CN1840196A - 一种适用于难溶性药物的分散剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于水难溶性药物的分散剂，该分散剂含有：(a)0.5－50重量份活性药物，所述的活性药物含有水难溶性物质，所述的水难溶性物质在25℃的溶解度为0.001－10000mg/升水。(b)0.5－1000重量份亲水亲油平衡值(HLB)10以上的表面活性剂或增溶剂。本发明的分散剂溶出度高，生物利用度好，且可以适用于水难溶性液体物质的固化。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种适用于水难溶性成分的分散剂。
背景技术
与其他给药途径相比较，口服给药的优点明显，无怪乎至今仍然是药物进入体内的最重要的途径之一。但尽管已经有多种新的口服给药技术问世，水难溶性药物的溶解度和溶出速率的提高，仍然是当今药剂学家所面临的颇具挑战性的难题之一。
众所周知，制剂中药物的释放和吸收与药物的分散状态具有密切的关系。对于难溶性药物，倘若能通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，无疑可以改善药物释放性质，提高药物生物利用度。药物微粉化、制成粉状溶液或溶剂沉积物，制成固体分散体是目前最常用的三种药物分散技术。
固体分散体是利用一定的方法使药物在载体中成为高度分散状态的一种固体分散物。
按溶解性，固体分散体载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三大类。这些载体几乎都是高分子化合物，如最常用的水溶性载体聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；水不溶性载体乙基纤维素、壳聚糖、含季铵基团的丙烯酸树脂和脂质类；肠溶性载体材料邻苯二甲酸羟丙基纤维素和丙烯酸树脂类等。
由上述使用的载体材料不难发现，这些载体主要通过稀释分散作用阻止药物的聚结。这种物理分散方式在一定程度上是有效的，但这种效果是有限的。倘若在物理阻隔的基础上辅以类化学键的作用，其分散、增溶作用无疑会有较明显的提升。当然有些载体材料，如聚乙烯吡咯烷酮，文献报道其共沉淀法尚通过氢键作用或络合作用、黏度增大抑制药物晶核的形成及成长。但聚乙烯吡咯烷酮熔点高，制备固体分散体不宜用熔融法。而对难溶性的液体药物，如苯乙基异硫氰酸酯、丙烯基异硫氰酸酯，使用溶剂法是不适合的。
无疑，类似于异硫氰酸酯类的难溶性化合物，客观需要给分散剂的技术研究提出了一个颇具挑战性的课题。本领域迫切需要运用新的思路开发适用于更广泛意义上难溶性活性成分的分散剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于水难溶性药物的分散剂。为了克服了现有技术中单纯采用物理阻隔机理来制备分散剂的缺陷，本发明试图提供一种新的药物分散剂的思路。
本发明提供了难溶性药物的固体制剂化合物，该组合物含有以下成分：
(a)0.5-50重量份的活性药物，所述的活性药物含有水难溶性物质，所述的水难溶性物质在25℃的溶解度为0.001-10000mg/升水；
(b)0.5-1000重量份亲水亲油平衡值(HLB)10以上的表面活性剂或增溶剂，所述表面活性剂或增溶剂选自下组：
(b1)非离子型表面活性剂：维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆(F-68、F-127)，聚山梨酯(吐温80)，单硬脂酸甘油酯，硬酯酸聚氧乙烯酯，聚氧乙烯烷基醚；
(b2)阳离子型表面活性剂：苯扎溴铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵；
(b3)阴离子型表面活性剂：十二烷基硫酸钠，多库酸钠；
(b4)增溶剂：聚乙烯吡咯烷酮K17、K25、K30、K90，聚乙二醇(PEG400、PEG4000、PEG6000)；
(b5)由(b1)、(b2)、(b3)和(b4)中至少二种表面活性剂或增溶剂构成的混合物；
在另一优选例中，所述的活性药物选自下组：
(i)单一的水难溶性化合物选自：苯乙基异硫氰酸酯、丙烯基异硫氰酸酯、紫杉醇、非洛地平、布洛芬；
(ii)含有水溶性的化合物或水难溶性的化合物的中药提取物，选自：脉络宁提取物、丹参提取物、复方丹参提取物、生脉提取物、参麦提取物、柴胡提取物或醒脑净提取物。
在另一优选例中，所述的表面活性剂或增溶剂是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯35蓖麻油(EL35、ELP)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)、单硬脂酸甘油酯(Gelucire50/13)、硬酯酸聚氧乙烯四十酯、聚乙二醇(PEG4000)或其组合。
在另一优选例中，该分散剂还具有以下特征：
所述的活性化合物是苯乙基异硫氰酸酯；
所述的表面活性剂或增溶剂是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯35蓖麻油。
