TWI785151B

TWI785151B - 6,7-二氫吡唑并［1,5-a］吡酮衍生物及其醫藥用途

Info

Publication number: TWI785151B
Application number: TW107141655A
Authority: TW
Inventors: 井熊洋平; 東條健剛; 深澤亮; 增本秀治
Original assignee: 日商住友製藥股份有限公司
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2018-11-22
Publication date: 2022-12-01
Also published as: WO2019103070A1; RU2020120535A; US20230210850A1; TW201925209A; KR20200090843A; US10953008B2; AU2018373464B2; CN111601811B; US11633395B2; US20200345729A1; EP3719023A4; JP2023071940A; EP3719023A1; AU2018373464A1; CA3082976A1; JP7242548B2; US20210030754A1; CN111601811A; SG11202004484UA; JP7472347B2

Abstract

本發明提供一種作為與II組mGlu受體相關之疾病之預防及/或治療劑有用之化合物及該化合物之醫藥用途。本發明係一種式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽[式中，R¹ 及R² 分別獨立地表示氫原子、C_1-4 烷基等，環A表示C_6-10 芳香族碳環基、4～10員之飽和雜環基等，R³ 及R⁴ 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6 烷基、C_1-4 烷氧基等，R⁵ 及R⁶ 分別獨立地表示氫原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、-NR^a R^b 等，R^a 及R^b 分別獨立地表示氫原子、C_1-4 烷基等，X表示氮原子或-CR^e -，R^e 表示氫原子、鹵素原子、C_1-6 烷基等]。

Description

6,7-二氫吡唑并［1,5-a］吡𠯤酮衍生物及其醫藥用途

本發明係關於一種對於II組代謝型麩胺酸(mGlu)受體具有負調節作用(negative allosteric modulation)之6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤酮衍生物或其製藥學上所容許之鹽、以及含有該等作為有效成分之與代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)及/或代謝型麩胺酸受體亞型3(mGluR3)相關之疾病之預防及/或治療劑。

麩胺酸係中樞神經系統中之主要之興奮性神經傳導物質，且作用於離子通道型受體(即，N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)型麩胺酸受體、α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異㗁唑丙酸(AMPA)受體、及紅藻胺酸受體)、及作為G蛋白偶合型受體(GPCR)之代謝型麩胺酸受體(mGlu受體)。mGlu受體被分類為GPCR之Class C，除GPCR所共通具有之七次膜貫通部位(TMD)以外，於細胞外還具有較大之正構位(orthosteric)之配體結合部位。由於mGlu受體之正構位(orthosteric)之配體結合部位之同源性較高，故而認為亞型選擇性之正構位(orthosteric)之配體的開發困難。另一方面，異位調節劑藉由結合至TMD而發揮亞型選擇性(非專利文獻1至3)。 mGlu受體存在8個亞型1至8(mGluR1至8)，且基於同源性與偶合之訊息傳遞系統及藥理學特徵而分類為I組(mGluR1、mGluR5)、II組(mGluR2、mGluR3)及III組(mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8)。II組mGlu受體(mGluR2、mGluR3)係主要存在於神經元突觸(synapse)，抑制性地調節麩胺酸之釋出。因此，報告mGlu2/3受體陰性異位調節劑(NAM)有成為抗抑鬱藥(非專利文獻4)、認知功能(cognitive function)增強劑(非專利文獻5)之可能性。

最近，於專利文獻1至7等中報告有作為mGlu2/3受體NAM發揮作用之化合物。然而，於該等專利文獻中，關於本案中下述式(1)所示之化合物亦未作任何揭示。先前技術文獻專利文獻

專利文獻1：WO2014/195311 專利文獻2：WO2016/016380 專利文獻3：WO2016/016381 專利文獻4：WO2016/016382 專利文獻5：WO2016/016383 專利文獻6：WO2016/016395 專利文獻7：WO2016/087487 非專利文獻

非專利文獻1：Hemstapat et al, Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322, 254-264 非專利文獻2：Lungstrom et al, British Journal of Pharmacology, 2011, 164, 521-537 非專利文獻3：Dore et al, Nature, 2014, 511, 557-562 非專利文獻4：Chaki et al, Neuropharmacology, 2013, 66, 40-52 非專利文獻5：Higgins et al, Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917

[發明所欲解決之問題]

本發明所欲解決之問題係發現對於II組mGlu受體具有負調節作用之新穎之化合物，並提供對於治療與II組mGlu受體(即，代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)及/或代謝型麩胺酸受體亞型3(mGluR3))相關之疾病有用之預防及/或治療劑。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人發現，下述式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽(以下，有時稱為「本發明之化合物」)會解決上述課題，從而完成本發明。

即，本發明包含以下之態樣。

[項1] 一種化合物、或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1)表示。 [化1]

[式中， R¹ 及R² 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C_1-4 烷基或C_3-6 飽和碳環基(該烷基及該飽和碳環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)；或者，R¹ 及R² 亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成C_3-4 飽和碳環基(該飽和碳環基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)；環A表示C_6-10 芳香族碳環基、4～10員之飽和雜環基或5～10員之芳香族雜環基； R³ 及R⁴ 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C_1-6 烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷硫基、C_2-4 烯基、4～6員之飽和雜環基或者5或6員之芳香族雜環基(該烷基、該烷氧基、該烷硫基、該飽和雜環基及該芳香族雜環基可分別獨立地經相同或不同之1～5個鹵素原子取代)、C_3-6 飽和碳環基、或C_3-6 環烷氧基(該飽和碳環基及該環烷氧基可分別獨立地經選自由鹵素原子及C_1-4 烷基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)； R⁵ 及R⁶ 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基、4～6員之飽和雜環基(該烷基、該烷氧基、該烷硫基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_3-6 環烷氧基、C_3-6 飽和碳環基(該環烷氧基及該飽和碳環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4 烷基、及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、-NR^a R^b 、-NR^d -C(O)-R^c 、-NR^d -C(O)-OR^c 、-NR^d -C(O)-NR^a R^b 、-NR^d -SO₂ -R^c 、-CH₂ -C(O)-NR^a R^b 、-C(O)-R^d 、-C(O)-OR^d 、或-C(O)-NR^a R^b ； R^a 及R^b 分別獨立地表示、另外於NR^a R^b 存在複數個之情形時之R^a 或R^b 分別獨立地表示氫原子、C_1-4 烷基(該烷基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、C_3-6 飽和碳環基或4～6員之飽和雜環基(該飽和碳環基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)；或者，R^a 及R^b 亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成4～6員之含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)； R^c 於存在複數個之情形時分別獨立地表示C_1-4 烷基、C_3-6 飽和碳環基或4～6員之飽和雜環基(該烷基、該飽和碳環基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)； R^d 於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、C_1-4 烷基、C_3-6 飽和碳環基或4～6員之飽和雜環基(該烷基、該飽和碳環基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)； X表示氮原子或-CR^e -； R^e 為氫原子、鹵素原子、氰基、C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基(該烷基及該烷氧基可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代)]。

[項2] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R¹ 及R² 分別獨立地為氫原子或C_1-4 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)，或者R¹ 及R² 與該等所鍵結之碳原子一起形成環丙烷環或環丁烷環。

[項3] 如項1或項2記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為苯、萘、吡啶、嘧啶、吡𠯤、噻吩、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚𠯤、咪唑并吡啶、1,3-苯并二氧雜環戊烯、苯并二氫哌喃、2,3-二氫苯并呋喃、1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚或2,3-二氫-1H-茚-1-酮。

[項4] 如項1至項3中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R³ 及R⁴ 分別獨立地為 (1)氫原子、 (2)鹵素原子、 (3)氰基、 (4)羥基、 (5)可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷基、 (6)可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基、 (7)C_3-6 環烷氧基(該環烷氧基可經選自由C_1-4 烷基及鹵素原子所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、或者 (8)可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷硫基。

[項5] 如項1至項4中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R⁵ 及R⁶ 分別獨立地為 (1)氫原子、 (2)鹵素原子、 (3)氰基、 (4)羥基、 (5)C_1-4 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、 (6)C_1-4 烷氧基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、 (7)4～6員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、或者 (8)-NR^a R^b 、-NR^d -C(O)-R^c 、-NR^d -C(O)-OR^c 、-NR^d -C(O)-NR^a R^b 、-NR^d -SO₂ -R^c 、-CH₂ -C(O)-NR^a R^b 、-C(O)-R^d 、-C(O)-OR^d 、或-C(O)-NR^a R^b 。

[項6] 如項1至項5中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R^a 及R^b 分別獨立地為、另外於NR^a R^b 存在複數個之情形時之R^a 或R^b 分別獨立地為氫原子或C_1-4 烷基(該烷基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)，或者R^a 及R^b 與該等所鍵結之氮原子一起形成4～6員之含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)。

[項7] 如項1至項6中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R^c 於存在複數個之情形時分別獨立地為C_1-4 烷基或C_3-6 飽和碳環基(該烷基及該飽和碳環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)。

[項8] 如項1至項7中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R^d 於存在複數個之情形時分別獨立地為 (1)氫原子、 (2)C_1-4 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、或 (3)C_3-6 飽和碳環基(該飽和碳環基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)。

[項9] 如項1至項8中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^e 為 (1)氫原子、 (2)鹵素原子、或 (3)可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷基。

[項10] 如項1、項3至項9中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R¹ 及R² 分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基甲基、羥基甲基、二氟甲基或三氟甲基，或者R¹ 及R² 與該等所鍵結之碳原子一起形成環丙烷環或環丁烷環。

[項11] 如項1至項10中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為苯、噻吩、吡啶、喹啉或1,3-苯并二氧雜環戊烯。

[項12] 如項1至項11中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R³ 及R⁴ 分別獨立地為 (1)氫原子、 (2)鹵素原子、 (3)氰基、 (4)可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷基、或 (5)可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基。

[項13] 如項1至項12中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R^c 於存在複數個之情形時分別獨立地為可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷基。

[項14] 如項1至項13中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R^d 於存在複數個之情形時分別獨立地為氫原子、或可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷基。

[項15] 如項1至項14中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R⁵ 及R⁶ 分別獨立地為 (1)氫原子、 (2)鹵素原子、 (3)氰基、 (4)羥基、 (5)C_1-4 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、 (6)C_1-4 烷氧基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、 (7)4～6員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基及可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)、或 (8)-NR^a R^b 。

[項16] 如項1至項15中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R^a 及R^b 分別獨立地為、另外於NR^a R^b 存在複數個之情形時之R^a 或R^b 分別獨立地為氫原子或C_1-4 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～3個取代基取代)。

[項17] 如項1至項16中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^e 為 (1)氫原子、 (2)氟原子、或 (3)可經相同或不同之1～5個鹵素原子取代之C_1-4 烷基。

[項18] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R¹ 為甲基； R² 為氫原子； 6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮部分之7位之立體組態為S；環A為苯； R³ 及R⁴ 分別獨立地為氫原子、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或二氟甲氧基； R⁵ 及R⁶ 分別獨立地為氫原子或-NH₂ ； X為氮原子或-CH-。

[項19] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：實施例1：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例2：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例3：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[3-氯-4-氟苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例4：(7S)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例5：(7S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例6：(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例9：(7S)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；及實施例11：(7S)-3-(3-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮。

[項20] 如項1記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：實施例13：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例14：(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例15：(7S)-3-(3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；及實施例16：(7S)-7-甲基-3-(3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮。

[項21] 如項1記載之化合物或其鹽酸鹽或者磷酸鹽，該化合物係選自以下之化合物：實施例1：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例3：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[3-氯-4-氟苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；實施例13：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮；及實施例14：(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮。

[項22] 一種醫藥組合物，其含有如項1至項21中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽。

[項23] 一種與II組mGlu受體相關之疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如項1至項21中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。

[項24] 如項23記載之治療劑及/或預防劑，其中II組mGlu受體為代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)。

[項25] 如項23或項24記載之治療劑及/或預防劑，其中與II組mGlu受體相關之疾病為精神疾病或神經退化性疾病。

[項26] 如項25記載之治療劑及/或預防劑，其中精神疾病或神經退化性疾病為抑鬱症性障礙、抑鬱障礙、雙極性障礙(Bipolar Disorder)及相關障礙、焦慮症(Anxiety Disorder)、創傷後精神壓力障礙(Post Traumatic Stress Disorder)、強迫症(Obsessive Compulsive Disorder)、急性壓力症(Acute Stress Disorder)、精神分裂症(Schizophrenia)、自閉症譜系障礙(Autism Spectrum Disorder)、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴(substance dependence)、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙。

[項27] 一種如項1至項21中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造與II組mGlu受體相關之疾病之治療劑及/或預防劑。

[項28] 一種如項1至項21中任一項記載之化合物、或其製藥學上所容許之鹽，其用以治療及/或預防與II組mGlu受體相關之疾病。

[項29] 一種用以治療及/或預防與II組mGlu受體相關之疾病之方法，其包括對於需要治療之患者投予治療上有效量之如項1至項21中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。

