RU2150275C1 - Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция - Google Patents
Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2150275C1 RU2150275C1 RU96119781/14A RU96119781A RU2150275C1 RU 2150275 C1 RU2150275 C1 RU 2150275C1 RU 96119781/14 A RU96119781/14 A RU 96119781/14A RU 96119781 A RU96119781 A RU 96119781A RU 2150275 C1 RU2150275 C1 RU 2150275C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- raloxifene
- compound
- cholesterol
- estrogen
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 title abstract description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 27
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 19
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 14
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 7
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 5
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- IXRAQYMAEVFORF-UTLNTRLCSA-N (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(O)[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 IXRAQYMAEVFORF-UTLNTRLCSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- KWSUIZBHPLAMGV-UHFFFAOYSA-N C(C)S(=O)(=O)O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)S(=O)(=O)O.C1=CC=CC=C1 KWSUIZBHPLAMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049290 Feminisation acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000034793 Feminization Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000839025 Homo sapiens Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102100028888 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USNAACYIFLJJST-UHFFFAOYSA-N [4-[6-methylsulfonyloxy-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-2-yl]phenyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C2S1 USNAACYIFLJJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWLEUFZZQAEDA-UHFFFAOYSA-N [4-[6-methylsulfonyloxy-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-2-yl]phenyl] methanesulfonate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C2S1 FAWLEUFZZQAEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000009123 feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N thulium atom Chemical compound [Tm] FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
Предложены новый способ снижения холестерина в сыворотке, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтическая композиция того же назначения. Изобретение отличает неожиданно низкая доза этого соединения - 55 -150 мг/день, обеспечивающая получение эквивалентного известному ранее результата. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтическая композиция того же назначения. Изобретение отличает неожиданно низкая доза этого соединения - 55 -150 мг/день, обеспечивающая получение эквивалентного известному ранее результата. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу снижения уровня холестерина в сыворотке с использованием низких доз (малых количеств) конкретных соединений -2-фенил-3-ароилбензотиофенов.
Холестерин необходим для всех клеток млекопитающих в качестве структурного компонента их клеточных мембран и для нестериновых конечных продуктов. Холестерин необходим также для синтеза стероидных гормонов. Однако, именно то свойство, которое делает холестерин необходимым для клеточных мембран, его нерастворимость в воде, делает его также потенциально летальным. Если холестерин накапливается в не предназначенном для этого участке, например, на внутренних стенках артерий, он не может быть мобилизован с легкостью, и его присутствие приводит к образованию атеросклеротических бляшек. Было показано, что повышенные концентрации сывороточного холестерина, связанные с липопротеинами низкой плотности, являются основным фактором, который вносит вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза.
Сывороточный липопротеин у млекопитающих состоит из холестерина со сложными эфирами холестерила, триглицеридами, фосфолипидами и апопротеинами. Сывороточные или плазменные липопротеины состоят из нескольких фракций. Основные фракции или классы липопротеинов плазмы являются липопротеинами очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеинами низкой плотности (ЛНП), липопротеинами промежуточной плотности (ЛПП) и липопротеинами высокой плотности (ЛВП). Эти классы различаются по размеру, плотности и относительному содержанию триглицероидов и сложных холестериловых эфиров в ядре, и в соответствии с природой апопротеинов - на поверхности.
У млекопитающих сывороточный холестерин образуется из эндогенных источников питания, а также за счет эндогенного синтеза. Эндогенный синтез холестерина включает комплекс энзимкатализируемых реакций и регуляторных механизмов, который обычно называют мевалонатной схемой. Клетки представляют комплексную проблему в регулировании мевалонатного синтеза, так как холестерин, основной конечный продукт мевалонатного метаболизма, получается из плазменного липопротеина низкой плотности, который поступает в клетки за счет осуществляемого с помощью рецептора эндоцитоза, а также за счет синтеза внутри клеток. Каждая клетка должна сбалансировать эти внутренние и внешние источники таким образом, чтобы мевалонатный синтез продолжался, но при этом избегая избыточного накопления стерина. Этот баланс достигается за счет регулирования с помощью обратной связи, по крайней мере, двух последовательных энзимов в мевалонатном синтезе, 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим A (HMG-CoA) синтазы и HMG-CoA редуктазы, а также за счет рецепторов ЛНП. В отсутствие ЛНП клетки млекопитающих сохраняют высокие активности этих двух энзимов, обеспечивая за счет этого синтез мевалоната для продуцирования холестерина, а также нестериновых продуктов. В присутствии ЛНП из экзогенных источников, HMC-GoA синтазная и редуктазная активности подавляются, и клетки продуцируют меньшие количества мевалоната для нестериновых конечных продуктов.
Имеются доказательства того, что лечение гиперлипопротеинэмии снижает или предотвращает атеросклеротические осложнения. Помимо диеты, которая поддерживает нормальный вес тела и сводит к минимуму концентрации липидов в плазме, терапевтический подход включает исключение таких факторов, которые обостряют гиперлипопротеинэмию, и введение таких терапевтических агентов, которые снижают концентрацию липопротеинов в плазме, либо за счет уменьшения продуцирования липопротеинов, либо за счет повышения эффективности их выведения из плазмы.
Наиболее обещающий класс лекарств, доступных в настоящее время для лечения гиперхолестеринэмии, действует по принципу НМС-СоА редуктазы, энзима, ограничивающего скорость эндогенного синтеза холестерина. Лекарственные препараты этого класса конкурентно ингибируют активность энзима. В итоге это снижает эндогенный синтез холестерина и, за счет обычных гомеостатических механизмов, плазменный холестерин отбирается рецепторами для сохранения внутриклеточного баланса холестерина.
Что касается других клеток организма, клетки печени играют критическую роль в поддержании гомеостаза сывороточного холестерина, как за счет выделения предшественников ЛНП, так и за счет осуществляемого с помощью рецепторов вывода ЛНП из сыворотки. При проведении исследований как на животных, так и на людях, по-видимому, существует обратная зависимость между рецепторами ЛНП печени и связанными с ЛНП уровнями сывороточного холестерина. Обычно большее количество гепатоцитных рецепторов приводит к снижению связанных с ЛНП уровней содержания холестерина в сыворотке. Холестерин, выделенный в гепатоциты, может храниться в них в виде сложных эфиров холестерина, превращаться в желчные кислоты и выводиться с желчью, либо может попадать в пул оксихолестеринов. Считают, что именно пул оксихолестеринов включен в репрессию конечного продукта как генов рецептора ЛНП, так и энзимов, вовлеченных в схему синтеза холестерина.
