JP6965478B2 - 2−アミノキナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
ただし、式(W−1):
{式中、
(A−1)Raがクロロであり、XaがCHであり、Ya及びZaがともに無置換フェニル又は4−クロロフェニルである;
(A−2)Raがクロロであり、XaがCHであり、Yaが2−ブロモフェニルであり、Zaが4−クロロフェニルである;
(B−1)Raがブロモであり、XaがCHであり、Ya及びZaがともに無置換フェニル又は4−クロロフェニである:
(B−2)Raがブロモであり、XaがCBrであり、Yaが2−クロロフェニルであり、Zaが無置換フェニルである;
(C−1)Raがヨードであり、XaがCHであり、Yaが4−メチルフェニルであり、Zaが無置換フェニル又は4−メチルフェニルである;
(C−2)Raがヨードであり、XaがCHであり、Yaが2−メチルフェニルであり、Zaが無置換フェニルである;
(D)Raがメチルであり、XaがCHであり、Ya及びZaがともに無置換フェニル又は4−クロロフェニルである;
(E)Raがシアノであり、XaがCHであり、Ya及びZaがともに無置換フェニルである;
(F−1)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが2位がケトンで置換されているフェニルであり、Zaが無置換フェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、又は4−メトキシフェニルである;
(F−2)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが4−メチルフェニルであり、Zaが無置換フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−メトキシフェニル、又は4−メトキシフェニルである;
(F−3)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが4−クロロフェニル又は4−メトキシフェニルであり、Zaが4−メチルスルホニルフェニル又は4−スルファグアニジルフェニルである;
(F−4)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Ya及びZaがともに無置換フェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジイソプロピルフェニル、又はナフチルである;
(F−5)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが無置換フェニルであり、Zaが2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−ブロモフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、又は2−ヒドロキシフェニルである;
(F−6)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルエステルフェニル、4−クロロフェニル、又は2−ヒドロキシフェニルであり、Zaが無置換フェニルである;
(F−7)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが2−ブロモフェニルであり、Zaが4−シアノ−2−ヒドロキシフェニルである;
(F−8)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが2,3−ジメチルフェニルであり、Zaが4−エチルフェニルである;並びに
(F−9)Raが水素原子であり、XaがCHであり、Yaが2−メチルエステルフェニルであり、Zaが3−メチルフェニルである}で表される化合物を除く]で表される、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1又は2に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜3のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜4のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜4のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜4のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜7のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜7のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜7のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜10のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜10のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜10のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜10のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜10のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R4及びR5が、それぞれ独立して、またR4及びR5が複数ある場合はこれらも独立して、水素原子、置換されていてもよいC3−6脂環式基、及び置換されていてもよいC1−6アルキルで表され、ここにおいて、R4及びR5は結合する窒素原子と一緒になって、4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環(該含窒素非アリールヘテロ環は、置換されていてもよい)を形成してもよい、
項1〜15のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R4及びR5が、それぞれ独立して、またR4及びR5が複数ある場合はこれらも独立して、水素原子、置換されていてもよいC3−6脂環式基、及び置換されていてもよいC1−6アルキルで表され、ここにおいて、R4及びR5は結合する窒素原子と一緒になって、4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環(該含窒素非アリールヘテロ環は、置換されていてもよい)を形成してもよい、
項1〜16のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R4及びR5が、それぞれ独立して、またR4及びR5が複数ある場合はこれらも独立して、水素原子、置換されていてもよいC3−6脂環式基、及び置換されていてもよいC1−6アルキルで表され、ここにおいて、R4及びR5は結合する窒素原子と一緒になって、4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環(該含窒素非アリールヘテロ環は、置換されていてもよい)を形成してもよい、
項1〜17のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項16〜18のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
である、
項16〜18のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
2−アニリノ−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−フルオロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロアニリノ)−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)アニリノ]−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)アニリノ]−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
4−[(6−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
3−[(6−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンゾニトリル、
6−クロロ−2−[3−(メタンスルホニル)アニリノ]−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロアニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(2,4−ジフルオロアニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(2−クロロ−4−メトキシアニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−フルオロ−2−メトキシアニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(2−フルオロアニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−3−フェニル−2−{4−[(ピペリジン−1−イル)メチル]アニリノ}キナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−{4−[(モルホリン−4−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−{4−[(アゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−6−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}アニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}アニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−{4−[(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−{4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−{4−[(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン(、
