TWI577374B - The use of high isoflavones, coumarin and its derivatives as preparations for nuclear receptor modulators and DPP4 inhibitors - Google Patents
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本發明係為一種高異黃酮類及香豆素及其衍生物之用途，尤其是一種為高異黃酮類及香豆素用於高異黃酮類、香豆素及其衍生物作為製備細胞核受器調節劑及DPP4抑制劑之用途。
核受體(nuclear receptor)為體內含量豐富的轉錄因子之一類，係為一種藉由與其他核受體的同二聚合(homodimerizing)或異二聚合(heterodimerizing)來調節目標基因轉錄作用的轉錄因子，該些目標基因主要係與維持細胞表現型、代謝作用及細胞增生有關。目前，在核受體超家族(superfamily)中有超過30個的成員，大多數這些受體是藉由配體-活化作用(ligand-activation)發揮功能，通常包括6個功能區域(A至F)，包過有第一轉錄活化區域(AF-1、A/B)、DNA結合區域(C)、樞紐(hinge)區域(D)及第二轉錄活化區域(AF-2、E/F)亦都稱之為配體結合區域。因為這些核受體在許多疾病包括乳癌、前列腺癌以及糖尿病的重要性，故核受體被視為在發展特定醫療藥劑上為有潛力目標。
過氧化小體增殖活化受體(PPAR)是核受體超家族的成員，有三種亞型，分別是α、β/δ和γ，在人類基因體中分別由不同的基因編碼。其內源性配體包括脂肪酸及類二十烷酸(eicosanoid)。最初，PPARs在調控脂質代謝和血糖的動態平衡被證明發揮重要作用。目前，PPARα促效劑如fibrates類藥是治療動脈粥樣硬化，係因其可降低膽固醇的性質。PPARγ促效劑如噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)，用於抗糖尿病治療，係因其藥理作用可改善糖尿病患者的胰島素抗性情況。臨床上PPARγ促效劑，例如：噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)，TZD包含有皮利酮(pioglitazone,
商品名：actos)、羅格列酮(rosiglitazone，商品名：avandia)及曲格列酮(troglitazone，商品名：rezulin)，由於TZD在具有改善糖尿病患者的胰島素抗性情況，所以作為治療糖尿病之藥物；此外，在這幾年的研究中亦發現PPARγ與阿茲海默症的關連，阿茲海默症主要症狀為記憶力退化及認知衰退，其最主要的病理特徵為β類澱粉樣胜肽(amyloid β peptide)在腦中堆積，而PPARγ促效劑已證實可減少β類澱粉樣胜肽的堆積且可藉由小膠質細胞增加β類澱粉樣胜肽的吸收，可使認知功能恢復；因此，抗阿茲海默症的功能需要PPARγ的轉錄活化，所以中草藥萃取出的PPARγ促效劑可作為治療阿茲海默症的用途。
雄性激素(Androgen)係為類固醇荷爾蒙，其負責男性性器官之細胞增殖及分化與第二性徵，且主要係經由一種核受體，即雄性激素受體(Androgen receptor，AR)的作用。雄性激素作用係經由雄性激素被動進入目標細胞且在細胞質與雄性激素受體結合的機制，雄性激素/雄性激素受體複合物更進一步轉移至細胞核，並與雄性激素調節基因的啟動子結合而啟動雄性激素調節蛋白的轉錄作用。雄性激素(例如睪固酮)/雄性激素受體複合物不僅會影響男性的健康，而且在女性生理功能中扮演調節的角色，對於男性特殊的疾病，雄性激素/雄性激素受體訊號主要會影響良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia，BPH)或稱為攝護腺肥大，及前列腺癌的形成及發展，良性前列腺增生係由下尿路症狀所引起，伴隨過渡區的體積增加及相關基質細胞增加，若阻斷雄性激素/雄性激素受體訊號便能降低良性前列腺增生的體積且能舒緩下尿路症狀。因此，在前列腺減少雄性激素作用可治療良性前列腺增生及前列腺癌，所以中草藥萃取出的雄性激素拮抗劑可作為治療良性前列腺增生及前列腺癌的用途。
雄性激素/雄性激素受體訊號亦已被報導與關於女性的乳癌及子宮內膜異位的形成及發展有關。在乳癌中，3個生物標記(雌性激素受體(ER)、黃體素受體(PR)及第二型類表皮生長因子受體(HER2)都呈現陰性反應的三陰性型乳腺癌，三陰性型乳腺癌的預後比其他亞型差，且治療的選擇有限，三陰性型乳腺癌患者已被報導在癌細胞中有雄性激素受體的表現，使得針對雄性激素或雄性激素受體的目標治療已被提出。在臨床研究
已顯示雄性激素受體拮抗劑可改善三陰性型乳腺癌呈現雄性激素陽性反應的患者，所以中草藥萃取出的雄性激素拮抗劑可作為治療乳癌的用途。
雄性激素也會影響人類的皮膚，青春痘發生的機制無論在男性、女性、兒童或成人，雄性激素皆是青春痘發生的主要原因。重要的是，具有抗雄性激素性質的化合物，例如直接阻斷雄性激素受體的醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)及氟他胺(flutamide)，是適合用來治療春春痘的藥物，包括口服及局部用藥物。因此，中草藥萃取出的雄性激素拮抗劑無論作為口服或局部用藥物可用於治療與雄性激素有關的春春痘之用途。