[項30] 一種醫藥，其係將含有如項1至項21中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥、與選自抑鬱症性障礙、抑鬱障礙、雙極性障礙及相關障礙、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙之治療劑中之1種以上之藥劑組合而成。

[項31] 一種含有如項1至項21中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥，其用以與1種以上之抗精神病藥併用來治療精神疾病或神經退化性疾病。

[項32] 一種式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽： [化2]

[式中，R³ 及R⁴ 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6 烷基、或C_1-4 烷氧基(該烷基及該烷氧基可分別獨立地經相同或不同之1～5個鹵素原子取代)， R⁵ 及R⁶ 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6 烷基、或-NH₂ ， X表示氮原子或-CH-] 之製造方法，其包括下述之步驟： (步驟A1)藉由使式(4a)所表示之化合物： [化3]

[式中，PG表示保護基(第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等)]、與式(3)所表示之化合物： [化4]

[式中，R⁷ 表示甲基或乙基] 進行光延反應而製造式(6a)所表示之化合物： [化5]

[式中，PG及R⁷ 係與本項中之上述定義含義相同]； (步驟A2)使式(6a)所表示之化合物於酸或鹼存在下進行環化反應而製造式(7a)所表示之化合物： [化6]

； (步驟A3)使式(7a)所表示之化合物與式(8a)所表示之化合物： [化7]

[式中，R³ 及R⁴ 係與本項中之上述定義含義相同，X¹ 表示碘、溴或氯] 於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(9a)所表示之化合物： [化8]

[式中，R³ 及R⁴ 係與本項中之上述定義含義相同]； (步驟A4)使式(9a)所表示之化合物於鹵化劑存在下進行反應而製造式(15a)所表示之化合物： [化9]

[式中，R³ 、R⁴ 及X¹ 係與本項中之上述定義含義相同]；及 (步驟A5)使式(15a)所表示之化合物與式(16)所表示之化合物或其鹽： [化10]

[式中，R⁵ 、R⁶ 及X係與本項中之上述定義含義相同，R^A 表示硼酸或硼酸酯] 於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟。

[項33] 一種式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽： [化11]

[式中，R³ 及R⁴ 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6 烷基、C_1-4 烷氧基(該烷基及該烷氧基可分別獨立地經相同或不同之1～5個鹵素原子取代)， R⁵ 及R⁶ 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6 烷基、或-NH₂ ， X表示氮原子或-CH-] 之製造方法，其包括下述之步驟： (步驟B1)藉由使式(8a)所表示之化合物： [化12]

[式中，R³ 及R⁴ 係與本項中之上述定義含義不同，X¹ 表示碘、溴或氯]、與式(12a)所表示之化合物或其鹽： [化13]

於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(13a)所表示之化合物或其鹽： [化14]

[式中，R³ 及R⁴ 係與本項中之上述定義含義相同]； (步驟B2)藉由使式(13a)所表示之化合物或其鹽與式(22)所表示之化合物或其鹽： [化15]

[式中，X¹ 係與本項中之上述定義含義相同，R⁷ 表示甲基或乙基] 進行光延反應而製造式(23a)所表示之化合物或其鹽： [化16]

[式中，R³ 、R⁴ 、R⁷ 及X¹ 係與本項中之上述定義含義相同]； (步驟B3)藉由使式(23a)所表示之化合物或其鹽於酸或鹼存在下進行水解而製造式(24a)所表示之化合物或其鹽： [化17]

[式中，R³ 、R⁴ 及X¹ 係與本項中之上述定義含義相同]； (步驟B4)藉由使式(24a)所表示之化合物或其鹽於酸或鹼存在下進行環化反應而製造式(15a)所表示之化合物： [化18]

[式中，R³ 、R⁴ 及X¹ 係與本項中之上述定義含義相同]；及 (步驟B5)藉由使式(15a)所表示之化合物與式(16)所表示之化合物或其鹽： [化19]

[式中，R⁵ 、R⁶ 及X係與本項中之上述定義含義相同，R^A 表示硼酸或硼酸酯] 於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之步驟；此處，步驟B3及B4亦可與包括以下之步驟B6之一步驟替換： (步驟B6)使式(23a)所表示之化合物或其鹽於酸或鹼存在下進行環化反應而製造式(15a)所表示之化合物之步驟。

[項34] 一種(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮之結晶(I形晶)，其具有包含4.5±0.2、8.5±0.2、8.9±0.2、10.1±0.2、13.4±0.2及16.9±0.2之粉末X射線繞射圖案作為藉由粉末X射線繞射所測得之繞射角2θ(°)之繞射峰。

[項35] 一種(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮之鹽酸鹽之結晶(II形晶)，其具有包含5.7±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.0±0.2、11.3±0.2及15.3±0.2之粉末X射線繞射圖案作為藉由粉末X射線繞射所測得之繞射角2θ(°)之繞射峰。

[項36] 一種(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮之2.5磷酸鹽之結晶(III形晶)，其具有包含6.1±0.2、8.9±0.2、9.8±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2及13.7±0.2之粉末X射線繞射圖案作為藉由粉末X射線繞射所測得之繞射角2θ(°)之繞射峰。 [發明之效果]

本發明之化合物對於II組代謝型麩胺酸(mGlu)受體顯示出負調節作用。因此，本發明之化合物係作為與II組mGlu受體(即，代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)及/或代謝型麩胺酸受體亞型3(mGluR3))相關之疾病之治療劑及/或預防劑有用。

於以下對於本說明書中之用語進行說明。

成為「基」之用語係指一價基。又，於本說明書中，亦有將成為「基」之用語省略之情形。

「可經取代」或「經取代」所定義之基中之取代基之數量只要能夠取代，則無特別限制。又，除特別指示之情形外，各基之說明亦適合該基為其他基之一部分或取代基之情形。

所謂「C_1-4 烷基」，係指碳原子數為1～4之脂肪族烴基，所謂「C₄ 烷基」，係指碳原子數為4之脂肪族烴基。其他數字之情形亦相同。作為「C_1-4 烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。

所謂「C_1-6 烷基」，係指碳原子數為1～6之脂肪族烴基。作為「C_1-6 烷基」，較佳為可列舉「C_1-4 烷基」。作為「C_1-6 烷基」之具體例，例如除作為上述「C_1-4 烷基」之具體例所列舉者以外，亦可列舉4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、正己基等。

所謂「鹵素」，例如可列舉：氟、氯、溴或碘。較佳為氟或氯。

所謂「C_1-4 烷氧基」，係指經上述「C_1-4 烷基」取代之氧基。作為「C_1-4 烷氧基」之具體例，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基。較佳為可列舉甲氧基或乙氧基。

所謂「C_1-6 烷氧基」，係指經上述「C_1-6 烷基」取代之氧基。作為「C_1-6 烷氧基」，較佳為可列舉「C_1-4 烷氧基」。作為「C_1-6 烷氧基」之具體例，例如除作為上述「C_1-4 烷氧基」之具體例所列舉者以外，亦可列舉正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

所謂「C_3-6 環烷氧基」，係指經碳原子數為3～6之環狀烷基取代之氧基。作為「C_3-6 環烷氧基」之具體例，例如可列舉環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。較佳為可列舉環丙氧基或環丁氧基。

所謂「C_1-4 烷硫基」，係指經上述「C_1-4 烷基」取代之硫醇基。作為「C_1-4 烷硫基」之具體例，例如可列舉甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等。

所謂「C_1-6 烷硫基」，係指經上述「C_1-6 烷基」取代之硫醇基。作為「C_1-6 烷硫基」，較佳為可列舉「C_1-4 烷硫基」。作為「C_1-6 烷硫基」之具體例，例如除作為上述「C_1-4 烷硫基」之具體例所列舉者以外，亦可列舉1-乙基丙硫基、正戊硫基、新戊硫基、正己硫基、異己硫基等。

所謂「C_2-4 烯基」，係指含有至少1個碳-碳雙鍵，且鏈中所包含之碳原子數為2～4之脂肪族烴基。作為「C_2-4 烯基」之具體例，例如可列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基等。

所謂「C_3-6 飽和碳環」，係指碳原子數3至6之單環式之飽和或部分不飽和之烴環。作為「C_3-6 飽和碳環」，較佳為可列舉「C_3-4 飽和碳環」。作為「C_3-6 飽和碳環」之具體例，例如可列舉環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯等。較佳為可列舉環丙烷或環丁烷。

所謂「C_3-4 飽和碳環基」，係指上述「C_3-6 飽和碳環」中之「C_3-4 飽和碳環」之一價基。

所謂「4～10員之飽和雜環」，係指由包含選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之1或2個雜原子之4～10個原子所構成的單環式或二環式之飽和雜環，包括一部分具有不飽和鍵者、一部分具有交聯之結構者及一部分經螺環化者。二環式之飽和雜環亦包括單環式之飽和雜環與苯或單環式之5至6員之芳香族雜環進行縮環而成者。又，為了構成該飽和雜環，亦可含有1或2個羰基、硫羰基、亞磺醯基或磺醯基，例如該飽和雜環亦包含內醯胺、硫代內醯胺、內酯、硫代內酯、環狀之醯亞胺、環狀之胺基甲酸酯、環狀之硫代胺基甲酸酯等環狀基。此處，4～10員之數(環之大小)及構成環之雜原子之數並不包括羰基、亞磺醯基及磺醯基之氧原子及硫羰基之硫原子。作為「4～10員之飽和雜環」，較佳為可列舉單環式或二環式之「4～8員之飽和雜環」，更佳為可列舉單環式之「4～6員之飽和雜環」，進而較佳為可列舉單環式之「5或6員之飽和雜環」。作為「4～10員之飽和雜環」之具體例，例如可列舉：吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、高哌啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1,3-苯并二氧雜環戊烯、1,3-二氫異苯并呋喃等，較佳為可列舉吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、1,3-苯并二氧雜環戊烯、1,3-二氫異苯并呋喃等。

所謂「4～6員之飽和雜環基」，係指上述「4～10員之飽和雜環」中之「4～6員之飽和雜環」之一價基。較佳為可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基等。

所謂「4～6員之含氮飽和雜環基」，係指上述「4～6員之飽和雜環」中之包含至少1個氮原子之一價飽和雜環基。較佳為可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基等。

所謂「C_6-10 芳香族碳環」，係指碳原子數6～10之單環式或二環式之芳香族烴環。作為「C_6-10 芳香族碳環」之具體例，例如可列舉苯、1-萘、2-萘等，較佳為可列舉苯。

所謂「5～10員之芳香族雜環」，係指含有包含選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之1～3個雜原子之5～10個原子的單環式或二環式之芳香族雜環。作為「5～10員之芳香族雜環」，較佳為可列舉單環式或二環式之「5～9員之芳香族雜環」，更佳為可列舉單環式之「5～8員之芳香族雜環」，進而較佳為可列舉單環式之「5或6員之芳香族雜環」。作為「5～10員之芳香族雜環」之具體例，例如可列舉：吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、噻吩、吡咯、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑、噻二唑、三唑、四唑、喹啉、異喹啉、萘啶、喹唑啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并㗁唑、苯并異㗁唑、1H-吲唑、2H-吲唑、苯并咪唑、苯并㗁二唑、苯并噻二唑、吲哚𠯤、苯并氟𠯤、噻吩并嘧啶、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、咪唑并吡𠯤、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、噻吩并噻吩、咪唑并噻唑、苯并二氫哌喃、2,3-二氫苯并呋喃、1,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚、2,3-二氫-1H-茚-1-酮、2,3-二氫-1H-吡咯并吡啶、2,3-二氫-1H-吡咯并吡啶-1-酮、1,2-二氫-3H-吡咯并吡啶-3-酮、5,6,7,8-四氫咪唑并吡𠯤等。

作為「5員之芳香族雜環」，例如可列舉：噻吩、吡咯、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑、噻二唑、三唑、四唑等。較佳為可列舉噻吩、噻唑或異噻唑。

作為「6員之芳香族雜環」，例如可列舉：吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤等。較佳為吡啶。

所謂「5或6員之芳香族雜環基」，係指上述「5員之芳香族雜環」或「6員之芳香族雜環」之一價基。

於式(1)所表示之本發明之化合物中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^e 、環A及X之較佳態樣係如下所示，但本發明之技術範圍並不限定於下述所示之較佳態樣，該等亦可適當組合。

作為R¹ 及R² ，較佳為分別獨立地為氫原子或C_1-4 烷基(該烷基可經獨立地選自由氟原子及C_1-4 烷氧基所組成之群中之1～5個取代基取代)。更佳為R¹ 及R² 分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、甲氧基甲基或三氟甲基。進而較佳為氫原子或甲基。尤佳為R¹ 為甲基且R² 為氫原子。