在另一优选例中，该分散剂还含有选自下组的添加剂：0.5-50重量份油性成份；0.1-25重量份抗氧剂。
在另一优选例中，所述的油性成份选自下组：脂肪酸、脂肪酸甘油酯、单(双)脂肪酸甘油酯。例如油酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、大豆油、玉米油、花生油、葵花籽油、橄榄油、棉籽油、椰子油、中链脂肪酸甘油三酯、单辛癸酸甘油酯、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯的一种或一种以上的组合。
所述的抗氧剂选自下组：水溶性抗氧剂和脂溶剂抗氧剂。例如维生素C、维生素C棕榈酸酯、没食子酸丙酯、生育酚、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁羟基甲苯(2，6-二特丁基对甲酚)。
在另一优选例中，其中活性药物的数量是0.5-50重量份，最佳2.5-25重量份。表面活性剂或增溶剂的数量是0.5-1000重量份，最佳2.5-125重量份。
在另一优选例中，该分散剂可以制成溶液剂、颗粒剂、粉剂、片剂、软胶囊剂和硬胶囊剂。
与现有技术相比的有益效果：1、本发明为含有水难溶性化合物的药物(包括复方中药提取物和纯化合物如苯乙基异硫氰酸酯)提供了一种新型的给药载体。2、本发明不仅适用于单组分的水难溶性化合物，而且适用于多组分的混合物(其中可以有水溶性组分或/和水难溶性组分)。3、本发明中相匹配的表面活性剂或增溶剂提高了难溶性药物的溶出度和溶出速率，改善了药物的生物利用度。4、本发明的产品起效快、疗效好、剂量可减低。5、本发明可掩盖药物的不良气味和刺激性。6、本发明可使液体药物固化。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量实验，对表面活性剂或增溶剂的合理选择，制备了适用于难溶性药物的分散剂。本发明的分散剂增加了水难溶性药物的溶解度，提高了药物生物利用度。
本发明适用于水难溶性药物的分散剂，它的组成主要包括：(a)水难溶性药物；(b)表面活性剂或增溶剂。
水难溶性药物：
用于本发明的活性药物含有水难溶性物质，或者本身是水难溶性的物质。所述的水难溶性物质在25℃的溶解度为0.001-10000mg/升水，较佳地在25℃的溶解度为0.01-1000mg/升水，更佳地为0.01-500mg/升水。最佳地在25℃的溶解度为0.01-200mg/升水。
本发明的活性药物可以是单一的水难溶性化合物。如：苯乙基异硫氰酸酯，丙烯基异硫氰酸酯、紫杉醇、非洛地平或布洛芬；也可以是含有水溶性化合物或不含有水溶性化合物的多组合的混合物，特别是中药提取物，如：脉络宁提取物、丹参提取物、复方丹参提取物、生脉提取物、参麦提取物、柴胡提取物或醒脑净提取物等。
活性药物的用量为0.5-50重量份，更佳地为2.5-25重量份。
表面活性剂或增溶剂：
在本发明中起分散、乳化、增溶、稀释等作用。表面活性剂或增溶剂同时具有亲水亲油基团，可以包围在活性药物的周围。表面活性剂或增溶剂可以是：
1.一种或多种的表面活性剂，如维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆等。
2.增溶剂，如聚乙二醇等；
其中，优选的是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油(EL35，ELP)。其中最优选的是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯。
表面活性剂或增溶剂的用量通常为0.5-1000重量份，更佳地为2.5-125重量份。
优选的添加剂
本发明的分散剂还可以添加本领域常用的添加剂，如油性成分、抗氧剂等。
油性成分用作稀释剂或助溶剂。可以是大豆油、玉米油、椰子油、脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯等。其中，优选的是中链脂肪酸甘油三酯。
抗氧剂：用于抗氧化。可以是：维生素C、维生素C棕榈酸酯、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚等。其中，优选的是维生素C棕榈酸酯。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商建议的条件。
除另有说明，本发明的分散剂是这样制备的：
将各成分按实施例规定的比例定量混合，搅拌(需要时加热)，得到均一液体。所得液体可进一步制成软胶囊或硬胶囊或溶液剂，也可用其他设备制成颗粒剂、粉剂。
实施例1
苯乙基异硫氰酸酯 5mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 125mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯和聚氧乙烯40氢化蓖麻油混合均匀后，40℃灌装硬胶囊。
实施例2
