JP5308160B2 - 前立腺疾病及び皮膚癌におけるイソチオシアネート系化合物の使用 - Google Patents
前立腺疾病及び皮膚癌におけるイソチオシアネート系化合物の使用 Download PDFInfo
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Description
図1、異なるイソチオシアネート系化合物がヒトの前立腺癌細胞株LNCaP中第2相薬物代謝解毒酵素GSTP1に対しての誘導作用。PEITC:フェネチルイソチオシアネート、BITC:ベンジルイソチオシアネート、AITC:アリルイソチオシアネート、SPITC:4−スルホフェニルイソチオシアネート、PEITC-NAC:フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体。
図3、フェネチルイソチオシアネートがSp1転写因子と標的遺伝子ARのプロモーターDNAの結合を抑制する。
器具と試薬:1H-NMRはBrucker AV-300型MRI計を用いて測定、内部標準TMS、特別な説明がなければ溶剤はCDCl3。MSはNicolet FTMS-2000型質量分析器を用いて測定;元素分析はElementar Vario EL III器具を用いて測定。
a) オランダからしを塊状に砕いてから水を入れ、室温で数日に放置し、酵素の作用でフェネチルイソチオシアネートを分解させた。それを、N−ヘキサンなどの非水溶性溶剤で抽出し、次に、真空状態で溶剤を留去し、減圧蒸留して生成物を得た。これにより高い収率と純度の生成物が得られた(具体的な方法はRibnicky David M et al.2000を参考)。
50mLの丸底フラスコの中に15mL CH2Cl2とチオホスゲン 3mL(40mmol)を入れて攪拌し、0℃まで冷却し、定圧滴下漏斗を用いて、等当量のフェニルエチルアミン(4.04g、40 mmol)をゆっくり滴下した(滴下中に放熱し、温度が15℃を超えないように)。滴下後、室温で5〜6時間反応させ、TLCでフェニルエチルアミンが無くなっていることを確認した後、10mLの水を入れて反応を終了させる。再び5mL CH2Cl2を入れ、分液漏斗で有機相を分ける。有機相を水(15mL×2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、有機相が乾燥するまで濃縮させる。残留液は、石油エーテル(沸点60〜90℃)を溶出液として、シリコン・カラムで精製・溶出し、濃縮した後、真空精留して無色の油状の液体4.9gを得る。収率が75%であった。Katritzky (Alan R.Katritzky et al.1979)等とVictor Gil (Victor Gil et al,1980)の文献資料に基づいて、MRIと質量スペクトルを行い構造を確証した。
1H-NMRδ:7.26-7.24(m,3H,Ph-H),7.12(d,J=8.5Hz,2H,Ph-H),3.94(t,J=7.0Hz,2H,CH2),2.81(t,J=7.0Hz,2H,CH2);
ESI-MS:164.1[M+H]+,C9H9NS(163.24); C9H9NSとした計算値:C66.22,H5.56,N8.58,実測値:C66.30,H5.42,N88.34;
分子量は163.24であった。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート (PEITC)が無錫ジェーシ医薬技術有限会社により合成され、NMR、UV、IR、MS等によりその化学構造を確かめ、HPLCで含有量と純度を測定した(>99%)。他のイソチオシアネート化合物、つまり、ベンジルイソチオシアネート(BITC)、アリルイソチオシアネート(AITC)、4−スルホフェニルイソチオシアネート(SPITC)は、アメリカのSigma-Aldrich社から購入された。フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体(PEITC-NAC) は、アメリカのLKT社から購入。他の化学試薬は、特別な説明がない場合、すべてアメリカのSigma社から購入。蛋白質電気泳動用ポリアクリルアミドゲル試薬、SDS、電気泳動緩衝液、蛋白質電気泳動緩衝液、ニトロセルロース膜などは、アメリカのBio-Rad社から購入。ECLウェスタン・ブロッティング検出キットとフィルムは、アメリカのGE社から購入。第2相薬物代謝解毒酵素(GSTP1)抗体とβ−アクチン抗体は、それぞれアメリカのBD社とSanta Cruz Biotechnology社から購入された。
