃에서 물리적 및 화학적으로 안정한 것으로 나타났다.
실시예 7
희석 연구
당해 연구는 당해 에멀젼을 정맥내 투여를 위해 희석해야 하는 방법을 결정하기 위해 수행하였다. 바람직한 에멀젼은 산성이기 때문에, 정맥내 주사의 목적을 위해 중화 및/또는 희석 단계를 검사하였다.
53mM 아르기닌 유리 염기 또는 50mM 수산화나트륨을 1:1 용적비로 사용하여 pH 3.7 액체 에멀젼을 5.0mg/㎖ 비노렐빈 유리 염기까지 희석하였다. 희석된/중화된 에멀젼의 pH는 53mM 아르기닌을 사용한 경우 7.08이었고, 50mM 수산화나트륨을 사용한 경우 7.29였다. 당해 에멀젼을 실온에서의 액적 안정성 관찰을 위해 5% 덱스트로스 용액(D5W)을 사용하여 0.5mg/㎖ 및 2mg/㎖ 비노렐빈 유리 염기까지 추가 희석하였다.
기타 연구에서, pH 3.7 에멀젼을 중화제로서 아르기닌 또는 수산화나트륨 없이 D5W 또는 락테이트화 링거(LR) 주사액으로 희석하였다. 다시, 희석된 에멀젼을 액적 안정성에 대하여 평가하였다. 희석된 에멀젼의 안정성 결과가 표 7 및 표 8에 제시한다.
Figure 112007012890270-PCT00007
Figure 112007012890270-PCT00008
결론: 실시예 5의 pH 3.7 비노렐빈 에멀젼은 정맥내 주사 전 D5W로 희석할 수 있다.
실시예 8
안정성, 정맥 자극 및 급성 독성 연구를 위한 비노렐빈 에멀젼의 제조
당해 실시예에서, 다음의 조성물을 갖는 에멀젼을 제조하였다.
성분 %(w/w)
비노렐빈 비타르트레이트 1.4
Miglyol 812N 15
대두 레시틴 7.5
이나트륨 EDTA 이수화물 0.005
올레산 1.5
슈크로스 15
충분량의 탈이온수 100
pH 적정을 위한 HCl 3.5 +/- 0.2
뱃치(batch) 크기는 108㎖였다. 다음은 제조 방법을 기술한다.
A. 비노렐빈 타르트레이트, Miglyol 812N, 대두 레시틴 및 올레산을 맑은 용액을 형성하기에 충분한 양의 탈수된 에탄올에 용해시켜 오일 상을 제조하였다. 회전증발농축기{Rotavapor(BUCHI R-114)}을 사용하여 에탄올을 1% 미만의 잔여 에탄올 농도로 제거하였다.
B. 슈크로스 및 이나트륨 EDTA 이수화물을 주사용수에 용해시켜 수성 상을 제조하였다.
C. 오일 상과 수성 상을 Silverson 균질화기(2'' 헤드를 갖는 모델 L4RT)를 사용하여 5,000 내지 10,000RPM에서 약 5분 동안 함께 혼합하여 조 에멀젼을 형성하였다.
D. 당해 조 에멀젼의 pH를 1N HCl을 사용하여 3.5로 적정하였다.
E. 조에멀젼을 미세유동화기 모델 110S에서 6회 통과 동안 균질화시켰다.
F. 층류 후드(hood)에서, 당해 에멀젼을 0.45㎛ 필터에 이어서 0.2㎛ 멸균 필터(제조사[Sartorius], MiniSart)를 통해 여과시켰다.
G. 여과된 에멀젼을 5㎖ 분취액으로 5㎖ 들이 예비-멸균 유리 바이알로 분배하였다. 이들 바이알을 전-멸균 고무 마개로 밀봉하였다.
실시예 9
비노렐빈 에멀젼의 안정성
실시예 8에서 제조한 에멀젼 중 비노렐빈의 화학적 안정성을 역상 HPLC 방법을 사용하여 연구하였다. 당해 방법은 에멀젼 중 비노렐빈의 농도 및 순도의 결정을 가능케 한다. 당해 에멀젼의 비노렐빈 화학적 안정성 데이타가 아래의 표에 제시한다.
