TWI495464B - 苦味化合物於活化ｇｌｐ－１分泌之用途 - Google Patents

苦味化合物於活化ｇｌｐ－１分泌之用途 Download PDF

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Description

苦味化合物於活化GLP-1分泌之用途
本發明係關於一種苦味化合物在製備促進腸道內分泌細胞分泌GLP-1之藥物的用途。
類昇糖素胜肽(Glucagon-like peptide,GLP-1)為目前已知腸泌素(incretins)的一種，是由位於腸道後端的L細胞(intestinal endocrine L-cells)所分泌，為30及31個胺基酸的胜肽型式存在，是昇糖素(glucagon)胜肽家族的成員。人體在攝入食物後的數分鐘之內，GLP-1會馬上進行分泌，此一現象為神經反射的機轉；另一方面，當食物直接與L細胞接觸時，亦會產生後續GLP-1的分泌。GLP-1的作用為促進胰臟β細胞分泌葡萄糖依賴性胰島素，以及增加胰島素敏感性、抑制昇糖素分泌、抑制食慾、降低胃排空速度；還可能促進胰臟β細胞生長、分化與再生，防止其凋零。當L細胞受到刺激後，膜電位去極化、細胞內cAMP或鈣離子濃度增加，促使細胞內分泌小囊(secretary vesicles)與細胞膜融合，導致GLP-1釋放。然而，GLP-1自L細胞分泌後，即迅速地被廣泛分佈於血漿、表皮細胞或內皮細胞表面之第四型雙肽基胜肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)所降解，因此，約僅有10~15%的GLP-1能以具有活性之形式進入體循環中，且其在體循環中的半期約為2分鐘。
三萜類(triterpenoids)是由30個碳原子構成的化合物，為焦磷酸異戊烷低聚物(isopentenyl pyrophosphateoligomer)的代謝產物，大多數由6個異戊二烯單元連接而成。根據預估，共有超過2,000種三萜類化合物廣泛地存在於自然界中的動植物體內，其中，植物體內的三萜類化合物多以游離、苷或酯的形式存在，並且主要為四環三萜或五環三萜類化合物。三萜類化合物已知具有許多醫藥及藥理方面的功效，如：抗發炎、止痛、強心、鎮定、抗氧化、抗菌、防止病毒、抗過敏、止癢、抗血管新生及肌肉鬆弛等。
如上所述，腸道內分泌L細胞感測到某些食物成分或營養素，從而分泌荷爾蒙刺激胰島素分泌進而降低血糖的生理現象，稱之為腸泌素效應(incretin effect)。腸道內分泌L細胞直接曝露於腸腔，其細胞膜上具有不同的受器，得以接收各種營養素或存在於消化道內的成份，促進腸道內分泌細胞分泌代謝激素。
有鑑於腸泌素具有調節血糖之能力但於人體的作用時間、活性有限，且如前所述，刺激存在於腸道內分泌細胞上的味覺受體可導致腸泌素效應。若能找到特定化合物與特定受器之受器-配體的作用關係，可有效促進腸道內分泌L細胞分泌GLP-1，能提供作為一種改善因GLP-1缺乏或分泌不足所引發症狀之保健食品成份或醫藥組成物。
緣此，本發明提供一種苦味化合物在製備促進腸道內分泌細胞分泌GLP-1之藥物的新穎用途，其中該苦味化合物係為葫蘆烷型三萜類化合物或異硫氰酸丙烯酯(allyl isothiocyanate)，且該腸道內分泌細胞係為腸道內分泌細胞株STC-1。
在本發明一實施例中，該葫蘆烷型三萜類化合物係為式I化合物， 其中，R係選自於由氫基、烷基、醯基(acyl)、葡萄糖鏈((glucose)n)及阿洛糖鏈((allose)n)所組成之群組；其中R係為葡萄糖鏈且n是0或1到7的整數，或R係為阿洛糖鏈且n是0或1到7的整數。較佳當R為氫基時，以式II化合物表示： 其係為19-去碳-葫蘆素-5(10),6,8,22(E),24-五烯-3β-醇。
在本發明另一實施例中，該葫蘆烷型三萜類化合物係為式III化合物， 其中，R1 係為葡萄糖鏈或阿洛糖鏈；R2 係為氫基或氫氧基、帶氧基葡萄糖鏈(O(glucose)n)或帶氧基阿洛糖鏈(O(allose)n)；R3 係為氫基、葡萄糖鏈、阿洛糖鏈或烷基；及R4 係為氫基、氫氧基或烷氧基(alkoxyl)。其中，當R1 、R2 及R3 皆為氫基時，以式IV表示： 其係為5β,19-環氧葫蘆素-6,24-二烯-3β,23ξ-二醇。