Как известно, транскрипция гена рецепторов ЛНП подавляется, если в клетки поступает избыточное количество холестерина, вероятно в форме оксихолестерина. Промоторный участок ДНК последовательности рецептора ЛНП, известный как элемент, ответственный за стерин, по-видимому, участвует в подавлении этого конечного продукта стирола. Этот элемент был подвергнут интенсивному изучению (Brown, Goldstein and Russell, патент США N 4745060 и N 4935363) и, по-видимому, состоит из 16 пар оснований, которые находятся в 5' кодирующем участке рецептора ЛНП. Ответственный за стерин элемент можно встроить в гены, которые обычно не отвечают за холестерин, придавая тем самым химерическому гену свойство подавления конечного стирольного продукта. Точный механизм такого подавления непонятен. Однако, существует доказательство того, что полярные промежуточные биоситеза холестерина, а также как природные, так и синтетические репрессорные гены гидроксистеринов содержат ответственный за стерины элемент.
Было выдвинуто предположение, что рецептором служит протеин, связывающий гидроксихолестерин. Когда такой рецептор связан с оксистерином, он действует на ответственный за стерин элемент таким образом, чтобы регулировать транскрипцию за счет механизма, который аналогичен действию членов семейства генов рецепторов стероидных гормонов.
В популяциях, где коронарные болезни сердца являются основной проблемой здоровья, случаи заболеваний у женщин значительно реже, чем у мужчин. Это особенно справедливо для более молодой возрастной группы, а именно, для мужчин и женщин от 35 до 44 лет.
Обычно на метаболизм липопротеинов в плазме влияет циркулирующая концентрация гонадных стероидов. Изменения концентраций эстрогена и андрогена в сыворотке, обусловленные изменениями гонадного статуса или введением экзогенных гонадных стероидов, связаны с изменениями уровней липопротеинов в сыворотке. Такие изменения за счет эстрогенов и андрогенов в общем подтверждают предположение, что сексуальные различия в липопротеинах связаны с гормональными различиями между мужчинами и женщинами.
Общепринятое соотношение между гонадными стероидами и липопротеинами плазмы состоит в том, что андрогены снижают концентрации ЛВП и повышают ЛНП, что приводит к низким уровням ЛВП и высоким уровням ЛНП, наблюдающимся у мужчин по сравнению с женщинами. Эстрогены же оказывают на липопротеины обратное действие; т. е. уровень ЛВП возрастает, а ЛНП снижается. Эти сексуальные, связанные со стероидами различия в концентрациях липопротеинов, как считают, вносят вклад в снижение случаев сердечно-сосудистых заболеваний у женщин по сравнению с мужчинами. После менопаузы защитное действие эстрогенов у женщин снижается, и число сердечно-сосудистых заболеваний возрастает, приближаясь к числу заболеваний у мужчин. В постклимактерическом периоде число сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, которые получают эстрогены, ниже, чем у тех, кто их не получает. Эстроген при оральном приеме снижает уровни содержания в плазме ЛНП и повышает уровни ЛВП.
Механизм, за счет которого эстроген снижает уровни ЛНП и повышает уровни ЛВП, неизвестен. Обычно изменение концентрации липопротеина в плазме происходит за счет изменений скорости синтеза или скорости катаболизма. Так, например, эстроген может снижать ЛНП уровни за счет ускорения выведения ЛНП из плазмы, так как эстроген повышает у животных число ЛНП рецепторов печени.
Хотя эстрогены оказывают благоприятное воздействие на ЛНП сыворотки, при введении в очень малых дозах, длительное лечение эстрогенами осложняется различными расстройствами, включая возрастание риска возникновения рака матки и вероятность рака груди, что приводит к отказу многих женщин от такого лечения. Недавно предложенный терапевтический режим, который был создан для снижения вероятности возникновения рака, включающий введение сочетаний прогестогена и эстрогена, вызывает у пациенток регулярные кровотечения, что неприемлемо для большинства пожилых женщин. Кроме того, объединение прогестерона с эстрогеном, по-видимому, уменьшает снижающее сывороточный холестерин действие эстрогена. С точки зрения значительных нежелательных эффектов, связанных с лечением эстрогенами, остается необходимость в разработке альтернативных способов лечения гиперхолестеринэмии, которые оказывали бы необходимое воздействие на ЛНП сыворотки, но не вызывали бы нежелательных эффектов.
Попытки удовлетворения такой необходимости за счет использования соединений, обычно известных как антиэстрогены, которые взаимодействуют с рецепторами эстрогенов и/или связывают то, что носит название антиэстрогенных связывающих сайтов/АЕВ, имели ограниченный успех, вероятно, из-за того, что эти соединения обычно оказывают смешанное агонист/антагонистическое действие. То есть, хотя эти соединения могут оказывать антагонистическое действие на взаимодействие эстрогена с рецептором, сами соединения могут вызывать эстрогенные реакции в тех тканях, которые имеют эстрогенные рецепторы, например, в тканях матки. Поэтому некоторые антиэстрогены, такие как тамоксифен, также оказывают такое же вредное воздействие как то, которое связано с лечением эстрогенами.
Настоящее изобретение включает также способ снижения уровня холестерина в сыворотке, включающий введение соединения формулы 1
в количестве от около 55 до около 150 мг/день.
в количестве от около 55 до около 150 мг/день.
Настоящее изобретение включает также композиции в стандартной дозированной форме, содержащие дозу в количестве от около 55 до около 150 мг соединения формулы I.
Настоящее изобретение включает открытие того факта, что соединения формулы I пригодны для снижения уровня холестерина в сыворотке в дозах от около 55 до около 150 мг/день. Способы, предложенные в настоящем изобретении, предлагают введение нуждающемуся в лечении человеку дозы соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в количестве от около 55 до около 150 мг/день для снижения уровня холестерина в сыворотке.
Обычно соединение используют в композиции с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и прессуют в виде таблеток или приготавливают в виде эликсиров или растворов для обычного перорального приема, или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу, и они пригодны для использования в лекарственных формах с замедленным высвобождением и т.п.