Figure 112007012890270-PCT00009
실시예 8에서 제조한 에멀젼의 물리적 안정성을 또한 평가하였다. 물리적 안정성은 에멀젼이 이의 평균 액적 크기를 유지하는 능력 및 거대 액적(직경 >5㎛)의 부재로 측정하였다. 평균 액적 크기는 Malvern Zetasiziser 5000을 사용하여 레이저 광 산란으로 결정하였고, 거대 액적(직경 >5㎛)의 존재는 400X 배율의 광학 현미경을 사용하여 비희석 에멀젼을 관찰함으로써 조사하였다. 당해 에멀젼의 물리적 안정성 데이타가 아래의 표에 제공되어 있다.
Figure 112007012890270-PCT00010
결론: 비노렐빈은 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 실시예 8에서 제조한 에멀젼 중에서 화학적으로 안정하며, 당해 에멀젼은 12주(3개월) 이상 2 내지 8℃에서 물리적으로 안정하다.
실시예 10
냉동-건조 비노렐빈 에멀젼
당해 연구는 액체 에멀젼의, 액체 에멀젼보다 안정한 것으로 사료되는 냉동-건조 에멀젼 또는 "고체중유 분산 시스템"으로의 전환 가능성을 입증하기 위한 것이었다.
낮은 pH(pH 3.75) 및 중성 pH(pH 7.14) 에멀젼 제형 둘 다를 설계하였고 냉동-건조 또는 동결건조 연구용으로 제조하였다.
당해 제형은 다음을 함유하였다.
%(w/w)
비노렐빈 비타르트레이트 1.39
Miglyol 812N 15
대두 레시틴 7.5
이나트륨 EDTA 이수화물 0.005
올레산 1.45
슈크로스 15
탈이온수 부가하여 100이 되게 하는 양
냉동-건조 에멀젼을 제조하기 위해, 비노렐빈 비타르트레이트, Miglyol 812N, 포스포리폰 90G 및 올레산을 먼저 맑은 용액을 형성하기에 충분한 양의 탈수화 에탄올에 용해시켰다. 실온에서 진공하에 회전 증발농축기를 사용하여 밤새 에탄올을 제거하여 오일 상을 수득하였다. 오일 상을 슈크로스 및 나트륨 EDTA를 함유하는 수성 상과 혼합하고 고전단 균질화기를 사용하여 조 에멀젼을 형성하였다. 당해 제형에 사용한 올레산은 자연적으로 낮은 pH 에멀젼을 초래하였다. 이어서 당해 조 에멀젼을 6회 통과 동안 미세유동화시켜 pH 3.75 최종 에멀젼을 형성하였다.
pH 3.75 조 에멀젼의 일부분을 0.5N 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.14로 조정하였다. 이어서 당해 조 에멀젼을 6회 통과 동안 미세유동화시켜 pH 7.14 최종 에멀젼을 형성하였다. 두 에멀젼 모두를 0.2-㎛ 필터를 통해 여과하고 5㎖ 들이 바이알에 각각 1㎖씩, 또는 2㎖ 들이 바이알에 각각 0.2㎖씩 충전하였다. 충전물의 높이는 약 3 내지 4mm였다. 당해 바이알을 동결건조 마개로 부분적으로 막고 냉동-건조기(제조사[FTS System]의 Dura-StopTMmp)를 사용하여 냉동-건조시켰다.
냉동-건조 주기 완료시, 냉동-건조기 챔버를 다시 질소 가스 NF로 약 대기의 95% 대기압까지 충전한 후, 선반을 붕괴시켜 완전히 막았다. 마개로 막은 바이알을 알루미늄 주름 밀봉재로 밀봉하였다.
