KR20040088519A - 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 - Google Patents

활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 Download PDF

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KR20040088519A
KR20040088519A KR10-2004-7013147A KR20047013147A KR20040088519A KR 20040088519 A KR20040088519 A KR 20040088519A KR 20047013147 A KR20047013147 A KR 20047013147A KR 20040088519 A KR20040088519 A KR 20040088519A
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KR10-2004-7013147A
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토마스 피카리엘로
란달 제이. 키르크
로렌스 피. 올론
Original Assignee
뉴 리버 파마슈티칼스, 인크.
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    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein

Abstract

본 발명은 활성 제제 전달 시스템, 더욱 구체적으로는 활성 제제에 공유결합으로 부착된 단일 아미노산 또는 펩티드로서의 아미노산을 포함하는 조성물에 관한 것이고 접합된 활성 제제 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.

Description

활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 {Active Agent Delivery Systems and Methods for Protecting and Administering Active Agents}
관련 문헌 및 출원
본 출원은 2002년 5월 29일자로 출원한 미국 특허 출원 제10/156,527호, 2001년 11월 8일자로 출원한 동 제09/986,426호, 1999년 10월 4일자로 출원하여 현재 포기된 동 제09/411,238호, 현재 포기된 동 제09/265,415호, 2000년 8월 22일자로 출원한 동 제09/642,820호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제09/987,458호, 2001년 11월 16일자로 출원한 동 제09/988,071호, 2001년 11월 16일자로 출원한 동 제09/988,034호, 2001년 8월 22일자로 출원한 동 제09/933,708호, 2001년 11월 14일자로 출원한 PCT 출원 제PCT/US01/43089호, 2001년 11월 16일자로 출원한 PCT 출원 제PCT/US01/43117호, 2001년 11월 16일자로 출원한 PCT 출원 제PCT/US01/43115호 및 2002년 3월 22일자로 출원한 가출원 제60/366,258호, 2002년 2월 22일자로 출원한 동 제60/358,381호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/274,622호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,621호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,620호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,595호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,594호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,635호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,634호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동제60/247,606호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,607호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,608호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,609호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,610호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 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제60/247,730호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,728호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,729호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,727호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,726호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,761호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,760호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,759호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,758호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,757호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,756호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,765호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,764호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,763호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,762호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,755호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,746호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,725호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,724호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,723호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,722호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,721호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,720호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,719호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,718호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,717호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,716호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,754호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,753호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,752호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,751호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,750호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,749호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,748호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,747호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,796호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,815호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,814호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,813호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,812호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,811호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,810호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,809호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,808호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,885호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,884호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,883호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,882호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,881호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,880호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,879호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,878호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,826호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,835호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,834호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,897호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,896호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,895호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,894호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,901호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,900호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,899호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,898호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,903호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,902호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,919호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,918호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,917호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,916호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,915호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,914호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,913호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,912호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,911호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,910호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,877호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,876호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,707호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,706호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,705호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,704호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,703호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,692호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,691호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,690호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,689호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,688호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,687호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,686호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,685호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,684호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,683호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,694호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,693호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,712호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,711호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,710호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,709호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,708호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,697호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,696호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,695호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,565호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,564호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,545호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,546호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,547호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,548호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,568호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,570호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,580호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,555호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,554호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,553호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,552호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,551호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,682호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,681호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,680호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,679호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,678호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,677호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,676호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,655호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,645호, 2001년 11월 14일자로 출원한 동 제60/247,656호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,607호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,611호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,609호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,608호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,606호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,604호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,603호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,601호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,600호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,712호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,711호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,709호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,708호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,707호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,706호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,705호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,704호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,703호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,702호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,701호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,700호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,699호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,698호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,697호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,696호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,695호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,694호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,693호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,692호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,691호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,710호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,689호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,688호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,686호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,720호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,719호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,718호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,717호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,716호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,715호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,714호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,713호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,536호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,535호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,733호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,732호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,731호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,730호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,729호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,728호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,727호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,726호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,725호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,724호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,723호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,722호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,721호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,540호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,539호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,538호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,537호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,533호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,532호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,531호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,530호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,529호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,528호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,527호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,526호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,525호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,524호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,670호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,789호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,599호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,745호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,746호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,747호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,744호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,743호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,756호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,602호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,598호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,597호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,596호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,595호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,594호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,858호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,857호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,856호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,855호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,854호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,853호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,852호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,851호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,850호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,849호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,848호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,792호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,790호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,669호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,668호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,667호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,666호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,665호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,664호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,793호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,791호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,684호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,683호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,682호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,681호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,680호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,671호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,679호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,675호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,676, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,677호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,678호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,673호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,674호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,672호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,784호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,785호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 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16일자로 출원한 동 제60/248,663호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,662호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,660호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,659호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,658호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,656호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,654호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,653호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,651호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,650호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,648호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,647호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,645호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,643호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,642호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,640호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,637호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,636호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,634호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,632호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,631호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,630호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,629호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,627호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,625호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,763호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,761호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,759호, 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제60/248,760호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,758호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,755호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,752호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,751호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,750호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,742호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,741호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,740호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,739호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,736호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,735호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,734호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,623호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,622호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,621호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,738호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,737호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,620호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,619호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,618호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,617호, 2000년 11월 16일자로 출원한 동 제60/248,748호의 일부 계속 출원이다.
활성 제제 전달 시스템은 생물학적으로 활성인 제제 (활성 제제)의 안전하고 효과적인 투여를 위해 종종 중요하다. 아마도, 이들 시스템의 중요성은 환자 순응도 및 일관된 투여량을 고려하는 경우에 가장 현실화된다. 예를 들어, 요구되는 약물 투여를 1 일 4 회 (QID)에서 1 일 1 회로 감소시키는 것은 환자 순응도를 보장함에 있어서 상당한 유용성을 가질 것이다. 활성 제제의 안정성을 증가시키는 것은 투여량의 재현성을 보증하고, 아마도 요구되는 투여 횟수를 감소시킬 수도 있을 것이다. 또한, 조절된 흡수가 기존의 약물에 수여할 수 있는 임의의 이점은 분명히 약물의 안정성을 개선할 것이다. 마지막으로, 약물의 흡수를 개선하는 것은 약물의 안정성 및 효능에 상당한 효과를 가질 것이다.
경구 투여되는 활성 제제의 흡수는 매우 산성인 위 환경, 위장관 (GI) 내의 강력한 소화 효소, 지질 이중층읕 통한 제제의 투과성 및 수송의 결여에 의해 종종 차단된다. 이들 시스템은 부분적으로 약물 분자 그 자체의 물리화학적 특성에 반응한다. 친유성 (log P) 및 이온화도 (pKa)와 같은 특정 물리화학적 특성을 기술하는 물리적 상수는 활성 제제의 분자 구조에 의존한다. 어떤 약물은 너무 친수성이고 세포의 세포질막을 효과적으로 통과하지 못하기 때문에 흡수가 불량하다. 다른 약물은 너무 친유성이고 위장관 내강에 불용성이고 점막 내층으로 이동할 수 없다. 전체 소화 및 흡수 과정은 사건의 복잡한 연속이고, 그 중 일부는 거의 상호의존적이다. 활성 제제 생체이용률을 최대화하는 최적의 물리화학적 특성이 존재할 것이다. 그러나, 치료적 효능의 손실 없이 이들 특성을 최적화하는 것은 종종 어렵다.
약물 생체이용률의 최적화는 많은 잠재적 유익을 갖는다. 환자의 편의 및 증대된 순응도에 있어서, 투여 빈도가 낮을수록 바람직하다는 것은 일반적으로 인식되고 있다. 약물이 흡수되는 기간을 연장시킴으로써, 보다 긴 투여 당 활성 지속시간이 기대된다. 그렇다면, 이것은 전에 1 일 4 회 투여가 요구되던 것을 1 일2 회 복용하는 것과 같은 투여 매개변수의 전체적인 개선으로 이어질 것이다. 다수의 약물이 현재 1 일 1 회의 투악 빈도로 주어지고 있다. 그러나, 이들 약물 모두가 정확히 24 시간의 투여 간격 동안에 적합한 약력학(藥力學)적 특성을 갖는 것은 아니다. 이들 약물이 흡수되는 기간을 연장시키는 것이 또한 이로울 것이다.
약물 요법에서 한 가지 기초 고려사항은 혈중 수준과 치료적 활성과의 관계이다. 대부분의 약물에서, 혈장 수준이 최소 유효 농도와 잠재적으로 독성인 수준 사이로 유지되는 것이 가장 중요하다. 약력학적으로, 약물의 혈중 수준의 피크 및 골은 혈장 농도의 치료학적 창 (window) 내에 이상적으로 잘 들어맞는다. 특정 치료제에서는 이 창이 너무 좁기 때문에 투여 제형이 중요해진다. 심장 부전의 치료에 사용되는 약물인 디곡신의 경우가 그러하다.
디곡신의 치료적 혈중 수준은 0.8 ng/mL (이보다 낮으면 요망되는 효과가 관찰되지 않을 수 있음)와 약 2 ng/mL (이보다 높으면 독성이 발생할 수 있음)의 범위를 포함한다. 임상적 독성이 관찰된 성인 중에서 3분의 2는 2 ng/mL 초과의 혈장 농도를 갖는다. 더욱이, 상기 최대 수준을 초과하여 조금만 증가하여도 부작용이 극적으로 증가할 수 있다. 예를 들어, 디곡신-유도 부정맥은 1.7, 2.5 및 3.3 ng/mL의 혈장 약물 수준에서 각각 10％, 50％ 및 90％의 발생률로 일어난다.
디곡신을 경구 투여한 후에 효과는 1 내지 2 시간 동안 분명하고 최대 효과는 제4 내지 6 시간 사이에서 관찰된다. 충분한 시간 후, 세포질 중의 농도 및 총 신체 저장량은 1 일 1 회의 유지 용량에 의존한다. 이 용량은 각 환자에 대해 개별적으로 다루는 것이 중요하다. 따라서, 투여 사이에 보다 일관된 혈장 수준을제공하는 디곡신의 투여 형태을 갖는 것이 유용하다.
보다 일관된 투여량의 다른 유익의 예는 β-차단제 아테놀롤에 의해 제공된다. 흔히 사용되는 이 약물의 지속시간은 통상 24 시간인 것으로 간주된다. 그러나, 1 일 1 회씩 25 내지 100 mg 범위의 정상 투여량 범위에서, 그 효과는 다음 투여량이 작용하기 수 시간 전에 떨어져 없어질 수 있다. 이것은 특히 앙기나 (angina), 고혈압 또는 심장 마비의 예방을 위해 치료받는 환자에서 위험할 수 있다. 하나의 대안은 혈장 수준이 최저일 때 요망되는 활성 수준을 얻기 위해, 필요한 것보다 더 많이 투여하는 것이다. 그러나, 이것은 투여 간격의 최초 수 시간 동안에 과도한 농도와 관련된 부작용을 유발할 수 있다. 이처럼 보다 높은 수준에서, 아테놀롤은 그의 잠재적 이점을 손실한다. β-1 선택성, 및 β-2 수용체의 차단과 관련된 부작용은 더욱 유의해진다.
항-HIV 뉴클레오시드 약물의 경우에는 약물이 혈류로 흡수되는 것을 계량하는 것이 충분한 유익을 가질 수 있다. 예를 들어, AZT와 같은 약물의 효과는 흡수 후 및 바이러스 내로의 섭취 전의 포스포릴화 발생에 의존한다. 정상 투여에서는 흡수 후 약물 수준이 신속하게 증가하여 포스포릴화 반응 경로가 포화될 수 있다. 더욱이, 포스포릴화 속도는 혈장 농도에 의존한다. 반응은 농도가 낮을수록 빠르게 일어난다. 따라서, 보다 낮은 혈장 농도를 유지하는 뉴클레오시드 유사체가, 신속하게 흡수되는 다른 항-바이러스 약물보다 더 효율적으로 활성 약물로 전환된다.
디곡신 및 아테놀롤의 독성은 그의 바람직한 활성의 연장으로서 볼 수 있는반면, 스타틴과 연관된 독성은 약물의 치료 효과와 무관한 것으로 보인다. 스타틴의 독성 부작용으로는 특히 간 문제 및 횡문근융해가 포함된다. 스타틴-유도 횡문근융해 및 간 독성의 정확한 원인은 충분히 이해되고 있지 않으나, 효능있는 간 효소와 관련되어 있다. 스타틴의 치료 효과는 콜레스테롤 생성을 유발하는 주요 효소 중 하나의 하향 조정의 결과이다. 그러나, 스타틴의 과다 투여는 횡문근융해 외에도 세포 성장에 중요한 비-스테롤 생성물의 합성을 감소시킬 수도 있다. 따라서, 스타틴과 관련해서는, 약물의 흡수를 조절함으로써 보다 낮은 투여에서 치료 효과를 얻을 수 있고 이로써 독성 부작용의 생성 위험을 최소화할 수 있다.
마지막으로, 활성 제제의 흡수를 증가시키는 것이 그의 안정성에 상당한 효과를 가질 수 있다. 다시 한번 스타틴의 예를 들면, 스타틴은 10 내지 30％ 사이에서 임의로 흡수되고 투여는 이 범위의 평균을 기준으로 하므로, 투여된 스타틴의 30％를 흡수하는 환자의 경우 해로운 부작용이 발생할 수 있다. 만약 약물의 생체이용률이 보다 예측가능하다면, 이들 부작용이 나타날 위험이 크게 감소될 것이다.
개선된 생체이용률을 위한 시도로서, 몇몇 약물 방출 조절 기술이 개발되었다. 장용 코팅은 위장 내 제약의 보호물로서 사용되고 있고, 프로테노이드 미소구, 리포솜 또는 다당류를 사용한 미소캡슐 활성 제제는 활성 제제의 효소 분해를 완화시키는데 효과적이다. 효소 억제 보조제도 효소 분해 예방을 위해 사용되고 있다.
광범위한 제약 제형이 디카르복실산의 아미드, 변형된 아미노 산 또는 열 응축 아미노 산 중의 활성 제제를 미소캡슐화를 통해 서방형 방출을 제공하는 것으로알려져 있다. 서방출성을 갖게 하는 첨가제를 정제 제형 중 다량의 활성 제제와 상호혼합할 수도 있다. 예를 들어, 디아제팜을 글루탐산과 아스파르트산의 공중합체와 함께 제형화하면 활성 제제의 서방형 방출이 가능해진다. 다른 예로서, 락트산과 글루타르산의 공중합체는 인간 성장 호르몬의 시간조절된 (timed) 방출을 제공하기 위해 사용된다. 치료제 및 진단제의 미소 캡슐은 일반적으로 예를 들어 월러스 (Wallace) 등의 미국 특허 제5,238,714호에 기재되어 있다.
미소캡슐 및 장용 코팅 기술은 활성 제제 물질에 증대된 안정성 및 시간-방출 특성을 부여하지만 여러가지 단점을 안고 있다. 활성 제제의 혼입은 종종 미소캡슐화 매트릭스 내로의 확산에 의존하는데, 이것은 정량적이지 않을 수 있고, 투여량의 재현성을 복잡하게 할 수 있다. 또한, 캡슐화된 약물은 매트릭스 외부로의 확산 또는 매트릭스의 분해에 의존하는데 이것은 활성 제제의 수용해도에 크게 의존한다. 반대로, 수용성 미소구는 무한한 정도로 팽윤하고, 불행히도, 활성 제제를 단번에 방출시켜 서방형 방출에 이용가능한 활성 제제를 거의 남기지 않을 수 있다. 또한, 일부 기술에서는 활성 제제 방출에 요구되는 분해 과정의 조절을 신뢰할 수 없다. 예를 들어, 장용 코팅된 활성 제제는 활성 제제가 방출되는 pH에 의존하고, 그렇기 때문에 방출의 속도를 조절하기 어렵다.
활성 제제는 펜던트기로서 폴리펩티드의 아미노산 측쇄에 공유결합으로 부착된다. 이러한 기술은 전형적으로 아미노산 펜던트기와 활성 제제 사이에 스페이서기의 사용을 요한다. 정맥내, 복막내 또는 동맥내 투여되는 시간조절되고 표적화된 제약 방출의 예로는 질소 머스터드를 안정화 펩티드 스페이서를 통해 거대분자캐리어에 연결시키는 것이 포함되며, 예를 들면, 캐리어 및 안정화 단위에 부착되었을 때 개선된 반감기를 갖는 폴리-[N5-(2-히드록시에틸)-L-글루타민] (PHEG)이 있다.
덱사메타손은 폴리아스파르트산의 결장-특정 약물 전달 시스템으로서 베타-카르복실레이트에 공유 부착되며, 대장에 거주하는 박테리아성 가수분해 효소에 의해 방출된다. 덱사메타손 활성 제제는 대장 장애를 치료하기 위해 표적화되며 혈류내로 흡수되는 것을 의도하지 않는다. 다른 예로는 펩티드-결합된 비오틴, 펩티드-결합된 아크리딘, LH-RH에 대한 나프틸아세트산 결합, 및 오피오이드 펩티드에 대한 쿠마린산 시클릭 결합을 형성하는 기술이 포함된다.
몇몇 이식가능한 약물 전달 시스템은 약물에 대한 폴리펩티드 부착을 이용하고 있다. 한 예로 노르에틴드론을 히드록시프로필 스페이서를 통해, 주사 또는 외과 절차를 통한 이식 후 장기간 동안 생체분해되도록 설계된 거대한 폴리글루탐산 중합체 캐리어의 감마 카르복실레이트에 결합하는 것이 포함된다. 또한, 약물을 그의 매트릭스 내에 포함하는 다른 거대한 중합체 캐리어를 약물의 서방출을 위한 이식물로서 사용한다. 이식 전달 시스템의 예는 피터슨 (Peterson) 등의 미국 특허 제4,356,166호 및 비찬 (Bichon) 등의 미국 특허 제4,976,962호에 일반적으로 기재되어 있다. 또다른 기술은 약물의 공유 결합의 이점과 리포솜 형성을 조합한 것인데, 여기서는 활성 성분을 고도로 배향된 지질 필름 (HAR로 공지됨)에 펩티드 링커를 통해 부착시킨다. 추가 설명은 WO 97/36616 및 야거 (Yager) 등의 미국 특허 제5,851,536호에서 찾아볼 수 있다.
다른 시스템은 특정 아미노산 서열을 갖는 세포독성제를 전달하여 접합체가 특정 효소 또는 수용체와 접촉하기 전에는 약물이 절단되지 않도록 설계된다. 그러한 한 예는 효소적으로 활성인 전립선 특정 항체 (PSA)로 지시된 올리고펩티드를, 전형적으로 혈 중에서 접합체의 조기 방출을 방지하기 위한 보호기를 함유하는 세포독성제에 결합하는 것이다. 주사를 통한 전달을 위해 설계된 다른 시스템은, 세포에 의해 내부화되도록 세포독성 잔기에 부착된 중합체 캐리어에 직접 연결된 특정 펩티드에 의존한다. 이 경우, 중합체 캐리어는 전형적으로 거대하여 부착된 특정 펩티드를 위한 수용체가 결여된 세포에는 유입되지 않을 것이다. 다른 예로는, 가스트린 수용체로 지시된 테트라가스트린 및 펜타가스트린 아미드를 시험관내 시험을 위한 세포독성 약물에 부착시키는 것이다. 이러한 시스템은 가스키 (Garsky) 등의 미국 특허 제5,948,750호; 마이어스 (Myers) 등의 미국 특허 제5,087,616호; 및 문헌 [Schmidt et al., Peptide Linked 1,3-Dialkyl-3-acyltriazenes: Garstrin Receptor Directed Antineoplastic Alkylating Agents, Journal of Medical Chemistry, Vol. 37, No. 22, pp. 3812-17 (1994)]에 일반적으로 기재되어 있다.
몇몇 시스템은 종양 세포의 치료를 목적으로 하였다. 한 경우에서, 정맥내 또는 복막내 투여된 다우노루비신 결합된 폴리-L-아스파르트산은 보다 낮은 세포독성 효과를 나타내었다. 다른 예에서, 다우노루비신은 약물의 메틸케톤 측쇄를 통해 폴리-L-아스파르트산 및 폴리-L-리신 둘다에 공유 부착되었다. 접합체는 정맥내 및 복막내 투여용으로 제조되었다. 폴리-L-리신은 효과가 없는 것으로 밝혀진 반면, 폴리-L-아스파르트산 접합체는 양호한 종양 세포 유입을 나타냈다. 다른 시스템에서, 활성 제제에 접합된 고도로 치환된 폴리펩티드를 혈관 내로 도입하고 이후 장쇄 길이를 통해 종양의 사이질에 침투할 수 있도록 설계되었다. 종양 세포를 표적으로 한 전달 시스템의 추가 논의는 문헌 [Zunino et al., Comparison of Antitumor Effects of Daunorubicin Covalently Linked to Poly-L-Amino Acid Carriers, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., Vol. 20, No. 3. pp. 421-425 (1984); Zunino et al., Anti-tumor Activity of Daunorubicin Linked to Poly-L-Aspartic Acid, Int. J. Cancer, 465-470 (1982)] 및 우즈기리스 (Uzgiris)의 미국 특허 제5,762,909호에 기재되어 있다.
몇몇 예는 항암 약물인 파클리탁셀의 전달에 관한 것이다. 한 전달 시스템은 막 수송 시스템을 경유하여 세포 내로 수송되기 위한 접합체에 부착되어 잔류하는 약물에 의존한다. 다른 예에서는, 파클리탁셀을 고분자량 폴리글루탐산에 접합시키고 주사를 통해 전달한다. 파클리탁셀 접합체는 또한 이식물, 코팅 및 주사물과 함께 사용되기도 한다. 이들 시스템은 미국 특허 제6,306,993호; 문헌 [Li et al., Complete Regression of Well-established Tumors Using a Novel Water-souble Poly(L-Glutamic Acid)-Paclitaxel Conjugate, pp. 2404-2409]; 및 리 (Li) 등의 미국 특허 제5,977,163호에 기재되어 있다.
전달 시스템은 특이화된 수송자에 의해 특이적으로 인식되거나 또는 특정 폴리펩티드 서열을 통해 표적 세포에 대한 증대된 흡착성을 갖는 화학적 잔기에 대한결합을 이용하도록 설계된다. 수송되는 기질의 물성에 따라 분류된 일곱 가지의 장 수송 시스템이 알려져 있다. 여기에는 아미노산, 올리고펩티드, 글루코스, 모노카르복실산, 포스페이트, 담즙산 및 P-글리코단백질 수송자가 포함되며, 이들 각자는 고유한 관련 수송 메카니즘을 갖는다. 친수성 화합물은 수동적인 확산보다는 이들 특이화된 수송자들을 통해 장 상피를 통해 보다 효율적으로 흡착된다는 것을 제시하는 증거들이 있다. 활성 수송자 메카니즘은 수소 이온, 나트륨 이온, 결합 부위 또는 다른 공인자들에 따라 달라질 수 있다. 이들 수송자의 촉진도 또한 특정 부류의 특이화된 보조제에 의존할 수 있는데, 이것은 활성 제제의 국부화된 전달, 활성 제제의 흡수 증가 또는 이들 둘 다의 일부 조합을 유발할 수 있다. 레소르시놀, 계면활성 제제, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 담즙산과 같은 보조제를 혼입하는 것은 세포막의 투과성을 증대시킨다. 펩티드를 변형된 담즙산에 결합시킬 경우 생체이용률이 증가되는 것으로 밝혀졌다 [Kramer et al., Intestinal Absorption of Peptides by Coupling to Bile Acids, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 269, No. 14, pp. 10621-627 (1994)]. 흡수를 증가시키기 위한 특정 폴리펩티드 서열의 사용이 문헌에 논의되어 있는데, 약물을 폴리펩티드 사슬에 부착시키는 것은 세포에 대한 약물의 투과도를 증가시킨다. 예를 들어, 스탠포드대의 폴 웬더 (Paul Wender)는 시클로스포린 및 탁솔에 폴리아르기닌 태그를 사용하여 세포막을 통한 확산을 촉진시킨 것을 보고하고 있다. 침투 시스템은 또다른 예를 제공한다. 상기 펩티드류의 길이는 약 16 잔기이며 증대된 올리고뉴클레오티드 및 폴리펩티드 흡수를 나타내었다.
활성 제제 전달 시스템의 분자량, 분자 크기 및 입자 크기를 조절하는 것도 또한 중요하다. 다양한 분자량은 예측불가능한 확산 속도 및 약력학을 갖는다. 고분자량 캐리어는 거의 전적으로 결장의 박테리아성 효소에 의해서만 소화되는 나프록센-결합된 덱스트란의 경우에서와 같이 서서히 또는 느리게 소화된다. 고분자량 미소구는 통상 높은 수분 함량을 가지며, 이로 인해 수 불안정성 활성 성분의 경우 문제를 일으킬 수 있다. 비공유결합 고유의 불안정성으로 인해, 활성 제제와 미소구 사이의 결합은 통상 조성물의 입자 크기를 감소시키기 위해 사용되는 혹독한 조건을 견디지 못할 것이다.
이와 같이, 활성 제제를 펩티드 또는 그의 펜던트기에 결합시키고, 활성 제제를 일반적인 체순환계를 표적으로 하여 전달하는 개념을 포함하는 제약 조성물은 지금까지 보고되지 않았다. 또한, 활성 제제를 위장관에서의 효소 작용에 의해 펩티드로부터 방출시키는 것을 교시한 제약 조성물도 없었다.
활성 제제가 특정 세포 (예컨대, 암-촉진 세포) 내부에서 방출되는 것을 요하지 않고, 오히려 일반적인 전신 전달을 위한 활성 제제의 방출을 유발하는 활성 제제 전달 시스템이 여전히 요구된다.
위에서 살아남는 활성 제제의 경구 전달을 허용하고, 소장, 쇄자연막, 장 상피 세포에서 또는 혈류 중 효소에 의해 기준 활성 제제의 방출을 허용하는 활성 제제 전달 시스템이 또한 여전히 요구된다. 본 발명은 또한 활성 제제를 활성 제제 펩티드 접합체로서 전달하고, 접합체의 분자량 및 물리화학적 특성을 용이하게 조작하여 요망되는 방출 속도를 달성할 수 있는 활성 제제 전달 시스템에 대한 필요에 대응한다. 환자 투여에 편리한, 활성 제제를 지속적인 기간 동안 방출시키는 활성 제제 전달 시스템이 여전히 요구된다.
일반적으로 1 일 투여 요구량을 감소시키고, 시간 방출 또는 조절 방출된 조성물의 흡수를 허용하는 활성 제제 전달 시스템에 대한 필요성이 일반적으로 인식되고 있다. 본 발명은 활성 제제가 흡수되는 기간을 연장시키고, 현재 예측가능한 것보다 긴 투여 당 활성 지속기간을 제공함으로써 이를 달성한다. 이것은 예를 들어 전에 1 일 4 회 투여를 요하던 것을 1 일 2 회 복용하는 것과 같은 투여 매개변수의 전체적인 개선으로 이어질 것이다. 또한, 현재 1 일 1 회 투여 빈도로 제공되는 많은 활성 제제들이 정확히 12 시간 또는 24 시간의 투여 간격 동안에 적합한 약력학적 특성이 결여되어 있었다. 현재 단일 투여량 활성 제제에 대해 활성 제제 흡착 기간을 연장시키는 것이 여전히 필요하며 이로울 것이다.
따라서, 활성 제제와 연관된 기술적, 법규적 및 재정적 위험을 감소시킬 수 있는 한편, 상기한 바와 같이 흡수 매개변수, 및 안정성 면에서 활성 제제의 성능을 개선시키는, 신규 분자 조성물의 사용을 가능하게 하는 약물 전달 시스템이 여전히 요구된다. 또한, 펩티드로부터의 약물 방출이 혈류 중에서 펩티드-약물 접합체에 대한 효소 작용에 의해, 또는 소화관에서의 펩티드-약물 접합체에 대한 효소 작용에 이은 장 또는 위를 통한 흡수에 의해 일어날 수 있는, 일반 체순환계를 표적으로 한 활성 제제 전달 시스템이 여전히 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 펩티드에 대한 활성 제제의 공유 부착을 제공한다. 본 발명은 예를 들어 제약학적 약물 및 영양소를 포함하는 활성 제제를 직접 아미노산, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드 (본원에서 캐리어 펩티드로도 언급됨)의 N-말단, C-말단 또는 측쇄에 공유결합시킨다는 점에서 상기 언급한 기술들과 구분될 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성 제제 그 자체가 아미노산 활성 제제일 경우, 활성 제제는 펩티드 결합을 통해 C-말단 또는 N-말단에서 사슬의 일부를 구성하거나 또는 활성 제제의 양쪽의 펩티드 결합을 통해 폴리펩티드 내에 산재형 혼입 (interspersed)될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 펩티드는 활성 제제를 우선 위에서 형태적 보호를 통해 안정화시킨다. 이 적용에서, 활성 제제의 전달은 부분적으로 캐리어 펩티드의 언폴딩 (unfolding)의 역학에 의해 조절된다. 상부 내장에 도입시, 내부 효소가 캐리어 펩티드의 펩티드 결합을 가수분해함으로써, 활성 성분이 신체에 흡수되도록 방출한다. 이러한 효소 작용은 서방형 방출 메카니즘의 두 번째 측면을 도입한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 펩티드 및 펩티드에 공유결합으로 부착된 활성 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 펩티드는 (i) 올리고펩티드, (ii) 20 종의 천연 발생 아미노산 (L 또는 D 이성질체) 또는 그의 이성질체, 유사체 또는 유도체 중 하나 이상의 동종중합체, (iii) 2 종 이상의 천연 발생 아미노산 (L 또는 D 이성질체) 또는 그의 이성질체, 유사체 또는 유도체의 이종중합체, (iv) 합성 아미노산의 동종중합체, (v) 2 종 이상의 합성 아미노산의 이종중합체 또는 (vi) 1 종 이상의 천연 발생 아미노산과 1 종 이상의 합성 아미노산의 이종중합체이다.
본 발명은 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유결합으로 부착된 활성 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 캐리어 펩티드는 (i) 아미노산, (ii) 디펩티드, (iii) 트리펩티드, (iv) 올리고펩티드 또는 (v) 폴리펩티드이다. 캐리어 펩티드는 또한 (i) 천연 발생 아미노산의 동종중합체, (ii) 2 종 이상의 천연 발생 아미노산의 이종중합체, (iii) 합성 아미노산의 동종중합체, (iv) 2 종 이상의 합성 아미노산의 이종중합체 또는 (v) 1 종 이상의 천연 발생 아미노산과 1 종 이상의 합성 아미노산의 이종중합체이다.
캐리어 및(또는) 접합체의 또다른 실시양태에서 캐리어/접합체의 비부착 부분은 유리되고 비보호된 상태이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드를, 공유결합으로 부착된 활성 제제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드는 (i) 20 종의 천연 발생 아미노산 (L 또는 D 이성질체) 또는 그의 이성질체, 유사체 또는 유도체 중 1 종, (ii) 2 종 이상의 천연 발생 아미노산 (L 또는 D 이성질체) 또는 그의 이성질체, 유사체 또는 유도체, (iii) 합성 아미노산, (iv) 2 종 이상의 합성 아미노산 또는 (v) 1 종 이상의 천연 발생 아미노산과 1 종 이상의 합성 아미노산이다. 바람직하게는, 알킬 측쇄를 갖는 합성 아미노산은 C1-C17, 보다 바람직하게는 C1-C6길이의 알킬에서 선택된다.
한 실시양태에서, 활성 제제 접합체는 천연 발생 아미노산 또는 합성 아미노산인 단일 아미노산에 부착된다. 또다른 실시양태에서, 활성 제제 접합체는 천연 발생 아미노산 및 합성 아미노산의 임의의 조합일 수 있는 디펩티드 또는 트리펩티드에 부착된다. 또다른 실시양태에서, 아미노산은 프로테아제에 의한 소화를 위해 L-아미노산으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 펩티드 캐리어는 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 기술은 아미노산 N-카르복시무수물의 혼합물의 공중합이다. 또다른 실시양태에서, 펩티드는 재조합 미생물의 발효 과정에 이은 적절한 펩티드의 수확 및 정제를 통해 제조할 수 있다. 별법으로, 특정 아미노산 서열이 요망될 경우, 자동화 펩티드 합성기를 사용하여 특정 성능 특징을 위한 특정 물리화학적 특성을 갖는 펩티드를 생성할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 무기산 또는 카르복실산이고, 카르복실레이트기 또는 산기가 펩티드의 N-말단에 공유결합으로 부착된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 술폰아미드 또는 아민이고, 아미노기는 펩티드의 C-말단에 공유결합으로 부착된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 알콜이고, 알콜기는 펩티드의 C-말단에 공유결합으로 부착된다.
또다른 실시양태에서, 활성 제제는 그 자체가 아미노산이고 바람직하게는 펩티드-결합된 방식으로 펩티드 중에 공유결합으로 산재형 혼입되거나 또는 펩티드의 측쇄, N-말단 또는 C-말단에 공유결합으로 부착된다. 이 실시양태에서 아미노산 활성 제제가 C-말단 또는 N-말단에 부착될 경우, 활성 제제는 말단 아미노산이 되고, 각각 C-캡핑 또는 N-캡핑된 것으로 간주된다.
활성 제제는 통상의 기술을 사용하여 폴리펩티드의 측쇄에 공유 부착시킬 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 카르복실산 함유 활성 제제를 펩티드 측쇄의 아민 또는 알콜기에 결합시켜 각각 아미드 또는 에스테르를 형성할 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 아민 함유 활성 제제를 측쇄의 카르복실레이트, 카르바미드 또는 구아닌기에 부착시켜 아미드 또는 새로운 구아닌기를 형성할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 링커를 모든 화학적 화합물류의 기로부터, 실질적으로 임의의 펩티드의 측쇄가 결합되도록 선택할 수 있다.
활성 제제를 폴리펩티드의 측쇄에 부착하는 바람직한 실시양태에서, 동종중합체 또는 이종중합체에 사용되는 아미노산은 글루탐산, 아스파트르산, 세린, 리신, 시스테인, 트레오닌, 아스파르긴, 아르기닌, 티로신 및 글루타민으로부터 선택된다. 바람직한 펩티드의 예로는 Leu-Ser, Leu-Glu, Glu 및 Leu의 동종중합체 및 (Glu)n-Leu-Ser의 이종중합체가 포함된다.
또다른 실시양태에서, 활성 제제를 캐리어 펩티드에 직접 결합시키는 것은 안정한 화합물을 형성하지 않을 수 있고, 따라서 활성 제제와 펩티드 사이의 링커 혼입이 필요하다. 링커는 캐리어 펩티드에 공유 부착되기 위해 관능성 펜던트기, 예컨대, 카르복실레이트, 알콜, 티올, 옥심, 히드락손, 히드라지드 또는 아민기를 가져야 한다. 한 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 알콜이고, 알콜기는 링커를 통해 펩티드의 N-말단에 공유결합으로 부착된다. 또다른 실시양태에서, 활성 제제는 케톤 또는 알데히드이고, 이것은 각각 케탈 또는 아세탈을 형성하면서 링커에 부착되고, 링커는 캐리어 펩티드에 부착된 펜던트기를 갖는다. 또다른 바람직한실시양태에서, 활성 제제는 아미드, 이미드, 이미다졸 또는 우레아이고, 이들의 질소가 링커에 부착되고, 링커의 펜던트기가 캐리어 펩티드에 부착된다.
본 발명은 또한 펩티드 및 펩티드에 공유결합된 활성 제제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은
(a) 활성 제제를 아미노산의 측쇄 (및(또는) N-말단 및(또는) C-말단)에 결합시켜 활성 제제/아미노산 복합체를 형성하는 단계;
(b) 활성 제제/아미노산 복합체로부터 아미노산 복합체 N-카르복시무수물 (NCA) 또는 활성 제제/아미노산 복합체 NCA를 형성하는 단계; 및
(c) 활성 제제/아미노산 복합체 N-카르복시무수물 (NCA)를 중합하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 제약 제제 또는 보조제이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 단계 (a) 및 (b)는 단계 (c) 전에 제2 활성 제제를 사용하여 반복할 수 있다. 단계 (a) 및 (b)를 단계 (c) 전에 제2 활성 제제를 사용하여 반복할 경우 활성 제제 및 제2 활성 제제는 단계 (c)에서 공중합할 수 있다. 단계 (b)는 활성 제제가 부착되지 않은 아미노산 (예컨대, 글리신, 알라닌 등)을 포함할 수 있으며, 따라서 단계 (c)의 생성물은 활성 제제/아미노산 복합체와 펩티드-결합 방식으로 산재혼입된 아미노산의 공중합체이다.
상기 방법의 또다른 실시양태에서, 아미노산 그 자체를 활성 제제로서 사용할 수 있으며, 따라서, 상기 생체활성 아미노산 NCA의 NCA를 다른 아미노산 NCA와 배합하면 펩티드-결합된 방식으로 일반 아미노산과 함께 펩티드 중에 산재혼입된생체활성 아미노산의 생성물이 단계 (c)에서 생성될 것이다.
별법으로, 활성 제제/아미노산 복합체는 고상 또는 용액상 펩티드 합성의 합성 모듈로서 기능할 수 있다. 여기서, 약물은 α-아미노기, α-카르복실레이트 또는 측쇄 관능기를 통해 선택된 아미노산에 부착될 수 있다. 이들 부가물을 수지 장착된 펩티드 합성에 사용하는 것은 펩티드 조성, 로딩 정도, 및 약물의 상대적인 배치의 보다 양호한 제어를 가능케 한다. 따라서, 이들 모듈의 사용은 특정 약물을 펩티드 내의 특정 위치에 혼입시키는 독특한 접근법을 제시한다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 현재의 펩티드 합성 기술의 범위를, 측쇄 변형된 아미노산으로부터 유도된 신규 아미노산을 포함하도록 확장시킨다. 또한, N-캡핑된 약물-펩티드 접합체를 위해 아미노산의 N-말단을 변형할 수 있다. 유사하게, 아미노산의 C-말단을 약물로 유도체화하여 궁극적으로 C-캡핑된 펩티드-약물 접합체를 생성할 수 있다.
본 발명은 활성 제제를 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드에 접합시키는 합성법을 제공한다. 본 발명의 또다른 실시양태는 신뢰성 및 배치 재현성을 갖는 투여 형태이다.
또다른 실시양태에서, 활성 제제 전달은 일반적인 체순환계를 표적으로 한다. 펩티드로부터의 활성 제제 방출은 혈류 중에서의 펩티드-활성 제제 접합체에 대한 효소 작용에 의해 일어나거나 또는 소화관에서의 펩티드-활성 제제 접합체에 대한 효소 작용에 이은 장 또는 위의 정규적인 유입 경로에 의한 흡수에 의해 일어날 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 펩티드 및 펩티드에 공유결합으로 부착된 활성 제제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 비인간 동물인 환자에게 활성 제제를 투여하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 효소 촉매화에 의해 조성물로부터 방출된다. 또다른 실시양태에서, 활성 제제는 효소-촉매화된 방출의 약력학에 기초하여 시간-의존적 방식으로 방출된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 일반 아미노산은 글루탐산이고, 측쇄 부착된 활성 제제/글루탐산 복합체는 펩티드의 가수분해시에 펩티드로부터 방출되고, 이어서 활성 제제는 동시적인 분자내 아미노전이반응에 의해 글루탐산으로부터 방출된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 글루탐산은 아스파르트산, 아르기닌, 아스파라진, 시스테인, 리신, 트레오닌 및 세린으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산으로 대체되며, 여기서, 활성 제제는 아미노산의 측쇄에 부착되어 아미드, 티오에스테르, 에스테르, 에테르, 티오에테르, 카르보네이트, 무수물, 오르토에스테르, 히드록삼산, 히드라존, 술폰아미드, 술폰산 에스테르, 기타 황 유도체 또는 카르바메이트를 형성한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 글루탐산은 아민, 알콜, 술프히드릴, 아미드, 우레아 또는 산 관능기를 포함하는 펜던트를 갖는 합성 아미노산으로 대체된다.
본 발명의 조성물은 또는 1 종 이상의 미소캡슐화제, 보조제 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 활성 제제는 공유결합, 이온결합 또는 친수성 상호작용 또는 다른 기타 비공유 수단을 통해 미소캡슐화제, 보조제 또는 제약상허용가능한 부형제에 결합될 수 있다. 미소캡슐화제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 아미노산, 탄수화물 또는 염으로부터 선택될 수 있다. 펩티드 소화를 지연시키는 것이 요망될 경우, 미소캡슐화제를 사용하여 단백질 언폴딩을 지연시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 보조제가 조성물에 포함될 경우, 보조제는 바람직하게는 장 또는 위 막의 투과도를 증대시키거나 또는 장 수송자를 활성화시킴으로써 보다 양호한 흡수성을 부여한다.
장 벽은 주로 뮤신으로 구성된 점막 내층으로 코팅된다. 여러가지 시약이 뮤신에 결합될 수 있는 것으로 확인되었다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 뮤신-결합 보조제를 펩티드/약물 접합체에 결합시켜 전체 접합체를 장 벽에 생체접착시키는 독특한 능력을 제공한다. 장 벽은 비타민 K와 같은 여러가지 비타민을 비롯한 다양한 시약의 수용체로 함침된다. 예를 들어 비타민 K를 펩티드-활성 제제 접합체에 결합하는 것은 전체 복합체가 훨씬 더 긴 시간 동안 장 내에 보유되도록 할 것이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 보조제가 장의 점막 내층에 생체접착됨으로써 장에서의 약물-펩티드 접합체의 수송 시간을 연장시키고 펩티드 소화를 최대화하여 약물 생체이용률을 최대화한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 또한 미소캡슐화제를 포함하고, 활성 제제 접합체는 미소캡슐화제의 팽윤 또는 용해에 이은 활성 제제 접합체의 확산에 의해 조성물로부터 방출되고, 이어서 활성 제제를 방출하기 위해 효소의 작용을 받아야 한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 또한 펩티드에 공유결합으로 부착된 보조제를 포함하고, 조성물로부터의 보조제의 방출은 펩티드에 대한 효소 작용에 의해 조절된다. 보조제는 활성 제제의 2단계 (biphasic) 방출을 위해 캐리어 펩티드-활성 제제 접합체 내로 미소캡슐화될 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 펩티드-활성 제제 접합체는 미소캡슐화될 수 있고, 여기서, 펩티드-활성 제제 접합체는 먼저 용매화 또는 팽윤과 같은 물리화학적 수단에 의해 방출되고, 이어서 활성 제제가 펩티드 캐리어로부터 효소 작용에 의해 방출되는 2단계 방식으로 방출된다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 펩티드 결합을 통해 미소캡슐화제와 공유 부착되며, 여기서 활성 제제는 먼저 펩티다제 작용을 받고, 이어서 활성 제제가 미소캡슐화 매질의 외부로 이동함으로써 방출된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 활성 제제를 다양한 아미노산 함량의 펩티드와 배합하여 분자량, 크기, 관능기, pH 민감도, 용해도, 3차원 구조 및 소화성을 비롯한, 요망되는 성능 특성을 제공하기 위한 특정 물리화학적 특성을 부여한다. 유사하게, 특정 성능 특성을 부여하기 위해 다양한 활성 제제를 특정 바람직한 펩티드와 함께 사용할 수 있다. 20 종의 천연 발생 아미노산 중 1 종 이상을 사용함으로써 부여된 활성 제제의 안정성, 방출 및(또는) 흡착 특성에 있어서의 유의한 장점은 활성 제제와 함께 형성된 접합체에 특정 안정성, 소화성 및 방출 특성을 부여하는 펩티드의 물리화학적 특성으로 나타난다.
본 발명의 또다른 실시양태는 캐리어 펩티드를 구성하는 아미노산이, 캐리어 펩티드로 하여금 약리학적 요구 및 활성 제제의 화학 구조에 순응하여 조성물의 최대 안정성 및 최적의 성능이 달성되도록 하는 도구라는 개념이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 아미노산 사슬 길이는 상이한 전달 범주에적합하게 변화시킬 수 있다. 증가된 생체이용률로 전달하기 위해, 활성 제제를 1 개 내지 8 개의 아미노산에 부착시킬 수 있으며, 2 개 내지 5 개 범위의 아미노산이 바람직하다. 활성 제제의 조절된 전달 또는 증가된 생체이용률을 위해 올리고펩티드의 바람직한 길이는 2 내지 50 개의 아미노산이다. 형태적 보호, 연장된 소화 시간 및 서방형 방출을 위해, 바람직한 아미노산 길이는 8 내지 400 개의 아미노산일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 접합체는 또한 대형 및 소형 분자 활성 제제 둘 다에 적합하다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 캐리어 펩티드는 활성 제제-펩티드 접합체의 용해도를 조절하며, 활성 제제의 용해도에 의존하지 않는다. 따라서, 접합체-약물 조성물에 의해 제공되는 지속적인 또는 0 차 역학의 메카니즘은 전형적인 용해 조절 지속 방출 방법에서 발생하는 방출의 불규칙성 및 번거로운 제형을 피한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제 접합체는 조성물이 특정 수용체와 상호작용하여 표적화된 전달을 달성하도록 보조제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 장의 모든 영역 및 장 벽을 따른 특정 부위를 표적으로 하는 전달을 제공한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 표적 세포내로 유입되기 전에 펩티드 접합체로부터 기준 활성 제제로서 방출된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 사용된 특정 아미노산 서열은 특정 세포 수용체를 표적으로 하거나 특정 유전자 서열에 의해 인식되도록 설계되지 않는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 펩티드 캐리어는 종양 촉진 세포에 의해 인식되거나 또는 인식되지 않도록 설계된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제 전달 시스템은 활성 제제가 특정 세포 또는 세포내에서 방출될 것을 요하지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 캐리어 및(또는) 접합체는 신체에서 특이적으로 인식된다 (예컨대, 암 세포에 의해, 주화 활성의 개선을 위한 프라이머에 의해 인식되거나, 혈장 단백질 (예컨대, 키닌 또는 에이코사노이드)에 대한 특정 결합 부위의 서열에 의해 인식됨).
또다른 실시양태에서, 제제는 인식된 보조제에 부착되고 활성 수송자에 의해 유입될 수 있다. 보다 바람직한 실시예에서, 활성 수송자는 담즙산 활성 수송자가 아니다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 전달을 위하여 활성 제제와 인식된 보조제의 결합 및 활성 수송자에 의한 유입을 요하지 않는다.
미소구/캡슐을 본 발명의 조성물과 조합하여 사용할 수 있으나, 조성물은 미소구/캡슐을 포함하지 않는 것이 바람직하며, 서방형 방출을 개선하기 위해 추가의 첨가제를 요하지 않는다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 호르몬, 글루타민, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 트립신-칼리크레인 억제제, 인슐린, 칼모둘린, 칼시토닌, 날트렉손, L-도파, 인터루킨, 고나돌리베린, 노르에틴드론, 톨메틴, 발라시클로비르, 탁솔, GABA 유사체, L-방향족 아미노산 데카르복실라제 억제제, 카테콜 O-메틸 트리스페라제 억제제, 천연 발생 아미노산, 비스-(2-클로로에틸)아민 함유 질소 머스터드, 폴리펩티드, 3 개 초과의 아미노산을 갖는 선형 올리고펩티드로부터 유도된 펩티드유사물 (peptidomimetic), 올리고뉴클레오티드, 시클로판 유도체, 디에틸렌트리아미노펜타아세테이트 유도체, 히스타민, 스테로이드 또는 은 술파디아진이 아니다. 활성 제제가 펩티드계 활성 제제인 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 변형되지 않은 것 (예컨대, 아미노산 구조가 치환되지 않은 것)이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 서로 결합하나 구조가 다르게 변형되지 않는 캐리어 및 활성 제제를 제공한다. 이 실시양태는 또한 활성 제제의 결합 위치가 아닌 곳에서 유리 카르복시 및(또는) 아민 말단 및(또는) 측쇄 기를 갖는 캐리어로서 기재될 수 있다. 보다 바람직한 실시양태에서, 캐리어는 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드를 불문하고 오로지 천연발생적 아미노산만을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 캐리어는 단백질 수송자 (예컨대, 히스톤, 인슐린, 트랜스페린, IGF, 알부민 또는 프로락틴), Ala, Gly, Phe-Gly 또는 Phe-Phe이 아니다. 바람직한 실시양태에서 캐리어는 또한 PVP, 폴리(알킬렌 옥시드) 아미노산 공중합체, 또는 알킬옥시카르보닐 (폴리아스파르테이트/폴리글루타메이트) 또는 아릴옥시카르보닐메틸 (폴리아스파르테이트/폴리글루타메이트)와 같이 비-아미노산 치환체와 공중합된 아미노산이 아닌 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 캐리어 또는 접합체는 분석 정제, 결합 연구 또는 효소 분석에 사용된다.
또다른 실시양태에서, 캐리어 펩티드는 다수의 활성 제제가 부착되는 것을 허용한다. 접합체는 단지 활성 제제 뿐만 아니라 전달, 방출 증대, 표적화 전달 및(또는) 흡착 증대를 추가로 변형할 수 있는 다른 활성 제제 또는 다른 변형된 분자와 조합된 활성 제제의 다수의 결합을 허용하는 부가된 이점을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 접합체는 보조제와 조합되거나 또는 미소캡슐화될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 접합체는 약물 전달, 세포 표적화 및 증대된 생물학적 반응성을 비롯한 광범위한 제약학적 적용을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 제제를 안정화시키고 위에서의 소화를 방지할 수 있다. 또한, 약리학적 효과는 활성 제제의 지연형 방출 또는 서방형 방출에 의해 지속될 수 있다. 서방형 방출은 펩티드에 대한 활성 제제의 공유 부착 및(또는) 장 점막에 생체접착되는 보조제의 부가적인 공유 부착에 의해 일어날 수 있다. 또한, 활성 제제들이 조합되어 시너지 효과를 생성할 수 있다. 또한, 장에서의 활성 제제의 흡수는 펩티드에 대해 공유 부착됨으로써 또는 부가된 보조제의 시너지 효과에 의해 증대될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 섭취가능한 정제 또는 캡슐, 정맥내 제제, 근육내 제제, 피하 제제, 저류물 이식물, 경피 제제, 경구 현탁액, 설하 제제, 비내 제제, 흡입제 또는 항문 좌약의 형태이다. 또다른 실시양태에서, 펩티드는 pH-의존적인 방식으로 조성물로부터 활성 제제를 방출할 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 이식 및(또는) 주사물 이외의 수단으로 제조 및(또는) 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 활성 제제 접합체는 고정화 캐리어에 결합되지 않고, 오히려 소화 시스템을 통해 수송 및 전이되도록 설계된다.
본 발명의 실시양태는 바람직하게는 활성 수송자에 의해 인식 및(또는) 유입되는 보조제에 결합되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 활성 제제 접합체는 활성 수송자 또는 세포 및 종양에서 발견된 수용체 인식 서열과 같은 항원성 제제에 부착되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 활성 제제 접합체는 48 시간 미만, 바람직한 12 내지 24 시간 미만 동안에 생체분해되지 않는 이식가능한 중합체에 연결되거나, 또는 상기 이식가능한 중합체를 구성하지 않는다. 본 발명의 활성 제제 접합체는 장으로부터 흡수된 후에 활성 제제를 기준 제제로서 혈 내로 방출하도록 설계하는 것이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여 이외의 방법으로 활성 제제 접합체를 투여한 후에, 그의 펩티드계 구조로 인해 간 산화 효소의 인식을 피함으로써 1단 대사가 방지된다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 링커를 사용하지 않고 아미노산에 직접 부착된다.
