JPWO2019059344A1 - 化学活性化型水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、新規な化学活性化型水溶性プロドラッグを提供することである。本発明は、式(1)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を提供する[式中、Aは、A−0を表し、X1及びX2は、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、nは、2、3、又は4であり、Yは、酸素原子、又は−NR4であり、R1A及びR1Bは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子等であり、R2は、水素原子等であり、Ra〜Rdは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子等である。]。【選択図】なし
Description
本発明は、新規な化学活性化型水溶性プロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、又はこれらの水和物もしくは溶媒和物に関する。また本発明は、これらを包含する医薬組成物、又はこれらを水溶液中に含有する溶液状製剤に関する。
ポリフェノール類、オルトキノン類、パラキノン類などの芳香族誘導体は、広範な薬理作用を有し、抗悪性腫瘍剤、代謝性強心剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤、及び止血機構賦活ビタミンK2などの薬剤として臨床現場で使用されている。しかしながら、一連の誘導体の中には、その高い結晶性及び高い脂溶性のため、溶解性が課題となり、経口投与での吸収性が乏しかったり、非経口投与での使用が制限されたりする場合があった。このような脂溶性薬剤を水へ溶解させるため、水溶性プロドラッグについての研究が報告されている。
(1)特許文献1には、還元型ビタミンK誘導体のフェノール性水酸基にエステル結合を介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。
[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はグリシン、又はN−アシルグリシン等であり、ここにおいてR1及びR2の少なくとも一方はグリシンのカルボン酸残基又はコハク酸残基であり、又はnは1〜14の整数である。]
(2)特許文献2には、5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドのフェノール性水酸基にリン酸基、又はエステル結合を介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。
[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、各々独立して、PO(OH)2又はPO(O−)2(M)nであり、ここにおいてR1又はR2の一方が水素原子である場合、残りの一方のR1又はR2は、C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2・2HCl、PO(OH)2又はPO(O−)2(M)nであり、Mは、Na+、K+、Mg2+又はCa2+であり、nは1又は2である。]
(3)特許文献3には、高い疎水性を有するカンナビジオールの経皮投与用プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。
[式中、R1及びR2は、同一又は異なって、各々独立して、水素又は、酸化エステル、オキサエステル、ペグ化エステル、ヒドロキシル化エステル、アルキルエステル、アミノエステル、アルキルアミノ酸エステル、ジアルキルアミノ酸エステル、カルボネート、アルキルカルボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメート、又はジアルキルアミノカルバメートであり、ここにおいて、R1及びR2は、同時に水素原子ではない。]
(4)特許文献4には、脂溶性薬剤であるカンプトテシン類の3級水酸基にエステル基を介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されており、静脈内投与剤としての安定性にも優れていることが報告されている。
[式中、R1は、水素原子、又は炭素数1〜6のアルキル基であり、Wは、3級アミノ基を含む2価の基又はスルホニル基を含む2価の基であり、mは0又は1であり、R11は水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1〜6のアルキル基であり、R12は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は水酸基であり、R13は水素原子、アミノ基、ニトロ基又は(ジメチルアミノ)メチル基であり、R14は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、(4−メチルピペラジニル)メチル基又は(tert−ブトキシイミノ)メチル基であり、ここにおいて、R13及びR14、R11及びR12は、それぞれ、互いに結合して5員環又は6員環を形成してもよい。]
特許文献5には、還元型2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンのフェノール性水酸基にカルバメート基、カルボネート基、又はエステル基などを介して可溶性側鎖が導入された水溶性プロドラッグとして、下記化合物が記載されている。
[式中、A1及びA2は、同一又は異なって、各々独立して、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B、−CONR3CB又は水素原子等であり、ここにおいて、A1及びA2は同時には水素原子ではなく(ここにおいて、Bは、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、又は下記式
で表される基(式中*は結合位置を表し、Xは、単結合、又はアルキレン等であり、Yは、単結合、又は酸素原子等であり、Zは、単結合、又はアルキレン等であり、nは、0、1又は2であり、Vは、−NHR5等であり、R5は、水素原子、アルキル基等である。)であり、
ここにおいて、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、及び置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及びR3A、R3B、R3Cは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、アルキル基等である。);R1は、水素原子等であり;R2A、R2B、R2C及びR2Dは、各々独立して、同一又は異なって、水素原子等である。]
で表される基(式中*は結合位置を表し、Xは、単結合、又はアルキレン等であり、Yは、単結合、又は酸素原子等であり、Zは、単結合、又はアルキレン等であり、nは、0、1又は2であり、Vは、−NHR5等であり、R5は、水素原子、アルキル基等である。)であり、
ここにおいて、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、及び置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及びR3A、R3B、R3Cは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、アルキル基等である。);R1は、水素原子等であり;R2A、R2B、R2C及びR2Dは、各々独立して、同一又は異なって、水素原子等である。]
特許文献1、2及び3に記載の水溶性プロドラッグは酵素変換により活性化体に変換されるため、活性化体への変換に種間差や個体差が認められ、臨床での薬物濃度予測に問題が生じる懸念がある(非特許文献1)。一方で、特許文献4に記載の水溶性プロドラッグは、活性体の3級水酸基とエステル基により連結したアミン構造を含む可溶性側鎖を有することで、中性条件において、化学的分解により活性体を生成する。よって、活性化体への変換において、種間差や個体差の影響が少なくなる(非特許文献2)。特許文献5に記載の一連の誘導体は、カルバメート基、カルボネート基、又はエステル基と連結したアミン構造を含む可溶性側鎖を有することで、化学的分解により活性体を生成するため、種間差や個体差の影響が少なくなる。しかしながら、三環性のパラキノン誘導体であるナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンに関する水溶性の化学活性化型プロドラッグは報告されているものの、他のポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類に関する報告はなされていない。
:Kumpulainen et al. Nature Reviews Drug Discovery 7(3): 255-270. (2008)
:Anthoney et al. BMC Cancer 12: 536. (2012)
本発明は、ポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの脂溶性薬剤が、広範な薬理作用を有するものの、その高い結晶性及び高い脂溶性のため、経口投与での吸収が乏しいこと、非経口投与での使用が制限されていることに関連する課題を解決する。一般に経口投与用プロドラッグは、投与後、種間差の原因となる小腸や肝臓での初回通過効果を受けるため、種間差及び個体差の問題が懸念される。また、非経口投与用プロドラッグは静脈内投与が可能であるため、小腸や肝臓での初回通過効果の影響は受けないものの、生体内でエステラーゼにより代謝され、活性化体へと変換されるため、種間差及び個体差の問題が懸念される。
本発明は、通常の酵素的変換に加え、化学的変換による活性化体への変換工程を付与することより、種間差及び個体差の少ないプロドラッグ化合物を提供する。
本発明は、薬剤としての安定性に優れ、生体内で化学変換によって活性化体へと変換される、経口投与及び静脈内投与が可能なポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの水溶性プロドラッグ関するものである。本願発明のプロドラッグを静脈内に投与した場合、種間差や個体差の原因となる小腸や肝臓での初回通過効果を受けず、かつ、生体内でpHに依存して活性化体へと変換される。
本発明は、通常の酵素的変換に加え、化学的変換による活性化体への変換工程を付与することより、種間差及び個体差の少ないプロドラッグ化合物を提供する。
本発明は、薬剤としての安定性に優れ、生体内で化学変換によって活性化体へと変換される、経口投与及び静脈内投与が可能なポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの水溶性プロドラッグ関するものである。本願発明のプロドラッグを静脈内に投与した場合、種間差や個体差の原因となる小腸や肝臓での初回通過効果を受けず、かつ、生体内でpHに依存して活性化体へと変換される。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、カルバメート基又はカルボネート基により活性化体と結合したアミン構造を有する可溶性側鎖を有する式(1)で表されるプロドラッグが、薬剤としての安定性に優れ、静脈内投与に適した高い水溶性を示し、化学的変換を含む経路によって活性体に変換されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
[項1]式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
[式中、
Aは、A−0を表し、式(1)の化合物におけるa、bはAに結合する2つの結合手が、A−0における2つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
X1、X2、Ra、Rb、Rc及びRdは、A−0の芳香環上において順不同で任意の炭素原子上に存在し、
X1及びX2は、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nは、同一又は異なって、各々独立して、2、3、又は4であり、
Yは、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、Ra、Rb、Rc、及びRdのうちの2〜4つが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2〜4個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は置換されてもよい3〜18員の単環式又は多環式の複素環を1つまたは2つ形成していてもよく、ここにおいて該C3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は該3〜18員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
該C3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は該3〜18員の単環式又は多環式の複素環は、1つ又は複数の置換基Reを有し得、Reの1つ又は複数は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
R4は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R5及びR6は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよく、
ここにおいて、Aが
ではなく、
以下の化合物:
3−ヒドロキシ−2−[(1R,6R)−3−メチル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルフェニル (4−アミノブチル)カルバメート(1)、
2−[(1R,6R)−3−メチル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジイル ビス[(4−アミノブチル)カルバメート](2)、
(3R)−8−ヒドロキシ−3−[(2R,3S)−3−ヒドロキシ−4−{(2R,4R,6S)−6−[(S)−{[(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルヘキサ−5−エノイル]アミノ}(メトキシ)メチル]−3,3,4−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル}ブタン−2−イル]−5−メチル−1−メチルイデン−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(3)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノエチル)カルバメート(4)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (1−アミノプロパン−2−イル)カルバメート(5)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノエチル)カルバメート(6)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノエチル)メチルカルバメート(7)、
3−ヒドロキシフェニル (1−アミノプロパン−2−イル)カルバメート(8)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノ−2−メチルプロピル)カルバメート(9)、
3−ヒドロキシフェニル [2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(10)、
3−ヒドロキシフェニル (1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバメート(11)、
3−ヒドロキシフェニル (3−アミノプロピル)カルバメート(12)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノプロピル)カルバメート(13)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノプロピル)カルバメート(14)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル [2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(15)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノエチル)メチルカルバメート(16)及び
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (3−アミノプロピル)カルバメート(17)
を除く。]。
[式中、
Aは、A−0を表し、式(1)の化合物におけるa、bはAに結合する2つの結合手が、A−0における2つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
X1、X2、Ra、Rb、Rc及びRdは、A−0の芳香環上において順不同で任意の炭素原子上に存在し、
X1及びX2は、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nは、同一又は異なって、各々独立して、2、3、又は4であり、
Yは、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、Ra、Rb、Rc、及びRdのうちの2〜4つが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2〜4個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は置換されてもよい3〜18員の単環式又は多環式の複素環を1つまたは2つ形成していてもよく、ここにおいて該C3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は該3〜18員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
該C3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は該3〜18員の単環式又は多環式の複素環は、1つ又は複数の置換基Reを有し得、Reの1つ又は複数は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
R4は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R5及びR6は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよく、
ここにおいて、Aが
ではなく、
以下の化合物:
3−ヒドロキシ−2−[(1R,6R)−3−メチル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルフェニル (4−アミノブチル)カルバメート(1)、
2−[(1R,6R)−3−メチル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジイル ビス[(4−アミノブチル)カルバメート](2)、
(3R)−8−ヒドロキシ−3−[(2R,3S)−3−ヒドロキシ−4−{(2R,4R,6S)−6−[(S)−{[(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルヘキサ−5−エノイル]アミノ}(メトキシ)メチル]−3,3,4−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル}ブタン−2−イル]−5−メチル−1−メチルイデン−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(3)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノエチル)カルバメート(4)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (1−アミノプロパン−2−イル)カルバメート(5)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノエチル)カルバメート(6)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノエチル)メチルカルバメート(7)、
3−ヒドロキシフェニル (1−アミノプロパン−2−イル)カルバメート(8)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノ−2−メチルプロピル)カルバメート(9)、
3−ヒドロキシフェニル [2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(10)、
3−ヒドロキシフェニル (1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバメート(11)、
3−ヒドロキシフェニル (3−アミノプロピル)カルバメート(12)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノプロピル)カルバメート(13)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノプロピル)カルバメート(14)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル [2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(15)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノエチル)メチルカルバメート(16)及び
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (3−アミノプロピル)カルバメート(17)
を除く。]。
[項2]Aは、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−10、A−11、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16又はA−17を表し、
前記式(1)の化合物におけるa、bはAに結合する2つの結合手が、A−1からA−17における2つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
環G1及びG2は、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はO、S及びNからなる1〜3個のヘテロ原子を構成原子として含む5員又は6員の芳香族環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−10シクロアルカン、又は置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
環G1及びG2は、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はO、S及びNからなる1〜3個のヘテロ原子を構成原子として含む5員又は6員の芳香族環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−10シクロアルカン、又は置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項3]R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G及びR3Hにおける、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基が、各々独立して
(1)フッ素原子、
(2)塩素原子、
(3)水酸基、
(4)カルボキシル基、
(5)スルフィン酸基、
(6)スルホン酸基、
(7)リン酸基、
(8)置換されてもよいC1―10アルキル基、
(9)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、
(10)置換されてもよいC6−10アリール基、
(11)置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、
(12)置換されてもよいC1−10アルコキシ基、
(13)置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、
(14)置換されてもよいC1−10アルコキシカルボニル基、
(15)置換されてもよいC1−10アルキルカルボニル基、
(16)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、
(17)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、
(18)−NR7R8、
(19)−CO2R7、
(20)グアニジン基、
(21)−CONR7R8、
(22)−SO2R7、
(23)−SO2NR7R8、
(24)シアノ基、
(25)−OCO2R7、
(26)−OCONR7R8、
(27)−NR7CO2R8、及び
(28)トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)及び(17)における置換基は、各々独立して、
(a)フッ素原子、
(b)塩素原子、
(c)水酸基、
(d)C1−6アルキル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)シアノ基、
(g)カルボキシル基、
(h)スルフィン酸基、
(i)スルホン酸基、
(j)リン酸基、
(k)C1―6アルコキシカルボニル基、
(l)C1―6アルキルカルボニル基、
(m)−NR7R8、
(n)−CO2R7、
(o)グアニジン基、
(p)−CONR7R8、
(q)−SO2R7、
(r)−SO2NR7R8、
(s)C6−10アリール基、
(t)5員〜10員のヘテロアリール基、
(u)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、及び
(v)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R7及びR8は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R7及びR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1又は項2のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)フッ素原子、
(2)塩素原子、
(3)水酸基、
(4)カルボキシル基、
(5)スルフィン酸基、
(6)スルホン酸基、
(7)リン酸基、
(8)置換されてもよいC1―10アルキル基、
(9)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、
(10)置換されてもよいC6−10アリール基、
(11)置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、
(12)置換されてもよいC1−10アルコキシ基、
(13)置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、
(14)置換されてもよいC1−10アルコキシカルボニル基、
(15)置換されてもよいC1−10アルキルカルボニル基、
(16)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、
(17)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、
(18)−NR7R8、
(19)−CO2R7、
(20)グアニジン基、
(21)−CONR7R8、
(22)−SO2R7、
(23)−SO2NR7R8、
(24)シアノ基、
(25)−OCO2R7、
(26)−OCONR7R8、
(27)−NR7CO2R8、及び
(28)トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)及び(17)における置換基は、各々独立して、
(a)フッ素原子、
(b)塩素原子、
(c)水酸基、
(d)C1−6アルキル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)シアノ基、
(g)カルボキシル基、
(h)スルフィン酸基、
(i)スルホン酸基、
(j)リン酸基、
(k)C1―6アルコキシカルボニル基、
(l)C1―6アルキルカルボニル基、
(m)−NR7R8、
(n)−CO2R7、
(o)グアニジン基、
(p)−CONR7R8、
(q)−SO2R7、
(r)−SO2NR7R8、
(s)C6−10アリール基、
(t)5員〜10員のヘテロアリール基、
(u)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、及び
(v)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R7及びR8は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R7及びR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1又は項2のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項4]R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、又はカルボキシル基であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−10シクロアルカン又は置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項3のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−10シクロアルカン又は置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項3のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項5]R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hにおける、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基が、各々独立して
(1)フッ素原子、
(2)塩素原子、
(3)水酸基、
(4)カルボキシル基、
(5)置換されてもよいC1―10アルキル基、
(6)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、
(7)置換されてもよいC6−10アリール基、
(8)置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、
(9)置換されてもよいC1−10アルコキシカルボニル基、及び
(10)トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(5)、(6)、(7)、(8)及び(9)における置換基は、各々独立して、
(a)塩素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)カルボキシル基、及び
(e)C1―6アルコキシカルボニル基、
からなる群から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されてもよい基である、
項1〜項4のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)フッ素原子、
(2)塩素原子、
(3)水酸基、
(4)カルボキシル基、
(5)置換されてもよいC1―10アルキル基、
(6)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、
(7)置換されてもよいC6−10アリール基、
(8)置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、
(9)置換されてもよいC1−10アルコキシカルボニル基、及び
(10)トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(5)、(6)、(7)、(8)及び(9)における置換基は、各々独立して、
(a)塩素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)カルボキシル基、及び
(e)C1―6アルコキシカルボニル基、
からなる群から選択される同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されてもよい基である、
項1〜項4のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項6]R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、及び5員〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)置換されてもよいC1−20アルコキシ基(該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、及びC1−10アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項5のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、及び5員〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)置換されてもよいC1−20アルコキシ基(該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、及びC1−10アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項5のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項7]R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−20アルコキシ基、
(7)C1−20アルキルカルボニルオキシ基、
(8)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、及びC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−20アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項6のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−20アルコキシ基、
(7)C1−20アルキルカルボニルオキシ基、
(8)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、及びC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−20アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項6のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項8]R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜8員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5−8シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜8員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜8員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5−8シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜8員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
項1〜項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項9]Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17である、
項2〜項8のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項2〜項8のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項10]Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17である、
項2〜項9のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項2〜項9のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項11]Aが、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14である、
項2〜項10のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項2〜項10のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項12]R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6、及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1〜項11のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項11のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項13]環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環である、
