JP7266010B2 - 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬 - Google Patents
6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬 Download PDFInfo
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mGlu受容体は8つのサブタイプ1から8(mGluR1から8)が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループI(mGluR1、mGluR5)、グループII(mGluR2、mGluR3)及びグループIII(mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8)に分類される。グループII mGlu受容体(mGluR2、mGluR3)は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、mGlu2/3受容体ネガティブアロステリックモジュレーター(NAM)は抗うつ薬(非特許文献4)、認知機能増強剤(非特許文献5)になる可能性が報告されている。
式(1)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
R1及びR2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-4アルキル又はC3-6飽和炭素環基(該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-4飽和炭素環基(該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
環Aは、C6-10芳香族炭素環基、4~10員の飽和複素環基又は5~10員の芳香族複素環基を表し;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-4アルケニル、4~6員の飽和複素環基又は5又は6員の芳香族複素環基(該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3-6飽和炭素環基、又はC3-6シクロアルコキシ(該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、ハロゲン原子及びC1-4アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R5及びR6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、4~6員の飽和複素環基(該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、C3-6シクロアルコキシ、C3-6飽和炭素環基(該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4アルキル、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、-NRaRb、-NRd-C(O)-Rc、-NRd-C(O)-ORc、-NRd-C(O)-NRaRb、-NRd-SO2-Rc、-CH2-C(O)-NRaRb、-C(O)-Rd、-C(O)-ORd、又は-C(O)-NRaRbを表し;
Ra及びRbは、各々独立して、またNRaRbが複数ある場合のRa又はRbの各々は独立して、水素原子、C1-4アルキル(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、C3-6飽和炭素環基又は4~6員の飽和複素環基(該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
あるいは、Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって4~6員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
Rcは、複数ある場合は各々独立して、C1-4アルキル、C3-6飽和炭素環基又は4~6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Rdは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1-4アルキル、C3-6飽和炭素環基又は4~6員の飽和複素環基(該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Xは窒素原子又は-CRe-を表し;
Reは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である]
R1及びR2が、各々独立して、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
項1に記載の医薬。
環Aが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、1,3-ベンゾジオキソール、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン又は2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンである、
項1又は項2に記載の医薬。
R3及びR4が、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、
(6)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ、
(7)C3-6シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、C1-4アルキル及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(8)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルチオである、
項1から項3のいずれか一項に記載の医薬。
R5及びR6が、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(6)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(7)4~6員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(8)-NRaRb、-NRd-C(O)-Rc、-NRd-C(O)-ORc、-NRd-C(O)-NRaRb、-NRd-SO2-Rc、-CH2-C(O)-NRaRb、-C(O)-Rd、-C(O)-ORd、又は-C(O)-NRaRbである、
項1から項4のいずれか一項に記載の医薬。
Ra及びRbが、各々独立して、またNRaRbが複数ある場合のRa又はRbの各々は独立して、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、Ra及びRbがそれらが結合する窒素原子と一緒になって4~6員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成する、
項1から項5のいずれか一項に記載の医薬。
Rcが、複数ある場合は各々独立して、C1-4アルキル又はC3-6飽和炭素環基(該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1から項6のいずれか一項に記載の医薬。
Rdが、複数ある場合は各々独立して、
(1)水素原子、
(2)C1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(3)C3-6飽和炭素環基(該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1から項7のいずれか一項に記載の医薬。
Reが、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、又は
(3)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
項1から項8のいずれか一項に記載の医薬。
R1及びR2が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、R1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
項1から項9のいずれか一項に記載の医薬。
環Aが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、キノリン又は1,3-ベンゾジオキソールである、
項1から項10のいずれか一項に記載の医薬。
R3及びR4が、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又は
(5)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシである、
項1から項11のいずれか一項に記載の医薬。
Rcが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
項1から項12のいずれか一項に記載の医薬。
Rdが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、又は同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
項1から項13のいずれか一項に記載の医薬。
R5及びR6が、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(6)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(7)4~6員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(8)-NRaRbである、
項1から項14のいずれか一項に記載の医薬。
Ra及びRbが、各々独立して、またNRaRbが複数ある場合のRa又はRbの各々は独立して、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)である、
項1から項15のいずれか一項に記載の医薬。
Reが、
(1)水素原子、
(2)フッ素原子、又は
(3)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
項1から項16のいずれか一項に記載の医薬。
R1が、メチルであり;
R2が、水素原子であり;
6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン部分の7位の立体配置がSであり;
環Aが、ベンゼンであり;
R3及びR4が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシであり;
R5及びR6が、各々独立して、水素原子又は-NH2であり;
Xが、窒素原子又は-CH-である、
項1に記載の医薬。
