WO2013111729A1 - 医薬組成物及びこれを用いた薬用化粧品 - Google Patents

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山田　晃
山田　二郎
きよ子 山田
健二 松下
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a medicated cosmetic using the same.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2012-11342 for which it applied to Japan on January 23, 2012, and uses the content here.
  • compositions such as wound healing drugs and anti-inflammatory drugs are used.
  • a composition containing a polysaccharide or oligosaccharide having a repairing action on a living tissue hereinafter sometimes simply referred to as a tissue
  • glucose contained in injections for the purpose of carbohydrate supply during circulatory collapse and hypoglycemia, hyperkalemia, parenteral energy supply and water supply delays tissue repair. (For example, Non-Patent Document 1).
  • compositions intended for tissue repair contain steroids.
  • a steroid agent is a compound having a steroid skeleton, and is used in a wide range of drug therapy as a substance exhibiting a strong anti-inflammatory action, an immunosuppressive action and the like.
  • a steroid agent is a compound originally produced in an organ in a living body, and generally refers to a corticosteroid.
  • Steroids are known as one of the most widely applied drugs with a wide range of applications. Examples of diseases to which steroids are applied include bronchial asthma, atopic dermatitis, hay fever, allergic rhinitis, sudden hearing loss, rheumatoid arthritis, collagen disease, nephrotic syndrome, ulcerative colitis and the like.
  • Inflammation is induced using substances such as prostaglandins and leukotrienes as mediators.
  • a steroid agent is taken into the nucleus of a cell and synthesizes a protein lipocortin by activating a gene, and the protein lipocortin inhibits phospholipase A2.
  • the anti-inflammatory action is exhibited by suppressing the synthesis of prostaglandins and leukotrienes.
  • steroids are thought to regulate the expression of inflammatory cytokine genes and cyclooxygenase-2 (COX-2) genes involved in prostaglandin biosynthesis. These are recognized as the main mechanism of action of the anti-inflammatory action of steroids.
  • a steroid is used over a long period of time or is used frequently, a sufficient amount will exist in the living body.
  • the amount of steroid in the living body increases, there is a problem that the production of the steroid agent in the living body decreases.
  • the steroid agent has a problem that it suppresses the growth of normal cells (proliferation inhibitory action) and tends to delay the repair of the cell tissue.
  • Patent Document 2 an anti-inflammatory therapeutic agent in which a steroid and a composition derived from yolk is used in combination has been proposed (for example, Patent Document 2).
  • Patent Document 2 the apoptotic action of the steroid agent on normal cells can be suppressed while maintaining the anti-inflammatory action of the steroid agent.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can effectively prevent cell damage and promote the repair of tissues damaged by various kinds of damage.
  • HMGB1 High Mobility Group Box 1
  • HMGB1 a non-histone protein that is ubiquitously present in the cell nucleus, forms a protein complex in the nucleus, maintains the stability of chromatin structure, and regulates the transcription of various genes. And is involved in repairing DNA damage.
  • HMGB1 is usually present in the nucleus of the cell, but is released to the outside when the cell is activated or necrotic. HMGB1 released outside the cells activates inflammatory cells, protects tissues, and repairs tissues. For example, HMGB1 activates fibroblasts, epithelial cells, vascular endothelial cells, skeletal muscle cells, cardiomyocytes and stem cells, and promotes their proliferation and migration.
  • the present inventors have surprisingly found that glucose can promote the production of HMGB1, induce the release of HMGB1 outside the cell, increase the proliferation and migration of normal cells, and promote tissue repair. As a result, the present invention was achieved. In addition, the present inventors have obtained the knowledge that glucose can compensate for the disadvantages of steroids more than expected, leading to the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing glucose. Furthermore, it is also preferable to contain a steroid agent. It is also preferable that the molar ratio represented by the glucose / the steroid agent is 10 to 10 5 .
  • the medicated cosmetic of the present invention is characterized by containing the pharmaceutical composition of the present invention.
  • cell damage can be effectively prevented, and repair of tissues that have received various kinds of damage can be promoted.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains glucose as a tissue repair promoter.
  • Examples of the use of the pharmaceutical composition of the present invention include therapeutic agents for autoimmune diseases such as atopic dermatitis, bronchial asthma, rheumatoid arthritis and collagen disease; nephrotic syndrome, ulcerative colitis, hepatitis, pancreatitis, Anti-inflammatory drugs such as thyroiditis, diseases such as common organ inflammation such as common cold; therapeutic drugs for wounds (wound treatment drugs) such as burns, wounds, bed sores, acne, rashes, and burns.
  • wound treatment drugs such as burns, wounds, bed sores, acne, rashes, and burns.
  • the effect of the present invention is particularly remarkable in anti-inflammatory drugs and wound therapeutic drugs.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • oral preparations such as tablets, granules, fine granules, powders, capsules, pills, solutions, emulsions, suspensions, syrups and lozenges; transdermal absorption such as ointments, lotions, creams and aerosols Agents; parenterals such as injections, eye drops, and suppositories.
  • transdermal absorption such as ointments, lotions, creams and aerosols Agents
  • parenterals such as injections, eye drops, and suppositories.
  • the effects of the present invention are remarkably exhibited in a transdermal absorbent such as an ointment.
  • injections are filled with liquids (pharmaceutical compositions) in vials, etc., and then water is removed by freeze-drying treatment. The freeze-dried product is dispersed in physiological saline immediately before use. And what was prepared by the liquid agent may be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can promote the production of HMGB1 in cells, induce the release of HMGB1 from cells, and promote tissue repair.
  • the tissue repair promoter promotes cell proliferation and self-repairs a tissue containing damaged cells.
  • the content of glucose in the pharmaceutical composition can be determined in consideration of the dosage form, use, usage and the like of the pharmaceutical composition. For example, in the case of a transdermal absorption agent, 0.1 to 5 mol / L is preferable, 0.1 to 4 mol / L is more preferable, 0.5 to 4 mol / L is still more preferable, and 1 to 3 mol / L is particularly preferable. .
  • the above range may be changed according to conditions, for example, 0.05 to 3 mol / L, or 0.1 to 3 mol / L. If it is above the lower limit (0.1 mol / L), the production and release of HMGB1 can be further promoted by percutaneously absorbed glucose, cell damage can be better prevented, and tissue repair can be promoted. . When the amount is not more than the above upper limit (5 mol / L), glucose can be uniformly dispersed in the pharmaceutical composition, thereby preventing cell damage better and sufficiently promoting tissue repair.
  • the content of glucose in the pharmaceutical composition may be changed as necessary within the scope of the present invention, and may be 1 to 90% by mass, 1.5 to 70% by mass, 3 to 50% by mass, and 5%. It may be appropriately selected such as ⁇ 15% by mass.
  • an injection it may be used in an amount of 0.5 to 1000 mM / L, for example, preferably 1 to 1000 mM / L, more preferably 1 to 500 mM / L, still more preferably 1 to 300 mM / L. More preferably, it is 1 to 100 mM / L, and 10 to 100 mM / L is particularly preferable. Depending on the conditions, the amount is preferably 5 to 70 mM / L, 3 to 50 mM / L, or 2 to 80 mM / L. Within the above range, production and release of HMGB1 can be further promoted, cell damage can be better prevented, and tissue repair can be further promoted.
  • the pharmaceutical composition may contain a steroid agent.