건조된 에멀젼 또는 고체중유 분산 시스템은 균일한 외형을 갖는 백색 "케이크"였다. 시험 전, 당해 동결건조물을 탈이온수에 용해시키고 1분 내지 2분 동안 혼합하여 액체 에멀젼을 재형성하였다. 외형(거시적 및 현미경적)을 기록하였고, 액적 크기를 결정하였다(표 9).
고체중유 분산 시스템을 탈이온수로 재구성하여 제조한 비노렐빈 에멀젼
에멀젼 pH 외형 현미경적 외형 입자 크기(nm)
3.75 균일 ≥5㎛ 액적 없음 120.1±3.0
7.14 비균일 ≥5㎛ 액적 다수 수득 불가
결론: pH 3.7 비노렐빈 에멀젼을 냉동-건조시켜 고체중유 분산 시스템을 형성할 수 있으며, 이러한 고체중유 분산 시스템은 물에 희석시 초기 에멀젼과 유사한 크기 특성을 갖는 수중유 에멀젼을 형성할 수 있다.
실시예 11
정맥 자극 검사
당해 검사의 목적은 본 발명의 비노렐빈 에멀젼의 정맥 자극을 시판되는 비노렐빈 용액 제품과 비교하는 것이었다. 사용된 베노렐빈 에멀젼은 실시예 8에서와 같이 제조하였다(냉동-건조 단계 없이). 시판되는 비노렐빈 용액(중국의 제조사[Sino-Sanofi]에서 판매하는 MINNUOBINR)은 pH 3.5에서 수중 1% 비노렐빈 타르트레이트(1% 비노렐빈 유리 염기에 해당하는)을 함유한다. 당해 생성물은 제조사[GlaxoSmithKline]에 의해 미국에서 판매되는 NavelbineR과 동일한 조성을 갖는다.
6마리의 백색 토끼를 3개 그룹으로 나누었다(각각의 그룹 당 2마리, 1마리의 수컷 및 1마리의 암컷). 각각의 토끼에게 5일 동안 매일 연속적으로 변연귀정맥을 통해 정맥내 일시 주사를 제공하였다. 그룹 I에는, 음성 대조군으로서 5% 덱스트로스 용액(D5W)을 매일 주사하였다.
그룹 II에게, 양성 대조군으로서 MINNUOBINR을 D5W 중 0.3% 비노렐빈 유리 염기까지 희석한 후 1.68mg/kg/일의 용량으로 투여하였다.
그룹 III에게, 실시예 8에서와 같이 제조한 비노렐빈 에멀젼을 1%(비희석)로 또는 D5W 중 0.3% 비노렐빈 유리 염기까지 희석한 후 1.68mg/kg/일의 용량으로 투여하였다.
실시예 8에서와 같이 제조한 비노렐빈 에멀젼으로 처리한 그룹 III에서는 외형 조사 및 병리학적 조직학 검사에 의해 어떠한 약물 관련 정맥 자극 징후도 관찰되지 않았다. 관찰된 모든 변화는 주사 중 기계적 천자로 인한 것이었다. 그룹 II(MINNUOBINR으로 처리한)의 토끼는 경미한 내지 중간 수준의 정맥 자극의 징후를 나타내었다.
결론: 본 발명의 비노렐빈 에멀젼은 정맥 자극을 유발하지 않았던 반면, 용액 제형은 동일한 정맥내 용량에서 현저한 정맥 자극을 초래하였다.
실시예 12
급성 독성 검사
당해 검사의 목적은 마우스에서 실시예 8에서와 같이 제조한 비노렐빈 에멀젼과 시판되는 비노렐빈 용액 제품(MINNUOBINR)의 급성 독성을 비교하는 것이었다.
마우스(100마리)를 각 그룹 당 20마리(10마리의 수컷과 10마리의 암컷)씩 다섯(5)개의 용량 그룹으로 나누었다. MINNUOBINR 및 실시예 8에 기술한 바와 같은 비노렐빈 에멀젼을 정맥 내로 투여하였다. 즉각적인 반응을 관찰하였으며 블리스(Bliss) 방법을 사용하여 급성 독성을 계산하였다.
iv x 1 급성 독성 LD50 수치는 다음과 같이 계산하였다.
