JP2002540073A - 化学化合物の保護および放出のためのタンパク質コンホメーションの使用 - Google Patents
化学化合物の保護および放出のためのタンパク質コンホメーションの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、化学化合物を分解から保護する方法に関し、この方法は、この化学化合物を、アミノ酸ポリマーまたは炭水化物ポリマーと組み合わせる工程を包含する。アミノ酸ポリマーと組み合わせられた活性成分および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物が、記載されている。合成タンパク質の高次構造を操作する工程、およびこの化学化合物をこのタンパク質と組み合わせる工程を包含する、化学化合物を分解から保護する方法が、記載されている。合成タンパク質の高次構造を操作する工程、およびこの化学化合物をこのタンパク質と組み合わせる工程を包含し、ならびにこのタンパク質の長さを操作することによる、化学化合物の放出を制御する方法が、記載されている。
Description
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、化学化合物の保護および放出におけるタンパク質コンフォメーショ
ンの操作に関連する。すなわち、本発明は、インビトロまたはインビボの環境に
おいて、化学化合物を保護するためおよび／またはそれらの放出を制御するため
に、タンパク質が種々の塩、溶媒、およびｐＨ条件下でとる高次構造の形成に基
づく。生理学的な条件下において、タンパク質（ポリペプチド鎖）は、通常、伸
長した直鎖状のポリマー鎖としては存在しない。分子力、水素結合、親水性相互
作用、疎水性相互作用の組み合わせによって、ペプチド鎖が、組織化され得る（
らせん、βプリーツシートなど）か、またはよりランダムであり得る構造に折り
畳まれる。この折り畳みの詳細を記述する熱力学は、例えば、酵素部位の独特の
形成において複雑であり得る。
ンの操作に関連する。すなわち、本発明は、インビトロまたはインビボの環境に
おいて、化学化合物を保護するためおよび／またはそれらの放出を制御するため
に、タンパク質が種々の塩、溶媒、およびｐＨ条件下でとる高次構造の形成に基
づく。生理学的な条件下において、タンパク質（ポリペプチド鎖）は、通常、伸
長した直鎖状のポリマー鎖としては存在しない。分子力、水素結合、親水性相互
作用、疎水性相互作用の組み合わせによって、ペプチド鎖が、組織化され得る（
らせん、βプリーツシートなど）か、またはよりランダムであり得る構造に折り
畳まれる。この折り畳みの詳細を記述する熱力学は、例えば、酵素部位の独特の
形成において複雑であり得る。
【０００２】 本発明は、敏感な化合物に対する保護を提供し、そしてまたこれらの化合物の
操作された放出を提供するために、注意深く設計された合成タンパク質の折り畳
みにおける自然な傾向の利用に基づく。これらの新規な生成物は、複数の用途に
おいて重要な利点を提供する。
操作された放出を提供するために、注意深く設計された合成タンパク質の折り畳
みにおける自然な傾向の利用に基づく。これらの新規な生成物は、複数の用途に
おいて重要な利点を提供する。
【０００３】 （発明の要旨） １つの実施形態において、本発明は、化学化合物を分解から保護するための方
法に関し、この方法は、化学化合物をアミノ酸または炭水化物のポリマーと組み
合わせる工程を包含する。アミノ酸は、例えば、グルタミン酸ポリマー、または
グルタミン酸／チロシンコポリマーであり得る。好ましい実施形態において、こ
の化学化合物は、ヨードサイロニンまたは別の公知の甲状腺ホルモンである。
法に関し、この方法は、化学化合物をアミノ酸または炭水化物のポリマーと組み
合わせる工程を包含する。アミノ酸は、例えば、グルタミン酸ポリマー、または
グルタミン酸／チロシンコポリマーであり得る。好ましい実施形態において、こ
の化学化合物は、ヨードサイロニンまたは別の公知の甲状腺ホルモンである。
【０００４】 別の実施形態において、本発明は、薬学的組成物に関し、この組成物は、アミ
ノ酸ポリマーおよび薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせられた活性成分を含
む。薬学的組成物のアミノ酸は、例えば、グルタミン酸ポリマー、またはグルタ
ミン酸／チロシンコポリマーであり得る。１つの実施形態において、このような
薬学的組成物の活性成分は、Ｌ−Ｄｏｐａまたは代謝関連障害または更年期関連
障害を処置するための化合物である。好ましい実施形態において、活性成分は、
ヨードサイロニンまたは別の公知の甲状腺ホルモンである。
ノ酸ポリマーおよび薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせられた活性成分を含