6−クロロ−2−{4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−{[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メチル}アニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−{4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−{[(2,2−ジフルオロエチル)(メチル)アミノ]メチル}アニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(3−フルオロアニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−クロロアニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−フェニルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−クロロアニリノ)−3−フェニルピリド[3,4−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−フェニルピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−(ピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−(ピリダジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−(ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−(2−クロロアニリノ)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6,8−ジフルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−フルオロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)アニリノ]−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−フルオロ−3−フェニル−2−{4−[(ピペリジン−1−イル)メチル]アニリノ}キナゾリン−4(3H)−オン、
6−フルオロ−2−{4−[(モルホリン−4−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−{4−[(アゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−(4−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}アニリノ)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]アニリノ}−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−フルオロ−2−(4−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}アニリノ)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−{4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−{4−[(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−(メトキシメチル)−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−メトキシ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−アニリノ−6−メチル−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン、
2−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−フルオロ−2−[3−(ヒドロキシメチル)アニリノ]−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−{3−[(アゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−エチル−2−[4−(ヒドロキシメチル)アニリノ]−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
6−クロロ−2−(4−クロロアニリノ)−3−フェニルピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン。
項23に記載の医薬。
項23に記載の医薬。
項27に記載の医薬組成物。
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、てんかん若しくは筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である医薬。
請求項34に記載の医薬。
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経過剰興奮抑制剤。
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、てんかん若しくは筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である医薬組成物。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、てんかん又は筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法。
てんかん又は筋萎縮性側索硬化症の治療剤を製造するための、
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
てんかん又は筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するための、
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗酸化薬、又は抗炎症薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
抗てんかん薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗酸化薬、又は抗炎症薬に分類される薬剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤と併用して、てんかん又は筋萎縮性側索硬化症を治療するための、
[式中、
X1は、CR1又はNを表し、
X2は、CR2又はNを表し、
X3は、CR3又はNを表し、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
Yは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを表し、
Zは、置換されていてもよいC6−10アリールを表し、
RAは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいC1−6アルキル、又は置換されていてもよいC1−6アルコキシを表す]で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
置換基群αは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)C1−6アルキル基
6)C2−6アルケニル基
7)C2−6アルキニル基
8)C1−6アルコキシ基
9)C1−6アルキルチオ基
10)C1−6アルキルカルボニル基
11)C1−6アルキルスルホニル基
(但し、5)から11)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
12)C3−10脂環式基
13)C3−10脂環式オキシ基
14)C6−10アリールオキシ基
15)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
16)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
17)C3−10脂環式チオ基
18)C6−10アリールチオ基
19)5員または6員のヘテロアリールチオ基
20)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
21)C6−10アリール
22)5員または6員のヘテロアリール
23)4〜10員の非アリールヘテロ環
24)C3−10脂環式カルボニル基
25)C6−10アリールカルボニル基
26)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
