WO2019098211A1 - 縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2019098211A1
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methyl
alkyl
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pyrazole
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尚明 島田
健剛 東條
孝幸 深谷
敬一 金子
久仁子 浦島
亮 深澤
洋平 井熊
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大日本住友製薬株式会社
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention contains a fused-ring pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has negative allosteric modulation on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor, and the same as an active ingredient.
  • mGlu group II metabotropic glutamate
  • Depressive disorder / depression disorder major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.
  • bipolar and related disorders bipolar depression etc.
  • anxiety disorder generalized anxiety disorder, panic disorder, Social anxiety disorder, certain phobia etc.
  • post-traumatic stress disorder obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diseases such as cramps, tremors, pain, and sleep disorders.
  • Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system and is an ionotropic receptor (N-methyl-D-aspartate (NMDA) type glutamate receptor, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl- It acts on 4-isoxazole propionate (AMPA) receptor, kainate receptor) and metabotropic glutamate receptor (mGlu receptor) which is a G protein-coupled receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • AMPA 4-isoxazole propionate
  • kainate receptor kainate receptor
  • metabotropic glutamate receptor mGlu receptors are classified into class C of G protein coupled type (GPCR), and in addition to the seven transmembrane sites (TMD) commonly possessed by GPCRs, they have a large orthosteric ligand binding site outside the cell.
  • mGlu receptors are present in eight subtypes 1 to 8 (mGluR1 to 8), and based on signal transduction systems and pharmacological characteristics coupled with homology, group I (mGluR1 ⁇ mGluR5), group II (mGluR2 ⁇ mGluR3) And Group III (mGluR4.mGluR6.mGluR7.mGluR8).
  • mGluR2.mGluR3 Group II mGlu receptors
  • NAM mGlu2 / 3 receptor negative allosteric modulator
  • Non-patent Document 4 an antidepressant
  • Non-patent document 5 a cognitive function enhancer
  • Patent Documents 1 and 2 Recently, compounds acting as mGlu2 / 3 receptor NAM have been reported in Patent Documents 1 and 2, and the like. However, these patent documents do not disclose or suggest the compound having a fused pyrazole skeleton of the present application.
  • the problem to be solved by the present invention is to find a novel compound having a negative regulatory action on the group II mGlu receptor, and the depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment resistant depression, chronic depression) Diseases), bipolar and related disorders (bipolar depression etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, Useful for the treatment of diseases such as acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorder etc. It is to provide a therapeutic agent.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (1 ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) solves the above problems.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-4 alkyl or C 3-6 saturated carbocyclic group (wherein the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently a halogen , Hydroxy, and C 1-4 alkoxy, optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents); Wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are selected from the group consisting of C 3-6 saturated carbocycles (wherein the saturated carbocycles are halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents); n is 1 or 2; Ring A is a C 3-10 saturated carbocyclic ring, a 3 to 10 membered saturated heterocycle, a C 6-10 aromatic carbocyclic ring or a 5 to 10 membered aromatic heterocycle
  • R d a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, a C 3-6 saturated carbocyclic group or a 3 to 6 membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and The saturated heterocyclic group is each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-4 alkyl or C 3-6 saturated carbocyclic group (wherein the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently a halogen , Hydroxy, and C 1-4 alkoxy, optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents); Wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are selected from the group consisting of C 3-6 saturated carbocycles (wherein the saturated carbocycles are halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents); n is 1 or 2; Ring A is a C 3-10 saturated carbocyclic ring, a 3 to 10 membered saturated heterocycle, a C 6-10 aromatic carbocyclic ring or a 5 to 10 membered aromatic heterocycle; R 3 ,
  • R d a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, a C 3-6 saturated carbocyclic group or a 3 to 6 membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and The saturated heterocyclic group is each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents.
  • Ring A is a C 6-10 aromatic carbocyclic ring or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring, Item 5.
  • Ring A is benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, thiophene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, quinoline, isoquinoline, benzothiophene, benzofuran, indolizine, imidazopyridine, chroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1, 3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydro-1H-indene or 2,3-dihydro-1H-inden-1-one, Item 5.
  • Ring A is benzene, pyridine, thiophene or quinoline Item 5.
  • Ring A is benzene, Item 5.
  • Ring B is benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, imidazole, pyrazole, thiophene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, azabenzimidazole, indazole, azaindazole, indolizine , Imidazopyridine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolopyridine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolopyridin-1-one, 1,2-dihydro-3H-pyrrolopyridin-3-one or 5,6,7 , 8-tetrahydroimidazopyrazine, Item 9.
  • Ring B is benzene, pyridine, pyrimidine, imidazopyridine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolopyridine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolopyridin-1-one, 1,2-dihydro-3H-pyrrolopyridine- 3-one or 5,6,7,8-tetrahydroimidazopyrazine, Item 9.
  • Ring B is pyridine, Item 9.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl optionally substituted with the same or different 1 to 5 halogens, wherein R 1 and R 2 are And may form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring together with the carbon atom to which it is bonded; Item 12.
  • R 1 is methyl and R 2 is a hydrogen atom, Item 12.
  • R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkylthio (the alkyl, the alkoxy and the alkylthio) Each independently may be substituted with the same or different 1 to 5 halogens), Item 14.
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, Item 14.
  • R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, hydroxymethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or -NR a R b 20.
  • R a and R b are each independently, and each R a or R b when there is a plurality of NR a R b is independently a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, a C 3-6 saturated carbocyclic ring Or 3- to 6-membered saturated heterocyclic group (wherein the alkyl, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy, And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents), 20.
  • R a and R b are each independently, and each of R a or R b when there is a plurality of NR a R b is independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy And C 1-4 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 20.
  • each is independently C 1-4 alkyl optionally substituted with the same or different 1 to 5 halogens; 22.
  • each is independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogens, Item 23.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of items 1 to 24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent and / or a preventive agent for a disease involving a group II mGlu receptor comprising the compound according to any one of items 1 to 24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a group II mGlu receptor comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of paragraphs 1 to 24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. Methods for the treatment and / or prevention of diseases in which the body is involved.
  • a medicine comprising a combination of the medicine according to any one of items 1 to 24 and at least one or more drugs selected from drugs classified as psychotic drugs.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl optionally substituted with the same or different 1 to 5 halogens, wherein R 1 and R 2 are Together with the carbon atom to which it is attached, may form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring;
  • Ring A is a C 6-10 aromatic carbocyclic ring or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring;
  • R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-6 saturated carbocyclic group, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cyclo Alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 2-4 alkenyl, 3- to 6-membered saturated heterocyclic group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the alkyl, the saturated carb
  • Step A1 Compound Represented by Formula (7a):
  • the compound represented by the formula (8a) is obtained by protecting the hydroxyl group of in the presence of a base: [Wherein, PG 1 represents a protecting group (trialkylsilyl group, benzyl group, benzoyl group, etc.).
  • Step A2 A compound represented by the formula (9a) by protecting the nitrogen atom of the compound represented by the formula (8a) in the presence of a base: [Wherein, PG 1 is as defined above in this section, and PG 2 represents a protecting group (N, N-dimethylsulfamoyl group, etc.)].
  • Step A3 Compound Represented by Formula (9a) and Compound Represented by Formula (10): [Wherein, R 1 and R 2 are as defined above in this section. ] Is subjected to a ring-opening reaction in the presence of a base to give a compound represented by the formula (11a): [Wherein, R 1 , R 2 , PG 1 and PG 2 are as defined above in this section. ] Manufacturing process, (Step A4) A compound represented by the formula (12a) by removing the protecting group on the oxygen atom of the compound represented by the formula (11a) in the presence of an acid: [Wherein, R 1 , R 2 and PG 2 are as defined above in this section.
  • Step A5 A compound represented by Formula (20) by causing a compound represented by Formula (12a) to undergo a lactonization reaction in the presence of an oxidizing agent: [Wherein, R 1 , R 2 and PG 2 are as defined above in this section. ]
  • Manufacturing process, (Step A6) A compound represented by Formula (23) by reducing the compound represented by Formula (20): [Wherein, R 1 , R 2 and PG 2 are as defined above in this section. ] And / or a compound represented by the formula (24) [Wherein, R 1 , R 2 and PG 2 are as defined above in this section.
  • Step A7 A step of producing a compound represented by Formula (23) by reducing the compound represented by Formula (24) in the presence of a transition metal catalyst (herein It is also possible to carry out a reduction reaction using a mixture of the compound to be prepared and the compound represented by the formula (23).), (Step A8) A compound represented by the formula (5a) by removing the protecting group on the nitrogen atom of the compound represented by the formula (23) in the presence of an acid [Wherein, R 1 and R 2 are as defined above in this section.
  • Step A9 A compound represented by Formula (6a) by reacting a compound represented by Formula (5a) in the presence of a halogenating agent: [Wherein, R 1 and R 2 are as defined above in this section, and X represents iodine, bromine or chlorine.
  • Step A10 A Compound Represented by the Formula (6a), a Compound Represented by the Formula (15), or a Salt Thereof [Wherein, ring B, R 6 , R 7 and R 8 are as defined above in this section, and R A represents boronic acid or boronic acid ester]
  • step A11 a compound represented by the formula (16a) and a compound represented by the formula (17) or a salt thereof: [Wherein, ring A, R 3 , R 4 , R 5 and R A are as defined above in this section. ]
  • the compounds of the present invention exhibit a strong negative regulatory effect on group II metabotropic glutamate (mGlu) receptors. Therefore, the compounds of the present invention can be used in depressive disorders / depressive disorders (major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression etc.), anxiety disorders (generality) Anxiety disorders, panic disorders, social anxiety disorders, certain phobias etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, cognition It is useful as a therapeutic agent and / or preventive agent for obesity, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders and the like.
  • group means a monovalent group.
  • group may be omitted.
  • C 1-4 alkyl means an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms
  • C 4 alkyl means an aliphatic hydrocarbon group having 4 carbon atoms. The same is true for other numbers.
  • Specific examples of “C 1-4 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl It can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl means an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, in addition to those mentioned above as specific examples of “C 1-4 alkyl”, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1- Methyl pentyl, n-hexyl and the like can be mentioned.
  • halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferably it is fluorine or chlorine.
  • C 1-4 alkoxy means an oxy group substituted by the above “C 1-4 alkyl”.
  • Specific examples of "C 1-4 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy, n-butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy and 2-methylpropoxy Be Preferably, methoxy or ethoxy is mentioned.
  • the “C 1-6 alkoxy” means an oxy group substituted by the above “C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkoxy preferably "C 1-4 alkoxy” is mentioned.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, in addition to those mentioned above as specific examples of “C 1-4 alkoxy”, n-pentyloxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, and 2,2 -Dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, 1,1-dimethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methyl pentyloxy, 3-methyl pentyloxy, 2-methyl pentyloxy, 1-methyl pentyloxy, 3, 3-dimethyl butoxy , 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy and the like.
  • C 3-6 cycloalkoxy means an oxy group substituted by cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples of “C 3-6 cycloalkoxy” include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. Preferably, cyclopropoxy or cyclobutoxy is mentioned.
  • C 1-4 alkylthio means a thiol group substituted by the above “C 1-4 alkyl”. The same applies to other numbers of carbon atoms. Specific examples of "C 1-4 alkylthio” include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio and the like.
  • C 1-6 alkylthio means a thiol group substituted by the above “C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkylthio preferably "C 1-4 alkylthio” is mentioned.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylthio” include, in addition to those mentioned above as specific examples of “C 1-4 alkylthio”, 1-ethylpropylthio, n-pentylthio, neopentylthio, n-hexylthio , Isohexylthio and the like.
  • C 2-4 alkenyl means an aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond and having 2 to 4 carbon atoms in the chain.
  • Examples of “C 2-4 alkenyl” include, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl and 1-butenyl.
  • C 3-10 saturated carbocyclic ring means a monocyclic or bicyclic saturated hydrocarbon ring having 3 to 10 carbon atoms, having a partially unsaturated bond, or having a partially crosslinked structure Also included are those that are partially spirated and those that have one or two carbonyl structures. Here, the oxygen atom of the carbonyl is not included in the 3- to 10-membered number (the size of the ring).
  • C 3-10 saturated carbocyclic ring preferably “C 3-8 saturated carbocyclic ring” is mentioned, more preferably “C 3-6 saturated carbocyclic ring” is mentioned, and more preferably “C 4-6 A saturated carbocyclic ring is mentioned, Especially preferably, a "C 5 or C 6 saturated carbocyclic ring” is mentioned.
  • C 3-10 saturated carbocyclic ring include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, Cyclooctene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene and the like can be mentioned.
  • C 3-6 saturated carbocyclic group means a substituent in which “C 3-6 saturated carbocyclic ring” is a monovalent group among the above “C 3-10 saturated carbocyclic rings”.
  • the “3- to 10-membered saturated heterocyclic ring” is a 3- to 10-atom atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, containing the same or different 1 or 2 heteroatoms. It means a monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic ring, and includes one having a partially unsaturated bond, one having a partially bridged structure, and one partially having a spiro structure.
  • one or two carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl may be included to constitute the saturated heterocyclic ring, and for example, lactam, thiolactam, lactone, thiolactone, cyclic imide, cyclic carbamate, A cyclic group such as cyclic thiocarbamate is also included in the saturated heterocyclic ring.
  • oxygen atoms of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and sulfur atoms of thiocarbonyl are not included in the number of 3- to 10-membered (ring size) and the number of heteroatoms constituting the ring.
  • the “3 to 10 membered saturated heterocycle” is preferably a monocyclic or bicyclic “3 to 8 membered saturated heterocycle”, more preferably a monocyclic “3 to 6 membered saturated Heterocycles "may be mentioned, more preferably monocyclic” 5- or 6-membered saturated heterocycles ".
  • Specific examples of “3 to 10-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.
  • 3- to 6-membered saturated heterocyclic group means a substituent in which "3- to 6-membered saturated heterocyclic ring” is a monovalent group among the above "3- to 10-membered saturated heterocyclic ring”.
  • the “C 6-10 aromatic carbocyclic ring” means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms.
  • the bicyclic aromatic carbon ring also includes a ring formed by condensation of a monocyclic aromatic carbon ring and a monocyclic saturated carbon ring (such as cyclohexane) or a saturated heterocyclic ring (such as piperidine).
  • a monocyclic saturated carbon ring such as cyclohexane
  • a saturated heterocyclic ring such as piperidine
  • one or two carbonyl or thiocarbonyl may be included to constitute a monocyclic saturated carbocyclic ring fused to a monocyclic aromatic carbocyclic ring.
  • a monocyclic saturated heterocyclic ring fused to a monocyclic aromatic carbocyclic ring is selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and is the same or different 1 or 2 hetero. It may contain atoms and may contain 1 or 2 carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl. In this case, the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of heteroatoms constituting a saturated heterocyclic ring fused to a monocyclic aromatic carbocyclic ring .
  • C 6-10 aromatic carbon ring preferably benzene is mentioned.
  • C 6-10 aromatic carbocyclic ring include, but are not limited to, for example, benzene, 1-naphthalene, 2-naphthalene and the like, with preference given to benzene.
  • the "5- to 10-membered aromatic heterocycle” is composed of 5 to 10 atoms including the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom It means a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle.
  • the bicyclic aromatic heterocycle also includes a fused one of a monocyclic aromatic heterocycle and a monocyclic saturated carbocycle (such as cyclohexane) or a saturated heterocycle (such as piperidine).
  • one or two carbonyl or thiocarbonyl may be included to constitute a saturated carbocyclic ring fused to a monocyclic aromatic heterocycle.
  • the oxygen atom of carbonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the 5- to 10-membered numbers (ring size).
  • the saturated heterocycle fused to the monocyclic aromatic heterocycle is selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and is identical Or may contain one or two different heteroatoms, and may contain one or two carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl.
  • oxygen atoms of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and sulfur atoms of thiocarbonyl are not included in the number of 5- to 10-membered (ring size) and the number of hetero atoms constituting the ring.
  • the “5- to 10-membered aromatic heterocycle” is preferably a monocyclic or bicyclic “5- to 9-membered aromatic heterocycle”, more preferably a monocyclic “5 to 8-membered And the like, and more preferably monocyclic “5 or 6-membered aromatic heterocycle”.
  • 5- to 10-membered aromatic heterocycle include, but are not limited to, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, Oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, quinazoline, benzofuran, benzothiophene, indole, benzoxazole, benzoisoxazole, 1H-indazole, 2H-indazole, benzoimidazole, benzooxa Diazole, benzothiadiazole, indolizine, benzofurazine, thienopyrimidine, pyrazolopyridine, imidazopyridine, imidazopyrazin
  • Examples of the “5-membered aromatic heterocyclic group” include thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole and the like.
  • thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, isoxazole or oxadiazole can be mentioned.
  • Examples of the "six-membered aromatic heterocyclic group" include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like. Preferably, pyridine or pyrimidine is mentioned.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” means a substituent in which the “5-membered aromatic heterocycle” or the “6-membered aromatic heterocycle” is a monovalent group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , n, R a , R b , R c , Preferred examples of R d , ring A and ring B are as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the scope of the compounds shown below.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogens. More preferably, each independently includes a hydrogen atom, methyl, ethyl or trifluoromethyl. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned. Particularly preferably, R 1 is methyl and R 2 is a hydrogen atom.
  • Each of R 3 , R 4 and R 5 preferably independently represents a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different from 1 to 3) (Optionally substituted with halogen). More preferably, a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy is mentioned.
  • each independently includes a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, hydroxymethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or -NR a R b . More preferably, each independently includes a hydrogen atom, fluorine, chlorine, hydroxymethyl, methyl, methoxy, ethoxy or -NR a R b .
  • n 2 is mentioned.
  • Each of R a and R b preferably independently represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, a C 3-6 saturated carbocyclic group or a 3 to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group And the saturated heterocyclic group is each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents).
  • R c include C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 halogens. More preferably, it is methyl.
  • R d is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 halogens. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned.
  • benzene or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle is mentioned. More preferably, benzene, pyridine, thiophene, benzothiophene, benzofuran or quinoline can be mentioned. More preferably, benzene and pyridine are mentioned. Particularly preferred is benzene.
  • benzene or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle is mentioned. More preferably, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine or imidazopyridine is mentioned. More preferably, it is pyridine.
  • R 1 is methyl;
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • n is 2;
  • Ring A is benzene or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle;
  • R 3 , R 4 and R 5 independently represents a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkoxy (the alkyl, the alkoxy and the cycloalkoxy) Each independently is the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogens);
  • Ring B is benzene or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle;
  • R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 saturated carbocyclic group, 3 to 6-membered saturated heterocyclic group, -C (O) -NR a R
  • R 1 is methyl;
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • n is 2;
  • Ring A is benzene or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle;
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 To 5 halogens may be substituted);
  • Ring B is benzene or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle;
  • R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 saturated carbocyclic group, 3- to 6-membered saturated complex A ring group, —C (O) —NR a R b or —NR a R b (wherein the alkyl, the alk
  • a preferred embodiment includes a compound group which does not exhibit phototoxicity (PIF ⁇ 2) and therefore has a low risk of side effects (such as skin tissue damage).
