TW202102495A - Ｅｅｄ及ｐｒｃ２調節劑之巨環唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於胚胎外胚層發育因子(EED)及/或多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)之調節劑，其適用於治療與EEC及PRC2相關之病症及疾病，該等調節劑為式I之巨環唑并吡啶衍生物及其組合物：
Figure 109108410-A0101-11-0001-1
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中X1 、X2 、X3 、A1 、A2 、Y、R1 、R2 、R3 及R4 如本文所描述。

Description

ＥＥＤ及ＰＲＣ２調節劑之巨環唑并吡啶衍生物
相關申請案
本申請案主張在2019年3月15日申請之美國臨時專利申請案第62/819,064號之權益及優先權，其中之每一者之全部內容以其全文引用之方式併入本文中。有關以電子方式提交之文本文件的說明
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式經由EFS網提交且以全文引用之方式併入本文中。該ASCII複本，在2020年3月11日創建，命名為「FULC-034-01TW_SeqList.txt」且大小為6 KB。
本發明係關於巨環唑并吡啶衍生物、包含此等化合物之組合物、例如藉由調節基因表現治療與胚胎外胚層發育因子(EED)及/或多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症的方法及合成此等化合物的方法。
多蜂房蛋白家族(PcG)蛋白質為在基因表現中起重要作用且在許多人類疾病中失調的染色體修飾酶家族。PcG家族包括兩類多蜂房蛋白抑制複合物(PRC)，即多蜂房蛋白抑制複合物1 (PRC1)及多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)。PRC2包括SUZ12 (zeste 12之抑制因子)、EED (胚胎外胚層發育因子)及催化次單元EZH2 (zeste同系物2之增強子)，且藉由甲基化基因啟動子區處及附近之組織蛋白H3離胺酸27 (H3K27me3)來抑制基因。此染色體調節關鍵組分涉及調節基因轉錄且在發育、分化及再生中起關鍵作用。儘管EZH2為催化次單元，但PRC2之甲基轉移酶活性最低限度地需要EED及SUZ12。已發現EED、SUZ12及EZH2在許多癌症中過度表現，該等癌症包括(但不限於)肝細胞癌、乳癌、前列腺癌等。已在濾泡性淋巴瘤(FL)及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中發現EZH2中之活化突變。EED通常藉由與組織蛋白3之二及三甲基化的離胺酸27 (在此處其變構地活化PRC2之EZH2活性)結合，來介導基因活性之抑制。據報導EED亦募集PRC1至H3K27me3基因座且增強PRC1介導之H2A泛素E3接合酶活性。
總之，EED為一種在使涉及發育之基因及基因簇(包括(但不限於)胎兒直系同源物(亦即γ血球蛋白)、Hox基因、X染色體失活等)之表現靜默中之關鍵PRC2調控因子。因此，EED為治療疾病或病症以影響血液及其他組織中之特定目標基因之轉錄提供一種藥理學目標。需要調節EED及/或PRC2之小分子。
本發明之第一態樣係關於式I化合物：
Figure 02_image001
， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體及互變異構體， 其中： X1 、X2 及X3 獨立地為N或C(R5 )，其限制條件為X1 、X2 及X3 不均及N且X1 、X2 或X3 中之至少一者為N； A1 為鍵、-C(R8 )(R9 )-、-O-、-NR8 、-S-、-S(O)-或 -SO2 -； A2 及Y在每次出現時獨立地為-C(R8 )(R9 )-、-O-、 -NR8 、-S-、-S(O)-或-SO2 -； R1 為H、鹵素、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)R8 、-C(O)NR8 R9 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、該烷氧基、該烯基、該炔基、該環烷基、該環烯基、該螺環烷基、該螺雜環基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一或多個R6 取代； R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中該烷基、該烷氧基、該烯基或該炔基視情況經一或多個R7 取代； R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中該烷基、該烷氧基、該烯基或該炔基視情況經一或多個R7 取代， 或當結合在一起時R4 及R9 能夠形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、該環烯基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一或多個R10 取代； R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R7 取代； R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、OH、-NR8 R9 、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、 -NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、 -S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代；或 兩個R6 能夠組合以形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、該環烯基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一或多個R10 取代； R7 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、 -OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、 -S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 在每次出現時獨立地為H、OH、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代； R9 在每次出現時獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代； 或當結合在一起時R8 及R9 形成C3 -C6 環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經R10 取代；及 R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、 -OR11 、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 R12 、-NR11 C(O)R12 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-NR11 S(O)2 R12 、 -S(O)2 NR11 R12 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；及 R11 及R12 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
本發明之另一態樣係針對一種治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)相關之疾病或病症的方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣係關於一種治療與調節多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症的方法。該方法包含向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
本發明進一步提供治療選自以下之癌症之方法：彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；其他淋巴瘤；白血病；多發性骨髓瘤；間皮瘤；胃癌；惡性橫紋肌樣瘤；肝細胞癌；前列腺癌；乳癌；膽管膽囊癌；膀胱癌；腦瘤，包括神經母細胞瘤、神經鞘瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及星形細胞瘤；宮頸癌；結腸癌；黑素瘤；子宮內膜癌；食道癌；頭頸癌；肺癌；鼻咽癌；卵巢癌；胰臟癌；腎細胞癌；直腸癌；甲狀腺癌；甲狀旁腺瘤；子宮瘤；及軟組織肉瘤。
本發明進一步提供治療選自以下血液病症之方法：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML) (例如急性前髓細胞性白血病APL)、澱粉樣變性、貧血、再生不全性貧血、骨髓衰竭症候群、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、深層靜脈栓塞(DVT)、戴布二氏貧血(Diamond-Blackfan anemia)、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性病症、原發性血小板增多症、范康尼氏貧血(Fanconi anemia)、戈謝病(Gaucher disease)、血紅素沉著症、溶血性貧血、血友病、遺傳性球形紅血球症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、遺傳性骨髓衰竭症候群、鐵缺乏性貧血、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、大顆粒淋巴球性(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥大細胞增多症、單株球蛋白症、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓纖維化、骨髓增生性贅瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、惡性貧血(B12缺乏)、真性紅血球增多症、卟啉症、移植後淋巴增生病症(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏症候群(SDS)、鐮狀細胞疾病(SCD)、地中海貧血(例如β-地中海貧血)、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫癲(TTP)、靜脈血栓栓塞、血管性血友病(Von Willebrand disease)及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (淋巴漿細胞淋巴瘤)。
本發明進一步提供治療鐮狀細胞疾病(SCD)或β-地中海貧血之方法。該方法包含向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
本發明進一步提供治療以下之方法：胸主動脈瘤、冠心病、狹窄性疾病、肺動脈高血壓(PAH)、肝纖維化、過敏性發炎、色素性視網膜炎、敗血性休克、單純疱疹病毒、人類細胞巨大病毒、α-地中海貧血、家族性心房微顫、常見變異型免疫缺失症、動脈瘤骨關節炎症候群及後天免疫缺乏症候群。該方法包含向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
本發明進一步提供一種式I化合物之用途，其用於治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)相關之疾病或病症。
本發明進一步提供一種式I化合物之用途，其用於治療與調節多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症。
本發明進一步提供一種式I化合物，其用於製造用於治療與胚胎外胚層發育因子(EED)相關之病症或疾病的藥劑。
本發明進一步提供一種式I化合物，其用於製造用於治療與多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症的藥劑。
EED藉由與組織蛋白3之二及三甲基化的離胺酸27 (此處其變構地活化PRC2之甲基轉移酶活性)結合來介導基因活性之抑制，用於募集PRC1至H3K27me3基因座，增強PRC1介導之H2A泛素E3接合酶活性，且在使涉及發育之基因及基因簇(亦即Hox基因)之表現靜默中及在X染色體失活中調控PRC2。因此，EED及/或PRC2為疾病或病症(包括癌症)提供一種藥理學目標來影響轉錄。
血紅素為涉及在脊椎動物整個身體中進行氧轉運的關鍵蛋白質。其發現於紅血球中且由兩個α次單元及兩個β次單元組成。在人類基因組編碼在不同發育階段期間所表現之多種此等蛋白質形式處發育性調控血紅素之組成(Blobel等人, Exp. Hematol. 2015，以引用之方式併入本文中；Stamatoyannopoulos G, Exp. Hematol. 2005，以引用之方式併入本文中)。一般而言，胎兒血紅素(HbF)包括兩個血紅素γ (HBγ)次單元及兩個血紅素α (HBα)次單元，且成年人血紅素(HbA)包括兩個血紅素β (HBβ)次單元及兩個HBα次單元。因此，在胎兒發育階段期間所使用之β次單元為(HBγ)，且在出生之後轉換為血紅素β (HBβ)。紅血球病症(如鐮狀細胞疾病(SCD)及β-地中海型貧血)係由血紅素β (HBβ)次單元之基因內之變化引起。SCD為一種由HBB 基因之兩個複本中之單一突變(E6V)引起之體染色體隱性疾病。HBβ之胎兒直系同源物血紅素γ (HBγ)可藉由亦與所需血紅素α次單元形成複合物，而在此等病症中逆轉疾病相關的病理生理學(Paikari及Sheehan, Br. J. Haematol. 2018，以引用之方式併入本文中；Lettre及Bauer, Lancet 2016，以引用之方式併入本文中)。因為β樣血球蛋白表現為發育性調控的，伴隨在出生之後短暫發生胎兒直系同源物(γ)減少同時成年人直系同源物(β)增加，故假定，維持抗鐮狀化γ直系同源物之表現在兒童及成年人中可能具有治療益處。
β樣次單元之表現之發育調控已成為深入研究之焦點數十年(Li等人 Blood 2002，以引用之方式併入本文中)。人類中之所有五種β樣次單元駐存在染色體11上，其中其基因組位置對應於其時序表現模式。遠端增強子元件簇(稱為基因座控制區(LCR))協調β血球蛋白基因座處之表現模式，在該β血球蛋白基因座處，多個轉錄因子(包括GATA1、GATA2、KLF1、KLF2及MYB以及TAL1)在發育中之特定時間在LCR內之特定位置結合。五種人類β樣次單元為epsilon (HBE1 ；ε)、gammaG (HBG2 ；γ)、gammaA (HBG1 ；γ)、delta (HBD ；δ )及beta (HBB ；β)。HBE1 在胚胎發育期間表現，HBG1 及HBG2 在胎兒發育期間表現，且HBD 及HBB 在成年人中表現。HBG1 及HBG2 基因編碼相同的蛋白質，除在殘基136處之單一胺基酸變化(HBG1 = gly；HBG2 = ala)以外。然而，任一基因之功能性上調可補償突變或缺陷型成年人HBβ。
鐮狀細胞疾病(SCD)係由HBB 基因產物中之純合突變(E6V)引起，其產生突變型血紅素蛋白(HbS)。在脫氧條件下，HbS蛋白聚合，此產生異常紅血球形態。此異常形態可引起多種病理性症狀，包括血管閉塞、疼痛危象、肺性高血壓、器官損傷及中風。胎兒血紅素蛋白之表現可經由抑制HbS聚合及形態缺陷型紅血球來逆轉SCD病理生理學。SCD影響全世界數百萬人群，且為美國最常見的遺傳性血液病症(70,000-80,000美國人)。SCD在非洲裔美國人中具有高發生率，估計在非洲裔美國人中500個體中有1個出現。β-地中海貧血係由HBB 基因中之突變引起且為血紅素產量降低之結果。HBB 基因中之突變通常降低成年人β-血球蛋白之產量，此引起低水準之成年人血紅素HbA。此引起在整個身體中紅血球不足及氧分佈缺乏。患有β-地中海型貧血之患者可能會有虛弱、疲勞且處於發展異常血凝塊風險下。每年出生數千名患有β-地中海貧血之嬰兒，其中通常在生命頭兩年內偵測到症狀。調控胎兒血紅素之表現之因子之鑑別可為用於治療SCD及β-地中海型貧血之適用目標，此係因為胎兒血紅素之上調可補償SCD中之突變HbS蛋白或β-地中海型貧血中之HbA缺乏。
基於臨床及臨床前研究，血紅素γ (HBγ)之上調為針對化合物(包括棕櫚胺及羥基脲)及目標(包括EHMT1/EHMT2及LSD1)所提出之機制(Moutouh-de Parseval等人 J. Clin. Invest. 2008，以引用之方式併入本文中；Letvin等人 NEJM 1984，以引用之方式併入本文中；Renneville等人 Blood 2015，以引用之方式併入本文中；Shi等人 Nature Med. 2015，以引用之方式併入本文中)。吾人發現，用經由靶向EED次單元起作用之多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)之抑制劑進行治療引起HBγ上調。
PRC2複合物為一種在基因表現之抑制中起作用之進化上保守的多次單元染色體調控複合物(Margueron及Reinberg, Nature 2011，以引用之方式併入本文中)。四個核心PRC2次單元為EED、SUZ12、RbAp48及EZH1或EZH2。EZH1及EZH2含有甲基轉移酶活性且催化組織蛋白H3上之離胺酸27三甲基化(H3K27me3)。EED次單元可與H3K27me3標記結合且刺激EZH2甲基轉移酶活性。額外次單元可與可影響在染色體上基因組特定區中之複合物定位之PRC2結合，此引起形成H3K27me3標記的染色體域。H3K27me3修飾之沈積通常與基因表現之抑制相關。
本發明尤其提供EED及/或PRC2之調節劑及治療與EED及/或PRC2相關之疾病及病症之防治性措施。
在一第一態樣中，本發明提供式I化合物：
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， 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體及互變異構體，其中X1 、X2 、X3 、A1 、A2 、Y、R1 、R2 、R3 及R4 如上文所描述。
本發明之細節闡述於以下隨附實施方式中。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將自實施方式及自申請專利範圍顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形成亦包括複數。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案均以全文引用之方式併入本文中。定義
本發明中使用冠詞「一(a/an)」以指一個或多於一個(亦即，至少一個)文法冠詞對象。藉助於實例，「一元件」意謂一個元件或多於一個元件。
除非另外指示，否則本發明中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」任一者。