27)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
28)C3−10脂環式スルホニル基
29)C6−10アリールスルホニル基
30)5員または6員のヘテロアリールスルホニル基
31)4〜10員の非アリールヘテロ環スルホニル基
(但し12)から31)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
32)−NR10aR11a
33)−SO2−NR10bR11b
34)−NR10c−C(=O)R11c
35)−NR10d−C(=O)OR11d
36)−NR12a−C(=O)NR10eR11e
37)−NR10f−C(=S)R11f
38)−NR10g−C(=S)OR11g、
39)−NR12b−C(=S)NR10hR11h
40)−NR10i−SO2−R11i
41)−NR12c−SO2−NR10jR11j
42)−C(=O)OR10k
43)−C(=O)NR10lR11k
44)−C(=O)NR10mOR11l
45)−C(=O)NR12d−NR10nR11m
46)−C(=S)OR10o
47)−C(=S)NR10pR11n
48)−C(=S)NR10qOR11o
49)−C(=S)NR12e−NR10rR11p
50)−C(=NR13a)R10s
51)−C(=NR13b)CHO
52)−C(=NR13c)NR10tR11q
53)−C(=NR13d)NR12f−NR10uR11r
54)−NR17c−C(=NR13k)R17d
55)−NR12g−C(=NR13e)−NR10vR11s
56)−NR14−C(=NR13f)NR12h−NR10wR11t
57)−OC(=O)R10x
58)−OC(=O)OR10y
59)−OC(=O)NR10z1R11u
60)−NR12i−NR10z2R11v
61)−NR10z3OR11w
62)−C(=N−OR13a)R10s
63)−C(=N−OR13b)CHO
64)−C(=N−OR13c)NR10tR11q
65)−C(=N−OR13d)NR12f−NR10uR11r
66)−C(=O)H
が挙げられ、
置換基群βは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)カルボキシル基、
4)シアノ基、
5)C3−10脂環式基、
6)C1−6アルコキシ基、
7)C3−10脂環式オキシ基、
8)C1−6アルキルチオ基、
9)5員または6員のヘテロアリールチオ基、
10)C6−10アリール、
11)5員または6員のヘテロアリール、
12)4〜10員の非アリールヘテロ環、
13)C1−6アルキルカルボニル基、
14)C3−10脂環式カルボニル基、
15)C6−10アリールカルボニル基、
16)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基、
17)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
18)−NR15aR16a、
19)−SO2−NR15bR16b、
20)−NR15c−C(=O)R16c
21)−NR17a−C(=O)NR15dR16d、
22)−C(=O)NR15eR16e、
23)−C(=NR13g)R15f、
24)−C(=NR13h)NR15gR16f
25)−NR16g−C(=NR13i)R15h
26)−NR17b−C(=NR13j)−NR15iR16h
27)−C(=N−OR13g)R15f、
28)−C(=N−OR13h)NR15gR16f
(但し、置換基群βのうち、5)から17)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−NR18aR18bからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h、R13i、R13j、R13kは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10o、R10p、R10q、R10r、R10s、R10t、R10u、R10v、R10w、R10x、R10y、R10z1、R10z2、R10z3、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m、R11n、R11o、R11p、R11q、R11r、11s、R11t、R11u、R11v、R11w、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f、R12g、R12h、R12i、R14、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R17a、R17b、R17c、R17dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18bより選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
置換基群αは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)カルボキシル基
4)シアノ基
5)C1−6アルキル基
6)C1−6アルコキシ基
7)C1−6アルキルチオ基
8)C1−6アルキルカルボニル基
(但し、5)から8)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
9)C3−10脂環式基
10)C3−10脂環式オキシ基
11)C6−10アリールオキシ基
12)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
13)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
14)C3−10脂環式チオ基
15)C6−10アリールチオ基
16)5員または6員のヘテロアリールチオ基
17)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
18)C6−10アリール
19)5員または6員のヘテロアリール
20)4〜10員の非アリールヘテロ環
21)C3−10脂環式カルボニル基
22)C6−10アリールカルボニル基
23)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
24)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
(但し9)から24)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
25)−NR10aR11a
26)−SO2−NR10bR11b
27)−NR10c−C(=O)R11c
28)−NR12a−C(=O)NR10dR11d
29)−NR10e−SO2−R11e
30)−NR12b−SO2−NR10fR11f
31)−C(=O)NR10gR11g
32)−C(=NR13a)R10h
33)−C(=NR13b)NR10iR11h
34)−NR11f−C(=NR13c)R10g
35)−NR12c−C(=NR13d)−NR10jR11i
36)−C(=N−OR13a)R10h
37)−C(=N−OR13b)NR10iR11h
が挙げられ、
置換基群βは、好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C3−10脂環式基
5)C1−6アルコキシ基
6)C1−6アルキルチオ基
7)5員または6員のヘテロアリールチオ基
8)5員または6員のヘテロアリール
9)4〜10員の非アリールヘテロ環
10)C1−6アルキルカルボニル基
11)C3−10脂環式カルボニル基
12)C6−10アリールカルボニル基
13)5員または6員のヘテロアリールカルボニル基
14)4〜10員の非アリールヘテロ環カルボニル基
15)−NR15aR16a
16)−NR15b−C(=O)R16b
17)−NR17a−C(=O)NR15cR16c
18)−C(=O)NR15dR16d
19)−C(=NR13e)R15e
20)−C(=NR13f)NR15fR16e
21)−NR16f−C(=NR13g)R15g
22)−NR17b−C(=NR13h)−NR15hR16g
23)−C(=N−OR13e)R15e
24)−C(=N−OR13f)NR15fR16e
(但し、置換基群βのうち、4)から14)の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−NR18aR18bからなる群より選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい)からなる群であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R12a、R12b、R12c、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18bより選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
置換基群αは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子
2)水酸基
3)シアノ基
4)C1−6アルキル基
5)C1−6アルコキシ基
6)C1−6アルキルチオ基
7)C1−6アルキルカルボニル基
(但し、4)から7)の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
8)5員または6員のヘテロアリールオキシ基
9)4〜10員の非アリールヘテロ環オキシ基
10)5員または6員のヘテロアリールチオ基
11)4〜10員の非アリールヘテロ環チオ基
12)C6−10アリール
13)5員または6員のヘテロアリール
14)4〜10員の非アリールヘテロ環
(但し4)から14)の各置換基は、1〜5個の置換基群βまたは前記1)C1−6アルキル基によって置換されていてもよい)
15)−NR10aR11a
16)−NR11b−C(=O)R10b
17)−NR12a−C(=O)NR10cR11c
