JP2009538348A5

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Publication number: JP2009538348A5
Application number: JP2009512310A
Authority: JP
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2010-07-08
Anticipated expiration: 2027-05-24

Description

さらに別の態様では、いろいろな病気または障害を治療または予防する方法が提供される。該方法は、一般にそのような治療または予防を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物の治療有効量および／またはその薬学的組成物を投与することを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供する方法であって、該方法は、該患者に、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物を投与することを含み、該スペーサー脱離基および窒素求核基の配置が、該切断可能な部分の酵素的切断の際に、該窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、該患者に該フェノール性オピオイドの制御放出を提供するために該スペーサー脱離基から該化合物を遊離させるような配置である、方法。
（項目２）
前記配置が、前記窒素求核基が環状尿素を形成することができるような配置である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記酵素的に切断可能な部分が、アミド結合を介して前記窒素求核基に結合している、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記アミド結合が、ペプチド結合である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記切断可能な部分が、アミノ酸もしくはペプチドの残基、またはアミノ酸もしくはペプチドのＮ−アシル誘導体である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記切断可能な部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記対応する化合物が前記患者に経口投与される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記フェノール性オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシモルフォンまたはモルヒネである、項目１に記載の方法。
（項目９）
フェノール性オピオイドの投与後に活性化される制御放出を患者に提供するための医薬の製造における、フェノール性水素原子が酵素的に切断可能な部分で保護されている窒素求核基を有するスペーサー脱離基で置換された対応する化合物の使用であって、該スペーサー脱離基および該窒素求核基の配置は、該切断可能な部分の酵素的切断の際に、該窒素求核基が環状尿素、カルバマートまたはチオカルバマートを形成することができ、該患者に該フェノール性オピオイドの制御放出を提供するために該スペーサー脱離基から該化合物を遊離させるような配置である、使用。
（項目１０）
前記配置が、前記窒素求核基が環状尿素を形成することができるような配置である、項目９に記載の使用。
（項目１１）
前記酵素的に切断可能な部分が、アミド結合を介して前記窒素求核基に結合している、項目９または項目１０に記載の使用。
（項目１２）
前記アミド結合が、ペプチド結合である、項目１１に記載の使用。
（項目１３）
前記切断可能な部分が、アミノ酸もしくはペプチドの残基、またはアミノ酸もしくはペプチドのＮ−アシル誘導体である、項目９から１２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１４）
前記切断可能な部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目１３に記載の使用。
（項目１５）
前記対応する化合物が、前記患者への経口投与用である、項目９から１４のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６）
前記フェノール性オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシモルフォンまたはモルヒネである、項目９から１５のいずれか一項に記載の使用。
（項目１７）
構造式（Ｉ）：

の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘは、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ ^１）（Ｒ ^２）） _ｎ −Ｎ−（Ｒ ^３）（Ｒ ^４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ ^５ −、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、およびＲ ^５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ ^１およびＲ ^２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ ^１およびＲ ^２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ _４は、