본 발명은 또한 활성 제제를 펩티드에 공유 부착시켜 펩티드로 하여금 활성 제제에 형태적 보호를 제공하도록 하는 것을 포함하는, 활성 제제를 분해로부터 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 제제를 펩티드에 공유 부착시키는 것을 포함하는, 펩티드를 포함한 조성물로부터의 활성 제제 방출을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 실시양태는 치료학적 창 내에서 지속적인 혈중 수준의 기간을 연장시킴으로써 다양한 화학적 및 치료적 군으로부터 활성 제제의 성능을 증대시킨다. 표준 제형이 양호한 생체이용률을 나타내는 약물의 경우, 혈장 수준은 아래에 예시한 바와 같이 최적의 임상적 효과에 비해 피크에 너무 빠르고 신속하게 도달할 수 있다. 장 효소에 의한 소화시에 활성 제제를 방출하는 특정 펩티드 접합체를 설계 및 합성하는 것은 방출 및 흡수 프로파일을 매개하고, 따라서 곡선 아래의 면적을동일하게 유지하면서 시간에 따른 활성 제제 흡수를 평탄하게 한다.
접합체 전구약물은 모(母) 화합물에 대한 서방형 방출 또는 더 오랜 방출을 제공할 수 있다. 서방형 방출은 전형적으로 흡수가 느린 1 차 역학을 향해 이동하는 것을 가리킨다. 더 오랜 방출은 전형적으로 화합물의 흡수에 대해 0 차 역학을 제공하는 것을 가리킨다. 생체이용률은 또한 흡수 속도 이외의 인자, 예를 들어, 장세포 (enterocyte) 및 간에 의한 1단 대사 및 신장에 의한 제거율에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 인자를 포함하는 메카니즘은 약물-접합체가 흡수 후에 무손상될 것을 요한다. 시간조절된 방출의 메카니즘은 여러가지 인자 중 임의의 인자 또는 모든 인자에 의한 것일 수 있다. 이들 인자로는 1) 루미날 소화 효소에 의한 모 약물의 효소적 서방출, 2) 장 점막의 표면 연관 효소에 의한 서방출, 3) 장 점막 세포의 세포내 효소에 의한 서방출, 4) 혈장 효소에 의한 서방출, 5) 약물 흡수를 수용체 결합의 Km 및 수용체 밀도에 의존적이 되게 하는 수동적 흡수 메카니즘에서 활성 유입 메카니즘으로의 전환, 6) 보다 느린 용해를 유발하는 모 약물의 용해도의 감소, 7) 보다 많은 양의 약물을 용해키시고, 이용가능한 양의 증가로 인한보다 긴 시간에 걸친 흡수를 유발하는 용해도의 증가가 포함된다.
효소 매개되는 방출 기술의 잠재적 이점은 앞에서 기술한 예 이상으로 확장된다. 본 발명의 실시양태에서, 증가된 흡수로 인해 이로울 수 있는 활성 제제의 경우, 이 효과는 상기 활성 제제를 펩티드의 아미노산 1 개 이상에 공유결합시키고 약물을 앞에서 언급한 바와 같이 환자에게 투여함으로써 달성된다. 본 발명은 또한 장 상피 수송 시스템에 대한 표적화를 허용하여 활성 제제의 흡수를 용이하게 할 수 있다. 반대로, 보다 양호한 생체이용률이 보다 낮은 필요 투여량에 기여할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 본원에 기술한 방식으로 방출을 조절하고 활성 제제의 생체이용률을 개선함으로써 활성 제제의 독성을 감소시킬 수 있다.
아미노산, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드의 부착은, 모 약물의 중합체-약물 접합체로의 변환을 비롯한 임의의 여러가지 메카니즘에 의해, 아미노산-전구약물이 아미노산 수용체 및(또는) 디- 및 트리-펩티드 수용체 (PEPT 수송자)에 의해 유입될 수 있도록 모 약물의 흡수/생체이용률을 증대시킬 수 있다. 이것은 또한 장 내의 효소 활동의 부생성물이 1 내지 3 개의 아미노산이 부착된 전구약물을 발생시킬 수 있기 때문에, 중합체 약물 접합체에 있어서도 마찬가지일 수 있다. 더욱이, 다른 수용체가 전구약물의 결합 및 유입에 활성을 가질 수 있다. 약물 흡수를 위해 추가의 메카니즘(들)을 추가하는 것이 그의 생체이용률을 개선할 수 있는데, 특히 상기 추가의 메카니즘이 모 약물의 흡수에 대한 메카니즘보다 더욱 효율적일 경우에 그러하다. 여러가지 약물은 수동적 확산에 의해 흡수된다. 따라서, 아미노산을 화합물에 부착시키는 것은 흡수의 메카니즘을 수동적 흡수에서 능동적 흡수로, 또는 일부 경우 수동적 및 능동적 흡수의 조합으로 전환시킬 수 있는데, 이는 전구약물이 장 루멘의 효소 활성에 의해 모 약물로 서서히 전환될 수 있기 때문이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 활성 제제 효율이 보다 낮은 활성 제제 혈장 농도에 의해 증대된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 다양한 활성 제제를 캐리어 펩티드에 접합시키고, 그렇게 함으로써 활성 제제의 방출 및 흡수를 지속시켜 실제적인 1 일 1 회 약력학을 달성하는 것을 도울 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 피크 및 골은 예컨대, 펩티드-아테놀롤 접합체의 투여 후에 보다 일정한 아테놀롤 수준에서 달성될 수 있는 것과 같이 완화될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 사용되는 아미노산은 요구되는 전달에 따라 접합체를 특정 pH 또는 온도에 대해 다소 불안정하게 만들 수 있다. 또한, 또다른 실시양태에서, 아미노산의 선택은 요망되는 물성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 벌크 또는 친유성의 증가가 요망될 경우에는 캐리어 폴리펩티드가 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 페닐알라닌 및 티로신을 포함할 것이다. 반면, 극성 아미노산은 펩티드의 친수성을 증가시키기 위해 선택될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 반응성 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대, 글루타민, 아스파라진, 글루탐산, 리신, 아스파르트산, 세린, 트레오닌 및 시스테인)은 동일한 캐리어 펩티드에 다수의 활성 제제 또는 보조제의 결합점을 도입할 수 있다. 이 실시양태는 2 종 이상의 활성 제제간의 시너지 효과를 제공하는데 특히 유용하다.
또다른 실시양태에서, 펩티드는 장 내강에서 발견되거나 또는 쇄자연막과 연관된 몇몇 아미노펩티다제 중 임의의 하나에 의해 가수분해될 수 있어서, 활성 제제 방출 및 이후의 흡수가 공장 또는 회장에서 일어날 수 있다. 또다른 실시양태에서, 캐리어 분자의 분자량은 신뢰할만하고(거나) 재현가능하고(거나) 증가된 활성 제제 로딩을 제공하도록 조절할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 Caco-2 세포를 사용하여 접합체를 시험하는 방법을 제공한다.
상술한 일반적 기술 및 아래의 상세한 설명은 둘다 본 발명의 예시일 뿐 제한적이지 않다는 것을 알아야 한다. 본 발명의 상기 및 다른 면과 다양한 이점 및 효용은 바람직한 실시양태의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 보다 명확해질 것이다.
본 발명은 또한 제조 및 전달의 용이함을 위해 제공되는 비보호 활성 제제에 대한 필요에 대응한다. 본 발명은 또한 활성 제제를 활성 제제 펩티드 접합체로서 위를 통해 전달하고 따라서 접합체의 분자량 및 물리화학적 특성을 용이하게 조작하여 요망되는 방출 속도를 달성할 수 있는 활성 제제 전달 시스템에 대한 필요에 대응한다. 본 발명은 또한 활성 제제가 연장된 기간 동안에 방출되도록 하여 환자 투여에 편리한 활성 제제 전달 시스템에 대한 필요에 대응한다. 본 발명은 또한 위장을 통한 보호를 제공하고 활성 제제가 특정 세포의 내부에서 또는 세포내에 방출될 것을 요하지는 않는 활성 제제 전달 시스템에 대한 필요에 대응한다.
본 발명의 실시양태는 바람직하게는 항원 반응을 생성하거나 또는 다르게 숙주의 면역계를 자극하지 않는다. 다른 바람직한 실시양태에서, 캐리어 펩티드에결합된 활성 제제 접합체는 투여시에 면역 반응을 일으키는데에 사용된다.
본 발명은 활성 제제 전달 시스템, 보다 구체적으로는 활성 제제에 공유결합으로 부착된 펩티드를 포함하는 조성물 및 접합된 활성 제제 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.
본 발명은 첨부도면과 관련시켜 파악할때 하기 상세한 설명으로부터 최상으로 이해될 것이다. 다음의 도가 도면에 포함된다:
도 1은 글루탐산의 분자내 아미노기전달반응을 기재한다.
도 2는 장 상피 세포 배양액에서 폴리트로이드의 계내 소화를 보여준다.
도 3은 T4 단독에 비해서 개선된 폴리T4로부터 T4의 흡착을 보여준다.
도 4는 카코-2-단일층을 교차하는 완전한 폴리트로이드가 없다면 시간(4시간)이 지남에 따라 정상 측 상의 폴리트로이드의 양에서 감소를 보여준다.
본 출원 전반에 걸쳐 사용하는 "펩티드"는 단일 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 또는 캐리어 펩티드를 포함하는 의미를 갖는다. 올리고펩티드는 2 내지 70 개의 아미노산을 포함하는 것을 의미한다. 게다가, 때때로 본 발명은 활성 제제 접합체에 대한 구체적인 실시양태를 보여주기 위해서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, 또는 폴리펩티드에 부착된 활성 제제인 것으로 기재된다. 접합체의 바람직한 길이와 다른 바람직한 실시양태가 여기서 기재된다.
조정은 적어도 변화 유도, 또는 그렇지 않을 경우 총 흡수, 흡착속도 및(또는) 타겟 전달의 변화를 포함하는 의미를 갖는다. 서방형 방출은 적어도 단독으로 전달되는 기준 약물에 비해서 캐리어 펩티드 활성 제제 조성물의 전달후 최대 36시간의 기간 동안 혈류중 기준 약물의 양에서 증가를 포함하는 의미를 갖는다. 서방형 방출은 게다가 유사한 전달 경로를 통한 전통적인 제형중 활성 제제의 방출에 비해서 지속된 기간에 걸쳐서 혈 체순환계로 활성 제제의 방출로서 정의될 수 있다.
활성 제제는 pH-종속적인 캐리어 펩티드의 언폴딩에 의해 조성물로부터 방출되거나 효소-촉매작용에 의해 조성물로부터 방출된다. 바람직한 실시양태에서 시간-종속적인 방식으로 캐리어 펩티드의 pH-종속적인 언폴딩과 효소-촉매작용의 조합에 의해서 활성 제제가 조성물로부터 방출된다. 활성 제제는 서방형 방출 방식으로 조성물로부터 방출된다. 또다른 바람직한 실시양태에서 조성물로부터 활성 제제의 서방형 방출은 0 차, 또는 거의 0 차 약력학을 따른다.
본 발명은 활성 제제 전달에 여러가지 장점을 제공한다. 첫째 본 발명은 활성 제제를 안정화시켜서 위에서 소화를 방지한다. 추가로 활성 제제의 지연형 또는 서방형 방출에 의해 약리적 효과가 연장될 수 있다. 펩티드에 공유결합으로 부착된 활성 제제 덕택에 및(또는) 장 점막에 생물학적으로 접착하는 보조약의 추가적인 공유결합 부착을 통해서 서방형 방출이 일어날 수 있다. 더우기 활성 제제가 조합되어 상승효과를 일으킬 수 있다. 또한 펩티드에 공유결합으로 부착된 덕택으로 또는 부가된 보조약의 상승효과를 통해서 장관에서 활성 제제의 흡수가 증진될 수 있다. 본 발명은 또한 특정 작용 부위로 활성 제제의 조준된 전달을 허용한다.
캐리어 펩티드에 의해 활성 제제에 부여된 개선된 성능의 주요 부분은 조성물의 구조 측면에서 설명될 수 있다. 단백질, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드는 일차, 이차, 및 삼차 구조를 갖는 아미노산 중합체이다. 펩티드의 이차 구조는 펩티드 쇄의 국지적 구조이며 나선, 주름진 시트, 및 턴(turn)으로 구성된다. 펩티드의 아미노산 서열 및 쇄의 구조에 대한 구조적인 구속은 분자의 공간 배열을 결정한다. 이차 구조의 폴딩 (folding) 및 측쇄의 공간 배열이 삼차 구조를 구성한다.
펩티드 상의 이웃하는 원자와 용매 분자 사이에 관련된 역학으로 인하여 펩티드가 폴딩된다. 펩티드 폴딩 및 언폴딩의 열역학은 특정 모델에 종속되는 펩티드의 특정 상태의 자유 에너지로 정의된다. 펩티드 폴딩 과정에는 다른 것 보다 소수성 코어에 아미노산 잔기의 패킹이 관련된다. 펩티드 코어 내부의 아미노산 측쇄는 아미노산 결정에서와 동일한 공간을 차지한다. 그러므로 폴딩된 펩티드 내부는 오일 방울보다는 결정성 고체와 더 유사하므로 펩티드 안정성에 기여하는 힘을 결정하기 위한 최상의 모델은 고체 기준 상태이다.
펩티드 폴딩 열역학에 기여하는 주요 힘은 반데르 바알스 상호작용, 수소결합, 정전기적 상호작용, 구성 엔트로피, 및 소수성 효과이다. 펩티드 안정성을 고려할 경우 소수성 효과는 펩티드 내부로부터 비극성 기를 제거하여 이를 물에 노출시키는 효과적인 결과를 말한다. 아미노산 가수분해의 에너지와 고체 기준 상태에서 펩티드 언폴딩을 비교하면 소수성 효과가 지배적인 힘이다. 수소결합은 펩티드 폴딩 과정 동안 확립되고 물과의 수소결합을 희생해서 분자간 결합이 형성된다. 물분자는 패킹된 소수성 펩티드 코어로부터 "밀려나온다". 이들 모든 힘은 조합되어 이상적인 패킹이 일어나는 정도가 펩티드의 상대적인 안정도를 결정하는 경우에 폴딩된 펩티드의 전체적 안정성에 기여한다. 최대한 패킹의 결과는 용매로부터 최대로 차폐되는 잔기 센터 또는 소수성 코어를 생성하는 것이다.
소수성 활성 제제가 펩티드의 소수성 코어에 체류할 가능성이 높으므로 활성 제제가 방출될 수 있기 전에 펩티드를 언폴딩하기 위해서 에너지가 필요할 것이다. 언폴딩 과정은 아미노산을 수화시키거나 팹티드 용융온도를 달성하여 소수성 효과를 극복할 것을 요한다. 수화열은 펩티드 안정을 해제한다. 전형적으로 폴딩된 상태의 펩티드는 언폴딩된 상태에 비해서 단지 5-15 kcal/몰 정도만 유리하다. 그럼에도 불구하고 중성 pH 및 실온에서 펩티드 언폴딩은 화학적 시약을 필요로 한다. 사실상 비가역적인 화학적 또는 구조화 공정의 개시전에 펩티드의 부분적인 언폴딩이 종종 관찰된다. 게다가 펩티드 구조는 일반적으로 유해한 화학 반응의 속도 및 정도를 조절한다.
펩티드에 의한 활성 제제의 구조적 보호는 펩티드의 폴딩된 상태의 안정성 및 활성 제제 분해와 관련된 열역학에 달려있다. 활성 제제 분해에 필요한 조건은 펩티드 언폴딩의 경우와 달라야 한다.
아미노산의 선택은 필요한 물성에 달려있다. 예컨대 벌크의 증가 또는 친유성 증가가 필요할 경우 캐리어 펩티드는 벌키한 친유성 측쇄를 갖는 아미노산이 풍부하다. 이에 반해서 펩티드의 친수성을 증가시키기 위해서 극성 아미노산이 선택될 수 있다.
pH 조절된 펩티드 언폴딩을 위해 이온화되는 아미노산이 선택될 수 있다. 아스파르트산, 글루탐산, 및 티로신은 위에서 중성 전하를 가지지만 장에 도입되면 이온화된다. 역으로 히스티딘, 리신, 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산은 위에서 이온화되고 알카리성 환경에서 중성이다.
방향족 잔기간의 파이-파이 상호작용, 프롤린의 첨가에 의한 펩티드 쇄의 비틀림, 디술파이드 가교결합, 및 수소결합과 같은 다른 인자가 모두 필요한 성능 파라미터를 위한 최적의 아미노산 서열을 선택하도록 사용될 수 있다. 선형 서열의 순서는 이들 상호작용이 최대화될 수 있는 방식에 영향을 줄 수 있으므로 폴리펩티드의 이차 및 삼차 구조를 안내하는데 중요하다.
캐리어 펩티드의 가변적 분자량은 활성 제제 방출 역학에 큰 영향을 미칠 수 있다. 결과적으로 저분자량의 활성 제제 전달계가 바람직하다. 본 발명의 장점은 펩티드의 쇄 길이 및 분자량이 필요한 구조적 보호 수준에 따라 최적화될 수 있다는 것이다. 이러한 성질은 방출 메카니즘의 제1 단계의 역학과 공동으로 최적화될 수 있다. 따라서 본 발명의 또다른 장점은 캐리어 펩티드의 분자량을 증가시켜 방출 시간이 지연될 수 있다는 것이다.
본 발명의 또다른 중요한 장점은 활성 제제 방출 역학이 일차적으로 캐리어 펩티드와 활성 제제 간의 핵심 결합의 효소적 가수분해에 의해 조절된다는 것이다. 장의 내강에서, 장 세포 표면 상에서, 및 장을 라이닝하는 세포 내에서 마주치는 효소는 약물이 혈류에 도달하기전 캐리어 펩티드로부터 약물을 완전히 제거할 수 있다. 따라서 신규 조성물의 안전성에 관한 문제가 제거된다.
결장 특이적 약물 전달용 약물의 공유결합을 위한 거대분자 캐리어로서 덱스트란이 탐구되었다. 일반적으로 단지 총 약물-덱스트란 접합체의 최대 1/10 까지 약물을 적재 (loading)하는 것이 가능하다. 이전에 언급한 바와 같이 폴리사카라이드는 주로 결장에서 소화되므로 약물 흡수는 주로 결장에 국한된다. 덱스트란에 비해서 본 발명은 적어도 두가지 주요 장점을 갖는다. 첫째 펩티드가 장 내강에서 발견되거나 미소융모막과 조합된 여러 아미노펩티다제 중 임의의 것에 의해 가수분해되어서 활성 제제 방출 및 후속 흡수가 공장 또는 회장에서 일어날 수 있다. 둘째 캐리어 분자의 분자량이 조절되어서 활성 제제 적재를 역시 조절할 수 있다.
실시예로서 아래 표 1은 친유성 아미노산(하나의 물분자가 적은) 및 선택된 진통약 및 비타민의 분자량을 열거한다.
아미노산 MW 활성 제제 MW
글리신 57 아세트아미노펜 151
알라닌 71 비타민 B6(피록시딘) 169
발린 99 비타민 C(아스코빅산) 176
루이신 113 아스피린 180
이소루이신 113 이부프로펜 206
페닐알라닌 147 레티노산 300
티로신 163 비타민 B2(리보플라빈) 376
비타민 D2 397
비타민 E(토코페롤) 431
선택된 활성 제제의 경우에 위를 통한 구조적 보호가 중요하므로 친유성 아미노산이 바람직하며, 이는 올리고펩티드에 공유결합의 용이성에 기초하여 선택된다. 아미노산의 펩티드로의 축합이 고려되도록 아미노산 분자량으로부터 18을 뺀다. 예컨대 아스피린에 결합된 글리신 데카머 (MW=588)는 750의 총 분자량을 가지며 아스피린은 활성 제제 전달 조성물 총 중량의 24％ 또는 덱스트란의 경우 최대 약물 적재량의 2배 이상을 나타낸다. 이것은 단지 N- 또는 C- 말단 적용의 경우에만 해당되고, 예컨대 데카글루탐산의 부속기에 결합된 활성 제제의 경우에 180의분자량을 갖는 약물은 완전히 실제적이지는 않지만 생각컨대 58％의 적재량을 가질 수 있다.
한 실시양태에서 활성 제제는 길이가 단일 아미노산과 450 개의 아미노산 사이에 있는 펩티드에 부착된다. 또다른 실시양태에서 2 내지 50 개의 아미노산이 바람직하고 1 내지 12 개의 아미노산이 더욱 바람직하고 1 내지 8 개의 아미노산이 가장 바람직하다. 또다른 실시양태에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 개의 아미노산이 선택된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서 접합체의 캐리어 부분의 분자량은 약 2,500 미만, 더 바람직하게는 약 1,000 미만, 가장 바람직하게는 약 500 미만이다.
또다른 실시양태에서 활성 제제 접합체는 활성 제제와 단일 아미노산의 이량체이다. 또다른 실시양태에서 활성 제제 접합체는 디펩티드 또는 트리펩티드에 부착된다.
본 발명의 조성물은 4가지 필수 부착 유형을 포함한다. 이러한 유형의 부착을 C-캡핑, N-캡핑, 측쇄 부착, 및 산재 혼입이라 지칭한다. C-캡핑은 직접적으로 또는 링커를 통해 펩티드의 C-말단에 활성 제제의 공유결합 부착을 포함한다. N-캡핑은 직접적으로 또는 링커를 통해 펩티드의 N-말단에 활성 제제의 공유결합 부착을 포함한다. 측쇄 부착은 직접적으로 또는 링커를 통해 펩티드의 관능성 측쇄에 활성 제제의 공유결합 부착을 포함한다. 산재 혼입은 자체가 아미노산인 활성 제제의 부착을 포함한다. 이 경우에 활성 제제는 아미노산 쇄의 일부를 구성한다. 산재 혼입은 C-말단에 있거나 N-말단에 있거나 펩티드 전체에 산재 혼입된 아미노산 활성 제제 (약물)을 포함하는 의미를 갖는다. 아미노산 활성 제제가 C-말단 또는 N-말단에 부착되면 이것은 단부가 아미노인 활성 제제를 생성하므로 각각 C-캡핑 또는 N-캡핑으로 간주된다. 게다가 반응성 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대 글루탐산, 리신, 아스파르트산, 세린, 트레오닌 및 시스테인)이 다중 활성 제제 또는 보조약을 동일한 캐리어 펩티드에 결합시키기 위해서 혼입될 수 있다. 이것은 2종 이상의 활성 제제 간의 상승 효과가 필요한 경우에 특히 유용하다. 본 발명은 또한 다중 활성 제제의 사용 또는 펩티드 쇄를 따라 활성 제제의 다중 결합 부위를 염두에 둔다. 본 발명의 추가 실시양태는 하기 기재로부터 명백해질 것이다.
활성 제제의 알코올, 아민 또는 카르복시산 기는 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 측쇄에 공유결합으로 부착된다. 결합의 위치는 관능기 선택에 다소 종속적이다. 예컨대 활성 약물이 카르복시산 (예컨대 아스피린)이면 올리고펩티드의 N-말단이 바람직한 부착 지점이다. 활성 제제가 아민 (예컨대 암피실린)이면 안정한 펩티드 결합된 활성 제제를 달성하기 위해서 C-말단이 바람직한 부착 지점이다. 두가지 C-말단 및 N-말단의 예에서 본질적으로 새로운 펩티드 결합을 형성하는 하나의 단량체 단위는 한 분자를 펩티드의 단부에 부가한다.
활성 제제가 아민이면 아민을 펩티드의 C-말단에 부착시키는 또다른 방법은 아민이 아미노산 NCA's의 중합을 개시하도록 할 수 있다. 활성 제제가 알코올이면 C-말단 또는 N-말단이 안정한 조성물을 달성하는데 바람직한 부착 지점이다. 예컨대 활성 제제가 알코올이면 알코올은 포스젠 또는 트리포스젠을 써서 알킬클로로포메이트로 전환될 수 있다. 이 중간물질은 이후 펩티드 캐리어의 N-말단과 반응하여 카바메이트를 경유하여 연결된 활성 제제 펩티드 조성물을 생성한다. 카바메이트 활성 성분은 이후 장 펩티다제, 아미다제, 또는 에스테라제에 의해 펩티드 캐리어로부터 방출될 수 있다.
별법으로 알코올 활성 제제가 글루탐산의 감마 카르복실레이트에 선택적으로 결합되고 이 접합체는 이후 펩티드 캐리어의 C-말단에 공유결합으로 부착될 수 있다. 글루탐산-약물 접합체는 이량체로 간주될 수 있으므로 이 생성물은 두개의 단량체 단위를 펩티드 캐리어의 C-말단에 부가시키고 여기서 글루탐산 부분은 펩티드와 약물 간의 스페이서로 작용한다. 핵심 펩티드 결합의 장 효소 가수분해는 펩티드 캐리어로부터 글루탐산-약물 부분을 방출시킨다. 새로 형성된 글루탐산 잔기의 유리 아민은 이후 분자내 아미노기전달반응을 함으로써 활성 제제를 방출시키고 동시에 도 1에 도시된 바와 같이 피로글루탐산을 형성시킨다.
별법으로 글루탐산-약물 이량체는 글루탐산 N-카르복시 무수물의 감마 에스테르로 전환될 수 있다. 이 중간물질은 이후 위에서 기재된 바와 같이 임의의 적합한 개시제를 사용하여 중합될 수 있다. 중합 생성물은 다중 부속기에 부착된 활성 성분을 갖는 폴리글루탐산이다. 따라서 캐리어 펩티드의 최대한의 약물 도입을 달성할 수 있다. 추가로 다른 아미노산-NCA's가 감마 에스테르 글루탐산 NCA와 공중합되어 약물 전달계에 특이성을 부여할 수 있다.
별법으로 실시예의 섹션 III에서 보여주는 바와 같이 폴리세린의 측쇄의 클로로포메이트에 알코올이 부가될 수 있다. 생성물은 카보네이트이고, 펩티드 결합의 가수분해시 분자내 재배열이 일어나 위에서 기재된 바와 같이 약물이 방출된다.
활성 제제가 케톤 또는 알데히드이면 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 측쇄에 부착하기 적합한 부속기를 갖는 링커를 써서 케탈이 형성된다. 예컨대 글루코오스를 메틸날트렉손과 반응시키는 예에서 보여주는 바와 같이 메틸리보퓨라노사이드 또는 글루코오스를 메틸날트렉손과 반응시켜 케탈이 형성될 수 있다. 당 부분으로부터 잔존하는 유리 히드록시는 이후 알코올로 처리되어 캐리어 펩티드의 C-말단 또는 적합한 측쇄에 부착될 수 있다.
본 발명은 또한 관능성 측쇄를 함유한 다른 펩티드에 동일한 작용 메카니즘을 부여하는 방법을 제공한다. 예는 폴리리신, 폴리아스파라진, 폴리아르기닌, 폴리세린, 폴리시스테인, 폴리티로신, 폴리트레오닌 및 폴리글루타민을 포함하되, 이에 국한되는 것은 아니다. 이 메카니즘은 바람직하게는 글루탐산-활성 제제 이량체로 종결되는 부속기 상의 스페이서 또는 링커를 통해 이들 펩티드에 전달될 수 있다. 측쇄 결합된 캐리어 펩티드-활성 제제 접합체는 바람직하게는 펩티다제 및 에스테라제 (필수적이지는 않음) 활성을 통해 활성 제제 부분을 방출한다. 별법으로 활성 제제는 부속기에 직접 부착될 수 있으며 소화관에 있는 일부 다른 고유 효소가 방출에 영향을 줄 수 있다.
활성 제제가 아미드 또는 이미드이면 실시예의 섹션 VII:D에서 보여주는 바와 같이 활성 제제의 질소가 마이켈(Michael) 방식으로 디히드로피란 카르복시산 알킬 에스테르에 부가될 수 있다. 펩티드의 측쇄와 트랜스에스테르화 반응이 일어날 수 있도록 R 기가 전자를 잡아당기는 기이거나 R 기는 펩티드의 측쇄의 일부일 수 있다. 링커로부터 활성 제제의 방출은 펩티드 카르복실레이트 결합의 가수분해및 이어지는 공동의 탈카르복실화/제거반응에 의해 부여된다.
활성 제제는 공지 기술을 사용하여 펩티드의 N-말단, C-말단 또는 측쇄에 공유결합으로 부착될 수 있다. 활성 제제가 아미노산 (예컨대 티록신, 트리아이오도티로닌, DOPA 등)인 경우에 위에서 기재된 바와 같이 N-말단, C-말단 또는 측쇄에 공유결합으로 부착되는 것에 추가적으로 활성 제제가 펩티드 연결된 방식으로 펩티드 쇄 내에서 산재 혼입될 수 있다. 각 아미노산 NCA's의 혼합물을 중합시켜 아미노산 활성 제제 및 중성 아미노산의 산재 혼입된된 공중합체를 생성하는 것이 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
본 발명의 조성물은 펩티드와 펩티드에 공유결합으로 부착된 활성 제제를 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 활성 제제의 예는 단독으로 또는 표 2에 포함된 다른 활성 제제와 조합으로 표 2에 열거된 활성 제제를 포함하되, 이에 국한되지는 않는다. 당업자라면 쉽게 이해할 수 있는 바 표 2에 열거된 활성 제제는 생물학적 이용성 및(또는) 활성을 촉진하기 위해서 변성된 형태 (예컨대 표 2에 열거된 활성 제제의 소듐염, 할라이드-함유 유도체 또는 HCl 형태)로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 표 2에 열거된 활성 제제의 변형 (즉 염, 할라이드 유도체, HCl 형태)를 포함한다.
<표 2>
아바카비르 술페이트
아바렐릭스
아카르보스
ACE 신경 펩티다제 억제제
아세트아미노펜
아세트아미노펜 및 히드로코돈 비타르트레이트
아세트아미노펜; 코데인 포스페이트
아세트아미노펜; 프로폭시펜 나프실레이트
아세틸살리실산
아시트레틴
활성화된 단백질 C
아시클로비르
아데포비르 디피복실
아데노신
아데노신 A1 수용체 길항제
부신피질 호르몬
AGE 가교 파괴제
Agi 1067
알부테롤
알렌드로네이트 나트륨
알로푸리날
알파 1 프로테이나제 억제제
알프라잘롬
알프로스타딜
Alt 711
알티니클린
아미포스틴
아미오다론
아미트립틸린 HCL
암로디핀 베실레이트
암로디핀 베실레이트; 베나제프릴 HCl
아목시실린
아목시실린; 클라불라네이트 칼륨
암프레나비르
아나그렐라이드 히드로클로라이드
아나리타이드
아나스트로졸
안지오텐신 II 길항제
항진균제
안티센스 올리고뉴클레오티드
아르기닌
아리피프라졸
아스피린, 카리소프로돌 및 코데인
아스테미졸
아테놀롤
아토르바스타틴 칼슘
아토바쿠온
심방 나트륨이뇨 펩티드
아바시마이브
아자티오프린
아젤라스틴 히드로클로라이드
아지트로마이신 탈수화물
바클로펜
Bcx Cw1812
베플록사톤
베나제프릴 히드로클로라이드
벤즈아트로핀 메실레이트
베타메타손
비칼루트아미드
담즙산 수송 억제제
비소프롤롤
비소프롤롤/히드로클로로티아지드
블레오마이신
Bms Cw193884
보센탄
Bpi 21
브로모크립틴
부프로피온 히드로클로라이드
부스피론
부토르판올 타르트레이트
카베르골린
카페인
칼시트리올
칸데사르탄 실렉세틸
칸독사트릴
카페시타빈
카프토프릴
카르밤아제핀
카르바페넴 항생제
카르비도파/레보도파
카르보플라틴
카리소프로돌
카르베딜롤
카스포푼진
Ceb 925
세파클로르
세파드록실; 세파드록실 반수화물
세파졸린 나트륨
세프디니르
세픽심
세포탁심 나트륨
세포테탄 이나트륨
세폭시틴 나트륨
세프포독심 프록세틸
세프로질
세프타지딤
세프티부텐 탈수화물
세푸록심 악세틸
세푸록심 나트륨
셀레콕시브
세팔렉신
세리바스타틴 나트륨
세티리진 히드로클로라이드
D-키로이노시톨
클로르아제페이트 저류물
클로르디아제폭시드
클로로페니르아민 및 히드로코돈
클로르페니르아민
콜레시스토키닌 길항제
콜린성 채널 조정제
콘드로이틴
시클레소나이드
실란세트론
실라스타틴 나트륨; 이미페넴
실로밀라스트
시메티딘
시프로플록사신
시사프라이드
시사트라쿠륨 베실레이트
시스플라틴
시탈로프람 히드로브로마이드
클라리트로마이신
클로미프라민
클로나제팜
클로니딘 HCl
클로피도그렐 비술페이트
클로자핀
코데인
코데인 및 구아이페네신
코데인 및 프로메타진
코데인, 구아이페네신 및 슈도에페드린
코데인, 페닐에프린 및 프로메타진
콜레스티폴 HCl
코니바프탄
시클로벤자프린 HCl
시클로포스프아미드
시클로스포린
달테파린 나트륨
다피탄트
데스모프레신 아세테이트
데소게스트렐; 에티닐 에스트라디올
덱스트로암페트아민 술페이트
덱스트로메토르판
디아세틸모르핀
디아제팜
디클로페나크 나트륨
디클로페나크 나트륨, 미소프로스톨
디시클로민 HCl
디다노신
디곡신
디히드로코데인
디히드로모르핀
딜티아젬 히드로클로라이드
디피리다몰
디발프로엑스 나트륨
D-메틸페니데이트
도세탁셀
돌라세트론 메실레이트 일수화물
도네페질 히드로클로라이드
도파민/D5W
독사조신
독소루비신 히드로클로라이드
둘록세틴
두타스테라이드
에카도트릴
에코피팜
에도데킨 알파 (인터루킨-12)
에파비렌쯔
에미비린
에날라프릴
에나프릴 말레에이트, 히드로클로로티아지드
에닐우라실
에녹사파린 나트륨
에포에틴 알파 재조합체
에프티피바타이드
에르고트아민 타르트레이트
에리트로마이신
에리트로마이신/Sulfsx
에사테놀롤
에스테르화된 에스트로겐; 메틸테스토스테론
접합된 에스트로겐
접합된 에스트로겐; 메드록시프로게스테론 아세테이트
에스트로피페이트
에타네르셉트
에티닐 에스트라디올/노르에틴드론
에티닐 에스트라디올; 데소게스트렐
에티닐 에스트라디올; 레보노르게스트렐
에티닐 에스트라디올; 노르에틴드론
에티닐 에스트라디올; 노르게스티메이트
에티닐 에스트라디올; 노르게스트렐
에틸모르핀
에티드로네이트 이나트륨
에토돌라크
에토포시드
에토리콕시브
엑센딘-4
팜시클로비르
파모티딘
펠로디핀
페노피브레이트
펜레티나이드
펜타닐
펙소페나딘 히드로클로라이드
필그라스팀 SD01
피나스테라이드
플레카이나이드 아세테이트
플루코나졸
플루드로코르티손 아세테이트
플루마제닐
플루오로우라실
플루옥세틴
플루트아미드
플루티카손
플루바스타틴
플루복스아민 말레에이트
폴리트로핀 알파/베타
포르모테롤
포시노프릴
포스페니토인 나트륨
푸로세마이드
가바펜틴
가낙솔론
간시클로비르
간토피반
가스트린 CW17 면역원
위장운동촉진 (gastroprokinetic) 화합물
겜시타빈 히드로클로라이드
겜피브로질
젠타마이신 이소톤
게피론 히드로클로라이드
글라티라머 아세테이트
글리메피라이드
글리피지드
그루카곤 HCl
글루코스아민
글리부라이드
고세렐린
그라니세트론 히드로클로라이드
구아이페네신 및 히드로코돈
할로페리달
헤파린
히마트로핀 메틸브로마이드 및 히드로코돈 비타르트레이트
인간화 모노클로날 항체, hu 1124
휴페르진
히드로클로로티아지드
히드로클로로티아지드; 트리암테렌
히드로코돈
히드로코돈 비타르트레이트 및 페닐프로판올아민
히드로모르폰
히드로모르폰 HCl
히드록시클로로퀸 술페이트
이부프로펜
이부프로펜 및 히드로코돈
이다루비신 HCl
일로데카킨
일로마스타트
이미글루세라세
이미프라민 HCl
인디나비르 술페이트
인플릭시마브
이노시톨
인슐린
인슐린 유사체
인터페론 알파콘-1
인터페론 베타-1a
인터루킨-2
요오딕사놀
요오도티로닌
요오도티로닌 및 티록신
요오프로마이드
요옥사글레이트 메글루민; 요옥사글레이트 나트륨
이프라트로퓸
이르베사르탄
이리노테칸 히드로클로라이드
이소소르바이드 디니트레이트
이소트레티노인
이스라디핀
이타세트론
이트라코나졸
카발락톤
케토코나졸
케톨라이드 항생제
케토프로펜
케토롤라크
케토티펜
라베탈롤 HCl
라미부딘
라미부딘; 지도부딘
라모트리긴
란소프라졸
레플루노마이드
레소피트론
류프롤라이드 아세테이트
레보카르니틴
레보세티리진
레보플록사신
레보티록신
Lfa3tip
린투주마브
리폭시제나제 억제제
리시노프릴
로페르아미드 HCl
로라카르베프
로라타딘
로라제팜
로사르탄 칼륨
로사르탄 칼륨; 히드로클로로티아지드
로바스타틴
Lym 1
대식세포코롤니 자극 인자
마리마스타트
메카세르민
메드록시프로게스테론 아세테이트
메플로퀸 히드로클로라이드
메게스트롤 아세테이트
멜라토닌
메르캅토퓨린
메로페넴
메살아민
메스나
메타크살론
메트포민
메틸디히드로모르피논
메틸페니데이트 HCl
메틸프레드니솔론 아세테이트
메톨라존
메토프롤롤 숙시네이트
메트로니다졸
밀리논 락테이트
미노시클린 HCl
미르타자핀
미소프로스톨
미티글리나이드
미톡산트론 히드로클로라이드
미바쿠륨 클로라이드
모다피닐
모엑세프릴 히드로클로라이드
몬텔루카스트 나트륨
몬텔루카스트 나트륨 및 펙소페나딘 히드로클로라이드
모르핀 술페이트
미코페놀레이트 모페틸
나부메톤
나돌롤
날트렉손
나프록센 나트륨
나라트립탄 히드로클로라이드
네파조돈 히드로클로라이드
넬라라빈
넬피나비르 메실레이트
네시리타이드
네비라핀
니페디핀
니모디핀
니솔디핀
니트로푸란토인, 니트로푸란토인, 거대결정질
니자티딘
노르아드레날린 및 도파민 재유입 억제제
노르아스테미졸
노르에틴드론
노르플록사신
노르트립틸린 HCl
옥트레오타이드 아세테이트
오플록사신
올란자핀
오메프라졸
온단세트론 히드로클로라이드
오프렐베킨
경구 활성 탄수화물
경구 비스테로이드성 항-에스트로겐
오를리스타트
오르페나드린 시트레이트
옥사프로진
옥사제팜
옥시부티닌 클로라이드
옥시코돈 HCl
옥시코돈/APAP
옥시모르폰
파클리탁셀
파고클론
팔리비주마브
파미드로네이트 이나트륨
파리칼시트롤
파록세틴 히드로클로라이드
페메트렉세드
페몰린
페니실린 V
펜토산 폴리술페이트 나트륨
펜토크시필린
페르골라이드
페노바르비탈
페니토인 나트륨
피토세테롤
피오글리타존 히드로클로라이드
피페라실린 나트륨
플레코나릴
폴로크사머 CW188
포사코나졸
칼륨 채널 조정제
프라미펙솔 디히드로클로라이드
프라바스타틴 나트륨
프레드니손
프레가발린
프리미돈
프리노마스타트
프로클로르페라진 말레에이트
프로메타진 HCl
프로포폴
프로폭시펜-N/APAP
프로프라놀롤 HCl
프로유로키나제
슈도에페드린
퀴에티아핀 푸마레이트
퀴나프릴 히드로클로라이드
퀴놀론 항생제
라베프라졸 나트륨
랄록시핀 히드로클로라이드
라미프릴
라니티딘
라놀라진 히드로클로라이드
재조합 간염 백신
렐락신
레마세마이드
레파글리나이드
레피노탄
리바비린
릴루졸
리만타딘 HCl
리스페리돈
리토나비르
리자트립탄 벤크소에이트
로쿠로늄 브로마이드
로페콕시브
로피니롤 히드로클로라이드
로시글리타존 말레에이트
로타바이러스 백신
루비테칸
사그라모스팀
사퀴나비르
사퀴나비르 메실레이트
사트라플라틴
셀레길린 HCl
세르트랄린 히드로클로라이드
세벨라머 히드로클로라이드
세비루마브
시부트르아민 히드로클로라이드
실데나필 시트레이트
심바스타틴
시나풀타이드
시타플록사신
나트륨 채널 차단제
가용성 키메라 단백질 CTLA4Ig
소탈롤 HCl
스파르포스산
스피로놀락톤
스타부딘
수마트립탄
타비모렐린
타목시펜 시트레이트
탐술로신 히드로클로라이드
템아제팜
테노포비르 디소프록실
테폭살린
테라조신 HCl
테르비나핀 히드로클로라이드
테르부탈린 술페이트
테리파라타이드
테트라사이클린
탈리도마이드
테오필린
티오테파
트롬보포이에틴, TPO
티모신 알파
티아가빈 히드로클로라이드
티클로피딘 히드로클로라이드
티파코긴
티라파즈아민
티로피반 히드로클로라이드
티자니딘 히드로클로라이드
토브라마이신 술페이트
톨테로딘 타르트레이트
토목세틴
토피라메이트
토포테칸 HCl
토레세마이드
Tpa 유사체
트라마돌 HCl
트란돌라프릴
트라스투주마브
트라자돈 HCl
트리암테렌/HCTZ
트로글리타존
트로바플록사신 메실레이트
유로키나제
우르소디올
발아시클로비르 히드로클로라이드
발데콕시브
발프로산
발사르탄, 히드로클로로티아지드
발스포다르
반코마이신 HCl
베큐로늄 브로마이드
벤라팍신 히드로클로라이드
베라파밀 HCl
비노렐빈 타르트레이트
비타민 B12
비타민 C
보리코나졸
와르파린 나트륨
크살리프로덴
자피르루카스트
잘레플론
제나레스타트
지도부딘
졸미트립탄
졸피뎀
본 발명은 원하는 가용성, pH 또는 폴딩에 따라 특정 특성을 부여하기 위한, 상이한 활성 제제와 다양한 펩티드의 조합을 허용한다. 유사하게, 특정 수행 특성을 주는 특정 물리화학적 특성을 부여하기 위해 다양한 펩티드가 사용될 수 있다. 본 발명은 활성 제제(들)의 안정성 및 방출 및(또는) 흡착 특성에 관해 유의한 이점을 제공한다. 본 발명의 접합체는 또한 대형 및 소형 분자 둘다의 전달에도 적합하다.
또다른 실시양태에서는, 20 종의 천연 발생 아미노산 중 하나 이상을 개별아미노산, 올리고펩티드, 또는 폴리펩티드로서 사용하여 활성 제제와 함께 형성된 접합체에 특정 안정성, 소화율 및 방출 특성을 부여한다.
또다른 실시양태에서, 활성 제제 접합체는 표적화된 전달을 달성하기 위해 특정 토착 효소와 상호작용하도록 고안된다. 이 접합체는 장의 모든 영역 및 장벽의 특정 부위를 표적으로 하는 전달을 제공한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제 접합체는 표적화된 전달을 달성하기 위해 조성물이 특정 수용체와 상호작용하도록 고안되도록 보조제를 혼입시킬 수 있다. 이러한 조성물은 장의 모든 영역 및 장 벽의 특정 부위를 표적으로 하는 전달을 제공한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 표적 세포에 들어가기 전에 펩티드 접합체로부터 기준 활성 제제으로서 방출된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 사용되는 특정 아미노산 서열은 특정 세포 수용체를 표적으로 하거나 특정 유전자 서열에 의해 인식되도록 고안되지 않는다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 캐리어 펩티드는 인식을 위해 고안되지 않고(거나) 종양 증진 세포에 의해 인식되지 않는다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제 전달 시스템은 활성 제제가 특정 세포내에서 방출될 것을 요구하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 활성 제제 접합체는 다수의 활성 제제가 부착되도록 허용한다. 접합체는 활성 제제 뿐 아니라 활성 제제와 다른 활성 제제의 조합, 또는 전달을 변형시키고, 방출, 표적 전달을 증대시키고(거나), 흡착을 증대시킬 수 있는 다른 변형된 분자의 다수의 부착을 허용하여 추가적인 이점을 제공한다. 예를 들어, 접합체는 또한 보조제와 배합되거나 또는 미소캡슐화될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 조성물은 활성 제제의 생체이용률을 증대시키는 하나 이상의 보조제를 포함한다. 보조제의 첨가는 보조제가 없을 경우 흡수율이 낮은 활성 제제를 사용할 때 특히 바람직하다. 적합한 보조제로는, 예를 들어, 내강내에 아미노펩티다제-N의 촉매 도메인을 잠재적으로 방출시킬 수 있는 효소인 파파인, 쇄자연 막 (Brush Border Membrane (BBM))에서 효소를 활성화시키는 당인식자; 및 펩티드에 부착되어 펩티드의 흡수를 증대시키는 담즙산이 포함된다.
또다른 실시양태에서는, 아미노산, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드의 선택적 부착을 통해 모 약물의 가용성을 증가시켜 흡수를 개선할 수 있다. 가용성의 증가는 용해율의 증가를 초래한다. 약물이 흡수되기 위해서는 용액 중에 있어야 하기 때문에, 그 결과, 흡수될 수 있는 약물의 총량이 증가하여 생체이용률이 증가한다.
또다른 실시양태에서, 조성물은 활성 제제의 전달, 세포 표적화 및 생물학적 반응도의 증대를 비롯한 광범위한 제약학적 적용을 제공한다.
본 발명은 활성 제제의 전달에 있어서 여러 이점을 제공한다. 우선, 본 발명은 위장에서 활성 제제를 안정화시키고 소화를 방지할 수 있다. 또한, 활성 제제의 지연형 또는 서방형 방출에 의해 약리학적 효과가 연장될 수 있다. 서방형 방출은 활성 제제가 펩티드에 공유결합으로 부착되거나 장 점막에 생체접착되는 보조제의 추가적인 공유 결합을 통해 발생할 수 있다. 또한, 상승 효과를 일으키기 위해 활성 제제를 조합할 수 있다.
장관내에서 활성 제제의 흡수는 펩티드에 공유결합으로 부착되거나 또는 첨가된 보조제의 상승 효과에 의해 증대될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 활성 제제의 흡수가, 이하에 캐리어 펩티드의 특정한 예인 수송자 펩티드라고 지칭될, 펩티드에 대한 공유 결합에 의해 증가된다. 또다른 실시양태에서, 수송자 펩티드는 특정 펩티드 수송자를 활성화시킨다. 또다른 실시양태에서, 펩티드 수송자는 PepT1 또는 PepT2 수송자이다. 바람직한 실시양태에서, 수송자 펩티드는 2 개의 아미노산을 함유한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 수송자 디펩티드는 AlaSer, CysSer, AspSer, GluSer, PheSer, GlySer, HisSer, IleSer, LysSer, LeuSer, MetSer, AsnSer, ProSer, GlnSer, ArgSer, SerSer, ThrSer, ValSer, TrpSer, TyrSer의 목록에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 수송자를 인식하거나 또는 활성 수송자에 끌리는 보조제에 대한 활성 제제의 부착을 요구하지 않는다. 본 발명은 또한 특정 작용 부위에 대한 활성 제제의 표적화된 전달을 허용한다.
또다른 바람직한 실시양태에서는, 아미노산 쇄의 길이가 상이한 전달 기준에 적합하도록 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 활성 제제가 서방형 방출되도록 전달한다.
본 발명은 또한 활성 제제가 표적 세포에 들어가기 전에 활성 제제가 아미노산 접합체로부터 기준 활성 제제로서 방출되는 하기 실시양태에 의해 특성화될 수 있다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 이식 및(또는) 주사가 아닌 다른 수단을 통해 제조 및(또는) 투여된다. 본 발명의 실시양태는 바람직하게는 항원 반응을 일으키거나 숙주에서 면역 시스템을 자극하지 않는다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 소화관외의 방법으로 투여되는 조성물을 위해, 무손상 접합체가 시토크롬 P450 (CYP) 3A4의 생체내변환 및 수송자 P-당단백질에 의한 유출을 비롯한 장세포의 초회 대사에 덜 민감할 수 있다. 면역원성 및 대사 효과는 조성물의 3차원 구조의 유지, 이러한 대사 인자의 발현에 대한 역치 이하로의 혈중 수준의 유지 또는 다른 수단을 통해 방지한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 제제는 링커를 사용하지 않고 직접 아미노산에 부착된다.
경구 전달된 약물의 흡수를 예측하기 위해, Caco-2 인간 장 상피 세포의 단일층의 사용이 증가되고 있다. Caco-2 세포는 24 웰 포맷내의 콜라겐-코팅된 웰 표면에서 성장하여 장의 소분절을 나타내는 융합 단일층을 형성한다. 웰은 제거가능하고, 첨단 측부를 나타내는 꼭대기 챔버 (장의 내강쪽 면) 및 기저측부를 나타내는 바닥 챔버 (장막에서 약물 흡수 부위)를 함유한다. 단일층을 가로질러 전기 저항을 시험하여 상피 장벽의 통합성을 모니터링한다. 첨단 측부에 샘플을 첨가하고, 인큐베이션한 후에 기저 챔버의 약물 농도를 분석하여 약물의 흡수를 연구할 수 있다.
소장은 세포외 및 세포내 효소를 둘다 제조하는 고도로 특성화된 상피 세포로 덮인 지극히 넓은 표면적을 갖는다. Caco-2 세포는 또한 소장 상피 세포와 유사한 효소를 방출한다. 합성 펩티드의 소화 모델로서 Caco-2 세포를 사용한 전례는 많지 않다. 그러나, Caco-2 트랜스웰 단일층의 첨단 측부 상의 펩티드로부터의 약물의 방출을 측정할 수 있다. 글루탐산 및 티록신의 공중합체는 Caco-2 단일층을 가로지르는 티록신의 흡수를 증대시켰다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 Caco-2 세포를 사용하여 접합체를 사용하는 방법을 제공한다.
표 3은 펩티드에 공유결합으로 부착된 활성 제제의 목록을 제공한다. 이 표는 또한 활성 제제 접합체의 전형적인 용도 영역의 목록을 제공한다 (<표 3: 활성 제제 및 펩티드 접합체의 목록>).