18)−C(=O)NR10dR11d
19)−C(=NR13a)R10e
20)−C(=NR13b)NR10fR11e
21)−NR11f−C(=NR13c)R10g
22)−NR12b−C(=NR13d)−NR10hR11g
23)−C(=N−OR13a)R10e
24)−C(=N−OR13b)NR10fR11e
が挙げられ、
置換基群βは、さらに好ましくは、
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)シアノ基、
4)−NR15aR16a、
5)−NR15b−C(=O)R16b、
6)−NR17a−C(=O)NR15cR16c、
7)−C(=O)NR15dR16d、
8)−C(=NR13e)R15e、
9)−C(=NR13f)NR15fR16e、
10)−NR16f−C(=NR13g)R15g、
11)−NR17b−C(=NR13h)−NR15hR16g
12)−C(=N−OR13e)R15e、
13)−C(=N−OR13f)NR15fR16e
であり、
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13hは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基であり、
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a、R17bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基(該アルキル基は、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、−NR18aR18bより選ばれる同一または異なる、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
R18a、R18bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基である。
ペンチル、1−メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルコキシ、又は
(4)C1−6アルキル(該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)フッ素、クロロ、
(3)C1−3アルコキシ、又は
(4)C1−6アルキルが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)フッ素、又はクロロが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)C1−6アルコキシ、又は
(5)C1−6アルキル(該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)フッ素、クロロ
(3)C1−3アルコキシ、又は
(4)C1−3アルキルが挙げられる。
(1)ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール、又は、
(2)ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールが挙げられる。
(1)ハロゲン、シアノ、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルキル(該アルコキシ基、及び該アルキル基はハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)ハロゲン、シアノ、C1−3アルコキシ、及びC1−3アルキル(該アルコキシ基、及び該アルキル基は1〜3個のフッ素で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールが挙げられる。
(1)Yがフッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、及び−CH2OHからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は(2)6員の無置換ヘテロアリールが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)C3−6シクロアルキル、又は
(3)C1−6アルキル(該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、及び4〜6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)が挙げられる。
(A)
X1が、CR1又はNであり、
X2が、CR2又はNであり、
X3が、CR3又はNであり、
ここにおいて、(1)X1がNの場合、X2はCR2であり、かつX3はCR3であり、(2)X2がNの場合、X1はCR1であり、かつX3はCR3であり、(3)X3がNの場合、X1はCR1であり、かつX2はCR2であり、
R1、R2、及びR3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルコキシ、又は
(4)C1−6アルキル(該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
RAが、水素原子、ハロゲン、C1−6アルコキシ、又はC1−6アルキル(ハロゲン及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)であり、
Yが、
(1)ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリール、又は
(2)ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールであり、
Zが、ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、C1−6アルキルエステル、−CONH2、及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、該アルキルエステル基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、及び−NR4R5からなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールであり、
R4及びR5が、それぞれ独立して、またR4及びR5が複数ある場合はこれらも独立して、
(1)水素原子、
(2)C3−6シクロアルキル、又は
(3)C1−6アルキル(該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、及び4〜6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)、ここにおいて、R4及びR5は結合する窒素原子と一緒になって、4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環(該含窒素非アリールヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を形成してもよい、である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
R1、R2、及びR3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルコキシ、又は
(4)C1−6アルキル(該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−6アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、
RAが、水素原子、フッ素、クロロ、C1−6アルコキシ、又はC1−6アルキル(該アルコキシ基、及び該アルキル基は1〜3個のフッ素又はメトキシで置換されていてもよい)であり、
Yが、
(1)ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、及び該アルキル基は1〜3個のフッ素で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい6員のヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1−6アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、メチルエステル、−CONH2、及びC1−6アルキル(該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、該メチルエステル基、及び該アルキル基はフッ素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、及び−NR4R5からなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R4及びR5が、それぞれ独立して、またR4及びR5が複数ある場合はこれらも独立して、C1−6アルキル(該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、及び4〜6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R4及びR5は結合する窒素原子と一緒になって、4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成してもよい、である
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
R1、R2及びR3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)フッ素、又はクロロであり、
RAがフッ素又はクロロであり、
Yが、
