JP2009538348A - フェノール性オピオイドの制御放出 - Google Patents

フェノール性オピオイドの制御放出 Download PDF

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Abstract

環状の尿素、カルバマートまたはチオカルバマートの形成をもたらす分子内環化によって、フェノール性オピオイドを酵素の活性化により放出することができるプロドラッグを使用して、患者にフェノール性オピオイドの制御放出を提供する方法。詳細には、この方法は、前記患者に、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物を投与することを含み、スペーサー脱離基および窒素求核基の配置は、切断可能な部分の酵素的切断の際に、窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、患者にフェノール性オピオイドの制御された放出を提供するためにスペーサー脱離基から患者に化合物を遊離するような配置である。

Description

この出願は、２００６年５月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／８０９，０８２号および２００７年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９０１，７９５号（これらの内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
本発明は、フェノール性オピオイド類の制御放出に関する。より詳しくは、本発明は、フェノール性水素原子上に特定置換基を有するプロドラッグを使用してフェノール性オピオイド類の制御放出を患者に提供する方法、フェノール性オピオイド類のプロドラッグおよびそのプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。
送達系は、薬物などの活性成分を安全に投与する際にはしばしば不可欠である。送達系は、しばしば、生物学的利用能を最適化することができ、用量の一貫性を改善し、患者の服薬順守を改善（例えば、服薬頻度の減少により）することができる。医薬品開発における薬物送達および／または生物学的利用能の問題の解決は、既知の薬物をプロドラッグに変換することを含む。一般的に、プロドラッグでは、活性成分の極性の官能基（例えば、カルボン酸、アミノ基、フェノール基、スルフヒドリル基、その他）は、生理的条件下で不安定なプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）により保護される。したがって、プロドラッグは、通常、膜などの疎水性の生物学的バリアを通って輸送されて、親の薬物に比べて優れた物理化学的特性を備えることが可能である。プロドラッグは、通常、非毒性であり、薬物作用部位で理想的には選択的に切断される。好ましくは、プロモイエティの切断は、非毒性の副産物（すなわち加水分解されたプロモイエティ）の形成とともに迅速に、そして定量的に起こる。
上記のプロドラッグは、患者が主治医から与えられた指示に従えば、患者に安全で有効な治療を提供することができる。残念なことに、ヒトの患者は、彼らが与えられた指示に必ずしも従うとは限らない。彼らは、例えば過剰用量を服用することによって、それを注射または吸入することによって、あるいはプロドラッグから有効薬物を得るために容易に利用可能な家庭用化学品（酢または重曹など）を使用することによって、プロドラッグの過剰用量を偶然に服用するかもしれないし、または故意にそれを乱用するかもしれない。乱用は、疼痛の治療のために適切に使用されるオピオイド類プロドラッグに対する特別な関心事である。
組み込み制御されたオピオイドのプロドラッグを有することは、望ましいことであろう。その結果、それが意図される方法以外でプロドラッグを使用することは困難となる。
この度、薬物の制御放出をもたらす方法が、フェノール性オピオイド類のプロドラッグの構成に対して発見された。
フェノール性オピオイド類は、オピオイド類のサブグループを形成し、広く処方されている薬物ヒドロモルフォン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、オキシモルフォン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）およびモルヒネを含む。
１態様によれば、本発明は、フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供する方法を提供し、この方法は、前記患者に、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物を投与することを含み、スペーサー脱離基および窒素求核基の配置は、切断可能な部分の酵素的切断の際に、窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、患者にフェノール性オピオイドの制御された放出を提供するためにスペーサー脱離基から患者に化合物を遊離する。
別の１態様では、本発明は、フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供するための医薬の製造における、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物の使用を提供し、そこでは該スペーサー脱離基および該窒素求核基の配置は、切断可能な部分の酵素的切断の際に、窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、患者にフェノール性オピオイドの制御された放出を提供するためにスペーサー脱離基から化合物を遊離する。
対応する化合物（本発明によるプロドラッグ）は、フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供する。それというのも化合物の放出を開始するためには酵素的切断を必要とし、オピオイドの放出速度は酵素的切断の速度と環化の速度に依存するからである。したがって、故意による過量服用により、例えば注射などの不適切な経路による投与、あるいは容易に利用可能な家庭用化学薬品などを使用する化学的変更にかかわらず、プロドラッグは偶発的な過量服用および乱用に対する感受性を減少させる。プロドラッグは、それが不適切に投与されても活性薬物の極端に高い血漿濃度を提供しないように、そして酵素的切断以外には活性薬物を与えるために容易には分解することができないように設計されている。
酵素的切断可能な部分を切断することができる酵素は、ペプチダーゼである−酵素的切断可能な部分は、アミド（例えばペプチド：−ＮＨＣＯ−）を介して求核性窒素に結合している。いくつかの実施形態では、酵素は、例えばペプシン、トリプシン、キモトリプシン、コリパーゼ、エラスターゼ、アミノペプチダーゼＮ、アミノペプチダーゼＡ、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ、トリペプチダーゼまたはエンテロペプチダーゼなどの消化酵素である。したがって、該方法の１実施形態では、対応する化合物は、患者に経口投与される。
アミド結合を介して窒素求核基に結合した酵素的切断可能な部分は、例えば、アミノ酸もしくはペプチドの残基、またはアミノ酸もしくはペプチドの（アルファ）Ｎ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル誘導体などの薬学的に受容可能なカルボン酸のＮ−アシル誘導体）であってよい。ペプチドは、例えば、最大１０個のアミノ酸残基を含むことが可能である。例えば、それはジペプチドまたはトリペプチドであってよい。各アミノ酸は、天然に存在するＤまたはＬ−アミノ酸（例えばＬ−アミノ酸など）が都合がよい。天然に存在するアミノ酸の例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンが挙げられる。したがって、酵素的切断可能な部分の例は、上記に列挙したＬ−アミノ酸およびそのＮ−アセチル誘導体、ならびに上記に列挙したＬ−アミノ酸の２個もしくは３個から形成されるジペプチドおよびトリペプチドならびにそれらのＮ−アセチル誘導体の残基を含む。
フェノール性オピオイドが放出される時に形成される環状基は、便利に薬学的に受容可能なものであって、特に薬学的に受容可能な環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートである。特に環状尿素は、一般的に非常に安定であり、低毒性であることが理解されるであろう。
本発明の１つの具体例では、脱離部分で保護されている求核基を有するスペーサー脱離基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−ＮＨ（Ｒ４）（式中、Ｒ４は、アミド結合を介してＮＨ基に結合している酵素的切断可能な部分である）の基である。Ｎ−Ｒ４アミド結合が酵素的に切断されると、窒素求核基（−ＮＨ２）は遊離され、これはカルボニル基に逆環化し、環状尿素を形成して、フェノール性オピオイドを放出する。
一般に、スペーサー基は、フェノール性オピオイドが窒素求核基によって置換される場合、環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができる任意の基であってよい。したがって、スペーサー基は、例えば、式−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｌ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）の基であることができ、式中、
Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｌは、非置換もしくは置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環式基もしくは複素環式基、または単結合、スピロ結合、単結合もしくは２重結合、またはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくはＮＨ結合により一緒に結合した、２以上のそのような基の組み合わせであり；
Ｒ３およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；および
Ｒ４は、アミド結合を介してＮ（Ｒ３）基の窒素に結合している酵素的切断可能な部分である。
１つの実施形態では、Ｒ４は式：
Figure 2009538348
 の基であり、式中、
各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、または場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環、もしくは置換シクロヘテロアルキルが環を形成する。
ＷがＮＨであり、Ｒ７がＨまたはアシルであるときは、Ｒ４はアミノ酸もしくはペプチドの残基、またはそのＮ−アシル誘導体であることが理解されるであろう。ＷがＮＲ８であり、Ｒ７がＨまたはアシルであり、そしてＲ６およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成するときは、Ｒ４はプロリン残基またはそのＮ−アシル誘導体である。
したがって、別の実施形態では、Ｒ４はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基（例えば、Ｌ−アミノ酸など）；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基（例えば、Ｌ−アミノ酸残基など）から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基（例えば、Ｎ−アセチル誘導体残基）である。
１つの実施形態では、Ｌは非置換または置換１，２−フェニレン基である。例えば、Ｙ−Ｌ−ＮＲ３は、ともに未置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシル基から選択される１個または２個の置換基によりフェニレン部分上で置換されている１，２−ジアミノフェニレン基を形成してもよい。
別の実施形態では、Ｌは、式：
Figure 2009538348
 の２価の基であり、式中、
ｎは、１から１０の整数であり；および
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１もしくはＲ２の基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成する。
したがって、１つの実施形態では、脱離性部分で保護されている求核基を有するスペーサー脱離基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり；スペーサー脱離基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−に対応し、切断可能部位で保護された求核性窒素原子は、基−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）に対応し、および切断可能部位は、Ｒ４に対応し；式中、
Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１もしくはＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、
Figure 2009538348
 であり；
各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合により、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキルが環を形成する。
このように、ＸＨが放出されるフェノール性オピオイドを表す場合、対応する化合物は、一般的式（Ｉ）：
Figure 2009538348
 によって表すことができ、環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートは、式：
Figure 2009538348
 で表すことが可能である。
１実施形態では、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
別の実施形態では、Ｒ６は、天然アミノ酸の側鎖の原子または基、例えばＨ（グリシンから）、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２（ロイシンから）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２（アルギニンから）、４−ヒドロキシベンジル（チロシンから）、ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸から）またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸から）である。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素原子、または非置換もしくは置換アシル基、例えば（１−６Ｃ）アルカノイル（例えばアセチルまたはｔ−ブタノイルなど）；または非置換であるか、またはメチレンジオキシまたは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシもしくはハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているベンゾイル（例えば、ベンゾイルまたはピペロニル）：例えばＣＯＮＨ２などのＣＯＮＲｘＲｙ（ＲｘとＲｙは、それぞれ独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルである）、またはヘミ酸もしくはヘミエステル（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ）である。
非置換もしくは置換アシル基は、便利には薬学的に受容可能なカルボン酸の残基である。
特に重要な例としては、
Ｙに対して、−ＮＲ５；
Ｒ５に対して、−ＣＨ３などの（１−４Ｃ）アルキル；
Ｌに対して、−ＣＨ２ＣＨ２−；
Ｒ１およびＲ２に対して、水素またはＣＨ３などの（１−４Ｃ）アルキル；特に水素；
ｎに対して、２または３；
Ｒ３に対して、水素または−ＣＨ３などの（１−４Ｃ）アルキル；
Ｗに対して、ＮＨ；
Ｒ６に対して、水素、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、４−ヒドロキシベンジル、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ；
Ｒ７に対して、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル（例えばアセチルまたはｔ−ブタノイルなど）、または場合により置換されたベンゾイル、例えばメチレンジオキシまたは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシもしくはハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、もしくは置換されていないベンゾイル（例えば、ベンゾイルまたはピペロニル）；特に水素またはアセチル；
それらが結合する原子と一緒になってＲ６およびＲ８によって形成されるシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に対して、ピロリジニル；
ｐに対して、１または２；
Ｒ４に対して、アルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンおよびＮ−グリシニルプロリンである。
一般に、対応する化合物（本発明に従うプロドラッグ）は、経口投与される。しかし、ある実施形態では、別の経路で投与され得ることが想定される。
各対応化合物は、異なる放出プロファイル、切断可能部位が切断される速度、および窒素求核基が分子内環化を経ることができる速度に依存するフェノール性オピオイドの放出速度を有し、このように放出反応はフェノール性オピオイドを置換する。したがって、本方法の１実施形態は、患者に複数のフェノール性オピオイドを投与することを含み、各対応化合物は、患者にフェノール性オピオイドの異なる制御放出を提供するように、異なるスペーサー脱離基および／または異なる切断可能部位を有する。
フェノール性オピオイド類の特定の例は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、モルヒネおよびその誘導体を含む。オキシモルフォン、ヒドロモルフォンおよびモルヒネについて特に言及される。フェノール性オピオイド類の他の例は、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィンおよびレボルファノールである。
プロドラッグは単独投与、または１つ以上の他の活性薬剤と併用投与されてもよい。１実施形態では、それらは末梢性オピオイド拮抗剤（例えば、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン（Ｎ−ＭＴＸ））またはそのプロドラッグと併用投与されてもよい。（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンは、ヒドロモルフォン、オキシモルフォンおよびモルヒネなどのオピオイド類の作用に拮抗するが、血液脳関門を通過することができないことは当業者に認識されるであろう。したがって、それは望ましくない末梢作用とだけ拮抗し、望ましい疼痛の軽減などの中枢神経系のそれらの作用とは拮抗しない。１実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘは（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンのフェノール性残基を表し、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３は、上記で示された任意の意義を有し、Ｒ４は水素であるか、または上記で示された任意の意義を有する。そのようなプロドラッグは、経口投与が可能である。Ｒ４が上記で示された任意の意義を有する化合物は、オピオイドのプロドラッグがオピオイドを放出する方法で、拮抗するのに用いられる（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンを好適に放出する。そのような化合物は、本発明によるオピオイドのプロドラッグとの併用投与のために、例えば、化合物と薬学的に受容可能な担体の両方から成る薬学的組成物に製剤化することができる。親薬物、すなわち（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンは、劣った経口生物学的利用能を有し、一般に非経口的に投与される必要があることが理解されるであろう。したがって、本発明による（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンのプロドラッグは、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン治療が望まれ場合は常に有用である。
別の態様では、本発明は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネの投与後に活性化される制御放出を提供することができるオキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネのプロドラッグを提供する。したがって、本発明は、構造式（Ｉ）：
Figure 2009538348
 の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和を提供し、式中、
Ｘは、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネであり、そこではフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｎは、１から４の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１およびＲ２の基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ４は、
Figure 2009538348
 であり；
各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から１０の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキルが環を形成する。
例えば、Ｘがヒドロモルフォンの残基であるとき、式（Ｉ）の化合物は構造：
Figure 2009538348
 を有する。
１実施形態では、Ｘはヒドロモルフォンまたはオキシモルフォンである。別の実施形態では、Ｘはモルヒネである。
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2009538348
 の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、式中、
Ｘは、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンであり、そこではフェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；およびＹ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３とＲ４は、上記で示し任意の意義を有する。
別の態様では、薬学的組成物が提供され、それは、一般に式（Ｉ）の１つ以上の化合物、その塩、水和物またはその溶媒和物および薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、希釈剤、担体、賦形剤またはアジュバント）を含む。希釈剤、担体、賦形剤またはアジュバントの選択は、他の要因のうちで、所望の投与方法に依存するであろう。