비노렐빈 용액(MINNUOBINR): 37.56(34.24-41.21)mg/kg
비노렐빈 에멀젼(실시예 8): 40.93(37.75-44.38)mg/kg
결론: 이들 두 그룹 사이에 통계적 차이는 없었다.
실시예 13
항암 효능 검사
당해 검사의 목적은 마우스 루이스(Lewis) 폐암을 갖는 마우스 또는 사람 유방암(Bcap-37)을 이종이식한 마우스에서 실시예 8에서와 같이 제조한 비노렐빈 에멀젼과 시판되는 비노렐빈 용액 제품(MINNUOBINR, 실시예 11)의 항암 활성을 비교하는 것이었다. 당해 동물에 2가지의 동등한 독성 용량, 즉, 실시예 12에서 결정된 바와 같은 1/5 및 1/10의 LD50 용량의 비노렐빈 제형을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 주사하였다. 덱스트로스 용액(5%, D5W)을 음성 대조군으로 사용하였다. 각각의 제형을 6일 동안 매일 제공하였다. 종양 크기를 측정하여 효능을 결정하였으며, 평균 종양 억제 수치를 계산하였다. 각각의 암 모델에 대하여, 2가지 연구를 각 처리 그룹에서 10마리의 마우스를 사용하여 수행하였다. 도 3은 이종이식 모델에서 모든 처리 그룹의 평균 종양 성장 곡선을 나타낸다. 아래의 표는 평균 종양 억제 수치를 제시한다.
Figure 112007012890270-PCT00011
Figure 112007012890270-PCT00012
결론: 실시예 8에 따라 제조한 비노렐빈 에멀젼 제형은 마우스 및 사람 암 둘 다에 대하여 용량-의존적 항암 활성을 나타내었다. 이의 항암 효능은 비노렐빈 용액 제형과 통계적으로 동등한 것으로 나타났다.
실시예 14
약동학 연구
당해 검사의 목적은 랫트에서 실시예 8에서와 같이 제조한 비노렐빈 에멀젼의 약동학적 특성을 수득하고 이를 시판되는 비노렐빈 용액 제품(MINNUOBINR, 실시예 11)와 비교하는 것이었다.
제1 연구에서는, 토끼에 비노렐빈 에멀젼을 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 2, 4 및 8mg/kg 투여하였고, 혈액 샘플을 취하고 승인된 LC-MS 방법을 사용하여 분석하였다. 총 36마리의 랫트를 각 용량에 대하여 12마리씩 사용하였으며, 여기서, 6마리는 투여 후 0 내지 6시간 동안 혈액 샘플링을 위해 사용하였고, 나머지 6마리는 6 내지 12시간 동안 사용하였다. 혈액 농도 곡선은 도 4에 도시되어 있으며, 약동학 매개변수는 아래의 표에 제시한다.
Figure 112007012890270-PCT00013
제2 연구에서는, 랫트에게 비노렐빈 에멀젼(실시예 8) 및 비노렐빈 용액(MINNUOBINR, 실시예 11) 둘 다를 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 4mg/kg 투여하였고, 혈액 샘플을 취하여 승인된 LC-MS 방법을 사용하여 분석하였다. 총 24마리의 랫트를 각 제형에 대하여 12마리씩 사용하였으며, 여기서, 6마리는 투여 후 0 내지 6시간 동안 혈액 샘플에 사용하였으며, 나머지 6마리는 6 내지 12시간 동안 사용하였다. 혈액 농도 곡선은 도 5에 나타내어져 있으며, 약동학 매개변수는 아래의 표에 제시되어 있다.
Figure 112007012890270-PCT00014
결론: 2가지 구획 모델을 토대로 하여, 2, 4 및 8mg/kg 용량의 비노렐빈 에멀젼을 수여한 후 랫트에서의 비노렐빈의 추산된 소거 반감기는 각각 9.75, 1.22 및 9.09시간이었으며, AUC0-24는 각각 1133.74, 2271.48 및 4396.36㎍·h/L이었다. AUC와 용량 사이에 선형 관계가 관찰되었다. 소거 반감기 및 AUC 수치를 토대로 하여, 에멀젼 및 용액은 약동학적으로 매우 유사하다.