  • another preferable embodiment includes a compound group having high affinity to mGluR2 which antagonizes the activity reducing action of the mGluR2 agonist.
  • the present invention is expected to have a therapeutic and / or preventive effect on psychiatric or neurodegenerative diseases, and the rat frontal cortex glutamic acid release enhancing action and mental symptom-like side effects as seen with Ketamine. Included are dissociated compounds.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate etc. or citrate, oxalate, phthalate, fumar Acid salt, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonate And organic acid salts such as camphor sulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate etc. or citrate, oxalate, phthalate, fumar Acid salt, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroa
  • inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt, aluminum salt or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, Examples thereof include triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and organic base salts of N, N-dibenzylethylamine.
  • pharmaceutically acceptable salts also include amino acid salts with basic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid or glutamic acid or acidic amino acids.
  • Suitable salts of the starting compounds and intermediates and pharmaceutically acceptable salts of the intermediates are conventional non-toxic salts, such as organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, maleate, fumaric acid) Salts, citrates, tartrates, methanesulphonates, benzenesulphonates, formates or para-toluenesulphonates, etc.
  • organic acid salts eg acetate, trifluoroacetate, maleate, fumaric acid
  • inorganic acid salts eg hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides
  • Acid addition salts such as sulfates, nitrates or phosphates
  • salts with amino acids such as arginine, aspartic acid or glutamic acid
  • alkali metal salts such as sodium salts or potassium salts
  • Metal salts such as salts (eg calcium or magnesium salts etc.), ammonium salts or organic base salts (eg trimethylamine salts, triethylamine salts, Lysine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, or N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.)
  • Other such, a person skilled in the art can be selected appropriately.
  • a salt of the compound of the present invention when it is desired to obtain a salt of the compound of the present invention, when the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or when it is obtained in the free form, it may be dissolved in a suitable organic solvent Alternatively, it may be suspended and an acid or a base may be added to form a salt by a conventional method.
  • the present invention includes a compound represented by formula (1 ') or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates (ethanolate etc.) with various solvents, these hydrates and / or solvates are also present. Included in the compounds of the invention.
  • optical isomers based on an optically active center atropisomers based on axial or planar chirality generated by restriction of intramolecular rotation, other stereoisomers, although some variants, geometric isomers and the like may exist, all possible isomers and mixtures thereof including these are included in the scope of the present invention.
  • the present invention includes, in addition to the above-mentioned isomers, all forms of crystal forms, and also mixtures thereof.
  • optical isomers and atropisomers can be obtained as a racemate, or as an optically active substance when an optically active starting material or an intermediate is used.
  • the corresponding starting material, intermediate or racemate of the final product can be physically separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the following production method.
  • chemically split into their optical antipode Specifically, in the diastereomer method, for example, two diastereomers are formed from a racemate by reaction with an optically active resolving agent. Since the different diastereomers generally differ in physical properties, they can be resolved by known methods such as fractional crystallization.
  • the compounds of the present invention include, in addition to the isomers described above, prodrugs of the compounds represented by formula (1 ′) or pharmaceutically acceptable salts thereof. Furthermore, the compounds of the invention are the compounds obtained by converting some or all of the atoms constituting the compound of the formula (1 ') to the isotopes (e.g., compound or deuterated hydrogen, the 12 C 14 Also included are compounds converted to C).
  • prodrug of the compound of the formula (1 ') is a compound which is converted to the compound of the formula (1') by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in vivo, ie, enzymatic
  • These compounds mean compounds that change to compounds of formula (1 ′) by oxidation, reduction, hydrolysis and the like, and compounds that change to compounds of formula (1 ′) by hydrolysis and the like by gastric acid and the like.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1 ′) can be produced, for example, by the methods shown in the following production methods 1-14. These production methods can be appropriately improved based on the knowledge of those skilled in organic synthesis. As a compound used as a raw material, you may use that by which the salt or functional group was protected as needed.
  • any functional group other than the reactive point changes under reaction conditions, or if it is unsuitable for carrying out post-reaction treatment
  • the desired product can be obtained by protecting other than the reaction point as necessary, and deprotecting after completion of the reaction or after performing a series of reactions. Examples of protecting groups are described in the literature (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)), etc.
  • the conventional protective groups can be used, and the introduction and removal of the protective group can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the method described in the above literature) or a method analogous thereto.
  • protecting groups for amino include, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like
  • protecting groups for hydroxy include, for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
  • Starting materials and intermediates in the following respective production methods can be purchased as commercial products, or can also be obtained by synthesizing from commercially available compounds or known compounds by methods known to those skilled in the art or methods analogous thereto.
  • starting materials and intermediates those in which their salts or functional groups are protected may be used as needed.
  • Intermediates and target compounds in the following production methods may be appropriately converted from their functional groups, and in particular, various side chains may be extended from amino, hydroxyl, carbonyl, halogen and the like, and as necessary at that time. It is also possible to convert into another compound included in the present invention by performing the above-mentioned protection and deprotection.
  • Functional group transformations and side chain extension can be carried out according to the general methods used (eg, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999). It can carry out by the method according to the method etc. which were described or it.
  • the inert solvent in the following production method means a solvent which does not react with the raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands and the like used in the reaction.
  • Manufacturing method 1 Compound (6) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein, R 1 , R 2 and n have the same meaning as in item 1, R 9 represents C 1-4 alkyl or benzyl, and X represents iodine, bromine or chlorine)
  • Step 1 The compound (4) can be produced by reacting the compound (2) with a formic acid ester (3) in the presence of a suitable base in a suitable inert solvent by a conventional method.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compounds (2) and (3) commercially available compounds or compounds synthesized by known methods can be used.
  • the base used in this step include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, and organometallic bases such as lithium hexamethyldisilazane and lithium diisopropylamide.
  • the inert solvent used in this step include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N- Aprotic polar solvents such as methyl-2-pyrrolidone and mixed solvents thereof can be mentioned.
  • Step 2 Compound (5) can be produced by reacting compound (4) with hydrazine hydrate in a conventional manner in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the inert solvent used in this step include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof. It can be mentioned.
  • Step 3 Compound (6) can be produced by reacting compound (5) with a halogenating agent in the presence of a suitable base in a suitable inert solvent by a conventional method.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • halogenating agent used in this step include, for example, iodine, bromine, iodine monochloride, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, 1,3-diiodo-5, 5-dimethyl hydantoin and the like.
  • a base used at this process potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc. are mentioned, for example.
  • the inert solvent used in this step include, for example, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, etc., tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane etc. Ether solvents and mixed solvents thereof can be mentioned.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, etc.
  • tetrahydrofuran diethyl ether, 1,4-dioxane etc.
  • Ether solvents and mixed solvents thereof can be mentioned.
  • Manufacturing method 2 Compound (5) is also produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 , R 2 and n are as defined in the item 1
  • PG 1 represents a hydroxyl protecting group (trialkylsilyl group, benzyl group, benzoyl group, etc.)
  • PG 2 represents a nitrogen atom protecting group (N, N-dimethylsulfamoyl group etc.)
  • LG 1 is a leaving group (iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group etc.)
  • the compound (8) is a compound of the known method (for example, T. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John) at the hydroxyl group of the compound (7). It can be prepared by introducing a protecting group by the method described in Wiley and Sons, inc., New York (1999).
  • the compound (7) a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used as the compound (7).
  • Step 5 The compound (9) is a compound of the known method (for example, T. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., 3rd Ed.) At the nitrogen atom of the compound (8). It can be prepared by introducing a protecting group by the method described in John Wiley and Sons, inc., New York (1999).
  • Step 6 Compound (11) can be produced by reacting compound (9) with compound (10) in the presence of a suitable base according to a conventional method in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature of this step is usually ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • the compound (10) a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used as the compound (10).
  • the base used in this step include, for example, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium tetrapetyl piperidide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyl Disilazide, potassium hexamethyl disilazide etc. are mentioned.
  • Specific examples of the inert solvent used in this step include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane and the like. Saturated hydrocarbons and mixtures thereof.
  • Step 7 The compound (12) is a method for protecting a hydroxyl group of the compound (11) according to a known method (for example, TW Greene and PG GM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, inc., New York (1999), etc.).
  • a known method for example, TW Greene and PG GM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, inc., New York (1999), etc.
  • Step 8 Compound (13) is a compound (12) described in a conventional manner (eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999) Can be manufactured according to the method described in
  • Step 9 Compound (14) can be produced in the usual manner in a suitable inert solvent by reacting compound (13) with a suitable base.
  • the reaction temperature of this step is usually ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 10 days, preferably 1 minute to 3 days.
  • the base used in this step include, for example, inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like Metal alkoxide, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium tetrapetyll piperidide, lithium hexamethyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, Triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0.
  • inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate and the like
  • Metal alkoxide n-butyllithium, sec
  • the inert solvent used in this step include, for example, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl
  • ether solvents such as ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • saturated hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane and cyclohexane, and mixed solvents thereof.
  • Step 10 The compound (5) is a known method for protecting the nitrogen atom of the compound (14) (eg, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999) and the like.
  • Manufacturing method 3 Compound (1 ′) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n have the same meanings as in item 1, and R A is boronic acid or boron Represents an acid ester, and X represents iodine, bromine or chlorine)
  • Step 11 Compound (16) is prepared by coupling reaction of compound (6) with compound (15) in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base in a conventional manner in a suitable inert solvent. It can be manufactured. This step can also be carried out by the coexistence of an appropriate ligand, if necessary.
  • the reaction temperature in this step is usually from room temperature to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days. This step may be performed under microwave irradiation.
  • the compound (15) a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
  • transition metal catalyst used in this step include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) , Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct, dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphino ] Palladium (II) etc. are mentioned.
  • sodium carbonate, potassium carbonate, a cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate etc. are mentioned, for example.
  • Specific examples of the ligand used in this step include, for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2' , 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl and the like.
  • the inert solvent used in this step include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N- Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof can be mentioned.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • N, N-dimethylformamide N, N- Aprotic polar solvents
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof can be mentioned.
  • Step 12 Compound (1 ′) can be prepared from compound (16) and compound (17) in the presence of a suitable copper catalyst and a suitable base, in air or in an oxygen atmosphere according to a conventional method in a suitable inert solvent. Can be produced by a coupling reaction.
  • the reaction temperature of this step is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 10 days, preferably 1 minute to 3 days.
  • the compound (17) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.
  • a copper catalyst used at this process copper acetate (II), copper chloride (II), etc. are mentioned, for example.
  • a base used at this process a pyridine, a triethylamine, etc. are mentioned, for example.
  • the inert solvent used in this step include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and acetonitrile, dichloromethane, chloroform and the like. There may be mentioned halogenated hydrocarbon solvents and mixed solvents thereof.
  • Step 13 The compound (18) can be produced by reacting the compound (6) and the compound (17) by a method according to the above step 12.
  • Step 14 The compound (1 ′) can be produced by reacting the compound (15) with the compound (18) by a method according to the above Step 11.
  • Manufacturing method 4 Compound (23) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein, R 1 and R 2 have the same meaning as in item 1, PG 2 represents a nitrogen atom protecting group (N, N-dimethylsulfamoyl group etc.), R 10 represents C 1-4 alkyl .)
  • Step 15 Compound (20) can be produced by lactonizing compound (19) in the presence of a suitable oxidation catalyst according to a conventional method in a suitable inert solvent. This step can also be carried out by the coexistence of an appropriate reoxidizing agent and / or additive, as necessary.
  • the reaction temperature of this step is usually ⁇ 40 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • oxidation catalyst used in this step for example, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl free radical (TEMPO), 2-hydroxy-2-azaadamantane (AZADOL), 2-azaadamantane-2 -Oxyl (AZADO), 9-azanoradamantane N-oxyl (nor-AZADO), 1-methyl-2-azaadamantane-N-oxyl (1-Me-AZADO), 1,5-dimethyl-9-azanor Examples include adamantane-N-oxyl (DMN-AZADO) and the like.
  • re-oxidizing agent used in this step include iodobenzene diacetate, sodium hypochlorite, oxygen and the like.
  • tetrabutyl ammonium bromide etc. are used, for example.
  • the inert solvent used in this step include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and the like.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and the like.
  • saturated hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane and cyclohexane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, water and mixed solvents thereof.
  • Step 16 Compound (21) can be produced by reduction reaction of compound (20) in the presence of a suitable reducing agent according to a conventional method in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature of this step is usually -78 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • Examples of the reducing agent used in this step include hydrogenated diisobutylaluminum, hydrogenated bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium and the like.
  • Specific examples of the inert solvent used in this step include, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene And saturated hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane and cyclohexane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; and mixed solvents thereof.
  • Step 17 Compound (22) can be produced by subjecting compound (21) to an esterification reaction in the presence of a suitable acylating agent according to a conventional method in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature of this step is usually -78 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • acylating agent used in this step examples include acetyl chloride, acetic anhydride, propionic anhydride and the like.
  • inert solvent used in this step include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N- Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and acetonitrile, saturated hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane and cyclohexane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, and the like A mixed solvent is mentioned.
  • compound (22) can also be produced by carrying out step 17 using the reaction solution of step 16.
  • Step 18 Compound (23) can be produced by reduction reaction of compound (22) in the presence of a suitable reducing agent and a suitable Lewis acid according to a conventional method in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature of this step is usually from 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • a triethylsilane, a triethoxysilane, a dimethylphenylsilane etc. are mentioned, for example.
  • a Lewis acid used at this process a boron trifluoride diethylether complex etc. are mentioned, for example.
  • Specific examples of the inert solvent used in this step include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane and the like.
  • Manufacturing method 5 Compound (23) is also produced, for example, by the method shown below. (Wherein, R 1 and R 2 have the same meanings as in item 1, and PG 2 represents a nitrogen atom protecting group (N, N-dimethylsulfamoyl group etc.))
  • Step 19 Compound (23) and compound (24) are produced by reduction reaction of compound (20) in the presence of a suitable catalyst and a suitable reducing agent according to a conventional method in a suitable inert solvent Can.
  • the reaction temperature in this step is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • indium (III) bromide, indium (III) trifluoro methanesulfonate, etc. are mentioned, for example.
  • a reducing agent used at this process a triethylsilane, a triethoxysilane, a dimethylphenylsilane etc. are mentioned, for example.
  • Specific examples of the inert solvent used in this step include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane and the like.
  • Saturated hydrocarbon solvents of the following, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and the like, and mixed solvents thereof.
  • Step 20 Compound (23) is subjected to an ordinary method in a suitable inert solvent, and various unsaturated carbon bonds of Compound (24) or a mixture of Compound (23) and Compound (24) are known to those skilled in the art. Manufacture by reduction using methods such as those described in R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999). can do.
  • the reaction temperature in this step is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of this step is 1 minute to 5 days.
  • Compound (1 ′) is also produced, for example, by the method shown below. (Wherein, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are the same as in item 1 and X 1 is iodine) Represents an atom or a bromine atom)
  • Step 21 Compound (1 ′) is subjected to a coupling reaction in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base in a usual manner using Compound (16) and Compound (25). It can be manufactured by The reaction may be carried out in the coexistence of an appropriate ligand, if necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 10 days, preferably 1 minute to 3 days.
  • the compound (25) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.
  • transition metal catalyst used in this step include, but are not limited to, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, copper (II) oxide and the like.
  • Specific examples of the base used in the present step include, but are not limited to, for example, pyridine, triethylamine and the like.
  • ligand used in this step include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphos) Fino) -9,9-dimethylxanthene, N, N'-dimethylethylenediamine and the like.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • tetrahydrofuran diethyl ether
  • 1,4-dioxane 1,2-dimethoxyethane and the like
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like, and mixed solvents thereof.
  • Manufacturing method 7 Compound (29) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R c , R d and n are the same as in item 1)
  • Step 22 The compound (27) is prepared by reacting the sulfur atom of the compound (26) with a known method (eg, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York It can manufacture by oxidizing by the method etc. which are described in (1999).
  • a known method eg, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York It can manufacture by oxidizing by the method etc. which are described in (1999).
  • Step 23 Compound (28) can be produced according to a conventional method in a suitable inert solvent, by reacting compound (27) in the presence of a suitable amine reagent and a suitable oxidizing agent.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 3 days.
  • the amine reagent used at this process ammonium carbamate etc. are mentioned, for example.
  • an iodobenzene diacetate etc. are mentioned, for example.
  • Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, acetonitrile and the like Alcohol solvents such as methanol and ethanol, and mixed solvents thereof.
  • Step 24 The compound (29) is a compound (28), the nitrogen atom of the compound (28) (for example, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York It can manufacture by alkylating by the method etc. which are described in (1999).
  • Manufacturing method 8 Compound (33) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R a , R b and n have the same meanings as in item 1, and LG 1 is Leaving group (iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.)
  • Step 25 The compound (31) can be produced by reacting the compound (30) by a method according to the above Step 8.
  • Step 26 The compound (33) can be obtained by subjecting the compound (31) and the compound (32) to a conventional method (eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New It can manufacture by making it react according to the method etc. which are described in York (1999).
  • a conventional method eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New It can manufacture by making it react according to the method etc. which are described in York (1999).
  • the compound (32) a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used as the compound (32).
  • the compound (35) is produced, for example, by the method shown below.
  • LG 1 is a leaving group (iodine atom, Bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group etc.)
  • Step 27 The compound (34) is a known method (for example, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York, Inc., New Item). It can manufacture by azide by the method described in York (1999) etc.).
  • Step 28 The compound (35) is a compound of the compound (34) by a known method (eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York It can manufacture by reduce
  • a known method eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York It can manufacture by reduce
  • Compound (40) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R c , R d and n are the same as in item 1)
  • Step 29 The compound (37) is prepared by reacting an ester group of the compound (36) with a known method (for example, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York It can manufacture by reduce
  • a known method for example, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York It can manufacture by reduce
  • Step 30 The compound (38) can be produced by a known method (eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999). It can manufacture by oxidizing by the method etc. which are described in these.
  • a known method eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999). It can manufacture by oxidizing by the method etc. which are described in these.
  • Step 31 Compound (39) can be produced according to a conventional method in a suitable inert solvent, by reacting compound (38) in the presence of a suitable organometallic reagent.
  • the reaction temperature is usually in the range of -78 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time of this step is usually 1 minute to 3 days.
  • a methyl magnesium chloride, a methyl lithium etc. are mentioned, for example.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethethanee, N, N-dimethylformamide, N And aprotic polar solvents such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone and mixed solvents thereof.
  • Step 32 The compound (40) can be produced by oxidizing the compound (39) by a method according to the above Step 30.
  • Step 33 The compound (42) is a compound of the method (for example, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York). It can manufacture by hydrolyzing by the method etc. which are described in (1999).