  • the pharmaceutical composition can exhibit excellent effects such as an anti-inflammatory effect by containing a steroid agent.
  • the effect of the present invention is more remarkably exhibited.
  • the growth inhibitory action of the steroid agent is significantly reduced by glucose.
  • the steroid used in the present invention can be determined in consideration of the use of the pharmaceutical composition.
  • at least one selected from hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone and betamethasone is preferable from the viewpoint of remarkably exhibiting the effects of the present invention.
  • These steroid agents may be used alone or in combination of two or more.
  • Hydrocortisone is a physiological corticosteroid and has a relatively short duration of action.
  • Prednisolone is widely used as an oral administration agent, has a double bond at positions 1 and 2 of the steroid skeleton of hydrocortisone, and has a stronger anti-inflammatory action than hydrocortisone.
  • Dexamethasone is a synthetic glucocorticoid in which fluorine is introduced at the 9th position of prednisolone and a methyl group is introduced at the 16th position, and exhibits stronger anti-inflammatory and antiallergic effects than prednisolone.
  • Betamethasone is an isomer of dexamethasone and is known as a long acting steroid.
  • the content of the steroid agent in the pharmaceutical composition can be arbitrarily determined in consideration of the use of the pharmaceutical composition and the type of steroid agent. For example, it may be 0.05 to 0.1% by mass. If it is in the said range, effects, such as an anti-inflammatory effect of a steroid agent, will be fully exhibited easily, and the growth inhibitory effect of a steroid agent will be reduced more favorably by glucose.
  • the amount is not limited to the above, and may be changed as necessary.
  • examples of other contents include 0.00001 to 0.1% by mass, 0.00003 to 0.05% by mass, 0.01 to 1% by mass, and 0.01 to 0.5% by mass. %, 0.03 to 0.3% by mass, and the like.
  • the molar ratio represented by glucose / steroid (hereinafter, sometimes referred to as glucose / steroid ratio) can be determined in consideration of the use of the pharmaceutical composition and the type of steroid.
  • glucose / steroid ratio 10 to 10 5 is preferable, 10 2 to 10 4 is more preferable, and 10 2 to 10 3 is more preferable.
  • Other preferred examples thereof include 1:10 to 10 3 and 10 5 to 10 2. If it is in the said range, the growth inhibitory action of a steroid agent will be reduced more and the repair of a tissue will be promoted more easily. In addition, if it is within the above range, the anti-inflammatory action and the like of the steroid agent are sufficiently exerted.
  • the pharmaceutical composition can contain an optional component (in particular, it may be referred to as a pharmaceutical optional component) as necessary.
  • an optional component in particular, it may be referred to as a pharmaceutical optional component
  • pharmaceutical optional components include pharmacologically acceptable salts, excipients, thickeners, carriers, fragrances, and pigments. These pharmaceutical arbitrary components may be used alone or in combination of two or more.
  • Pharmacologically acceptable salts include conventional non-toxic salts, that is, acid addition salts and salts with various bases.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, nitrate and sulfate
  • organic acid salts such as acetate, citrate, fumarate and tartrate
  • sulfonates such as methanesulfonate and p-toluenesulfonate
  • Amino acid salts such as alanine salts, leucine salts and glutamate salts
  • inorganic base salts such as alkali metal salts (for example, sodium salts and potassium salts) and alkaline earth metal salts (for example, magnesium salts and calcium salts)
  • triethylamine And organic amine salts such as salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts
  • the excipient can be appropriately selected according to the dosage form of the pharmaceutical composition.
  • water such as distilled water, ion-exchanged water, pure water, etc.
  • liquid excipients such as lower alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as methanol and ethanol, glycerin; solids such as lactose, starch, dextrin and sucrose Examples include a dosage form.
  • these excipients may be used alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a pharmaceutical composition comprising glucose, steroid and water.
  • the thickener can be appropriately selected depending on the dosage form of the pharmaceutical composition.
  • gelatin, xanthan gum, carrageenan and the like can be mentioned.
  • These thickeners may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the usage of the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately determined according to, for example, the type of disease.
  • the disease is atopic dermatitis, a skin wound such as a cut or an abrasion, and the like
  • a method of directly applying a pharmaceutical composition as a transdermal absorbent to the affected area can be mentioned.
  • a method of orally administering the pharmaceutical composition as an oral preparation a method of injecting the pharmaceutical composition into an affected tissue as an injection, and the like can be mentioned.
  • the affected part may be washed with a pharmaceutical composition under the upper endoscope, or the mucous membrane regeneration may be promoted by applying the pharmaceutical composition to the affected part.
  • a healthy mucous membrane can be formed, natural healing can be gradually increased, and mucosal invasion can be prevented. Furthermore, by applying the pharmaceutical composition to the gastric mucosa, regeneration of the gastric mucosa is promoted, and the epithelial tissue can be repaired. By promoting repair of epithelial cells, that is, activation of normal cells, proliferation of abnormal cells such as cancerous cells can be suppressed and normalization of tissues can be induced.
  • the disease is a disease of the nasal or ocular mucosa such as hay fever
  • a method of applying a pharmaceutical composition to the affected area can be mentioned.
  • the nose / ocular mucosa When the pharmaceutical composition is applied to the nose / ocular mucosa, the nose / ocular mucosa is repaired and forms a strong barrier in the mucosal layer. For this reason, even if a large number of allergens adhere to the nose / ocular mucosa, the allergic reaction can be suppressed, and nasal clogging or nasal discharge or tear secretion can be eliminated.
  • the disease is inflammation (cold) of the upper respiratory tract mucosa caused by infection with a virus such as a cold or bacteria
  • a method of instilling or inhaling the pharmaceutical composition can be mentioned. Thereby, inflammation of the upper airway mucosa can be suppressed, the upper airway mucosa can be repaired and regenerated to suppress the progression of infection, and activation of the innate immune response can be promoted.
  • the dose of the pharmaceutical composition is appropriately determined according to the patient's age, weight, type / degree of disease, administration method, and the like.
  • a pharmaceutical composition contains a steroid, it can be administered so as to contain a steroid in the same amount as the steroid in pharmaceuticals currently used on the market.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can reduce the effect of inhibiting the repair of normal cells by a steroid agent. For this reason, it may be administered so as to contain a larger amount of steroid than the amount usually used.
  • the medicated cosmetic of the present invention contains the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the medicinal cosmetics of the present invention are, for example, lotions, creams, emulsions, foundations and the like, and are intended to prevent skin diseases.
  • Medicinal cosmetics are classified as quasi-drugs stipulated in the Japanese Pharmaceutical Affairs Law.
  • the content of the pharmaceutical composition in the medicated cosmetic product can be determined in consideration of the use and dosage form of the medicated cosmetic product.
  • the glucose concentration in medicinal cosmetics may be used, for example, in an amount of 0.5 to 1000 mM / L, preferably 1 to 1000 mM / L, more preferably 1 to 500 mM / L, still more preferably 1 to 300 mM. / L, more preferably 1-100 mM / L, particularly preferably 10-100 mM / L.
  • the amount is preferably 5 to 70 mM / L, 3 to 50 mM / L, or 2 to 80 mM / L.
  • the content of the pharmaceutical composition in the medicated cosmetic can be determined in consideration of the type of the steroid.