作為R³ 及R⁴ ，較佳為分別獨立地為氫原子、鹵素原子、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基(該烷基及該烷氧基可經1～5個氟原子取代)。更佳為R³ 及R⁴ 分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。進而較佳為氫原子、氟原子、氯原子、二氟甲基、三氟甲基或二氟甲氧基。

作為R⁵ 及R⁶ ，較佳為分別獨立地為氫原子、鹵素原子、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基(該烷基及該烷氧基可經1～5個氟原子取代)或-NR^a R^b 。更佳為R⁵ 及R⁶ 分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基或-NR^a R^b 。進而較佳為氫原子、氟原子、甲基、乙基或-NR^a R^b 。進而較佳為氫原子、氟原子、甲基或-NH₂ 。尤佳為氫原子或-NH₂ 。

作為R^a 及R^b ，較佳為分別獨立地為氫原子或C_1-4 烷基(該烷基可經1～5個氟原子取代)。更佳為R^a 及R^b 分別獨立地為氫原子或甲基。進而較佳為均為氫原子。

作為R^c ，較佳為可列舉C_1-4 烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4 烷氧基所組成之群中之相同或不同之1～5個取代基取代)。更佳為甲基或乙基。進而較佳為甲基。

作為R^d ，較佳為可列舉氫原子或C_1-4 烷基。更佳為氫原子或甲基。

作為R^e ，較佳為可列舉氫原子、C_1-4 烷基或鹵素原子。更佳為氫原子或氟原子。進而較佳為氫原子。

作為X，較佳為可列舉氮原子或-CH-。進而較佳為-CH-。

作為環A，較佳為可列舉：苯、吡啶、噻吩、1,3-苯并二氧雜環戊烯、苯并噻吩、苯并呋喃或喹啉。更佳為苯、噻吩、吡啶或1,3-苯并二氧雜環戊烯。進而較佳為苯或吡啶。尤佳為苯。

作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可列舉以下之(A)。(A) 如下式(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，即 R¹ 及R² 分別獨立地為氫原子或甲基； R³ 及R⁴ 分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、C_1-4 烷基或C_1-4 烷氧基(該烷基及該烷氧基可經1～5個氟原子取代)； R⁵ 及R⁶ 分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基或-NR^a R^b ； R^a 及R^b 分別獨立地為氫原子或C_1-4 烷基； R^e 為氫原子或氟原子； X為氮原子或-CR^e -；環A為苯、噻吩或吡啶。

作為式(1)所表示之化合物之1個態樣，可列舉以下之(B)。(B) 如下式(1)之化合物或其製藥學上所容許之鹽，即 R¹ 為甲基； R² 為氫原子； R³ 及R⁴ 分別獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； R⁵ 及R⁶ 分別獨立地為氫原子、氟原子、甲基或NH₂ ； X為-CH-；環A為苯或吡啶。

本發明之化合物中，更佳者為未顯示出或顯示出少許細胞色素P450 3A4(CYP3A4)機理性抑制(MBI)者，且係不僅藥物相互作用較低，嚴重之副作用(肝毒性等)之風險亦較低之化合物。

作為「製藥學上所容許之鹽」，可列舉：酸加成鹽、鹼加成鹽及胺基酸鹽。例如作為酸加成鹽，可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；或檸檬酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽。作為鹼加成鹽，可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽等無機鹼鹽；或者三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、三(羥基甲基)甲基胺、第三丁胺、環己胺、二環己胺、N,N-二苄基乙胺等有機鹼鹽等。作為胺基酸鹽，可列舉精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、天冬胺酸、或麩胺酸等與鹼性胺基酸或酸性胺基酸之胺基酸鹽。更佳為可列舉鹽酸鹽、磷酸鹽，進而較佳為2.5磷酸鹽。

原料化合物及中間物之適宜之鹽及作為醫藥品原料可容許之鹽係慣用之無毒性鹽，作為該等，除有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽或對甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等)之類之酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸或麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽等)及鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、或有機鹼鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己胺鹽或N,N'-二苄基乙二胺鹽等)等以外，業者亦可適當選擇。

於欲取得本發明之化合物之鹽之情形時，以鹽之形態獲得本發明之化合物時，只要直接對該鹽進行精製即可，又，以游離之形態獲得本發明之化合物時，只要使該游離形態之本發明之化合物溶解或懸濁於適當之有機溶劑中，添加酸或鹼，藉由通常之方法形成鹽即可。

於本發明中，包含式(1)所表示之化合物、或其製藥學上所容許之鹽或者共結晶。作為共結晶，例如可列舉：式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽與鹽酸或磷酸分子的共結晶(莫耳比1：1～2.5)。又，本發明之化合物亦有時以水合物及/或與各種溶劑之溶劑合物(例如乙醇合物等)之形態存在，因此本發明之化合物亦包括該等水合物及/或溶劑合物。

本發明之化合物中，有可存在基於手性中心之光學異構物、基於藉由分子內旋轉之束縛所產生之軸性或面性對掌性之旋轉對映異構物、其他立體異構物、互變異構物、及幾何異構物等者，包括該等在內之全部可能之異構物及該等之混合物係包含於本發明之範圍內。進而，本發明除包括上述異構物以外，亦包括所有樣態之晶形者，進而還包括該等之混合物。

尤其是光學異構物或旋轉對映異構物可分別作為外消旋體等立體結構不同之混合物，或者於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時作為光學活性體而獲得。可視需要，於下述製造法之適當階段，藉由使用光學活性管柱之方法、分級結晶法等公知之分離方法將對應之原料、中間物或最終品之外消旋體物理或化學地拆分為該等之光學對映體。具體而言，例如若為非鏡像異構物法，則藉由使用光學拆分劑之反應而自外消旋體形成2種非鏡像異構物。該不同之非鏡像異構物由於一般物理性質不同，故而可藉由分級結晶等公知之方法來進行拆分。

本發明之化合物除包含上述異構物以外，亦包含式(1)所表示之化合物之前藥、或其製藥學上所容許之鹽。進而，本發明之化合物亦包含將構成式(1)所表示之化合物之原子之一部分或全部轉化為同位素而成之化合物(例如，將氫進行氘化(² H、³ H)而成之化合物、或將¹² C轉化為¹⁴ C之化合物)。

本說明書中之「式(1)所表示之化合物之前藥」之用語係指：於活體內之生理條件下藉由與酶或胃酸等之反應而轉化為式(1)之化合物的化合物、即酶性地引起氧化、還原、水解等而變化為式(1)之化合物的化合物、或因由胃酸等造成之pH值變化而引起水解從而變化為式(1)之化合物的化合物。

本發明之化合物之製造方法於以下舉例對本發明之化合物之製造法進行說明，但本發明當然並不限定於此。本發明之化合物例如可藉由下述製造法1～12所示之方法進行製造。該等製造方法可基於熟知有機合成化學等人之知識而適當改良。用作原料之化合物亦可視需要使用其鹽、或官能基受到保護者。

於下述製造法中，於具體地明示出使用保護基之情形以外，亦可於反應點以外之任一官能基於反應條件下產生變化之情形、或不適合實施反應後之處理之情形時，視需要對反應點以外進行保護，於反應結束後或進行一連串反應後進行脫保護，藉此獲得目標物。作為保護基，可使用文獻(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999))等所記載之通常之保護基，保護基之導入及去除可藉由有機合成化學中所常用之方法(例如，上述文獻所記載之方法等)或依據其之方法來進行。具體而言，作為胺基之保護基，例如可列舉苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等，又，作為羥基之保護基，例如可列舉三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。

下述各製造法中之起始原料及中間物可以市售品之形式購入，或者可藉由自市售化合物或公知化合物利用業者所公知之方法、或依據其之方法進行合成而獲取。又，起始原料及中間物亦可視需要使用該等之鹽、或官能基受到保護者。

下述製造法中之中間物及目標化合物亦可藉由適當轉化其官能基、另外尤其是自胺基、羥基、羰基、鹵素等擴展各種側鏈、及此時視需要進行上述保護、脫保護，從而轉化為本發明所包含之其他化合物。官能基之轉化及側鏈之擴展可藉由通常進行之一般方法(例如，R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons Inc., New York (1999)所記載之方法等)或依據其之方法來進行。

所謂下述製造法中之不活性溶劑，係指不會與反應中所使用之原料、試劑、鹼、酸、觸媒、配位基等進行反應之溶劑。

製造法1 化合物(3)例如藉由下述所示之方法進行製造。 [化20]

(式中，R⁷ 表示甲基或乙基)

步驟1：可藉由與公知之方法(例如，R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons inc., New York (1999)等)相同之方法使化合物(2)酯化而製造化合物(3)。此處，作為化合物(2)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。

製造法2 化合物(6)例如藉由以下所示之方法來製造。 [化21]

(式中，R¹ 及R² 係與項1含義相同，R⁷ 表示甲基或乙基，PG表示保護基(第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等)，LG表示脫離基(碘原子、溴原子、氯原子、取代磺醯氧基(例如，甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等)))

步驟2：化合物(6)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法進行化合物(3)與化合物(4)之光延反應而製造。具體而言，可於三苯基膦或三丁基膦與偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯或N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺等光延反應試劑之共存下進行，或者使用氰基亞甲基磷烷試劑進行。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。此處，作為化合物(3)及(4)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；及該等之混合溶劑。

步驟3：化合物(6)亦可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法使化合物(3)與化合物(5)於適當之鹼存在下進行反應而製造。該反應亦可視需要於適當之相轉移觸媒之存在下進行。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。此處，作為化合物(3)及(5)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷醇鹽等。作為本步驟中所使用之相轉移觸媒之具體例，例如可列舉四丁基硫酸氫銨等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；丙酮、甲基酮等酮類；苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；水；及該等之混合溶劑。

製造法3 化合物(9)例如藉由以下所示之方法來製造。 [化22]

(式中，環A、R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 係與項1含義相同，R⁷ 表示甲基或乙基，PG表示保護基(第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等)，X¹ 表示碘、溴或氯)

步驟4：化合物(7)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法，使用業者所公知之各種方法(參照T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))將化合物(6)之胺之保護基PG去除後，於適當之鹼或酸之存在下進行環化反應而製造。本步驟亦可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法，於適當之鹼或酸之存在下，於相同系統中同時進行脫保護與環化反應。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉三乙胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉等無機鹼；第三丁醇鉀等金屬烷醇鹽等。作為本步驟中所使用之酸之具體例，例如可列舉鹽酸、硫酸等無機酸、或乙酸、三氟乙酸等有機酸等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；乙酸等有機酸；及該等之混合溶劑。

步驟5：化合物(9)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法使化合物(7)與化合物(8)於適當之過渡金屬觸媒及鹼的存在下進行偶合反應而製造。該反應亦可視需要於適當之配位基之共存下進行。本步驟之反應溫度通常為室溫至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。此處，作為化合物(8)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之過渡金屬觸媒之具體例，例如可列舉乙酸鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)、碘化銅(I)、氧化銅(II)等。作為本步驟中所使用之配位基之具體例，例如可列舉：三第三丁基膦、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿

、N,N'-二甲基乙二胺等。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉第三丁醇鈉等金屬烷醇鹽、磷酸三鉀、碳酸鉀等無機鹼。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。

製造法4 化合物(9)例如亦藉由以下所示之方法來製造。 [化23]

(式中，環A、R¹ 、R² 、R³ 、及R⁴ 係與項1含義相同，R⁷ 及X¹ 係與上述含義相同)

步驟6：化合物(13)可藉由於適當之不活性溶劑中依據常規方法使化合物(10)與化合物(11)進行反應而製造。該反應亦可視需要於適當之添加劑、鹼或酸之存在下、進而於適當之相轉移觸媒之存在下進行。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至10天。此處作為化合物(10)及(11)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之添加劑之具體例，例如可列舉溴化鋰等。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉三乙胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機鹼等。作為本步驟中所使用之酸之具體例，例如可列舉鹽酸、硫酸等無機酸、或對甲苯磺酸、三氟乙酸等有機酸等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。

步驟7：化合物(13)亦可藉由於適當之不活性溶劑中、或無溶劑條件下使化合物(8)與化合物(12)於適當之過渡金屬觸媒及鹼的存在下進行偶合反應而製造。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。此處，作為化合物(8)及化合物(12)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之過渡金屬觸媒之具體例，例如可列舉：乙酸鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氧化銅(II)等。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機鹼等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；水；及該等之混合溶劑。

步驟8：化合物(14)可藉由於適當之不活性溶劑中依據常規方法進行化合物(3)與化合物(13)之光延反應進行製造。具體而言，可於三苯基膦或三丁基膦與偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯或N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺等光延反應試劑之共存下進行，或者使用氰基亞甲基磷烷試劑進行。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。此處，作為化合物(3)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；及該等之混合溶劑。