術語「視情況經取代」應理解為意謂，既定化學部分(例如烷基)可(但不需)與其他取代基(例如雜原子)鍵合。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(例如純烴)。替代地，同一個視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在沿鏈之任何位置處與鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基鍵合。因此，術語「視情況經取代」意謂既定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但未必具有任何其他官能基。在所描述基團之視情況取代中所使用之適合的取代基包括(但不限於)：鹵素、側氧基、CN、-COOH、-CH2 CN、-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、-OC2 -C6 烯基、-OC2 -C6 炔基、 -C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、-OH、-OP(O)(OH)2 、-OC(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-OC(O)OC1 -C6 烷基、NH2 、NH(C1 -C6 烷基)、N(C1 -C6 烷基)2 、-NHC(O)C1 -C6 烷基、 -C(O)NHC1 -C6 烷基、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-S(O)NHC1 -C6 烷基及S(O)N(C1 -C6 烷基)2 。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至2個芳環之環狀芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯基或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單一位置處接合(例如聯苯基)或稠合(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性取代基包括(但不限於)：-H、-鹵素、-O-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、-OC2 -C6 烯基、-OC2 -C6 炔基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、-OH、 -OP(O)(OH)2 、-OC(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、 -OC(O)OC1 -C6 烷基、NH2 、NH(C1 -C6 烷基)、N(C1 -C6 烷基)2 、-S(O)2 -C1 -C6 烷基、-S(O)NHC1 -C6 烷基及S(O)N(C1 -C6 烷基)2 。取代基本身可視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包括二氫茚基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂具有5至10個環原子之一價單環芳族基或含有一或多個選自N、O或S之環雜原子、其餘環原子為C之多環芳族基。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子係選自N、O或S。芳族基視情況獨立地經一或多個本文中所描述之取代基取代。實例包括(但不限於)：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、噻唑基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之例示性環系統包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、
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烷基、硫
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烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪及二氫苯并噁烷基。
鹵素或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
烷基係指含有1-12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。C1 -C6 烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指含有1-12個碳原子，鏈中含有末端「O」之直鏈或分支鏈飽和烴。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基或戊氧基。
「烯基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。
「炔基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個三鍵。烯基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個鹵素取代。鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或雙環飽和碳環。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降
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烷基、降
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烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.2]辛烯基。
「雜環基」或「雜環烷基」意謂含有碳及獲自一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子之雜原子之3至24員環之單環或多環基團，且其中在環碳或雜原子中不共用非定域π電子(芳族性)。雜環基環包括(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基S-氧化物、硫嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、
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烷基及高
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烷基。根據本發明，雜環基係指其中存在至少一個選自N、O或S群組之雜原子之飽和或部分飽和非芳環結構。在一些實施例中，雜環基中之一或多個雜原子以氧化狀態存在(例如
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)。
「螺環烷基」或「螺環基」意謂兩個環經由單個原子連接之碳雙環系統。環在大小及性質上可不同，或在大小及性質上相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或兩個環可與另一碳環、雜環、芳環或雜芳環稠合。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。(C5 -C12 )螺環烷基為含有5與12個之間的碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺雜環烷基」或「螺雜環基」應理解為意謂其中環中之一者中之至少一個原子為雜原子的螺環。在一些實施例中，環中之一者中之至少一個原子為O、N、S或P。
如本文所用，術語「側氧基」係指「=O」基團。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的，此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括(但不限於)水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物通常被稱作水合物。水合物包含含有化學計量量之水的組合物以及含有可變量之水的組合物。
術語「異構體」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。關於立體異構體，式I化合物可具有一或多個不對稱原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別對映異構體或非對映異構體形式出現。術語立體異構體亦可涵蓋滯轉異構體，其由圍繞例如具有經取代之聯苯基部分之化合物中之單鍵之位阻旋轉引起。
本發明亦包括包含有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
當與化合物一起使用時，「有效量」為對於在如本文所描述之個體中治療或預防疾病有效之量。
如本發明所用，術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，涉及將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或轉運至身體之另一器官或部分。
關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症之至少一個症狀。治療包含治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另外指示，否則術語「病症」在本發明中用於意謂術語疾病、病狀或病痛且其可與該等術語互換使用。
如本發明所用，術語「投與(administer/ administering/administration)」係指向個體直接投與所揭示化合物或所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或向個體投與該化合物之前藥衍生物或類似物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，其可在個體體內形成等效量之活性化合物。
如本發明所用，術語「前藥」意謂一種化合物，其可在活體內藉由代謝手段(例如藉由水解)轉化成所揭示化合物。
在一個實施例中，X1 為N或C(R5 )。在一個實施例中，X1 為N。在一個實施例中，X1 為C(R5 )。在一個實施例中，X2 為N。在一個實施例中，X2 為C(R5 )。在一個實施例中，X3 為N。在一個實施例中，X3 為C(R5 )。
在一個實施例中，A1 為鍵、-C(R8 )(R9 )-、 -O-、-NR8 -、-S-、-S(O)-或-SO2 -。
在一個實施例中，A2 及Y在每次出現時獨立地為-C(R8 )(R9 )-、-O-、-NR8 -或-SO2 -。
在一個實施例中，A1 為-C(R8 )(R9 )-、-O-、 -NR8 -、-S-、-S(O)-或-SO2 -。在一個實施例中，A1 為鍵。在一個實施例中，A1 為-C(R8 )(R9 )-或-O-。在一個實施例中，A1 為-C(R8 )(R9 )-。在一個實施例中，A1 為-O-。在一個實施例中，A1 為-NR8 -。在一個實施例中，A1 為-S-。在一個實施例中，A1 為-S(O)-。在一個實施例中，A1 為-SO2 -。
在一個實施例中，A2 為-C(R8 )(R9 )-、-O-、 -NR8 -或-SO2 -。在一個實施例中，A2 為-C(R8 )(R9 )-或-O-。在一個實施例中，A2 為-C(R8 )(R9 )-。在一個實施例中，A2 為-O-。在一個實施例中，A2 為-NR8 -。在一個實施例中，A2 為-S-。在一個實施例中，A2 為-S(O)-。在一個實施例中，A2 為-SO2 -。
在一個實施例中，Y為-C(R8 )(R9 )-、-O-、 -NR8 -或-SO2 -。在一個實施例中，Y為-C(R8 )(R9 )-或-O-。在一個實施例中，Y為-C(R8 )(R9 )-。在一個實施例中，Y為-O-。在一個實施例中，Y為-NR8 -。在一個實施例中，Y為-S-。在一個實施例中，Y為-S(O)-。在一個實施例中，Y為-SO2 -。
在一個實施例中，R1 為H、鹵素、-NR8 R9 、 -P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)R8 、-C(O)NR8 R9 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，R1 為H。在一個實施例中，R1 為-NR8 R9 。在一個實施例中，R1 為-P(OR8 )(OR9 )。在一個實施例中，R1 為-C(O)R8 。在一個實施例中，R1 為 -C(O)NR8 R9 。在一個實施例中，R1 為-CN。在一個實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R1 為C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R1 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R1 為C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R1 為C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R1 為C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R1 為C3 -C8 螺環烷基。在一個實施例中，R1 為螺雜環基。在一個實施例中，R1 為雜環基。在一個實施例中，R1 為芳基。在一個實施例中，R1 為雜芳基。
在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之C3 -C8 螺環烷基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之螺雜環基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之芳基。在一個實施例中，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基。
在另一實施例中，R1 為
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Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
在另一實施例中，R1 為
Figure 02_image015
。
在另一實施例中，R1 為
Figure 02_image017
。
在另一實施例中，R1 為
Figure 02_image019
。
在另一實施例中，R1 為
Figure 02_image021
。
在一個實施例中，R1 為
Figure 02_image023
。
在一個實施例中，R2 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R2 為H。在一個實施例中，R2 為鹵素。在一個實施例中，R2 為-OH。在一個實施例中，R2 為-NH2 。在一個實施例中，R2 為-CN。在一個實施例中，R2 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R2 為C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R2 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R2 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R2 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R2 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R2 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R2 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R3 為H。在一個實施例中，R3 為鹵素。在一個實施例中，R3 為-OH。在一個實施例中，R3 為-NH2 。在一個實施例中，R3 為-CN。在一個實施例中，R3 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R3 為C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R3 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R3 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R3 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R3 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R3 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R3 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R4 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R4 為H。在一個實施例中，R4 為鹵素。在一個實施例中，R4 為-OH。在一個實施例中，R4 為-NH2 。在一個實施例中，R4 為-CN。在一個實施例中，R4 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R4 為C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R4 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R4 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R4 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R4 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R4 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R4 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成雜環基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成芳基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成雜芳基。
在一個實施例中，R4 及R9 可形成視情況經一或多個R10 取代之C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成視情況經一或多個R10 取代之C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成視情況經一或多個R10 取代之雜環基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成視情況經一或多個R10 取代之芳基。在一個實施例中，R4 及R9 可形成視情況經一或多個R10 取代之雜芳基。
在一個實施例中，R5 為H、鹵素、-CN、 -OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、 -NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、 -S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，R5 為H、鹵素、-CN、 -OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、 -NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、 -S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，R5 為H。在一個實施例中，R5 為鹵素。在一個實施例中，R5 為CN。在一個實施例中，R5 為-OR8 。在一個實施例中，R5 為-NR8 R9 。在一個實施例中，R5 為-C(O)R8 。在一個實施例中，R5 為-C(O)OR8 。在一個實施例中，R5 為-C(O)NR8 R9 。在一個實施例中，R5 為 -NR8 C(O)R9 。在一個實施例中，R5 為-S(O)R8 。在一個實施例中，R5 為-S(O)2 R8 。 在一個實施例中，R5 為-NR8 S(O)2 R9 。在一個實施例中，R5 為-S(O)2 NR8 R9 。在一個實施例中，R5 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R5 為C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R5 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R5 為C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R5 為C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R5 為C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R5 為雜環基。在一個實施例中，R5 為芳基。在一個實施例中，R5 為雜芳基。