활성 제제의 전형적인 용도 일반명 펩티드
심혈관 아테놀롤 Glu
심혈관 푸로세마이드 Glu, Ser
심혈관 리시노프릴 Glu
대사 ＆ 내분비학 테트라요오도티로닌 D, E, F, G, I, K, L, M, S, T, V
<표 3 (계속)>
활성 제제의 전형적인 용도 일반명 펩티드
대사 ＆ 내분비학 트리요오도티로닌 Glu
대사 ＆ 내분비학 T4 및 T3 Glu
GI ＆ Coag 메토클로프라미드 Glu
항바이러스 아시클로비르 Glu
항-감염 아목시실린 Glu
심혈관 디곡신 Glu
심혈관 디피리다몰 Glu
심혈관 겜피브로질 Lys
심혈관 로사르탄 Glu
신경학 디발프로엑스 Lys
신경학 가바펜틴 Glu
신경학 레보/카르비도파 Glu
신경학 퀴에티아핀 Glu
신경학 세르트랄린 Glu
중독 치료 날트렉손 E, K, S, ES, EW
중독 치료 메틸날트렉손 Glu
폐 ＆ 알레르기 펙소페니딘 Glu
비뇨생식학 톨테리딘 Glu
항-감염 세팔렉신 Glu
항-감염 시프로플록사신 Glu
항-감염 메살아민 Glu
항-감염 메트로니다졸 Glu
항-감염 프레드니손 Glu
항-감염 랄록시펜 Glu
항바이러스 스타부딘 Glu
항바이러스 잘시타빈 Glu
항바이러스 지도부딘 Glu
항-감염 이부프로펜 Lys
항-감염 나프록센 Lys
항-감염 덱사메타손 Glu
<표 3 (계속)>
활성 제제의 전형적인 용도 일반명 펩티드
OTC 아세트아미노펜 Glu
심혈관 아르기닌 Arg
심혈관 아토르바스타틴 Glu
심혈관 프라바스타틴 Lys
심혈관 심바스타틴 Glu
항-감염 아지트로마이신 Glu
A=알라닌, D=아스파르트산, E=글루탐산, F=페닐알라닌, G=글리신, I=이소루이신, K=리신, M=메티오닌, S=세린, T=트레오닌, V=발린
본 발명의 조성물은 화합물을 당업계에 공지된 제약상 허용가능한 부형제와 배합하여 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 접합체는 액상인 용액 또는 현탁액 중의 분말 또는 결정질 형태로서 사용될 수 있다. 본 발명의 접합체는 국소적으로, 경구, 주사에 의해 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 저류물 이식물로서, 비강내 제제, 흡입제, 또는 항문 좌약을 포함하지만 이에 국한되지 않는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. 주사용 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 다양한 제제화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 접합체는 전달시에 적합한 비히클, 예컨대 멸균수로 재구성하기 위핸 분말 형태일 수 있다. 주사용 조성물에서는, 담체는 전형적으로 멸균수, 염수 또는 또다른 주사용 액체, 예컨대, 근육내 주사용 땅콩 오일을 포함한다. 또한, 다양한 완충제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 국소 적용은 담체, 예컨대 소수성 또는 친수성 기재 중에 제제화되어 수성, 유성의 연고, 크림, 로션을 형성하거나 또는 건조 희석제 중에 제제화되어 분말을 형성할 수 있다. 경구용 조성물은 정제, 캡슐, 경구 현탁액 및 경구 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 경구용 조성물은 담체, 예컨대 통상적인 제제화제를 이용할 수 있고, 서방형 방출 특성 뿐만 아니라 신속한 전달 형태를 포함할 수 있다. 투여량은 치료할 대상의 조건 및 크기, 투여의 경로 및 빈도에 다라 크게 달라진다. 접합체의 투여 방법의 한 실시양태는 경구적 및 비경구적 방법, 예컨대, 정맥내 주입, 정맥내 볼러스 및 근육내 주사를 포함한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 조성물은 미소캡슐화 작용제를 혼입한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 섭취가능한 정제 또는 캡슐, 이식가능한 장치,피부 패취, 설하 제제, 피하 제제, 정맥내 제제, 복강내 제제, 근육내 제제 또는 경구용 현탁액의 형태이다. 가장 바람직하게는 조성물이 경구 전달된다.
적용 전체에서 도면들은 상이한 관능기를 통해 본 발명의 상이한 실시양태에서 생성된 다양한 펩티드 접합체에 활성 제제를 부착시키는 일반적인 반응식을 설명한다. 당업계의 숙련자는 비제한적인 실시예인 반응식으로부터 다른 활성 제제를 다른 펩티드에 접합시키는데 필요한 다른 시약, 조건 및 특성을 인식할 것이다. 도면들은 또한 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드 및 펩티드 활성 제제 접합체가 각각 n=0일 때 아미노산을 나타내고 n > 1일 때 다른 펩티드 실시양태를 나타내는, 활성 제제 접합체의 길이와 관련된 본 발명의 상이한 실시양태를 나타낸다.
I 펩티드에 대한 활성 제제의 N-말단 부착
펩티드에 대한 활성 제제의 N-말단 부착은 복수개의 활성 제제 관능기를 통해 형성될 수 있다. 활성 제제 관능기의 비제한적인 실시예는 알콜기, 카르복실산기, 아민기 또는 다른 반응성 치환체를 포함한다. 펩티드에 대한 N-말단 부착을 위한 바람직한 활성 제제 부착 관능기에는 카르복실산, 케톤 및 알데히드가 포함된다. N-말단에서의 부착이 알콜 또는 그의 동등물, 또는 아민 또는 그의 동등물로 이루어질 경우, 전형적으로 관능기 및 활성 제제 사이에 링커의 삽입이 요구된다.
임의의 아미노산이 펩티드/활성 제제 접합체의 N-말단으로서 사용될 수 있다. 부착을 위해 바람직한 아미노산으로는 글루탐산, 아스파르트산, 세린 및 리신이 포함된다. 하기의 N-말단에 부착된 활성 제제의 특정 실시예는 예시만을 목적으로 하며 본 발명의 특정 활성 제제, 아미노산 또는 이들의 조합에 국한하지 않는다. N-말단 부착에 바람직한 약물은 전형적으로 접합을 위한 카르복실산 또는 무기 관능기를 제공한다. 예를 들어, 이부프로펜, 푸로세마이드, 겜피브로질, 나프록센이 N-말단에 부착될 수 있다.
하기의 반응식은 활성 제제를 N-말단에 부착시키는 방법을 도시한다. 이 도면들과 절차들은 활성 제제를 펩티드의 N-말단에 부착시키는 일반적인 반응식을 설명한다.
(i) 일반적인 메카니즘 및 N-말단에 대한 산 약물 부착의 접합의 설명
- 산 약물/N-말단 반응식-
R'=약물 상의 산 관능기에 부착된 라디칼 잔기
R=아미노산 또는 펩티드의 측쇄
HOBt=히드록시벤조트리아졸
DIPC=디이소프로필카르보디이미드
도시된 바와 같이, 산 생활성 제제를 질소하에서 DMF 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 디이소프로필카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸로 처리한 후에, 아민 캐리어 펩티드로 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 수시간 동안 교반하고, 우레아 부산물을 여과하고, 생성물을 에테르 중에 침전시키고, 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 또는 투석을 사용하여 정제하였다.
( ii ) 일반적인 메카니즘 및 N-말단에 대한 알콜 약물 부착의 접합의 설명
- 알콜 약물/N-말단 반응식-
R'= 약물 상의 알콜 관능기에 부착된 라디칼 잔기
R = 아미노산 또는 펩티드의 측쇄
도시된 바와 같이, 상기 알콜과 트리포스겐을 조합하여 클로로포르메이트를 제조하고, 이것은 펩티드의 N-말단과 반응하여 카르바메이트를 제조하였다. 이에따라, 알콜 생활성 제제를 질소하에서 건조 DMF 중의 트리포스겐으로 처리하였다. 이어서, 적합하게 보호된 캐리어 펩티드를 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 에테르 중에 침전시켰다. 조생생물을 적합하게 탈보호시켜 GPC로 정제하였다.
다른 용매, 활성화 작용제, 공촉매 및 염기를 사용할 수 있다. 다른 용매의 예로는 디메틸술폭시드 (DMSO), 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 또는 클로린화 용매, 예컨대 클로로포름 (CHCl3)이 포함된다. 다른 활성화 작용제의 예로는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 티오닐 클로라이드가 포함된다. 또다른 공촉매의 예로는 N-히드록시숙신이미드 (NHS)가 있다. 염기의 예로는 피롤리디노피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 (Et3N) 또는 트리부틸아민이 포함된다.
I: A- 실시예 : 카르복실산을 통한 폴리 (세린)의 N-말단에 대한 푸로세마이드의 부착
이하의 실시예는 펩티드의 N-말단에 대한 아미노산 활성 제제의 부착을 설명한다. 실시예는 푸로세마이드에 부착되는 폴리Ser을 사용한다.
시약 중량 MW 몰당량
1. 푸로세마이드-OSu 0.197 g 427.7 1
1. Ser(OtBu) 0.330 143 per 잔류물 5
1. N-메틸 모르폴린 0.51 ㎖ 101 10
1. N-메틸 피롤리디논 5 ㎖
2. 95％ TFA/H2O 20 ㎖
N-메틸 피롤리디논 (NMP) 중의 pSer(OtBu)의 용액에 푸로세마이드-OSu 및 N-메틸 모르폴린 (NMM)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체 물질이 잔류하여 반응물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 물 (50 ㎖)에 넣고, 고체를 여과수집하여 건조시켰다 (0.480 g, 수율 86％).
상기 물질에 95％ TFA/H2O를 첨가하여 pSer(OtBu)를 탈보호시켰다. 생성된 암색 용액을 밤새 교반하였다. 이어성, 용매를 제거하고, NaHCO3(포화 용액)을 첨가하고, 조생성물을 초미세여과법 (YM1)으로 정제하여 암록색 고체로서 푸로세마이드-pSer (0.101 g)을 수득하였다.
I: B- 실시예 : 카르복실산을 통한 GluGlu 의 N-말단에 대한 에날리프릴의 부착
에날리프릴-Glu-Glu의 합성
건조 DMF 7 ㎖ 중의 에날리프릴 말레에이트 (0.200 g, 406 μmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.164 g, 1217 μmol), Glu(OtBu)Glu(OtBu)OtBu (0.560 g, 1217 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.210 ㎖, 1217 μmol)에 O-(1H-벤조트리아졸-1일)N,N,N',N'테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.461 g, 1217 μmol)를 첨가하였다. 아르곤하에서 16시간 동안 교반한 후에, 포화 NaCl (수성) 40 ㎖를 흑색 용액에 첨가하였다. 반응물을 EtOAc 2×10 ㎖ (유기물과 함께 암색으로 착색됨)로 추출하였다. 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전증발시켜 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO21:0-60:1-40:1-30:1-20:1-10:1)로 정제하여 황색 검으로서 에날리프릴-Glu(OtBu)Glu(OtBu)OtBu을 수득하였다 (0.231 g, 54％).
에날리프릴-Glu(OtBu)Glu(OtBu)OtBu (0.172 g, 214 μmol)를 트리플루오로아세트산 9.5 ㎖ 및 H2O 0.5 ㎖와 함께 7.5시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발시켜 제거하고, 잔류물을 진공건조하였다.
II 펩티드에 대한 활성 제제의 C-말단 부착
펩티드에 대한 활성 제제의 C-말단 부착은 복수개의 활성 제제 관능기를 통해 형성될 수 있다. 관능기에는 아민 및 그의 동등물 및 알콜 및 그의 동등물이 포함된다. C-말단에 활성 제제를 연결하는데는 임의의 아미노산이 사용될 수 있으나, 글루탐산, 아스파르트산, 세린 및 리신이 바람직한 아미노산이다. C-말단 부착을 위한 바람직한 활성 제제는 알콜 및 아미노 관능기를 갖는 활성 제제가다. 더욱 바람직한 활성 제제에는 아테놀롤, 메트로폴롤, 프로파놀롤, 메틸페니데이트 및 세르트랄린이 포함된다.
이하의 반응식은 C-말단에 대한 활성 제제의 부착을 도시한다. 당업계의 숙련자는 비제한적인 실시예인 반응식으로부터 다른 활성 제제를 접합시키는데 필요한 다른 시약, 조건 및 특성을 인식할 것이다.
이 도면 및 절차는 펩티드의 C-말단에 아민 활성 제제를 부착시키는 일반적인 반응식을 설명한다. 이하의 반응식에서는 캐리어 펩티드를 질소하에서 DMF 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 용액을 디이소프로필카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸로 처리한 후에, 아민 생활성 제제로 처리하였다. 이어서, 반응물을 수시간 동안 실온에서 교반하고, 우레아 부산물을 여과하고, 생성물을 에테르 중에 침전시키고, GPC 또는 투석을 사용하여 정제하였다.
- 아민 약물/C-말단 반응식-
R'=약물 상의 산 관능기에 부착된 라디칼 잔기
R=아미노산 또는 펩티드의 측쇄
HOBt=히드록시벤조트리아졸
DIPC=디이소프로필카르보디이미드
이하의 C-말단에 부착된 활성 제제의 특정 실시예는 예시만을 목적으로 하며본 발명의 특정 활성 제제, 아미노산 또는 이들의 조합에 국한하지 않는다.
II : A- 실시예 : L-글루탐산 NCA 의 아민-개시된 중합반응
이 실시예는 아민 활성 제제가 아미노산 NCA의 중합반응을 개시하는 과정을 일반적으로 설명하는데 사용될 수 있다. 하기 절차는 아민 관능기를 통해 아테놀롤의 폴리글루탐산 접합체를 성공적으로 합성하는데 사용되었다. 또한 아테놀롤이 알콜 활성 제제가고 아미노산 NCA의 중합반응을 개시할 수 있음에 유념해야 한다. 이 절차는 본원에 기재된 다른 아민 약물에 쉽게 적용될 수 있다.
MW (g.mol-1) 266.3 173 1538 (n=10)
질량 (mg) 77 500 446 = 100％
mmole 0.29 2.89 0.29
동등물 1 10 1
표 4는 전형적인 아테놀롤의 제조에 사용될 상대적 비율을 설명한다. 아미노산 NCA의 중합반응을 개시하는데 사용될 다른 아민 약물은 유사한 비율을 이용하는 것으로 기대될 것이다.
당업계의 숙련자는 원하는 결과를 달성하기 위해 이용할 수 있는 다른 용매, 비율 및 반응 조건을 인식할 것임에도 불구하고, 상기 절차를 이하에 추가로 기재하였다. DMF는 무수 디메틸포름아미드이고, 알드리치 (Aldrich)에서 구입하였다.방출기구는 사용하기 전에 오븐에서 건조시켰다. Glu-NCA (500 mg, 2.89 mmole)를 DMF 4 ㎖ 중에 용해시키고, 아르곤하, 기체 주입 튜브가 장착된 15 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에서 교반하였다. DMF 1 ㎖ 중에 용해된 아테놀롤을 이 Glu-NCA 용액에 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 방출 아민 개시자가 없어질 때까지 실시할 수 있다. 이 반응에서, TLC는 실리카 플레이트를 사용하고 20％ 에틸 아세테이트 중의 메탄올로 용출하여 실시하였다. 반응물을 10％ 물 중의 중탄산나트륨 (pH = 8) 20 ㎖에 부어 켄칭하였다. 물을 메틸렌 클로라이드 3×20 ㎖ 및 에틸 아세테이트 3×20 ㎖로 세척하였다. 수성층을 모아서 6 N 염산 (HCl)으로 pH 6으로 하고, 회전증발시켜 부피를 약 20 ㎖로 감소시켰다.
이어서, 이 용액을 냉장고에서 3시간 초과 동안 냉각시켰다. 이어서, 중합체 생성물을 침전시키기 위해 6 N HCl을 사용하여 수용액을 약 pH 2로 산성화시키고, 1 내지 2시간 동안 냉장고에 다시 넣었다. 현탁액을 10 ㎖ 시험관에 조금씩 붓고 침전에 시험관 바닥에 고체 덩어리를 형성할 때까지 15분 동안 원심분리하고, 이것으로부터 물을 경사분리하였다 (일반적인 절차의 이 시점에서, 고체를 필터 퍼넬을 통해 여과하고 산성수로 세척하는 것이 바람직하다. 아테놀롤에서는 고체가 여과하기에 너무 얇아서 원심분리를 사용하였다.). 이어서, 고체를 산성수 (약 pH 2) 중에 재현탁하고, 진탕한 후에, 다시 원심분리하고 물을 경사분리하였다. 이 절차를 1회 더 반복하여 총 3회 세척하였다. 이어서, 고체를 고진공에서 밤새 건조시켜 중합체 262 mg (59％)을 수득하였다. NMR 분석에 따르면 Glu/아테놀롤 비는 약 30/1이었다.
II : B- 실시예 : 아민 결합을 통한 ( Glu ) n - 세팔렉신의 제조
이하의 실시예는 펩티드의 C-말단에 대한 아미노산 활성 제제의 부착을 설명한다. 실시예는 세팔렉신에 부착되는 폴리Glu를 제조하기 위해 글루탐산 NCA를 사용한다. 단일 아미노산에 부착된 세팔렉신은 과량의 세팔렉신을 절차에 추가한다면 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
Glu(OtBu) NCA (1.000 g, 4.4 mmol) 및 세팔렉신·HCl (0.106 g, 0.3 mmol)을 무수 DMF (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 실온의 아르곤하에서 교반하였다. 3일 후에, 용매를 진공에서 회전증발시켜 제조하였다. 이어서, 생성된 고체를 아르곤하에 둔 후에, 디옥산 (2 ㎖) 중의 4 N HCl에 용해시키고, 이어서, 실온의 아르곤블랭킷하에서 교반하였다. 1시간 후에, 디옥산 및 HCl을 진공에서 회전증발시켜 제거하였다. 이어서, 고체를 메탄올 (2 ㎖) 중에 현탁하고, 1회 더 회전증발로 건조시켜 잔류 HCl 및 디옥산을 제거하였다. 이어서, 이 물질을 메탄올 (2 ㎖) 중에 재현탁하고, 물 (20 ㎖)을 첨가하여 침전시켰다. 이어서, 수성 현탁액을 4 ℃에서 4시간 동안 저장하고, 고체를 원심분리하여 단리하였다. 이어서, 펠렛화된 물질을 진공에서 밤새 건조시켰다. 이 과정으로 수득한 (Glu)n및 (Glu)n-세팔렉신의 혼합물 (464 mg)을 MALDI로 측정하였다. MALDI는 중합체 (Glu)7-13및 (Glu)5-14-세팔렉신의 혼합물임을 가리켰다. 다른 쇄-길이도 존재할 수 있으나 MALDI 스펙트럼에서 선명하게 보이지 않았다. 역상 HPLC (265 nm 검출,C18 컬럼, 16％ MeOH/4％ THF/80％ 물 이동상)에 의하면 단리된 물질 중에는 방출 세팔렉신이 존재하지 않았다. HPLC내의 "물"은 실질적으로 0.1％ 헵탄술폰산 및 1.5％ 트리에틸아민의 수성 완충액을 지칭한다.
II : C- 실시예 : 폴리Glu - 아테놀롤의 합성
하기 절차를 사용하여 아테놀롤의 폴리글루탐산 접합체를 성공적으로 합성하였다.
MW (g.mol-1) 266.3 173 2202 (n=15)
질량 (mg) 616 2000 1307=100％
mmole 2.31 11.56 0.77
동등물 1 5 0.33
DMF 는 무수 디메틸포름아미드이고 , 알드리치에서 구입하였다.
방출기구는 사용하기 전에 오븐에서 건조시켰다.
Glu-NCA (2 g, 11.56 mmole)를 DMF 8 ㎖ 중에 용해시키고, Ar하의 기체 주입 튜브가 장착된 25 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에서 교반하였다. DMF 2 ㎖ 중에 용해된 아테놀롤을 이 Glu-NCA 용액에 첨가하고, 실온에서 93시간 동안 교반하였다. 반응 개시시에 기포가 관찰되었다. DMF를 회전증발에 의해 감소시키고, 둥근바닥 웰을 물로 세정하면서 오일을 125 ㎖ 에를렌마이어 (Erlenmeyer)에 옮겼다. 1 N HCl로 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 이어서, 이 용액 (총부피 60 ㎖)을 냉장고에서 3시간 초과 동안 냉각시켰다. 현탁액을 소결 방출 퍼넬을 통해 여과하고, 메탄올 중의 1％ AcOH 3×30 ㎖에 이어서 에탄올 3×30 ㎖로 세척하였다. 이어서, 고체를 고진공에서 밤새 건조시켜 중합체 892 mg (68％)을 수득하였다. NMR 분석은 Glu/아테놀롤의 비가 약 15/1임을 가리켰다. 이것은 아테놀롤의 N-이소프로필 치환체상의 메틸기 (6 개의 양성자) 및 Glu의 β및 γ 양성자 (각각 2 개)의 상대적인 통합에 기초한 것이다.
II : D- 실시예 : [ Glu ] 15 - 카르바도파의 합성
건조 디메틸포름아미드 4 ㎖ 중에 용해된 카르바도파 50 mg (0.22 mmole)에 GluNCA 573 mg (3.3 mmole)을 첨가하였다. H2O (pH = 2.0) 12 ㎖를 첨가한 후에, H2O (pH = 2) 100 ㎖를 더 첨가하여 용액을 초미세여과하였다 (재생 셀룰로스, 밀리포어 (Millipore), YM1, NMWL = 1000). 생성된 침전을 여과수집하고, H2O 30 ㎖로 세척하고, 실온에서 진공건조시켜 연갈색 분말 268 mg을 수득하였다.1H NMR로 측정한 Glu에 대한 카르바도파의 비는 1:4였다.1H NMR (500 MHz, DMSO) 피크 배정은 하기와 같다: δ6.61-6.58 (방향족, 카르바도파), 6.47-6.41 (방향족, 카르바도파), 4.25 (α, Glu), 2.25 (γ, Glu), 2.00-1.65 (β, Glu), 1.11 (CH3, 카르바도파).
II : E- 실시예 : 중합반응의 출발 합성단위체 ( synthon )로서의 약물- Glu 접합체의 제조
이하의 실시예는 C-말단 부착에 대한 설명이다. 실시예는 바람직한 실시양태 중 하나인 활성 제제에 단일 아미노산을 부착시키는 방법을 설명한다. 실시예는 또한 추가적인 아미노산이 첨가되어 원하는 펩티드를 생성할 수 있는 활성 제제/아미노산 접합체를 제공한다. 펩티드의 바람직한 실시양태에는 글루탐산 및 N-아세틸시스테인의 공중합체가 포함된다.
비1차 아민 약물 후보를 사용하는 활성 제제-폴리-Glu 접합체의 형성에는 중합반응 전에 활성 제제/아미노산 합성단위체의 형성이 요구될 수 있다. 먼저 활성 제제를 Glu에 접합시킨 후에, 이 합성단위체를 사용하여 커플링을 개시하는 하기 반응식을 사용하였다. 이 프로토콜의 실시예는 또한 세르트랄린, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤에 적용할 경우를 설명하였다.
II : F- 세르트랄린에 Boc - Glu ( OtBu )-OH를 커플링하기 위한 프로토콜
Boc-Glu(OtBu)-OH (0.44 g, 1.46 mmol) 및 PyBOP (0.84 g, 1.60 mmol)를 건조 DMF (15 ㎖) 중에 교반하면서 용해시켰다. DIEA (0.31 ㎖, 1.75 mmol)를 첨가하고, 아미노산 유도체를 15분 동안 활성화시켰다. 세르트랄린 히드로클로라이드 (0.50 g, 1.46 mmol)를 교반 중인 혼합물에 첨가한 후에, DIEA 0.31 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 탈거하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 EtOAc (100 ㎖) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 10％ HCl (3×30 ㎖), 포화 NaHCO3, 4 M NaHS04및 염수 (각각 2×30 ㎖)로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 회전증발에 의해 제거하였다.연갈색 오일을 수득하였다. 오일을 수회 진공건조시키고, 생성물을 EtOAc/헥산 1:5 내지 1:4 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획물을 모아서 다시 용매를 회전증발에 의해 제거하여 최종 생성물인 세르트랄린-NH-C(O)-Glu-NH3+ 0.85 g (99％)을 수득하였다. 이것을 수회 진공건조시켰다.
II : G- 폴리Glu - 프로프라놀롤의 합성
(i) 프로프라놀롤에 Boc - Glu ( OtBu )-OH를 커플링시키기 위한 프로토콜
Boc-Glu(OtBu)-OH (0.44 g, 1.46 mmol) 및 PyBOP (0.84 g, 1.60 mmol)를 건조 DMF (15 ㎖) 중에 교반하면서 용해시켰다. DIEA (0.31 ㎖, 1.75 mmol)를 첨가하고, 아미노산 유도체를 15분 동안 활성화시켰다. 프로프라놀롤 히드로클로라이드 (0.43 g, 1.46 mmol)를 교반 중인 혼합물에 첨가한 후에, DIEA 0.31 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 탈거하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 EtOAc (100 ㎖) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 10％ HCl (3×30 ㎖), 포화 NaHCO3, 4 M NaHS04, 및 염수 (2×30 ㎖, 각각)로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 회전증발에 의해 제거하였다. 연갈색 오일을 수득하였다. 오일을 수회 진공건조시키고, 생성물을 EtOAc/헥산 1:5 내지 1:4 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획물을 모아서 다시 용매를 회전증발에 의해 제거하여 최종 생성물인 프로프라놀롤-NH-C(O)-Glu-NH3+를 수득하였다. 이것을 수회 진공건조시켰다.
( ii ) 프로프라놀롤 - Glu로 Glu - NCA 중합반응을 개시하기 위한 프로토콜
상기 합성단위체를 아테놀롤에 제공된 것과 유사한 반응에 사용하였다.
II : H- 실시예 : 폴리Glu - 메트로프롤롤의 합성
이 합성은 폴리Glu-프로프라놀롤에서 설명된 것과 동일하다.
II : I- 실시예 : 폴리Glu - 프레드니손의 제조
이하의 실시예는 Glu-NCA의 중합반응을 개시하여 C-말단 에스테르/약물 접합체를 제조하는 알콜을 설명한다.
건조 DMF 4 ㎖ 중의 GluNCA (0.128 g, 738 μmol)에 Glu(21-프레드니손) (0.045 g, 92 μmol)을 첨가하였다. Ar하에서 68시간 동안 교반한 후에, H2O 30 ㎖를 첨가하였다. 1 N HCl로 반응물을 pH 4로 산성화시키고, 진공농축시켰다. NMR (DMSO) 분석은 Glu:프레드니손 비가 13:1임을 가리켰다.
II : J- Glu - 푸로세마이드의 제조
이것은 펩티드의 C-말단에 부착된 술폰아미드의 실시예이다.
시약 MW 중량 mmole 몰당량
푸로세마이드 330.7 1.98 g 1.2 1.2
Boc-Glu(OtBu)-OSu 400 2.00 g 1.0 1.0
NMM 101 0.17 ㎖ 1.5 1.5
디옥산 - 45 ㎖ - -
Glu - 푸로세마이드
디옥산 중의 푸로세마이드의 용액에 NMM에 이어서 Boc-Glu(OtBu)-OSu를 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHC03(25 ㎖)로 켄칭하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 제조 HPLC (페노메넥스 루나(Phenomenex Luna)C18, 30×250 mm, 5 μM, 100 Å; 구배: 70 0.1％ TFA-물/30 0.1％ TFA-MeCN →0/100 0-15분; 30 ㎖/분)로 정제하였다. 고체를 백색 분말로서 수집하였다 (0.054 g, 수율 9％):
II : K- 히드로코돈의 에놀레이트를 통한 Ala-Pro- 히드로코돈의 제조
시약 MW 중량 mmole 몰당량
Pro-히드로코돈 468 0.25 g 0.53 1.0
Boc-Ala-OSu 286 0.33 g 1.2 2.26
NMM 101 0.50 ㎖ 5.38 10.2
DMF - 10 ㎖ - -
Ala-Pro- 히드로코돈
DMF 중의 Pro-히드로코돈의 용액에 NMM에 이어서 Boc-Ala-OSu를 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHC03(25 ㎖)로 켄칭하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 제조 HPLC (페노메넥스 루나C18, 30×250 mm, 5 μM, 100 Å; 구배: 100 물/0 0.1％TFA-MeCN →0/100; 30 ㎖/분)로 정제하였다. 고체를 연황색 분말로서 수집하였다 (0.307 g, 수율 85％):
Boc-Ala-Pro-히드로코돈 (0.100 g)에 디옥산 중의 4 N HCl 10 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 최종 생성물을 진공건조시켰다. 황색 분말로서 고체를 수집하였다 (0.56 g, 수율 71％) :
II : L-Leu- 히드로코돈의 제조
시약 MW 중량 mmole 몰당량
1. 히드로코돈 299 1.00 g 3.34 1.0
1. THF 중의 LiN (TMS)2 1M 10.5 ㎖ 10.5 3.15
1. THF - 25 ㎖ - -
2. Boc-Leu-OSu 328 3.28 g 10.0 3.0
Leu- 히드로코돈
THF 중의 히드로코돈의 용액에 THF 중의 LiN(TMS)2를 주사기로 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 5분 동안 교반한 후에, Boc-Leu-OSu를 첨가하였다. 생성된반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 6 M HCl로 반응물을 pH 7로 중화시켰다. 용매를 제거하였다. 조물질을 CHCl3(100 ㎖)에 넣고, 포화 NaHCO3(3×100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 고체를 황색 분말로서 수집하였다 (1.98 g, 수율 95％):
Boc-Leu-히드로코돈에 디옥산 중의 4 N HCl 25 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 최종 생성물을 진공건조시켰다. 고체를 황색 분말로서 수집하였다 (1.96 g, 수율 97％):
II : M- Gly - Gly -Leu- 히드로코돈의 제조
시약 MW 중량 mmole 몰당량
Leu-히드로코돈 484 2.21 g 4.56 1.0
Boc-Gly-Gly-OSu 329 3.00 g 9.12 2.0
NMM 101 5.0 ㎖ 45.6 10
DMF - 100 ㎖ - -
Gly - Gly -Leu- 히드로코돈
DMF 중의 Leu-히드로코돈의 용액에 NMM에 이어서 Boc-Gly-Gly-OSu를 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조물질을 제조 HPLC (페노메넥스 루나C18, 30×250 mm, 5 μM, 100 Å; 구배: 90 물/10 0.1％ TFA-MeCN →0/100;30 ㎖/분)로 정제하였다. 고체를 연황색 분말로서 수집하였다 (2.08 g, 수율 73％):
Boc-Gly-Gly-Leu-히드로코돈 (2.08 g)에 디옥산 중의 4 N HCl 50 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 최종 생성물을 진공건조시켰다. 황색 분말로서 고체를 수집하였다 (1.72 g, 수율 86％):
II : N- Gly - Gly - Gly - Gly -Leu- 히드로코돈의 제조
시약 MW 중량 mmole 몰당량
Gly-Gly-Leu-히드로코돈 599 0.580 g 0.970 1.0
Boc-Gly-Gly-OSu 329 0.638 g 1.94 2.0
NMM 101 1.06 ㎖ 9.70 10
DMF - 20 ㎖ - -
Gly - Gly - Gly - Gly -Leu- 히드로코돈
DMF 중의 Gly-Gly-Leu-히드로코돈의 용액에 NMM에 이어서 Boc-Gly-Gly-OSu를 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조물질을 제조 HPLC (페노메넥스 루나C18, 30×250 mm, 5 μM, 100 Å; 구배: 85 물/15 0.1％ TFA-MeCN →50/50; 30 ㎖/분)로 정제하였다. 고체를 연황색 분말로서 수집하였다 (0.304 g, 수율 37％).
Boc-Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-히드로코돈 (0.304 g)에 디옥산 중의 4 N HCl 25 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 최종 생성물을 진공건조시켰다. 황색 분말로서 고체를 수집하였다 (0.247 g, 수율 97％):
III. 약물의 펩티드로의 측쇄 -부착
활성 제제의 펩티드 측쇄로의 부착은 접합에 사용되는 활성 제제 또는 아미노산로부터 선택될 수 있는 관능기의 복수의 조합을 통해 형성될 수 있다. 활성 제제가 N-말단 또는 C-말단에 접합되며 이 때 아미노산의 관능기가 각각 아민 또는 카르복실레이트기로 제한되는 경우, 측쇄-부착은 특정 아미노산 측쇄 관능기의 선택에 있어 변화를 허용한다. 또한, 적용가능한 경우, 활성 제제 관능기는 부착에 활용되는 아미노산 측쇄에 부합하도록 선택될 수 있다. 관능기는 접합에 활용되는펩티드의 측쇄상의 관능기에 따라 달라진다. 측쇄-부착의 다양성은 임의의 활성 제제가 적절한 관능기를 갖는 아미노산의 측쇄에 직접 부착될 수 있게 한다. 알콜, 아민 및(또는) 카르복실산을 함유하는 활성 제제는 부착을 통해 직접 수정될 수 있고, 선택된 아미노산의 측쇄를 지시할 수 있다. 이들 관능기가 결여된 활성 제제의 경우, 링커의 혼입은 알콜, 아민 또는 카르복실산을 함유하는 것이 바람직하다.
부착 및(또는) 펩티드를 생성하는데 사용되는 더욱 바람직한 아미노산은 글루탐산, 아스파르트산, 세린, 리신, 시스테인, 트레오닌 및 글루타민이다. 단독중합체가 종종 사용되지만, 이종중합체가 특정한 성능 파라미터를 부여하는데 사용될 수 있다. 이들 이종중합체는 다양한 사슬 길이 및 이질도를 가질 수 있다. 바람직한 예는 Leu-Ser, Leu-Glu를 포함하는 디펩티드, Glu 및 Leu의 단독중합체, 및 (Glu)n-Leu-Ser의 이종중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
산 약물에 대한 측쇄 부착 접합의 예는 하기 반응식으로 나타내어진다:
하기 예는 산 약물의 측쇄-부착을 나타낸다. 이 경우, 나타내어진 아미노산은 리신이다:
아민 약물에 대한 측쇄 부착 접합의 예는 하기 반응식으로 나타내어진다:
알콜 약물에 대한 측쇄 부착 접합의 예는 하기 반응식으로 나타내어진다:
하기 예는 펩티드의 측쇄로의 아미노산 활성 제제의 부착에 대한 일반적인 과정을 기재하고 있다. 실시예 III:A 내지 III:G는 알콜기를 통한 펩티드로의 활성 제제의 부착을 기재하고 있다. 그 예중 하나는 날트렉손의 아스파르트산으로의 부착을 기재하고 있는 반면, 다른 것들은 글루탐산에 부착된 상이한 활성 제제를 나타낸다. 실시예 III:H 내지 III:I는 천연 발생 아미노산중 하나, 이 경우 Glu가 NCA 방법 또는 펩티드 합성기의 사용을 통한 펩티드중으로의 후속 혼입을 위해 글루탐산 유도체로 전환하는 것을 예시하고 있다. 실시예 III:J는 천연 발생 아미노산중 하나, 이 경우 Glu가 NCA 방법 또는 펩티드 합성기의 사용을 통해 선형 또는 수상 펩티드중으로 추가 혼입될 수 있는 글루탐산 유도체로 전환되는 것을 추가 예시하고 있다. 실시예 III:K 내지 III:N은 아미노산의 측쇄에 부착된 카르복실산을나타낸다. 본 실시예에서, 활성 제제는 아미노기를 통해 폴리리신에 부착된다. 실시예 III:O는 폴리글루탐산의 측쇄에 부착된 술폰아미드를 기재하고 있다.
하기 측쇄 부착물에 부착된 활성 제제의 구체적인 예는 단지 예시하기 위한 것이며 본 발명을 특정한 활성 제제, 아미노산 또는 이들의 조합물로 한정하기 위한 것은 아니다. 당업자의 숙련자는 본 발명의 개시 내용으로부터 펩티드의 측쇄에 부착될 수 있는 다른 활성 제제를 인식할 것이다.
III:A - 알콜기를 통한 활성 제제의 펩티드 측쇄로의 부착
시약 MW 몰 당량
1. 폴리(글루탐산) 잔기당 128 잔기당 1
1. PyBrOP 466 0.2 내지 2.0
1. N-메틸 모르폴린 101 2.1 내지 3.1
1. DMF - -
2. 알콜을 갖는 약물 - 0.3 내지 2.0
2. N-메틸 모르폴린 101 1.3 내지 3.1
2. DMAP 122 0.1 내지 2.0
DMF중 폴리(글루탐산)의 용액에 N-메틸 모르폴린 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 내지 60분 동안 교반하였다. 이 시간 후, N-메틸 모르폴린 및 DMAP를 첨가한 후, 약물을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온 또는 60℃에서 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매 및 과량의 염기를 감압 증발을 사용하여 제거하였다. 그 후, 물, 메탄올 또는 i-프로판올을 가하고, 생성된 고체를 수집하고, NaHCO3(포화)에 용해시켰다. 조 생성물을 한외여과를 이용하여 정제하였다. 그 후, 생성물을 산 침전, 메탄올 침전, 아세톤 침전 또는 감압하의 물의 제거를 이용하여 한외여과로부터 수집하였다.
III:B - 실시예:날트렉손 유도체
(i) Boc - Glu ( Nal )- OtBu :
하기 실시예는 상이한 알콜 활성 제제가 글루탐산의 측쇄에 부착되어 새로운 에스테르 결합을 생성하는 것을 기재하고 있다.
고체 Boc-Glu-OtBu (0.96 g, 3.18 mmol), 날트렉손 (1.00 g, 2.65 mmol) 및 PyBrop (1.73 g, 3.71 mmol)를 무수 DMF 5 ml에 용해시키고, 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 건조 N-메틸모르폴린(1.08 ml, 9.81 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 아르곤하에 계속 교반하였다. 2일 후, 추가 Boc-Glu-OtBu (0.096 g, 0.32 mmol), PyBrop (0.173 g, 0.37 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.10 ml, 0.981 mmol)을 가하였다. 추가 2일 후, 용매를 고진공하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 그 후, 생성된 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 생성된 유기 용액을 포화 NaCl 2×20 ml, 10％ Na2CO33×20 ml로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 최종 세척하였다. 유기 용액을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 실리카상으로 흡착시켰다. 그 후, 순수한 날트렉손 접합된 아미노산(0.486 g, 0.78 mmol, 29％)을 플래쉬 크로마토그래피 및 CHCl3중 0 내지 1.5％ CH3OH의 구배에 의해 단리하였다. 단리된 물질의 순도는 TLC(6:1 CH3OH:CHCl3)에 의해 측정하고, 1H NMR은 아미노산 잔기 및 날트렉손 둘다의 존재를 확인하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ6.81(d, 1H, 날트렉손 방향족), 6.63 (d, 1H, 날트렉손 방향족), 4.3-4.2(m, 1H, 글루탐산 α-양성자), 1.7-1.3(bs, 18H, Boc 및 OtBu기의 쌍), 0.6-0.4 ppm (m, 2H, 날트렉손 시클로프로필) 및 0.2-0.0 ppm(m, 2H, 날트렉손 시클로프로필).
( ii ) Boc - Asp ( Nal )- OtBu
Boc-Glu(Nal)-OtBu를 제조하는데 사용된 과정과 유사한 과정을 사용하여 41％ 단리 수율로 Boc-Asp(Nal)-OtBu를 수득하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ6.84(d, 1H, 날트렉손 방향족), 6.66 (d, 1H, 날트렉손 방향족), 4.6-4.5(m, 1H, 아스파르트산 α-양성자), 1.6-1.3(bs, 18H, Boc 및 OtBu기의 쌍), 0.7-0.5 ppm (m, 2H, 날트렉손 시클로프로필) 및 0.4-0.1 ppm(m, 2H, 날트렉손 시클로프로필).
NMR 특성화:
날트렉손은 복잡한 NMR 스펙트럼을 갖지만, 뚜렷한 화학적 이동을 가지며 날트렉손에 독특한 여러 핵심 양성자가 존재한다.
III:C - 실시예 : Glu ( AZT )
디옥산(75 ml)중 지도부딘(1.00 g, 3.75 mmol) 및 Boc-Glu(OSuc)-OtBu(3.00g, 7.49 mmol)의 용액에, DMAP(0.137 g, 1.13 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(0.82 ml, 7.49 mmol)을 가하였다. 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시키고, 12시간 동안 70℃에서 가열하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카겔(100％ CHCl3)상에서 정제하여 황색 발포체로서 Boc-Glu(AZT)-OtBu(1.09 g, 1.91 mmol, 51％)를 수득하였다.
디옥산(20 ml)중 4N HCl에서의 Boc-Glu(AZT)-OtBu(1.09 g, 1.91 mmol)의 용액을 4시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 생성물 Glu(AZT)(0.89 g, 1.99 mmol, quant.)를 황색 유리로서 수득하였다.
III:D - 실시예:폴리 - Glu ( 아시클로비르 )
DMF (25 ml)중 폴리-glu15(0.600 g, 0.310 mmol)의 용액에 EDCI(2.07 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N-메틸 모르폴린(0.51 ml, 4.7 mmol)을 가한 후, 아시클로비르(1.74 g, 7.75 mmol), DMF(25 ml) 및 N-메틸 모르폴린(0.85 ml)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4일 동안 교반하였다. 그 후, 물(50 ml)을 가하고, 모든 용매를 제거하였다. 건조된 혼합물에 물(100 ml)을 가하고, 미반응된 아시클로비르의 침전물을 형성하였다. 고체를 원심분리하고, 상청액을 한외여과(YM1 막)를 이용하여 정제하였다. 대략 300 ml의 물을 막에 통과시켰다. NMR은 비예측된 알킬-우레아 측쇄 부착된 불순물을 나타내었다. 폴리-glu(아시클로비르)(0.970 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
III:E - 실시예:폴리 - Glu ( 펙소페나딘 )
DMF (5 ml)중 폴리-glu15(0.078 g, 0.040 mmol)의 용액에 EDCI(0.035 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, N-메틸 모르폴린(0.03 ml, 0.24 mmol)을 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 펙소페나딘(0.100 g, 0.20 mmol), N-메틸 모르폴린(0.07 ml, 0.60 mmol) 및 DMF(5 ml)의 용액을 시린지를 통해 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 3일 동안 교반한 후, 샘플을 물(25 ml)에 용해시켰다. 약물-접합체 및 유리 펙소페나딘 둘다인 고체 침전물이 형성되었다. 물을 산성화하고, 모든 고체를 용해시켰다. 한외여과(YM1 그 후 YM3)를 이용한 정제 및 pH 7에서의 세파덱스(Sephadex)-25를 이용한 크기 배제 크로마토그래피를 통해 백색 고체로서 폴리-glu(펙소페나딘)(0.010 g)을 수득하였다.
III:F - 실시예:폴리 - Glu ( 잘시타빈 )
DMF (8 ml)중 폴리-glu15(0.123 g, 0.060 mmol)의 용액에 EDCI(0.403 g, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, N-메틸 모르폴린(0.13 ml, 1.2 mmol)을 가하였다. 35분 후, 잘시타빈(0.200 g, 0.95 mmol), N-메틸 모르폴린(0.10 ml, 0.9mmol) 및 DMF(2 ml)의 용액을 시린지를 통해 가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물(15 ml)에 용해시켰다. 한외여과(YM1 그 후 YM3) 및 pH 7에서의 세파덱스-25를 이용한 크기 배제 크로마토그래피를 통해 연황색 고체로서 폴리-glu(잘시타빈)(0.083 g)을 수득하였다.
III:G - 실시예:폴리 - Glu ( 스타부딘 )
(i) 방법 A
제법은 폴리-Glu(잘시타빈)과 유사하였다. 한외여과(YM1)를 이용한 정제를 통해 백색 고체로서 폴리-Glu(스타부딘)(0.089 g)을 수득하였다.
( ii ) 방법 B
시약 중량 MW 몰 당량
1. 폴리(글루탐산) 1.00 g 잔기당 128 잔기당 1
1. PyBrOP 2.91 g 466 0.8
1. N-메틸 모르폴린 1.80 ml 101 2.1
1. DMF 50 ml - -
2. 스타부딘 1.57 g 224 0.9
2. N-메틸 모르폴린 1.11 ml 101 1.3
2. DMAP 0.191 g 122 0.2
DMF(50 ml)중 폴리(글루탐산)(1.00 g, 7.81 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린(1.80 ml, 16.4 mmol) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(2.91 g, 6.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, N-메틸 모르폴린(1.11 ml, 10.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.191 g, 1.56 mmol)(DMAP)를 첨가한 후, 스타부딘(1.57 g, 7.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매 및 과량의 염기를 감압 증발을 사용하여 제거하였다. 그 후, 물을 가하고, 생성된 고체를 수집하고, 포화 NaHCO3에 용해시켰다. 조 생성물을 한외여과를 이용하여 정제하였다. 그 후, 생성물을 산 침전을 이용하여 한외여과로부터 수집하였다(1.15 g, 48％).
스타부딘 UV λmax(266 nm), 폴리-glu(스타부딘) UV λmax(266 nm), 폴리-글루(스타부딘)중 스타부딘의 평균％ 질량 36％; MALDI: Glun(스타부딘) + NA n=6-8, Glun(스타부딘)2+ NA n=4-7, Glun(스타부딘)3+ NA n=2-8, Glun(스타부딘)4+ NA n=3-10, Glun(스타부딘)5+ NA n=5-13, Glun(스타부딘)6+ NA n=7-14, Glun(스타부딘)7+ NA n=9-14.
III:H - 실시예:폴리 - Glu ( 메트로니다졸 )
제법은 폴리-Glu(잘시타빈)과 유사하였다. 한외여과(YM1)를 이용한 정제를 통해 황색 고체로서 폴리-Glu(메트로니다졸)(0.326 g)을 수득하였다.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): δ1.18 (br d, 13H, 우레아), 1.93 (br s, 17H, Glu-βH 및 Glu-γH), 2.71 (br s, 16H, 우레아), 4.01 (br m, 18H, Glu-αH 및 메트로니다졸 CH2), 4.58 (br s, 2H, 메트로니다졸 CH2), 8.05 (br s, 1H, 메트로니다졸 2 CH).
III:I - 실시예 : 알콜을 통한 퀴에티아핀의 폴리 (글루탐산) 측쇄로의 부착
시약 중량 MW 몰 당량
1. 폴리(글루탐산) 1.00 g 잔기당 128 잔기당 1
1. PyBrOP 2.55 g 466 0.7
1. N-메틸 모르폴린 1.80 ml 101 2.1
1. DMF 50 ml - -
2. 퀴에티아핀 1.79 g 224 0.6
2. N-메틸 모르폴린 1.11 ml 101 1.3
2. DMAP 0.191 g 122 0.2
DMF(50 ml)중 폴리(글루탐산)(1.00 g, 7.81 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린(1.80 ml, 16.4 mmol) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(2.55 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, N-메틸 모르폴린(1.11 ml, 10.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.191 g, 1.56 mmol)(DMAP)를 첨가한 후, 퀴에티아핀(1.79 g, 4.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매 및 과량의 염기를 감압 증발을 사용하여 제거하였다. 그 후, 물을 가하고, 생성된 고체를 수집하고, 포화 NaHCO3에 용해시켰다. 조 생성물을 한외여과를 이용하여 정제하였다. 그 후, 생성물을 산 침전을 이용하여 한외여과로부터 수집하였다(0.965 g, 35％).
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): δ1.87 (br d, 12H, Glu-βH), 2.33 (br m, 12H, Glu-γH), 2.78 (br m, 8H, 퀴에티아핀), 3.49 (br m, 6H, 퀴에티아핀), 4.13 (br s, 2H, 퀴에티아핀), 4.22 (br s, 6H, 퀴에티아핀), 6.91 (br s, 1H, 퀴에티아핀), 7.01 (br s, 1H, 퀴에티아핀), 7.19 (br s, 1H, 퀴에티아핀), 7.38 (br m, 4H, 퀴에티아핀), 7.54 (br s, 1H, 퀴에티아핀), 8.07 (br s, 4H, Glu NH).
퀴에티아핀 UV λmax(250 nm), 폴리-glu(퀴에티아핀) UV λmax(250 nm), 폴리-글루(퀴에티아핀)중 퀴에티아핀의 평균％ 질량 43％.
III:J-실시예: 2-아미노-펜탄디오산 5-(4-아세틸아미노-페닐)에스테르 또는 Glu(아세트아미노펜 )
(i) Boc - Glu ( 아세트아미노펜 )- OtBu 의 제조
THF (15 ml)중 Boc-Glu(OSuc)-OtBu (0.500 g, 1.25 mmol) 및 아세트아미노펜 (0.944 g, 6.25 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린(1.40 ml, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가열하여 환류시키고 밤새 환류하에 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 조 화합물을 실리카겔상에서 정제(헥산중 50 내지 75％ 에틸 아세테이트)하여 Boc-Glu(아세트아미노펜)-OtBu (0.432 g, 0.900 mmol, 72％)를 수득하였다.
( ii ) Glu ( 아세트아미노펜 )의 제조
디옥산(10 ml)중 4N HCl에서의 Boc-Glu(아세트아미노펜)-OtBu (0.097 g, 0.20 mmol)의 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 HCl 염으로서 Glu(아세트아미노펜)(0.90 g)을 수득하였다.
(iii) Glu ( 아세트아미노펜 ) NCA 의 제조
THF (40 ml)중 2-아미노-펜탄디오산 5-(4-아세틸아미노-페닐) 에스테르 (1.54 g, 4.29 mmol)의 혼합물에 트리포스겐 (1.02 g, 3.43 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 반응시, 생성물이 침전되었고, 이를 여과하여 회백색 고체로서 Glu(아세트아미노펜)의 NCA(1.02 g, 2.64 mmol, 62％)을 수득하였다.
III: K-실시예: 폴리Glu의 프레드니손의 제조
(i) BocGlu(21-프레드니손)O-tBu
20 mL의 CHC13중의 BocGlu-O-tBu (0.400 g, 1.32 mmol)에 디시클로헥실카르보디이미드 (0.544 g, 2.64 mmol)를 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 불용성 디시클로헥실우레아를 제거하였다. N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.320 g, 2.64 mmol) 및 프레드니손 (0.472 g, 1.32 mmol)을 가하였다. 반응물을 60 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10:1 내지 0:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 투명한 필름 (0.256 g, 31％)으로서 목적하는 생성물을 수득하였다.
(ii) Glu(21-프레드니손)
15 mL의 CH2C12중의 BocGlu(21-프레드니손)O-tBu (0.060 g, 93 μmol)를 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8:1 CHCl3:MeOH)로 정제하여 투명한 필름을 수득하였다.
(iii) Glu(21-프레드니손)NCA
20 mL의 무수 THF 중의 Glu(21-프레드니손) (0.044 g, 90 μmol)에 트리포스겐 (0.021 g, 72 μmol)을 가하였다. 3 시간 동안 완만하게 환류시킨 후, 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 15 mL의 헥산으로 3회 세척한 후, 진공하에 건조시켜 백색 고형물로서 NCA를 수득하였다.
(iv) 폴리Glu(21-프레드니손)
Glu(21-프레드니손)NCA (0.037 g, 72 μmol) 및 Glu(21-프레드니손) (0.004 g, 8 μmol)를 5 mL의 무수 DMF 중에 용해시켰다. 아르곤하에서 88 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30 mL의 H2O에 붓고, 15 mL의 CHC13로 3회 추출하였다. 유기층을 농축하고, 진공하에 건조시켜 1:1의 프레드니손:글루탐산 비로 중합체를 함유하는 약물을 수득하였다.