步驟9：化合物(9)可藉由於適當之不活性溶劑中依據常規方法，使化合物(14)於適當之鹼或酸之存在下進行環化反應而製造。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉等無機鹼；第三丁醇鉀等金屬烷醇鹽等。作為本步驟中所使用之酸之具體例，例如可列舉：鹽酸、硫酸等無機酸、或對甲苯磺酸一水合物、乙酸、三氟乙酸等有機酸等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。

製造法5 化合物(15)例如藉由以下所示之方法來製造。 [化24]

(式中，環A、R¹ 、R² 、R³ 、及R⁴ 係與項1含義相同，X¹ 係與上述含義相同)

步驟10：化合物(15)可藉由於適當之不活性溶劑中依據常規方法，使化合物(9)與適當之鹵化劑進行反應而製造。該反應亦可視需要於適當之添加劑或酸存在下進行。本步驟之反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。作為本步驟中所使用之鹵化劑之具體例，例如可列舉N-碘代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺、N-氯代琥珀醯亞胺、碘、一氯化碘、溴、1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲等。作為本步驟中所使用之添加劑之具體例，例如可列舉硝酸鈰(IV)銨、乙酸鈉、鐵等。作為本步驟中所使用之酸之具體例，可列舉鹽酸、硫酸、乙酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴；N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯等非質子性極性溶劑；乙酸等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。

製造法6 化合物(1)例如藉由以下所示之方法來製造。 [化25]

(式中，環A、X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 係與項1含義相同，X¹ 係與上述含義相同，R^A 表示硼酸或硼酸酯)

步驟11：化合物(1)可藉由於適當之不活性溶劑中依據常規方法，使化合物(15)與化合物(16)於適當之過渡金屬觸媒及鹼的存在下進行偶合反應而製造。本步驟亦可視需要於適當之配位基之共存下進行。本步驟之反應溫度通常為室溫至所使用之溶劑之沸點，較佳為50℃至150℃。本步驟之反應時間通常為1分鐘至5天，較佳為1分鐘至2天。本步驟亦可於微波照射下進行。此處，作為化合物(16)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之過渡金屬觸媒之具體例，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物、二氯雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦基]鈀(II)等。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀等。作為本步驟中所使用之配位基之具體例，例如可列舉三苯基膦、三第三丁基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈等非質子性極性溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；水；及該等之混合溶劑。

製造法7 化合物(1)例如亦藉由以下所示之方法來製造。 [化26]

(式中，環A、X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 係與項1含義相同，X¹ 及R^A 係與上述含義相同)

步驟12：可使用化合物(7)並藉由與步驟10相同之方法製造化合物(17)。

步驟13：可使用化合物(17)與化合物(16)並藉由與步驟11相同之方法製造化合物(18)。

步驟14：可使用化合物(8)與化合物(18)並藉由與步驟5相同之方法製造化合物(1)。

製造法8 化合物(1)例如亦藉由以下所示之方法來製造。 [化27]

(式中，環A、X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 係與項1含義相同，X¹ 、R^A 係與上述含義相同，R⁸ 表示C_1-4 烷基)

步驟15：化合物(20)可藉由於適當之不活性溶劑中依據常規方法，使化合物(15)於適當之鹼存在下與化合物(19)進行反應而製造。本步驟之反應溫度通常為-78℃至所使用之溶劑之沸點，較佳為-78℃至室溫。本步驟之反應時間通常為1分鐘至5天，較佳為1分鐘至2天。此處，作為化合物(19)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，例如可列舉：異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、四甲基哌啶鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；正己烷、正庚烷、環己烷等飽和烴；及該等之混合溶劑。

步驟16：可使用化合物(20)與化合物(21)並藉由與步驟11相同之方法製造化合物(1)。此處，作為化合物(21)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。

製造法9 化合物(15)例如亦藉由以下所示之方法來製造。 [化28]

步驟17：化合物(23)可使用化合物(13)與化合物(22)並藉由與步驟8相同之方法進行製造。此處，作為化合物(22)，可使用市售化合物或藉由公知之方法所合成之化合物。

步驟18：化合物(15)可使用化合物(23)並藉由與步驟9相同之方法進行製造。

製造法10 化合物(15)例如亦藉由以下所示之方法來製造。 [化29]

步驟19：化合物(24)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法，使用業者所公知之各種方法(R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)所記載之方法等)使化合物(23)之酯基進行水解反應而製造。

步驟20：化合物(15)可使用化合物(24)並藉由與步驟9相同之方法進行製造。

製造法11 化合物(26)例如亦藉由以下所示之方法來製造。 [化30]

(式中，環A、X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 及R⁶ 係與項1含義相同，X² 表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子)

步驟21：化合物(26)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法，使化合物(25)與鹵化劑進行反應而製造。該反應亦可視需要於添加劑或酸存在下進行。反應溫度通常為-20℃至所使用之溶劑之沸點的範圍。反應時間係1分鐘至5天。作為鹵化劑之具體例，例如可列舉：1-氟-4-甲基-1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)、1-氟吡啶鎓三氟甲烷磺酸鹽、N-氟苯磺醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺、N-氯代琥珀醯亞胺、碘、一氯化碘、溴、1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲等。作為添加劑之具體例，例如可列舉：硝酸鈰(IV)銨、乙酸鈉、鐵等。作為酸之具體例，可列舉：鹽酸、硫酸、乙酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓等。作為不活性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯等非質子性極性溶劑；乙酸等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。

製造法12 化合物(1)例如亦藉由以下所示之方法來製造。 [化31]

(式中，環A、X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 及R⁶ 係與項1含義相同，X² 係與上述含義相同，R⁹ 表示乙烯基或烯丙基)

步驟22：化合物(1)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法，使化合物(26)與硼酸試劑或烷基鋅試劑於適當之過渡金屬觸媒之存在下進行偶合反應而製造。本步驟亦可視需要於適當之鹼及/或適當之配位基之共存下進行。本步驟之反應溫度通常為室溫至所使用之溶劑之沸點，較佳為50℃至150℃。本步驟之反應時間通常為1分鐘至5天，較佳為1分鐘至2天。本步驟亦可於微波照射下進行。作為本步驟中所使用之硼酸之具體例，並不限定於該等，例如可列舉甲基硼酸、乙基硼酸、三甲基環硼氧烷等。作為本步驟中所使用之烷基鋅試劑之具體例，並不限定於該等，例如可列舉甲基氯化鋅、乙基氯化鋅等。作為本步驟中所使用之過渡金屬觸媒之具體例，並不限定於該等，例如可列舉四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物、二氯雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦基]鈀(II)、雙-(三第三丁基膦)鈀(0)等。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，並不限定於該等，例如可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀等。作為本步驟中所使用之配位基之具體例，並不限定於該等，例如可列舉三苯基膦、三第三丁基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，並不限定於該等，例如可列舉四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈等非質子性極性溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；水；及該等之混合溶劑。

步驟23：化合物(27)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法，使化合物(26)與硼酸試劑於適當之過渡金屬觸媒及適當之鹼的存在下進行偶合反應而製造。本步驟亦可視需要於適當之配位基之共存下進行。本步驟之反應溫度通常為室溫至所使用之溶劑之沸點，較佳為50℃至150℃。本步驟之反應時間通常為1分鐘至5天，較佳為1分鐘至2天。本步驟亦可於微波照射下進行。作為本步驟中所使用之硼酸之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷、順式-丙烯基硼酸、反式-丙烯基硼酸、烯丙基硼酸頻那醇酯等。作為本步驟中所使用之過渡金屬觸媒之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物、二氯雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦基]鈀(II)等。作為本步驟中所使用之鹼之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀等。作為本步驟中所使用之配位基之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：三苯基膦、三第三丁基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯等。作為本步驟中所使用之不活性溶劑之具體例，並不限定於該等，例如可列舉：四氫呋喃、二乙醚、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈等非質子性極性溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；水；及該等之混合溶劑。

步驟24：化合物(1)可藉由於適當之不活性溶劑中利用常規方法，使用業者所公知之各種方法(R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)所記載之方法等)使化合物(27)之不飽和碳鍵進行氫化反應而製造。本步驟之反應溫度通常為室溫至所使用之溶劑之沸點的範圍。本步驟之反應時間係1分鐘至5天。

上述各製造法之各步驟中所使用之鹼應根據反應或原料化合物之種類等而適時選擇，但例如可列舉：重碳酸鈉、重碳酸鉀之類之重碳酸鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀之類之碳酸鹼類；氫化鈉、氫化鉀之類之金屬氫化類；氫氧化鈉、氫氧化鉀之類之鹼金屬氫氧化物；甲醇鈉、第三丁醇鈉之類之鹼金屬烷醇鹽類；丁基鋰、二異丙基醯胺鋰之類之有機金屬鹼類；三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)之類之有機鹼類。

上述各製造法之各步驟中所使用之溶劑應根據反應或原料化合物之種類等而適時選擇，但例如可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇之類之醇類；丙酮、甲基酮之類之酮類；二氯甲烷、氯仿之類之鹵化烴類；四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷之類之醚類；甲苯、苯之類之芳香族烴類；己烷、庚烷之類之脂肪族烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯之類之酯類；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮之類之醯胺類；二甲基亞碸(DMSO)之類之亞碸類；乙腈之類之腈類，該等溶劑可單獨或混合2種以上使用。又，根據反應之種類，亦可使用有機鹼類作為溶劑。

上述各製造法中之中間物及目標化合物可藉由有機合成化學中所常用之精製法、例如中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法(例如，矽膠管柱層析法、離子交換管柱層析法或分取液體層析法)等進行單離精製。作為再結晶溶劑，例如可使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳香族烴系溶劑；丙酮等酮系溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑；己烷等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等非質子系溶劑；水；或該等之混合溶劑等。作為其他精製方法，可使用實驗化學講座(日本化學彙編，丸善)1卷等所記載之方法等。又，本發明之化合物之分子結構之確定可參照源自各原料化合物之結構，藉由核磁共振法、紅外線吸收法、圓二色性光譜分析法等分光學方法、及質譜法而容易地進行。又，關於中間物，亦可不特別進行精製而用於接下來之反應。

本發明之化合物有產生不對稱之情形或具有含有不對稱碳之取代基之情形，於此種化合物時存在光學異構物。本發明之化合物亦包含該等各異構物之混合物或單離者，可依據通常之方法進行製造。作為製造方法，例如可列舉：使用具有不對稱點之原料之方法、或者於中途階段導入不對稱之方法。例如於光學異構物之情形時，可藉由使用光學活性之原料，或於製造步驟之適當階段進行光學拆分等而獲得光學異構物。作為光學拆分法，例如可列舉使用光學異構物分離用管柱之HPLC。又，於式(1)所表示之化合物或其中間物具有鹼性官能基之情形時，可列舉：於不活性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑；或選自上述溶劑中之2種以上之混合溶劑)使用光學活性之酸(例如，苦杏仁酸、N-苄氧基丙胺酸、乳酸等單羧酸；酒石酸、鄰二亞異丙基酒石酸、蘋果酸等二羧酸；樟腦磺酸、溴樟腦磺酸等磺酸)而形成鹽之非鏡像異構物法。於本發明之化合物或其中間物具有羧基等酸性官能基之情形時，亦可藉由使用光學活性之胺(例如1-苯基乙基胺、奎寧、奎尼丁、辛可尼丁、辛可寧、番木鼈鹼等有機胺)形成鹽而進行光學拆分。

作為形成鹽之溫度，係自-50℃至溶劑之沸點之範圍、較佳為0℃至沸點之範圍、更佳為室溫至溶劑之沸點之範圍中選擇。為了提高光學純度，較理想為暫時將溫度提昇至溶劑之沸點附近。於濾取所析出之鹽時，可視需要進行冷卻而使產率提高。關於光學活性之酸或胺之使用量，相對於基質，為約0.5～約2.0當量之範圍、較佳為1當量前後之範圍。亦可視需要，使結晶於不活性溶劑中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑；或選自上述溶劑中之2種以上之混合溶劑)進行再結晶而獲得高純度之光學活性之鹽。又，亦可視需要，藉由通常之方法利用酸或鹼對經光學拆分之鹽進行處理，而獲得游離體。

本發明之化合物由於具有mGlu2受體陰性異位調節劑(NAM)活性，故而可成為對於II組mGlu受體具有負調節作用之與II組mGlu受體(即，代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)及/或代謝型麩胺酸受體亞型3(mGluR3)、較佳為mGluR2)相關之疾病的新穎之治療劑及/或預防劑。作為與II組mGlu受體相關之疾病，可列舉精神疾病及神經退化性疾病，作為具體例，可列舉：抑鬱症性障礙、抑鬱障礙(重度抑鬱症、治療抵抗性抑鬱症、慢性抑鬱症等)、雙極性障礙及相關障礙(雙極性憂鬱症等)、焦慮症(廣泛性焦慮症(anxiety disorder)、恐慌症、社會焦慮症(anxiety disorder)、特定之恐怖症等)、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛、睡眠障礙等。該等精神疾病及神經退化性疾病之中，較佳為之目標疾病為抑鬱症性障礙、抑鬱障礙(重度抑鬱症、治療抵抗性抑鬱症、慢性抑鬱症等)、雙極性障礙及相關障礙(雙極性憂鬱症等)、焦慮症(廣泛性焦慮症、恐慌症、社會焦慮症)、特定之恐怖症等)、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛、及睡眠障礙。