さらに別の態様では、いろいろな病気または障害を治療または予防する方法が提供される。該方法は、一般にそのような治療または予防を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物の治療有効量および／またはその薬学的組成物を投与することを含む。
ラットでの経口（ＰＯ）投与後のＮ−ＭＴＸ産生の血漿濃度の経時変化を示す。 ラットでのプロドラッグ経口（ＰＯ）投与後のヒドロモルフォンおよびＮ−ＭＴＸ産生の血漿濃度の経時変化を示す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去に由来する飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状の１価炭化水素を指す。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル；エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イルまたはプロパン−２−イルなど）、およびブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イルまたは２−メチル−プロパン−２−イルなど）などを含む。
いくつかの実施形態では、アルキル基は、１から２０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１から１０個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を含む。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アルケニル」は、親アルケンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去に由来する、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環状アルキル基を指す。該基は、２重結合（複数可）についてシスまたはトランス配座のいずれかである。典型的なアルケニルは、限定されるものではないが、エテニル；プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イルなど）；ブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど）などを含む。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去に由来する、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環状アルキル基を指す。典型的なアルキニルは、限定されるものではないが、エチニル；プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど）；ブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなど）などを含む。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０の基を指し、そこではＲ３０は、本明細書で定義される、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表的な例としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、ｔ−ブタノイル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ピペロニル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アルコキシ」は、−ＯＲ３１の基を指し、そこでは、Ｒ３１は、本明細書で定義される、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１の基を指し、そこでは、Ｒ３１は、本明細書で定義される、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。代表的な例としては、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去に由来する、１価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基としては、限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６から２０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アリール基は、６から１２個の炭素原子を含む。アリール基の例は、フェニルおよびナフチルである。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１個がアリール基で置換されている非環状アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基としては、これらに限定はされないが、ベンジル、２−フェニルエタ−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタ−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタ−１−イルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ７−Ｃ３０）アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１−Ｃ１０）であり、そのアリール部分は、（Ｃ６−Ｃ２０）である。他の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ７−Ｃ２０）アリールアルキル、例えば、そのアリールアルキル基のアルキル部分は、（Ｃ１−Ｃ８）であり、そのアリール部分は、（Ｃ６−Ｃ１２）である。
化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって同定することが可能である。ここに記述される化合物は、１つ以上のキラル中心および／または２重結合を含むことができ、したがって、２重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。したがって、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何異性体的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）およびエナンチオマーのおよび立体異性体の混合物を含む、化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体は、本明細書での化合物の記述に含まれる。
エナンチオマーおよび立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用してそれらの構成要素エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物は、また、エノール型、ケト型またはそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体で存在してもよい。したがって、本明細書で表される化学構造は、例示化合物のすべての可能な互変異性体を包含する。また、記述された化合物は、同位元素で標識された化合物を含み、そこでは、１つ以上の原子は、天然に通常見られる原子質量と異なる原子質量を有する。本明細書で開示される化合物に取り込まれ得る同位元素の例は、これらに限定はされないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、その他が挙げられる。化合物は、水和物の形態度を含む溶媒和物の形態でも溶媒和されていない形態でも存在し得る。ある化合物は、多形または無定形で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、ここに考えられる用途のためには等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「シクロアルキル」は、飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどに由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである。他の実施形態では、シクロアルキル基は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「シクロヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（および任意の関連した水素原子）が同一または異なるヘテロ原子により独立して置換されている飽和環状アルキル基を指す。炭素原子（複数可）を置換する典型的なヘテロ原子は、これらに限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、その他を含む。典型的なシクロヘテロアルキル基は、これらに限定されるものではないが、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどに由来する基を含む。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニル」は、１つ以上の炭素原子（および任意の関連した水素原子）が同一または異なるヘテロ原子団により独立して置換されている、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基をそれぞれ指す。これらの基に含まれることができる典型的なヘテロ原子団は、これらに限定されるものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ３７Ｒ３８−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３９Ｒ４０、−ＰＲ４１−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ４２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＳｎＲ４３Ｒ４４−などが挙げられ、式中、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一の原子からの１個の水素原子の除去に由来する１価ヘテロ芳香族基を指す。代表的なヘテロアリール基は、これらに限定されるものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などに由来する基を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５から２０員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、５から１０員のヘテロアリール基である。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンに由来する基である。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１個がヘテロアリール基と置換されている非環状アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６から３０員のヘテロアリールアルキル、例えばヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１から１０員であり、ヘテロアリール部分は、５から２０員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６から２０員のヘテロアリールアルキル、例えばヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、１から８員であり、ヘテロアリール部分は、５から１２員のヘテロアリールである。
「オピオイド」は、オピオイド受容体での相互作用によりその薬理作用を発揮し、患者に疼痛の軽減を提供する化学物質を指す。「フェノール性オピオイド」は、フェノール基を含むオピオイド類の部分集合を指す。フェノール性オピオイド類の例としては、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、モルヒネ、およびオキシモルフォンを含む。「オピオイド拮抗剤」は、オピオイドの薬理作用と拮抗する化合物である。その用語は、フェノール性オピオイド拮抗剤を含む。フェノール性オピオイド拮抗剤の例としては、ナルトレキソン、ナロキソン、および（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンが挙げられる。「末梢性オピオイド拮抗剤」は、血液／脳関門を通過することができない化合物であって、したがって、中枢神経系の外でオピオイドの（望ましくない）作用に拮抗することができる。末梢フェノール性オピオイド拮抗剤の例は、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンである。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和の環系または多環系を指す。例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどの１つ以上の環が芳香族であり、また１つ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系が「親芳香族環系」の定義内に具体的に含まれる。典型的な親芳香族環系には、これらに限定はされないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが含まれる。
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「親ヘテロ芳香族環系」は、１つ以上の炭素原子（および任意の関連した水素原子）が独立して同一のまたは異なるヘテロ原子と置換されている親芳香族環系を指す。炭素原子と置換する典型的なヘテロ原子には、これらに限定はされないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが含まれる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義内に具体的に含まれるものとして、１つ以上の環が芳香族であり、また１つ以上の環が飽和または不飽和である、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどの縮合環系がある。典型的な親ヘテロ芳香族環系には、これらに限定はされないが、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが含まれる。
「薬学的組成物」は、少なくとも１つの化合物とそれと一緒に化合物が患者に投与される薬学的に受容可能なビヒクルとを指す。
「薬学的に受容可能な塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、化合物の塩を指す。そのような塩には、以下のものを含む：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸とで形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるときに形成される塩；または、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩。
「薬学的に受容可能なビヒクル」は、化合物がそれとともに、またはその中に投薬される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。
「患者」は、哺乳類のヒトを含む。用語「ヒト」および「患者」は、本明細書では互換的に使用される。
「予防する」または「予防」は、病気または障害をする危険性の減少を指す（すなわち、病気の臨床的徴候の少なくとも１つをその病気に曝露されるか、またはその病気の素因がある、しかしまだその病気の徴候を経験または顕示していない患者で進行させないこと）。
「プロドラッグ」は、体内で活性薬剤を放出するために変換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。プロドラッグは、しばしば、必ずしもそうではないが、親薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。
「プロモイエティ」は、活性薬剤中の官能基をマスクするために使用される場合、活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。典型的には、プロモイエティは、インビボでの酵素的または非酵素的手段により切断される結合（複数可）を介して薬物（複数可）に結合している。
「保護基」とは分子内の反応性の官能基に結合した場合に、その官能基の反応性をマスク、低下または予防する原子群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ．１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ｖｏｌｓ，１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見られる。代表的なアミノ保護基には、これらに限定はされないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、これらに限定はされないが、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されている、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルや、ベンジル、およびトリチルエーテルなどを含む。
「置換された」は、１個以上の水素原子が独立して、同一のまたは異なる置換基（複数可）で置換された基を指す。典型的な置換基の例としては、これらに限定されないが、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシなど）、−Ｍ、−Ｒ６０、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６０、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（Ｓ）ＮＲ６０Ｒ６１、−ＮＲ６２Ｃ（ＮＲ６３）ＮＲ６０Ｒ６１および−Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１が挙げられる。ここで、Ｍは、ハロゲンであり；Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換アリールであり、または場合によりＲ６０およびＲ６１は、それらが結合する窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；およびＲ６４とＲ６５は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換アリールであり、または場合によりＲ６４およびＲ６５は、それらが結合する窒素原子と一緒にシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、置換基は、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６０Ｒ６１、＝ＮＲ６０、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１を含む。他の実施形態では、置換基は、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６０）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６０Ｒ６１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む。さらに別の実施形態では、置換基は、−Ｍ、−Ｒ６０、＝Ｏ、−ＯＲ６０、−ＳＲ６０、−ＮＲ６０Ｒ６１、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６０）（ＯＲ６１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含み、ここで、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、上記で定義した通りである。例えば、置換基は、メチレンジオキシ置換基またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基を有していてもよい。
任意の病気または障害の「治療する」または「治療」とは、いくつかの実施形態では、病気または障害を改善すること（つまり、病気またはその臨床的徴候の少なくとも１つの発現を阻止することまたは減少させること）を指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、患者に認識されないかもしれない少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを言う。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、病気または障害を、身体的に（例えば、認識される徴候の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、または両方において阻害することを指す。なお別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、病気または障害の発症を遅らせることを言う。
「治療有効量」は、病気を治療するために患者に投与されるとき、病気に対するそのような治療を達成するのに十分な量を言う。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度および治療される患者の年齢、体重などに依存して変わり得る。
様々な実施形態が今、詳細に言及される。本発明がこれらの実施形態に制限されないことが理解されるであろう。それと反対に、本発明は、許容される、請求項の精神と範囲の中に含まれ得るものとして代替手段、変更、および均等物を含むことを意図するものである。
フェノール性オピオイドのプロドラッグが、本明細書で開示される。プロドラッグのプロモイエティは、スペーサー基と切断可能な部分を含み、とりわけ、切断可能な部分は薬物を物理的に切断可能な部分から分離している。従って、ここに示されたプロドラッグは、フェノール性酸素を介してスペーサー（それは、さらに切断可能な部分に結合している）に結合しているフェノールを含む。切断可能な部分の切断は、求核性の窒素を出現させ、それはプロドラッグの「活性化」をもたらす。親薬物の制御放出は、今度は、分子内の環化−放出反応を受ける求核性の窒素により媒介されることができる。
切断可能な部分は、アミドを含んでいてもよい。一般に、切断可能な部分は生理学的条件下で切断されることができる。切断可能な部分は酵素で切断することができる。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物が提供される：
Figure 2009538348
 （式中、
Ｘは、フェノール性オピオイドであり、そこではヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｎは、１から４の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、
Figure 2009538348
 であり；