III: L-실시예: Glu(디피리마돌)
디피리마돌
2-[{6-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-4,8-디-피페리딘-1-일-피리미도[5, 4-d]피리미딘-2-일}-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에탄올
(i) Boc-Glu(디피리마돌)-OtBu의 제조
THF (35 mL) 중의 디피리마돌 (0.500 g, 0.990 mmol) 및 Boc-Glu(OSuc) -OtBu (3.96 g, 9.91 mmol)의 용액에 DMAP (0.072 g, 0.60 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.22 mL, 1.98 mmol)을 가하였다. 이어서, 용액을 48 시간 동안 환류시켰다.이어서, 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 (헥산 중 25 내지 50％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다. Rf가 2 내지 3인 하나, Boc-Glu(디피리마돌)-OtBu (0.57 g) 및 Rf가 3 내지 4인 다른 하나 (2.80 g)인 2종의 주요 생성물을 담황색 오일로서 단리하였다.
Rf가 3 내지 4인 경우 δ1.44 (s, 56H, t-Bu)를 제외하고, 상기와 유사하였다.
(ii) Glu (디피리마돌)의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 Boc-Glu(디피리마돌)-OtBu (Rf= 2 내지 3, 0.57 g) 및 4N HCl의 용액을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 담황색 고형물로서 생성물 (0.280 g)을 수득하였다.
<표 4>
nd: 측정되지 않음; NA: 적용하지 않음
III: M-실시예: 술폰아미드를 통한 푸로세미드의 폴리(글루탐산) 측쇄에 대한 부착
시약 중량 분자량 몰당량
1. 폴리(글루탐산) 0.700 g 잔기 당 128 잔기 당 1
1. PyBrOP 2.04 g 466 0.8
1. N-메틸 모르폴린 1.26 mL 101 2.1
1. DMF 40 mL - -
2. 퀘티아핀 1.63 g 330.7 0.9
2. N-메틸 모르폴린 0.78 mL 101 1.3
2. DMAP 0.133 g 122 0.2
DMF (40 mL) 중의 폴리(글루탐산) (0.700 g, 5.47 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 (1.26 mL, 11.5 mmol) 및 브로모-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) (2.04 g, 4.38 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, N-메틸 모르폴린 (0.78 mL, 7.11 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.133 g, 1.09 mmol) (DMAP)을 가하고, 이어서 푸로세미드 (1.63 g, 4.92 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매 및 과량의 염기를 감압 증발을 사용하여 제거하였다. 이어서, 물 (100 mL)을 가하고, 생성된 고형물을 수거하고, 포화 NaHC03에 용해시켰다. 조 생성물을 한외 여과를 사용하여 정제하였다. 이어서, 생성물을 녹색 고형물 (0.678g, 32％)로서 산 침전을 사용한 한외 여과로부터 수거하였다.
폴리-Glu(푸로세미드) 중의 푸로세미드의 평균％ 질량은 39％이었다.
III: N-실시예: 폴리-리신-이부프로펜의 합성
(i) 이부프로펜-O-숙신이미드 (RI-172)의 제조(문헌[Grafe & Hoffman,Pharmazie55: 286-292, 2000])
실온에서 5 mL의 디옥산 중의 이부프로펜 (2.06 g, 10 mmol)의 교반 용액에 25 mL의 디옥산 중의 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 2.27 g, 11 mmol)의 용액을 가하였다. 10 분 후, 15 mL의 디옥산 중의 N-히드록시숙신이미드 (NHS, 1.16 g, 10 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 소결 유리 깔대기를 통해 여과하여 디시클로헥실우레아 (DCU)를 제거하였다. 회전 증발 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화하여 2.36 g (78％)의 무색 고형물을 수득하였다.
(ii) 폴리-리신과 이부프로펜-O-숙신이미드(RI-197)의 접합
폴리-리신-HBr (시그마, 100 mg, 34.5 nmol)을 중탄산나트륨으로 pH 8로 만든 1 mL의 물 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 2 mL의 디옥산 중의 이부프로펜-O-숙신이미드 (116 mg, 380 nmol)의 용액을 가하였다. 밤새 교반한 후, 디옥산을 회전 증발로 제거하고, 물 중 10 mL의 pH 8 중탄산나트륨으로 희석하였다. 침전된 생성물을 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고, 3 x 10 mL의 물 및 4 x 10 mL의 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공하에 밤새 건조시킨 후, 고형 생성물을 스크랩핑하여 105 mg (62％)을 수득하였다.
III: 0-실시예: 폴리리신-나프록센의 합성
(i) 나프록센-숙신이미드의 합성
5 mL의 디옥산 중의 나프록센 (2.303 g, 10 mmol)에 15 mL의 디옥산 중에 용해된 N-히드록시숙신이미드 (1.16 g, 10 mmol) 및 25 mL의 디옥산 중에 디시클로헥실카르보디이미드 (2.27 g, 11 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과로 제거하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 30 내지 40 mL의 CH2C12중에 용해시켰다. 대략 10 mL의 헥산을 가하고, 혼합물을 4 ℃로 2 시간 동안 냉각시켰다. 추가의 헥산을 작은 평면형 백색 결정이 형성되기 시작할 때까지 적가하고, 용액을 밤새 냉각시켰다. 활성화 에스테르를 수거하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다 (2.30 g, 70.0％).
(ii) 폴리리신-나프록센의 합성
1 mL의 H20 (10 mg/mL Na2C03함유) 중의 [Lys]14ㆍ14HBr (0.100 g, 35 mmol)에 2 mL의 디옥산 중의 나프록센-숙신이미드 (0.124 g, 379 mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 침전물이 형성되었다. 30 내지 40 mL의 H20 (10 mg/mL Na2C03함유)을 가하여 보다 많은 침전물을 형성시키고, 여과하여 단리하고, 50 mL의 Et2O로 세척하였다. 미세한 백색 분말 (0.095 g, 53％)을 건조시켰다.
III: P-실시예: 폴리리신-겜피브로질의 합성
(i) 겜피브로질-숙신이미드의 합성
30 mL의 디옥산 중의 겜피브로질 (GEM) (5.0 g, 20.0 mmol)에 20 mL의 디옥산 중의 N-히드록시숙신이미드 (2.3 g, 20.0 mmol) 및 50 mL 디옥산 중의 디시클로헥실카르보디이미드 (4.5 g, 22.0 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 불용성 디시클로헥실우레아를 여과로 제거하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 15 내지 20 mL의 CH2Cl2중에 용해시켰다. 헥산을 결정 형성이 보일 때까지 적가하고, 혼합물을 4 ℃로 밤새 냉각시켰다. 대략 3 mL의 추가의 n-헥산을 가하고, 혼합물을 -20 ℃로 밤새 냉각시켰다. 작은 평면형 결정으로 형성된 활성화 에스테르를 수거하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다 (5.8 g,80％).
(ii) 폴리리신-겜피브로질의 합성
1mL의 H20 (10 mg/mL Na2CO3함유) 중의 [Lys]11ㆍ11HBr (0.100 g, 43.5 μmol)에 2 mL 디옥산 중의 겜피브로질-숙신이미드 (0.094 g, 261.1 mol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 침전물이 형성되었다. 30 mL의 H20 (10 mg/mL Na2C03함유)을 가하여 보다 많은 침전물을 형성시키고, 단리하고, 50 mL의 Et2O로 세척하였다. 미세한 백색 분말 (0.019 g, 1％)을 건조시켰다.
III: 0-실시예: 폴리리신 데파코트 (발프로산)의 제조
(i) 발프로산-숙신이미드의 합성
14 mL의 6:1 CH2C12:DMF 중의 발프로산 (1.0 g, 6.9 mmol)에 N-히드록시숙신이미드 (0.8 g, 6.9 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (1.6 g, 7.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9 g, 8.9 mmol)을 가하였다. 반응물을 60 시간 동안 교반하고, 용액을 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10:1 내지 2:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 투명한 오일 (1.0 g, 59％)로서 숙신이미딜 에스테르를 추출하였다.
(ii) 폴리리신-발프로산의 합성
0.8 mL의 H20 (pH 8) 중의 Lys14ㆍHBr (0.106 g, 37 μmol)에 0.4 mL의 THF 중에 용해된 발프로익 숙신이미딜 에스테르 (0.104 g, 431 μmol)을 가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 8 mL의 H2O를 가하였다. 혼합물을 6 M HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 2 mL의 CH2C12로 2회 추출하였다. 수성층을 건조시키고, 잔류물을 1 mL의 H2O 중에 용해시켰다. 용액을 SEC (G-15, 10 mL 건조 부피)로 정제하고, 물로 용출하였다. 접합체를 함유하는 상기 분획물을 합하고, 건조시켜 백색 고형물 (0.176 mg)을 수득하고,1H NMR가 모든 약물 분자 마다 28개의 리신을 나타내었다.
III: R-실시예: 프라바스타틴의 펩티드의 측쇄로의 부착
하기 실시예에 프라바스타틴이 펩티드의 측쇄에 부착하여 아미드 결합된 약물/펩티드 접합체를 형성하는 [Lys(프라바스타틴)]15의 제조를 기재하였다.
10 mL의 무수 DMF 중의 프라바스타틴 나트륨 (0.994 g, 2226 μmol)에 디시클로헥실카르보디이미드 (0.458 g, 2226 μmol)를 가하였다. 아르곤하에 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 유리솜을 통해 (불용성 디시클로헥실우레아를 제거하기 위함) 1 mL의 H20 (pH 8) 중에 용해된 폴리리신 (0.288 g, 148 μmol)의 용액 중으로 여과하였다. 밤새 교반한 후, 유백색 반응물을 유리솜을 통해 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 생성된 시럽을 5 mL의 2-프로판올 중에 용해시킨 후, 60 mL의 H2O로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH 6으로 산성화시키고, 30 mL의 CHC13로 3회 추출하였다. 유기 용매를 회전 증발로 제거하고, 45 mL의 H20 및 5 mL의 2-프로판올로 대체하였다. 상기 용액을 100 mL의 H20로 한외 여과하고 (Amicon YM1, 1000 MW), 보유액을 진공 하에 건조시켜 백색 고형물 (130 mg)을 수득하였다.
III: S- Boc-Leu-Ser(Boc-시프로플록사신)-OCH 3 의 제조
고형물 Boc-Leu-Ser-OCH3(500 mg, 1.5 mmol), Boc-시프로 (970 mg, 2.25mmol), PyBrop (1.05 g, 2.25 mmol) 및 DMAP (183 mg, 1.5 mmol)를 무수 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액/현탁액에 N-메틸모르폴린 (414 μl, 3.75 mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤하에 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 대부분의 용매를 진공하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류 오일을 CHC13(20 mL) 중에 용해시키고, 유기 용액을 먼저 포화 NaHC03(3.20 mL)로 추출한 후, 산성의 물 (pH 3 HCl, 3.20 mL)로 추출하였다. 유기층을 수거하고, MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 현탁액을 여과하고, CHC13용액을 수거하였다. 이어서, 용매를 진공하에 회전 증발로 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CHC13(20 mL) 중에 재용해시키고, 유기 용액을 포화 NaHC03(3 x 20 mL)으로 다시 추출한 후, 0.1N NaOH (3.20 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 용액을 MgS04로 건조시키고, 현탁액을 여과하고, CHC13용액을 수거하였다. 이어서, 용매를 진공하에 회전 증발로 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 최소 부피의 CHC13중에 용해시키고, 용액을 분취용 TLC 플레이트에 침착시켰다. 플레이트를 19:1 CHCl3/MeOH로 전개시켰다. 제2의 밴드를 수거하고,1H-NMR로 특징화하였다.
III: T- Leu-Glu (AZT)의 제조
(i) Boc-Leu-Glu-OtBu의 제조
시약 분자량 중량 mmol 몰당량
1. Boc-Leu-OSu 328 4.96 g 15.1 1.0
1. Glu-OtBu 240 4.00 g 16.6 1.1
1. DMAP 122 0.368 g 3.02 0.2
2. NMM 101 2.07 mL 18.9 1.25
2. DMF - 50 mL - -
Boc-Leu-Glu-OtBu
DMF 중의 Boc-Leu-OSu 및 Glu-OtBu의 용액에 NMM 및 DMAP를 가하였다. 용액을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 100 mL CHCl3로 수거하고, pH 3 물 (100 ml)로 3회, 물 (100 mL)로 1회 및 염수 (100 mL)로 1회 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 고형물 진공하에 건조시켰다. 고형물을 백색 분말 (8.78 g, 정량 수율, ~80％순도 TLC)로서 수득하였다. 생성물을 추가의 특징화 없이 직접 사용하였다.
(ii) Leu-Glu(AZT)ㆍTFA의 제조
시약 분자량 중량 mmol 몰당량
1. Boc-Leu-Glu-OtBu 416 4.39 g 10.6 1.0
1. PyBrOP 466 7.49 g 16.1 1.5
1. DMF - 50 mL - -
1. NMM 101 3.53 mL 32.2 3.0
2. AZT 267 2.86 g 10.7 1.0
2. DMAP 122 0.261 g 2.14 0.2
Boc-Leu-Glu-OtBu
DMF 중의 Boc-Leu-Glu-OtBu의 용액에 NMM 및 PyBrOP를 가하였다. 용액을 주변 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, AZT 및 DMAP를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 400 mL의 CHC13중에서 수거하고, pH 3 물 (250 mL)로 3회, 물 (250 mL)로 1회 및 염수 (250 mL)로 1회 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 고형물을 진공하에 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다 [Phenomenex Luna C18, 30X250mm, 5 μM, 100Å; 구배: (100 0.1％ TFA-물/0 0.1％ TFA-MeCN->80/20) 0 내지 10 분.(80/20-> 50/50) 10 내지 25 분.;30 mL/분.]. 생성물을 100 mL의 95％ TFA/물을 사용하여 탈보호하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 담황색 고형물 (2.45 g, 4.04 mmol, 수율 38％)을 수득하였다.
IV 아미노산 활성 제제 및 펩티드로의 이들의 부착
아미노산 활성 제제를 본 발명의 실시양태에 명확히 나타내었다. 본 실시양태는 활성 제제 자신이 아미노산 이어서 아민 및 카르복실레이트 결합 둘다 활성 제제가 펩티드쇄로 산재 혼입할 수 있는 경우 일어난다. 아미노산 약물은 상기 기재된 절차 및 메카니즘에 따라 C 캡핑, N 캡핑될 수 있고, 측쇄가 부착할 수 있었다. 아미노산 약물의 독특한 측면으로, 활성 제제는 활성 제제 양 말단에서 펩티드 결합을 통해 펩티드쇄내로 산재 혼입될 수 있다.
아미노산 활성 제제의 산재 혼입된 부착을 위한 가장 바람직한 약물 접합체에는 아목시실린; 아목시실린 및 클라불라네이트; 바클로펜; 베나제프릴 히드로클로라이드; 칸독사트릴; 카프토프릴; 카르비도파/레보다파; 세파클로르; 세파드록실; 세팔렉신; 실라스타틴 나트륨 및 이미페넴; 시프로플록사신; 디클로페낙 소듐; 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨; 에날라프릴; 에나프릴 말레에이트; 가바펜틴; 레보티록신; 리시노프릴; 리시노프릴 및 히드로클로로티아지드; 로라카르베프; 멜살아민; 프레가발린; 퀴나프릴 히드로클로라이드; 시타플록사신; 티로피반 히드로클로라이드; 트란돌라프릴 및 트로바플록사신 메실레이트가 포함된다.
아미노산 약물에 산재 혼입된 부착 접합의 예를 하기 반응식에 기재하였다:
R= 아미노산 또는 펩티드의 측쇄
R'= 약물 상 아민 관능기에 부착된 라디칼 부분
NCA= N-카르복시무수물
IV: A-활성 제제 접합체 (N-말단)의 제조
하기 실시예에서 아미노산 활성 제제를 상이한 아미노산의 N-말단에 부착시켰다. 이들 실시예는 N-말단 부착 뿐만 아니라, 디펩티드 또는 펩티드 접합체를 형성하는 아미노산으로서 아미노산 활성 제제의 펩티드 결합을 나타낸다.
아미노산 중합체에 접합된 T4는, T4를 시판용 아미노산 단독중합체에 커플링 (보호)하여 제조하거나 또는 계내에서 상응하는 폴리펩티드에 T4-NCA을 가하여 혼입시켰다.
(i) 시판용 폴리글리신으로의 T4 접합
1 mL의 무수 DMF 중의 N-TeocT4 (0.017 g, 17 μmol)에 디시클로헥실카르보디이미드 (0.004 g, 18 μmol)를 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.004 g, 36 μmol) 및 Gly18(0.017 g, 17 μmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 흐린 용액을 20 mL의 H2O에 붓고, 10 mL의 CH2CL2로 2회 추출하였다. 수성 성분을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고, 4 ℃로 냉각시켰다. 물질을 원심분리로 단리하고, 펠릿을 8 mL의 H20로 3회 세척하였다. 펠릿을 진공하에 건조시켜 디시클로헥실우레아 및 N-TeocT4-Gly18을 수득하였다.
불순수한 보호된 중합체에 2 mL의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 1 mL의 DMF 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. DMF를 회전 증발로 제거하고, 진공하에 건조시켜 백색 물질 (0.012 g, 40％)을 수거하였다.
(ii) 아미노산-NCA의 제조
하기에 열거한 아미노산의 N-카르복시무수물 (NCA's)을 글루탐산에 대해 기록한 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다. 그의 최종 후처리의 소수의 변형을 하기에 기재하였다.
Thr-NCA
THF (25 mL) 중의 Thr-OtBu (0.500 g, 2.85 mmol)의 혼합물에 트리포스겐 (0.677 g, 2.28 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 환류하에 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 증발로 건조시켜 백색 고형물로서 Thr-NCA (0.500 g, 2.48 mmol, 87％)를 수득하였다. Thr-NCA를 추가의 특징화 없이 사용하였다.
100 mL의 무수 THF 중의 L-아미노산 (1.5 g)에 트리포스겐 (0.8 당량)을 가하였다. 반응물을 환류 응축기 및 NaOH 트랩이 장착된 용기에 넣고, 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 백색 잔류물로서 아미노산 NCA를 수득하였다.
(iii) 다른 아미노산-NCA's의 예
아미노산 NCA의 단리
알라닌 헥산으로 침전하여 68％ 수율
발린 헥산으로 침전하여 89％ 수율
세린 (OtBu) 이소프로판올 중에 현탁, 헥산으로 침전하여 89％ 수율
아스파르트산 (OtBu) 이소프로판올 중에 현탁, 헥산으로 침전하여 55％ 수율
글루탐산 (OtBu) 이소프로판올 중에 현탁, 헥산으로 침전하여 77％ 수율
(iv) 계내에서 예비형성된 단독중합체으로의 T4 접합
T4-Asp n
하기의 실시예에 계내에서 펩티드 접합 폴리Asp의 N-말단으로의 T4 부착을 나타내었다. 또한, 폴리세린 및 폴리트레오닌을 상기 프로토콜을 사용하여 제조하였다. 세린 반응 혼합물은 N-메틸모르폴린 (1.1 당량)을 함유하였다.
폴리아스파르트산: Asp (OtBu) (13 mg, 0.07 mmol) 및 Asp (OtBu)-NCA (200 mg, 0.93 mmol)을 무수 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 아르곤하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침에, 2.5 mL의 반응 혼합물을 별도의 플라스크 (플라스크 B)로 옮겼다. T4-NCA (27 mg, 0.03 mmol)를 원래 플라스크 (플라스크 A)에 가하고, 두 용액을 아르곤하에 계속해서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 중합체를 추가의 물 (50 mL)을 각각의 플라스크에 가하여 침전시켰다. 생성된 고형물을 여과하여 수거하고, 진공하에 밤새 건조시켰다.
그 후, 무수 Asp(OtBu)n(플라스크 B) 및 T4-Asp(OtBu)n(플라스크 A)을 물 (3 mL) 중의 95％ 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 탈보호된 중합체를 에틸 에테르 (10 mL)를 가하여 침전시키고, 이어서, 현탁액을 4 ℃에서 2 시간 동안 저장하였다. 그 후, 각각의 중합체를 여과로 수거하고, 고형물을 진공하에 밤새 건조시켰다. 상기 절차로 48 mg의 Aspn(플라스크 B) 및 12 mg의 T4-Aspn (플라스크 A)을 수득하였다. MALDI는 T4~Aspn(플라스크 A)이 다양한 길이의 중합체의 혼합물: T4-Asp3-l2로 이루어져 있음을 나타내었다.
(3): 수율을 반응물을 분리하기 전 원래 반응물의 전체 아미노산 함량을 기준으로 측정하였다. 질량 범위는 MALDI로부터 측정하였다. 100％ 이상의 수율은 반응 혼합물이 분리되었을 때, 염의 존재 또는 불균일한 분배를 반영할 수 있다.
계내에서 미리형성된 단독중합체에 대한 T4의 접합의 다른 예를 하기에 열거하였다.
T4-Leu 15
2.5 mL DMF 중의 IleNCA (0.200 g, 1.3 μmol)에 이소루이신 (0.012 g, 0.1 μmol)을 가하였다. 아르곤 하에 밤새 교반한 후, T4-NCA (0.037 g, 0.050 μmol)를 가하고, 반응물을 추가의 72 시간으로 교반하였다. 백색 용액을 8 mL의 H2O에 가하였다. 불균질 용액을 4 ℃에서 냉각시키고, 원심 분리하고, 상청액을 버리고,펠릿을 8 mL의 H20로 세척하였다. 건조된 잔류물을 50 ℃로 가온된 50 mL의 에탄올로 세척하고, 건조시켜 백색 분말 (0.124 g, 55％)을 수득하였다.
T4-Phe 15
백색 분말 (58％).
T4-Met 15
백색 분말 (10％).
T4-Val 15
백색 분말 (14％).
보호된 NCA를 사용하는 상기 접합의 경우, 추가의 분리된 탈보호 단계가 필요하다:
T4-Lys 4-11
10 mL의 CH2C12중의 T4-[Lys(Boc)]4-11(0.256 g, 61 μmol)을 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 함께 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고,잔류물을 3 mL의 H20 중에 교반하고, 한외 여과하였다 (Amicon은 셀룰로오스, YM1, NMWL 1000를 재생하고, 30 mL의 pH 5 H20로 세척하였다). 보유액을 진공하에 건조시켜 담갈색 잔류물을 수득하였다.
T4-Trp 15
IV: B- 활성 제제 접합체 (C-말단)의 제조
(i) T4 C-캡핑된 단독중합체의 전형적인 제조:
Trp 15 -T4
건조 DMF 10 mL 중의 T4 (0.078 g, 100 μmol)에 Trp(Boc)-NCA (0.500 g, 1.514 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 하에서 64 시간 동안 교반한 후, 30 mL H2O를 첨가함으로써 반응을 퀀칭시켰다. 탁한 백색 용액을 4℃로 냉각하고 원심분리하고 펠렛을 25 mL H2O로 3회 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 갈색 고형물로서 Trp(Boc)15-T4를 생성하였다. 이 물질을 한외여과법 (아미콘 재생 셀룰로오스, YM1, NMWL 1000, 30 mL의 pH 5 H2O로 세척)으로 추가로 정제하여 갈색의 황금색 고형물로서 [Trp(Boc)]15-T4 (0.400 g, 79％)를 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.25-6.80 (m, 방향족), 4.50 (bs, α) 3.40 (bs, β), 1.50 (bs, t-Bu).
1:1 CH2Cl2:트리플루오로아세트산 8 mL 중의 [Trp(Boc)]15-T4 (0.509 g)를 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발법으로 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조하여 갈색 고형물 (0.347 g, 97％)을 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.25-6.80 (m, 방향족), 4.50 (bs, β), 3.40 (bs, α), 3.00 (bs, β).
Lys 15 T4
Lys15-T4를 Trp15-T4를 위해 사용된 실험 계획안과 유사한 실험 계획안을 사용하여 제조하였다.
[Lys(Boc)]15-T4:
1H NMR (500 MHz, D2O): δ7.82 (s, T4 방향족), 7.41 (s, T4 방향족), 4.29 (bs, α), 3.00 (bs, ε), 2.13-1.70 (m, β, δ, γ).
Lys15-T4:
1H NMR (500 MHz, D2O): δ7.82 (s, T4 방향족), 7.41 (s, T4 방향족), 4.29 (bs, α), 3.00 (bs, ε), 2.13-1.70 (m, β, δ, γ).
( ii ) [ Glu ] 15 -L- 디히드록시페닐알라닌 또는 [ Glu ] 15 -L- DOPA 의 합성
L-DOPA (0.050 g, 254 μmol) 및 GluNCA (0.666 g, 3.85 mmol)을 6 mL DMF에 용해시켰다. 아르곤 하에 밤새 교반한 후, 반응물을 박층 크로마토그래피 (9:1 H2O:HOAc)로 검사한 결과, 일부 유리 약물 (Rf= 0.70) 및 중합체인 것으로 추정되는 보다 극성의 점 (Rf= 0.27)이 나타났다. 12 mL의 H2O를 첨가함으로써 반응을 퀀칭시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH를 pH 1 내지 2로 조정하였다. 용매를 회전 증발법으로 제거하고, 점성 잔류물을 진공 하에 건조하였다. 생성된 시럽을 H2O가 있는 새로운 용기로 옮겨 담고 냉동 건조시켰다. 생성된 결정은 회백색 내지 담갈색이었다. 수율 : 0.470 g, 62％.1H NMR 분석 결과, 피로글루탐산 오염이 있었다. 따라서, 물질을 H2O에 현탁시키고 한외여과 (밀리포어, 재생 셀룰로오스, YM1, NMWL = 1000)하고, 보유물을 진공 하에 건조하였다. 수율: 0.298 그램.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 측정 결과, Glu:L-DOPA 상대 비율이 30:1이었다: δ6.6 (L-DOPA 방향족), 6.4 (L-DOPA 방향족), 4.1 (Glu, α), 1.85 (Glu, β), 2.25 (Glu, γ, L-DOPA), 2.3 (L-DOPA, 벤질), 12.4-11.5 (Glu, CO2H), 8.0 (Glu, 아미드).
(iii) [ Glu ] 10 -L- DOPA 의 합성
0.439 그램의 GluNCA를 사용한 것을 제외하곤, [Glu]15-L-DOPA의 합성과 같이 합성하였다. 정제된 물질의 최종 수율은 0.007 그램이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 측정 결과, Glu:L-DOPA는 8:1이었다.
IV:C - 산재된 활성 제제 /펩티드 접합체의 제조
(i) T4 및 Trp 의 랜덤 공중합체의 합성
T4-NCA (0.065 g, 0.1 mmol) 및 Trp(Boc)-NCA (0.400 g, 1.2 mmol)를 4 mL의 건조 DMF에서 합쳤다. 트리에틸아민 (11 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하고 반응물을 아르곤 하에 44 시간 동안 교반하였다. 10 mL의 H2O를 첨가하여 퀀칭한 후, 불균일 혼합물을 4℃로 냉각하고 원심분리하였다. 펠렛을 단리하고 10 mL의 H2O로 3회 세척한 후 진공 하에 건조하였다.
랜덤 T4/[Trp(Boc)]15중합체에 1:1 CH2Cl2:트리플루오로아세트산 10 mL를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발법으로 제거하여 탈보호화된 중합체를 갈색 고형물 (0.262 g, 91％)로서 생성하였으며, 이를 한외 여과법 (아미콘 재생 셀룰로오스, YM1, NMWL 1000, 30 mL의 pH 5 H2O로 세척)으로 추가로 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.25-6.80 (m, 방향족), 4.50 (bs, α), 3.40 (bs, β), 3.00 (bs, β).
( ii ) T4 및 Lys 의 랜덤 공중합체의 합성
T4/Trp의 랜덤 공중합체를 제조하기 위하여 사용된 실험 계획안과 유사한 실험 계획안을 사용하여 T4/Lys15랜덤 공중합체를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ7.82 (s, T4, 방향족) 7.41 (s, T4 방향족), 4.29 (bs, α), 3.00 (bs, ε), 2.13-1.70 (m, β, δ, γ).
IV:D - 지방산 아실화
(i) N- 팔미토일 -L- 트리아이오도티로닌 (C16T3)의 제조
디클로로메탄 (CH2Cl2) 5 mL 중의 팔미트산 (0.500 g, 2.0 mmol)에 DCC (0.201 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 45분 동안 교반한 후 글라스 울을 통해 여과하여, L-트리아이오도티로닌 (0.578 g, 0.9 mmol) 및 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.119 g, 1.0 mmol)을 함유하는 3 mL의 DMF에서 불용성 1,3-디시클로헥실우레아 (DCU)를 제거하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발법으로 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 100 mL 당 한 방울의 HOAc와 함께 30:1 내지 8:1 CHCl3:CH3OH)로 정제하여, 백색 고형물로서 표적물 (0.242 g, 31％)을 생성하였다: Rf(6:1 CHCl3:CH3OH) 0.27;1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 8.10 (d, 2H), 7.63 (s, 1H, NH), 7.06-6.48 (m, 3H), 4.64 (bs, 1H, α), 3.12 (m, 2H, β), 2.16 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.33-1.10 (bs, 24H), 0.83 (t, 3H).
( ii ) N- 옥타노일 -L- 트리아이오도티로닌 (O- 옥타노일 ) (C8T3(C8))의 제조
CH2Cl25 mL 중의 옥탄산 (0.30 mL, 1.9 mmol)에 DCC (0.201 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 교반한 후 글라스 울을 통해 여과하여, L-트리아이오도티로닌 (0.578 g, 0.9 mmol) 및 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.217 g, 1.8 mmol)을 함유하는 3 mL의 DMF에서 불용성 DCU를 제거하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발법으로 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 100 mL 당 한 방울의 HOAc와 함께 30:1 내지 8:1 CHCl3:CH3OH)로 정제하여, 백색 고형물로서 표적물 (0.473 g, 64％)을 생성하였다: Rf(6:1 CHCl3:CH3OH) 0.16;1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 8.16 (d, 2H), 7.65 (s, 1H, NH), 7.11-6.52 (m, 3H), 4.68 (dd, 1H, α), 3.17 (dd, 1H, β), 3.08 (dd, 1H, β), 2.28 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.29-1.20 (bs, 16H), 0.85 (m, 6H).
(iii) 트리아이오도티로닌 옥타노에이트 - TFA (T3C8)의 제조
건조 DMF 3 mL 중의 TeocT3 (0.300 g, 0.38 mmol)에 DCC (0.086 g, 0.42 mmol), 1-옥탄올 (0.2 mL, 1.2 mmol) 및 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.051 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 21 시간 동안 교반한 후 용매를 회전 증발법으로 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12:1 내지 0:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 백색 고형물로서 표적물 (0.187 g, 55％)을 생성하였다: Rf(1:1 헥산:EtOAc) 0.95;1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 7.62 (s, 2H), 7.11-6.57 (m, 3H), 5.29 (d, 1H, NH), 4.57 (m,1H, α), 4.08 (m, 4H, C(O)OCH2알킬, CH2OC(O)N), 2.88 (m, 2H, β), 2.28 (m, 4H), 1.57 (m, 2H, OCH2CH2알킬), 1.30-1.24 (m, 10H), 0.96 (m, 2H, SiCH2), 0.84 (m, 3H, CH3).
TeocT3C8 물질 (0.187 g, 0.21 mmol)을 10 mL의 CH2Cl2및 5 mL의 트리플루오로아세트산 (TFA)에 용해시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발법으로 제거하여, 백색 고형물로서 표적물 (0.177 g, 100％)을 생성하였다: Rf(1:1 헥산:EtOAc) 0.78;1H NMR (DMSO, 500 MHz) 7.83 (s, 2H), 6.95-6.66 (m, 3H), 4.45 (m, 1H, α), 4.13 (m, 2H, C(O)OCH2알킬), 3.30 (m, 1H, β), 3.06 (m, 1H, β), 2.00 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 10), 0.86 (m, 3H, CH3).
( iv ) 트리아이오도티로닌 헥사데코노에이트 - TFA (T3C16)의 제조
a) 건조 DMF 3 mL 중의 TeocT3 (0.300 g, 0.38 mmol)에 DCC (0.086 g, 0.42 mmol), 1-헥사데카놀 (0.274 g, 1.13 mmol) 및 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.051 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 18.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 회전 증발법으로 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (12:1 내지 0:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 1-헥사데카놀로 오염된 백색 고형물로서 표적물 (0.348 g, 90％)을 생성하였다: Rf(3:1 헥산:EtOAc) 0.46;1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 7.63 (s, 2H), 7.08-6.62 (m,3H), 5.29 (d, 1H, NH), 4.56 (m, 1H, α), 4.11 (m, 4H, C(O)OCH2알킬, CH2OC(O)N), 2.99 (m, 2H, β), 2.28 (m, 4H), 1.55 (m, 2H, OCH2CH2알킬), 1.31-1.24 (m, 26H), 0.96 (m, 2H, SiCH2), 0.86 (m, 3H, CH3).
b) 불순한 TeocT3C16 물질 (0.348 g)을 10 mL의 CH2Cl2및 5 mL의 TFA에 용해시켰다. 1 시간 동안 교반한 후 용매를 회전 증발법으로 제거하여, 백색 고형물로서 표적물을 생성하였다: Rf(1:1 헥산:EtOAc) 0.85;1H NMR (DMSO, 500 MHz) 7.84 (s, 2H), 6.95-6.64 (m, 3H), 4.45 (m, 1H, α), 4.10 (m, 2H, C(O)OCH2알킬), 3.30 (m, 1H, β), 3.06 (m, 1H, β), 2.00 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 10), 0.86 (m, 3H, CH3).
IV:E - mPEG -아민- 트리아이오도티로닌의 합성
(i) mPEG - Teoc -T3의 합성
건조 DMF 3 mL 중의 Teoc-T3 (88 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 DCC (25 mg, 1.20 mmol)를 Ar 하에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 불용성 DCU를 여과하고 고형의 부산물을 2 mL의 DMF로 세척하였다. 합한 투명한 여과물에 mPEG-아민 (534 mg, 0.10 mmol, 평균 MW = 5336) 및 추가적인 3 mL의 DMF를 첨가하였다. 모든 아민이 용해될 때까지 용액을 힛건 (heat gun)으로 간단히 가열하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 50 mL의 디에틸에테르에 부어, 백색 고형물로서생성물이 생성되도록 하고 이를 여과하였다. 이어서, 고형의 생성물을 다시 한번 10 mL의 DMF에 용해시켜 50 mL의 에테르에 부었다. 이 과정을 한번 더 반복하고, 여과된 고형물을 높은 진공 하에 밤새 건조시켜 340 mg (56％)의 흡습성 생성물을 산출하였다.
( ii ) mPEG - Teoc -T3의 탈보호화
파트 A로부터의 건조된 생성물을 실온에서 1 시간 동안 3 mL의 TFA에서 교반시켰다. TFA를 헥산과의 공비혼합물의 회전 증발법으로 제거하였다. 잔류물을 3 mL의 DMF에 용해시키고, 이 용액을 50 mL의 에테르에 부었다. 이 현탁물을 4℃로 냉각시키고, 여과한 후, 5 시간 동안 높은 진공으로 건조시켰다. 이 물질을 희석제로서 포화 중탄산나트륨을 사용하는 한외여과 (3,000 MW) 필터로 추가로 정제하였다. 생성물을 10 mL의 희석제에 용해시키고 2.72 atm (40 psi)에서 필터에 통과시키고, 유사한 방식으로 4회 세정하였다. 잔류물을 3 mL의 물에 용해시키고 필터를 3 mL의 물로 2번 더 세정하였다. 합한 용액을 얼리고 동결건조하여 솜털 같은 백색 분말 162 mg (55％)을 생성하였다. UV 포텐시 (UV potency, λ320, 1M NaOH)로 측정한 접합체에 존재하는 T3의 양은 전체 질량의 5.3％이었다.
IV:F - 트리아이오도티로닌 시클로덱스트린 에스테르의 제조
건조 DMF 5 mL 중의 TeocT3 (0.457 g, 0.57 mmol)에 DCC (0.237 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. Ar 하에 40 분 동안 교반한 후, β-시클로덱스트린 (0.652 g, 0.57 mmol) 및 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.070 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다.이 현탁물을 Ar 하에 26 시간 동안 교반한 후 20 mL의 H2O를 첨가하였다. 탁한 백색 용액을 글라스 울을 통해 여과하고 20 mL의 EtOAc로 세척하였다. 물을 동결건조법으로 제거하고, 회백색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (C18 CH3OH)로 정제하여 TeocT3-β-CD (Rf7:7:5:4 EtOAc:2-프로판올:NH4OH:H2O, 0.64) 및 미변형 β-CD (Rf0.28)의 1:1 혼합물을 회백색 고형물 (0.098 g)로서 대략 생성하였다.
V 펩티드 보조제의 일반 제법
특정 예의 활성 제제를 사용하여 본 발명의 상이한 실시양태를 어떻게 제조하는 지를 기재하였으나, 아미노산 접합체의 일반 제법을 하기에 기재하였으며 임의의 수의 활성 제제를 조합하여 또는 단독으로 사용할 수 있다. 본 발명의 펩티드 부분의 형성은 본질적으로 산 및 아민으로부터의 아미드 형성이며, 하기 예에의해 또는 다른 공지된 기법으로 제조할 수 있다.
V:A - 측쇄 캐리어 펩티드의 보조제 부착
(i) γ - 알킬 글루타메이트의 제조
상기 반응식을 참조하여, 30 개가 넘는 상이한 γ-알킬 글루타메이트를 제조하였으며, 이중 임의의 것이 특상의 약품 알코올로서 적합할 수 있다. 예를 들면, 글루탐산, 알코올 및 진한 염산의 현탁액을 제조하고 여러 시간 동안 가열할 수 있다. γ-알킬 글루타메이트 생성물을 아세톤 중에서 침전시키고 여과한 후 건조하고 뜨거운 물로부터 재결정할 수 있다.
( ii ) γ - 알킬 글루타메이트 - NCA 의 제조
γ-알킬 글루타메이트를 건조 THF 중에 현탁시키고, 트리포스겐을 첨가하고, 혼합물이 균일해질 때까지 혼합물을 질소 분위기 하에 환류할 수 있다. 용액을 헵탄에 부어 NCA 생성물을 침전시키고 여과하고 건조한 후 적합한 용매로부터 재결정할 수 있다.
(iii) 폴리 [ γ - 알킬 글루타메이트 ]의 제조
γ-알킬 글루타메이트-NCA를 건조 DMF에 용해시키고, 점성이 될 때까지 (전형적으로 밤새) 촉매량의 1급 아민을 이 용액에 첨가할 수 있다. 용액을 물에 붓고 여과함으로써 생성물을 용액으로부터 단리할 수 있다. 생성물을 GPC 또는 투석법으로 정제할 수 있다.
( iv ) γ - 알킬 글루타메이트 /C-종결 접합체
상기 반응식을 참조하여, 펩티드 캐리어를 질소 하에 DMF에 용해시키고 0℃로 냉각시킬 수 있다. 이어서, 용액을 디이소프로필카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸로 처리한 후 γ-알킬 글루타메이트 바이오활성 제제로 처리할 수 있다. 반응물을 이어서 실온에서 수 시간 동안 교반하고, 우레아 부산물을 여과 제거한 후, 생성물을 에테르에 침전시키고 GPC 또는 투석법으로 정제할 수 있다.
V:B - 폴리 - γ - 벤질글루탐산의 제조에 대한 특정 예
(i) 벤질글루탐산 - NCA ( 보조제 )의 제조
벤질글루탐산 (25 그램)을 질소 하에 400 mL의 무수 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 트리포스겐 30 그램을 6 개 동일한 양으로 나누어 첨가하였다. 반응물을 균일해질 때까지 3시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 뜨거운 무수 에틸 아세테이트 50 mL로부터 백색 분말을 재결정하여 17.4 그램 (63％)의 백색 분말을 산출하였다.
( ii ) 폴리벤질글루탐산의 제조
질소 하에 벤질글루탐산 (17.4 그램)을 무수 테트라히드로푸란 (THF)에 용해시키고 238 mg의 소듐 메톡시드를 부분적으로 첨가하였다. 용액을 2일 동안 교반하였으며 점도가 현저하게 증가하였다. 용액을 교반과 함께 1.5 L의 페트롤리움 에테르에 부었다. 페트롤리움 에테를 따라 내어 제거하고, 또다른 1L의 페트롤리움 에테르를 다시 첨가하였다. 혼합물을 손으로 교반하고, 페트롤리움 에테르를 따라 내어 제거하고, 이 과정을 500 mL의 페트롤리움 에테르에 대해 반복하였다. 백색 고형물을 대기 건조한 후 진공 건조하여 14.7 (95％)의 보풀이 있는 백지 같은 고형물을 산출하였다.
V:C - 다양한 펩티드의 제조
(i) 폴리글루탐산의 제조
손으로 첨가한 1.96 g의 폴리벤질글루탐산을 아세트산 중의 30 중량％ 브롬화수소 (HBr) 10 mL에서 교반하였다. 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반한 후, 50 mL의 에테르에 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, 에테르 (4 x 30 mL)로 세척하고 높은 진공 하에 건조하여 1.11 그램 (97％)의 백색 분말을 산출하였다.
( ii ) 폴리아르기닌의 제조
모든 시약을 수령한 그대로 사용하였다. 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란과 함께 브루커 (Bruker) 300 MHz (300) 또는 JEOL 500 MHz (500) NMR 분광광도계를 사용하여1H NMR를 측정하였다. 박층 크로마토그래피는 실리카 겔 60 F254로 코팅되어 있는 판을 사용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)을 사용하여 수행하였다.
(a) 방법 1
건조 DMSO 3.0 mL 중의 H-Arg(Z)2-OH (0.300 g, 0.68 mmol)에 디페닐포스포릴아지드 (219 ㎕, 1.02 mmol) 및 트리에틸아민 (236 ㎕, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 48 시간 동안 교반하고, 100 mL의 H2O에 부었다. 생성된 불균일 용액을 원심분리하여 백색 침전물을 단리하고, 이를 H2O (3 x 100 mL), CH3OH (3 x 100 mL) 및 Et2O (100 mL)로 세척한 후, 진공 건조하여 172 mg의 회백색 고형물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ7.31 (m, 10H), 5.21 (m, 1H, 벤질), 5.01 (m, 1H, 벤질), 3.83 (m, 1H, α), 3.34 (m, 2H, δ), 1.54 (m, 4H, β, γ).
상기 물질을 1.5 mL의 건조 아니솔에 용해시키고, 3 시간 동안 0.3 mL의 무수 메탄술폰산과 함께 교반하고, 또다른 0.3 mL의 무수 메탄술폰산을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 mL의 Et2O에 붓고 15분 동안 냉동시켰다. 불균일 2상 혼합물을 회전 증발법으로 0.5 mL로 농축시켰다. 두 번째로, 또다른 8 mL의 Et2O를 첨가하고, 2상 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 제거한 결과황색을 띤 고무질이 남았다. 이 잔류물을 6 mL의 아세톤으로 2회 세척하고, 원심분리하고, 상청액을 제거한 결과 흰-황색 잔류물이 남았다. 이 잔류물을 0.3 mL의 H2O에 용해시키고 암버라이트 (Amberlite) IRA-400으로 진탕시켰다. 수지를 여과법으로 제거하고 3 mL의 H2O로 세척하였다. 합한 용출액 및 세척물을 진공 하에 건조하여 0.063 g (수율 90％)의 황색 필름을 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O) : δ4.37 (m, 1H, α), 3.22 (m, 2H, δ) 1.94-1.66 (m, 4H, β, γ); MALDI-MS는 6 내지 14 종의 잔류물을 나타내는 중합도를 나타내었다.
(b) 방법 2
건조 DMSO 3.0 mL 중의 Boc-Arg(Z)2-OH (0.025 g, 0.05 mmol) 및 H-Arg(Z)2-OH (0.280 g, 0.63 mmol)에 디페닐포스포릴아지드 (219 ㎕, 1.02 mmol) 및 트리에틸아민 (236 ㎕, 1.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48 시간 동안 교반한 후 100 mL의 H2O에 부었다. 불균일 용액을 원심분리하고 침전물을 H2O (3 x 100 mL), CH3OH (3 x 100 mL) 및 Et2O (100 mL)로 세척한 후 진공 건조하여 132 mg의 고형물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ7.31 (m, 10H), 5.21 (m, 1H, 벤질), 5.01 (m, 1H, 벤질), 3.83 (m, 1H, α), 3.34 (m, 2H, δ), 1.54 (m, 4H, β, γ).
보호화된 중합체를 1.5 mL의 건조 아니솔에 용해시키고, 4 시간 동안 1.3 mL의 무수 메탄술폰산과 함께 교반하였다. 용액을 회전 증발법으로 0.5 mL로 농축시켰다. Et2O (8 mL)를 첨가하고, 2상계를 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 두 번째로, 10 mL의 아세톤을 첨가하고, 용액을 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 펠렛을 진공 하에 밤새 건조하고 0.3 mL의 H2O에 용해시키고 암버라이트 IRA-400으로 진탕시켰다. 수지를 여과법으로 제거하고 3 mL의 H2O로 세척하였다. 합한 용출액 및 세척물을 진공 하에 건조시켜 0.019 (수율 24％)의 황색 필름을 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O) : δ4.37 (m, 1H, α), 3.22 (m, 2H, δ), 1.94-1.66 (m, 4H, β, γ); MALDI-MS는 5 내지 11 종의 잔류물을 나타내는 중합도를 나타내었다.
VI 펩티드로의 활성 제제의 다수 부착
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 1 종 이상의 활성 제제를 펩티드에 부착시킬 수 있다. 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 경우, 활성 제제를 측쇄 부착을 통해 사슬을 따라 무작위로 또는 설정된 간격으로 분포시킬 수 있을 뿐만 아니라 C-캡핑 및(또는) N-캡핑 활성 제제로 종결시킬 수 있다. 또한, 아미노산 활성 제제의 경우, 아미노산 활성 제제는 측쇄 분포와 유사하게 산재되어 있을 수 있다. 분포는 또한 사슬의 말단에 또는 펩티드 전체에 걸쳐 활성 제제 간격에 모여 있을 수 있다.
하기 실시예는 펩티드의 C-종결 또는 측쇄로의 활성 제제의 부착에 대한 설명을 제공한다. 하기 실시예에서, 펩티드 사슬은 폴리Glu를 포함한다. 또한, 하기 실시예에서, 활성 제제는 카르복실레이트 기를 통해 부착된다.
당업자는 소정의 활성 제제에 따라 다른 펩티드가 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 마찬가지로, 당업자는 상이한 관능기로부터 활성 제제가 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
하기에, 아미노산의 측쇄 및 N-종결로의 활성 제제 부착 반응식을 세린으로 접합된 푸로세미드의 제조를 통해 좀더 예시한다.
VI:A - 세린으로 접합된 푸로세미드의 제조
하기 실시예는 폴리세린의 N-종결 및 측쇄로의 푸로세미드의 부착에 대해 기술한다.
NMP 중의 pSer 용액에 푸로세미드-OSu 및 N-메틸 모르폴린 (NMM)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 에테르에 넣고, 고형물을 여과법을 통해 수거하였다. 고형물을 pH 8 물 중에 현탁시키고, 한외여과법으로 정제하였다. 생성물을 여과하고 건조시켰다.
하기 실시예에서는 펩티드의 C-종결 및 카르복실레이트 측쇄로의 메바스타틴, 프레드니손 및 프라바스타틴의 부착을 유발하는 활성 제제 펩티드 접합체를 생성한다. 이들 실시예에서, 아미드산 펩티드는 폴리Glu 펩티드이다.
보호화/탈보호화 기법을 통해, 당업자는 단지 아미노산의 C-종결에만 또는 단지 측쇄로만 약물을 부착시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 Glu에서와 같이 아미노산이 요구되는 관능기를 가지고 있다면, 약물을 하나의 아미노산에 C-종결 및 측쇄 모두에서 부착시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다.
VI:B - 폴리Glu 메바스타틴의 제조
(i) AcNGlu 15 (3- 메바스타틴 ) 2
건조 DMF 3 mL 중의 폴리Glu15(0.116 g, 69 μmol)에 1 mL의 피리딘 및 아세트산 무수물 (20 ㎕, 207 μmol)을 첨가하였다. 21 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 pH 1까지 6N HCl로 산성화시키고 이어서 4℃로 냉각시켰다. 백색 침전물을 원심분리하여 수거하고 H2O로 3회 세척한 후, 진공 하에 건조하여 11 mg의 N-아세틸화 폴리Glu15를 산출하였다.
건조 DMF 4.8 mL 중의 N-아세틸화 폴리Glu15(0.011 g, 7 αmol)에 디시클로헥실카르보디이미드 (0.022 g, 108 μmol)를 첨가하였다. 20 분 간 교반한 후, 불균일 용액을 여과하여 불용성 디시클로헥실우레아를 제거하고 메바스타틴 (0.042 g, 108 μmol) 및 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.013 g, 108 μmol)과 합쳤다. 혼합물을 23 시간 동안 교반한 후 추가적인 20 mL의 H2O를 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 용액을 10 mL의 CHCl3로 2회 추출하였다. 수성 성분을 1N HCl로 pH 3으로 조정하고 4℃로 냉각시켰다. 생성된 백색 침전물을 원심분리로 단리하고 8 mL의 H2O로 3회 세척하였다. 고형물을 1 mL의 H2O에 용해시키고 1 mL의 CH2Cl2로 세척한 후 2 mL의 EtOAc로 2회 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고, 4℃로 냉각하고, 침전물을 원심분리로 단리한 후 2 mL의 H2O로 2회 세척하였다.1H NMR 측정에서 건조 접합체 (2 mg)가 나타났으며, 2 개의 메바스타틴 분자마다 15 개의 Glu가 함유되어 있었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ5.92 (5' 메바스타틴), 5.72 (3' 메바스타틴), 5.19 (4' 메바스타틴), 5.17 (8' 메바스타틴), 5.12 (3 메바스타틴), 4.41 (5 메바스타틴), 4.03 (α, Glu), 2.25 (γ, Glu), 1.88 (β, Glu), 0.82 (4", 2' 알릴 메틸 메바스타틴), 1.17 (2" 메바스타틴).
( ii ) Glu 15 (3- 메바스타틴 ) (160)
건조 DMF 3 mL 중의 Glu15(0.151 g, 77 μmol)에 디시클로헥실카르보디이미드 (0.239 g, 1.159 mmol)을 첨가하고 반응물을 아르곤 하에 4 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 제거하고 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.141 g, 1.159 mmol) 및 메바스타틴 (0.222 g, 0.569 mmol)을 첨가하고 10 mL의 CHCl3에 용해시켰다. 반응물을 아르곤 하에 21 시간 동안 교반한 후, 침전물을 제거하였다. 용액을 회전 증발법으로 농축시키고 40 mL의 포화 NaCl (수성)에 첨가하고 pH 8로 조정하였다. 불균일 용액을 20 mL의 CHCl3로 3회 추출한 후, 한외여과 (아미콘 재생 셀룰로오스, YM1, NMWL 1,000)하였다. 보유물을 진공 하에 건조시켜1H NMR 측정 결과 하나의 메바스타틴 당 15 개의 글루탐산 비율을 나타낸 백색 잔류물 8 mg을 산출하였다.
1H NMR (500 MHz, D2O) : δ5.92 (5' 메바스타틴), 5.72 (3' 메바스타틴), 5.19 (4' 메바스타틴), 5.17 (8' 메바스타틴), 5.12 (3 메바스타틴), 4.41 (5 메바스타틴), 4.03 (α, Glu), 2.25 (γ, Glu), 1.88 (β, Glu), 0.82 (4", 2' 알릴 메틸 메바스타틴), 1.17 (2" 메바스타틴).