であり；
各Ｒ ^６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ ^６およびＲ ^７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ ^８ −、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ ^８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ ^６およびＲ ^８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項目１８）
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^５の各々が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＹがＮＲ ^５であり、Ｒ ^５が水素またはアルキルである、項目１７または項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^５が、（１−４Ｃ）アルキルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ^５がメチルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ｎが２または３である、項目１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^５およびＲ ^８の各々が、独立して水素またはアルキルである、項目１７から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^１およびＲ ^２が、それぞれ水素である、項目１７から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^３が、水素または（１−４Ｃ）アルキルである、項目１７から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ^３が、水素またはメチルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
各Ｒ ^６が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、または場合によりＲ ^６およびＲ ^７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ^７が、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｎが、１である、項目１７から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ＹがＮＲ ^５であり、ｎが２または３であり、ｐが１または２であり、Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^５およびＲ ^７が、独立して水素またはアルキルであり、各Ｒ ^６が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ ^６およびＲ ^７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
ＹがＮＲ ^５であり、ｎが２であり、ｐが１であり、Ｒ ^１およびＲ ^２が水素であり、Ｒ ^３およびＲ ^５がメチルまたは水素であり、Ｒ ^６が独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ ^６およびＲ ^７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、または場合によりＲ ^７が水素である、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
ＹがＮＲ ^５であり、ｎが２であり、Ｒ ^１およびＲ ^２が水素であり、Ｒ ^３およびＲ ^５がメチルまたは水素であり、Ｒ ^７が水素であり、Ｒ ^６が−ＣＨ _２（ＣＨ _２） _３ＮＨ _２または−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ _２である、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ^４がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目１７から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｌ−アミノ酸残基である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｙが−ＮＲ ^５であり；Ｒ ^５が（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ ^１およびＲ ^２がそれぞれ水素であり；ｎが２または３であり；Ｒ ^３が水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＷがＮＨであり；Ｒ ^６が水素、−ＣＨ _２（ＣＨ _２） _３ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ _２、４−ヒドロキシベンジル、ＣＨ _２ＣＯＯＨまたはＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯＯＨであり；Ｒ ^７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；ｐが１または２である、項目１７に記載の化合物。
（項目３６）
Ｙが−ＮＲ ^５であり；Ｒ ^５が（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ ^１およびＲ ^２がそれぞれ水素であり；ｎが２または３であり；Ｒ ^３が水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＷがＮＨであり；Ｒ ^６が水素、−ＣＨ _２（ＣＨ _２） _３ＮＨ _２、−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ _２またはＣＨ _２ＣＨ _２ＣＯＯＨであり；Ｒ ^７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；ｐが１または２である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ^４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、項目３３に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ^４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
式（ＩＩＩ）の化合物：

またはその保護された誘導体を、式（ＩＶ）：

（式中、Ｍは脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させること、
次に、任意の保護基を除去し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
を含む、項目１７から３８のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
（項目４０）
項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
（項目４１）
項目１７に記載の化合物の有効量を投与することを含む、治療を必要とする患者の疼痛を治療する方法。
（項目４２）
治療に使用するための、項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
疼痛の治療のための医薬の製造における、項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４４）
構造式（Ｉ）：

の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘは、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ ^１）（Ｒ ^２）） _ｎ −Ｎ−（Ｒ ^３）（Ｒ ^４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ ^５ −、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^５の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ ^１およびＲ ^２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ ^１もしくはＲ ^２の基は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ _４は、水素または

であり；
各Ｒ ^６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ ^６およびＲ ^７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ ^８ −、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ ^８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ ^６およびＲ ^８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキルが環を形成する、
化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項目４５）
ＹがＮＲ ^５であり、Ｒ ^５が水素または（１−４Ｃ）アルキルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ^５がメチルである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
ｎが２または３である、項目４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ ^１およびＲ ^２が、それぞれ水素である、項目４４から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ ^３が水素または（１−４Ｃ）アルキルである、項目４４から４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ ^４が、水素またはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＤもしくはＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＤもしくはＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、項目４４から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ ^４が、アルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンの残基である、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ^４が水素である、項目５０に記載の化合物。
（項目５３）
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：

またはその保護された誘導体を、式（ＩＶ）：

（式中、Ｍは脱離原子または脱離基を表す）の化合物と反応させること；または、
（ｂ）Ｘがナルトレキソンの残基である式（Ｉ）の対応する化合物またはその保護された誘導体をメチル化すること；
次いで、任意の保護基を除去し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
を含む、項目４４から５２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
（項目５４）
項目４４から５３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
（項目５５）
項目１７から３８のいずれか一項に記載の化合物を更に含む、項目５４に記載の薬学的組成物。
（項目５６）
（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンのためのプロドラッグとして使用するための医薬の製造における、項目４４から５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５７）
前記医薬が経口投与用である、項目５６に記載の使用。