項2〜項12のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項2〜項12のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項14]R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項15]R4が、水素原子、又はカルボキシル基、C1−6アルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項14のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項16]R4が、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1〜項15のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項15のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項17]R4が、水素原子、又はC1−6アルキル基である、
項1〜項16のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項16のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項18]R5及びR6は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1〜項17のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項17のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項19]Aが、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3、又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−20アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜6員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5―6シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜6員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3、又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−20アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜6員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5―6シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜6員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項20]R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、及び−CO2R5からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1〜項19のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項19のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項21]R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はC1−6アルキル基である、
項1〜項20のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項20のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項22]R1A及びR1Bが、水素原子である、
項1〜項21のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項21のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項23]R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1〜項22のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項22のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項24]R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1〜項23のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項23のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項25]Yが、酸素原子である、
項1〜項24のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項24のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項26]Yが、NR4である、
項1〜項24のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項24のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項27]R4が、C1−4アルキル基である、
項1〜項26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項28]R4が、水素原子である、
項1〜項26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項29]R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基である、
項1〜項28のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項28のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項30]R5及びR6が、C1−6アルキル基である、
項1〜項29のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項29のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項31]X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である、
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項32]X1又はX2のいずれか一方が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、かつ他方が水酸基である、
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項33]nが、2又は3である、
項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項32のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項34]nが、2である、
項1〜項33のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項33のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項35]nが、3である、
項1〜項33のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項33のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項36]Aが、A−13であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−20アルキル基、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(5)C2−20アルケニル基
である、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
環G1が、ベンゼン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−20アルキル基、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(5)C2−20アルケニル基
である、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項37]Aが、A−12であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)置換されてもよいC1−12アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(3)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)C1−6アルコキシ基、又は
(5)フェニル基
である、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)置換されてもよいC1−12アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(3)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)C1−6アルコキシ基、又は
(5)フェニル基
である、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項38]Aが、A−14であり、
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、
(4)C1−6アルキルカルボニル基、又は
(5)カルボキシル基
である、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、
(4)C1−6アルキルカルボニル基、又は
(5)カルボキシル基
である、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項39]Aが、A−2、又はA−4であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)C1−6アルコキシ基、
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、又はR3E及びR3Fが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
(2’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
(3’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
環G1が、ベンゼン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)C1−6アルコキシ基、
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、又はR3E及びR3Fが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
(2’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
(3’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項40]Aが、A−9であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、又は
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
であり、
或いは、R3A及びR3B又はR3B及びR3Cが、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいC6−10フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項41]Aが、A−1であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)であり、
或いは、R3A及びR3B又はR3B及びR3C又はR3C及びR3Dが、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよい1,3−ジオキソラン環を形成していてもよく、ここにおいて該1,3−ジオキソラン環は該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、又は
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
であり、
或いは、R3A及びR3B又はR3B及びR3Cが、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいC6−10フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項41]Aが、A−1であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)であり、
或いは、R3A及びR3B又はR3B及びR3C又はR3C及びR3Dが、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよい1,3−ジオキソラン環を形成していてもよく、ここにおいて該1,3−ジオキソラン環は該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
項2〜項35のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項42]Aが、以下の構造:
であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は−CO2R5であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基であり、
R5は、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
項1又は2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項43]Aが、以下の構造:
である、項42に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項44]Aが、以下の構造:
である、項42に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項45]Aが、以下の構造:
である、項42に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項46]Aが、以下の構造:
である、項42に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項47]Aが、以下の構造:
である、項42に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[項48]以下の化合物から選択される、項1又は2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩:
2,2’−[(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルオキシブタン−4,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2,2’−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−5,6−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
ジメチル (2S,2’S)−4,4’−[(2−{10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]デカイル}−5,6−ジメトキシ−3−メチルベンゼン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノ)]ビス(2−アミノブタノエート)、
4,7−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジイル ビス[(3−アミノプロピル)カルバメート]、
2,2’−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル−2’,5’−ジイルビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート、
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート、
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート、
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート、
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルエタン−2,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸、及び
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルプロパン−3,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸。
2,2’−[(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルオキシブタン−4,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2,2’−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−5,6−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
ジメチル (2S,2’S)−4,4’−[(2−{10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]デカイル}−5,6−ジメトキシ−3−メチルベンゼン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノ)]ビス(2−アミノブタノエート)、
4,7−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジイル ビス[(3−アミノプロピル)カルバメート]、
2,2’−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル−2’,5’−ジイルビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸、
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート、
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート、
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート、
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート、
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルエタン−2,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸、及び
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルプロパン−3,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸。
[項49]2,2’−[(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩である、項1又は2に記載の化合物。
[項50]2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート 2トリフルオロ酢酸塩である、項1又は2に記載の化合物。
[項51]2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルエタン−2,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸 2塩酸塩である、項1又は2に記載の化合物。
[項52]項1〜51のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項53]項1〜51のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として、或いは項52に記載の医薬組成物を含有する、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び/又は予防剤。
[項54]治療及び/又は予防が必要な患者に、治療及び/又は予防上の有効量の項1〜51のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項52に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び/又は予防するための方法。
[項55]癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項1〜51のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項52に記載の医薬組成物の使用。
[項56]癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び/又は予防に使用するための、項1〜51のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは項52に記載の医薬組成物。
本発明はまた、上記以外にも本発明の化合物、その製薬学的に許容される塩、医薬組成物、治療剤または予防剤を用いた治療方法、予防方法、使用等を提供し、それらの方法や使用のさらなる詳細や実施形態は本明細書の記載から当業者が理解することができる。
上述の特徴は、1または複数をさらに組み合わせて用いることができることが理解される。これらの本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
ポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの脂溶性薬剤は、広範な薬理作用を有するものの、その高い結晶性及び高い脂溶性のため、経口投与での吸収が乏しく、非経口投与での使用が制限されている。式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩(本発明化合物と称する場合もある。)は、ポリフェノール類、オルトキノン類、及びパラキノン類などの水溶性プロドラッグであり、その高い水溶性から静脈内投与が可能であり、癌の予防及び/又は治療に奏功する医薬として有用である。
本発明の化合物は、水和物及び/又は溶媒和物の形で存在することもあるので、式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩の水和物及び/又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式(1)の化合物は、1個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティーを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式(1)で表される化合物に包含される。
また、一般式(1)で表される化合物のいずれか1つ又は2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も一般式(1)で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式(1)で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多型が存在する場合があり、本発明の化合物には、あらゆる結晶形のものが含まれる。
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
本明細書において、「置換されてもよい」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
本発明における置換基としては、水素原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニジン基、シアノ基、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子等)、アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、アリールチオ基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリール基、複素環基、アミノ基、環状アミノ基、アミノカルボニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、複素環カルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、トリフェニルホスホニウムカチオン基が挙げられる。上記置換基は、上述の置換基でさらに置換されていても良い。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C1−4アルキル基」又は「C6アルキル基」とは炭素原子数が1〜4又は6のアルキル基を意味する。他の数字の場合も同様である。
「C1−30アルキル基」としては、好ましくは「C1−20アルキル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「C1−10アルキル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「C1−6アルキル基」が挙げられる。
「C1−30アルキル基」の具体例として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、ブチル基、2−メチルプロピル基、1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基、ペンチル基、3−メチルブチル基、2−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコサニル基、トリコサニル基、テトラコサニル基、ペンタコサニル基、ヘキサコサニル基、ヘプタコサニル基、オクタコサニル基、ノナコサニル基、トリアコンチル基、等が挙げられる。
「C1−20アルキル基」の具体例としては、「C1−30アルキル基」の具体例における炭素数1〜20の例示が挙げられる。
「C1−10アルキル基」の具体例としては、「C1−30アルキル基」の具体例における炭素数1〜10の例示が挙げられる。
「C1−6アルキル基」の具体例としては、「C1−30アルキル基」の具体例における炭素数1〜6の例示が挙げられる。
「C1−30アルキル基」としては、好ましくは「C1−20アルキル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「C1−10アルキル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「C1−6アルキル基」が挙げられる。
「C1−30アルキル基」の具体例として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、ブチル基、2−メチルプロピル基、1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基、ペンチル基、3−メチルブチル基、2−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコサニル基、トリコサニル基、テトラコサニル基、ペンタコサニル基、ヘキサコサニル基、ヘプタコサニル基、オクタコサニル基、ノナコサニル基、トリアコンチル基、等が挙げられる。
「C1−20アルキル基」の具体例としては、「C1−30アルキル基」の具体例における炭素数1〜20の例示が挙げられる。
「C1−10アルキル基」の具体例としては、「C1−30アルキル基」の具体例における炭素数1〜10の例示が挙げられる。
「C1−6アルキル基」の具体例としては、「C1−30アルキル基」の具体例における炭素数1〜6の例示が挙げられる。
「C1−20アルキルチオ基」、「C1−20アルキルスルフィニル基」及び「C1−20アルキルスルホニル基」の「C1−20アルキル」部分は、前記「C1−20アルキル基」と同義である。「C1−20アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ基等が挙げられる。「C1−20アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル基等が挙げられる。「C1−20アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル基等が挙げられる。
「C2−30アルケニル基」は、炭素数2〜30個を有し、1〜10個の二重結合を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「C2−30アルケニル基」としては、好ましくは「C2−20アルケニル基」が挙げられる。別の好ましい態様として、「C2−10アルケニル基」が挙げられる。さらに別の好ましい態様として「C2−6アルケニル基」が挙げられる。
「C2−30アルケニル基」の具体例として、例えば、ビニル基、プロペニル基、メチルプロペニル基、ブテニル基、メチルブテニル基、ペンテニル基、ジメチルアリル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ゲラニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ファルネシル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ゲラニルゲラニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基、トリアコンテニル基等が挙げられる。
「C2−20アルケニル基」の具体例としては、「C2−30アルケニル基」の具体例における炭素数1〜20の例示が挙げられる。
「C2−10アルケニル基」の具体例としては、「C2−30アルケニル基」の具体例における炭素数1〜10の例示が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」の具体例としては、「C2−30アルケニル基」の具体例における炭素数1〜6の例示が挙げられる。
「C2−30アルケニル基」の具体例として、例えば、ビニル基、プロペニル基、メチルプロペニル基、ブテニル基、メチルブテニル基、ペンテニル基、ジメチルアリル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ゲラニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ファルネシル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ゲラニルゲラニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル基、ヘキサコセニル基、ヘプタコセニル基、オクタコセニル基、ノナコセニル基、トリアコンテニル基等が挙げられる。
「C2−20アルケニル基」の具体例としては、「C2−30アルケニル基」の具体例における炭素数1〜20の例示が挙げられる。
「C2−10アルケニル基」の具体例としては、「C2−30アルケニル基」の具体例における炭素数1〜10の例示が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」の具体例としては、「C2−30アルケニル基」の具体例における炭素数1〜6の例示が挙げられる。
「C2−20アルキニル基」は、炭素数2〜20個を有し、三重結合を1個含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「C2−20アルキニル基」として、好ましくは「C2−10アルキニル基」が挙げられる。「C2−20アルキニル基」の具体例としては、例えば、プロピニル基、メチルプロピニル基、ブチニル基、メチルブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、トリデシニル基、テトラデシニル基、ペンタデシニル基、ヘキサデシニル基、ヘプタデシニル基、オクタデシニル基、ノナデシニル基、又はエイコシニル基等が挙げられる。
「C2−10アルキニル基」の具体例としては、「C2−20アルキニル基」の具体例における炭素数2〜10の例示が挙げられる。
「C2−10アルキニル基」の具体例としては、「C2−20アルキニル基」の具体例における炭素数2〜10の例示が挙げられる。
「C3−10シクロアルキル基」とは炭素原子数が3〜10の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「C3−10シクロアルキル基」として、好ましくは「C3−7シクロアルキル基」、より好ましくは、「C4−6シクロアルキル基」が挙げられる。「C3−10シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、又はアダマンチル基等が挙げられる。「C3−7シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基等が挙げられる。
前記「C3−10シクロアルキル基」には、芳香環と縮合した基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
前記「C3−10シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環基も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
「C3−10シクロアルキルカルボニル基」、「C3−10シクロアルキルチオ基」、「C3−10シクロアルキルスルフィニル基」及び「C3−10シクロアルキルスルホニル基」の「C3−10シクロアルキル」部分は、前記「C3−10シクロアルキル基」と同義である。「C3−10シクロアルキルカルボニル基」、「C3−10シクロアルキルチオ基」、「C3−10シクロアルキルスルフィニル基」及び「C3−10シクロアルキルスルホニル基」としては、好ましくは「C3−10シクロアルキル」部分が「C3−7シクロアルキル基」である基が挙げられる。「C3−10シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基等が挙げられる。「C3−10シクロアルキルチオ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルチオ基等が挙げられる。「C3−10シクロアルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル基等が挙げられる。「C3−10シクロアルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「C3−10シクロアルカン」とは、炭素原子数が3〜10の環状アルカンを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「C3−10シクロアルカン」として、好ましくは「C5−8シクロアルカン」、より好ましくは、「C5−6シクロアルカン」が挙げられる。「C3−10シクロアルカン」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、又はアダマンタン等が挙げられる。「C5−8シクロアルカン」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、又はシクロオクタン等が挙げられる。
前記「C3−10シクロアルカン」には、芳香環と縮合した化合物も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される環等が挙げられる。
前記「C3−10シクロアルカン」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される環等が挙げられる。
「R’及びR’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、C3−10シクロアルカンを形成していてもよく」とは、R’及びR”が形成する「C3−10シクロアルカン」と芳香環が縮合環を形成してもよいことを意味する。「R’及びR’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、C3−10シクロアルカンを形成していてもよく」の「C3−10シクロアルカン」部分は、前記「C3−10シクロアルカン」と同義である。該縮合環の具体例としては、例えば、芳香環がベンゼン環である場合、下記で表される環が挙げられる。