(1)フッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、及び−CH2OHからなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
(2)6員の無置換ヘテロアリールであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−CH2OH、及び−CH2NR4R5からなる群から選択される、同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
R4及びR5が、それぞれ独立して、またR4及びR5が複数ある場合はこれらも独立して、C1−6アルキル(該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、及び4〜6員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)であり、ここにおいて、R4及びR5は結合する窒素原子と一緒になって、4〜10員の含窒素非アリールヘテロ環を形成してもよい、である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(D)
X1が、CR1であり、
X2が、CR2であり、
X3が、CR3であり、
R1、R2及びR3が、ともに水素原子であり、
RAが、フッ素又はクロロであり、
Yが、無置換のフェニル、無置換のピリジン、又は無置換のピリミジンであり、
Zが、フッ素、クロロ、シアノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、−CH2OH、及び−CH2NR4R5からなる群から選択される、同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
−NR4R5が、複数ある場合はそれぞれ独立して、式(AM−1)、(AM−2)、(AM−3)、(AM−4)、(AM−5)、(AM−6)、(AM−7)、(AM−8)、(AM−9)、(AM−10)、(AM−11)、(AM−12)、(AM−13)、(AM−14)、(AM−15)、(AM−16)又は(AM−17):
である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
本発明には、式(1)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び/又は各種溶媒との溶媒和物(エタノール和物等)の形で存在することもあるので、これらの水和物及び/又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物(1)のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
化合物a3は、化合物a1と化合物a2とを適当な塩基存在下、無溶媒又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはエタノール又はイソプロパノールが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜12時間である。反応温度は、通常−78℃〜150℃であり、好ましくは25℃〜150℃である。
化合物a4は、化合物a3を、無溶媒又は適当な溶媒中、適当な塩素化試薬と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン又はクロロホルムが挙げられる。塩素化試薬としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、塩化ホスホリル、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル等が挙げられる。これらの塩素化試薬は、それぞれ単独で又は2種以上の混合物として用いられ、好ましくは塩化ホスホリルと五塩化リ
ンの混合物である。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜12時間である。反応温度は、通常−78℃〜150℃、好ましくは25℃〜150℃である。
化合物A1は、化合物a4と化合物a5とを、無溶媒下又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。反応温度は、通常0℃〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはフッ化カリウムが挙げられる。
化合物B1は、適当な塩基及び適当な溶媒を用いて、製造法1における工程1−3に準じて、製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはN−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、又はジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはリチウム(ビストリメチルシリル)アミド又は水素化ナトリウムが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。反応温度は、通常−78℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃である。
化合物C1は、Helvetica Chimica Acta (2016), 99(5), 378-383に記載の方法に従い化合物c1と化合物c2を臭化銅及び塩基存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜48時間である。反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは25℃〜100℃である。
検出機器:Agilent 1200シリーズ, Agilent 6110 Quad
rupole LC/MS
Column:SunFire C18(3×30mm,2.5μm)
Solvent:
A液:0.01% TFA/H2O、B液:0.01% TFA/MeCN
Gradient Condition:
0.0−0.2分;A/B=95:5
0.2−1.5分;A/B=95:5〜5:95(linear gradient)
1.5−2.8分;A/B=5:95
Flow rate;1.5ml/分
UV:254 nm
カラム温度:50℃
5−フルオロアントラニル酸(1.55g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.58g)のエタノール(35ml)溶液にイソチアン酸フェニル(2.02g)を加え、過熱還流下8時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、生じた固体をろ取、エタノール洗浄した。固体を室温で減圧乾燥することにより化合物d1(2.5g)を得た。
LC-MS(測定条件A),m/z;457 (M+H)+ ESI, Rt; 1.58,
化合物d1(2.17g)、五塩化リン(4.16g)及びオキシ塩化リン(18.3g)の混合物を加熱還流下6時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取、水洗した。組成性物を酢酸エチルに溶解し飽和食塩水、続いて飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して参考例1(2.0g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.29-7.32 (2H, m), 7.52-7.61 (4H,m,), 7.72-7.75 (1H,m), 7.90-7.93 (1H, m).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ:6.54(2H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 - 7.27(1H, m), 7.37 - 7.40 (1H,m), 7.73(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 - 8.12 (1H, m), 8.30 - 8.31 (1H, m), 8.87(1H, d, J =1.6 Hz), 10.27 (1H, s).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:6.91-7.02(1H, m), 7.13-7.28 (2H, m).
(4−イソチオシアナトフェニル)メタノール
(4−アミノフェニル)メタノール(25.0g)、及び1,1’−カルボノチオニルジ(ピリジン−(1H)−オン)(47.1g)のジクロロメタン(400ml)溶液を室温で5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製して、参考例4(23.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ:4.49(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.40-7.35 (4H, m).
2−アニリノ−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン
参考例1(5g)及びアニリン(5.1g)のN−メチルピロリドン(10ml)溶液を130℃で3時間攪拌した。反応液を0.2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(100ml)に注ぎ、生じた固体をろ取、水洗した。固体をメタノールに懸濁後、ろ取、乾燥することで、実施例1(4.4g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:5.95 (1H, s), 7.09-7.14 (1H, m),7.31-7.56 (8H, m), 7.62-7.71 (3H, m), 7.81-7.84(1H, m).
