MX2007000416A - Composiciones para suministrar farmacos altamente solubles en agua. - Google Patents
Composiciones para suministrar farmacos altamente solubles en agua.Info
- Publication number
- MX2007000416A MX2007000416A MX2007000416A MX2007000416A MX2007000416A MX 2007000416 A MX2007000416 A MX 2007000416A MX 2007000416 A MX2007000416 A MX 2007000416A MX 2007000416 A MX2007000416 A MX 2007000416A MX 2007000416 A MX2007000416 A MX 2007000416A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- emulsion
- composition according
- oil
- further characterized
- vinorelbine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
La presente invencion provee composiciones para suministrar farmacos altamente solubles en agua (tales como alcaloides vinca) y metodos para utilizar dichas composiciones.
Description
COMPOSICIONES PARA SUMINISTRAR FÁRMACOS ALTAMENTE SOLUBLES EN AGUA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona con una composición en emulsión para suministrar fármacos altamente solubles en agua como alcaloides vinca.
TÉCNICA ANTECEDENTE
A pesar de años de investigación en el desarrollo de agentes terapéuticos más efectivos y seguros contra el cáncer, los fármacos cancerígenos siguen siendo extremadamente tóxicos para los pacientes. Las toxicidades sistémicas comunes asociadas con fármacos para cáncer, como agentes quimioterapéuticos, incluyen supresión de médula ósea, astenia, neuropatía periférica, disnea, alopecia, etc. Para empeorar las cosas, muchos fármacos cancerígenos inyectados intravenosamente pueden ocasionar reacciones locales en el sitio de inyección lo que resulta en irritación de las venas, dolor, necrosis de tejido y/o tromboflebitis. La consecuencia de reacciones en el sitio de inyección a un agente de quimioterapia puede incluir dolor extremo, terminación anticipada del tratamiento con fármaco, heridas que son difíciles de curar, cicatrices, daño permanente al tejido y, en el peor de los casos, amputación. Los alcaloides aislados de la planta vinca pervinca {Vinca rosea) y derivados de ésta, en subconjunto "alcaloides vinca" ha probado ser efectivos como terapia de primera línea para muchos tipos de linfomas, leucemias y otros cánceres. La vincristina y vinblastina consisten en una porción de catarantina ligara a vindolina, y las estructuras difieren por una sustitución individual en el grupo vindolina. Vindesina, un derivado de desacetil carboxiamida de vinblastina se sintetizó posteriormente. En consecuencia, se utilizaron novedosos enfoques sintéticos para generar compuestos que diferían de los compuestos naturales mediante la presencia de un anillo de catarantina de ocho en vez de nueve miembros, incluyendo vinorelbina, que esta comúnmente disponible como una sal tartrato, es decir, bitartrato de vinorelbina o tartrato de vinorelbina. Los alcaloides vinca son fármacos altamente citotóxicos que interrumpen los microtúbulos, inhiben la división celular e inducen la apoptosis. Sin desear estar ligado a una teoría en particular, se cree que los alcaloides vinca ejercen sus efectos citotóxicos al unirse a la tubulina, la subunidad de proteína de los microtúbulos. La vincristina, vinblastina y vlnorelbina son los miembros mejor conocidos de esta familia de fármacos y se utilizan ampliamente de forma clínica. A pesar de tener estructuras similares y mecanismos de acción, los alcaloides vinca difieren en su actividad anti-tumor y toxicidades. Por ejemplo, la vincristina se utiliza principalmente para tratar cáncer hematológico y la neurotoxicidad es limitada por la dosis. En contraste, la vinorelbina está aprobada para uso como un agente individual para tratar cáncer de mama y de pulmón de células no pequeñas, y su reacción en el sitio de inyección es más severa entre todos los fármacos de alcaloides vinca. Se sabe bien que todos los fármacos de alcaloides vinca están asociados con reacciones adversas en el sitio de inyección. Por ejemplo, el producto de vinorelbina actual aprobado en los E.U.A. (NAVELBINE®) tiene una advertencia de "caja negra" debido a su severa reacción en el sitio de inyección. NAVELBINE® supuestamente se asocia con una alta incidencia (51 %-61 %) de reacciones locales en el sitio de inyección, caracterizado por dolor y flebitis en el sitio de inyección. La reacción en el sitio de inyección o extravasación de NAVELBINE® puede ser severa, que va de dolor considerable, irritación y necrosis de tejido a tromboflebitis (información de producto de NAVELBINE® por GlaxoSmithKIine). NAVELBINE® (tartrato de vinorelbina) es una formulación en solución simple para administración intravenosa. Cada frasco contiene tartrato de vinorelbina equivalente a 10 mg (frasco de 1-ml) o 50 mg (frasco 5 ml) vinorelbina en agua para inyección a pH 3.5. Rittenberg reportó cuidado posterior al incidente y manejo de la irritación venosa o flebitis debido a NAVELBINE® {Oncol. Nurs. Forum 22: 707-10, 1995). Mare reportó métodos para prevenir la toxicidad venosa de NAVELBINE® mediante la co-administración de fármacos anti-inflamatorios como defibrotida o cetorolac, o cambiar calendarios de infusión a partir de una infusión en bolo a una infusión lenta {Support Care Cáncer 11: 593-6, 2003). Sin embargo, el problema de toxicidad en el sitio de inyección de vinorelbina u otros alcaloides vinca no se ha tratado apropiadamente a partir del enfoque de formulación de fármaco y los productos de alcaloides vinca siguen siendo los principales fármacos tóxicos venosos. Las formulaciones en emulsión de aceite en agua pueden proporcionar ventajas sobre una formulación en solución tradicional como la usada por NAVELBINE® en control de toxicidad venosa en el sitio de inyección para fármacos irritantes. Por ejemplo, la inyección intramuscular o intravenosa de eritromicina o claritromicina en una formulación en solución ocasiona dolor severo en el sitio de inyección y la emulsión en grasa de eritromicina o claritromicina (aceite en agua) no irrita localmente (WO 90/14094). Sin embargo, las formulaciones en emulsión de aceite en agua se aplican típicamente a fármacos lipófilos únicamente como propofol, diacepan, eritromicina o claritromicina, etc. Desai (patente de E.U.A. No. 4,816,247) describió composiciones en emulsión para administración de fármacos hidrófobos ionizables escasamente solubles en agua. Sin pretender limitarse a una teoría en particular, se cree que en una emulsión de aceite en agua, un fármaco lipófilo preferiblemente se disuelve en la fase de aceite y por ello se reviste y/o encapsula en las gotas de aceite, evitando así el contacto directo de las moléculas del fármaco en una elevada concentración con el tejido endotelial venoso, reduciendo asi la toxicidad venosa del fármaco. Sin embargo, a la fecha, la utilidad de una emulsión para prevenir la toxicidad venosa de fármacos irritantes se limita a fármacos lipófilos únicamente (o hidrófobos) ya que los fármaco altamente solubles en agua, como los fármacos de alcaloide es vinca no se separan bien en las gotas de aceite de la emulsión convencionales. Por ejemplo, vinorelbina en la forma de sal bitartrato es altamente soluble en agua con una solubilidad acuosa de >1000 mg/ml en agua destilada. Así, existe la necesidad en la técnica para desarrollar composiciones en emulsión para suministrar fármacos altamente solubles en agua. La presente invención cumple dicha necesidad y ofrece otras ventajas relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona composiciones para suministrar fármacos altamente solubles en agua y métodos para utilizar tales composiciones. En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones en emulsión para suministrar fármacos altamente solubles en agua que comprenden un aceite de triglicérido, un emulsionante, un estabilizador y agua, en donde la composición es una emulsión que tiene un aceite y una fase acuosa y el fármaco está sustancialmente en la fase de aceite. En ciertas modalidades, el fármaco altamente soluble en agua es tóxico venoso y/o débilmente básico ausente de la emulsión. En ciertas modalidades, el fármaco se selecciona del grupo que consiste en dopamina, ciprofloxacina, vancomicina, norvaconmicina, doxorubicina, daunorubicina, alcaloides vinca (por ejemplo vínorelbina) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, el aceite de triglicérido es un triglicérido que tiene ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido que tiene ácidos grasos de cadena media o una mezcla de éstos. En ciertas modalidades, el emulsionante es lecitina de huevo, lecitina de soya, un fosfolípido sintético o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, el estabilizador es un ácido graso (por ejemplo ácido oleico), riboflavin-5-fosfato, succinato de vitamina E, sulfato de colesterol o una mezcla de éstos. En ciertas modalidades, el fármaco tiene una solubilidad acuosa de por lo menos o superior a 30, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, ó 1000 mg/ml. En ciertas modalidades, la relación de carga del fármaco al estabilizador está en una escala de 1 :1 a 1 :10. En ciertas modalidades, la relación de carga del fármaco al estabilizador está dentro de la escala de 1 :1 a 1 :5; 1 :1 a 1 :2, ó 1 :1 a 1 :1.1. En ciertas modalidades, no menos de 80%, 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% o del fármaco está presente en la fase de aceite de la emulsión. En ciertas modalidades, el fármaco en la composición en emulsión está en una escala de concentración de alrededor 1 a alrededor de
50 mg/ml. En ciertas modalidades, la concentración del fármaco en la emulsión es de alrededor de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ó 50 mg/ml. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para suministrar un fármaco escasamente básico y tóxico venoso altamente soluble en agua que comprende una dispersión de aceite en sólido preparada medíante liofilización de la emulsión descrita aquí. En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación liofilizada de un fármaco escasamente básico y tóxico venoso altamente soluble en agua, en donde la formulación, cuando se hidrata, produce la emulsión descrita aquí. En ciertas modalidades, cuando la formulación liofilizada se reconstituye en un medio líquido para proporcionar partículas, las partículas incrementan su tamaño menos de una vez en comparación con partículas antes de liofilización.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesita las composiciones descritas aquí, en donde el fármaco en la composición es un alcaloide vinca (por ejemplo bitartrato de vínorelbina). En ciertas modalidades la composición se administra intravenosamente. En ciertas otras modalidades, la composición se administra intramuscularmente o intraarterialmente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra los efectos de varios estabilizadores sobre la incorporación de vinorelbina en la fase en aceite de una emulsión. La figura 2 muestra los efectos de concentraciones de oleato de sodio en la incorporación de vínorelbina en una emulsión. La figura 3 muestra curvas de crceimíento promedio de tumor de una emulsión de vinorelbina de conformidad con el ejemplo 8 en comparación con una solución de vinorelbina (MINNUOBIN® - ejemplo 11 ) y solución de dextrosa (5%), en ratones xenoinjertados con cáncer de mama humano (Bcap-37). Los detalles de tratamiento se describen en el ejemplo 13. La figura 4 muestra el perfil de concentración de fármaco en la sangre de una emulsión de vinorelbina preparada de conformidad con el ejemplo 8 después de administrar intravenosamente la emulsión en ratas en tres dosis.