む。薬学的組成物のアミノ酸は、例えば、グルタミン酸ポリマー、またはグルタ
ミン酸／チロシンコポリマーであり得る。１つの実施形態において、このような
薬学的組成物の活性成分は、Ｌ−Ｄｏｐａまたは代謝関連障害または更年期関連
障害を処置するための化合物である。好ましい実施形態において、活性成分は、
ヨードサイロニンまたは別の公知の甲状腺ホルモンである。
【０００５】 なお別の実施形態において、本発明は、化学化合物を分解から保護する方法に
関し、この方法は、合成タンパク質の高次構造を操作する工程およびこの化学化
合物をタンパク質と組み合わせる工程を包含する。
関し、この方法は、合成タンパク質の高次構造を操作する工程およびこの化学化
合物をタンパク質と組み合わせる工程を包含する。
【０００６】 なお別の実施形態において、本発明は、化学化合物の放出を制御する方法に関
し、この方法は、合成タンパク質の高次構造を操作する工程およびこの化学化合
物をタンパク質と組み合わせる工程を包含する。
し、この方法は、合成タンパク質の高次構造を操作する工程およびこの化学化合
物をタンパク質と組み合わせる工程を包含する。
【０００７】 （好ましい実施形態の詳細な説明） １つの実施形態において、本発明は、グルタミン（必須アミノ酸）を含むポリ
ペプチドに関する。単量体のグルタミンは、不安定なアミノ酸であり、正常な細
胞培養条件下では毒性の成分に分解し得る。しかし、本発明に従って、グルタミ
ンを含む、合成的に生成されたポリペプチドは、安定なグルタミンの栄養供給源
として使用され得る。例えば、グルタミン酸とグルタミンのコポリマー化が、グ
ルタミンの安定な形態を提供することが示されている。
ペプチドに関する。単量体のグルタミンは、不安定なアミノ酸であり、正常な細
胞培養条件下では毒性の成分に分解し得る。しかし、本発明に従って、グルタミ
ンを含む、合成的に生成されたポリペプチドは、安定なグルタミンの栄養供給源
として使用され得る。例えば、グルタミン酸とグルタミンのコポリマー化が、グ
ルタミンの安定な形態を提供することが示されている。
【０００８】 本発明の薬学的組成物中での化学化合物（通常インビボまたは棚の上のいずれ
かで不安定であり得る）の安定化は、生理学的な条件下でのタンパク質または炭
水化物の構造の高次折り畳みから生じる。例えば、このタンパク質のゆっくりと
したタンパク質分解性の消化によって、化学化合物または活性成分の計量的な放
出が提供される。
かで不安定であり得る）の安定化は、生理学的な条件下でのタンパク質または炭
水化物の構造の高次折り畳みから生じる。例えば、このタンパク質のゆっくりと
したタンパク質分解性の消化によって、化学化合物または活性成分の計量的な放
出が提供される。
【０００９】 別の実施形態において、ポリペプチドは、種々の長さで作製され、持続放出の
ための機構（以下に記載されるように、高次構造の操作と組み合わせて実施され
得る）を提供する。このような実施形態において、目的の薬物を含むポリペプチ
ド混合物の種々の長さが、ポリペプチド鎖からの治療単位の放出を延長し、これ
によって、投薬の頻度が減少し得る手段を提供する。この延長された放出の原因
は、異なる長さのポリペプチドが加水分解の異なる速度を有することにある。さ
らに、より長いポリペプチドは、自然に、消化するのにより長くかかる傾向があ
り、従って、目的の薬物を放出する。このように、異なる長さのポリペプチドの
混合物が、長期にわたる放出を促進する。あるいは、治療薬剤は、その治療薬剤
を種々の長さの炭水化物ポリマー鎖中に配置することによって保護され得、これ
は同時に薬剤の延長された放出を促進する。
ための機構（以下に記載されるように、高次構造の操作と組み合わせて実施され
得る）を提供する。このような実施形態において、目的の薬物を含むポリペプチ
ド混合物の種々の長さが、ポリペプチド鎖からの治療単位の放出を延長し、これ
によって、投薬の頻度が減少し得る手段を提供する。この延長された放出の原因
は、異なる長さのポリペプチドが加水分解の異なる速度を有することにある。さ
らに、より長いポリペプチドは、自然に、消化するのにより長くかかる傾向があ
り、従って、目的の薬物を放出する。このように、異なる長さのポリペプチドの
混合物が、長期にわたる放出を促進する。あるいは、治療薬剤は、その治療薬剤
を種々の長さの炭水化物ポリマー鎖中に配置することによって保護され得、これ
は同時に薬剤の延長された放出を促進する。
【００１０】 好ましい実施形態において、保護される薬物は、Ｌ−サイロキシン、ヨードサ
イロニン、リバースＴ３（ｒＴ３）または関連化合物（より多くまたはより少な
くヨウ素原子を含む）である。このような場合のポリペプチドは、１以上の単位
のＬ−サイロキシン、ヨードサイロニンまたは関連化合物を含み、そして種々の
長さ、例えば、約５〜約４００アミノ酸である。他の好ましい実施形態において