各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から１０の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキルが環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ヒドロモルフォン、モルヒネまたはオキシモルフォンである。他の実施形態では、Ｘは、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィンまたはレボルファノールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである。他の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2009538348
 であり、式中、Ｒ９は水素またはアルキルであり、ｘは１から２０００の整数である。他の実施形態では、Ｒ７は、例えばＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−１５５０、ＰＥＧ−３３５０、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−２０，０００またはＰＥＧ−４０，０００などの市販のＰＥＧ誘導体である。
いくつかの実施形態では、ＹはＮＲ５であり、Ｒ５は水素またはアルキルである。他の実施形態では、ｎは２または３である。他の実施形態では、ｎは１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は、独立して水素またはアルキルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。他の実施形態では、Ｒ６は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または場合によりＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ６は独立して水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、ホモベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチル、３−［５−ヒドロキシインドリル］−メチル、９−アントラニルメチル、３−ベンゾチエニルメチル、シクロヘキシルメチル、ジフェニルメチル、２−フリルメチル、ヨードメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−スチリルメチル、２−チエニルメチル、ビニルメチル、シクロヘキシル、アセチレノメチル、２−トリフルオロメチルベンジル、２−クロロベンジル、２−シアノベンジル、２−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロベンジル、３−シアノベンジル、３−フルオロベンジル、３−メチルベンジル、４−ベンゾイルベンジル、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−クロロベンジル、４−シアノベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヨードベンジル、４−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４ジクロロベンジル、３，４ジフルオロベンジル、３，５ジヨード−４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロ−４−ヒドロキシベンジル、アミノメチル、
Figure 2009538348
 または場合によりＲ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒にアゼチジン環、ピロリジン環もしくはピペリジン環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗは−ＮＲ８であり、各Ｒ７は独立して水素またはアルキル、アリールもしくはアリールアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである。
他のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は独立して−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ６は−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。さらに他の実施形態では、各Ｗは、−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、Ｒ７は水素、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。さらに他の実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジルまたは３−インドリルメチルである。さらに他の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ６はフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。さらに他の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ６はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジルまたは３−インドリルメチルである。上記の実施形態の任意のいくつかにおいては、各Ｗは、−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、ｐは１より大きく、Ｒ７は水素である。上記の任意の実施形態において、各Ｗは−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、そしてＲ７はアシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、ｐは３であり、Ｒ７は水素である。他の実施形態では、各Ｗは−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＳＨである。他の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ６は水素、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルであり、各Ｗは−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、そしてＲ７はアシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジルまたは３−インドリルメチルである。他の実施形態では、各Ｒ６は、独立して水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、４−ブロモベンジル、３−インドリルメチルまたは場合によりＲ６とＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。上記の実施形態のいくつかにおいては、各Ｗは−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、または場合によりＲ６とＲ８の各々は、独立して、それらが結合している原子と共にアゼチジン環、ピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、Ｒ７はアシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立してベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたはイソブチルである。他の実施形態では、各Ｗは−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。他の実施形態では、各Ｗは−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、Ｒ７はアシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、ｐは２であり、Ｎ末端窒素原子に隣接するＲ６の基は、独立して、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、ホモベンジル（フェネチル）、４−ヒドロキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−イミダゾリルメチル、３−インドリルメチル、３−［５−ヒドロキシインドリル］−メチル、９−アントラニルメチル、３−ベンゾチエニルメチル、シクロヘキシルメチル、ジフェニルメチル、２−フリルメチル、ヨードメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−スチリルメチル、２−チエニルメチル、ビニルメチル、シクロヘキシル、アセチレノメチル、２−トリフルオロメチルベンジル、２−クロロベンジル、２−シアノベンジル、２−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロベンジル、３−シアノベンジル、３−フルオロベンジル、３−メチルベンジル、４−ベンゾイルベンジル、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−クロロベンジル、４−シアノベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヨードベンジル、４−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４ジクロロベンジル、３，４ジフルオロベンジル、３，５ジヨード−４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロ−４−ヒドロキシベンジル、アミノメチル、
Figure 2009538348
 または場合によりＲ６とＲ８はそれらが結合している原子と共にアゼチジン環、ピロリジン環もしくはピペリジン環を形成し、他のＲ６の基は、メチルまたはＲ６とＲ８はそれらが結合している原子と共にピロリジン環を形成する。他の実施形態では、各Ｗは−ＮＲ８−であり、各Ｒ８は水素であり、または場合によりＲ６とＲ８はそれらが結合している原子と共に独立してピロリジン環を形成し、Ｒ７はアシル、置換アシル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。
上記実施形態のいくつかにおいては、ｐは１であり、Ｒ６は水素である。上記実施形態のいくつかにおいては、ｐは１であり、Ｒ６は水素であり、ＷはＮＨである。上記実施形態のいくつかにおいては、ｐは１であり、ＷはＮＨであり、Ｒ７は水素である。他の実施形態では、各Ｒ６は、水素であり、ＷはＮＨである。さらに他の実施形態では、各Ｒ６は水素であり、ＷはＮＨであり、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態では、ＹはＮＲ５であり、ｎは２または３であり、ｐは１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合により、Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する。他の実施形態では、ＹはＮＲ５であり、ｎは２であり、ｐは１であり、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３およびＲ５は、メチルまたは水素であり、Ｒ６は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合により、Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と共にシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、または場合によりＲ７は水素である。さらに他の実施形態では、ＹはＮＲ５であり、ｎは２であり、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３およびＲ５は、メチルまたは水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６は−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｘはオキシモルフォンまたはヒドロモルフォンである。
本明細書で記述される化合物は、スキーム１から４で一般的に例示されるルートを経由して得ることができる。
本明細書で記述されるプロモイエティは、当業者に公知の手順（参照：Ｇｒｅｅｎら、 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ ｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｆｅｉｓｅｒら、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７，（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；Ｔｒｏｓｔら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１）；「Ｔｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４５，（Ｋａｒｇｅｒ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１９９１；Ｌａｒｏｃｋ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９５），Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９８４）；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９８４）によって製造され、フェノールを含む薬物に結合させることができる。さらに、出発原料は、市販品または上記の良く確立した合成手順によって得ることが可能である。
Figure 2009538348
 今度は上記のスキーム１および式Ｉについて言及すると、説明のために、Ｔが−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ３であり、ＹがＮＲ５、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ＷがＮＲ８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎが２であり、Ｒ１とＲ２が水素であり、ｐ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が先に定義した通りであり、Ｘがフェノール性オピオイドであり、Ｐが保護基であり、そしてＭが脱離基である場合は、化合物１は適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物２を提供し、それは次に脱保護されて化合物３を生成することが可能である。化合物３は、それから、活性化された炭酸等価物４と反応させて所望の化合物５を提供する。
Figure 2009538348
 今度は上記のスキーム２および式Ｉについて言及すると、説明のために、Ｔが−Ｏ−、−Ｓ−またはＮＲ３であり、ＹがＮＣＨ３であり、ＷがＮＲ８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎが２であり、Ｒ１とＲ２が水素であり、ｐ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が先に定義した通りであり、Ｘがフェノール性オピオイドであり、Ｐが保護基であり、そしてＭが脱離基である場合は、化合物６は適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物７を提供する。次に、化合物７は脱保護されて、活性化された炭酸等価物４と反応させて所望の化合物９を提供する。
Figure 2009538348
 今度は上記のスキーム３および式Ｉについて言及すると、説明のために、ＴがＮＣＨ３であり、ＹがＮＲ５、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ＷがＮＲ８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎが２であり、Ｒ１とＲ２が水素であり、ｐ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が先に定義した通りであり、Ｘがフェノール性オピオイドであり、Ｐが保護基であり、そしてＭが脱離基である場合は、化合物１０は、適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物１１を提供し、脱保護および必要に応じて官能基の分子内変換した後で化合物１２に変換される。化合物１２と活性化された炭酸等価物４との反応により所望の化合物１３を提供する。
Figure 2009538348
 今度は上記のスキーム４および式Ｉについて言及すると、説明のために、ＴとＹがＮＣＨ３であり、ＷがＮＲ８、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎが２であり、Ｒ１とＲ２が水素であり、ｐ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が先に定義した通りであり、Ｘがフェノール性オピオイドであり、Ｐが保護基であり、そしてＭが脱離基である場合は、化合物１４は、適切なカルボン酸またはカルボン酸等価物でアシル化されて化合物１５を提供する。化合物１５と活性化された炭酸等価物４との反応により所望の化合物１６を提供する。
Ｒ７が水素原子を表す、そのようにして製造された式（Ｉ）の化合物は、次いでさらにアシル化されて、ｐの値が増加した、またはＲ７がアシル基を表す、対応する式（Ｉ）の化合物を与える。
したがって、別の態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を製造する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2009538348
 の化合物またはその保護された誘導体を、式（ＩＶ）：
Figure 2009538348
 ［式中、Ｍは活性化されたアリールオキシカルボニル基（例えばｐ−ニトロフェノキシカルボニル）などの脱離原子または脱離基を表す］の化合物と反応させ、次いで任意の保護基を除去し、必要に応じて、式（Ｉ）［Ｒ７（上記で定義した基Ｒ４中）は、水素原子を表す］の化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させることから成る。
Ｘが（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンの残基を表す式（Ｉ）の化合物は、また、Ｘがナルトレキソンの残基である式（Ｉ）の対応する化合物またはその保護された誘導体をメチル化することによっても製造することができる。
上記スキームにおける任意の工程に対する適切な保護基、試薬および反応条件の選択は、当業者の十分なる範囲内である。本明細書で記述されるプロドラッグの合成のための他の方法は、当業者にとって容易に明らかであろうし、本明細書で記述される化合物を合成するのに使用することが可能である。したがって、このスキーム中で提示される方法は、包括的であるというよりはむしろ例示的である。
本発明は、本明細書で記述されるすべての新規中間体をさらに提供する。
一般に、本明細書で記述されるプロドラッグは、当該分野で周知の親薬物と同じ病気（複数可）および／または状態の治療および／または予防のために使用することができる（参照：Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２０００ ５４ｔｈ ＥｄｉｔｉｏｎおよびＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）。フェノール性オピオイドは、疼痛の治療に有用である。
例えば、ヒドロモルフォンなどのフェノール性オピオイドのプロドラッグは、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性外傷疼痛、関節痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、骨格筋痛、歯科手術後疼痛、歯痛、筋筋膜性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、糖尿病性疼痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤炎症性疼痛および分娩関連痛を含むが、これらに限定されない。急性疼痛は、限定はされないが、急性外傷疼痛または手術後疼痛を含む。慢性疼痛は、限定はされないが、神経因性疼痛、関節痛、骨関節炎痛、関節リウマチ痛、骨格筋痛、歯痛、筋筋膜性疼痛、癌性疼痛、糖尿病性疼痛、内臓痛、筋肉痛、ヘルペス後神経痛、慢性骨盤痛、子宮内膜症痛、骨盤炎症性疼痛、および腰痛を含む。
本明細書で開示された薬学的組成物は、被験者に適切な投与形態を提供するために、薬学的に受容可能なビヒクルの適切な量で本明細書に開示されたプロドラッグを含む。
適切な医薬ビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。本発明の薬学的組成物はまた、必要ならば、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤の少量を含んでもよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が使用されてもよい。
薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥のプロセスにより製造され得る。薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を用いて、本明細書で開示される組成物および化合物を医薬的に使用されることができる製剤に加工することを促進する、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。
本発明の薬学的組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、散剤、徐放性製剤、坐薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または当業者に知られている使用に適した任意の他の形態を取り得る。いくつかの実施形態において、薬学的に受容可能なビヒクルはカプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄら、米国特許第５，６９８，１５５参照）。適切な医薬ビヒクルの他の例は、文献に記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照のこと）。