作為本發明之化合物之投予路徑，可為經口投予、非經口投予或直腸內投予中之任一種，其一天投予量係根據化合物之種類、投予方法、患者之症狀及年齡等而不同。例如於經口投予之情形時，對於成人，可每天分1至數次投予約0.01～1000 mg、進而較佳為約0.1～500 mg。

本發明之化合物可藉由經口投予或非經口投予而直接投予，或使用適當之劑型進行製劑化而投予。作為劑型，例如可列舉錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑等，但並不限於此。製劑係使用製藥學上所容許之添加劑並利用公知之方法所製造。添加劑可視目的使用賦形劑、崩解劑、結合劑、塑化劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、增溶劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。具體而言，例如可列舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代羥丙纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、硬酯酸鹽鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。

本發明之化合物為了治療本說明書所記載之1種以上之精神疾病或神經退化性疾病，亦可與1種以上之抗精神病藥組合使用。作為抗精神病藥，例如可列舉：抑鬱症性障礙、抑鬱障礙(重度抑鬱症、治療抵抗性抑鬱症、慢性抑鬱症等)、雙極性障礙及相關障礙(雙極性憂鬱症等)、焦慮症(廣泛性焦慮症、恐慌症、社會焦慮症、特定之恐怖症等)、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙之治療劑。本發明之化合物及該等治療劑之投予時期並無限定，對於投予對象，可將該等同時進行投予，亦可間隔時間差進行投予。又，亦可製成包含本發明之化合物與該等治療劑之合劑。該等治療劑之投予量可以臨床上使用之用量為基準而適當選擇。又，本發明之化合物與該等治療劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、目標疾病、症狀、及該等之組合等而適當選擇。

於使用本發明之化合物作為醫藥之活性成分之情形時，並不意圖僅用於人類，亦可用於人類以外之其他動物(貓、狗、牛、雞、魚等)。

於以下藉由參考例、實施例及試驗例對本發明進一步具體地進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，於以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必依據IUPAC命名法。又，亦有時為了簡化記載而使用縮寫。 [實施例]

化合物之鑑定係使用質子核磁共振譜(¹ H-NMR)、LC-MS等來進行。核磁共振譜係使用四甲基矽烷作為內部標準。

參考例及實施例中之管柱層析法及胺基層析法係使用山善股份有限公司製造之矽膠管柱及胺基管柱。使用TLC進行精製時之TLC(矽膠板)係使用矽膠60F254(Merck)，TLC(NH矽膠板)係使用TLC板NH(FujiSilysia)。

參考例及實施例係使用以下之反應裝置。參考例及實施例中所記載之各種資料係利用以下之機器取得。微波反應裝置：Biotage AB Initiator NMR圖譜：[¹ H-NMR]400 MHz：JEOL JNM-AL系列AL400 LC-MS圖譜：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC 高效液相層析儀(HPLC)：Shimazu LC-20 粉末X射線繞射：光譜功率X射線繞射系統(Spectris Power X-ray diffraction system)Empyrian CHN元素分析裝置：Thermo Fisher Scientific公司製造 FlasH 2000 離子分析裝置：Thermo Fisher Scientific公司製造 ICS-5000＋參考例及實施例中之化合物名係藉由ACD/Name(ACD/Labs12.0，Advanced ChemistryDevelopment Inc.)命名。

參考例及實施例中之LC-MS之資料係使用於以下所示之條件下所測得之值。將所觀察到之質譜分析之值[MS(m/z)]以[M＋H]^＋表示。測定條件管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×30 mm管柱溶劑：A液：0.05% HCOOH/H₂ O、B液：CH₃ CN 梯度條件： 0.0-1.3分鐘；A/B＝90/10～5/95(線性梯度) 1.3-1.5分鐘；A/B＝90/10 流速：0.80 mL/min UV：220 nm， 254 nm 管柱溫度：40℃

參考例及實施例中之高效液相層析儀(HPLC)之資料係使用於以下所示之條件下所測得之值。將保持時間以Rt(分鐘)表示。管柱：Phenomenex Kinetex 2.6 μm C18(75×3.0 mm) 溶劑：A液：0.035% TFA/H₂ O、B液：0.035% TFA/CH₃ CN 梯度條件： 0.0分鐘；A/B＝99/1 0.0-5.70分鐘；A/B＝99/1～1/99 (線性梯度) 5.70-8.00分鐘；A/B＝1/99 流速：0.90 mL/min UV：220 nm， 254 nm 管柱溫度：40℃

參考例及實施例中之粉末X射線繞射測定係使用於以下所示之條件下所測得之值。 X射線管：CuKα(波長：1.54埃) 管電壓：45 kV 管電流：40 mA 測定範圍：4～40度(2θ) step寬度：0.013度累計時間：100秒/step 將所獲得之繞射圖案(XRD圖譜)示於圖1～圖3。於特定晶形時，只要基於圖1～圖3之繞射圖所示之各結晶之特徵性繞射峰進行判斷即可。於以下分別列舉根據圖1～圖3之繞射圖案特定之主要繞射峰及特徵性繞射峰。再者，以下之實施例所記載之繞射角2θ(°)中之繞射峰值有時根據測定機器、或測定條件等而產生少許之測定誤差。具體而言，測定誤差亦可為±0.2、較佳為±0.1之範圍內。

參考例及實施例中之CHN元素分析係使用於以下所示之條件下所測得之值。燃燒爐溫度：1000℃ 還原爐溫度：700℃ 恆溫槽溫度：55℃ 分析時間：600秒氦氣流量：110 mL/min 氧氣注入量：75 mL/min

參考例及實施例中之離子分析係使用於以下所示之條件下所測得之值。試樣預處理用筒：TOYO IC-SP M 檢測器：導電率檢測器防護管柱：IonPac AG11-HC(0.4 mm i.d.×50 mm， Thermo Fisher Scientific) 管柱：IonPac AS11-HC(0.4 mm i.d.×250 mm， Thermo Fisher Scientific) 抑制因子：ACES-300(4 mm i.d., Thermo Fisher Scientific) 管柱恆溫槽：30℃ 流量：0.015 mL/min 注入量：0.4 μL 分析時間：18 min 溶離液：使用溶離液產生器EGC KOH(毛細管)所製造之氫氧化鉀溶液梯度條件(溶離液濃度) 0-5分鐘；10 mM 5-10分鐘；10-30 mM(線性梯度) 10-18分鐘；30 mM

於參考例及實施例中有時使用以下之縮寫。 CDCl₃ ：氘代氯仿 CD₃ OD：氘代甲醇 DMSO-d₆ ：氘代二甲基亞碸 s：單峰 d：二重峰 t：三重峰 q：四重峰 m：多重峰 br：寬峰 dd：雙-二重峰 td：三-二重峰 J：偶合常數(coupling constant) Hz：赫茲(Hertz) min：分鐘 atm：氣壓 HATU：O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HPLC：高效液相層析儀 THF：四氫呋喃 DME：1,2-二甲氧基乙烷 TFA：三氟乙酸 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 X-phos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 S-phos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯 N.D.：未檢測出(Not Detected) RLU：相對光單位(Relative Light Unit)

參考例1：1-{(2S)-1-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙烷-2-基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯 [化32]

於室溫下向N-[(2R)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯(18.3 g)之THF(130 mL)溶液添加1H-吡唑-3-羧酸乙酯(16.1 g)、三苯基膦(30.2 g)後，歷時30分鐘滴加偶氮二甲酸二異丙酯(60.6 mL，1.9 mol/L 甲苯溶液)。進而於室溫下攪拌2小時後，添加水(130 mL)並攪拌30分鐘。利用乙酸乙酯對混合物萃取2次，利用無水硫酸鈉將合併之有機層進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。向所獲得之殘渣添加己烷：二乙醚(1：1、200 mL)，將所產生之固體進行過濾分離，於減壓下將濾液進行濃縮，藉此獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得標題化合物(26.5 g)。¹ H-NMR (400 MHz,CDCl₃ ) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58 - 5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66 - 3.49 (2H, m), 1.47 - 1.33 (15H, m).

參考例2：(7S)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化33]

於冰浴冷卻下向參考例1之化合物(26.5 g)之甲苯(90 mL)溶液添加TFA(27.8 mL)並於室溫下攪拌整夜。將反應混合物於減壓下進行濃縮，使殘渣溶解於DMF(150 mL)中，將三乙胺(37.9 mL)於室溫下進行滴加。將反應混合物進行7小時加熱回流後，添加水(300 mL)，進而攪拌10分鐘。利用氯仿：甲醇(4：1)對混合物萃取14次後，利用無水硫酸鈉將合併之有機層進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。向所獲得之殘渣添加二乙醚(100 mL)並進行攪拌，濾取所產生之固體(6.51 g)。將濾液於減壓下進行濃縮，向所獲得之殘渣添加二乙醚(100 mL)並進行攪拌，濾取所產生之固體(2.51 g)。將所獲得之固體進行調合，藉此獲得標題化合物(8.66 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 - 6.82 (1H, m), 4.60 - 4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

參考例3：(7S)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化34]

向1-溴-4-(三氟甲基)苯(60.6 g)、參考例2之化合物(33.92 g)、碳酸鉀(62 g)之甲苯(746 mL)懸濁液添加N,N'-二甲基乙二胺(11.87 g)、碘化銅(8.55 g)，進行6小時加熱回流。將反應溶液放置冷卻至室溫後，添加14%氨水(750 mL)與乙酸乙酯(750 mL)並於室溫下攪拌30分鐘。將混合物進行分液後，利用14%氨水(750 mL)、飽和食鹽水(400 mL)依序洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。向殘渣添加異丙醇(760 mL)、活性碳(7.6 g)、矽膠(24 g)，於室溫下攪拌1小時。對混合物進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯(200 mL)洗淨3次後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(71.8 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75 - 4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).

參考例4：(7S)-3-碘-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化35]

將參考例3之化合物(104.9 g)與1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(88 g)之乙酸(662 mL)懸濁液於100℃下攪拌1小時。將反應懸濁液放置冷卻至室溫後，滴加水(330 mL)並攪拌30分鐘。向反應混合物滴加己烷(200 mL)與水(990 mL)並攪拌30分鐘。濾取所產生之固體，利用己烷(150 mL)洗淨3次，藉此獲得粗產物(146 g)。向所獲得之粗產物添加異丙醇(438 mL)並於75℃下攪拌後，慢慢地放置冷卻至55℃，滴加水(657 mL)。將混合物攪拌1小時後，歷時3小時冷卻至15℃。濾取所產生之固體，利用異丙醇：水(1：2)洗淨2次，於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化合物(133 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.68 - 7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75 - 4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).

參考例5：(7S)-3-碘-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化36]

向參考例2之化合物(5.15 g)之乙酸(85 mL)溶液添加1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(10.35 g)。將反應溶液於100℃下攪拌4小時後，放置冷卻至室溫，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液。利用氯仿：乙醇(4：1)對混合物萃取2次後，利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮，藉此獲得標題化合物(11.06 g)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 7.93 (1H, s), 4.54 - 4.47 (1H, m), 3.66 - 3.61 (1H, m), 3.33 - 3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz). LC-MS，m/z；278[M＋H]^＋保持時間；0.567 min

參考例6：咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸 [化37]

將雙(頻那醇酯)二硼烷(3.74 g)、6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(2.23 g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(0.924 g)、乙酸鉀(2.78 g)之甲苯(16 mL)混合物於加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物之粗產物。 LC-MS，m/z；163[M＋H]^＋保持時間；0.243 min

參考例7：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化38]

將參考例5之化合物(2.41 g)、參考例6之化合物(1.83 g)，乙酸鈀(195 mg)、X-phos(830 mg)、碳酸鉀(2.41 g)之1,2-二甲氧基乙烷(16 mL)/水(8 mL)混合物於加熱回流下攪拌4小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，進行矽藻土過濾，於濾液中添加水，進行分液。將有機層利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(693.9 mg)。 LC-MS，m/z；268[M＋H]^＋保持時間；0.376 min

參考例8：{(7S)-7-甲基-4-側氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基}硼酸 [化39]

於-25℃下向參考例4之化合物(10.00 g)、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.60 mL)之THF(100 mL)溶液滴加異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物(42.7 mL)。將反應混合物於-25℃下攪拌30分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(9.12 g)。 LC-MS，m/z；340[M＋H]^＋保持時間；0.865 min

參考例9：(2R)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]胺基}丙烷-2-醇 [化40]

於20℃攪拌下向1-碘-4-(三氟甲基)苯(168 g)、(R)-1-胺基丙烷-2-醇(116 g)及甲醇(168 mL)之混合物添加氫氧化鉀(69.3 g)並進行攪拌。將發熱冷卻至20℃，添加氯化銅(I)(6.11 g)，升溫至30℃，攪拌3小時後，於20℃下攪拌15小時。將甲醇於減壓下蒸餾去除，向殘渣添加水(880 mL)、28%氨水(220 mL)及甲苯(880 mL)，攪拌30分鐘後進行分液。利用水(880 mL)清洗甲苯層後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(130 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, J = 3.0, 12.8 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 7.9, 12.8 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz) .