2−アニリノ−6−フルオロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン
参考例1(50mg)及び5−メチルピリジン−3−アミン(59.1mg)のジメチルスルホキシド(1ml)溶液にリチウム(ビストリメチルシリル)アミド(91mg)を加え室温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた固体をろ取した。組成性物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で生成することにより実施例2(20.0mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.43(3H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, td,J =8.4, 2.8 Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.2, 2.7Hz),8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s).
6−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロアニリノ)−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン
参考例2(100mg)、参考例3(76.0mg)、臭化銅(57.9mg)、及びトリエチルアミン(40.9mg)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液を80℃で4時間攪拌した。反応液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル)によって精製し、実施例3(10.1mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:6.35(1H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.61-7.68 (2H, m),7.80-7.86(1H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56-8.63 (1H, m), 8.74 (1H, d, J= 1.8 Hz),8.89 (1H, d, J = 3.7 Hz).
6−クロロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)アニリノ]−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン
対応する原料化合物(参考例4)を用いて実施例3と同様に反応処理し実施例4を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ:4.45 (2H, d, J = 5.2 Hz),5.13 (1H, t, J = 5.2 Hz),7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz),7.39-7.41 (2H, m), 7.49-7.67(7H, m), 7.88 (1H, d, J =2.4 Hz).
4−[(6−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)アミノ]ベンズアルデヒド
実施例4(370mg)のジクロロメタン(3ml)溶液に二酸化マンガン(851mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、実施例5(368mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ:7.46(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 6.7 Hz),7.53-7.63 (3H, m),7.72-7.84 (5H, m),7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, s), 9.88 (1H, s).
6−クロロ−2−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン
実施例5(50mg)及び10%ジメチルアミンTHF溶液(0.13ml)のジクロロメタン(1ml)溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(60mg)を加え室温で12時間攪拌した。反応液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製して実施例6(17mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ:2.11(6H, s), 3.32 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.40(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz).
6−クロロ−2−{4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン
実施例5(1g)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.69g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.67g)のジメチルスルホキシド(12ml)溶液に酢酸(0.64g)を加え60℃で20分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.13g)を加え60℃で6時間攪拌した。反応液を0.5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取した。乾燥後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル)で精製して実施例30(0.98g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ:3.55 (4H, t, J = 12.3 Hz), 3.66 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d,J = 9.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m),7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz).
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
(1)ラット胎仔由来初代培養神経細胞