Способ настоящего изобретения пригоден как для мужчин, так и для женщин. Практическое отсутствие эстрогенной реакции должно позволить мужчинам использовать способ настоящего изобретения без проявления реакции феминизации эстрогена или агонистов эстрогена, такой как гинекомастия. Однако, предпочтительно использовать способы настоящего изобретения для женщин и более предпочтительно для женщин с недостатком эстрогена.
2-фенил-3-ароилбензотиофеновые соединения, которые являются активными компонентами в способе настоящего изобретения, впервые были разработаны C. Dabid Jones and Tulio Suazez, как противозачаточные средства (США патент N 4133814, выданный 9 января 1979). Было обнаружено, что некоторые соединения в этой группе можно использовать для подавления роста опухолей молочной железы.
Позднее Lones обнаружил группу родственных соединений, которые можно было использовать в антиэстрогенной и антиандрогенной терапии, особенно при лечении опухолей молочной железы и простаты (патент США N 4418068, выданный 29 ноября 1983). Одно из этих соединений, гидрохлорид соединения формулы I, было протестировано в клинике (непродолжительное время) для лечения рака груди. Это соединение носит название ралоксифен (предшествующее название - кеоксифен).
В настоящее время ралоксифен проходит клинические испытания при лечении остеопороза и снижения содержания липидов. Dzafer et al. ("Влияние ралоксифена на биохимические маркеры кости и метаболизм липидов у здоровых женщин в постклимактерическом возрасте". Четвертый Международный симпозиум по остеопорозу, Гон-Конг, март 29, 1993) обсуждает некоторые положительные свойства ралоксифена для снижения уровня халестерина в сыворотке. Испытываемые дозы составляли 200 и 600 мг/день. Как следует из ЕРО публикации ЕР-А-584952, опубликованной 2 марта 1994 (соответствует патентной заявке США 07/920933, поданной 28 июля 1992), предпочтительный интервал указан как 200-600 мг/день. Хотя такой интервал доз, как 200-600 мг/день вызывает достаточную реакцию и фармацевтически приемлем, неожиданно было обнаружено, что более низкий интервал доз ралоксифена, от около 55 мг/день до около 150 мг/день, обеспечивает эквивалентные преимущества по сравнению с более высокими дозами.
Было показано, что ралоксифен связывается с рецепторами эстрогена, и вначале считалось, что именно он является молекулой функции, и фармакология которой в качестве антиэстрогена состоит в том, что она блокирует способность эстрогена активировать ткани матки и зависимые от эстрогена раковые заболевания груди. Действительно, ралоксифен блокирует действие эстрогена в некоторых клетках, однако, в других типах клеток ралоксифен активирует те же гены, что и эстроген, и демонстрирует ту же самую фармакологию, то есть, остеопороз, гиперлипидемию. Теперь считают, что уникальный профиль, который демонстрирует ралоксифен и которым он отличается от эстрогена, связан с уникальной активацией и/или подавлением различных генных функций за счет ралоксифен- эстрогенного рецепторного комплекса, в противоположность активации и/или подавлению генов эстроген-эстрогенного рецепторного комплекса. Поэтому, хотя ралоксифен и эстроген используют и конкурируют за одни и те же рецепторы, фармакологический результат генной регуляции этих двух соединений не так легко предсказать, и он различен у каждого из них.
Обычно соединения используют в композиции с обычными наполнителями, разбавителями или носителями, прессуют в таблетки или приготавливают в виде эликсиров или растворов для обычного перорального введения, или вводят внутримышечно, или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу или вагинально, и они могут быть приготовлены в виде лекарственных форм с замедленным выделением.
Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, можно получить в соответствии с известными процедурами, например по способу патентов США NN 4133814, 4418068 и 4380635, которые включены в описание в качестве ссылок. Вообще, в этих способах исходят из бензо-[b]-тиофена с 6-гидроксильной группой и 2-/4-гидроксильной группой. Гидроксильные группы исходного соединения защищены, три положения ацилированы, и удаляя защиту, получают соединение формулы I. Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, обсуждавшихся ранее.
Используемые в способах настоящего изобретения соединения образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований с широким кругом органических и неорганических кислот и оснований, включая физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической химии. Такие соли также входят в объем изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для получения таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и т. п. Соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновая кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиоевые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, также можно использовать. Такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, ди-нитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2- бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формат, фумарат, гликоллят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моно (кислый) фосфат, ди (кислый) фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, фенилпропионат, пропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензол-сульфонат, пара-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтаносульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают, подвергая взаимодействию соединение формулы I с эквимолярным количеством или избытком кислоты. Обычно реагенты объединяют в таком общем растворителе, как диэтиловый эфир или бензол. Обычно соль осаждается из раствора за промежуток времени от одного часа до 10 дней, и ее можно выделить фильтрованием, или растворитель можно выпарить обычным способом.
Основания, которые обычно используют для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, которые наиболее подходят для получения солей присоединения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно отличаются повышенной растворимостью по сравнению с соединениями, из которых они получены, и поэтому они часто более применимы для получения композиций в виде жидкостей или эмульсий.
Фармацевтические композиции можно получить способами, известными специалистам. Так например, композиции соединений можно получить с обычными наполнителями, разбавителями или носителями, и приготовить в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п.
Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые пригодны для таких композиций, включают следующие: такие наполнители и агенты, увеличивающие объем, как крахмал, сахар, маннит и производные кремния; такие связывающие агенты, как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; такие увлажнители, как глицерин; такие разрыхлители, как карбонат кальция и бикарбонат натрия; такие агенты, замедляющие растворение, как парафин; такие ускорители ресорбции, как соединения четвертичного аммония; такие поверхностно-активные агенты, как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; такие адсорбтивные носители, как каолин и бентонит; и такие скользящие, как тальк, стеарат кальция и магния, и твердые полиэтиленгликоли.
Соединения также можно приготовить в композициях в виде эликсиров или растворов для удобства перорального приема, или в виде растворов для парэнтерального введения, например, внутримышечного, подкожного или внутривенного. Кроме того, соединения пригодны для приготовления композиций в виде лекарственных форм для замедленного выделения и т.п. Композиции могут быть также приготовлены таким образом, чтобы они выделяли активный ингредиент только (или предпочтительно) в определенном участке кишечника и возможно в течение определенного промежутка времени. Можно использовать покрытия, облатки и защитные матрицы, например, из полимерных материалов или восков.