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬:
実施例1:(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例2:(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例3:(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[3-クロロ-4-フルオロフェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例4:(7S)-5-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例5:(7S)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例6:(7S)-5-(4-クロロフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例9:(7S)-5-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;及び
実施例11:(7S)-3-(3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン。
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬:
実施例13:(7S)-3-(3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例14:(7S)-7-メチル-3-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例15:(7S)-3-(3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;及び
実施例16:(7S)-7-メチル-3-(3-プロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン。
以下の化合物からなる群から選択される、項1に記載の化合物又はその塩酸塩もしくはリン酸塩を含有する医薬:
実施例1:(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例3:(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[3-クロロ-4-フルオロフェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
実施例13:(7S)-3-(3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;及び
実施例14:(7S)-7-メチル-3-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン。
グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療及び/又は予防に用いるための、項1~項21のいずれか一項に記載の医薬。
グループII mGlu受容体が代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)である、項22に記載の医薬。
グループII mGlu受容体が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項22又は項23に記載の医薬。
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項24に記載の医薬。
グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項1~項21のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項1~項21のいずれか一項に記載の医薬を投与することを含む、グループII mGlu受容体が関与する疾患を治療及び/又は予防するための方法。
項1~項21のいずれか一項に記載の医薬と、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
1種以上の抗精神病薬と併用して、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項1~項21のいずれか一項に記載の医薬。
グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療及び/又は予防するための式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩:
R5及びR6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又は-NH2を表し、
Xは窒素原子又は-CH-を表す。]
の製造方法であって、下記の工程を含む製造方法:
(工程A1)式(4a)で表される化合物:
と、式(3)で表される化合物:
を、光延反応により、式(6a)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程A2)式(6a)で表される化合物を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式(7a)で表される化合物:
(工程A3)式(7a)で表される化合物と式(8a)で表される化合物:
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式(9a)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程A4)式(9a)で表される化合物を、ハロゲン化剤存在下、反応させることにより、式(15a)で表される化合物:
を製造する工程、及び
(工程A5)式(15a)で表される化合物と式(16)で表される化合物またはその塩:
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。
グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療及び/又は予防するための式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩:
R5及びR6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又は-NH2を表し、
Xは窒素原子又は-CH-を表す。]
の製造方法であって、下記の工程を含む製造方法:
(工程B1)式(8a)で表される化合物:
と、式(12a)で表される化合物またはその塩:
を製造する工程、
(工程B2)式(13a)で表される化合物またはその塩と式(22)で表される化合物またはその塩:
を光延反応により、式(23a)で表される化合物またはその塩:
を製造する工程、
(工程B3)式(23a)で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、加水分解させることにより、式(24a)で表される化合物またはその塩:
を製造する工程、
(工程B4)式(24a)で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式(15a)で表される化合物:
を製造する工程、及び
(工程B5)式(15a)で表される化合物と式(16)で表される化合物またはその塩:
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程
ここで、工程B3及びB4は以下の工程B6からなる一工程と置き換えてもよい:
(工程B6)式(23a)で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式(15a)で表される化合物を製造する工程。
粉末X線回折で測定した回折角2θ(°)の回折ピークとして、4.5±0.2、8.5±0.2、8.9±0.2、10.1±0.2、13.4±0.2及び16.9±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンの結晶(I形晶)を含有する医薬。
粉末X線回折で測定した回折角2θ(°)の回折ピークとして、5.7±0.2、8.7±0.2、9.5±0.2、11.0±0.2、11.3±0.2及び15.3±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンの塩酸塩の結晶(II形晶)を含有する医薬。
粉末X線回折で測定した回折角2θ(°)の回折ピークとして、6.1±0.2、8.9±0.2、9.8±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2及び13.7±0.2を含む粉末X線回折パターンを有する(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンの2.5リン酸塩の結晶(III形晶)を含有する医薬。
(A)
R1及びR2が、各々独立して、水素原子又はメチルであり;
R3及びR4が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは1~5個のフッ素原子で置換されていてもよい)であり;
R5及びR6が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、プロピル、メトキシ又は-NRaRbであり;
Ra及びRbが、各々独立して、水素原子又はC1-4アルキルであり;
Reが、水素原子又はフッ素原子であり;
Xが、窒素原子又は-CRe-であり;
環Aが、ベンゼン、チオフェン又はピリジンである、
式(1)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
R1が、メチルであり;
R2が、水素原子であり;
R3及びR4が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシであり;
R5及びR6が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、メチル又はNH2であり;
Xが、-CH-であり;
環Aが、ベンゼン又はピリジンである、
式(1)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
本発明の化合物は、例えば、下記製造法1~12に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