胎生18日齢のWistar系ラット(日本チャールズリバー社)より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、CO2吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷した10mM Hepes(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#15630−080)/1mM ピルビン酸ナトリウム(富士フィルム和光純薬社製,cat#190−14881)/0.49w/v% D(+)グルコース(富士フィルム和光純薬社製,cat#079−05511)含有Hank‘s緩衝液(HBSS)(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#14175−095)中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、0.3mg/mL papain(シグマアルドリッチ社製,cat#P4762)、0.1mg/mL DNaseI(ロシュ社製,cat#11284932001)、5mM 塩化マグネシウム溶液中で37℃、5分間インキュベートすることで組織を分散した。10%の牛胎仔血清を含む培地を添加することで分散反応を停止し、HBSSで洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、70μmセルストレーナー(ベクトン・ディッキンソン社製,cat#352350)を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を1000rpmにて4分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のHBSSにて再懸濁した後細胞数を計数し、1wellあたり3×10 4 個となるよう培地で神経細胞を希釈し、poly−D−lysineでコートした384ウェルプレート(コーニング社製,cat#356697)に播種した。培地にはGlutaMAX(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#35050061)、ペニシリン・ストレプトマイシン(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#15140−122)及び2% B27 Electro Supplement(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#A14097−01)を含むNeurobasal Electro medium(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#A14098−01)を使用した。播種した細胞は、5% CO2下37℃インキュベーターにて15から17日間培養した。細胞播種翌日、培養液を3μM シタラビン(シグマアルドリッチ社製,cat#C1768)を含んだ新鮮な培地と交換した。以降は、3〜4日に1回、2/3量を新鮮な培地(シタラビン不含)に交換した。
培養15から17日目に培養液を全量除去し、蛍光カルシウムプローブ(モルキュラー・デバイス社製,商品名FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit,cat#R8191)を含む測定用培地30μLを添加し、2〜4時間静置した後測定に供した。測定用培地は20mM Hepes(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#15630−080)、0.1%牛血清アルブミン(シグマアルドリッチ社製,cat#A9576)含有Hank‘s緩衝液(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#14065−056)を用いた。
(1)iPS細胞から運動神経細胞への分化誘導
ALS患者由来iPS細胞株(クローン名CiRA00123,京都大学iPS細胞研究所より入手)を、運動神経細胞へと分化誘導した。この患者の細胞は、TAR DNA−binding protein 43(TDP−43)のアミノ酸配列における第337番目のメチオニン残基をバリン残基へ置換する変異を有することが確認されている。まず、iPS細胞を播種するためのフィーダー細胞としてマイトマイシン処理したSNL細胞(セルバイオラブス社製,cat#CBA−316)を使用した。SNL細胞のマイトマイシン処理は次のように行った。まず10cmシャーレ(イワキ社製,cat#3020−100)に0.1% ゼラチン(富士フィルム和光純薬社製,cat#190−15805)を5% CO2下37℃インキュベーターにて1時間以上処置したのちゼラチンを吸引除去し、SNL細胞用培地[DMEM(シグマアルドリッチ社製,cat#D6429)、ペニシリン・ストレプトマイシン(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#15140−122)、ウシ胎児血清(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#10437−028)]を用いて、解凍したSNL細胞を1〜2×10 6 個の細胞を播種した。3〜4日間毎に8〜16倍に細胞を希釈して継代し、必要な細胞数まで増殖させた。続いて、0.1%ゼラチン処理を行った15cmシャーレ(イワキ社製,cat#3030−150)に2〜4×10 6 個のSNL細胞を播種し、80−90%コンフルエントまで培養した後、SNL細胞用培地で0.4 mg/mLに希釈したマイトマイシンC(協和キリン社製,YJコード4231400D1031)を終濃度が6.2μg/mLになるように添加した。5% CO2下37℃インキュベーターにて2時間15分静置したのち培地を除去し、PBSで1回洗浄した。2.5% トリプシン/EDTA(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#15090−046)をPBSで希釈した後(終濃度0.25%)細胞に添加して室温で1分間静置したのち細胞をチューブに回収した。遠心後、セルバンカー(R)(ゼノアックリソース社製,cat#CB011)で懸濁し凍結保存した。iPS細胞の分化誘導は次のように行った。まず、10cmシャーレ(イワキ社製,cat#3020−100)に0.1%ゼラチンを添加して5% CO2下37℃インキュベーターにて1時間以上処置した。SNL細胞用培地を用いてマイトマイシン処理済みのSNL細胞を懸濁し、1.5×10 6 個を10cmシャーレに播種し、2−3日培養した。続いてSNL細胞用培地を除去しPBSにて洗浄後、ペニシリン・ストレプトマイシンおよびY−27632(トクリス社製,cat#1254)を含む霊長類ES/iPS細胞用培地(リプロセル社製,cat#RCHEMD001B)で懸濁したiPS細胞を播種した。培地交換は播種翌々日以降、分化誘導開始まで毎日実施した。次に、細胞培養上清にY−27632を添加し、10μMの濃度に1時間以上曝露した。培養上清を除きリン酸緩衝液(PBS)(ナカライテスク社製,cat#14249−24)で細胞を洗浄した後、CTK溶液(リプロセル社製,商品名Cell dissociation solution,cat#RCHETP002)を添加して室温にて1分間反応させた。CTK溶液を除去し、PBSで2回洗浄した後、ペニシリン・ストレプトマイシンを含む霊長類ES/iPS細胞用培地(リプロセル社製,cat#RCHEMD001B)を1mL添加した。セルスクレーパーで細胞を剥離し、セルストレーナー(ベクトン・ディッキンソン社製,cat#352350)を通して細胞塊を分散し、得られた懸濁液を6ウェルプレート(コーニング社製,cat#3471)に移した。混合培地A[DMEM/Ham‘sF12 GlutaMAX(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#10565−018)、2mM L−glutamine(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,社製,cat#25030−081)、Non−Essential Amino Acid(NEAA)(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#11140−050)、ペニシリン・ストレプトマイシン、2μg/mL Heparin(シグマアルドリッチ社製,H−4784)、N2 supplement(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#17502−048)]に0.3μM LDN193189(ステムジェント社製,cat#04−0074)/2μM SB431542(トクリス社製,cat#1614)/3μM CHIR−99021(ステムジェント社製,cat#04−0004−10)/10μM Y−27632を添加したものに置換し、5% CO2下37℃インキュベーターにて培養した(培養0日目)。