  • the glucose / steroid ratio in the medicated cosmetic is preferably 10 to 10 5 , more preferably 10 2 to 10 4 , and even more preferably 10 2 to 10 3 .
  • the growth inhibitory action of the steroid agent is further reduced, and tissue repair is more easily promoted.
  • the anti-inflammatory action and the like of the steroid agent are sufficiently exerted.
  • Medicinal cosmetics can contain optional components other than the pharmaceutical composition of the present invention (hereinafter sometimes referred to as cosmetic optional components) as needed, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Cosmetic optional ingredients include, for example, liquid paraffin, ceresin, jiro, lanolin, petrolatum, cetanol, squalene, jojoba oil, stearic acid, palmitic acid, lauryl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol, beeswax, methylpolysiloxane, dimethylcyclopolysiloxane Oils such as siloxane; humectants such as propanol, glycol, propylene glycol, hyaluronic acid, collagen, polyethylene glycol, cholesteryl hydroxystearate, glycerin, sorbitol; various surfactants; emulsifiers; excipients: thickeners; PH adjustment Agents; antioxidants; pigments; fragrances
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains glucose, it can effectively prevent cell damage and promote the repair of various damaged tissues.
  • the mechanism by which glucose prevents cell damage and the mechanism by which tissue repair is promoted are considered as follows.
  • cytoplasmic IP6K-1 kinase is activated, and activated IP6K-1 kinase activates extracellular signal-regulated kinase (ERK).
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • ERK extracellular signal-regulated kinase
  • the pharmaceutical composition of the present invention when applied to the skin, the production of HMGB1 in skin keratinocytes or skin fibroblasts is promoted, and the produced HMGB1 is released extracellularly, and the skin keratinocytes or epithelium is released. It can promote cell proliferation and migration, and promote healing of skin wounds.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in anti-inflammatory action by containing a steroid agent, and glucose can reduce the growth inhibitory action of the steroid agent to effectively prevent cell damage. Can promote the repair of affected tissues. Furthermore, by setting the glucose / steroid ratio within a specific range, the anti-inflammatory effect of the steroid agent is maintained at a higher level, and the growth inhibitory effect of the steroid agent is reduced, thereby causing more effective cell damage. It can be prevented and the repair of damaged tissues can be promoted more. Since the medicinal cosmetics of the present invention contain the pharmaceutical composition of the present invention, it is possible to effectively prevent cell damage and promote the repair of various damaged tissues.
  • Examples 1 to 6, Comparative Examples 1 to 4 D-glucose and dexamethasone (Product No .: D4902, Sigma) in Dulbecco's modified Eagle's medium (1% FBS-DMEM, Life Technologies Japan Co., Ltd.) containing 1% by weight calf serum (FBS) to the concentrations shown in Table 1.
  • Aldrich manufactured by Sigma-Aldrich
  • test medium a medium containing a pharmaceutical composition
  • ⁇ Cell proliferation test A> Using 1% FBS-DMEM, normal human skin keratinocytes (primary cultured normal skin keratinocytes derived from a single donor, manufactured by Takara Bio Inc.) are set to 20000 cells / well in a 96-well microplate. And cultured at 37 ° C. for 24 hours (preculture). After the aforementioned preculture, the test medium in each of the above examples was replaced with the medium used for the preculture, and cultured at 37 ° C. for 24 hours (main culture).
  • a sample solution (control sample solution) was prepared in the same manner as described above except that main culture was not performed, and the absorbance (550 nm) of this control sample solution was measured to determine the reduction amount ( ⁇ ) of MTT.
  • the cell growth rate was calculated by the following formula (1).
  • Cell proliferation rate (%) reduction amount ( ⁇ ) ⁇ reduction amount ( ⁇ ) ⁇ 100 (1)
  • ⁇ Cell proliferation test B> Same as “ ⁇ Cell proliferation test A>” except that normal human skin keratinocytes were replaced with normal human skin fibroblasts (primary cultured normal skin fibroblasts derived from a single donor, manufactured by Takara Bio Inc.). Thus, the cell proliferation rate was determined.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of the cell proliferation test A
  • FIG. 2 is a graph showing the results of the cell proliferation test B.
  • the cell proliferation rate was substantially equal to 100% or more than 100%.
  • the improvement in cell growth rate was remarkable.
  • Comparative Example 1 not containing glucose and dexamethasone had a cell growth rate of 100% in cell proliferation tests A and B. From the results of Examples 1 to 3 and Comparative Example 1, it was found that cell growth can be promoted by adding glucose.
  • Example 7 Glucose and normal human skin keratinocytes were added to 1% FBS-DMEM to prepare a sample suspension having a glucose concentration of 10 mM / L and a normal human skin keratinocyte content of 100,000 cells / mL. 100 ⁇ L of this sample suspension was cultured in a CO 2 incubator (37 ° C.) for 24 hours. The supernatant was collected before the start of culture (0 hour), 3 hours, 6 hours, 18 hours, and 24 hours after the start of culture, and the HMGB1 concentration in the collected supernatant was determined to be HMGB1 ELISA Kit II (manufactured by Sinotest Co., Ltd.) Measured with The result is shown in FIG.
  • Example 7 to which glucose was added had a higher HMGB1 concentration than Comparative Example 5. From this result, it was found that glucose promotes the release of HMGB1 from normal human skin keratinocytes.
  • Example 8 1% FBS-DMEM having a glucose concentration of 10 mM / L was prepared and used as a test medium.
  • the cell growth rate was determined in the same manner as in “ ⁇ Cell proliferation test A>” except that no preculture was performed and 10,000 cells / well of normal human keratinocytes were seeded on a microplate. The results are shown in FIG. Show.
  • Example 9 Glucose and normal human dermal fibroblasts were added to 1% FBS-DMEM to prepare a sample suspension having a glucose concentration of 10 mM / L and a normal human dermal fibroblast content of 100,000 cells / mL. This sample suspension was cultured at 37 ° C. for 24 hours, and then the supernatant (culture supernatant) was collected. 100 ⁇ L of the collected culture supernatant was added to 10000 cells of normal human skin keratinocytes and cultured at 37 ° C. for 24 hours. After the cultivation, the cell proliferation rate was determined in the same manner as in Example 8, and the results are shown in FIG.
  • Example 8 in which glucose was added to the test medium, the cell growth rate was 110%.
  • Example 9 to which the culture supernatant was added had a cell growth rate of 142%. That is, the growth of normal human skin keratinocytes was further promoted by adding the culture supernatant.
  • Comparative Example 6 to which glucose and culture supernatant were not added had a cell growth rate of 100%.
  • Reference Example 1 to which the anti-HMGB1 antibody was added had a cell growth rate of 106%, which was lower than that of Example 9. That is, by inactivating HMGB1, the growth of normal human skin keratinocytes was suppressed.
  • Example 10 1% FBS-DMEM having a glucose concentration of 10 mM / L was used as a test medium, and this test medium was added to the lower layer of a cell migration chamber (Becton Dickinson).
  • Filter 100,000 normal human skin keratinocytes (8 ⁇ m pore size, Becton The seeds were sown on an insert with Dickinson.
  • the seeded insert was placed in a 24-well plate and cultured for 2 hours at 37 ° C. in a 5% by volume CO 2 environment.
  • the cells in the upper layer of the filter were scraped with a cotton swab, and the cells in the lower layer were fixed with methanol and then stained with hematoxylin.