「C3−10シクロアルケニル基」とは炭素原子数が3〜10の炭化水素環であり、環を形成する炭素結合のうち、少なくとも1つが二重結合である不飽和炭化水素基を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。「C3−10シクロアルケニル基」の具体例としては、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、又はシクロオクテニル基等が挙げられる。
「C1−20アルコキシ基」とは「C1−20アルキルオキシ基」のことであり、「C1−20アルキル」部分は、前記「C1−20アルキル基」と同義である。「C1−20アルコキシ基」としては、好ましくは、「C1−10アルコキシ基」が挙げられる。「C1−20アルコキシ基」として更に好ましくは「C1−6アルコキシ基」が挙げられる。
「C1−20アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、1−メチルエトキシ基、ブトキシ基、2−メチルプロポキシ基、1−メチルプロポキシ基、1,1−ジメチルエトキシ基、ペンチロキシ基、3−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基、1−エチルプロポキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、4−メチルペンチロキシ基、3−メチルペンチロキシ基、2−メチルペンチロキシ基、1−メチルペンチロキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、ヘプチロキシ基、オクチロキシ基、ノニロキシ基、デシロキシ基、ウンデシロキシ基、ドデシロキシ基、トリデシロキシ基、テトラデシロキシ基、ペンタデシロキシ基、ヘキサデシロキシ基、ヘプタデシロキシ基、オクタデシロキシ基、ノナデシロキシ基、又はエイコシロキシ基等が挙げられる。
「C1−10アルコキシ基」の具体例としては、「C1−20アルコキシ基」の具体例における炭素数1〜10の例示が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」の具体例としては、「C1−20アルコキシ基」の具体例における炭素数1〜6の例示が挙げられる。
「C1−20アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、1−メチルエトキシ基、ブトキシ基、2−メチルプロポキシ基、1−メチルプロポキシ基、1,1−ジメチルエトキシ基、ペンチロキシ基、3−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基、1−エチルプロポキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、4−メチルペンチロキシ基、3−メチルペンチロキシ基、2−メチルペンチロキシ基、1−メチルペンチロキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、ヘプチロキシ基、オクチロキシ基、ノニロキシ基、デシロキシ基、ウンデシロキシ基、ドデシロキシ基、トリデシロキシ基、テトラデシロキシ基、ペンタデシロキシ基、ヘキサデシロキシ基、ヘプタデシロキシ基、オクタデシロキシ基、ノナデシロキシ基、又はエイコシロキシ基等が挙げられる。
「C1−10アルコキシ基」の具体例としては、「C1−20アルコキシ基」の具体例における炭素数1〜10の例示が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」の具体例としては、「C1−20アルコキシ基」の具体例における炭素数1〜6の例示が挙げられる。
「C3−10シクロアルコキシ基」とは「C3−10シクロアルキルオキシ基」のことであり、「C3−10シクロアルキル」部分は、前記「C3−10シクロアルキル基」と同義である。「C3−10シクロアルコキシ基」として好ましくは「C3−7シクロアルコキシ基」が挙げられる。「C3−10シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロへキシロキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基、アダマンチロキシ基等が挙げられる。「C3−7シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基、シクロヘプチロキシ基等が挙げられる。
「C3−10シクロアルキルオキシカルボニル基」の「C3−10シクロアルキルオキシ」部分は、前記「C3−10シクロアルコキシ基」と同義である。「C3−10シクロアルキルオキシカルボニル基」として好ましくは「C3−7シクロアルキルオキシカルボニル基」が挙げられる。「C3−10シクロアルキルオキシカルボニル基」の具体例としては、シクロプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
「C1−20アルコキシカルボニル基」の「C1−20アルコキシ」部分は、前記「C1−20アルコキシ基」と同義である。「C1−20アルコキシカルボニル基」としては、好ましくは、「C1−10アルコキシカルボニル基」が挙げられる。「C1−20アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
「C1−20アルキルカルボニル基」の「C1−20アルキル」部分は、前記の「C1−20アルキル基」と同義である。「C1−20アルキルカルボニル基」としては、好ましくは、「C1−10アルキルカルボニル基」が挙げられる。「C1−20アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、1−メチルエチルカルボニル基、ブチルカルボニル基、2−メチルプロピルカルボニル基、1−メチルプロピルカルボニル基又は、1,1−ジメチルエチルカルボニル基等が挙げられる。
「C1−20アルキルカルボニルオキシ基」の「C1−20アルキル」部分は、前記の「C1−20アルキル基」と同義である。「C1−20アルキルカルボニルオキシ基」としては、好ましくは、「C1−10アルキルカルボニルオキシ基」が挙げられる。「C1−20アルキルカルボニルオキシ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、1−メチルエチルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、2−メチルプロピルカルボニルオキシ基、1−メチルプロピルカルボニルオキシ基又は、1,1−ジメチルエチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
「C6−10アリール基」とは、炭素原子数が6〜10の芳香族炭化水素基を意味する。「C6−10アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、1−ナフチル基又は2−ナフチル基等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニル基が挙げられる。
該「C6−10アリール基」には、芳香環基とC4−6シクロアルカンが縮合した8員〜14員の多環式の基、或いは、芳香環基と例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される同一又は異なる原子を1〜3個有する5員〜6員の複素環が縮合した9員〜14員の多環式の基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
該「C6−10アリール基」には、芳香環基とC4−6シクロアルカンが縮合した8員〜14員の多環式の基、或いは、芳香環基と例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される同一又は異なる原子を1〜3個有する5員〜6員の複素環が縮合した9員〜14員の多環式の基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
「C6−10アリールカルボニル基」、「C6−10アリールオキシカルボニル基」、「C6−10アリールチオ基」、「C6−10アリールスルフィニル基」及び「C6−10アリールスルホニル基」の「C6−10アリール」部分は、前記「C6−10アリール基」と同義である。該「C6−10アリール」部分は、フェニル基が好ましい。「C6−10アリールカルボニル基」としては、具体例として、フェニルカルボニル基等が挙げられる。「C6−10アリールオキシカルボニル基」としては、具体例として、フェニルオキシカルボニル基等が挙げられる。「C6−10アリールチオ基」としては、具体例として、フェニルチオ基等が挙げられる。「C6−10アリールスルフィニル基」としては、具体例として、フェニルスルフィニル基等が挙げられる。「C6−10アリールスルホニル基」としては、具体例として、フェニルスルホニル基等が挙げられる。
「5員〜10員のヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる1から4個の原子を含み、単環の5員〜7員の芳香族複素環基(「5員〜7員のヘテロアリール基」)及び2環の8員〜10員の芳香族複素環基(「8員〜10員のヘテロアリール基」)を含む。「5員〜10員のヘテロアリール基」として好ましくは、単環の5〜7員環の芳香族複素環基(「5員〜7員のヘテロアリール基」)が挙げられ、さらに好ましくは、5員もしくは6員の単環の芳香族複素環基(「5員もしくは6員のヘテロアリール基」)が挙げられる。
「5員〜10員のヘテロアリール基」として具体的にはピリジル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、又は6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、及びイソキノリル基であり、さらに好ましくは、ピリジル基である。
「5員〜10員のヘテロアリール基」として具体的にはピリジル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、又は6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、及びイソキノリル基であり、さらに好ましくは、ピリジル基である。
「3員〜18員の単環式又は多環式の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる1個または複数個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環基等が挙げられる。好ましくは、下記の「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」である。
「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる1から4個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環基等が挙げられる。好ましくは、3員〜10員の基であり、より好ましくは5員〜8員であり、さらに好ましくは5員又は6員の基である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよく、飽和複素環基がより好ましい。該複素環基には、オキソ基で置換された複素環基及び架橋構造を有する複素環基も含まれる。該複素環基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合の手となることはないが、置換されてもよい「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」である場合、窒素原子上に置換基を有していてもよい。
「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」の具体例としては、下記のオキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、オキサチアニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、ピラニル基、オキサチアンジオキサニル基、ジヒドロピラニル基、オキサジナニル基、モルホリニル基、モルホリノニル基、オキセパニル基、ジオキセパニル基、オキサチエパニル基、オキサチエパノニル基、オキサゼパニル基、オキサゼパノニル基、オキサビシクロオクタニル基、オキサビシクロへプタニル基、オキサアザビシクロオクタニル基、ジオキサスピロノナニル基、オクタヒドロピラノピリジニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリジノリル基、イミダゾリジノニル基、オキサゾリジノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロピリジノニル基、ピリジノニル基、チオモルホリンジオキシニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロピリミジノニル基、ピペラジニル基、ピペラジノニル基、アゼパニル基、オキサゼパニル基、チアゼパニル基、チアゼパノニル基、ジアゼパニル基、ジアゼパノニル基、アザビシクロオクタニル基、アザビシクロへプタニル基、ジアザビシクロオクタニル基、アザスピロノナニル基、又はオクタヒドロナフチリジニル基等が挙げられる。
「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」の具体例としては、下記のオキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、オキサチアニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、ピラニル基、オキサチアンジオキサニル基、ジヒドロピラニル基、オキサジナニル基、モルホリニル基、モルホリノニル基、オキセパニル基、ジオキセパニル基、オキサチエパニル基、オキサチエパノニル基、オキサゼパニル基、オキサゼパノニル基、オキサビシクロオクタニル基、オキサビシクロへプタニル基、オキサアザビシクロオクタニル基、ジオキサスピロノナニル基、オクタヒドロピラノピリジニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリジノリル基、イミダゾリジノニル基、オキサゾリジノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロピリジノニル基、ピリジノニル基、チオモルホリンジオキシニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロピリミジノニル基、ピペラジニル基、ピペラジノニル基、アゼパニル基、オキサゼパニル基、チアゼパニル基、チアゼパノニル基、ジアゼパニル基、ジアゼパノニル基、アザビシクロオクタニル基、アザビシクロへプタニル基、ジアザビシクロオクタニル基、アザスピロノナニル基、又はオクタヒドロナフチリジニル基等が挙げられる。
C1−10アルキル基、及び水酸基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」の具体例としては、例えば、下記に示す3−ヒドロキシ−N-メチル-ピペリジニル基等が挙げられる。
前記「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」は、6員の芳香族炭化水素又は6員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の5員もしくは6員の「複素環基」と6員の芳香族炭化水素又は6員のヘテロアリールが縮合した、9もしくは10個の環構成原子を有する二環式の「複素環基」が挙げられる。6員の芳香族炭化水素としては、ベンゼン等が挙げられる。6員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジン又はピリダジン等が挙げられる。該縮合環基の具体例としては、以下のクロマニル基、クロメニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ベンゾジオキサニル基、テトラヒドロキノリニル基、ジヒドロキノリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾオキサゾイル基、クロマノニル基、クロメノニル基、ベンゾフラノイル基、イソベンゾフラノイル基、ジヒドロキノリノイル基、キノリノイル基、インドリノイル基、イソインドリノイル基、又はプリニル基等が挙げられる。
「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる1から4個の原子を含む、単環式又は多環式の複素環等が挙げられる。好ましくは、3員〜10員の環であり、より好ましくは5員〜8員であり、さらに好ましくは5員又は6員の環である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環は、飽和又は部分不飽和のいずれであってもよく、部分不飽和飽和複素環がより好ましい。該複素環には、オキソ基で置換された複素環及び架橋構造を有する複素環も含まれる。「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環」の具体例としては、下記のオキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラノン、ジオキソラン、ジオキソラノン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラノン、ジオキサン、オキサチアン、テトラヒドロピラノン、ジヒドロピラノン、ピラノン、オキサチアンジオキサイド、ジヒドロピラン、オキサジナノン、モルホリン、モルホリノン、オキセパン、ジオキセパン、オキサチエパン、オキサチエパノン、オキサゼパン、オキサゼパノン、オキサビシクロオクタン、オキサビシクロへプタン、オキサアザビシクロオクタン、ジオキサスピロノナン、オクタヒドロピラノピリジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾリジノン、オキサゾリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、チオモルホリン、ジヒドロピリジノン、ピリジノン、チオモルホリンジオキシド、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジノン、ピペラジン、ピペラジノン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン、チアゼパノン、ジアゼパン、ジアゼパノン、アザビシクロオクタン、アザビシクロへプタン、ジアザビシクロオクタン、アザスピロノナン、又はオクタヒドロナフチリジン等が挙げられる。
前記「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環」は、6員の芳香族炭化水素又は6員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の5員もしくは6員の「複素環基」と6員の芳香族炭化水素又は6員のヘテロアリールが縮合した、9もしくは10個の環構成原子を有する二環式の「複素環」が挙げられる。6員の芳香族炭化水素としては、ベンゼン等が挙げられる。6員の不飽和ヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジン又はピリダジン等が挙げられる。該縮合環の具体例としては、以下のクロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、クロマノン、クロメノン、ベンゾフラノン、イソベンゾフラノン、ベンゾジオキサノン、ジヒドロキノリノン、キノリノン、インドリノン、イソインドリノン、ベンゾオキサゾリノン又はプリン等が挙げられる。
前記「R’及びR’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく」とは、R’及びR’’が形成する「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環」と芳香環が縮合環を形成してもよいことを意味する。「R’及びR’’が互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく」の「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環」部分は、前記「3員〜12員の単環式又は多環式の複素環」と同義である。該縮合環の具体例としては、例えば、芳香環がベンゼン環である場合、以下のクロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、クロマノン、クロメノン、ベンゾフラノン、イソベンゾフラノン、ベンゾジオキサノン、ジヒドロキノリノン、キノリノン、インドリノン、イソインドリノン、又はベンゾオキサゾリノン等が挙げられる。
「炭化水素環」とは、3個以上の炭素原子で構成される単環式又は多環式の化合物である。上記の「C3−10シクロアルキル基」、「C3−10シクロアルケニル基」等は、「炭化水素環」に包含されている。
「縮合環」とは、多環式の炭化水素環および複素環において、2個またはそれより多くの環が、2個またはそれより多くの原子を共有して結合している構造であり、本明細書において該構造を有する化合物の総称として用いられる。
「置換されてもよいアミノ基」としては、例えば、無置換のアミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノが挙げられる。
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、「C1−6アルキル」、「C3−10シクロアルキル」、「C3−10シクロアルキルC1−4アルキル」、「C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシカルボニル」、「C1−4アルキルカルボニル」、「C1−4アルキルオキシカルボニル」、「3員〜8員の複素環」、「3員〜8員の複素環C1−4アルキル」、「3員〜8員の複素環カルボニル」、「3員〜8員の複素環オキシカルボニル」、「3員〜8員の複素環C1−4アルキルカルボニル」、「C6−10アリール」、「C7−14アラルキル」、「C6−10アリールカルボニル」、「C6−10アリールオキシカルボニル」、「5員もしくは6員のヘテロアリール」、「5員もしくは6員のヘテロアリールC1−4アルキル」等が挙げられる。
ここにおいて、「3員〜8員の複素環C1−4アルキル」は、「C1−4アルキル基」に「3員〜8員の複素環」が置換した基を意味する。「3員〜8員の複素環C1−4アルキルカルボニル」は、「C1−4アルキルカルボニル基」に「3員〜8員の複素環」が置換した基を意味する。「C7−14アラルキル」は、「C1−4アルキル基」に「C6−10アリール基」が置換した基を意味する。「5員もしくは6員のヘテロアリールC1−4アルキル」は、「C1−4アルキル基」に「5員もしくは6員のヘテロアリール」が置換した基を意味する。
ここにおいて、「3員〜8員の複素環C1−4アルキル」は、「C1−4アルキル基」に「3員〜8員の複素環」が置換した基を意味する。「3員〜8員の複素環C1−4アルキルカルボニル」は、「C1−4アルキルカルボニル基」に「3員〜8員の複素環」が置換した基を意味する。「C7−14アラルキル」は、「C1−4アルキル基」に「C6−10アリール基」が置換した基を意味する。「5員もしくは6員のヘテロアリールC1−4アルキル」は、「C1−4アルキル基」に「5員もしくは6員のヘテロアリール」が置換した基を意味する。
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「C1−6アルキルアミノ」(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、1−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、2−メチルプロピルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「C3−8シクロアルキルアミノ」(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等)、
「(C3−8シクロアルキルC1−4アルキル)アミノ」(例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等)、
「(C3−8シクロアルコキシカルボニル)アミノ」(例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロブトキシカルボニルアミノ、シクロペントキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘプチルオキシカルボニルアミノ等)、
「(C1−4アルキルカルボニル)アミノ」(例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、1−メチルプロピルカルボニルアミノ、2−メチルプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、2,2−ジメチルエチルカルボニルアミノ等)、
「(C1−4アルキルオキシカルボニル)アミノ」(例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、1−メチルプロポキシカルボニルアミノ、2−メチルプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、2,2−ジメチルエトキシカルボニルアミノ等)、
「C5−10アリールアミノ」(例えば、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
「C7−14アラルキルアミノ」(例えば、ベンジルアミノ、1−ナフチルメチルアミノ、2−ナフチルメチルアミノ等)、
「C6−10アリールカルボニルアミノ」(例えば、フェニルカルボニルアミノ、1−ナフチルカルボニルアミノ、2−ナフチルカルボニルアミノ等)、
「C6−10アリールオキシカルボニルアミノ」(例えば、フェノキシカルボニルアミノ、1−ナフトキシカルボニルアミノ、2−ナフトキシカルボニルアミノ等)、
「3員〜8員の複素環アミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキソピロリジニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピペリジニルアミノ等)、
「(3員〜8員の複素環C1−4アルキル)アミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロピリジニルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ、モルホリニルメチルアミノ等)、
「3員〜8員の複素環カルボニルアミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、オキソピロリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ等)、
「3員〜8員の複素環オキシカルボニルアミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルオキシカルボニルアミノ、ピロリジニルオキシカルボニルアミノ、オキソピロリジニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ等)、
「(5員もしくは6員のヘテロアリール)アミノ」(例えば、ピロリルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジルアミノ、トリアジルアミノ等)、
「(5員もしくは6員のヘテロアリールC1−4アルキル)アミノ」(例えば、ピロリルメチルアミノ、チエニルメチルアミノ、フリルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、トリアゾリルメチルアミノ、オキサジアゾリルメチルアミノ、チアジアゾリルメチルアミノ、テトラゾリルメチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ピラジルメチルアミノ、ピリミジルメチルアミノ、ピリダジルメチルアミノ、トリアジルメチルアミノ等)等が挙げられる。
「C1−6アルキルアミノ」(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、1−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、2−メチルプロピルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「C3−8シクロアルキルアミノ」(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等)、
「(C3−8シクロアルキルC1−4アルキル)アミノ」(例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等)、
「(C3−8シクロアルコキシカルボニル)アミノ」(例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロブトキシカルボニルアミノ、シクロペントキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘプチルオキシカルボニルアミノ等)、
「(C1−4アルキルカルボニル)アミノ」(例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、1−メチルプロピルカルボニルアミノ、2−メチルプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、2,2−ジメチルエチルカルボニルアミノ等)、
「(C1−4アルキルオキシカルボニル)アミノ」(例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、1−メチルプロポキシカルボニルアミノ、2−メチルプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、2,2−ジメチルエトキシカルボニルアミノ等)、
「C5−10アリールアミノ」(例えば、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
「C7−14アラルキルアミノ」(例えば、ベンジルアミノ、1−ナフチルメチルアミノ、2−ナフチルメチルアミノ等)、
「C6−10アリールカルボニルアミノ」(例えば、フェニルカルボニルアミノ、1−ナフチルカルボニルアミノ、2−ナフチルカルボニルアミノ等)、
「C6−10アリールオキシカルボニルアミノ」(例えば、フェノキシカルボニルアミノ、1−ナフトキシカルボニルアミノ、2−ナフトキシカルボニルアミノ等)、
「3員〜8員の複素環アミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキソピロリジニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピペリジニルアミノ等)、
「(3員〜8員の複素環C1−4アルキル)アミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロピリジニルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ、モルホリニルメチルアミノ等)、
「3員〜8員の複素環カルボニルアミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、オキソピロリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ等)、
「3員〜8員の複素環オキシカルボニルアミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルオキシカルボニルアミノ、ピロリジニルオキシカルボニルアミノ、オキソピロリジニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ等)、
「(5員もしくは6員のヘテロアリール)アミノ」(例えば、ピロリルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジルアミノ、トリアジルアミノ等)、
「(5員もしくは6員のヘテロアリールC1−4アルキル)アミノ」(例えば、ピロリルメチルアミノ、チエニルメチルアミノ、フリルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、トリアゾリルメチルアミノ、オキサジアゾリルメチルアミノ、チアジアゾリルメチルアミノ、テトラゾリルメチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ピラジルメチルアミノ、ピリミジルメチルアミノ、ピリダジルメチルアミノ、トリアジルメチルアミノ等)等が挙げられる。
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、
「ジ−C1−6アルキルアミノ」(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−1−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−2−メチルプロピルアミノ、ジ−1−メチルプロピルアミノ、ジ−1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(C3−10シクロアルキル)アミノ」(例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(3員〜8員の複素環)アミノ」(例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ、メチルテトラヒドロピリジニルアミノ、メチルピロリジニルアミノ、メチルオキソピロリジニルアミノ、メチルテトラヒドロフラニルアミノ、メチルピペリジニルアミノ等)等が挙げられる。
「ジ−C1−6アルキルアミノ」(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−1−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−2−メチルプロピルアミノ、ジ−1−メチルプロピルアミノ、ジ−1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(C3−10シクロアルキル)アミノ」(例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(3員〜8員の複素環)アミノ」(例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ、メチルテトラヒドロピリジニルアミノ、メチルピロリジニルアミノ、メチルオキソピロリジニルアミノ、メチルテトラヒドロフラニルアミノ、メチルピペリジニルアミノ等)等が挙げられる。
「アミノカルボニル基」とは、前記「アミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。ここにおいて、「アミノ」は、無置換のアミノ、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ又は3員〜12員の環状アミノを意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジシクロプロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「アミノスルフィニル基」とは、前記「アミノ基」がスルフィニル基に結合した基を意味する。ここにおいて、「アミノ」は、無置換のアミノ、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ又は3員〜12員の環状アミノを意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノスルフィニル基、シクロプロピルアミノスルフィニル基、ジメチルアミノスルフィニル基、ジシクロプロピルアミノスルフィニル基等が挙げられる。
「アミノスルホニル基」とは、前記「アミノ基」がスルホニル基に結合した基を意味する。ここにおいて、「アミノ」は、無置換のアミノ、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ又は3員〜12員の環状アミノを意味する。具体例としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジシクロプロピルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基」、「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基」、「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基」、「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基」及び「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基」の「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環」部分は、前記「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環基」と同義である。好ましくは、3員〜10員の基であり、より好ましくは3員〜8員の基であり、更に好ましくは、3員〜6員の基である。「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基」の具体例としては、例えば、ピリジルチオ基等が挙げられる。「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシカルボニル基等が挙げられる。「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルフィニル基等が挙げられる。「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルホニル基等が挙げられる。「5員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基」の具体例としては、例えば、ピリジルカルボニル基等が挙げられる。