培養2日目及び4日目に、ピペットで培養液を除去し上記の混合培地Aに0.3μM LDN193189/2μM SB431542/3μM CHIR−99021を添加した新鮮な培地に交換した。培養7日目、9日目及び11日目に、ピペットで培養液を除去し上記の混合培地Aに0.3μM LDN193189/2μM SB431542/3μM CHIR−99021/0.5μM Purmorphamine(富士フィルム和光純薬社製,cat#166−23991)/0.1μM Retinoic acid(シグマアルドリッチ社製,cat#R2625)を添加した新鮮な培地に交換した。培養14日目及び16日目に、ピペットで培養液を除去し上記の混合培地Aに0.5μM Purmorphamine/0.1μM Retinoic acid/10ng/mL Human BDNF/200μM Ascorbic acid(シグマアルドリッチ社製,cat#A5960)を添加した新鮮な培地に交換した。培養18日目に、混合培地B[Neurobasal medium Electro (サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#A14098−01)、2mM L−glutamine、NEAA、Antibiotic−Antimycotic(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#15240−062)、2μg/mL Heparin、N2 supplement、10ng/mL IGF−1(ぺプロテック社製,cat#100−11)、10ng/mL Human CNTF(ぺプロテック社製,cat#450−13)、10ng/mL Human GDNF(R&Dシステム社製,cat#212−GD−050)、B27 supplement, Electro(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#A14097−01)、200μM Ascorbic acid、10ng/mL Human BDNF]に0.5μM Purmorphamine/0.1μM Retinoic acid/0.1μM Compound E(カルビオケム社製,cat#565790)を添加した新鮮な培地に交換した。培養21日目に、細胞塊をPBSで洗浄後に遠心分離し上清を除去した。Accutase(イノベーティブセルテクノロジーズ社製 Cat#AT104)、10μM Y27632を添加して37℃にて10分間インキュベートした。細胞を氷冷した後、細胞塊をピペッティング操作によって分散させた。遠心分離(300xg,5分間,4℃)の後、沈殿を回収し混合培地Bに懸濁する操作を2回繰り返した。得られた運動神経細胞様の細胞は、セルバンカー(R)に懸濁及び分注して冷凍保存した。
ラットアストロサイト細胞(セルアプリケーションズ社製,cat#CAR882A05n)を解凍し、Rat Astrocyte Medium Set(セルアプリケーションズ社製,cat#CAR821K500)に懸濁した後、遠心分離して上清を除き、同培地に再度懸濁した。このラットアストロサイト細胞を、0.1%ゼラチンでコートした384ウェルプレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, Cat#142761)上に3000細胞/ウェルずつ播種し、5% CO2下37℃インキュベーターにて培養した。2日に1回培養液を交換し、コンフルエントになるまで培養した。次に、前項で凍結保存した運動神経細胞を解凍し、混合培地Bに25μM 2−mercaptoethanol(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#21985−0123)/0.1% ウシ血清アルブミン(シグマアルドリッチ社製,cat#A9576)/Culture One Supplement(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,A3320201)/0.1μM Compound Eを加えた培地(=混合培地Cとする)に懸濁した後、遠心分離して上清を除き、混合培地Cに再度懸濁した。この運動神経細胞を、ラットアストロサイト細胞を播種した384ウェルプレート上に8000細胞/ウェルずつ播種し、5% CO2下37℃インキュベーターにて25日間培養した。2日に1回の頻度にて混合培地Cを交換した。培養開始7日目以降は混合培地CからCulture One Supplement/Compound E(0.1μM)を除いた組成の培地を培地交換に用いた。
培養25日目に培養液を全量除去し、メーカー推奨のプロトコールに従って蛍光カルシウムプローブ(モルキュラー・デバイス社製,商品名FLIPR Calcium 6 Assay Bulk Kit,cat#R8191)を含む測定用培地30μLを添加し、室温で2〜4時間静置した。測定用培地は10mM Hepes、0.1% 牛血清アルブミン(シグマアルドリッチ社製,cat#A9576),1mM ピルビン酸ナトリウム(富士フィルム和光純薬株式会社社製,cat#190−14881),0.5w/v% D(+)−Glucose Solution(富士フィルム和光純薬株式会社社製,cat#079−05511)含有 Hank’s緩衝液(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製,cat#14175−095)を混合したものを用いた。
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Slc:ddY系雄性マウス(一群5匹、体重20〜30g)に被験化合物(実施例1)3、10、30及び100mg/kgを経口投与し、1時間後にペンテトラゾール85mg/kgを皮下投与した。その後、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表に示す。
本試験は、運動ニューロン疾患症状を呈するWobblerマウス(Mitsumoto H.ら,(1994)Ann.Neurol.36,142−148; Mitsumoto H.ら,(1994)Science,265,1107−1110)を使用し、運動神経障害の進行に対する被験化合物の保護効果を評価する試験である。
Claims (4)
- 以下の化合物から選択される、化合物又はその製薬学的に許容される塩:
2−アニリノ−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン、
2−{4−[(アゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−6−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン及び
6−クロロ−2−{4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン。 - 2−アニリノ−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン又はその製薬学的に許容される塩。
- 2−{4−[(アゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−6−クロロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン又はその製薬学的に許容される塩。
- 6−クロロ−2−{4−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]アニリノ}−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オン又はその製薬学的に許容される塩。
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