CN102920995B - 一种治疗肝损伤的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝损伤的药物组合物。采用的技术方案是：药物组合物包括1～200份的甘草酸苷、1～200份的L-胱氨酰二L-门冬氨酸、1～200份的甘氨酸制成。本发明的组合物性质稳定、水溶性好，便于做成制剂。

Description

一种治疗肝损伤的药物组合物

技术领域

本发明属于药物组合物领域，具体地涉及一种治疗肝损伤的药物组合物。

背景技术

复方甘草酸苷注射液最早由日本开发生产，进口药商品名为“美能”。在临床上主要用于治疗慢性肝炎、改善肝功能异常，同时具有抗炎抗过敏及免疫调节作用。在实际应用中发现，复方甘草酸苷注射液容易产生结晶析出的情况，致使注射液的稳定性不好。国内曾有文献报导，加入抗氧化剂亚硫酸氢钠或鳌合剂依地酸钙钠以增强制剂的稳定性；但由于两者对人体有害，使用时需严格控制用量，容易带来安全性隐患；且制成制剂后无法得到充分的稳定性，长期存放后制剂的外观性状、有效成分、检测指标均会产生较大的变化。因此，急需解决复方甘草酸苷注射液的稳定性、水溶性及安全性问题。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种稳定性高、水溶性好，便于做成制剂的治疗肝损伤的药物组合物。

本发明通过如下技术方案实现：一种治疗肝损伤的药物组合物，包括1～200份甘草酸苷、1～200份L-胱氨酰二L-门冬氨酸和1～200份甘氨酸制成。

优选的，治疗肝损伤的药物组合物，包括30～200份甘草酸苷、50～180份L-胱氨酰二L-门冬氨酸和10～200份甘氨酸制成。

上述的治疗肝损伤的药物组合物，药物组合物的剂型为冻干粉针剂、最终灭菌的注射剂或非最终灭菌的注射剂。

L-半胱氨酸与L-胱氨酸均为有生理活性的氨基酸，L-半胱氨酸结构中因含有巯基（-SH），其稳定性较差，容易转化为性质较稳定的L-胱氨酸。

L-胱氨酸是由两个半胱氨酸通过其侧链巯基氧化成二硫键后形成的产物，因其结构中含有二硫键（-S-S-），故性质较稳定，但水溶性不好，制成注射剂易形成混浊。L-胱氨酸具有较广泛的生理活性，能促进细胞氧化还原功能，使肝脏功能旺盛，并能中和毒素、促进细胞增生、阻止病原菌发育，用于慢性肝炎的辅助治疗等。

门冬氨酸是另一种在人体内具有重要生理活性的氨基酸：①门冬氨酸是草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，促进能量代谢；②参与鸟氨酸循环，促进氨与二氧化碳结合生成尿素而排出，降低血氨浓度，达到解氨毒作用，这是肝细胞为维持其正常功能所必不可少的生化代谢；③参与生成核苷酸，是肝细胞修复和再生的重要物质，并可促进胆汁及胆色素排泄，有排黄，减少肝脂肪，增加肝糖元等作用。同时门冬氨酸与细胞有高度亲和力，能和金属离子（如钾离子、镁离子）结合成牢固的复合物，作为载体使K⁺、Mg⁺⁺进入细胞内，提高其在细胞内的浓度。因L-胱氨酸与门冬氨酸本身均具有肝脏保护作用，使得L-胱氨酰二L-门冬氨酸在体内能发挥协同药理作用。

L-胱氨酰二L-门冬氨酸是将L-胱氨酸与门冬氨酸通过肽键连接，再进行多种结构修饰，得到的一类新型的L-胱氨酰二L-门冬氨酸。此化合物性质稳定，易溶于水，便于做成制剂。

本发明由于采用了L-胱氨酰二L-门冬氨酸，使得药物组合物的稳定性强、水溶性好。本发明中L-胱氨酰二L-门冬氨酸与甘草酸苷和甘氨酸发挥协同药理作用，降低谷丙转氨酶，保肝作用增强，同时避免了转氨酶反跳、浮肿、高血压等副作用的发生。

本发明所述的治疗肝损伤的药物组合物的成品制剂的剂型为药剂学常规技术方法制备的可接受的剂型，如冻干粉针剂、最终灭菌的大容量注射剂、最终灭菌的小容量注射剂、非最终灭菌的大容量注射剂、非最终灭菌的小容量注射剂等。

具体实施方式

下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

实施例1：

甘草酸苷                          120 g

L-胱氨酰二L-门冬氨酸    60 g

甘氨酸                            1200 g

无水亚硫酸钠                  80 g

柠檬酸钠                             7 g

氯化钠                               48 g

氢氧化钠                         适量

注射用水               加至6000ml

制成1000支

制备工艺：按上述配比，取无水亚硫酸钠和甘草酸苷于配液罐中，加入80%的无菌注射用水，搅拌溶解；依次加入L-胱氨酰二L-门冬氨酸、甘氨酸、柠檬酸钠和氯化钠逐一搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调PH为6.0-6.5，加无菌注射用水至6000ml，搅匀；加入总重量0.03%的针用炭，室温搅拌30分钟，过滤除炭；灌装、压半塞，放入冷冻干燥箱中，降温到-40℃后冷冻2-3小时；打开真空泵，关闭冷冻机，自然升温至30℃，连续抽真空12小时，控制隔板温度升温至50℃，连续抽真空9小时。压塞出箱，轧铝盖，制成冻干粉针剂。

实施例2：

甘草酸苷                          1500 g

L-胱氨酰二L-门冬氨酸    750 g

甘氨酸                             1800 g

磷酸氢二钠                       526 g

磷酸二氢钠                       423 g

氯化钠                               48 g

注射用水              加至20000ml 

制成1000支

制备工艺：按上述配比，称取甘草酸苷、L-胱氨酰二L-门冬氨酸、甘氨酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠置于已灭菌的容器中，加入80%的注射用水，在40±5℃的水浴下，搅拌使其溶解；搅拌溶解后再加入注射用活性炭，60±1℃保温搅拌约30分钟，用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至20000ml，分装，灭菌，制成最终灭菌的注射剂。

实验例：稳定性实验

取实施例1连续3批样品进行了长期稳定性研究。考察条件：参照《中国药典》2010版附录药物稳定性试验指导原则在温度40±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备控制在温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察。其结果如下：（见表一）

表一：

    由上表结果可以看出，实施例1连续3批样品经1、2、3、6个月的长期稳定性研究，其性状、溶液的颜色与澄清度、不溶性微粒、可见异物等项均符合相关规定，PH值保持在6.0以上，组合物成分含量及有关物质的含量变化均不明显，说明组合物的稳定性较好。

Claims (1)

1.一种治疗肝损伤的药物组合物，其特征在于：按重量份配比，包括30～200份甘草酸苷、50～180份L-胱氨酰二L-门冬氨酸和10～200份甘氨酸制成，药物组合物的剂型为冻干粉针剂、最终灭菌的注射剂或非最终灭菌的注射剂。