経口送達のための薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒剤、散剤、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液剤、またはエリキシル剤の形態であってもよい。経口で投与される組成物は、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー着色剤等の香味料、および保存料などの、１つ以上の任意の薬剤を含むことが可能である。さらに、錠剤またはピル形態のとき、組成物は胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるように被覆されることができ、それにより、長時間にわたる徐放性作用を提供する。経口組成物は、標準的なビヒクル（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム 、スクロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）、造粒剤、結合剤、および崩壊剤（交差架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩）などを含むことができる。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、活性成分の崩壊および放出が、口腔内、一般的には口腔粘膜を通して起こる、トローチまたはロリポップの形態である。これらの実施形態のために、緩衝剤が、薬剤または組成物の送達のための最適な環境を提供するために、また、使用されてもよい。付加的な成分は、例えば、甘味料、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤などを含んでもよい。
更なる他の実施形態において、薬学的組成物は、活性成分の崩壊および放出が舌下で起こり、本明細書で開示される組成物および／または化合物が口腔粘膜を通して吸収される、溶解舌下錠である。これらの実施形態において、緩衝剤は、また、薬剤それぞれの送達に対して最適な環境を提供するために使用されてもよい。付加的な成分には、例えば、甘味料、結合剤、希釈剤、崩壊剤などが含まれてよい。
本明細書で開示される化合物の経口投与に係わる方法は、また、徐放性を提供する多くの異なる投与形態で実施することができる。
いくつかの実施形態において、投与形態は、崩壊または拡散のとき、本明細書に開示される組成物および／または化合物が、長時間にわたり、好ましくは少なくとも６時間にわたり、更に好ましくは少なくとも８時間にわたり、そして、より更に好ましくは少なくとも１２時間にわたり、そして、最も好ましくは少なくとも２４時間にわたり、放出されるビーズを含む。ビーズは、本明細書で開示される化合物および薬学的に受容可能なビヒクル（任意の滑沢剤、抗酸化剤および緩衝剤などを含む）を含む中心の組成物またはコアを有してもよい。ビーズは、直径約１ｍｍから約２ｍｍの医薬製剤とし得る。個々のビーズは、本明細書で開示される化合物の用量を含んでもよい。いくつかの実施形態において、ビーズは、非交差架橋物質で形成され、胃腸管からのそれらの放出が促進される。ビーズは、時限放出プロファイルを与える、放出速度制御ポリマーで被覆されてもよい。
時限放出ビーズは、治療的に有効な投与のために、錠剤としてもよい。ビーズは、例えば、アクリル樹脂で被覆した複数のビーズを直接圧縮し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの賦形剤と混合することによりマトリックス錠剤とすることができる。錠剤の製造が文献（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｂｙ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１７ｔｈ Ｅｄ，Ｃｈ．９０，ｐｐ １６０３−１６２５（１９８５））に開示されているように、ビーズの製造は、当該分野で開示されている（Ｌｕ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９４，１１２，１１７−１２４；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｂｙ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１４ｔｈ ｅｄ，ｐｐ １６２６−１６２８（１９７０）；Ｆｉｎｃｈｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６８，５７，１８２５−１８３５；Ｂｅｎｅｄｉｋｔ，米国特許第４，０８３，９４９号）。
他の実施形態において、経口徐放性ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．３２１：５７４）。
更なる他の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（参照：「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）； Ｌａｎｇｅｒら、１９８３，Ｊ Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．２３：６１；Ｌｅｖｙら、１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５）。いくつかの実施形態において、ポリマー材料は、経口徐放性送達に使用される。このようなポリマーには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。他のセルロースエーテル類は（Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆ Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．１９８４，５（３）１−９）に記載されている。薬剤放出に影響する要因は当業者によく知られており、文献（Ｂａｍｂａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９７９，２，３０７）に記載されている。
更なる他の実施形態において、腸溶性コーティングされた製剤は、経口徐放性投与に使用することができる。コーティング剤には、例えば、ｐＨ依存性の溶解度を有するポリマー（つまり、ｐＨ−制御放出）、膨潤、溶解または浸食の遅いまたはｐＨ依存性の速度を有するポリマー（つまり、時間−制御放出）、酵素によって分解されるポリマー（つまり、酵素−制御放出）および圧力の増加によって破壊される堅い層を形成するポリマー（つまり、圧力−制御放出）を含む。
更なる他の実施形態において、薬物放出脂質マトリックスは、経口徐放性投与に使用することができる。例えば、本明細書に開示される組成物および／または化合物の固形微小粒子は、Ｆａｒａｈら、米国特許第６，３７５，９８７号およびＪｏａｃｈｉｍら、米国特許第６，３７９，７００号に開示されている脂質（例えば、ベヘン酸グリセリンおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリン）の薄い制御放出層でコーティングすることが可能である。脂質でコーティングされた粒子は、場合により、圧縮されて錠剤を形成することができる。徐放性経口投与に適した他の制御放出脂質系マトリックス物質は、Ｒｏｕｓｓｉｎらの米国特許第６，１７１，６１５号に開示されたポリグリコール化グリセリドを含む。
更なる他の実施形態では、ワックス類を経口徐放性投与に使用することができる。適切な徐放性ワックス類の例は、Ｃａｉｎらの米国特許第３，４０２，２４０号（カルナウバワックス、キャンデジラワックス（ｃａｎｄｅｄｉｌｌａ ｗａｘ）、エスパルトワックスおよびオウリキュリーワックス）；Ｓｈｔｏｈｒｙｎらの米国特許第４，８２０，５２３号（水素化植物油、蜜蝋、カルナウバワックス、パラフィン、キャンデリラ、オゾケライトおよびそれらの混合物）；Ｗａｌｔｅｒｓの米国特許第４，４２１，７３６号（パラフィンとカスターワックスの混合物）に開示されている。
更なる他の実施形態において、浸透圧送達系が経口徐放性投与に使用される（Ｖｅｒｍａら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２０００，２６：６９５−７０８）。いくつかの実施形態において、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）製のＯＲＯＳ（登録商標）システムが、経口徐放性送達デバイスのために使用される（Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，８４５，７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，９１６，８９９号）。
更なる他の実施形態において、制御放出システムは、本明細書に開示される組成物および／または化合物の標的の近傍に設置されることができ、したがって、全身投与の用量のほんの一部が必要とされる（参照：例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎの「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４））。他の制御−放出システムがＬａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３で検討されており、また使用されてもよい。
更なる他の実施形態において、投与形態は、ポリマー基材上にコーティングされた本明細書に開示の化合物を含む。ポリマーは、浸食性または非浸食性のポリマーであり得る。コーティングされた基材は、それ自体の上に折り重ねられ、２層薬物投与形態を提供し得る。例えば、本明細書で開示される化合物は、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカーボネートなどのポリマー上にコーティングすることができ、コーティングされたポリマーは、それ自体の上に折り重ねられ、２層積層投与形態を提供する。実施の際には、生分解性投与形態は、制御された速度で分解し、化合物を徐放期間にわたり分配する。生分解性ポリマーの例は、生分解性ポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭水化物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトカーボナート）、ポリ（アセチル）、ポリ（無水物）、生分解性ポリ（ジヒドロピラン）、およびポリ（ジオキシノン）からなる群から選択される一員を含み、これらは、当該分野（Ｒｏｓｏｆｆ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｃｈａｐ．２，ｐｐ．５３−９５（１９８９）；Ｈｅｌｌｅｒらの米国特許第３，８１１，４４４号；Ｍｉｃｈａｅｌｓの米国特許第３，９６２，４１４号；Ｃａｐｏｚｚａの米国特許第４，０６６，７４７号；Ｓｃｈｍｉｔｔの米国特許第４，０７０，３４７号；Ｃｈｏｉらの米国特許第４，０７９，０３８号；Ｃｈｏｉらの米国特許第４，０９３，７０９号）で知られている。
他の実施形態において、投与形態は、ポリマーを通して拡散することによって、または細孔を通して流動することによって、またはポリマーマトリックスの破裂によって、薬物（複数可）を放出するポリマー中に取り込まれている、本明細書に開示される化合物を含む。薬物送達ポリマー投与形態は、ポリマーの中または上に均一に含まれる１０ｍｇから２５００ｍｇの濃度を含む。投与形態は、用量送達の開始時に、少なくとも１つの露出した表面を含む。非露出表面は、存在する場合、薬物（複数可）の通過に対して非浸透性の薬学的に受容可能な物質でコーティングされる。投与形態は、当該分野で公知の手順によって製造され得る。投与形態を提供する１例としては、ポリエチレングリコールなどの薬学的に受容可能な担体を、上昇した温度（例えば、３７℃）で、本明細書で開示される組成物および／または化合物の既知用量と混合し、それをシラスティック医療用等級エラストマーに、例えばオクタン酸塩などの架橋剤と一緒に添加し、その後型中で成形することを含む。このステップはそれぞれの任意の連続層のために繰り返される。システムを約１時間固定し、投与形態を提供する。投与形態を製造するための代表的なポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸ポリビニル、ポリメチルアクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリアルギネート、ポリアミドおよびポリシリコンで代表される、オレフィンおよびビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマー、およびシリコンポリマーからなる群から選択される１員を含む。ポリマーおよびそれらを製造するための手順は、当該分野で報告されている（Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ １９９０，３１，１１８７−１２３１；Ｒｏｅｒｄｉｎｋら、Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ １９８９，９，５７−１０；Ｌｅｏｎｇら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９８７，１，１９９−２３３；Ｒｏｆｆら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ １９７１，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｈｉｅｎら、米国特許第３，９９２，５１８号）。
他の実施形態において、投与形態は複数の小さなピルを含む。短時間放出ピルは、２４時間までの延長された時間に渡って、徐放性薬物送達プロファイルを達成するための、様々な時間による投与を提供する多くの個々の用量を提供する。マトリックスは、多糖類、寒天、アガロース、天然ゴム、アルギン酸アルカリ塩（アルギン酸ナトリウムを含む）、カラギーナン、フコイダン、フルセララン、ラミナラン、イバラノリ属（ｈｙｐｎｅａ）、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、および親水性コロイドからなる群から選択される親水性ポリマーを含む。親水性マトリックスは、４から５０の複数の小さいピルを含み、小さいピルのそれぞれには、１０ｎｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、５．０ｍｇ、その他からの用量集団を含む。小さいピルは、０．００１ｍｍから１０ｍｍまでの厚さの放出速度制御壁を含み、薬物（複数可）の時限放出を提供する。代表的な壁形成物質は、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリルおよびトリデン酸グリセリルからなる群から選択されるトリグリセリルエステルを含む。他の壁形成物質は、酢酸ポリビニル、フタレート、メチルセルロースフタレートおよび微細孔オレフィンを含む。小さいピルを製造する手順は、Ｕｒｑｕｈａｒｔらの米国特許第４，４３４，１５３号；Ｕｒｑｕｈａｒｔらの米国特許第４，７２１，６１３号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓの米国特許第４，８５３，２２９号； Ｂａｒｒｙの米国特許第２，９９６，４３１号；Ｎｅｖｉｌｌｅの米国特許第３，１３９，３８３号；Ｍｅｈｔａの米国特許第４，７５２，４７０号に開示されている。
他の実施形態において、投与形態は、本明細書で開示される化合物を含む治療組成物を囲む半透性壁を含む、浸透圧性の投与形態を含む。被験者での使用において、均質な組成物を含む浸透圧性の投与形態は、半透性壁を横切る濃度勾配に応じて、半透性壁を介して投与形態中に液体を吸収する。投与形態中の治療組成物は、浸透圧の相違を進展させ、それにより、治療組成物は２４時間までの（または、ある場合は３０時間までの）長時間に渡り、投与形態の出口を通り投与され、制御された徐放性を提供する。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは反対に、本質的に０次送達を提供することができる。
他の実施形態において、投与形態は、別の浸透圧投与形態を含み、それは、区画を囲む壁（液体の通過に対し透過性であり、区画内に存在する本明細書で開示される化合物の通過に対して実質的に透過性でない、半透性のポリマー組成物を含む壁）；区画内の薬物含有層組成物；液体を吸収し、吸い上げてサイズを膨張させ、投薬形態から薬物組成物層を押し出すための浸透圧製剤を含む区画内のヒドロゲル押出層組成物；および組成物を放出するための壁内の少なくとも１つの通路を含む。本方法は、本明細書に開示される化合物を、押出層を膨張させる半透性壁の透過性および半透性壁を横切る浸透圧によって決定される液体吸収速度で、半透性壁を介して液体を吸収することによって送達し、よって、本明細書で開示される化合物を、出口の通路を介して投与形態から被験者へ、長時間（２４または３０時間までに及ぶ）に渡って送達する。ヒドロゲル層組成物は、例えば、重量平均分子量１，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量２，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量４，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量５，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量７，０００，０００のポリエチレンオキシド、および重量平均分子量１，０００，０００から８，０００，０００のポリプロピレンオキシドからなる群から選択される、重量平均分子量１，０００，０００から８，０００，０００のポリアルキレンオキシドからなる群から選択される１員などのヒドロゲルの１０ｍｇから１０００ｍｇ；または例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウムなどの、重量平均分子量１０，０００から６，０００，０００のアルカリカルボキシメチルセルロースの１０ｍｇから１０００ｍｇを含むことができる。ヒドロゲル膨張層は、本製品中、０．０ｍｇから３５０ｍｇ；本製品中、重量平均分子量７，５００から４，５００，００のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースまたはヒドロキシペンチルセルロース）の０．１ｍｇから２５０ｍｇ；塩化ナトリウム、塩化カリウム、酸性リン酸カリウム、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、スクロース、グルコースおよびソルビトールからなる群から選択される浸透剤の１ｍｇから５０ｍｇ；酸化第２鉄などの着色剤の０から５ｍｇ；本製品中、０ｍｇから３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピペンチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロプロピルブチルセルロース（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）からなる群から選択される、平均数分子量９，０００から２２５，０００のヒドロキシプロピルアルキルセルロースの０．１ｍｇから３０ｍｇ；アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、プロピルヒドロキシベンゾエート、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンＥ、レシチンおよびエタノールアミンからなる群から選択される抗酸化剤０．００から１．５ｍｇ；およびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪族、脂環式または芳香族酸の塩の混合物および脂肪族、脂環式または芳香族酸からなる群から選択される滑沢剤の０．０ｍｇから７ｍｇを含む。
浸透圧投与形態において、半透性壁は、液体の通過に対して透過性であり、本明細書で開示されている化合物の通過に対して非透過性である組成物を含む。壁は非毒性であり、セルロースアクリレート、セルロースジアクリレート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテートおよびセルローストリアセテートからなる群から選択されるポリマーを含む。壁はセルロースの壁形成ポリマーの７５ｗｔ％（重量パーセント）から１００ｗｔ％を含み；または壁は、ポリエチレングリコールの０．０１ｗｔ％から８０ｗｔ％、またはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）からなる群から選択されるセルロースエーテルの１ｗｔ％から２５ｗｔ％を更に含むことができる。壁を含む全ての成分の全体の重量％は、１００ｗｔ％に等しい。内部区画は、薬物含有組成物を単独または膨張性のヒドロゲル組成物と一緒に積層された位置に含む。区画の中の膨張性ヒドロゲル組成物は、半透性膜を介して液体を吸収することにより容積を増大させ、ヒドロゲルは膨張し、区画の中の空間を占拠し、それにより薬物組成物が投与形態から押し出される。本明細書で開示される化合物の時間をかけて被験者への放出のために投与形態が作用する過程で、治療層および膨張層はともに作用する。投与形態は、投与形態の外側と内部の区画を連通する壁の中の通路を含む。浸透圧を動力源とした投与形態は、投与形態からの薬物を被験者に、約２４時間までに渡る期間、０次放出速度で送達するために調製することができる。
本明細書で使用される表現「通路」は、投与形態の区画から本明細書に開示される化合物の定量的な放出のために適した手段および方法を含む。出口手段は、少なくとも１つの通路を含み、それは開口部、穴、すき間、微細孔、多孔性要素、中空糸、キャピラリー管、通路、多孔性のオーバーレイ、または本明細書に開示される化合物の浸透圧性の制御放出を提供する多孔性要素を含む。通路は、少なくとも１つの制御放出寸法の通路を生み出すために使用する液体環境において、壁から浸食され、溶出される物質を含む。通路または多数の通路を形成するために好適な代表的な物質は、壁中で溶出性のポリ（グリコリック）酸またはポリ（ラクチック）酸のポリマー、ゼラチンのフィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、溶出性の多糖類、塩、および酸化物を含む。微細孔通路、または１つ以上の微細孔通路は、ソルビトールなどの溶出可能な化合物を壁から溶出させることにより形成できる。通路は、投与形態からの組成物および／または薬物の定量的放出のための、円形、三角形、四角形および楕円形などの制御放出寸法を有する。投与形態は、壁の単一の表面上または１つ以上の壁の表面上で空間的に離れた関係で１つ以上の通路と共に構築することができる。「液体環境」なる表現は、胃腸管を含むヒト患者での、水性液体または生物学的な液体を意味する。通路および通路形成のための装置は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，８４５，７７０号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第３，９１６，８９９号；Ｓａｕｎｄｅｒｓらの米国特許第４，０６３，０６４号；Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第４，０８８，８６４号およびＡｙｅｒらの米国特許第４，８１６，２６３号に開示されている。溶出により形成される通路は、Ａｙｅｒらの米国特許第４，２００，０９８号およびＡｙｅｒらの米国特許第４，２８５，９８７号に開示されている。
投与頻度を減らし、被験者に対する利便性を向上させ、被験者の服薬遵守を向上させるために、徐放性経口投与形態は（徐放性投与形態の特定の形態にかかわらず）、好ましくは、患者の血中において、本明細書で開示される化合物の治療濃度を、少なくとも約６時間に渡って、より好ましくは、少なくとも約８時間に渡って、さらに好ましくは、少なくとも約１２時間に渡って、そして、最も好ましくは、少なくとも約２４時間に渡って、提供する。