在一個實施例中，R5 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R5 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R5 為甲基。在一個實施例中，R5 為乙基。在一個實施例中，R5 為丙基。在一個實施例中，R5 為丁基。在一個實施例中，R5 為戊基。在一個實施例中，R5 為己基。
在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之甲基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之乙基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之丙基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之丁基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之戊基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之己基。
在一個實施例中，R5 為C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R5 為鹵甲基。在一個實施例中，R5 為鹵乙基。在一個實施例中，R5 為鹵丙基。在一個實施例中，R5 為鹵丁基。在一個實施例中，R5 為鹵戊基。在一個實施例中，R5 為鹵己基。
在一個實施例中，R5 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R5 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R5 為C3 -C10 環烷基或C5 -C8 環烯基。
在一個實施例中，R5 為C3 -C10 環烷基或C5 -C8 環烯基，其中環烷基或環烯基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，R5 為C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R5 為單環C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R5 為雙環C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R5 為多環C3 -C10 環烷基。
在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之單環C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之雙環C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之多環C3 -C10 環烷基。
在一個實施例中，R5 為C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R5 為雜環基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，R5 為雜環基。在一個實施例中，R5 為芳基。在一個實施例中，R5 為苯基。
在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R5 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R7 取代。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之雜環基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之芳基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之苯基。
在一個實施例中，R5 為雜芳基。在一個實施例中，R5 為吡啶。在一個實施例中，R5 為咪唑基。在一個實施例中，R5 為吡唑基。在一個實施例中，R5 為嘧啶基。
在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之雜芳基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之吡啶。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之咪唑基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之吡唑基。在一個實施例中，R5 為視情況經一或多個R7 取代之嘧啶基。
在一個實施例中，R5 為-CF3 。在一個實施例中，R5 為-CHF2 。在一個實施例中，R5 為-CH2 F。
在一個實施例中，R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、OH、-NR8 R9 、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，R6 為側氧基。在一個實施例中，R6 為鹵素。在一個實施例中，R6 為CN。在一個實施例中，R6 為OH。在一個實施例中，R6 為-NR8 R9 。在一個實施例中，R6 為-OR8 。在一個實施例中，R6 為-NR8 R9 。在一個實施例中，R6 為-C(O)R8 。在一個實施例中，R6 為-C(O)OR8 。在一個實施例中，R6 為-C(O)NR8 R9 。在一個實施例中，R6 為-NR8 C(O)R9 。在一個實施例中，R6 為-S(O)R8 。在一個實施例中，R6 為-S(O)2 R8 。在一個實施例中，R6 為 -NR8 S(O)2 R9 。在一個實施例中，R6 為-S(O)2 NR8 R9 。在一個實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R6 為C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R6 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R6 為C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R6 為C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R6 為C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R6 為雜環基。在一個實施例中，R6 為芳基。在一個實施例中，R6 為雜芳基。
在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之C2 -C6 炔基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之C3 -C10 環烷基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之C5 -C8 環烯基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之雜環基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之芳基。在一個實施例中，R6 為視情況經一或多個R10 取代之雜芳基。
在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成C3 -C10 環烷基。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成C5 -C8 環烯基。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成雜芳基。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成雜環基。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成芳基。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成C3 -C10 環烷基，其中環烷基視情況經一或多個R10 取代。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成C5 -C8 環烯基，其中環烯基視情況經一或多個R10 取代。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成雜芳基，其中雜芳基視情況經一或多個R10 取代。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成雜環基，其中雜環基視情況經一或多個R10 取代。在另一實施例中，兩個R6 可組合以形成芳基，其中芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R7 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R7 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素或-CN。在一個實施例中，R7 為側氧基。在一個實施例中，R7 為鹵素。在一個實施例中，R7 為F、Cl、Br或I。在一個實施例中，R7 為F或Cl。在一個實施例中，R7 為F。在一個實施例中，R7 為Cl。在一個實施例中，R7 為-CN。
在一個實施例中，R7 在每次出現時獨立地為-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、 -S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 或-S(O)2 NR8 R9 。在一個實施例中，R7 為-OR8 。在一個實施例中，R7 為-C(O)R8 。在一個實施例中，R7 為-C(O)OR8 。在一個實施例中，R7 為-C(O)NR8 R9 。在一個實施例中，R7 為-NR8 C(O)R9 。在一個實施例中，R7 為-S(O)R8 。在一個實施例中，R7 為-S(O)2 R8 。在一個實施例中，R7 為-NR8 S(O)2 R9 。在一個實施例中，R7 為-S(O)2 NR8 R9 。
在一個實施例中，R7 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R7 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R7 為甲基。在一個實施例中，R7 為乙基。在一個實施例中，R7 為丙基。在一個實施例中，R7 為丁基。在一個實施例中，R7 為戊基。在一個實施例中，R7 為己基。
在一個實施例中，R7 為C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R7 為鹵甲基。在一個實施例中，R7 為鹵乙基。在一個實施例中，R7 為鹵丙基。在一個實施例中，R7 為鹵丁基。在一個實施例中，R7 為鹵戊基。在一個實施例中，R7 為鹵己基。
在一個實施例中，R7 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R7 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R7 在每次出現時獨立地為C3 -C8 環烷基或雜環基。在一個實施例中，R7 為C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R7 為雜環基。
在一個實施例中，R7 在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基。在一個實施例中，R7 為芳基。在一個實施例中，R7 為雜芳基。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為H、OH、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R8 及R9 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R8 及R9 在每次出現時獨立地為H。
在一個實施例中，R8 及R9 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R8 及R9 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R8 為H。
在一個實施例中，R8 為鹵素。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中各烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R8 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R8 為甲基。在一個實施例中，R8 為乙基。在一個實施例中，R8 為丙基。在一個實施例中，R8 為丁基。在一個實施例中，R8 為戊基。在一個實施例中，R8 為己基。
在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之甲基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之乙基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之丙基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之丁基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之戊基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之己基。
在一個實施例中，R8 為C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R8 為甲氧基。在一個實施例中，R8 為乙氧基。在一個實施例中，R8 為丙氧基。在一個實施例中，R8 為丁氧基。在一個實施例中，R8 為戊氧基。在一個實施例中，R8 為己氧基。
在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之甲氧基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之乙氧基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之丙氧基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之丁氧基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之戊氧基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之己氧基。
在一個實施例中，R8 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R8 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R8 在每次出現時獨立地為C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R8 為C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R8 為雜環基。在一個實施例中，R8 為芳基。在一個實施例中，R8 為雜芳基。
在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之雜環基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之芳基。在一個實施例中，R8 為視情況經一或多個R10 取代之雜芳基。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R9 為H。
在一個實施例中，R9 為鹵素。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中各烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R9 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R9 為甲基。在一個實施例中，R9 為乙基。在一個實施例中，R9 為丙基。在一個實施例中，R9 為丁基。在一個實施例中，R9 為戊基。在一個實施例中，R9 為己基。
在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之甲基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之乙基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之丙基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之丁基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之戊基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之己基。
在一個實施例中，R9 為C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R9 為甲氧基。在一個實施例中，R9 為乙氧基。在一個實施例中，R9 為丙氧基。在一個實施例中，R9 為丁氧基。在一個實施例中，R9 為戊氧基。在一個實施例中，R9 為己氧基。
在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷氧基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之甲氧基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之乙氧基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之丙氧基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之丁氧基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之戊氧基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之己氧基。
在一個實施例中，R9 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R9 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R9 在每次出現時獨立地為C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代。
在一個實施例中，R9 為C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R9 為雜環基。在一個實施例中，R9 為芳基。在一個實施例中，R9 為雜芳基。