Дозы согласно настоящего изобретения составляет от около 55 до около 150 мг/день и предпочтительно от 60 до 150 мг/день, и наиболее предпочтительно от 60 до 100 мг/день. Конкретными дозами в рамках настоящего изобретения являются 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 и 150 мг/день.
Композиции, предпочтительно, создают в виде стандартных лекарственных форм, причем каждая доза содержит от около 55 до около 150 мг и более предпочтительно указанные выше количества. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретной единице, например, к таблеткам или капсулам, пригодным для одноразового приема, особенно для одноразового ежедневного приема, для людей и других млекопитающих, причем каждая доза содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для достижения желательного терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Длительность приема людьми дозы от около 55 до около 150 мг/день будет зависеть от тяжести состояния, здоровья пациента и сопутствующих факторов, которые должен оценить лечащий врач. Предполагается, что курс лечения должен составлять, по крайней мере, шесть месяцев, обычно, по крайней мере, один год и предпочтительно не должен прерываться.
Примеры композиций в дозированном интервале следующие:
Композиции
Рецептура 1: желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты, мг/капсулу:
Ралоксифен - 55-150
Крахмал, NF - 0-650
Крахмал в виде пересыпающегося порошка - 0-650
Силиконовая жидкость, 350 - 0-15
Ингридиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и заполняют в твердые желатиновые капсулы.
Композиции
Рецептура 1: желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты, мг/капсулу:
Ралоксифен - 55-150
Крахмал, NF - 0-650
Крахмал в виде пересыпающегося порошка - 0-650
Силиконовая жидкость, 350 - 0-15
Ингридиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и заполняют в твердые желатиновые капсулы.
Примеры композиций капсул включают приводимые далее:
Рецептура 2: капсулы ралоксифена, мг/капсулу:
Ралоксифен - 60
Крахмал, NF - 112
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Рецептура 3: ралоксифена, мг/капсулу:
Ралоксифен - 75
Крахмал, NF - 108
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Рецептура 4: капсулы ралоксифена, мг/капсулу:
Ралоксифен - 100
Крахмал, NF - 103
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Рецептура 5: ралоксифеновые капсулы, мг/капсулу:
Ралоксифен - 125
Крахмал, NF - 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 3
Рецептура 6: ралоксифеновые капсулы, мг/капсулу:
Ралоксифен - 150
Крахмал, NF - 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 3
Указанные выше конкретные рецептуры можно изменить в соответствии с разумными приложенными вариантами.
Рецептура 2: капсулы ралоксифена, мг/капсулу:
Ралоксифен - 60
Крахмал, NF - 112
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Рецептура 3: ралоксифена, мг/капсулу:
Ралоксифен - 75
Крахмал, NF - 108
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Рецептура 4: капсулы ралоксифена, мг/капсулу:
Ралоксифен - 100
Крахмал, NF - 103
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Рецептура 5: ралоксифеновые капсулы, мг/капсулу:
Ралоксифен - 125
Крахмал, NF - 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 3
Рецептура 6: ралоксифеновые капсулы, мг/капсулу:
Ралоксифен - 150
Крахмал, NF - 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 3
Указанные выше конкретные рецептуры можно изменить в соответствии с разумными приложенными вариантами.
Рецептуры таблеток получают, используя приведенные далее ингредиенты.
Рецептура 7: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 8: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 75
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 9: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 100
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 10: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 125
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 11: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 150
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки.
Ралоксифен - 60
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 8: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 75
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 9: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 100
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 10: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 125
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Рецептура 11: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 150
Микрокристаллическая целлюлоза - 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки.
В другом варианте можно получить таблетки, каждая из которых содержит от 55 до 150 мг активного ингредиента, следующим образом:
Рецептура 12: таблетки мг/таблетки:
Ралоксифен - 60
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Рецептура 13: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 75
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Рецептура 14: таблетки мг/таблетку:
Ралоксифен - 100
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Рецептура 15: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 125
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк 1 - 1
Рецептура 16: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 150
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона, и все это пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60oC и пропускают через сито N 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито N 60 меш США натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, и все это после перемешивания прессуют в устройстве для изготовления таблеток.
Рецептура 12: таблетки мг/таблетки:
Ралоксифен - 60
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Рецептура 13: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 75
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Рецептура 14: таблетки мг/таблетку:
Ралоксифен - 100
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Рецептура 15: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 125
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк 1 - 1
Рецептура 16: таблетки, мг/таблетку:
Ралоксифен - 150
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона, и все это пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60oC и пропускают через сито N 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито N 60 меш США натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, и все это после перемешивания прессуют в устройстве для изготовления таблеток.
Суспензии, каждая из которых содержит 55-150 мг медикамента на 5 мл дозу, приготавливают следующим образом:
Рецептура 17: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 60
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты - 0,10
Корригент - 0..
Рецептура 17: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 60
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты - 0,10
Корригент - 0..
Краситель - 0..
Очищенная вода, мл - До 5
Рецептура 18: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 75
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Рецептура 18: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 75
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Краситель - 0..
Очищенная вода, мл - До 5
Рецептура 19: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 100
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Рецептура 19: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 100
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Краситель - 0..
Очищенная вода, мл - До 5
Рецептура 20: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 125
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Рецептура 20: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 125
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Краситель - 0..
Очищенная вода, мл - До 5
Рецептура 21: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 150
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Рецептура 21: суспензии, мг/5 мл:
Ралоксифен - 150
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты, мл - 0,10
Корригент - 0..
Краситель - 0..
Очищенная вода, мл - До 5
Медикаменты пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовой агент и краситель разбавляют небольшим количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют остальную воду до нужного объема. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений, использованных в настоящем изобретении.
Медикаменты пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовой агент и краситель разбавляют небольшим количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют остальную воду до нужного объема. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений, использованных в настоящем изобретении.