La figura 5 muestra el perfil de concentración de fármaco en sangre de una emulsión de vinorelbina preparada de conformidad con el ejemplo 8 en comparación con una solución de vinorelbina (MINNUOBIN® -ejemplo 11 ), después de la inyección intravenosa a ratas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona composiciones para suministrar fármacos altamente solubles en agua (incluyendo aquellos que también son tóxicos venosos y/o escasamente básicos). Las composiciones farmacéuticas son emulsiones de aceite en agua que contienen gotas de aceite de tamaño inferior a mieras y comprenden aceite de triglicérido, estabilizadores, emulsionantes y agua. Las composiciones pueden comprender opcíonalmente conservadores y/u otros ingredientes inactivos. El término "fármacos altamente solubles en agua" como se utiliza en la presente, se refiere a un fármaco (en su forma de base libre o sal) que tiene solubilidad en agua superior a 30 mg/ml a temperatura ambiente (20-25°C). La solubilidad en fármaco puede describirse de varias maneras. USP/NF generalmente expresa la solubilidad en términos del volumen de solvente requerido para disolver 1 gramo del fármaco a una temperatura específica (por ejemplo 1 g aspirina en 300 ml H2O, 5 ml etanol a 25°C). Otras referencias pueden utilizar términos más subjetivos para describir la solubilidad, como los que se proporcionan en el siguiente cuadro de Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, ultima edición.
Por ello, los "fármacos altamente solubles en agua" de esta invención incluyen los fármacos en las tres categorías de solubilidad, es decir, "muy soluble", "bastante soluble" y "soluble". El término de "fármacos tóxicos venosos" como se utiliza en la presente, se refiere a fármacos que, cuando se inyectan intravenosamente en una formulación en solución, pueden ocasionar reacciones locales en el sitio de inyección que resultan en irritación de la vena, dolor, necrosis de tejido y/o tromboflebitis. El término "fármacos escasamente básicos", como se utiliza en la presente, se refiere a fármacos que tienen por lo menos un grupo funcional escasamente básico. Un "fármaco escasamente básico, tóxico venoso altamente soluble en agua" se proporciona comúnmente en una forma de sal. Ejemplos de algunos fármacos comerciales, que caen dentro de esta categoría incluyen, sin restricción, clorhidrato de dopamina, lactato de ciprofloxacina, clorhidrato de vancomicína, clorhidrato de norvancomicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de daunorubicina, sulfato de vincristina, sulfato de vindestina, sulfato de vinblastina y bitartrato de vinorelbina. En ciertas modalidades, los fármacos altamente solubles en agua para uso en esta invención son agentes anti-neoplásticos. En otras modalidades, los fármacos altamente solubles en agua para uso en esta invención son alcaloides vinca, y las sales farmacéuticamente aceptable s y derivadas de los mismos. Alcaloides vinca incluyen sin restricción, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina. En incluso modalidades adicionales, el fármaco altamente soluble en agua para uso en esta invención es vionorelbina, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. "Sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza aquí se refiere a aquellas sales que están, dentro del alcance del criterio médico sólido, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y anímales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, con mesurado con una relación razonable de beneficio/riesgo y efectivos para uso pretendido en la quimioterapia y profilaxis de cánceres. Entre las sales farmacéuticamente aceptables más comunes de alcaloides vinca están las formas tartrato, sulfato y clorhidrato. Otras sales acidas utilizadas en la técnicas farmacéuticas incluyen adipato, acetato, bromuro, mesilato, lactato, succinato, maleato, lactobionato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, guconato, glicerolfosfato, heptanoato, hexanoato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxí etansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. En ciertas modalidades, la sal de vinorelbina es la sal bitartrato que tiene un nombre químico 3'.4'-d¡deshidro-4'-desoxi-C-norvincaleucoblastina R- R*,f?*,)-2,3-dih¡droxibutanodioato (1 :2)(sal)]. Como se utiliza en la presente, el término "emulsión de aceite en agua" se refiere a sistemas de dispersión coloidal en los cuales el aceite líquido se dispersa en gotas pequeñas (la fase discreta) en un medio acuoso (la fase continua), en donde más de 80% del fármaco se disuelve y permanece en las gotas de aceite. En ciertas modalidades, más de 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ó 99% del fármaco está presente en la fase de aceite. Como se utiliza en la presente, el término "un pH ácido" quiere decir que el pH medido para la emulsión tiene que estar en la escala de pH de 2 a 6. En cierta modalidad, la emulsión tiene un pH de 3 a 5, pH 3 a 4, o pH 3.5 a 4.0. En ciertas modalidades, el pH de la emulsión de la presente invención puede estar en la escala de 2 a 7 (por ejemplo 3 a 7), incluyendo cualesquiera valores entre ellos.