、種々の長さのポリペプチドが、グルタミン、ステロイドまたはエストロゲンを
含み得る。
イロニン、リバースＴ３（ｒＴ３）または関連化合物（より多くまたはより少な
くヨウ素原子を含む）である。このような場合のポリペプチドは、１以上の単位
のＬ−サイロキシン、ヨードサイロニンまたは関連化合物を含み、そして種々の
長さ、例えば、約５〜約４００アミノ酸である。他の好ましい実施形態において
、種々の長さのポリペプチドが、グルタミン、ステロイドまたはエストロゲンを
含み得る。
【００１１】 化学化合物または活性成分（これは、好ましくは、タンパク質または炭水化物
の構造のポリマーアセンブリに結合され、そしてその一部である）を運ぶための
タンパク質または炭水化物の構造を提供することによって、活性成分の周りのポ
リマーの折り畳みは、この化合物または成分の安定化の一手段を提供する。さら
に、化学化合物または活性成分は、単純に、一つ以上の炭水化物またはアミノ酸
モノマーへのその接続によって安定化され得る。化学化合物または活性成分を含
む異なる長さの一連のポリマーを提供することによって、ポリマーがインビボで
破壊される速度に従って種々の長さのポリマーが化学化合物または活性成分を異
なる時間で放出する薬学的組成物を作製することが可能である。異なる長さのポ
リマーを有することは、化学化合物または活性成分の時間放出の手段を効果的に
提供する。好ましくは、これらのポリマーの長さ（５〜約４００）は、有効期間
の延長を提供するのに十分である。
の構造のポリマーアセンブリに結合され、そしてその一部である）を運ぶための
タンパク質または炭水化物の構造を提供することによって、活性成分の周りのポ
リマーの折り畳みは、この化合物または成分の安定化の一手段を提供する。さら
に、化学化合物または活性成分は、単純に、一つ以上の炭水化物またはアミノ酸
モノマーへのその接続によって安定化され得る。化学化合物または活性成分を含
む異なる長さの一連のポリマーを提供することによって、ポリマーがインビボで
破壊される速度に従って種々の長さのポリマーが化学化合物または活性成分を異
なる時間で放出する薬学的組成物を作製することが可能である。異なる長さのポ
リマーを有することは、化学化合物または活性成分の時間放出の手段を効果的に
提供する。好ましくは、これらのポリマーの長さ（５〜約４００）は、有効期間
の延長を提供するのに十分である。
【００１２】 １以上の単位の化学化合物または活性成分とともに、アミノ酸または炭水化物
のこのようなポリマーは、ポリペプチド鎖およびポリ炭水化物鎖についての分野
において周知の方法によって作製され得る。化学化合物または活性成分は、合成
の間にランダムにまたは設計された位置のいずれかで挿入され得る。
のこのようなポリマーは、ポリペプチド鎖およびポリ炭水化物鎖についての分野
において周知の方法によって作製され得る。化学化合物または活性成分は、合成
の間にランダムにまたは設計された位置のいずれかで挿入され得る。
【００１３】 別の実施形態において、注意深く設計されたタンパク質コンフォメーションは
、化学化合物を保護しそして放出するために使用される。特定の合成ポリペプチ
ドは、敏感な化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）のｐＨおよび熱
力学依存性の放出を提供する。これらの手順は、ポリペプチド設計の特異性に依
存して、胃または小腸において選択的に放出するｐＨ依存性の分散剤として（例
えば、錠剤処方物で）特に効果的である。放出の前に、化学物質は、ポリマーの
高次構造への含有およびＯ2、水分、および他の分解性物質からの隔離に起因し
て安定である。疎水性ポケットを有するポリマー（例えば、チロシンのような疎
水性アミノ酸の含有による）の注意深い設計は、ゆっくりとした放出および分解
からの保護のために他の疎水性分子を選択的に内在化させる。
、化学化合物を保護しそして放出するために使用される。特定の合成ポリペプチ
ドは、敏感な化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）のｐＨおよび熱
力学依存性の放出を提供する。これらの手順は、ポリペプチド設計の特異性に依
存して、胃または小腸において選択的に放出するｐＨ依存性の分散剤として（例
えば、錠剤処方物で）特に効果的である。放出の前に、化学物質は、ポリマーの
高次構造への含有およびＯ2、水分、および他の分解性物質からの隔離に起因し
て安定である。疎水性ポケットを有するポリマー（例えば、チロシンのような疎
水性アミノ酸の含有による）の注意深い設計は、ゆっくりとした放出および分解
からの保護のために他の疎水性分子を選択的に内在化させる。
【００１４】 本発明は、得られたポリマーが所与のセットの条件について増加した安定性ま
たは減少した安定性のいずれかを有するように、ポリペプチドキャリアの高次構