例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤に対して、適切な担体、賦形剤または希釈剤は、水、生理食塩水、アルキレングリコール類（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコール）油類、アルコール類、ｐＨ４からｐＨ６の間の弱酸性緩衝液（例えば、約５ｍＭから約５０ｍＭの間の酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などを含む。更に、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチン類などが添加されてもよい。
噴霧器、液体スプレーデバイスおよびＥＨＤエアロゾルデバイスでの使用に適した液体薬物製剤は、典型的には、例えば、液体（例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボン）などの薬学的に受容可能な担体と共に、本明細書で開示される化合物を含む。場合によっては、他の物質が、本明細書で開示される組成物および／または化合物の溶液または懸濁液のエアロゾルの性質を変えるために添加されてもよい。いくつかの実施形態においては、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアロゾルデバイスでの使用に好適な液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する他の方法は、当業者に公知である（Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，５５６，６１１号）。 局所投与のために、本明細書で開示される化合物は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液、その他として、当該分野で周知のように製剤化され得る。
口腔投与のために、本明細書で開示される化合物は、従来の方法で製剤化された、錠剤、トローチ剤、ロリポップなどの形態を取り得る。
本明細書で開示される化合物は、また、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む坐薬または保持浣腸薬などの直腸内用または膣内用組成物に製剤化され得る。
全身性製剤には、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下または腹腔内注射などの注射による投与のために設計されたもの、並びに、経皮、経粘膜、経口、または経肺投与のために設計されたものが含まれる。全身性製剤は、気道粘膜の粘膜繊毛クリアランスを改善または粘膜粘度を低減する更なる活性薬剤と組み合わされて調製され得る。これらの活性薬剤には、限定はされないが、ナトリウムチャネルブロッカー、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質を含む。
注射のために、本明細書で開示される化合物は、例えば、ハンクス液、リンゲル液、生理的食塩水緩衝液などの生理的に相容性の緩衝剤などの水溶液に、または表面活性化剤（または湿潤剤または界面活性剤）と一緒に、またはエマルジョン（油中水型または水中油型エマルジョンとして）の形態に製剤化され得る。適切な表面活性化剤には、特に、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン性薬剤を含む。表面活性化剤を有する組成物は、０．０５および５％の間の表面活性化剤または０．１および２．５％の間の表面活性化剤を含み得る。溶液は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含み得る。あるいはまた、本明細書で開示される化合物は、例えば、滅菌された、発熱性物質を含まない水などの適切なビヒクルで構築するために、使用前には粉末形態であってよい。
適切なエマルジョンは、商業的に入手可能な脂質エマルジョンを用いて調製され得る。組み合わせ（または単一成分）が、混合前エマルジョン組成物中に溶解されているか、あるいはまた、油（例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）に溶解され、そして、エマルジョンがリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）および水を混合して形成され得る。他の成分、例えば、グリセリンまたはグルコースが、エマルジョンの等張性を調整するために、添加され得ることも、理解される。適切なエマルジョンは、典型的には、油を２０％まで、例えば、５および２０％の間で含み得る。ある実施形態では、ＥＤＴＡは保存剤として添加される。
上記記載の製剤に加えて、本明細書で開示される化合物は、また、デポ製剤として製剤化され得る。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与され得る。したがって、例えば、本明細書で開示される化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化され得る。
病気の治療および／または予防に用いられるとき、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、単独で、または本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物を含む他の薬剤と一緒に投与され得る。本明細書に開示される化合物は、それ自体でまたは薬学的組成物として投与または適用され得る。特定の薬学的組成物は、当業者によく知られているように、所望の投与方法に依存する。
本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、静脈内ボーラス投与、持続的静脈注入、経口錠剤、経口カプセル、経口用液、筋肉内注射、皮下注射、経皮吸収、頬側吸収、鼻腔吸収、吸入、舌下、脳内、膣内、直腸内、局所、とりわけ耳、鼻、眼、または皮膚に、または当業者に知られる他の都合の良い方法によって投与され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、徐放性経口投与形態を含む、徐放性投与形態を介して送達される。投与は、全身的または局所的とすることができる。多様な送達システムが知られ（例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセル、「患者制御無痛覚」薬物送達システムなど）、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物を投与するために用いることができる。
本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、また、吸入により肺に直接投与され得る。吸入による投与のために、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、多くの異なるデバイスによって肺へ好都合に送達され得る。例えば、適切な低沸点推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を含む缶を利用する、定量噴霧式吸入器「ＭＤＩ」が、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物の送達に使用され得る。
あるいはまた、ドライパウダー式吸入器「ＤＰＩ」デバイスが、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物の投与のために使用され得る（参照：例えば、Ｒａｌｅｉｇｈら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９９，４０，３９７）。ＤＰＩデバイスは、典型的には、ガスを爆発させ、乾燥粉末の雲状のものを容器内に生成させ、そして患者により吸入されることができるというメカニズムを使用する。一般的な変化は、多数の用量のＤＰＩ（ＭＤＤＰＩ）システムであり、１治療用量を超える送達が可能である。例えば、吸入器または吸入装置内の使用のために、ゼラチンのカプセルやカートリッジが製剤化されることができ、本明細書で開示される組成物および／または化合物の粉末混合物およびこれらのシステムのためのラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含む。
本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物を送達するために用いられ得るデバイスの他の種類は、例えば、Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡから供給される液体スプレーデバイスである。液体スプレーシステムは、非常に小さいノズル穴を用い、液体薬物製剤をエアロゾル化し、そして直接吸入させることができる。
ある実施形態では、噴霧器デバイスが、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物を送達するために使用される。噴霧器は、例えば、容易に吸入される微粒子を形成するために超音波エネルギーを用いることにより、液体薬物製剤からエアロゾルを形成する（例えば、Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８０，Ｓｕｐｐｌ．２，９６；Ａｒｍｅｒらの米国特許第５，９５４，０４７号；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９５０，６１９号；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，９７０，９７４号）。
更なる他の実施形態において、電気流体力学（ＥＨＤ）エアロゾルデバイスが、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物の送達に使用される。ＥＨＤエアロゾルデバイスは、電気エネルギーを用い、液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化する（参照：例えば、Ｎｏａｋｅｓらの米国特許第４，７６５，５３９号；Ｃｏｆｆｅｅの米国特許第４，９６２，８８５号；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開番号ＷＯ９４／１２２８５；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開番号ＷＯ９４／１４５４３；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開番号ＷＯ９５／２６２３４；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開番号ＷＯ９５／２６２３５；Ｃｏｆｆｅｅの国際公開番号ＷＯ９５／３２８０７）。本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物の肺の中への送達の他の方法は、当業者に公知であり、そして本開示の範囲内である。
経皮デバイスが、また、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物を送達するのに使用することができる。いくつかの実施態様において、経皮デバイスは、マトリックス型の経皮デバイスである（Ｍｉｌｌｅｒらの国際公開番号ＷＯ２００４／０４１３２４）。他の実施形態において、経皮デバイスは、多重ラミネート経皮デバイスである（Ｍｉｌｌｅｒの米国特許出願第２００５／００３７０５９号）。
患者の病気の治療または予防に有効である本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物の量は、病状の特定の性質に依存するであろうし、当該分野で公知の標準的な臨床技術で決定することができる。投与される、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物の量は、当然のことながら、他の要因の中でも治療を受けている被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断に依存するであろう。
ある実施形態では、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、少なくとも１つの他の治療剤と併用療法で使用することができる。本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。例えば、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、別の治療剤（例えば、末梢性オピオイド拮抗剤、下剤、非オピオイド鎮痛薬などを含むが、これらに限定されない）と共に投与されてもよい。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物および／またはその薬学的組成物は、他の治療剤の投与の前または後に投与される。
１実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（Ｘは（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンである）の化合物、またはその塩、溶媒和物の水和物および式（Ｉ）（Ｘは、例えばオキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネなどのフェノール性オピオイドである）の化合物、またはその塩、溶媒和物の水和物、ならびに薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
材料と方法の両方に関して多くの修正が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者にとって明らかであろう。したがって、本実施形態は、例示的であり、制限的なものではないことを考慮すべきであり、本発明は、本明細書に記載された詳細事項に限定されるものではなく、許された請求項の範囲と均等物の範囲内で修正され得るものである。
本明細書で引用された刊行物および特許の全ては、引用によりそれらの全てが取り込まれる。
以下の実施例は、本発明を説明する。
実施例では、以下の省略形が使用される：−
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；およびＢｏｃＧｌｙＯＳｕ：Ｎ−（Ｎ−α−グリシニルオキシ）スクシンイミド
調製１
Figure 2009538348
 ＢｏｃＡｒｇ（ｄｉＢｏｃ）ＯＨ（Ｂａｃｈｅｍ、０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（０．６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と混合した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を１０分間攪拌し、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＢｚ（０．２８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に加えた。ＤＩＥＡ（０．４ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を添加して塩基性に調節した。混合物を２時間攪拌して、５％クエン酸水溶液４０ｍｌに注いだ。生成物をエチルエーテルと酢酸エチルの２０ｍｌ（５：１）で抽出した。有機層を水、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して除き、表示された生成物０．６５ｇ（９８％）得た。
調製２
Figure 2009538348
 調製１の生成物（０．６５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解した。それからＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０．３２ｇ）を加え、混合物を水添（１気圧、２４時間）した。次いで、得られた混合物を触媒から濾過し、溶媒を蒸発させて除去した。残渣を高真空下でさらに２時間乾燥して表示された生成物の０．５２５ｇ（９９％）を得た。
調製３
Figure 2009538348
 ヒドロモルフォン（０．２１ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁した。次いで、ジクロロメタン（３ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロカルボナート（０．１６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を２時間超音波処理し、次の工程で使用される表示された生成物のストック液を得た。
調製４
Figure 2009538348
 調製２の生成物（０．２１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を調製３の生成物（ストック液、３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを調節した。次に、反応混合物を６時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発し、残渣をジエチルエーテル−酢酸エチル混合物（３：１、１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌで４回洗浄した。次いで、有機層を水（１０ｍｌ）で３回、塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、溶媒を蒸発して表示された生成物０．２８ｇ（８７．５％）を得た。
実施例１
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 調製４の生成物（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の１：１混合物（６ｍｌ）に溶解した。次いで、反応混合物を６時間攪拌した。その後、溶媒を真空下蒸発して除き、残渣をエチルエーテル（１０ｍｌ）で粉末化した。沈殿物が生成し、これを濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で４回洗浄し、乾燥窒素ガス気流で乾燥して粗生成物（０．２６ｇ）を得た。粗生成物の一部（０．１４ｇ）を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル勾配）により精製して表示化合物（０．０３１ｇ、２９％）を得た。
質量スペクトル：計算値：５４１．３、実測値５４２．４。
調製５
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕ（０．０３７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中、実施例１の生成物（０．１２ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。次いでトリエチルアミン（０．０４８ｍｌ、０．２７２）ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた溶液を２時間攪拌した。その後、溶媒を高真空下で蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｍｌ）で粉末化して表示化合物（０．１２５ｇ、１００％）を得た。
実施例２
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−グリシニルアルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 調製５の生成物を実施例１の方法に従って脱保護して粗生成物を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して表示化合物（０．０１５ｇ、１６％）を得た。質量スペクトル：計算値：５９８．３、実測値５９９．１。
実施例３
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕの代わりに無水酢酸を使用して、調製５および実施例２の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５８３．３、実測値５８４．４。
実施例４
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−ｔ−ブタノイルアルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕの代わりに塩化ｔ−ブタノイルを使用して、調製５および実施例２の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：６２５．４、実測値６２６．８。
実施例５
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−ベンゾイルアルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕの代わりに塩化ベンゾイルを使用して、調製５および実施例２の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：６４５．３、実測値６４６．７。
実施例６
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’−ピペロニル−２−アルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕの代わりに塩化ピペロニルを使用して、調製５および実施例２の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：６８９．３、実測値６９０．４。
実施例７
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−リジニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＡｒｇ（ｄｉＢｏｃ）ＯＨの代わりにＢｏｃＬｙｓ（Ｂｏｃ）ＯＨを使用して、調製１から４および実施例１の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５１３．３、実測値５１４．２。
実施例８
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−リジニル（メチル）アミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＢｚの代わりにＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃｂｚを使用して、実施例７の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５２７．３、実測値５２８．２。
実施例９
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アルギニル（メチル）アミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＢｚの代わりにＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＢｚを使用して、調製１から４および実施例１の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５５５．３、実測値５５６．３。
実施例１０
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−グルタミルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＡｒｇ（ｄｉＢｏｃ）ＯＨの代わりにＢｏｃＧｌｕ（ＯＢｕｔ）ＯＨを使用して、調製１から４および実施例１の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５１４．２、実測値５１５．３。