「3員〜12員の環状アミノ基」とは、該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる3員〜12員の環状のアミノ基を意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。好ましくは、3員〜8員であり、更に好ましくは3員〜7員である。最も好ましくは、3員〜6員である。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和環を含む環状アミノ基も含まれる。
「3員〜12員の環状アミノ基」は、6員の芳香族炭化水素又は5員もしくは6員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
式(1)で表される本発明の化合物の中でも、A、n、Y、G1、G2、X1、X2、R1A、R1B、R2、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、R4、R5、R6、R7、及びR8で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。また、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hの好ましいものは、それぞれRa、Rb、Rc、及びRdの好ましいものでもありうる。
Aとして好ましくは、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−10、A−11、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16又はA−17が挙げられる。
Aとしてより好ましくは、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17が挙げられる。
Aとして更に好ましくは、A−1、A−2、A−3、A−4、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17が挙げられる。
Aとして最も好ましくは、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14が挙げられる。
Aとしてより好ましくは、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17が挙げられる。
Aとして更に好ましくは、A−1、A−2、A−3、A−4、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17が挙げられる。
Aとして最も好ましくは、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14が挙げられる。
X1及びX2として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではない、ものが挙げられる。
X1及びX2としてより好ましくは、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2が挙げられる。
X1及びX2として別の好ましい態様として、X1及びX2のいずれか一方が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、他方が、水酸基であるものが挙げられる。
X1及びX2としてより好ましくは、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2が挙げられる。
X1及びX2として別の好ましい態様として、X1及びX2のいずれか一方が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、他方が、水酸基であるものが挙げられる。
nとして好ましくは、2、3又は4が挙げられる。nとしてより好ましくは、2又は3が挙げられる。nとしてさらに好ましくは、2が挙げられる。nとしてさらに好ましい別の態様として、3が挙げられる。
Yとして好ましくは、酸素原子、又はNR4が挙げられる。Yとしてより好ましくは、NR4が挙げられる。Yとして別の好ましい態様として、酸素原子が挙げられる。
G1及びG2として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はO、S及びNからなる1〜3個のヘテロ原子を構成原子として含む5員又は6員の芳香族環が挙げられる。G1及びG2としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環が挙げられる。G1及びG2として更に好ましくは、ベンゼン環が挙げられる。
R1A及びR1Bとして好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6、及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R1A及びR1Bとしてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R1A及びR1Bとして更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R1A及びR1Bとして最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
R1A及びR1Bとしてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R1A及びR1Bとして更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R1A及びR1Bとして最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
R2として好ましくは、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R2としてより好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R2として更に好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R2として最も好ましくは、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R2としてより好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R2として更に好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R2として最も好ましくは、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hとして好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、及び5員〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)置換されてもよいC1−20アルコキシ基(該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、及びC1−10アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、及び5員〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)置換されてもよいC1−20アルコキシ基(該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、及びC1−10アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hとしてより好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−20アルコキシ基、
(7)C1−20アルキルカルボニルオキシ基、
(8)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、及びC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−20アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−20アルコキシ基、
(7)C1−20アルキルカルボニルオキシ基、
(8)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、及びC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−20アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hとして更に好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜8員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5−8シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5員〜8員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−8シクロアルカン又は該5員〜8員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜8員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5−8シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5員〜8員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−8シクロアルカン又は該5員〜8員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hとして最も好ましくは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−20アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜6員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5―6シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5員〜6員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−6シクロアルカン又は該5員〜6員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−20アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜6員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5―6シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5員〜6員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−6シクロアルカン又は該5員〜6員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
ものが挙げられる。
R4として好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基、C1−6アルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R4としてより好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
R4として更に好ましくは、水素原子、又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R4として最も好ましくは、水素原子、又はC1−4アルキル基が挙げられる。
R4としてより好ましくは、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
R4として更に好ましくは、水素原子、又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R4として最も好ましくは、水素原子、又はC1−4アルキル基が挙げられる。
R5及びR6として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R5及びR6としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R5及びR6として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R5及びR6として最も好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R5及びR6の別の好ましい態様として、水素原子が挙げられる。
R5及びR6のさらに別の好ましい態様として、C1−6アルキル基が挙げられる。
R5及びR6としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R5及びR6として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R5及びR6として最も好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R5及びR6の別の好ましい態様として、水素原子が挙げられる。
R5及びR6のさらに別の好ましい態様として、C1−6アルキル基が挙げられる。
R7及びR8として好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられ、或いは、R7及びR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R7及びR8としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられ、或いは、R7及びR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R7及びR8として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R7及びR8として最も好ましくは、C1−6アルキル基が挙げられる。
R7及びR8としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられ、或いは、R7及びR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、ものが挙げられる。
R7及びR8として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又はC1−6アルキル基が挙げられる。
R7及びR8として最も好ましくは、C1−6アルキル基が挙げられる。
式(1)で表される化合物のうちで、好ましい化合物としては、以下のような化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
式(1)で表される化合物のうちで、好ましい態様としては、以下の(A)が挙げられる。
(A)
Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−10、A−11、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16又はA−17であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はO、S及びNからなる1〜3個のヘテロ原子を構成原子として含む5員又は6員の芳香族環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6、及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、及び5員〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)置換されてもよいC1−20アルコキシ基(該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、及びC1−10アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が水素原子、又はカルボキシル基、C1−6アルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(A)
Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−10、A−11、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16又はA−17であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はO、S及びNからなる1〜3個のヘテロ原子を構成原子として含む5員又は6員の芳香族環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6、及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、及び5員〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)置換されてもよいC1−20アルコキシ基(該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、及びC1−10アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が水素原子、又はカルボキシル基、C1−6アルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、より好ましい態様としては、以下の(B)が挙げられる。
(B)
Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−20アルコキシ基、
(7)C1−20アルキルカルボニルオキシ基、
(8)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、及びC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−20アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−20アルコキシ基、
(7)C1−20アルキルカルボニルオキシ基、
(8)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、及びC1−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−20アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、更に好ましい態様としては、以下の(C)が挙げられる。
(C)
Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、NR4であり、
G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜8員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5−8シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜8員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−8シクロアルカン又は該5員〜8員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、NR4であり、
G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜8員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5−8シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜8員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−8シクロアルカン又は該5員〜8員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、最も好ましい態様としては、以下の(D)が挙げられる。
(D)
Aが、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、NR4であり、
G1及びG2が、ベンゼン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子、又は−CO2R5であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−20アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜6員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5―6シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5員〜6員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−6シクロアルカン又は該5員〜6員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基であり、
R5が、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(D)
Aが、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、NR4であり、
G1及びG2が、ベンゼン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子、又は−CO2R5であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−20アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜6員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5―6シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5員〜6員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、ここにおいて該C5−6シクロアルカン又は該5員〜6員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基であり、
R5が、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、別の好ましい態様としては、以下の(E)が挙げられる。
(E)
Aが、A−13であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−20アルキル基、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(5)C2−20アルケニル基
であり、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(E)
Aが、A−13であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−20アルキル基、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(5)C2−20アルケニル基
であり、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の(F)が挙げられる。
(F)
Aが、A−12であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bが、水素原子、又は−CO2R5であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)置換されてもよいC1−12アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(3)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)C1−6アルコキシ基、又は
(5)フェニル基
であり、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(F)
Aが、A−12であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bが、水素原子、又は−CO2R5であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)置換されてもよいC1−12アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(3)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)C1−6アルコキシ基、又は
(5)フェニル基
であり、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の(G)が挙げられる。
(G)
Aが、A−14であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、NR4であり、
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、
(4)C1−6アルキルカルボニル基、又は
(5)カルボキシル基
であり、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(G)
Aが、A−14であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、NR4であり、
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、
(4)C1−6アルキルカルボニル基、又は
(5)カルボキシル基
であり、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の(H)が挙げられる。
(H)
Aが、A−2、又はA−4であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、NR4であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)C1−6アルコキシ基、
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、又はR3E及びR3Fが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
(2’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
(3’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成し、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(H)
Aが、A−2、又はA−4であり、
X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、NR4であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)C1−6アルコキシ基、
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、又はR3E及びR3Fが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
(2’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
(3’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成し、
R4が、水素原子である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物のうちで、さらに別の好ましい態様としては、以下の(I)が挙げられる。
(I)
Aが、A−9であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、又は
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
であり、
或いは、R3A及びR3B又はR3B及びR3Cが、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいC6−10フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(I)
Aが、A−9であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2又は3であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bが、水素原子であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、又は
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
であり、
或いは、R3A及びR3B又はR3B及びR3Cが、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいC6−10フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の好ましい態様には、以下の式(1−A−1a)〜(1−A−17c)で表される化合物が包含される。
下記式(1−A−1a)、(1−A−1b)、(1−A−1c)、(1−A−2a)、(1−A−2b)、(1−A−2c)、(1−A−3a)、(1−A−3b)、(1−A−3c)、(1−A−4a)、(1−A−4b)、又は(1−A−4c)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[式中の各記号は、項1と同義である。]
前記式(1−A−1a)、(1−A−1b)、(1−A−1c)、(1−A−2a)、(1−A−2b)、(1−A−2c)、(1−A−3a)、(1−A−3b)、(1−A−3c)、(1−A−4a)、(1−A−4b)及び(1−A−4c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
前記式(1−A−1a)、(1−A−1b)、(1−A−1c)、(1−A−2a)、(1−A−2b)、(1−A−2c)、(1−A−3a)、(1−A−3b)、(1−A−3c)、(1−A−4a)、(1−A−4b)及び(1−A−4c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
下記式(1−A−5a)、(1−A−5b)、(1−A−5c)、(1−A−6a)、(1−A−6b)、(1−A−6c)、(1−A−7a)、(1−A−7b)、(1−A−7c)、(1−A−8a)、(1−A−8b)、又は(1−A−8c)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[式中の各記号は、項1と同義である。]
前記式(1−A−5a)、(1−A−5b)、(1−A−5c)、(1−A−6a)、(1−A−6b)、(1−A−6c)、(1−A−7a)、(1−A−7b)、(1−A−7c)、(1−A−8a)、(1−A−8b)及び(1−A−8c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
前記式(1−A−5a)、(1−A−5b)、(1−A−5c)、(1−A−6a)、(1−A−6b)、(1−A−6c)、(1−A−7a)、(1−A−7b)、(1−A−7c)、(1−A−8a)、(1−A−8b)及び(1−A−8c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
下記式(1−A−9a)、(1−A−9b)、(1−A−9c)、(1−A−10a)、(1−A−10b)、(1−A−10c)、(1−A−11a)、(1−A−11b)、(1−A−11c)、(1−A−12a)、(1−A−12b)、又は(1−A−12c)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[式中の各記号は、項1と同義である。]
前記式(1−A−9a)、(1−A−9b)、(1−A−9c)、(1−A−10a)、(1−A−10b)、(1−A−10c)、(1−A−11a)、(1−A−11b)、(1−A−11c)、(1−A−12a)、(1−A−12b)及び(1−A−12c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
前記式(1−A−9a)、(1−A−9b)、(1−A−9c)、(1−A−10a)、(1−A−10b)、(1−A−10c)、(1−A−11a)、(1−A−11b)、(1−A−11c)、(1−A−12a)、(1−A−12b)及び(1−A−12c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
下記式(1−A−13a)、(1−A−13b)、(1−A−13c)、(1−A−14a)、(1−A−14b)、(1−A−14c)、(1−A−15a)、(1−A−15b)、(1−A−15c)、(1−A−16a)、(1−A−16b)、(1−A−16c)、(1−A−17a)、(1−A−17b)又は(1−A−17c)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[式中の各記号は、項1と同義である。]
前記式(1−A−13a)、(1−A−13b)、(1−A−13c)、(1−A−14a)、(1−A−14b)、(1−A−14c)、(1−A−15a)、(1−A−15b)、(1−A−15c)、(1−A−16a)、(1−A−16b)、(1−A−16c)、(1−A−17a)、(1−A−17b)及び(1−A−17c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
前記式(1−A−13a)、(1−A−13b)、(1−A−13c)、(1−A−14a)、(1−A−14b)、(1−A−14c)、(1−A−15a)、(1−A−15b)、(1−A−15c)、(1−A−16a)、(1−A−16b)、(1−A−16c)、(1−A−17a)、(1−A−17b)及び(1−A−17c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はパラ−トルエンスルホン酸塩など)及び無機酸塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など)のような酸付加塩、アミノ酸(例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など)との塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩又はカリウム塩など)及びアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など)などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩(例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はN,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩など)などの他、当業者が適宜選択することができる。
出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はパラ−トルエンスルホン酸塩など)及び無機酸塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など)のような酸付加塩、アミノ酸(例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など)との塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩又はカリウム塩など)及びアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など)などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩(例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はN,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩など)などの他、当業者が適宜選択することができる。
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
また、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