在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之雜環基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之芳基。在一個實施例中，R9 為視情況經一或多個R10 取代之雜芳基。
在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成C3 -C6 環烷基或雜環，其中環烷基或雜環視情況經R10 取代。
在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成C3 -C6 環烷基，其中環烷基視情況經R10 取代。在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成C3 -C6 環烷基。在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成環丙基，其中環丙基視情況經R10 取代。在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成環丙基。
在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成雜環，其中雜環視情況經R10 取代。在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成視情況經R10 取代之4員雜環。在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成視情況經R10 取代之氮雜環丁烷基。在一個實施例中，當結合在一起時，R8 及R9 形成視情況經R10 取代之氧雜環丁烷基。
在一個實施例中，R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR11 、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、 -C(O)NR11 R12 、-NR11 C(O)R12 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、 -NR11 S(O)2 R12 、-S(O)2 NR11 R12 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR11 、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、 -C(O)NR11 R12 、-NR11 R12 、-NR11 C(O)R12 、-S(O)R11 、 -S(O)2 R11 、-NR11 S(O)2 R12 、-S(O)2 NR11 R12 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素或-CN。在一個實施例中，R10 為側氧基。在一個實施例中，R10 為鹵素。在一個實施例中，R10 為F、Cl、Br或I。在一個實施例中，R10 為F或Cl。在一個實施例中，R10 為F。在一個實施例中，R10 為Cl。在一個實施例中，R10 為-CN。
在一個實施例中，R10 在每次出現時獨立地為-OR11 、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、-C(O)NR11 R12 、 -NR11 C(O)R12 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-NR11 S(O)2 R12 或 -S(O)2 NR11 R12 。在一個實施例中，R10 為-OR11 。在一個實施例中，R10 為-C(O)R11 。在一個實施例中，R10 為 -C(O)OR11 。在一個實施例中，R10 為-C(O)NR11 R12 。在一個實施例中，R10 為-NR11 C(O)R12 。在一個實施例中，R10 為-S(O)R11 。在一個實施例中，R10 為-S(O)2 R11 。在一個實施例中，R10 為-NR11 S(O)2 R12 。在一個實施例中，R10 為 -S(O)2 NR11 R12 。
在一個實施例中，R10 在每次出現時獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R10 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R10 為甲基。在一個實施例中，R10 為乙基。在一個實施例中，R10 為丙基。在一個實施例中，R10 為丁基。在一個實施例中，R10 為戊基。在一個實施例中，R10 為己基。
在一個實施例中，R10 為C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R10 為鹵甲基。在一個實施例中，R10 為鹵乙基。在一個實施例中，R10 為鹵丙基。在一個實施例中，R10 為鹵丁基。在一個實施例中，R10 為鹵戊基。在一個實施例中，R10 為鹵己基。
在一個實施例中，R10 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R10 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R10 在每次出現時獨立地為C3 -C8 環烷基或雜環基。在一個實施例中，R10 為C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R10 為雜環基。
在一個實施例中，R10 在每次出現時獨立地為芳基或雜芳基。在一個實施例中，R10 為芳基。在一個實施例中，R10 為雜芳基。
在一個實施例中，R10 為-OH。
在一個實施例中，R11 及R12 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R11 及R12 獨立地為H。
在一個實施例中，R11 及R12 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R11 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R11 為H。
在一個實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R11 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R11 為甲基。在一個實施例中，R11 為乙基。在一個實施例中，R11 為丙基。在一個實施例中，R11 為丁基。在一個實施例中，R11 為戊基。在一個實施例中，R11 為己基。
在一個實施例中，R11 為C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R11 為鹵甲基。在一個實施例中，R11 為鹵乙基。在一個實施例中，R11 為鹵丙基。在一個實施例中，R11 為鹵丁基。在一個實施例中，R11 為鹵戊基。在一個實施例中，R11 為鹵己基。
在一個實施例中，R11 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R11 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R11 為C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，R11 為C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R11 為雜環基。在一個實施例中，R11 為芳基。在一個實施例中，R11 為雜芳基。
在一個實施例中，R12 為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R12 為H。
在一個實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R12 為C1 -C6 烷基。在一個實施例中，R12 為甲基。在一個實施例中，R12 為乙基。在一個實施例中，R12 為丙基。在一個實施例中，R12 為丁基。在一個實施例中，R12 為戊基。在一個實施例中，R12 為己基。
在一個實施例中，R12 為C1 -C6 鹵烷基。在一個實施例中，R12 為鹵甲基。在一個實施例中，R12 為鹵乙基。在一個實施例中，R12 為鹵丙基。在一個實施例中，R12 為鹵丁基。在一個實施例中，R12 為鹵戊基。在一個實施例中，R12 為鹵己基。
在一個實施例中，R12 為C2 -C6 烯基。在一個實施例中，R12 為C2 -C6 炔基。
在一個實施例中，R12 為C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在一個實施例中，R12 為C3 -C8 環烷基。在一個實施例中，R12 為雜環基。在一個實施例中，R12 為芳基。在一個實施例中，R12 為雜芳基。
在一個實施例中，本發明化合物由式II化合物：
Figure 02_image025
其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體及互變異構體表示， 其中： ------表示視情況存在之雙鍵，當存在時其可形成芳族基； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 獨立地為C、N、S、O、N(R10 )或C(R10 )；及 X1 、X2 、X3 、A1 、A2 、Y、R2 、R3 、R4 、R10 如本文中所描述。
在一個實施例中，本發明化合物由式III化合物：
Figure 02_image027
其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體及互變異構體表示， 其中： 直或彎曲的------表示視情況存在之雙鍵，當存在時其形成部分不飽和環或芳環； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 獨立地為C、N、O、N(R10 )或C(R10 )，其限制條件為當------存在且為芳族基時Z1 、Z2 、Z3 及Z4 不均為N或N(R10 )；其限制條件為無三個N或N(R10 )為相鄰的；其限制條件為當------存在且為芳族基時Z1 、Z2 、Z3 及Z4 不為O；及 X1 、X2 、X3 、A1 、A2 、Y、R2 、R3 、R4 、R10 如本文中所描述。
在一個實施例中，化合物具有式Ia：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
在一個實施例中，化合物具有式Ib：
Figure 02_image031
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中D環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式Ic：
Figure 02_image033
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中D環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基；及T環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式Id：
Figure 02_image035
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式Ie：
Figure 02_image037
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式If：
Figure 02_image039
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中D環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基；及T環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式Ig：
Figure 02_image041
， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
在一個實施例中，化合物具有式Ih：
Figure 02_image043
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
在一個實施例中，化合物具有式Ih-a：
Figure 02_image045
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
在一個實施例中，化合物具有式Ii：
Figure 02_image047
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式Ii-a：
Figure 02_image049
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式Ii或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示雜環基。
在一個實施例中，化合物具有式Ii-a或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示雜環基。
在一個實施例中，化合物具有式Ij：
Figure 02_image051
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，化合物具有式Ij或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體，其中T環表示雜環基。
在一個實施例中，化合物具有式Ik：
Figure 02_image053
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
在一個實施例中，化合物具有式Ik-a：
Figure 02_image055
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-S-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-S-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-S-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-S-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-S-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-S-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-S(O)-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S(O)-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-S(O)-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S(O)-，且Y為-C(R8 )(R9 )-。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-S(O)-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S(O)-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-S(O)-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S(O)-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-S(O)-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S(O)-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-S(O)-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-S(O)-，且Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，A1 、A2 及Y中之至少一者為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為鹵素。
在一個實施例中，A1 、A2 及Y中之至少一者為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為F。
在一個實施例中，A1 、A2 及Y中之至少兩者為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為鹵素。
在一個實施例中，A1 、A2 及Y中之至少兩者為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為F。
在一個實施例中，A1 、A2 及Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為鹵素。
在一個實施例中，A1 、A2 及Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為F。
在一個實施例中，A1 為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為鹵素。
在一個實施例中，A1 為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為F。
在一個實施例中，A2 為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為鹵素。
在一個實施例中，A2 為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為F。
在一個實施例中，Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為鹵素。