造を操作する、方法および組成物を包含する。タンパク質の高次構造を操作する
１つの方法は、ランダムまたは予定の順序のいずれかでその組成を変えることに
よる。ポリペプチドの組成を変えることは、その三次元構造および従ってその安
定性を変えることが周知である。種々のランダムな組成を有する幅広い範囲のポ
リペプチド生成し、次いで、とりわけ、公知の方法によって分解の速度および／
または三次構造の変化によって測定されるような安定性についてスクリーニング
することは、十分に当業者の能力の範囲内である。さらに、当業者に公知の、公
知のポリペプチドの構造についての情報という富（ｗｅａｌｔｈ）がある；これ
らのタンパク質の安定性（特に、温度およびｐＨの極度な条件において安定であ
るもの）は、周知であり、研究されている。これらの公知のタンパク質の配列は
、適合されてキャリアとして使用され得、そしてそれらの構造が、安定性を減少
または増加するためにランダムにまたは標的された変異原性によって適合され得
る。
たは減少した安定性のいずれかを有するように、ポリペプチドキャリアの高次構
造を操作する、方法および組成物を包含する。タンパク質の高次構造を操作する
１つの方法は、ランダムまたは予定の順序のいずれかでその組成を変えることに
よる。ポリペプチドの組成を変えることは、その三次元構造および従ってその安
定性を変えることが周知である。種々のランダムな組成を有する幅広い範囲のポ
リペプチド生成し、次いで、とりわけ、公知の方法によって分解の速度および／
または三次構造の変化によって測定されるような安定性についてスクリーニング
することは、十分に当業者の能力の範囲内である。さらに、当業者に公知の、公
知のポリペプチドの構造についての情報という富（ｗｅａｌｔｈ）がある；これ
らのタンパク質の安定性（特に、温度およびｐＨの極度な条件において安定であ
るもの）は、周知であり、研究されている。これらの公知のタンパク質の配列は
、適合されてキャリアとして使用され得、そしてそれらの構造が、安定性を減少
または増加するためにランダムにまたは標的された変異原性によって適合され得
る。
【００１５】 特定の薬物の増加した有効期限および制御された放出は、種々の障害（パーキ
ンソン病および甲状腺機能低下症、代謝の疾患および更年期に関連する状態を含
む）の処置に有利である。
ンソン病および甲状腺機能低下症、代謝の疾患および更年期に関連する状態を含
む）の処置に有利である。
【００１６】 以下の実施例は、例示のみのためであり、本発明をいかなる方法においても限
定するように拡大されない。
定するように拡大されない。
【００１７】 （実施例） （実施例１−ポリマーグルタミン酸（Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ）の調製） γ−ベンジルグルタミン酸（Ｈｇｌｕ ＮＣＡ）のＮ−カルボキシ無水物を、
ＤａｌｙおよびＰｏｃｈｅの方法（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．第２９巻、ｐ５８
５９、１９８８）（本明細書中に参考として援用する）により調製する。重合の
ために、Ｈｇｌｕ ＮＣＡをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１０％溶液として
調製し、そしてＮａＯＭｅまたは有機アミン（例えば、ｔ−ブチルアミン）の添
加により、カップリングを開始する。重合が完了したら（例えば、２４時間）、
ベンジルポリマー（Ｐｏｌｙ Ｂｇｌｕ）を適切な溶媒（例えば、石油エーテル
）の添加により沈殿させ、そして生成物を減圧下で乾燥させる。このポリマーの
、ＨＢｒを用いる脱ベンジルは、ＫａｔｃｈａｌｓｋｉおよびＳｅｌａの方法（
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第７５巻、ｐ５２８４、１９５３）（本明
細書中に参考として援用する）に従う。最終生成物（Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ）を白色
乾燥粉末として約８０％の収率で得、そして例えば、水溶液からの酸による沈殿
により、さらに精製され得る。
ＤａｌｙおよびＰｏｃｈｅの方法（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．第２９巻、ｐ５８
５９、１９８８）（本明細書中に参考として援用する）により調製する。重合の
ために、Ｈｇｌｕ ＮＣＡをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１０％溶液として
調製し、そしてＮａＯＭｅまたは有機アミン（例えば、ｔ−ブチルアミン）の添
加により、カップリングを開始する。重合が完了したら（例えば、２４時間）、