  • Manufacturing method 12 Compound (46) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 and n are the same as in item 1, PG 1 represents a hydroxyl protecting group (tri alkylsilyl group, a benzyl group, a benzoyl group, etc.), R 10 represents a C 1-6 alkyl)
  • Step 34 The compound (44) is a compound of the protecting group of the compound (43) according to a known method (for example, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., It can be produced by removal according to the method described in John Wiley and Sons, inc., New York (1999).
  • Step 35 The compound (46) can be obtained by subjecting the compound (44) and the compound (45) to a known method (eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., It can manufacture by carrying out the Mitsunobu reaction by the method described in New York (1999).
  • a known method eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc.
  • the compound (45) a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
  • Manufacturing method 13 Compound (50) is also produced, for example, by the method shown below. (Wherein, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are the same as in item 1, and R A is boronic acid or Represents a boronic ester, LG 2 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, R 11 represents a C 2-4 alkenyl, and R 12 represents a group obtained by reducing the unsaturated carbon bond of R 11 )
  • Step 36 Compound (47) is prepared by reacting the hydroxyl group of compound (44) with a known method (for example, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York ( It can manufacture by reacting by the method etc. which are described in 1999).
  • a known method for example, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York ( It can manufacture by reacting by the method etc. which are described in 1999).
  • Step 37 The compound (49) can be produced by reacting the compound (47) with the compound (48) by a method according to the above Step 11.
  • the compound (48) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.
  • Step 38 Compound (50) is a compound (49) unsaturated carbon bond, known methods (eg, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., It can be produced by reduction reaction according to the method described in New York (1999).
  • room temperature in the above production method means 10 ° C. to 30 ° C.
  • the base used in each step of each of the above-mentioned production methods should be selected appropriately depending on the reaction, kind of raw material compound, etc.
  • sodium bicarbonate, alkali such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate
  • Alkali carbonates such as potassium carbonate
  • sodium hydride metal hydrides such as potassium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium t-butoxide
  • Alkali metal alkoxides such as, butyl lithium, organometallic bases such as lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • Organic salts such as -7- undecene (DBU) There is a group.
  • the solvent used in each step of each of the above-mentioned production methods should be selected appropriately depending on the type of reaction, starting compound and the like, but, for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone and methyl ketone Ketones, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane Such as ethyl acetate and propyl acetate, N, N-dimethylformamide (DMF), amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), and acetonitrile Nitriles, and these solvents are Or it may be used by mixing 2 or more kinds.
  • organic bases may be used by mixing 2
  • the intermediates and target compounds in the above-mentioned respective production methods may be purified by methods commonly used in organic synthesis chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography (eg, silica gel column chromatography, It can be isolated and purified by ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) and the like.
  • methods commonly used in organic synthesis chemistry such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography (eg, silica gel column chromatography, It can be isolated and purified by ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) and the like.
  • recrystallization solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, acetone Ketone solvents, halogen solvents such as dichloromethane or chloroform, hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, water, mixed solvents thereof, or the like can be used.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol
  • ether solvents such as diethyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene
  • acetone Ketone solvents halogen solvents such as dichloromethane or chloroform
  • hydrocarbon solvents such as hexane
  • the molecular structure of the compound of the present invention can be determined by referring to the structures derived from the respective starting compounds, spectroscopic methods such as nuclear magnetic resonance method, infrared absorption method, circular dichroism spectrum analysis method, etc. And by mass spectrometry.
  • the intermediates can also be used in the next reaction without particular purification.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1 ') may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such a compound has an optical isomer.
  • the compounds of the present invention include mixtures of these respective isomers and those isolated, and can be produced according to a conventional method. Examples of the production method include a method of using a raw material having an asymmetry point, or a method of introducing an asymmetry point at an intermediate stage.
  • an optical isomer can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution or the like at an appropriate stage of the production process.
  • an optical resolution method for example, when the compound represented by the formula (1 ′) or an intermediate thereof has a basic functional group, it is contained in an inert solvent (for example, alcohol based on methanol, ethanol, 2-propanol etc. Solvents, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile or mixed solvents of two or more selected from the above solvents, optical activity Acids (eg, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid etc., dicarboxylic acids such as tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid, malic acid etc., sulfonic acids such as camphor sulfonic acid, bromo camphor sulfonic acid)
  • an inert solvent for example, alcohol based on methanol,
  • the temperature for forming a salt is selected from the range of -50 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 0 ° C to the boiling point, more preferably in the range of from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to once raise the temperature to around the boiling point of the solvent. When filtering out the precipitated salt, it can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, with respect to the substrate.
  • the crystals may be in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, Recrystallization can be performed with an aprotic solvent such as acetonitrile or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents to obtain a highly pure optically active salt.
  • the optically resolved salt may be treated with an acid or a base according to a conventional method, if necessary, to give a free form.
  • the compounds of the present invention are compounds having mGlu2 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity. Therefore, it can be a novel therapeutic agent for psychiatric or neurodegenerative diseases, which has a negative regulatory action on group II mGlu receptors.
  • NAM mGlu2 receptor negative allosteric modulator
  • psychiatric disorders and neurodegenerative disorders include depressive disorder / depression disorder (major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression etc.)
  • Anxiety disorders generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia etc
  • post-traumatic stress disorder obsessive compulsive disorder
  • acute stress disorder schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease Cognitive impairment, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders etc.
  • preferred target diseases include depressive disorder / depression disorder (major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression) Disease, etc., anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia Drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders etc.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration or rectal administration, and the daily dosage varies depending on the type of compound, administration method, patient condition, age and the like.
  • oral administration about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg, can be divided into one to several doses per day for adults.
  • the compounds of the present invention can be formulated and administered by oral or parenteral administration, directly or using suitable dosage forms.
  • suitable dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, patches and the like.
  • the formulations are manufactured in a known manner using pharmaceutically acceptable excipients. Additives, depending on the purpose, excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coatings, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners And perfumes can be used.
  • lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
  • examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, talc and the like.
  • the compounds of the present invention can be used to treat one or more psychiatric or neurodegenerative diseases described herein, such as depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.) , Bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.), anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder It may be used in combination with at least one agent selected from therapeutic agents for Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain or sleep disorder.
  • depressive disorder / depressive disorder major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.
  • Bipolar and related disorders bipolar depression, etc.
  • anxiety disorders generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, etc.
  • post-traumatic stress disorder obsessive compulsive disorder
  • acute stress disorder It may be used in combination with at least one agent selected from therapeutic agents for Alzheimer's disease
  • the administration time of the compound of the present invention and these therapeutic agents is not limited, and they may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time lag. Moreover, it may be a combination of the compound of the present invention and these therapeutic agents.
  • the dose of these therapeutic agents can be appropriately selected based on the dose clinically used. Further, the compounding ratio of the compound of the present invention to these therapeutic agents can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, condition, combination and the like.
  • the compound of the present invention When used as an active ingredient of a medicine, it is not intended to be used only for humans, but also used for other animals (non-humans, cats, dogs, cattle, chickens, fish, etc.) Is possible.
  • the compounds were identified using proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR), LC-MS and the like.
  • tetramethylsilane was used as an internal standard.
  • silica gel columns and amino columns manufactured by Yamazen Co., Ltd. were used.
  • Silica gel 60F254 (Merck) was used for TLC (silica gel plate) and TLC plate NH (FujiSilysia) was used for TLC (NH silica gel plate) when purified using TLC.
  • Reference Example 2 (6R) -3-iodo-6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Reference Example 2 was obtained by optically resolving the compound of Reference Example 1 under the same conditions as Measurement Condition A (retention time: 5.727 min, 99.4% ee).
  • Reference Example 3 (6S) -3-iodo-6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Reference Example 2 was obtained by optically resolving the compound of Reference Example 1 under the same conditions as Measurement Condition A (Retention time: 7.423 min, 99.5% ee).
  • Reference Example 4 3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Compound of Reference Example 1 (500 mg), 2,6-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (530 mg) and 2 mol / L carbonate Dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphino] palladium (II) (67.0 mg) was added to a solution of aqueous sodium solution (4.73 mL) in DME (15 mL), and the mixture was heated to reflux for 8 hours.
  • Reference Examples 5 to 7 The compounds of Reference Examples 1 to 3 were used as starting materials, and the reaction, post-treatment and purification were carried out according to the same method as that described in Reference Example 4 to obtain the compounds shown in the table below.
  • Reference Example 5 6-methyl-3- (2-methylpyridin-4-yl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • Reference Example 6 (6S) -3- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • Reference Example 7 (6R) -3- (2,6) -Dimethylpyridin-4-yl) -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • Reference Example 8 3-iodo-1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Copper (II) acetate (43.5 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 1 (211 mg), 3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (264 mg) and pyridine (0.194 mL) in DMF (5 mL) ) was added and stirred at room temperature for 1 week. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • Reference Example 9 4-Chloro-3-methoxyphenyl) -3-iodo-6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Reference Example 10: 3- Iodo-1- [3-methoxy-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Reference Example 11: 1- [3 -Ethoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-iodo-6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Reference Example 12: (6R) -3- Iodo-1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Reference Example 13: (6S) -3- Iodo-1- [3-me
  • Reference example 31 3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Reference Example 31 (143 mg) was obtained according to the method described in Reference Example 4 using 3-iodo-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole (150 mg).
  • Reference Example 33 3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Compound of Reference Example 32 (500 mg), 2,6-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (530 mg) and 2 mol / L carbonate Dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphino] palladium (II) (67.0 mg) was added to a solution of aqueous sodium solution (4.73 mL) in DME (15 mL), and the mixture was heated to reflux for 8 hours.
  • reaction solution was stirred for 1.5 hours (internal temperature: ⁇ 30 ° C.).
  • a solution of TEMPO (2.2 g) in ethyl acetate (10 mL) was added dropwise over 10 minutes (internal temperature: 22-30 ° C.), and the reaction solution was stirred for 40 minutes (internal temperature: 28 ° C.).
  • a mixed solution of 1 mol / L aqueous sodium thiosulfate solution (250 mL) and saturated sodium hydrogencarbonate solution (250 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes (internal temperature: 25 ° C.).
  • the compound of the reference example 34 was obtained according to the synthesis method described in the synthesis method e) and f).
  • the compound of the reference example 34 was obtained according to the synthesis method described in the synthesis method e) and f).
  • Reference Example 35 (7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Compound of Reference Example 34 (500 mg), 2,6-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (629 mg), sodium carbonate (572 mg) Dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphino] palladium (II) (255 mg) was added to a solution of DME (2.3 mL) and water (0.92 mL), and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • Reference Example 36 (7S) -3-iodo-7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 36 (260 mg) was obtained according to the method described in Reference Example 34 using the compound (5 g) of Reference Example 32-2 and (S) -propylene oxide (2.6 g).
  • Reference Example 37 (7R) -3-iodo-1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5] -C] Pyrazole Reference Example 38: (7S) -3-iodo-1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Reference Example 39: (7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3-iodo-7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Reference Example 40: (7R) -1- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -3-iodo-7-methyl-4,5,7,7,
  • Reference Examples 45 to 47 The compound names of Reference Examples 45 to 47 are described below.
  • Reference Example 45 5-[(7R) -7-Methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazol-3-yl] pyridin-2-amine
  • Reference Example 46 Reference Example 47: 3-Methyl-5-[(7R) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazol-3-yl] pyridin-2-amine 4-[(7R) -7-Methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazol-3-yl] pyridin-2-amine
  • Reference Examples 48 to 49 The reaction, workup and purification were carried out using Reference Example 34 as a starting material, according to the same method as that described in Reference Example 35 to obtain the compounds shown in the table below.
  • Reference Example 48 (7R) -7-Methyl-3- (2-methylpyridin-4-yl) -4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Reference Example 49 (7R) -3- (2-ethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Reference example 50 (7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methyl-3- [3- (methylsulfanyl) phenyl] -4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 50 232.9 mg was obtained according to the method described in Reference Example 35.
  • Reference example 51 (7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methyl-3- [4- (methylsulfanyl) phenyl] -4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 51 280.1 mg was obtained according to the method described in Reference Example 35.
  • Reference example 52 (7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3- [3- (methanesulfinyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • acetic acid 2 mL
  • 30% aqueous hydrogen peroxide 98 mg
  • Reference example 53 (7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3- [4- (methanesulfinyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Using the compound of Reference Example 51 (257 mg), the compound of Reference Example 53 (214 mg) was obtained according to the method described in Reference Example 52. LC-MS, m / z; 419 [m + H] + retention time: 0.970 min
  • Reference Example 56 ⁇ 4-[(7R) -1- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole -3-yl] pyridin-2-yl ⁇ methanol
  • the compound of Reference Example 41 (100 mg), (4- (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl) methanol (11.7 mg), Carbonate
  • To a solution of sodium (79 mg) in 1,2-dimethoxyethane (675 ⁇ L) / water (270 ⁇ L) was added dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphino] palladium (II) (35.2 mg), The reaction solution was stirred and heated at 80 ° C.
  • Reference Example 58 2-chloro-5-[(7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4 ,, 5-c] Pyrazole-1-yl] phenol 10% Palladium on carbon (32 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 57 (164.4 mg) in ethyl acetate (1.4 mL), and the atmosphere was changed to hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give Reference Example 58 (129.8 mg). LC-MS, m / z; 384 [m + H] + retention time: 0.685 min
  • Reference example 60 (7R) -1- ⁇ 4-chloro-3-[(1E) -prop-1-en-1-yl] phenyl ⁇ -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl)- 7-Methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole and (7R) -1- ⁇ 4-chloro-3-[(1Z) -prop-1-ene- Mixture of 1-yl] phenyl ⁇ -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 58 was used as a starting material, and according to the method described in Reference Example 59, the compound of Reference Example 60 (32.0 mg) was obtained.
  • Example 1 (6S) -3- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-1,4,6, 7-Tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole Copper (II) acetate (31.8 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 6 (141 mg), [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (181 mg) and pyridine (138 mg) in DMF (5 mL) ) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight.
  • Example 2 3- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -6-methyl-1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4 ,.
  • Example 33 3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyra No [4,3-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 8 (0.7 g), 2,6-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane-2-yl) pyridine (0.447 g) and Tetrakistriphenylphosphinepalladium (0) (0.185 g) was added to a 2 mol / L aqueous solution of sodium carbonate (3.99 mL) in DME (15 mL), and the reaction mixture was heated to reflux for 5 hours.
  • Example 33 (0.29 g).
  • Example 34 4-[(6S) -1- (4-fluorophenyl) -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl] benzenesulfone Amide DME (2 mL) of the compound of Reference Example 15 (142 mg), (4-aminosulfonylphenyl) boronic acid (120 mg) and bis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine] dichloropalladium (II) (14 mg) 2) To the solution was added 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (0.99 mL), and the reaction solution was stirred at 85 ° C. for 2 hours.
  • Example 35 1- [3-Methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-3- (2-methylpyridin-4-yl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [ 4,3-c] pyrazole
  • Example 36 1- [3-Methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-3- (pyridin-4-yl) -1,4,6,7- Tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • Example 37 1- [3-Methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-3- (pyridin-3-yl) -1,4, 6,7-Tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • Example 38 1- [3-Methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-3- (6-methylpyridine-3- Yl) -1,4,6,7-t
  • Example 97 1- [3-Ethoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -6-methyl-1,4,6 , 7-Tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • pyridine-3,4-diamine 26 mg
  • diisopropylethylamine 0.041 mL
  • HBTU 90 mg
  • Example 98 5- [1- (4-chloro-3-methoxyphenyl) -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazol-3-yl] -1 , 3,4-Oxadiazole-2-amine Phosphorus oxychloride (1.15 mL) was added to the compound of Reference Example 30 (100 mg) at room temperature and stirred for 5 hours. Semicarbazide hydrochloride (35 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 99 3- (1H-benzimidazol-5-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4, Preparation of 3-c] pyrazole (Example 99)
  • TFA 0.401 mL
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, hexane / ethyl acetate) to obtain Example 99 (21 mg).
  • Example 100 3- (3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-1,4,6 , 7-Tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • Example 101 (6S) -3- [4- (N, S-dimethylsulfonimidoyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -6-methyl-1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole
  • sodium hydride (6.54 mg) at 0 ° C.
  • the reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes and then warmed to room temperature.
  • methyl iodide 0.017 mL
  • Example 102 N- (5- ⁇ (6S) -6-methyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole -3-yl ⁇ pyridin-2-yl) acetamide
  • Acetyl chloride (0.019 mL) was added to a solution of the compound of Example 70 (20 mg) and pyridine (0.035 mL) in THF (1 mL) at room temperature, and the reaction solution was stirred overnight. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • Example 102 (11 mg).
  • Example 103 N- (5- ⁇ (6S) -6-methyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole -3-yl ⁇ pyridin-2-yl) methane sulfonamide
  • methanesulfonyl chloride 0.012 mL
  • Example 104 3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] Pyrazole
  • Example 105 3- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4 , 3-c] Pyrazole
  • Example 106 3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro- 1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole Copper (II) acetate (45.5 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 33 (215 mg), [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (276 mg) and pyridine (198 mg) in DMF (5 mL) ) was added and the reaction was stirred at room temperature for 3 days.
  • DMF 5 mL
  • Example 107 (7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,7 8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Copper (II) acetate (74.1 mg) in a DMF (6 mL) solution of the compound of Reference Example 35 (350 mg), [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (449 mg) and pyridine (323 mg) ) was added and the reaction was stirred at room temperature for 4 days.
  • Example 108 5-[(7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] Pyrazol-1-yl] -2-fluorobenzonitrile Copper (II) acetate (16) was dissolved in a solution of the compound of Reference Example 35 (77.0 mg), (3-cyano-4-fluorophenyl) boronic acid (74.0 mg) and pyridine (71.0 mg) in DMF (1 mL). .0 mg) was added and the reaction was stirred at room temperature for 3 days. Ammonium chloride water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 109 (7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro- 1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Copper (II) acetate (0) was dissolved in a solution of the compound of Reference Example 35 (1.60 g), (4-fluoro-3-methoxyphenyl) boronic acid (1.59 g) and pyridine (1.48 g) in DMF (25 mL). 339 g) was added and the reaction was stirred at room temperature for 3 days.
  • Example 110 (7R) -1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro- 1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole Copper acetate (II) (14 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 35 (64 mg), (3-chloro-4-fluorophenyl) boronic acid (65 mg) and pyridine (59 mg) in DMF (1 mL), and the reaction mixture The solution was stirred at room temperature for 5 days. Ammonium chloride water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Examples 111 to 129 The compound of Reference Example was used as a starting material, and reaction, post-treatment and purification were carried out according to a method similar to the method described in Example 107 to obtain compounds shown in the following table.