膽酸受體(Farnesoid x receptor，FXR)於1995年確認為核受體超家族之一成員。膽酸包括鵝去氧膽酸(chenodeoxychoilc acid，CDCA)、CA(cholic acid)以及DCA(deoxycholic acid)。FXR於人體中有多種功能，且該些功能主要經由與視黃醇X受體(retinoid x receptor，RXR)異二聚體以調節許多必要基因之轉錄參與於膽汁酸機制，包括微異二聚體夥伴蛋白質(small heterodimer partner,SHP)、膽鹽7α羥化酶(Cholesterol 7 alpha-hydroxylase，CYP7A1)以及膽鹽輸出幫浦(bile salt export pump，BSEP)中。因這些基因經由FXR調節，故參與膽酸疾病作用，FXR調節因子被視為具有膽酸及高膽固醇症之治療潛力，該些疾病包括心血管、葡萄糖以及脂質代謝疾病；FXR在葡萄糖代謝的表現包含有：(1)FXR正向調節葡萄糖誘導胰島素的轉錄作用；(2)FXR能經由肝臟葡萄糖生成路徑向下調節兩個關鍵酵素磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)及葡萄糖-6-磷酸酶(G-6pase)而降低血糖濃度。此外，FXR促效劑亦可改善由糖尿病所引起的勃起功能障礙及腎衰竭。因此，藉由FXR促效劑對於糖尿病患者的治療是有明顯的幫助的。基於上述，中草藥萃取出的FXR促效劑可作為治療糖尿病之用途；再者，FXR參與膽汁酸代謝機制，所以其可為肝臟疾病的治療標的，該肝臟疾病包括：原發性膽汁型肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)、非酒精性脂肪變性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)及非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)。
雙基胜肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)係為同源酵素家族，其係將含有脯氨酸(Proline)及丙氨酸(Alaine)蛋白質在倒數第二個位置裂
解的N-端雙胜肽，這些蛋白質包含一高血糖素胜肽(glucagon-like petide，GLP)-1及GLP-2、葡萄糖依賴性胰島素胜肽(Glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)、神經胜肽Y(neuropeptide Y，NPY)及驅動因子，所以DPP4經由促胰島素胜肽的分解代謝而在血糖調節中具有重要的功能，DPP4由於具有降低增泌素(incretin)如GLP-1的能力，而作為治療第二型糖尿病的目標，抑制DPP4會增加增泌素胜肽的半衰期，並經由GLP-1/GIP的抑制作用有助於降低餐後的血糖。目前，像是諾華藥廠的維格列汀片(vildagliptin)及必治妥藥廠的沙格列汀(saxagliptin)係為DPP4抑制劑，用以治療第二型糖尿病。基於上述，中草藥萃取的DPP4抑制劑可為治療第二型糖尿病的用途。
玉竹(Polygonatum odoratum(Mill.)Druce)屬白合科黃精屬草生植物，常種植於中國及台灣南部地區。玉竹是具有潤肺消除乾澀、促進分泌液及解渴等多種功能。玉竹的化學成分主要包含固醇類皂苷(steroidal saponins)、高異黃酮類(homoisoflavonoid)及固醇(Sterol)等。
蛇床子(Cnidium monnieri(L)Cusson)為一年生草本植物的，係常用於治療陽痿、殺菌及腎臟病的中草藥，蛇床子果實的化學成分主要包含香豆素(coumarins)、呋喃香豆素(furocoumarins)。
如前所述，玉竹及蛇床子為常見的植物，且AR、PPARγ與FXR為對調節體內葡萄糖及膽固醇有效的核受體，而DPP4酵素是可用於調節血糖，故若能自玉竹及蛇床子中找到化合物能作為該些核受體之促效劑或拮抗劑，並將其應用於治療疾病上，對於人類治療上述疾病實將產生莫大的助益。
有鑑於此，本發明之一目的係提供一種式I化合物用於製備細胞核受器調節劑及雙基胜肽酶-4(DPP4)抑制劑之用途，
其中，X1為甲基(CH3)或OR1，且R1為氫基或C1-6烷基；X2為OR2，且R2為氫基或C1-6烷基；且該式I化合物係為5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式1)、或5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6-methyl-8-methoxy-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式2)時，能活化過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)及膽酸受體(FXR)；該式I化合物係為5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、或5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)時，能抑制雄性激素受體(AR)；該式I化合物係為5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)時，能抑制雙基胜肽酶-4(DPP4)。
在本發明之一實施例中，其中該為式I化合物係為5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式1)、或5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6-methyl-8-methoxy-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式2)，活化過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)及膽酸受體(FXR)。
在本發明之一實施例中，其中該為式I化合物係為5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、或5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)，抑制雄性激素受體(AR)。