실시예 15
생체분포 연구
당해 검사의 목적은 랫트에서 실시예 8에서와 같이 제조한 비노렐빈 에멀젼의 생체분포 특성을 수득하고 이를 시판되는 비노렐빈 용액 제품(MINNUOBINR, 실시예 11)과 비교하는 것이었다.
당해 연구에서, 비노렐빈 에멀젼(실시예 8) 및 비노렐빈 용액(MINNUOBINR, 실시예 11) 둘 다를 랫트에 꼬리 정맥을 통해 정맥 내로 4mg/kg 투여하였으며, 각종 기관 샘플을 투여 후 15분, 2시간 및 8시간째에 취하여 승인된 LC-MS 방법을 사용하여 분석하였다. 각 제형에 대하여, 총 18마리의 랫트를 각 시점마다 6마리씩 사용하였다. 기관 내의 비노렐빈의 농도가 아래의 표에 제시되어 있다.
Figure 112007012890270-PCT00015
Figure 112007012890270-PCT00016
Figure 112007012890270-PCT00017
결론: 당해 에멀젼 및 용액은 일반적으로 유사한 생체분포 특성을 나타내었다. 당해 에멀젼은 비노렐빈이 뇌로 진입하는 것을 방지하는 것으로 나타났으며, 이는 통상적으로 용액 제형에 관련된 말초 신경병증 및 변비와 같은 신경독성의 감소 가능성을 제시할 수 있다.

Claims (31)

  1. (a) 오일 상 및 수성 상을 갖는 에멀젼이며,
    (b) 약물이 실질적으로 오일 상에 존재하는,
    트리글리세리드 오일, 유화제, 안정화제, 물 및 고수용성 약물을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 에멀젼이 pH 3 내지 7의 범위에 있는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약물 단독으로는 정맥 독성인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약물이 얌염기성인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약물이 도파민, 시프로플록사신, 반코마이신, 노르반코마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 빈카 알칼로이드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약물이 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트(1:2)(염)]의 화학명 및 하기 구조를 갖는 비노렐빈 비타르트레이트 또는 기타 약제학적으로 허용되는 비노렐빈의 염인 조성물.
    Figure 112007012890270-PCT00018
  7. 제1항에 있어서, 트리글리세리드 오일이 장쇄 지방산을 갖는 트리글리세리드, 중쇄 지방산을 갖는 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 유화제가 난(卵) 레시틴, 대두 레시틴, 합성 인지질 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 안정화제가 지방산, 리보플라빈-5-포스페이트, 비타민-E 석시네이트, 콜레스테롤 설페이트 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 지방산이 올레산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 약물이 50mg/㎖ 이상의 수용해도를 갖는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 약물이 100mg/㎖ 이상의 수용해도를 갖는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 약물이 500mg/㎖ 이상의 수용해도를 갖는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 약물이 1000mg/㎖ 이상의 수용해도를 갖는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 약물-대-안정화제 전하비가 1:1 내지 1:10의 범위인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 약물의 90% 이상이 에멀젼의 오일 상에 존재하는 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 약물의 95% 이상이 에멀젼의 오일 상에 존재하는 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 조성물 중 약물이 1 내지 50mg/㎖의 농도 범위인 조성물.
  19. (a) 약 0.01% 내지 약 5.0%(w/v) 농도의 약물(유리 염기),
    (b) 약 5% 내지 약 10%(w/v) 농도의 대두유,
    (c) 약 5% 내지 약 10%(w/v) 농도의 중쇄 트리글리세리드,
    (d) 약 1.5% 내지 7.5%(w/v) 농도의 올레산,
    (e) 약 1.2% 내지 10%(w/v) 농도의 난 레시틴,
    (f) 약 10% 내지 15%(w/v) 농도의 슈크로스,
    (g) 약 0.005%(w/v) 농도의 에디트산나트륨 탈수화물,
    (h) pH를 pH 3 내지 5로 조정하기 위한 수산화나트륨/염산 및
    (i) 물을 포함하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물 전달용 조성물.