  • Example 111 (7R) -1- (3,4-Difluorophenyl) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H- Oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 112 (7R) -3- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -1- (3-ethoxy-4-fluorophenyl) -7-methyl-4 5,7,8-Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 113 (7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1- (4-fluoro- 3-Methylphenyl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 114 (7R) -1- (4-Chloro-3-me
  • Examples 130 to 158 The compound of Reference Example was used as a starting material, and the reaction, post-treatment and purification were carried out according to a method similar to the method described in Example 34 to obtain the compounds shown in the table below.
  • Example 130 (7S) -3- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,7 8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 131 5- ⁇ (7R) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5 , 7,8-Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazol-3-yl ⁇ pyridin-2-amine
  • Example 132 (4- ⁇ (7R) -1- [3-methoxy-4- ( Trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazol-3-yl ⁇ pyridin-2-yl) m
  • Example 159 2- ⁇ (7R) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5- c] Pyrazol-3-yl ⁇ -2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-1-one
  • the compound of Reference Example 37 (80 mg), 2,3-dihydro-1H-pyrrolopyridin-1-one (44.6 mg), cesium carbonate (144 mg), copper (I) iodide (33.7 mg) in dioxane (1
  • N, N'-dimethylethylenediamine (28.5 ⁇ L) was added for 2 hours.
  • Example 160 2- ⁇ (7R) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5- c] Pyrazol-3-yl ⁇ -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-3-one
  • the compound of Example 160 (15 mg) was obtained according to the method described in Example 159 using the compound of Reference Example 37 (20 mg).
  • Example 161 (7R) -3- (5,6-dihydroimidazo [1,2-a] pyrazin-7 (8H) -yl) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-Methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Compound of Reference Example 37 (20 mg), 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a] pyrazine (54.5 mg), sodium tert-butoxide (6.38 mg), tris (dibenzylideneacetone) di A solution of palladium (8.1 mg), xanthophos (7.68 mg) in dioxane (0.369 mL) was stirred at 100 ° C.
  • Example 162 4-[(7R) -1- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole- 3-yl] -N-methylpyridin-2-amine
  • a formaldehyde solution was added to a solution of the compound of Example 121 (47 mg) in ethanol (0.425 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, sodium borohydride (24 mg) was added, and stirred again at 50 ° C. for 30 minutes.
  • Example 163 ⁇ 4-[(7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole -3-yl] pyridin-2-yl ⁇ methanol
  • Example 164 (7R) -1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -3- (2,3-dimethylpyridin-4-yl) -7- Methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 165 (7R) -1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -7-methyl-3- (6-Methylpyridin-3-yl) -4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole hydrochloride
  • Example 166 ⁇ 4-[(7R) -1
  • Examples 173 to 189 The compound of Reference Example was used as a starting material, and reaction, post-treatment and purification were carried out according to a method similar to the method described in Example 107 to obtain compounds shown in the following table.
  • Example 173 (7R) -3- (2, 6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,7,8-tetrahydro- 1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 174 (7R) -3- (2,6-Dimethylpyridin-4-yl) -1- (3-methoxyphenyl) -7-methyl-4,5 , 7,8-Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 175 (7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -1- [4-fluoro-3- (Trifluoromethoxy) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Example 176 (7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl
  • Example 190 (7R) -1- [4- (Difluoromethyl) -3-methoxyphenyl] -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8 -Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Compound of Reference Example 35 (41.6 mg), 4-bromo-1- (difluoromethyl) -2-methoxybenzene (77 mg), copper iodide (9.2 mg), (1S, 2S)-(+)-N A mixture of 1, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (20.7 mg) and potassium carbonate (44.7 mg) in toluene (1 mL) was stirred under heating reflux for 4 hours.
  • Example 191 (7R) -1- [4-chloro-3- (cyclopropyloxy) phenyl] -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,7 8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole Compound of Reference Example 35 (70.8 mg), 4-bromo-1-chloro-2-cyclopropoxybenzene (81.7 mg), copper iodide (9.2 mg), N, N'-dimethylethylenediamine (21.8 mg) ), A mixture of potassium carbonate (114 mg) in toluene (2 mL) was stirred under heating reflux for 4 hours.
  • Example 192 (7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3- [3- (S-methanesulfonimidoyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8- Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • iodobenzene diacetate 515 mg
  • Example 193 (7R) -1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -3- [4- (S-methanesulfonimidoyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8- Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Example 193 (144.0 mg) was obtained according to the method described in Example 192 using the compound of Reference Example 53 (214.1 mg).
  • Example 194 (7R) -1- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3- [4- (N, S-dimethanesulfonimidoyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7 , 8-Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Sodium hydride (60% oil, 9.3 mg) was added to a solution of the compound of Example 193 (61.7 mg) in DMF (1 mL) in an ice bath, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • methyl iodide (60.5 mg) in an ice bath.
  • Example 195 (7R) -3- ⁇ 2-[(azetidin-1-yl) methyl] pyridin-4-yl ⁇ -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl -4,5,7,8-Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • Azetidine (30 ⁇ L) was added to a methanol solution (0.23 mL) of the compound of Reference Example 54 (23 mg) under ice-cooling, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • Example 196 1- (4- ⁇ (7R) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4 , 5-c] Pyrazol-3-yl ⁇ pyridin-2-yl) -N, N-dimethylmethanamine
  • methanol 0.68 mL
  • 2 M THF solution 684 ⁇ L
  • Example 197 1- (4- ⁇ (7R) -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4 , 5-c] Pyrazol-3-yl ⁇ pyridin-2-yl) methanamine 20% Palladium hydroxide (1.2 mg) was added to the compound of Reference Example 55 (16 mg) in methanol (0.35 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite.
  • Example 198 (7R) -3- [2- (Fluoromethyl) pyridin-4-yl] -1- [3-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-4,5,7 , 8-Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • dichloromethane 1.7 mL
  • diethylaminosulfur trifluorolide 64 ⁇ L
  • Example 199 (7R) -1- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -3- [2- (fluoromethyl) pyridin-4-yl] -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydrofuran -1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Example 199 (20 mg) was obtained according to the method described in Example 198 using the compound of Reference Example 56 (81 mg).
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.62 (1 H, d, J 5.5 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.
  • Example 200 ⁇ 5-[(7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c ] Pyrazol-1-yl] -2-fluorophenyl ⁇ methanol
  • Lithium aluminum hydride (19.1 mg) was added to a solution of the compound of Example 179 (103 mg) in THF (5 mL), and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • To the reaction solution was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was filtered through celite.
  • Example 201 5-[(7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] Pyrazol-1-yl] -2-fluorobenzaldehyde
  • Manganese dioxide (195 mg) was added to a solution of the compound of Example 200 (86 mg) in dichloromethane (4.4 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. Thereafter, manganese dioxide (195 mg) was further added, the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and the reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the compound of Example 201 (79 mg).
  • Example 202 2- ⁇ 5-[(7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5] -C] pyrazol-1-yl] -2-fluorophenyl ⁇ ethan-1-ol
  • THF 4 mL
  • methylmagnesium chloride 3.0 mol / L in THF, 135 uL
  • Ammonium chloride water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 203 1- ⁇ 5-[(7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5] -C] pyrazol-1-yl] -2-fluorophenyl ⁇ ethane-1-one
  • Triethylamine (237 ⁇ L) and a sulfur trioxide pyridine adduct (135 mg) were added to a mixed solution of the compound of Example 202 (33.6 mg) in DMSO (0.85 mL) / dichloromethane (0.85 mL), and the reaction mixture was brought to room temperature. The mixture was stirred for 2 hours.
  • Example 204 5-[(7R) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] Pyrazol-1-yl] -2-fluorobenzamide Potassium carbonate (4.4 mg) and 30% aqueous hydrogen peroxide (32.6 ⁇ L) were added to the mixed solution of the compound of Example 108 (80 mg) and DMSO (1.4 mL) / dichloromethane (0.7 ml), and the reaction solution The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • Example 205 (7R) -1- [4-Chloro-3- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,7 8-tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • cyanomethylenetributylphosphorane (60.6 ⁇ L) was added, and the reaction mixture was adjusted to 1.5 at 110 ° C. Stir for hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 206 (7R) -1- (4-Chloro-3-ethoxyphenyl) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro- 1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 58 (37.6 mg) was used as a starting material, and the reaction, workup, and purification were carried out according to a method similar to the method described in Example 205 to obtain the compound of Example 206 (28.0 mg)
  • Example 207 (7R) -1- ⁇ 4-Chloro-3-[(propan-2-yl) oxy] phenyl ⁇ -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4 , 5,7,8-Tetrahydro-1H-oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 58 39.6 mg was used as a starting material, and according to a method similar to the method described in Example 205, reaction, post-treatment and purification were carried out to obtain the compound of Example 207 (33.8 mg)
  • Example 208 (7R) -1- (4-Chloro-3-ethylphenyl) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro- 1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole 10% Palladium on carbon (5.4 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 59 (25.7 mg) in ethanol (1.3 mL), and the atmosphere was changed to hydrogen atmosphere and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was filtered through Celite.
  • Example 209 (7R) -1- (4-Chloro-3-propylphenyl) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7-methyl-4,5,7,8-tetrahydro- 1H-Oxepino [4,5-c] pyrazole
  • the compound of Reference Example 60 (32.0 mg) was used as a starting material, and according to the method similar to the method described in Example 208, reaction, post-treatment and purification were carried out to obtain the compound of Example 209 (14.6 mg)
  • Example 210 (7S) -1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -7- (methoxymethyl) -4,5,7,8-tetrahydrofuran
  • the mixture of Example 210-1 and Example 210-2 (150 mg) was used as a starting material, and the method was similar to the method described in Example 34.
  • the reaction, work-up and purification were carried out according to the method described in the compound of Example 210 to give the compound of Example 210 (94.3 mg).
  • Test Example 1 Study using human mGlu2 receptor stable expression cells (1) Human mGlu2 receptor stable expression cells Human mGlu2 receptor stable expression cells were prepared and subjected to culture. Specifically, human mGlu2 receptor gene is inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), and TR expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA) Introduced. Then, selection was performed using Geneticin (cat # 10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) to obtain human mGlu2 receptor stably expressing cells.
  • the medium was 10% Dialysed-FBS (cat # 26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 50 ⁇ g / mL Blasticidin S (cat # ANT-BL-1, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 2 mg / mL Cell culture flask (cat # 3313-150) using High glucose-DMEM medium (cat # 11995-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing G418 (cat # 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan) , AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan).
  • Coelentetrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, Wis., USA) was added to a final concentration of 1 ⁇ mol / L (10 ⁇ l / well), centrifuged, and allowed to stand at room temperature for 4 hours or more.
  • test compound was dissolved in DMSO to a concentration of 1000 times the evaluation concentration.
  • the DMSO solution was diluted with a medium (Hanks, 20 mmol / L HEPES, 0.1% BSA) to a concentration of 6 times the evaluation concentration.
  • Glutamate was diluted in Hanks / 20 mmol / L HEPES / 0.1% BSA medium to a concentration of 6 times EC 80 concentration.
  • the compounds of the present invention were evaluated in the above-described biological tests to find compounds that exhibited mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity.
  • the mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity (IC 50 value (nmol / L), or inhibition rate at 10 ⁇ mol / L) of each compound is shown in the table below.
  • Test Example 2 In vitro phototoxicity evaluation Phototoxicity is a tissue disorder of the skin induced when exposed to strong sunlight after taking a drug, and erythema, edema, blisters, pigmentation, thickening of the skin and mucous membranes , Necrosis, acceleration of aging, etc. are known and may lead to carcinogenesis. Therefore, it is preferable that the drug has no phototoxicity.
  • the phototoxicity test is conducted according to the OECD guideline (OECD test guideline 432, 2004), and the phototoxicity factor (PIF) can be calculated and evaluated.
  • the criteria for judgment from the validation result are "no phototoxicity" when PIF ⁇ 2, "possibly phototoxic” when PIF ⁇ 2 and ⁇ 5, and "phototoxic” when PIF ⁇ 5. It is set.
  • Evaluation was carried out by modifying the cytotoxicity evaluation method in the OECD guidelines from the neutral red uptake method to the WST-8 method. That is, cytotoxicity was evaluated by WST-8 after 24 hours of ultraviolet irradiation using BALB / 3T3 cells. The difference in cytotoxicity with and without UV irradiation in the index was calculated PIF (an IC 50 value at an IC 50 value / UV irradiation at ultraviolet non-irradiation). The PIF values for each example are shown in the following table.
  • Test Example 3 Target Engagement Test It is known that an agonist of mGluR2 reduces the amount of exercise in rats, and this action is antagonized by an antagonist of mGluR2 (J. Neurogenetics, 25 (4): 152-166). The strong antagonism indicates high affinity to mGluR2. It was examined whether the decrease of rat exercise by the agonist of mGluR2 was antagonized by the compound of the present invention.
  • the compounds were suspended in 0.5% methylcellulose solution and administered orally.
  • 3 mg / kg of mGluR2 agonist LY379268 was subcutaneously administered, and after 1 hour, the exercise amount was measured for 30 minutes.
  • the inhibition rates (%) of each test compound are shown in the table below, assuming that the LY379268 single administration group is 100%.
  • Statistical processing performed Dunnet-type multiple comparison. Among the test compounds, those which were significantly different from the LY379268 single administration group were the compounds of Examples 34 and 109.
  • Test Example 4 Changes in Rat Frontal Cortex Glutamate Release Amount It is known that an antagonist of mGluR2 and an antagonist of an NMDA receptor (such as Ketamine) increase glutamate release amount in the brain. An increase in the amount of glutamate release is expected to have a therapeutic and / or preventive effect on psychiatric or neurodegenerative diseases in the present invention. Also in the compound of the present invention, it was examined using a glutamic acid biosensor whether the amount of glutamic acid released increased.
  • an antagonist of mGluR2 and an antagonist of an NMDA receptor such as Ketamine
  • the amount of glutamate released was significantly increased from the dose of 0.03 mg / kg in the compound administration group of Example 109, and from the dose of 0.01 mg / kg in the compound administration group of Example 110, as compared with the solvent administration group. .
  • Pre-pulse suppression is a phenomenon in which non-learning suppression of the startle response is caused by giving a weak auditory stimulus immediately before the stimulus that causes the startle response. Drugs that exhibit undesirable effects such as psychotic symptoms such as Ketamine are known to cause prepulse inhibition disorders. It was examined using the compound of the present invention whether the compound of the present invention also causes a failure in prepulse inhibition.
  • the inhibition rate (%) of each test compound is shown in the table below, based on 100% startle response when given only a pulse.
  • Statistical processing performed Dunnet-type multiple comparison. Among the examples shown in the following table, no compound showed significant prepulse inhibition impairment as compared to the Vehicle administration group.
  • the compounds of the invention exhibit a strong negative regulatory effect on group II metabotropic glutamate (mGlu) receptors. Therefore, the compounds of the present invention can be used for depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.), bipolar and related disorders, anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety) It is useful as a therapeutic agent and / or prophylactic agent for disorders, certain phobias etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, cognitive dysfunction, dementia, obesity and the like.
  • depressive disorder / depressive disorder major depression, treatment resistant depression, chronic depression etc.
  • bipolar and related disorders anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety) It is useful as a therapeutic agent and / or prophylactic agent for disorders, certain phobias etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, cognitive dysfunction, dementia, obesity and the like.