在一個實施例中，Y為-C(R8 )(R9 )-，其中R8 及R9 為F。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為H、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)R8 、-C(O)NR8 R9 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為H、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)R8 、-C(O)NR8 R9 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為H、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)R8 、-C(O)NR8 R9 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為H、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)R8 、-C(O)NR8 R9 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，及R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，且R2 為鹵素。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，且R3 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X為C(R5 )，A1 為 -C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X為C(R5 )，A1 為 -C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、 -NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、 -NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、 -NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、 -OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、 -NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-O-，A2 為 -C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為 -O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為H，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為 -C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、 -CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，其中R5 為C1 -C6 烷基，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、 -C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、 -NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基可視情況經一或多個R10 取代，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 為H。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中烷基、烷氧基、烯基或炔基視情況經一或多個R7 取代，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為H，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為雜環基、芳基或雜芳基，其中雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜環基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 或X3 中之至少一者為N，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-O-，A2 為-C(R8 )(R9 )-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，X1 、X2 、X3 中之一者為C(R5 )，A1 為-C(R8 )(R9 )-，A2 為-O-，Y為-C(R8 )(R9 )-，R1 為視情況經一或多個R6 取代之雜芳基，其中R6 在每次出現時獨立地為視情況經一或多個R10 取代之C1 -C6 烷基，R2 為鹵素，R3 為H，且R4 及R9 可形成雜環基。
在一個實施例中，適合的本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體及互變異構體描述於表1中。
Figure 02_image057
Figure 02_image059
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Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
在本發明之另一實施例中，式I化合物為對映異構體。在一些實施例中，化合物為(S)-對映異構體。在其他實施例中，化合物亦可為(R)-對映異構體。在又其他實施例中，式I化合物可為(+)或(-)對映異構體。
在本發明之另一實施例中，式I化合物含有形成式I結構之原子之同位素。本文中之同位素意謂在其核中含有相同數目之質子但不同數目之中子且因此相對原子質量不同之相同元素之兩種或更多種形式中之每一者(例如H及D；12 C及13 C)。
應理解，所有異構形式(包括其混合物)均包括於本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。使用所揭示之化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)及/或多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症的方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之組合物或式I化合物。
本發明之另一態樣係關於一種治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)相關之疾病或病症的方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之組合物或式I化合物。
本發明之另一態樣係針對一種治療與調節多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症的方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之組合物或式I化合物。
本發明之另一態樣係針對一種治療與調節多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症的方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之組合物或式I化合物。
在一個實施例中，疾病或病症為血液病症。
在一個實施例中，血液病症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML) (例如急性前髓細胞性白血病APL)、澱粉樣變性、貧血、再生不全性貧血、骨髓衰竭症候群、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、深層靜脈栓塞(DVT)、戴布二氏貧血、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性病症、原發性血小板增多症、范康尼氏貧血、戈謝病、血色素沉著症、溶血性貧血、血友病、遺傳性球形紅血球症、霍奇金氏淋巴瘤、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、遺傳性骨髓衰竭症候群、鐵缺乏性貧血、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、大顆粒淋巴球性(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥大細胞增多症、單株球蛋白症、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓纖維化、骨髓增生性贅瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、惡性貧血(B12缺乏)、真性紅血球增多症、卟啉症、移植後淋巴增生病症(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏症候群(SDS)、鐮狀細胞疾病(SCD)、地中海貧血、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫癲(TTP)、靜脈血栓栓塞、血管性血友病或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(淋巴漿細胞淋巴瘤)。
在一個實施例中，血液病症為鐮狀細胞疾病。
在一個實施例中，血液病症為地中海貧血(例如β-地中海貧血)。
在一個實施例中，疾病或病症為癌症。在一個實施例中，疾病或病症係選自以下：彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；其他淋巴瘤；白血病；多發性骨髓瘤；間皮瘤；胃癌；惡性橫紋肌樣瘤；肝細胞癌；前列腺癌；乳癌；膽管膽囊癌；膀胱癌；腦瘤，包括神經母細胞瘤、神經鞘瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及星形細胞瘤；宮頸癌；結腸癌；黑素瘤；子宮內膜癌；食道癌；頭頸癌；肺癌；鼻咽癌；卵巢癌；胰臟癌；腎細胞癌；直腸癌；甲狀腺癌；甲狀旁腺瘤；子宮瘤；及軟組織肉瘤。
本發明進一步提供一種治療鐮狀細胞疾病(SCD)或β-地中海貧血之方法。該方法包含向有需要之患者投與有效量之式I化合物。在一個實施例中，投藥引起調節EED，該EED調控患者血液中之胎兒直系同源物(例如胎兒血紅素(例如HbF或α2γ2))之表現。在一個實施例中，調節引起補償影響成年人血紅素A中之β-血球蛋白基因(α2β2)之一或多個突變之功能。
在一個實施例中，疾病或病症為能夠藉由再活化另一疾病或另一組織中之發育性調控的胎兒直系同源物來治療的疾病或病症。
本發明進一步提供一種治療鐮狀細胞疾病(SCD)或β-地中海貧血之方法。該方法包含向有需要之患者投與有效量之組合物或式I化合物。在一個實施例中，投藥引起調節EED，該EED調控患者血液中之胎兒直系同源物(例如胎兒血紅素(例如HbF或α2γ2))之表現。在一個實施例中，調節引起補償影響成年人血紅素A中之β-血球蛋白基因(α2β2)之一或多個突變之功能。
本發明進一步提供治療以下之方法：胸主動脈瘤、冠心病、狹窄性疾病、肺動脈高血壓(PAH)、肝纖維化、過敏性發炎、色素性視網膜炎、敗血性休克、單純疱疹病毒、人類細胞巨大病毒、α-地中海貧血、家族性心房微顫、常見變異型免疫缺失症、動脈瘤骨關節炎症候群及後天免疫缺乏症候群。該方法包含向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
在一個實施例中，本發明之方法進一步包含向有需要之患者投與有效量之至少一種額外治療劑。在一個實施例中，至少一種治療劑係選自抗癌劑、免疫調節劑、抗過敏劑、止吐藥、疼痛舒解劑、細胞保護劑或其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑為羥基脲、L-麩醯胺酸、基因療法(例如CRISPR及AAV或其他病毒HBG遞送)、PDE9抑制劑、RBC抗黏附療法(例如P-選擇蛋白)或靶向轉錄調控之其他化合物。在一個實施例中，至少一種治療劑為EZH2抑制劑。在一個實施例中，至少一種治療劑為N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-4-甲基-4'-(嗎啉基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲醯胺(塔澤斯塔(tazemetostat))、(2R)-7-氯-2-[4-(二甲胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(瓦姆斯塔(valemetostat), DS-3201b)、N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]吲哚-3-甲醯胺(CPI-1205)、(S)-1-(第二丁基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(GSK2816126)、或(R)-5,8-二氯-7-(甲氧基(氧雜環丁-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(PF-06821497)或SHR2554，或其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑為羥基脲。在一個實施例中，至少一種治療劑為2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃西洛特(voxelotor)，GBT-440)、P-選擇蛋白抗體或L-麩醯胺酸，或其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑係選自抗黏著劑。在一個實施例中，至少一種治療劑為危紮單抗(crizanlizumab) (SEG101)、(2S)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3-苯甲醯氧基-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-[(2,4-二側氧基-1H-嘧啶-6-羰基)胺基]-5-[2-[[2-[2-[2-側氧基-2-[(3,6,8-三磺基萘-1-基)胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙基胺甲醯基]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-甲基噁烷-2-基]氧基環己基]氧基-5-羥基-6-(羥甲基)噁烷-4-基]氧基-3-環己基丙酸(利維潘(rivipansel)，GMI-1070)、色維帕潤(sevuparin)、6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-1-(噁烷-4-基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(PF-04447943)、因克拉單抗(inclacumab) (LC1004-002)或3-[3-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺(米染斯替布(miransertib)，ARQ 092)或其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑係選自其他抗鐮狀化劑。在一個實施例中，至少一種治療劑為2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃西洛特，GBT-440)或6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(2-嘧啶基甲基)-3-吡咯啶基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(IMR-687)，或其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑係選自解毒劑。在一個實施例中，至少一種治療劑為LJPC-401。在一個實施例中，至少一種治療劑係選自消炎劑、抗血栓形成劑或其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基}-5(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇(布瑞林塔(Brilinta)，替卡格雷(tricagrelor))、(2R)-3,3,3-三氟-2-[[[5-氟-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-5-(1,2-噁唑-3-基)吡唑-3-基]嘧啶-4-基]胺基]甲基]-2-羥基丙醯胺(奧林貴特(olinciguat))、NKTT120或其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑為桑桂奈特(sanguinate)。在一個實施例中，至少一種治療劑引起破壞PRC2。在一個實施例中，至少一種治療劑為AZD9291。
本發明之另一態樣係針對一種誘導紅血球細胞中之胎兒血紅素(血紅素γ (HBγ)或HbF)表現之方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之組合物或式I化合物。
在一個實施例中，組合物或式I化合物誘導mRNA水準(例如HBG1或HBG2，其中序列顯示於本文中)上調或引起HbF蛋白提高之胎兒血紅素蛋白(HBγ)上調。
在一個實施例中，該方法進一步涉及向有需要之患者投與上調HbF及/或減少或減輕SCD及/或β-地中海貧血之一或多個症狀(例如血管閉塞及貧血)之一或多種額外治療劑。
血紅素次單元 γ - 1 ( HBG1 ) 序列 (SEQ ID NO: 1)：
Figure 02_image075
血紅素次單元 γ - 2 ( HBG2 ) 序列 (SEQ ID NO: 2)：
Figure 02_image077
血紅素次單元 α - 1 ( HBA1 ) 胺基 酸序列 (SEQ ID NO: 3)：
Figure 02_image079
血紅素次單元 α - 2 ( HBA2 ) 胺基 酸序列 (SEQ ID NO: 4)
Figure 02_image081
本發明之另一態樣係針對一種式I化合物之用途，其用於治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)及/或多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症。
本發明之另一態樣係針對一種式I化合物之用途，其用於治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)相關之疾病或病症。
本發明之另一態樣係針對一種式I化合物之用途，其用於治療與調節多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症。
本發明之另一態樣係針對一種式I化合物之用途，其用於製造用於治療與胚胎外胚層發育因子(EED)及/或多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之病症或疾病的藥劑。
本發明之另一態樣係針對一種式I化合物，其用於製造用於治療與胚胎外胚層發育因子(EED)相關之病症或疾病的藥劑。
本發明之另一態樣係針對一種式I化合物，其用於製造用於治療與多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之病症或疾病的藥劑。
可投與有效量之所揭示之本發明化合物以在個體中治療及/或預防病症及/或預防其發展。
所揭示之化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包括全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部投與模式。
視預期投與模式而定，所揭示之組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時呈單位劑量形式且與習知醫藥實踐一致。同樣，其亦可以靜脈內(推注(bolus)及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，且所有所用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。
本發明之另一態樣係針對醫藥組合物，其包含式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種額外治療劑。在一個實施例中，至少一種治療劑係選自抗癌劑、免疫調節劑、抗過敏劑、止吐藥、疼痛舒解劑、細胞保護劑及其組合。在一個實施例中，至少一種治療劑係選自羥基脲、L-麩醯胺酸、基因療法(例如CRISPR及AAV或其他病毒HBG遞送)、PDE9抑制劑、RBC抗黏附療法(例如P-選擇蛋白)及靶向轉錄調控之其他化合物。
說明性醫藥組合物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦有c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要時)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、拉巴索(Labrasol)、HPMC、DOSS、己醯基909、拉巴法克(labrafac)、拉巴菲(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、二乙二醇單乙醚(transcutol)、卡普MCM (capmul MCM)、卡普PG-12、卡普特(captex) 355、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之藥劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體(尤其可注射的)組合物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。蛋白質，諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白，可用於溶解所揭示之化合物。