在本發明一實施例中，該些苦味化合物之較佳來源可為山苦瓜。
在本發明又一實施例中，前述之用途係共同給予異硫氰酸丙烯酯(allyl isothiocyanate)及苦味遮蔽劑、苦味抑制劑或PLC抑制劑對腸道內分泌細胞株STC-1分泌GLP-1之影響。
另一方面，本發明亦提供一種促進腸道內細胞分泌GLP-1之醫藥組成物，係包含一醫藥上可接受載劑、及有效量之做為活性成分的申請專利範圍第1項所述之苦味化合物，其中該苦味化合物係為葫蘆烷型三萜類化合物或異硫氰酸丙烯酯。
根據本發明所指出苦味化合物在製備促進腸道內分泌細胞分泌GLP-1之藥物的用途，可有效增加GLP-1的分泌，進而提供作為一種改善因GLP-1缺乏或分泌不足所引發症狀之保健食品成份或醫藥組成物。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，以下所列舉 的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第一圖係苦味化合物刺激GLP-1分泌之實驗流程。
第二圖係異硫氰酸丙烯酯影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力。
第三圖係共同給予異硫氰酸丙烯酯及苦味遮蔽劑、苦味抑制劑或磷脂酶C抑制劑對腸道內分泌細胞株STC-1分泌GLP-1之影響。
第四圖係式II化合物影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力。
第五圖係式IV化合物影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力。
 定義
「組成物」一詞用於本說明書係指本發明之各種形式的化合物或組成物，包括固體如粉末、粉末的混合物及類似者、乳液、懸浮液以及溶液。
在一項較佳的具體實例中，R是碳-碳單鍵且n是0或1到7的整數，更佳是0或1到5的整數，最佳是0或1到3的整數。
本發明實施例利用小腸的胰表現細胞株STC-1細胞株作為實驗對象，分為實驗組及對照組，其中對照組為每次實驗結果各樣品處理之間的比較作為1倍進行，又稱為vehicle組。經不同苦味化合物處理之STC-1細胞株，其GLP-1分泌量由實驗所得之數值帶入標準曲線進行濃度 換算而得；經不同苦味化合物處理之STC-1細胞株，其細胞存活量以細胞數測定(MTT assay)作為細胞存活率之指標。各實驗GLP-1分泌量與細胞存活量的比，即為該苦味化合物刺激腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1的倍數(fold)。藉由實驗組與vehicle組的比較，可得知不同苦味化合物在刺激GLP-1分泌程度上的差異。此外，共同給予特定苦味化合物、特定苦味遮蔽劑或下游磷脂酶C(PLC)抑制劑，可進一步認定該苦味化合物作用的苦味受器。茲對前述測試方法詳盡說明如下：
材料及方法： GLP-1分泌試驗流程及步驟：
本發明使用之STC-1細胞株(ATCC number：SD-5482)，係由Dr.Hanahan(Department of Biochemistry & Biophysics,University of California,San Francisco,USA)提供，屬於來自小腸的胰表現細胞株(proglucagon-expression cell line)。其組織來源為：雙基因轉殖小鼠(double transgenic mouse)之腸道內分泌癌細胞(Rindi et al.,1900)，屬附著型細胞。具有多種荷爾蒙分泌細胞的特性，包含glucagon、somatostatin、amlyin、secretin與CCK，並能大量分泌CCK與GLP-1。