參考例10：4-溴-1-{(2S)-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]丙烷-2-基}-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 [化41]

於冰浴冷卻攪拌下向參考例9之化合物(3.03 g)、偶氮二羧酸二異丙酯(2.93 g)、4-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.83 g)及四氫呋喃(18 mL)之混合物添加三苯基膦(3.81 g)，於冰浴冷卻下攪拌1.5小時，於20℃下攪拌22小時。將反應液進行濃縮，藉由管柱層析法(矽膠、己烷/乙酸乙酯＝8/1至5/1)進行精製，獲得標題化合物(2.38 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 4.26 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 6.7 Hz) .

參考例11：4-溴-1-{(2S)-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]丙烷-2-基}-1H-吡唑-5-羧酸 [化42]

向參考例10之化合物(406 mg)與甲醇(2 mL)之混合物添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.5 mL)並於室溫下攪拌24小時。將反應液進行冰浴冷卻，利用5%硫酸氫鉀水溶液製成酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(392 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 13.84 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.44 (br, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

參考例12：(7S)-3-溴-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化43]

合成法-1：向參考例11之化合物(392 mg)與甲苯(3 mL)之混合物添加對甲苯磺酸一水合物(16 mg)，於100℃下攪拌12小時。將反應液冷卻至20℃，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用甲苯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥後，於減壓下濃縮，獲得標題化合物(356 mg)。合成法-2：向參考例10之化合物(406 mg)與甲苯(3 mL)之混合物添加對甲苯磺酸一水合物(16 mg)，於100℃下攪拌8小時。以液體層析法之面積百分率計，為目標物/原料＝15/82。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 4.3, 12.8 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 7.3, 12.8 Hz), 1.67 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

參考例13：(7S)-3-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化44]

將實施例1之化合物(386 mg)與1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(178 mg)之乙酸(4 mL)溶液於室溫下攪拌5小時。向反應溶液添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(403 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 9.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.14 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 - 7.59 (5H, m), 4.85 - 4.83 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.12 - 4.07 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz).

參考例14：(7S)-3-(3-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化45]

將參考例13之化合物(219 mg)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.14 mL)、四(三苯基膦)鈀(0)(47.1 mg)、碳酸鉀(130 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)與水(1 mL)之混合物於加熱回流下攪拌4小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，進行矽藻土過濾，向濾液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。將有機層利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(87.8 mg)。 LC-MS，m/z；438[M＋H]^＋保持時間；0.805 min

參考例15：(7S)-7-甲基-3-{3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化46]

藉由與參考例14相同之手法，自參考例13之化合物(210 mg)與順式-丙烯基硼酸(67.1 mg)獲得標題化合物(114.1 mg)。 LC-MS，m/z；452[M＋H]^＋保持時間；0.805 min

參考例16：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化47]

藉由與參考例3相同之手法，自參考例2之化合物(1.05 g)與4-溴-1-氟-2-甲基苯(1.58 g)獲得標題化合物(1.80 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.7, 3.1 Hz), 7.11 - 7.07 (1H, m), 7.04 - 7.02 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.70 - 4.62 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz).

參考例17：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-碘-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化48]

藉由與參考例4相同之手法，自參考例16之化合物(1.70 g)獲得標題化合物(2.00 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.62 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.10 - 7.06 (1H, m), 7.03 - 7.01 (1H, m), 4.72 - 4.64 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.1 Hz).

參考例18：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化49]

藉由與參考例13相同之手法，自實施例17之化合物(40.0 mg)獲得標題化合物(39.4 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.59 - 8.59 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.54 - 7.53 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.12 - 7.08 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 4.77 - 4.74 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.4 Hz).

參考例19： [化50]

將6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(151.72 g)、雙(頻那醇酯)二硼烷(235 g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(62.9 g)、乙酸鉀(189 g)之1,2-二甲氧基乙烷(1.59 L)混合物於加熱回流下攪拌4.5小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，濾取所析出之固體，利用1,2-二甲氧基乙烷(200 ml)洗淨。向所獲得之固體添加水(500 ml)、己烷(500 ml)，於室溫下進行30分鐘懸濁攪拌。濾取出固體，利用1,2-二甲氧基乙烷(400 ml)洗淨3次，藉此獲得標題化合物(145.1 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.55 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.62 - 7.56 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 1.35 (13H, s).

實施例1：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化51]

合成法-1：將參考例4之化合物(1.15 g)、參考例6之化合物(661 mg)、乙酸鈀(61.1 mg)、X-phos(259 mg)、碳酸鉀(752 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)/水(3 mL)混合物於加熱回流下攪拌3小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，進行矽藻土過濾，向濾液添加水，進行分液。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(551.5 mg)。合成法-2：將參考例12之化合物(177 mg)、參考例6之化合物(92 mg)、碳酸鉀(196 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(27 mg)、1,4-二㗁烷(1.9 mL)及水(0.47 mL)之混合物於90℃下攪拌3個半小時。冷卻至20℃，添加飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣於乙酸乙酯(約1.5 mL)中在室溫下進行攪拌，濾取出固體。利用乙酸乙酯(約0.5 mL)清洗固體，而獲得標題化合物(102 mg)。合成法-3：將參考例4之化合物(116 g)、參考例6之化合物(67.0 g)、乙酸鈀(6.20 g)、X-phos(26.3 g)、碳酸鉀(76 g)之1,2-二甲氧基乙烷(700 mL)/水(350 mL)混合物於加熱回流下攪拌3小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯(500 mL)與2 mol/L鹽酸(1000 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。將混合物進行矽藻土過濾，利用乙酸乙酯(500 mL)將殘渣洗淨後，將濾液分液。利用2 mol/L鹽酸(500 mL)將有機層洗淨2次，向所合併之水層添加10 mol/L氫氧化鈉水溶液，使pH值為9。利用氯仿(500 mL)對水層萃取3次後，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。向殘渣(125.3 g)添加乙醇(1253 mL)，於加熱回流下攪拌30分鐘。向混合物添加水(626 mL)，進而於加熱回流下進行攪拌。放置冷卻至室溫後，濾取出固體，利用乙酸乙酯進行洗淨。向所獲得之固體(44.4 g)添加乙酸乙酯(666 mL)，於加熱回流下攪拌30分鐘。放置冷卻至室溫後，濾取出固體，利用乙酸乙酯進行洗淨，於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化合物(39.77 g)。合成法-4：將參考例4之化合物(28.5 g)、參考例19之化合物(33.5 g)、乙酸鈀(1.519 g)、S-phos(5.56 g)、碳酸鉀(18.70 g)之1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)/水(50 mL)混合物於加熱回流下攪拌3小時。將反應混合物放置冷卻至室溫年後，利用氯仿(180 mL)/甲醇(20 mL)進行稀釋，進行矽藻土過濾，利用氯仿(450 mL)/甲醇(50 mL)進行洗淨。向所獲得之濾液添加碳酸氫鈉水溶液，進行分液。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得固體。利用乙酸乙酯(210 ml)將所獲得之固體(21.23 g)洗淨，濾取出固體。向所濾取之固體(13.65 g)之氯仿(117 mL)/甲醇(13 mL)溶液添加活性碳(商品名「強力白鷺」)(6.5 g)，於室溫下攪拌1小時。其後，向溶液添加Argoregin MP-TMT(6.5 g)，於室溫下進而攪拌1小時。對所獲得之溶液進行矽藻土過濾，利用氯仿(720 mL)/甲醇(80 mL)洗淨後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(12.03 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 - 7.55 (3H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 4.80 - 4.75 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.5, 7.3 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.1 Hz). [I形晶] 主要繞射峰：2θ(°)＝4.5、8.5、8.9、10.1、13.4、16.9、18.2、18.6、22.7、23.8 特徵性繞射峰：2θ(°)＝4.5、8.5、8.9、10.1、13.4、16.9

實施例1之化合物之鹽酸鹽製造向實施例1之化合物(10.8 g)之氯仿(100 mL)溶液添加4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯(200 mL)，並於室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮後，向殘渣添加乙醇(100 mL)，於加熱回流下攪拌30分鐘。向混合物添加己烷(50 mL)，進而於加熱回流下攪拌1小時。將混合物放置冷卻至室溫後，濾取出固體，利用乙醇/己烷(1/2)洗淨，於減壓下進行乾燥，藉此獲得實施例1之化合物之鹽酸鹽(10.0 g)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 9.37 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.89 - 4.87 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 6.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz). [II形晶] 主要繞射峰：2θ(°)＝5.7、8.7、9.5、11.0、11.3、12.7、13.6、15.3、15.5、16.6、21.5 特徵性繞射峰：2θ(°)＝5.7、8.7、9.5、11.0、11.3、15.3

實施例1之化合物之磷酸鹽製造向實施例1之化合物(8.80 g)之乙酸乙酯(150 mL)懸濁液添加磷酸(4.38 mL)，於加熱回流下攪拌1小時。將混合物放置冷卻至室溫後，濾取出固體，利用乙酸乙酯洗淨，於減壓下進行乾燥，藉此獲得實施例1之化合物之2.5磷酸鹽(14.18 g)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 9.05 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 - 7.58 (3H, m), 4.85 - 4.82 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz). [III形晶] 主要繞射峰：2θ(°)＝6.1、6.9、8.9、9.8、12.1、13.4、13.7、18.0、18.2、20.6 特徵性繞射峰：2θ(°)＝6.1、8.9、9.8、12.1、13.4、13.7 CHN元素分析：C₂₁ H₁₆ F₃ N₅ O・2.5H₃ PO₄ 之理論值：C，38.43%；H，3.61%；N,10.67%、實測值：C，38.29%；H，3.59%；N,10.54%. 離子分析：C₂₁ H₁₆ F₃ N₅ O・2.5H₃ PO₄ 之磷酸根離子(PO₄ ^3- )理論值：36.13%、實測值：35.94%、35.90%.

實施例2：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化52]

藉由與實施例1相同之手法，自參考例4之化合物(848 mg)與咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基硼酸(492 mg)獲得標題化合物(4 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 9.71 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.76 - 7.74 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.82 - 4.80 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.1 Hz).

實施例3：(7S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化53]

將參考例7之化合物(300 mg)、4-溴-2-氯-1-氟苯(0.204 mL)、碘化銅(64.1 mg)、N,N'-二甲基乙二胺(0.109 mL)、碳酸鉀(310 mg)之甲苯(2.5 mL)混合物於加熱回流下攪拌5小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，添加28%氨水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(263.3 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 9.38 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.55-7.46 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz).

實施例4～9 依據實施例3記載方法，自對應之參考例之化合物合成下表所示之實施例4～9之化合物。

[表1]

於以下記載實施例4～9之化合物名。實施例4：(7S)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮實施例5：(7S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮實施例6：(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮實施例7：(7S)-5-(5-氯噻吩-2-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮實施例8：(7S)-5-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮實施例9：(7S)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮

實施例10：(7S)-3-(2-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化54]

將6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(299 mg)、參考例8之化合物(318.9 mg)、乙酸鈀(21.1 mg)、X-phos(90.0 mg)、碳酸鉀(260 mg)之DMF(2 mL)混合物於105℃下攪拌6小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，進行矽藻土過濾，向濾液添加水，進行分液。將有機層利用水洗淨2次，利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(5.10 mg)。 LC-MS，m/z；427[M＋H]^＋保持時間；0.675 min HPLC Rt＝4.438 min

實施例11：(7S)-3-(3-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化55]

藉由與實施例10相同之手法，自參考例8之化合物(372 mg)與6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(302 mg)獲得標題化合物(87.5 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 - 7.46 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.79 - 4.73 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.25 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).

實施例12：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化56]

將2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(345 mg)、參考例7之化合物(339 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(147 mg)、碳酸銫(826 mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿

(147 mg)之1,4-二㗁烷(3 mL)混合物於加熱回流下攪拌5小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，進行矽藻土過濾，向濾液添加飽和氯化銨水溶液，進行分液。將有機層利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(414.9 mg)。 LC-MS，m/z；427[M＋H]^＋保持時間；0.675 min¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.71 (2H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.63 - 7.60 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 4.76 - 4.69 (2H, m), 4.39 - 4.34 (1H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).