Como se utiliza en la presente, el término "gota de tamaño en sub-micras) quiere decir gotas de aceite en una emulsión de aceite en agua que tiene un diámetro promedio de menos de 1 miera según se mide mediante técnicas de dimensionamiento convencionales como espectrometría de dispersión de luz láser. En ciertas modalidades, las gotas de aceite de las composiciones de la presente invención tienen un diámetro promedio de menos de 500, 450, 400, 350, 300, ó 250 nm. Las gotas de aceite de tamaños en sub-micras se desean para el paso seguro de estas gotas a través del vaso sanguíneo capilar en la circulación. Gotas mayores a 5 mieras de diámetro se cree son inseguras para inyección intravenosa ya que pueden bloquear el vaso capilar lo que resultaría en embolismo pulmonar. En ciertas modalidades, las gotas de aceite de las composiciones de la presente invención tienen un diámetro promedio de menos de 0.2 mieras (200 nm) por lo que la emulsión puede esterilizarse mediante filtrado a través de una membrana de filtro con tamaño de 0.2 mieras. En ciertas modalidades, las gotas de aceite de las composiciones de la presente invención tienen un diámetro promedio de menos de alrededor de 150, 100, 75, 50, 25, 20, 15, ó 10 nm. "Aceite de triglicérido", como se utiliza en la presente, se refiere a una composición de triglicéridos que es líquida a temperatura ambiente (20-25°C) y que comprende principalmente triglicéridos de ácidos grasos de C6 a C18. El aceite de triglicérido se utiliza en esta invención para formar la fase discreta de la emulsión o de las gotas de aceite en las cuales se encapsula el fármaco. El aceite de triglicérido así se desea que no sea tóxico, biocompatible y capaz de formar gotas estables del tamaño deseado y encapsular los fármacos altamente solubles en agua. El aceite de triglicérido utilizado en esta invención puede ser esteres de glicerol de ácido graso de cadena corta (C4 a C6), cadena media (C8-C12), o cadena larga (C14 a C18) o mezclas de éstos. En ciertas modalidades, aceites de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media pueden ser utilizados. Tales aceites comprenden triésteres de glicerol predominantemente de ácidos grasos de C8 a C12. Estos aceites pueden prepararse sintéticamente mediante técnicas bien conocidas y pueden obtenerse a partir de fuentes naturales mediante técnicas conocidas de fraccionamiento térmico o con solvente de aceites naturales adecuados, como aceite de palma o aceite de coco, para generar fracciones ricas de triglicéridos de baja fusión deseados. Un aceite de triglicérido de peso molecular bajo con bajo punto de fusión de ejemplo es una fracción de peso molecular bajo de aceite de coco o palma que es rico en esteres mezclados de ácidos caprílico (octanoico) y cáprico (decanoico). Tal aceite está comercialmente disponible como Migiyol 812 de SASOL GmbH Alemania, CRODAMOL GTCC-PN de Croda Inc. de Parsippany, New Jersey, o aceite Neobees M-5 de PVO Internacional, Inc., de Boonton, New Jersey. También pueden utilizarse otros aceites de cadena media de bajo punto de fusión en la presente invención. En ciertas modalidades, aceites de triglicéridos con un alto porcentaje de triésteres de glicerol de ácidos grasos de C14 a C18 insaturados o poliinsaturados (ácidos grasos de cadena larga) pueden ser utilizados. Un ejemplo de tal aceite es aceite de soya, que típicamente tiene una composición de ácido graso de alrededor de 80% de ácidos oleico y linoleico. Un grado inyectable de aceite de soya está comercialmente disponible como aceite de grado USP Super Refined de Croda Inc. de Parsippany, New Jersey. Otro ejemplo de tal aceite es aceite de cártamo. Otros aceites vegetales de bajo punto de fusión o fracciones de aceite de bajo punto de fusión, incluyendo algodón, sábalo, oliva, cacahuate, maíz, ajonjolí y linaza, que pueden obtenerse mediante fraccionamiento térmico o con solvente convencional, también pueden utilizarse en la presente invención. Aunque tales aceites vegetales insaturados o poliinsaturados pueden ofrecer una ventaja en corto en formular composiciones de conformidad con esta invención, también muestran una mayor tendencia al deterioro oxidante y pueden requerir la adición de antioxidantes solubles en aceite, como tocoferoles. El aceite de triglicérido generalmente está presente en una escala de a partir de 2 alrededor de 40% en la formulación de emulsión final. En ciertas modalidades, el aceite de triglicérido está presente en alrededor de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, ó 35% en peso en la formulación de emulsión final. En ciertas modalidades, el aceite de triglicérido comprende una mezcla de relación en peso de 1 :1 de un triglicérido de cadena media y un triglicérido de cadena larga.
Como se utiliza en la presente, el término "estabilizadores" se refiere a aquellos ingredientes que retienen el fármaco altamente soluble en agua en las gotas de aceite de una emulsión de aceite en agua. En otras modalidades, los "estabilizadores" comprende compuestos seleccionados de grupos de ácidos grasos, sulfato de colesterol, riboflavin-5-fostato y succinato de vitamina E o una mezcla de éstos. Ácidos grasos de ejemplo incluyen ácidos grados saturados, ácidos monoenoicos y ácidos polienoicos. Los ácidos grasos saturados incluyen, sin restricción, aquellos enlistados en el cuadro a continuación'
Ácidos grasos monoenoicos incluyen aquellos enlistados en el cuadro a continuación:
Ácidos grasos po enoícos de ejemplo incluyen aquellos enlistados en el cuadro a continuación.
En ciertas modalidades, el ácido graso utilizado es ácido oleico. La cantidad de estabilizadores en las emulsiones de esta invención pueden definirse mediante una relación de carga de fármaco a estabilizador que se calcula como: Relación de carga = carga positiva neta del fármaco/carga negativa neta del estabilizador. La cantidad de estabilizadores en las emulsiones está dentro de una gama de relación de carga de fármaco a estabilizador de 1 :1 a 1 :10. En ciertas modalidades la relación de carga del fármaco al estabilizador está dentro de la gama de 1 :1 a 1 :5, 1 :1 a 1 :2 ó 1 :1 a 1 :1.1. Como se utiliza en la presente el término "emulsionante" se refiere a compuestos que permiten la formación de una emulsión estable de aceite en agua en donde las gotas son de un tamaño en sub-micras y contienen el fármaco altamente soluble en agua. Emulsionantes de ejemplo incluyen compuestos seleccionados de fosfolípidos, sales biliares, esteres de ácido graso de polioxilensorbitán (por ejemplo TWEENS), derivados de polioxietilen ricino (por ejemplo CREMOPHOR), albúmina y poloxámero (por ejemplo PLURONIC), y mezclas de éstos. Una "emulsión estable de aceite en agua" se refiere a una emulsión de aceite en agua en donde más de 50% de las gotas de aceite en la emulsión no disminuyen su tamaño más que una vez bajo condiciones de almacenamiento apropiadas durante por lo menos 3 meses.
En ciertas modalidades, la emulsión de la presente invención es estable durante por lo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 14, 16, 18, 20, 22, ó 24 meses. En ciertas modalidades el tamaño promedio de las gotas de aceite en emulsión de la presente invención no disminuye en alrededor de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200, 0 250%. En modalidades adicionales, se pueden utilizar fosfolípidos como emulsionantes. Los fosfolípidos están disponibles a partir de fuentes que se presentan naturalmente o mediante síntesis orgánica. La lecitina es una mezcla que se presenta naturalmente de los diglicéridos de ácidos esteárico, palmítíco y oleico, vinculados al éster de colína de ácido fosfórico, llamado comúnmente fosfatidilcolina. La lecitina hidrogenada es el producto de la hidrogenación controlada de lecitina. De acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), la lecítina es un nombre no patentado que describe una mezcla compleja de fosfolípidos insolubles en acetona, que consisten principalmente en fosfotidilcolina, fosfotidiletanolamina, fosfotídílserina y fosfotídílínositol, combinado con varias cantidades de otras sustancias como triglicéridos, ácidos grasos y carbohidratos. Farmacéuticamente, las lecitinas se utilizan principalmente como agentes dispersores, emulsionantes y estabilizadores y se incluyen en inyecciones intramusculares e intravenosas, formulaciones nutricionales parenterales y productos tópicos. La lecitina también se enlista en la Guía de Ingredientes Inactivos de la FDA para uso en inhalaciones, inyecciones intramusculares e intravenosas, cápsulas orales, suspensiones y tabletas, preparaciones rectales, tópicas y vaginales. Los fosfolípidos también pueden sintetizarse y los fosfolípidos sintéticos comunes se enlistan a continuación:
Diacilgliceroles 1 ,2-Dilauroil-sn-glicerol (DLG) 1 ,2-Dímiristoil-sn-glicerol (DMG) 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicerol (DPG) 1 ,2-Distearoil-sn-glicerol (DSG)
Ácidos fosfatídicos Acido 1 ,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal de sodio (DMPA,
Na) Acido 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal de sodio (DPPA, Na) Acido 1 ,2-D¡stearoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal de sodio (DSPA, Na) Fosfocolinas 1 ,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC) 1 ,2-Dimiristoíl-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC) 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) 1 ,2-Dllauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC) 1 ,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) 1 ,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC)
Fosfoetanolaminas 1 ,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE) 1 ,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE) 1 ,2-Dípalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE) 1 ,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE)
Fosfogliceroles 1 ,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglícerol, sal de sodio (DLPG) 1 ,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (DMPG) 1 ,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1 -glicerol, sal de amonio (DMP-sn-1-G, NH4) 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (DPPG, Na) 1 ,2-Dístearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (DSPG, Na) 1 ,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1 -glicerol, sal de sodio (DSP-sn-1 G, Na)
Fosfoserinas 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, sal de sodio (DPPS,
Na)
Fosfolipidos de cadena mixta 1 -Palmitoil-2-oleoíl-sn-glicero-3-fosfoclorina (POPC) 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio
(POPG, Na) 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglícerol, sal de amonio (POPG, NH4)
Lisofosfolípidos 1 -Palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfoclolina (P-liso-PC) 1 -Estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfoclolina (S-liso-PC)
Fosfolípidos pegilados N-(Carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DPPE 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolam¡na, sal de sodio N-(Carboníl-metoxipoliet¡lenglicol 5000)-MPEG-5000-DSPE 1 ,2-Dístearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio N-(Carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-5000-DPPE 1 ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio N-(Carbonil-metoxipolietilenglicol 750)-MPEG-750-DSPE 1 ,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio N-(Carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DSPE 1 ,2-Dístearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio En ciertas modalidades, los fosfolípidos en las formulaciones de la presente invención pueden ser lecitina de huevo o de soya. La cantidad de fosfolípidos, en peso, en las emulsiones de la presente invención pueden estar dentro de la escala de aproximadamente 2% a aproximadamente 15%, tal como de aproximadamente 5% y a aproximadamente 10%. Como se usa en la presente, el término "sales biliares" se refieren a sales de ácido biliar, es decir esteroides que tienen 1-3 grupos hidroxilo y una cadena lateral de 5 átomos de carbono que termina en un grupo carboxilo, el cual puede estar conjugado a glicina o taurina. Las sales biliares incluyen, sin limitación, colato, desoxicolato, quenodesoxicaolato o ursodesoxicolato, y sus conjugados de glicina o taurina, por ejemplo glicodesoxicolato (GDC), glicolato (GC), o taurodesoxicolato (TDC). Como se usa en la presente, el término "conservadores" se refiere a agentes que evitan el crecimiento microbiano en la formulación de la emulsión de esta invención. Las emulsiones de aceite en agua de esta invención contienen nutrientes para microbios y pueden ser así conducentes al crecimiento o contaminación microbianos. Por lo tanto, un conservador puede ser conveniente en la formulación, especialmente para un producto en frasco que esté destinado a proveer dosis múltiples, en donde se necesitan punturas múltiples del tapón de frasco con agujas de jeringa. Los conservadores útiles para esta invención incluyen, sin limitación, edetato de sodio (EDTA), metabisulfito de sodio, benzoato de sodio, alcohol bencílico, bronopol, parabenos, cresol, fenol, fenoxietanol, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato, benzoato, trimerosal de ácido sórbico, cetrímída, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloruro de benzalconío y cloruro de bencetonio o una mezcla de los mismos. Los otros ingredientes inactivos usados en las composiciones en emusión de esta invención pueden incluir virtualmente cualquier componente, tal como un ácido o una base para el ajuste de pH tal como ácido clorhídrico e hidróxido de sodio, agentes para ajustar la tonicidad de la emulsión incluyendo cloruro de sodio, manitol, sucrosa, dextrosa, lactosa, polietilenglicoles (PEG) y glicerina o una mezcla de los mismos. Se puede preparar la formulación en emulsión de la presente invención, de manera que esté lista para usarse, o se puede preparar con crioprotectantes, tal como un sólido líofilizado, es decir, "un sistema de dispersión de aceite en sólido" que se pueda reconstituir en una fecha posterior y diluir con agua para reformar la emulsión de aceite en agua antes de la inyección.