  • the average number of cells in five randomly selected fields was taken as the number of migrating cells in this example.
  • the number of migratory cells measured in Comparative Example 7 described later was used as the reference cell migration number, and the cell migration ability was determined by the following formula (2).
  • Example 11 Glucose and normal human skin fibroblasts were added to 1% FBS-DMEM to prepare a suspension with a glucose concentration of 10 mM / L and a normal human skin fibroblast content of 100,000 cells / mL. This suspension was cultured at 37 ° C. for 24 hours, and then the supernatant (culture supernatant) was collected. Cell migration ability was determined in the same manner as in Example 10 except that 500 ⁇ L of this culture supernatant and 500 ⁇ L of 1% FBS-DMEM having a glucose concentration of 10 mM / L were mixed to obtain a test medium. The result is shown in FIG.
  • Example 10 in which glucose was added to the test medium had a cell migration ability of 102%.
  • Example 11 to which the culture supernatant of the sample suspension added with glucose was added had a cell migration ability of 171%. That is, the migration of normal human skin keratinocytes was induced by adding the culture supernatant.
  • Comparative Example 7 in which glucose and culture supernatant were not added the cell migration ability was 100%.
  • Reference Example 2 to which the anti-HMGB1 antibody was added had a cell migration ability of 116%, which was lower than that of Example 11. That is, inactivation of HMGB1 further promoted migration of normal human skin keratinocytes.
  • Example 12 An aqueous solution containing a glucose content of 1.9 mol / L and a steroid (dexamethasone sodium phosphate) content of 0.096 mol / L was prepared and used as an external medicine.
  • a glucose content of 1.9 mol / L and a steroid (dexamethasone sodium phosphate) content of 0.096 mol / L was prepared and used as an external medicine.
  • patients male in their 20s
  • skin pruritus, pigmentation, and lichenification on the entire skin face, upper body, lower body, fingers (hands and feet)
  • apply the above topical medicine once to the affected area.
  • the day was applied.
  • the patient's serum IgE concentration Prior to the start of application of the topical drug, the patient's serum IgE concentration was 5500, and the patient's thymus and activation-regulated chemokine (TARC) was 5300. Three months after the start of application of the topical drug, the patient's serum IgE concentration decreased to 2700-2800 and TARC 170, indicating a marked improvement in allergic reaction.
  • the serum IgE concentration and TRAC are both indicators of the severity of allergic diseases.
  • a pharmaceutical composition capable of effectively preventing cell damage and promoting the repair of tissues affected by various kinds of damage.

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Abstract

　本発明は、組織修復促進剤としてグルコースを含有する医薬組成物を提供する。更に、本発明の医薬組成物を含有する薬用化粧品を提供する。

Description

医薬組成物及びこれを用いた薬用化粧品
　本発明は、医薬組成物及びこれを用いた薬用化粧品に関する。
　本願は、２０１２年１月２３日に、日本に出願された特願２０１２－１１３４２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　細菌、ウィルス等の感染や物理的な傷害等の外的要因による細胞障害（外因性障害）、又は精神的ストレスや血行不良等の内的要因による細胞障害（内因性障害）の治療には、創傷治療薬、抗炎症薬等の医薬組成物が用いられている。
　細胞障害の治療に用いる医薬組成物として、生体組織（以下、単に組織ということがある）に対し修復作用を有する多糖類やオリゴ糖を含有するものが提案されている。例えば、哺乳動物に対して生理活性を有し、且つ糖タンパク質糖鎖及び糖脂質糖鎖を構成する一種以上の単糖を構成糖として含む、多糖類及び／又はそのオリゴ糖を、配合及び／または混合した、組織障害及び／または細胞障害のための予防剤や修復剤が提案されている（例えば、特許文献１）。
　一方、循環虚脱及び低血糖時の糖質補給や、高カリウム血症の治療や、非経口的なエネルギー補給及び水補給を目的とした、注射剤に含有されるグルコースは、組織の修復を遅延させると報告されている（例えば、非特許文献１）。
　また、組織の修復を目的とした医薬組成物としては、ステロイド剤を含有するものがある。ステロイド剤は、ステロイド骨格を有する化合物であり、強力な抗炎症作用、免疫抑制作用等を示す物質として、広範な薬物療法に用いられている。
　ステロイド剤は、元々、生体内の臓器で産生される化合物であり、一般に、副腎皮質ステロイドを指す。ステロイド剤は、その適用範囲が広く、適応症が最も多い薬剤の一つとして知られている。ステロイド剤の適用対象となる疾患としては、例えば、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、突発性難聴、関節リュウマチ、膠原病、ネフローゼ症候群、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