在本發明之一實施例中，其中該式I化合物係為5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)，抑制雙基胜肽酶-4(DPP4)。
本發明之一目的係提供一種式II化合物用於製備細胞核受器調節劑及雙基胜肽酶-4(DPP4)抑制劑之用途，
其中，X1為氫基(H)或OR1，且R1為氫基或C1-6烷基；X2為氫基(H)、3-甲基丁-2烯氧基((CH3)2CCHCH2O)、異戊烯基((CH3)2CCHCH2)或OR2，且R2為氫基或C1-6烷基；R3為氧基(O)或甲氧基(OCH3)；當R3為甲氧基(OCH3)時，R4則為氫基(H)，而R5與連結R4的双鍵則不存在；當R3為氧基(O)時，R4與R5則皆為碳基(C)；且該式II化合物係為黃毒素(xanthotoxin，式3)、香柑內酯(bergapten，式4)、異虎耳草素(isopimpinellin，式5)、黃毒酚(xanthotoxol，式6)或4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(4,9-dihydroxy-[3,2-g]chromen-7one，式7)時，能活化過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)及膽酸受體(FXR)；該式II化合物係為黃毒素(式3)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)、黃毒酚(式6)、4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)、前胡素(imperatorin，式8)或蛇床子素(osthole，式9)時，能
抑制雄性激素受體(AR)；該式II化合物係為香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)或4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)時，能抑制雙基胜肽酶-4(DPP4)。
在本發明之一實施例中，其中該細胞核受器調節劑係選自於由雄性激素受體(androgen receptor，AR)拮抗劑、過氧化體增生劑活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)促效劑及膽酸受體(farnesoid x receptor，FXR)促效劑所組成之群組；且該DPP4抑制劑具有治療糖尿病之效果；該細胞核受器調節劑為雄性激素受體(AR)拮抗劑時，具有治療良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)或稱為攝護腺肥大、前列腺癌、乳癌或青春痘之效果；該細胞核受器調節劑為過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)促效劑時，具有治療糖尿病、高血糖症、高膽固醇症或阿茲海默症；該細胞核受器調節劑為膽酸受體(FXR)促效劑時，具有治療糖尿病、非酒精性脂肪變性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)、非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)或肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)之效果。
在本發明之一實施例中，其中式I化合物係由玉竹(Polygonatum odoratum(Mill.)Druce)以水或有機溶劑萃取而得，其中該有機溶劑係選自由醇類、酯類、烷類以及鹵烷所組成之群組。
在本發明之一實施例中，其中式II化合物係由蛇床子(Cnidium monnieri(L)Cusson)以水或有機溶劑萃取而得，其中該有機溶劑係選自由醇類、酯類、烷類以及鹵烷所組成之群組。
本發明之另一目的係提供一種玉竹萃取物用於製備治療阿茲海默症藥物之用途，其中該玉竹萃取物係包含式I化合物。
本發明之另一目的係提供一種玉竹萃取物用於製備雄性激素疾病藥物之用途，其中該玉竹萃取物係包含式I化合物，且該雄性激素疾病係為良性前列腺增生或稱為攝護腺肥大、前列腺癌、乳癌或青春痘。
本發明之另一目的係提供一種玉竹萃取物用於製備肝臟疾病藥物之用途，其中該玉竹萃取物係包含式I化合物，且該肝臟疾病係為非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪性肝病或肝硬化。
本發明之另一目的係提供一種蛇床子萃取物用於製備治療阿茲海默症藥物之用途，其中該蛇床子萃取物係包含式II化合物。
本發明之另一目的係提供一種蛇床子萃取物用於雄性激素疾病藥物之用途，其中該蛇床子萃取物係包含式II化合物，且該雄性激素疾病係為良性前列腺增生或稱為攝護腺肥大、前列腺癌、乳癌或青春痘。
本發明之另一目的一種蛇床子萃取物用於肝臟疾病藥物之用途，其中該蛇床子萃取物係包含式II化合物，且該肝臟疾病係為非酒精性脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪性肝病或肝硬化。