ウェスタン・ブロッティング法を用いて、イソチオシアネート化合物が前立腺増殖及び炎症を抑制する分子メカニズムについて研究及び比較した。同等な実験条件で、使用したすべてのイソチオシアネート化合物が、明らかに前立腺細胞第2相薬物代謝解毒酵素−グルタチオンS−トランスフェラーゼPGSTP1遺伝子の発現を誘導した。GSTP1は第2相薬物代謝解毒酵素として、細胞の炎症物質と発癌物質を含んだ内因性と外因性の有害物質を有効かつ持続的に除去するという極めて重要な役割を果たした。多くの既存研究においては、前立腺炎症、肥大、癌変の過程で、外部環境の影響を受け、GSTP1遺伝子プロモーター領域中のCpGアイランドの高メチル化により、正常な発現能力が失われるということが示されている。本発明では、フェネチルイソチオシアネート(PEITC,JC-5411)が、その他実験に使われたすべてのイソチオシアネート官能団を持つイソチオシアネート系化合物と同様に、GSTP1の発現を有効に誘導していることが証明された(図1)。本実験結果からは、イソチオシアネート系化合物のイソチオシアネート基がGSTP1遺伝子に対して発現誘導の役割を果たすことが、前立腺増殖と前立腺炎を治療・予防する重要なメカニズムになっていると推測される。本研究では、また4−スルホフェニルイソチオシアネート(SPITC)を含んだイソチオシアネート官能団を持つイソチオシアネート化合物及びフェネチルイソチオシアネートの体内代謝産物フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体が、すべて前立腺疾病の治療・予防に役立つことが証明された。
材料と方法:
試薬:前記の実施例1-2で合成されたフェネチルイソチオシアネートを取り、DMSOで溶液に調製した。Sp1-lucとmtSp1-lucはルシフェラーゼ遺伝子及びその変異体を始動する重複した3つのSP1タンデムリピートを含み、Sp1転写因子の活性を測定するのに用いる。Effectene形質移入試薬及びルシフェラーゼ遺伝子測定キットは、それぞれQiagen(Valencia,CA)とPromega(Madison,WI) から購入。蛋白電気泳動用ポリアクリルアミドゲル試薬、SDS、電気泳動緩衝液は、アメリカのBio-Rad社から購入。その他の実験用化学試薬は、特別な説明のあるものを除いて、すべてアメリカのSigma社から購入。
材料と方法:
試薬:イソチオシアネート化合物、実施例2と同様。その他の化学試薬は、特別な説明がなければ、アメリカのSigma社から購入されたものである。蛋白質電気泳動用ポリアクリルアミドゲル試薬、SDS、電気泳動緩衝液、蛋白質電気泳動緩衝液、ニトロセルロース膜などは、アメリカのBio-Rad社から購入。ECLウェスタン・ブロッティング検出キットとフィルムは、アメリカのGE社から購入。男性ホルモンレセプター、Sp1、前立腺特異抗原PSA及びβ−アクチンなどの抗体は、それぞれアメリカのBD社とSanta Cruz Biotechnology社から購入。
細胞培養:実施例2と同様。
ウェスタン・ブロッティング法を採用し、イソチオシアネート化合物が前立腺増殖及び炎症と、ヒト前立腺癌細胞成長を抑制する他の可能な分子メカニズムについて、研究及び比較した。更にフェネチルイソチオシアネートがSp1に対しての作用を明らかに表した。これらの化合物、特にフェネチルイソチオシアネート(PEITC)、ベンジルイソチオシアネート(BITC)が、ヒト前立腺癌細胞の中の男性ホルモンレセプターAR、男性ホルモンレセプター遺伝子上流Sp1及び男性ホルモンレセプター遺伝子下流前立腺特異抗原PSAなど遺伝子の発現に対して、明らかに抑制作用があったことが実験で証明された(図4)。フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体(PEITC-NAC)がヒト前立腺癌細胞の中の男性ホルモンレセプターAR、男性ホルモンレセプターの上流の遺伝子Sp1及び男性ホルモンレセプターの下流の遺伝子である前立腺特異抗原PSAなど遺伝子の発現に対して似た作用があった。アリルイソチオシアネート(AITC)が上述した遺伝子の発現の抑制作用が比較的に弱いが、4−スルホフェニルイソチオシアネート(SPITC)が試した薬物濃度でほとんど無作用であった。この結果と、下述の化合物がLNCaP癌細胞成長に対しての抑制作用が一致した(実施例8)。これによって、男性ホルモンレセプター発現の抑制は、これらの化合物が、前立腺増殖を選択的に抑制と前立腺癌細胞増殖を抑制する分子メカニズムであったことが証明された。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート、実施例2と同様;プロピオン酸テストステロン、エストラジオール、ケタミン及びペニシリンは、無錫山禾グループ健康参薬連鎖有限会社から購入。