於該些苦味化合物中，本發明係特別關於具有式I或式III之化合物，尤其是取代基(substituent)符合相對應實施例中所指取代基的該些化合物。
Nguyen Xuan Nhiem等人發表之文獻提及複數種由單糖形成之支鏈結構(N.X.Nhiem,et al.Magn.Reson.Chem.2010,48,392-396)，其內容在此可作為參考。該支鏈結構，尤其是C-3之支鏈，較佳為藥學上可接受之單糖，且此單糖較佳係選自阿洛糖或葡萄糖。
Murakami等人發表之文獻中亦提及複數種由單糖形成之支鏈結構(T.Murakami,et al.Chem.Pharm.Bull.49(1)54-63(2001))，其內容在此可作為參考。該文獻化合物與本發明性質相似，其支鏈結構，較佳為藥學上可接受之取代基，取代基較佳係選自氫基、氫氧基、烷基、烷氧基、阿洛糖鏈、帶氧阿洛糖鏈、葡萄糖鏈、帶氧葡萄糖鏈。
於苦味化合物影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力之實施例中，刺激GLP-1分泌之實驗流程請參見第一圖所示。
第一圖的各步驟，如以下說明：
S1：6.39×104細胞數以10%FBS DMEM(high glucose)種入48孔培養盤中，培養48小時。
S2：48小時後當細胞長滿至85%滿度時將培養基更換成10%FBS DMEM(low glucose)進行starvation 3小時。接著以配製於0.2%BSA DEME(low glucose)之樣品處理。
S3：以苦味化合物處理細胞。
S4：處理1小時後收取上清，以MTT assay進行細胞數測定。
S5：收集之上清以500xg離心5分鐘再取上清以去除漂浮之死亡細胞碎片，存放於-80℃待以市售試劑套組(Millipore EGLP-35K)進行GLP-1分泌量分析。此試劑套組的靈敏度在2~100pM之間，vehicle組隨著細胞批次的不同，分泌量約在50~150pM150 pM不等，因此在進行細胞分泌量分析時建議將待測之上清液稀釋4倍後再定量。結果以單位細胞數所分泌之GLP-1表示，並且為了避免細胞批次間GLP-1量之差異過大，造成統計上的困難，將每次實驗結果之vehicle組作為1倍進行各樣品處理之間 的比較。
GLP-1分泌量測定
於進行GLP-1分泌量分析前，將所有試劑置於冰上待其完全溶解。以二次水10倍稀釋10×清洗緩衝液；以1mL二次水回溶反應物，並在使用前以稀釋液稀釋200倍。取出96孔盤，加入300μL/well 1×清洗緩衝液室溫靜置5分鐘後倒出。加入分析緩衝液200μL/孔至NSB、100μL/孔至剩餘孔中；再分別依序加入100μL Standards、QC或sample至各孔中，溫和震盪96孔盤使均勻混合。將盤面密封後，於4℃反應20~24小時後倒出。以300μL/孔1×清洗緩衝液洗5次，最後一次靜置5分鐘後倒出。接著加入200μL/well detection conjugate，室溫反應兩小時。以300μL/孔1×清洗緩衝液洗3次，加入200μL/孔稀釋後之反應物，室溫下避光反應約20分鐘，再加入50μL/孔停止溶液避光室溫反應5分鐘。所得數值帶入標準曲線以進行GLP-1濃度換算。
細胞數測定(MTT assay)
MTT assay原理：Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide(MTT)全名為3-(4,5-cimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide，為黃色染劑，可被活細胞吸收並被粒腺體中的dehydrogenase還原，形成不溶之紫色結晶formazan，故常用於篩檢物質對細胞之生長及增生的影響。因此，以溶劑溶解紫色結晶，測量540nm之吸光值，再帶入已知之細胞數標準線，計算出細胞相對之存活率。實驗中以Dulbecco’s改良培養基(DMEM)將MTT儲備溶液(5mg/mL)稀釋10倍，配製成0.5mg/mL之MTT溶液待用。在收取欲測GLP-1上清並移除剩餘培養液後，於48孔培養盤之每個孔中加入110μL的MTT溶液，將其置於37℃、5%CO2之培養箱中培養3三小時。 接著加入200μL的0.04N氯化氫異丙醇將結晶溶出，並測量540nm之吸光值，即可與vehicle組相比以計算細胞存活率。