Como se usa en la presente, el término "un sistema de dispersión de aceite en sólido" se refiere a una matriz sólida que se prepara secando por congelación (liofilizando) una emulsión de aceite en agua de esta invención y la matriz sólida puede reformar una emulsión de aceite en agua de tamaño similar de gota tras mezclar con agua (reconstitución). En ciertas modalidades, el tamaño medio de gota de la emulsión reformada no es mayor a aproximadamente 500%, 300% o 150% del tamaño medio de gota de la emulsión antes de secar por congelación. Se puede preparar opcionalmente un sistema de dispersión de aceite en sólido de esta invención, secando por aspersión. "Crioprotectores" usados en las composiciones de la emulsión de la presente invención se refiere a aquellos ingredientes que se añaden para mantener las gotas discretas y submicróncias de la emulsión durante el procedimiento de secado por congelación y, tras la remoción de la fase acuosa de la emulsión, proveer una matriz sólida para las gotas para formar una sistema de dispersión de aceite en sólido. Los crioprotectores que se pueden usar en las composiciones en emulsión de esta emulsión incluyen, sin limitación, polioles, monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, aminoácidos, péptidos, proteínas y polímeros hidrófilos o mezclas de los mismos. Los polioles que se pueden usar en la presente invención incluyen, sin limitación, glicerina, manitol, eritritol, maltitol, xilitol, sorbitol, poliglicitol o mezclas de los mismos.
Los monosacáridos que se pueden usar en esta invención incluyen, sin limitación, glucosa, mañosa, fructosa, lactulosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa o mezclas de las mismas. Los disacáridos que se pueden usar en esta invención incluyen, sin limitación, sucrosa, lactosa, maltosa, isomaltosa, trehalosa, celubiosa o mezclas de las mismas. Los polisacáridos que se pueden usar en esta invención incluyen, sin limitación, celulosa, amilasa, inulina, quitina, quitosán amilopectina, glicógeno, pectina, ácido hiarurónico o mezclas de los mismos. Los aminoácidos que se pueden usar en esta invención incluyen, sin limitación, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofán, tirosina, valina o mezclas de los mismos. Los péptídos que se pueden usar en esta invención incluyen, sin limitación, diglicina y triglicina. Las proteínas que se pueden usar en esta invención incluyen, sin limitación, albúmina, colágeno, caseína y gelatina. Los polímeros hidrófilos que se pueden usar en esta invención incluyen, sin limitación, polietilenglicoles, povidonas, poloxámeros, alcoholes polivinílicos o mezclas de los mismos. Los polímeros hidrófilos más preferidos son polietilenglicoles y povidonas.
La concentración de los crioprotectores usados en las composiciones en emulsión líquidas pueden estar en la escala de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% p/p, tal como de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% p/p y de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% p/p. Generalmente, se puede preparar la formulación en emulsión de la presente invención, realizando uno o más de los siguientes pasos: 1 ) Disolver el fármaco, aceite de triglicérido, emulsionantes y estabilizadores en una cantidad suficiente de un solvente volátil, tal como etanol, cloruro de metíleno, cloroformo, isopropanol, metanol, alcohol terbutílico, etc. para formar una solución transparente. 2) Remover el solvente a un nivel residual toxicológicamente aceptable por vacío o por solución de soplado con una corriente de nitrógeno o aire para obtener una fase aceitosa. 3) Disolver los conservadores, crioprotectores y otros ingredientes inactivos en agua para formar una fase acuosa. 4) Filtrar opcionalmente la fase aceitosa y/o acuosa para remover partículas. 5) Añadir la fase acuosa a la fase aceitosa y mezclar bien para formar una emulsión cruda de aceite en agua. 6) Ajustar el pH de la emulsión cruda a la escala deseada de pH. 7) Pasar la emulsión cruda a través de un homogeneizador de alta presión, tal como un Microfluidizer 110F equipado con una cámara de interacción de emulsiones por Microfluidizer Corp, MA, operando a aproximadamente 1 ,265.4 kg/cm2 de presión para 2 a 10 pasajes hasta que las gotas de emulsión alcancen la escala de tamaño media deseada y la emulsión esté libre de gotas mayores a 5 mieras de diámetro. 8) Pasar asépticamente la emulsión a través de un filtro de membrana estéril ajustado a 0.2 mieras para esterilizar la emulsión. 9) Llenar asépticamente la emulsión filtrada a contenedores estériles apropiados y sellar los contenedores con tapones estériles apropiados. 10) Opcionalmente se pueden secar por congelación las emulsiones para formar el sistema de dispersión de aceite en sólido. 11 ) Realizar las pruebas necesarias sobre la emulsión final o el sistema de dispersión de aceite en sólido. Se pueden administrar las composiciones de la presente invención a un animal en necesidad de las mismas por varias rutas, tales como administración intravenosa, intramuscular, intrarticular, intraperitoneal u oral. La presente invención provee también métodos para usar las composiciones descritas en la presente. Por ejemplo, la presente invención provee métodos para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente en necedad de las mismas composiciones que comprenden fármacos antíneoplásicos altamente solubles en agua (por ejemplo bitartrato de vinorelbina).
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención sin imitar la práctica de misma.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Valoración de la estabilidad de pH de la vinorelbina en reguladores de pH seleccionados
Este estudio fue para determinar la escala de pH en la cual la vinorelbina es más estable. Se prepararon soluciones de vinorelbina a concentraciones de 97.0 µg/ml a pH 1.95, 3.05, 5.98, 701 y 8.04 en reguladores de pH de fosfato de sodio y a pH 4.01 y 5.01 en reguladores de pH de acetato de sodio. Se almacenaron las soluciones de vinorelbina reguladas en su pH a 40°C y se analizaron por HPLC en cuanto a concertaciones de vinorelbina en varios puntos en el tiempo. En el cuadro 1 se muestra la recuperación de vinorelbina sobre la concentración inicial que representa la estabilidad de la vinorelbina en cada regulador de pH. Se definió la escala de pH en la cual la vinorelbina es más estable, basándose en la recuperación máxima.
CUADRO 1 Estudio sobre la estabilidad de pH de la vinorelbina a 97.0 µg/ml a
40°C/75% de humedad relativa (RH) -% de recuperación sobre el punto en el tiempo en el día 0.
Conclusión: la vinorelbina se mostró más estable a un pH entre 3 y 5, se escogió entonces esa escala de pH ácido para las formulaciones en emulsión usadas en los otros ejemplos.