ベンジルポリマー（Ｐｏｌｙ Ｂｇｌｕ）を適切な溶媒（例えば、石油エーテル
）の添加により沈殿させ、そして生成物を減圧下で乾燥させる。このポリマーの
、ＨＢｒを用いる脱ベンジルは、ＫａｔｃｈａｌｓｋｉおよびＳｅｌａの方法（
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第７５巻、ｐ５２８４、１９５３）（本明
細書中に参考として援用する）に従う。最終生成物（Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ）を白色
乾燥粉末として約８０％の収率で得、そして例えば、水溶液からの酸による沈殿
により、さらに精製され得る。
【００１８】 （実施例２−グルタミン酸／グルタミンコポリマー（Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ／Ｇｌ
ｎ）の調製） Ｐｏｌｙ ＢＧｌｕを、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、ＣＡＳ９９９−
９７−３）でＴＨＦ中で処理し、脱ベンジルしたシラザン誘導体化ポリマーを形
成する。このポリマーを、加水分解（グルタミンのアミド基の形成のため）とＨ
Ｂｒでの処理（グルタミン酸のカルボキシル基の形成のため）との組み合わせに
より、任意の所望の比のグルタミン酸およびグルタミンに転換させる。あるいは
、Ｐｏｌｙ ＢＧｌｕを、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）で部分的に処
理し、続いてＨＭＤＳ、および加水分解で処理して、ポリマー中の所望の組み合
わせのＧｌｕ／Ｇｌｎを得られる。経口処置のために適した錠剤を、直接の圧縮
により調製する。
ｎ）の調製） Ｐｏｌｙ ＢＧｌｕを、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、ＣＡＳ９９９−
９７−３）でＴＨＦ中で処理し、脱ベンジルしたシラザン誘導体化ポリマーを形
成する。このポリマーを、加水分解（グルタミンのアミド基の形成のため）とＨ
Ｂｒでの処理（グルタミン酸のカルボキシル基の形成のため）との組み合わせに
より、任意の所望の比のグルタミン酸およびグルタミンに転換させる。あるいは
、Ｐｏｌｙ ＢＧｌｕを、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）で部分的に処
理し、続いてＨＭＤＳ、および加水分解で処理して、ポリマー中の所望の組み合
わせのＧｌｕ／Ｇｌｎを得られる。経口処置のために適した錠剤を、直接の圧縮
により調製する。
【００１９】 （実施例３−グルタミン酸／チロシンコポリマー（Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ／Ｔｙｒ
）の調製） ＰＢＬＧを、所望の量のチロシン−ＮＣＡを重合に組み込むことを除いて、実
施例１のように調製する。このポリマーをＨＢｒ中で脱ベンジルして、任意の所
望の比のＧｌｕ／Ｔｙｒを含む生成物を「ブロック」ポリマーとして形成する。
あるいは、Ｔｙｒ−ＮＣＡをＧｌｕ−ＮＣＡ単独の重合の（例えば）２時間後に
添加して、ポリマー末端においてＴｙｒ富化されたポリマーを得られる。Ｔｙｒ
以外のアミノ酸を、有利に使用し得る。
）の調製） ＰＢＬＧを、所望の量のチロシン−ＮＣＡを重合に組み込むことを除いて、実
施例１のように調製する。このポリマーをＨＢｒ中で脱ベンジルして、任意の所
望の比のＧｌｕ／Ｔｙｒを含む生成物を「ブロック」ポリマーとして形成する。
あるいは、Ｔｙｒ−ＮＣＡをＧｌｕ−ＮＣＡ単独の重合の（例えば）２時間後に
添加して、ポリマー末端においてＴｙｒ富化されたポリマーを得られる。Ｔｙｒ
以外のアミノ酸を、有利に使用し得る。
【００２０】 （実施例４− Ｐｏｌｙ Ｇｌｕを使用する錠剤処方物） Ｐｏｌｙ Ｇｌｕと他の粉末物質との組み合わせを、所望の量のＰｏｌｙ Ｇ
ｌｕおよびその物質をブレンドすることによって、調製し得、続いて所望であれ
ば、直接圧縮することによって錠剤を形成し得る。例えば、１００ｍｇのアスピ
リンを１００ｍｇのＰｏｌｙ Ｇｌｕと組み合わせ、そしてこの組み合わせを、
直接圧縮により錠剤に形成し得る。さらなる賦形剤を有利に使用して、例えば、
ブレンドまたは錠剤形成を補助し得る。
ｌｕおよびその物質をブレンドすることによって、調製し得、続いて所望であれ
ば、直接圧縮することによって錠剤を形成し得る。例えば、１００ｍｇのアスピ
リンを１００ｍｇのＰｏｌｙ Ｇｌｕと組み合わせ、そしてこの組み合わせを、
直接圧縮により錠剤に形成し得る。さらなる賦形剤を有利に使用して、例えば、
ブレンドまたは錠剤形成を補助し得る。
【００２１】 （実施例５−炎症の処置） 実施例４の生成物を、炎症の処置のための経口処方物として使用する。