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Abstract

本発明は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療剤として有用な式（１'）の化合物［式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、Ｃ１－４アルキル等を表し、ｎは１または２を表し、環ＡはＣ６－１０芳香族炭素環等を表し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ等を表し、環Ｂは５から１０員の芳香族複素環等を表し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素原子、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲａＲｂ等を表し、Ｒａ及びＲｂは水素原子、Ｃ１－４アルキル等を表す］又はその製薬学的に許容される塩及び当該化合物を含む医薬品組成物を提供する。

Description

縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途
　本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（negative allosteric modulation）を有する縮環ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤に関する。
　グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）及びＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
　ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１・ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２・ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４・ｍＧｌｕＲ６・ｍＧｌｕＲ７・ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２・ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
　最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１、２等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願の縮環ピラゾール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
ＷＯ２０１４／１３３０２２ ＷＯ２０１６／０２７８４４
Hemstapat et al, Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322, 254-264 Lungstrom et al, British Journal of Pharmacology, 2011, 164, 521-537 Dore et al, Nature, 2014, 511, 557-562 Chaki et al, Neuropharmacology, 2013, 66, 40-52 Higgins et al, Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917
　本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防又は治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、下記式（１’）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］式（１’）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式（１’）中、
　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
　ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
　ｎは、１又は２であり；
　環Ａは、Ｃ３－１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
　環Ｂは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]
［項２］式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式（１）中、
　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
　ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
　ｎは、１又は２であり；
　環Ａは、Ｃ３－１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
　環Ｂは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]
［項３］
　ｎが１である、項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］
　ｎが２である、項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］
　環Ａが、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環である、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］
　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］
　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェン又はキノリンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］
　環Ａが、ベンゼンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］
　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン－１－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロピリジン－３－オン又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項１から項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン－１－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロピリジン－３－オン又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項１から項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
　環Ｂが、ピリジンである、
項１から項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］
　Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
項１から項１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］
　Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である、
項１から項１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ又はＣ１－４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
項１から項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、
項１から項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、３から６員の飽和複素環基、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃである、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１９］
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は－ＮＲａＲｂである、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２０］
　Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２１］
　Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２２］
　Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、
項１から項２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］
　Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、
項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２４］
　以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１０７：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１０８：５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロベンゾニトリル、
実施例１０９：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１１０：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１１１：（７Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１１２：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（３－エトキシ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１１３：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１１４：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１１８：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１１９：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１３２：（４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタノール、
実施例１３９：（７Ｒ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１５８：４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド、
実施例１８３：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－プロポキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１８５：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１８６：（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１９１：（７Ｒ）－１－［４－クロロ－３－（シクロプロピルオキシ）フェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例１９８：（７Ｒ）－３－［２－（フルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例２０５：（７Ｒ）－１－［４－クロロ－３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
実施例２０６：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－エトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール又は
実施例２０７：（７Ｒ）－１－｛４－クロロ－３－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール。
［項２５］
　項１から項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２６］
　項１から項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
［項２７］
　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）である、項２６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項２８］
　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項２６又は項２７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項２９］
　精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項２８に記載の治療剤及び／又は予防剤。
［項３０］
　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１から項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項３１］
　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１から項２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
［項３２］
　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
［項３３］
　項１から項２４のいずれか一項に記載の医薬と、精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項３４］
　精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項１から項２４のいずれか一項に記載の医薬。
［項３５］
　式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式（１ａ）中、
　Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい；
　環Ａは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
　環Ｂは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ２もしくは－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２（該アルキル、該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＨ２、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
の製造方法であって、下記の工程Ａ１～Ａ１１を含む製造方法：
（工程Ａ１）式（７ａ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 の水酸基を、塩基存在下、保護することにより、式（８ａ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、ＰＧ１は保護基（トリアルキルシリル基、ベンジル基、ベンゾイル基等）を表す。］
を製造する工程、
（工程Ａ２）式（８ａ）で表される化合物の窒素原子を、塩基存在下、保護することにより、式（９ａ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、ＰＧ１は本項における前記定義と同義であり、ＰＧ２は保護基（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基等）を表す。］
を製造する工程、
（工程Ａ３）式（９ａ）で表される化合物と式（１０）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、Ｒ１及びＲ２本項における前記定義と同義である。］
を、塩基存在下、開環反応させることにより、式（１１ａ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＰＧ１及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
を製造する工程、
（工程Ａ４）式（１１ａ）で表される化合物の酸素原子上の保護基を、酸存在下、除去することにより、式（１２ａ）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
を製造する工程、
（工程Ａ５）式（１２ａ）で表される化合物を、酸化剤存在下、ラクトン化反応させることにより、式（２０）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
を製造する工程、
（工程Ａ６）式（２０）で表される化合物を、還元反応させることにより、式（２３）で表される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
及び／又は式（２４）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
を製造する工程、
（工程Ａ７）式（２４）で表される化合物を、遷移金属触媒存在下、還元反応させることにより、式（２３）で表される化合物を製造する工程（ここにおいて、式（２４）で表される化合物と式（２３）で表される化合物の混合物を用いて、還元反応させることも可能である。）、
（工程Ａ８）式（２３）で表される化合物の窒素原子上の保護基を、酸存在下、除去することにより、式（５ａ）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は本項における前記定義と同義である。］
を製造する工程、
（工程Ａ９）式（５ａ）で表される化合物を、ハロゲン化剤存在下、反応させることにより、式（６ａ）で表される化合物： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は本項における前記定義と同義であり、Ｘはヨウ素、臭素又は塩素を表す。］
を製造する工程、
（工程Ａ１０）式（６ａ）で表される化合物と式（１５）で表される化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、環Ｂ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本項における前記定義と同義であり、ＲＡはボロン酸又はボロン酸エステルを表す］
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（１６ａ）で表される化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本項における前記定義と同義である。］
を製造する工程、及び
（工程Ａ１１）式（１６ａ）で表される化合物と式（１７）で表される化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲＡは本項における前記定義と同義である。］
を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。
　本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　本明細書における用語について以下に説明する。
　「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　「Ｃ１－４アルキル」とは、炭素原子数が１～４の脂肪族炭化水素基を意味し、「Ｃ４アルキル」とは、炭素原子数が４の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル、ｎ－ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ｎ－ヘキシル等が挙げられる。
　「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。
　「Ｃ１－４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１－４アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ、ｎ－ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１－６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１－６アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ｎ－ペンチロキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、ｎ－ヘキシロキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２－メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ、１，２－ジメチルブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３～６の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３－６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１－４アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。他の炭素原子数の場合も同様である。「Ｃ１－４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１－６アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ１－６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、１－エチルプロピルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ２－４アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、鎖中に含まれる炭素原子数が２～４の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ２－４アルケニル」の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、１－ブテニルが挙げられる。
　「Ｃ３－１０飽和炭素環」とは、炭素原子数３から１０の単環式又は二環式の飽和炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたもの及び１又は２個のカルボニル構造を有するものも含む。ここにおいて、カルボニルの酸素原子は、３から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。「Ｃ３－１０飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ３－８飽和炭素環」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ３－６飽和炭素環」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ４－６飽和炭素環」が挙げられ、特に好ましくは「Ｃ５またはＣ６飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ３－１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等が挙げられる。
　「Ｃ３－６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３－１０飽和炭素環」のうち、「Ｃ３－６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。
　「３から１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含む、３から１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、３から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「３から１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「３から８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「３から６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「３から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
　「３から６員の飽和複素環基」とは、上記「３から１０員の飽和複素環」のうち、「３から６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
　「Ｃ６－１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６から１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。二環式の芳香族炭素環には、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）又は飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和炭素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。一方、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和複素環は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含み、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、単環式の芳香族炭素環と縮環している飽和複素環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「Ｃ６－１０芳香族炭素環」として、好ましくはベンゼンが挙げられる。「Ｃ６－１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、１－ナフタレン、２－ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。
　「５から１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる１から３個のヘテロ原子を含む、５から１０個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。二環式の芳香族複素環には、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）又は飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和炭素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。一方、二環式の芳香族複素環においては、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和複素環をは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含み、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「５から１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「５から９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５から８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ－インダゾール、２Ｈ－インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン－１－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロピリジン－３－オン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。
　「５員の芳香族複素環基」とは、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールが挙げられる。
　「６員の芳香族複素環基」とは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくは、ピリジン又はピリミジンが挙げられる。
　「５又は６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」又は「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
　式（１’）で表される本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、環Ａ及び環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒ１及びＲ２として好ましくは、各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。さらに好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくはＲ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である。
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル又はＣ１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環は、ヒドロキシ、－ＮＲａＲｂ及び同一又は異なる１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は－ＮＲａＲｂが挙げられる。さらに好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、エトキシ又は－ＮＲａＲｂが挙げられる。
　ｎの好ましい態様としては、２が挙げられる。
　Ｒａ及びＲｂとして好ましくは、各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくは、共に水素原子である。
　Ｒｃとして好ましくは、同一又は異なる１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。
　Ｒｄとして好ましくは、水素原子又は同一又は異なる１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
　環Ａとして好ましくは、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくはベンゼン、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。さらに好ましくはベンゼン、ピリジンが挙げられる。特に好ましくはベンゼンである。
　環Ｂとして好ましくは、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はイミダゾピリジンが挙げられる。さらに好ましくはピリジンである。
　式（１’）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
　ｎが２であり；
　環Ａが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ又はＣ３－６シクロアルコキシ（該アルキル、該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
　環Ｂが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　式（１’）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
　ｎが２であり；
　環Ａが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
　環Ｂが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ又は－ＮＲａＲｂ（該アルキル、該アルコキシ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
　これら本発明の化合物のうち、好ましい一つの態様としては、光毒性を示さず（ＰＩＦ＜２）、故に副作用（皮膚の組織障害等）のリスクが低い化合物群が挙げられる。また好ましい別の態様としては、ｍＧｌｕＲ２アゴニストの運動量低下作用を拮抗するｍＧｌｕＲ２への親和性の高い化合物群が挙げられる。また好ましい別の態様としては、本発明における精神疾患又は神経変性疾患に対する治療及び／又は予防効果が期待されるラット前頭葉皮質グルタミン酸遊離量の増強作用とＫｅｔａｍｉｎｅで見られるような精神症状様の副作用が解離した化合物群が挙げられる。
　「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩またはクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミンの有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸またはグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
　原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩またはｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　本発明には、式（１’）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
　本発明の化合物（１’）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
　特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
　本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（１’）で表される化合物のプロドラッグ又はその製薬学的に許容される塩を包含する。さらに、本発明の化合物は、式（１’）で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。
　本明細書における「式（１’）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１’）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（１’）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（１’）の化合物に変化する化合物を意味する。
本発明の化合物の製造方法
　以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　式（１’）で表される本発明の化合物は、例えば、下記製造法１～１４に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
　下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
　下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、もしくは、市販化合物又は公知化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
　下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。
製造法１
　化合物（６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは項１と同義であり、Ｒ９はＣ１－４アルキル又はベンジルを表し、Ｘはヨウ素、臭素又は塩素を表す）
　工程１：化合物（４）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（２）とギ酸エステル（３）を適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（２）及び（３）としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２：化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（４）とヒドラジン水和物を反応させることにより製造することができる。反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程３：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（５）とハロゲン化剤を適当な塩基の存在下、反応させることによって製造することができる。反応温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、ヨウ素、臭素、一塩化ヨウ素、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法２
　化合物（５）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは項１と同義であり、ＰＧ１は水酸基の保護基（トリアルキルシリル基、ベンジル基、ベンゾイル基等）を表し、ＰＧ２は窒素原子の保護基（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基等）を表し、ＬＧ１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等）を表す）
　工程４：化合物（８）は、化合物（７）の水酸基に、公知の方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて保護基を導入することにより製造することができる。ここで化合物（７）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
　工程５：化合物（９）は、化合物（８）の窒素原子に、公知の方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて保護基を導入することにより製造することができる。
　工程６：化合物（１１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）に適当な塩基の存在下、化合物（１０）と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは－７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。ここで化合物（１０）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラペチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程７：化合物（１２）は、化合物（１１）の水酸基の保護基を、公知の方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。
　工程８：化合物（１３）は、化合物（１２）より常法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）に従い製造することができる。
　工程９：化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１３）に適当な塩基を作用させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは－７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１分間から３日間である。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラペチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０．]－７－ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程１０：化合物（５）は、化合物（１４）の窒素原子の保護基を、公知の方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。
製造法３
　化合物（１’）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは項１と同義であり、ＲＡはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）
　工程１１：化合物（１６）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（６）と化合物（１５）を、適当な遷移金属触媒及び適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた２００℃までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（１５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
　本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
　本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程１２：化合物（１’）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１６）と化合物（１７）から、適当な銅触媒及び適当な塩基の存在下、空気中又は酸素雰囲気下でカップリング反応により製造することができる。本工程の反応温度は、通常０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは室温から１００℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１分間から３日間である。ここで化合物（１７）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　本工程で用いられる銅触媒の具体例としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程１３：化合物（１８）は、上記工程１２に準じた方法により、化合物（６）と化合物（１７）を反応させることにより製造することができる。
　工程１４：化合物（１’）は、上記工程１１に準じた方法により、化合物（１５）と化合物（１８）を反応させることにより製造することができる。
製造法４
　化合物（２３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒ１及びＲ２は項１と同義であり、ＰＧ２は窒素原子の保護基（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基等）を表し、Ｒ１０はＣ１－４アルキルを表す。）
　工程１５：化合物（２０）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１９）を適当な酸化触媒の存在下、ラクトン化反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な再酸化剤及び／又は添加剤の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常－４０℃から１００℃までであり、好ましくは室温から５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる酸化触媒としては、例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、２－ヒドロキシ－２－アザアダマンタン（ＡＺＡＤＯＬ）、２－アザアダマンタン－２－オキシル（ＡＺＡＤＯ）、９－アザノルアダマンタン Ｎ－オキシル（ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ）、１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ）、１，５－ジメチル－９－アザノルアダマンタン－Ｎ－オキシル（ＤＭＮ－ＡＺＡＤＯ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる再酸化剤としては、例えば、ヨードベンゼンジアセテート、次亜塩素酸ナトリウム、酸素等が挙げられる。
　本工程で用いられる添加剤としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイド等が用いられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程１６：化合物（２１）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２０）を適当な還元剤の存在下、還元反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－７８℃から５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程１７：化合物（２２）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２１）を適当なアシル化剤の存在下、エステル化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－７８℃から５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられるアシル化剤としては、例えば、アセチルクロライド、無水酢酸、無水プロピオン酸等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　ここにおいて、化合物（２２）は、工程１６の反応液を用いて、工程１７を行うことによっても製造することができる。
　工程１８：化合物（２３）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２２）を適当な還元剤及び適当なルイス酸の存在下、還元反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシラン、トリエトキシシラン、ジメチルフェニルシラン等が挙げられる。
　本工程で用いられるルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法５
　化合物（２３）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｒ１及びＲ２は項１と同義であり、ＰＧ２は窒素原子の保護基（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基等）を表す）
　工程１９：化合物（２３）及び化合物（２４）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２０）を適当な触媒及び適当な還元剤の存在下、還元反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる触媒としては、例えば、インジウム（ＩＩＩ）ブロマイド、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート等が挙げられる。
　本工程で用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシラン、トリエトキシシラン、ジメチルフェニルシラン等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ－ヘキサン、ｎ－へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２０：化合物（２３）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２４）又は化合物（２３）と化合物（２４）の混合物の不飽和炭素結合を当業者に公知である種々の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）を用いて還元反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。
製造法６
　化合物（１’）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは項１と同じものを意味し、Ｘ１は、ヨウ素原子または臭素原子を表す）
　工程２１：化合物（１’）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１６）と化合物（２５）を、適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて適当な配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１分間から３日間である。ここで化合物（２５）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
　本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法７
　化合物（２９）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｃ、Ｒｄおよびｎは項１と同じものを表す）
　工程２２：化合物（２７）は、化合物（２６）の硫黄原子を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて酸化することにより製造することができる。
　工程２３：化合物（２８）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２７）を、適当なアミン試薬および適当な酸化剤の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常、室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、通常１分間から３日間である。
　本工程で用いられるアミン試薬の具体例としては、例えば、アンモニウムカルバメート等が挙げられる。
　本工程で用いられる酸化剤の具体例としては、例えば、ヨードベンゼンジアセテート等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２４：化合物（２９）は、化合物（２８）の窒素原子を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にてアルキル化することにより製造することができる。
製造法８
　化合物（３３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは項１と同義であり、ＬＧ１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等）を表す。）
　工程２５：化合物（３１）は、上記工程８に準じた方法により、化合物（３０）を反応させることにより製造することができる。
　工程２６：化合物（３３）は、化合物（３１）と化合物（３２）を、常法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）に従い反応させることにより製造することができる。ここで化合物（３２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
製造法９
　化合物（３５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは項１と同義であり、ＬＧ１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等）を表す。）
　工程２７：化合物（３４）は、化合物（３１）の脱離基を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にてアジド化することにより製造することができる。
　工程２８：化合物（３５）は、化合物（３４）のアジド基を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて還元することにより製造することができる。
製造法１０
　化合物（４０）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｃ、Ｒｄおよびｎは項１と同じものを表す）
　工程２９：化合物（３７）は、化合物（３６）のエステル基を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて還元することにより製造することができる。
　工程３０：化合物（３８）は、化合物（３７）を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて酸化することにより製造することができる。
　工程３１：化合物（３９）は、適切な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（３８）を、適当な有機金属試薬の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常、－７８℃から５０℃の範囲である。本工程の反応時間は、通常１分間から３日間である。
　本工程で用いられる有機金属試薬の具体例としては、例えば、メチルマグネシウムクロライド、メチルリチウム等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程３２：化合物（４０）は、上記工程３０に準じた方法により、化合物（３９）を酸化させることにより製造することができる。
製造法１１
　化合物（４２）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは項１と同じものを表す）
　工程３３：化合物（４２）は、化合物（４１）のシアノ基を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて加水分解することにより製造することができる。
製造法１２
　化合物（４６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは項１と同じものを表し、ＰＧ１は水酸基の保護基（トリアルキルシリル基、ベンジル基、ベンゾイル基等）を表し、Ｒ１０はＣ１－６アルキルを表す）
　工程３４：化合物（４４）は、化合物（４３）の保護基を、公知の方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。
　工程３５：化合物（４６）は、化合物（４４）と化合物（４５）を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて光延反応することにより製造することができる。ここで、化合物（４５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
製造法１３
　化合物（５０）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎは項１と同じものを表し、ＲＡはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、ＬＧ２はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１１はＣ２－４アルケニルを表し 、Ｒ１２はＲ１１の不飽和炭素結合を還元した基を表す）
　工程３６：化合物（４７）は、化合物（４４）の水酸基を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて反応することにより製造することができる。
　工程３７：化合物（４９）は、上記工程１１に準じた方法により、化合物（４７）と化合物（４８）を反応させることにより製造することができる。ここで化合物（４８）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程３８：化合物（５０）は、化合物（４９）の不飽和炭素結合を、公知の方法（例えば、R. C. Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」, 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）にて還元反応することにより製造することができる。
　上記製造法における室温とは、具体的には１０℃～３０℃を意味する。
　上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
　上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
　式（１’）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉点を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１’）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１’）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患及び神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
　これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
　本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、１日当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。
　本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤の合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
　以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもある。
　化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
　参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
　参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ－ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ－ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＴ ＨＰＬＣシステム
　参考例及び実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
　参考例及び実施例中のＬＣ－ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
　　カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
　　溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
　　グラジエント条件：
　　０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０～５／９５（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
　　１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
　　流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
　参考例及び実施例中の光学純度は、以下に示す条件で測定した値を用いた。また、鏡像体過剰率を示す記号として、ｅｅ(Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｅｘｃｅｓｓ)を用いる。
　測定条件Ａ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ．
　　溶媒：ｎ－ヘキサン／２－プロパノール／メタノール＝８０／１５／５
　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
　参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル フリーラジカル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル
Ｔｓ：トルエンスルホニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
参考例１：３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
ａ）５－（ヒドロキシメチリデン）－２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（参考例１－１）の製造
　２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．２５ｇ）及びギ酸エチル（５．６２ｍＬ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶かし、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１３．３ｇ）を室温で滴下した後、反応液を５時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過したのち、濾液を減圧濃縮することで、参考例１－１の粗生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.45-4.37 (1H, m), 3.84-3.66 (1H, m), 2.45-2.23 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ｂ）６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール（参考例１－２）の製造
　参考例１－１の化合物の粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（２．３０ｇ）を室温で滴下した。１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄したのち濾過し、減圧乾燥することで、参考例１－２（２．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.73-4.66 (1H, m), 3.83-3.71 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.5, 3.2 Hz), 2.59 (1H, d, J = 10.5 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz).
ｃ）３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール（参考例１）の製造
　参考例１－２の化合物（２．０７ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１．６８ｇ）を室温で加え１０分間撹拌した。その後ヨウ素（５．７０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例１（２．８７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 3.80-3.66 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.2, 10.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例２：（６Ｒ）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例１の化合物を、測定条件Ａと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例２を得た（保持時間：５．７２７ｍｉｎ，９９．４％ｅｅ）。
参考例３：（６Ｓ）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例１の化合物を、測定条件Ａと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例２を得た（保持時間：７．４２３ｍｉｎ，９９．５％ｅｅ）。
参考例４：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例１の化合物（５００ｍｇ）、２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５３０ｍｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．７３ｍＬ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（６７．０ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例４（２７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２４４［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．３０７ｍｉｎ
参考例５～７
　参考例１～３の化合物を出発原料に用い、参考例４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　以下に参考例５～７の化合物名を記載する。
参考例５：　６－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例６：　（６Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例７：　（６Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例８：３－ヨード－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例１の化合物（２１１ｍｇ）、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２６４ｍｇ）及びピリジン（０．１９４ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（４３．５ｍｇ）を加え、室温で１週間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例８（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.57-4.50 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.73-3.62 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．１５６ｍｉｎ
参考例９～２８
　参考例１～３を出発原料に用い、参考例８に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　以下に参考例９～２８の化合物名を記載する。
参考例９：１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１０：３－ヨード－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１１：１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１２：（６Ｒ）－３－ヨード－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１３：（６Ｓ）－３－ヨード－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１４：（６Ｓ）－３－ヨード－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１５：（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１６：（６Ｓ）－３－ヨード－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１７：（６Ｓ）－３－ヨード－１－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１８：（６Ｓ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例１９：１－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２０：１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２１：１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２２：（６Ｓ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２３：（６Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２４：（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２５：（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２６：（６Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２７：（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２８：（６Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ヨード－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
参考例２９：１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
ａ）エチル （６－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（オキソ）アセテート（参考例２９－１）の製造
　２－メチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ）のエタノール（２２ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジエチル（１．７８ｍＬ）及びナトリウムエトキシド（４．４７ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ２～３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２９－１（１．１６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.85 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84-3.72 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 18.9, 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 18.9, 10.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ｂ）エチル ６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボキシレート（参考例２９－２）の製造
　参考例２９－１の化合物（１６１ｍｇ）をエタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ３～４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２９－２（１３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.65 (1H, br s), 5.00 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80-3.68 (1H, m), 2.77 (2H, dd, J = 15.9, 3.1 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 15.9, 10.4 Hz), 1.41-1.32 (6H, m).