所揭示之化合物亦可調配為可由脂肪乳液或懸浮液製備之栓劑；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑。
所揭示之化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡形式投與。脂質體可由多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，脂質組分之膜與藥物水溶液水合成囊封藥物之脂質層形式，如美國專利第5,262,564號中所描述。
所揭示之化合物亦可藉由使用與所揭示之化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示之化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺苯酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示之化合物可與一類適用於實現藥物之控制釋放之生物可降解聚合物偶合，該等生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示之化合物並不與聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共價結合。
非經腸可注射投與一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可以習知形式製備，呈液體溶液或懸浮液或適用於在注射前溶解於液體中之固體形式。
組合物可分別根據習知混合、成粒或塗佈方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
根據多種因素選擇利用所揭示之化合物之給藥方案，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示之化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地判定及開立預防、對抗或遏制病狀進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，所揭示之化合物之有效劑量在約0.1 mg至約5000 mg所揭示之化合物範圍內，如治療病狀所需。活體內或活體外用途之組合物可含有約0.1、0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg所揭示之化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量之範圍內。在一個實施例中，組合物呈可劃分之錠劑形式。合成化合物之方法
本發明化合物可藉由多種方法，包括標準化學方法製得。適合的合成途徑描繪於下文給出之流程中。
式I化合物可藉由如部分由以下合成流程所闡述之有機合成技術中已知之方法而製備。在下文所描述之流程中，應充分理解，必要時根據通用原理或化學方法使用敏感或反應性基團之保護基。根據有機合成之標準方法(T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999)操縱保護基。使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之適宜階段移除此等基團。選擇過程以及反應條件及其執行次序應與式I化合物之製備一致。
熟習此項技術者應認識到式I化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包括兩種可能的立體異構體(除非在合成中規定)，且不僅包括外消旋化合物而且包括個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。可藉由此項技術中已知的任何適合的方法來實現對最終產物、中間物或起始材料之解析。參見例如E. L. Eliel, S. H. Wilen,及L. N. Mander之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley-lnterscience, 1994)。
本文中所描述之化合物可由可商購的起始材料製得或使用已知的有機、無機及/或酶促方法合成。化合物之製備
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。藉助於實例，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。通用方法包括(但不限於)下文所描述之彼等方法。此外，可選擇熟習此項技術者可容易地獲得且已知之適合的起始材料來獲得特定的本發明化合物。本發明化合物式I可藉由按照流程1-4中所概述之步驟來合成，其中R1 、R2 及R3 定義於式I中。起始材料為可商購的或藉由所報導文獻中之已知程序或如所說明製得。流程 1
Figure 02_image083
製備常用中間物1g 之一般方式概述於流程1中，其中R2 及R3 定義於式1中。對1a 去質子化，隨後與甲醯化劑(諸如DMF)反應，得到中間物1b ，該中間物可用三溴化硼處理以使苯酚部分脫保護，得到1c 。醛之保護得到中間物1d ，可使該中間物與可商購的環氧化物1e 反應，得到1f 。用強鹼(諸如正丁基鋰)處理，得到常用中間物1g ，該常用中間物可以多種方式轉化成最終化合物。流程 2
Figure 02_image085
製備目標化合物2l 之一般方式概述於流程2中，其中R1 、R2 及R3 定義於式1中。使5-溴-6-氯-2-硝基吡啶-3-醇(實例2)與醇1g 在Mitsunobu條件下反應。硝基還原，隨後醛去保護步驟，得到中間物2d ，該中間物可轉化為醇且隨後轉化為離去基，諸如氯化物2f 。環化步驟可例如與碳酸銫及四丁基碘化銨進行。Boc保護，得到中間物2h ，隨後可使該中間物與水合肼反應，得到中間物2i 。三唑環形成可例如藉助於原甲酸三乙酯來實現，因此得到常用中間物2j 。Boc基團可在酸性條件中移除，隨後與各種試劑進行偶合步驟，得到最終產物2l 。替代地，可對於受Boc保護之中間物2j 進行偶合步驟與後續Boc去保護步驟。流程 3
Figure 02_image087
製備環化前體2e 之另一種一般方式概述於流程3中，其中R2 及R3 定義於式1中。碘化物3b 係藉助於N -碘丁二醯亞胺獲自5-溴-6-氯吡啶-2-胺，且藉由用例如對甲氧基苯甲基氯烷基化來保護胺基。可將所得中間物3c 與醇1g 在例如銅介導之條件下偶合。二氧雜環戊烷部分在酸性條件下，例如用HCl水溶液裂解，且所得醛用還原劑(諸如硼氫化鈉)轉化為醇3f 。胺基用強酸(諸如TFA)進行完全去保護，得到中間物2e ，隨後可如流程2中所描述，將該中間物轉化為最終產物。流程 4
Figure 02_image089
製備常用中間物2k 之另一種一般方式概述於流程4中，其中R2 及R3 定義於式1中。對中間物2c 中之胺基進行硝基苯磺醯基保護，隨後進行醛去保護，得到化合物4b ，可將該化合物進行還原，得到醇4c 。環化可在Mitsunobu條件下實現，得到中間物4d 。用PhSH移除硝基苯磺醯基保護基，得到常用中間物2k ，隨後可如流程2中所描述，將該中間物轉化為最終產物。實例
藉由以下實例及合成流程進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神上將本發明限於本文所描述之特定程序。應理解，所提供之實例用於說明某些實施例且因此不意欲限制本發明之範疇。應進一步理解，可採用多種其他實施例、修改及其等效形式，熟習此項技術者可在不脫離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到該等其他實施例、修改及其等效形式。 以下實例中及本文中 其他地方 所 使用 之縮寫為 ： 23℃                  室溫； Ac2 O                 乙酸酐 ACN                   乙腈 AcOH或HOAc       乙酸 aq                     水溶液 Boc2 O                二碳酸二第三丁酯 BOP                   4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯亞磺酸銨 (Bpin)2                   - 雙(頻哪醇根基)二硼； CDCl3 氘化氯仿 CD3 OD               氘化甲醇 Comins試劑        N-雙(三氟甲烷磺醯胺)； δ                      化學位移 DBDMH             1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲 DCM                 二氯甲烷或氯化甲烷 DCE                   1,2-二氯乙烷 DEAD                偶氮二甲酸二乙酯 DIAD                 偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL-H             二異丁基氫化鋁 DIEAN,N -二異丙基乙胺 DMAN,N -二甲基乙醯胺 DME                  二甲氧基乙烷 DMFN,N -二甲基甲醯胺 DMP                  戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane) DMSO                二甲基亞碸 DMSO-d6 氘化二甲基亞碸 DPPA                疊氮磷酸二苯酯 dppf                   1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDCIN -(3-二甲胺基丙基)-N ' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EDTA                乙二胺四乙酸 ee                     對映異構體過量 eq.或equiv.         當量 Et2 O                   乙醚 EtOAc                乙酸乙酯 EtOH                 乙醇 FA                    甲酸酯 Fe                     鐵 h或hr                 小時1 H NMR             質子核磁共振 HATU                2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 109108410-A0101-12-0011
六氟磷酸鹽 HFIP                 六氟異丙醇 HOBT                1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物 HPLC                高效液相層析 Hz                    赫茲 IPA                   異丙醇 KOAc                乙酸鉀 LAH                   氫化鋰鋁 LCMS                液相層析/質譜法 LC-MS               液相層析/質譜法 LiHMDS             雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 m                      分鐘 (M+1)                質量+ 1 m-CPBA             間氯過苯甲酸 MBTE                甲基第三丁基醚 MeOH                甲醇 MeMgBr             甲基溴化鎂 MPLC                中壓液相層析 MS                    質譜法 NaHMDS             雙(三甲基矽基)胺基鈉 NCS                   N-氯丁二醯亞胺 NMP                  N-甲基吡咯啶酮 NMR                 核磁共振 Ns                    硝基苯磺醯基(4-硝基苯磺醯基) Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Palladium tetrakis 四(三苯基膦)鈀(0) PMB                   對甲氧基苯甲基 tR 滯留時間 sat.                   飽和的 SFC                   超臨界流體層析 TBAI                 碘化四丁銨 TBDMS-Cl          第三丁基二甲基甲矽烷基氯 TBME                第三丁基甲基醚 TEA                   三甲胺 TFA                   三氟乙酸 TFAA                三氟乙酸酐 HFIP                 六氟異丙醇 THF                   四氫呋喃 TLC                   薄層層析 OTf                   三氟甲烷磺酸酯 Xantphos             4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃通用方法
所有溫度均以攝氏度(℃)為單位且為未校正的。試劑級化學物質及無水溶劑係購自商業來源，且除非另外提及否則不經進一步純化即使用。使用預封裝的拋棄式SiO2 固定相管柱，溶離液流速在15至200 mL/min範圍內，UV偵測(254及280 nm)，在Teledyne Isco儀上進行矽膠層析。使用C18管柱，UV偵測(214及254 nm)，用MeCN/水(0.03% (NH4 )2 CO3 /0.375% NH4 OH)或MeCN/水(0.1% HCOOH)之梯度溶離，來進行逆相製備型HPLC。使用具有DAD偵測器(190 nm至300 nm)之Agilent 1100系列儀器，來進行分析性HPLC層析。用Waters Micromass ZQ偵測器，記錄在130℃下之質譜。質譜儀配備有以陽離子模式操作之電噴射離子源(ESI)，且設定為在m/z 150-750之間掃描，其中掃描時間為0.3 s。除非另外規定，否則藉由HPLC/MS，在Gemini-NX (5 μM，2.0×30 mm)上，使用5%至100% MeCN/水(0.03% (NH4 )2 CO3 /0.375% NH4 OH)之高pH緩衝液梯度，在1.8 mL/min下2.5 min，3.5 min運作(B05)；及EVO C18 (5 μM，3.0×50 mm)，使用5%至100% MeCN/水(0.1% HCOOH)之低pH緩衝液梯度，在2.2 mL/min下2.5 min，3.5 min運作(A05)，來分析產物及中間物。除非另外規定，否則使用以下溶離液來進行製備型HPLC純化：對於「中性條件」方法，MeCN/10 mM NH4 HCO3 水溶液；對於「HCl條件」方法，MeCN/0.04% HCl水溶液；及對於「FA條件」方法，MeCN/0.2% HCOOH水溶液。1 H NMR化學位移係參考溶劑峰，在1 H NMR中溶劑峰在7.26 ppm (CDCl3 )、2.50 (DMSO-d6 )及3.31 ppm (CD3 OD)處呈現。實例 1 ： 5- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 醇
Figure 02_image091
在0℃下，將NaNO2 (31.9 g，4620 mmol，1.20eq )於水(80.0 mL)中之混合物添加至5-溴-6-氯吡啶-3-胺(80.0 g，386 mmol，1.00eq )於H2 SO4 (567 g，2.89 mol，308 mL，50%純度，7.50eq )中之冰冷溶液中，且隨後在25℃下攪拌混合物30分鐘。在100℃下，將混合物添加至AcOH (400 mL)中。在100℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。減壓濃縮混合物。將混合物添加至冰-水(2000 mL)中，且使用Na2 CO3 飽和水溶液調整pH至6-7。用EtOAc (5000 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(2000 mL)洗滌，經Na2 CO3 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至4/1，石油醚/乙酸乙酯= 2/1，Rf = 0.56)來純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之5-溴-6-氯吡啶-3-醇(52.0 g，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.95 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。實例 2 ： 5- 溴 -6- 氯 -2- 硝基吡啶 -3- 醇
Figure 02_image093
將反應設定成兩個單獨批次。在0℃下，攪拌5-溴-6-氯吡啶-3-醇(46.0 g，220 mmol，1.00eq )於H2 SO4 (138 mL，98%純度)中之混合物75 min。在0℃下，將H2 SO4 (42.3 g，423 mmol，23.0 mL，98%純度，1.92eq )及發煙HNO3 (19.3 g，294 mmol，13.8 mL，96%純度，1.33eq )添加至反應混合物中。在0℃下攪拌混合物2 h。在攪拌2 h之後，在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示，少量5-溴-6-氯吡啶-3-醇殘留且偵測到所需質量。將兩個反應混合物合併，且添加至冰-水(3000 mL)中且在20℃下攪拌1小時。過濾混合物，且減壓乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之5-溴-6-氯-2-硝基吡啶-3-醇(83.0 g，粗物質)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 7.97 (s, 1H)。實例 3 ： 2- 溴 -6- 氟 -3- 甲氧基苯甲醛
Figure 02_image095
將反應設定成3個單獨批次。在-78℃下，於氮氣下，向2-溴-4-氟-1-甲氧基苯(170 g，829 mmol，1.00 eq)於THF (2500 mL)中之溶液中，添加LDA (2 M，456 mL，1.10eq )。在-78℃下攪拌混合物1小時，隨後在-65℃下添加DMF (121 g，1.66 mol，128 mL，2.00 eq)。在-65℃下攪拌反應混合物1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 3:1，Rf = 0.6)偵測到一個具有較大極性之新的大斑點。藉由添加水(700 mL)淬滅各批次，且隨後蒸發有機溶劑。將三個批次之殘餘水相合併，且用EtOAc (1000 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物用MTBE (1000 mL)濕磨且過濾，得到呈黃色固體狀之2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(600 g，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 10.39 (s, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)。實例 4 ： 2- 溴 -6- 氟 -3- 羥基苯甲醛
Figure 02_image097