コントロール群ラットの前立腺の平均重量は1.28g、臓器係数は0.34%;エストラジオール群の前立腺の平均重量は0.73g、臓器係数は0.23%;投与群(油性製剤4mg/kg、油性製剤1mg/kg、水性製剤4mg/kg、水性製剤1mg/kg)前立腺の平均重量はそれぞれ0.79g、0.91g、0.83g、0.75g,臓器係数はそれぞれ0.23%、0.25%、0.23%、0.21%であり、いずれもコントロール群より低く、著しい相違が確認された(p<0.05)。これにより、男性ホルモンが前立腺増殖を有効に誘発し、フェネチルイソチオシアネートを有効成分とした油溶性組成物と水溶性組成物が前立腺増殖を抑制し、その効果がポジティブ・コントロール薬物エストラジオールとは大きな差がないことが分かった。本実施例では、フェネチルイソチオシアネートが実験薬物濃度区間で前立腺増殖を有効に抑制するということが証明された。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート化合物、実施例2と同様;プロピオン酸テストステロン、プロスカー、ケタミン、ペニシリンが無錫山禾グループ健康参薬連鎖有限会社から購入。
表1のコントロール群とブランク群のデータを比較すると前立腺増殖が明らかなことから、前立腺増殖のモデルが成功したことが明らかである。また、表1の結果により、プロスカー群とフェネチルイソチオシアネート(PEITC) 投与群が前立腺をある程度萎縮させ、一定の治療効果を持つことが証明された。前立腺の器質性変化は一定の時間が掛かるものの、投与時間が1ヶ月だけのかもしれないため、前立腺萎縮の指標だけからみると、二群の投薬期間を延ばした方が効果が更に良くなる可能性がある。前立腺重量、体積、臓器係数抑制率のデータからみると、この二群の治療に効果があった。フェネチルイソチオシアネート(PEITC) 投与群のデータがプロスカー投与群のデータより良好であったが、両者の治療効果の比較はもっと厳密な実験検証が必要であった。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート、実施例2に同じ;消痔霊注射液(硫酸アルミニウムカリウムタンニン酸注射液)が済南永寧製薬株式会社から購入された。ゲヌリン(塩酸フラボキサート)、ケタミン、ペニシリンが無錫山禾グループ健康参薬連鎖有限会社から購入された。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート(PEITC)、実施例2と同様。その他のイソチオシアネート系化合物、即ち、ベンジルイソチオシアネート(BITC)、アリルイソチオシアネート(AITC)、4−スルホフェニルイソチオシアネート(SPITC)は、アメリカのSigma-Aldrich社から購入。実験の際、4−スルホフェニルイソチオシアネート(SPITC)は無血清のRPMI-1640細胞培地で溶液を調製し、その他のイソチオシアネート系化合物はDMSOで溶液を調製した。
MTTとSRB:MTTとSRB実験方法は文献(Kreis,Budman et al. 1997)に述べられており、それを要約すると以下の通りである:対数成長期の癌細胞を取り、96ウェル・プレートの中に接種し、細胞密度はウェル当たり5000細胞/200μlであった。24時間後、連続希釈した薬物を投入し、薬物の作用下で細胞を3日間または7日間培養させた。各ウェルから100μlの培養培地を取り、MTT[臭化 3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム]溶液50μlを入れ、再び4時間培養させた。塩酸イソプロパノール200μlで黒紫色のホルマザン沈殿物を溶解させ、波長540nmの吸光度を測定した。SRB法を採用した場合、72時間後すべての培地を捨て、細胞を10%のトリクロロ酢酸で1時間固定させてから、空気中に置いて24時間自然乾燥させ、SRB(スルホローダミン B)50μlを入れて20〜30分間染色させる。1%の酢酸で5回洗浄し、空気中に置いて24時間に自然乾燥させたら、10mMTris-HCI(pH10.0)溶液200μlを入れ、すおう色の蛋白−SRB複合体を溶解させ、540nmおよび630nmの両方の波長で吸光度を測定する。各群の実験データの平均値を求め、実験群と対照群の細胞生存率を計算した。結果は表6のとおりである。SigmaPlot製図ソフトで細胞生存率−薬物濃度半対数曲線(図8)を描き、薬物の半数抑制濃度(IC50)を求めた。
MTTとSRBの2種の分析方法を用い、フェネチルイソチオシアネート(PEITC)、ベンジルイソチオシアネート(BITC)、アリルイソチオシアネート(AITC)、4−スルホフェニルイソチオシアネート(SPITC)の抗ヒト前立腺癌細胞株LNCapに対する活性について比較研究を行った。その結果、4−スルホフェニルイソチオシアネート(SPITC)では実験で行われた薬物濃度の範囲内(0.039-20μM)で細胞成長への抑制作用が明らかには認められなかったが、その他3種のイソチオシアネート化合物ではヒト前立腺癌細胞成長に対して明らかな抑制作用が見られた。その中で、フェネチルイソチオシアネート(PEITC)とベンジルイソチオシアネート(BITC)の細胞成長抑制活性は同程度であり、半数抑制濃度(IC50)が0.8〜1.5μMの間であったが、アリルイソチオシアネート(AITC)の細胞成長抑制活性はやや弱く、IC50は約10μMであった(図8)。