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 225mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯和聚氧乙烯40氢化蓖麻油混合均匀后，40℃灌装硬胶囊。
实施例3
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
单硬脂酸甘油酯(50/13) 125mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯和单硬脂酸甘油酯(50/13)加热熔融后搅拌均匀，40℃灌装硬胶囊。
实施例4
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 125mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯和维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加热熔融后搅拌均匀，50℃灌装硬胶囊。
实施例5
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
泊洛沙姆(F-68) 125mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯和泊洛沙姆(F-68)加热熔融后搅拌均匀，50℃装硬胶囊。
实施例6
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油 200mg
吐温80 75mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，和吐温80混合搅拌均匀后，40℃装硬胶囊。
实施例7
苯乙基异硫氰酸酯 5mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 75mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 50mg
苯扎溴铵 12.4mg
95％乙醇 0.3ml
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮K30、苯扎溴铵及乙醇加到同一个25ml烧杯中，搅拌均匀至全部溶解成澄明溶液，室温真空除乙醇后，置冰箱冷冻层第一层(-10℃)放置1小时，后取出。
实施例8
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 75mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 50mg
苯扎溴铵 1mg
十六烷基三甲基溴化铵 3mg
95％乙醇 0.3ml
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯与聚氧乙烯40氢化蓖麻油，苯扎溴铵，十六烷基三甲基溴化铵及乙醇加到同一个25ml小烧杯中，玻棒搅拌均匀至全部溶解成澄明溶液，室温真空除乙醇后置冰箱冷冻层第一层(-10度)放置1小时，后取出。
实施例9
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 75mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 50mg
十二烷基硫酸钠 12mg
95％乙醇 0.3ml
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯与表面活性剂及乙醇加到同一个25ml小烧杯中，玻棒搅拌均匀至全部溶解成澄明溶液，室温真空除乙醇后，置冰箱冷冻层第一层(-10度)放置1小时，后取出。
实施例10
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 110mg
聚乙二醇(PEG4000) 15mg
甘油单辛癸酸酯 75mg
多库酸钠 5mg
工艺：将上述主药与辅料按比例量称到同一个25ml小烧杯中，60℃混合搅拌均匀后，灌装硬胶囊。
实施例11
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 125mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 50mg
聚乙二醇(PEG4000) 100mg
吐温80 50mg
无水乙醇 2ml
工艺：将上述主药和辅料用无水乙醇全部溶解后，于50～60℃真空除乙醇后，60℃灌装硬胶囊。
实施例12
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 50mg
泊洛沙姆(F-127) 50mg
聚乙烯吡咯烷酮K17 30mg
水 0.35ml
气溶胶硅胶 25mg
山梨醇(吐温80) 100mg