實施例13：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化57]

將實施例1之化合物(544 mg)與1-氟-4-甲基-1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(634 mg)之乙腈(6 mL)混合物於室溫下攪拌6小時。向反應混合物添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(21.8 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 8.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.52 - 7.51 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.85 - 4.83 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).

實施例14：(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化58]

將參考例13之化合物(219 mg)、甲基硼酸(73.2 mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(47.1 mg)、氫氧化鈉(48.9 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)與水(1 mL)之混合物於加熱回流下攪拌4小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，利用氯仿進行稀釋，進行矽藻土過濾，向濾液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。將有機層利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(20.3 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 8.75 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 - 7.52 (2H, m), 7.35 (1H, s), 4.84 - 4.83 (1H, m), 4.39 - 4.38 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.2, 7.9 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).

實施例15：(7S)-3-(3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化59]

將參考例14之化合物(87 mg)與10%鈀-碳(166 mg)之甲醇(7 mL)混合物於氫氣氛圍下且於室溫下攪拌3小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(46.9 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 8.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 - 7.50 (2H, m), 7.36 (1H, s), 4.84 - 4.82 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).

實施例16：(7S)-7-甲基-3-(3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化60]

藉由與實施例15相同之手法，自參考例15之化合物(114.1 mg)獲得標題化合物(66.7 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 8.81 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, s), 7.36 (1H, s), 4.85 - 4.81 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.74 - 1.66 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).

實施例17：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化61]

將參考例17之化合物(161.8 mg)、參考例6之化合物(109 mg)、乙酸鈀(9.4 mg)、S-phos(34.5 mg)、碳酸鉀(116 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(1.4 mL)/水(0.7 mL)混合物於加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物放置冷卻至室溫後，利用乙酸乙酯進行稀釋，進行矽藻土過濾，向濾液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。將有機層利用飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(109 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 9.01 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.62 - 7.57 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.6, 1.4 Hz), 7.17 - 7.16 (1H, m), 7.10 - 7.07 (2H, m), 4.77 - 4.73 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.4 Hz).

實施例18：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化62]

藉由與實施例13相同之手法，自實施例17之化合物(81.4 mg)獲得標題化合物(4.2 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 9.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.11 - 7.00 (3H, m), 4.75 - 4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.1 Hz).

實施例19：(7S)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 [化63]

向參考例18之化合物(30.0 mg)與雙-(三第三丁基膦)鈀(0)(6.12 mg)之THF(1.2 mL)混合物添加甲基氯化鋅(59.8 μL、2.0M THF溶液)，於室溫下攪拌5小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鈉將合併之有機層進行乾燥、過濾，並於減壓下濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(16 mg)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 9.14 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.11 - 7.00 (3H, m), 4.76 - 4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.4 Hz).

試驗例 於以下表示對於本發明之化合物之藥理試驗方法及其結果，但本發明並不限定於該等試驗例。

試驗例1：使用人類mGlu2受體穩定表現細胞之研究 (1)人類mGlu2受體穩定表現細胞製作人類mGlu2受體穩定表現細胞並供於培養。具體而言，向pcDNA4/TO(K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)插入人類mGlu2受體基因，導入至源自TR表現人類腎臟之HEK細胞(cat＃CCL-82.2, ATCC, USA)。其後利用遺傳黴素(cat＃10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)進行篩選，獲得人類mGlu2受體穩定表現細胞。培養基係使用含有10%透析型胎牛血清(Dialysed-FBS)(cat＃26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)、50 μg/mL殺稻瘟菌素S(Blasticidin S)(cat＃ANT-BL-1, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)、2 mg/mL G418(cat＃16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan)之高糖DMEM培養基(cat＃11995-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)，於細胞培養用燒瓶(cat＃3133-150, AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan)中進行培養。培養中，每3～4天利用TrypLE Express(cat＃12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)處理回收細胞，進行繼代培養。繼代後3～4天後，於約80%融合之狀態下利用TrypLE Express處理回收細胞，於含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)(cat＃12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)、0.1 μg/mL 四環素(cat＃33031-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan)之Hanks(cat＃14065-056, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)/20 mmol/L HEPES(cat＃15630-080, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)緩衝液(pH值7.4)培養基下暫時性地導入Gα16水母發光蛋白，其後以成為1,500 cells/30 μL/well之方式接種至384孔培養盤(cat＃781090, Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany)中。接種次日，將Coelentetrazine h(cat＃S2011, Promega, Madison, WI, USA)以成為最終濃度1 μmol/L之方式進行添加(10 μl/well)，離心後，於室溫下靜置4小時以上。 (2)試驗化合物之製備試驗化合物係使用DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)並以成為評價濃度之1000倍濃度之方式進行溶解。將該DMSO溶液於培養基(Hanks、20 mmol/L HEPES、0.1% BSA)中以成為評價濃度之6倍濃度之方式進行稀釋。麩胺酸(Glutamate)係於Hanks/20 mmol/L HEPES/0.1% BSA培養基中以成為EC₈₀ 濃度之6倍濃度之方式進行稀釋。 (3)mGlu2受體陰性異位調節劑活性評價製作人類mGlu2受體穩定表現細胞並供於培養。利用mGlu2受體刺激檢測發光訊號時，使用FDSS7000(Hamamatsu Photonics)。於添加有細胞及發光基質之培養盤中添加上述製備之化合物溶液(10 μl/well)。添加120秒後，添加EC₈₀ 之含有麩胺酸之溶液(10 μl/well)，添加後測定發光訊號(中心波長：465 nm)300秒鐘而算出RLU(Integration)。化合物之mGlu2受體之陰性異位調節劑活性係利用(100-100×(各化合物之各濃度之RLU/DMSO群之RLU))算出。於上述之生物學試驗中評價本發明之化合物，結果發現顯示出mGlu2受體陰性異位調節劑活性之化合物。將各化合物之mGlu2受體陰性異位調節劑活性(IC₅₀ 值(nmol/L))示於下表。 [表2]

(4)時間依賴性之mGlu2受體陰性異位調節劑活性評價製作人類mGlu2受體穩定表現細胞並供於培養。利用mGlu2受體刺激檢測發光訊號時，使用FDSS7000(Hamamatsu Photonics)。於添加有細胞及發光基質之培養盤添加上述(2)中所製備之試驗化合物溶液(10 μl/well)。於添加2分鐘後、15分鐘後、30分鐘後、60分鐘後及120分鐘分別添加EC₈₀ 之含有麩胺酸之溶液(10 μl/well)，添加後測定發光訊號(中心波長：465 nm)300秒鐘而算出RLU(Integration)。化合物各添加時間之mGlu2受體之陰性異位調節劑活性係利用(100-100×(各化合物之各濃度之RLU/DMSO群之RLU))算出。

試驗例2：大鼠強制游泳試驗已知於大鼠強制游泳試驗中，既有之抗抑鬱藥(三環系抗抑鬱藥或血清素再吸收抑制劑等)縮短不動時間。因此使用本試驗系統，以不動時間為指標對本發明之化合物之抗抑鬱作用進行研究。使用7週齡雄性Wistar大鼠來進行大鼠強制游泳試驗。即，將動物放入至裝滿有自來水(水溫25±1℃)5.8 L之水槽中後，使之游泳15分鐘(游泳訓練)。游泳訓練結束後，快速地拭去動物所附著之水滴並將之放回至HOMECAGE。游泳訓練之次日，游泳試驗係藉由利用與游泳訓練相同之操作使動物游泳5分鐘而實施。各個體之游泳行動係自水槽之側面利用攝錄影機進行攝影。游泳試驗結束後，快速地拭去動物所附著之水滴並將之放回至HOMECAGE。試驗化合物、作為陽性對照之丙咪𠯤(imipramine)係懸濁於0.5%甲基纖維素溶液中來進行經口投予。介質及試驗化合物之投予係於游泳訓練結束15分鐘後及游泳試驗之2小時前進行。丙咪𠯤之投予係於游泳訓練結束15分鐘後及游泳試驗之1小時前進行。將動物於水槽中不活動前肢及軀體而漂浮之狀態定義為不動，將5分鐘之游泳試驗中之表現出不動之時間的累計值作為其個體之不動時間來進行測量。統計學上之處理係使用學生t檢定及Dunnet型多重比較。

試驗例3：大鼠皮質腦波γ頻帶功率增強作用認為皮質腦波中之γ頻帶功率變化係皮質活動之指標，已知mGluR2之拮抗劑或NAM、或者NMDA受體之拮抗藥(Ketamine等)會增強γ頻帶功率。對本發明之化合物是否亦顯示γ頻帶增強作用進行研究。使用實施過腦波測定電極置放手術之雄性Wistar大鼠，於暗期進行試驗。化合物係懸濁於0.5%甲基纖維素溶液中來進行經口投予。腦波測定及頻率解析係依據Progress in Neuro-Psychopharmacology ＆ Biological Psychiatry 63 (2015) 6-13所記載之方法。腦波係於0.5至80 Hz之間進行頻率解析，將30至80 Hz之頻帶作為γ頻帶並算出功率值。將投予前值作為100%，將投予後2小時為止之功率變化每小時進行合計。統計學上之處理係於考慮到反覆測定之雙向配置分散分析後，進行Dunnet型多重比較。

試驗例4：CYP3A4 MBI及酶不活化清除率(clearance)評價細胞色素P450(以下CYP)係有關藥物代謝之最重要之酶群，藥物動力學之相互作用大多基於該等CYP活性之抑制。CYP存在複數種分子種類，尤其是CYP3A4於利用CYP之氧化反應中參與醫藥品之代謝之比例最大，又，佔據存在於肝臟中之CYP中之大部分。 CYP抑制方式有「可逆抑制」與「不可逆抑制(mechanism-based inhibition：MBI)」兩大種類，已知尤其是基於MBI之CYP抑制有不僅引起藥物相互作用，亦引起嚴重之副作用(肝毒性等)之可能性(Curr Opin Drug Discov Devel. 2010 January, 13 (1), 66-77, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(1), 3-13)。使用本實施例化合物，對CYP3A4之MBI及酶不活化清除率進行評價。作為酶源，使用人類肝臟微粒體，受質係使用咪達唑侖或睪固酮，評價試驗化合物對於CYP3A4之抑制效果以及抑制方式。利用LC-MS/MS，對37℃、30分鐘之代謝反應後之試驗化合物添加群(4濃度)之源自受質之代謝產物及非添加群之源自受質之代謝產物進行測定，根據其比計算抑制率。又，根據濃度圖算出IC₅₀ 值。已知於試驗化合物中發現MBI作用之情形時，由於在NADPH(輔因子)存在下進行預培養後添加受質而使反應開始，故而IC₅₀ 降低(Xenobiotica, 2009, 39 (2), 99-112)，因此於因預培養產生之IC₅₀ 值之變動為2倍以上之情形時判定有MBI作用。於發現MBI作用之情形時，藉由非線性最小平方法算出k_inact (最大酶不活化速度常數)及K_I (帶來最大酶不活化速度之50%之速度之抑制藥的濃度)。進而，依據Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39 (7), 1247-1254所記載之方法算出酶不活化清除率(CL_int _＝ k_inact /K_I (ml/min/mmol)× CYP contents(pmol/mg protein))。將各實施例化合物之CYP3A4之MBI及酶不活化清除率示於下表。 [表3]

[產業上之可利用性]

如以上所說明般，本發明之化合物對於II組代謝型麩胺酸(mGlu)受體顯示負調節作用。因此，本發明之化合物作為與代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)及/或代謝型麩胺酸受體亞型3(mGluR3)相關之疾病之治療劑及/或預防劑有用。

圖1係表示I形晶之粉末X射線繞射圖案。橫軸表示繞射角2θ(°)，縱軸表示計數值(以下，圖2及圖3係相同)。圖2係表示II形晶之粉末X射線繞射圖案。圖3係表示III形晶之粉末X射線繞射圖案。