EJEMPLO 2 Efecto de los estabilizadores en incorporación de vinorelbina a la fase aceitosa de una emulsión
A causa de la alta solubilidad de la vinorelbina en agua, se halló que era mínima su incorporación en una fase aceitosa normal. En otras palabras, sin estabilizador, la vinorelbina está presente principalmente en la fase acuosa. El propósito de este estudio fue determinar el efecto de estabilizadores seleccionados tras la incorporación de vinorelbina a la fase aceitosa de una emulsión. Puesto que la vinorelbina es una base débil, se prefiere que un estabilizador sea un ácido con propiedad lipófila. Se evaluaron cuatro estabilizadores, incluyendo oleato de sodio, succinato de vitamina E, riboflavin-5-fosfato sodio y sulfato de colesterol. Cada estabilizador contiene una cabeza de grupo ácido y una cola lipófila, y se considera generalmente apropiado para inyección. Las emulsiones usadas para ese estudio contenían 1.4% (p/p) de bitartrato de vinorelbina, 10% (p/p) de aceite de soya, 1.2% (p/p) de lecitina de soya (Phospolipon® 90G por PHOSPHOLIPID GmbH), 0.005% (p/p) de EDTA disódico y 2.25% (p/p) de glicerol. La concentración de cada estabilizador añadido a la formulación es: 1.57% (p/p) para el oleato de sodio, 2.73% (p/p) para el succinato de vitamina E, 2.46% (p/p) para el riboflavin-5-fosfato sodio y 2.52% (p/p) para el sulfato de colesterol. Se evaluaron también en el estudio una formulación sin estabilizador ("control") y una formulación con Phospolipon 90G adicional. Se sometió a prueba la incorporación de fármaco a la fase aceitosa, usando un método de diálisis desarrollado específicamente para este propósito. Este método implicó verter 500 mg de una emulsión a un cassette de diálisis Slide-A-Lyzer con cortes de peso molecular de 10,000, colocar el cassette en 70 ml de solución salina regulada en su pH de fosfato (PBS), pH 7.4 y agitar la solución sobre un agitador de plataforma a 100 RPM: Se removió un pequeño volumen (1 ml) de PBS en cada punto en el tiempo y se analizó por HPLC en cuanto a concentración de vinorelbina. En la figura 1 se muestran los perfiles de tiempo de la concentración de vinorelbina en PBS. Se seleccionó el estabilizador que proveía alta incorporación y gotas de emulsión pequeñas, uniformes y estables, como el estabilizador preferido para las formulaciones en emulsión usadas en otros ejemplos. Conclusión: los esterilizadores seleccionados fueron capaces de mantener la vinorelbina en las gotas de aceite, como se demostró mediante la significante reducción de la concentración de vinorelbina en PBS, ya que las gotas son incapaces de pasar la membrana de diálisis debido a su tamaño. El succinato de vitamina E, el oleato de sodio y el riboflavin-5-fosfato parecieron ser los estabilizadores más efectivos.
EJEMPLO 3 Efecto de la concentración de oleato de sodio en la incorporación de vinorelbina a la emulsión
Habiendo determinado que el oleato de sodio es un estabilizador fuerte, se prepararon emulsiones de la misma composición que en el ejemplo 2 con oleato de sodio a 1.57% (p/p), 1.18% (p/p), 0.78 (p/p) o 0.39% (p/p), los cuales corresponden a una relación molar de la vinorelbina al oleato de 1 :4, 1 :3, 1 :2 o 1 :1 , o una relación de carga de 1 :1 1 :0.75, 1 :05 o 1 :0.25, respectivamente. Se realizó una prueba de diálisis bajo las mismas condiciones que se describen en el ejemplo 2 y se tomaron ocho puntos en el tiempo durante veintiocho horas. Se analizaron las muestras de PBS por HPLC en cuanto a concentración de vinorelbina en solución salina regulada en su pH, con fosfato en cada punto en el tiempo. Se muestra el resultado en la figura 2. Se determinó la concentración óptima de oleato de sodio, basándose en el resultado de incorporación y la estabilidad de la emulsión. Conclusión: el oleato de sodio añadido en una relación molar de la vínorelbina al oleato de 1 :4 (relación de carga de 1 :1 ) detuvo casi por completo la repartición de vinorelbina en la fase acuosa.
EJEMPLO 4 Estabilidad de la vinorelbina en emulsiones a un pH neutro
Habiendo determinado el estabilizador y la concentración de estabilizador preferidos, se preparó una emulsión preliminar y se sometió a prueba en cuanto a estabilidad de duración corta. El propósito de este estudio fue determinar la posibilidad de una emulsión de pH neutro, basándose en la estabilidad de la vinorelbina. La emulsión preparada contenía la siguiente composición:
Se sometió a prueba la estabilidad tanto física como química en este experimento. Se examinó la estabilidad física, midiendo el tamaño medio de gota, usando espectrometría de difusión de luz láser (Malvern zetasizer 3000) y observando la apariencia conjunta y microscópica de la emulsión. La estabilidad química está representada por la estabilidad de la vinorelbina y se examinó por análisis HPLC.
CUADRO 2 Estabilidad química de la emulsión a pH 7.4
CUADRO 3 Estabilidad física de la emulsión a un pH de 7.4
Conclusión: La emulsión de vínorelbina a un pH 7 4 no es estable tanto física como químicamente.
EJEMPLO 5 Efecto del pH en la emulsión en uniformidad de la emulsión y tamaño de gota
Después de que la emulsión con pH-neutro (ejemplo 4) no mostró estabilidad química satisfactoria, este estudio se realizó para examinar la estabilidad de emulsiones a varios pH (ejemplo 1 ).
Además, el triglicérido de cadena media (MCT) se agregó para reemplazar 50% del aceite de soya. Se utilizó un producto de marca de MCT (Migiyol ®812 por Sasol). La adición de MCT fue para mejorar la estabilidad de la emusión y reducir el tamaño de la gota. La combinación del aceite de soya y MCT a una relación 1 :1 se utilizó en un número del producto de emulsión de grasa IV y de este modo fue considerado aceptable como un portador para venorelbina. La formulación en emulsión contenía:
El pH de las emulsiones se ajustó a 7.03, 5.97, 4.97, 4.52, 3.95 y 3.74 utilizando HCl 0.5N. La estabilidad física de estas emulsiones se examinó y su apariencia se resume en el cuadro 4. Se seleccionó una emulsión con la apariencia más uniforme y el tamaño de gota más pequeño y más estable.
CUADRO 4 Apariencia física de las emulsiones a varios pH
Conclusión: Las emulsiones de vinorelbina de apariencia uniforme y el tamaño de gota pequeño (<200 nm) fueron únicamente posibles a un pH de 7.0 o pH de 3.7.
EJEMPLO 6 Estabilidad de emulsión con pH de 3.7
Una porción de la emulsión con pH 3.7 preparada en el ejemplo 5 se utilizó para monitorear la estabilidad física y química de la emulsión. La emulsión se repartió en alícuotas en un recipiente de vidrio de 2 ml y se almacenó a -20°C, 25°C y 40°C. Fueron generados resultados de estabilidad de hasta 4 semanas (cuadros 5 y 6).
CUADRO 5 Estabilidad física de la emulsión con pH de 3.74
CUADRO 6 Estabilidad química de la emulsión con pH de 3.75
Conclusión la emulsión de vinorelbina con pH de 3 7 pareció físicamente y químicamente estable a 25°C EJEMPLO 7 Estudio de dilución
Este estudio se realizó para determinar el método por medio del cual la emulsión debe ser diluida para administración intravenosa. Ya que la emulsión preferida es acida, un paso de neutralización y/o dilución se probó para propósitos de infusión intravenosa. La emulsión líquida con pH de 3.7 se diluyó con una base libre de vinorelbina a 5.0 mg/mL con una base libre de arginina 53 mM o hidróxido de sodio 50 mM a una relación de volumen 1 :1. El pH de la emulsión diluida/neutralizada fue 7.08 con argínina 53 mM y fue 7.29 con hidróxido de sodio 50 mM. Las emulsiones además se diluyeron a una base libre de vinorelbina de 0.5 mg/mL y 2 mg/mL con solución de dextrosa al 5% (D5W) para estabilidad de gotas que se monitorea a temperatura ambiente. En otro estudio, la emulsión con pH de 3.7 se diluyó con D5W o inyección Ringer lactato (LR) sin arginina o hidróxido de sodio como agente neutralizante. De nueva cuenta, las emulsiones diluidas se evaluaron para estabilidad de las gotas. Los resultados de estabilidad de emulsión diluida se muestran en los cuados 7 y 8.
CUADRO 7
CUADRO 8 Apariencia de la emulsión tras la neutralización y dilución
Conclusión: La emulsión de vinorelbina con pH de 3.7 del ejemplo 5 puede diluirse con D5W antes de la infusión intravenosa.