微晶纤维素(PH101) 250mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯和维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加热熔化后加入泊洛沙姆(F-127)加热熔化混合成均匀粘液。将聚乙烯吡咯烷酮K17用水溶解后加入上述粘液中，成乳白色膏状物，加入气溶胶硅胶成白色糨糊状物。加入山梨醇搅拌均匀后加入微晶纤维素制成颗粒，置50℃恒温烘箱干燥后。得颗粒551mg。灌胶囊。
实施例13
苯乙基异硫氰酸酯 25gmg
聚氧乙烯40氢化蓖麻油 50mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 50mg
吐温80 25mg
微晶纤维素(PH101) 25mg
气溶胶硅胶 25mg
95％乙醇 0.3ml
工艺：取苯乙基异硫氰酸酯，聚氧乙烯40氢化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮K30，吐温80置同一25ml小烧杯中，加乙醇搅拌溶解，加入微晶纤维素和气溶胶硅胶搅拌均匀制成颗粒，置50℃恒温烘箱烘干，灌入2号胶囊。
实施例14
苯乙基异硫氰酸酯 100mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 500mg
泊洛沙姆(F-127) 100mg
10％聚乙烯吡咯烷酮K17水溶液 2.6ml
气溶胶硅胶5％水溶液 1.8ml
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯加热50℃混匀，加泊洛沙姆(F-127)加热50℃混匀，降到室温，加入聚乙烯吡咯烷酮K17水溶液搅拌，超声10分钟，加入气溶胶硅胶水溶液，搅拌均匀。-50℃冷冻干燥24小时。此冻干粉加入其它辅料，可制成颗粒剂或片剂。
实施例15
苯乙基异硫氰酸酯 200mg
聚氧乙烯35蓖麻油 400mg
气溶胶硅胶 100mg
无水乳糖 2400mg
微晶纤维素(PH101) 1000mg
羟丙基纤维素 300mg
无水乙醇 2ml
十二烷基硫酸钠 80mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯和聚氧乙烯35蓖麻油混匀，加入气溶胶硅胶，加微晶纤维素和无水乳糖混匀得①。将羟丙基纤维素加入无水乙醇搅拌至透明得②。将①加入②中，混合均匀，过30目筛，置60℃恒温烘箱中烘30分钟，取出放冷到室温，加十二烷基硫酸钠80mg混匀，过30目筛，整粒，压片。
实施例16
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油 200mg
吐温80 75mg
生育酚 5mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯与聚氧乙烯35蓖麻油，吐温80，生育酚搅拌均匀后灌装软胶囊。
实施例17
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油 400mg
大豆油 75mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯与聚氧乙烯35蓖麻油，大豆油搅拌均匀后灌装软胶囊。
实施例18
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油 400mg
生育酚 75mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯与聚氧乙烯35蓖麻油，生育酚搅拌均匀后灌装软胶囊。
实施例19
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油 125mg
中链油 100mg
工艺：将苯乙基异硫氰酸酯与聚氧乙烯35蓖麻油，中链油搅拌均匀后灌装硬胶囊。
实施例20
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 75mg
泊洛沙姆(F-68) 25mg
甘油二乙酸酯 25mg
甘油单乙酸酯 125mg
工艺：将维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，泊洛沙姆(F-68)于60℃加热熔融，加入苯乙基异硫氰酸酯，甘油二乙酸酯，甘油单乙酸酯，搅拌均匀，灌装入硬胶囊。
实施例21
苯乙基异硫氰酸酯 25mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 75mg
泊洛沙姆(F-68) 25mg
甘油单乙酸酯 25mg
甘油二乙酸酯 25mg
甘油三乙酸酯 25mg
工艺：将上述原料于50℃搅拌均匀后，灌装入硬胶囊。
实施例22
非洛地平 10mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 100mg
聚氧乙烯35蓖麻油 50mg
生育酚 50mg
无水乙醇 2ml
工艺：非洛地平，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，聚氧乙烯35蓖麻油，生育酚，无水乙醇搅拌均匀，50℃除乙醇，灌装入硬胶囊。