本發明係關於一種式I或式II化合物作為雄性激素受體(AR)拮抗劑、過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)促效劑、雙基胜肽酶-4(DPP4)抑制劑及膽酸受體(FXR)促效劑之用途，其中式I萃取自玉竹、式II化合物係萃取自蛇床子。在本發明中，該式I或式II化合物並可應用於製備治療與代謝、肝臟、雄性激素疾病或阿茲海默症之醫藥組合物。本發明醫藥組成物可依一般習知藥學之製備方法生產製造，將式I或式II化合物有效成分劑量與一種以上之載體相混合，製備出所需之劑型，此劑型可包括錠劑、粉劑、粒劑、膠囊或其他液體製劑，但未以此為限。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第一圖係為在HepG2細胞中短暫轉染報告子(transient transfection reporter)分析之檢測結果，過氧化體增生劑活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)活性促進效果，其係由ATP結合盒轉運子(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)基因啟動子
驅動螢光活性所決定，相對的螢光酶活性(relative luciferase activity，RLA)係以測試化合物的標準化螢光活性/陽性對照組載體(二甲基亞颯，DMSO)的標準化螢光活性進行定量，RLA數據表示至少兩個獨立測定的平均值±標準差；Pio係為治療糖尿病藥物吡格列酮(pioglitazone)；1代表5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式1)、2代表5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6-methyl-8-methoxy-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式2)、3代表黃毒素(xanthotoxin，式3)、4代表香柑內酯(bergapten，式4)、5代表異虎耳草素(isopimpinellin，式5)、6代表黃毒酚(xanthotoxol，式6)及7代表4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(4,9-dihydroxy-[3,2-g]chromen-7one，式7)。
第二圖係為在HepG2細胞中雄性激素受體-依賴性(AR-dependent)雄性激素依賴反應調控子啟動子(ARE)之短暫轉染報告子分析AR拮抗效果之檢測結果，係在100nM的雄性激素(testosterone)下經由激素依賴反應調控子啟動子驅動轉錄活化作用之螢光活性，相對的螢光酶活性(RLA)係以測試化合物的螢光活性/類固醇(dexamethasone)的螢光酶活性進行定量，RLA數據表示至少兩個獨立測定的平均值±標準差；Tes係為雄性激素(testosterone)；1代表5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、2代表5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、3代表黃毒素(式3)、4代表香柑內酯(式4)、5代表異虎耳草素(式5)、6代表黃毒酚(式6)、7代表4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)、8代表前胡素(imperatorin，式8)及9代表蛇床子素(osthole，式9)。
第三圖係為在HepG2細胞中微異二聚體夥伴(Small heterdimer partner，SHP)啟動子活性之短暫轉染報告子分析FXR活性促進效果之檢測結果，係經由SHP啟動子驅動轉錄活化作用之螢光活性，相對的螢光酶活性(RLA)係以測試化合物的螢光活性/陽性對照組載體(二甲基亞颯，DMSO)的螢光酶活性進行定量，RLA數據表示至少三個獨立測定的平
均值±標準差；1代表5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、2代表5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、3代表黃毒素(式3)、4代表香柑內酯(式4)、5代表異虎耳草素(式5)、6代表黃毒酚(式6)及7代表4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)。
第四圖係為DPP4抑制活性分析之檢測結果，係以測試化合物的螢光活性/陽性對照組載體(二甲基亞颯，DMSO)的螢光酶活性進行定量，抑制活性數據表示至少兩個獨立測定的平均值±標準差；2代表5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、4代表香柑內酯(式4)、5代表異虎耳草素(式5)及7代表4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)。
本發明提供自玉竹(Polygonatum odoratum(Mill.)Druce)及蛇床子(Cnidium monnieri(L)Cusson)分離出高異黃酮類(homoisoflaconoid)及香豆素(coumarin)衍生物之方法，為驗證分離出之化合物是否作為雄性激素受體(AR)拮抗劑、過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)促效劑、雙基胜肽酶-4(DPP4)抑制劑及膽酸受體(FXR)促效劑，以達到治療代謝疾病、肝臟、雄性激素疾病或阿茲海默症之功效，本發明利用細胞培養、短暫轉染報告子與細胞活力測定之方法，並以多種啟動子驗證高異黃酮類及香豆素衍生物之轉錄活性，證實該些化合物具有治療代謝疾病、肝臟、雄性激素疾病或阿茲海默症的功效。
自玉竹分離出5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-on，式1)及5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6-methyl-8-methoxy-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式2)