將反應設定成3個單獨批次。在0.5小時內，在N2 下，向2-溴-6-氟-3-甲氧基苯甲醛(165 g，708 mmol，1.00 eq)於DCM (2000 mL)中之溶液中，逐滴添加BBr3 (408 g，1.63 mol，157 mL，2.30eq )，同時將內部溫度保持在0-10℃之間。在N2 下，於25℃下攪拌混合物2 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 3:1，Rf = 0.25)偵測到一個具有較高極性之新的大斑點。反應混合物用水(2500 mL)淬滅，且用EtOAc (1000 mL×3)萃取。將來自三個批次之有機層合併，用鹽水(800 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且隨後減壓濃縮。殘餘物用PE/EtOAc (1/1，600 mL)洗滌且過濾，真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之2-溴-6-氟-3-羥基苯甲醛(408 g，1.86 mol，87%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 10.32 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.90 (s, 1H)。實例 5 ： 2- 溴 -3-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-4- 氟苯酚
Figure 02_image099
在25℃下，向2-溴-6-氟-3-羥基苯甲醛(136 g，621 mmol，1.00 eq)、乙二醇(193 g，3.10 mol，173 mL，5.00 eq)於甲苯(2000 mL)中之溶液中，添加TsOH (10.7 g，62.1 mmol，0.100 eq)。在N2 下，於130℃下攪拌混合物8 h。設定三個平行反應。LC-MS顯示，無2-溴-6-氟-3-羥基苯甲醛殘留。在LC-MS上顯示若干新峰且偵測到所需質量。將各批次反應混合物冷卻至室溫，且濃縮至初始體積之三分之一。隨後，殘餘溶液用NaHCO3 飽和溶液(1000 mL)稀釋，且用EtOAc (300 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之標題化合物。將三個批次合併，且殘餘物用MTBE (100 mL)濕磨且過濾，濾餅為2-溴-3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-4-氟苯酚。獲得呈白色固體狀之2-溴-3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-4-氟苯酚(355 g，1.35 mol，72%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.08 - 6.92 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H)。實例 6 ： (R)-2-(2- 溴 -6- 氟 -3-( 環氧乙烷 -2- 基甲氧基 ) 苯基 )-1,3- 二氧雜環戊烷
Figure 02_image101
在0℃下，向NaH (18.2 g，456 mmol，60%純度，1.2eq )於DMF (700 mL)中之混合物中，逐滴添加含2-溴-3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-4-氟苯酚(100 g，380 mmol，1.00eq )之DMF (500 mL)。使混合物升溫至25℃，且攪拌0.5小時。隨後，在0℃下，逐滴添加含3-硝基苯磺酸(R)-環氧乙烷-2-基甲酯(98.6 g，380 mmol，1.00 eq)之DMF (500 mL)，且在25℃下攪拌混合物12 h。HPLC顯示，一些2-溴-3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-4-氟苯酚殘留。在25℃下，逐滴添加額外含3-硝基苯磺酸(R)-環氧乙烷-2-基甲酯(19.7 g，76.0 mmol，0.2eq )之DMF (100 mL)，且在25℃下攪拌混合物4 h。HPLC顯示，無2-溴-3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-4-氟苯酚殘留。混合物藉由添加水(2500 mL)來淬滅，過濾，且減壓乾燥濾餅。隨後，用EtOAc (1000 mL×3)萃取母液。經合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至固體。將固體及濾餅合併，且用MTBE (100 mL)濕磨且過濾，得到呈白色固體狀之(R)-2-(2-溴-6-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(105 g，329 mmol，86%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.42 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 3H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.40 (tdd,J = 5.3, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.85 (dd,J = 4.9，2.7 Hz, 1H)。實例 7 ： (S)-(4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-5- 氟 -2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image103
在-78℃下，向(R)-2-(2-溴-6-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(113 g，352 mmol，1.00 eq)於THF (1200 mL)中之混合物中，逐滴添加n -BuLi (2.5 M，169 mL，1.20eq )。在N2 下，於-78℃下攪拌混合物2 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 2:1，Rf = 0.24)偵測到一個具有較高極性之新的大斑點。LC-MS顯示，無(R)-2-(2-溴-6-氟-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷殘留。反應混合物藉由添加在0℃下之水(500 mL)來淬滅，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-(4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲醇(85 g，粗物質)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 7.05 - 6.91 (m, 1H), 6.79 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.95 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.62 (dd,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H)。實例 8 ： (R)-3-((4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-5- 氟 -2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 溴 -6- 氯 -2- 硝基吡啶
Figure 02_image105
將反應設定成平行批次。向(S)-(4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲醇(45.0 g，187 mmol，1.00 eq)及5-溴-6-氯-2-硝基吡啶-3-醇(41.8 g，165 mmol，0.88eq )於甲苯(1800 mL)中之溶液中，添加PPh3 (73.7 g，281 mmol，1.50eq )。隨後，在20℃下，將DIAD (45.5 g，225 mmol，43.7 mL，1.20eq )添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物12 h。LCMS指示反應完成。將兩個批次合併。減壓濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1，石油醚/乙酸乙酯= 2/1，Rf = 0.72)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(R)-3-((4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯-2-硝基吡啶(300 g，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.80 (s, 1H), 6.94 (dd,J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 4H)。實例 9 ： (R)-3-((4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-5- 氟 -2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ) 甲氧基 )-5- 溴 -6- 氯吡啶 -2- 胺
Figure 02_image107
在20℃下，向(R)-3-((4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯-2-硝基吡啶(150 g，315 mmol，1.00 eq)於AcOH (1250 mL)中之溶液中，添加Fe (176 g，3.15 mol，10.0 eq)。在35℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到呈黑色油狀之(R)-3-((4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯吡啶-2-胺(90.0 g，粗物質)。實例 10 ： (R)-3-(((2- 胺基 -5- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氟 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 甲醛
Figure 02_image109
在20℃下，向(R)-3-((4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲氧基)-5-溴-6-氯吡啶-2-胺(90.0 g，202 mmol，1.00 eq)於THF (1000 mL)中之溶液中，添加HCl (1.5 M，240 mL，1.78eq )。在20℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮混合物。將EtOAc (1000 mL)添加至殘餘物中，且在20℃下攪拌混合物10分鐘。過濾混合物，且固體用EtOAc (300 mL)洗滌且減壓乾燥。將EtOAc (1000 mL)添加至殘餘物中，且用NaHCO3 飽和水溶液將pH調整至8-9。分離有機層，用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之(R)-3-(((2-胺基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醛(40.0 g，粗物質)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 10.26 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 4.74 (br d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.16 (br dd,J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H)。實例 11 ： (R)-(3-(((2- 胺基 -5- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氟 -2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image111
在25℃下，向(R)-3-(((2-胺基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醛(29.0 g，72.2 mmol，1.00 eq)於THF (300 mL)及MeOH (60 mL)中之溶液中，添加NaBH4 (4.10 g，108 mmol，1.50eq )。在25℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。將殘餘物倒入水(400 mL)中且攪拌5分鐘。水相用EtOAc (200 mL×2)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。得到呈黃色固體狀之(R)-(3-(((2-胺基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲醇(32.0 g，粗物質)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 7.42 (s, 1H), 7.02 (dd,J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 6.47 (br s, 2H), 5.39 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.40 (dd,J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H)。實例 12 ： (R)-5- 溴 -6- 氯 -3-((4-( 氯甲基 )-5- 氟 -2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image113
在20℃下，向(R)-(3-(((2-胺基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲醇(30.0 g，74.3 mmol，1.00 eq)於THF (310 mL)中之溶液中，添加SOCl2 (13.3 g，111 mmol，8.09 mL，1.5eq )。在20℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。減壓濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1，石油醚/乙酸乙酯= 2/1，Rf = 0.56)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(R)-5-溴-6-氯-3-((4-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-胺(30.0 g，粗物質)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 7.48-7.53 (br. m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 4.82-4.84 (m, 2H), 4.62-4.64 (m, 2H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H)。實例 13 ： (R)-10- 溴 -9- 氯 -5- 氟 -6,7,13,13a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪
Figure 02_image115
將反應設定成四個平行批次。在20℃下，向(R)-5-溴-6-氯-3-((4-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-胺(7.50 g，17.8 mmol，1.00eq )於CH3 CN (1600 mL)中之溶液中，添加Cs2 CO3 (21.3 g，65.4 mmol，3.67eq )及TBAI (1.21 g，3.27 mmol，0.18eq )。在65℃下攪拌混合物3.5 h。將四個批次合併，且將水(1000 mL)添加至反應混合物中。減壓濃縮混合物以移除CH3 CN，且用EtOAc (500 mL×3)萃取水相。經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至2/1，石油醚/乙酸乙酯= 2/1，Rf = 0.76)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(R)-10-溴-9-氯-5-氟-6,7,13,13a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(12.0 g，20.3 mmol，47%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.25 (s, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.62 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.36 (br t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.79 (dd,J = 14.9, 9.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.49 (dd,J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H)。實例 14 ： (R)-10- 溴 -9- 氯 -5- 氟 -13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image117
在25℃下，向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-6,7,13, 13a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(5.80 g，15.0 mmol，1.00 eq)於THF (90 mL)中之溶液中，添加DMAP (441 mg，3.61 mmol，0.24eq )、TEA (4.57 g，45.1 mmol，6.28 mL，3.00 eq)及Boc2 O (19.70 g，90.25 mmol，20.73 mL，6eq )。在50℃下攪拌混合物12 h。反應混合物藉由添加水(50 mL)來淬滅，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl溶液(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1，石油醚/乙酸乙酯= 2:1，Rf = 0.65)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(6.60 g，13.6 mmol，90%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.60 (s, 1H), 6.83 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (br dd,J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。實例 15 ： (R)-10- 溴 -5- 氟 -9- 肼基 -13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image119