Пример 1
6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил] бензо [b]тиофен
Порцию 4 г гидрохлорида 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-[4-(2- пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[b]тиофена соединяют с 10 мл денатурированного спирта и 10 мл 5н гидроксида натрия, и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, а остаток растворяют в 200 мл воды и промывают 300 мл диэтилового эфира. Водный слой дегазируют в вакууме, а затем через него барботируют азот для полного удаления следов эфира. Затем полученную смесь подкисляют 1н соляной кислотой, затем подщелачивают избытком бикарбоната натрия. Осадок собирают фильтрованием и промывают холодной водой до получения 2,4 г неочищенного продукта. Его очищают на колонке с силикагелем (2х30 см), элюируя вначале 700 мл 55% метанолом в хлороформе, а затем 1 литром 10% метанола в хлороформе. Вначале выходят примеси, а содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают в вакууме до получения 1,78 г масла желтого цвета. Это масло растворяют в 6 мл ацетона, вводят затравку и охлаждают в холодильнике до получения 1,2 г очищенного продукта, т.пл. 143-147oC. Идентичность продукта подтверждают следующим образом:
Спектр ЯМР (100 МГц, в DMCO-d6) δ: 1,20-1,65 (6H, м, N(CH2CH2)2 ); 2,30-2,45 (4H, м, N( CH2)2CH2); 2,60 (2H, т, J=6 Гц, OCH2 N); 4,06 (2H, т, J= 6 Гц, O CH2N); 6,68 (2H, д, J7=9 Гц, ароматич. до ОН); 6,85 (1H, JH4-H5= 9 Гц, JH5-H7=2H, H5 бензотиофенового кольца); 6,90 (2H, д, J=9 Гц, ароматич. кольцо до OCH2CH2); 7,18 (2H, д, J=9 Гц, ароматик. мет до ОН); 7,25 (1H, д, J= 9 Гц, H4 бензотиофенового кольца); 7,66 (2H, д, J=9 Гц, ароматич. орто до СО); 9,72 (2H, шир. с., ОН).
6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил] бензо [b]тиофен
Порцию 4 г гидрохлорида 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-[4-(2- пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[b]тиофена соединяют с 10 мл денатурированного спирта и 10 мл 5н гидроксида натрия, и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, а остаток растворяют в 200 мл воды и промывают 300 мл диэтилового эфира. Водный слой дегазируют в вакууме, а затем через него барботируют азот для полного удаления следов эфира. Затем полученную смесь подкисляют 1н соляной кислотой, затем подщелачивают избытком бикарбоната натрия. Осадок собирают фильтрованием и промывают холодной водой до получения 2,4 г неочищенного продукта. Его очищают на колонке с силикагелем (2х30 см), элюируя вначале 700 мл 55% метанолом в хлороформе, а затем 1 литром 10% метанола в хлороформе. Вначале выходят примеси, а содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают в вакууме до получения 1,78 г масла желтого цвета. Это масло растворяют в 6 мл ацетона, вводят затравку и охлаждают в холодильнике до получения 1,2 г очищенного продукта, т.пл. 143-147oC. Идентичность продукта подтверждают следующим образом:
Спектр ЯМР (100 МГц, в DMCO-d6) δ: 1,20-1,65 (6H, м, N(CH2CH2)2 ); 2,30-2,45 (4H, м, N( CH2)2CH2); 2,60 (2H, т, J=6 Гц, OCH2 N); 4,06 (2H, т, J= 6 Гц, O CH2N); 6,68 (2H, д, J7=9 Гц, ароматич. до ОН); 6,85 (1H, JH4-H5= 9 Гц, JH5-H7=2H, H5 бензотиофенового кольца); 6,90 (2H, д, J=9 Гц, ароматич. кольцо до OCH2CH2); 7,18 (2H, д, J=9 Гц, ароматик. мет до ОН); 7,25 (1H, д, J= 9 Гц, H4 бензотиофенового кольца); 7,66 (2H, д, J=9 Гц, ароматич. орто до СО); 9,72 (2H, шир. с., ОН).
Ультрафиолетовый спектр (в этаноле); νмакс (E): 290 нм (34000).
Масс-спектр (бомбардировка электронами) МТ при м/e 473.
Пример 2
6-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3[4-(2- пиперидиноэтоксибензоил] бензо[b] тиофен
Порцию в 3,6 г 6- метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил] бензо[b]тиофена растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола и добавляют 10 мл 5н гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем обрабатывают по способу примера 1 до получения 3,5 г твердого желтого продукта. Этот продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя (с градиентом) растворителем от 5% метанола в хлороформе до 30% метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, выпаривают до получения 1,85 г маслянистого продукта, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 1,25 г очищенного продукта. Т.пл. 141-144oC.
6-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3[4-(2- пиперидиноэтоксибензоил] бензо[b] тиофен
Порцию в 3,6 г 6- метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил] бензо[b]тиофена растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола и добавляют 10 мл 5н гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем обрабатывают по способу примера 1 до получения 3,5 г твердого желтого продукта. Этот продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя (с градиентом) растворителем от 5% метанола в хлороформе до 30% метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, выпаривают до получения 1,85 г маслянистого продукта, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 1,25 г очищенного продукта. Т.пл. 141-144oC.
Пример 3
Гидрохлорид 6-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) -3[4- (2- пиперидиноэтокси) бензоил] бензо[b]тиофена
В атмосфере азота смесь 3 г гидрохлорида 4-(2-пиперидиноэтокси) бензойной кислоты, 2 капель диметилформамида, 2,5 мл тионилхлорида и 40 мл хлорбензола нагревают при 70-75oC в течение около одного часа. Затем отгоняют избыток тионилхлорида и 15-20 мл растворителя. Оставшуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры, и к этому добавляют 100 мл дихлорметана, 2,7 г 6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[b]тиофена и 10 г алюминийхлорида. Полученный раствор перемешивают около одного часа, добавляют 7,5 мл этантиола, и полученную смесь перемешивают в течение 45 мин или более. Затем добавляют 40 мл тетрагидрофурана, затем 15 мл 20%- ной соляной кислоты с экзотермом до рефлюкса. Добавляют 50 мл воды и 25 мл насыщенного водного натрийхлорида. Полученную смесь перемешивают и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно 30 мл воды, 40 мл 25%-ного водного тетрагидрофурана и 35 мл воды. Затем твердую часть сушат при 40oC в вакууме до получения 5,05 г продукта, который идентифицируют по данным ЯМР:
δ: 1,7 (6H, м, N(CH2 2,6-3,1 (2H, м, NCH2); 3,5-4,1 (4H, м, NCH2); 4,4 (2H, м, OCH2); 6,6-7,4 (9H, м, ароматика); 7,7 (2H, д, ароматика орто до СО); 9,8 (2H, м, ОН).