取玉竹乾燥粉末1kg，以水萃取或有機溶劑萃取，有機溶劑
可包括醇類(例如甲醇、乙醇或丙醇)、酯類(例如乙酸乙酯)、烷類(例如正己烷)或鹵烷(例如氯甲烷、氯乙烷)，但並不以此為限，其中較佳者為醇類，更佳者為乙醇。萃取物以真空濃縮得到粗萃取油，並進而以二氧化矽(購置Sigma公司，美國)管柱(70-230目)層析利用正己烷-乙酸乙酯梯度作為洗提液結合乙酸乙酯分層(10g)，根據極性分離出10個次分液；第3次分層(正己烷-乙酸乙酯為7：3)再以二氧化矽管柱(230-400目)層析，接著以薄層層析(購置Sigma公司，美國)得到的10mg無色油狀物，即為5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1化合物)；第4次分層(正己烷-乙酸乙酯為6：4)再以二氧化矽管柱(70-230目)層析利用正己烷-乙酸乙酯梯度作為洗提液，得到的8mg無色油狀物，即為5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1化合物)及5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2化合物)。以NMR光譜資料與先前文獻之數值驗證比對，式1及式2化合物之NMR碳譜(300MHz，CDCl3)如下所示，圖中黑色數值為實驗值，括弧內數值為參考值；參考值取自Rafi M.M.,Vastano B.C.Food Chemistry,2007,104,332-340。
自蛇床子分離出黃毒素(xanthotoxin，式3)、香柑內酯(bergapten，式4)、異虎耳草素(isopimpinellin，式5)、黃毒酚(xanthotoxol，式6)、4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(4,9-dihydroxy-[3,2-g]chromen-7one，式7)、前胡素(imperatorin，式8)及蛇床子素(osthole，式9)
取蛇床子乾燥粉末1kg，以水萃取或有機溶劑萃取，有機溶劑可包括醇類(例如甲醇、乙醇或丙醇)、酯類(例如乙酸乙酯)、烷類(例如正己烷)或鹵烷(例如氯甲烷、氯乙烷)，但並不以此為限，其中較佳者為醇類，更佳者為乙醇。萃取物以真空濃縮得到粗萃取油，並進而以二氧化矽(購置Sigma公司，美國)管柱(70-230目)層析利用正己烷-乙酸乙酯梯度作為洗提液結合乙酸乙酯分層(15g)，根據極性分離出10個次分液；第3次分層(正己烷-乙酸乙酯為7：3)再以二氧化矽管柱(230-400目)層析，接著以薄層層析(購置Sigma公司，美國)得到的無色油狀物，即為30mg的黃毒素(式3化合物)、5mg的香柑內酯(式4化合物)及20mg的異虎耳草素(式5化合物)；第5次分層(正己烷-乙酸乙酯為50：50)再以二氧化矽管柱(70-230目)層析利用正己烷-乙酸乙酯梯度作為洗提液，得到的白色固體，即為6mg的黃毒酚(式6化合物)、5mg的4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7化合物)、20mg的前胡素(式8化合物)及100mg的蛇床子素(式9化合物)。以NMR光譜資料與先前文獻之數值驗證比對，式3至式9化合物之NMR碳譜
(300MHz，CDCl3)如下所示，圖中黑色數值為實驗值，括弧內數值為參考值；參考值取自Chen Y.-C et al.,Journal of Food and Drug Analysis 2008,16,15-25；Yu H.et al.,Chin.J.Appl.Environ.Biol.2010,16,72-75；Ali M.S et al.,Journal of Scientific Research in Pharmacy 2012,1,22-24；Cai J.N et al.,J.Nat.Prod.2000,63,485-488；Myung K et al.,Appl.Microbiol.Biotechnol.2008,78,343-349；Liu R.et al.,J.Chromatogr.A.2004,1052,223-227；Liao P.C et al.,J.Agric.Food Chem.2010,58,10445-10451。
細胞培養、短暫轉染報告子(transient transfection reporter)與細胞活性測定分析
人類肝癌細胞株HepG2，購自ATCC公司(維吉尼亞州，美國)。這些細胞培養於含有10%胎牛血清(購自Hyclone公司，美國)、盤尼西林100unit/mL/鏈黴素100μg/mL(購自Sigma公司，美國)的DMEM(Dulbecco’s modified eagle medium，購自Hyclone公司，美國)培養基中，並於5%CO2空氣飽和濕度中以37℃培養。為進行短暫轉染報告分析，HepG2細胞接種於一式三份在48孔盤，細胞密度為1x105細胞/孔培養於含10%活性炭處理胎牛血清，盤尼西林100unit/mL/鏈黴素100μg/mL的無酚紅DMEM培養基中。24小時後，使用Superfect轉染試劑盒轉染三個質體至HepG2細胞(Qiagen公司，美國)。以下為檢測待測化合物對過氧化體
增生劑活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的活性促進性、雄性激素受體(androgen receptor，AR)的活性結抗劑及膽酸受體(farnesoid x receptor，FXR)的活性促進性，各分成三種之表現質體轉染至細胞。