所有數據皆以平均值±標準差表示，並利用SAS9.0統計軟體進行分析，選用Student's test與vehicle組間之差異，並使用RCBD(randomized complete block design)以消除批次實驗間之差異。*表示有顯著差異，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
實施例一：
異硫氰酸丙烯酯(Allyl isothiocyanate)影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力
將異硫氰酸丙烯酯(購自Sigma-Aldrich Co.產品編號：36682)溶於70%乙醇，配置濃度為0.5M之儲備溶液，小量分裝於玻璃樣品瓶，儲存於-20℃冰箱中。
以1.0、2.0、5.0與10.0μM之異硫氰酸丙烯酯處理細胞，皆可較vehicle組顯著增加STC-1細胞之GLP-1分泌量，且呈現劑量效應。以10.0μM處理組達最高，為vehicle組的4.06倍，參見第二圖。
實施例二：
異硫氰酸丙烯酯與其他苦味化合物影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力之比較
細胞亦由配置成不同濃度之其化苦味化合物處理，如：咖啡因(Caffeine；0.1、0.5與1.0mM)、苯甲酸變性托寧(Denatonium benzoate；1.0、2.5與5.0mM)、愛沙芬克(Acesulfame K；1.0、5.0與10.0mM)、沙卡林 (Saccharin；0.3、0.5與1.0mM)、馬錢子鹼(Brucine；1.0、5.0、10.0、50.0與100.0μM)、氯化奎寧(Chloroquine；0.5、1.0、2.5、5.0與10.0μM)、番木鼈鹼(Strychnine；0.1、5.0、10.0、50.0與100.0μM)、檸檬苦素(Limonin；20、50、100與200μM)、奎寧(Quinine；5.0、25.0、50.0與80.0μM)。如表一所示，異硫氰酸丙烯酯有最佳之活性。
實施例三：
共同給予異硫氰酸丙烯酯及苦味遮蔽劑、苦味抑制劑或磷脂酶C(PLC)抑制劑對腸道內分泌細胞株STC-1分泌GLP-1之影響
共同給予異硫氰酸丙烯酯及苦味抑制劑丙磺舒(probenecid)或PLC抑制劑U73127。
在單獨給予2.0、5.0及10.0mM異硫氰酸丙烯酯的組別中，顯著增加STC-1細胞之GLP-1分泌量，分別為vehicle組之1.44、2.05及 3.44倍(p<0.05)；但在共同給予0.5mM的丙磺舒後，顯著降低別為vehicle組的1.14、1.40及1.93倍(p<0.001)；共同給予1.0mM的丙磺舒後更顯著降低別為vehicle組的0.86、1.07及1.51倍(p<0.001)，參見第三圖。
對TAS2R38具專一性之促進劑-異硫氰酸丙烯酯能刺激GLP-1之分泌，並在共同給予TAS2R38苦味受器抑制劑丙磺舒的組別，腸道內分泌細胞GLP-1之分泌顯著低於單獨給予異硫氰酸丙烯酯之組別。由此可知，苦味化合物異硫氰酸丙烯酯可透過苦味受器TAS2R38刺激腸道內分泌細胞株STC-1分泌GLP-1。
實施例四：
式II化合物影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力
式II化合物，19-去碳-葫蘆素-5(10),6,8,22(E),24-五烯-3β-醇(19-nor-cucurbita-5(10),6,8,22(E),24-pentaen-3β-ol)：