Гидрохлорид 6-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) -3[4- (2- пиперидиноэтокси) бензоил] бензо[b]тиофена
В атмосфере азота смесь 3 г гидрохлорида 4-(2-пиперидиноэтокси) бензойной кислоты, 2 капель диметилформамида, 2,5 мл тионилхлорида и 40 мл хлорбензола нагревают при 70-75oC в течение около одного часа. Затем отгоняют избыток тионилхлорида и 15-20 мл растворителя. Оставшуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры, и к этому добавляют 100 мл дихлорметана, 2,7 г 6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[b]тиофена и 10 г алюминийхлорида. Полученный раствор перемешивают около одного часа, добавляют 7,5 мл этантиола, и полученную смесь перемешивают в течение 45 мин или более. Затем добавляют 40 мл тетрагидрофурана, затем 15 мл 20%- ной соляной кислоты с экзотермом до рефлюкса. Добавляют 50 мл воды и 25 мл насыщенного водного натрийхлорида. Полученную смесь перемешивают и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно 30 мл воды, 40 мл 25%-ного водного тетрагидрофурана и 35 мл воды. Затем твердую часть сушат при 40oC в вакууме до получения 5,05 г продукта, который идентифицируют по данным ЯМР:
δ: 1,7 (6H, м, N(CH2 2,6-3,1 (2H, м, NCH2); 3,5-4,1 (4H, м, NCH2); 4,4 (2H, м, OCH2); 6,6-7,4 (9H, м, ароматика); 7,7 (2H, д, ароматика орто до СО); 9,8 (2H, м, ОН).
Результаты тестов
Провели 8-недельные параллельные, двойные слепые, плацебо исследования на 160 здоровых женщинах в постклимактерический период. Использованные дозы ралоксифена в этом исследовании составили 10, 50 и 200 мг. Доза 10 мг не давала заметной активности ни с одним костным маркером. (см. таблицу 1). На основании наблюдений во времени для многих костных маркеров, по-видимому, можно считать дозу ралоксифена 50 мг/день полностью активной при оценке в результате исследований большой длительности.
Провели 8-недельные параллельные, двойные слепые, плацебо исследования на 160 здоровых женщинах в постклимактерический период. Использованные дозы ралоксифена в этом исследовании составили 10, 50 и 200 мг. Доза 10 мг не давала заметной активности ни с одним костным маркером. (см. таблицу 1). На основании наблюдений во времени для многих костных маркеров, по-видимому, можно считать дозу ралоксифена 50 мг/день полностью активной при оценке в результате исследований большой длительности.
Сокращения: n - наибольшее число тестированных для каждого маркера; SEM - стандартное отклонение от среднего, * - статистически значимое (p < 0,051), отличное от плацебо (двойное сравнение).
На уровни липидов сыворотки оказывают влияние дозы ралоксифена 50 и 200 мг (таблица II). Снижение ЛНП холестерина наблюдается для обработанных ралоксифеном объектов при значении 50 мг и сопоставимое значение снижения для доз 200 мг. У получивших ралоксифен изменения уровней ЛВП.
Статистически значимые снижения ЛВП: ЛНП и уровней полного сывороточного холестерина наблюдаются для получавших ралоксифен как в дозах 50, так и 200 мг.
Сокращения:
ЛНП-Х - холестерин липопротеинов низкой плотности;
ЛВП-Х - холестерин липопротеинов высокой плотности;
n - наибольшее число тестированных для каждого маркера;
SEM - средняя стандартная ошибка;
# - статистическая значимость (p < 0,050) больше, чем все остальные обработки (двойное сравнение);
* - статистическая значимость (p < 0,050), отличная от плацебо (двойное сравнение).
ЛНП-Х - холестерин липопротеинов низкой плотности;
ЛВП-Х - холестерин липопротеинов высокой плотности;
n - наибольшее число тестированных для каждого маркера;
SEM - средняя стандартная ошибка;
# - статистическая значимость (p < 0,050) больше, чем все остальные обработки (двойное сравнение);
* - статистическая значимость (p < 0,050), отличная от плацебо (двойное сравнение).
Claims (7)
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение представляет гидрохлоридную соль.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение вводят в количестве 60 - 100 мг/день.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение вводят в количестве 60 мг/день.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит указанное соединение в стандартной дозе 60 - 100 мг.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит указанное соединение в стандартной дозе 60 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/205,012 | 1994-03-02 | ||
US08/205,012 US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95102778/14A Division RU2100024C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96119781A RU96119781A (ru) | 1998-12-27 |
RU2150275C1 true RU2150275C1 (ru) | 2000-06-10 |
Family
ID=22760425
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95102778/14A RU2100024C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты |
RU96119781/14A RU2150275C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95102778/14A RU2100024C1 (ru) | 1994-03-02 | 1995-02-28 | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5478847A (ru) |
EP (1) | EP0674903A1 (ru) |
JP (3) | JP2818384B2 (ru) |
KR (1) | KR950031069A (ru) |
CN (1) | CN1119530A (ru) |
AU (1) | AU702575B2 (ru) |
BR (1) | BR9500784A (ru) |
CA (1) | CA2141999A1 (ru) |
CO (1) | CO4340681A1 (ru) |
CZ (1) | CZ31395A3 (ru) |
HU (1) | HUT72638A (ru) |
IL (1) | IL112593A0 (ru) |
MY (1) | MY130157A (ru) |
NO (1) | NO950774L (ru) |
NZ (2) | NZ270460A (ru) |
PE (1) | PE44895A1 (ru) |
PH (1) | PH31420A (ru) |
PL (1) | PL307463A1 (ru) |
RU (2) | RU2100024C1 (ru) |
SG (1) | SG46354A1 (ru) |
UA (1) | UA32636C2 (ru) |
YU (1) | YU13695A (ru) |
ZA (1) | ZA95976B (ru) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
USRE38968E1 (en) * | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
JPH08510451A (ja) | 1993-05-13 | 1996-11-05 | ネオルックス コーポレイション | 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療 |
US5554601A (en) * | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
US6319914B1 (en) | 1993-11-05 | 2001-11-20 | Apollo Biopharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds |
US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
US5512583A (en) * | 1995-01-30 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods of decreasing serum calcium levels |
US5856340A (en) | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
ATE377418T1 (de) | 1995-06-07 | 2007-11-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen |
US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
EP2266560A1 (en) * | 1996-03-26 | 2010-12-29 | Eli Lilly & Company | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods |
US5888963A (en) * | 1996-04-18 | 1999-03-30 | Auckland Uniservices Limited | Treatment of bone disorders with adrenomedullin |
US6440421B1 (en) | 1996-04-18 | 2002-08-27 | Auchkland Uniservices Limited | Treatment of bone disorders with adrenomedullin or adrenomedullin agonists |