檢測本發明之式1至式9化合物對PPARγ的活性促進性，以證實式1至式9化合物是否具有與代謝疾病及阿茲海默症之功效。細胞被轉染2μg的野生型PPARγ的表達質體(pCMV-PPARγ，GeneCopoeia公司)、6μg的螢光酶報告質體(pABCA1-luc)及1μg標準化(normslization)控制組(β-半乳糖苷酶報告質體pCMV-β，Clontech公司)。PABCA1-luc質體構築方法係依照Pullinger C.R.,Hakamata H.,Duchateau P.N.,Eng C.,Aouizerat B.E.,Cho M.H.,Fielding C.J.,Kane J.P.Biochem.Biophys.Res.Commun.,2000,271,451。
檢測本發明之式1至式9化合物對AR活性拮抗劑，以1至式9化合物是否有治療雄性激素疾病的功效。細胞被轉染2μg的野生型AR的表現質體(pCMV-hAR，GeneCopoeia公司)、6μg的螢光酶報告質體(pGL3-ARE-E4)及1μg標準化(normslization)控制組(β-半乳糖苷酶報告質體pCMV-β，Clontech公司)。pGL3-ARE-E4質體構築方法係依照Gao S.,Liu G.-Z.,Wang Z.The Prostate,2004,59,214。
檢測本發明之式1至式9化合物對FXR活性促效劑，以1至式9化合物是否有肝臟疾病的功效。細胞被轉染2μg的野生型FXR的表現質體(pCMV-FXR，GeneCopoeia公司)、6μg的螢光酶報告質體及1μg標準化(normslization)控制組(β-半乳糖苷酶報告質體pCMV-β，Clontech公司)。SHP-luc質體構築方法係依照Lin H.R.,Abraham D.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,4178。
轉染後，HepG2細胞分別用不同濃度(10μM、1μM、100nM)的式1至式9化合物和一個陽性對照組載體(二甲基亞颯，DMSO)的無酚紅培養基處理。為測量AR活性拮抗劑，式1至式9化合物以100nM的雄性激素(testosterone)共處理。進一步培養24小時後，細胞用磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline，PBS)，洗滌後用裂解液溶解而產生細胞溶解液。
該細胞溶解液進一步被用於確定AR、PPARγ或FXR的轉錄活化作用(transactivation)及β-半乳糖苷酶之轉染率的標準化。對於螢光酶活性測定，20μL的細胞溶解液和100μL的螢光酶檢測緩衝液(Promega公司)加入96孔盤的一個孔洞內，用螢光微量盤式分析儀檢測螢光。對β-半乳糖苷酶活性測定，20μL的裂解液和180μL的β-半乳糖苷酶分析緩衝液(Promega公司)加入96孔盤的一個孔洞內，利用螢光強度測定β-半乳糖苷酶的活性。藉由公式計算標準化螢光酶的活性，標準化螢光酶的活性係為螢光酶活性/β-半乳糖苷酶活性。對於本發明式1至式9化合物的PPARγ及FXR的促進效果，藉由使用DMSO控制組載體為標準值作為1，標準化的螢光酶活性值再轉化為相對的螢光酶活性(Relative Luciferase Activity，RLA)。每個化合物的實驗至少經雙重複或三重複試驗。
此外，本發明利用雙基胜肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)抑制劑篩選分析套組(購自BioVision公司，美國)測量式1至式9化合物DPP4活性抑制，所有實驗步驟依據該公司之操作步驟進行。以治療糖尿病藥物Sitagliptin(佳糖維)作為比較式1至式9化合物的控制組抑制劑，每個化合物的實驗至少經雙重複或三重複試驗。
5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、黃毒素(式3)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)、黃毒酚(式6)、4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(4,9-dihydroxy-[3,2-g]chromen-7one，式7)可作為PPARγ促效劑
為確定自玉竹分離的高異黃酮類(Homoisoflavonoid)及蛇床子分離的香豆素(coumarin)衍生物對PPARγ活性的促效特性，藉由PPARγ調節的ATP結合轉運蛋白(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)基因啟動子之暫轉染報告子分析。
ABCA1基因作用在於調節磷脂質和膽固醇至載脂蛋白
(apolipoprotein A1，apoA1)的細胞性流出，而具有血脂調降(antihyperlipidemic)之功效，除了膽固醇的逆運轉(reverse cholesterol transport)，ABCA1基因亦參與新生高密度膽固醇(High-density lipoprotein，HDL)顆粒的形成，ABCA1基因的轉錄是由PPAR所調控，且PPARγ促效劑、WY14643促效劑及羅格列酮(rosiglitazone)皆已被報導可刺激ABCA1基因的轉錄活化作用(transactivation)。
為更進一步確認高異黃酮類及香豆素衍生物的PPARγ活性促進效果，利用含有人類ABCA1基因啟動子的報告子質體作短暫轉染報告子分析；控制組載體(DMSO)的轉錄活化作用之活性作為標準值(RLA=1)，及100nM治療糖尿病藥物吡格列酮(pioglitazone)(RLA=2.8)作為正向對照組。