(iii) BocGlu (3- 메바스타틴 )O- tBu
CHCl340 mL 중의 BocGlu(OSu)O-tBu (0.181 g, 453 μmmol) 및 메바스타틴 (0.177 g, 453 μmol)에 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.055 g, 453 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 7 시간 동안 가열하여 환류한 후, 20℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발법으로 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8:1-1:1헥산:EtOAc)로 정제하여 투명한 필름으로서 접합체 (0.038 g, 11％)를 생성하였다.
Rf(3:1 헥산:EtOAc): 0.22;1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ5.97 (d, 1H, 5'), 5.73 (dd, 1H, 3'), 5.55 (s, 1H, 4'), 5.32 (s, 1H, 8'), 5.24 (dd, 1H, 3), 5.09 (d, 1H, NH), 4.48 (m, 1H, 5), 4.20 (m, 1H, α), 2.78 (m, 2H, 2), 2.37 (m. 4H, 2', 2", γ), 1.45 (s, 18H, t-Bu), 1.12 (d, 3H, 2"-CH3), 0.88 (m, 6H, 4", 2'-CH3).
VI:C - 폴리Glu 프레드니손의 제조
DMF 30 mL 중의 Glu15(0.350 g)에 브로모-트리스-피롤린디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.510 g, 1.1 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1 mL, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 교반한 후, N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.067 g, 0.5 mmol) 및 프레드니손 (0.489 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 50 mL의 H2O에 용해시키고 6N HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 30 mL의 CHCl3로 세척하였다. 이후, 고형물을 70 mL의 pH 8 H2O에 용해시키고 40 mL의 CHCl3로 2회 추출하였다. 수성층을 150 mL의 H2O로 한외여과 (아미콘 재생 셀룰로오스, YM1, NMWL 1,000)하고, 보유물을 진공 하에 건조하여 백색 잔류물을 생성하였다.1H NMR (DMSO) 분석 결과, Glu:프레드니손 비율은 4:1이었다.
VI:D - Glu 15 ( Gly - 프라바스타틴 )의 제조
본 실시예는 단일 아미노산 (글리신)으로 알코올이 C-종결 부착된 후 폴리글루탐산의 측쇄 및 C-종결로 부착되는 것에 대해 기술한다.
건조 DMF 5 mL 중의 N-Boc-글리신 (0.247 g, 1.41 mmol)에 디시클로헥실카르보디이미드 (0.138 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 하에 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 글라스 울을 통해 여과하여 불용성 우레아를 제거하였다. 프라바스타틴 소듐 (0.300 g, 0.67 mmol)을 첨가한 후 N-메틸모르폴린 (147 ㎕, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 23 시간 동안 더 교반한 후, 용액을 글라스 울을 통해 여과하고 회전 증발법으로 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (30:1-8:1 CHCl3:CH3OH)로 정제하여 백색 고형물로서 퍼아실화 스타틴 (0.118 g)을 생성하였다.
Rf= 0.23 (6:1 CHCl3:CH3OH);1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ5.97 (m, 1H, 5'), 5.89 (m, 1H, 3'), 5.58 (bs, 1H, 6'), 5.40 (bs, 1H, 4'), 5.16 (bs, 1H, 8'), 3.92 (m, 6H, α), 2.69-2.34 (4H, 2, 2, 2', 2"), 1.43 (s, 18H, t-Bu), 1.09 (d, 3H), 0.87 (m, 6H).
VII 펩티드로의 부착을 위한 연결자의 일반적 설명
C-종결, N-종결 또는 측쇄를 통해 부착되도록 개질될 수 없는 약물의 경우, 안정한 공유 결합 부착을 위해 연결자가 요구된다. 예를 들어, 케톤으로의 아미노산의 직접적인 공유 결합 부착은 안정한 실체를 생성하지 못한다. 그러나, 활성제제 및 캐리어 펩티드 사이에 카르보닐을 삽입하면 활성 제제/펩티드 접합체의 안정성이 증가할 것이다. 또한, 제제에서 적절한 관능성이 있는 시약을 사용하여 케탈을 형성하면 바람직한 안정성과 함께 활성 제제 및 아미노산 접합체 사이에 연결자가 제공된다. 이러한 유형의 연결자의 또다른 예는 DHP 연결자이다. 이상적으로, 이들 연결자는 생체 내에서 제거될 수 있어야 한다. 하기 실시예로부터, 당업자는 다른 연결자 및 부착 관능성을 어떻게 유도할 지를 이해할 것이다.
VII:A - 카르바메이트 연결 날트렉손 -중합체 접합체의 제조
날트렉손-히드로클로라이드 (520 mg, 1.37 mmol) 및 1-1'-카르보닐-디이미다졸 (CDI) (202 mg, 1.25 mmol)을 무수 DMF (5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 이어서 아르곤 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 글루탐산-리신 공중합체 (GlunLysm, 유리 리신 측쇄*2.5 mmol)를 15 mL DMF 중의 현탁물로서 첨가하고, 반응물을 2일 동안 아르곤 하에 실온에서 계속 교반하였다. 용매 (DMF)를 이어서 높은 진공 하에 회전 증발법으로 제거하였고 녹색 고형물이 남았다. 고형물을 물(20 mL)에 용해시키고, 수용액을 한외여과법 (1000 mw 컷오프)으로 여과/농축하여 저분자량의 출발 물질 및 부산물을 제거하였다. 2분획의 물 (각각 10 mL)을 첨가하고, 각 첨가 후 용액을 최종 부피 ~2 mL로 여과/농축하였다. 회전 증발법으로 잔류한 용액에서 용매를 제거하고, 생성된 고형물을 실온에서 진공 챔버에서 밤새 건조시켰다. 그 결과, 카르바메이트 접합체 (642 mg, 이용가능한 리신 측쇄의 포화로부터 추정한 수율 43％)가 제공되었고,1H-NMR로 측정하였을 때 1:4 (날트렉손/아미노산 잔류물)의 적절한 적재를 나타내었다.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): δ 6.78 및 6.61 (bs, 각각 1H, 날트렉손-방향족); 2.74 (bs, ~8H, γ-Glu); 2.20 (bs, ~8H, β-Glu), 0.50 (bs, 2H, 날트렉손-시클로프로필) 및 0.16 (bs, 2H, 날트렉손-시클로프로필).
(*리신 측쇄의 mmol은 NMR로 미리 측정한 1:1의 Glu/Lys 비율을 기초로 측정하였다. 이 공중합체는 표준 NCA 중합법을 사용하여 Lys(Boc)-NCA 및 Glu(OtBu)-NCA로부터 제조하였다. 생성된 중합체 (1.00 g, 2.5 mmol Lys)는 디옥산 중의 4N HCl으로 탈보호화하였다.)
VII:B - 카르보네이트 연결 날트렉손 -중합체 접합체의 제조:
(i) 날트렉손 (유리 염기) 과 CDI 의 반응
CDI (0.522 g, 3.2 mmol)를 아르곤이 충전된 플라스크 내에서 실온에서 20 mL의 건조 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 용해된 날트렉손 (1.00 g, 2.9 mmol)을 이어서 CDI 용액에 적가식으로 첨가하였다. 또다른 10 mL의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 날트렉손이 담겨 있는 용기를 세정하고, 세척물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고, 40 내지 50℃의 온도에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 용매를 이어서 높은 진공 하에 회전 증발법으로 제거하였다.1H-NMR 측정 결과, 끈적한 고형물에 이미다졸, 부가물 (1) 및 미반응 출발 물질의 혼합물이 함유되어 있었다. 이미다졸 및 화합물 (1)이 우세 성분이었다.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ8.27 (bm, 1H, 1); 7.74 (bs, 2H, 이미다졸); 7.53 (t, 1H, 1); 7.24 (bs, 1H, 이미다졸); 7.14 (bm, 1H, 1); 6.95 (d, 1H, 1) 및 6.73 (d, 1H, 1).
( ii ) 날트렉손 - CDI 부가물과 Ser n 의 반응
단계 1로부터의 고형물을 무수 N-메틸피롤리디논 (NMP)에 용해시키고, 고형의 Sern(0.51 g, 5.9 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 아르곤 하에 60℃로 가열하고, 아르곤 하에 50 내지 60℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 용액을 이어서 100 mL의 물에 희석시켰다. 침전물이 즉시 형성되었고, 고형물 (A)를 원심분리로 수거한 후, 펠렛을 진공 챔버에서 밤새 건조시켰다. 상청액 중의 물을 회전 증발법으로 제거하고, 남아 있는 NMP 용액을 에테르 (100 mL)에 희석시켰다. 다시 침전물이 즉시 형성되었다. 이 고형물 (B)를 여과법으로 수거한 후, 진공 챔버에서 밤새 건조시켰다. 두 고형물은 흡습성이었으며 TLC (3:1 CHCl3/CH3OH)로 측정한 결과 유사한 조성을 나타내었다. 따라서, 고형물 A 및 B를 합하고, ~50 mL의 물에 용해/현탁시켰다. 한외여과법 (1000 mw 컷오프)을 이용하여 미반응 날트렉손 및 이미드졸과 같은 불순물을 제거하였으며, Sern및 날트렉손 접합체, Sern -m[Ser(Nal)]m가 남았다. 현탁된 물질을 5분획의 물 (각각 10 mL)로 세척한 후, 원심분리로 펠렛화하였다. 중합체 접합체를 이어서 진공 챔버에서 밤새 건조시켰다. 그 결과, 측정된 적재물이 1:19 날트렉손/세린 (1H-NMR 측정 결과)인 80 mg (수율 ~5％)의 물질이 생성되었다.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): δ5.03 (bs, ~19H, α-Ser); 0.59 (bs, 2H, 날트렉손-시클로프로필) 및 0.34 (bs, 2H, 날트렉손-시클로프로필).
VII:C - 메틸 날트렉손 - 글로코스 케탈 접합체의 제조
(i) 3- 메틸 날트렉손의 제조
날트렉손 (6.0 g, 16.5 mmol)을 100 mL의 증류수에 용해시켰다. 용액을 1N NaOH으로 11.8의 최종 pH로 적정하였다. 이러한 적정 동안, 중성 날트렉손이 용액으로부터 침전된 후 다시 용해되었다. pH가 11.8이 되었을 때, 용매를 높은 진공 하에 회전 증발법으로 제거하고, 생성된 고형물을 실온에서 진공 하에 밤새 저장하였다. 이어서, 고형물을 무수 테트라히드로푸란 (200 mL)에 현탁/용해시키고 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 50 mL 테트라히드로푸란 중의 아이오도메탄 (2.1 mg,33 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 아르곤 하에 실온에서 3시간 더 교반하였다. 이후, 용매를 감압 하에 회전 증발법으로 제거하였다. 잔류 고형물을 이어서 40 mL의 CHCl3에 용해시키고, 유기 용액을 30 mL의 포화 NaCl 및 1N NaOH (3 x 30 mL)로 세척하고 마지막으로 30 mL의 포화 수성 NaCl로 2회 이상 세척하였다. 유기 용매를 수거하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 회전 증발법으로 용매를 제거하고 진공 하에 밤새 건조한 결과, 갈색 잔류물로서 순수한 3-메틸날트렉손 (5.6 g, 15.8 mmol, 수율 96％)이 생성되었으며, 그의 조성을 TLC 및1H-NMR로 측정하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3) : δ6.677 (d, 1H, 날트렉손 방향족), 6.591 (d, 1H, 날트렉손 방향족), 3.874 (s, 3H, 메톡시기), 0.6-0.5 (m, 2H, 날트렉손 시클로프로필) 및 0.2-0.1 (m, 2H, 날트렉손 시클로프로필).
( ii ) 메틸 날트렉손 - 글루코스 케탈 접합체의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 메틸 날트렉손 (0.200 g, 0.56 mmol) 용액에 D-α-글루코스 (2.02 g, 11.2 mmol), 트리플산 (0.05 mL, 0.62 mmol) 및 CuS04(1.00 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 여과하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 다시 여과하였다. 디옥산 및 물을 제거하고, 잔사를 CHCl3중에서 수거하고, 물 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔로 정제하여 (CHCl3중 0 내지 10％ MeOH) 유리 메틸 날트렉손과의 1:1 혼합물 중의 케탈 접합체 (0.010 g)를 수득하였다.
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ0.14 (br s, 4H, 날트렉손 시클로프로필), 0.53 (br m, 4H, 날트렉손 시클로프로필), 0.90 (m, 2H, 날트렉손 시클로프로필), 1.48 (m, 6H, 날트렉손), 2.19-2.78 (m, 12H, 날트렉손), 3.03 (m, 2H, 날트렉손), 3.75 (q, 2H, 글루코스), 3.87 (m, 8H, 날트렉손 CH3및 글루코스), 3.97 (q, 2H, 글루코스), 4.14 (q, 1H, 글루코스), 4.33 (t, 1H, 글루코스), 4.66 (s, 1H, 날트렉손), 6.65 (m, 4H, 날트렉손).
VII: D- DHP 링커 화학
모든 시약은 구입한 것 그대로 사용하였다. 테트라메틸실란을 내부 표준물로서 사용하여 JEOL 500 MHz (500) NMR 분광광도계로1H NMR을 수행하였다. 실리카 겔 60 F254로 예비코팅된 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다.
(i) 방법 (a)
CHCl32 mL 중의 3,4-디히드로-2H-피란-5-카르복실산 (문헌 [M. Hojo, R. Masuda, S. Sakaguchi, M. Takagawa. 1986, A Convenient Synthetic Method for B-Alkoxy- and B-Phenoxyacrylic Acids and 3,4-Dihydro-2H-pyran-5- and 2,3-Dihydrofuran-4-carboxylic Acids. Synthesis, 1016-17.] 참조) (0.044 g, 343 μmol)에 오염화인 (0.143 g, 687 μmol)을 가하였다. 밤새 교반한 후, Fmoc-Ser (0.101 g, 309 μmol)을 가하였다. 72 시간 동안 더 교반한 후, CH2Cl25 mL를 가하고, 혼합물을 포화 NaCl 5 mL로 세척하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (15:1:0 ~ 10:1:0 ~ 100:10:1 CHCl3:MeOH:HOAc)로 정제하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (23％).
Rf= 0.23 (6:1 CHCl3:MeOH);1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.25 (m, 9H, 방향족 및 비닐), 5.63 (s, 1H, 카르바메이트), 4.64 (t, 1H, a), 4.47 (m, 2H, 세린 CH2), 4.23 (m, 3H, Fmoc CH2및 CH), 4.04 (m, 2H, DHP의 OCH2), 2.24 (m, 2H, 알릴), 1.86 (m, 2H, 단독알릴).
( ii ) 방법 (b)
CHCl330 mL 중의 3,4-디히드로-2H-피란-5-카르복실산 (0.527 g, 4.1 mmol)에 디이소프로필카르보디이미드 (0.260 g, 2.1 μmol)를 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, Fmoc-Ser (0.673 g, 2.1 mmol) 및 N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.502 g, 4.1 mmol)을 가하고, 반응물을 14 시간 동안 더 교반하였다. 디이소프로필카르보디이미드 (0.260 g)를 가하고, 반응물을 24 시간 동안 더 혼합한 후, 추가의 디이소프로필카르보디이미드 (0.130 g)를 가하고, 반응물을 24 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 반복 정제하여 표적 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7％).
VIII 각종 활성 제제 및 아미노 산 접합체의 시험관내 수행 연구
VIII:A - 펩티드 접합된 활성 제제 테스트에 대한 시험관내 수행 연구의 재료 및 방법
에스테라제 (EC 3.1.1.1; 돼지 간), 리파제 (EC 3.1.1.3; 돼지 췌장), 아미다제 (EC 3.5.1.4; 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)), 프로테아제 (EC 3.4.24.31; XIV형, 스트렙토미세스 그리세우스 (Streptomyces griseus)로부터의 박테리아; 또한 프로나제로 공지됨), 판크레아틴 (EC 232-468-9; 돼지 췌장), 펩신 (EC 3.4.23.1; 돼지 위 점막), 트리스-HCl, 메티마졸은 모두 시그마 (Sigma)로부터 구입하였다. 소화 분석에 사용된 완충액은 다음과 같다: 환원 완충액 [110 mM 염화나트륨 (NaCl), 50 mM 메티마졸, 40 mM 트리스-HCl, 1 N 수산화나트륨 (NaOH)으로pH를 8.4로 조정], 장 시뮬레이터 (IS) 완충액 [1OO mM 일염기성 인산칼륨, 1N NaOH로 pH를 7.5로 조정], 위 시뮬레이터 (GS) 완충액 [69 mM NaCl, HCl로 pH를 1.2로 조정], 에스테라제 완충액 [10 mM 붕산염 완충액, NaOH로 pH를 8로 조정], 리파제 및 아미다제 완충액 [100 mM 일염기성 인산칼륨, NaOH로 pH를 7.5로 조정].
펩티드 접합체로부터의 활성 제제의 단백분해 방출을 상이한 분석법으로 측정하였다. 펩티드 접합체를 37 ℃에서 프로나제, 판크레아틴, 에스테라제, 리파제 또는 아미다제의 존재 하에 24 시간 동안, 또는 펩신의 존재 하에 4시간 동안 진탕시켰다. 각 접합체 및 효소 (프로테아제, 환원 완충액, 6 mg/mL; 판크레아틴, IS 완충액, 20 mg/mL; 펩신, GS 완충액, 6.40 mg/mL; 에스테라제, 에스테라제 완충액, 1.02 mg/mL; 리파제, 리파제 완충액, 0.10 mg/mL; 아미다제, 아미다제 완충액, 0.10 ㎕/mL)의 원액 (0.5 내지 2.0 mg/mL)을 제조하였다. 프로테아제, 판크레아틴 및 펩신 소화의 경우, 분석시 접합체 및 효소를 최종 부피 2 mL로 2배 희석하였다. 각 분석에서 지정된 인큐베이션 시간 후에, 1％ 인산 (H3PO4) 함유 아세토니트릴 (MeCN) 2 mL를 각 샘플에 가하여 소화를 중단시키고, 샘플을 원심분리하여 조미립자 물질을 제거하였다. 임의의 잔여 미립자를 0.2 ㎛ 나일론 시린지 필터 (와트만 (Whatman))로 여과한 후, HPLC 분석하였다.
하기 조건을 사용한 역상 HPLC (C18, 4.6 x 250 mm, 5 ㎛, 300 A)로 효소 소화된 접합체의 비접합 활성 제제의 존재에 대해 분석하였다: 이동상-로터스 완충액 (H3PO44.5 mL, 트리에틸아민 8.8 mL, pH = 3.5)/THF/MeCN [68.6/4.5/26.9] 또는TBA-인산염 완충액 (1O mM 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 1O mM 일염기성 인산나트륨, pH = 6.0)/MeCN [65/35]; 주입 부피 - 20 ㎕; 유속 - 1 mL/분; UV - 230 nm. 활성 제제의 체류 시간을 보정 곡선의 기준으로부터 측정하여, 효소적으로 방출된 활성 제제의 농도를 계산하였다.
VIII:B - 시험관내 수행 연구 결과
하기 표 8은 위, 장 및 프로나제 시뮬레이터를 사용하여 테스트한 활성 제제 접합체를 나타낸다.
시뮬레이터의 시험관내 테스트 결과
일반명 펩티드 위 장 프로나제
아테놀롤 Glu 2％ 63％ 0％
리시노프릴 Glu 0.83％ 13.75％ 25.80％
메토클로프라미드 Glu 0％ 95.20％ 6.50％
아시클로비르 Glu 16％ 5％ 10％
겜피브로질 Lys 0％ 3.60％ 2％
레보/카르비도파 Glu 0.70％ 6.84％ 2.89％
퀴에티아핀 Glu 1％ 12.80％ 13.70％
세르트랄린 Glu 32.50％ 0％ 0％
세팔렉신 Glu 3％ 100％ 53％
시프로플록사신 Glu 2.50％ 1％ 0.53％
메살아민 Glu 11％ 10％ 46％
메트로니다졸 Glu 20.20％ 64.30％ 28.90％
스타부딘** Glu 29.70％ 20.60％ 88.60％
잘시타빈 Glu 0％ 2.50％ 29.10％
아세트아미노펜 Glu 0％ 1.2％ 0.2％
나프록센 Lys 0％ 0％ 0％
펙소페나딘 Glu 0％ 5％ 25％
푸로세마이드 Ser 0％ 0％ 0％
이부프로펜 Lys 4.2％ 91％ 40％
VIII:C - Caco -2 인간 장 상피 세포 연구
Caco-2 인간 장 상피 세포의 단일층을 점차 증가시켜 사용하여 경구 전달 약물의 흡수를 예측하였다. Caco-2 트랜스웰 시스템 및 다른 시험관내 분석을 사용하여 폴리트로이드의 효능을 평가하였다. 결과로부터 폴리트로이드가 갑상선저하 장애 치료를 위한 갑상선 호르몬의 경구 전달을 증대시키는 것으로 나타났다.
(i) Caco -2 인간 장 상피 세포 분석
Caco-2 세포를 24 웰 형태의 콜라겐 코팅된 웰 표면 상에서 성장시켜 장의 소분절을 나타내는 융합성 단일층을 형성시켰다. 웰은 제거가능하였고, (장의 내강과 마주보는) 첨단 측부를 나타내는 상부 챔버 및 기저측부를 나타내는 하부 챔버를 함유하였다. 단일층을 통과하는 전기 저항을 테스트하여 상피 장벽의 일체성을 모니터링하였다. 샘플을 첨단 측부에 가하고 인큐베이션 후 기저 챔버 내의 약물 농도를 분석함으로써 약물의 흡수를 연구하였다.
( ii ) 장 상피 세포 프로테아제는 폴리트로이드를 소화시킴
폴리트로이드는 펩티드 결합 연결에 의해 공유결합으로 부착된 T4 및 T3을 갖는 글루탐산의 합성 중합체이다. 상기 중합체는 갑상선 호르몬의 전달 비히클이고 그 자체가 장 장벽을 통과하여 소화되지 않는다. 상기 중합체를 시간 의존 방식으로 T4 및 T3을 방출하도록 고안하였다. 갑상선 호르몬의 방출은 글루탐산 중합체의 효소적 절단에 의존한다. 이론적으로, 이것은 장관으로 진행됨으로써 단백분해 효소와 접하게 되는 폴리트로이드에 의한 것이다. 단백질은 위 펩신 및 소장으로 분비된 췌장 효소에 의해 소 펩티드로 소화된다. 그 후, 장 상피 세포는 소 펩티드를 더 분해하기 위해 기능한다. 장 상피 세포는 세포 표면에 부착된 쇄자연 프로테아제로서 언급되는 단백분해 효소에 의해 상기 기능을 달성한다.
쇄자연 펩티다제의 폴리트로이드에 대한 효과를 모니터링하기 위해서는 폴리글루탐산 및 갑상선 호르몬으로부터 폴리트로이드를 특이적으로 구분하는 분석의 수행이 요구된다. 따라서, 본 발명자들은 폴리트로이드를 특이적으로 인식하는 효소-결합된 면역흡수 측정법 (ELISA)을 수행하였다. 상기 분석법은 폴리트로이드를 포획하는 글루탐산 중합체에 대한 항체 및 T4 또는 T3에 대한 항체를 이용하여 폴리트로이드의 존재를 검출한다. 상기 분석법은 폴리글루탐산 또는 갑성선 호르몬 자체와 의 교차반응성을 갖지 않는다. 결론적으로, 폴리트로이드의 단백분해로 인해 중합체로부터 T4 및 T3이 방출되고 그에 상응하여 ELISA 반응성이 감소한다. 따라서, 폴리트로이드 특이적 ELISA를 사용하여 폴리트로이드의 분해를 모니터링할 수 있다.
폴리트로이드 특이적 분석을 사용하여 Caco-2 세포 배양물 중 폴리트로이드의 계내 소화를 분석하였다. 상이한 농도의 폴리트로이드를 Caco-2 세포의 첨단 측부에 가하고, 37 ℃에서 4 시간 동안 PBS 중에서 인큐베이션하였다 (n = 4). 폴리트로이드 특이적 ELISA에 의해 4 시간 인큐베이션 전후의 첨단 측부 폴리트로이드 농도를 측정하였다 (도 2). 100 ㎍의 비교적 높은 농도에서는 26％의 폴리트로이드가 분해된 반면, 10배 낮은 농도에서는 84％의 폴리트로이드가 분해되었다. 0.5 ㎍의 농도 (정상 인간 투여시 장에서 접하게 되는 농도에 보다 근접함)로 가한 경우, 4 시간 인큐베이션 후 남아 있는 폴리트로이드의 양은 ELISA의 검출 한계치 (10 ng)보다 낮았고, 이는 실질적으로 소화가 완료되었음을 나타낸다. 어떤 실험에서도 기저 챔버는 검출가능한 폴리트로이드를 함유하지 않았기 때문에 첨단 측부 챔버 내의 중합체 손실은 단일층을 통한 폴리트로이드의 흡수에 의한 것이 아니다(하기 참조). 폴리트로이드의 세포 유입을 배제할 수는 없으나, 본 발명자들은 첨단 측부 상의 폴리트로이드 농도 감소의 전부는 아닐지라도 그의 대부분이 효소적 소화에 의한 것이라고 본다. 보다 높은 농도에서는, 잔류 폴리트로이드의 이러한 큰 차이를 보이는 세포 유입이 발생하기 어렵다.
(iii) PolyT 4는 Caco -2 단일층을 통한 T4의 흡수를 증대시킴
Caco-2 트랜스웰 시스템 내의 T4의 흡수를 모니터링하였다 (n = 4). PolyT4 (10 ㎍)를 트랜스웰의 첨단 측부에 가하였다. T4를 PolyT4의 T4 함량과 동일한 농도로 첨단 측부에 가하였다. T4에 대해 시판되는 ELISA를 사용하여 37 ℃에서 4 시간 동안 인큐베이션한 후 기저 챔버 내의 T4 수준을 측정하였다 (도 3). 중합체 내에 함유된 것과 동일한 양의 T4와 인큐베이션한 CaCo-2 세포에 비해 상당히 많은 양의 T4가 PolyT4로부터 흡수되었다.
( iv ) 폴리트로이드는 Caco -2 단일층을 통과하지 않음
폴리트로이드 자체가 Caco-2 단일층을 통과하는지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 폴리트로이드 특이적 ELISA를 사용하여 높은 농도 (100 ㎍)의 폴리트로이드와 인큐베이션한 후 기저 챔버 내의 중합체 양을 측정하였다. 4 시간 인큐베이션 후, 기저측부로부터의 샘플 (n = 4)은 ELISA에서 반응성을 나타내지 않았다 (도 4). 폴리트로이드에 대한 검출 한계는 10 ng이었고, 따라서 1/10,000 미만의 폴리트로이드가 흡수되었다. 결론적으로, ELISA 검출 한계 내에서, 폴리트로이드는 Caco-2 단일층을 통과하지 않는다.
(v) 결론 및 요약
하기의 논의에서는 본 발명의 특정 실시양태에 대해 수행된 시험관내 수행 연구를 언급한다. 이들 수행 연구는 본 발명의 특정 실시양태를 설명하는 것이나, 이들 실시양태에 제한되는 것은 아니다. 특히 상기 교시의 관점에서, 본 발명에 여전히 포함되는 다른 실시양태 및 변형이 당업자에 의해 가능하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 임의의 별법의 실시양태, 변형 또는 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.
시험관내 수행 분석으로부터 하기와 같은 결론이 얻어진다. 활성 제제는 췌장 및 장 세포 프로테아제에 의해 펩티드 접합체로부터 방출된다. 폴리트로이드로부터 방출된 T4 및 T3은 장 단일층을 통과하여 흡수된다. PolyT4는 시험관내에서 장 상피를 통한 T4의 흡수를 증대시킨다. 폴리트로이드 자체는 시험관내에서 장 상피 장벽을 통과하지 않는다. 시간 방출에 대한 동력학은 폴리트로이드 합성 방법에 의해 조절할 수 있다.
시험관내 장 상피 모델로부터의 데이타는, 아마도 호르몬의 유입 및(또는) 용해도 증대의 제2 메카니즘을 제공함으로써 T4의 글루탐산 중합체로의 부착이 갑상선 호르몬의 흡수를 증대시킨다는 것을 제시한다. 폴리트로이드 자체는 시험관내 Caco-2 모델에서 장 상피 장벽을 통과하지 않는다. 따라서, 폴리트로이드는 혈류로 흡수될 수 없기 때문에 중합체의 전신 효과에 대한 임의의 고려가 최소화된다.
IX : 각종 활성 제제 및 아미노 산 접합체에 대한 생체내 수행 연구
IX : A - 중합체-약물 접합체의 생체내 수행 연구
암컷 스파지 듀레이 (Sprague Dawley) 래트의 경구 급식에 의해 각종 모 약물 및 동일 투여량을 함유하는 아미노산 중합체 약물 접합체의 약력학을 생체내 테스트하였다. 물 또는 중탄산나트륨 완충액 중의 용액으로서 투여하였다 (mg/kg). 제1 출혈을 위한 목정맥 천자 및 제2 출혈을 위한 심장 천자에 의해 마취 하에 혈청을 수집하였다. 투여전 (목) 및 6 시간 후 (심장); 1 시간 후 (목) 및 9 시간 후 (심장); 및 3 시간 후 (목) 및 12 시간 후 (심장)의 5 마리 동물/세트로부터 수집하였다. 혈청 약물 수준을 LC/MS/MS 또는 ELISA에 의해 측정하였다.
IX : B - 푸로세마이드 ( 측쇄 )의 생체내 수행
연구 6856-120 0 1 시간 3 시간 6 시간 9 시간 12 시간
푸로세마이드 3 3017.4 2250.0 1771.5 1345.8 1112.6
PolySer (푸로세마이드) 5.4 1320.1 738.6 608.1 706 333.2
연구 6856-120은 푸로세마이드 대 동일량의 푸로세마이드를 함유하는 PolySer (푸로세마이드) 접합체의 혈청 농도 수준을 나타낸다. 접합체의 AUC는 8,269 (모 약물에 대해 39.1％)인 것에 비해 푸로세마이드의 AUC는 21,174였다. 상기 도는 모 약물 대 PolySer (푸로세마이드) 접합체의 혈청 농도 곡선을 나타낸다. 9 시간 후 PolySer (푸로세마이드) 접합체의 혈청 수준은 그의 3 시간 후 수준의 95.5％였고, 모 약물의 9 시간 후 혈청 수준은 그의 3 시간 후 수준의 단지 59.8％였다. 상기 결과, 및 모 약물의 곡선과 비교하여 3 시간 내지 9 시간에 걸친 PolySer (푸로세마이드) 접합체 혈청 농도 곡선의 평평함은, PolySer (푸로세마이드) 접합체의 지속 방출을 나타낸다.
IX : C - 퀴에티아핀 생체내 수행
연구 6856-117 0 1 시간 3 시간 6 시간 9 시간 12 시간
퀴에티아핀 푸마레이트 0 129.4 44.6 0 0 0
PolyGlu (퀴에티아핀) 0 6.8 7.16 0 0 O
연구 6856-117의 결과를 상기 표 및 상기 도에 나타내었다.
IX : D - 각종 중합체-약물 접합체에 대한 생체내 수행 연구의 요약
각종 아미노산 중합체 약물 접합체 AUC 대 모 약물 AUC의 상대적 백분율
일반명 펩티드 래트
아테놀롤 Glu 38.5％ & 42.6％
푸로세마이드 Glu, Ser 2.1％ (E), 39.1％ (S)
리시노프릴 Glu ND
메토클로프라미드 Glu ND
아시클로비르 Glu ND
퀴에티아핀 Glu 9％
날트렉손 E, K, S, ES, EW 14％ (E), 9.4％ (K)
이부프로펜 Lys 0％
모 약물의 혈청 농도 곡선 하의 면적 (AUC)에 대한 각종 아미노산 중합체 약물 접합체의 AUC의 상대적 백분율을 상기 표 9에 나타내었다. 상대적 백분율은 9.4％ 내지 42.6％의 범위였고, 중합체 약물 접합체의 아미노산 함량에 따라 달라졌다. 이들 실시예는 각종 약물의 각종 아미노산 중합체에 대한 공유 결합 능력을 예시하는 것이며, 이는 동물에 대한 소정의 경구 투여시 결합된 약물의 혈청으로의 방출 및 흡수에 영향을 준다.
IX 폴리세린 - 날트렉손 접합체 (탄산 결합)의 시험관내 및 생체내 수행
X:A - 폴리세린 - 날트렉손 접합체의 생체내 수행 ( 래트 모델)
(로트 번호 BB-272, 날트렉손:세린 비율 1:6)
수컷 스파지 듀레이 래트 (~ 250 g)의 폴리세린-날트렉손 접합체를 테스트하였다. 소정의 투여량을 건조 분말 폴리세린-날트렉손 접합체 또는 날트렉손을 함유하는 젤라틴 캡슐로 경구 전달시켰다. 부형제는 캡슐에 가하지 않았다.
폴리세린-날트렉손 접합체 중의 날트렉손 함량은 NMR로 측정된 날트렉손:세린의 1:6 비율을 기준으로 30％로 예상되었다. 폴리세린-날트렉손 접합체를 날트렉손 3.6 mg을 함유하는 12 mg의 투여량으로 4 마리의 래트에게 투여하였다. 또한, 접합체의 날트렉손 함량과 동일한 날트렉손의 투여량 (3.6 mg)으로 4 마리의 래트에게 투여하였다. 캡슐 투여 시린지를 사용하여 제0 시간에 캡슐을 래트에게 경구 전달시켰다. 캡슐 전달 2, 4, 6, 9 및 12 시간 후에 래트로부터 혈청을 수집하였다. 혈청 날트렉손 농도를 상업적으로 입수가능한 키트 (날부핀 (Nalbuphine), 제품 #102819, 미국 미시간주 랜징 소재의 네오겐 코포레이션 (Neogen Corporation))를 사용하여 ELISA로 측정하였다.
폴리세린-날트렉손 접합체 및 날트렉손이 투여된 각각의 래트의 혈청 농도 (ng/mL)
폴리세린-날트렉손 날트렉손
시간 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4
2 58 35 22 22 33 91 37 22
4 66 46 14 27 6 25 12 3
6 34 21 11 26 13 10 8 6
9 22 13 4 10 3 6 2 1
12 8 16 3 5 1 2 1 2
폴리세린-날트렉손 대 날트렉손의 평균 혈청 농도
시간 폴리세린-날트렉손(ng/ml +/- SD) 날트렉손(ng/ml +/- SD)
2 34 +/- 17 46 +/- 31
4 38 +/- 23 11 +/- 10
6 23 +/- 10 9 +/- 3
9 12 +/- 8 3 +/- 2
12 8 +/- 6 1 +/- 1
각각의 동물의 혈청 수준을 상기 표 10에 나타내었다. 평균 혈청 수준을 상기 표 11에 나타내었다. 상기 도에 나타낸 바와 같이, 혈청 수준의 피크는 폴리세린-날트렉손 접합체로서 투여된 약물의 경우 (4 시간)에 비해 날트렉손의 경우 (2 시간)에 보다 먼저 나타났다. 폴리세린-날트렉손 접합체의 경우 날트렉손의 혈청 수준은 날트렉손의 경우에 비해 상당히 오랫동안 상승되어 유지되었다. 또한, 피크 수준은 폴리세린-날트렉손 접합체의 경우 상당히 낮았다. 2 시간 점이 날트렉손 혈청 수준의 제1 측정치임을 인지하여야 한다. 이것은 날트렉손에 대해 측정된 피크 수준이기 때문에, 보다 빠른 시간에 더 높은 피크가 나타났는지는 결정할 수 없다. 결론적으로, 본 실험에서 날트렉손의 Cmax또는 혈청 농도 곡선 하의 면적 (AUC)을 정확히 측정하는 것은 불가능하였다.
X:B - 폴리세린 - 날트렉손 접합체의 생체내 수행
(로트 번호 BB-301, 날트렉손:세린 비율 1:10)
스파지 듀레이 래트 (~ 250 g)의 폴리세린-날트렉손 접합체를 테스트하였다. 소정의 투여량을 정제된 건조 분말 폴리세린-날트렉손 접합체 또는 날트렉손을 함유하는 젤라틴 캡슐로 경구 전달시켰다. 부형제는 캡슐에 가하지 않았다.
폴리세린-날트렉손 접합체 BB-272 중의 날트렉손 함량은 NMR로 측정된 날트렉손:세린의 1:6 비율을 기준으로 30％로 예상되었다. 폴리세린-날트렉손 접합체를 날트렉손 3.6 mg을 함유하는 12.9 mg의 투여량으로 5 마리의 래트에게 투여하였다. 또한, 폴리세린-날트렉손 (BB-301)의 배치에 함유된 날트렉손과 동일한 투여량으로 5 마리의 래트에게 투여하였다. 또한, 5 마리의 래트에게 제0 시간에 동일 투여량의 1/2 (1.8 mg)을 투여한 후, 6.5 시간 후에 제2의 1/2 투여량으로 투여하였다.
캡슐 전달 시린지를 사용하여 제0 시간에 캡슐을 래트에게 경구 전달시켰다. 폴리세린-날트렉손 (BB-301) 및 동일량의 날트렉손이 투여된 래트로부터 캡슐 전달 0.5, 1.5, 3, 5, 8, 12, 15 및 24 시간 후에 혈청을 수집하였다. 0 및 6.5 시간 후에 1/2 투여량이 투여된 래트로부터 캡슐 전달 0.5, 1.5, 3, 5, 8, 11.5, 14.5 및 24 시간 후에 혈청을 수집하였다. 혈청 날트렉손 농도를 상업적으로 입수가능한 키트 (날부핀, 제품 #102819, 미국 미시간주 랜징 소재의 네오겐 코포레이션)를 사용하여 ELISA로 측정하였다.
폴리세린-날트렉손 접합체 및 날트렉손이 투여된 각각의 래트의 혈청 농도 (ng/mL)
폴리세린-날트렉손 날트렉손 (동일 투여량)
시간 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4 래트 #5 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4 래트 #5
0.5 0 0 0 1 0 141 128 126 142 39
1.5 5 4 12 38 23 85 79 46 95 102
3 21 12 24 16 52 62 44 30 46 91
5 20 17 23 38 37 193 16 8 19 45
8 22 14 32 32 13 6 2 5 4 19
12 10 47 29 19 7 1 2 3 2 3
15 8 7 13 9 5 1 1 2 2 4
24 4 4 4 4 3 1 1 3 2 2
각각의 동물의 혈청 수준을 상기 표 12에 나타내었다. 평균 혈청 수준을 상기 표 13에 나타내었다. 상기 도에 나타낸 바와 같이, 혈청 수준의 피크는 폴리세린-날트렉손 접합체로서 투여된 약물의 경우 (5 시간)에 비해 날트렉손의 경우 (0.5 시간)에 보다 먼저 나타났다. 폴리세린-날트렉손 접합체의 경우 날트렉손의 혈청 수준은 단량체 날트렉손 대조군의 경우 (8 시간 미만)에 비해 상당히 오랫동안 상승되어 유지되었다 (12 시간 초과). 대략 7 시간에 혈청 농도 곡선이 교차되었다. 또한, 피크 농도 수준 (Cmax)의 평균은 접합된 날트렉손의 경우 상당히 낮았다 (표 14). 또한, 피크 농도에 이르는 평균 시간 (Tmax)은 폴리세린-날트렉손 접합체의 경우 상당히 길었다 (표 14). 폴리세린-날트렉손 접합체의 평균 AUC는 날트렉손 평균 AUC의 대략 75％였다 (표 5). 통계적으로 평균 AUC는 유의하게 상이하지 않았다 (P < 0.05). 제0 시간 및 6.5 시간 후에 1/2 투여량 (1.8 mg)이 투여된 래트의 혈청 수준을 폴리세린-날트렉손 접합체가 투여된 래트의 경우와 비교하였다. 농도 수준은 대략 2.5 시간 후, 및 또한 대략 11 시간 후에 곡선이 교차(혈청 농도 곡선이 이중 교차됨)되며 접합체의 경우에 제2 날트렉손 투여 농도 수준을 통과하여 상승되어 유지되었다.
폴리세린-날트렉손 대 날트렉손의 평균 약력학 파라미터
투여 형태 Cmax+/- SD(ng/ml) Tmax+/- SD(시간) AUC 0 내지 24 시간 +/- SD(ng 시간/ml)
폴리세린-날트렉손 38.2 +/- 11.9 7.3 +/- 3.1 356 +/- 66
날트렉손 124.5 +/- 16.6 0.75 +/- 0.5 477 +/- 183
X:C - 폴리세린 - 날트렉손 - Caco -2 세포 소화의 계내 수행
폴리세린-날트렉손 접합체 BB-272 및 BB-301을 Caco-2 세포 단일층과 4 시간 동안 인산 완충 식염수 중에서 인큐베이션하였다. 완충액을 단일층으로부터 제거하고 SP-18 컬럼 상에서 농축시켰다. 농축된 샘플을 날트렉손의 존재에 대해 역상 HPLC로 분석하였다. 3 개의 별도 샘플에서 각 폴리세린-날트렉손 접합체는 중합체 접합체로부터의 유리 날트렉손의 상당한 방출을 나타냈다. 결론적으로, Caco-2 세포 효소는 폴리세린-날트렉손 접합체 BB-272 및 BB-301로부터의 날트렉손의 방출에 영향을 주었다. 장 세포 효소에 의한 접합체로부터의 탄산 결합된 약물의 방출은 경구 투여에 따른 약물 흡수에 대한 메카니즘을 제공한다.
X:D - 폴리세린 - 날트렉손 접합체의 장 효소로의 처리
폴리세린-날트렉손 (BB-272 및 BB-301)을 위 및 소장 내강에서 발견된 효소로 처리하였다. 효소를 테스트한 결과, 펩신, 췌장 리파제 및 판크레아틴을 비롯한 효소는 폴리세린-날트렉손 접합체로부터의 날트렉손의 방출에 효과가 없는 것으로 나타났다. 또한, 프로테아제 및 아미다제를 비롯한 다른 효소도 약물 방출에 효과가 없었다. 이들 결과는 폴리세린-날트렉손이 위 및 장 내강에서 발견된 효소에 대해 저항성을 갖는 것을 나타낸다.
X:E 결론
결론적으로, 제약 조성물에 포함되는 탄산 결합에 의한 날트렉손의 세린 중합체와의 접합체는 경구 투여시 더 오랜 방출을 제공한다. 상기 접합체는 장관의 관내 유액에서 발견되는 많은 효소에 대해 저항성을 갖는다. 반면, 조성물의 Caco-2 인간 장 상피 세포와의 인큐베이션은 날트렉손의 방출에 영향을 준다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 관내 효소에 대해 저항성이 있는 캐리어에 공유 결합된 약물로 구성되고 장 세포 관련 효소에 의존적인 제약 조성물은 결합된 약물에 더 오랜 방출 특성을 제공한다.
XI. 폴리글루탐산 - 아지도티미딘 ( AZT ) 접합체 (에스테르 결합)의 생체내 수행
XI:A - 폴리글루탐산 - 아지도티미딘 ( AZT ) 접합체의 생체내 수행
(로트 번호 TM-113, AZT 함량 41％)
수컷 스파지 듀레이 래트 (~ 250 g)의 폴리글루탐산-AZT 접합체를 테스트하였다. 소정의 투여량을 폴리글루탐산-AZT 접합체 또는 AZT를 함유하는 중탄산나트륨 용액으로 경구 전달시켰다.
접합체 TM-113 중의 AZT 함량은 UV-분광광도 분석을 기준으로 41％로 예상되었다. 폴리글루탐산-AZT 접합체를 AZT 15 mg/kg을 함유하는 투여량으로 5 마리의 래트에게 투여하였다. 또한, 폴리글루탐산-AZT (TM-113) 중에 함유된 AZT와 동일투여량의 AZT를 5 마리의 래트에게 투여하였다.
위내 전달 시린지를 사용하여 제0 시간에 래트에게 경구 전달시켰다. 폴리글루탐산-AZT (TM-113) 및 동일량의 AZT가 투여된 래트로부터 전달 0.5, 1.5, 3, 5, 8, 12 및 24 시간 후에 혈장을 수집하였다. 혈장 AZT 농도를 상업적으로 입수가능한 키트 (AZT ELISA, 제품 #400110, 미국 켄터키주 렉싱턴 소재의 네오겐 코포레이션)를 사용하여 ELISA로 측정하였다.
폴리글루탐산-AZT (TM-113) 및 AZT가 투여된 각각의 래트의 혈장 농도
AZT (mg/ml) 폴리글루탐산-AZT (mg/ml)
시간 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4 래트 #5 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4 래트 #5
0 6 4 2 9 14 2 3 3 3 1
0.5 4520 2108 2657 1978 690 1562 779 2084 1015 845
1.5 2275 970 1127 653 418 1775 633 1736 532 1032
3 598 132 200 94 93 1110 367 1713 156 520
5 79 25 78 26 39 46 169 766 35 55
8 16 18 12 4 5 55 224 62 89 3
12 101 38 28 2 6 8 108 118 3 15
24 13 12 4 8 3 2 4 17 2 4
폴리글루탐산-AZT (TM-113) 대 AZT의 평균 혈장 농도
시간 AZT PolyGlu-AZT(TM-113)
(ng/ml) (ng/ml)
0 7 +/- 5 2 +/- 0.9
0.5 2391 +/- 1392 1257 +/- 555
1.5 1089 +/- 718 1142 +/- 591
3 223 +/- 214 773 +/- 634
5 49 +/- 27 214 +/- 313
8 11 +/- 6 87 +/- 83
12 36 +/- 42 50 +/- 57
24 8 +/- 5 6 +/- 6
각각의 동물의 혈장 수준을 상기 표 15에 나타내었다. 평균 혈장 수준을 상기 표 16에 나타내었다. 상기 도에 나타낸 바와 같이, AZT 혈장 수준은 0.5 시간에 피크를 나타내고 1.5 시간까지 급격히 감소되며, 폴리글루탐산-AZT의 경우 AZT 수준은 0.5 시간에 피크를 나타내고 1.5 시간까지 급격히 감소되지 않았다. 폴리글루탐산-AZT 접합체의 경우 AZT의 혈장 수준은 단량체 AZT 대조군의 경우 (3 시간 미만)에 비해 오랫동안 상승되어 유지되었다 (3 시간 초과). 대략 1.5 시간에 혈장 농도 곡선이 교차되었다. 약력학 파라미터를 하기 표 17에 요약하였다. 농도의 피크 수준 (Cmax)의 평균은 폴리글루탐산-AZT 접합체의 경우 상당히 낮았다. 또한, 피크 농도에 이르는 평균 시간 (Tmax)은 폴리글루탐산-AZT 접합체의 경우 상당히 길었다. 폴리글루탐산-AZT (TM-113)의 평균 AUC는 AZT 평균 AUC의 대략 124％였다.
폴리글루탐산-AZT (TM-113) 대 AZT의 평균 약력학 파라미터
투여 형태 Cmax+/- SD(ng/ml) Tmax+/- SD(시간) AUC 0 내지 24 시간 +/- SD(ng 시간/ml)
AZT 2391 +/- 1392 0.5 +/- 0 4,044 +/- 2,689
폴리글루탐산-AZT (TM-113) 1229 +/- 517 0.9 +/- 0.55 5,000 +/- 3,047
XI:B - 폴리글루탐산 - 아지도티미딘 ( AZT ) 접합체의 생체내 수행 ( 래트 모델)
(로트 번호 TM-248, AZT 함량 43％)
수컷 스파지 듀레이 래트 (~ 250 g)의 폴리글루탐산-AZT 접합체를 테스트하였다. 소정의 투여량을 폴리글루탐산-AZT 접합체 또는 AZT를 함유하는 중탄산나트륨 용액으로 경구 전달시켰다.
접합체 TM-248 중의 AZT 함량은 UV-분광광도 분석을 기준으로 43％로 예상되었다. 폴리글루탐산-AZT 접합체를 AZT 7.5 mg/kg을 함유하는 투여량으로 5 마리의 래트에게 투여하였다. 또한, 폴리글루탐산-AZT (TM-248) 중에 함유된 AZT와 동일 투여량의 AZT를 5 마리의 래트에게 투여하였다.
경구 급식 시린지를 사용하여 제0 시간에 투여량을 래트에게 경구 전달시켰다. 폴리글루탐산-AZT (TM-248) 및 동일 투여량의 AZT가 투여된 래트로부터 전달 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 및 9 시간 후에 혈장을 수집하였다. 혈장 AZT 농도를 상업적으로 입수가능한 키트 (AZT ELISA, 제품 #400110,미국 켄터키주 렉싱턴 소재의 네오겐 코포레이션)를 사용하여 ELISA로 측정하였다.
폴리글루탐산-AZT (TM-248) 및 AZT가 투여된 각각의 래트의 혈장 농도
AZT (ng/ml) 폴리글루탐산-AZT (ng/ml)
시간 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4 래트 #1 래트 #2 래트 #3 래트 #4
0 0 2 1 0 0 0 1 1
0.5 600 535 175 21 582 1307 277 312
1 303 71 10 1 1111 1365 440 282
2 140 0 4 6 779 664 287 27
3 63 10 1 0 574 965 528 73
4 69 30 5 4 160 569 296 43
6 36 11 9 6 12 190 79 7
9 10 37 14 8 20 192 27 39
폴리글루탐산-AZT (TM-248) 대 AZT의 평균 혈장 농도
시간 AZT PolyGlu-AZT (TM-248)
(ng/ml) (ng/ml)
0 1 +/- 1 1 +/- 1
0.5 333 +/- 280 620 +/- 478
1 96 +/- 141 800 +/- 521
2 38 +/- 68 439 +/- 346
3 19 +/- 30 535 +/- 365
4 27 +/- 30 267 +/- 226
6 16 +/- 14 72 +/- 85
9 17 +/- 13 70 +/- 82
각각의 동물의 혈장 수준을 상기 표 18에 나타내었다. 평균 혈장 수준을 상기 표 19에 나타내었다. 상기 도에 나타낸 바와 같이, AZT 혈장 수준은 0.5 시간에 피크를 나타내고 1.5 시간까지 급격히 감소되며, 폴리글루탐산-AZT의 AZT 수준은 4 시간까지 상승되어 유지되었다. 약력학 파라미터를 하기 표 20에 요약하였다. 폴리글루탐산-AZT (TM-248)의 AZT의 Cmax는 AZT의 149％로 증가하였다. 폴리글루탐산-AZT (TM-113)의 평균 AUC는 AZT의 598％로 증가하였다. 또한, 피크 농도에 이르는 평균 시간 (Tmax)은 폴리글루탐산-AZT 접합체의 경우 실질적으로 길었다. 이 실시예는 AZT의 글루탐산 중합체에 대한 공유결합 부착에 의해 증대된 흡수 및 서방형 방출이 모두 제공된다는 것을 명백히 나타낸다.
폴리글루탐산-AZT (TM-248) 대 AZT의 평균 약력학 파라미터
투여 형태 Cmax+/- SD(ng/ml) Tmax+/- SD(시간) AUC 0 내지 24 시간 +/- SD(ng 시간/ml)
AZT 333 +/- 280 0.5 +/- 0 398/- 401
폴리글루탐산-AZT(TM-248) 829 +/- 491 0.875 +/- .25 2,777 +/- 1,811
XII: 활성 제제 목록
캐리어 펩티드에 부착된 활성 제제는 1 개 이상의 상이한 관능기를 가질 수 있다. 관능기로는 아민, 카르복실산, 알콜, 케톤, 아미도 (또는 그의 화학적 등가물), 티올 또는 술페이트가 포함된다. 활성 제제, 그의 관능기 및 캐리어 펩티드에 대한 결합 위치의 예를 하기에 나타낸다.