また、本発明には、式(1)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、これらの水和物又はエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、式(1)で表される本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のものも含まれる。
式(1)で表される本発明化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体などが存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学分割剤を用いる反応によってラセミ体から2種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化などの公知の方法によって分割することができる。
本発明にかかわる化合物の製造方法について以下に述べる。式(1)で表される本発明にかかわる化合物又はその製薬学的に許容される塩は、公知化合物から、例えば以下の製造法A〜Kの方法及びそれに準じた方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせ
て製造することができる。
なお、反応中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば式(1)で表される化合物における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか組成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下の反応における化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
て製造することができる。
なお、反応中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば式(1)で表される化合物における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか組成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下の反応における化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
製造法A
式(1)で表される化合物のうち、Aが、A−13であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、YがNR4である式[A1]で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、Aが、A−13であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、YがNR4である式[A1]で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E及び
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
保護基PXは、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミンの保護基として記載されているものを挙げることができる。
化合物a2は、特許文献(例えばWO2009/036059等)に記載されている方法により製造できる。
[A−1工程]
本工程は化合物a1に、添加剤、塩基及び還元剤存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物a2を反応させることにより化合物a3を得る工程である。添加剤としては、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等が挙げられ、好ましくは、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。還元剤としては鉄(II)イオン、スズ(II)イオン、ナトリウム、亜鉛、ギ酸、シュウ酸、亜ジチオン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、亜鉛と亜ジチオン酸ナトリウムとの混合還元剤が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン(塩化メチレン)、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。還元剤の使用量は、1当量の化合物a1に対して、通常、2当量〜20当量、好ましくは4当量〜8当量である。反応時間は、通常、約0.5時間〜約48時間であり、好ましくは約0.5時間〜約2時間である。反応温度は、通常、約−20℃〜約180℃、好ましくは、約0℃〜約50℃である。
本工程は化合物a1に、添加剤、塩基及び還元剤存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物a2を反応させることにより化合物a3を得る工程である。添加剤としては、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等が挙げられ、好ましくは、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。還元剤としては鉄(II)イオン、スズ(II)イオン、ナトリウム、亜鉛、ギ酸、シュウ酸、亜ジチオン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、亜鉛と亜ジチオン酸ナトリウムとの混合還元剤が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン(塩化メチレン)、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。還元剤の使用量は、1当量の化合物a1に対して、通常、2当量〜20当量、好ましくは4当量〜8当量である。反応時間は、通常、約0.5時間〜約48時間であり、好ましくは約0.5時間〜約2時間である。反応温度は、通常、約−20℃〜約180℃、好ましくは、約0℃〜約50℃である。
[A−2工程]
本工程は上記A−1工程で得られた化合物a3のアミンの保護基PXを、脱保護することにより、化合物A1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記A−1工程で得られた化合物a3のアミンの保護基PXを、脱保護することにより、化合物A1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法B
式(1)で表される化合物のうち、Aが、A−13であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[A1]で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、Aが、A−13であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[A1]で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E及び
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
保護基PXは、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) にアミンの保護基として記載されているものを挙げることができる。
[B−1工程]
本工程は化合物a1に、下記の製造法により得られる化合物b1を、上記A−1工程に準じた条件で反応させて、化合物a3を得る工程である。
本工程は化合物a1に、下記の製造法により得られる化合物b1を、上記A−1工程に準じた条件で反応させて、化合物a3を得る工程である。
[B−2工程]
本工程は上記製造法B−1で得られた化合物a3のアミンの保護基PXを、脱保護することにより、化合物A1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記製造法B−1で得られた化合物a3のアミンの保護基PXを、脱保護することにより、化合物A1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法C
式(1)で表される化合物のうち、AがA−13であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、YがNR4である式[C1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、AがA−13であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、YがNR4である式[C1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E及び
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味し、PYはフェノール性水酸基の保護基を意味する。)
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味し、PYはフェノール性水酸基の保護基を意味する。)
保護基PXはアミンの保護基として、PYはフェノール性水酸基の保護基として、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されているものを挙げることができる。
化合物c1は、特許文献(例えばWO2012/119265、WO2013/120229、WO2013/128037等)に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物a1より製造することができる。
[C−1工程]
本工程は化合物c1に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物a2を反応させることにより化合物c2を得る工程である。反応に用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独で又はそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応温度は、通常、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、通常、0.5時間〜24時間であり、好ましくは約0.5時間〜約2時間である。
本工程は化合物c1に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物a2を反応させることにより化合物c2を得る工程である。反応に用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独で又はそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応温度は、通常、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、通常、0.5時間〜24時間であり、好ましくは約0.5時間〜約2時間である。
[C−2工程]
本工程は上記製造法C−1で得られた化合物c2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを、脱保護することにより、化合物C1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記製造法C−1で得られた化合物c2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを、脱保護することにより、化合物C1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法D
式(1)で表される化合物のうち、AがA−13であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[C1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、AがA−13であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[C1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E及び
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味し、PYはフェノール性水酸基の保護基を意味する。)
R3Fは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味し、PYはフェノール性水酸基の保護基を意味する。)
保護基PXはアミンの保護基として、PYはフェノール性水酸基の保護基として、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されているものを挙げることができる。
化合物c1は、特許文献(例えばWO2012/119265、WO2013/120229、WO2013/128037等)に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物a1より製造することができる。
[D−1工程]
本工程は化合物c1に、下記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物c2を得る工程である。
本工程は化合物c1に、下記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物c2を得る工程である。
[D−2工程]
本工程は上記製造法D−1で得られた化合物c2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを、脱保護することにより、化合物C1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記製造法D−1で得られた化合物c2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを、脱保護することにより、化合物C1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法E(合成中間体の製法)
上記a2で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
上記a2で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2及びnは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
[E−1工程]
本工程は化合物e1を、化合物a2に変換する工程である。
化合物a2は、非特許文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,6203,vol.94,(1972)、Tetrahedron,2151,vol.30,(1974)等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物e1から製造することができる。
本工程は化合物e1を、化合物a2に変換する工程である。
化合物a2は、非特許文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,6203,vol.94,(1972)、Tetrahedron,2151,vol.30,(1974)等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物e1から製造することができる。
製造法F(合成中間体の製法)
上記b1で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
上記b1で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n及びYは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
[F−1工程]
本工程は化合物f1を、化合物b1に変換する工程である。
化合物b1は、文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,7442,vol.135,(2013)、J.Org.Chem.,4506,vol.68,(2003)、J.Med.Chem.,3582,vol.44,(2001)等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物f1から製造することができる。
本工程は化合物f1を、化合物b1に変換する工程である。
化合物b1は、文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,7442,vol.135,(2013)、J.Org.Chem.,4506,vol.68,(2003)、J.Med.Chem.,3582,vol.44,(2001)等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物f1から製造することができる。
製造法G(合成中間体の製法)
上記b1で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
上記b1で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n及びYは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
[G−1工程]
本工程は化合物g1を、化合物b1に変換する工程である。
化合物b1は、文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,5505,vol.106,(1984)、J.Org.Chem.,5342,vol.72,(2007)、Tetrahedron,9153,vol.63,(2007)、J.Org.Chem.,5325,vol.45,(1980)、J.Org.Chem.,3787,vol.69,(2004)等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物g1から製造することができる。
本工程は化合物g1を、化合物b1に変換する工程である。
化合物b1は、文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,5505,vol.106,(1984)、J.Org.Chem.,5342,vol.72,(2007)、Tetrahedron,9153,vol.63,(2007)、J.Org.Chem.,5325,vol.45,(1980)、J.Org.Chem.,3787,vol.69,(2004)等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物g1から製造することができる。
製造法H
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[H1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[H1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C及びR3Dは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
保護基PXはアミンの保護基として、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されているものを挙げることができる。
[H−1工程]
本工程は化合物h1に、上記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物h2を得る工程である。
本工程は化合物h1に、上記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物h2を得る工程である。
[H−2工程]
本工程は上記製造法H−1で得られた化合物h2のアミンの保護基PXを脱保護することにより、化合物H1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記製造法H−1で得られた化合物h2のアミンの保護基PXを脱保護することにより、化合物H1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法I
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[H1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[H1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C及びR3Dは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味する。)
保護基PXはアミンの保護基として、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されているものを挙げることができる。
[I−1工程]
本工程は化合物h1を、化合物h2に変換する工程である。本工程は、文献{例えば、Bioconjugate Chem.,1267,vol.27,(2016)、Mol.Pharmaceutics,1813,vol.12,(2015)、等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物h1から製造することができる。
本工程は化合物h1を、化合物h2に変換する工程である。本工程は、文献{例えば、Bioconjugate Chem.,1267,vol.27,(2016)、Mol.Pharmaceutics,1813,vol.12,(2015)、等}に記載されている方法等と同様の方法によって、化合物h1から製造することができる。
[I−2工程]
本工程は上記製造法I−1で得られた化合物h2のアミンの保護基PXを脱保護することにより、化合物H1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記製造法I−1で得られた化合物h2のアミンの保護基PXを脱保護することにより、化合物H1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法J
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[J1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[J1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C及びR3Dは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味し、PYはフェノール性水酸基の保護基を意味する。)
保護基PXはアミンの保護基として、保護基PYはフェノール性水酸基の保護基として、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されているものを挙げることができる。
[J−1工程]
本工程は化合物j1に、上記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物j2を得る工程である。
本工程は化合物j1に、上記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物j2を得る工程である。
[J−2工程]
本工程は上記製造法J−1で得られた化合物j2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを脱保護することにより、化合物J1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じ
て行うことができる。
本工程は上記製造法J−1で得られた化合物j2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを脱保護することにより、化合物J1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じ
て行うことができる。
製造法K
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[J1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
式(1)で表される化合物のうち、AがA−9であり、X1及びX2が、それぞれ水酸基及び−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である式[J1]で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R1A、R1B、R2、n、Y、R3A、R3B、R3C及びR3Dは項1に定義されるとおりであり、PXはアミンの保護基を意味し、PYはフェノール性水酸基の保護基を意味する。)
保護基PXはアミンの保護基として、保護基PYはフェノール性水酸基の保護基として、Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されているものを挙げることができる。
[K−1工程]
本工程は化合物j1を、上記I−1工程に準じた条件で反応させて、化合物j2を得る工程である。
本工程は化合物j1を、上記I−1工程に準じた条件で反応させて、化合物j2を得る工程である。
[K−2工程]
本工程は上記製造法K−1で得られた化合物j2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを脱保護することにより、化合物J1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じ
て行うことができる。
本工程は上記製造法K−1で得られた化合物j2のアミンの保護基PX及びフェノール性水酸基の保護基PYを脱保護することにより、化合物J1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じ
て行うことができる。
上記において説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外のいずれかの官能基が説明した反応条件下で変化する、もしくは、説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、文献(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc.(1999)等)に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル又はベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル又はtert-ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、アセチル又はベンジル等を、それぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照)又はそれらに準じた方法により行うことができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照)又はそれらに準じた方法により行うことができる。
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)のような有機塩基類が挙げられる。
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチル−2−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独或いは2種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
式(1)で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー)又は再結晶などが挙げられる。
再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)1巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)1巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.(1999)等を参照)によって行うことができる。
式(1)で表される本発明化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式(1)で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、オルト−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルホン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸)を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。
式(1)で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン(例えば1−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン)を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
式(1)で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン(例えば1−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン)を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約0.5〜約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
式(1)及び式(1−A−1a)〜(1−A−17c)で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩は、経口投与及び非経口投与に適した高い水溶性を示し、末端に少なくとも1つ以上の1級又は2級の窒素原子を有する。本構造的特徴より、式(1)及び(1−A−1a)〜(1−A−17c)は化学的変換によって活性体へと変換されるプロドラッグとして作用する。ここにおいて、化学的変換とは、生体内で酵素以外の経路によって活性化体へと変換されることを意味する。例えば、下記式:
(式中の各記号は、項1と同義であり、R1A’、R1B’、R2’、Y’は、それぞれR1A、R1B、R2、Yと同義である。)
で表されるように、AがA−1であり、X1及びX2が、それぞれ−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2及び−O−C(=O)−Y’−(C(R1A’)(R1B’))n−NH−R2’である式(1−A−1a)で表される式(1)の代表化合物は、生体内において末端のR2及びR2’それぞれに結合する窒素原子が対応するカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性化体1で表される活性体へと変換される。なお、活性化体1は活性化体1’と平衡状態を取り得る酸化体及び還元体の関係にある異性体であり、同義とみなすことができる。
上記と同様に、下記の通り、AがA−12であり、X1及びX2が、それぞれ−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2及び−O−C(=O)−Y’−(C(R1A’)(R1B’))n−NH−R2’である式(1−A−12a)で表される式(1)の代表化合物は、生体内において末端のR2及びR2’それぞれに結合する窒素原子が対応するカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性化体1で表される活性体へと変換される。なお、活性化体1は活性化体1’と平衡状態を取り得る酸化体及び還元体の関係にある異性体であり、同義とみなすことができる。
(式中の各記号は、項1と同義であり、R1A’、R1B’、R2’、Y’は、それぞれR1A、R1B、R2、Yと同義である。)
上記と同様に、下記の通り、AがA−9であり、X1及びX2が、それぞれ−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2及び−O−C(=O)−Y’−(C(R1A’)(R1B’))n−NH−R2’である式(1−A−9a)で表される式(1)の代表化合物は、生体内において末端のR2及びR2’それぞれに結合する窒素原子が対応するカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性化体1で表される活性体へと変換される。
(式中の各記号は、項1と同義であり、R1A’、R1B’、R2’、Y’は、それぞれR1A、R1B、R2、Yと同義である。)
上記、式(1−A−1a)、(1−A−12a)及びb(1−A−9a)と同様に、式(1−A−1b)、(1−A−1c)、(1−A−2a)、(1−A−2b)、(1−A−2c)、(1−A−3a)、(1−A−3b)、(1−A−3c)、(1−A−4a)、(1−A−4b)、又は(1−A−4c)、(1−A−5a)、(1−A−5b)、(1−A−5c)、(1−A−6a)、(1−A−6b)、(1−A−6c)、(1−A−7a)、(1−A−7b)、(1−A−7c)、(1−A−8a)、(1−A−8b)、(1−A−8c)、(1−A−9b)、(1−A−9c)、(1−A−10a)、(1−A−10b)、(1−A−10c)、(1−A−11a)、(1−A−11b)、(1−A−11c)、(1−A−12b)、(1−A−12c)、(1−A−13a)、(1−A−13b)、(1−A−13c)、(1−A−14a)、(1−A−14b)、(1−A−14c)、(1−A−15a)、(1−A−15b)、(1−A−15c)、(1−A−16a)、(1−A−16b)、(1−A−16c)、(1−A−17a)、(1−A−17b)及び(1−A−17c)に関しても、上記と同様に、末端の1級又は2級の窒素原子が、対応する炭素原子を攻撃することにより、化学的変換を経て活性化体1を生成する。
本発明化合物は、例えば癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び/又は予防剤として提供される。
本発明化合物は、例えば癌の治療剤及び/又は予防剤として提供される。癌の種類は問わないが、具体例として、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、絨毛上皮腫、絨毛芽腫、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、及び軟部肉腫が挙げられる。本発明において血液癌とは、リンパ腫、白血病を含む概念である。癌の治療剤及び/又は予防剤は、癌を予防及び/又は治療する目的で、癌腫を縮小若しくは消滅させるか又は癌腫を増大させない効果を有するものである。
本発明化合物は、例えばアレルギーの治療剤及び/又は予防剤として提供される。アレルギーの種類は問わないが、具体例として、I型アレルギー、II型アレルギー、III型アレルギー、及びIV型アレルギーが挙げられる。I型アレルギーとしては、蕁麻疹、PIE症候群、食物アレルギー、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、及びアナフィラキシーショックが挙げられる。II型アレルギーとしては、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、不適合輸血、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、悪性貧血、リウマチ熱、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、橋本病、及び円形脱毛症が挙げられる。III型アレルギーとしては、血清病、全身性エリテマトーデス(ループス腎炎)、急性糸球体腎炎、関節リウマチ、過敏性肺臓炎、リウマチ性肺炎、多発性動脈炎、アレルギー性血管炎、及びシェーグレン症候群が挙げられる。IV型アレルギーとしては、接触性皮膚炎(いわゆる「ウルシかぶれ」は「アレルギー性接触皮膚炎」の一種である。)ツベルクリン反応、移植免疫、金属アレルギー、腫瘍免疫、シェーグレン症候群、感染アレルギー、薬剤性肺炎、及びギラン・バレー症候群が挙げられる。
本発明化合物は、例えば認知症(認知機能障害)の治療剤及び/又は予防剤として提供される。認知症(認知機能障害)の種類は問わないが、具体例として、血管性認知症、及び変性性認知症が挙げられる。血管性認知症とは、多発梗塞性認知症、広範虚血型認知症、多発脳梗塞型認知症、限局性脳梗塞型認知症、及び遺伝性血管性認知症が挙げられる。変性性認知症としては、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、認知症を伴うパーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、及び統合失調症に伴う認知機能障害が挙げられる。
本発明化合物は、例えば筋ジストロフィーの治療剤及び/又は予防剤として提供される。筋ジストロフィーの種類は問わないが、具体例として、性染色体劣性遺伝型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、及び筋緊張性ジストロフィーが挙げられる。性染色体劣性遺伝型筋ジストロフィーとしては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及びベッカー型筋ジストロフィーが挙げられる。先天性筋ジストロフィーとしては、福山型筋ジストロフィー、ウールリッヒ型筋ジストロフィー、メロシン欠損症筋ジストロフィー、インテグリン欠損症筋ジストロフィー、及びウォーカーワールブルグ症候群筋ジストロフィーが挙げられる。