　炎症は、プロスタグランジンやロイコトリエン等の物質をメディエーターとして誘発される。ステロイド剤は、細胞の核内に取り込まれ、遺伝子を活性化することによりタンパク質リポコルチンを合成し、タンパク質リポコルチンがホスホリパーゼＡ２を阻害する。この結果、プロスタグランジンとロイコトリエンの合成が抑制されることで、抗炎症作用が発揮される。
　加えて、ステロイド剤は、炎症性サイトカイン遺伝子、及びプロスタグランジンの生合成に関わるシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）遺伝子の発現を制御すると考えられている。
　これらがステロイド剤の抗炎症作用の主な作用機序として認識されている。
　ステロイド剤は、長期にわたり使用されたり、頻繁に使用されたりすると、生体内に十分量が存在することとなる。生体内のステロイド量が高まると、生体内でのステロイド剤の産生が低下するという問題がある。加えて、ステロイド剤は、正常細胞の増殖を抑制して（増殖抑制作用）、細胞組織の修復を遅延させやすいという問題がある。
　こうした問題に対し、ステロイド剤と黄ごん由来組成物とを併用する抗炎症治療薬が提案されている（例えば、特許文献２）。特許文献２の発明によれば、ステロイド剤の抗炎症作用を維持しつつ、正常細胞に対するステロイド剤のアポトーシス作用を抑えられる。
特開２００８－２７３９１９号公報 特開２００７－１８２３８４号公報
Ｓｐｒａｖｃｈｉｋｏｖ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ．、「Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　Ｓｋｉｎ　Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｓｋｉｎ　Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ　５０、ｐ．１６２７－１６３５、２００１年
　しかしながら、組織の修復をより一層促進したり、より一層効果的に細胞障害を予防できる、医薬組成物が求められている。
　そこで、本発明は、細胞障害を効果的に予防でき、各種障害を受けた組織の修復を促進できる、医薬組成物の提供を目的とする。
　細胞の核内に普遍的に存在する非ヒストンタンパク質であるＨｉｇｈ　Ｍｏｂｉｌｉｔｙ　Ｇｒｏｕｐ　Ｂｏｘ１（ＨＭＧＢ１）は、核内でタンパク質複合体を形成しクロマチン構造の安定性を保持し、様々な遺伝子の転写を制御したり、ＤＮＡ損傷を修復したりすることに関わっている。ＨＭＧＢ１は、通常、細胞の核内に存在するが、細胞が活性化されたり、細胞が壊死したりすると、細胞外に放出される。細胞外に放出されたＨＭＧＢ１は、炎症細胞を活性化したり、組織を保護したり、組織を修復したりする。例えば、ＨＭＧＢ１は、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、骨格筋細胞、心筋細胞や幹細胞等を活性化し、それらの増殖や遊走を促進する。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、意外にもグルコースがＨＭＧＢ１の産生を促進し、ＨＭＧＢ１の細胞外への放出を誘導し、正常細胞の増殖や遊走を高め、組織の修復を促進できるとの知見を得て、本発明に至った。
　またグルコースが、ステロイド剤のデメリットを予想以上に補うことができるという知見を得て本発明に至った。
　即ち、本発明の医薬組成物は、グルコースを含有することを特徴とする。
さらに、ステロイド剤を含有することも好ましい。
また、前記グルコース／前記ステロイド剤で表されるモル比が１０～１０５であることも好ましい。
本発明の薬用化粧品は、本発明の前記医薬組成物を含有することを特徴とする。
　本発明によれば、細胞障害を効果的に予防でき、各種障害を受けた組織の修復を促進できる。
細胞増殖試験Ａの結果を示すグラフである。 細胞増殖試験Ｂの結果を示すグラフである。 実施例７、比較例５の結果を示すグラフである。 実施例８～９、参考例１、比較例６の結果を示すグラフである。 実施例１０～１１、参考例２、比較例７の結果を示すグラフである。
　以下に本願発明の好ましい例について説明するが、本発明はこれら例のみに限定されるものではない。本発明の範囲内において、必要に応じて好ましく変更、省略、及び／又は追加することも可能である。
（医薬組成物）
　本発明の医薬組成物は、組織修復促進剤としてグルコースを含有する。
　本発明の医薬組成物が使用される例としては、例えば、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、関節リウマチや膠原病等の自己免疫疾患の治療薬；ネフローゼ症候群、潰瘍性大腸炎、肝炎、膵炎、甲状腺炎、感冒等の臓器炎症等の疾患の治療薬等の抗炎症薬；やけど、傷、床ずれ、にきび、あせも、しもやけ等の創傷の治療薬（創傷治療薬）等が挙げられる。特に抗炎症薬、及び創傷治療薬において、本発明の効果が顕著である。
　医薬組成物の剤形としては、特に限定されない。例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びトローチ剤等の経口剤；軟膏、ローション、クリーム、エアゾール剤等の経皮吸収剤；注射剤、点眼剤及び坐剤等の非経口剤が挙げられる。中でも、軟膏等の経皮吸収剤において、本発明の効果が顕著に表れる。
　なお、注射剤は、安定性の観点から、液剤（医薬組成物）がバイアル等に充填された後、凍結乾燥処理により水分が除去され、使用直前に、凍結乾燥物が生理食塩水等に分散されて、液剤に調製されたものが使用されてもよい。
＜グルコース＞
　本発明の医薬組成物は、組織修復促進剤としてグルコースを含有することで、細胞でのＨＭＧＢ１の産生を促進し、細胞からのＨＭＧＢ１の放出を誘導して、組織の修復を促進できる。
　組織修復促進剤は、細胞の増殖を促進し、障害細胞を含む組織の自己修復を図るものである。
　医薬組成物中のグルコースの含有量は、医薬組成物の剤形、用途、用法等を勘案して決定できる。
　例えば、経皮吸収剤であれば、０．１～５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１～４ｍｏｌ／Ｌがより好ましく、０．５～４ｍｏｌ／Ｌが更に好ましく、１～３ｍｏｌ／Ｌが特に好ましい。上記範囲は条件に応じて変更しても良く、例えば０．０５～３ｍｏｌ／Ｌであってもよく、０．１～３ｍｏｌ／Ｌであっても良い。上記下限値（０．１ｍｏｌ／Ｌ）以上であれば、経皮吸収されたグルコースによって、ＨＭＧＢ１の産出と放出とをより促進して、細胞障害をより良好に予防し、組織の修復を促進できる。上記上限値（５ｍｏｌ／Ｌ）以下であれば、グルコースが医薬組成物中に均一に分散して、細胞障害をより良好に予防し、組織の修復を十分に促進できる。医薬組成物中のグルコースの含有量は本発明の範囲内で、必要に応じて変更して良く、１～９０質量％や、１．５～７０質量％や、３～５０質量％や、５～１５質量％など、適宜選択して良い。
　また、注射剤であれば、例えば０．５～１０００ｍＭ／Ｌの量で使用しても良く、１～１０００ｍＭ／Ｌが好ましく、１～５００ｍＭ／Ｌがより好ましく、さらに好ましくは１～３００ｍＭ／Ｌであり、一層好ましくは１～１００ｍＭ／Ｌであり、１０～１００ｍＭ／Ｌが特に好ましい。また条件によっては、５～７０ｍＭ／Ｌや、３～５０ｍＭ／Ｌや、２～８０ｍＭ／Ｌの量であることも好ましい。上記範囲内であれば、ＨＭＧＢ１の産生と放出とをより促進して、細胞障害をより良好に予防し、組織の修復をより促進できる。
＜ステロイド剤＞
　医薬組成物は、ステロイド剤を含有してもよい。医薬組成物は、ステロイド剤を含有することで、抗炎症作用等の優れた作用を発揮できる。加えて、ステロイド剤を含有する医薬組成物において、本発明の効果がより顕著に発揮される。特に、ステロイド剤の抗炎症作用等の薬効が期待される抗炎症薬等の医薬組成物において、ステロイド剤の増殖抑制作用はグルコースにより顕著に軽減される。
　本発明に使用されるステロイド剤としては、医薬組成物の用途等を勘案して決定できる。例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、パルミチン酸デキサメサゾン、ベタメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸ハロプレドン等が挙げられる。中でも、本発明の効果を顕著に発揮させる観点から、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン及びベタメタゾンから選択される少なくとも１種が好ましい。これらのステロイド剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