XII:A - 아민 또는 아미노기를 통한 결합
아데포비르 디피복실
아데포비르 디피복실은 AIDS 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [[[2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸]포스피닐리덴]비스(옥시메틸렌)-2,2-디메틸프로파노산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아데포비르 디피복실은 상업적으로 입수가능하고, 또한 당업자에 의해 공개된 합성 방법을 사용하여 용이하게 제조된다. 본 발명에서, 아데포비르 디피복실은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
알렌드로네이트
알렌드로네이트는 인간의 골다공증을 제어하는 데 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4-아미노-1-히드록시부틸리덴)비스포스폰산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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알렌드로네이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,621,077호; 동 제5,358,941호; 동 제5,681,950호; 동 제5,804,570호; 동 5,849,726호; 동 6,008,207호; 및 동 제6,090,410호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 알렌드로네이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
아미포스틴
아미포스틴은 수술후 방사선 치료를 받는 머리 및 목의 암에 대한 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이 약물은 세포보호제이다. 이는 암치료시 화학요법 및 방사선 치료에 대한 보조제로서 사용된다. 이의 화학적 명칭은 2-[(3-아미노프로필)아미노]에탄티올 디히드로젠 포스페이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아미포스틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,424,471호; 동 제5,591,731호; 및 동 5,994,409호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아미포스틴은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
암로디핀 베실레이트
암로디핀 베실레이트는 심근경색증 및 발작을 치료하고 방지하는 데 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실산, 3-에틸 5-메틸 에스테르 모노벤젠술포네이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
.
암로디핀 베실레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,572,909호 및 동 제4,879,303호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 암로디핀 베실레이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
아스테미졸
아스테미졸은 계절적인 알레르기성 비염 및 원인불명의 만성 두드러기의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
.
본 발명에서, 아스테미졸은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
아자티오프린
아자티오프린은 장기 이식 거부의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
.
본 발명에서, 아자티오프린은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
담즙산 수송 억제제
본 발명의 담즙산 수송 억제제는 과콜레스테롤혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3R,5R)-1-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
.
본 발명의 담즙산 수송 억제제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 출원 제288527호 (1994)에 기초한 WO 96/5188 (1996)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 담즙산 수송 억제제는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
부프로피온
부프로피온은 금연 요법 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-프로파논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
.
부프로피온은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,358,970호; 동 제5,427,798호; 동 제5,731,000호; 동 제5,763,493호; 및 Re. 33,994의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 부프로피온은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
카베르골린
카베르골린은 파킨슨 (Parkinson) 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (8β)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(에틸아미노)카르보닐]-6-(2-프로페닐)에르골린-8-카르복스아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
.
카베르골린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,526,892호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 카베르골린은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
카르보플라틴
카르보플라틴은 난소암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 카르보플라틴은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
세프포독심 프록세틸
세프포독심 프록세틸은 상부 및 하부 기도, 피부 및 요로, 및 성매개질환의 감염을 완화하기 위해 자극성이 적은 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-(메톡시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 1-[[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시]에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세프포독심 프록세틸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 49118 B (1986)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세프포독심 프록세틸은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
세프로질
세프로질은 상부 기도의 감염, 중이염, 만성 기관짐염의 급성 악화 및 피부 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6R-[6α,7β(R*)]]-7-[[아미노(4-히드록시페닐)아세틸]아미노-8-옥소-3-(1-프로페닐)-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세프로질은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 출원 제461833호 (1983)에 기초한 GB 2135305 B (1987)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세프로질은 카르복실기 또는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
클로르디아제폭시드
클로르디아제폭시드는 불안증 및 긴장증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 클로르디아제폭시드는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
콜린성 채널 조정제
콜린성 채널 조정제는 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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콜린성 채널 조정제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 출원 제474873호의 우선권에 기초한 WO 96/40682 (1996)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 콜린성 채널 조정제는 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
시사프라이드
시사프라이드는 위장 운동 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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시사프라이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,962,115호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 시사프라이드는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
시스플라틴
시스플라틴은 방광 및 난소 암종의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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시스플라틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,562,925호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 시스플라틴은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
클로자핀
클로자핀은 정신증 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 클로자핀은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
콜레스티폴
콜레스티폴은 과콜레스테롤혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 콜레스티폴 HCl은 염화물로 양자화된 5 개의 아민 질소 중 약 1 개의 2차 및 3차 아민을 함유하는, 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체이다. 본 발명에서, 콜레스티폴은 아미노기 중 하나를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
시클로포스프아미드
시클로포스프아미드는 골수증식질환, 림프세포증식질환 및 고형 악성 종양의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 시클로포스프아미드는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
데스모프레신
데스모프레신은 요실금의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(3-메르캅토프로판산)-8-D-아르기닌-바소프레신이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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데스모프레신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,047,398호; 동 제5,500,413호; 동 제5,674,850호; 및 동 제5,763,407호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 데스모프레신은 아미노기를 갖는 아미드 결합을 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
덱스트로암페트아민
덱스트로암페트아민은 기면증 및 주의력 결핍 과다활동 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 덱스트로암페트아민은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
돌라세트롬 메실레이트
돌라세트롬 메실레이트는 화학요법에 따른 구역 및 구토의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1H-인돌-3-카르복실산 트랜스-옥타히드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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돌라세트롬 메실레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,906,775호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 돌라세트롬 메실레이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
독사조신
독사조신은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)카르보닐]피페리진이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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독사조신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 GB 2007656 B (1982)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 독사조신은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
둘록세틴
둘록세틴은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-N-메틸-γ-(1-나프탈레닐옥시)-2-티오펜프로판아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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둘록세틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 US 945122 (1986)의 우선권에 기초한 273658 B (1990)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 둘록세틴은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
팜시클로비르
팜시클로비르는 바이러스 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[2-(2-아미노-9H-푸린-9-일)에틸]-1,3-프로판디올 디아세테이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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팜시클로비르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 182024 B (1991) 및 미국 특허 제5,246,937호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 팜시클로비르는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
파모티딘
파모티딘은 궤양 및 흉통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 구입가능하고, 당업자에게 공지된 합성안을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 파모티딘은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
펠로디핀
펠로디핀은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 에틸 메틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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펠로디핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,264,611호 및 동 제4,803,081호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 펠로디핀은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
플레카이나이드 아세테이트
플레카이나이드 아세테이트는 부정맥의 치료에 사용되는 공지된 약제이다.이의 화학적 명칭은 N-(2-피페리디닐메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플레카이나이드 아세테이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,642,384호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 플레카이나이드 아세테이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
플루옥세틴
플루옥세틴은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (N-메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플루옥세틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,329,356호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 플루옥세틴은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
플루복스아민 말레에이트
플루복스아민 말레에이트는 우울증 및 불안증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜타논(E)-O-(2-아미노에틸)옥심이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플루복스아민 말레에이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1535226 (1978)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 플루복스아민 말레에이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
히드로클로로티아지드 및 트리암테렌
히드로클로로티아지드 및 트리암테렌은 부종 및 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 트리암테렌의 화학적 구조는 다음과 같다:
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히드로클로로티아지드의 화학적 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 트리암테렌은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
이스라디핀
이스라디핀은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-(4-벤조푸라자닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 메틸1-메틸에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 이스라디핀은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
라모트리긴
라모트리긴은 간질, 정신병 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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라모트리긴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,602,017호 및 동 제5,698,226호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 라모트리긴은 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
D- 메틸페니데이트
D-메틸페니데이트는 주의력 결핍 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (αR,2R)-α-페닐-2-피페리딘아세트산 메틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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D-메틸페니데이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 출원 제937684호 (1997)에 기초한, 미국 특허 제2,507,631호 (1950) 및 WO 99/16439 (1999)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, D-메틸페니데이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
메틸페니데이트
메틸페니데이트는 주의력 결핍 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유 결합으로 부착된 메틸페니데이트를 포함한다. 본 발명에서, 메틸페니데이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
메톨라존
메톨라존은 부종 및 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유 결합으로 부착된 메톨라존을 포함한다. 본 발명에서, 메톨라존은 아민기를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다.
나라트립탄
나라트립탄은 편두통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인돌-5-에탄술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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나라트립탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4997841호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유 결합으로 부착된 나라트립탄을 포함한다. 본 발명에서, 나라트립탄은 아미노기 및 링커를 통해 펩티드에 공유 결합으로 부착된다. 이 링커는 1 개 이상의 헤테로 원자를 갖는 2 개 내지 6 개의 원자 및 1 개 이상의 관능기 (아민, 아미드, 알코올 또는 산 등)를 함유하는 작은 선형 또는 시클릭 분자이다. 예를 들면, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
니페디핀
니페디핀은 고혈압 및 협심증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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니페디민은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,327,725호; 동 제4,612,008호; 동 제4,765,989호; 동 제4,783,337호; 및 동 제5,264,446호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 디페디핀을 포함한다. 본 발명에서, 디페디핀은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
니모디핀
니모디핀은 편두통, 인지 결손, 알츠하이머병 및 뇌 허혈의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 2-메톡시에틸 1-메틸에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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니모디핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,406,906호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 니모디핀을 포함한다. 본 발명에서, 니모디핀은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
니솔디핀
니솔디핀은 협심증 및 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 메틸 2-메틸프로필 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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니솔디핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,892,741호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 니솔디핀을 포함한다. 본 발명에서, 니솔디핀은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
노르아드레날린 및 도파민 재유입 억제제
본 발명의 노르아드레날린 및 도파민 재유입 억제제는 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHA)의 치료에 사용된다. 이의 화학적 명칭은 [2S-(2α,3α,5α)]-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴리놀 하이드로클로라이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 노르아드레날린 및 도파민 재유입 억제제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 426416 B (1994)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 노르아드레날린 및 도파민 재유입 억제제는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
노르아스테미졸
노르아스테미졸은 알레르기의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-4-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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노르아스테미졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 5318 B 1982, 선행 US 892534 1978, WO 94/7495 1994, 선행 US 940054 1992의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 노르아스테미졸을 포함한다. 본 발명에서, 노르아스테미졸은 임의의 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
노르트립틸린
노르트립틸린은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 노르트립틸린을 포함한다. 본 발명에서, 노르트립틸린은 임의의 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
옥트레오타이드 아세테이트
옥트레오타이드 아세테이트는 알츠하이머병, 암, 바이러스 감염, 건선, 설사, 당뇨병, 통증 및 말단비대증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [R-(R*,R*)]-D-페닐알라닐-L-시스테이닐-L-페닐알라닐-D-트립토필-L-리실-L-트레오닐-N-[2-히드록실-1-(히드록실메틸)프로필]-L-시스테인아미드 시클릭 (2,7)-디설파이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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옥트레오타이드 아세테이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,395,403호; 동 제5,538,739호; 동 제5,639,480호; 동 제5,688,530호; 동 제5,922,338호; 및 동 제5,922,682호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 옥트레오타이드 아세테이트를 포함한다. 본 발명에서, 옥트레오타이드 아세테이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
올란자핀
올란자핀은 정신분열병 및 정신병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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올란자핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,229,382호; 동 제5,605,897호; 동 제5,736,541호; 및 동 제5,919,485호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 올란자핀을 포함한다. 본 발명에서, 올란자핀은 아민기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 상기 링커는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 2 내지 6개의 원자 및 하나 이상의 관능기 (예컨대 아민, 아미드, 알코올 또는 산)를 함유하는 작은 선형 또는 시클릭 분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이링커로서 적합할 것이다.
파미드로네이트
파미드로네이트는 골다공증 및 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3-아미노-1-히드록시프로필리덴) 비스포스폰산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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파미드로네이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,711,880호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 파미드로네이트를 포함한다. 본 발명에서, 파미드로네이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
파록세틴
파록세틴은 우울증, 강박장애, 불안 및 공황장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3S,4R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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파록세틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,721,723호; 동 제4,839,177호; 동 제5,422,123호; 동 제5,789,449호; 동 제5,872,132호; 동 제5,900,423호; 동 제6,063,927호; 및 동 제6,080,759호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 파록세틴을 포함한다. 본 발명에서, 파록세틴은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
페몰린
페몰린은 주의력 결핍 과다활동 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 페몰린을 포함한다. 본 발명에서, 페몰린은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
페르골라이드
페르골라이드는 파킨슨병 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (8β)-8-[(메틸티오)메틸]-6-프로필레르골린이다. 이의 구조는 다음과 같다.
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페르골라이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,166,182호; 동제4,797,405호; 및 동 제5,114,948호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 페르골라이드를 포함한다. 본 발명에서, 활성 제제는 아미노기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
프라미펙솔
프라미펙솔은 파킨슨병 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)-벤조티아졸이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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프라미펙솔은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,843,086호 및 동 제4,886,812호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프라미펙솔을 포함한다. 본 발명에서, 프라미펙솔은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
레마세마이드
레마세마이드는 간질, 파킨슨병 및 신경변성의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-아미노-N-(1-메틸-1,2-디페닐에틸)아세트아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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레마세마이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 279937 B 1991, 선행 US 11982 1987 및 WO 93/21910 1993의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 레마세마이드를 포함한다. 본 발명에서, 레마세마이드는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
레피노탄
레피노탄은 중풍 및 외상의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-2-[4-[[(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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레피노탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,137,901호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 레피노탄을 포함한다. 본 발명에서, 레피노탄은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
릴루졸
릴루졸은 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 6-(트리플루오로메톡시)-2-벤조티아졸아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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릴루졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 50551 B 1984, EP 282971 A 1988 (선행 US 26428 1987) 및 EP 305277 A 1989의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 릴루졸을 포함한다. 본 발명에서, 릴루졸은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
리만타딘
리만타딘은 바이러스 감염 및 파동편모충증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 α-메틸-1-아다만탄메틸아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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리만타딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1069563 1967, 선행 US 297233 1963, EP 162444 B 1990, 선행 US 613374 1984의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리만타딘을 포함한다. 본 발명에서, 리만타딘은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
리자트립탄 벤조에이트
리자트립탄 벤조에이트는 편두통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의화학적 명칭은 N,N-디메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-에탄아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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리자트립탄 벤조에이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,371,516호; 동 제5,298,520호; 동 제5,457,895호; 및 동 제5,602,162호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리자트립탄 벤조에이트를 포함한다. 본 발명에서, 리자트립탄 벤조에이트는 아미노기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
사트라플라틴
사트라플라틴은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 사트라플라틴이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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사트라플라틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 328274 B 1994, 선행 US 151674 1988호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 사트라플라틴을 포함한다. 본 발명에서, 사트라플라틴은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세르트랄린
세르트랄린은 우울증, 강박장애, 불안, 공황장애, 성기능장애 및 비만의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (1S,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프탈렌아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세르트랄린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,536,518호; 동 제4,962,128호; 및 동 제5,248,699호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 세르트랄린을 포함한다. 본 발명에서, 세르트랄린은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세벨라머
세벨라머는 신장 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-프로펜-1-아민으로서, (클로로메틸)옥시란과의 중합체이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세벨라머는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,496,545호 및 동제5,667,775호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 세벨라머를 포함한다. 본 발명에서, 세벨라머는 임의의 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
나트륨 채널 차단제
본 발명의 나트륨 채널 차단제는 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (5R)-5-(2,3-디클로로페닐)-6-(플루오로메틸)-2,4-피리미딘디아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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나트륨 채널 차단제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 97/9317 (1997)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 나트륨 채널 차단제는 임의의 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
수마트립탄
수마트립탄은 편두통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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수마트립탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,816,470호 및 동제5,037,845호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 수마트립탄을 포함한다. 본 발명에서, 수마트립탄은 아민기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 상기 링커는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 2 내지 6개의 원자 및 하나 이상의 관능기 (예컨대 아민, 아미드, 알코올 또는 산)를 함유하는 작은 선형 또는 시클릭 분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
타비모렐린
타비모렐린은 호르몬 결핍의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[(2E)-5-아미노-5-메틸-1-옥소-2-헥세닐]-N-메틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-N,N-α-디메틸-D-페닐알라닌아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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타비모렐린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 97/23508 1997의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 타비모렐린을 포함한다. 본 발명에서, 타비모렐린은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
탐술로신
탐술로신은 양성 전립선 비대증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 R-(-)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-2-메톡시벤젠술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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탐술로신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,731,478호; 동 제4,703,063호; 동 제4,772,475호; 및 동 제4,868,216호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 탐술로신을 포함한다. 본 발명에서, 탐술로신은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
테노포비르
테노포비르 디소프록실은 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [[(1R)-2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]포스폰산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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테노포비르 디소프록실은 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 94/3467 1994, 선행 US 925610 1992의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테노포비르 디소프록실을 포함한다.본 발명에서, 테노포비르 디소프록실은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
테라조신
테라조신은 양성 전립선 비대증 및 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-[(테트라히드로-2-푸라닐)카르보닐]피페라진이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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테라조신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1517403 1978, 선행 US 621980 1975, GB 1591490 1981, 선행 US 821675 1977, WO 92/73 1992, 선행 US 546349 1990, 및 US 5294615 1994의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테라조신을 포함한다. 본 발명에서, 테라조신은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
티라파즈아민
티라파즈아민은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3-아미노-1,2,4-벤조트리아진-1,4 디옥사이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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티라파즈아민은 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 91/4028 1991, 선행 PCT/US/4112 1989의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티라파즈아민을 포함한다. 본 발명에서, 티라파즈아민은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
티자니딘
티자니딘은 근육연축의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-클로로-N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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티자니딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1429926 1976 및 GB 1559811 1980의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티자니딘을 포함한다. 본 발명에서, 티자니딘은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
토목세틴
토목세틴은 주의력 결핍장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (γR)-N-메틸-γ-(2-메틸페녹시)벤젠프로판아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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토목세틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 US 4314081 1980 및 EP 52492 B 1984, 선행 US 206498 198의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 토목세틴을 포함한다. 본 발명에서, 토목세틴은 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
토피라메이트
토피라메이트는 간질, 정신병 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노즈 술파메이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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토피라메이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,513,006호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 토피라메이트를 포함한다. 본 발명에서, 토피라메이트는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
토레세마이드
토레세마이드는 고혈압 및 심장마비의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[[(1-메틸에틸)아미노]카르보닐]-4-[(3-메틸페닐)아미노]-3-피리딘술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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토레세마이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,861,786호 및 RE34672의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 토레세마이드를 포함한다. 본 발명에서, 토레세마이드는 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
트리암테렌
트리암테렌은 부종의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트리암테렌을 포함한다. 본 발명에서, 트리암테렌은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
발아시클로비르
발아시클로비르는 바이러스 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]-L-발린 에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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발아시클로비르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,957,924호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 발아시클로비르는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
발데콕시브
발데콕시브는 관절염 및 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)벤젠술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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발데콕시브는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 96/25405 1996, 선행 US 387680 1995의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 발데콕시브를 포함한다. 본 발명에서, 발데콕시브는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
졸미트립탄
졸미트립탄은 편두통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4S)-4-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-2-옥사졸리디논이다.이의 구조는 다음과 같다:
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졸미트립탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,466,699호 및 제5,863,935호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 졸미트립탄을 포함한다. 본 발명에서, 졸미트립탄은 아민기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
XII:B - 카르복실산 기를 통함
아세틸살리실산
아세틸살리실산은 경미한 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 본 발명에서, 아세틸살리실산은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아시트레틴
아시트레틴은 건선의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (all-E)-9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라엔산이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 아시트레틴은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
칸독사트릴
칸독사트릴은 심부전 및 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[[[1-[3-[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시]-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-옥소프로필]시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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칸독사트릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 274234 B (1991)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 칸독사트릴은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세파졸린
세파졸린은 호흡기관 감염, 요로 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 담도 감염, 골 및 관절 감염, 생식기 감염, 패혈증, 및 감수성 박테리아에 의한 심내막염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 세파졸린은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세프디니르
세프디니르는 급성 상악동염, 만성 기관지염의 급성 악화, 인두염, 편도염, 사회성 감염 폐렴 및 박테리아 피부 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(히드록시이미노)아세틸]아미노]-3-에테닐-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세프디니르는 이 약물의 제조 방법을 기재한, 미국 출원 제428,970호 (1982)에 기초한 EP 105459 B (1989) 및 EP 304019 B (1995)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세프디니르는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세픽심
세픽심은 기도 감염, 임질, 담도 감염 및 소아 중이염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카르복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-에테닐-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세픽심은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 30360 B (1987)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세픽심은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세포탁심
세포탁심은 심각한 골 및 관절 감염, 심각한 복강내 및 부인과 감염 (복막염, 자궁내막염, 골반 염증성 질환, 골반 연조직염을 비롯함), 수막염 및 다른 CNS 감염, 심각한 하부 기도 감염 (폐렴을 비롯함), 균혈증/패혈증, 심각한 피부 및 피부 구조 감염, 및 감수성 박테리아에 의한 심각한 요로 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 화학적 명칭은 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)글리옥실아미도]-8-옥소-3-비닐-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산,72(Z)-[0-(카르복시메틸)옥심]이다. 본 발명에서, 세포탁심은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세포테탄
세포테탄은 패혈증, 비뇨생식기, 담도 및 기도 감염의 치료, 및 수술후상처 감염 예방에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6R-(6α,7β)]-7-[[[4-(2-아미노-1-카르복시-2-옥소에틸리덴)-1,3-디티에탄-2-일]카르보닐]아미노]-7-메톡시-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로 [4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세포테탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1604739 (1981)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세포테탄은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세폭시틴
세폭시틴은 하부 기도, 피부 및 피부 구조, 골 및 관절, 및 요로의 심각한 감염증; 패혈증; 부인과 감염 (자궁내막염, 골반 연조직염 및 골반 염증성 질환을 비롯함); 및 감수성 박테리아에 의한 복강내 감염 (복막염 및 복강내 농양을 비롯함)의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 세폭시틴 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세프타지딤
세프타지딤은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 세프타지딤은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세프티부텐
세프티부텐은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-4-카르복시-1-옥소-2-부테닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세프티부텐은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 136721 B (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세프티부텐은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세푸록심
세푸록심은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 세푸록심은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
세티리진
세티리진은 알레르기성 비염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세티리진은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,525,358호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세티리진은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
클로르아제페이트 저류물
클로르아제페이트 저류물은 불안 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 클로르아제페이트 저류물은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
콜레시스토키닌 길항제
본 발명의 콜레시스토키닌 길항제는 불안증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 [1S-[1α,2β[S*(S*)],4α]]-4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[[(1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)옥시]카르보닐]아미노]프로필]아미노]-1-페닐에틸]아미노]-4-옥소부탄산 화합물 및 메글루민 (1:1)의 조합물이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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콜레시스토키닌 길항제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 93/897 1993 (우선권 US 729271 1991)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 콜레시스토키닌 길항제를 포함한다. 본 발명에서, 콜레시스토키닌 길항제의 성분들은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
실로밀라스트
실로밀라스트는 천식의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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실로밀라스트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 93/19749 (1993) (우선권 미국 출원 제862030호 (1992)에 기초함)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 실로밀라스트는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
디발프로엑스
디발프로엑스는 간질, 편두통, 정신분열병 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-프로필펜탄산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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디발프로엑스는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,988,731호 및 제5,212,326호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 디발프로엑스는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에프티피바타이드
에프티피바타이드는 혈전증, 앙기나, 심근경색증 및 재발협착증 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N6-(아미노이미노메틸)-N2-(3-머캅토-1-옥소프로필)-L-리실글리실-L-α-아스파르틸-L-트립토필-L-프롤릴-L-시스테인아미드 시클릭 (1-6)-디술파이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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에프티피바타이드는 상기 약물 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,686,570호; 제5,756,451호; 및 제5,807,825호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에프티피바타이드는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에토돌라크
에토돌라크는 염증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라히드로피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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에토돌라크는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,966,768호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에토돌라크는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에토포시드
에토포시드는 염증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라히드로피라노[3,4-b]인돌-1-아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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에토포시드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1391005 (1975) (우선권 미국 출원 제148895호 (1971)를 기초로 함)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에토포시드는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
펙소페나딘
펙소페나딘은 계절성 알레르기 비염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[1-히드록시-4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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펙소페나딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,254,129호; 제5,578,610호; 제5,855,912호; 제5,932,247호; 및 제6,037,353호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 펙소페나딘은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
포시노프릴
포시노프릴은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [1[S*(R*)],2α,4β]-4-시클로헥실-1-[[[2-메틸-1-(1-옥소프로폭시)프로폭시](4-페닐부틸)포스피닐]아세틸]-L-프롤린이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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포시노프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,337,201호; 제4,384,123호; 및 제5,006,344호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 포시노프릴은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
푸로세마이드
푸로세마이드는 부종 및 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며 또한 당업자에 의해 공개된 합성식을 사용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 푸로세마이드는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로부착된다.
겜피브로질
겜피브로질은 고지질혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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겜피브로질은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1225575 (1971) (우선권 미국 출원 제73046호 (1968)를 기초로 함)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 겜피브로질은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
이부프로펜
이부프로펜은 통증 및 관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 이부프로펜은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
이소트레티노인
이소트레티노인은 여드름의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는다음과 같다:
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이소트레티노인은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 150 B (1981) 및 UK 2037766 B (1983)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 이소트레티노인은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
케토프로펜
케토프로펜은 관절염 및 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 케토프로펜은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
케토롤라크
케토롤라크는 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (+,-)-5-벤조일-2,3-디히드로-1H-피롤리진-1-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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케토롤라크는 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1554057 (1979) (우선권 미국 출원 제704909호 (1976)를 기초로 함)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 케토롤라크는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
레보카르니틴
레보카르니틴은 심혈관 질환 및 패혈 쇼크의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-3-카르복시-2-히드록시-N,N,N-트리메틸-1-프로판아미늄 히드록시드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 레보카르니틴을 포함한다. 본 발명에서, 레보카르니틴은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
레보세티리진
레보세티리진은 비염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [2-[4-[(R)-(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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레보세티리진은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 58146 B (1984)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 레보세티리진을 포함한다. 본 발명에서, 레보세티리진은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
레보플록사신
레보플록사신은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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레보플록사신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 206283 B (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 레보플록사신을 포함한다. 본 발명에서, 레보플록사신은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
메로페넴
메로페넴은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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메로페넴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 126587 B 1995 및 EP 256377 B 1992의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메로페넴을 포함한다. 본 발명에서, 메로페넴은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
미티글리나이드
미티글리나이드는 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [2(S)-시스]-옥타히드로-감마-옥소-α-(페닐메틸)-2H-이소인돌-2-부탄산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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미티글리나이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 507534 B 1992의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 미티글리나이드를 포함한다. 본 발명에서, 미티글리나이드는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
몬텔루카스트
몬텔루카스트는 천식의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]-시클로프로판아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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몬텔루카스트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,565,473호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 몬텔루카스트를 포함한다. 본 발명에서, 몬텔루카스트는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
몬텔루카스트 및 펙소페나딘
몬텔루카스트는 천식의 치료에서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]-시클로프로판아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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펙소페나딘은 계절성 알레르기 비염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[1-히드록시-4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디닐]부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 몬텔루카스트 및 펙소페나딘을 포함한다. 본 발명에서, 몬텔루카스트 및 펙소페나딘은 각 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
나프록센
나프록센은 통증 및 관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 나프록센을 포함한다. 본 발명에서, 나프록센은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
오플록사신
오플록사신은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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오플록사신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4382892호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 오플록사신을 포함한다. 본 발명에서, 오플록사신은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
옥사프로진
옥사프로진은 염증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4,5-디페닐-2-옥사졸프로판산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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옥사프로진은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1206403 1970의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 옥사프로진을 포함한다. 본 발명에서, 옥사프로진은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
페메트렉세드
페메트렉세드는 암 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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페메트렉세드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 432677 B (1996) (우선권 US 448742 (1989))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 페메트렉세드를 포함한다. 본 발명에서, 페메트렉세드는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
페니실린 V
페니실린 V는 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 페니실린 V를 포함한다. 본 발명에서, 페니실린 V는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
피페라실린
피페라실린은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유적으로 부착된 피페라실린을 포함한다. 본 발명에서, 피페라실린은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
레파글리나이드
레파글리나이드는 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-2-에톡시-4-[2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸]벤조산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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레파글리나이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 589874 B 1999의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 레파글리나이드를 포함한다. 본 발명에서, 레파글리나이드는 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
티아가빈
티아가빈은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-1-[4,4-비스(3-메틸-2-티에닐)-3-부테닐]-3-페피리딘카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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티아가빈은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,010,090호 및 제5,354,760호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티아가빈을 포함한다. 본 발명에서, 티아가빈은카르복실산 기 또는 그의 임의의 히드록실 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
발프로산
발프로산은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유적으로 부착된 발프로산을 포함한다. 본 발명에서, 발프로산은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
발사르탄
발사르탄은 고혈압의 치료에 함께 사용된다. 이의 화학적 명칭은 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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발사르탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,399,578호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 발사르탄을 포함한다. 본 발명에서, 발사르탄은 카르복실산 기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
제나레스타트
제나레스타트는 당뇨병, 망막병증 및 신경병증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-클로로-3,4-디히드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
제나레스타트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 1991년 EP 제218999 B호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 제나레스타트를 포함한다. 본 발명에서, 제나레스타트는 카르복실산기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
XII.C - 히드록실기를 통한 부착
바람직하게는, 하기 화합물들은 히드록실기를 통해 부착된다.
아카르보스
아카르보스는 제II형 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 O-4,6-디데옥시-4-[[[1S-(1α,4α,5β,6α)]-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)-2-시클로헥센-1-일]아미노]-α-D-글루코피라노실-(1-4)-O-α-D-글루코피라노실-(1-4)-D-글루코스이다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 아카르보스는 임의의 유리 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 아카르보스는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,904,769호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다.
아세트아미노펜
아세트아미노펜은 부수적인 통증 및 동통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-아세틸-p-아미노페놀이다. 아세트아미노펜는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 본 발명에서, 아세트아미노펜은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
코데인을 함유한 아세트아미노펜
아세트아미노펜은 부수적인 통증 및 동통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-아세틸-p-아미노페놀이다. 이는 종종 화학적 명칭이 7,8-디데히드로-4,5-α-에폭시-3-메톡시-17-메틸메포르니난-6α-올인 코데인과 함께 사용된다. 둘다 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 본 발명에서, 아세트아미노펜 및 코데인 둘다는 이들의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아시클로비르
아시클로비르는 단순 헤르페스 바이러스의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 아시클로비르는 당음자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 이의 화학적 명칭은 2-아미노-1,9-디히드로-9-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6H-퓨린-6-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 아시클로비르는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아데노신
아데노신 심장 혈관확장제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 9-α-D-리보푸라노실-9H-퓨린-6-아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
아데노신은 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 본 발명에서, 아데노신은 리보스 히드록실기를 통해펩티드에 공유결합으로 부착된다.
암프레나비르
프로테이나제 억제제인 암프레나비르는 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [3S-3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-아미노페닐)술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-2-히드록시-1-(페닐메틸)프로필]카르밤산 테트라히드로-3-푸라닐 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
암프레나비르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,585,397호; 동 제5,646,180호; 및 동 제5,723,490호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 암프레나비르는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
항진균제
본 발명의 항진균제는 진균 감염 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4,5-디히드록시-N-2-[4-[5-[4-(펜틸옥시)페닐]-3-이속사졸릴]벤조일]오르니틸트레오닐-4-히드록시프롤릴-4-히드록시-4-[4-히드록시-3-(술폭시)페닐]트레오닐-3-히드록시글루타미닐-3-히드록시-4-메틸프롤린 시크릭(6-1)-펩티드 모노소듐 염이다. 이의 구조는 다음과 같다:
항진균제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 1996년 WO 96/11210호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 항진균제를 포함한다. 본 발명에서, 항진균제는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
안티센스 올리고뉴클레오티드
안티센스 올리고뉴클레오티드는 흥미로운 단백질을 생산하는 mRNA에 상보적인 RNA로 이루어진 화합물의 부류이다. 이들은 주로 유전자 치료에 유용하다. 개별 용도는 염증성 장질환의 치료에 대한 것을 포함한다. 이들은 화학적 RNA 합성에 의해, 또는 별법으로 흥미로운 유전자의 안티센스 배향를 함유한 유전자 구조물을 사용하여 흥미로운 RNA를 단리함으로써 제조된다. 본 발명에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 리보스 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아바렐릭스
아바렐릭스 생식샘자극호르몬-방출 호르몬 길항제로써 작용하여 전립선 암의치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-N-메틸-L-티로실-D-아스파라기닐-L-N-6-(1-메틸에틸)-L-라이실-L-프롤릴-D-알라닌아미드이다. 아바렐릭스는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 아바렐릭스는 유리 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아토르바스타틴
아토르바스타틴는 고콜레스테롤 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (βR,δR)-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
아토르바스타틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,681,893호; 동 제5,273,995호; 동 제5,686,104호; 및 동 제5,969,156호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아토르바스타틴은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아토바쿠온
아토바쿠온은 주폐포자충 폐렴 (Pneumocystis carinii pneumonia)의 예방에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[트랜스-4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-3-히드록시-1,4-나프탈렌디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
아토바쿠온은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,981,874호 및 동 제5,053,432호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아토바쿠온은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아지트로마이신
아지트로마이신은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (2R,3S,4R,5R,8R,1OR,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-1-리보헥소피라노실)옥시]-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-3,5,6,8,10,12-헵타메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
아지트로마이신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 2094293 B호 (1985)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아지트로마이신은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
베플록사톤
베플록사톤은 금연 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-5-(메톡시메틸)-3-[4-[(R)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부톡시)페닐]-2-옥사졸리디논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
베플록사톤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 424244 B호 (1995)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 베플록사톤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
베타메타손
베타메타손은 주로 항염증제 또는 면역억제제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 베타메타손은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
비칼루트아미드
비칼루트아미드는 국소 진행성 비전이 전립선 암의 치료에 LHRH와 함께 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (+,-)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
비칼루트아미드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,472,382호; 동 제4,636,505호; 및 동 제5,389,613호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 비칼루트아미드는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. LHRH가 또한 동일한 펩티드에 부착하여 2가지 약물의 조합을 제공할 수 있다.
비소프롤롤
비소프롤롤은 앙기나, 불규칙적 심박 및 고혈압 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 비소프롤롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 부착된다.
보센탄
보센탄은 폐 고혈압 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-(1,1-디메틸에틸)-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
보센탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 526708 A호 (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 보센탄은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
부토르판올
부토르판올은 동통 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 부토르판올은 페닐 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
칼시트리올
칼시트리올은 저칼슘혈증 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
칼시트리올은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,308,264호 및 동 제6,051,567호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 칼시트리올은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
카페시타빈
카페시타빈은 직장결장 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 펜틸 1-(5-데옥시-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로-1,2-디히드로-2-옥소-4-피리미딘카르바메이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
카페시타빈은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,966,891호 및 동 제5,472,949호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 카페시타빈은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
카르바페넴 항생제
본 발명의 카르바페넴 항생제는 박테리아 감염 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [4R-[3(R*),4α,5β,6β(R*)]]-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-3-[(5-옥소-3-피롤리디닐)티오]-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
카르바페넴 항생제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 599512 A호 (1994)의주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 카르바페넴 항생제를 포함한다. 본 발명에서, 카르바페넴 항생제는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
시클레소나이드
시클레소나이드는 천식 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [11β,16α(R)]-16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
시클레소나이드는 US 출원 번호 제578942호 (1990)를 근거로 하는, 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 제2247680 B호 (1994)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 시클레소나이드는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
클라리트로마이신
클라리트로마이신은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 6-O-메틸에리트로마이신이다. 이의 구조는 다음과 같다:
클라리트로마이신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 41355 B호 (1983) 및 EP 293885 B호 (1993), 및 US 출원 번호 58499호 (1987)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 클라리트로마이신은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
코데인
코데인은 동통 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 코데인을 포함한다. 본 발명에서, 코데인은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
접합된 에스트로겐
여성에서, 경구 접합된 에스트로겐 USP 및 합성 접합된 에스트로겐 A는 폐경기와 연관된 심한 혈관운동 징후를 조절하는데 사용된다. 접합된 에스트로겐 USP는 말 소변으로부터 전체적으로 또는 부분적으로 유래된 에스트론 및 이퀼린의 수용성 술페이트 에스테르의 나트륨염을 함유하는 혼합물이거나, 에스트론 및 이퀼린으로부터 합성적으로 제조될 수 있다. 접합된 에스트로겐 USP는 또한 17α-디히드로이퀼린, 17α-에스트라디올, 17β-디히드로이퀼린, 이퀼레닌, 17α-디히드로이퀼레닌, 17β-디히드로이퀼레닌, δ8,9-데히드로에스트론, 및 17β-에스트라디올을 비롯한, 임신한 암마에 의해 분비되는 유형의 접합된 에스트로겐성 성분을 함유한다. 접합된 에스트로겐 USP는 52.5 내지 61.5％의 나트륨 에스트론 술페이트 및 22.5 내지 30.5％의 나트륨 이퀼린 술페이트를 함유한다. 접합된 에스트로겐은 황산나트륨 접합체로서 13.5 내지 19.5％의 17α-디히드로이퀼린, 2.5 내지 9.5％의 17α-에스트라디올 및 0.5 내지 4％의 17β-디히드로이퀼린을 함유한다. 이들은 천연 발생원으로부터 이용가능하다. 에스트론의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 접합된 에스트로겐은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
접합된 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트
접합된 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트는 호르몬 대체 요법에 사용되는 공지된 약제이다. 여성에서, 경구 접합된 에스트로겐 USP 및 합성 접합된 에스트로겐 A는 폐경기와 연관된 심각한 혈관운동 징후를 조절하는데 사용된다. 접합된 에스트로겐 USP는 말의 소변으로부터 전체적으로 또는 부분적으로 유래된 에스트론 및 이퀼린의 수용성 술페이트 에스테르의 나트륨 염을 함유하는 혼합물이거나, 이스트론 및 이퀼린으로부터 합성적으로 제조될 수 있다. 접합된 에스트로겐 USP는 또한 17α-디히드로이퀼린, 17α-에스트라디올, 17β-디히드로이퀼린, 이퀼레닌, 17α-디히드로이퀼레닌, 17β-디히드로이퀼레닌, δ8,9-데히드로에스트론 및 17β-에스트라디올을 비롯한, 임신한 암말에 의해 분비되는 유형의 접합된 에스트로겐성 성분을 함유한다. 접합된 에스트로겐 USP는 52.5 내지 61.5％의 나트륨 에스트론 술페이트 및 22.5 내지 30.5％의 나트륨 이퀼린 술페이트를 함유한다. 접합된 에스트로겐은 황산나트륨 접합체로서 13.5 내지 19.5％의 17α-디히드로이퀼린, 2.5 내지 9.5％의 17α-에스트라디올 및 0.5 내지 4％의 17β-디히드로이퀼린을 함유한다. 이들은 천연 발생원으로부터 이용가능하다. 에스트론의 구조는 다음과 같다:
메드록시프로게스테론 아세테이트는 합성 프로게스틴이다. 메드록시프로게스테론 아세테이트는 6α-메틸기 및 17α-아세테이트기의 첨가에 의해 구조적으로상이해지는 17α-히드록시프로게스테론의 유도체이다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 접합된 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 아세테이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
시클로스포린
시클로스포린은 신장, 간 또는 심장 동종이식 거부를 예방하는 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 시클로스포린은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
다피탄트
다피탄트는 천식 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [3aS-[2(R*),3α,4β,7α]]-옥타히드로-4-(2-메톡시페닐)-2-[2-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로필]-7,7-디페닐-1H-이소인돌-4-올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
다피탄트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 93/21155호 (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 다피탄트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
데소게스트렐 및 에티닐 에스트라디올
데소게스트렐 및 에티닐 에스트라디올은 피임약과 함께 사용되는 공지된 약제이다. 데소게스트렐의 화학적 명칭은 (17α)-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-17-올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
에티닐 에스트라디올의 화학적 명칭은 (17α)-19-노르프레그나-1,2,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
데소게스트렐은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1455270호 (1976)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 데소게스트렐 및 에티닐 에스트라디올은 이들의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
디다노신
디다노신은 HIV 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2',3'-디데옥시이노신이다. 이의 구조는 다음과 같다:
디다노신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,861,759호 및 동 제5,616,566호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 디다노신은 리보스 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
디히드로코데인
디히드로코데인은 동통 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 디히드로코데인을 포함한다. 본 발명에서, 디히드로코데인은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
디히드로모르핀
디히드로모르핀은 동통 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 디히드로모르핀이다. 본 발명에서, 디히드로모르핀은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
디곡신
디곡신은 디지탈리스 요법 및 유지 요법의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 디곡신은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
디피리다몰
디피리다몰은 심장 판막 대치술의 수술후 혈전증성 합병증 예방에 있어서 쿠마린 항응고제에 대한 보조제로 사용되는 공지된 약제이다. 이는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 디피리다몰은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
도세탁셀
도세탁셀은 암 및 말라리아의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 β-[[1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-α-히드록시벤젠프로판산 [2aR-[2α,4β, 4aβ,6β,9α(αR*,βS*)-11α,12α,12aα,12bα]]-12b-(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-4,6,11-트리히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
도세탁셀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 253738 B호 (1990) 및 EP 593656 B호 (1997)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 도세탁셀을 포함한다. 본 발명에서, 도세탁셀은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에코피팜
에코피팜은 비만 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (6aS,13bR)-11-클로로-6,6a,7,8,9,13b-헥사히드로-7-메틸-5H-벤조[d]나프트[2,1-b]아제핀-12-올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
에코피팜은 U. S. 출원 82047호 (1986)를 우선권으로 하는, 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 254737 A호 (1990)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에코피팜은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에리트로마이신
에리트로마이신은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)-4-((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-a-L-리보-헥소피라노실)-옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-6-((3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-b-D-크실로-헥소피라노실)옥시)옥사시클로테트라데칸-2,10-디온이다. 이는 당업자들에 의해 상업적으로 구입가능하고 공개된 합성 반응식을 이용하여 용이하게 제조된다. 본 발명에서, 에리트로마이신은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에사테놀롤
에사테놀롤은 고혈압 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-4-[2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
에사테놀롤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1285035호 (1972)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에사테놀롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에스테르화된 에스트로겐 및 메틸테스토스테론
에스테르화된 에스트로겐 및 메틸테스토스테론은 호르몬 대체 요법과 함께 사용되는 공지된 약제이다. 에스테르화된 에스트로겐은 임신한 암말의 소변에서 분비되는 형태의 에스트로겐성 물질, 주로 에스트론의 술페이트 에스테르의 나트륨 염의 혼합물이다. 에스트론 나트륨 술페이트는 에스테르화된 에스트로겐에서 주요 활성 성분이다. 에스테르화된 에스트로겐은 자연적 발생원으로부터 유래되고(되거나) 합성적으로 제조될 수 있다. 에스트론의 구조는 다음과 같다:
메틸테스토스테론의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 에스테르화된 에스트로겐 및 메틸테스토스테론은 이들의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에스트로피페이트
에스트로피페이트는 호르몬 대체 요법에 사용되는 공지된 약제이다. 에스트로피페이트는 술페이트으로서 가용화되고 피페라진과 함께 안정화되는 에스트론이다. 스테로이드 핵의 고리 A 상의 3-히드록시 위치에서 술페이트와 에스트론의 접합은 수용성 유도체를 형성하고; 약리학상 불활성 피페라진 부분은 에스트론 술페이트의 안정성 및 균질 효능을 증가시키는 완충액으로서 작용한다. 에스트론의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 에스트로피페이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에티닐 에스트라디올 및 도게스트렐
에티닐 에스트라디올 및 도게스트렐은 피임제와 함께 사용된다. 에티닐 에스트라디올의 화학적 명칭은 (17α)-19-노르프레그나-1,2,5(10)-트리엔-20-이네-3,17-디올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
데소게스트렐의 화학적 명칭은 (17α)-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-17-올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 에티닐 에스트라디올 및 도게스트렐을 포함한다. 본 발명에서, 에티닐 에스트라디올 및 도게스트렐은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론
에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론은 피임제와 함께 사용되는 공지된 약제이다. 에티닐에스트라디올의 구조는 다음과 같다:
노르에틴드론의 구조는 다음과 같다:
본 발명에서, 에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐
에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐은 피임제와 함께 사용되는 공지된 약제이다. 각각은 자연적 발생원으로부터 또는, 별법으로 당업자들에 의해 단리가능하다. 본 발명에서, 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론
에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론 28은 피임약으로서 함께 사용되는 공지된 약제이다. 각각은 천연 자원으로부터 단리될 수 있거나, 별법으로 당업자에 의해 합성된다. 본 발명에서, 에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론 28은 히드록실기를 통해 펩티트에 공유결합으로 부착된다.
에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트
에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트는 피임약으로서 함께 사용되는 공지된 약제이다. 각각은 천연 자원으로부터 단리될 수 있거나, 별법으로 당업자에 의해 합성된다. 본 발명에서, 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트는 히드록실기를 통해 펩티트에 공유결합으로 부착된다.
에티닐 에스트라디올 및 노르게스트렐
에티닐 에스트라디올 및 노르게스트렐은 피임약으로서 함께 사용되는 공지된 약제이다. 각각은 천연 자원으로부터 단리될 수 있거나, 별법으로 당업자에 의해 합성된다. 본 발명에서, 에티닐 에스트라디올 및 노르게스트렐은 히드록실기를 통해 펩티트에 공유결합으로 부착된다.
에틸모르핀
에틸모르핀은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 에틸모르핀을 포함한다. 본 발명에서, 에틸모르핀은 히드록실기를 통해 펩티트에 공유결합으로 부착된다.
에티드로네이트
에티드로네이트는 뼈의 보통 내지 심한 증상의 파젯 질환 (변형뼈 관절염)의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며, 발행된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 에티드로네이트는 알콜기를 통해 페티드에 공유결합으로 부착된다.
펜레티나이드
펜레티나이드는 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-(4-히드록시페닐)레틴아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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펜레티나이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 우선권 미국 출원 제628177호 (1975)에 기초한-제GB 1543824호 (1979), 제US 4,323,581호 (1982) 및 제US 4,665,098호 (1987)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 펜레티나이드는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
플루코나졸
플루코나졸은 진균성 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 이의 화학적 명칭은 알파-(2,4-디플루오로페닐)-α-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플루코나졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,404,216호 및 제4,416,682호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 플루코나졸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
플루티카손
플루티카손은 피부염, 비염, 천식, 폐 폐색 질환 및 피부 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (6α, 11β,16α,17α)-6,9-디플루오로-11-히드록시-16-메틸-3-옥소-17-(1-옥소프로폭시)-안드로스타-1,4-디엔-17-카르보티오산, S-(플루오로메틸)에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플루티카손은 이 약물의 제조 방법을 기재한 제GB 2088877 B호 1984의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 플루티카손을 포함한다. 본 발명에 있어서, 플루티카손은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
포르모테롤
포르모테롤은 천식의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-N-[2-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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포르모테롤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 제GB 1415256호 (1975)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 포르모테롤은 임의의히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
가낙솔론
가낙솔론은 간질 및 편두통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3α,5α)-3-히드록시-3-메틸-프레그난-20-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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가낙솔론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 제DE 2162555 A호 (1972), 우선권 US 출원 제745216호 (1991)에 기초한-제WO 93/3732호 (1993), 우선권 US 출원 제759512호 (1991)에 기초한-제WO 93/5786호 1993 및 우선권 US 출원 제68378호 (1993)에 기초한-제WO 94/27608호 (1994)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 가낙솔론은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
간시클로비르
간시클로비르는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)을 앓는 환자를 비롯한 면역약화 환자에 있어서 거대세포바이러스 (CMV) 망막염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며, 발행된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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간시클로비르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,355,032호; 제4,423,050호; 제4,507,305호 및 제4,642,346호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 간시클로비르는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
위장운동촉진 화합물
본 발명의 위장운동촉진 화합물은 위장 운동성 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 8,9-디데히드로-N-데메틸-9-데옥시-6,11-디데옥시-6,9-에폭시-12-O-메틸-N-(1-메틸에틸)-11-옥소에리트로마이신 (E)-2-부텐디오에이트 (2:1)이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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위장운동촉진 화합물은 이 약물의 제조 방법이 기재한 제EP 643068 A호(1995)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 위장운동촉진 화합물을 포함한다. 본 발명에서, 위장운동촉진 화합물은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
할로페리달
할로페리달은 정신증 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되며, 발행된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 할로페리달은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
헤파린
헤파린은 혈액 응고의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 헤파린은 항응고제 성질을 갖는 글리코사미노글리칸이라 불리는 직쇄 음이온성 점액다당류의 비균질 군이다.
다른 것들이 존재할 수 있으나, 헤파린에서 발생하는 주요 설탕은
(1) a-L-이드우론산 2-술페이트,
(2) 2-데옥시-2-술파미노-a-D-글루코즈 6-술페이트,
(3) b-D-글루크우론산,
(4) 2-아세트아미노-2-데옥시-a-D-글루코즈 및
(5) a-L-이드우론산이다.