化合物(6)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;アセトン、メチルケトン等のケトン類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(9)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基;カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒;酢酸等の有機酸;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、N,N’-ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程の反応温度は通常、-20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、1分間から5日間である。ここで化合物(8)及び化合物(12)としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅(I)、酸化銅(II)等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基;カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、p-トルエンスルホン酸一水和物、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、N-ヨードコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム(IV)アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒;酢酸等のプロトン性極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(1)は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物、ジクロロビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(1)は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロライド-塩化リチウム錯体、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;n-ヘキサン、n-へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(26)は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、1-フルオロ-4-メチル-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)、1-フルオロピリジニウム トリフルオロメタンスルフォネート、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-ヨードコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、硝酸セリウム(IV)アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
酸の具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒;酢酸等のプロトン性極性溶媒;およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(1)は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
本工程で用いられるボロン酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルボロン酸、エチルボロン酸、トリメチルボロキシン等が挙げられる。
本工程で用いられるアルキル亜鉛試薬の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルジンククロライド、エチルジンククロライド等が挙げられる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物、ジクロロビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)、ビス-(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;水;およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられるボロン酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン、シス-プロペニルボロン酸、トランス-プロペニルボロン酸、アリルボロン酸ピナコールエステル等が挙げられる。
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物、ジクロロビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素;水;およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患は、うつ病性障害、抑うつ障害(大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等)、双極性障害及び関連障害(双極性うつ病等)、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等)、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害である。
マイクロウェーブ反応装置:Biotage AB Initiator
NMRスペクトル:[1H-NMR]400MHz:JEOL JNM-ALシリーズAL400
LC-MSスペクトル:Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
高速液体クロマトグラフ(HPLC):Shimazu LC-20
粉末X線回折:スペクトリス Power X-ray diffraction system Empyrian
CHN元素分析装置:Thermo Fisher Scientific社製 FlasH 2000
イオン分析装置:Thermo Fisher Scientific社製 ICS-5000+
参考例及び実施例中の化合物名は、ACD/Name(ACD/Labs12.0,Advanced ChemistryDevelopment Inc.)により命名した。
測定条件
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm column
溶媒:A液:0.05% HCOOH/H2O、B液:CH3CN
グラジエント条件:
0.0-1.3分;A/B=90/10~5/95(linear gradient)
1.3-1.5分;A/B=90/10
流速:0.80mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
カラム:Phenomenex Kinetex 2.6μm C18(75×3.0mm)
溶媒:A液:0.035% TFA/H2O、B液:0.035% TFA/CH3CN
グラジエント条件:
0.0分;A/B=99/1
0.0-5.70分;A/B=99/1~1/99
(Linear gradient)
5.70-8.00分;A/B=1/99
流速:0.90mL/min
UV:220nm, 254nm
カラム温度:40℃
X線管球:CuKα(波長:1.54オングストローム)
管電圧:45kV
管電流:40mA
測定範囲:4~40度(2θ)
ステップ幅:0.013度
積算時間:100秒/ステップ
得られた回折パターン(XRDスペクトル)を図1~図3に示す。
結晶形の特定にあたっては、図1~図3の回折図に示される各結晶の特徴的回折ピークを元に判断すればよい。
図1~図3の回折パターンから特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下の実施例に記載した回折角2θ(°)における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により、多少の測定誤差が生じることがある。具体的には、測定誤差は±0.2、好ましくは±0.1の範囲内であってもよい。
燃焼炉温度:1000℃
還元炉温度:700℃
恒温槽温度:55℃
分析時間:600秒
ヘリウムガス流量:110mL/min
酸素ガス注入量:75mL/min
試料前処理用カートリッジ:TOYO IC-SP M
検出器:電気伝導度検出器
ガードカラム:IonPac AG11-HC(0.4mm i.d.×50mm, Thermo Fisher Scientific)
カラム:IonPac AS11-HC(0.4mm i.d.×250mm, Thermo Fisher Scientific)
サプレッサ:ACES-300(4mm i.d., Thermo Fisher Scientific)
カラム恒温槽:30℃
流量:0.015mL/min
注入量:0.4μL
分析時間:18min
溶離液:溶離液ジェネレータEGC KOH(キャピラリー)を用いて製造した水酸化カリウム溶液
グラジエント条件(溶離液濃度)
0-5分;10mM
5-10分;10-30mM(Linear gradient)
10-18分;30mM
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
m:多重線
br:幅広い
dd:二重の二重線
td:三重の二重線
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
min:分
atm:気圧
HATU:O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HPLC:高速液体クロマトグラフ
THF:テトラヒドロフラン
DME:1,2-ジメトキシエタン
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
HBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
X-phos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
S-phos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル
N.D.:Not Detected
RLU:Relative Light Unit
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (1H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC-MS,m/z;278[M+H]+ 保持時間;0.567min
LC-MS,m/z;163[M+H]+ 保持時間;0.243min
LC-MS,m/z;268[M+H]+ 保持時間;0.376min
LC-MS,m/z;340[M+H]+ 保持時間;0.865min
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, J = 3.0, 12.8 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 7.9, 12.8 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz) .