実施例１１
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アスパルタミルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＡｒｇ（ｄｉＢｏｃ）ＯＨの代わりにＢｏｃＡｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＳｕを使用して、調製１から４および実施例１の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５００．２３、実測値５０１．５。
実施例１２
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チロシニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＡｒｇ（ｄｉＢｏｃ）ＯＨの代わりにＢｏｃＴｙｒ（ＯｔＢｕ）ＯＨを使用して、調製１から４および実施例１の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５４８．２６、実測値５４９．３。
参考例１
Figure 2009538348
 Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＢｚの代わりにＣｂｚピペリジンを使用して、調製１から４および実施例１の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５５３．３、実測値５５４．５。
調製６
Figure 2009538348
 オキシモルフォン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に懸濁した。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロカルボナート（０．１０５ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を２時間超音波処理し、次の工程で使用される表示された生成物のストック液を得た。
調製７
Figure 2009538348
 先に記述した調製２の生成物（０．２６５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を調製６の生成物（ストック液、８ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）に加えた。次いでｐＨは、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて調節した。反応混合物は、それから４時間攪拌した。その後、溶媒は真空下で蒸発し、残渣をジエチルエーテル−酢酸エチル混合物（３：１、１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌで４回洗浄した。次いで、有機層を水（１０ｍｌ）で３回、塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を蒸発して除去して表示された生成物０．３９ｇ（９０％）を得た。
実施例１３
オキシモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 調製７の生成物（０．３９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の１：１混合物（６ｍｌ）に溶解した。次いで、反応混合物を６時間攪拌した。その後、溶媒を真空下蒸発して除き、残渣をエチルエーテル（１０ｍｌ）で粉末化した。沈殿物が生成し、これを濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で４回洗浄し、乾燥窒素ガス気流で乾燥して粗生成物（０．４６ｇ）を得た。粗生成物の一部（０．０６ｇ）を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル勾配）により精製して表示化合物（０．０３５ｇ、９０％）を得た。質量スペクトル：計算値：５５７．３、実測値５５８．０。
調製８
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕ（０．０６５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を実施例１３の粗生成物（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）攪拌溶液に加えた。次いでトリエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．４８）ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた溶液を２時間攪拌した。その後、溶媒を高真空下で蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｍｌづつ３回）で粉末化して表示化合物（０．１６４ｇ、７９％）を得た。
実施例１４
オキシモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−グリシニルアルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 調製８の生成物を実施例１３の方法に従って脱保護して粗生成物を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して表示化合物（０．０５５ｇ、４４％）を得た。質量スペクトル：計算値：６１４．３、実測値６１５．４。
実施例１５
オキシモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ）エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕの代わりに無水酢酸を使用して、調製８および実施例１４の方法に従って製造した。質量スペクトル：計算値：５９９．３、実測値６００．４。
調製９
Figure 2009538348
 調製９の生成物は、モルヒネをオキシモルフォンの代わりに使用して調製７の方法に従い合成され、調製１０で使われた表示生成物のストック液を得た。
調製１０
Figure 2009538348
 調製１０の生成物は、調製１２の方法に従い合成されて、表示生成物０．８５ｇ（９２％）を得た。
実施例１６
モルヒネ（ＭＭｏｒｐｈｉｎｅ）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アルギニルアミノ））エチルカルバマート
Figure 2009538348
 実施例１６の生成物は、実施例１３の方法に従って合成されて粗生成物（０．９３ｇ）を得た。粗生成物の一部（０．０８ｇ）を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル勾配）により精製して表示化合物（０．０４３ｇ、４５％）を得た。質量スペクトル：計算値：５４１．６、実測値５４２．６。
調製１１
Figure 2009538348
 調製１１の生成物は、調製１３の方法に従い合成され、表示化合物（０．１８ｇ、８４％）を得た。
実施例１７
モルヒネ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−グリシニルアルギニルアミノ））エチルカルバマート
Figure 2009538348
 調製１１の生成物を実施例１３の方法に従って脱保護して粗生成物を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して表示化合物（０．０３６ｇ、４０％）を得た。質量スペクトル：計算値：５９８．７、実測値５９９．６。
実施例１８
モルヒネ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバマート
Figure 2009538348
 ＢｏｃＧｌｙＯＳｕの代わりに無水酢酸を使用して、調製８および実施例１４の方法に従って製造し、精製した。質量スペクトル：計算値：５８３．７、実測値５８４．５。
調製１２
ナルトレキソンの遊離塩基は、米国特許第４１７６１８６号に記載されたプロトコルに類似したプロトコルに従って製造された。
（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンは、ＷＯ２００６１２７８９９に記載されたプロトコルに類似したプロトコルに従って製造された。
Figure 2009538348
 ナルトレキソン（０．３４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロカルボナート（０．２１２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。次に、反応混合物を２時間超音波処理し、次の工程で使用された表示生成物のストック液を得た。
調製１３
Figure 2009538348
 調製１２の生成物（ストック液、１５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）をベンジル２−（メチルアミノ）エチルカルバマート塩酸塩０．２６５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌジメチルホルムアミド溶液に加えた。次いでｐＨは、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて調節した。反応混合物は、それから２時間攪拌した。その後、溶媒は真空下で蒸発し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌで４回洗浄した。次いで、有機層を水（１０ｍｌ）で３回、塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を蒸発して除去して表示された生成物０．４２５ｇ（７４％）を得た。質量スペクトル：計算値：５７５．２６、実測値５７６．４。
調製１４
Figure 2009538348
 調製１３の生成物（０．４２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン５ｍｌに溶解した。ヨウ化メチル（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物は３日間８５℃で蓋をしたチューブ内で加熱した。溶媒を蒸発して除去した。次いで、残渣をメタノール１０ｍｌに溶解し、陰イオン交換樹脂４ｇ（Ｃｌ−型）（ＤＯＷＥＸ １ｘ２−２００）のカラムに充填した。塩化物塩は、メタノール５０ｍｌを使ってカラムから溶出した。次いで、溶液を１０ｍｌ容量に蒸発して、シリカゲル２ｇと混合した。それから残存する溶媒を蒸発し、残留する乾燥粉末をシリカゲルのカラムに注入した。残存する出発化合物は、それからジクロロメタン／メタノール中１Ｍアンモニア（９５：５）溶液で溶出した。生成物は、それから、ジクロロメタン／メタノール中１Ｍアンモニア（７０：３０）で溶出し、表示化合物０．１２５ｇ（２７％）を得た。
実施例１９
Figure 2009538348
 調製１４の生成物（０．１２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解した。次いで、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃から５℃で加えた。その後、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空下、除去した。３Ｎ塩化水素水溶液１０ｍｌを残渣と混合し、混合物を１６時間攪拌した。真空下、水を蒸発させた後、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル勾配）により精製して表示化合物（０．０３２ｇ、３０％）を得た。質量スペクトル：計算値：４５６．２５、実測値４５６．４。
調製１５
Figure 2009538348
 調製１５の生成物は、ＢｏｃＬｙｓ（Ｂｏｃ）ＯＨを使用して、調製１の方法に従って製造され、表示化合物を収率７４％で得た。
調製１６
Figure 2009538348
 調製１６の生成物は、調製１５の生成物を使用して、調製２の方法に従って製造され、表示化合物を収率９５％で得た。
調製１７
Figure 2009538348
 調製１７の生成物は、調製１６の生成物を使用して、調製１２の方法に従って製造され、表示化合物を収率６６％で得た。
調製１８
Figure 2009538348
 調製１４の方法に従って製造された。収率１６％。
実施例２０
Figure 2009538348
 実施例１の方法に従って製造された。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル勾配）により精製して表示化合物（３３％）を得た。質量スペクトル：計算値：５８４．３、実測値５８４．５。
試験化合物の評価のためのプロトコル
１ａ。「キッチン」試験
酢酸（酢）や重炭酸ナトリウム（重曹）などの容易に入手可能な家庭で使う化学製品の存在下、化合物の安定性は、以下の「キッチン」試験で証明することができる。
試験化合物０．５ｍｇを可能な家庭用の化学製品に相当する以下の溶液の各１ｍｌに溶解する：３０％酢酸水溶液；５０％エタノール水溶液および重炭酸ナトリウム（重曹）の飽和水溶液。各溶液は室温で２０から２４時間保ち、それから８５℃で２０から２４時間加熱する。ヒドロモルフォン放出と一般的な安定性は、分析用ＨＰＬＣによってモニターされる。２０時間後にヒドロモルフォン濃度が出発原料または他の分解生成物の１０％を超えないならば、化合物はこの試験に合格したと見なされる。
本明細書に例示される化合物は、この試験に合格した。
１ｂ。「活性化された」プロドラッグからの親薬物の制御放出の証明
インビトロでの証明
プロドラッグからの親薬物（例えばヒドロモルフォン）の制御放出は、表１に示されたいくつかの化合物の合成、およびインビトロ試験により証明された。化合物Ａ、およびＣは、「活性化された」プロドラッグの例であり、それによって分子内環化放出シーケンスを伴う動力学の特定の評価を可能にするために、酵素切断可能な活性基が省略されている。前述のとおり、分子内環化放出シーケンスは、親薬物の放出を伴う環状尿素の同時形成をもたらす。
これらの化合物のこれらの放出動力学はｐＨを増加させて水溶液で評価された。これらの反応の経過中でのヒドロモルフォンの遊離は、ＬＣ−ＭＳ分析によって確認された。化合物Ｄは、求核性窒素原子を有する分子の興味ある例であるが、それは環状ピペラジン環によって課された構造的な制限により分子内の環化放出反応を経ることができなくされる（つまり、それは、窒素上の孤立電子対のカルバマート部分のカルボニル炭素への求核的反応に必要な配座を取ることができない）。分子内環化−放出反応のために必要な構造的特徴の更なる例は、分子がその「活性化されていない」形態（つまり、今度は、アシル化された窒素原子上の孤立電子対が、カルバマートに対する求核的攻撃には利用できない）であることを表す化合物Ｂによって提供される。分子内環化−放出反応は、プロトン化を経由する求核性窒素原子の非活性化によって低いｐＨで抑制される点に注目することは興味深い。
これらのデータは、親薬物分子の分子内環化−放出において、スペーサーと「活性化された」求核性窒素の機能的な役割を確認する。
（表１ 水溶液中でのプロドラッグからのヒドロモルフォンの遊離）
Figure 2009538348
 インビボでの証明
インビボでのプロドラッグからの親薬物の生成を調べるために、表２で示される化合物を合成し、ラットに静脈内投与した。投与後、ヒドロモルフォンの血漿濃度が実験の部で記述されたようにして測定された。化合物Ａ、およびＢは、「活性化された」プロドラッグの例であり、それによって分子内環化放出シーケンスを伴う動力学の特定の評価を可能にするために、酵素切断可能な活性基が省略されている。前述のとおり、分子内環化放出シーケンスは、親薬物の放出を伴う環状尿素の同時形成をもたらす。
これらの薬物がラットに投与されるとき、ヒドロモルフォンが遊離される。化合物Ｃは、求核性窒素原子を有する分子の興味ある例であるが、それは環状ピペラジン環によって課された構造的な制限により分子内の環化放出反応を経ることができなくされる（つまり、それは、窒素上の孤立電子対のカルバマート部分のカルボニル炭素への求核的反応に必要な配座を取ることができない）。この化合物をラットに投与した場合、ヒドロモルフォンは検出されない。化合物Ｄは、酵素切断可能な保護基がピペラジン窒素に結合しているプロドラッグの例である。この分子は、カルバマート部分の直接的な酵素媒介による加水分解の可能性を評価するために調べられた。データは、このプロセスがインビボでは起こらないことを示す。興味深いことに、化合物Ｄがラットに投与されると、化合物Ｃが形成されて、ヒドロモルフォンは遊離されず、このように、記述されたプロドラッグのインビボでの「活性化」に対する更なる証拠を提供する。
（表３ ラットでの静脈内投与後のプロドラッグからのヒドロモルフォンの遊離）
Figure 2009538348
 ２．インビトロでのヒトμ−オピオイド受容体結合アッセイ
この試験は、ヒドロモルフォンと比較したμ−オピオイド受容体に対する試験化合物の親和性を測定する。
一般的な手順：
一般的な手順は、Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｂ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｐｅｒｓｃｉｏ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｗｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，ＣＡ．ａｎｄ ＵｈＩ，Ｇ．Ｒ．（１９９４）．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３３８：２１７−２２２により記述されたプロトコルに従う。
アッセイ：μ−オピオイド受容体
起源：ヒト組み換え体（ＨＥＫ−２９３細胞）
対照化合物：［ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ５−ｏｌ］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）
放射性リガンド：［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（０．５ｎＭ）
非特異的リガンド：ナロキソン（ｌ０ｕＭ）
インキュベーション：１２０分間、２２℃
検出方法：シンチレーション計数法．
結果の分析および表現：受容体に対する特異的結合は、全結合と非標識リガンドの過剰量の存在下で測定された非特異的結合との間の差として定義される。結果は、特異的結合の対照の％として、および試験化合物の存在下で得られた対照の特異的結合の存在する阻害として表される。ＩＣ５０値（対照の特異的結合の最大阻害の半分の阻害を引き起こすモル濃度）、およびヒル係数（ｎＨ）は、ヒル方程式曲線適合を用いて競合曲線の非線形回帰分析により測定された。
結果：表４
Figure 2009538348
 文献で得られたオピポイド類に関する構造活性相関と一致し、これらの代表的な分子のスクリーニングにより得られた上記の結果は、プロモイエティがヒドロモルフォンのフェノール残基に付加される場合、オピオイド効力の非活性化を証明している。
３．薬物動態学的データ
ラットへの静脈内投与後のヒドロモルフォンの血漿経時変化
静脈内投与：試験化合物を生理食塩水（２ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、頸静脈にカニューレ挿入された雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの尾静脈に注射した。１ｍｇ／ｋｇのヒドロモルフォン（ＨＭ）、０．５ｍｇ／ｋｇのオキシヒモルフォン（ＯＭ）、１ｍｇ／ｋｇのモルヒネ（ＭＲ）、および２ｍｇ／ｋｇのＮ−メチルナルトレキソン（Ｎ−ＭＴＸ）は、陽性対照として使用され、試験化合物は、親オピオイドと等価な用量（例えば１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇと等しい）で投与される。指定された時点で、血液を採取し、メタノール中にクエンチし、１４０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離した後、分析するまで−８０℃に保存する。サンプルは、ＡＢＩ３０００トリプル４重極質量分析計を使ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量化される。
経口投与：試験化合物は、生理食塩水（２０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、頸静脈にカニューレ挿入された雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに経口強制投与する。ＨＭ、ＯＭ、ＭＲの１０ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇでのＮ−ＭＴＸが、陽性対照として使用され、試験化合物は、親オピオイドとおよそ等価な用量（例えば、１０または２０ｍｇ／ｋｇと等しい）で投与される。指定された時点で、血液を採取し、メタノール中にクエンチし、１４０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離した後、分析するまで−８０℃に保存する。サンプルは、ＡＢＩ３０００トリプル４重極質量分析計を使ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量化される。
結果：
（表５ ラットでの静脈内投与後に血中に見られるヒドロモルフォン（ＨＭ）の最大濃度（Ｃｍａｘ））
Figure 2009538348
 （表６ ラットでの経口投与（ＰＯ）後に血中に見られるヒドロモルフォン（ＨＭ）の最大濃度（Ｃｍａｘ））
Figure 2009538348
 ヒドロモルフォンと比較して、本発明による化合物は、静脈内投与された場合、ヒドロモルフォンより低いＣｍａｘを与えるが、経口投与された場合は、ヒドロモルフォンと同様のＣｍａｘ値を示す。
（表７ ラットでの静脈内投与後に血中に見られるオキシモルフォン（ＯＭ）の最大濃度（Ｃｍａｘ））
Figure 2009538348
 （表８ ラットでの経口投与（ＰＯ）後に血中に見られるオキシモルフォン（ＯＭ）の最大濃度）
Figure 2009538348
 オキシモルフォンと比較して、本発明による化合物は、静脈内投与された場合、オキシモルフォンより低いＣｍａｘを与えるが、経口投与された場合は、オキシモルフォンと同様のＣｍａｘ値を示す。
（表９ ラットでの静脈内投与後に血中に見られるモルヒネ（ＭＲ）の最大濃度（Ｃｍａｘ））
Figure 2009538348
 （表１０ ラットでの経口投与（ＰＯ）後に血中に見られるモルヒネ（ＭＲ）の最大濃度）
Figure 2009538348
 モルヒネと比較して、本発明による化合物は、静脈内投与された場合、モルヒネより低いＣｍａｘを与えるが、経口投与された場合は、モルヒネと同様のＣｍａｘ値を示す。
（表１１ ラットでの経口投与（ＰＯ）後に血中に見られる（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン（Ｎ−ＭＴＸ）の最大濃度）注：前のプロドラッグの実施例（それは等モル濃度で投与された）と異なり、これらの化合物は、等質量（２０ｍｇ／ｋｇ）で投与された。
Figure 2009538348
 実施例１９の化合物（（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンの２級カルバマートであるプロドラッグ）は、本発明の１態様を記述し、それは、患者にフェノール性オピオイド拮抗剤、この場合では末梢的に活性なオピオイド拮抗剤の投与後、活性化された制御放出を提供する方法を具体化する。（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンと比較して、化合物は、経口投与されたとき、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンに比べて優れたＣｍａｘ値を与える。