ｃ）エチル １－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボキシレート（参考例２９－３）の製造
　参考例２９－２の化合物（２００ｍｇ）及び３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３３４ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２３１ｍＬ）及び酢酸銅（ＩＩ）（５２ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２９－３（３４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３９９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．１７６ｍｉｎ
ｄ）１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸（参考例２９）の製造
　参考例２９－３の化合物（３２７ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、参考例２９（３０２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３７１［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．９３７ｍｉｎ
参考例３０：１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
ａ）エチル １－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボキシレート（参考例３０－１）の製造
　参考例２９－２の化合物（２００ｍｇ）を出発原料に用い、参考例２９ｃ）に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、参考例３０－１（２８８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３５１［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．０３６ｍｉｎ
ｂ）１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボン酸（参考例３０）の製造
　参考例３０－１の化合物（２８８ｍｇ）を出発原料に用い、参考例２９ｄ）に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、参考例３０（３１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３２３［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７６６ｍｉｎ
参考例３１：　３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　３－ヨード－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール（１５０ｍｇ）を用いて、参考例４に記載の方法に準じ、参考例３１（１４３ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２３０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．２２０ｍｉｎ
参考例３２：３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
ａ）４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－１Ｈ－ピラゾール（参考例３２－１）の製造
　２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノール（１０ｇ）とイミダゾール（６．７ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１５ｇ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮することで、参考例３２－１の粗生成物（２２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 0.89 (9H, s), 0.03 (6H, s).
ｂ）４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３２－２）の製造
　参考例３２－１の粗生成物（２２ｇ）と１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（１２．４ｍＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２－２（２８ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３３４［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．２００ｍｉｎ
ｃ）４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－５－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３２－３）の製造
　参考例３２－２の化合物（１０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．５５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、２９ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３０分撹拌した後、再度－７８℃まで冷却した。プロピレンオキシド（６．４ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２－３（４．７ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３９２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．１３３ｍｉｎ
ｄ）４－（２－ヒドロキシエチル）－５－（２－ヒドロキシプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３２－４）の製造
　参考例３２－３の化合物（６．０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１８ｍＬ）を室温で加え２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３２－４（３．４ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．４２６ｍｉｎ
ｅ）２－［１－（ジメチルスルファモイル）－５－（２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル ４－メチルベンゼンスルフォネート（参考例３２－５）の製造
参考例３２－４の化合物（３．３ｇ）をピリジン（４８ｍＬ）に溶かし、０℃にて４－トルエンスルホニルクロリド（２．３ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２－５（２．１ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８４７ｍｉｎ
ｆ）Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３２－６）の製造
　５５％水素化ナトリウム（３０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、参考例３２－５の化合物（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温させ、３日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２－６（０．８９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．６７９ｍｉｎ
ｇ）７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（参考例３２－７）の製造
　参考例３２－６の化合物（０．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８．５８ｍＬ）を加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３２－７（０．５８ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；１５３［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．２８８ｍｉｎ
ｈ）３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（参考例３２）の製造
　参考例３２－７の化合物（０．５８ｇ）と水酸化カリウム（０．４３ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１．４５ｇ）を室温で加え終夜撹拌した。その後、水酸化カリウム（０．４３ｇ）とヨウ素（１．４５ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。その後水酸化カリウム（０．４３ｇ）とヨウ素（１．４５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後水酸化カリウム（０．４３ｇ）とヨウ素（１．４５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２（０．３９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２７９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．５６５ｍｉｎ
参考例３３：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例３２の化合物（５００ｍｇ）、２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５３０ｍｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．７３ｍＬ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（６７．０ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３３（２７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２５８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．３３２ｍｉｎ
参考例３４：　（７Ｒ）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
合成法Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
ａ）４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－５－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３４－１）の製造
　参考例３２－２の化合物（３３．４ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、５８．２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３０分撹拌した後、再度－７８℃まで冷却した。（Ｒ）－プロピレンオキシド（２１．７ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４－１（３０．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, s), 4.17-4.04 (1H, m), 3.89-3.73 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 3.04 (6H, s), 2.97-2.84 (1H, m), 2.76-2.60 (2H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.85 (9H, s), 0.03-0.00 (6H, m).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３９２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．１５０ｍｉｎ
ｂ）４－（２－ヒドロキシエチル）－５－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３４－２）の製造
　参考例３４－１の化合物（３０．９ｇ）をＴＨＦ（３９５ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１１８ｍＬ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３４－２（２１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (1H, s), 4.27-4.16 (1H, m), 3.94-3.83 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.6, 3.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 14.6, 9.2 Hz), 2.72-2.66 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．４４２ｍｉｎ
ｃ）２－｛１－（ジメチルスルファモイル）－５－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝エチル ４－メチルベンゼン－１－スルホネート（参考例３４－３）の製造
　参考例３４－２の化合物（２１．０ｇ）をピリジン（３０６ｍＬ）に溶かし、０℃にて４－トルエンスルホニルクロリド（１４．４ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４－３（１６．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 4.23-4.03 (4H, m), 3.04 (6H, s), 2.88-2.73 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８６４ｍｉｎ
ｄ）（７Ｒ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３４－４）の製造
　５５％水素化ナトリウム（２．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（２２１ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、参考例３４－３の化合物（１６．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温させ、３日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４－４（３．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (1H, s), 4.21-4.14 (1H, m), 3.75-3.67 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.04 (6H, s), 2.90-2.81 (2H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．６９２ｍｉｎ
ｅ）（７Ｒ）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（参考例３４－５）の製造
　参考例３４－４の化合物（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（７９ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０．７ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３４－５（１．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (1H, s), 4.26-4.17 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.62-3.52 (1H, m), 3.02-2.74 (4H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；１５３［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．３１７ｍｉｎ
ｆ）（７Ｒ）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（参考例３４）の製造
　参考例３４－５の化合物（１．９ｇ）と水酸化カリウム（４．０ｇ）のＤＭＦ（９２ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１５．２ｇ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４（２．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.29-4.21 (1H, m), 3.74-3.63 (1H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 2.91-2.77 (3H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２７９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．５８４ｍｉｎ
合成法Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
ｇ）（７Ｒ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－５－オキソ－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３４－６）の製造
　参考例３４－２の化合物（７５．０ｇ）とヨードベンゼンジアセテート（２１８ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）／水（４５ｍＬ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（４．２３ｇ）の酢酸エチル（２０＋５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した（内温：２２－３０℃）。その後、反応溶液を１．５時間撹拌した（内温：＜３０℃）。ＴＥＭＰＯ（２．２ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し（内温：２２－３０℃）、反応溶液を４０分間撹拌した（内温：２８℃）。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）の混合溶液を加え、３０分間撹拌した（内温：２５℃）。３０分後、懸濁液にヘキサン（２２５ｍＬ）を加えた（内温：２５℃）。反応溶液で生じた固体を、イソプロパノール（３７．５ｍＬ）とヘキサン（３７．５ｍＬ）の混合溶液で２回洗浄することで、参考例３４－６（５３．５７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (1H, s), 4.95-4.92 (1H, m), 3.91 (1H, dt, J = 16.1, 2.3 Hz), 3.58 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.33 (1H, dt, J = 18.3, 1.8 Hz), 3.14 (1H, ddd, J = 18.8, 11.7, 2.6 Hz), 3.00 (6H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ｈ）（７Ｒ）－１－（ジメチルスルファモイル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－５－イル アセテート（参考例３４－７）の製造
　参考例３４－６の化合物（５２５ｍｇ）のジクロロメタン（９．６ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却して撹拌し、１．０１ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウム（２．１ｍＬ）トルエン溶液を滴下した。滴下後、反応溶液を－７８℃で１時間撹拌した。１時間後、反応溶液にピリジン（０．７８ｍＬ）、無水酢酸（０．９１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２３５ｍｇ）を、この順に加え、－７８℃で３０分間撹拌した。反応溶液を０℃に昇温し、さらに３０分間撹拌した。反応溶液に、飽和アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより参考例３４－７の粗体（８３５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３１８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８２６ｍｉｎ
ｉ）（７Ｒ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３４－４）の製造
　参考例３４－７（６１０ｍｇ）とトリエチルシラン（３．０１ｍＬ）のジクロロメタン（６．４ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．６０ｍＬ）を加えた。その後、反応溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。反応溶液を徐々に０℃まで昇温し、さらに１．５時間０℃で撹拌した。０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより参考例３４－４の粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル溶液を溶出溶媒として用いた)にて精製し、参考例３４－４（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７６９ｍｉｎ
参考例３４－４を用いて、合成法ｅ）及びｆ）に記載の合成法に準じ、参考例３４の化合物を得た。
合成法Ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
ｊ）（７Ｒ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－スルホンアミドおよび（７Ｒ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３４－４および３４－８）の製造
　参考例３４－６（４０．４ｇ）のクロロホルム（３７０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（６８．８ｇ）とインジウム（ＩＩＩ）ブロマイド（３．９３ｇ）を加えた。その後、反応溶液を２時間撹拌した（内温：６５℃）。反応溶液に水（５００ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、セライトをクロロホルム（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した後、抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより固体を得た。得られた固体にトルエンを加えて減圧濃縮する操作を２回行った。その後、粗固体にヘキサンを加えて撹拌した後（内温：－４０℃）、桐山ロートで参考例３４－４および３４－８の混合物の粗固体（２０．６ｇ）をろ取した。この際、ろ液を減圧濃縮して冷凍庫に１８時間静置することで固体が生じた。この固体を桐山ロートで参考例３４－４および３４－８の混合物の粗固体（９．０ｇ）をろ取した。また、さらにろ液を減圧濃縮し、冷凍庫に３日間静置することで固体が生じた。この固体を桐山ロートで参考例３４－４および３４－８の混合物の粗固体（５．６ｇ）をろ取した。以上の操作から、参考例３４－４および３４－８の混合物（合計３５．２ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２５８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７７７ｍｉｎ
ｋ）（７Ｒ）－Ｎ，Ｎ，７－トリメチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－スルホンアミド（参考例３４－４）の製造
　参考例３４－４および３４－８の混合物（３８．４ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（７．６８ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた有機層を、減圧濃縮することで固体が生じた。この固体に、ヘキサン（１８０ｍＬ）／イソプロピルエーテル（４５ｍＬ）溶液を加えて加熱還流した後、徐々に冷却して冷凍庫で静置した。得られた固体を桐山ロートでろ取して参考例３４－４（２６．８ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７７５ｍｉｎ
　参考例３４－４を用いて、合成法ｅ）及びｆ）に記載の合成法に準じ、参考例３４の化合物を得た。
参考例３５：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例３４の化合物（５００ｍｇ）、２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６２９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５７２ｍｇ）及び水（０．９２ｍL）のＤＭＥ（２．３ｍＬ）溶液に、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（２５５ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３５（２７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 (2H, s), 4.29-4.20 (1H, m), 3.76-3.65 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.04-2.82 (3H, m), 2.82-2.73 (1H, m), 2.56 (6H, s), 1.31 (3H, d, J = 5.5 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２５８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．３２７ｍｉｎ
参考例３６：（７Ｓ）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例３２－２の化合物（５ｇ）と（Ｓ）－プロピレンオキシド（２．６ｇ）を用いて、参考例３４に記載の方法に準じ、参考例３６の化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２７９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．５８７ｍｉｎ
参考例３７～４４
　参考例３４又は３６を出発原料に用い、参考例８に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　以下に参考例３７～４４の化合物名を記載する。
参考例３７：（７Ｒ）－３－ヨード－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例３８：（７Ｓ）－３－ヨード－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例３９：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例４０：（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例４１：（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例４２：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例４３：（７Ｒ）－１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例４４：（７Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例４５～４７
　参考例３４を出発原料に用い、参考例３５に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　以下に参考例４５～４７の化合物名を記載する。
参考例４５：５－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
参考例４６：３－メチル－５－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
参考例４７：４－［（７Ｒ）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
参考例４８～４９
　参考例３４を出発原料に用い、参考例３５に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　以下に参考例４８～４９の化合物名を記載する。
参考例４８：（７Ｒ）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例４９：（７Ｒ）－３－（２－エチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
参考例５０：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－［３－（メチルスルファニル）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例３９の化合物（２５３ｍｇ）と３－（メチルチオ）フェニルボロン酸（１３６ｍｇ）を用いて、参考例３５に記載の方法に準じ、参考例５０の化合物（２３２．９ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．２７７ｍｉｎ
参考例５１：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－［４－（メチルスルファニル）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　参考例３９の化合物（２５９ｍｇ）と４－（メチルチオ）フェニルボロン酸（１３９ｍｇ）を用いて、参考例３５に記載の方法に準じ、参考例５１の化合物（２８０．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．２６７ｍｉｎ
参考例５２：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［３－（メタンスルフィニル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　参考例５０の化合物（２３２．９ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に室温で３０％過酸化水素水（９８ｍｇ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２２３．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４１９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．９８８ｍｉｎ
参考例５３：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［４－（メタンスルフィニル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考例５１の化合物（２５７ｍｇ）を用いて、参考例５２に記載の方法に準じ、参考例５３の化合物（２１４ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４１９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．９７０ｍｉｎ
参考例５４：（４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）メチル メタンスルフォネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　実施例１３２の化合物（２０ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．１２ｍL）に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．５６ｍｇ）、トリエチルアミン（９．７μＬ）、メシルクロリド（４．８μＬ）を加えた。反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例５４（２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；５１２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．９９５ｍｉｎ
参考例５５：（７Ｒ）－３－［２－（アジドメチル）ピリジン－４－イル］－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　参考例５４の化合物（２４ｍｇ）のトルエン溶液（０．１４ｍＬ）に対し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（９．９μＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（１４．３μＬ）を氷冷下にて加えた。続いて、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例５５（１６ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４６０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．０７７ｍｉｎ
参考例５６：｛４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例４１の化合物（１００ｍｇ）、（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジ－２－ニル）メタノール（１１．７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７９ｍｇ）の１，２-ジメトキシエタン（６７５μＬ）／水（２７０μL）溶液に、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（３５．２ｍｇ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間撹加熱拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例５６（８１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３８４［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．６１９ｍｉｎ
参考例５７：（７Ｒ）－１－［３－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例３５の化合物（２１１ｍｇ）、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２６４ｍｇ）及びピリジン（０．１９４ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（４３．５ｍｇ）を加え、室温で１週間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例５７（２００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４７４［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８８１ｍｉｎ
参考例５８：２－クロロ－５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　参考例５７の化合物（１６４．４ｍｇ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（３２ｍｇ）を加え、水素雰囲気化、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過濾過した。濾液を減圧濃縮し、参考例５８（１２９．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３８４［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．６８５ｍｉｎ
参考例５９：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－エテニルフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
ａ）２－クロロ－５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］フェニル トリフルオロメタンスルフォネート（参考例５９－１）の製造
　参考例５８の化合物（８６．９ｍｇ）のピリジン（１．４ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４９．７ｕＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例５９－１（７２．０ｍｇ）を得た。
ｂ）（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－エテニルフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（参考例５９）の製造
　参考例５９－１（３６．０ｍｇ）のビニルボロン酸ピナコールエステル（１７．８ｕＬ）の１，２－ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．１ｍｇ）と２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１０５ｕＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、セライト濾過をして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例５９（２５．３ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３９４［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７７９ｍｉｎ
参考例６０：（７Ｒ）－１－｛４－クロロ－３－［（１Ｅ）－プロプ－１－エン－１－イル］フェニル｝－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾールと（７Ｒ）－１－｛４－クロロ－３－［（１Ｚ）－プロプ－１－エン－１－イル］フェニル｝－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾールの混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　参考例５８の化合物を出発原料に用い、参考例５９に記載の方法に従って、参考例６０の化合物（３２．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８１６ｍｉｎ
参考例６１：（７Ｓ）－３－ヨード－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
ａ）（７Ｓ）－１－（ジメチルスルファモイル）－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－５－イル アセテート（参考例６１－１）の製造
　参考例３２－２の化合物（３．１６ｇ）と（Ｓ）－２－（メトキシメチル）オキシラン（２．５６ｍＬ）を出発原料に用い、参考例３４－１、参考例３４－２、参考例３４－６、参考例３４－７に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、参考例６１－１の化合物（１．５１ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３４８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．６９８ｍｉｎ
ｂ）１－［（７Ｓ）－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］エタン－１－オン（参考例６１－２）の製造
参考例６１－１の化合物（１．５１ｇ）とトリエチルシラン（６．９ｍＬ）のジクロロメタン（１４．５ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．４ｍＬ）を加え、反応液を－７８℃にて１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例６１－２の化合物（１９２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２２５［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．４９７ｍｉｎ
ｃ）（７Ｓ）－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（参考例６１－３）の製造
　参考例６１－２の化合物（８８．０ｍｇ）のメタノール（３．９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７８５ｕＬ）を加え、反応液を室温にて２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、参考例６１－３の化合物（７１．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３６５［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．４２８ｍｉｎ
ｄ）（７Ｓ）－３－ヨード－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（参考例６１）の製造
　参考例６１－３の化合物（７１．５ｍｇ）のＤＭＦ（３．９ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１１０ｍｇ）とヨウ素（５９８ｍｇ）を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。その後、さらに水酸化カリウム（１１０ｍｇ）とヨウ素（５９８ｍｇ）を加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、参考例６１の化合物（１０９ｍｇ）の粗精製物を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３０９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．６３３ｍｉｎ
実施例１：（６Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　参考例６の化合物（１４１ｍｇ）、［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１８１ｍｇ）及びピリジン（１３８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（３１．８ｍｇ）を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１の化合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (1H, s), 7.24-7.13 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.99 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.95-4.86 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.77-3.65 (1H, m), 2.81-2.67 (2H, m), 2.54 (6H, d, J = 3.7 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２～３２
　対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例１に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　以下に実施例２～３２の化合物名を記載する。
実施例２：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４：６－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１－［３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例５：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例６：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例７：１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例８：１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例９：１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１０：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１１：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（３－エトキシ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１２：５－［３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－イル］－２－フルオロベンゾニトリル
実施例１３：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１４：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１５：１－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１６：（６Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（３－エトキシ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１７：（６Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１８：（６Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１９：（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２０：（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２１：（６Ｓ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２２：（６Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２３：（６Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（３－エトキシ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２４：（６Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２５：（６Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２６：（６Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２７：（６Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２８：（６Ｒ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例２９：（６Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３０：５－［（６Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例３１：（６Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３２：（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３３：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　参考例８の化合物（０．７ｇ）、２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン（０．４４７ｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（３．９９ｍＬ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１８５ｇ）を加え、反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例３３（０．２９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.13 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.99 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.96-4.84 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.79-3.64 (1H, m), 2.83-2.66 (2H, m), 2.55 (6H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例３４：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　参考例１５の化合物（１４２ｍｇ）、（４－アミノスルフォニルフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ）及びビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．９９ｍＬ）を加え、反応液を８５℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、実施例３４（１３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98-7.91 (2H, m), 7.81-7.73 (2H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.98-4.90 (1H, m), 4.83 (2H, s), 3.83-3.70 (1H, m), 2.76-2.66 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例３５～９６
　対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例３３及び実施例３４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
　以下に実施例３５～９６の化合物名を記載する。
実施例３５：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３６：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（ピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３７：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（ピリジン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３８：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例３９：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（５－メチルピリジン－３－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４０：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４１：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４２：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－フェニル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４３：５－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例４４：１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４５：１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４６：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４７：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４８：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例４９：１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例５０：４－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例５１：１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例５２：３－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ベンズアミド
実施例５３：４－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ベンズアミド
実施例５４：４－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例５５：（６Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－３－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例５６：３－｛（６Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例５７：４－｛（６Ｓ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例５８：４－｛（６Ｓ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例５９：（６Ｓ）－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例６０：（４－｛（６Ｓ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタノール
実施例６１：４－｛（６Ｓ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－カルボニトリル
実施例６２：（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－［４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例６３：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６４：Ｎ－エチル－４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例６５：Ｎ－シクロプロピル－４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例６６：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド
実施例６７：４－｛（６Ｓ）－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６８：Ｎ－（ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イル）－４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例６９：Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７０：５－｛（６Ｓ）－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例７１：４－［（６Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７２：Ｎ－シクロプロピル－４－［（６Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７３：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７４：Ｎ－シクロプロピル－４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７５：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７６：Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７７：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７８：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド
実施例７９：Ｎ－エチル－４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンズアミド
実施例８０：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）ベンズアミド
実施例８１：１－（４－フルオロフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例８２：１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例８３：１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例８４：１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例８５：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例８６：３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例８７：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例８８：４－［（６Ｓ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例８９：４－［（６Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９０：４－［（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９１：４－［（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９２：４－［（６Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９３：４－［（６Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９４：４－｛（６Ｓ）－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例９５：４－［（６Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９６：（６Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例９７：１－［３－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　参考例２９の化合物（８０ｍｇ）、ピリジン－３，４－ジアミン（２６ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（９０ｍｇ）を室温にて加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた化合物を酢酸（０．３７１ｍＬ）に溶解し、１００℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、実施例９７（２０．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４４４［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７９４ｍｉｎ
実施例９８：５－［１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　参考例３０の化合物（１００ｍｇ）にオキシ塩化リン（１．１５ｍＬ）を室温にて加え、５時間撹拌した。反応液にセミカルバジド 塩酸塩（３５ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、実施例９８（６．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３６２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７５１ｍｉｎ
実施例９９：３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ５－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－カルボキシレート（実施例９９－１）の製造
　参考例８の化合物（７０ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３９９ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ）を室温にて加え、反応液を８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例９９－１（５５ｍｇ）を得た。このものをそのまま次の反応に用いた。
ｂ）３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール（実施例９９）の製造
　実施例９９－１（５５ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４０１ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、実施例９９（２１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４２９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８９４ｍｉｎ
実施例１００：３－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
ａ）５－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－３－ニトロピリジン－２－アミン（実施例１００－１）の製造
　参考例８の化合物（１０１ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．５７４ｍＬ）及び（６－アミノ－５－ニトロピリジン－３－イル）ボロン酸（８４ｍｇ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２６．５ｍｇ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１００－１（７５ｍｇ）を得た。
ｂ）５－｛１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２，３－ジアミン（実施例１００－２）の製造
　実施例１００－１の化合物（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（８９ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）混合液を、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた実施例１００－２の粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ｃ）３－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール（実施例１００）の製造
　実施例１００－２の化合物（６７ｍｇ）及びギ酸（０．１８４ｍＬ）の混合液を１００℃にて４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、逆相カラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例１００（６．９７ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３０［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．９４６ｍｉｎ
実施例１０１：（６Ｓ）－３－［４－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　実施例６２の化合物（３５ｍｇ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６．５４ｍｇ）を０℃にて加えた。同温にて反応液を３０分間撹拌後、室温に昇温した。反応液にヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ）を加え、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、実施例１０１（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 7.91-7.85 (4H, m), 7.74-7.67 (2H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 5.07-4.87 (2H, m), 3.80-3.65 (1H, m), 3.13 (3H, s), 2.88-2.72 (2H, m), 2.54-2.44 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１０２：Ｎ－（５－｛（６Ｓ）－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　実施例７０の化合物（２０ｍｇ）及びピリジン（０．０３５ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０１９ｍＬ）を室温にて加え、反応液を終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を水で洗浄することにより、実施例１０２(１１ｍｇ)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 10.61 (1H, br s), 8.61-8.55 (1H, m), 8.21-8.12 (1H, m), 8.08-8.00 (1H, m), 7.97-7.85 (4H, m), 4.98 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.93-4.85 (1H, m), 3.78-3.65 (1H, m), 2.97-2.83 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１０３：Ｎ－（５－｛（６Ｓ）－６－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　実施例７０の化合物（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０１２ｍＬ）を室温にて加え、反応液を終夜撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶をろ取、乾燥して、実施例１０３（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 10.85 (1H, br s), 8.52-8.42 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.96-7.84 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.92-4.83 (1H, m), 3.77-3.63 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.97-2.83 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１０４～１０５
　参考例３１を出発原料に用い、実施例１に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
　以下に実施例１０４～１０５の化合物名を記載する。
実施例１０４：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１０５：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール
実施例１０６：３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　参考例３３の化合物（２１５ｍｇ）、［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２７６ｍｇ）及びピリジン（１９８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（４５．５ｍｇ）を加え、反応液を室温にて３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、セライトろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０６の化合物（１３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, br s), 7.09 (1H, s), 6.94-6.89 (1H, m), 4.24-4.16 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.70-3.61 (1H, m), 3.60-3.52 (1H, m), 3.07-2.78 (4H, m), 2.59 (6H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７１６ｍｉｎ
実施例１０７：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　参考例３５の化合物（３５０ｍｇ）、［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４４９ｍｇ）及びピリジン（３２３ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（７４．１ｍｇ）を加え、反応液を室温にて４日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０７の化合物（３２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.15 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.30-4.21 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.77-3.57 (2H, m), 3.13-2.84 (4H, m), 2.58 (6H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７２０ｍｉｎ
実施例１０８：５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　参考例３５の化合物（７７．０ｍｇ）、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（７４．０ｍｇ）及びピリジン（７１．０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１６．０ｍｇ）を加え、反応液を室温にて３日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０８の化合物（５７．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75-7.64 (2H, m), 7.39-7.32 (1H, m), 7.15 (2H, s), 4.28-4.17 (1H, m), 3.78-3.53 (2H, m), 3.12-2.91 (2H, m), 2.91-2.66 (2H, m), 2.56 (6H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３７７［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．５７１ｍｉｎ
実施例１０９：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　参考例３５の化合物（１．６０ｇ）、（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）ボロン酸（１．５９ｇ）及びピリジン（１．４８ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．３３９ｇ）を加え、反応液を室温にて３日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０９の化合物（１．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.21-7.14 (3H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 6.91-6.85 (1H, m), 4.30-4.20 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.78-3.55 (2H, m), 3.13-2.98 (1H, m), 2.99-2.78 (3H, m), 2.57 (6H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３８２［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．６１２ｍｉｎ
実施例１１０：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　参考例３５の化合物（６４ｍｇ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（６５ｍｇ）及びピリジン（５９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１４ｍｇ）を加え、反応液を室温にて５日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１１０の化合物（４８．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.52 (1H, m), 7.31-7.24 (2H, m), 7.18 (2H, s), 4.31-4.19 (1H, m), 3.77-3.55 (2H, m), 3.15-2.68 (4H, m), 2.57 (6H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３８６［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７００ｍｉｎ
実施例１１１～１２９
　対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例１０７に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
　以下に実施例１１１～１２９の化合物名を記載する。
実施例１１１：（７Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１１２：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（３－エトキシ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１１３：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１１４：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１１５：５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－メトキシベンゾニトリル
実施例１１６：２－クロロ－５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル
実施例１１７：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－１－（キノリン－３－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１１８：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１１９：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１２０：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１２１：４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
実施例１２２：５－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
実施例１２３：５－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
実施例１２４：５－［（７Ｒ）－３－（６－アミノピリジン－３－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
実施例１２５：５－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例１２６：５－｛（７Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルフェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－３－メチルピリジン－２－アミン
実施例１２７：５－［（７Ｒ）－１－（３－エトキシ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－３－メチルピリジン－２－アミン
実施例１２８：５－［（７Ｒ）－３－（６－アミノ－５－メチルピリジン－３－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
実施例１２９：３－メチル－５－｛（７Ｒ）－７－メチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例１３０～１５８
　対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例３４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
　以下に実施例１３０～１５８の化合物名を記載する。
実施例１３０：（７Ｓ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１３１：５－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例１３２：（４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタノール
実施例１３３：（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－３－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１３４：４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例１３５：４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－アミン
実施例１３６：（７Ｒ）－３－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１３７：５－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－３－メチルピリジン－２－アミン
実施例１３８：（７Ｒ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１３９：（７Ｒ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１４０：６－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン
実施例１４１：４－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－６－メチルピリジン－２－アミン
実施例１４２：５－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
実施例１４３：５－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－３－メチルピリジン－２－アミン
実施例１４４：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１４５：６－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン
実施例１４６：４－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－６－メトキシピリジン－２－アミン
実施例１４７：４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－６－メチルピリジン－２－アミン
実施例１４８：４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－６－メチルピリジン－２－アミン
実施例１４９：４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド
実施例１５０：５－［（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－アミン
実施例１５１：４－［（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－６－メチルピリジン－２－アミン
実施例１５２：５－［（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－３－メチルピリジン－２－アミン
実施例１５３：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１５４：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１５５：５－｛（７Ｒ）－１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例１５６：４－｛（７Ｒ）－１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－６－メチルピリジン－２－アミン
実施例１５７：５－｛（７Ｒ）－１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－３－メチルピリジン－２－アミン
実施例１５８：４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド
実施例１５９：２－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　参考例３７の化合物（８０ｍｇ）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン－１－オン（４４．６ｍｇ）、炭酸セシウム（１４４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．７ｍｇ）のジオキサン（１．７７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（２８．５μＬ）を加え、２時間還流した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、実施例１５９の化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.18 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.13-7.09 (1H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 5.02-4.97 (2H, m), 4.27-4.19 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.79-3.64 (2H, m), 3.05-2.84 (3H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４５９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８８０ｍｉｎ
実施例１６０：２－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　参考例３７の化合物（２０ｍｇ）を用いて実施例１５９に記載の方法に準じ、実施例１６０の化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, s), 6.99-6.94 (1H, m), 5.05 (2H, dd, J = 23.2, 17.1 Hz), 4.27-4.19 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.80-3.63 (2H, m), 3.04-2.84 (3H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４５９［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．８７５ｍｉｎ
実施例１６１：（７Ｒ）－３－（５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　参考例３７の化合物（２０ｍｇ）、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５４．５ｍｇ）、ナトリウム ｔｅｒｔ-ブトキシド（６．３８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．１ｍｇ）、キサントホス（７．６８ｍｇ）のジオキサン（０．３６９ｍＬ）溶液を、１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、実施例１６１の化合物（１.２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, s), 7.05-7.02 (1H, m), 6.92-6.86 (2H, m), 4.52-4.43 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.26-4.05 (3H, m), 3.95 (3H, s), 3.74-3.60 (2H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 2.99-2.80 (3H, m), 2.68-2.59 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４４８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７３４ｍｉｎ
実施例１６２：４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　実施例１２１の化合物（４７ｍｇ）のエタノール（０．４２５ｍL）溶液に、室温にてホルムアルデヒド溶液を加え、５０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、再び５０℃にて３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、実施例１６２の化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.21-7.13 (1H, m), 7.12-7.06 (1H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.81-6.76 (1H, m), 6.63 (1H, s), 4.62-4.55 (1H, br m), 4.28-4.19 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.75-3.65 (1H, m), 3.65-3.55 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.96 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.93-2.76 (3H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４１８［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；０．７６３ｍｉｎ
実施例１６３～１７２
　対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例３４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
　以下に実施例１６３～１７２の化合物名を記載する。
実施例１６３：｛４－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝メタノール
実施例１６４：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，３－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１６５：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール 塩酸塩
実施例１６６：５－［（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン
実施例１６７：｛４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝メタノール
実施例１６８：４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ベンズアミド
実施例１６９：３－メトキシ－５－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例１７０：５－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリミジン－２－アミン
実施例１７１：３－クロロ－５－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－アミン
実施例１７２：２－（４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
実施例１７３～１８９
　対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例１０７に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
　以下に実施例１７３～１８９の化合物名を記載する。
実施例１７３：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１７４：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１７５：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１７６：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１７７：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１７８：（７Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１７９：メチル ５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロベンゾエート
実施例１８０：（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［５－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール 塩酸塩
実施例１８１：（７Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１８２：４－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル
実施例１８３：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－プロポキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１８４：（７Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１８５：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１８６：（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１８７：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１８８：（７Ｒ）－１－［４－フルオロ－３－（メチルスルファニル）フェニル］－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１８９：（７Ｒ）－３－（２－エチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
実施例１９０：（７Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－メトキシフェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　参考例３５の化合物（４１．６ｍｇ）、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－２－メトキシベンゼン（７７ｍｇ）、ヨウ化銅（９．２ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２０．７ｍｇ）、炭酸カリウム（４４．７ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、２８％アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１９０の化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.08-6.94 (3H, m), 4.31-4.27 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.76-3.74 (1H, m), 3.67-3.64 (1H, m), 3.14-2.90 (4H, m), 2.61 (6H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１９１：（７Ｒ）－１－［４－クロロ－３－（シクロプロピルオキシ）フェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　参考例３５の化合物（７０．８ｍｇ）、４－ブロモ－１－クロロ－２－シクロプロポキシベンゼン（８１．７ｍｇ）、ヨウ化銅（９．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（２１．８ｍｇ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、２８％アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１９１の化合物（１５．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (2H, s), 6.94-6.91 (1H, m), 4.25-4.22 (1H, m), 3.85-3.83 (1H, m), 3.71-3.69 (1H, m), 3.62-3.59 (1H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 2.96-2.84 (3H, m), 2.57 (6H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.88-0.86 (4H, m).
実施例１９２：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［３－（Ｓ－メタンスルフォニミドイル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　参考例５２の化合物（２２３．４ｍｇ）、アンモニウムカルバメート（１６７ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）混合物に室温でヨードベンゼンジアセテート（５１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１４２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.22 (1H, m), 7.99-7.97 (1H, m), 7.81-7.79 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.4, 2.1 Hz), 7.31-7.23 (2H, m), 4.22-4.20 (1H, m), 3.70-3.68 (1H, m), 3.59-3.56 (1H, m), 3.12-2.92 (5H, m), 2.79-2.77 (2H, m), 2.69 (1H, brs), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１９３：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［４－（Ｓ－メタンスルフォニミドイル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　参考例５３の化合物（２１４．１ｍｇ）を用いて、実施例１９２に記載の方法に準じ、実施例１９３の化合物（１４４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 6.4, 2.1 Hz), 7.24-7.21 (2H, m), 4.19-4.16 (1H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.57-3.52 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.02-2.87 (2H, m), 2.79-2.72 (2H, m), 2.64 (1H, brs), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１９４：（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－［４－（Ｎ，Ｓ－ジメタンスルフォニミドイル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　実施例１９３の化合物（６１．７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム（６０％オイル、９．３ｍｇ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物に氷浴下、ヨウ化メチル（６０．５ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１９４の化合物（４５．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.69-3.67 (1H, m), 3.57 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.05-2.87 (5H, m), 2.81-2.77 (2H, m), 2.62 (3H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１９５：（７Ｒ）－３－｛２－［（アゼチジン－１－イル）メチル］ピリジン－４－イル｝－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　参考例５４の化合物（２３ｍｇ）のメタノール溶液（０．２３ｍＬ）に、アゼチジン（３０μＬ）を氷冷下にてを加え、反応液を室温にて４時間間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１９５の化合物（５．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.19 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.29-4.23 (1H, m), 4.16-4.11 (2H, m), 4.03-4.01 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.83-3.56 (2H, m), 3.16-3.05 (1H, m), 3.05-2.84 (3H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１９６：１－（４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　参考例５４の化合物（７０ｍｇ）、のメタノール溶液（０．６８ｍＬ）に、ジメチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（６８４μＬ）を氷冷下にてを加え、反応液を室温にて１時間間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、実施例１９６の化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.98-7.87 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.49 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.01-6.95 (1H, m), 4.31-4.22 (1H, m), 3.99 (5H, s), 3.78-3.58 (2H, m), 3.18-3.06 (1H, m), 3.06-2.85 (3H, m), 2.61 (6H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１９７：１－（４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　参考例５５の化合物（１６ｍｇ）メタノール溶液（０．３５ｍL）に、２０％水酸化パラジウム（１.２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて反応液を室温で４時間間撹拌した。反応液をセイライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製することにより、実施例１９７の化合物（７ｍｇ）を得た。。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65-7.56 (1H, m), 7.50-7.41 (1H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, br s), 4.28-4.20 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.77-3.66 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.14-2.81 (6H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１９８：（７Ｒ）－３－［２－（フルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　実施例１３２の化合物（３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．７ｍＬ）に、ジエチルアミノサルファートリフルオロリド（６４μＬ）を氷冷下にてを加え、反応液を室温にて終夜間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、実施例１９８の化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (1H, s), 7.87-7.71 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.39 (1H, m), 7.17 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.55 (2H, d, J = 47.6 Hz), 4.30-4.22 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.78-3.68 (1H, m), 3.68-3.57 (1H, m), 3.17-2.84 (4H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１９９：（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－［２－（フルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　参考例５６の化合物（８１ｍｇ）を用いて、実施例１９８に記載の方法に準じ、実施例１９９の化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.4, 8.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 6.92-6.86 (1H, m), 5.53 (2H, d, J = 47.0 Hz), 4.30-4.22 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.78-3.66 (1H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.15-3.04 (1H, m), 3.00-2.80 (3H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２００：｛５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロフェニル｝メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　実施例１７９の化合物（１０３ｍｇ）、のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１９．１ｍｇ）を加え、反応液を０℃にて３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合液をセライトろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体をヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄することにより、実施例２００の化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.31-7.27 (1H, m), 7.21 (2H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.82 (2H, s), 4.25 (1H, td, J = 7.8, 4.1 Hz), 3.73-3.57 (3H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 2.97-2.77 (2H, m), 2.58 (6H, s), 1.69-1.66 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例２０１：５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　実施例２００の化合物（８６ｍｇ）、のジクロロメタン（４．４ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１９５ｍｇ）を加え、反応液を室温にて５．５時間撹拌した。その後、さらに二酸化マンガン（１９５ｍｇ）を加え、反応液を室温にて１６時間撹拌し、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、実施例２０１の化合物（７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.39 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.72-7.70 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.18 (2H, s), 4.23 (1H, td, J = 7.8, 4.1 Hz), 3.71-3.69 (1H, m), 3.59 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.09-2.95 (2H, m), 2.87-2.83 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 2.56 (6H, s), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２０２：１－｛５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロフェニル｝エタン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　実施例２０１の化合物（７７ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロリド（３．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、１３５ｕＬ）を加え、反応液を０℃にて２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例２０２の化合物（６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.58 (1H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 7.18 (2H, s), 7.09 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.21-5.18 (1H, m), 4.22 (1H, dt, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.71-3.67 (1H, m), 3.63-3.55 (1H, m), 3.16 (1H, br s), 3.08-3.00 (1H, m), 2.93-2.74 (3H, m), 2.54 (6H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２０３：１－｛５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロフェニル｝エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　実施例２０２の化合物（３３．６ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．８５ｍＬ）／ジクロロメタン（０．８５ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（２３７μＬ）と三酸化硫黄・ピリジン付加体（１３５ｍｇ）を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。その後、さらにトリエチルアミン（２３７μＬ）と三酸化硫黄・ピリジン付加体（１３５ｍｇ）を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例２０３の化合物（２２．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 7.62-7.60 (1H, m), 7.30-7.29 (1H, m), 7.18 (2H, s), 4.23 (1H, dt, J = 12.4, 3.4 Hz), 3.71-3.69 (1H, m), 3.59 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.09-2.83 (3H, m), 2.75 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 2.68 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.56 (6H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２０４：５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　実施例１０８の化合物（８０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）／ジクロロメタン（０．７ｍｌ）混合溶液に、炭酸カリウム（４．４ｍｇ）と３０％過酸化水素水（３２．６μＬ）を加え、反応液を０℃にて１時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例２０４の化合物（８０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.60-7.58 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.17 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.55 (1H, s), 4.21 (1H, td, J = 7.9, 4.3 Hz), 3.69-3.67 (1H, m), 3.57 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.07-2.93 (2H, m), 2.83-2.77 (2H, m), 2.54 (6H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２０５：（７Ｒ）－１－［４－クロロ－３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　参考例５８の化合物（５９．１ｍｇ）、シクロプロパンメタノール（１６．２μＬ）のトルエン（５１３μＬ）溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（６０．６μＬ）を加え、反応液を１１０℃にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルククロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、実施例２０５の化合物（３６．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.24 (1H, dt, J = 12.4, 3.4 Hz), 3.95-3.91 (2H, m), 3.71-3.68 (1H, m), 3.64-3.57 (1H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 2.96-2.81 (3H, m), 2.56 (6H, s), 1.38-1.30 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.68-0.65 (2H, m), 0.45-0.34 (2H, m).