結果如第一圖所示，在濃度10μM時，高異黃酮類及香豆素顯示衍生物轉錄活化ABCA1基因啟動子以劑量依賴的方式具有大約2至3.5倍的載體活性。特別是，4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)及5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)之最佳活性，其分別約為2.9及3.5倍的載體活性。在濃度1μM時，大部分的化合物刺激約1.5倍的載體活性。這些結果證實該本發明之5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、黃毒素(式3)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)、黃毒酚(式6)、4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(4,9-dihydroxy-[3,2-g]chromen-7one，式7)可作為PPARγ促效劑。
5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、黃毒素(式3)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)、黃毒酚(式6)、4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)、前胡素(式8)及蛇床子素(式9)可作為AR拮抗劑
為評估自玉竹分離的高異黃酮類及蛇床子分離的香豆素衍生物對AR之拮抗劑活性，短暫轉染報告子分析含有AR反應調控子的報告子質體。為作比較，所有化合物以100nM的雄性激素(testosterone)共處理，
並將其活性設定為1。如第二圖所示，在濃度100nM時，雄性激素有23.8倍的載體活性；在濃度10μM時，5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)及5,7-二羥基-8-甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)分別顯示出約72%及81%的抗雄性激素(antiandrogenic)活性；在濃度10μM時，香豆素衍生物顯示出約60%至78% 100nM雄性激素下的抗雄性激素活性；在濃度1μM時，5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)及5,7-二羥基-8-甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)分別顯示出適度的抗雄性激素活性。這些結果證實高異黃酮類及香豆素衍生物作為雄性激素受體的拮抗劑，因此，玉竹及蛇床子能當做治療良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)或稱為攝護腺肥大、青春痘及前列腺癌的中草藥。
5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、黃毒素(式3)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)、黃毒酚(式6)及4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)可作為FXR促效劑
SHP為微異二聚體夥伴(small heterodimer partner)蛋白質，是核受體超家族之一個特殊的成員。SHP因缺乏確定的天然配體而被視為是一個孤兒核受體。通常SHP作為數個核受體與其他轉錄因子之轉錄因子輔調節因子(coregulator)，其他轉錄因子如雌激素受體、雄性激素受體以及NF-kB。經由與其他轉錄因子交互作用，SHP可調節肝臟膽酸合成、脂質代謝、肝臟纖維化、葡萄糖代謝以及胰島素分泌。SHP基因表現於先前研究中顯示可被數個核受器調節，包括FXR與PPARγ。FXR直接鍵結至SHP基因啟動子-294至-276位置以活化SHP基因表現。為進一步確認是否高異黃酮類及香豆素衍生物可作為FXR之促效劑，利用人類SHP基因啟動子報告子質體做短暫轉染報告分析，以確認其於FXR過度表現中SHP之轉錄活化促進效果。為比較結果，藉由使用陽性對照組載體(DMSO)為標準值作為1。
在第三圖的結果顯示，高異黃酮類及香豆素顯示衍生物以劑
量依賴方式可促進FXR，兩者於濃度10μM對SHP基因啟動子的劑量依賴性轉錄活化活性為載體活性的1.9倍，除了異虎耳草素(式5)外，其他化合物顯示比鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholic Acid，CDCA)要好的FXR-轉錄活化活性。然而，包含5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、黃毒素(式3)、香柑內酯(式4)及4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)的化合物，在濃度1μM時仍顯示出內轉錄活化活性1.5倍的載體活性。這些結果顯示出高異黃酮類及香豆素衍生物顯示可作為FXR促效劑。
5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)及4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)在雙基胜肽酶-4(dipeptidyl peptidase4，DPP4)可作為DPP4抑制劑
DPP4係為開發降血糖治療的主要標的，藉由使用DPP4抑制劑篩選套組及利用市售的抗糖尿病藥物Sitagliptin(佳糖維)作為活性比對，在式1化合物至式9化合物中，只有5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)及4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)以劑量依靠的方法中顯示出抗DPP4活性。在10μM濃度時，5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)及異虎耳草素(式5)顯示出約40%至45%DPP4酵素活性，且4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)顯示出比這些化合物少的抑制效果；在1μM濃度時，5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)及異虎耳草素(式5)仍顯示出明顯的抑制效果。這些結果顯示出本發明之5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)及4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)可作為DPP4抑制劑。