本発明化合物は、例えば脱髄疾患の治療剤及び/又は予防剤として提供される。脱髄疾患の種類は問わないが、具体例として、中枢神経系脱髄疾患及び末梢神経系脱髄疾患が挙げられる。中枢神経系脱髄疾患としては、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性広汎性硬化症、亜急性硬化症全脳炎、進行性多巣性白質脳症、低酸素脳症、橋中心髄鞘破壊症、ビタミンB12欠乏症、及びビンスワンガー病が挙げられる。末梢神経系脱髄疾患としては、ギラン・バレー症候群、フィッシャー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発根神経炎が挙げられる。
本発明化合物は、例えば原虫感染症の治療剤及び/又は予防剤として提供される。原虫感染症の種類は問わないが、具体例として、マラリア感染症、ジアルジア症、及びトリパノソーマ症が挙げられる。
本発明化合物は、例えば心不全の治療剤及び/又は予防剤として提供される。心不全の種類は問わないが、具体例として、急性心不全及び慢性心不全が挙げられる。
本発明化合物は、例えば高血圧の治療剤及び/又は予防剤として提供される。高血圧の種類は問わないが、具体例として、本態性高血圧症及び二次性高血圧が挙げられる。二次性高血圧の原因として、大動脈縮窄症、腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、偽性アルドステロン症、見かけの鉱質コルチコイド過剰(Apparent Mineralocorticoid Excess)症候群(AME症候群)、リドル(Liddle)症候群、クッシング症候群、褐色細胞腫、高安動脈炎、甲状腺機能異常、妊娠高血圧症候群、及び高カルシウム血症が挙げられる。
本発明化合物は、例えば肝臓疾患の治療剤及び/又は予防剤として提供される。肝臓疾患の種類は問わないが、具体例として、脂肪肝、肝硬変、肝炎、肝癌、ヘモクロマトーシス、原発性硬化性胆管炎、及び肝レンズ核変性症が挙げられる。肝炎としては、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、薬剤性肝炎、自己免疫性肝炎、及び原発性胆汁性胆管炎が挙げられる。
本発明化合物は、例えば水疱症の治療剤及び/又は予防剤として提供される。水疱症の種類は問わないが、具体例として、天疱瘡、類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、線状IgA水疱性皮膚症、先天性表皮水疱症、及び後天性表皮水疱症が挙げられる。天疱瘡としては、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、及びIgA天疱瘡が挙げられる。類天疱瘡としては、水疱性類天疱瘡及び粘膜類天疱瘡が挙げられる。先天性表皮水疱症としては、単純型表皮水疱症、ヘミデスモソーム型表皮水疱症、接合部型表皮水疱症、及び栄養障害型表皮水疱症が挙げられる。
本発明化合物は、例えば血栓の治療剤及び/又は予防剤として提供される。抗血栓薬の種類は問わないが、具体例として、抗血小板剤、抗凝固薬、及び血栓溶解薬が挙げられる。
本発明化合物は、例えば出血の治療剤及び/又は予防剤として提供される。抗出血薬の種類は問わないが、具体例として、血液凝固薬、血液凝固因子欠損薬、及び抗線維素溶解性薬が挙げられる。
本発明化合物は、例えばビタミン欠乏症の治療剤及び/又は予防剤として提供される。ビタミン欠乏症の種類は問わないが、具体例として、ビタミンA欠乏症、ビタミンD欠乏症、ビタミンE欠乏症、ビタミンK欠乏症、ビタミンB1欠乏症、ビタミンB2欠乏症、ビタミンB6欠乏症、パントテン酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、葉酸欠乏症、ビタミンB12欠乏症、ビオチン欠乏症、及びビタミンC欠乏症が挙げられる。
本発明化合物は、例えば骨粗鬆症の治療剤及び/又は予防剤として提供される。骨粗鬆症の種類は問わないが、具体例として、原発性骨粗鬆症、及び続発性(二次性)骨粗鬆症が挙げられる。
本発明化合物は、例えば肥満の治療剤及び/又は予防剤として提供される。
本発明化合物は、例えば中枢神経疾患の治療剤及び/又は予防剤として提供される。中枢神経疾患の種類は問わないが、具体例として、統合失調症、うつ病、躁うつ病、不安障害、及び適応障害が挙げられる。
本発明化合物は、例えば関節炎の治療剤及び/又は予防剤として提供される。関節炎の種類は問わないが、具体例として、急性単関節炎、急性多関節炎、慢性単関節炎、及び慢性多関節炎が挙げられる。
急性単関節炎としては、細菌性関節炎、結晶誘発性関節炎、及び外傷性関節炎が挙げられる。結晶誘発性関節炎として、痛風及び偽痛風が挙げられる。
急性多関節炎としては、ウイルス性多関節炎、淋菌性関節炎、及び細菌性心内膜炎が挙げられる。
慢性単関節炎としては、非炎症性慢性単関節症、及び炎症性慢性単関節炎が挙げられる。非炎症性慢性単関節症としては、変形性関節症、無痛性骨壊死、神経原性関節症、及び外傷性慢性単関節炎が挙げられる。
慢性多関節炎としては、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、結晶誘発性関節炎、膠原病に伴う慢性多関節炎、及び乾癬性関節炎が挙げられる。結晶誘発性関節炎として、痛風及び偽痛風が挙げられる。
急性単関節炎としては、細菌性関節炎、結晶誘発性関節炎、及び外傷性関節炎が挙げられる。結晶誘発性関節炎として、痛風及び偽痛風が挙げられる。
急性多関節炎としては、ウイルス性多関節炎、淋菌性関節炎、及び細菌性心内膜炎が挙げられる。
慢性単関節炎としては、非炎症性慢性単関節症、及び炎症性慢性単関節炎が挙げられる。非炎症性慢性単関節症としては、変形性関節症、無痛性骨壊死、神経原性関節症、及び外傷性慢性単関節炎が挙げられる。
慢性多関節炎としては、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、結晶誘発性関節炎、膠原病に伴う慢性多関節炎、及び乾癬性関節炎が挙げられる。結晶誘発性関節炎として、痛風及び偽痛風が挙げられる。
本発明化合物は、例えば腎臓疾患の治療剤及び/又は予防剤として提供される。腎臓疾患の種類は問わないが、具体例として、急性腎不全、慢性腎不全、腎盂腎炎、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、腎臓癌、腎結石、尿管結石、ネフローゼ症候群、及びIgA腎症が挙げられる。
本発明化合物は、例えば炎症の治療剤及び/又は予防剤として提供される。炎症の種類は問わないが、具体例として、急性炎症、及び慢性炎症が挙げられる。急性炎症としては、変質性炎症(実質性炎症)、及び滲出性炎症(浸出性炎症、血管性炎症)が挙げられる。滲出性炎症としては、漿液性炎症、線維素性炎症、化膿性炎症、カタル性炎症、出血性炎症、及び腐敗性炎症が挙げられる。慢性炎症としては増殖性炎症が挙げられ、増殖性炎症としては、特異性炎症(特殊性炎症)が挙げられる。特異性炎症(特殊性炎症)としては、結核、梅毒、ハンセン病、サルコイドーシス、野兎病、ブルセラ症、腸チフス、及びその他の真菌症が挙げられる。
本発明化合物は、例えば糖尿病の治療剤及び/又は予防剤として提供される。糖尿病の種類は問わないが、具体例として、1型糖尿病、2型糖尿病、及び続発性糖尿病が挙げられる。
本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人(患者)に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
本発明化合物を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、静脈内注射の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01mg(好ましくは0.1mg)、上限として、1000mg(好ましくは30mg)を、1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。その投与スケジュールとしては、例えば単回投与、1日1回3日間連日投与等を挙げることができる。さらに同各投与を、約7日間〜約60日間の間隔をあけて繰り返すこともできる。
経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01mg(好ましくは1mg)、上限として、5000mg(好ましくは500mg)を、1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01mg(好ましくは1mg)、上限として、5000mg(好ましくは500mg)を、1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
本発明化合物は、非経口投与又は経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にし、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコール又は/及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、製薬学的に許容される天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は公知の懸濁化剤等が挙げられる。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計;LC−MS、IRスペクトル、NMRスペクトル、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等により行った。
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のNMR、MSデータにおいては以下の略号を使用する。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のNMR、MSデータにおいては以下の略号を使用する。
Me:メチル基
tert:ターシャリー
t−Bu:tert−ブチル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
s:シングレット(singlet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
hr:時間
min:分
tert:ターシャリー
t−Bu:tert−ブチル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
s:シングレット(singlet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
hr:時間
min:分
高速液体クロマト質量分析計;LC−MSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]を[M+H]+、又は[M+Na]+、保持時間をRt(分、min)で示す。
測定条件A
検出機器: ACQUITY(登録商標) SQ deteceter (Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標) system
Column: Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7um, 2.1mm X 30mm)
Solvent: A液:0.06%ギ酸/H2O, B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220nm and 254nm
検出機器: ACQUITY(登録商標) SQ deteceter (Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標) system
Column: Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7um, 2.1mm X 30mm)
Solvent: A液:0.06%ギ酸/H2O, B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220nm and 254nm
測定条件B
検出機器: 島津 LCMS-IT-TOF
Column: Phenomenex Kinetex C8(1.7um, 2.1mm X 50mm)
Solvent: A液:0.1%ギ酸/MeCN, B液:0.1%ギ酸/H2O
Gradient condition:
0.0 min; A/B=60:40
0.0-1.4 min; Linear gradient from A 40% to 90%
1.4-1.6 min; A/B=90:10
1.6-2.0 min; A/B=10:90
Flow rate: 1.2 mL/min
UV: 220nm and 254nm
検出機器: 島津 LCMS-IT-TOF
Column: Phenomenex Kinetex C8(1.7um, 2.1mm X 50mm)
Solvent: A液:0.1%ギ酸/MeCN, B液:0.1%ギ酸/H2O
Gradient condition:
0.0 min; A/B=60:40
0.0-1.4 min; Linear gradient from A 40% to 90%
1.4-1.6 min; A/B=90:10
1.6-2.0 min; A/B=10:90
Flow rate: 1.2 mL/min
UV: 220nm and 254nm
参考例1
tert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−イソシアネートエチル)グリシナート
tert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−イソシアネートエチル)グリシナート
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−β−アラニン(1.00g)のトルエン(20.0mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.76mL)とジフェニルホスホリルアジド(0.92mL)を加え、室温にて15分間撹拌した。さらに80℃にて2時間撹拌した後、室温に冷却し参考例1のトルエン溶液を得た。得られた溶液をそのまま次の反応に用いた。
参考例2
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジイル)ビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジイル)ビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジオン(203mg)、亜鉛(270mg)、亜ジチオン酸ナトリウム(1.44g)、ジイソプロピルエチルアミン(1.44mL)、及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(26.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、参考例1で調製したtert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−イソシアネートエチル)グリシナートのトルエン溶液を15分間かけて滴下した。さらに室温にて1時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:4)により精製し、参考例2(294mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=849/1.32 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=849/1.32 測定条件A
実施例1
2,2’−[(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
2,2’−[(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
参考例2(294mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(5.0mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し実施例1(80mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=537/0.38 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=537/0.38 測定条件A
参考例3
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
2−メチルナフタレン−1,4−ジオン(142mg)、亜鉛(539mg)、4−ジメチルアミノピリジン(20mg)、及びトリエチルアミン(2.30mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、参考例1と同様に、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−β−アラニン(1.00g)から調製したtert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−イソシアネートエチル)グリシナートのトルエン溶液を10分間かけて滴下した。0℃にて1時間撹拌した後に、反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分離した後に、水層をさらに酢酸エチルにて1回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜3:2)により精製し、参考例3(120mg)を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=797/1.33 測定条件A
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=797/1.33 測定条件A
実施例2
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
参考例3(120mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(10.0mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し実施例2(40mg)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.13 (4H, m), 3.31 (4H, m), 3.46 (4H, m), 7.25 (1H, s), 7.55-7.59 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m), 8.11-8.36 (2H, m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=463/0.34 測定条件A
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.13 (4H, m), 3.31 (4H, m), 3.46 (4H, m), 7.25 (1H, s), 7.55-7.59 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m), 8.11-8.36 (2H, m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=463/0.34 測定条件A
参考例4
tert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{4−[(クロロカルボニル)オキシ]ブチル}グリシナート
tert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{4−[(クロロカルボニル)オキシ]ブチル}グリシナート
tert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{4−ヒドロキシブチル}グリシナート(1.00g)のテトラヒドロフラン(200.0mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(5.74mL)及びトリホスゲン(342mg)を0℃にて加え、室温で1時間撹拌することで、参考例4のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られた溶液をそのまま次の反応に用いた。
参考例5
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス{オキシカルボニルオキシブタン−4,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス{オキシカルボニルオキシブタン−4,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
2−メチルナフタレン−1,4−ジオン(142mg)、亜鉛(539mg)、4−ジメチルアミノピリジン(20mg)、及びトリエチルアミン(2.30mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、tert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{4−ヒドロキシブチル}グリシナート(1.00g)から参考例4で調製したtert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{4−[(クロロカルボニル)オキシ]ブチル}グリシナートのトルエン溶液を10分間かけて滴下した。0℃にて1時間撹拌した後に、反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分離した後に、水層をさらに酢酸エチルにて1回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜1:1)により精製し、参考例5(140mg)を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=855/1.47 測定条件A
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=855/1.47 測定条件A
実施例3
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルオキシブタン−4,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
2,2’−[(2−メチルナフタレン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルオキシブタン−4,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
参考例5(140mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(10.0mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、実施例3(40mg)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.70-1.90 (8H, m), 2.32 (3H, s), 2.90-2.10 (4H, m), 3.78-3.90 (4H, m), 4.31-4.45 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.55-7.70 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 9.20-9.30 (4H, m).
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=521/0.51 測定条件A
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.70-1.90 (8H, m), 2.32 (3H, s), 2.90-2.10 (4H, m), 3.78-3.90 (4H, m), 4.31-4.45 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.55-7.70 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 9.20-9.30 (4H, m).
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=521/0.51 測定条件A
参考例6
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−5,6−ジイル)ビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
ジ−tert−ブチル 2,2’−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−5,6−ジイル)ビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]}]ジアセテート
2,2−ジメチル−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−5,6−ジオン(200mg)、亜鉛(324mg)、亜ジチオン酸ナトリウム(862mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.44mL)、及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(26.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、参考例1と同様に、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−β−アラニン(1.00g)から調製したtert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−イソシアネートエチル)グリシナートのトルエン溶液を15分間かけて滴下した。さらに室温にて1時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:4)により精製し、参考例6(50mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=845/1.44 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=845/1.44 測定条件A
実施例4
2,2’−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−5,6−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
2,2’−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−5,6−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
参考例6(50mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(5.0mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し実施例4(20mg)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (6H, s), 1.85-1.98 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.22-8.30 (2H, m).
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=533/0.64 測定条件A
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (6H, s), 1.85-1.98 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.22-8.30 (2H, m).
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=533/0.64 測定条件A
参考例7
2−アセチル−5−(メトキシメトキシ)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
2−アセチル−5−(メトキシメトキシ)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
2−アセチル−5−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(800mg)、及びジイソプロピルエチルアミン(5.44mL)のジクロロエタン(50mL)懸濁液に、クロロメチルメチルエーテル(0.71mL)を加え、窒素雰囲気下、50℃にて2時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1〜1:4)により精製し、参考例7(500mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=301/0.80 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=301/0.80 測定条件A
参考例8
2−アセチル−4−ヒドロキシ−5−(メトキシメトキシ)ナフト[2,3−b]フラン−9−イル tert−ブチル プロパン−1,3−ジイルビスカルバメート
2−アセチル−4−ヒドロキシ−5−(メトキシメトキシ)ナフト[2,3−b]フラン−9−イル tert−ブチル プロパン−1,3−ジイルビスカルバメート
参考例7(100mg)、亜鉛(131mg)、亜ジチオン酸ナトリウム(348mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.58mL)、及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(10.7mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸(271mg)から参考例1と同様の方法で調製したtert−ブチル(3−イソシアネートプロピル)カルバメートのトルエン溶液を15分間かけて滴下した。さらに室温にて1時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:10)により精製し、参考例8(98mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=503/1.11 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=503/1.11 測定条件A
参考例9
2−アセチル−4,5−ジヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−アミノプロピル)カルバメート 塩酸塩
2−アセチル−4,5−ジヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−アミノプロピル)カルバメート 塩酸塩
参考例8(98mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(5.0mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し参考例9(40mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=359/0.48 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=359/0.48 測定条件A
参考例10
tert−ブチル 10−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)デカイル カルボネート
tert−ブチル 10−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)デカイル カルボネート
2−(10−(ヒドロキシデシル)−5,6−ジメトキシ−3−メチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(100mg)、ジ−tert―ブチルジカーボネート(97mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL)、及びN,N−ジメチルアミノピリジン(1.8mg)のTHF溶液(3mL)を窒素雰囲気下、室温にて28時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1〜1:3)により精製し、参考例10(51mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=439/1.40 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=439/1.40 測定条件A
参考例11
ジメチル (2S,2’S)−4,4’−[(2−{10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]デカイル}−5,6−ジメトキシ−3−メチルベンゼン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノ)]ビス{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート}
ジメチル (2S,2’S)−4,4’−[(2−{10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]デカイル}−5,6−ジメトキシ−3−メチルベンゼン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノ)]ビス{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノエート}
参考例10(50mg)、亜鉛(119mg)、亜ジチオン酸ナトリウム(159mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)、及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(7.4mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1.5時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−メトキシ−5−オキソペンタン酸(0.12g)から参考例1と同様の方法で調製したメチル (3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−イソシアネートペンタノエートのトルエン溶液を5分間かけて滴下した。さらに0℃にて1.5時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜1:9)により精製し、参考例11(57mg)を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=979/1.36 測定条件A
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=979/1.36 測定条件A
実施例5
ジメチル (2S,2’S)−4,4’−[(2−{10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]デカイル}−5,6−ジメトキシ−3−メチルベンゼン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノ)]ビス(2−アミノブタノエート) 2塩酸塩
ジメチル (2S,2’S)−4,4’−[(2−{10−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]デカイル}−5,6−ジメトキシ−3−メチルベンゼン−1,4−ジイル)ビス(オキシカルボニルイミノ)]ビス(2−アミノブタノエート) 2塩酸塩
参考例11(36mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.0mL)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例5(20mg)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.41 (16H, m), 1.94-2.09 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.40-2.45 (2H, m), 3.20-3.26 (4H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 (6H, s), 4.08-4.14 (2H, m), 7.98 (2H, m), 8.48 (6H, br).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=657/0.61 測定条件A
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.41 (16H, m), 1.94-2.09 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.40-2.45 (2H, m), 3.20-3.26 (4H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 (6H, s), 4.08-4.14 (2H, m), 7.98 (2H, m), 8.48 (6H, br).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=657/0.61 測定条件A