図１。ラットでの経口（ＰＯ）投与後のＮ−ＭＴＸ産生の血漿濃度の経時変化。実線は、２０ｍｇ／ｋｇでのＮ−ＭＴＸ経口投与後の、Ｎ−ＭＴＸ血漿濃度を表す。点線は、２０ｍｇ／ｋｇでの実施例１９の経口投与後に産生されたＮ−ＭＴＸの血漿濃度を表す。
図２。ラットでのプロドラッグの経口（ＰＯ）投与後のヒドロモルフォンおよびＮ−ＭＴＸ産生の血漿濃度の経時変化。実線は、１０ｍｇ／ｋｇでの実施例３の経口投与後の、ヒドロモルフォン血漿濃度を表す。点線は、２０ｍｇ／ｋｇでの実施例１９の経口投与後のＮ−ＭＴＸの血漿濃度を表す。
図１により表わされる血漿経時変化を調べることにより、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンの有用性は、その劣った薬物動態学的プロファイル（例えば、経口での生物学的利用能）によって制限される可能性があることは明らかである。この制限は、改善された薬物動態学的プロファイル（例えば、経口での増加した生物学的利用能）を提供する実施例１９の化合物によって表わされるプロドラッグにより克服することができる。さらに、図２は、実施例３および１９の化合物によって表わされるプロドラッグアプローチが、それらを経口投与した場合に、オピオイドアゴニストおよびオピオイド拮抗剤のより高い、そしておそらくは賞賛的な血漿濃度が得られることを可能とすることを証明している。
イヌでの静脈内投与後のヒドロモルフォンの血漿経時変化
１５匹の雄のビーグル犬は、外来種動物の試験施設の集団から選択され、１群が３匹である５つの群に分けられた。動物は、健康状態チェックの事前調査の後で、スタッフ獣医により決定された許容される健康に基づき、研究に割り当てられた。動物は、各服用セッション前、一晩断食させ、そして、食物は服用セッションごとに服用の約４時間後に動物に与えた。すべての物質は、服用前には、乾燥条件下２２±５℃°で保存された。
静脈内投与
試験化合物は、静脈内投与のために、０．４ｍｇ／ｍＬ（０．４ｍｇ／ｋｇの最終用量）の標的濃度で、０．９％のＮａＣｌ中で調製された。ヒドロモルフォンは、静脈内投与のために、０．２および０．１ｍｇ／ｍ（０．１および０．２ｍｇ／ｋｇの最終用量）の目標濃度で、０．９％のＮａＣｌ中で調製された。
服用製剤サンプル（０．１５ｍＬ）は、服用前、濾過前および濾過後に、各静脈内製剤から採取された。すべての服用製剤サンプルは、分析されるまで−２０±５℃で保存された。試験化合物は、０．４ｍｇ／ｋｇの標的服用レベルと１ｍＬ／ｋｇの用量容積で末梢静脈に留置された一時的な経皮的カテーテルを通して投与された。動物は、１．５分間にわたってゆっくりとした静脈内ボーラスプッシュ注入を受けた。ヒドロモルフォンは、０．２ｍｇ／ｋｇの標的服用レベルと１ｍＬ／ｋｇの用量容積で同様に投与された。動物は、２分間にわたってゆっくりとした静脈内ボーラスプッシュ注入を受けた。静脈内投与後すぐに、カテーテルは、除去する前に、３ｍＬの生理食塩水を流して洗った。血液サンプル（０．５ｍＬ、全血、Ｌｉ−Ｈｅｐａｒｉｎ抗凝固剤）は、服用前および静脈内投与後２４時間までの特定の時点で採取された。すべてのサンプルは、末梢静脈の直接の静脈穿刺を通して採取され、メタノール中に急冷し、１４０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離され、分析まで−８０℃で保存された。サンプルは、ＡＢＩ３０００トリプル４重極質量分析計を使ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量化される。
経口投与
試験化合物は、経口投与のために、４ｍｇ／ｍＬ（４ｍｇ／ｋｇの最終用量）の標的濃度で、０．９％のＮａＣｌ中で調製された。ヒドロモルフォンは、経口投与のために、２ｍｇ／ｍＬおよび０．１ｍｇ／ｍ（２ｍｇ／ｋｇの最終用量）の目標濃度で、０．９％のＮａＣｌ中で調製された。経口製剤は、回転により調合されて、完全に溶解するために必要に応じて超音波処理された。服用製剤サンプル（０．１５ｍＬ）は、服用前に、各経口製剤から採取された。すべての服用製剤サンプルは、分析されるまで−２０±５℃で保存された。試験化合物は、４ｍｇ／ｋｇの標的服用レベルと１ｍＬ／ｋｇの用量容積で強制経口投与された。ヒドロモルフォンは、２ｍｇ／ｋｇの標的服用レベルと１ｍＬ／ｋｇの用量容積で強制経口投与された。経口投与後、強制給餌管を取り除く前にすぐに１０ｍＬの水で洗浄した。血液サンプル（０．５ｍＬ、全血、Ｌｉ−Ｈｅｐａｒｉｎ抗凝固剤）は、服用前に、および静脈内投与後２４時間までの特定の時点で採取された。すべてのサンプルは、末梢静脈の直接の静脈穿刺を通して採取され、メタノール中に急冷し、１４０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離され、分析まで−８０℃で保存された。サンプルは、ＡＢＩ３０００トリプル４重極質量分析計を使ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量化される。
結果：
（表１２ イヌでの静脈内投与（ＩＶ）後に血中に見られるヒドロモルフォン（ＨＭ）の最大濃度（Ｃｍａｘ））
Figure 2009538348
 （表１３ イヌでの経口投与（ＰＯ）後に血中に見られるヒドロモルフォン（ＨＭ）の最大濃度（Ｃｍａｘ））
Figure 2009538348
 ヒドロモルフォンと比較して、本発明による化合物は、静脈内投与された場合、ヒドロモルフォンのより低いＣｍａｘを与えるが、経口投与された場合は、ヒドロモルフォンと同様のＣｍａｘ値を示す。
合わせて考えると、これらの試験データは、本発明による化合物は患者にフェノール性オピオイドの投与後活性化される、制御された放出を提供することができることを証明している。特に、データは、経口投与された場合、プロドラッグはオピオイドを放出するが、薬物を濫用することを望む人々によって一般に使われる状況に曝されたとき、オピオイドの放出に抵抗することを証明するものである。

Claims (57)

  1. フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供する方法であって、該方法は、該患者に、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物を投与することを含み、該スペーサー脱離基および窒素求核基の配置が、該切断可能な部分の酵素的切断の際に、該窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、該患者に該フェノール性オピオイドの制御放出を提供するために該スペーサー脱離基から該化合物を遊離させるような配置である、方法。
  2. 前記配置が、前記窒素求核基が環状尿素を形成することができるような配置である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記酵素的に切断可能な部分が、アミド結合を介して前記窒素求核基に結合している、請求項１に記載の方法。
  4. 前記アミド結合が、ペプチド結合である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記切断可能な部分が、アミノ酸もしくはペプチドの残基、またはアミノ酸もしくはペプチドのＮ−アシル誘導体である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記切断可能な部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記対応する化合物が前記患者に経口投与される、請求項１に記載の方法。
  8. 前記フェノール性オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシモルフォンまたはモルヒネである、請求項１に記載の方法。
  9. フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供するための医薬の製造における、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物の使用であって、該スペーサー脱離基および該窒素求核基の配置は、該切断可能な部分の酵素的切断の際に、該窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、該患者に該フェノール性オピオイドの制御放出を提供するために該スペーサー脱離基から該化合物を遊離させるような配置である、使用。
  10. 前記配置が、前記窒素求核基が環状尿素を形成することができるような配置である、請求項９に記載の使用。
  11. 前記酵素的に切断可能な部分が、アミド結合を介して前記窒素求核基に結合している、請求項９または請求項１０に記載の使用。
  12. 前記アミド結合が、ペプチド結合である、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記切断可能な部分が、アミノ酸もしくはペプチドの残基、またはアミノ酸もしくはペプチドのＮ−アシル誘導体である、請求項９から１２のいずれか一項に記載の使用。
  14. 前記切断可能な部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記対応する化合物が、前記患者への経口投与用である、請求項９から１４のいずれか一項に記載の使用。
  16. 前記フェノール性オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシモルフォンまたはモルヒネである、請求項９から１５のいずれか一項に記載の使用。
  17. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2009538348
     の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
    Ｘは、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；
    Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
    ｎは、１から１０の整数であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ４は、
    Figure 2009538348
     であり；
    各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
    ｐは、１から５の整数であり；
    各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
    各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
    化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  18. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項１７に記載の化合物。
  19. ＹがＮＲ５であり、Ｒ５が水素またはアルキルである、請求項１７または請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５が、（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ５がメチルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. ｎが２または３である、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８の各々が、独立して水素またはアルキルである、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、水素または（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１７から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 各Ｒ６が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ７が、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである、請求項１７から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ｎが、１である、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  30. ＹがＮＲ５であり、ｎが２または３であり、ｐが１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはアルキルであり、各Ｒ６が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＹがＮＲ５であり、ｎが２であり、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３およびＲ５がメチルまたは水素であり、Ｒ６が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、または場合によりＲ７が水素である、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ＹがＮＲ５であり、ｎが２であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３およびＲ５がメチルまたは水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ４がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｌ−アミノ酸残基である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｙが−ＮＲ５であり；Ｒ５が（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；ｎが２または３であり；Ｒ３が水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＷがＮＨであり；Ｒ６が水素、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、４−ヒドロキシベンジル、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；Ｒ７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；ｐが１または２である、請求項１７に記載の化合物。
  36. Ｙが−ＮＲ５であり；Ｒ５が（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり；ｎが２または３であり；Ｒ３が水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＷがＮＨであり；Ｒ６が水素、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；Ｒ７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；ｐが１または２である、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、請求項３３に記載の化合物。
  38. Ｒ４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、請求項３７に記載の化合物。
  39. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2009538348
     またはその保護された誘導体を、式（ＩＶ）：
    Figure 2009538348
     （式中、Ｍは脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させること、
    次に、任意の保護基を除去し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
    を含む、請求項１７から３８のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
  40. 請求項１７から３８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
  41. 請求項１７に記載の化合物の有効量を投与することを含む、治療を必要とする患者の疼痛を治療する方法。
  42. 治療に使用するための、請求項１７から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１７から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  44. 構造式（Ｉ）：
    Figure 2009538348
     の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
    Ｘは、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））ｎ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）への共有結合により置換されており；
    Ｙは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
    ｎは、１から１０の整数であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ１もしくはＲ２の基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
    Ｒ４は、水素または
    Figure 2009538348
     であり；
    各Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
    ｐは、１から５の整数であり；
    各Ｗは、独立して−ＮＲ８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
    各Ｒ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ６およびＲ８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキルが環を形成する、
    化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
  45. ＹがＮＲ５であり、Ｒ５が水素または（１−４Ｃ）アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ５がメチルである、請求項４５に記載の化合物。
  47. ｎが２または３である、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素である、請求項４４から４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ３が水素または（１−４Ｃ）アルキルである、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ４が、水素またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ４が、アルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンの残基である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ４が水素である、請求項５０に記載の化合物。
  53. （ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2009538348
     またはその保護された誘導体を、式（ＩＶ）：
    Figure 2009538348
     （式中、Ｍは脱離原子または脱離基を表す）の化合物と反応させること；または、
    （ｂ）Ｘがナルトレキソンの残基である式（Ｉ）の対応する化合物またはその保護された誘導体をメチル化すること；
    次いで、任意の保護基を除去し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
    を含む、請求項４４から５２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
  54. 請求項４４から５３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
  55. 請求項１７から３８のいずれか一項に記載の化合物を更に含む、請求項５４に記載の薬学的組成物。
  56. （Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンのためのプロドラッグとして使用するための医薬の製造における、請求項４４から５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  57. 前記医薬が経口投与用である、請求項５６に記載の使用。
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CA (1) CA2653741C (ja)
DK (1) DK2046393T3 (ja)
ES (1) ES2456674T3 (ja)
HK (1) HK1127901A1 (ja)
IL (1) IL195360A (ja)
MX (1) MX2008014794A (ja)
RU (1) RU2469038C2 (ja)
SG (1) SG172633A1 (ja)
WO (1) WO2007140272A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014518546A (ja) * 2011-03-09 2014-07-31 シグネーチャー セラピューティクス，インク． 複素環式リンカーを有する活性薬剤プロドラッグ
JP2015166329A (ja) * 2014-03-04 2015-09-24 公益財団法人微生物化学研究会 新規生物活性物質
JP2018534269A (ja) * 2015-10-01 2018-11-22 エリージウム セラピューティクス， インコーポレイテッド 過剰摂取および乱用に抵抗性のポリサブユニットオピオイドプロドラッグ
JPWO2019059344A1 (ja) * 2017-09-22 2020-11-26 大日本住友製薬株式会社 化学活性化型水溶性プロドラッグ

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5371746B2 (ja) * 2006-05-26 2013-12-18 ファーマコフォア， インコーポレイテッド フェノール性オピオイドの制御放出
WO2008101202A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Pharmacofore, Inc. N-17-alkylated prodrugs of opioids
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US9023860B2 (en) 2007-11-26 2015-05-05 Signature Therapeutics, Inc. Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds
US20090192095A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-30 Shire Llc Amino acid and peptide prodrugs of opioid analgesics with reduced gi side-effects
US20110237614A1 (en) * 2008-09-16 2011-09-29 Nektar Therapeutics Pegylated Opioids with Low Potential for Abuse
AU2009305563C1 (en) * 2008-10-17 2015-09-03 Signature Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
US20100227921A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-09 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
US20100286186A1 (en) * 2009-04-02 2010-11-11 Shire Llc Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
US10849981B2 (en) 2009-07-02 2020-12-01 KemPham, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydrocodone, prodrugs, methods of making and use thereof
UA102916C2 (uk) * 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
US8623888B2 (en) * 2009-07-15 2014-01-07 Mallinckrodt Llc 3-oxy-hydromorphone derivatives
US9493477B2 (en) 2009-09-08 2016-11-15 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
US20110077222A1 (en) * 2009-09-30 2011-03-31 Mallinckrodt Inc. Sustained-Release Opiate and Opiate Derivative Compositions
WO2011083304A1 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 Shire Llc Prodrugs of opioids and uses thereof
US9238020B2 (en) * 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
WO2011133151A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified opioid prodrugs and inhibitors thereof
EP2560486B1 (en) 2010-04-21 2018-11-21 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
US20110262359A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof
WO2011133149A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
ES2584634T3 (es) 2011-01-11 2016-09-28 Signature Therapeutics, Inc. Composiciones que comprenden un profármaco de oxicodona escindible enzimáticamente
WO2012096886A1 (en) 2011-01-11 2012-07-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012122420A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
CN102920995B (zh) * 2011-08-10 2015-08-26 辽宁药联制药有限公司 一种治疗肝损伤的药物组合物
WO2013093931A2 (en) 2011-09-19 2013-06-27 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs of phenolic drugs
WO2013045854A1 (fr) 2011-09-29 2013-04-04 Ecole Normale Superieure De Lyon Substrat de peptidase fluorogene
KR101589846B1 (ko) 2011-10-26 2016-01-28 켐팜 인코포레이티드 히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도
WO2016064914A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Elysium Therapeutics, Inc. Diversion-resistant opioid formulations
US11634384B2 (en) 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
AU2015353502B2 (en) 2014-11-25 2018-09-27 Kempharm, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxycodone
KR20170094251A (ko) 2014-12-02 2017-08-17 켐팜 인코포레이티드 옥시모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 콘쥬게이트, 이의 전구 약물, 제조 방법 및 용도
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
CN109562281B (zh) 2016-05-25 2021-12-17 同心镇痛药物公司 酚类trpv1激动剂的前药与局部麻醉药和血管收缩剂联合用于改善局部麻醉
WO2018170465A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
WO2020012245A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Thienothiophene-naltrexone prodrugs for long-acting injectable compositions
WO2020012248A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Novel naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods
CA3107433A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Concentric Analgesics, Inc. Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists
WO2020094634A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods
US11806405B1 (en) 2021-07-19 2023-11-07 Zeno Management, Inc. Immunoconjugates and methods

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002540073A (ja) * 1999-03-10 2002-11-26 ロータス バイオケミカル コーポレイション 化学化合物の保護および放出のためのタンパク質コンホメーションの使用
JP2004523480A (ja) * 2000-08-22 2004-08-05 ニュー リバー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 活性作用物質送達系ならびに活性作用物質の保護および投与方法
WO2005032474A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
JP2005524648A (ja) * 2002-02-22 2005-08-18 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 規制物質の濫用を防ぐための新規な持続放出製薬化合物
JP2006515622A (ja) * 2003-01-13 2006-06-01 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 規制物質の乱用を防止するための炭水化物共役体

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2996431A (en) 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3402240A (en) 1957-06-25 1968-09-17 Pfizer & Co C Medicinal tablet and process of making same
US3139383A (en) 1961-06-26 1964-06-30 Norton Co Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same
US3962414A (en) 1972-04-27 1976-06-08 Alza Corporation Structured bioerodible drug delivery device
US3927036A (en) * 1972-05-25 1975-12-16 Abbott Lab Basic carbonates and carbamates of benzopyrans
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3811444A (en) 1972-12-27 1974-05-21 Alza Corp Bioerodible ocular device
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2336218C3 (de) 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
US3992518A (en) 1974-10-24 1976-11-16 G. D. Searle & Co. Method for making a microsealed delivery device
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4079038A (en) 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4066747A (en) 1976-04-08 1978-01-03 Alza Corporation Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom
US4070347A (en) 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
ZA791659B (en) 1978-04-17 1980-04-30 Ici Ltd Process and apparatus for spraying liquid
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4434153A (en) 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4721613A (en) 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
US4820523A (en) 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
US4752470A (en) 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
US4816263A (en) 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
US4853229A (en) 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
GB9225098D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Coffee Ronald A Charged droplet spray mixer
GB9226717D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Coffee Ronald A Induction-operated electro-hydrodynamic spray device with means of modifying droplet trajectories
GB9406171D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9406255D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9410658D0 (en) 1994-05-27 1994-07-13 Electrosols Ltd Dispensing device
EP0814860B1 (en) 1995-03-14 1999-11-03 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosating unit
PT814861E (pt) 1995-03-14 2002-09-30 Siemens Ag Pulverizador ultra-sonico com uma unidade de dosagem de precisao amovivel
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
FR2779651B1 (fr) 1998-06-16 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero
US6171615B1 (en) 1998-07-06 2001-01-09 Gattefoss{acute over (e)} Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DK2939696T3 (en) 2001-10-18 2016-05-23 Nektar Therapeutics Polymer Conjugates of Opioid Antagonists
EP1501352B1 (en) 2001-12-14 2015-02-18 The University Of Wyoming Controlled release of oxycodone
DE10161963A1 (de) * 2001-12-17 2003-07-03 Johannes Schuetz 6-Aminomorphinanderivate, Herstellungsverfahren dafür und deren Verwendung
US20040086551A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
MXPA05009757A (es) * 2003-03-13 2005-12-05 Controlled Chemicals Inc Conjugados de oxicodona con menor potencial de abuso y duracion de accion extendida.
US8524272B2 (en) 2003-08-15 2013-09-03 Mylan Technologies, Inc. Transdermal patch incorporating active agent migration barrier layer
WO2006017351A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
WO2007005716A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
EP1928881A2 (en) * 2005-08-19 2008-06-11 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of active agents
JP5371746B2 (ja) 2006-05-26 2013-12-18 ファーマコフォア， インコーポレイテッド フェノール性オピオイドの制御放出
US20080207668A1 (en) 2006-10-06 2008-08-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of hydromorphone for prevention of overdose or abuse
US20090005444A1 (en) 2007-06-21 2009-01-01 Xenoport, Inc. Use of propofol prodrugs for treating alcohol withdrawal, central pain, anxiety or pruritus
US20090076141A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Xenoport, Inc. Use of Propofol Prodrugs for Treating Neuropathic Pain

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002540073A (ja) * 1999-03-10 2002-11-26 ロータス バイオケミカル コーポレイション 化学化合物の保護および放出のためのタンパク質コンホメーションの使用
JP2004523480A (ja) * 2000-08-22 2004-08-05 ニュー リバー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 活性作用物質送達系ならびに活性作用物質の保護および投与方法
JP2005524648A (ja) * 2002-02-22 2005-08-18 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 規制物質の濫用を防ぐための新規な持続放出製薬化合物
JP2006515622A (ja) * 2003-01-13 2006-06-01 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 規制物質の乱用を防止するための炭水化物共役体
WO2005032474A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014518546A (ja) * 2011-03-09 2014-07-31 シグネーチャー セラピューティクス，インク． 複素環式リンカーを有する活性薬剤プロドラッグ
JP2015166329A (ja) * 2014-03-04 2015-09-24 公益財団法人微生物化学研究会 新規生物活性物質
JP2018534269A (ja) * 2015-10-01 2018-11-22 エリージウム セラピューティクス， インコーポレイテッド 過剰摂取および乱用に抵抗性のポリサブユニットオピオイドプロドラッグ
JP2019199481A (ja) * 2015-10-01 2019-11-21 エリージウム セラピューティクス， インコーポレイテッド 過剰摂取および乱用に抵抗性のポリサブユニットオピオイドプロドラッグ
JPWO2019059344A1 (ja) * 2017-09-22 2020-11-26 大日本住友製薬株式会社 化学活性化型水溶性プロドラッグ

Also Published As

Publication number Publication date
JP5371746B2 (ja) 2013-12-18
BRPI0712819A2 (pt) 2013-03-26
JP2013224329A (ja) 2013-10-31
US20100035826A1 (en) 2010-02-11
BRPI0712819B1 (pt) 2021-04-06
US8217005B2 (en) 2012-07-10
WO2007140272A2 (en) 2007-12-06
SG172633A1 (en) 2011-07-28
AU2007267510A1 (en) 2007-12-06
US8921418B2 (en) 2014-12-30
CA2653741A1 (en) 2007-12-06
MX2008014794A (es) 2009-04-08
WO2007140272A3 (en) 2008-02-14
RU2008151690A (ru) 2010-07-10
BRPI0712819B8 (pt) 2021-05-25
EP2046393B1 (en) 2014-02-12
JP2015096554A (ja) 2015-05-21
RU2469038C2 (ru) 2012-12-10
EP2402037B1 (en) 2019-10-23
US20150148284A1 (en) 2015-05-28
CA2653741C (en) 2015-07-07
EP2402037A1 (en) 2012-01-04
IL195360A0 (en) 2009-08-03
HK1127901A1 (en) 2009-10-09
EP2046393A2 (en) 2009-04-15
EP2402037B8 (en) 2019-12-04
ES2456674T3 (es) 2014-04-23
US20120270894A1 (en) 2012-10-25
KR20090031519A (ko) 2009-03-26
DK2046393T3 (da) 2014-05-12
IL195360A (en) 2015-05-31
AU2007267510B2 (en) 2013-01-31

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Publication Publication Date Title
JP5371746B2 (ja) フェノール性オピオイドの制御放出
US8163701B2 (en) Prodrugs of active agents
US20120142718A1 (en) N-17-Alkylated Prodrugs of Opioids
JP5107576B2 (ja) Ｇａｂａ類似体のプロドラッグを使用する不穏下肢症候群の治療または予防
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