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.57-5.52 (m, 1H), 4.26 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 6.7 Hz) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.84 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.44 (br, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 1.43 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
合成法-2:参考例10の化合物(406mg)とトルエン(3mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸1水和物(16mg)を加え、100℃で8時間攪拌した。液体クロマトグラフィーの面積百分率によると、目的物/原料 = 15/82であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 4.3, 12.8 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 7.3, 12.8 Hz), 1.67 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.14 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.59 (5H, m), 4.85-4.83 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.12-4.07 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS,m/z;438[M+H]+ 保持時間;0.805min
LC-MS,m/z;452[M+H]+ 保持時間;0.805min
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.7, 3.1 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.70-4.62 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 7.03-7.01 (1H, m), 4.72-4.64 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.27 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.1 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59-8.59 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.54-7.53 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.12-7.08 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 4.77-4.74 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.4 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 1.35 (13H, s).
合成法-2:参考例12の化合物(177mg)、参考例6の化合物(92mg)、炭酸カリウム(196mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg)、1,4-ジオキサン(1.9mL)および水(0.47mL)の混合物を90℃で3時間半攪拌した。20℃まで冷却し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(約1.5mL)中で室温下撹拌し、固体をろ取した。固体を酢酸エチル(約0.5mL)で洗い、表題化合物(102mg)を得た。
合成法-3:参考例4の化合物(116g)、参考例6の化合物(67.0g)、酢酸パラジウム(6.20g)、X-phos(26.3g)、炭酸カリウム(76g)の1,2-ジメトキシエタン(700mL)/水(350mL)混合物を加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチル(500mL)と2mol/L塩酸(1000mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル(500mL)で洗浄後、ろ液を分液した。有機層を2mol/L塩酸(500mL)で2回洗浄し、合わせた水層に10mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH9とした。水層をクロロホルム(500mL)で3回抽出した後に、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣(125.3g)にエタノール(1253mL)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。混合物に水(626mL)を加え、さらに加熱還流下撹拌した。室温まで放冷後、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体(44.4g)に酢酸エチル(666mL)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。室温まで放冷後、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することにより表題の化合物(39.77g)を得た。
合成法-4:参考例4の化合物(28.5g)、参考例19の化合物(33.5g)、酢酸パラジウム(1.519g)、S-phos(5.56g)、炭酸カリウム(18.70g)の1,2-ジメトキシエタン(100mL)/水(50mL)混合物を加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、クロロホルム(180mL)/メタノール(20mL)で希釈しセライトろ過し、クロロホルム(450mL)/メタノール(50mL)で洗浄した。得られたろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)により精製することで固体を得た。得られた固体(21.23g)を酢酸エチル(210ml)で洗浄し、固体をろ取した。ろ取した固体(13.65g)のクロロホルム(117mL)/メタノール(13mL)溶液に、活性炭(商品名「強力白鷺」)(6.5g)を加え、室温にて1時間撹拌した。その後、溶液にArgoregin MP-TMT(6.5g)を加え、室温にてさらに1時間撹拌した。得られた溶液をセライトろ過し、クロロホルム(720mL)/メタノール(80mL)で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物(12.03g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59-7.55 (3H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 4.80-4.75 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.5, 7.3 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.1 Hz).