【００２２】 （実施例６− Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ−Ｔｙｒとの共沈による、疎水性包接） 実施例３において調製したようなＰｏｌｙ Ｇｌｕ／ＴｙｒをＴＨＦ中で所望
の量の左旋性Ｄｏｐａ（Ｌ−Ｄｏｐａ）と共溶解（ｃｏ−ｄｉｓｓｏｌｖｅ）す
る。能動的に撹拌しながら、水をゆっくりと添加して、このポリマーとモノマー
Ｌ−Ｄｏｐａを共沈させる。この沈殿物を、遠心分離または濾過により単離し、
そして生成物を、例えば凍結乾燥により乾燥させる。この生成物を処方し、そし
て錠剤に圧縮し得る。
の量の左旋性Ｄｏｐａ（Ｌ−Ｄｏｐａ）と共溶解（ｃｏ−ｄｉｓｓｏｌｖｅ）す
る。能動的に撹拌しながら、水をゆっくりと添加して、このポリマーとモノマー
Ｌ−Ｄｏｐａを共沈させる。この沈殿物を、遠心分離または濾過により単離し、
そして生成物を、例えば凍結乾燥により乾燥させる。この生成物を処方し、そし
て錠剤に圧縮し得る。
【００２３】 （実施例７−パーキンソン病の処置） 実施例６の生成物を、抗パーキンソン治療として、パーキンソン病を患う患者
に、経口調製物として与える。
に、経口調製物として与える。
【００２４】 （実施例８−グルタミン欠損症の処置） 実施例２の生成物を、ヒトおよび他の哺乳動物において、グルタミン欠損症の
ための効果的な経口処置として、利用する。
ための効果的な経口処置として、利用する。
【００２５】 （実施例９− Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ／Ｇｌｎの成分としてのグルタミンのインビ
トロでの安定性） 実施例２の生成物を、ＰｒｉｃｅおよびＧｒｅｅｎｓｔｅｉｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．、第１８０巻、ｐ２０９、１９４９）（本明細書中に参考として援
用する）に記載されるように、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ９．０）中でのイン
キュベーションによって、安定性について試験し、そしてモノマーグルタミンと
比較した。このポリマーにおけるグルタミンは、３７℃で１２時間より長時間安
定であることが見出されたが、モノマーグルタミンは、同じ条件下で、アンモニ
アおよびピロリドンカルボン酸への大規模な分解を示した。
トロでの安定性） 実施例２の生成物を、ＰｒｉｃｅおよびＧｒｅｅｎｓｔｅｉｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．、第１８０巻、ｐ２０９、１９４９）（本明細書中に参考として援
用する）に記載されるように、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ９．０）中でのイン
キュベーションによって、安定性について試験し、そしてモノマーグルタミンと
比較した。このポリマーにおけるグルタミンは、３７℃で１２時間より長時間安
定であることが見出されたが、モノマーグルタミンは、同じ条件下で、アンモニ
アおよびピロリドンカルボン酸への大規模な分解を示した。
【００２６】 （実施例１０−ヒトにおける合成血清増量剤としての、Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ／Ｇ
ｌｎの使用） Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ／Ｇｌｎは、ヒトおよび他の哺乳動物において、血清置換物
および血清増量剤として有用である。この生成物は、０．１５Ｎ ＮａＣｌ中の
０．５％滅菌溶液として調製され、そして必要であれば、非経口（Ｉ．Ｖ．）投
与される。
ｌｎの使用） Ｐｏｌｙ Ｇｌｕ／Ｇｌｎは、ヒトおよび他の哺乳動物において、血清置換物
および血清増量剤として有用である。この生成物は、０．１５Ｎ ＮａＣｌ中の
０．５％滅菌溶液として調製され、そして必要であれば、非経口（Ｉ．Ｖ．）投
与される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｐ 3/00 ４Ｊ００２ 47/36 7/00 Ａ６１Ｐ 3/00 25/16 7/00 29/00 25/16 Ｃ０８Ｇ 69/10 29/00 Ｃ０８Ｌ 77/04 Ｃ０８Ｇ 69/10 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ０８Ｌ 77/04 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA39 AA94 BB01 CC01 CC04 CC14 CC30 CC40 EE30 EE41 FF32 FF36 GG14 4C084 AA17 AA27 BA44 CA25 DB01 NA03 NA12 ZA021 ZA081 ZA511 ZA661 ZB111 ZC061 ZC752 4C086 AA01 DA17 MA02 MA03 MA05 NA03 NA12 ZA02 ZA08 ZA51 ZA66 ZB11 ZC06 ZC75 4C206 AA01 FA56 MA02 MA03 MA05 NA03 NA12 ZA02 ZA08 ZA51 ZA66 ZB11 ZC06 ZC75 4J001 DA01 DB01 EA36 EE38F EE44D FA03 FB01 FC01 4J002 AB00X CL01W CL02W EP006 GB00 GB04