本実験により、前立腺癌細胞または他の癌細胞の異常成長に対する抑制作用は、イソチオシアネート系化合物が共通な薬理学的特性であった。実施例11では、フェネチルイソチオシアネートのマウスのメラノーマB16細胞に対する成長抑制作用に比べ(IC50は約10〜12μM)、この化合物のヒト前立腺癌細胞に対する成長抑制作用が明らかに強いことが分かった(8〜10倍強い)。この結果は、ヒト癌細胞が動物癌細胞よりイソチオシアネート系化合物に感受性であり、また前立腺癌細胞が他の癌細胞より感受性であることを示唆する。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート、実施例2と同様。特別な説明がない場合、その他の化学試薬はアメリカのSigma社から購入されたものである。
細胞培養:ヒト前立腺癌細胞株LNCaP、実施例3と同様。
材料と方法:
試薬:PEITC-NAC 実施例2と同様。特別な説明がない場合、その他の実験用化学試薬はアメリカのSigma社から購入されたものである。
免疫欠損マウスはヒトの腫瘍の転移及び抗癌薬物の研究に広く使われている。PEITC-NACの抗前立腺癌活性を証明するため、我々はホルモン非依存型ヒト前立腺癌PC-3細胞を免疫欠陥型マウスに移植し、PEITC-NACのホルモン非依存型ヒト前立腺癌PC-3細胞に対する抗癌作用を観察した。実験結果は表7に示されたように、PEITC-NACはいずれの用量でもホルモン非依存型ヒト前立腺癌PC-3細胞に対してやや強い抑制作用を示した。腫瘍成長抑制率は53.3%に達し(p<0.02)、1匹のマウスが腫瘍を発生しなかった。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート、実施例2と同様。マウスのメラノーマB16細胞は中国科学院上海細胞研究所から購入。RPMI-1640細胞培地はGibco社から、ウシ胎児血清は上海華美生化試薬会社から、グルタミンはSigma社から購入。ペニシリン、ストレプトマイシンは医用品であり、トリプシンはAmrescoの分け積み込み製品である。トリパンブルーはSigma社から購入。24ウェル細胞培養プレートはアメリカのCostar社から、ジメチルスルホキシド(DMSO)は上海医薬(集団)上海化学試薬会社から購入。
成長曲線(図10)からみると、フェネチルイソチオシアネートはマウスのメラノーマB16細胞に対し明らかな抑制作用がある。また、濃度が高ければ高いほど、細胞成長の抑制作用が明らかである。抑制率実験の結果からみると、フェネチルイソチオシアネートの濃度とマウスのメラノーマB16細胞の量に明らかな量効関係があり、サンプル濃度の増加とともに抑制作用も明らかに強くなり、その最高抑制率は96%以上に達している。これにより、フェネチルイソチオシアネートがin vitroでマウスのメラノーマB16細胞の増殖を有効に抑制できることが証明された。
材料と方法:
試薬:フェネチルイソチオシアネート、実施例2と同様;マウスのメラノーマB16細胞は中国科学院上海細胞研究所から購入。RPMI-1640細胞培地はGibco社から、ウシ胎児血清は上海華美生化試薬会社から、グルタミンはSigma社から購入。ペニシリン、ストレプトマイシンは医用品であり、トリプシンはAmrescoの分け積み込み製品である。トリパンブルーはSigma社から購入。注射用シクロホスファミド(CTX)は江蘇恒瑞医薬株式会社から、生理塩水は上海長征富民薬業銅陵有限会社から購入された。
(1)表9から以下のことが明らかになった:投与方法が胃管投与である場合、フェネチルイソチオシアネート投与群の平均腫瘍重量はネガティブ・コントロール群と比べ、明らかな違いが見られ(p<0.05)、ある程度の用量依存関係が認められた。フェネチルイソチオシアネートのマウスB16腫瘍に対する抑制率は58.54%、シクロホスファミドの抑制率は66.23%であり、両者間に明らかな差異がなかった(p>0.05)。フェネチルイソチオシアネートは内服での投与であり、シクロホスファミドは注射での投与である。内服投与が患者に便利であることは明らかである。
(2)図11では、腫瘍体積成長曲線が腫瘍抑制率の評価指標になった場合、腫瘍体積と腫瘍重量が良好な相関性を持っていたことが分かる。投与手段が胃管投与である場合、フェネチルイソチオシアネートはin vivoでマウスのメラノーマB16に対し、異なる濃度で異なる程度の抑制作用を発生し、その抑制効果と用量は正相関である。
本発明は幅広く且つ深い研究に基づき、界面活性剤、油性成分及びほかの助剤成分を合理的に選択し、溶出率が大きく安定性が良いイソチオシアネートの薬品、保健品組成物を調製した。in vivo薬効試験の結果からは、このような組成物が前立腺増殖、前立腺炎、皮膚癌に良好な抑制作用があることが示された。
(a) 有効成分としての天然または人工合成のイソチオシアネート系化合物;