綜上所述，在本發明中，5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式1)、5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、黃毒素(式3)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)、黃毒酚(式6)、4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)可作為PPARγ
及FXR促效劑；且式1至式7、前胡素(式8)及蛇床子素(式9)可作為AR拮抗劑。此外，5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(式2)、香柑內酯(式4)、異虎耳草素(式5)、4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(式7)顯示出對DPP4的抑制效果。
綜上所述，所有結果顯示出自玉竹及蛇床子分離出高異黃酮類及香豆素衍生物可用於治療經由雄性激素受體(AR)、過氧化體增生劑活化受體γ(PPARγ)、雙基胜肽酶-4(DPP4)及膽酸受體(FXR)活性的糖尿病、阿茲海默症，非酒精性脂肪變性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)、非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)及雄性激素相關之疾病，例如良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)或稱為攝護腺肥大、前列腺癌、乳癌及青春痘草藥之用途。
Claims (6)
- 一種以下化合物用於製備以抑制雄性激素受體(AR)為特徵之疾病的藥物之用途，其係包含至少一選自於5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式1)、5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6-methyl-8-methoxy-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式2)、黃毒素(xanthotoxin，式3)、香柑內酯(bergapten，式4)、異虎耳草素(isopimpinellin，式5)、黃毒酚(xanthotoxol，式6)以及4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(4,9-dihydroxy-[3,2-g]chromen-7one，式7)組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該藥物具有治療青春痘、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH，即攝護腺肥大)、前列腺癌或乳癌之效果。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中式1及式2化合物係由玉竹(Polygonatum odoratum(Mill.)Druce)以水或有機溶劑萃取而得，其中該有機溶劑係選自由醇類、酯類、烷類以及鹵烷所組成之群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中式3至式7化合物係由蛇床子(Cnidium monnieri(L)Cusson)以水或有機溶劑萃取而得，其中該有機溶劑係選自由醇類、酯類、烷類以及鹵烷所組成之群組。
- 一種玉竹萃取物用於製備以抑制雄性激素受體(AR)為特徵之疾病的藥物之用途，其中該玉竹萃取物係包含5,7-二羥基-6,8-二甲基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮 (5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式1)及5,7-二羥基-6-甲基-8-甲氧基-3-(4'-羥基芐基)苯並二氫吡喃-4-酮(5,7-dihydroxy-6-methyl-8-methoxy-3-(4'-hydroxybenzyl)chroman-4-one，式2)任一化合物，且該疾病係為青春痘、良性前列腺增生即攝護腺肥大、前列腺癌或乳癌。
- 一種蛇床子萃取物用於製備以抑制雄性激素受體(AR)為特徵之疾病的藥物之用途，其中該蛇床子萃取物係包含至少一選自於黃毒素(xanthotoxin，式3)、香柑內酯(bergapten，式4)、異虎耳草素(isopimpinellin，式5)、黃毒酚(xanthotoxol，式6)以及4,9-二羥基吡咯並[3,2-g]苯並吡喃-7-酮(4,9-dihydroxy-[3,2-g]chromen-7one，式7)組成的群組，且該疾病係為青春痘、良性前列腺增生即攝護腺肥大、前列腺癌或乳癌。
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