Claims

構造式（Ｉ）：

の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｘは、フェノール性オピオイドであり、ここで、フェノール性ヒドロキシル基の水素原子は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−（Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２））_ｎ−Ｎ−（Ｒ^３）（Ｒ^４）への共有結合により置換されており；
Ｙは、−ＮＲ^５−であり、Ｒ ^５は、アルキルであり；
ｎは、２または３であり；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し、または隣接した炭素原子上の２つのＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基を形成し；
Ｒ ^３は、水素またはメチルであり；
Ｒ_４は、

であり；
各Ｒ^６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであり、または場合によりＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
ｐは、１から５の整数であり；
各Ｗは、独立して−ＮＲ^８−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；および
各Ｒ^８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり、または場合により、各Ｒ^６およびＲ^８は、独立してそれらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、
化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
Ｘは、オキシモルフォン、ヒドロモルフォンまたはモルヒネである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^５がメチルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^８の各々が、独立して水素またはアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ水素である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^３が、水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^６が、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、または場合によりＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘテロアルキル環もしくは置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７が、水素、アルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ^７が、水素、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ^７が、水素、アシル、または置換アシルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４がアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基；アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから独立して選択される２個もしくは３個のＬ−アミノ酸残基から成るジペプチドもしくはトリペプチドの残基；またはそれらのＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ^４が、Ｌ−アミノ酸残基である、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ ^４が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、リジンおよびバリンから選択されるＬ−アミノ酸の残基のＮ−アシル誘導体の残基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ^６が水素、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、４−ヒドロキシベンジル、ＣＨ_２ＣＯＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨであり；
Ｒ^７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；
ｐが１または２である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ^６が水素、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨであり；
Ｒ^７が水素、非置換か、またはメチレンジオキシもしくは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている（１−６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイルであり；
ｐが１または２である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^５が（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ ^１およびＲ ^２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ ^６が−ＣＨ _２（ＣＨ _２） _３ＮＨ _２または−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ _２であり、Ｒ ^６がＬ−アミノ酸の立体配置を有し；
Ｒ ^７が水素、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、または置換アルコキシカルボニルであり；そして
ｐが１である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^７が水素、アシル、または置換アシルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ ^３が水素である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ ^５がメチルであり；
Ｒ ^１およびＲ ^２がそれぞれ水素であり；
ＷがＮＨであり；
Ｒ ^６が−ＣＨ _２（ＣＨ _２） _３ＮＨ _２または−ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ _２であり、Ｒ ^６がＬ−アミノ酸の立体配置を有し；
Ｒ ^７が水素であり；
ｎが２であり；そして
ｐが１である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ ^３が水素である、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ^４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^４がアルギニン、Ｎ−アセチルアルギニン、Ｎ−ｔ−ブタノイルアルギニン、Ｎ−ベンゾイルアルギニン、Ｎ−ピペロニルアルギニン、Ｎ−グリシニルアルギニン、リジン、グルタミン酸、プロリンまたはＮ−グリシニルプロリンである、請求項２２に記載の化合物。
ヒドロモルフォン３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−Ｎ’−アセチルアルギニルアミノ））エチルカルバマート、またはその薬学的に受容可能な塩。
式（ＩＩＩ）の化合物：

またはその保護された誘導体（式中、Ｙ、Ｒ ^１、Ｒ ^２、ｎ、Ｒ ^３、およびＲ ^４は式（Ｉ）に定義された通りである）を、式（ＩＶ）：

（式中、Ｘは、式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｍは脱離原子または脱離基である）の化合物と反応させること、
次に、任意の保護基を除去し、必要に応じて、該化合物をアシル化する、および／または薬学的に受容可能な塩を形成させること、
を含む、請求項１から２４のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
処置の必要な患者において疼痛を処置するための組成物であって、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。