본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 헤파린을 포함한다. 본 발명에서, 헤파린은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
히드로모르폰
히드로모르폰은 기침 및 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 히드로모르폰을 포함한다. 본 발명에서, 히드로모르폰은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
히드록시클로로퀸 술페이트
히드록시클로로퀸 술페이트는 말라리아의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 히드록시클로로퀸 술페이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
인디나르비르
인디나르비르는 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2,3,5-트리데옥시-N-[(1S,2R)-2,3-디히드로-2-히드록시-1H-인덴-1-일]-5-[(2S)-2-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]-4-(3-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)-D-에리트로-펜톤아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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인디나르비르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 우선권 출원 제US 789508호 (1991)에 기초한 제EP 541168 B호 (1998) 및 미국 특허 제5,413,999호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서 인디나르비르는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
이노시톨 및 D-키로이노시톨
이노시톨 및 D-키로이노시톨은 영양 보조품이다. 이들은 모두 시판된다. 이노시톨의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 이노시톨 또는 D-키로이노시톨은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
요오딕사놀
요오딕사놀은 의료 영상을 위한 조영제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5,5'-[(2-히드록시-1,3-프로판디일)비스(아세틸아미노)]비스 [N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-1,3-벤젠디카르복사미드]이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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요오딕사놀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,349,085호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 요오딕사놀은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
요오프로마이드
요오프로마이드는 X-선 조영제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-[(2-메톡시아세틸)아미노]-N-메틸-1,3-벤젠디카르복사미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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요오프로마이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,364,921호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 요오프로마이드는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
요옥사글레이트
요옥사글레이트는 방사선불투과성 조영조제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이는 일반적으로 요옥사글레이트 메글루민 및 요옥사글레이트 나트륨의 조합으로서 사용된다. 두 유닛은 펩티드 담체에 부착될 수 있다. 본 발명에서, 요옥사글레이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
이프라트로퓸
이프라트로퓸은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD)와 연관된 가역성 기관지연축의 장기 증상의 치료를 위한 기관지확장제로서 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 이프라트로퓸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
이리노테칸
이리노테칸은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실산 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라히드로-4-히드록시-3,14-디옥소-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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이리노테칸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,604,463호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 이리노테칸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
케톨라이드 항생제
본 발명의 케톨라이드 항생제는 세균성 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-4-에틸옥타히드로-3a,7,9,11,13,15-헥사메틸-11-[[3-(3-퀴놀리닐)-2-프로페닐]옥시]-10-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-2H-옥사시클로테트라데시노[4,3-d]옥사졸-2,6,8,14(1H,7H,9H)-테트론이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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케톨라이드 항생제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 제US 707776호 (1996)를 우선권으로 하는 제WO 98/9978호 (1998)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 케톨라이드 항생제는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
라미부딘
라미부딘은 간염, 바이러스 감염 및 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (2R-시스)-4-아미노-1-[2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-2(1H)-피리미디논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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라미부딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,047,407호 및 제5,905,082호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 라미부딘은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
라미부딘 및 지도부딘
라미부딘은 간염, 바이러스 감염 및 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (2R-시스)-4-아미노-1-[2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]-2(1H)-피리미디논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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지도부딘의 화학적 명칭은 3'-아지도-3'-데옥시티미딘이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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상기 두 약물은 HIV 감염의 치료를 위해 역전사효소 억제제 라미부딘 및 지도부딘을 포함하는 고정-투여량 조합 정제로서 함께 사용된다. 라미부딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,047,407호 및 제5,905,082호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 지도부딘은 제EP 196185 B호 (1989)에 의해 다루어진다. 상기 조합은 본원에서 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,724,232호, 제4,818,538호, 제4,828,838호, 제4,833,130호, 제4,837,208호 및 제6,113,920호에 의해 다루어진다. 본 발명에서, 라미부딘 및 지도부딘은 각각 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
류프롤라이드 아세테이트
류프롤라이드 아세테이트는 암 및 자궁내막증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 6-D-루이신-9-(N-에틸-L-프롤린아미드)-10-데글리신아미드로 황체형성 호르몬-방출 인자 (돼지)이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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류프롤라이드 아세테이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제 제5716640호, 제5643607호 및 제5631021호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 류프롤라이드 아세테이트를 포함한다. 본 발명에서, 류프롤라이드 아세테이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
로페르아미드
로페르아미드는 설사 및 안부 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로페르아미드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 제US 42530호 (1970)를 우선권으로 하는 제GB 1319040호 (1973), 제US 715949호 (1991)를 우선권으로 하는 제EP 523847 B호 (1996)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로페르아미드를 포함한다. 본 발명에서, 로페르아미드는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
로라제팜
로라제팜은 세균성 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로라제팜을 포함한다. 본 발명에서, 로라제팜은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
로사르탄
로사르탄은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로사르탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,138,069호 및 제5,153,197호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 로사르탄은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
로바스타틴
로바스타틴은 고지질혈증 및 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-8-히드록시-2,6-디메틸-1-나프틸]에틸]테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온을 갖는 (S)-2-메틸부틸산, 8-에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로바스타틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,231,938호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로바스타틴을 포함한다. 본 발명에서, 로바스타틴은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
마리마스타트
마리마스타트는 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (2S,3R)-N4-[(1R)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필]-N1,2-디히드록시-3-(2-메틸프로필)부탄디아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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마리마스타트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 제WO 94/2447호 1994 및 제WO 96/25156호 1996의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 마리마스타트를 포함한다. 본 발명에서, 마리마스타트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
메틸디히드로모르피논
메틸디히드로모르피논은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 에틸모르핀을 포함한다. 본 발명에서, 메틸디히드로모르피논은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
메틸프레드니솔론
메틸프레드니솔론 및 그의 유도체는 주로 항-염증제 또는 면역억제제로서 사용된다. 메틸프레드니솔론이 단지 최소의 광물부신피질호르몬 성질을 가지기 때문에, 상기 약물은 단독으로는 부신피질부족의 관리를 위해서 부적절하다. 메틸프레드니솔론이 상기 증상의 치료에 사용될 때는, 광물부신피질호르몬과의 공동 치료가 또한 필요하다. 스테로이드인 메틸프레드니솔론은 또한 척추 손상의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 11,17,21-트리히드록시-6-메틸-(6α, 11β)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메틸프레니손을 포함한다. 본 발명에서, 메틸프레니손은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
메트로니다졸
메트로니다졸은 증상성 및 무증상성 질편모충증의 치료에 경구로 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메트로니다졸을 포함한다. 본 발명에서, 메트로니다졸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
미노시클린
미노시클린은 세균성 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a -테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복사미드이다. 이의 구조는 다음과같다:
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미노시클린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 제US 147137호 1961를 우선권으로 하는 제GB 1003474호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 미노시클린을 포함한다. 본 발명에서, 미노시클린은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
미소프로스톨
미소프로스톨은 위궤양, 알레르기 및 분만 유도의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (11α,13E)-(+,-)-11,16-디히드록시-16-메틸-9-옥소프로스트-13-엔-1-산 메틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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미소프로스톨은 이 약물의 제조 방법을 기재한 제US 454913호 1974를 우선권으로 하는 제GB 1492426호 1974, 제US 5252602호 1993, 제US 4301146호 및 제US 518353호 1990를 우선권으로 하는 제EP 527887 B호 1995의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 미소프로스톨을 포함한다. 본 발명에서, 미소프로스톨은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
미톡산트론
미톡산트론은 암 및 다중 경화증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,4-디히드록시-5,8-비스[[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]아미노] -9,10-안트라센디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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미톡산트론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,278,689호 및 제4,820,738호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 미톡산트론을 포함한다. 본 발명에서, 미톡산트론은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
모르핀
모르핀은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 모르핀을 포함한다. 본 발명에서, 모르핀은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
미코페닐레이트 모페틸
미코페닐레이트 모페틸은 이식 거부, 류마티스 관절염, 천식 재발협착증, 신장 질환, 전신 낭창 및 홍반의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4E)-6-(1,3-디히드로-4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-5-이소벤조푸라닐)-4-메틸-4-헥센산 2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
미코페닐레이트 모페틸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 제US 8717호 1987를 우선권으로 하는 제EP 281713 B호 1991의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 미코페닐레이트 모페틸을 포함한다. 본 발명에서, 미코페닐레이트 모페틸는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
날트렉손
날트렉손은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 날트렉손을 포함한다. 본 발명에서, 날트렉손은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
넬피나비르 메실레이트
넬피나비르 메실레이트는 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [3S-[2(2S*,3S*),3α, 4aβ, 8aβ]]-N-(1,1-디메틸에틸)데카히드로-2-[2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀린카르복사미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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넬피나비르 메실레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,484,926호 및 제5,952,343호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 넬피나비르 메실레이트를 포함한다. 본 발명에서, 넬피나비르 메실레이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
노르에틴드론 아세테이트
노르에틴드론 아세테이트는 이차 무월경의 치료 및 섬유증 또는 자궁 암과 같은 기관 병리에 기초하지 않는 환자에서 호르몬 불균형에 의해 발생되는 비정상적 자궁 출혈의 치료에 사용된다. 약물은 또한 자궁내막증의 치료에 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 노르에틴드론 아세테이트를 포함한다. 본 발명에서, 노르에틴드론 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
경구 활성 탄수화물
본 발명의 경구 활성 탄수화물은 위장 궤양의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 미국 특허 제5,514,660호에 개시된 바와 같이 인간 모유로부터 단리된 천연 생성물이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 경구 활성 탄수화물을 포함한다. 본 발명에서, 경구 활성 탄수화물은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
옥사제팜
옥사제팜은 불안증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 옥사제팜을 포함한다. 본 발명에서, 옥사제팜은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
옥시부티닌 클로라이드
옥시부티닌 클로라이드는 변절박증, 절박 요실금, 다뇨증, 야간뇨 및 요실금과 같은 배뇨와 관련된 증후의 경감을 위해 비억제된 신경성 또는 반사 신경성 방광을 가진 환자에서 항연축제로서 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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옥시부티닌 클로라이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,519,801호, 동 제4,612,008호, 동 제4,783,337호, 동 제5,082,668호, 동 제5,674,895호, 동 제5,840,754호 및 동 제5,912,268호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 옥시부티닌 클로라이드를 포함한다. 본 발명에서, 옥시부티닌 클로라이드는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
옥시모르폰
옥시모르폰은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 옥시모르폰을 포함한다. 본 발명에서, 옥시모르폰은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
파클리탁셀
파클리탁셀은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [2aR[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11β,12α,12aα,12bα]]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠프로피온산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-4,11-디히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥시트-9-일 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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파클리탁셀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 584001 B 1997 (우선권 주장 US 923628 1992), EP 645145 B 1997 (우선권 주장 US 128026 1993), 및 EP 717041 A 1996 (우선권 주장 US 355125 1994)호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 파클리탁셀을 포함한다. 본 발명에서, 파클리탁셀은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
파리칼시트롤
파리칼시트롤은 부갑상선 기능항진증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다.이의 화학적 명칭은 (1α,3β,7E,22E)-19-노르-9,10-세코에르고스타-5,7,22-트리엔-1,3,25-트리올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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파리칼시트롤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,246,925호 및 동 제5,587,497호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 파리칼시트롤을 포함한다. 본 발명에서, 파리칼시트롤은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
피토세테롤
피토세테롤은 콜레스테롤과잉혈증의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 식물 유래 생성물이다. 상기 생성물은 4가지 피토스테롤의 혼합물이며, 장에서의 흡수를 위해 식이 콜레스테롤과 경쟁함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 피토세테롤을 포함한다. 본 발명에서, 상기 활성 제제는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
폴로크사머 188
폴로크사머 188은 혈전증, 겸상적혈구 빈혈증, 및 호흡 곤란 증후군의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 메틸옥시란으로서, 옥시란과의 블록 중합체이다. 폴로크사머 188은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,523,492호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 폴로크사머 188은 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 본 발명에서, 폴로크사머 188은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
포사코나졸
포사코나졸은 진균증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2,5-안히드로-1,3,4-트리데옥시-2-C-2,4-디플루오로페닐)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-히드록시프로필]-1,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]페닐]-1-피페라지닐]페녹시]메틸]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-D-트레오-펜티톨이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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포사코나졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 95/17407 1995 (우선권 주장 US 171083 1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 포사코나졸을 포함한다. 본 발명에서, 포사코나졸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
프레드니손
프레드니손은 보통 항염증 또는 면역억제 효과를 위해 선택되는 경구용 글루코코르티코이드로 고려된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프레드니손을 포함한다. 본 발명에서, 프레드니손은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
프리노마스타트
프리노마스타트는 암 및 망막병증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3S)-N-히드록시-2,2-디메틸-4-[[4-(4-피리디닐옥시)페닐]술포닐]-3-티오모르폴린카르복스아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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프리노마스타트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,753,653호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프리노마스타트를 포함한다. 본 발명에서, 프리노마스타트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
프로포폴
프로포폴은 마취제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2,6-디이소프로필페놀이다. 본 발명의 일부분으로서, 이는 감소된 독성 및 증가된 환자 순응성을 갖는 서방형 방출성의 경구용 마취제로서 제공된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프로포폴이다. 본 발명에서, 프로포폴은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
퀴에티아핀 푸마레이트
퀴에티아핀 푸마레이트는 정신분열증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[2-(4-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]에탄올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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퀴에티아핀 푸마레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 240228 B 1990 및 4879288의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 퀴에티아핀 푸마레이트를 포함한다. 본 발명에서, 퀴에티아핀 푸마레이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
랄록시펜
랄록시펜은 골다공증 및 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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랄록시펜은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,418,068호, 동 제5,393,763호, 동 제5,457,117호, 동 제5,466,810호, 동 제5,478,847호, 동 제5,514,826호, 동 제5,569,772호, 동 제5,629,425호, 동 제5,641,790호, 동 제5,659,087호, 동 제5,710,285호, 동 제5,731,327호, 동 제5,731,342호, 동 제5,747,510호, 동 제5,808,061호, 동 제5,811,120호, 동 제5,843,984호 및 동 제5,972,383호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 랄록시펜을 포함한다. 본 발명에서, 랄록시펜은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
라놀라진
라놀라진은 앙기나 및 말초 혈관 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (+,-)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세트아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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라놀라진은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 126449 B 1987 (우선권 주장US 495904 1983)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 라놀라진을 포함한다. 본 발명에서, 라놀라진은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
리바비린
리바비린은 입원중인 유아 및 아동에서 호흡기 신시티아 바이러스 (RSV)에 의해 유발되는 중증의 저호흡관 감염 (즉, 세기관지염, 폐렴)의 치료를 위해 비강 및 경구 흡입을 통해 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리바비린을 포함한다. 본 발명에서, 리바비린은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
리토나비르
리토나비르는 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-오산, 5-티아졸릴메틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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리토나비르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,484,801호, 동 제5,541,206호, 동 제5,635,523호, 동 제5,648,497호, 동 제5,674,882호, 동 제5,846,987호, 동 제5,886,036호 및 동 제6,037,157호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리토나비르를 포함한다. 본 발명에서, 리토나비르는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
로쿠로늄
로쿠로늄은 근육 이완제 및 신경근 차단제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(아세틸옥시)-3-히드록시-2-(4-모르폴리닐)안드로스탄-16-일]-1-(2-프로페닐)피롤리디늄 브로마이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로쿠로늄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,894,369호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로쿠로늄을 포함한다. 본 발명에서, 로쿠로늄은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
루비테칸
루비테칸은 암 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4S)-4-에틸-4-히드록시-10-니트로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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루비테칸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 JP 91/12069 1991, US 5,922,877 1999 및 WO 99/30684 1999 (우선권 주장 US 989281 1997)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 루비테칸을 포함한다. 본 발명에서, 루비테칸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
사퀴나비르
사퀴나비르는 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [3S-[2[1R*(R*),2S*],3α,4aβ,8aβ]]-N1-[3-[3-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]옥타히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐]-2-히드록시-1-(페닐메틸)프로필-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]부탄디아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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사퀴나비르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,196,438호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 사퀴나비르를 포함한다. 본 발명에서, 사퀴나비르는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
심바스타틴
심바스타틴은 고지방혈증 및 골다공증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2,2-디메틸부탄산 [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*)8aβ]]-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1-나프탈레닐 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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심바스타틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,444,784호, RE36481 및 RE36520의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 심바스타틴을 포함한다. 본 발명에서, 심바스타틴은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
소탈롤
소탈롤은 부정맥의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[4-[1-히드록시-2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]페닐]메탄술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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소탈롤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 993584 1965 (우선권 주장 US 168498 1962) 및 EP 127435 B 1991 (우선권 주장 US 497368 1983)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 소탈롤을 포함한다. 본 발명에서, 소탈롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
스타부딘
스타부딘은 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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스타부딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,978,655호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 스타부딘을 포함한다. 본 발명에서, 스타부딘은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
템아제팜
템아제팜은 불면증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 템아제팜을 포함한다. 본 발명에서, 템아제팜은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
테폭살린
테폭살린은 천식, 염증, 및 염증성 장 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-(4-클로로페닐)-N-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-프로판아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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테폭살린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 제248594 B 1987호, 우선권 주장 US 제867996 1986호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테폭살린을 포함한다. 본 발명에서, 테폭살린은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
테르부탈린 술페이트
테르부탈린 술페이트는 천식 및 기관지염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테르부탈린 술페이트를 포함한다. 본 발명에서, 테르부탈린 술페이트는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
테트라사이클린
테트라사이클린은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테트라사이클린을 포함한다. 본 발명에서, 테트라사이클린은 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
톨테로딘
톨테로딘은 요실금의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-2-[3-[비스(1-메틸에틸)아미노]-1-페닐프로필]-4-메틸-페놀이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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톨테로딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,382,600호 및 동 제5,559,269호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 톨테로딘을 포함한다. 본 발명에서, 톨테로딘은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
토포테칸
토포테칸은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은(S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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토포테칸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 제321122 A 1989호, 우선권 주장 US 제127148 1987호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 토포테칸을 포함한다. 본 발명에서, 토포테칸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
트라마돌
트라마돌은 동통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트라마돌을 포함한다. 본 발명에서, 트라마돌은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
트로글리타존
트로글리타존은 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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트로글리타존은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 제139421 B 1988호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트로글리타존을 포함한다. 본 발명에서, 트로글리타존은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
벤라팍신
벤라팍신은 불안증 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (+,-)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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벤라팍신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,535,186호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 벤라팍신을 포함한다. 본 발명에서, 벤라팍신은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
비노렐빈 타르트레이트
비노렐빈 타르트레이트는 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈칼류코블라스틴이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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비노렐빈 타르트레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,307,100호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 비노렐빈 타르트레이트를 포함한다. 본 발명에서, 비노렐빈 타르트레이트는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
비타민 C
비타민 C는 비타민 C 결핍의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 비타민 C를 포함한다. 본 발명에서, 비타민 C는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
보리코나졸
보리코나졸은 진균증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 α-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-β-메틸-α-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4-피리미딘에탄올 [R-(R*,S*)]이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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보리코나졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 440372 B (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 보리코나졸을 포함한다. 본 발명에서, 보리코나졸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
와르파린
와르파린은 혈전증 및 심근경색증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 와르파린을 포함한다. 본 발명에서, 와르파린은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
지도부딘
지도부딘은 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3'-아지도-3'-데옥시티미딘이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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지도부딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,724,232호; 동 제4,818,538호; 동 제4,828,838호; 및 동 제4833130호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 지도부딘을 포함한다. 본 발명에서, 지도부딘은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
XII.D - 부착의 다중 부위를 통해
이러한 범주의 활성 제제는 부착의 다중 부위를 갖는 활성 제제 또는 활성 제제의 조합이다. 조합 약물 생성물 (예를 들어, 아세트아미노펜 및 히드로코돈)의 일부인 활성 제제의 바람직한 부착 부위는 약제에 열거된 적절한 범주 (히드록실, 아민 등)로 찾아볼 수 있다.
알프로스타딜
알프로스타딜은 남성 발기기능 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (11α,13E,15S)-11,15-디히드록시-9-옥소프로스트-13-엔-1-오산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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알프로스타딜은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,741,523호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 알프로스타딜은 카르복실산기 또는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
ACE/중성 엔도펩티다제 억제제
ACE/중성 엔도펩티다제 억제제는 고혈압 및 심장부전의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [S-(R*, R*)]-헥사히드로-6-[(2-머캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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ACE/중성 엔도펩티다제 억제제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 599444 B (1998) (우선권 주장 US 884664 (1992))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 인용된다. 본 발명에서, ACE/중성 엔도펩티다제 억제제는 카르복실산 또는 티올기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아바카비르 술페이트
아바카비르 술페이트는 HIV의 치료에 사용되는 역전사효소 억제제인 공지된 약제 - 카르복실릭 2'-데옥시구아노신 뉴클레오시드 유사체이다. 이의 화학적 명칭은 (1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아바카비르 술페이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,034,394호 및 동 제5,089,500호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아바카비르 술페이트는 알코올기 또는 별법으로 그의 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아세트아미노펜 및 히드로코돈
아세트아미노펜 및 히드로코돈은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 아세트아미노펜의 화학적 명칭은 N-아세틸-p-아미노페놀이다. 히드로코돈의 구조는 도 1에 나타나 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 아세트아미노펜 및 히드로코돈을 포함한다.
AGI 1067
본 발명의 복합 혈관 보호제는 죽상경화증 및 재발협착증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 화합물, AGI 1067은 복합 혈관 보호제이며, 증상의 개시 및 진행에 관련된 VCAM-1 및 MCP-1 염증성 유전자의 생성을 차단한다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 복합 혈관 보호제를 포함한다.
알부테롤
알부테롤은 가역성 폐쇄 기도 질환을 갖는 환자에서의 기관지연축의 증상 관리에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고, 공개된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 알부테롤은 히드록실기 중 하나를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 알부테롤은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
암로디핀 베실레이트 및 베나제프릴
암로디핀 베실레이트는 심근경색증 및 뇌졸중의 치료 및 예방에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실산, 3-에틸-5-메틸 에스테르 모노벤젠술포네이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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암로디핀 베실레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,572,909호 및 동 제4,879,303호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 베나제프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재 혼입 약물 펩티드 접합체의 예를 제공한다. 암로디핀 베실레이트는 아미노기를 통해 펩티드에 부착되어 산재 혼입 약물 펩티드 접합체의 추가의 예를 제공한다.
아목시실린
아목시실린은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고, 공개된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 아목시실린은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재 혼입 약물 펩티드 접합체의 예를 제공한다.
아목시실린 및 클라리트로마이신
아목시실린 및 클라리트로마이신은 십이지장 궤양의 치료에 함께 사용된다. 아목시실린의 구조는 다음과 같다:
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클라리트로마이신의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 아목시실린 및 클라리트로마이신은 히드록실 및 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
아목시실린 및 클라불라네이트
아목시실린 및 클라불라네이트는 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 각각은 상업적으로 시판되고, 당업자에 의해 제조될 수 있다. 아목시실린의 구조는 다음과 같다:
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클라불라네이트의 구조는 (Z)-(2R,5R)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비시클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트이다. 본 발명에서, 아목시실린 및 클라불라네이트는 각각 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재 혼입 약물 펩티드 접합체의 예를 제공한다.
아르기닌
아르기닌은 영양 보충제로서, 그리고 질소원으로서 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 아르기닌을 포함한다. 본 발명에서, 아르기닌은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재 혼입 약물 펩티드 접합체의 예를 제공한다.
아테놀롤
아테놀롤은 만성 폐쇄 폐병 (COPD) 또는 1형 당뇨병을 갖는 환자에서의 고혈압 또는 만성 안정성 협심증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고, 공개된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 아테놀롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 아테놀롤은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
바클로펜
바클로펜은 경련의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고, 공개된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 바클로펜은 카르복실산기 또는 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재 혼입 약물 펩티드 접합체의 예를 제공한다.
베나제프릴
베나제프릴의 화학적 명칭은 [S-(R*, R*)]-3-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산이다. 이는 상업적으로 시판되거나, 당업자에 의해 제조될 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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베나제프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,410,520호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 베나제프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재 혼입 약물 펩티드 접합체의 예를 제공한다.
블레오마이신
블레오마이신은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 블레오마이신을 포함한다. 본 발명에서, 블레오마이신은 아미노기 또는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
브로모크립틴
브로모크립틴은 유루증; 성기능 부전; 및 불임과 함께 또는 이들이 없는 무월경증을 비롯한 프로락틴과다혈증과 관련된 기능 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이것은 시판되고 있으며, 당업자에 의해 공고된 합성식을 이용하여 손쉽게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 브로모크립틴은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 탄소 2 내지 6 개 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유한 소분자이거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 이루어질 수 있다.
카르바페넴 항생제
본 발명의 카르바페넴 항생제는 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [4R-[3(3S*,5S*),4α,5β,6β(R*)]]-3-[[5-[[(3-카르복시페닐)아미노]카르보닐]-3-피롤리디닐]티오]-6-(1-히드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]펩트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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카르바페넴 항생제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 93/15078호 (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 카르바페넴 항생제를 포함한다. 본 발명에서, 카르바페넴 항생제는 카르복실산 또는 알콜기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
카르비도파 및 레보도파
카르비도파 및 레보도파는 파킨슨병의 치료에 함께 사용되는 공지된 약제이다. 각각은 시판되고 있으며, 당업자에 의해 공고된 합성식을 이용하여 손쉽게 제조된다. 레바도파의 구조는 다음과 같다:
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카르비도파의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 카르비도파 및 레보도파는 각각 카르복실산기, 아미노기 또는 둘다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재된 약물 펩티드 접합체의 한 예를 제공한다.
카르베딜롤
카르베딜롤은 심부전증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(9H-카르바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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카르베딜롤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,503,067호; 동 제5,760,069호; 및 동 제5,902,821호의 주제이며, 상기 문헌들은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 카르베딜롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 카르베딜롤은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
카스포푼진
카스포푼진은 박테리아 및 진균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-[(4R,5S)-5-[(2-아미노에틸)아미노]-N-2-(10,12-디메틸-1-옥소테트라데실)-4-히드록시-L-오르니틴]-5-[(3R)-3-히드록시-L-오르니틴]뉴모칸딘 BO이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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카스포푼진은 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 94/21677 (1994) (미국 특허 출원 제32847호 (1993)을 기초로 함)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 카스포푼진은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 카스포푼진은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
카프토프릴
카프토프릴은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(3-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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카프토프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,238,924호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 카프토프릴은 카르복실산 또는 티올기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
CEB 925
지질 저하제는 고지혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이것은 아메리칸 홈 프로덕츠 (American Home Products)에 의해 제조된 CEB 925, 즉 콜레스테롤 에스테르 가수분해효소 억제제로 불린다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 지질 저하제를 포함한다.
세파클로르
세파클로르는 기관지염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이것은 시판되고 있으며, 당업자에 의해 공고된 합성식을 이용하여 손쉽게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 세파클로르는 카르복실산기, 아미노기 또는 둘다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재된 약물 펩티드 접합체의 한 예를 제공한다.
세파드록실
세파드록실은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이것은 시판되고 있으며, 당업자에 의해 공고된 합성식을 이용하여 손쉽게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 세파드록실은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재된 약물 펩티드 접합체의 한 예를 제공한다.
세팔렉신
세팔렉신은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이것은 시판되고 있으며, 당업자에 의해 공고된 합성식을 이용하여 손쉽게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 세팔렉신은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재된 약물 펩티드 접합체의 한 예를 제공한다.
세리바스타틴
세리바스타틴은 과콜레스테롤혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [S-[R*,S*-(E)]]-7-[4-(4-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-2,6-비스(1-메틸에틸)-3-피리디닐]-3,5-디히드록시-6-헵텐산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세리바스타틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,177,080호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세리바스타틴은 카르복실산기 또는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
클로르페니르아민 및 히드로코돈
클로르페니르아민 및 히드로코돈은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 클로르페니르아민 및 히드로코돈을 포함한다.
콘드로이틴
콘드로이틴은 골관절염을 치료하기 위해 사용되는 영양 보충제 또는 기능 식품이다. 크론드로이드틴은 시판되고 있다. 본 발명에서, 콘드로이틴은 알콜 또는 아민기 또는 둘다를 통해 펩티드에 부착되어 산재된 약물 펩티드 접합체의 한 예를 제공한다.
실라스타틴 및 이미페넴
실라스타틴 및 이미페넴은 박테리아 감염의 치료에 함께 사용되는 공지된 약제이다. 실라스타틴은 항균성 활성은 없지만, 이미페넴의 효과를 증가시킨다. 각각은 시판되고 있으며, 당업자에 의해 공고된 합성식을 이용하여 손쉽게 제조된다. 이미페넴의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 이미페넴은 카르복실산을 통해 펩테드에 공유결합으로 부착된다. 실리아스타틴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재된 약물 펩티드 접합체의 한 예를 제공한다.
시프로플록사신
시프로플록사신은 세균 감염의 치료에 사용되는 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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시프로플록사신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,670,444호 및 동 제5,286,754호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 퀴나프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
코데인 및 구아이페네신
코데인 및 구아이페네신은 기침의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 활성 제제 중 하나의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된 코데인 및 구아이페네신을 포함한다.
코데인 및 프로메타진
코데인 및 프로메타진은 기침의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 활성 제제의 각 부문에서 명시된 관능기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된 코데인 및 프로메타진을 포함한다.
코데인, 구아이페네신 및 슈도에페드린
코데인, 구아이페네신 및 슈도에페드린은 기침 및 감기의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 활성 제제의 각 부문에서 명시된 관능기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된 코데인, 구아이페네신 및 슈도에페드린을 포함한다.
코데인, 페닐에프린 및 프로메타진
코데인, 페닐에프린 및 프로메타진은 기침 및 감기의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 활성 제제의 각 부문에서 명시된 관능기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된 코데인, 페닐에프린 및 프로메타진을 포함한다.
달테파린
달테파린 (헤파린으로도 공지)은 아스피린 치료를 동시에 받고 있는 불안정성 협심증 및 비-Q파 심근 경색증 환자의 응혈 형성으로 인한 허혈성 합병증의 예방의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되기도 하고, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 제조되기도 하는 천연 생성물이다. 달테파린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제14184 B호 (1989)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 달테파린은 임의의 자유 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기를 통해, 또는 별법으로 합성 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
디클로페나크
디클로페나크는 급성 및 만성 류마티스관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되기도 하고, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 제조되기도 한다. 이의 화학적 명칭은 칼륨 (o-(2,6-디클로로아닐리노)-페닐)아세테이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 디클로페나크는 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 모두를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
디클로페나크
디클로페나크는 통증 및 염증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 디클로페나크는 시판되기도 하고, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 제조되기도 한다. 디클로페나크의 화학적 명칭은 칼륨 (o-(2,6-디클로로아닐리노)-페닐)아세테이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 디클로페나크는 산기 또는 아미노기 또는 둘 모두를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
도파민
도파민은 적합한 체액량 대체 후 지속되는 충격 치료에서의 보조제로서 심박 출량, 혈압 및 소변 유량을 증가시키는 데 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되기도 하고, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게제조되기도 한다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 도파민은 아미노기 또는 히드록실기 중 하나를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
독소루비신
독소루비신은 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되기도 하고, 당업계의 숙련자들에게 공지된 합성 반응식을 사용하여 쉽게 제조되기도 한다. 이의 구조는 다음과 같다:
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독소루비신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,837,028호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 독소루비신은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 독소루비신은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에날라프릴
에날라프릴은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-1-[N-[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]-L-알라닐]-L-프롤린이다. 이의구조는 다음과 같다:
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에날라프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제12401호 (1984), 우선권인 미국 출원 제968249호 (1978)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에날라프릴은 카르복실기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
엘라나프릴 및 히드로클로로티아지드
엘라나프릴 및 히드로클로로티아지드는 고혈압의 치료에 함께 사용되는 공지된 약제이다. 엘라나프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제12401호 (1984), 우선권인 미국 출원 제968249호 (1978) 및 미국 특허 제4,374,829호 및 동 제4,472,380호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 엘라나프릴은 카르복실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되며, 히드로클로로티아지드는 이의 아미노기를 통해 부착된다.
에녹사파린
에녹사파린은 혈전증 및 심근 경색증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 저분자량 헤파린이고, 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,486,420호, 동 제4,692,435호 및 동 제5,389,619호에 기재되어 있다. 본 발명에서, 에녹사파린은임의의 자유 알콜기, 아민기 또는 산기, 또는 별법으로 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에르고트아민
에르고트아민은 편두통의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되기도 하고, 당업계의 숙련자들에게 공지된 합성 반응식을 사용하여 쉽게 제조되기도 한다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 에르고트아민은 알콜기 또는 아민기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
에리트로마이신 및 Sulfsx
에리트로마이신 및 Sulfsx는 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제를 함께 구성한다. 이의 화학적 명칭은 (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)-4-((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-a-L-리보-헥소피라노실)-옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-6-((3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-b-D-크실로-헥소피란오실)옥시)옥사시클로테트라데칸-2,10-디온이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 에리트로마이신 및 Sulfsx를 포함한다.
플루바스타틴
플루바스타틴은 고지질혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (3R,5S,6E)-1-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플루바스타틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,354,772호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 인용된다. 본 발명에서, 플루바스타틴은 카르복실산기 또는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
가바펜틴
가바펜틴은 간질 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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가바펜틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,087,544호, 동 제4,894,476호, 동 제5,084,479호 및 동 제6,054,482호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 인용된다. 본 발명에서, 가바펜틴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
겜시타빈 히드로클로라이드
겜시타빈 HCl은 폐암 및 췌장암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 겜시타빈은 히드록실기 또는 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
젠타마이신 이소톤
젠타마이신 이소톤은 세균 감염 및 근육퇴행위축증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되기도 하고, 당업계의 숙련자들에게 공지된 합성 반응식을 사용하여 용이하게 제조되기도 한다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 젠타마이신 이소톤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
글루코스아민
글루코스아민은 영양 보조제이다. 이는 시판되거나 용이하게 합성된다. 본 발명에서, 글루코스아민은 아미노기 또는 히드록실기 중 하나 또는 둘 다를 통해 펩티드에 부착된다.
구아이페네신 및 히드로코돈
구아이페네신 및 히드로코돈은 기침의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 활성 제제 각 부문에서 구체적으로 기재된 관능기를 사용하여 펩티드에 공유결합으로 부착된 구아이페네신 및 히드로코돈을 포함한다.
히마트로핀 및 히드로코돈
히마트로핀 및 히드로코돈은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 방명의 조성물은 활성 제제 각 부문에서 구체적으로 기재된 관능기를 사용하여 펩티드에 공유결합으로 부착된 히마트로핀 및 히드로코돈을 포함한다.
휴페르진 A
휴페르진 A는 알츠하이머병 및 다른 유형의 치매의 치료에 사용되는 아세틸콜린에스테라제 억제제이다. 이는 시판된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 휴페르진은 케톤기 또는 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
히드로코돈 및 페닐프로판올아민
히드로코돈 및 페닐프로판올아민은 기침 및 감기의 치료에 사용된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 히드로코돈 및 페닐프로판올아민을 포함한다. 본 발명에서, 히드로코돈 및 페닐프로판올아민은 히드록실기 중 하나를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 페닐프로판올아민은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
이부프로펜 및 히드로코돈
이부프로펜 및 히드로코돈은 통증의 치료에 사용된다. 히드로코돈의 구조는 도 1에 나타내었다. 이부프로펜의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 활성 제제 각 부문에서 구체적으로 기재된 관능기를 사용하여 펩티드에 공유결합으로 부착된 이부프로펜 및 히드로코돈을 포함한다.
이다루비신
이다루비신은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (7S,9S)-9-아세틸-7-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,9,11-트리히드록시-5,12-나프타센디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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이다루비신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 영국 특허 제1467383호 (1977)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 인용된다. 본 발명에서, 이다루비신은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 이다루비신은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
일로마스타트
일로마스타트는 망막병증, 당뇨병 및 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (2R)-N4-히드록시-N1-[(1S)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸프로필)부탄디아민이다. 이의 구조는 다음과 같다.
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일로마스타트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 국제 특허 출원 공개 제92/9556호 (1992), 우선권인 미국 출원 제615798호 (1990) 및 미국 특허 제5,114,953호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 일로마스타트는 아미노기 또는 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
요오도티로닌
요오드티로닌은 갑상선기능저하증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 요오드티로닌을 포함한다. 본 발명에서, 요오드티로닌은 펩티드 결합을 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 요오도티로닌 및 티록신은 갑상선기능저하증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 요오도티로닌 및 티록신을 포함한다. 본 발명에서, 요오도티로닌 및 티록신은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
케토티펜
케토티펜은 알레르기성 결막염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명에서, 케토티펜은 히드록실기, 아민기 또는 카르복실산기, 또는 별법으로 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
라베탈롤
라베탈롤은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 라베탈롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 라베탈롤은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
레보티록신
레보티록신은 갑상선기능저하증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 레보티록신을 포함한다. 본 발명에서, 레보티록신은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
리시노프릴
리시노프릴은 고혈압, 심부전증, 심근 경색증, 망막병증, 당뇨병 및 신장 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-1-[N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-리실]-L-프롤린이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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리시노프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제12401 B호 (1984), 우선권인 미국 출원 제968249호 (1978)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리시노프릴을 포함한다. 본 발명에서, 리시노프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
리시노프릴 및 히드로클로로티아지드
리시노프릴 및 히드로클로로티아지드는 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리시노프릴 및 히드로클로로티아지드를 포함한다.
로라카르베프
로라카르베프는 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 7-[(아미노페닐아세틸)아미노]-3-클로로-8-옥소-1-아자비시클로-[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로라카르베프는 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제14476 B호 (1983), 우선권인 일본 출원 제14534호 (1979), 유럽 특허 제311366 B호 (1994), 우선권인 미국 출원 제105776호 (1987)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로라카르베프를 포함한다. 본 발명에서, 로라카르베프는 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
로사르탄 및 히드로클로로티아지드
로사르탄 및 히드로클로로티아지드는 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 로사르탄 및 히드로클로로티아지드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,138,069호 및 동 제5,153,197호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로사르탄 및 히드로클로로티아지드를 포함한다.
메플로퀸
메플로퀸은 말라리아의 치료 및 예방에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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메플로퀸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,579,855호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메플로퀸을 포함한다. 본 발명에서, 메플로퀸은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 메플로퀸은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
메살아민
메살아민은 염증성 장 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-아미노-2-히드록시벤조산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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메살아민은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,541,170호 및 동 제5,541,171호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메살아민을 포함한다. 본 발명에서, 메살아민은 카르복실산기 또는 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
메토프롤롤
메토프롤롤은 협심증 및 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이것은 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제4,957,745호 및 동 제5,001,161호에 개시되어 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메토프롤롤을 포함한다. 본 발명에서, 메토프롤롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 메토프롤롤은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
모엑시프릴
모엑시프릴은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [3S-[2[R*(R*),3R*]]-2-[2-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-3-이소퀴놀린카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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모엑시프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,344,949호 및 동 제4,743,450호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 모엑시프릴을 포함한다. 본 발명에서, 모엑시프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
나돌롤
나돌롤은 고혈압 및 협심증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 나돌롤을 포함한다. 본 발명에서, 나돌롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 나돌롤은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
넬라라빈
넬라라빈은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 9-β-D-아라비노푸라노실-6-메톡시-9H-푸린-2-아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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넬라라빈은 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제294114 B호 (1996)의주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 넬라라빈을 포함한다. 본 발명에서, 넬라라빈은 히드록실기 또는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
뉴라미니다제 억제제
본 발명의 경구용 뉴라미니다제 억제제는 바이러스 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 BCX1812라는 화학적 명칭으로 언급된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 경구용 뉴라미니다제 억제제를 포함한다.
노르플록사신
노르플록사신은 임질 및 요로 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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노르플록사신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,146,719호 및 동 제4,639,458호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 노르플록사신을 포함한다. 본 발명에서, 노르플록사신은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
옥시코돈 및 아세트아미노펜
옥시코돈 및 아세트아미노펜은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 옥시코돈 및 아세트아미노펜을 포함한다.
칼륨 채널 조정제
칼륨 채널 조정제는 발작의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 BMS 204352로서 언급된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 칼륨 채널 조정제를 포함한다.
프라바스타틴
프라바스타틴은 고지질혈증 및 심근 경색증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [1S-[1α(βS*,δS*),2α,6α,8β(R*),8aα]]-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-β,δ,6-트리히드록시-2-메틸-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-1-나프탈렌헵탄산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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프라바스타틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,346,227호, 동 제5,030,447호 및 동 제5,180,589호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프라바스타틴을 포함한다. 본 발명에서, 프라바스타틴은 카르복실산기 또는 임의의 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
프레가발린
프레가발린은 간질 및 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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프레가발린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 국제 특허 출원 제93/23383호 (1993), 우선권인 미국 출원 제886080호 (1992)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프레가발린을 포함한다. 본 발명에서, 프레가발린은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
프로프라놀롤
프로프라놀롤은 고혈압 및 협심증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프로프라놀롤을 포함한다. 본 발명에서, 프로프라놀롤은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 프로프라놀롤은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
슈도에페드린
슈도에페드린은 알러지의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 슈도에페드린을 포함한다. 본 발명에서, 슈도에페드린은 히드록실기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 슈도에페드린은 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
퀴나프릴
퀴나프릴은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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퀴나프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,344,949호, 동 제4,743,450호, 동 제5,684,016호 및 동 제5,747,504호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 퀴나프릴을 포함한다. 본 발명에서, 퀴나프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
퀴놀론 항생제
본 발명의 퀴놀론 항상제는 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)-7-[(1R)-2,3-디히드로-1-메틸-1H-이소인돌-5-일]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 모노메탄술포네이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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퀴놀론 항생제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제882725 A1호 (1998)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 퀴놀론항생제는 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
라미프릴
라미프릴은 고혈압 및 심부전증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산 1-에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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라미프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,587,258호 및 동 제5,061,722호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 라미프릴을 포함한다. 본 발명에서, 라미프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
시타플록사신
시타플록사신은 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [1R-[1α(S*),2α]]-7-(7-아미노-5-아자스피로[2,4]헵트-5-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(2-플루오로시클로프로필)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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시타플록사신은 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제341493 A호 (1989)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 시타플록사신을 포함한다. 본 발명에서, 시타플록사신은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
스파르포스산
스파르포스산은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 스파르포스산을 포함한다. 본 발명에서, 스파르포스산은 히드록실기 또는 카르복실산기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
티로피반
티로피반은 혈전증 및 협심증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-(부틸술포닐)-O-[4-(4-피페리디닐)부틸]-L-티로신이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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티로피반은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,292,756호, 동 제5,658,929호, 동 제5,733,919호, 동 제5,880,136호, 동 제5,965,581호, 동 제5,972,967호, 동 제5,978,698호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티로피반을 포함한다. 본 발명에서, 티로피반은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
토브라마이신 술페이트
토브라마이신 술페이트는 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 토브라마이신 술페이트를 포함한다. 본 발명에서, 토브라마이신 술페이트는 히드록실기 또는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
트란돌라프릴
트란돌라프릴은 고혈압, 심부전증 및 심근 경색증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [2S-[1[R*(R*)],2α,3aα,7aβ]]-1-[2-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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트란돌라프릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,233,361호 및 동 제5,744,496호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트란돌라프릴을 포함한다. 본 발명에서, 트란돌라프릴은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
트로바플록사신 메실레이트
트로바플록사신 메실레이트는 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (1α,5α,6α)-7-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0.]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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트로바플록사신 메실레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,164,402호, 동 제5,763,454호 및 동 제6,080,756호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트로바플록사신 메실레이트를 포함한다. 본 발명에서, 트로바플록사신 메실레이트는 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
우르소디올
우르소디올은 담석의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3α,7β-디히드록시-5β-콜란-24-산이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 우르소디올을 포함한다. 본 발명에서, 우르소디올은 카르복실산기 또는 그의 히드록실기 중 임의의 것을 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
반코마이신
반코마이신은 세균 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 반코마이신을 포함한다. 본 발명에서, 반코마이신은 카르복실산기, 아미노기 또는 둘 다를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착되어 산재형 혼입된 약물 펩티드 접합체의 일례를 제공한다.
비타민 B12
비타민 B12는 비타민 B12 결핍증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 비타민 B12를 포함한다. 본 발명에서, 이 활성 제제는 히드록실기 중 하나를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 별법으로, 비타민 B12는 아미노기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착될 수 있다.
XII.E - 케톤기를 통해
AGE 가교 파괴제
본 발명의 AGE 가교 파괴제는 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4,5-디메틸-3-(2-옥소-2-페닐에틸)티아졸륨이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, AGE 가교 파괴제는 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다. AGE 가교 파괴제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 96/22095호 (1996), 우선권인 미국 출원 제375155호 (1995)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다.
아미오다론
아미오다론은 심부정맥의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (2-부틸-3-벤조푸라닐)[4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3,5-디요오도페닐]메타논이다. 이는 시판되며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 아미오다론은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다.
실란세트론
실란세트론은 과민성 대장 증후군의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-5,6,9,10-테트라히드로-10-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-11(8H)-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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실란세트론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 유럽 특허 제297651호 (1989)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 실란세트론은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어,글루코스가 링커로 적합할 것이다.
도네페질
도네페질은 알츠하이머병 및 주의력 결핍 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2,3-디히드로-5,6-디메톡시-2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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도네페질은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,895,841호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 도네페질은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다.
페노피브레이트
페노피브레이트는 과지질혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸프로판산 1-메틸에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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페노피브레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,895,726호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 페노피브레이트는 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다.
히드로코돈
히드로코돈은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 히드로코돈을 포함한다. 본 발명에서, 히드로코돈은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다. 별법으로, 히드로코돈은 에놀레이트를 통해 직접 부착될 수 있다.
카발락톤
카발락톤은 경구로 투여되어 불안 및 수면 장애를 치료한다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착되는 카발락톤을 포함한다. 본 발명에서, 카발락톤은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다.
메드록시프로게스테론 아세테이트
메드록시프로게스테론 아세테이트는 경구로 사용되어 자궁내막증식증의 발병 및 에스트로겐 대체 치료를 받고 있는 폐경기후 여성에게 있어서의 자궁내막암의 발병 위험을 감소시킨다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드를 통해 공유결합으로 부착되는 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함한다. 본 발명에서, 메드록시프로게스테론 아세테이트는 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 수 있다.
메게스트롤 아세테이트
메게스트롤 아세테이트는 재발성, 수술 불가능성 또는 전이성 자궁내막암 또는 유방암의 경감 처치에 사용된다. 이 약물은 수술이나 방사선 치료의 보조제로서 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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메게스트롤 아세테이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,338,732호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드를 통해 공유결합으로 부착되는 메게스트롤 아세테이트를 포함한다. 본 발명에서, 메게스트롤 아세테이트는 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다.
멜라토닌
멜라토닌은 영양 보조제이다. 이것은 시판된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 멜라토닌은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다.
나부메톤
나부메톤은 통증 및 염증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-부타논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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나부메톤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,420,639호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드를 통해 공유결합으로 부착되는 나부메톤을 포함한다. 본 발명에서, 나부메톤은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다.
온단세트론
온단세트론은 구토, 인식 장애 및 섭식 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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온단세트론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4695578호, 동 제4753789호, 동 제5344658호 및 동 제5578628호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드를 통해 공유결합으로 부착되는 온단세트론을 포함한다. 본 발명에서, 온단세트론은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다.
옥시코돈
옥시코돈은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 옥시코돈의 구조는다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드를 통해 공유결합으로 부착되는 옥시코돈을 포함한다. 본 발명에서, 옥시코돈은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)을 갖는 2 내지 6 개의 원자를 함유하는 선형 또는 고리형의 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로 적합할 것이다. 별법으로, 옥시코돈은 에놀레이트를 통해 직접 부착될 수 있다.
파고클론
파고클론은 불안 장애 및 공황 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-2,3-디히드로-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1H-이소인돌-1-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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파고클론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 274930 B (1991)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로부착된 파고클론을 포함한다. 본 발명에서, 파고클론은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로서 적합할 것이다.
펜토크시필린
펜토크시필린은 말초혈관 질환, 발작, 아테롬성 동맥경화증 및 류마티스성 관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3,7-디메틸-1-(5-옥소-헥실)크산틴이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 펜토크시필린을 포함한다. 본 발명에서, 펜토크시필린은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로서 적합할 것이다.
스피로놀락톤
스피로놀락톤은 부종의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 스피로놀락톤을 포함한다. 본 발명에서, 스피로놀락톤은 케톤기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 글루코스가 링커로서 적합할 것이다.
XII.F - 아미도, 이미도, 이미다조 , 피라졸로 또는 우레이도 기, 및 링커를 통한 결합
아데노신 A1 수용체 길항제
본 발명의 아데노신 A1 수용체 길항제는 고혈압 및 심부전증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3,7-디히드로-8-(3-옥사트리시클로[3.2.1.0 2,4]옥트-6-일)-1,3-디프로필-1H-퓨린-2,6-디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아데노신 A1 수용체 길항제는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 95/11904 (1995) (우선권 US 144459 (1993))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 아데노신 A1 수용체 길항제를 포함한다. 본 발명에서, 아데노신 A1 수용체 길항제는 이미다조기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
부신피질 호르몬
부신피질 호르몬은 아디슨병 (Addison's disease) 및 부신피질의 기능이 측정되는 다른 증상의 진단에 유용한 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명에서, 부신피질 호르몬은 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
알로푸리날
알로푸리날은 통풍 및 선택된 고요산혈증의 치료에 사용되는 크산틴 옥시다제 억제제인 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 알로푸리날의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 알로푸리날은 피라졸로기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
아나그렐라이드
아나그렐라이드는 혈소판 저하 약물로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 6,7-디클로로-1,5-디히드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2(3H)-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
아나그렐라이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한, 1972년에 출원된 미국 특허 출원 제223,723호를 기초로 하는 GB 특허 1418822 (1975)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아나그렐라이드는 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
안지오텐신 II 길항제
본 발명의 안지오텐신 II 길항제는 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[[4'-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸][1,1'-비페닐]-2-일]술포닐]-벤즈아미드이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 안지오텐신 II 길항제를 포함한다. 본 발명에서, 활성 제제는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
카르밤아제핀
카르밤아제핀은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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카르밤아제핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,284,662호 및 Re. 제34,990호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 카르밤아제핀은 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
카리소프로돌
카리소프로돌은 골격근 경련의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 카리소프로돌은 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
세푸록심 악세틸
세푸록심 악세틸은 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [6R-[6α,7β(Z)]]-3-[[(아미노카르보닐)옥시]메틸]-7-[[2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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세푸록심 악세틸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1571683 (1980)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 세푸록심 악세틸은 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
시메티딘
시메티딘은 십이지장궤양의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 시메티딘은 이미다조기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
클로나제팜
클로나제팜은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 클로나제팜은 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어,아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
클로니딘
클로니딘은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 클로니딘은 아미노기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
코니바프탄
코니바프탄은 충혈성 심부전증 및 저나트륨혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[1,1'-비페닐]-2-일-4-[(4,5-디히드로-2-메틸이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6(1H)-일)카르보닐]-벤즈아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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코니바프탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 709386 A (1996)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 코니바프탄은 질소-함유기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
두타스테라이드
두타스테라이드는 양성 전립선 비대증 및 탈모증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-테트라데카히드로-4a,6a-디메틸-2-옥소-1H-인데노[5,4-f]퀴놀린-7-카르복사미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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두타스테라이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 95/7927 (1995) (우선권 US 123280 (1993))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 두타스테라이드는 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
에카도트릴
에카도트릴은 고혈압, 심부전증 및 경화증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-N-[2-[(아세틸티오)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]글리신 페닐 메틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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에카도트릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 318377 B (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에카도트릴은 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
에파비렌쯔
에파비렌쯔는 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-6-클로로-4-(시클로프로필에티닐)-1,4-디히드로-4-(트리플루오로메틸)-2H-3,1-벤조옥사진-2-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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에파비렌쯔는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,519,021호, 동 제5,663,169호 및 동 제5,811,423호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에파비렌쯔는 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
에미비린
에미비린은 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(에톡시메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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에미비린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 420763 B (1999)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에미비린은 이미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
에닐우라실
에닐우라실은 췌장암 및 직장결장암의 치료에 사용되는 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-에티닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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에닐우라실은 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 92/1452 (1992)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 에닐우라실은 우레이드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
피나스테라이드
피나스테라이드는 암, 양성 전립선 비대증, 탈모증 및 여드름의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (5α,17β)-N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-4-아자안드로스트-1-엔-17-카르복사미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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피나스테라이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,377,584호, 동 제4,760,071호, 동 제5,547,957호, 동 제5,571,817호 및 동 제5,886,184호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 피나스테라이드는 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
플루드로코르티손
플루드로코르티손은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5,5-디페닐-3-[(포스포노옥시)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플루드로코르티손은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,260,769호(1981) 및 EP 473687 B (1996) (우선권 출원 US 356948 (1989)을 기초로 함)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 플루드로코르티손은 우레이도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
플루로우라실
플루로우라실은 광화학선 각화증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 플루로우라실을 포함한다. 본 발명에서, 플루로우라실은 우레이드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
플루트아미드
플루트아미드는 전립선암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에 있어서, 플루트아미드는 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
포스페니토인
포스페니토인은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5,5-디페닐-3-[(포스포노옥시)메틸]-2,4-이미다졸리딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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포스페니토인은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,260,769호 및 제4,925,860호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에 있어서, 포스페니토인은 우레이도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.이 링커는 2 내지 6개의 탄소 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수도, 또는 아미노산 또는 탄화수소의 단쇄로 이루어질 수도 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
간토피반
간토피반은 혈전증 및 앙기나의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[[(5R)-3-[4-[이미노[(메톡시카르보닐)아미노]메틸]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-1-피페라진아세트산 에틸 에스테르 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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간토피반은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 741133 A (1996)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에 있어서, 간토피반은 이미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
글리메피라이드
글리메피라이드는 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 트랜스-3-에틸-2,5-디히드로-4-메틸-N-[2-[4-[[[[(4-메틸시클로헥실)아미노]카르보닐]아미노]술포닐]페닐]에틸]-2-옥소-1H-피롤-1-카르복스아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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글리메피라이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,379,785호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에 있어서, 글리메피라이드는 우레이드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
글리피지드
글리피지드는 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에 있어서, 글리피지드는 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
글리부라이드
글리부라이드는 당뇨병의 치료에 사용되는 술포닐우레아 항-당뇨성 제제이다. 이는 상업적으로 시판되고 있으며, 또한 당업자에게 공개된 합성 반응식에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에 있어서, 글리부라이드는 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
고세렐린
고세렐린은 암, 자궁내막증 및 불임의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 6-[O-(1,1-디메틸에틸)-D-세린]-1-9-황체형성 호르몬-방출 인자 (돼지) 2-(아미노카르보닐)히드라지드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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고세렐린은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1524747호 (1978)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 고세렐린을 포함한다. 본 발명에 있어서, 고세렐린은 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
그라니세트론
그라니세트론은 암환자에서의 메스꺼움 및 구토 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 엔도-1-메틸-N-(9-메틸-9-아자비시클로[3,3,1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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그라니세트론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,886,808호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에 있어서, 그라니세트론은 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
히드로클로로티아지드
히드로클로로티아지드는 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학 구조는 다음과 같다:
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본 발명에 있어서, 히드로클로로티아지드는 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
이타세트론
이타세트론은 구토 및 불안증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 엔도-2,3-디히드로-N-(8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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이타세트론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 309423 B (1994)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에 있어서, 이타세트론은 우레이드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
란소프라졸
란소프라졸은 궤양 및 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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란소프라졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,628,098호, 제4,689,333호, 제5,026,560호, 제5,045,321호, 제5,093,132호 및 제5,433,959호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에 있어서, 란소프라졸은 이미다조기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
메르캅토퓨린
메르캅토퓨린은 백혈병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메르캅토퓨린을 포함한다. 본 발명에 있어서, 메르캅토퓨린은 이미다조기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
메트포민
메트포민은 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N,N-디메틸이미도디카르본이미드 디아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메트포민을 포함한다. 본 발명에 있어서, 메트포민은 구아니드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
메타크살론
메타크살론은 골격근 경련의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메타크살론을 포함한다. 본 발명에 있어서, 메타크살론은 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
밀리논 락테이트
밀리논 락테이트는 심장마비의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,6-디히드로-2-메틸-6-옥소-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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밀리논 락테이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,313,951호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 밀리논 락테이트를 포함한다. 본 발명에 있어서, 밀리논 락테이트 또는 개질된 밀리논 락테이트는 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 2 내지 6개의 탄소 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수도, 또는 아미노산 또는 탄화수소의 단쇄로 이루어질 수도 있다.