Claims (19)
- 【請求項１】 化学化合物を分解から保護する方法であって、該化学化合物
をアミノ酸ポリマーと組み合わせる工程を包含する、方法。 - 【請求項２】 前記アミノ酸が、グルタミン酸ポリマーである、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】 前記アミノ酸が、グルタミン酸／チロシンコポリマーである
、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記化学化合物が、甲状腺ホルモンである、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項５】 前記甲状腺ホルモンが、Ｌ−サイロキシン、ヨードサイロニ
ン、およびリバースＴ３からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 薬学的組成物であって、アミノ酸ポリマーと組み合わせられ
た活性成分、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。 - 【請求項７】 前記アミノ酸が、グルタミン酸ポリマーである、請求項６に
記載の薬学的組成物。 - 【請求項８】 前記アミノ酸が、グルタミン酸／チロシンコポリマーである
、請求項７に記載の薬学的組成物。 - 【請求項９】 前記活性成分が、Ｌ−Ｄｏｐａである、請求項６に記載の薬
学的組成物。 - 【請求項１０】 前記活性成分が、甲状腺ホルモンである、請求項６に記載
の薬学的組成物。 - 【請求項１１】 前記甲状腺ホルモンが、Ｌ−サイロキシン、ヨードサイロ
ニン、およびリバースＴ３からなる群から選択される、請求項６に記載の薬学的
組成物。 - 【請求項１２】 化学化合物を分解から保護する方法であって、合成タンパ
ク質の高次構造を操作する工程、および該化学化合物を該タンパク質と組み合わ
せる工程を包含する、方法。 - 【請求項１３】 化学化合物の放出を制御する方法であって、合成タンパク
質の高次構造を操作する工程、および該化学物質を該タンパク質と組み合わせる
工程を包含する、方法。 - 【請求項１４】 前記アミノ酸ポリマーが、種々の長さのポリペプチドの混
合物である、請求項３に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記アミノ酸ポリマーが、種々の長さのポリペプチドの混
合物である、請求項６に記載の薬学的組成物。 - 【請求項１６】 前記活性成分が甲状腺ホルモンである、請求項１５に記載
の薬学的組成物。 - 【請求項１７】 化学化合物を分解から保護する方法であって、該化学化合
物を炭水化物ポリマーと組み合わせる工程を包含する、方法。 - 【請求項１８】 前記化学化合物が、前記炭水化物ポリマーに、該ポリマー
の合成の間に取り込まれる、請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 前記炭水化物ポリマーが、種々の長さのポリマーの混合物
である、請求項１８に記載の方法。
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| US09/411,238 | 1999-10-04 | ||
| US09/265,415 | 1999-10-04 | ||
| PCT/US2000/003717 WO2000053233A1 (en) | 1999-03-10 | 2000-03-10 | Use of protein conformation for the protection and release of chemical compounds |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=26951196
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|---|---|---|---|