　ヒドロコルチゾンは、生理的コルチコステロイドであり、作用時間が比較的短い。
　プレドニゾロンは経口投与剤として汎用されており、ヒドロコルチゾンのステロイド骨格の１，２位に二重結合を有し、ヒドロコルチゾンよりも強力な抗炎症作用を持つ。
　デキサメサゾンは、プレドニゾロンの９位にフッ素、１６位にメチル基が導入された合成グルココルチコイドであり、プレドニゾロンよりも強力な抗炎症作用、抗アレルギー作用を発揮する。ベタメタゾンは、デキサメサゾンの異性体であり、長時間作用する強力なステロイド剤として知られている。
　医薬組成物中のステロイド剤の含有量は、医薬組成物の用途や、ステロイド剤の種類を勘案して任意に決定できる。例えば、０．０５～０．１質量％とされても良い。上記範囲内であれば、ステロイド剤の抗炎症作用等の作用が十分に発揮されやすく、ステロイド剤の増殖抑制作用がグルコースによって、より良好に軽減される。前記量は上記に限定されず、必要に応じて変更しても良い。例えば、他の含有量の例としては、０．００００１～０．１質量％や、０．００００３～０．０５質量％や、０．０１～１質量％や、０．０１～０．５質量％や、０．０３～０．３質量％や、などが挙げられる。
　医薬組成物中、グルコース／ステロイド剤で表されるモル比（以下、グルコース／ステロイド比ということがある）は、医薬組成物の用途やステロイド剤の種類を勘案して決定できる。例えば、１０～１０５が好ましく、１０２～１０４がより好ましく、１０２～１０３がさらに好ましい。他の好ましい例としては、１０～１０３や１０～１０２などが挙げられる。上記範囲内であれば、ステロイド剤の増殖抑制作用がより軽減されて、組織の修復がより促進されやすくなる。加えて、上記範囲内であれば、ステロイド剤の抗炎症作用等の作用が十分に発揮されやすい。
＜任意成分＞
　医薬組成物は、グルコース及びステロイド剤に加え、必要に応じて、任意成分（特に医薬任意成分ということがある）を含有できる。医薬任意成分としては、例えば、薬理学的に許容される塩、賦形剤、増粘剤、担体、香料、色素等が挙げられる。これらの医薬任意成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
　薬理学的に許容される塩としては、慣用の無毒性の塩、即ち酸付加塩及び各種塩基との塩が挙げられる。例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、アラニン塩、ロイシン塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等）等の無機塩基塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。これらの塩は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。このような塩を含有すると、結晶化が容易なためである。
　賦形剤は、医薬組成物の剤形に応じて適宜選択できる。例えば、蒸留水、イオン交換水、純水等の水、メタノール、エタノール等の炭素数１～６の低級アルコール、グリセリン等の液体の賦形剤；乳糖、デンプン、デキストリン、白糖等の固体の賦形剤等が挙げられる。これらの賦形剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。例えば、本発明の医薬品組成物は、グルコースとステロイドと水からなる医薬品組成物であっても良い。
　増粘剤は、医薬組成物の剤形に応じて適宜選択できる。例えば、ゼラチン、キサンタンガム、カラギーナン等が挙げられる。これらの増粘剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
　本発明の医薬組成物の用法としては、例えば、疾患の種類等に応じて適宜決定される。
　例えば、疾患がアトピー性皮膚炎、切り傷や擦り傷等の皮膚の創傷等である場合、経皮吸収剤である医薬組成物を直接患部に塗布する方法等が挙げられる。
　また、疾患が口腔内や胃腸である場合、医薬組成物を経口剤として経口投与する方法や、医薬組成物を注射剤として患部組織に注入する方法等が挙げられる。もしくは、例えば、上部内視鏡下で患部を医薬組成物で洗浄したり、患部に医薬組成物を塗布することにより、粘膜再生を促してもよい。これにより、健全な粘膜を形成でき、自然治癒を漸増させ、粘膜侵襲を防ぐことができる。さらに、医薬組成物を胃粘膜に塗布することで、胃粘膜の再生を促し、上皮組織を修復できる。上皮細胞の修復、即ち、正常細胞の活性化を促すことで、癌化細胞等の異常細胞の増殖を抑え、組織の正常化を誘導できる。
　また、疾患が花粉症等、鼻・眼粘膜部の疾患である場合、医薬組成物を患部に塗布する方法が挙げられる。医薬組成物を鼻・眼粘膜部に塗布すると、鼻・眼粘膜部は、修復され、かつ粘膜層に強固なバリアを形成する。このため、鼻・眼粘膜部にアレルゲンが多数付着してもアレルギー反応を押さえ、鼻詰まりが生じたり、鼻汁又は涙が多量に分泌されたりするのを解消できる。
　また、あるいは、疾患が風邪等のウィルスや細菌の感染による上気道粘膜の炎症（感冒）である場合、医薬組成物を点鼻したり吸入させたりする方法が挙げられる。これにより、上気道粘膜の炎症を抑え、上気道粘膜を修復して再生して感染進行を抑制でき、かつ自然免疫応答の賦活化を促進できる。
　医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の種類・程度、投与方法等に応じて適宜決定される。例えば、医薬組成物がステロイド剤を含有する場合、現在、市場において用いられている医薬品中のステロイド剤と同程度の量のステロイド剤を含むように投与できる。また、本発明の医薬組成物は、ステロイド剤による正常細胞に対する修復抑制作用を軽減できる。このため、通常用いられている量よりも多い量のステロイド剤を含むように投与されてもよい。
（薬用化粧品）
　本発明の薬用化粧品は、本発明の医薬組成物を含有する。本発明の薬用化粧品は、例えば、ローション、クリーム、乳液、ファンデーション等であって、皮膚疾患の予防を目的とする。なお、薬用化粧品は、日本国の薬事法に定められた医薬部外品に分類されるものである。
　薬用化粧品中の医薬組成物の含有量は、薬用化粧品の用途や剤形等を勘案して決定できる。例えば、薬用化粧品中のグルコース濃度が、例えば０．５～１０００ｍＭ／Ｌの量で使用しても良く、好ましくは１～１０００ｍＭ／Ｌ、より好ましくは１～５００ｍＭ／Ｌ、さらに好ましくは１～３００ｍＭ／Ｌ、一層好ましくは１～１００ｍＭ／Ｌ、特に好ましくは１０～１００ｍＭ／Ｌとなる量とすることができる。また条件によっては、５～７０ｍＭ／Ｌや３～５０ｍＭ／Ｌや、２～８０ｍＭ／Ｌの量であることも好ましい。上記範囲内であれば、ＨＭＧＢ１の産生と放出とをより促進して、細胞障害をより良好に予防し、組織の修復をより促進できる。また、ステロイド剤を含有する薬用化粧品を含有する場合、薬用化粧品中の医薬組成物の含有量は、ステロイド剤の種類等を勘案して決定できる。
　薬用化粧品がステロイド剤を含む場合、薬用化粧品中のグルコース／ステロイド比は、１０～１０５が好ましく、１０２～１０４がより好ましく、１０２～１０３がさらに好ましい。上記範囲内であれば、ステロイド剤の増殖抑制作用がより軽減されて、組織の修復がより促進されやすくなる。加えて、上記範囲内であれば、ステロイド剤の抗炎症作用等の作用が十分に発揮されやすい。
　薬用化粧品は、本発明の効果を阻害しない範囲で、必要に応じて、本発明の医薬組成物以外の任意成分（以下、化粧品任意成分ということがある）を含有できる。
　化粧品任意成分としては、例えば、流動パラフィン、セレシン、じろう、ラノリン、ワセリン、セタノール、スクワレン、ホホバ油、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミツロウ、メチルポリシロキサン、ジメチルシクロポリシロキサン等の油剤；プロパノール、グリコール、プロピレングリコール、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、グリセリン、ソルビトール等の保湿剤；各種界面活性剤；乳化剤；賦形剤：増粘剤；ＰＨ調整剤；酸化防止剤；色素；香料；紫外線吸収剤等が挙げられる。これらの化粧品任意成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