式II化合物萃取方法，係將山苦瓜凍乾粉末以乙酸乙酯萃取後，其萃取物經鹼水解反應以製備排除脂肪酸干擾之不皂化物。將不皂化物以氣相層析質譜儀(GC-MS)開放式管柱層析及製備式HPLC進行純化分離。繼續將萃取過之山苦瓜粉末以酒精萃取，之後將酒精萃物以酸水解處理，再進行純化分離，步驟可參考中華民國專利公開號第100111592號。
依照細胞所能耐受之最大劑量，往下測試濃度。式II化合 物在5、20、50、100及200μg/mL的處理濃度下顯著增加細胞GLP-1分泌(p<0.05)，分別為vehicle組的1.66倍、2.28倍、4.53倍、6.05倍及6.16倍，參見第四圖。
由此可知，苦瓜中帶有較短或不帶醣基之中、低極性三萜類化合物，有較佳的促進GLP-1分泌活性能力。
實施例五：
式IV化合物影響腸道內分泌細胞STC-1分泌GLP-1能力
式IV化合物，5β,19-環氧葫蘆素-6,24-二烯-3β,23ξ-二醇(5β,19-epoxycucurbita-6,24-diene-3β,23ξ-diol)：
式IV化合物萃取方法係由CK(HM185)品系之山苦瓜全果凍乾粉末經乙酸乙酯萃取後，進一步進行鹼水解反應得山苦瓜不皂化物(non-saponification；NS)與皂化物(saponification；S)。接著將山苦瓜不皂化物以開放式管柱層析及製備式HPLC進行純化分離而得，步驟可參考中華民國專利公開號第100111592號。
依照細胞所能耐受之最大劑量，往下測試濃度。式IV化合物在5、20、50、100及200μg/mL的處理濃度下顯著增加細胞GLP-1分泌(p<0.05)，分別為vehicle組的1.37倍、1.49倍、1.84倍、2.76倍及3.68倍，參見第五圖。
由此可知，苦瓜中帶有較短或不帶醣基之中、低極性三萜類化合物，有較佳的促進GLP-1分泌活性能力。
更進一步地，上述葫蘆烷型三萜類化合物及異硫氰酸丙烯酯可作為一種用於調節腸道內分泌細胞分泌GLP-1之醫藥組成物，係包括前述式I~IV化合物或異硫氰酸丙烯酯；以及其組合或其藥學上可接受鹽類，以及一稀釋劑、賦形劑或載劑。
上述活性成分無論是以單一化合物或醫藥組成物之形式，未來皆可應用於因GLP-1缺乏或分泌不足所引發症狀之患者身上，例如式I~IV之葫蘆烷型三萜類化合物及異硫氰酸丙烯酯除了可以有效促進GLP-1分泌用以治療或改善此些症狀外，亦可配合某些調節血糖藥物同時施用，具有開發為治療、改善因GLP-1缺乏或分泌不足所引發症狀之保健食品的潛力。
本發明所提供之可促進腸道內分泌細胞分泌GLP-1之化合物、醫藥組成物及用途確具產業上之利用價值，惟以上之敘述僅為本發明之較佳實施例說明，凡精於此項技藝者當可依據上述之說明而作其它種種之改良，惟這些改變仍屬於本發明之精神及以下所界定之專利範圍中。

Claims (4)

  1. 一種苦味化合物在製備促進腸道內分泌細胞分泌GLP-1之藥物的用途，該苦味化合物係為葫蘆烷型三萜類化合物或異硫氰酸丙烯酯(allyl isothiocyanate)，其中該葫蘆烷型三萜類化合物為式II化合物， 或式IV化合物
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該苦味化合物之來源為山苦瓜。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該腸道內分泌細胞係為腸道內分泌細胞株STC-1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中異硫氰酸丙烯酯係透過活化苦味受器TAS2R38刺激GLP-1分泌。
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Purhonen, A. K., et al. "TRPA1 channel activation induces cholecystokinin release via extracellular calcium." FEBS letters 582.2 (2008): 229-232. *

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