参考例12
4,7−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジイル ビス({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}カルバメート)
4,7−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジイル ビス({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}カルバメート)
4,7−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジオン(0.10g)、亜鉛(0.17g)、亜ジチオン酸ナトリウム(0.20g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL)、及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(11mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸(271mg)から参考例1と同様の方法で調製したtert−ブチル(3−イソシアネートプロピル)カルバメートのトルエン溶液を15分間かけて滴下した。さらに0℃にて30分間撹拌した後に、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を10%硫酸水素カリウム水溶液で希釈した後に酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=1:0〜1:1)により精製し、参考例12(0.18g)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=707/1.13 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=707/1.13 測定条件A
実施例6
4,7−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジイル ビス[(3−アミノプロピル)カルバメート] 2塩酸塩
4,7−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジイル ビス[(3−アミノプロピル)カルバメート] 2塩酸塩
参考例12(0.18g)のクロロホルム溶液(3.0mL)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(3.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例6(62mg)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (4H, m), 2.66 (4H, m), 3.02 (4H, m), 6.08 (2H, s), 7.38-7.43 (2H, m), 7.45-7.49 (8H, m), 7.76 (2H, m), 7.90 (6H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=254/0.52 測定条件A
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (4H, m), 2.66 (4H, m), 3.02 (4H, m), 6.08 (2H, s), 7.38-7.43 (2H, m), 7.45-7.49 (8H, m), 7.76 (2H, m), 7.90 (6H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=254/0.52 測定条件A
参考例13
ジ−tert−ブチル 2,2’−(1,1’:4’,1’’−テルフェニル−2’,5’−ジイルビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]})ジアセテート
ジ−tert−ブチル 2,2’−(1,1’:4’,1’’−テルフェニル−2’,5’−ジイルビス{オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]})ジアセテート
2,5−ジフェニルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(0.10g)、亜鉛(0.20g)、亜ジチオン酸ナトリウム(0.33g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL)、及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(25mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−β−アラニン(1.00g)から参考例1と同様の方法で調製したtert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−イソシアネートエチル)グリシナートのトルエン溶液を2分間かけて滴下した。さらに0℃にて1.5時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜1:1)により精製し、参考例13(57mg)を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=885/1.41 測定条件A
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=885/1.41 測定条件A
実施例7
2,2’−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル−2’,5’−ジイルビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
2,2’−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル−2’,5’−ジイルビス(オキシカルボニルイミノエタン−2,1−ジイルイミノ)]ジ酢酸 2塩酸塩
参考例13(74mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.0mL)を加え、50℃で3時間撹拌した後に70℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例7(41mg)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ2.95 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.81 (4H, s), 7.32 (2H, s), 7.39-7.50 (10H, m), 7.93-7.98 (2H, m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=551/0.45 測定条件A
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ2.95 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.81 (4H, s), 7.32 (2H, s), 7.39-7.50 (10H, m), 7.93-7.98 (2H, m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=551/0.45 測定条件A
参考例14
tert−ブチル (3S,4R)−4−[2−(2−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル カルボネート
tert−ブチル (3S,4R)−4−[2−(2−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル カルボネート
アルボシジブ(1.00g)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(1.36g)、及びトリエチルアミン(1.74mL)の塩化メチレン(10.0mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、炭酸カリウム(2.00g)を加え、室温にて1時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜1:1)により精製し、参考例14(1.20g)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.754 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.754 測定条件A
参考例15
(3S,4R)−4−[7−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
参考例16
(3S,4R)−4−[5−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
(3S,4R)−4−[7−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
参考例16
(3S,4R)−4−[5−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
参考例14(118mg)、及びトリエチルアミン(0.20mL)のクロロホルム(1.00mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて5分間撹拌した。その後、0℃に冷却し、4−ニトロフェニルクロロホルメート(120mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。次に、0℃にて、tert−ブチル 2−(メチルアミノ)エチルカーボネート(443mg)を加え、室温にて85分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1〜3:2)により精製し、参考例15(41.0mg)と参考例16(32.0mg)を得た。
参考例15:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=702/1.02 測定条件A
参考例16:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=702/0.93 測定条件A
参考例15:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=702/1.02 測定条件A
参考例16:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=702/0.93 測定条件A
実施例8
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
参考例15(41.0mg)の塩化メチレン(2.00mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて5分間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.20mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例8(20.0mg)を得た。
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 1.85-1.95 (1H, m), 2.74-3.22 (12H, m), 3.26-3.46 (2H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 4.31 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.41-7.49 (1H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.73 (2H, m), 10.21 (1H, s).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.68 測定条件A
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 1.85-1.95 (1H, m), 2.74-3.22 (12H, m), 3.26-3.46 (2H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 4.31 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.41-7.49 (1H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.73 (2H, m), 10.21 (1H, s).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.68 測定条件A
実施例9
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル (2−アミノエチル)メチルカルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
参考例16(32.0mg)の塩化メチレン(1.00mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて5分間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.10mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例9(14.0mg)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.90 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.94-3.19 (6H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.15 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.54-7.87 (4H, m), 9.30-9.40 (1H, m), 11.30-11.45 (1H, m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.49 測定条件A
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.90 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.94-3.19 (6H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.15 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.54-7.87 (4H, m), 9.30-9.40 (1H, m), 11.30-11.45 (1H, m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=502/0.49 測定条件A
参考例17
(3S,4R)−4−[7−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
参考例18
(3S,4R)−4−[5−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
(3S,4R)−4−[7−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
参考例18
(3S,4R)−4−[5−{[{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチルピペリジン−3−イル tert−ブチル カルボネート
参考例14(118mg)、及びトリエチルアミン(0.20mL)のクロロホルム(1.00mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて5分間撹拌した。その後、0℃に冷却し、4−ニトロフェニルクロロホルメート(120mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。次に、0℃にて、tert−ブチル 2−(メチルアミノ)エチルカーボネート(443mg)を加え、室温にて85分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1〜3:2)により精製し、参考例17(41.0mg)と参考例18(32.0mg)を得た。
参考例17:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=716/0.95 測定条件A
参考例18:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=716/0.83 測定条件A
参考例17:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=716/0.95 測定条件A
参考例18:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=716/0.83 測定条件A
実施例10
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
2−(2−クロロフェニル)−5−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
参考例17(41.0mg)の塩化メチレン(2.00mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて5分間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.20mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例10(20.0mg)を得た。1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.72 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.85-3.74 (24H, m), 4.95 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.62 (1H, m), 7.26-7.74 (4H, m), 12.66 (1H, s).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=516/0.60 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=516/0.60 測定条件A
実施例11
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
2−(2−クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−5−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート 2トリフルオロ酢酸塩
参考例18(32.0mg)の塩化メチレン(1.00mL)溶液を窒素雰囲気下、室温にて5分間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.10mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで洗浄し実施例11(14.0mg)を得た。1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.77 (1H, m), 2.75-2.77 (3H, m), 2.80-2.99 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.00-3.25 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.31-3.41 (3H, m), 3.65-4.00 (5H, m), 4.37 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.72 (1H, m), 7.20-7.57 (4H, m).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=516/0.60 測定条件A
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=516/0.60 測定条件A
参考例19
ジ−tert−ブチル 2,2’−([(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス{オキシカルボニルアザネジイルエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)アザネジイル]})ジアセテート
ジ−tert−ブチル 2,2’−([(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス{オキシカルボニルアザネジイルエタン−2,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)アザネジイル]})ジアセテート
(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジオン(270mg)、亜鉛(323mg)、亜ジチオン酸ナトリウム(860mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL)、及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(29mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、0℃に冷却し、参考例1と同様に、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−β−アラニン(1.00g)から調製したtert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−イソシアネートエチル)グリシナートのトルエン溶液を15分間かけて滴下した。さらに室温にて1時間撹拌した後に、反応溶液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。得られた混合物をセライトろ過した後にろ液を有機層と水層に分配した。水層を酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:4)により精製し、参考例19(820mg)を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=921.45/1.60 測定条件B
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=921.45/1.60 測定条件B
実施例12
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルエタン−2,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸 2塩酸塩
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルエタン−2,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸 2塩酸塩
参考例19(152mg)の4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(5mL)を窒素雰囲気下、60℃にて3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル(10mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで実施例12(111mg)を得た。1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.61-1.62 (2H, m), 1.72-1.74 (2H, m), 3.09 (8H, t, J = 6.7 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 3.88 (4H, s), 4.28 (1H, dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 4.84 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 11.3, 5.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 14.0, 8.5 Hz).
(LC-MS:[M+2H]+2/Rt(min))=294/0.73 測定条件A
(LC-MS:[M+2H]+2/Rt(min))=294/0.73 測定条件A
参考例20
ジ−tert−ブチル 2,2’−([(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス{オキシカルボニルアザネジイルプロパン−3,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)アザネジイル]})ジアセテート
ジ−tert−ブチル 2,2’−([(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス{オキシカルボニルアザネジイルプロパン−3,1−ジイル[(tert−ブトキシカルボニル)アザネジイル]})ジアセテート
(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジオン(236mg)及び公知の4−[(tert−ブトキシカルボニル)(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ブタン酸(759mg)から参考例1と同様に反応及び処理をして得たtert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(3−イソシアネートプロピル)グリシナートのトルエン溶液を原料化合物として用い、参考例19と同様に反応及び処理を行い、参考例20(739mg)を得た。
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=949.46/1.65 測定条件B
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=949.46/1.65 測定条件B
実施例13
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルプロパン−3,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸 2塩酸塩
2,2’−{[(1R)−1,6,6−トリメチル−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロフェナントロ[1,2−b]フラン−10,11−ジイル]ビス(オキシカルボニルアザネジイルプロパン−3,1−ジイルアザネジイル)}ジ酢酸 2塩酸塩
参考例20(121mg)を原料化合物とし、実施例12と同様に反応及び処理することで、実施例13(90mg)を得た。
(LC-MS:[M+2H]+2/Rt(min))=308/0.82 測定条件B
試験例
以下に、本発明の代表的化合物について試験結果を示し、該化合物についての化学的特徴及び薬物動態を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
以下に、本発明の代表的化合物について試験結果を示し、該化合物についての化学的特徴及び薬物動態を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例1.溶液安定性試験
実施例1、実施例2、実施例4、参考例9、実施例6、実施例8、実施例9、実施例10及び実施例11について各pHにおける安定性を評価した。試験化合物を各pH2.0、3.0、5.0、7.4及び9.0に調製した緩衝液中に25umol/Lの濃度で、25℃で放置し、0、3、6、9、12、24時間後に、HPLCにて測定した。
実施例1、実施例2、実施例4、参考例9、実施例6、実施例8、実施例9、実施例10及び実施例11について各pHにおける安定性を評価した。試験化合物を各pH2.0、3.0、5.0、7.4及び9.0に調製した緩衝液中に25umol/Lの濃度で、25℃で放置し、0、3、6、9、12、24時間後に、HPLCにて測定した。
各pHで用いた緩衝液は下記の通りである。
pH2.0:50mmol/L グリシン緩衝液
pH3.0:50mmol/L クエン酸緩衝液
pH5.0:50mmol/L クエン酸緩衝液
pH7.4:50mmol/L リン酸緩衝液
pH9.0:50mmol/L グリシン緩衝液
pH2.0:50mmol/L グリシン緩衝液
pH3.0:50mmol/L クエン酸緩衝液
pH5.0:50mmol/L クエン酸緩衝液
pH7.4:50mmol/L リン酸緩衝液
pH9.0:50mmol/L グリシン緩衝液
HPLCの測定条件は下記の通りである。
HPLC条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mm
カラム温度:40℃
移動相:A:0.1% トリフルオロ酢酸含有水
B:アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速:0.8mL/min
検出:紫外可視検出器 測定波長 254nm
注入量:5uL
HPLC条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mm
カラム温度:40℃
移動相:A:0.1% トリフルオロ酢酸含有水
B:アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速:0.8mL/min
検出:紫外可視検出器 測定波長 254nm
注入量:5uL
試験結果を表1、2、3、4、5、6、7、8、9、9a、9b及び10に示す。
実施例1は、pH2.0では極めて安定であり、pH3.0では若干の分解が見られるものの十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、9時間後においては残存率0%であり、pH7.4及びpH9.0では試験開始直後には、既に残存率0%であることが確認された。
実施例2は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では極めて安定であり、pH7.4の場合は、12時間後においては残存率0%であり、pH9.0では3時間後においては残存率0%であることが確認された。
実施例4は、pH2.0及びpH3.0では十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、24時間後においては残存率78%であり、pH7.4では3時間後において、pH9.0では試験開始直後には、残存率0%に近い値となることが確認された。
参考例9は、pH2.0及びpH3.0では若干の分解が見られるものの十分な安定性を有することが確認された。pH5.0では、24時間後においては残存率67%であり、pH7.4では、24時間後においては残存率26%であり、pH9.0では6時間後において、残存率0%であることが確認された。
実施例6は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では極めて安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率17%であり、pH9.0では3時間後において、残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例8は、pH2.0及びpH3.0では十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、24時間後においては残存率85%であり、pH7.4及びpH9.0では3時間後においては残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例9は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率77%であり、pH9.0では12時間後において、残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例10は、pH2.0及びpH3.0では十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、24時間後においては残存率19%であり、pH7.4及びpH9.0では試験開始直後には、残存率0%に近い値となることが確認された。
実施例11は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率8%であり、pH9.0では3時間後において、残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例12は、pH2.0及びpH3.0では安定であり、pH5.0では24時間後において残存率93%であり、pH7.4では、12時間後においては残存率0%であることが確認された。
実施例13は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率6%であることが確認された。
以上の結果より、オルトキノン類、パラキノン類、又はポリフェノール類のプロドラッグである実施例1、実施例2、実施例4、参考例9、実施例6、実施例8、実施例9、実施例10、実施例11、実施例12及び実施例13で代表される一連の本発明化合物は、pH依存的かつ化学的に分解が進行していることが確認された。
また、本試験結果より、一連の本発明化合物は、pH2.0又はpH3.0の投与液として調製されることで、十分な安定性を有する静脈内投与用のプロドラッグとなりうることも示された。なお、pH7.4の緩衝溶液中、24時間後に実施例および参考例化合物より、対応する活性体に変換していることは確認している。
実施例2は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では極めて安定であり、pH7.4の場合は、12時間後においては残存率0%であり、pH9.0では3時間後においては残存率0%であることが確認された。
実施例4は、pH2.0及びpH3.0では十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、24時間後においては残存率78%であり、pH7.4では3時間後において、pH9.0では試験開始直後には、残存率0%に近い値となることが確認された。
参考例9は、pH2.0及びpH3.0では若干の分解が見られるものの十分な安定性を有することが確認された。pH5.0では、24時間後においては残存率67%であり、pH7.4では、24時間後においては残存率26%であり、pH9.0では6時間後において、残存率0%であることが確認された。
実施例6は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では極めて安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率17%であり、pH9.0では3時間後において、残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例8は、pH2.0及びpH3.0では十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、24時間後においては残存率85%であり、pH7.4及びpH9.0では3時間後においては残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例9は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率77%であり、pH9.0では12時間後において、残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例10は、pH2.0及びpH3.0では十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、24時間後においては残存率19%であり、pH7.4及びpH9.0では試験開始直後には、残存率0%に近い値となることが確認された。
実施例11は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率8%であり、pH9.0では3時間後において、残存率0%に近い値であることが確認された。
実施例12は、pH2.0及びpH3.0では安定であり、pH5.0では24時間後において残存率93%であり、pH7.4では、12時間後においては残存率0%であることが確認された。
実施例13は、pH2.0、pH3.0及びpH5.0では安定であり、pH7.4では、24時間後においては残存率6%であることが確認された。
以上の結果より、オルトキノン類、パラキノン類、又はポリフェノール類のプロドラッグである実施例1、実施例2、実施例4、参考例9、実施例6、実施例8、実施例9、実施例10、実施例11、実施例12及び実施例13で代表される一連の本発明化合物は、pH依存的かつ化学的に分解が進行していることが確認された。
また、本試験結果より、一連の本発明化合物は、pH2.0又はpH3.0の投与液として調製されることで、十分な安定性を有する静脈内投与用のプロドラッグとなりうることも示された。なお、pH7.4の緩衝溶液中、24時間後に実施例および参考例化合物より、対応する活性体に変換していることは確認している。