实施例23
紫杉醇 25mg
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 120mg
聚氧乙烯35蓖麻油 100mg
生育酚 75mg
维生素C棕榈酸酯 5mg
无水乙醇 2ml
工艺：将紫杉醇加入无水乙醇搅拌均匀后，加入维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，聚氧乙烯35蓖麻油，生育酚，维生素C棕榈酸酯，50℃除乙醇，灌装入硬胶囊。
实施例24
脉络宁提取物 1g
中链甘油三酸酯 1g
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 3g
甘油 2.5g
工艺：将脉络宁提取物、中链甘油三酸酯、维生素琥珀酸聚乙二醇酯、甘油等混匀，50℃加热溶解，边搅拌边加水到100ml，制成溶液。
实施例25
脉络宁提取物 1g
中链甘油三酸酯 3g
维生素E琥珀酸聚乙二醇酯 3g
软磷脂(PG) 0.6g
维生素E 1g
甘氨酸 6g
麦芽糖 10g
工艺：取脉络宁提取物、中链甘油三酸酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、软磷脂(PG)、维生素E混合均匀，50℃加热溶解，边搅拌边加水到100ml，再加入甘氨酸、麦芽糖搅拌使全部溶解，得到透明溶液。将溶液到入西林瓶中，-50℃冷冻干燥，得冻干制剂。
实施例26
材料与方法：
药物：苯乙基异硫氰酸酯分散剂，选自实施例1、实施例2、实施例3、实施例6、实施例11、实施例16、实施例17、实施例18；苯乙基异硫氰酸酯对照制剂，按美国纽约大学医学院、美国国立癌症研究院、美国健康基金会和明尼苏达大学癌症中心方法：将20mg苯乙基异硫氰酸酯溶解在300mg玉米油中，制成胶囊。
仪器：溶出度仪：RCZ-5A智能药物溶出仪，天津大学精密仪器厂；高效液相色谱仪：美国安捷伦公司Agilent-1100。
溶出度测定方法：按中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法桨法，200转/分钟，37℃±0.5℃，脱气去离子水500ml，45分钟时取样，立即过0.8μm微孔滤膜，取样，高效液相分析，计算溶出百分率。
结果与讨论
为了评价苯乙基异硫氰酸酯分散剂溶出度的改善程度，我们取上述实施例中的苯乙基异硫氰酸酯分散剂与苯乙基异硫氰酸酯对照制剂平行测定溶出度，现将部分结果列于表一。
表一：部分苯乙基异硫氰酸酯分散剂与苯乙基异硫氰酸酯对照制剂的溶出度比较
| 溶出度％ | |
| 对照实施例1实施例2实施例3实施例6实施例11实施例16实施例17实施例18 | 075.386.675.365.863.068.665.065.2 |
从表一可以看出，本专利方法所得到的分散剂，其体外溶出远远高于对照制剂，考虑到苯乙基异硫氰酸酯油溶性好，但水溶性极差的特点，对照制剂将苯乙基异硫氰酸酯溶于玉米油，达到了将20mg均匀分散成320mg制剂的目的，保证了分剂量给药的准确性和方便性。但是，由于苯乙基异硫氰酸酯和玉米油均是典型的水极难溶性液体，无法在水中溶解分散。本专利方法所得到的苯乙基异硫氰酸酯分散剂，由于采用了本专利创新的水难溶性液体药物的分散方式，苯乙基异硫氰酸酯与表面活性剂和增溶剂之间，除了有物理层面的机械阻隔外，还借助于分子间的范德华力和氢键等作用，使苯乙基异硫氰酸酯很好地分散在表面活性剂和增溶剂中，从而使体外溶出较对照组溶出有大幅度提高。另外，在本专利中，苯乙基异硫氰酸酯由于借助于机械阻隔和分子间力的双重作用得以分散，与仅采用机械阻隔的单一作用比较，苯乙基异硫氰酸酯可以更好地分散在表面活性和增溶剂中，从而可以掩盖其不良气味和刺激性。
实施例27苯乙基异硫氰酸酯分散剂体内抗肿瘤活性的研究
材料及方法：
药物：苯乙基异硫氰酸酯实验制剂(实施例10)、苯乙基异硫氰酸酯对照制剂(实施例26中对照)。环磷酰胺购自恒瑞制药。肿瘤接种及药物处理：昆明种小鼠，雄性，20±2g，6周龄，购于南京大学模式动物中心。取小鼠黑色素瘤细胞B16，皮下接种于小鼠后腋下，平均每小鼠大约接种1×107细胞。接种24小时后，将动物随机分成4组，每组10只，一组为阴性对照，一组为环磷酰胺阳性对照，每日口服给予环磷酰胺(灌胃)，剂量为20mg/kg，另两组分别为苯乙基异硫氰酯实验制剂组和对照制剂组，每日口服给药(灌胃)，剂量为120mg/kg。共治疗20天，每隔一天称量动物体重。最后一次给药24小时后，称量动物体重，并将动物处死，取出肿瘤、脾、胸腺称重，计算肿瘤生成抑制率、脾指数和胸腺指数。
结果与讨论
为了比较苯乙基异硫氰酸酯实验制剂组和对照制剂组抗癌活性的差异，我们将小鼠黑色素瘤细胞B16移植于昆明种小鼠，观察这两种不同制剂的抗癌作用。如表二所示，分散剂在所用剂量下，对小鼠黑色素瘤细胞B16有较强的抑制作用，肿瘤生长抑制率达57.61％，与阳性对照药环磷酰铵疗效相当，高于对照制剂(抑瘤率38.83％)。这说明，分散剂的吸收和生物利用度优于对照制剂，这应该和分散剂的体外溶出较好有关。