[I形晶]
主要回折ピーク:2θ(°)=4.5、8.5、8.9、10.1、13.4、16.9、18.2、18.6、22.7、23.8
特徴的回折ピーク:2θ(°)=4.5、8.5、8.9、10.1、13.4、16.9
実施例1の化合物(10.8g)のクロロホルム(100mL)溶液に4mol/L塩酸-酢酸エチル(200mL)を加え室温で5分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にエタノール(100mL)を加え、加熱還流下30分間撹拌した。混合物にヘキサン(50mL)を加え、さらに加熱還流下、1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷後、固体をろ取し、エタノール/ヘキサン(1/2)で洗浄、減圧乾燥することにより実施例1の化合物の塩酸塩(10.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.37 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.4, 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 6.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz).
[II形晶]
主要回折ピーク:2θ(°)=5.7、8.7、9.5、11.0、11.3、12.7、13.6、15.3、15.5、16.6、21.5
特徴的回折ピーク:2θ(°)=5.7、8.7、9.5、11.0、11.3、15.3
実施例1の化合物(8.80g)の酢酸エチル(150mL)懸濁液にリン酸(4.38mL)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷後、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥することにより実施例1の化合物の2.5リン酸塩(14.18g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62-7.58 (3H, m), 4.85-4.82 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
[III形晶]
主要回折ピーク:2θ(°)=6.1、6.9、8.9、9.8、12.1、13.4、13.7、18.0、18.2、20.6
特徴的回折ピーク:2θ(°)=6.1、8.9、9.8、12.1、13.4、13.7
CHN元素分析:C21H16F3N5O・2.5H3PO4の理論値:C,38.43%;H,3.61%;N,10.67%、実測値:C,38.29%;H,3.59%;N,10.54%.
イオン分析:C21H16F3N5O・2.5H3PO4のリン酸イオン(PO4 3-)理論値:36.13%、実測値:35.94%、35.90%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.71 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.76-7.74 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.82-4.80 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.1 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.55-7.46 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz).
対応する参考例の化合物より、実施例3記載方法に準じ、下表に示す実施例4~9の化合物を合成した。
実施例4: (7S)-5-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
実施例5: (7S)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
実施例6: (7S)-5-(4-クロロフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
実施例7: (7S)-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
実施例8: (7S)-5-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
実施例9: (7S)-5-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
LC-MS,m/z;427[M+H]+ 保持時間;0.675min
HPLC Rt=4.438min
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.79-4.73 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.25 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS,m/z;427[M+H]+ 保持時間;0.675min
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (2H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.77 (1H, s), 7.63-7.60 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 4.76-4.69 (2H, m), 4.39-4.34 (1H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.52-7.51 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.85-4.83 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.54-7.52 (2H, m), 7.35 (1H, s), 4.84-4.83 (1H, m), 4.39-4.38 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.2, 7.9 Hz), 2.43 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.36 (1H, s), 4.84-4.82 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, s), 7.36 (1H, s), 4.85-4.81 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.74-1.66 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.01 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.62-7.57 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.6, 1.4 Hz), 7.17-7.16 (1H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 4.77-4.73 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.4 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.11-7.00 (3H, m), 4.75-4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.1 Hz).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.11-7.00 (3H, m), 4.76-4.74 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 2.24 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.70 (3H, d, J = 6.4 Hz).