EJEMPLO 8 Preparación de emulsión de vinorelbina para estabilidad, irritación de la vena y estudio de toxicidad aguda
En este ejemplo, se produjo una emulsión con la siguiente composición:
El tamaño de la carga fue 108 mL. Lo siguiente describe el método de preparación: A. Una fase oleosa se preparó al disolver tartrato de vinorelbina,
Migiyol 812N, lecitina de soya, y ácido oleico en una cantidad suficiente de etanol deshidratado para formar una solución clara. El etanol se removió utilizando un rotavapor (BÜCHI R-114) para una concentración de etanol residual de <1 %. B. Una fase acuosa se preparó al disolver sacarosa y EDTA disodio dihídratado en agua para inyección. C. El aceite y fases acuosas se mezclaron juntos utilizando un homogeneizador Silverson (modelo L4RT con un cabezal de 5.08 cm) a 5,000-10,000 RPM durante alrededor de 5 minutos para formar una emulsión cruda. D. El pH de esta emulsión cruda se ajustó a partir de 3.5 utilizando HCl 1 N. E. La emulsión cruda se homogeneizó para seis pasos en el microfluidizador modelo 11 OS. F. En una campana de flujo laminar, la emulsión se filtró a través de un filtro de 0.45 µm y posteriormente en un filtro estéril de 0.2 µm (Sartorius, MiniSart). G. La emulsión filtrada se surtió en alícuotas de 5 ml en recipientes de vidrio preesterilizados de 5 ml. Estos recipientes se sellaron con tapones de caucho preesterilizados.
EJEMPLO 9 Estabilidad de la emulsión de vinorelbina
La estabilidad química de vinorelbina en la emulsión preparada en el ejemplo 8 se estudió utilizando un método de HPLC de fase ¡nversa.
Este método permite la determinación de la concentración y pureza de vinorelbina en la emulsión. Los datos de estabilidad química de vinorelbína de la emulsión se muestran en el cuadro a continuación:
Estabilidad química
La estabilidad física de la emulsión preparada en el ejemplo 8 también se evaluó. La estabilidad física se midió mediante la capacidad de la emulsión para mantener su tamaño de gota promedio y la ausencia de gotas grandes (>5 miera en diámetro). El tamaño de gota promedio se determinó mediante dispersión de luz láser utilizando un Malvern Zetasiziser 5000, y la presencia de una gota grande (>5 miera en diámetro) se examinó al observar la emulsión no diluida utilizando un microscopio óptico en magnificaciones de 400X. Los datos de estabilidad física de la emulsión se proporcionan en el cuadro a continuación:
Estabilidad física
Conclusión: Vínorelbina es estable químicamente en la emulsión preparada en el ejemplo 8 a 2-8°C o 25°C, y la emulsión es físicamente estable a 2-8°C durante al menos 12 semanas (3 meses).
EJEMPLO 10 Emulsión de vinorelbina secada por congelación
Este estudio sirvió para demostrar la viabilidad de convertir una emulsión líquida a una emulsión secada por congelación o el "sistema de dispersión de aceite en sólido", que se cree es más estable que la emulsión líquida.
Tanto las formulaciones en emulsión con pH bajo (pH 3.75) como con pH neutro (pH 7.14) se designaron y prepararon para un estudio de secado por congelación o liofilización. La formulación contenía:
Para preparar las emulsiones secadas por congelación, bitartrato de vinorelbina, Migiyol 812, fosfolipon 90G, y ácido oleíco se disolvieron primero en suficiente cantidad de etanol deshidratado para formar una solución clara. El etanol se removió utilizando un evaporador giratorio bajo vacío a temperatura ambiente durante la noche para obtener una fase oleosa. La fase oleosa se mezcló con una fase acuosa, que contenía sacarosa y EDTA de sodio para formar una emulsión cruda utilizando un homogeneizador de esfuerzo cortante elevado. El ácido oleico utilizado en esta formulación dio como resultado una emulsión con pH bajo naturalmente. La emulsión cruda entonces se microfluidízó para 6 pasajes para formar una emulsión final con pH 3.75. Una porción de la emulsión cruda de pH 3.75 se ajustó a pH 7.14 utilizando hidróxido de sodio 0.5 N. La emulsión cruda entonces se microfluidízó para 6 pasajes para formar una emulsión final con pH 7.14.
Ambas emulsiones se filtraron a través de filtros de 0.2 mieras y vertido como 1 ml cada uno en frascos de 5 ml o 0.2 ml cada uno en frascos de 2 ml. La altura del llenado fue aproximadamente 3-4 mm. Los frascos se detuvieron parcialmente con tapones liófilos y se secaron por congelación utilizando un secador por congelación (Dura-Stop ™ mp de FTS System). Al término del ciclo de secado por congelación, la cámara secadora por congelación se llenó con gas nitrógeno NF a aproximadamente 95% de presión atmosférica y posteriormente se detuvo totalmente al colapsar las repisas. Los frascos detenidos se sellaron con sellos enganchados de aluminio. La emulsión seca o el sistema de dispersión de aceite en sólido fueron "tortas" blancas con apariencia uniforme. Antes de la prueba, el liófilo se reconstituyó con agua desionizada y se mezcló durante 1-2 minutos para volver a formar la emulsión líquida. La apariencia (neta y microscópica) se registró y se determinó el tamaño de gota (cuadro 9).
CUADRO 9 Emulsiones de vinorelbina preparadas mediante reconstitución del sistema de dispersión de aceite en sólido con agua desionizada
Conclusión La emulsión de vinorelbina de pH 3.7 puede ser secada por congelación para formar el sistema de dispersión de aceite en sólido, y dicho sistema de dispersión de aceite en sólido puede formar una emulsión de aceite en agua con características de tamaño similares a la emulsión inicial, después de dilución en agua.
EJEMPLO 11 Prueba de irritación de venas
El objetivo de esta prueba era comprar la irritación de venas de una emulsión de vinorelbina de la presente invención con un producto de solución de vinorelbina comercializado. La emulsión de vinorelbina utilizada se preparó como en el ejemplo 8 (sin el paso de secado por congelación). La solución de vinorelbina comercializada (MINNUOBIN® comercializada por Sino-Sanofi en China) contiene tartrato de vinorelbina al 1 % (equivalente a base libre de vinorelbina al 1 %) en agua a pH 3.5. Este producto tiene la misma composición que Navelbine®, la cual es comercializada en los Estados Unidos por GlaxoSmithKIine. Seis conejos blancos se dividieron en tres grupos (dos por cada grupo, uno macho y uno hembra). Cada conejo recibió diariamente una inyección de bolo intravenosa a través de las venas del oído marginal consecutivamente durante 5 días. Al grupo I se inyectó diariamente una solución de dextrosa al 5% (D5W) como un control negativo. Al grupo II, se administró MINNUOBIN® a una dosis de 1.68 mg/kg/día después de dilución en bases libres de vinorelbina al 0.3% en D5W como un control positivo. Al grupo lll, se administró la emulsión de vinorelbina preparada como en el ejemplo 8 a una dosis de 1.68 mg/kg/día ya sea a 1 % (no diluida) o después de dilución en base libre de vinorelbina al 0.3% en D5W. En el grupo lll tratado con la emulsión de vinorelbina preparada como en el ejemplo 8, no se observaron signos relacionados con el fármaco de irritación de venas mediante la examinación de la apariencia e histología de patología. Todos los cambios observados se debieron a la puntuación mecánica durante inyección. Los conejos en el grupo II (tratados con MINNUOBIN®) presentaron signos de irritación de venas de nivel moderado a medio.
Conclusión La emulsión de vínorelbina de esta invención no ocasionó irritación de venas, mientras que la formulación de solución dio como resultado una irritación de venas importante a la misma dosis intravenosa.
EJEMPLO 12 Prueba de toxicidad aguda
El objetivo de esta prueba era comprar la toxicidad aguda de una emulsión de vinorelbina preparada como en el ejemplo 8 con un producto de solución de vinorelbina comercializada (MINNUOBIN®) en ratones. Los ratones (100) se dividieron en cinco (5) grupos de dosis con
20 animales en cada grupo (10 machos y 10 hembras). MINNUOBIN® y la emulsión de vinorelbína según lo descrito en el ejemplo 8 se administraron intravenosamente. Se observaron reacciones inmediatas y se calculó la toxicidad aguda utilizando el método Bliss. Los valores LD50 de toxicidad aguda iv x 1 se calcularon como:
Conclusión No existió diferencia estadística entre estos dos grupos.
EJEMPLO 13 Prueba de eficacia anti-cáncer
El objetivo de esta prueba era comprar actividades anti-cáncer de una emulsión de vinorelbina preparada como en el ejemplo 8 con un producto de solución de vinorelbina comercializada (MINNUOBIN®, Ejemplo 11 ) en ratones que portan cáncer de pulmón de Lewis en ratones o xenoinjertados con cáncer de mama de humano (Bcap-37). Los animales fueron inyectados intravenosamente a través de las venas de la cola con una formulación de vinorelbina en dos dosis de toxicidad igual, es decir, 1/5 y 1/10 de la dosis de LD50 según lo determinado en el ejemplo 12. Se utilizó la solución de dextrosa (5%, D5W) como control negativo. Cada formulación se dio diariamente durante 6 días. La eficacia se determinó al medir el tamaño de tumor, y se calcularon los valores de inhibición de tumor promedio. Para cada modelo de cáncer, se llevaron a cabo dos estudios con 10 ratones en cada grupo de tratamiento. La figura 3 muestra las curvas de crecimiento de tumor promedio de todos los grupos de tratamiento en el modelo xenoinjertado. Los cuadros a continuación presentan los valores de inhibición de tumor promedio.