  20. (a) 약 0.01% 내지 약 5.0%(w/v) 농도의 약물(유리 염기),
    (b) 약 5% 내지 약 20%(w/v) 농도의 대두유,
    (c) 약 1.5% 내지 7.5%(w/v) 농도의 올레산,
    (d) 약 1.2% 내지 10%(w/v) 농도의 대두 레시틴,
    (e) 약 10% 내지 15%(w/v) 농도의 슈크로스,
    (f) 약 0.005%(w/v) 농도의 에디트산나트륨 탈수화물,
    (g) pH를 pH 3 내지 5로 조정하기 위한 수산화나트륨/염산, 및
    (h) 물을 포함하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물 전달용 조성물.
  21. (a) 약 0.01% 내지 약 5.0%(w/v) 농도의 약물(유리 염기),
    (b) 약 5% 내지 약 20%(w/v) 농도의 대두유,
    (c) 약 1.5% 내지 7.5%(w/v) 농도의 올레산,
    (d) 약 1.2% 내지 10%(w/v) 농도의 대두 레시틴,
    (e) 약 2.5%(w/v) 농도의 글리세린,
    (f) 약 0.005%(w/v) 농도의 에디트산나트륨 탈수화물,
    (g) pH를 pH 3 내지 5로 조정하기 위한 수산화나트륨/염산, 및
    (h) 물을 포함하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물 전달용 물질의 조성물.
  22. (a) 약 1.0%(w/v) 농도의 비노렐빈 비타르트레이트,
    (b) 약 10%(w/v) 농도의 중쇄 트리글리세리드,
    (c) 약 1.5%(w/v) 농도의 올레산,
    (d) 약 7.5%(w/v) 농도의 대두 레시틴,
    (e) 약 15%(w/v) 농도의 슈크로스,
    (f) 약 0.005%(w/v) 농도의 에디트산나트륨 탈수화물,
    (g) pH를 약 3.75로 조정하기 위한 수산화나트륨/염산, 및
    (h) 물을 포함하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물 전달용 조성물.
  23. (a) 약 1.0%(w/v) 농도의 비노렐빈 비타르트레이트,
    (b) 약 5%(w/v) 농도의 대두유,
    (c) 약 5%(w/v) 농도의 중쇄 트리글리세리드,
    (d) 약 1.5%(w/v) 농도의 올레산,
    (e) 약 7.5%(w/v) 농도의 대두 레시틴,
    (f) 약 15%(w/v) 농도의 슈크로스,
    (g) 약 0.005%(w/v) 농도의 에디트산나트륨 탈수화물,
    (h) pH를 약 3.75로 조정하기 위한 수산화나트륨/염산, 및
    (i) 물을 포함하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물을 정맥내, 근육내 또는 동맥내 경로에 의해 전달하기 위한 조성물.
  24. 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 액체 에멀젼 조성물을 냉동-건조시켜 제조한 고체중유 분산액(oil-in-solid dispersion)을 포함하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물의 전달용 조성물.
  25. 수화되는 경우 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 생성하는, 고수용성, 정맥 독성 및 약염기성 약물의 동결건조 제형.
  26. 제25항에 있어서, 액체 매질 중에 재구성되어 크기가 동결건조 전 입자와 비교하여 1배 미만으로 증가하는 입자를 제공하는 동결건조 제형.
  27. 약물이 빈카 알칼로이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 제1항 또는 제19항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료방법.
  28. 제27항에 있어서, 빈카 알칼로이드의 약제학적으로 허용되는 염이 비노렐빈 비타르트레이트인 방법.
  29. 제22항 또는 제23항에 따르는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물을 정맥내 투여하는 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물을 근육내 또는 동맥내 투여하는 방법.
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