　上述の通り、本発明の医薬組成物は、グルコースを含有するため、細胞障害を効果的に予防でき、各種障害を受けた組織の修復を促進できる。グルコースが細胞障害を予防する機構、及び組織修復を促進する機構は、次のように考えられる。グルコースが投与されると、細胞質のＩＰ６Ｋ－１キナーゼが活性化し、活性化したＩＰ６Ｋ－１キナーゼが細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）を活性化する。活性化したＥＲＫは、核内のＨＭＧＢ１の産生を促進すると共に、ＨＭＧＢ１の細胞外への放出を誘導する。そして、細胞外に放出されたＨＭＧＢ１は、正常細胞の増殖や遊走を促進して、炎症細胞を活性化したり、組織を保護したり、組織を修復したりする。例えば、本発明の医薬組成物を皮膚に塗布すると、皮膚角化細胞又は皮膚線維芽細胞でのＨＭＧＢ１の産生が促進され、産生されたＨＭＧＢ１は、細胞外に放出され、皮膚角化細胞又は上皮細胞の増殖や遊走を促進し、皮膚創傷の治癒を促進できる。
　加えて、本発明の医薬組成物は、ステロイド剤を含有することで、抗炎症作用に優れると共に、グルコースがステロイド剤の増殖抑制作用を軽減して、細胞障害を効果的に予防でき、各種障害を受けた組織の修復を促進できる。
さらに、グルコース／ステロイド比を特定の範囲とすることで、ステロイド剤の抗炎症作用等の作用をより高度に維持したまま、ステロイド剤の増殖抑制作用を軽減して、細胞障害をより効果的に予防でき、各種障害を受けた組織の修復をより促進できる。
本発明の薬用化粧品は、本発明の医薬組成物を含有するため、細胞障害を効果的に予防でき、各種障害を受けた組織の修復を促進できる。
　以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。
（実施例１～６、比較例１～４）
　１質量％仔牛血清（ＦＢＳ）含有ダルベッコ変性イーグル培地（１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ、ライフテクノロジーズジャパン株式会社製）に、表１の濃度となるようにＤ－グルコースとデキサメサゾン（製品番号：Ｄ４９０２、シグマ－アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｏｒｉｃｈ）社製）とを添加し、医薬組成物を含有する培地（以下、試験用培地という）を調製した。これら各例の試験用培地を用いて、下記に示す細胞増殖試験を行った。その結果を表１、図１～２に示す。
＜細胞増殖試験Ａ＞
　１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭを用い、正常ヒト皮膚角化細胞（単一ドナー由来の初代培養の正常皮膚角化細胞、タカラバイオ株式会社製）を９６穴（ｗｅｌｌ）マイクロプレートに２００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種し、３７℃で２４時間培養した（前培養）。前述の前培養後、前記各例の試験用培地を、前培養に用いた培地と置換し、３７℃で２４時間培養した（本培養）。本培養後、これらを、３－（４，５－Ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　Ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）を０．４ｍｇ／ｍＬ含有する１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭを試験用培地と置換し、３７℃で４時間培養した（後培養）。後培養後、培地を除去し、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（１００μＬ／ｗｅｌｌ）を添加混合して試料液とし、この試料液の吸光度（５５０ｎｍ）を測定して、ＭＴＴの還元量（α）を求めた。また、本培養を行わない以外は上述の方法と同様にして試料液（コントロール試料液）を調製し、このコントロール試料液の吸光度（５５０ｎｍ）を測定してＭＴＴの還元量（β）を求め、下記（１）式により細胞増殖率を算出した。
細胞増殖率（％）＝還元量（α）÷還元量（β）×１００　・・・（１）
＜細胞増殖試験Ｂ＞
　正常ヒト皮膚角化細胞を正常ヒト皮膚線維芽細胞（単一ドナー由来の初代培養の正常皮膚線維芽細胞、タカラバイオ株式会社製）に換えた以外は、「＜細胞増殖試験Ａ＞」と同様にして、細胞増殖率を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　　　　　　　　　　　　　　　　　 
　図１は、細胞増殖試験Ａの結果を示すグラフであり、図２は、細胞増殖試験Ｂの結果を示すグラフである。
表１、図１～２に示すように、本発明を適用した実施例１～３は、細胞増殖率が１００％と略同等又は１００％超となっていた。特に、グルコースを１０～１００ｍＭ／Ｌ含有する実施例２、３において、細胞増殖率の向上が顕著であった。
一方、グルコース及びデキサメサゾンを含まない比較例１は、細胞増殖試験Ａ及びＢにおいて、細胞増殖率が１００％であった。
　実施例１～３、比較例１の結果から、グルコースを添加することにより、細胞の増殖を促進できることが判った。
　比較例２～４の結果に示すように、デキサメサゾンの含有量の増加に伴い、細胞増殖率が低下していた。この結果から、デキサメサゾンによって正常細胞の増殖が抑制されていることが判った。
　細胞増殖試験Ａ及びＢにおいて、グルコース及びデキサメサゾンを含有する実施例４～６は、実施例４～６と同量のデキサメサゾンを含有し、かつグルコースを含有しない比較例３に比べて高い細胞増殖率であった。実施例４～６、比較例３の結果から、正常細胞に対するデキサメサゾンの増殖抑制効果が、グルコースによって軽減されることが判った。
　以上の結果から、本発明を適用することで、正常細胞の増殖を促進して、細胞障害を予防したり、各種障害を受けた組織の修復を促進したりできることが判った。グルコースの量の適量は、その使用に応じて本願発明の範囲において、適宜選択できる。
（実施例７）
　グルコース及び正常ヒト皮膚角化細胞を１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭに添加し、グルコース濃度が１０ｍＭ／Ｌ、正常ヒト皮膚角化細胞の含有量が１０００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬの試料懸濁液を調製した。この試料懸濁液１００μＬをＣＯ２インキュベーター（３７℃）内で２４時間培養した。培養開始前（０時間）、培養開始３時間後、６時間後、１８時間後、２４時間後に上清を回収し、回収した上清中のＨＭＧＢ１濃度をＨＭＧＢ１　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ　ＩＩ（株式会社シノテスト製）で測定した。その結果を図３に示す。
　（比較例５）
　グルコースを含有しない試料懸濁液を用いた以外は、実施例７と同様にして上清中のＨＭＧＢ１濃度を測定した。その結果を図３に示す。
　図３に示すように、グルコースを添加した実施例７は、比較例５に比べてＨＭＧＢ１濃度が高かった。この結果から、グルコースが正常ヒト皮膚角化細胞からのＨＭＧＢ１の放出を促進することが判った。
（実施例８）
　グルコース濃度１０ｍＭ／Ｌの１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭを調製し、これを試験用培地とした。前培養をしないこと、及びマイクロプレートに１００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの正常ヒト皮膚角化細胞を播種した以外は、「＜細胞増殖試験Ａ＞」と同様にして細胞増殖率を求め、その結果を図４に示す。
（実施例９）
　グルコース及び正常ヒト皮膚線維芽細胞を１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭに添加し、グルコース濃度が１０ｍＭ／Ｌ、正常ヒト皮膚線維芽細胞の含有量が１０００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬの試料懸濁液を調製した。この試料懸濁液を３７℃で、２４時間培養した後、上清（培養上清）を採取した。採取した培養上清１００μＬを正常ヒト皮膚角化細胞１００００ｃｅｌｌｓに加え、３７℃で２４時間培養した。培養後、実施例８と同様にして細胞増殖率を求め、その結果を図４に示す。
（参考例１）
　さらにニワトリ抗ＨＭＧＢ１ポリクローナル抗体（ＩｇＹフラクション）を１０μｇ／ｍＬとなるように試験用培地に添加した以外は、実施例９と同様にして細胞増殖率を求め、その結果を図４に示す。
（比較例６）
　グルコースを添加しない以外は、実施例８と同様にして細胞増殖率を求め、その結果を図４に示す。
　図４に示すように、試験用培地にグルコースを添加した実施例８は、細胞増殖率が１１０％であった。加えて、培養上清を添加した実施例９は、細胞増殖率が１４２％であった。即ち、培養上清を添加することにより、正常ヒト皮膚角化細胞の増殖がより促進された。
一方、グルコース及び培養上清を添加しなかった比較例６は、細胞増殖率が１００％であった。