| JP2000603722A Withdrawn JP2002540073A (ja) | 1999-03-10 | 2000-03-10 | 化学化合物の保護および放出のためのタンパク質コンホメーションの使用 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004523480A (ja) * | 2000-08-22 | 2004-08-05 | ニュー リバー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 活性作用物質送達系ならびに活性作用物質の保護および投与方法 |
| JP2009538348A (ja) * | 2006-05-26 | 2009-11-05 | ファーマコフォア， インコーポレイテッド | フェノール性オピオイドの制御放出 |
| JP2016529203A (ja) * | 2013-04-26 | 2016-09-23 | 日東電工株式会社 | ポリ（グルタミル−グルタマート）結合体を製造するための大規模な方法 |
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| US7067111B1 (en) | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
| JP2006516947A (ja) * | 2000-11-16 | 2006-07-13 | ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 新規な医薬化合物およびその製造方法と使用方法 |
| US7261875B2 (en) | 2001-12-21 | 2007-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use |
| EP2266590A3 (en) * | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| EP1481078A4 (en) * | 2002-02-22 | 2006-08-16 | New River Pharmaceuticals Inc | USE OF A PEPTIDE DRUG CONJUGATION TO REDUCE VARIABILITY OF MEDICAMENT SERUM MIRRORS BETWEEN PATIENTS |
| AU2003219863C1 (en) * | 2002-02-22 | 2009-03-05 | Shire Llc | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
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| US10925977B2 (en) | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
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|---|---|---|---|---|
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2000
- 2000-03-10 JP JP2000603722A patent/JP2002540073A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-10 AU AU36990/00A patent/AU3699000A/en not_active Abandoned
- 2000-03-10 WO PCT/US2000/003717 patent/WO2000053233A1/en active Application Filing
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004523480A (ja) * | 2000-08-22 | 2004-08-05 | ニュー リバー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 活性作用物質送達系ならびに活性作用物質の保護および投与方法 |
| JP2009538348A (ja) * | 2006-05-26 | 2009-11-05 | ファーマコフォア， インコーポレイテッド | フェノール性オピオイドの制御放出 |
| JP2013224329A (ja) * | 2006-05-26 | 2013-10-31 | Pharmacofore Inc | フェノール性オピオイドの制御放出 |
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Also Published As
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