以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
(1)ヒトmGlu2受容体安定発現細胞
ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、pcDNA4/TO(K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad,CA,USA)にヒトmGlu2受容体遺伝子を挿入し、TR発現ヒト腎臓由来HEK細胞(cat#CCL-82.2, ATCC, USA)に導入した。その後Geneticin(cat#10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)による選別を行い、ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を得た。
培地には10% Dialysed-FBS(cat#26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 50μg/mL Blasticidin S(cat#ANT-BL-1, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)、2mg/mL G418(cat#16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan)を含むHigh glucose-DMEM培地(cat#11995-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)を用い、細胞培養用フラスコ(cat#3133-150, AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan)にて培養を行った。培養中、3~4日毎にTrypLE Express(cat#12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から3~4日後、約80%コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、0.1% BSA(cat#12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 0.1μg/mL Tetracycline(cat#33031-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan)含有のHanks(cat#14065-056, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)/20mmol/L HEPES(cat#15630-080, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA)Buffer(pH7.4)培地下で、Gα16, apoaequorinを一過的に導入し、その後に384wellプレート(cat#781090, Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany)に1,500cells/30μL/wellとなるように播種した。
播種翌日、Coelentetrazine h(cat#S2011, Promega, Madison, WI, USA)を終濃度1μmol/Lとなるように添加し(10μl/well)、遠心後、室温で4時間以上静置した。
(2)試験化合物の調製
試験化合物はDMSOを用いて評価濃度の1000倍濃度になるように溶解した。このDMSO溶液を、培地(Hanks、20mmol/L HEPES、0.1% BSA)にて評価濃度の6倍濃度になるように希釈した。GlutamateはHanks/20mmol/L HEPES/0.1% BSA培地にてEC80濃度の6倍濃度になるように希釈した。
(3)mGlu2受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。mGlu2受容体刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した(10μl/well)。添加120秒後EC80のGlutamate含有溶液を添加し(10μl/well)、添加後300秒間発光シグナル(中心波長:465nm)を測定してRLU(Integration)を算出した。化合物のmGlu2受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、(100-100×(各化合物の各濃度のRLU/DMSO群のRLU))にて算出した。
本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、mGlu2受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のmGlu2受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性(IC50値(nmol/L))を下表に示す。
ヒトmGlu2受容体安定発現細胞を作製し、培養に供する。mGlu2受容体刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いる。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記(2)で調製した試験化合物溶液を添加する(10μl/well)。添加2分後、15分後、30分後、60分後及び120分後にそれぞれEC80のGlutamate含有溶液を添加し(10μl/well)、添加後300秒間発光シグナル(中心波長:465nm)を測定してRLU(Integration)を算出する。化合物各添加時間のmGlu2受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、(100-100×(各化合物の各濃度のRLU/DMSO群のRLU))にて算出する。
ラット強制水泳試験において、既存の抗うつ薬(三環系抗うつ薬やセロトニン再取込阻害剤など)は、無動時間を短縮させることが知られている。そこで本試験系を用い、無動時間を指標に本発明の化合物の抗うつ作用を検討する。
7週齢雄性Wistarラットを用いて、ラット強制水泳試験を行う。すなわち水道水(水温25±1℃)5.8Lを満たした水槽に動物を入れた後、15分間泳がせる(水泳訓練)。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻す。水泳訓練の翌日、水泳試験は動物を水泳訓練と同様の操作で5分間水泳させることによって実施する。各個体の水泳行動は水槽の側面からビデオカメラで撮影する。水泳試験終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。被験化合物、陽性対照であるimipramineは、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し経口投与する。媒体及び被験化合物の投与は、水泳訓練終了15分後及び水泳試験の2時間前に行う。Imipramineの投与は、水泳訓練終了15分後及び水泳試験の1時間前に行う。動物が水槽中で前肢及び胴体を動かさずに浮遊している状態を無動と定義し、5分間の水泳試験における無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間として計測する。統計学的処理にはスチューデントのt検定及びDunnet型多重比較を用いる。
皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化は、皮質活動の指標と考えられており、mGluR2のアンタゴニストやNAM、あるいはNMDA受容体の拮抗薬(Ketamineなど)では、γ周波数帯パワーを増強させることが知られている。本発明の化合物においてもγ周波数帯増強作用を示すかどうかについて検討する。
脳波測定電極留置手術を施した雄性Wistarラットを用いて、暗期に試験を行う。化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与する。脳波測定及び周波数解析はProgress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 63 (2015) 6-13に記載の方法に従う。脳波は0.5から80Hzの間で周波数解析を行い、30から80Hzの周波数帯をγ周波数帯として、パワー値を算出する。投与前値を100%として投与後2時間までのパワー変化を1時間毎に集計する。統計学的処理は繰り返し測定を考慮した二元配置分散分析後、Dunnet型多重比較を行う。
チトクロームP450(以下CYP)は薬物代謝に関わる最も重要な酵素群で、薬物動態学的な相互作用の多くはこれらCYP活性の阻害に基づく。CYPには複数の分子種が存在し、特にCYP3A4はCYPによる酸化反応では医薬品の代謝に関与する割合が最も大きく、また、肝臓に存在するCYPのうちの大部分を占める。
CYP阻害様式には「可逆的阻害」と「不可逆的阻害(mechanism-based inhibition:MBI)」の大きく2種類があり、特にMBIに基づくCYP阻害は薬物相互作用のみならず重篤な副作用(肝毒性等)を引き起こす可能性が知られている(Curr Opin Drug Discov Devel. 2010 January, 13(1), 66-77,Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005,1(1), 3-13)。
本実施例化合物を用いて、CYP3A4のMBI及び酵素不活性化クリアランスを評価した。
酵素源としてヒト肝ミクロソーム、基質はミダゾラム又はテストステロンを用い、CYP3A4に対する試験化合物の阻害効果ならびに阻害様式を評価した。37℃、30分の代謝反応後の試験化合物添加群(4濃度)の基質由来代謝生成物と非添加群の基質由来代謝生成物をLC-MS/MSにて測定し、その比から阻害率を計算した。また、濃度プロットからIC50値を算出した。試験化合物にMBI作用が認められる場合、NADPH(補因子)存在下でのプレインキュベーション後に基質を添加し反応を開始することにより、IC50が低下することが知られていることから(Xenobiotica,2009,39(2),99-112)、プレインキュベーションによるIC50値の変動が2倍以上の場合MBI作用ありと判定した。