さらに、抗ＨＭＧＢ１抗体を添加した参考例１は、細胞増殖率が１０６％であり、実施例９に比べ細胞増殖率が低かった。即ち、ＨＭＧＢ１を不活化させることで、正常ヒト皮膚角化細胞の増殖が抑制された。実施例８～９、参考例１の結果から、培養上清にはグルコースの存在により放出されたＨＭＧＢ１が含まれ、このＨＭＧＢ１によって正常ヒト皮膚角化細胞の増殖が促進されることが判った。
図３、４の結果から、グルコースは正常ヒト皮膚線維芽細胞からのＨＭＧＢ１の放出を誘導し、放出されたＨＭＧＢ１は正常ヒト皮膚角化細胞の増殖を促進することが判った。
そして、本発明を適用することで、正常細胞の増殖を促進し、組織の修復を促進できることが判った。
（実施例１０）
　グルコース濃度１０ｍＭ／Ｌの１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭを試験用培地とし、この試験用培地を細胞遊走チャンバー（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）の下層に添加した。
１０００００個の正常ヒト皮膚角化細胞をフィルター（８μｍポアサイズ、Ｂｅｃｔｏｎ
　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）付きインサートに播種した。播種されたインサートを２４ウェルプレートに載置し、３７℃、５体積%ＣＯ２環境下で２時間培養した。フィルター上層の細胞を綿棒で擦り取り、下層の細胞をメタノールで固定後、ヘマトキシリン染色を行った。無作為に選んだ５視野（倍率×２００）の細胞数の平均を本例の遊走細胞数とした。後述する比較例７で測定された遊走細胞数を基準細胞遊走数とし、下記（２）式により細胞遊走能を求め、その結果を図５に示す。
　細胞遊走能（％）＝各例の細胞遊走数÷基準細胞遊走数×１００　・・・（２）
（実施例１１）
　グルコース及び正常ヒト皮膚線維芽細胞を１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭに添加し、グルコース濃度が１０ｍＭ／Ｌ、正常ヒト皮膚線維芽細胞の含有量が１０００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬの懸濁液を調製した。この懸濁液を３７℃で、２４時間培養した後、上清（培養上清）を採取した。この培養上清５００μＬとグルコース濃度１０ｍＭ／Ｌの１％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ５００μＬとを混合して試験用培地とした以外は、実施例１０と同様にして細胞遊走能を求めた。その結果を図５に示す。
（参考例２）
　さらに抗ＨＭＧＢ１抗体を１０μｇ／ｍＬとなるように試験用培地に添加した以外は、実施例１１と同様にして細胞遊走能を求め、その結果を図５に示す。
（比較例７）
　グルコースを添加しない以外は、実施例１０と同様にして細胞遊走能を求め、その結果を図５に示す。
　図５に示すように、試験用培地にグルコースを添加した実施例１０は、細胞遊走能が１０２％であった。加えて、グルコースを加えた試料懸濁液の培養上清を添加した実施例１１は、細胞遊走能が１７１％であった。即ち、培養上清を添加することにより、正常ヒト皮膚角化細胞の遊走が誘導された。
一方、グルコース及び培養上清を添加しなかった比較例７は、細胞遊走能が１００％であった。
　さらに、抗ＨＭＧＢ１抗体を添加した参考例２は、細胞遊走能が１１６％であり、実施例１１に比べ細胞遊走能が低かった。即ち、ＨＭＧＢ１を不活化させることで、正常ヒト皮膚角化細胞の遊走がより促進された。実施例１０～１１、参考例２の結果から、培養上清にはグルコースの存在により放出されたＨＭＧＢ１が含まれ、このＨＭＧＢ１によって正常ヒト皮膚角化細胞の遊走が促進されることが判った。
　図３、５の結果から、グルコースは正常ヒト皮膚線維芽細胞からのＨＭＧＢ１の放出を誘導し、放出されたＨＭＧＢ１は正常ヒト皮膚角化細胞の遊走を促進することが判った。
　そして、本発明を適用することで、正常細胞の遊走を促進し、組織の修復を促進できることが判った。
（実施例１２）
　グルコース含有量１．９ｍｏｌ／Ｌ、ステロイド（リン酸デキサメタゾンナトリウム）含有量０．０９６ｍｏｌ／Ｌを含有する水溶液を調製し、これを外用薬とした。
　皮膚全体（顔部、上半身、下半身、指（手・足））に皮膚掻痒、色素沈着、苔癬化が見られる患者（２０歳代男性）に対し、前記外用薬を患部に１回／１日塗布した。その結果、外用薬の塗布を開始した翌日には皮膚掻痒感がなくなり、外用薬の塗布を開始した３か月後には色素沈着、皮膚苔癬化が消失した。
　外用薬の塗布を開始する前において、患者の血清中ＩｇＥ濃度は５５００、患者のｔｈｙｍｕｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ）は５３００であった。外用薬の塗布開始３ヶ月後には、患者の血清中ＩｇＥ濃が２７００～２８００、ＴＡＲＣが１７０と低値となり、アレルギー反応の顕著な改善が認められた。なお、血清中ＩｇＥ濃度、ＴＲＡＣは共にアレルギー疾患の重症度の指標となるものである。
　本発明によれば、細胞障害を効果的に予防でき、各種障害を受けた組織の修復を促進できる医薬組成物を提供する。

Claims (15)

  1. 　組織修復促進剤としてグルコースを含有する医薬組成物。
  2. 　ステロイド剤を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記グルコース／前記ステロイド剤で表されるモル比が１０～１０５である請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有する薬用化粧品。
  5. 　抗炎症薬、創傷治療薬、または自己免疫疾患の治療薬である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 　経口剤、経皮吸収剤、または非経口剤のいずれかである、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 　軟膏である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 　医薬組成物が経皮吸収剤であり、医薬組成物中のグルコースの含有量が、０．１～５ｍｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 　医薬組成物が経皮吸収剤であり、医薬組成物中のグルコースの含有量が、１～３ｍｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 　医薬組成物が注射剤であり、医薬組成物中のグルコースの含有量が、１～１０００ｍＭ／Ｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 　医薬組成物が注射剤であり、医薬組成物中のグルコースの含有量が、１０～１００ｍＭ／Ｌである、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 　ステロイド剤を含有し、
    前記ステロイド剤が、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、パルミチン酸デキサメサゾン、ベタメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、及び酢酸ハロプレドンからなる群から選択される少なくとも１種であり、
    ０．０５～０．１質量％の前記ステロイド剤が含まれ、
    グルコース／ステロイド剤で表されるモル比が１０～１０５である、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  13. グルコースとステロイドと水からなり、
    医薬組成物中のグルコースの含有量が、０．１～５ｍｏｌ／Ｌであり、
    グルコース／ステロイド剤で表されるモル比が、１０～１０５である、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 　ステロイド剤を含有し、
    　ステロイド剤が、デキサメサゾン又はリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、
    グルコース／ステロイド剤で表されるモル比が１０～１０２である、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 　ステロイド剤を含有し、
    　ステロイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン及びベタメタゾンから選択される少なくとも１種であり、
    　グルコース／ステロイド剤で表されるモル比が１０～１０２である、
    請求項１に記載の医薬組成物。
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