(b) 界面活性剤または可溶化剤:界面活性剤は本実験で乳化、増溶などの効果があった。界面活性剤は親水基と親油基の両方を持つため、活性成分の分子の周囲を囲み、有効成分を乳化、増溶及び安定させる働きをした;
(c) 油性成分:希釈剤または助溶剤とする;
(d) 抗酸化剤:活性成分の酸化を防止する;
(e) その他の助剤成分:例えば、吸着剤と希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩解剤、被覆材料、溶剤、コーティング材料などの助剤添加剤を使い、本発明に記載された組成物を更に錠剤、顆粒剤、丸剤、凍結乾燥粉剤、溶液剤、エマルジョン、注射剤、軟膏剤、フィルム、坐剤、噴霧剤、インプラントなど適宜な剤型として製造することができる。
4−スルホフェニルイソチオシアネート 100mg
微晶セルロース(PH102) 90mg
無水ラクトース 150mg
微粉シリカゲル 2mg
4−スルホフェニルイソチオシアネート 10mg
澱粉乳糖丸心(starlac) 288mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
フェネチルイソチオシアネート 2.5mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 350mg
ベンジルイソチオシアネート 2.5mg
大豆油 350mg
フェネチルイソチオシアネート 2.5mg
ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル 125mg
フェネチルイソチオシアネート 2.5mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 25mg
ベンジルイソチオシアネート 50mg
ポリエチレングリコール6000 300mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 1200mg
滴丸処方 フェネチルイソチオシアネート 50mg
ポリエチレングリコール6000 450mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 1050mg
被覆処方 Eudragit E100 100mg
アセトン 1420mg
タルク/ステアリン酸マグネシウム 50mg
ポリエチレングリコール6000(80メッシュ) 10mg
水 20mg
フェネチルイソチオシアネート 25mg
ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル 50mg
ポロクサマーF-127 50mg
ソルビトール 75mg
多孔性澱粉 193mg
微晶セルロース(PH101) 392mg
10% ポリビニルピロリドン K30 エタノール溶液 0.5ml
タルク 15mg
ベンジルイソチオシアネート 2.5mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 2mg
トウイーン80 25mg
フェネチルイソチオシアネート 2.5mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 2mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 25mg
アリルイソチオシアネート 2.5mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 320mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 40mg
フェネチルイソチオシアネート 50mg
ステアリン酸 150mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 1350mg
ベンジルイソチオシアネート 50mg
ステアリン酸 300mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 1200mg
ベンジルイソチオシアネート 25mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 20mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 100mg
ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル 125mg
フェネチルイソチオシアネート 25mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 20mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 75mg
ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油 50mg
ベンジルイソチオシアネート 25mg
綿実油 20mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 250mg
ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油 50mg
フェネチルイソチオシアネート 100mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 90mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 250mg
ポリエチレングリコール6000 2500mg
フェネチルイソチオシアネート 25mg
トコフェロール 25mg
ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル 75mg
ポリエチレングリコール4000 25mg
フェネチルイソチオシアネート 2.5mg
中鎖脂肪酸トリグリセリド 2.0mg
ポリオキシエチレン(40)ステアリン酸エステル 25mg
カルボキシルメチル澱粉ナトリウム 300mg
ポリエチレングリコール6000(80メッシュ) 10mg
錠剤処方 4−スルホフェニルイソチオシアネート 10mg
β−シクロデキストリン(Kleptose DC) 240mg
マンニトール (Pearlitol SD200) 240mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
被覆処方 ヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 0.4mg
ヒドロキシプロピルセルロースEF 0.4mg
ポリエチレングリコール400 0.08mg
ソルビン酸カリウム 0.014mg
水 10mg
フェネチルイソチオシアネート 25mg
ポリオキシエチレン(40)水素化ヒマシ油 225mg
フェネチルイソチオシアネート 25mg
ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油 200mg
トウイーン80 75mg
トコフェロール 5mg
実験機器: S.C.101型送風電熱恒温乾燥オーブン:浙江省嘉興町新勝電熱機器工場、METTLER AE100電子てんびん:スイスのRuishimeitele社、Agilent 1100 高速液体クロマトグラフィー:アメリカのAgilent社。
材料と方法:薬物:実施例13中の一部のイソチオシアネート系薬物組成物。
機器:溶出率測定装置:RCZ-5A知能薬物溶出率測定装置、天津大学精密機器工場;HPLC:アメリカのAgilent社のAgilent 1100。
溶出率測定方法:中国薬局法2005年版二部付録XC溶出率測定法第二法かい法に基づいて、200回/分間、37℃±0.5℃、脱気脱イオン水500ml、45分でサンプルを取り、すぐに0.8μmのフィルター膜を通し、サンプルを取り、高速液体クロマトグラフィー法で分析し、溶出率を計算した。
Claims (10)
- 前立腺疾病を治療及び/又は予防する組成物の調製のためのイソチオシアネート系化合物またはその誘導体、代謝産物の使用であって、
該前立腺疾病が、良性前立腺肥大および前立腺炎からなる群より選択され、
前記のイソチオシアネート系化合物が、ベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート及び4−スルホフェニルイソチオシアネートからなる群より選択され、その構造式が以下の式:
前記の誘導体または代謝産物が、ベンジルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体、フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体、アリルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体及び4−スルホフェニルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン共役体からなる群より選択され、その構造式が以下の式:
- 前記のイソチオシアネート系化合物またはその誘導体、代謝産物を、単独で使用、または助剤とともに製剤として使用することを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 製剤が、薬品、保健品、食品、あるいは化粧品であることを特徴とする請求項2に記載の使用。
- (a)フェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、4−スルホフェニルイソチオシアネート及びそのN−アセチルシステイン共役体から選択される化合物である活性成分、及び