MBI作用が認められた場合は、kinact(最大酵素不活性化速度定数)及びKI(最大酵素不活性化速度の50%の速度をもたらす阻害薬の濃度)を非線形最小二乗法により算出した。さらに、Drug Metabolism and Disposition,2011,39(7),1247-1254に記載の方法に準じ、酵素不活性化クリアランスを算出した(CLint = kinact/KI(ml/min/mmol)×CYP contents(pmol/mg protein))。
各実施例化合物のCYP3A4のMBI及び酵素不活性化クリアランスを下表に示す。
Claims (35)
- 式(1)で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
R1及びR2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-4アルキル又はC3-6飽和炭素環基(該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
あるいは、R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってC3-4飽和炭素環基(該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
環Aは、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、1,3-ベンゾジオキソール、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、又は1,3-ジヒドロイソベンゾフランを表し;
R3及びR4は、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-4 アルキル、
(6)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-4 アルコキシ、
(7)C 3-6 シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、C 1-4 アルキル及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(8)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-4 アルキルチオ
を表し;
R5及びR6は、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C 1-4 アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-4 アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(6)C 1-4 アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-4 アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(7)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル(該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-4 アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(8)-NR a R b 、-NR d -C(O)-R c 、-NR d -C(O)-OR c 、-NR d -C(O)-NR a R b 、-NR d -SO 2 -R c 、-CH 2 -C(O)-NR a R b 、-C(O)-R d 、-C(O)-OR d 、又は-C(O)-NR a R b を表し; Ra及びRbは、各々独立して、またNRaRbが複数ある場合のRa又はRbの各々は独立して、水素原子、C1-4アルキル(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、C3-6飽和炭素環基、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル(該飽和炭素環基、該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
あるいは、Ra及びRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル(該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、及び該モルホリニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
Rcは、複数ある場合は各々独立して、C1-4アルキル、C3-6飽和炭素環基、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル(該アルキル、該飽和炭素環基、該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニル基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Rdは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、C1-4アルキル、C3-6飽和炭素環基、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル(該アルキル、該飽和炭素環基、該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Xは窒素原子又は-CRe-を表し;
Reは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシ(該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である] - R1及びR2が、各々独立して、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、R1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
請求項1に記載の医薬。 - Ra及びRbが、各々独立して、またNRaRbが複数ある場合のRa又はRbの各々は独立して、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)であり、あるいは、Ra及びRbがそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル(該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、及び該モルホリニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を形成する、
請求項1又は2に記載の医薬。 - Rcが、複数ある場合は各々独立して、C1-4アルキル又はC3-6飽和炭素環基(該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬。 - Rdが、複数ある場合は各々独立して、
(1)水素原子、
(2)C1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(3)C3-6飽和炭素環基(該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬。 - Reが、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、又は
(3)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬。 - R1及びR2が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、R1及びR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成する、
請求項1、3から6のいずれか一項に記載の医薬。 - 環Aが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、キノリン又は1,3-ベンゾジオキソールである、
請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬。 - R3及びR4が、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又は
(5)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシである、
請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬。 - Rcが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬。 - Rdが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、又は同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬。 - R5及びR6が、各々独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(6)C1-4アルコキシ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、
(7)アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル(該アゼチジニル、該ピロリジニル、該ピペリジニル、該ピペラジニル、該モルホリニル、該オキセタニル、該テトラヒドロフラニル、及び該テトラヒドロピラニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)、又は
(8)-NRaRbである、
請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬。 - Ra及びRbが、各々独立して、またNRaRbが複数ある場合のRa又はRbの各々は独立して、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる1~3個の置換基で置換されていてもよい)である、
請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬。 - Reが、
(1)水素原子、
(2)フッ素原子、又は
(3)同一又は異なる1~5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである、