US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
BR9711805A (pt) * | 1996-06-20 | 2002-01-15 | Regents The Univesity Of Texas | Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos |
CA2219070C (en) | 1996-10-30 | 2007-12-18 | Eli Lilly And Company | Methods of preventing breast cancer |
KR100522646B1 (ko) * | 1996-10-30 | 2005-12-21 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 유방암의예방방법 |
KR19980033284A (ko) * | 1996-10-30 | 1998-07-25 | 피터지.스트링거 | 개선된 유방암 예방법 |
GB9624800D0 (en) * | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer |
US6069175A (en) * | 1996-11-15 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis |
DE69836689D1 (de) | 1997-09-26 | 2007-02-01 | Auckland Uniservices Ltd | Verwendung von Amylin, Adrenomedullin und deren Analoga zur Behandlung von Knorpeldefekten |
US6096781A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
KR20010042531A (ko) * | 1998-04-08 | 2001-05-25 | 피터 지. 스트링거 | 랄록시펜의 폐 및 경비 전달 |
US20040176470A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-09 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US6087378A (en) * | 1998-10-13 | 2000-07-11 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
DK1175433T3 (da) | 1999-05-04 | 2005-09-19 | Strakan Int Ltd | Androgenglycosider og androgen aktivitet deraf |
US6339078B1 (en) | 1999-07-20 | 2002-01-15 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
US6326365B1 (en) | 1999-07-20 | 2001-12-04 | Apollo Biopharmaceutics, Inc. | Methods of prevention and treatment of ischemic damage |
US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
AR029538A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
EP1335727B1 (en) * | 2000-10-25 | 2004-10-06 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting cataracts |
US6599921B2 (en) | 2001-02-22 | 2003-07-29 | Nanodesign, Inc. | Non-steroidal estrogen receptor ligands |
EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | X線回折による応力測定法 |
EP1826205A1 (en) | 2002-09-30 | 2007-08-29 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene succinic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
MXPA06003122A (es) * | 2003-09-19 | 2006-05-31 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas y procedimientos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y un agonista/antagonista de estrogenos. |
MXPA06006810A (es) * | 2003-12-17 | 2006-08-23 | Pfizer Prod Inc | Tratamiento de afecciones que se presentan con un nivel bajo de masa osea por terapia de combinacion continua con agonistas selectivos del receptor de prostaglandina ep4 y un estrogeno. |
US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
US20050203086A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Pfizer Inc. | Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist |
US7504394B2 (en) * | 2004-04-08 | 2009-03-17 | Wyeth | Bazedoxifene ascorbate |
EP1732528A1 (en) * | 2004-04-08 | 2006-12-20 | Wyeth | Bazedoxifene acetate solid dispersion formulations |
US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
AU2004324858B2 (en) * | 2004-11-10 | 2009-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
UA89513C2 (ru) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабильная композиция из наночастичек ралоксифена гидрохлорида |
US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
AU2009251563A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-12-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Raloxifene pharmaceutical formulations |
ES2437916T3 (es) | 2009-07-02 | 2014-01-15 | Synthon B.V. | Composición de raloxifeno |
US8501690B2 (en) | 2010-04-30 | 2013-08-06 | John G. Stark | Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue |
JP5508311B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 低水溶性薬物とともに使用することによく適した圧縮固体状投与形態の製造方法およびそれにより製造された圧縮固体状投与形態 |
CA2857061A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
WO2014203129A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
WO2014203132A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
HUE055321T2 (hu) | 2015-10-01 | 2021-11-29 | Olema Pharmaceuticals Inc | Tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol anti-ösztrogén hatóanyagok |
JP6920709B2 (ja) | 2015-12-09 | 2021-08-18 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイThe Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ベンゾチオフェン系選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
EP3454856A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-25 | C4 Therapeutics, Inc. | HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
JP2019520379A (ja) | 2016-07-01 | 2019-07-18 | ジー1 セラピューティクス, インコーポレイテッド | ピリミジン系の抗増殖剤 |
WO2018081168A2 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators |
WO2018129387A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | G1 Therapeutics, Inc. | Combination therapy for the treatment of cancer |
CA3052810A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | G1 Therapeutics, Inc. | Benzothiophene estrogen receptor modulators |
CN110913861B (zh) | 2017-06-29 | 2024-01-09 | G1治疗公司 | G1t38的形态学形式及其制造方法 |
WO2020132561A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | C4 Therapeutics, Inc. | Targeted protein degradation |
WO2024030968A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4185108A (en) | 1977-05-10 | 1980-01-22 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | Antiosteoporotic agents |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
IL65379A0 (en) | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
GB2097788B (en) | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
EP0068563A3 (en) | 1981-06-23 | 1983-06-15 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Heterocyclic acetic acid compounds and compositions for treating bone diseases |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
US4970237A (en) | 1987-03-20 | 1990-11-13 | Yale University | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women |
US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
US5208031A (en) | 1989-06-06 | 1993-05-04 | Kelly Patrick D | Sexual lubricants containing zinc as an anti-viral agent |
US5011853A (en) | 1989-08-25 | 1991-04-30 | Washington University | Compounds for treatment of cholinergic neurotoxins |
US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
DE4122484A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Teves Gmbh Alfred | Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten |
DE4123368C1 (ru) | 1991-07-15 | 1992-11-05 | Bergwerksverband Gmbh, 4300 Essen, De | |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
WO1993011074A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-10 | Healthguard, Incorporated | Multistage coaxial encapsulated filter assembly |
TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
US5482949A (en) | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