Claims

一種化合物、或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1)表示，
[式中，R¹及R²分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C_1-4烷基或C_3-6飽和碳環基(該烷基及該飽和碳環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；或者，R¹及R²亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成C_3-4飽和碳環基(該飽和碳環基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；環A表示C_6-10芳香族碳環基、4~10員之飽和雜環基或5~10員之芳香族雜環基；R³及R⁴分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_2-4烯基、4~6員之飽和雜環基或者5或6員之芳香族雜環基(該烷基、該烷氧基、該烷硫基、該飽和雜環基及該芳香族雜環基可分別獨立地經相同或不同之1~5個鹵素原子取代)、C_3-6飽和碳環基、或C_3-6環烷氧基(該飽和碳環基及該環烷氧基可分別獨立地經選自由鹵素原子及C_1-4烷基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；R⁵及R⁶分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、4~6員之飽和雜環基(該烷基、該烷氧基、該烷硫基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、C_3-6環烷氧基、C_3-6飽和碳環基(該環烷氧基及該飽和碳環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4烷基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、-NR^aR^b、-NR^d-C(O)-R^c、-NR^d-C(O)-OR^c、-NR^d-C(O)-NR^aR^b、-NR^d-SO₂-R^c、-CH₂-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-R^d、-C(O)-OR^d、或-C(O)-NR^aR^b；R^a及R^b分別獨立地表示、另外於NR^aR^b存在複數個之情形時之R^a或R^b分別獨立地表示氫原子、C_1-4烷基(該烷基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、C_3-6飽和碳環基或4~6員之飽和雜環基(該飽和碳環基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；或者，R^a及R^b亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成4~6員之含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；R^c於存在複數個之情形時分別獨立地表示C_1-4烷基、C_3-6飽和碳環基或4~6員之飽和雜環基(該烷基、該飽和碳環基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之 1~5個取代基取代)；R^d於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、C_1-4烷基、C_3-6飽和碳環基或4~6員之飽和雜環基(該烷基、該飽和碳環基及該飽和雜環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；X表示氮原子或-CR^e-；R^e為氫原子、鹵素原子、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基(該烷基及該烷氧基可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代)]。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R¹及R²分別獨立地為氫原子或C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)，或者R¹及R²與該等所鍵結之碳原子一起形成環丙烷環或環丁烷環。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為苯、萘、吡啶、嘧啶、吡
、噻吩、噻唑、異噻唑、
唑、異
唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚
、咪唑并吡啶、1,3-苯并二氧雜環戊烯、苯并二氫哌喃、2,3-二氫苯并呋喃、1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚或2,3-二氫-1H-茚-1-酮。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R³及R⁴分別獨立地為(1)氫原子、 (2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基、(6)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基、(7)C_3-6環烷氧基(該環烷氧基可經選自由C_1-4烷基及鹵素原子所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者(8)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷硫基。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R⁵及R⁶分別獨立地為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、(6)C_1-4烷氧基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、(7)4~6員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者(8)-NR^aR^b、-NR^d-C(O)-R^c、-NR^d-C(O)-OR^c、-NR^d-C(O)-NR^aR^b、-NR^d-SO₂-R^c、-CH₂-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-R^d、-C(O)-OR^d、或-C(O)-NR^aR^b。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^a及R^b分別獨立地為、另外於NR^aR^b存在複數個之情形時之R^a或R^b分別獨立地為氫原子或C_1-4烷基(該烷基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)，或者R^a及R^b與該等所鍵結之氮原子一起形成4~6員之含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^c於存在複數個之情形時分別獨立地為C_1-4烷基或C_3-6飽和碳環基(該烷基及該飽和碳環基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^d於存在複數個之情形時分別獨立地為(1)氫原子、(2)C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者 (3)C_3-6飽和碳環基(該飽和碳環基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^e為(1)氫原子、(2)鹵素原子、或(3)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基。
一種化合物、或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1)表示，
[式中，R¹及R²分別獨立地表示氫原子或C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；或者，R¹及R²亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成環丙烷環或環丁烷環；環A表示苯、萘、吡啶、嘧啶、吡
、噻吩、噻唑、異噻唑、
唑、異
唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚
、咪唑并吡啶、 1,3-苯并二氧雜環戊烯、苯并二氫哌喃、2,3-二氫苯并呋喃、1,3-二氫異苯并呋喃、2,3-二氫-1H-茚或2,3-二氫-1H-茚-1-酮；R³及R⁴分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基、(6)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基、(7)C_3-6環烷氧基(該環烷氧基可經選自由C_1-4烷基及鹵素原子所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者(8)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷硫基；R⁵及R⁶分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、(6)C_1-4烷氧基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、 (7)4~6員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者(8)-NR^aR^b、-NR^d-C(O)-R^c、-NR^d-C(O)-OR^c、-NR^d-C(O)-NR^aR^b、-NR^d-SO₂-R^c、-CH₂-C(O)-NR^aR^b、-C(O)-R^d、-C(O)-OR^d、或-C(O)-NR^aR^b；R^a及R^b分別獨立地表示、另外於NR^aR^b存在複數個之情形時之R^a或R^b分別獨立地表示氫原子或C_1-4烷基(該烷基可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；或者，R^a及R^b亦可與該等所鍵結之氮原子一起形成4~6員之含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；R^c於存在複數個之情形時分別獨立地表示C_1-4烷基或C_3-6飽和碳環基(該烷基及該飽和碳環可分別獨立地經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；R^d於存在複數個之情形時分別獨立地表示(1)氫原子、(2)C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者(3)C_3-6飽和碳環基(該飽和碳環基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)；X表示氮原子或-CR^e-； R^e為(1)氫原子、(2)鹵素原子、或(3)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基]。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R¹及R²分別獨立地為氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基甲基、羥基甲基、二氟甲基或三氟甲基，或者R¹及R²與該等所鍵結之碳原子一起形成環丙烷環或環丁烷環。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環A為苯、噻吩、吡啶、喹啉或1,3-苯并二氧雜環戊烯。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R³及R⁴分別獨立地為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基、或者(5)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^c於存在複數個之情形時分別獨立地為可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^d於存在複數個之情形時分別獨立地為氫原子、或可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R⁵及R⁶分別獨立地為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、(6)C_1-4烷氧基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、(7)4~6員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者(8)-NR^aR^b。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R^a及R^b分別獨立地為、另外於NR^aR^b存在複數個之情形時之R^a或R^b分別獨立地為氫原子或C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~3個取代基取代)。
如請求項10之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R^e為(1)氫原子、(2)氟原子、或(3)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基。
一種化合物、或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1)表示，
[式中，R¹及R²分別獨立地表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基甲基、羥基甲基、二氟甲基或三氟甲基，或者R¹及R²與該等所鍵結之碳原子一起形成環丙烷環或環丁烷環；環A表示苯、噻吩、吡啶、喹啉或1,3-苯并二氧雜環戊烯；R³及R⁴分別獨立地表示(1)氫原子、 (2)鹵素原子、(3)氰基、(4)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基、或者(5)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基；R⁵及R⁶分別獨立地表示(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、(6)C_1-4烷氧基(該烷氧基可經選自由鹵素原子、羥基、及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、(7)4~6員之飽和雜環基(該飽和雜環基可經選自由鹵素原子、羥基及可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~5個取代基取代)、或者(8)-NR^aR^b；R^a及R^b分別獨立地表示、另外於NR^aR^b存在複數個之情形時之R^a或R^b分別獨立地表示氫原子或C_1-4烷基(該烷基可經選自由鹵素原子、羥基及C_1-4烷氧基所組成之群中之相同或不同之1~3個取代基取代)；R^c於存在複數個之情形時分別獨立地表示可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基；R^d於存在複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、或可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基；X表示氮原子或-CR^e-；R^e為(1)氫原子、(2)氟原子、或(3)可經相同或不同之1~5個鹵素原子取代之C_1-4烷基]。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R¹為甲基；R²為氫原子；6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮部分之7位之立體組態為S；環A為苯；R³及R⁴分別獨立地為氫原子、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或二氟甲氧基；R⁵及R⁶分別獨立地為氫原子或-NH₂；X為氮原子或-CH-。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡
-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮； (7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[3-氯-4-氟苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-5-(4-氯苯基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；及(7S)-3-(3-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-3-(3-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；及(7S)-7-甲基-3-(3-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮。
如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[3-氯-4-氟苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；(7S)-3-(3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮；及(7S)-7-甲基-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮。
一種醫藥組合物，其含有如請求項1至23中任一項之化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
一種與II組mGlu受體相關之疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如請求項1至23中任一項之化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
如請求項25之治療劑及/或預防劑，其中II組mGlu受體為代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)。
如請求項25之治療劑及/或預防劑，其中與II組mGlu受體相關之疾病為精神疾病或神經退化性疾病。
如請求項27之治療劑及/或預防劑，其中精神疾病或神經退化性疾病為抑鬱症性障礙、抑鬱障礙、雙極性障礙及相關障礙、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙。
一種如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造與II組mGlu受體相關之疾病之治療劑及/或預防劑。
如請求項29之用途，其中II組mGlu受體為代謝型麩胺酸受體亞型2(mGluR2)。
如請求項29之用途，其中與II組mGlu受體相關之疾病為精神疾病或神經退化性疾病。
如請求項31之用途，其中精神疾病或神經退化性疾病為抑鬱症性障礙、抑鬱障礙、雙極性障礙及相關障礙、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙。
如請求項29之用途，其中治療劑及/或預防劑係與選自抑鬱症性障礙、抑鬱障礙、雙極性障礙及相關障礙、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙之治療劑中之1種以上之藥劑併用。
一種醫藥，其係將含有如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽之醫藥、與選自抑鬱症性障礙、抑鬱障礙、雙極性障礙及相關障礙、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙之治療劑中之1種以上之藥劑組合而成。
一種精神疾病或神經退化性疾病之治療劑，其係含有如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分，並與1種以上之抗精神病藥併用。
一種精神疾病或神經退化性疾病之治療劑，其係含有如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分，並與選自抑鬱症性障礙、抑鬱障礙、雙極性障礙及相關障礙、焦慮症、創傷後精神壓力障礙、強迫症、急性壓力症、精神分裂症、自閉症譜系障礙、阿茲海默症、認知功能障礙、癡呆症、藥物依賴、肥胖、痙攣、震顫、疼痛或睡眠障礙之治療劑中之1種以上之藥劑併用。
一種式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法：
[式中，R³及R⁴分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6烷基、或C_1-4烷氧基(該烷基及該烷氧基可分別獨立地經相同或不同之1~5個鹵素原子取代)，R⁵及R⁶分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6烷基、或-NH₂，X表示氮原子或-CH-]，其包括下述之步驟：(步驟A1)藉由使式(4a)所表示之化合物：
[式中，PG表示保護基(第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等)]、與式(3)所表示之化合物：
[式中，R⁷表示甲基或乙基] 進行光延反應，而製造式(6a)所表示之化合物：
[式中，PG及R⁷係與本項中之上述定義含義相同]；(步驟A2)藉由使式(6a)所表示之化合物於酸或鹼存在下進行環化反應而製造式(7a)所表示之化合物：
(步驟A3)使式(7a)所表示之化合物與式(8a)所表示之化合物：
[式中，R³及R⁴係與本項中之上述定義含義相同，X¹表示碘、溴或氯]於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(9a)所表示之化合物：[化10]
[式中，R³及R⁴係與本項中之上述定義含義相同]；(步驟A4)藉由使式(9a)所表示之化合物於鹵化劑存在下進行反應而製造式(15a)所表示之化合物：
[式中，R³、R⁴及X¹係與本項中之上述定義含義相同]；及(步驟A5)藉由使式(15a)所表示之化合物與式(16)所表示之化合物或其鹽：
[式中，R⁵、R⁶及X係與本項中之上述定義含義相同，R^A表示硼酸或硼酸酯]於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
一種式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽之製造方法：
[式中，R³及R⁴分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基(該烷基及該烷氧基可分別獨立地經相同或不同之1~5個鹵素原子取代)，R⁵及R⁶分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-6烷基、或-NH₂，X表示氮原子或-CH-]，其包括下述之步驟：(步驟B1)藉由使式(8a)所表示之化合物：
[式中，R³及R⁴係與本項中之上述定義含義相同，X¹表示碘、溴或氯]、與式(12a)所表示之化合物或其鹽：
於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(13a)所表示之化合物或其鹽：
[式中，R³及R⁴係與本項中之上述定義含義相同]；(步驟B2)藉由使式(13a)所表示之化合物或其鹽與式(22)所表示之化合物或其鹽：
[式中，X¹係與本項中之上述定義含義相同，R⁷表示甲基或乙基]進行光延反應而製造式(23a)所表示之化合物或其鹽：
[式中，R³、R⁴、R⁷及X¹係與本項中之上述定義含義相同]；(步驟B3)藉由使式(23a)所表示之化合物或其鹽於酸或鹼存在下進行水解而製造式(24a)所表示之化合物或其鹽：
[式中，R³、R⁴及X¹係與本項中之上述定義含義相同]；(步驟B4)使式(24a)所表示之化合物或其鹽於酸或鹼存在下進行環化反應而製造式(15a)所表示之化合物：
[式中，R³、R⁴及X¹係與本項中之上述定義含義相同]；及(步驟B5)使式(15a)所表示之化合物與式(16)所表示之化合物或其鹽：[化21]
[式中，R⁵、R⁶及X係與本項中之上述定義含義相同，R^A表示硼酸或硼酸酯]於過渡金屬觸媒存在下進行偶合反應而製造式(1a)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽；此處，步驟B3及B4亦可與包括以下之步驟B6之一步驟替換：(步驟B6)使式(23a)所表示之化合物或其鹽於酸或鹼存在下進行環化反應而製造式(15a)所表示之化合物。