Modelo No. 1 Ratones subcutáneamente inoculados con cáncer de pulmón de Lewis en ratones
Modelo No. 2 Ratones sin pelaje xenoinjertados con cáncer de mama de humano (Bcap-37)
Conclusión: La emulsión de vinorelbina preparada de acuerdo con la formulación del ejemplo 8 presentó una actividad antitumoral dependiente de la dosis contra ambos cánceres de ratón y humano. Su eficacia anti-cáncer pareció estadísticamente equivalente a la formulación de solución de vinorelbina.
EJEMPLO 14 Estudio de farmacocinética
El objetivo de esta prueba era obtener propiedades farmacocinéticas de la emulsión de vinorelbina preparada como en el ejemplo 8 y compararla con un producto de solución de vinorelbina comercializado (MINNUOBIN®, ejemplo 11 ) en ratas.
En el estudio número 1 , la emulsión de vinorelbina se dosificó intravenosamente a ratas a través de las venas de la cola a 2, 4 y 8 mg/kg, se tomaron muestra de sangre y se analizaron utilizando un método de LC-MS validado. Se utilizó un total de 36 ratas con 12 animales para cada dosis en donde seis fueron utilizados para muestreo de sangre de 0-6 horas y los otros 6 durante 6-12 horas después de dosificación. Las curvas de concentración de sangre se muestran en la figura 4 y los parámetros farmacocinéticos se presentan en el cuadro a continuación:
En el estudio número 2, la emulsión de vinorelbina (ejemplo 8) y la solución de vinorelbina (MINNUOBIN®, ejemplo 11 ) se dosificaron intravenosamente a ratas a través de venas de la cola a 4 mg/kg, se tomaron muestras de sangre y se analizaron utilizando un método de LC-MS validado. Se utilizó un total de 24 ratas con 12 animales para cada formulación en donde seis se utilizaron para muestreo de sangre de 0-6 horas y los otros 6 durante 6-12 horas después de dosificación. Las curvas de concentración de sangre se muestran en la figura 5 y los parámetros farmacocinéticos se presentan en el cuadro a continuación:
Conclusión: Con base en un modelo de dos compartimientos, la vida media de eliminación estimada de vínorelbina en ratas después de recibir la emulsión de vínorelbina a una dosis de 2, 4 y 8 mg/kg fue 9.75, 1.22 y 9.09 h, respectivamente, y las AUCO-24 fueron 1133.74, 2274.48 y 4396.36 µg.h/L, respectivamente. Se observó una relación lineal entre la AUC y dosis. Con base en la vida media de eliminación y valores de AUC, la emulsión y solución son muy comparables a nivel farmacocinético.
EJEMPLO 15 Estudio de biodistribución
El objetivo de esta prueba era obtener propiedades de biodistribucíón de la emulsión de vinorelbina preparada como en el ejemplo 8 y compararla con un producto de solución de vinorelbina comercializado (MINNUOBIN®, ejemplo 11 ) en ratas. En este estudio, la emulsión de vinorelbina (ejemplo 8) y la solución de vinorelbina (MINNUOBIN®, ejemplo 11 ) se dosificaron intravenosamente a ratas a través de venas de la cola a 4, se tomaron varias muestras de órganos a 15 minutos, 2 horas y 8 horas después de dosificación y se analizaron utilizando un método de LC-MS validado. Para cada formulación, se utilizó un total de 18 ratas con seis animales utilizados para cada punto de tiempo. Las concentraciones de vinorelbina en los órganos se presentan en los cuadros a continuación:
15 minutos después de dosificación 2 horas después de dosificación Lp
8 horas después de dosificación
Conclusión: La emulsión y la solución presentaron generalmente perfiles de biodistribución comparables. La emulsión pareció evitar que la vinorelbina entrara al cerebro, lo cual puede sugerir una posibilidad de una neurotoxicidad reducida tal como neuropatía periférica y constipación comúnmente asociada con la formulación de solución.
Claims (19)
1.- Una composición que comprende un aceite de triglicérido, un emulsionante, un estabilizador, agua, y un alcaloide vinca o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) la composición es una emulsión que tiene una fase oleosa y una acuosa, y (b) no más de 80% del alcaloide vinca o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en la fase oleosa.
2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el alcaloide vinca es vincristina, vinblastina o vinorelbina.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada además porque la sal farmacéuticamente aceptable es bitartrato de vínorelbina que tiene el nombre químico de 3'-4'-dideshidro^'-desoxi-C'-norvincaleucoblastinatR-ff?* /?*)^^-dihidroxibutandioato (1 :2) (sal)] y la siguiente estructura:
4.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el alcaloide vinca o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición está en una escala de concentración de 1 a 50 mg/ml.
5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque no menos de 95% del alcaloide vinca o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la fase oleosa de la emulsión.
6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el aceite de triglicérido es un triglicérido que tiene ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido que tiene ácidos grasos de cadena media, o una mezcla de los mismos.
7.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el aceite de triglicérido está presente en una escala de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% en peso.
8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el emulsionante es un fosfolípido seleccionado de lecitina de huevo, lecitina de soya, fosfolípidos sintéticos y una mezcla de los mismos.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el fosfolípido está presente dentro de una escala de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% en peso.
10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque el estabilizador es un ácido graso, riboflavin-5-fosfato, succinato de vitamina E, sulfato de colesterol, o una mezcla de los mismos.
11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el ácido graso es ácido oleico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque la relación de carga del alcaloide vinca o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al estabilizador está en una escala de 1 :1 a 1 :10.
13.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque el diámetro promedio de las gotas de aceite de la emulsión es inferior a 200 nm.
14.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el tamaño promedio de las gotas de aceite en la emulsión no incrementan en aproximadamente 50% durante al menos 6 meses.
15.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque la emulsión está a una escala de pH de 3 a 5.
16.- Una composición que comprende: (a) bitartrato de vinorelbina a una concentración de 1.4% (p/p), (b) triglicérido de cadena media a una concentración de 15% (p/p), (c) ácido oleico a una concentración de 1.5% (p/p), (d) lecitina de soya a una concentración de 7.5% (p/p), (e) sacarosa a una concentración de 15% (p/p), (f) edetato de sodio dihidratado a una concentración de aproximadamente 0.005% (p/p), (g) ácido clorhídrico para ajustar pH a una escala de 3.0 al 4.0, y (h) agua.
17.- Una composición que comprende una dispersión de aceite en sólido preparada al secar por congelación la composición de emulsión líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18.- El uso de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento terapéutico de cáncer.