US5445941A (en) | 1993-06-21 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Method for screening anti-osteoporosis agents |
ATE157869T1 (de) | 1993-06-24 | 1997-09-15 | Lilly Co Eli | Antiöstrogene 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene als hypoglykämische mittel |
TW303299B (ru) | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
US5468773A (en) | 1993-08-25 | 1995-11-21 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs |
US5441947A (en) | 1993-08-25 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting vascular restenosis |
US5461065A (en) | 1993-10-15 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
US5457116A (en) | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting uterine fibrosis |
RU2135176C1 (ru) | 1993-12-14 | 1999-08-27 | Эли Лилли Энд Компани | Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция |
US5462949A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting fertility in women |
US5591753A (en) | 1994-01-28 | 1997-01-07 | Eli Lilly And Company | Combination treatment for osteoporosis |
US5972383A (en) | 1994-03-02 | 1999-10-26 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
US5811120A (en) | 1994-03-02 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation |
US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
CO4410191A1 (es) | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
US6713494B1 (en) | 1996-08-28 | 2004-03-30 | Eli Lilly And Company | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use |
US6096781A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
ID24978A (id) | 1997-11-14 | 2000-08-31 | Lilly Co Eli | 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN |
US6087378A (en) | 1998-10-13 | 2000-07-11 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
-
1994
- 1994-03-02 US US08/205,012 patent/US5478847A/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-01-10 SG SG1996003344A patent/SG46354A1/en unknown
- 1995-02-07 PE PE1995261225A patent/PE44895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-02-07 CZ CZ95313A patent/CZ31395A3/cs unknown
- 1995-02-07 CA CA002141999A patent/CA2141999A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-07 NZ NZ270460A patent/NZ270460A/xx unknown
- 1995-02-07 ZA ZA95976A patent/ZA95976B/xx unknown
- 1995-02-07 NZ NZ314699A patent/NZ314699A/en unknown
- 1995-02-09 IL IL11259395A patent/IL112593A0/xx unknown
- 1995-02-10 EP EP95300842A patent/EP0674903A1/en not_active Withdrawn
- 1995-02-14 PH PH49963A patent/PH31420A/en unknown
- 1995-02-16 MY MYPI95000392A patent/MY130157A/en unknown
- 1995-02-27 PL PL95307463A patent/PL307463A1/xx unknown
- 1995-02-28 UA UA99116044A patent/UA32636C2/ru unknown
- 1995-02-28 CO CO95007823A patent/CO4340681A1/es unknown
- 1995-02-28 NO NO950774A patent/NO950774L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-02-28 RU RU95102778/14A patent/RU2100024C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 KR KR1019950003983A patent/KR950031069A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-28 RU RU96119781/14A patent/RU2150275C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 AU AU13551/95A patent/AU702575B2/en not_active Ceased
- 1995-03-01 CN CN95100021A patent/CN1119530A/zh active Pending
- 1995-03-01 HU HU9500634A patent/HUT72638A/hu unknown
- 1995-03-01 YU YU13695A patent/YU13695A/sh unknown
- 1995-03-01 JP JP7041769A patent/JP2818384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-01 BR BR9500784A patent/BR9500784A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-14 US US08/422,417 patent/US5641790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-14 US US08/422,289 patent/US5610168A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-27 US US08/788,984 patent/US5747510A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-17 JP JP10107549A patent/JPH10310525A/ja active Pending
- 1998-04-17 JP JP10107550A patent/JPH10291932A/ja active Pending
-
2003
- 2003-02-27 US US10/375,274 patent/USRE39050E1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
1. Medline 1994. Black L.J. et al. Raloxifene (LY 139481 HCl) prevents bone loss and reduces serum cholesterole without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats. J.-Clin. - Invest. 1994 Jan, 93(1): 63-9. 2. * |
4. Сергеев П.В. и др. Антиэстрогены. Молекулярные механизмы действия. Химико-фармацевтический журнал. - М.: Медицина, 1990, N 5, с.4-8. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT72638A (en) | 1996-05-28 |
AU1355195A (en) | 1995-09-07 |
UA32636C2 (ru) | 2001-02-15 |
RU2100024C1 (ru) | 1997-12-27 |
IL112593A0 (en) | 1995-05-26 |
US5747510A (en) | 1998-05-05 |
MY130157A (en) | 2007-06-29 |
NZ270460A (en) | 1999-07-29 |
JPH07267861A (ja) | 1995-10-17 |
USRE39050E1 (en) | 2006-03-28 |
SG46354A1 (en) | 1998-02-20 |
PH31420A (en) | 1998-10-29 |
HU9500634D0 (en) | 1995-04-28 |
KR950031069A (ko) | 1995-12-18 |
YU13695A (sh) | 1999-07-28 |
CZ31395A3 (en) | 1995-11-15 |
US5641790A (en) | 1997-06-24 |
EP0674903A1 (en) | 1995-10-04 |
US5610168A (en) | 1997-03-11 |
BR9500784A (pt) | 1995-10-24 |
PL307463A1 (en) | 1995-09-04 |
JPH10291932A (ja) | 1998-11-04 |
RU95102778A (ru) | 1996-11-27 |
US5478847A (en) | 1995-12-26 |
PE44895A1 (es) | 1995-12-20 |
ZA95976B (en) | 1996-08-07 |
JPH10310525A (ja) | 1998-11-24 |
CN1119530A (zh) | 1996-04-03 |
CA2141999A1 (en) | 1995-09-03 |
JP2818384B2 (ja) | 1998-10-30 |
NZ314699A (en) | 2000-07-28 |
NO950774D0 (no) | 1995-02-28 |
CO4340681A1 (es) | 1996-07-30 |
NO950774L (no) | 1995-09-04 |
AU702575B2 (en) | 1999-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2150275C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция | |
RU2123335C1 (ru) | Средство для снижения содержания холестерина в крови, фармацевтическая композиция | |
RU2165924C2 (ru) | Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений | |
CN102351732B (zh) | 核受体结合剂 | |
PL177348B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi | |
JPH08268881A (ja) | ナフチル化合物、その中間体、該ナフチル化合物を含有する医薬組成物 | |
AU677095B2 (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
JPH07258080A (ja) | 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物 | |
RU2167158C2 (ru) | Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества | |
JPH07215871A (ja) | 血清コレステロールを減少させるための方法 | |
JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
JPH07196501A (ja) | 胸部疾患を抑制するための医薬組成物 | |
JPH08268909A (ja) | α−置換−1−ベンジルナフチル類 | |
US20060035875A1 (en) | Remedy for hormone-dependent cancer | |
JPH08269045A (ja) | 3−ベンジル−ベンゾチオフェン類 | |
JPH08283254A (ja) | α−置換−3−ベンジル−ベンゾフラン類 | |
CZ235398A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro inhibici muskuloaponeurotických fibromatóz savců zvláště lidí |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040229 |