請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬。 - R1が、メチルであり;
R2が、水素原子であり;
6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン部分の7位の立体配置がSであり;
環Aが、ベンゼンであり;
R3及びR4が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシであり;
R5及びR6が、各々独立して、水素原子又は-NH2であり;
Xが、窒素原子又は-CH-である、
請求項1に記載の医薬。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬:
(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[3-クロロ-4-フルオロフェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-5-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-5-(4-クロロフェニル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-5-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;及び
(7S)-3-(3-アミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬:
(7S)-3-(3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-7-メチル-3-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;
(7S)-3-(3-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン;及び
(7S)-7-メチル-3-(3-プロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン。 - (7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- (7S)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[3-クロロ-4-フルオロフェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- (7S)-3-(3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- (7S)-7-メチル-3-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される、グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療及び/又は予防に用いるための、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬。
- うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される、グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療及び/又は予防に用いるための、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬と、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される1種類以上の薬剤と併用して、グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療及び/又は予防に用いるための、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬であって、
グループII mGlu受容体が関与する疾患が、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される、医薬。 - 1種以上の抗精神病薬と併用して、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される、グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療及び/又は予防に用いるための、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬。
- グループII mGlu受容体が代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)である、請求項22~25のいずれか一項に記載の医薬。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬と、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される1種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬を有効成分として含有する、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤及び/又は予防剤。
- うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される、グループII mGlu受容体が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬の使用。
- 治療剤及び/又は予防剤が、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される1種類以上の薬剤と併用してグループII mGlu受容体が関与する疾患を治療及び/又は予防するための剤である、請求項29に記載の使用であって、
グループII mGlu受容体が関与する疾患が、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される、使用。 - 治療剤及び/又は予防剤が、1種以上の抗精神病薬と併用してグループII mGlu受容体が関与する疾患を治療及び/又は予防するための剤である、請求項29に記載の使用であって、
グループII mGlu受容体が関与する疾患が、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される、使用。 - グループII mGlu受容体が代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(mGluR2)である、請求項29~31のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬と、うつ病性障害、抑うつ障害、双極性障害及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される1種類以上の薬剤とを組み合わせて用いる医薬であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬が前記薬剤と同時にまたは時間差をおいて投与されることを特徴とする医薬。
- 式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩:
R5及びR6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又は-NH2を表し、
Xは窒素原子又は-CH-を表す。]
の製造方法であって、下記の工程を含む製造方法:
(工程A1)式(4a)で表される化合物:
と、式(3)で表される化合物:
を、光延反応により、式(6a)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程A2)式(6a)で表される化合物を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式(7a)で表される化合物:
(工程A3)式(7a)で表される化合物と式(8a)で表される化合物:
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式(9a)で表される化合物:
を製造する工程、
(工程A4)式(9a)で表される化合物を、ハロゲン化剤存在下、反応させることにより、式(15a)で表される化合物:
を製造する工程、及び
(工程A5)式(15a)で表される化合物と式(16)で表される化合物またはその塩:
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。 - 式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩:
R5及びR6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、又は-NH2を表し、
Xは窒素原子又は-CH-を表す。]
の製造方法であって、下記の工程を含む製造方法:
(工程B1)式(8a)で表される化合物:
と、式(12a)で表される化合物またはその塩:
を製造する工程、
(工程B2)式(13a)で表される化合物またはその塩と式(22)で表される化合物またはその塩:
を光延反応により、式(23a)で表される化合物またはその塩:
を製造する工程、
(工程B3)式(23a)で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、加水分解させることにより、式(24a)で表される化合物またはその塩:
を製造する工程、
(工程B4)式(24a)で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式(15a)で表される化合物:
を製造する工程、及び
(工程B5)式(15a)で表される化合物と式(16)で表される化合物またはその塩:
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式(1a)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程
ここで、工程B3及びB4は以下の工程B6からなる一工程と置き換えてもよい:
(工程B6)式(23a)で表される化合物またはその塩を、酸又は塩基存在下、環化反応させることにより、式(15a)で表される化合物を製造する工程。
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