19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el medicamento se formula para administración intravenosa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/889,226 US7871632B2 (en) | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Compositions for delivering highly water soluble drugs |
PCT/US2005/024594 WO2006017246A2 (en) | 2004-07-12 | 2005-07-12 | Compositions for delivering highly water soluble drugs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2007000416A true MX2007000416A (es) | 2007-03-28 |
Family
ID=35541622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2007000416A MX2007000416A (es) | 2004-07-12 | 2005-07-12 | Composiciones para suministrar farmacos altamente solubles en agua. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7871632B2 (es) |
EP (1) | EP1773294A4 (es) |
JP (1) | JP4643641B2 (es) |
KR (1) | KR20070032816A (es) |
CN (1) | CN1859898B (es) |
AU (1) | AU2005271873A1 (es) |
BR (1) | BRPI0513178A (es) |
CA (1) | CA2578574C (es) |
EA (1) | EA012522B1 (es) |
EC (1) | ECSP077238A (es) |
HK (1) | HK1100062A1 (es) |
IL (1) | IL180350A0 (es) |
MA (1) | MA29662B1 (es) |
MX (1) | MX2007000416A (es) |
NO (1) | NO20070785L (es) |
RS (1) | RS20070029A (es) |
TW (1) | TW200607525A (es) |
WO (1) | WO2006017246A2 (es) |
ZA (1) | ZA200701167B (es) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1778217A4 (en) * | 2004-07-28 | 2008-10-08 | Sd Pharmaceuticals Inc | STABLE INJECTABLE COMPOSITION OF ALPHA-TOCOPHERYLSUCCINATE; ANALOGUE AND SALTS FROM IT " |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
CN101011355B (zh) * | 2006-02-01 | 2013-01-02 | 陈献 | 经维生素e琥珀酸酯稳定的医药组合物、其制备及用途 |
TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
TW200812608A (en) * | 2006-05-12 | 2008-03-16 | Andrew Xian Chen | Pharmaceutical compositions for vein irritating drugs |
WO2009078756A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Ardenia Investments, Ltd. | Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance |
WO2009078754A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Ardenia Investments, Ltd. | Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances |
US8906855B2 (en) * | 2007-12-22 | 2014-12-09 | Vivacelle Bio, Inc. | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries |
US8618056B2 (en) * | 2007-12-22 | 2013-12-31 | Cuthbert O. Simpkins | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries |
US8063020B2 (en) * | 2007-12-22 | 2011-11-22 | Simpkins Cuthbert O | Resuscitation fluid |
EP2254554A1 (en) * | 2008-02-25 | 2010-12-01 | Novavax, Inc. | Sugar glassified virus like particles (vlps) |
US20090286832A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Kiichiro Nabeta | Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain |
CN102333443A (zh) * | 2009-02-26 | 2012-01-25 | 帝国制药美国公司 | 治疗癌症疼痛的麻醉乳液制剂 |
CN101879138A (zh) | 2009-05-06 | 2010-11-10 | 上海恒瑞医药有限公司 | 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法 |
RU2017145628A (ru) | 2009-08-14 | 2019-02-19 | ОПКО Хельс, Инк. | Композиции антагонистов нейрокинина-1 для внутривенного введения |
PT2629779T (pt) * | 2010-10-22 | 2017-09-22 | Dr Reddy's Laboratories Sa | Utilização de depósito de fosfolípidos viscosos estáveis em armazenamento para tratar feridas |
WO2012135856A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Very low dose vinorelbine for treatment of cancer |
CN102743337B (zh) * | 2011-04-20 | 2014-04-16 | 国家纳米科学中心 | 一种纳米粒子药物组合物及其制备方法 |
CA2838739A1 (en) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Hailiang Chen | Gel compositions |
WO2013059922A1 (en) * | 2011-10-25 | 2013-05-02 | The University Of British Columbia | Limit size lipid nanoparticles and related methods |
IN2014MN02213A (es) | 2012-05-10 | 2015-07-10 | Painreform Ltd | |
CN105143456A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 不列颠哥伦比亚大学 | 用于转染的脂质纳米粒子和相关方法 |
US20140275261A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
US20160290093A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Baker Hughes Incorporated | Disintegrating Compression Set Plug with Short Mandrel |
WO2017041001A2 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | The California Institute For Biomedical Research | Insulin immunoglobulin fusion proteins |
JPWO2022107843A1 (es) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US224042A (en) * | 1880-02-03 | Music-rest for piano-fortes | ||
US670001A (en) * | 1900-02-15 | 1901-03-19 | Stephen B Morss | Combined curb and gutter. |
US4816247A (en) * | 1985-09-11 | 1989-03-28 | American Cyanamid Company | Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
IL88076A (en) * | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
WO1990014094A1 (en) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Abbott Laboratories | Injectable clarithromycin composition |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
KR19990044445A (ko) * | 1995-09-13 | 1999-06-25 | 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 | Pge1 함유 동결건조 제제 및 그 제법 |
JP2001503735A (ja) * | 1996-07-03 | 2001-03-21 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ | 親水性活性試薬のためのエマルジョン処方物 |
JP3455233B2 (ja) * | 1997-04-28 | 2003-10-14 | テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン | エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類 |
US6723338B1 (en) * | 1999-04-01 | 2004-04-20 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for treating lymphoma |
US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
US6720001B2 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
GB9925127D0 (en) | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
US6136846A (en) * | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
JP2003277281A (ja) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Kumamoto Technology & Industry Foundation | 静脈炎の予防及び治療のための医薬 |
US6890558B2 (en) | 2002-05-31 | 2005-05-10 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
JP4426749B2 (ja) * | 2002-07-11 | 2010-03-03 | 株式会社産学連携機構九州 | O/w型エマルション製剤 |
US20050049209A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-03-03 | Chen Andrew Xian | Pharmaceutical compositions for delivering macrolides |
EP1778217A4 (en) * | 2004-07-28 | 2008-10-08 | Sd Pharmaceuticals Inc | STABLE INJECTABLE COMPOSITION OF ALPHA-TOCOPHERYLSUCCINATE; ANALOGUE AND SALTS FROM IT " |
CN1634058A (zh) * | 2004-10-20 | 2005-07-06 | 李晓祥 | 长春瑞滨乳剂及其制备方法 |
-
2004
- 2004-07-12 US US10/889,226 patent/US7871632B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-12 CA CA2578574A patent/CA2578574C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-12 WO PCT/US2005/024594 patent/WO2006017246A2/en active Application Filing
- 2005-07-12 JP JP2007521547A patent/JP4643641B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-12 KR KR1020077003386A patent/KR20070032816A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-12 EP EP05772989A patent/EP1773294A4/en not_active Withdrawn
- 2005-07-12 MX MX2007000416A patent/MX2007000416A/es unknown
- 2005-07-12 TW TW094123650A patent/TW200607525A/zh unknown
- 2005-07-12 AU AU2005271873A patent/AU2005271873A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-12 RS RSP-2007/0029A patent/RS20070029A/sr unknown
- 2005-07-12 BR BRPI0513178-2A patent/BRPI0513178A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-12 CN CN2005800005998A patent/CN1859898B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-12 EA EA200700312A patent/EA012522B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-26 IL IL180350A patent/IL180350A0/en unknown
-
2007
- 2007-02-06 MA MA29665A patent/MA29662B1/fr unknown
- 2007-02-08 ZA ZA200701167A patent/ZA200701167B/xx unknown
- 2007-02-09 NO NO20070785A patent/NO20070785L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-02-12 EC EC2007007238A patent/ECSP077238A/es unknown
- 2007-05-08 HK HK07104920.0A patent/HK1100062A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-10 US US12/965,676 patent/US8026250B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-17 US US13/212,140 patent/US8222268B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-21 US US13/530,039 patent/US20130029918A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20070785L (no) | 2007-04-02 |
TW200607525A (en) | 2006-03-01 |
EA200700312A1 (ru) | 2007-08-31 |
KR20070032816A (ko) | 2007-03-22 |
US20110082168A1 (en) | 2011-04-07 |
CA2578574A1 (en) | 2006-02-16 |
CN1859898B (zh) | 2011-06-08 |
CN1859898A (zh) | 2006-11-08 |
US20060008480A1 (en) | 2006-01-12 |
ECSP077238A (es) | 2007-04-26 |
AU2005271873A1 (en) | 2006-02-16 |
JP2008505972A (ja) | 2008-02-28 |
CA2578574C (en) | 2013-09-10 |
IL180350A0 (en) | 2007-06-03 |
US8222268B2 (en) | 2012-07-17 |
EA012522B1 (ru) | 2009-10-30 |
MA29662B1 (fr) | 2008-08-01 |
JP4643641B2 (ja) | 2011-03-02 |
HK1100062A1 (en) | 2007-09-07 |
US8026250B2 (en) | 2011-09-27 |
EP1773294A4 (en) | 2012-11-21 |
WO2006017246A3 (en) | 2006-03-30 |
US20130029918A1 (en) | 2013-01-31 |
RS20070029A (en) | 2008-11-28 |
WO2006017246A2 (en) | 2006-02-16 |
ZA200701167B (en) | 2010-08-25 |
BRPI0513178A (pt) | 2008-04-29 |
EP1773294A2 (en) | 2007-04-18 |
US7871632B2 (en) | 2011-01-18 |
US20120046310A1 (en) | 2012-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4643641B2 (ja) | 高水溶性薬物を送達するための組成物 | |
CN101926757B (zh) | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 | |
MX2013002005A (es) | Dispositivo de fosfolipidos. | |
BRPI0707421A2 (pt) | composições farmaceuticas de succinato de vitamina e estabilizada, métodos para sua preparação e uso | |
KR20070063023A (ko) | 탁소이드와 기타의 불용성 약물을 전달하기 위한, 오일함량이 적은 에멀젼 조성물 | |
US20050186230A1 (en) | Elemene compositions containing liquid oil | |
JP2018522949A (ja) | 生物活性親油性化合物を有するpeg化脂質ナノ粒子 | |
US20200368159A1 (en) | Aqueous formulation for insoluble drugs | |
US20050049209A1 (en) | Pharmaceutical compositions for delivering macrolides | |
US8481589B2 (en) | Taxoid-based compositions | |
EP2968575B1 (en) | Parenteral diclofenac composition | |
WO2007133711A2 (en) | Pharmaceutical compositions for vein irritating drugs | |
KR101007925B1 (ko) | 경구용 지질 나노입자 및 그의 제조방법 | |
US20030082229A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use | |
US20210069110A1 (en) | Non-aqueous composition having drug carried therein, and method for producing same | |
AU2015202240A1 (en) | Phospholipid depot |