実施例、参考例化合物及び活性体の収率は、0分における実施例および参考例化合物のピークエリア及び、対応する活性体を100umol/Lに溶解させた時のピークエリアをそれぞれ100%として算出しており、%で表される。
試験例2.溶解度試験
実施例及び参考例に記載の水溶性プロドラッグについて溶解度を測定した。50mmol/L グリシン緩衝液(pH2.0、3.0又は5.0)中に、水溶性プロドラッグ又はその対応する活性体をそれぞれ加え、参考例9、実施例8、実施例9、実施例10及び実施例11については1時間室温で振とうした後、その他の化合物については24時間室温で振とうした後、メンブランフィルターにてろ過し、ろ液をHPLCにて測定した。
実施例及び参考例に記載の水溶性プロドラッグについて溶解度を測定した。50mmol/L グリシン緩衝液(pH2.0、3.0又は5.0)中に、水溶性プロドラッグ又はその対応する活性体をそれぞれ加え、参考例9、実施例8、実施例9、実施例10及び実施例11については1時間室温で振とうした後、その他の化合物については24時間室温で振とうした後、メンブランフィルターにてろ過し、ろ液をHPLCにて測定した。
HPLCの測定条件は下記の通りである。
HPLC条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mm
カラム温度:40℃
移動相:A:0.1% トリフルオロ酢酸含有水
B:アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速:0.8mL/min
検出:紫外可視検出器 測定波長 254nm
注入量:1uL又は2uL
HPLC条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mm
カラム温度:40℃
移動相:A:0.1% トリフルオロ酢酸含有水
B:アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速:0.8mL/min
検出:紫外可視検出器 測定波長 254nm
注入量:1uL又は2uL
試験結果を表11に示す。本発明に係る一連のプロドラッグは対応する活性体よりも極めて良好な溶解度を示し、経口投与及び静脈内投与に適した水溶性プロドラッグになりえることが明らかとなった。
試験例3.活性体への変換率評価
実施例1について、ヒト血漿、及びCD1マウス血漿中における試験化合物の減少率及び対応する活性体(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジオン)への変換率を測定した。
試験化合物を、ヒト血漿(cat.no.12250210、コスモバイオ)及びCD1マウス血漿(cat.no.AP3054、KAC)中、10umol/Lの濃度で、37℃でインキュベートし、所定の時間(0、5、10、30、60及び120分)に取り出し、除タンパク処理を実施した後、LC−MSにて解析した。なお、除タンパク処理には、1mol/L塩酸を10%量、46%クエン酸を1%量、内部標準としてフェニトインをそれぞれ含むアセトニトリルを用いた。
実施例1について、ヒト血漿、及びCD1マウス血漿中における試験化合物の減少率及び対応する活性体(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジオン)への変換率を測定した。
試験化合物を、ヒト血漿(cat.no.12250210、コスモバイオ)及びCD1マウス血漿(cat.no.AP3054、KAC)中、10umol/Lの濃度で、37℃でインキュベートし、所定の時間(0、5、10、30、60及び120分)に取り出し、除タンパク処理を実施した後、LC−MSにて解析した。なお、除タンパク処理には、1mol/L塩酸を10%量、46%クエン酸を1%量、内部標準としてフェニトインをそれぞれ含むアセトニトリルを用いた。
LC−MSの測定条件は下記の通りである。
LC−MS条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mmカラム温度:40℃
移動相:A:0.1%ギ酸含有水
B:0.1%ギ酸含有アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→5/95(3)→5/95(5)→95/5(5.01)→95/5(9)
流速:0.4mL/min
検出:ESI(positive mode)
注入量:10uL
LC−MS条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mmカラム温度:40℃
移動相:A:0.1%ギ酸含有水
B:0.1%ギ酸含有アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→5/95(3)→5/95(5)→95/5(5.01)→95/5(9)
流速:0.4mL/min
検出:ESI(positive mode)
注入量:10uL
結果を表12に示す。実施例1で代表される本発明化合物の分解は、ヒト血漿及びCD1マウス血漿いずれの条件においても速やかに進行し、種間差が小さいことが確認された。本結果は、試験例1においても確認されたように、pH依存的に試験化合物が化学変換を含む経路によって活性体へと変換される種間差の少ないプロドラッグであることを示している。
実施例化合物及び活性体である2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジオンの収率は、0分における実施例化合物のピークエリア及び、2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジオンを100umol/Lに溶解させた時のピークエリアをそれぞれ100%として算出しており、%で表される。
実施例1と同様にして、各種試験化合物それぞれについて、インキュベーション時間を120分後として、ヒト血漿及びCD1マウス血漿での活性体への変換率を測定した。結果を表13に示す。一連の本発明化合物は、ヒト血漿及びCD1マウス血漿中において、種間差が小さく活性体へと変換されることが確認された。本結果は、本発明の一連の試験化合物がpH依存的に化学変換を含む経路によって活性体へと変換される種間差の少ないプロドラッグであることを示している。
活性体の収率は、生成する活性体を100umol/Lに溶解させた時のピークエリアをそれぞれ100%として算出しており、%で表される。
試験例4.薬物動態試験
実施例1に記載の水溶性プロドラッグについて血漿中における活性体(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジオン)の濃度測定を行った。動物種、投与方法、標準溶液の作製法及び血漿中濃度測定法については下記の通りである。
実施例1に記載の水溶性プロドラッグについて血漿中における活性体(2−アセチルチエノ[3,2−f][1]ベンゾフラン−4,8−ジオン)の濃度測定を行った。動物種、投与方法、標準溶液の作製法及び血漿中濃度測定法については下記の通りである。
動物:実験動物には7週齢、雄のCD1(ICR)マウスを用いた。
投与方法:被験物質を秤量後、50mmol/Lグリシン緩衝生理食塩水(pH2.0)に溶解し、投与溶液とした。マウスの体重を測定し、調製した投与溶液を静脈内投与した。
採血方法:ヘパリンを採血管に添加し、マウスより血液を採取した。得られた血液に46%クエン酸を1%量添加し、遠心して血漿を得た。採取した血漿に1mol/L HClを10%量添加し、血漿試料とした。ブランク試料はブランク血漿に1mol/L HClを10%量添加したものを用いた。
標準溶液の作製:被験物質1mgを秤量し、メスフラスコを用いてアセトニトリル10mLに溶解させ、100ug/mLの標準溶液を作製した。
血漿中濃度測定:100ug/mLの標準溶液をアセトニトリル溶液にて希釈し、目的の濃度の検量線サンプルを作製した。検量線サンプル20uLにブランク試料20uLを添加して、血漿検量線サンプルを作製した。投与した血漿試料20uLにアセトニトリル溶液20uLを添加して、血漿分析用サンプルを作製した。血漿検量線サンプル及び血漿分析用サンプルそれぞれに180uLの内部標準入りアセトニトリル(10mol/L HCl 1%量含有)を添加した。なお、内部標準にはフェニトインを使用し、濃度は200nmol/Lとした。各々のサンプル10uLをLC−MSで分析した。MSにおける被験物質のピークエリアを内部標準物質のピークエリアで除した値(ピーク比)と血漿検量線サンプルの濃度から検量線を作製した。各サンプルのピーク比と検量線からサンプル中の濃度を算出した。
投与方法:被験物質を秤量後、50mmol/Lグリシン緩衝生理食塩水(pH2.0)に溶解し、投与溶液とした。マウスの体重を測定し、調製した投与溶液を静脈内投与した。
採血方法:ヘパリンを採血管に添加し、マウスより血液を採取した。得られた血液に46%クエン酸を1%量添加し、遠心して血漿を得た。採取した血漿に1mol/L HClを10%量添加し、血漿試料とした。ブランク試料はブランク血漿に1mol/L HClを10%量添加したものを用いた。
標準溶液の作製:被験物質1mgを秤量し、メスフラスコを用いてアセトニトリル10mLに溶解させ、100ug/mLの標準溶液を作製した。
血漿中濃度測定:100ug/mLの標準溶液をアセトニトリル溶液にて希釈し、目的の濃度の検量線サンプルを作製した。検量線サンプル20uLにブランク試料20uLを添加して、血漿検量線サンプルを作製した。投与した血漿試料20uLにアセトニトリル溶液20uLを添加して、血漿分析用サンプルを作製した。血漿検量線サンプル及び血漿分析用サンプルそれぞれに180uLの内部標準入りアセトニトリル(10mol/L HCl 1%量含有)を添加した。なお、内部標準にはフェニトインを使用し、濃度は200nmol/Lとした。各々のサンプル10uLをLC−MSで分析した。MSにおける被験物質のピークエリアを内部標準物質のピークエリアで除した値(ピーク比)と血漿検量線サンプルの濃度から検量線を作製した。各サンプルのピーク比と検量線からサンプル中の濃度を算出した。
試験結果を表14に示す。表中、「mean」は平均を、「S.E.」は標準誤差をそれぞれ意味する。実施例1化合物を静脈内投与することにより、活性体が速やかに生成することが確認された。
本試験結果に加え、試験例1の結果を考慮することにより、一連の本発明化合物は、ヒトにおいてもマウスの場合と同様に、活性体の生成が期待できることから、非経口投与での使用が制限されている活性体の使用拡大が期待でき、極めて有用である。
疎水性薬剤であるポリフェノール類、オルトキノン類もしくはパラキノン類の化学変換型水溶性プロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物、或いはこれらを水溶液中に含有する溶液状製剤は、求核性を有するアミンを含む特定構造のカルバメート鎖又はカルボネート鎖を導入することで、優れた溶解性を示す。さらに、pH依存的かつ化学的な変換により、速やかに活性体を生成することで、臨床で問題となる種間差や個体差が小さくなる。よって本発明化合物は、その高い結晶性のため、経口投与での吸収が課題となるとともに、非経口投与での使用も制限されている活性体の使用拡大を行うことができるため極めて有用である。
Claims (44)
- 式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
[式中、
Aは、A−0を表し、式(1)の化合物におけるa、bはAに結合する2つの結合手が、A−0における2つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
X1、X2、Ra、Rb、Rc及びRdは、A−0の芳香環上において順不同で任意の炭素原子上に存在し、
X1及びX2は、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nは、同一又は異なって、各々独立して、2、3、又は4であり、
Yは、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、Ra、Rb、Rc、及びRdのうちの2〜4つが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2〜4個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は置換されてもよい3〜18員の単環式又は多環式の複素環を1つまたは2つ形成していてもよく、ここにおいて該C3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は該3〜18員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
該C3−18単環式又は多環式の炭化水素環、又は該3〜18員の単環式又は多環式の複素環は、1つ又は複数の置換基Reを有し得、Reの1つ又は複数は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
R4は、水素原子、又はフッ素原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R5及びR6は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよく、
ここにおいて、Aが
ではなく、
以下の化合物:
3−ヒドロキシ−2−[(1R,6R)−3−メチル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルフェニル (4−アミノブチル)カルバメート(1)、
2−[(1R,6R)−3−メチル−6−(プロピ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジイル ビス[(4−アミノブチル)カルバメート](2)、
(3R)−8−ヒドロキシ−3−[(2R,3S)−3−ヒドロキシ−4−{(2R,4R,6S)−6−[(S)−{[(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルヘキサ−5−エノイル]アミノ}(メトキシ)メチル]−3,3,4−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル}ブタン−2−イル]−5−メチル−1−メチルイデン−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−6−イル メチル[2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(3)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノエチル)カルバメート(4)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (1−アミノプロパン−2−イル)カルバメート(5)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノエチル)カルバメート(6)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノエチル)メチルカルバメート(7)、
3−ヒドロキシフェニル (1−アミノプロパン−2−イル)カルバメート(8)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノ−2−メチルプロピル)カルバメート(9)、
3−ヒドロキシフェニル [2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(10)、
3−ヒドロキシフェニル (1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)カルバメート(11)、
3−ヒドロキシフェニル (3−アミノプロピル)カルバメート(12)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (2−アミノプロピル)カルバメート(13)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノプロピル)カルバメート(14)、
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル [2−(メチルアミノ)エチル]カルバメート(15)、
3−ヒドロキシフェニル (2−アミノエチル)メチルカルバメート(16)及び
3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル (3−アミノプロピル)カルバメート(17)
を除く。]。 - Aは、A−1、A−2、A−3、A−4、A−5、A−6、A−7、A−8、A−9、A−10、A−11、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16又はA−17を表し、
前記式(1)の化合物におけるa、bはAに結合する2つの結合手が、A−1からA−17における2つの結合手のいずれに該当する結合かを示す記号であり、
環G1及びG2は、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、又はO、S及びNからなる1〜3個のヘテロ原子を構成原子として含む5員又は6員の芳香族環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hは、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−10シクロアルカン、又は置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項1に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G及びR3Hにおける、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC2−20アルキニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−20アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−20アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい5員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、又は置換されてもよいアミノスルホニル基が、各々独立して
(1)フッ素原子、
(2)塩素原子、
(3)水酸基、
(4)カルボキシル基、
(5)スルフィン酸基、
(6)スルホン酸基、
(7)リン酸基、
(8)置換されてもよいC1―10アルキル基、
(9)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、
(10)置換されてもよいC6−10アリール基、
(11)置換されてもよい5員〜10員のヘテロアリール基、
(12)置換されてもよいC1−10アルコキシ基、
(13)置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、
(14)置換されてもよいC1−10アルコキシカルボニル基、
(15)置換されてもよいC1−10アルキルカルボニル基、
(16)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、
(17)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、
(18)−NR7R8、
(19)−CO2R7、
(20)グアニジン基、
(21)−CONR7R8、
(22)−SO2R7、
(23)−SO2NR7R8、
(24)シアノ基、
(25)−OCO2R7、
(26)−OCONR7R8、
(27)−NR7CO2R8、及び
(28)トリフェニルホスホニウムカチオン
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)及び(17)における置換基は、各々独立して、
(a)フッ素原子、
(b)塩素原子、
(c)水酸基、
(d)C1−6アルキル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)シアノ基、
(g)カルボキシル基、
(h)スルフィン酸基、
(i)スルホン酸基、
(j)リン酸基、
(k)C1―6アルコキシカルボニル基、
(l)C1―6アルキルカルボニル基、
(m)−NR7R8、
(n)−CO2R7、
(o)グアニジン基、
(p)−CONR7R8、
(q)−SO2R7、
(r)−SO2NR7R8、
(s)C6−10アリール基、
(t)5員〜10員のヘテロアリール基、
(u)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、及び
(v)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R7及びR8は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R7及びR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−30アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−30アルケニル基、置換されてもよいC1−20アルコキシ基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基、又はカルボキシル基であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいC3−10シクロアルカン又は置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環を形成していてもよく、ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、及び5員〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)置換されてもよいC1−20アルコキシ基(該アルコキシ基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、及びC1−10アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニルオキシ基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―10アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)置換されてもよいフェニル基(該フェニル基は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)置換されてもよいC1−20アルキルカルボニル基(該アルキルは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−10アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC3−10シクロアルカン(該シクロアルカンは、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、塩素原子、水酸基、カルボキシル基、C1―6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、クロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基、5員〜10員のヘテロアリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、
ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−30アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−30アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜8員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5−8シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜8員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、
ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成する、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−1、A−2、A−3、A−4、A−9、A−12、A−13、A−14、A−15、A−16、又はA−17である、
請求項2〜6のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14である、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
- R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6、及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - 環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環である、
請求項2〜9のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R4が、水素原子、又はカルボキシル基、C1−6アルコキシ基、−NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R4が、水素原子、又はC1−6アルキル基である、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R5及びR6は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−1、A−2、A−4、A−9、A−12、A−13、又はA−14であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3、又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環、又はチオフェン環であり、
R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6、−SO2R5、−SO2NR5R6、−OCO2R5、−OCONR5R6及び−NR5CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)置換されてもよいC1−20アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、クロロ基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−12アルコキシ基、
(7)C1−12アルキルカルボニルオキシ基、
(8)5員〜6員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)フェニル基、
(10)C1−12アルキルカルボニル基、又は
(11)カルボキシル基
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、R3E及びR3F、R3F及びR3G、又はR3G及びR3Hが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)置換されてもよいC5―6シクロアルカン(該シクロアルカンは、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(2’)置換されてもよい5〜6員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、C1―6アルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいC6−10アリール基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)を形成していてもよく、
ここにおいて該C3−10シクロアルカン又は該3員〜12員の単環式又は多環式の複素環は該芳香環と縮合して、縮合環を形成し、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基であり、
R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基であり、或いは、R5及びR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4員〜8員の環状アミノ基を形成していてもよい、
請求項2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R1A及びR1Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、−CO2R5、又はカルボキシル基、及び−CO2R5からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R1A及びR1Bが、水素原子である、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R2が、水素原子、又はカルボキシル基、−CO2R5、−CONR5R6及び−SO2NR5R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Yが、酸素原子である、
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Yが、NR4である、
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R4が、C1−4アルキル基である、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R4が、水素原子である、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - R5及びR6が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基である、
請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - X1及びX2が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - X1又はX2のいずれか一方が、−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、かつ他方が水酸基である、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - nが、2である、
請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - nが、3である、
請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−13であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−20アルキル基、
(4)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、C3−10シクロアルキル基、及びクロロ基で置換されてもよいフェニル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(5)C2−20アルケニル基
である、
請求項2〜28のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−12であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)置換されてもよいC1−12アルキル基(該アルキル基は、水酸基、カルボキシル基、フェニル基、ピリジル基、C1−6アルコキシカルボニル基、及びトリフェニルホスホニウムカチオンからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(3)置換されてもよいC2−20アルケニル基(該アルケニル基は、カルボキシル基、及びピリジル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)C1−6アルコキシ基、又は
(5)フェニル基
である、
請求項2〜28のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−14であり、
環G1及びG2が、同一又は異なって、各々独立して、ベンゼン環、フラン環又はチオフェン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、及びR3Hが、存在しないか、又は同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−6アルキルカルボニルオキシ基、
(4)C1−6アルキルカルボニル基、又は
(5)カルボキシル基
である、
請求項2〜28のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−2、又はA−4であり、
環G1が、ベンゼン環であり、
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、及びR3Fが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基、又は
(3)C1−6アルコキシ基、
であり、
或いは、R3A及びR3B、R3B及びR3C、R3C及びR3D、R3D及びR3E、又はR3E及びR3Fが、互いに芳香環上に隣接する場合、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、
(1’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいシクロヘキサン、
(2’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロフラン、又は
(3’)1〜3個のC1―6アルキル基で置換されてもよいテトラヒドロピラン
を形成していてもよく、ここにおいて該シクロヘキサン、該テトラヒドロフラン、又は該テトラヒドロピランは該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
請求項2〜28のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、A−9であり、
R3A、R3B、R3C、及びR3Dが、同一又は異なって、各々独立して、
(1)水素原子、又は
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、水酸基、及びC1―10アルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
であり、
或いは、R3A及びR3B又はR3B及びR3Cが、それらが結合する芳香環上の2個の炭素原子と一緒になって、クロロ基で置換されてもよいC6−10フェニル基で置換されてもよいジヒドロピラノン環を形成していてもよく、ここにおいて該ジヒドロピラノン環は該芳香環と縮合して、
を包含する構造を形成する、
請求項2〜28のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、以下の構造:
であり、
X1及びX2が、同一又は異なって、各々独立して、水酸基、又は−O−C(=O)−Y−(C(R1A)(R1B))n−NH−R2であり、ここにおいて、X1及びX2は同時に水酸基ではなく、
nが、同一又は異なって、各々独立して、2、3又は4であり、
Yが、酸素原子、又はNR4であり、
R1A及びR1Bが、水素原子、又は−CO2R5であり、
R2が、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R4が、水素原子、又はC1−4アルキル基であり、
R5は、水素原子、又はフッ素原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、以下の構造:
である、請求項34に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、以下の構造:
である、請求項34に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、以下の構造:
である、請求項34に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、以下の構造:
である、請求項34に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、以下の構造:
である、請求項34に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として、或いは請求項40に記載の医薬組成物を含有する、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び/又は予防剤。
- 治療及び/又は予防が必要な患者に、治療及び/又は予防上の有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項40に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び/又は予防するための方法。
- 癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項40に記載の医薬組成物の使用。
- 癌、アレルギー、認知症、筋ジストロフィー、脱髄疾患、原虫感染症、心不全、高血圧、肝臓疾患、水疱症、血栓、出血、ビタミン欠乏症、骨粗鬆症、肥満、中枢神経疾患、関節炎、腎臓疾患、炎症及び糖尿病の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、或いは請求項40に記載の医薬組成物。
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