実施例２０６：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－エトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　参考例５８の化合物（３７．６ｍｇ）を出発原料に用い、実施例２０５に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、実施例２０６の化合物（２８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.27-4.21 (1H, m), 4.16-4.11 (2H, m), 3.74-3.67 (1H, m), 3.61 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.10-3.02 (1H, m), 2.92-2.87 (3H, m), 2.57 (6H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２０７：（７Ｒ）－１－｛４－クロロ－３－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　参考例５８の化合物（３９．６ｍｇ）を出発原料に用い、実施例２０５に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、実施例２０７の化合物（３３．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.65-4.56 (1H, m), 4.24 (1H, td, J = 7.9, 4.1 Hz), 3.74-3.57 (2H, m), 3.09-3.01 (1H, m), 2.96-2.82 (3H, m), 2.56 (6H, s), 1.40 (6H, dd, J = 7.9, 6.1 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例２０８：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　参考例５９の化合物（２５．７ｍｇ）のエタノール（１．３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気化、室温で１．５時間撹拌した。反応液をセライト濾過濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルククロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、実施例２０８の化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20-7.16 (3H, m), 4.24 (1H, td, J = 7.9, 4.1 Hz), 3.74-3.67 (1H, m), 3.64-3.57 (1H, m), 3.08-3.03 (1H, m), 2.95-2.91 (2H, m), 2.85-2.79 (3H, m), 2.56 (6H, s), 1.29-1.23 (6H, m).
実施例２０９：（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－プロピルフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　参考例６０の化合物（３２．０ｍｇ）を出発原料に用い、実施例２０８に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、実施例２０９の化合物（１４．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.67 (2H, dd, J = 27.5, 16.5 Hz), 3.15 (1H, t, J = 11.9 Hz), 2.94-2.81 (11H, m), 1.71 (2H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２１０：（７Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
ａ）（７Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヨード－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（実施例２１０－１）と（７Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－ヨード－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（実施例２１０－２）の混合物の製造
　参考例６１化合物（１０９ｍｇ）を用いて、参考例８に記載の方法に準じ、実施例２１０－１と実施例２１０－２の混合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３７［ｍ＋Ｈ］＋　保持時間；１．０８７ｍｉｎ
ｂ）（７Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－（メトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール（実施例２１０）の製造
　実施例２１０－１と実施例２１０－２の混合物（１５０ｍｇ）を出発原料に用い、実施例３４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、実施例２１０の化合物（９４．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (1H, dd, J = 6.4, 2.1 Hz), 7.30-7.27 (2H, m), 7.18 (2H, s), 4.31 (1H, dt, J = 12.2, 3.4 Hz), 3.75-3.70 (1H, m), 3.63 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.43-3.38 (4H, m), 3.08-3.03 (2H, m), 2.91-2.87 (2H, m), 2.57 (6H, s).
　以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法、光毒性評価方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
　ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（K1020-01， Lifetechnologies， Carlsbad，CA，USA）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（cat#CCL-82.2， ATCC， USA）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（cat#10131-027， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
　培地には１０％ Ｄｉａｌｙｓｅｄ－ＦＢＳ（cat#26400-044， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）、５０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（cat#ANT-BL-1， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）、２ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（cat#16513-84， nacalai tesque， Kyoto， Japan）を含むＨｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ－ＤＭＥＭ培地（cat#11995-065， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）を用い、細胞培養用フラスコ（cat#3133-150， AGC Thechno Glass， Shizuoka， Japan）にて培養を行った。培養中、３－４日毎にＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（cat#12604-013， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
　継代から３－４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ ＢＳＡ（cat#12604-013， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）、０．１μｇ／ｍＬ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（cat#33031-64， nacalai tesque， Kyoto， Japan）含有のＨａｎｋｓ（cat#14065-056， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ（cat#15630-080， Lifetechnologies， Carlsbad， CA， USA）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６， ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（cat#781090， Greiner bio-one， Frickenhausen, Germany）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
　播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｈ（cat#S2011， Promega， Madison， WI， USA）を終濃度１μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
（２）試験化合物の調製
　試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解させた。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅをＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
　ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μｌ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００－１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ／ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
　本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）、もしくは１０μｍｏｌ／Ｌでの抑制率（％））を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
試験例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ光毒性評価
　光毒性とは、薬剤を摂取した後に強い太陽光を浴びた時に誘発される皮膚の組織障害であり、皮膚・粘膜の紅斑、浮腫、水疱、色素沈着、肥厚、壊死、老化促進などが知られており、発癌に至ることもある。そのため、薬剤に光毒性がないものが好ましいとされる。
　光毒性試験はＯＥＣＤガイドライン（OECD test guideline 432、2004年）に従って実施され、光毒性係数（Photo irritation factor、ＰＩＦ）を算出して評価することができる。バリデーション結果から判定のクライテリアは、ＰＩＦ＜２の場合は「光毒性なし」、ＰＩＦ≧２及び＜５の場合は「光毒性の可能性あり」、ＰＩＦ≧５の場合は「光毒性あり」と設定されている。
　ＯＥＣＤガイドラインにおける細胞毒性評価方法をニュートラルレッド取込み法からＷＳＴ－８法に改変して評価を実施した。すなわち、ＢＡＬＢ／３Ｔ３細胞を用いて紫外線照射２４時間後、ＷＳＴ－８にて細胞毒性を評価した。紫外線照射の有無による細胞毒性の差異を指標にＰＩＦ（紫外線非照射時のＩＣ５０値／紫外線照射時のＩＣ５０値）を算出した。各実施例のＰＩＦ値を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
試験例３：ターゲットエンゲージメント試験
　ｍＧｌｕＲ２のアゴニストはラットの運動量を低下させ、この作用はｍＧｌｕＲ２のアンタゴニストにより拮抗されることが知られている（J. Neurogenetics, 25(4): 152-166）。この拮抗作用が強いことは、ｍＧｌｕＲ２へ親和性が高いことを表す。ｍＧｌｕＲ２のアゴニストによるラット運動量の低下が、本発明化合物によって拮抗されるか検討した。
　本試験には、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。化合物投与１時間後にｍＧｌｕＲ２アゴニストであるＬＹ３７９２６８を３ｍｇ／ｋｇ皮下投与し、さらに１時間後に運動量を３０分間測定した。ＬＹ３７９２６８単独投与群を１００％としたときの、各試験化合物の抑制率（％）を下表に示す。統計学的処理はＤｕｎｎｅｔ型多重比較を行った。各試験化合物のうち、ＬＹ３７９２６８単独投与群と比較して有意差のあるものは、実施例３４及び１０９の化合物であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
試験例４：ラット前頭葉皮質グルタミン酸遊離量変化
　ｍＧｌｕＲ２のアンタゴニストやＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅなど）は、脳内のグルタミン酸遊離量を増加させることが知られている。グルタミン酸遊離量の増加は、本発明における精神疾患又は神経変性疾患に対する治療及び／又は予防効果が期待される。本発明化合物においてもグルタミン酸の遊離量が増加するか、グルタミン酸のバイオセンサーを用いて検討した。
　本試験には、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。グルタミン酸遊離量の変化は、前頭葉皮質で測定することとし、試験の１週間前にガイドカニューレ設置手術を行った。本試験は、ＰＬＯＳ ＯＮＥ（Volume 6, Issue 6 (2011)）に記載の方法に準じ、グルタミン酸の遊離量について１分毎に覚醒下で測定を行った。化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。投与前３０分間の平均グルタミン酸遊離量を基準に、投与後２時間の曲線化面積を算出し、溶媒投与群のデータと化合物投与群のデータを比較した。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定を用いた。
　グルタミン酸遊離量は溶媒投与群と比較し、実施例１０９の化合物投与群では、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量から、実施例１１０の化合物投与群では、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量から有意に増加した。
試験例５：プレパルス抑制試験
　プレパルス抑制とは、驚愕反応を引き起こす刺激の直前に弱い聴覚刺激を与えることによって、驚愕反応の非学習性の抑制が引き起こされる現象である。Ｋｅｔａｍｉｎｅに代表される精神病様症状などの望ましくない作用を示す薬物は、プレパルス抑制の障害を引き起こすことが知られている。本発明化合物においてもプレパルス抑制の障害を引き起こすかどうか、本発明化合物を用いて検討した。
　本試験には、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。本試験は、Neuropsychopharmacology (2003) 28, 1300-1310に記載の方法に準じ、一部改変した方法にて実施した。すなわち試験前日に、パルスのみ（１２０ｄＢ、４０ｍｓ）で驚愕反応を取得し、その値を用いて各群の割り付けを行った。試験当日、化合物投与１時間後にプレパルス抑制試験を実施した。化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。本試験では、プレパルス刺激後にパルスで刺激した際の驚愕反応を計測し、プレパルスとして、７９、８２、８５ｄＢを各２０ｍｓ、パルスとして、１２０ｄＢを４０ｍｓを用いた。パルスのみを与えた際の驚愕反応を１００％としたときの各試験化合物の抑制率（％）を下表に示す。統計学的処理はＤｕｎｎｅｔ型多重比較を行った。下表に示した実施例の中で、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と比較して、有意なプレパルス抑制の障害が見られた化合物はなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
　以上で説明したように、本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物はうつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (35)

  1. 　式（１’）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１’）中、
    　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
    　ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
    　ｎは、１又は２であり；
    　環Ａは、Ｃ３－１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
    　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
    　環Ｂは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
    　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]
  2. 　式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（１）中、
    　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル又はＣ３－６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
    　ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
    　ｎは、１又は２であり；
    　環Ａは、Ｃ３－１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
    　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
    　環Ｂは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
    　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]
  3. 　ｎが１である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　ｎが２である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　環Ａが、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環である、
    請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンである、
    請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェン又はキノリンである、
    請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　環Ａが、ベンゼンである、
    請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン－１－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロピリジン－３－オン又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾピラジンである、
    請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジン－１－オン、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロピリジン－３－オン又は５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾピラジンである、
    請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　環Ｂが、ピリジンである、
    請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
    請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である、
    請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ又はＣ１－４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
    請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、
    請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｃ、－ＮＲｄ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  18. 　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、３から６員の飽和複素環基、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲｄ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｄ）－Ｒｃである、
    請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  19. 　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は－ＮＲａＲｂである、
    請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  20. 　Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  21. 　Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＮＲａＲｂが複数ある場合のＲａ又はＲｂの各々は独立して、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  22. 　Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、
    請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  23. 　Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、
    請求項１から請求項２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  24. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    　（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　５－［（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－１－イル］－２－フルオロベンゾニトリル、
    　（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（３－エトキシ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（４－｛（７Ｒ）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタノール、
    　（７Ｒ）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　４－［（７Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール－３－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド、
    　（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－プロポキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－メチル－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－［４－クロロ－３－（シクロプロピルオキシ）フェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－３－［２－（フルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－［４－クロロ－３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル］－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール、
    　（７Ｒ）－１－（４－クロロ－３－エトキシフェニル）－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール又は
    　（７Ｒ）－１－｛４－クロロ－３－［（プロパン－２－イル）オキシ］フェニル｝－３－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－メチル－４，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，５－ｃ］ピラゾール。
  25. 　請求項１から請求項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  26. 　請求項１から請求項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
  27. 　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）である、請求項２６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  28. 　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、請求項２６又は請求項２７に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  29. 　精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、請求項２８に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  30. 　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１から請求項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  31. 　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１から請求項２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  32. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１から請求項２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
  33. 　請求項１から請求項２４のいずれか一項に記載の医薬と、精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  34. 　精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、請求項１から請求項２４のいずれか一項に記載の医薬。
  35. 　式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（１ａ）中、
    　Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい；
    　環Ａは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
    　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
    　環Ｂは、Ｃ６－１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
    　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ２もしくは－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２（該アルキル、該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、－ＮＨ２、ヒドロキシ及び同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す。］
    の製造方法であって、下記の工程Ａ１～Ａ１１を含む製造方法：
    （工程Ａ１）式（７ａ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の水酸基を、塩基存在下、保護することにより、式（８ａ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、ＰＧ１は保護基（トリアルキルシリル基、ベンジル基、ベンゾイル基等）を表す。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ２）式（８ａ）で表される化合物の窒素原子を、塩基存在下、保護することにより、式（９ａ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、ＰＧ１は本項における前記定義と同義であり、ＰＧ２は保護基（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基等）を表す。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ３）式（９ａ）で表される化合物と式（１０）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ１及びＲ２本項における前記定義と同義である。］
    を、塩基存在下、開環反応させることにより、式（１１ａ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＰＧ１及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ４）式（１１ａ）で表される化合物の酸素原子上の保護基を、酸存在下、除去することにより、式（１２ａ）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ５）式（１２ａ）で表される化合物を、酸化剤存在下、ラクトン化反応させることにより、式（２０）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ６）式（２０）で表される化合物を、還元反応させることにより、式（２３）で表される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
    及び／又は式（２４）で表される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧ２は本項における前記定義と同義である。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ７）式（２４）で表される化合物を、遷移金属触媒存在下、還元反応させることにより、式（２３）で表される化合物を製造する工程（ここにおいて、式（２４）で表される化合物と式（２３）で表される化合物の混合物を用いて、還元反応させることも可能である。）、
    （工程Ａ８）式（２３）で表される化合物の窒素原子上の保護基を、酸存在下、除去することにより、式（５ａ）で表される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は本項における前記定義と同義である。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ９）式（５ａ）で表される化合物を、ハロゲン化剤存在下、反応させることにより、式（６ａ）で表される化合物： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は本項における前記定義と同義であり、Ｘはヨウ素、臭素又は塩素を表す。］
    を製造する工程、
    （工程Ａ１０）式（６ａ）で表される化合物と式（１５）で表される化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、環Ｂ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本項における前記定義と同義であり、ＲＡはボロン酸又はボロン酸エステルを表す］
    を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（１６ａ）で表される化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本項における前記定義と同義である。］
    を製造する工程、及び
    （工程Ａ１１）式（１６ａ）で表される化合物と式（１７）で表される化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲＡは本項における前記定義と同義である。］
    を、遷移金属触媒存在下、カップリング反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を製造する工程。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020517610A (ja) * 2017-04-18 2020-06-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３−キナーゼ活性の阻害剤としてのオキセピノピラゾール誘導体
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094833A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Eli Lilly And Company Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
WO2014133022A1 (ja) * 2013-02-28 2014-09-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体
WO2016027844A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物
WO2016033190A1 (en) * 2014-08-27 2016-03-03 Eisai, Inc. Radiotracer compounds
WO2016160881A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. TGF-β INHIBITORS
WO2018192864A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Oxepinopyrazole derivatives as inhibitors of pi3-kinase activity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094833A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Eli Lilly And Company Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
WO2014133022A1 (ja) * 2013-02-28 2014-09-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体
WO2016027844A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テトラヒドロイミダゾ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物
WO2016033190A1 (en) * 2014-08-27 2016-03-03 Eisai, Inc. Radiotracer compounds
WO2016160881A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. TGF-β INHIBITORS
WO2018192864A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Oxepinopyrazole derivatives as inhibitors of pi3-kinase activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATOBE, M. ET AL.: "Discovery of 2-(1H-indazol-1- yl)-thiazole derivatives as selective EP 1 receptor antagonists for treatment of overactive bladder by core structure replacement", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 24, no. 5, 2014, pages 1327 - 1333, XP028665609, ISSN: 0960-894X, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2014.01.052 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020517610A (ja) * 2017-04-18 2020-06-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３−キナーゼ活性の阻害剤としてのオキセピノピラゾール誘導体
JP7080900B2 (ja) 2017-04-18 2022-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｐｉ３－キナーゼ活性の阻害剤としてのオキセピノピラゾール誘導体
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
US11633395B2 (en) 2017-11-24 2023-04-25 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor

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