(b1)ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレングリセリンモノステアリン酸エステル、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポロクサマー、ポリソルベートあるいはその組合せから選択される界面活性剤、あるいは
ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000あるいはその組合せから選択される可溶化剤、
(b2)脂肪酸または脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸モノ又はジグリセリド、大豆油、とうもろこし油、落花生油、ステアリン酸、パルミチン酸、パーム油、ヒマワリ種油、オリーブ油、やし油、ごま油、綿実油、低エルカ酸菜種油、オレイン酸、リノール酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノオクタデカン酸グリセリル、グリセリン一酢酸エステル、グリセリン二酢酸エステル、グリセリン三酢酸エステルまたはその組合せから選択される油性成分、
(b3)ビタミンC、ビタミンCパルミチン酸エステル、没食子酸プロピルエステル、トコフェロール、t−ブチル−p−ヒドロキシアニソール、2,6−ジ−t−ブチル−p−クレゾールを含む水溶性酸化防止剤と脂溶性酸化防止剤から選ばれる酸化防止剤、あるいは
(b4)前記の(b1)、(b2)、(b3)の組み合せを含む
(b)活性成分に対して薬学的に許容可能な担体を含有する、
良性前立腺肥大および前立腺炎から選択される前立腺疾病を治療及び/又は予防する組成物。 - 組成物の剤型が、錠剤、カプセル剤、丸剤、注射用粉剤、注射剤、凍結乾燥粉剤、軟膏剤、坐剤、クリーム剤、フィルム、エマルジョン、噴霧剤またはインプラントから選択されることを特徴とする請求項4に記載の組成物。
- 投薬方法が、経口投薬、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内投薬、舌下投薬、直腸投薬、局所投薬から選択されることを特徴とする請求項4に記載の組成物。
- 組成物を単独で使用または他の薬物と併用することを特徴とする請求項4に記載の組成物。
- 前記の治療併用が、外科手術との併用、一種または多種の西洋薬との併用、漢方薬との併用、放射線治療との併用、遺伝子治療との併用、生物製剤との併用を含むことを特徴とする請求項7に記載の組成物。
- 前記の組合物が薬品または保健品であることを特徴とする請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、以下の成分:
(a)フェネチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、4−スルホフェニルイソチオシアネート及びそのN−アセチルシステイン共役体から選択されるイソチオシアネート系化合物またはその誘導体、代謝産物である活性成分、及び
(b1)ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレングリセリンモノステアリン酸エステル、ビタミンEポリエチレングリコールコハク酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポロクサマー、ポリソルベートあるいはその組合せから選択される界面活性剤、あるいは
ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000あるいはその組合せから選択される可溶化剤、
(b2)脂肪酸または脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸モノ又はジグリセリド、大豆油、とうもろこし油、落花生油、ステアリン酸、パルミチン酸、パーム油、ヒマワリ種油、オリーブ油、やし油、ごま油、綿実油、低エルカ酸菜種油、オレイン酸、リノール酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノオクタデカン酸グリセリル、グリセリン一酢酸エステル、グリセリン二酢酸エステル、グリセリン三酢酸エステルまたはその組合せから選択される油性成分、
(b3)ビタミンC、ビタミンCパルミチン酸エステル、没食子酸プロピルエステル、トコフェロール、t-ブチル-p-ヒドロキシアニソール、2,6-ジ-t-ブチル-p-クレゾールを含む水溶性酸化防止剤と脂溶性酸化防止剤から選ばれる酸化防止剤、あるいは
(b4)前記の(b1)、(b2)、(b3)の組み合せを含む
(b)活性成分に対して薬学的に許容可能な担体、
を含むことを特徴とする請求項1に記載の使用。
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