모다피닐
모다피닐은 신경쇠약의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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모다피닐은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,927,855호 및 제5,618, 845호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 모다피닐을 포함한다. 본 발명에 있어서, 모다피닐은 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
네비라핀
네비라핀은 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 11-시클로프로필-5,11-디히드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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네비라핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,366,972호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 네비라핀을 포함한다. 본 발명에 있어서, 네비라핀은 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
니트로푸란토인
니트로푸란토인은 요로 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 니트로푸란토인을 포함한다. 본 발명에 있어서, 니트로푸란토인은 이미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
니자티딘
니자티딘은 위장 궤양의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[2-[[[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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니자티딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,375,547호, 제4,382,090호 및 제4,760,775호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 니자티딘을 포함한다. 본 발명에 있어서, 니자티딘은 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 본 발명에 있어서, 니자티딘 또는 개질된 니자티딘은 슈도-우레이도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
오메프레졸
오메프레졸은 위장 궤양 및 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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오메프레졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,255,431호, 제4,636,499호, 제4,786,505호 및 제4,853,230호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 오메프레졸을 포함한다. 본 발명에 있어서, 오메프레졸은 이미다조기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
오를리스타트
오를리스타트는 비만, 당뇨병 및 고지질혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-포르밀-L-루이신 [2S-[2α(R*),3β]]-1-[(3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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오를리스타트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,598,089호 및 제6,004,996호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 오를리스타트를 포함한다. 본 발명에 있어서, 오를리스타트는 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
페노바르비탈
페노바르비탈은 불안증, 간질 및 불면증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 페노바르비탈을 포함한다. 본 발명에 있어서, 페노바르비탈은 이미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
페니토인
페니토인은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 페니토인을 포함한다. 본 발명에 있어서, 페니토인은 우레이도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
피오글리타존
피오글리타존은 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-[[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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피오글리타존은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,687,777호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 피오글리타존을 포함한다. 본 발명에 있어서, 피오글리타존은 이미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
프리미돈
프리미돈은 간질의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프리미돈을 포함한다. 본 발명에 있어서, 프리미돈은 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
라베프라졸
라베프라졸은 위장 궤양 및 박테리아 감염에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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라베프라졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 268956 B (1994)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 라베프라졸을 포함한다. 본 발명에 있어서, 라베프라졸은 이미다조기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
라니티딘
라니티딘은 위장 궤양의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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라니티딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 2220937 B (1991)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 라니티딘을 포함한다. 본 발명에 있어서, 라니티딘 또는 개질된 라니티딘은 슈도-우레이도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 2 내지 6개의 탄소 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수도, 또는 아미노산 또는 탄화수소의 단쇄로 이루어질 수도 있다.
로피니롤
로피니롤은 파킨슨 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (4-2(-디프로필아미노)에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 모노히드로클로라이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로피니롤은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,452,808호 및 제4,824,860호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로피니롤을 포함한다. 본 발명에 있어서, 로피니롤은 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
로시글리타존
로시글리타존 말레에이트는 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로시글리타존 말레에이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,002,953호 및 제5,741,803호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로시글리타존 말레에이트를 포함한다. 본 발명에 있어서, 로시글리타존 말레에이트는 이미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
실데나필
실데나필 시트레이트는 성기능장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-[[3-(4,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸-피페라진이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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실데나필 시트레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,250,534호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 실데나필 시트레이트를 포함한다. 본 발명에 있어서, 실데나필 시트레이트는 아미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
탈리도마이드
탈리도마이드는 악액질, 설사, 나병, 류마티스성 관절염, 이식 거부, 암 및 크론병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)프탈이미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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탈리도마이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,463,063호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 탈리도마이드를 포함한다. 본 발명에 있어서, 탈리도마이드는 이미도기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
테오필린
테오필린은 천식의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테오필린을 포함한다. 본 발명에 있어서, 테오필린은 이미다조기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
발스포다르
발스포다르는 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 6-[[R-(E)]-6,7-디데히드로-N,4-디메틸-3-옥소-L-2-아미노옥탄산]-7-L-발린-시클로스포린 A이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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발스포다르는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 296122 B (1993)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 발스포다르를 포함한다. 본 발명에 있어서, 발스포다르는 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
자피르루카스트
자피르루카스트는 천식 및 비염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [3-[[2-메톡시-4-[[[(2-메틸페닐)술포닐]아미노]카르보닐]페닐]메틸]-1-메틸-1H-인돌-5-일]카르밤산, 시클로펜틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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자피르루카스트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 199543 B (1991), EP 490648 B (1995), EP 490649 A (1992), 및 미국 특허 제4,859,692호, 제5,294,636호, 제5,319,097호, 제5,482,963호, 제5,583,152호 및 제5,612,367호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 자피르루카스트를 포함한다. 본 발명에 있어서, 자피르루카스트는 아미드기 및 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)와 함께 2 내지 6개의 원자를 함유하는 직쇄 또는 시클릭 소분자일 수 있다. 예를 들어, 디히드로피란-3-카르복실산이 링커로서 적합할 것이다.
XII.G - 티올기를 통해
메스나
메스나는 이포스프아미드를 투여하는 환자에서 출혈성 방광염의 발생률을 감소시키기 위해 요로보호제로서 예방적으로 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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메스나는 미국 특허 제4,220,660호 및 동 제5,696,172호의 주제이며, 상기문헌은 본원에 참고로 도입되며, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메스나를 포함한다. 본 발명에서, 메스나는 티올기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
XII.H - 황산기를 통해
에토리콕시브
에토리콕시브는 2차 생성 시클로옥시게나제 II 억제제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 에토리콕시브를 포함한다. 본 발명에서, 에토리콕시브는 황산기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
펜토산 폴리술페이트
펜토산 폴리술페이트는 관절염, 협심증, 고지혈증, 류마티스성 관절염, 암 및 방광염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 (1-4)-β-D-크실란 2,3-비스(히드로겐 술페이트)이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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펜토산 폴리술페이트는 미국 특허 제5,180,715의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 펜토산 폴리술페이트를 포함한다. 본 발명에서, 펜토산 폴리술페이트는 황산기를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다.
XII.I -단백질 결합을 통해
활성화된 단백질 C
활성화된 단백질 C는 응혈의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 구조는 잘 공지되어 있고, 시판 입수 및 당업자에 의해 발표된 합성 반응을 사용하는 용이한 제조가 모두 가능하다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적으로 표준 화학을 사용하여 형성된다.
알파 1 프로테이나제 억제제
알파 1 프로테이나제 억제제는 기종의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 알파 1 프로테이나제 억제제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 인간 혈액으로부터 단리된 천연 생성물이다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 표준 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
아나리티드
아나리티드는 핍뇨 급성 신부전의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 N-L-아르기닐-8-L-메티오닌-21a-L-페닐알라닌-21b-L-아르기닌-21c-L-티로신-아트리오펩틴-21이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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단백질에 부착된 담체 펩티드는 표준 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
심방 나트륨이뇨 펩티드
심방 나트륨이뇨 펩티드는 혈관확장제 및 이뇨제이다. 이의 구조는 ArgSerSerCysPheGlyGlyArgMetAspArgIleGlyAlaGlnSerGlyLeuGlyCysAsnSerPheArgTyr이다. 담체 펩티드는 표준 펩티드 화학을 사용하여 펩티드에 결합된다.
살균/투과도 증가 (BPI) 단백질
본 발명의 살균/투과도 증가 (BPI) 단백질 유도체, 구체적으로 BPI-21 유도체는 패혈성 쇼크의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. BPI는 인간 혈세포로부터 단리되었다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 살균/투과도 증가 단백질 유도체를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
엔도테린 A 수용체 길항제
본 발명의 선택적 엔도테린 A 수용체 길항제는 심부전의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 상기 선택적 엔도테린 A 수용체 길항제는 BMS193884로서 공지되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 선택적 엔도테린 A 수용체 길항제를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
에포에틴
에포에틴은 빈혈의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 1-165-에리트로포이에틴 (인간 클론 람다HEPOFL13 단백질 부분) 당형 알파이다. 에포에틴은 US 출원 561024 (1983)를 우선권으로 주장하는 EP 148605 B (1990)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
에타네르셉트
에타네르셉트는 관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 236-467-면역글로불린 G1 (인간 γ 1-쇄 Fc 단편)을 갖는 1-235-종양 괴사 인자 수용체 (인간) 융합 단백질이다. 에타네르셉트는 US 출원 403241 (1989)을 우선권으로 주장하는 EP 418014 B (1995)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
엑센딘
엑센딘-4는 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 엑센딘-4는 독 도마뱀 리자르드의 타액 분비물로부터 단리된 펩티드의 합성 형태이다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
필그라스팀
필그라스팀은 암, HIV 감염, 폐렴, 백혈구감소증 및 피부 궤양의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 N-L-메티오닐-콜로니-자극 인자 (인간 클론 1034)이다. 필그라스팀은 US 출원 768959 (1985)을 우선권으로 주장하는 EP 237545 B (1991)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
폴리트로핀
폴리트로핀은 불임의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 난포-자극 호르몬 (감소된 인간 베타-서브유닛)을 갖는 난포-자극 호르몬 (감소된 인간 알파-서브유닛), 복합체이다.
폴리트로핀은 WO 95/19991 (1995) 및 미국 특허 제4,589,402호; 동 제5,270,057호; 및 동 제5,767,251호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
가스트린 면역원
가스트리뮨은 결장, 위 및 췌장 암에 대한 성장 인자인 가스트린-17 (G17)의 면역원성 형태이다. 가스트리뮨은 암 및 위장 궤양에 대한 백신으로서 용도를 가진다.
가스트린 17 면역원은 미국 특허 제5,622,702호; 동 제5,785,970호; 동 제5,607,676호; 및 동 제5,609,870호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
글라티라머 아세테이트
글라티라머 아세테이트는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 L-알라닌, L-리신 및 L-티로신, 아세테이트를 갖는 L-글루타민산 중합체이다.
글라티라머 아세테이트는 미국 특허 제6,054,430호 및 동 제5,981,589호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
글루카곤
글루카곤은 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 글루카곤은 바람직하게는 재조합 DNA 기술을 사용하여 단리되거나 또는 합성될 수 있는 자연 발생 펩티드이다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인간화된 모노클로날 항체, hu 1124
CD11a에 결합하는 인간화된 모노클로날 항체인 hu 1124는 건선 및 이식 거부의 치료에 사용되는 공지된 약제이다.
CD11a에 결합하는 인간화된 모노클로날 항체인 hu 1124는 미국 특허 제5622700호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착되고 CD11a에 결합하는 인간화된 모노클로날 항체인 hu 1124를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
일로데카킨
일로데카킨은 간염, 자가면역 장애 및 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 인터루킨 10이고, 천연원으로부터의 단리 및 당업자에 의한 합성이 모두 가능하다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
이미글루세라세
이미글루세라세는 고셔병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 글루코실-(인간 태반 이소엔자임 단백질 부분) 495-L-히스티딘-세라미다제이다. 이미글루세라세는 재조합 글루코세레브로시다제 효소이다. 이미글루세라세는 US 289589 (1988)를 우선권으로 주장하는 EP 401362 B (1996)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인플릭시마브
인플릭시마브는 관절염 및 HIV 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 인플릭시마브는 종양 괴사 인자 알파를 표적으로 하는 모노클로날 항체이다. 그의 화학적 명칭은 인간-마우스 모노클로날 cA2 경쇄인 이량체를 갖는 면역글로불린 G, 항-(인간 종양 괴사 인자) (인간-마우스 모노클로날 cA2 중쇄), 이황화물이다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인슐린
인간 인슐린은 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 인간 인슐린은 인간 췌장의 베타 세포에 의해 분비되는 내인성 인슐린에 구조적으로 일치하는 생합성 또는 반합성 단백질이다. 내인성 인간 인슐린과 구조적으로 일치하지만, 시판 입수가능 인간 인슐린은 인간 췌장으로부터 추출되지 않고, 유전학적으로 개질된 대장균 또는 사카로마이세스 세레비시아에의 배양물로부터 생합성적으로 제조되거나 또는 돼지 인슐린의 펩티딜기 전달에 의해 반합성적으로 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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인간 인슐린은 미국 특허 제5,474,978호 및 동 제5,514,646호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인슐린 유사체
본 발명의 인슐린 유사체는 당뇨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 인간 29B-[N6-(1-옥소테트라데실)-L-리신]-(1A-21A),(1B-29B)-인슐린이다.
본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 인슐린 유사체를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인터페론 알파콘 -1
인터페론 알파콘-1은 바이러스 감염 및 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 인터페론 α1 (감소된 인간 림프아세포), N-L-메티오닐-22-L-arg-76-L-ala-78-L-asp-79-L-glu-86-L-tyr-90-L-tyr-156-L-thr-157-L-asn-158-L-leu이다.
인터페론 알파콘-1은 US 출원 375494 (1982)를 우선권으로 주장하는 EP 422697 B (1994)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인터페론 베타-1a
인터페론 β-1a는 다발성 경화증, 바이러스 감염 및 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 인터페론 β-1a는 145258-61-3 인간 섬유아세포 단백질 부분 74899-73-3 전-(감소된 인간 섬유아세포 단백질 부분) 감소된 74899-71-1 인간 섬유아세포 단백질 부분이다. 바이오젠은 재조합 기술을 통한 인터페론의 생산에 대한 유럽 특허 제41313호를 수여받았다. 이 특허는 재조합 인터페론 베타 단백질을 생산하기 위한 재조합 DNA 분자, 형질전환된 숙주 및 방법을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인터루킨 -2
인터루킨-2는 신장 세포 암종의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. IL-2는 T 및 B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 및 흉선세포의 증식, 분화, 및 보충을 촉진하고; IL-2는 또한 림프구의 서브셋에서 세포용해 활성을 유발하고, 면역계와 악성 세포 간의 차후 상호작용을 유발하며; IL-2는 림포킨-활성화된 킬러 (LAK) 세포 및 종양-침윤 림프구 (TIL) 세포를 자극할 수 있다. LAK 세포 (환자로부터의 림프구로부터 유도되고, IL-2에서 인큐베이션됨)는 NK 세포에 내성인 세포를 용해하는 능력을 가진다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
인터루킨 -12
인터루킨-12는 식세포성 세포, 전문 항원-존재 세포, 예컨대 수지상 세포 및 피부 랑게르한스 세포, 및 B 세포에 의해 생성되는 헤테로이량체성 시토카인이다. 인터루킨-12 생산은 박테리아, 세포내 병원체, 진균, 바이러스, 또는 T-세포-독립적 경로 또는 T-세포-의존적 경로 중의 이들의 생성물에 의해 유도되며, 여기서 T-세포-의존적 경로는 CD40 리간드-CD40 상호작용을 통해 매개된다. 인터루킨-12는 감염 후에 신속히 생성되고, T 및 자연 킬러 세포에 의해 인터페론 감마의 생산을 유도하는 전염증 시토카인으로서 작용하고, 이는 식세포성 세포를 활성화시킨다. 인터루킨-12의 생산은 양성 및 음성 피드백 메카니즘에 의해 엄격히 조절된다. 인터루킨-12 및 인터루킨-12-유도된 인터페론 감마가 항원에 반응하는 초기 T-세포 증식 동안 존재하는 경우, T-헬퍼 유형-1 세포 발생이 촉진되고, T-헬퍼 유형-2 세포의 발생이 억제된다. 따라서, 인터루킨-12는 또한 T-헬퍼 유형-1 분화를 촉진하고, 박테리아, 세포내 기생균, 진균, 및 특정 바이러스에 의한 감염에 대한 T-헬퍼 유형-1-의존적 내성에 수단이 되는 유력한 면역조절 시토카인이다. T-헬퍼 유형-2 세포 반응을 억제함으로써, 인터루킨-12는 알레르기 반응을 억제하는 영향을 가지고; T-헬퍼 유형-1 반응을 촉진함으로써 몇몇 기관-특이적 자가면역 질환에 대해 반응가능한 면역병리학에 관여한다. 영구 또는 일시 면역억압을 유도하는 바이러스, 예컨대 HIV 및 홍역은 인터루킨-12 생산을 억제함으로써 일부분 작용할 수 있다. 몇몇 감염성 질환에 대한 내성을 강화하고 백신접종에서 보조제로서 작용할 수 있는 능력, 및 생체내에서 그의 강력한 항종양 영향 때문에, 인터루킨-12는 암 환자 및 HIV-감염 환자 중에서 임상 실험 중이고, 다른 질환에서의 치료 용도에 대해 고려된다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
LFA 3TIP, 면역억제 단백질
본 발명의 면역억제 단백질은 건선의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 면역억제 단백질은 재조합 인간 융합 단백질인 LFA3TIP이다. 면역억제 단백질은 미국 특허 제5,547,853의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 면역억제 단백질을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
린투주마브
린투주마브는 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 인간 모노클로날 HuM195 κ-쇄, 이량체를 갖는 면역글로불린 G1 (인간-마우스 모노클로날 HuM195 γ1-쇄 항-인간 항원 CD 33), 이황화물이다. 린투주마브는 미국 특허 제5585089호 (1996)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 린투주마브를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
LYM 1
LYM 1은 암의 치료에 사용되는 항체이다. 본 발명의 신규 제약 화합물은 하나 이상의 하기 목적을 달성하는 데 유용하다: 원래 화합물의 화학 안정성의 강화; 경구 투여 산물의 방출 프로파일의 변경; 소화 또는 흡수 강화; 특정 조직/세포 유형으로의 표적 전달; 및 존재하지 않는 경우 경구 투여 형태에 대한 준비. 신규 제약 화합물은 또다른 활성 약제, 보조제, 또는 억제제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 LYM 1을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
대식세포 콜로니 자극 인자
본 발명의 대식세포 콜로니 자극 인자는 사상균병, 고지혈증, 상처, 및 박테리아 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 대식세포 콜로니 자극 인자는 인간 클론 pcCSF-17 전구체 단백질이며, 이는 US 특허 출원 제698359호(1985)를 우선권으로 주장하는 유럽 특허 EP 209601 B (1993)의 주제이며, 이에 의해 본원에 참고로 인용된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 대식세포 콜로니 자극 인자를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
메카세르민
메카세르민은 호르몬 장애, 신경 위축성 경화증, 신경장해, 신장 질환 및 골관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 인슐린-유사 성장 인자 I (인간)이다. 메카세르민은 US 361595 (1989)를 우선권으로 주장하는 EP 476044 B (1997), 및 EP 219814 B (1991)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 메카세르민을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
네시리타이드
네시리타이드는 고혈압 및 심부전의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 뇌 나트륨이뇨 펩티드-32인 천연 산물이다. 네시리타이드는 US 200383 (1988)을 우선권으로 주장하는 EP 418308 B (1995)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 네시리타이드를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
오프렐베킨
오프렐베킨은 암, HIV 감염, 점막염 및 크론병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 오프렐베킨은 재조합 인터루킨-11이다. 오프렐베킨은 US 441100 (1989)를 우선권으로 주장하는 EP 504177 A (1992)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 오프렐베킨을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
팔리비주마브
모노클로날 항체인 팔리비주마브는 호흡기 질환 및 바이러스 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 인간-마우스 모노클로날 MEDI-493 κ-쇄, 이량체를 갖는 면역글로불린 G1, 항-(호흡기 신시티알 바이러스 단백질 F) (인간-마우스 모노클로날 MEDI-493 γ1-쇄), 이황화물이다.
팔리비주마브는 US 특허 제5585089호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 팔리비주마브를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
프로유로키나제
프로유로키나제는 혈전증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 프로유로키나제는 미국 특허 제5,741,682호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프로유로키나제를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
재조합 간염 B 백신
본 발명의 재조합 간염 B 백신은 간염 B 바이러스 감염에 대한 면역화를 위해 사용된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 재조합 간염 B 백신을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
렐락신
렐락신은 경피증, 반흔, 불임 및 말초 혈관 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 렐락신은 재조합 천연 단백질이다. 렐락신은 EP 112149 B (1991)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 렐락신을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
로타바이러스 백신
로타바이러스 백신은 바이러스 감염의 예방에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 백신 펩티드에 공유결합으로 부착된 로타바이러스를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
사그라모스팀
사그라모스팀은 암 및 HIV 감염의 치료에 사용되는 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자인 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 23-L-류신 콜로니-자극 인자 2(인간 클론 pHG25 단백질 부분)이다. 사그라모스팀은 US 666041 (1984)을 우선권으로 주장하는 EP 183350 B (1992) 및 US 763130 (1985)을 우선권으로 주장하는 EP 212914 B (1992)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 사그라모스팀을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
세비루마브
세비루마브는 거대세포 봉입체증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 인간 모노클로날 EV2-7 κ-쇄, 이량체를 갖는 면역글로불린 G1, 항-(사이토메갈로바이러스) (인간 모노클로날 EV2-7 γ1-쇄), 이황화물이다. 세비루마브는 미국 특허 제5750106의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고,약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 세비루마브를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
시나풀타이드
시나풀타이드는 호흡 곤란 증후군의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 시나풀타이드는 태변 흡입 증후군의 치료를 위한 인간 계면활성제 B 단백질의 모방물이다. 이의 구조는 다음과 같다: Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys. 시나풀타이드는 US 715397 (1991)을 우선권으로 주장하는 WO 92/22315 (1992)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 시나풀타이드를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
가용성 키메라 단백질 CTLA 4 Ig
가용성 키메라 단백질 CTLA4Ig는 건선 및 이식 거부의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 가용성 키메라 단백질 CTLA4Ig는 US 723617 (1991)을 우선권으로 주장하는 EP 606217 B (1998)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 가용성 키메라 단백질 CTLA4Ig를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
테리파라타이드
테리파라타이드는 갑상선 결핍증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 테리파라타이드는 부갑상선 호르몬이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테리파라타이드를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
트롬보포이에틴
트롬보포이에틴은 혈소판감소증의 치료에 사용되는 인간 단백질이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트롬보포이에틴을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
티모신 알파
티모신 α는 간염 B의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 티모신 α는 미국 특허 제4,079,127의 주제이고, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티모신 α를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
티파코긴
조직 인자 경로 억제제인 티파코긴은 혈전증 및 패혈성 쇼크의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 N-L-알라닐-혈액 응고 인자 LACI (감소된 인간 클론 람다P9 단백질 부분)이다. 티파코긴은 캐나다 출원 2196296의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티파코긴을 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
TPA 유사체
TPA 유사체는 급성 심근 경색의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. TPA 유사체는 자연 발생 조직 플라스미노겐 활성자와 관련되고, US 58217 (1987)을 우선권으로 주장하는 EP 293934 B (1994)에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 공유결합으로 부착된 TPA 유사체 펩티드를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
트라스투주마브
트라스투주마브는 전이성 유방암의 치료에 사용되는 모노클로날 항체이다. 트라스투주마브는 미국 특허 제5,677,171호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트라스투주마브를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
우로키나제
우로키나제는 대부분의 폐에 대한 급성 혈전의 용해 (2 이상의 엽성 폐동맥증과 관련된 폐색 또는 상당한 음영 결손, 또는 다른 관 중의 혈전의 동량) 및 성인에서 불안정한 혈류역학 (즉, 지지 요법 없이 혈압 유지에 실패)에 의해 이루어지는 혈전의 용해에 사용된다. 약물은 근래 형성된 혈전의 용해에 일반적으로 가장 유효하다. 우로키나제는 신장에 의해 생성되고, 요에서 추출된 효소이다. 시판 입수가능 우로키나제는 인간 신장 조직 배양물로부터 단리되고, 우로키나제의 55,000 달톤의 고분자량 및 34,000 달톤의 저분자량 형태를 함유한다. 약물은 수용성이다. 우로키나제는 또한 인간 알부민, 만니톨, 및 염화나트륨 또는 젤라틴, 만니톨, 염화나트륨, 및 무수 1염기성 인산나트륨을 함유하는 동결건조된 백색 분말로서 시판 입수가능하다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 우로키나제를 포함한다. 단백질에 부착된 담체 펩티드는 전형적 펩티드 화학을 사용하여 전형적으로 형성된다.
XII.J -3급 아민을 통해
펩티드와의 안정한 결합 형성에 따르는 관능기가 결손된 이들 약물의 경우담체 펩티드로부터 프로드러그가 방출될 때 프로드러그가 참조 약물에 재배열되도록 프로드러그를 형성시키기 위해 약물의 변형이 요구될 수 있다. 3급 아민인 약물의 하기 카테고리가 이 카테고리에 포함된다.
알프라잘롬
알프라잘롬은 불안 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 알프라잘롬은 시판 입수 및 당업자에 의해 발표된 합성 반응을 사용하는 용이한 제조가 모두 가능하다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 알프라잘롬 또는 변형된 알프라잘롬은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 2 내지 6 개의 탄소 및 1 개 이상의 관능기 (예컨대, 아민, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자이거나 또는 아미노산 또는 탄수화물의 단쇄로 이루어질 수 있다.
알티니클린
알티니클린은 파킨슨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 3-에티닐-5-[(2S)-1-메틸-2-피롤리디닐]피리딘이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 알티니클린 또는 변형된 알티니클린은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 2 내지 6 개의 탄소 및 1 개 이상의 관능기 (예컨대, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자이거나 또는 아미노산 또는 탄수화물의 단쇄로 이루어질 수 있다. 알티니클린은 시판 입수 및 당업자에 의해 발표된 합성 반응을 사용하는 용이한 제조가 모두 가능하다.
아나스트로졸
아나스트로졸은 유방암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 그의 화학적 명칭은 α,α,α',α'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-벤젠디아세토니트릴이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아나스트로졸은 GB 14013 (1987)을 우선권으로 주장하는 EP 296749 B (1994)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되고, 약물의 제조 방법이 기재되어 있다. 본 발명에서, 아나스트로졸 또는 변형된 아나스트로졸은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 2 내지 6 개의 탄소 및 1 개 이상의 관능기 (예컨대, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자이거나 또는 아미노산 또는 탄수화물의 단쇄로 이루어질 수 있다.
아미트립틸린
아미트립틸린은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 아미트립틸린은 시판 입수 및 당업자에 의해 발표된 합성 반응을 사용하는 용이한 제조가 모두 가능하다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 아미트립틸린 또는 변형된 아미트립틸린은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이 링커는 2 내지 6 개의 탄소 및 1 개 이상의 관능기 (예컨대, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자이거나 또는 아미노산 또는 탄수화물의 단쇄로 이루어질 수 있다.
아리피프라졸
아리피프라졸은 급성 정신병 환자의 양성 증상 및 음성 증상 둘 다를 완화시키는데 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아리피프라졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 367141 B (1996) (우선권: 일본 276953 (1988))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아리피프라졸 또는 변형된 아리피프라졸은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
아바시마이브
아바시마이브는 고지혈증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[[2,6-비스(1-메틸에틸)페녹시]술포닐]-2,4,6-트리스(1-메틸에틸)벤젠아세트아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아바시마이브는 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 94/26702 1994 (우선권: 미국 62515 (1993))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아바시마이브 또는 변형된 아바시마이브는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
아젤라스틴
아젤라스틴은 알레르기 결막염과 관련된 눈의 소양증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(헥사히드로-1-메틸-1H-아제핀-4-일)-1(2H)-프탈라지논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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아젤라스틴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,164,194호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 아젤라스틴 또는 변형된 아젤라스틴은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
벤즈아트로핀 메실레이트
벤즈아트로핀 메실레이트는 파킨슨 증후군의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 벤즈아트로핀 메실레이트 또는 변형된 벤즈아트로핀 메실레이트는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
부스피론
부스피론은 아토피 피부염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온 히드로클로라이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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부스피론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,182,763호 및 동 제5,015,646호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 부스피론 또는 변형된 부스피론은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
카페인
카페인은 신생아 무호흡증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다.이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 카페인 또는 변형된 카페인은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜, 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
칸데사르탄 실렉시틸
칸데사르탄 실렉시틸은 심부전의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1-H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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칸데사르탄 실렉시틸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,196,444호, 동 제5,534,534호, 동 제5,703,110호 및 동 제5,705,517호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 칸데사르탄 실렉시틸 또는 변형된 칸데사르탄 실렉시틸은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
셀레콕시브
셀레콕시브는 골관절염 및 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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셀레콕시브는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,466,823호, 동 제5,563,165호, 동 제5,760,068호 및 동 제5,972,986호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 셀레콕시브 또는 변형된 셀레콕시브는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
클로르페니르아민
클로르페니르아민은 코 충혈의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 클로르페니르아민 또는 변형된 클로르페니르아민은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
시사트라쿠륨 베실레이트
시사트라쿠륨 베실레이트는 수술시 신경근육 차단제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [1R-[1α,2α,(1'R*,2'R*)]]-2,2'-[1,5-펜탄디일비스[옥시(3-옥소-3,1-프로판디일)]]비스[1-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-메틸이소퀴놀리늄이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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시사트라쿠륨 베실레이트는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,453,510호 및 WO 92/965 (1992)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 시사트라쿠륨 베실레이트 또는 변형된 시사트라쿠륨 베실레이트는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
시탈로프람
시탈로프람은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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시탈로프람은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1526331 (1978), GB 1486 (1976), 및 EP 171943 B (1988)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 시탈로프람 또는 변형된 시탈로프람은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
클로미프라민
클로미프라민은 강박 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다.이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 클로미프라민 또는 변형된 클로미프라민은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
클로피도그렐
클로피도그렐은 혈전증 및 발작의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산 메틸 에스테르 술페이트 (1:1)이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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클로피도그렐은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,529,596호, 동 제4,847,265호, 및 동 제5,576,328호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 클로피도그렐 또는 변형된 클로피도그렐은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
시클로벤자프린
시클로벤자프린은 근육 경련의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-N,N-디메틸-1-프로판아민이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 시클로벤자프린 또는 변형된 시클로벤자프린은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
덱스트로메토르판
덱스트로메토르판은 기침의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 덱스트로메토르판 또는 변형된 덱스트로메토르판은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
디아세틸모르핀
디아세틸모르핀은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 디아세틸모르핀을 포함한다. 본 발명에서, 디아세틸모르핀 또는 변형된 디아세틸모르핀은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
디아제팜
디아제팜은 불안의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 디아제팜 또는 변형된 디아제팜은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
디시클로민
디시클로민은 과민성 대장 증후군과 같은 GI 운동성 기능 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 디시클로민 또는 변형된 디시클로민은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
딜티아젬
딜티아젬은 고혈압 및 협심증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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딜티아젬은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,529,791호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 딜티아젬 또는 변형된 딜티아젬은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
펜타닐
펜타닐은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 시판되고 있으며, 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 펜타닐 또는 변형된 펜타닐은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
플루마제닐
플루마제닐은 우울증 및 간 질환의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실산 에틸 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플루마제닐은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,316,839호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 플루마제닐 또는 변형된 플루마제닐은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
게피론
게피론은 불안 및 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4,4-디메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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게피론은 이 약물의 제조 방법을 기재한, 우선권 미국 특허원 334688 (1981)을 기초로 한 GB 2114122 B (1985)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 게피론 또는 변형된 게피론은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
이미프라민
이미프라민은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 이미프라민 또는 변형된 이미프라민은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
이소소르바이드 디니트레이트
이소소르바이드 디니트레이트는 협심증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 유기 질산염으로 구성되어 있고, 아질산염은 아질산 또는 질산의 에스테르, 주로 아밀 아질산염이다. 본 발명에서, 이소소르바이드 디니트레이트 또는 변형된 이소소르바이드 디니트레이트는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
이르베사르탄
이르베사르탄은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-부틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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이르베사르탄은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,270,317호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 이르베사르탄 또는 변형된 이르베사르탄은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
이트라코나졸
이트라코나졸은 진균증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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이트라코나졸은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,267,179호, 동 제4,727,064호 및 동 제5,707,975호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 이트라코나졸 또는 변형된 이트라코나졸은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
케토코나졸
케토코나졸은 분아균증, 칸디다 감염증 (즉, 구인두 및(또는) 식도 칸디다증, 질 칸디다증, 칸디다뇨증, 만성 점막피부 칸디다증), 색소진균증 (색소모세포진균증), 콕시디오이데스진균증, 히스토마플라즈마증, 및 파라콕시디오이데스진균증의 치료에 사용된다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명에서, 케토코나졸 또는 변형된 케토코나졸은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
레플루노마이드
레플루노마이드는 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-이속사졸카르복스아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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레플루노마이드는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,679,709호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 레플루노마이드 또는 변형된 레플루노마이드는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
레소피트론
레소피트론은 불안의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[4-[4-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)부틸]-1-피페라지닐]피리미딘 디히드로클로라이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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레소피트론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 382637 A (1990)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 레소피트론 또는 변형된 레소피트론은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
리폭시제나제 억제제
본 발명의 리폭시제나제 억제제는 화학적 명칭이 (R)-2-클로로-5-(2-아제티디닐메톡시)피리딘인 공지된 약제이다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리폭시제나제 억제제를 포함한다. 본 발명에서, 리폭시제나제 억제제 또는 변형된 리폭시제나제 억제제는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
로라티딘
로라티딘은 알레르기 및 비염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-(8-클로로-5,6-디히드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴-1-피페리딘카르복실레이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로라티딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,282,233호, 동 제4,659,716호 및 동 제4,863,931호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로라티딘 또는 변형된 로라티딘을 포함한다. 본 발명에서, 활성 제제는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
미르타자핀
미르타자핀은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-2-메틸피라지노[2,1-a]피리도[2,3-c][2]벤즈아제핀이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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미르타자핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 GB 1543171 (1979)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 미르타자핀을 포함한다. 본 발명에서, 미르타자핀 또는 변형된 미르타자핀은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
미바쿠륨
미바쿠륨은 신경근육 차단제 및 근육 이완제로서 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 [R-[R*,R*-(E)]]-2,2'-[(1,8-디옥소-4-옥텐-1,8-디일)비스(옥시-3,1-프로판디일)]비스[1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]이소퀴놀리늄 클로라이드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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미바쿠륨은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,761,418호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 미바쿠륨을 포함한다. 본 발명에서, 미바쿠륨 또는 변형된 미바쿠륨은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
네파조돈
네파조돈은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-에틸-2,4-디히드로-4-(2-페녹시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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네파조돈은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,338,317호 및 동 제5,256,664호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 네파조돈을 포함한다. 본 발명에서, 네파조돈 또는 변형된 네파조돈은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
경구 비스테로이드성 항-에스트로겐
본 발명의 경구 비스테로이드성 항-에스트로겐 화합물은 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 2,2-디메틸프로판산 (S)-4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 에스테르이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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경구 비스테로이드성 항-에스트로겐 화합물은 이 약물의 제조 방법을 기재한 WO 96/26201 (1996) (우선권: 미국 특허원 제388207호 (1995))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 경구 비스테로이드성 항-에스트로겐 화합물을 포함한다. 본 발명에서, 경구 비스테로이드성 항-에스트로겐 화합물 또는 변형된 경구 비스테로이드성 항-에스트로겐 화합물은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
오르페나드린 시트레이트
오르페나드린 시트레이트는 골격근 경련의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 오르페나드린 시트레이트 또는 변형된 오르페나드린 시트레이트를 포함한다. 본 발명에서, 오르페나드린 시트레이트는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
플레코나릴
플레코나릴은 바이러스 감염의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3-[3,5-디메틸-4-[3-(3-메틸-5-이속사졸릴)프로폭시]페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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플레코나릴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 566199 A (1993) (우선권:미국 특허원 제869287호 (1992))의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 플레코나릴 또는 변형된 플레코나릴을 포함한다. 본 발명에서, 플레코나릴은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
프로클로르페라진 말레에이트
프로클로르페라진 말레에이트는 구역질 및 정신병적 장애의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프로클로르페라진 말레에이트를 포함한다. 본 발명에서, 프로클로르페라진 말레에이트 또는 변형된 프로클로르페라진 말레에이트는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
프로메타진
프로메타진은 수술시 및 분만시 (산통 동안) 이의 진정 및 진토 효과에 대해사용된다. 상기 약물은 수술전 긴장 및 불안을 감소시키고, 수면을 촉진하고, 수술전 구역질 및 구토를 감소시킨다. 마취전 투여로서, 프로메타진을 감소된 투여량의 오피에이트 진통제 및 벨라돈나와 병용한다. 프로메타진을 또한 통상의 진정제로서 및 통증의 조절을 위해 진통제에 대한 보조제로서 사용할 수 있다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프로메타진을 포함한다. 본 발명에서, 프로메타진 또는 변형된 프로메타진은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
프로폭시펜
프로폭시펜은 통증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이는 가벼운 마약성 진통제이다. 이는 시판되고 있으며 공지된 합성 반응식을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 프로폭시펜의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 프로폭시펜을 포함한다.본 발명에서, 프로폭시펜 또는 변형된 프로폭시펜은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
리스페리돈
리스페리돈은 정신분열증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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리스페리돈은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,804,663호 및 동 제5,158,952호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 리스페리돈을 포함한다. 본 발명에서, 리스페리돈 또는 변형된 리스페리돈은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
로페콕시브
로페콕시브는 염증, 류마티스 관절염, 골관절염, 통증 및 알쯔하이머병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)푸라논이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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로페콕시브는 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,474,995호, 동 제5,691,374호 및 동 제6,063,811호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 로페콕시브를 포함한다. 본 발명에서, 로페콕시브 또는 변형된 로페콕시브는 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
셀레길린
셀레길린은 파킨슨병의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (R)-N,α-디메틸-N-2-프로피닐벤젠에탄아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 셀레길린을 포함한다. 본 발명에서, 셀레길린 또는 변형된 셀레길린은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
시부트르아민
시부트르아민은 비만의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-α-(2-메틸프로필)시클로부탄메탄아민 히드로클로라이드 모노히드레이트이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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시부트르아민은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,746,680호 및 동 제4,929,629호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 시부트르아민을 포함한다. 본 발명에서, 시부트르아민 또는 변형된 시부트르아민은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
타목시펜
타목시펜은 유방암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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타목시펜은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,536,516호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명에서, 타목시펜 또는 변형된 타목시펜은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
테르비나핀
테르비나핀은 진균증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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테르비나핀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,680,291호 및 동 제4,755,534호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 테르비나핀을 포함한다. 본 발명에서, 테르비나핀 또는 변형된 테르비나핀은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
티오테파
티오테파는 암의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티오테파를 포함한다. 본 발명에서, 활성 제제는 펩티드에의 부착으로 구조적으로 변형되어 있다. 변형된 티오테파가 펩티드로부터 방출될 경우에, 티오테파의 원래 구조는 재생된다.
티클로피딘
티클로피딘은 발작 및 혈전증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 5-[(2-클로로페닐)메틸]-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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티클로피딘은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제5,529,791호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 티클로피딘을 포함한다. 본 발명에서, 티클로피딘 또는 변형된 티클로피딘은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
트라자돈
트라자돈은 우울증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 트라자돈을 포함한다. 본 발명에서, 트라자돈 또는 변형된 트라자돈은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
베큐로늄
베큐로늄은 골격근 이완에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 베큐로늄을 포함한다. 본 발명에서, 베큐로늄 또는 변형된 베큐로늄은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
베라파밀
베라파밀은 고혈압의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 베라파밀을 포함한다. 본 발명에서, 베라파밀 또는 변형된 베라파밀은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
크살리프로덴
크살리프로덴은 알쯔하이머병 및 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 1,2,3,6-테트라히드로-1-[2-(1-나프탈레닐)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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크살리프로덴은 이 약물의 제조 방법을 기재한 EP 101381 B (1985)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 크살리프로덴을 포함한다. 본 발명에서, 크살리프로덴 또는 변형된 크살리프로덴은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
잘레플론
잘레플론은 불면증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드이다. 이의 구조는 다음과 같다:
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잘레플론은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,626,538호의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 잘레플론을 포함한다. 본 발명에서, 잘레플론 또는 변형된 잘레플론은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.
졸피뎀
졸피뎀은 불면증의 치료에 사용되는 공지된 약제이다. 이의 화학적 명칭은 N,N,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다졸[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드이다. 이의구조는 다음과 같다:
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졸피뎀은 이 약물의 제조 방법을 기재한 미국 특허 제4,382,938호, EP 50563 B (1984) 및 EP 251859 B (1990)의 주제이며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명의 조성물은 펩티드에 공유결합으로 부착된 졸피뎀을 포함한다. 본 발명에서, 졸피뎀 또는 변형된 졸피뎀은 링커를 통해 펩티드에 공유결합으로 부착된다. 이러한 링커는 2 내지 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 관능기 (예를 들어, 아민, 아미드, 알콜 또는 산)를 함유하는 소분자일 수 있거나, 단쇄의 아미노산 또는 탄수화물로 구성될 수 있다.

Claims (56)

  1. 캐리어 펩티드 C-말단에서 공유결합으로 부착되거나 캐리어 펩티드로 산재형 혼입 (interspersed)되거나 캐리어 펩티드 측쇄에 부착되거나 이들이 조합된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하고 50 개 미만의 아미노산을 포함하는 캐리어 펩티드를 포함하며, 상기 활성 제제를 혈류로 방출하는데 적합한 형태인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 단일 아미노산인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 디펩티드를 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 디펩티드가 글루타민, 글루탐산, 아스파르트산, 세린, 리신, 시스테인, 트레오닌, 티로신, 아스파라진 또는 아르기닌 중 1 종 이상을 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 트리펩티드인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 트리펩티드가 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 리신, 시스테인, 트레오닌, 티로신, 아스파라진 또는 아르기닌 중 1 종 이상을 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드의 길이가 4 개 내지 8 개 아미노산인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드의 길이가 4 개 내지 15 개 아미노산인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드의 길이가 9 개 내지 50 개 아미노산인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 활성 제제가 표 2에서 선택된 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 다수의 활성 제제를 포함하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드 활성 제제 조성물이 -Ser-Ser, -PolySer, -Lys, -Glu-Glu, Asp-Asp, Asp-Asp-Asp, Asp-Asp-Glu, Asp-Asp-Ser, Asp-Asp-Lys, Asp-Asp-Cys, Ala-Glu, Ala-Ser, Ala-Asp, Ala-Asn, Ala-Thr, Ala-Arg, Ala-Cys, Ala-Gln, Ala-Tyr, Leu-Glu, Leu-Ser, Leu-Asp, Leu-Asn, Leu-Thr, Leu-Arg, Leu-Cys, Leu-Gln, Leu-Tyr, Phe-Glu, Phe-Ser, Phe-Asp, Phe-Asn, Phe-Thr, Phe-Arg, Phe-Cys, Phe-Gln, Phe-Tyr, Val-Glu, Val-Ser, Val-Asp, Val-Asn, Val-Thr, Val-Arg, Val-Cys, Val-Gln, Val-Tyr에 결합된 활성 제제 군에서 선택된 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 활성 제제가 아미노산 활성 제제이며 캐리어 펩티드 내에 공유결합으로 산재형 혼입된 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 지방산에 공유결합으로 부착된 캐리어 펩티드를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 공유결합으로 부착된 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 시클로덱스트린에 공유결합으로 부착된 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 시클로덱스트린에 비공유 결합된 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 중합체 제제가 활성 제제를 서방형 방출시키는 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 흡수를 증대시키는 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 단독중합체 또는 이종중합체인 조성물.
  21. 제23항에 있어서, 캐리어 펩티드가 천연 발생 아미노산을 포함하는 단독중합체인 조성물.
  22. 제23항에 있어서, 캐리어 펩티드가 합성 아미노산을 포함하는 단독중합체인 조성물.
  23. 제23항에 있어서, 캐리어 펩티드가 2 개 이상의 천연 발생 아미노산을 포함하는 이종중합체인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 캐리어 펩티드가 2 개 이상의 합성 아미노산을 포함하는 이종중합체인 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 캐리어 펩티드가 1 개 이상의 천연 발생 아미노산 및 1 개 이상의 합성 아미노산을 포함하는 이종중합체인 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드에 부착된 1 종 이상의 보조제를 추가로 포함하는 조성물.
  27. 제29항에 있어서, 보조제가 흡수를 증대시키는 조성물.
  28. 제29항에 있어서, 보조제가 생체접착성을 증대시키는 조성물.
  29. 제31항에 있어서, 보조제의 생체접착성에 의해 활성 제제가 소화관에서 서방형 방출 약력학(藥力學)을 갖게 되는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 보조제가 캐리어 펩티드를 소화관의 특정 위치, 체순환계의 특정 세포 또는 장 내강 또는 쇄자연(刷子緣) 막 (Brush Border Membrane (BBM))의 특정 효소에 전달하는 것을 표적으로 하는 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 보조제가 펩티드 자체인 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 활성 제제의 수성 또는 유기 용매 중 가용성을 증대시키는 형태인 조성물.
  33. 제35항에 있어서, 가용성에 의해 중합체 제제 중에서의 분산성까지도 갖게 되는 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 캐리어 펩티드가 모(母) 약물 흡수에 대해 서방형 방출 역학을 제공하는 형태인 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 활성 제제가 0 차 역학에 따라 방출될 수 있도록 고안된 형태인 조성물.
  36. 제1항에 있어서, 활성 제제의 독성을 감소시키거나, 활성 제제의 제거율을 감소시키거나, 활성 제제의 정상 상태 농도를 증가시키거나, 활성 제제의 치료 수준을 더 오랜 기간 동안 유지하거나, 활성 제제의 유효 수준 감소를 피하거나 이들의 조합에 의해 활성 제제의 치료 효능을 증대시키는 형태인 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 활성 제제의 생체내 안정성을 증대시키는 형태인 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 활성 제제의 시험관내 안정성을 증대시키는 형태인 조성물.
  39. 캐리어 펩티드 N-말단에 공유결합으로 부착된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하고 각각 Glu, Tyr, Ala, Met 또는 Gly-Gly이 아니고 길이가 50 개 미만의 아미노산인 캐리어 펩티드를 포함하며, 상기 활성 제제를 혈류로 방출하는데 적합한 형태인 조성물.
  40. 캐리어 펩티드에 공유결합으로 부착된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하고 길이가 1 내지 500 개 아미노산인 캐리어 펩티드를 포함하며, 상기 활성 제제를 소화관에서 혈류로 방출하는데 적합한 형태인 조성물.
  41. 길이가 1 내지 50 개 아미노산인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유 결합된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하고, 소장에서의 약리 효과 조정에 적합한 형태인 조성물.
  42. 길이가 3 내지 9 개 아미노산인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유 결합된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하는 조성물.
  43. 알라닌, 글루타민, 티로신, 메티오닌이 아닌 단일 아미노산인 캐리어 펩티드에 공유결합으로 부착된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하는 알라닌, 글루타민, 티로신, 메티오닌이 아닌 단일 아미노산인 캐리어 펩티드를 포함하는 조성물.
  44. gly-gly이 아닌 디펩티드인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유결합으로 부착된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하는 조성물.
  45. 캐리어 펩티드에 공유결합으로 부착된, 살리실산이 아닌 1 종 이상의 활성 제제를 포함하는 캐리어 펩티드를 포함하며, 캐리어 펩티드가 활성 제제를 혈류로 방출하는데 적합한 형태인 조성물.
  46. 길이가 1 내지 50 개 아미노산이고 대상체 소장에서의 약리 효과에 적합한 형태인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유 결합되어 있으며 혈류로 방출될 1 종 이상의 활성 제제를 포함하는 조성물.
  47. 길이가 1 내지 50 개 아미노산인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유 결합된 2 종 이상의 활성 제제를 포함하며, 캐리어 펩티드가 활성 제제를 혈류로 방출하는데 적합한 형태인 조성물.
  48. 길이가 1 내지 50 개 아미노산인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유 결합된 활성 제제를 포함하며, 캐리어 펩티드가 활성 제제를 체순환계에 전달하는 형태인 조성물.
  49. 길이가 1 내지 50 개 아미노산인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유 결합된 활성 제제를 포함하며, 캐리어 펩티드가 약물 흡착 메카니즘을 수동 유입에서 능동 유입으로 전환시키는 형태인 조성물.
  50. 제1항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  51. 길이가 50 개 미만의 아미노산인 캐리어 펩티드 및 캐리어 펩티드에 공유결합으로 부착된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하며, 캐리어 펩티드가 혈류로 전달하는데 적합한 형태인 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 장애의 치료 방법.
  52. PEG에 공유 결합된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하고, 소화관에서의 조정에 적합한 형태인 조성물.
  53. 시클로덱스트린에 공유 결합된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하고, 소화관에서의 조정에 적합한 형태인 조성물.
  54. 지방산에 공유 결합된 1 종 이상의 활성 제제를 포함하고, 소화관에서의 조정에 적합한 형태인 조성물.
  55. 제48항에 있어서, 캐리어 펩티드에 비공유 결합된 보조제를 추가로 포함하는 조성물.
  56. 제48항에 있어서, 모 약물 조성물은 체순환계에 도달하지만 접합체-약물 조성물은 체순환계에 도달하지 않는 조성물.
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