另一方面，环磷酰胺是细胞毒药物，与其它细胞毒类药物一样，具有作用快，作用强的特点，但缺乏选择性。从我们的实验亦可以看出，在所用剂量下，环磷酰胺已出现毒性作用。其表现在与对照组相比，环磷酰胺组动物体重下降明显，脾指数明显增大，胸腺指数明显减小。
与环磷酰胺不同，苯乙基异硫氰酸酯分散剂与苯乙基异硫氰酸酯对照制剂有很好的选择性，在有效药物剂量下，抑制B16的生成，动物的脾指数和胸腺指数与空白对照没有明显差异。这说明，苯乙基异硫氰酸酯不破坏受试鼠的免疫功能。但分散剂在疗效增加的前提下，体重下降，这可能与分散剂的溶出提高、吸收增强、生物利用度改进有关。
表二，苯乙基异硫氰酸酯分散剂与对照制剂对小鼠黑色素瘤细胞B16抗痛活性比较
| 组别 | 剂量(mg/kg/d) | 鼠数(只) | 体重增重(g) | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(％) | 脾指数 | 胸腺指数 |
| 对照对照制剂分散剂 | 0120120 | 101010 | 10.86710.3006.189 | 2.2151.3550.939 | 38.83％57.61％ | 6.587.2238.173 | 2.1442.1012.066 |
| 阳性对照 | 20 | 10 | 5.298 | 0.725 | 65.84％ | 10.096 | 0.894 |
Claims (10)
1、一种难溶性药物分散剂组合物，其特征在于该组合物含有以下成份：
(a)0.5-50重量份的活性药物，所述的活性药物含有水难溶性物质，所述的水难溶性物质在25℃的溶解度为0.001-10000mg/升水；
(b)0.5-1000重量份，亲水亲油平衡值10以上的表面活性剂或增溶剂，所述表面活性剂或增溶剂选自下组：
(b1)非离子型表面活性剂：维生素E琥珀酸聚乙二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆F-68、泊洛沙姆F-127或聚山梨酯或单硬脂酸甘油酯，硬酯酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯烷基醚；
(b2)阳离子型表面活性剂：苯扎溴铵或苯扎氯铵或十六烷基三甲基溴化铵；
(b3)阴离子型表面活性剂：十二烷基硫酸钠或多库酸钠；
(b4)增溶剂：聚乙烯吡咯烷酮K17或K25或K30或K90或聚乙二醇PEG400或PEG4000或PEG6000；
(b5)由(b1)、(b2)、(b3)和(b4)中至少二种表面活性剂或增溶剂构成的混合物。
2、如权利要求1所述的分散剂，其特征在于，所述的活性药物选自下组：
(i)单一的水难溶性化合物选自：苯乙基异硫氰酸酯或丙烯基异硫氰酸酯或紫杉醇或非洛地平或布洛芬；
(ii)含有水溶性的化合物或水难溶性的化合物的中药提取物，选自：脉络宁提取物或丹参提取物或复方丹参提取物或生脉提取物或参麦提取物或柴胡提取物或醒脑净提取物。
3、如权利要求1所述的分散剂，其特征在于，所述的表面活性剂或增溶剂是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯或聚氧乙烯35蓖麻油或聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚山梨酯或单硬脂酸甘油酯Gelucire50/13或硬酯酸聚氧乙烯四十酯或聚乙二醇PEG4000或其组合。
4、如权利要求1所述的分散剂，其特征在于，还具有以下特征：所述的活性化合物是苯乙基异硫氰酸酯；所述的表面活性剂或增溶剂是维生素E琥珀酸聚乙二醇酯或聚氧乙烯35蓖麻油。
5、如权利要求1所述的分散剂，其特征在于，该半固体制剂还含有选自下组的添加剂：0.5-50重量份油性成份或0.1-25重量份抗氧剂。
6、如权利要求5所述的分散剂，其特征在于，所述的油性成份选自下组：脂肪酸或脂肪酸甘油酯，或者，单或双脂肪酸甘油酯，包括油酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、大豆油、玉米油、花生油、葵花籽油、橄榄油、棉籽油、椰子油、中链脂肪酸甘油三酯、单辛癸酸甘油酯、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一种或一种以上的组合。
7、如权利要求5所述的分散剂，其特征在于，所述的抗氧剂选自下组：水溶性抗氧剂和脂溶剂抗氧剂，包括维生素C或维生素C棕榈酸酯或没食子酸丙酯或生育酚或叔或丁基对羟基茴香醚、或二特丁羟基甲苯(2，6一二特丁基对甲酚)。
8、如权利要求1所述的分散剂，其特征在于，其中活性药物的数量是0.5-50重量份，表面活性剂或增溶剂的数量是0.5-1000重量份。
9、如权利要求1所述的分散剂，其特征在于，活性药物的数量是2.5-25重量份；表面活性剂或增溶剂的数量是2.5-125重量份。
10、如权利要求1所述的分散剂，其特征是：该分散剂被制成溶液剂或颗粒剂或粉剂或片剂或软胶囊剂或硬胶囊剂。
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