將反應設定成四個平行批次。在25℃下，向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(1.60 g，3.29 mmol，1.00 eq)於n -BuOH (60 mL)中之溶液中，添加水合肼(4.21 g，82.4 mmol，4.08 mL，98%純度，25eq )。在100℃下攪拌混合物12 h。將四個批次合併，且減壓濃縮所得混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1，石油醚:乙酸乙酯= 1:1，Rf = 0.1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(R)-10-溴-5-氟-9-肼基-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(4.20 g，8.73 mmol，66%產率)。回收呈黃色油狀之(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(0.7 g，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.47 (s, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.65 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.11 (br d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.77 (br d,J = 15.8 Hz, 1H), 4.39 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。實例 16 ： (S)-4- 溴 -12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image121
在25℃下，向(R)-10-溴-5-氟-9-肼基-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(4.20 g，8.73 mmol，1.00 eq)於CH(OEt)3 (40.1 g，271 mmol，45.0 mL，31eq )中之溶液中，添加TFA (49.8 mg，436 μmol，32.3 μL，0.05eq )。在100℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1，石油醚/乙酸乙酯= 1/2，Rf = 0.28)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(4.20 g，8.55 mmol，97%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 8.70 (br s, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.31 (br s, 1H), 4.78 - 4.54 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.27 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 1.34 (br s, 9H)。實例 17 ： (S)-4- 溴 -12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image123
在25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(2.50 g，5.09 mmol，1.00 eq)中，添加HFIP (25 mL)。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1，石油醚:乙酸乙酯= 0:1，Rf = 0.10)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(1.60 g，4.09 mmol，80%產率)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.46 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 2H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.19 (dd,J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H)。實例 18 ： (S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 步驟 1 ： (S)-4-(6- 乙醯基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image125
在20℃下，於氮氣氛圍下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，204 μmol，1.00 eq)於二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中，添加1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(65.4 mg，265 μmol，1.3eq )、NaHCO3 (85.5 mg，1.02 mmol，39.6 μL，5.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (14.9 mg，20.4 μmol，0.100 eq)，在80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(6-乙醯基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，151 μmol，73%產率)。步驟 2 ： (S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇甲酸鹽
Figure 02_image127
在20℃下，向(S)-4-(6-乙醯基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(70.0 mg，132 μmol，1.00 eq)於甲苯(4 mL)中之溶液中，添加三甲基鋁(2 M，217 μL 3.3eq )，在50℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-4-(6-乙醯基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡，且偵測到所需質量。將水(3 mL)添加至混合物中，且混合物用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：奈米-微米Kromasil C18 100*30 mm 5 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-45%，12 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(25.0 mg，50.6 μmol，38%產率，99.9%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.44 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (br t,J = 5.8 Hz, 1H), 6.94 (br t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.97 - 4.71 (m, 2H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 1.46 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 448.2 (M+H)實例 19 ： 通用程序 D . (S)-12- 氟 -4-(4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪之製備
Figure 02_image129
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(55.0 mg，141 μmol，1.00 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(51.6 mg，183 μmol，1.3eq )於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (10.3 mg，14.1 μmol，0.100 eq)及NaHCO3 (59.1 mg，703 μmol，27.3 μL，5.00 eq)。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後在80℃下於氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LC-MS監測反應進程。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到粗產物。藉由製備型HPLC (中性條件)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(12.7 mg，26.3 μmol，18%產率，96.7%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.48 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.54 (br t,J = 9.2 Hz, 2H), 4.21 (dd,J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.97 (br d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 467.1 (M+H)。
根據通用程序D，使用適合的起始材料、前體、中間物及試劑，來製備化合物22及30。
Figure 02_image131
實例 20 ： (S)-4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 溴 -6- 氯 -2- 硝基 - 吡啶 -3- 醇
Figure 02_image133
在0℃下，將5-溴-6-氯-吡啶-3-醇(5.00 g，24.0 mmol)逐份添加至濃H2 SO4 (15.0 mL)中。在75 min之後，在5 min內，在劇烈攪拌下，用滴液漏斗添加濃H2 SO4 (98%)及發煙硝酸(4.00 mL，2.50/1.50 (v/v))之混合物。在0℃下攪拌2 h之後，使混合物升溫至室溫持續16 h。將混合物緩慢倒入300 g冰-水(2/1)中，且攪拌混合物1 h。經由Buchner漏斗過濾混合物，且用水(3×150 mL)洗滌濾餅。將固體溶解於EtOAc (50 mL)中，且用鹽水(15 mL)洗滌有機相。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到呈固體狀之5-溴-6-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(3.98 g，65%)。1 H NMR DMSO 500 MHz, δ 8.02 (s, 1H)。步驟 2 ： 2- 溴 -3-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 ) 苯酚
Figure 02_image135
將對甲苯磺酸(857 mg，4.98 mmol)添加至2-溴-3-羥基-苯甲醛(10.0 g，49.8 mmol)及乙二醇(13.9 mL，249 mmol)於甲苯(225 mL)中之溶液中。在回流下攪拌混合物5 h。使混合物冷卻至室溫，且濃縮至初始體積之三分之一。殘餘溶液用NaHCO3 飽和溶液(150 mL)稀釋，且水相用EtOAc (3×75 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到呈油狀之2-溴-3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)苯酚(8.53 g，70%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H)。步驟 3 ： 2-[2- 溴 -3-[[(2R)- 環氧乙烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯基 ]-1,3- 二氧雜環戊烷
Figure 02_image137
將CsF (10.6 g，69.6 mmol)添加至2-溴-3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)苯酚(8.53 g，34.8 mmol)於無水DMF (160 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。添加3-硝基苯磺酸[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲酯(9.02 g，34.8 mmol)，且攪拌混合物18 h。添加水(250 mL)，且用EtOAc (3×200 mL)萃取水相。經合併之有機層用水(2×300 mL)及鹽水(250 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(120 g料筒)，用EtOAc/己烷(30-80%)溶離，來純化殘餘物，得到呈油狀之2-[2-溴-3-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]-1,3-二氧雜環戊烷(6.11 g，58%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 5.0, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H)。步驟 4 ： [(3S)-4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ] 甲醇
Figure 02_image139
在-78℃下，將n -BuLi (8.93 mL，22.3 mmol，2.50 M於己烷中)逐滴添加至2-[2-溴-3-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]苯基]-1,3-二氧雜環戊烷(6.11 g，20.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。在3 h內，使混合物升溫至室溫。添加NH4 Cl飽和溶液(100 mL)。水相用EtOAc (3×100 mL)萃取，且經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(120 g料筒)，用EtOAc/己烷(0-100%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之[(3S)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲醇(1.93 g，43%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 2.33 (t, J = 6.1 Hz, 1H). m/z (ES+) [M+H]+ : 223.0；HPLC tR (B05) = 1.39 min。步驟 5 ： 3- 溴 -2- 氯 -5-[[(3R)-4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ] 甲氧基 ]-6- 硝基 - 吡啶
Figure 02_image141
在室溫下，將DIAD (1.92 mL，9.77 mmol)逐滴添加至5-溴-6-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(2.19 g，8.64 mmol)、[(3S)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲醇(1.81 g，8.14 mmol)及PPh3 (3.20 g，12.2 mmol)於甲苯(60.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物20 h，且減壓濃縮。藉由矽膠層析(120 g料筒)，用EtOAc/己烷(0-60%)溶離，來純化殘餘物，得到標題化合物，藉由逆相管柱層析(C-18，80 g料筒)，用水(添加0.5%甲酸)/ACN溶離，來進一步純化該標題化合物，得到呈固體狀之3-溴-2-氯-5-[[(3R)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-6-硝基-吡啶(3.38 g，91%)，1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.85 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H). m/z (ES+) [M+H]+ : 458.86；HPLC tR (B05) = 2.11min。步驟 6 ： 5- 溴 -6- 氯 -3-[[(3R)-4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ] 甲氧基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image143
在室溫下，將Fe (3.74 g，67.0 mmol)逐份添加至3-溴-2-氯-5-[[(3R)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-6-硝基-吡啶(3.07 g，6.70 mmol)於HOAc (60.0 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物2 h。經由矽藻土墊過濾混合物。矽藻土用EtOAc (3×50 mL)洗滌，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(40.0 g料筒)，用EtOAc/己烷(0-70%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]吡啶-2-胺(2.39 g，84%)，1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H); m/z (ES+) [M+H]+ : 429.16；HPLC tR (B05) = 2.02 min。步驟 7 ： N-[5- 溴 -6- 氯 -3-[[(3R)-4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image145
在室溫下，將2-硝基苯磺醯氯(3.71 g，16.7 mmol)添加至5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]吡啶-2-胺(1.59 g，3.72 mmol)於吡啶(50.0 mL)中之攪拌溶液中。將混合物加熱至60℃持續24 h。濃縮混合物，且將水(30 mL)添加至殘餘物中。經由Buchner漏斗過濾混合物，且用水(100 mL)洗滌固體。將固體稀釋於NaHCO3 飽和溶液(30 mL)及EtOAc (30 mL)中。用EtOAc (3×50 mL)萃取水相。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(120 g料筒)，用EtOAc/己烷(0-60%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之單Ns保護的產物(657 mg，29%)。m/z (ES+) [M+H]+ ：613.93, HPLC tR (A05) = 2.10 min (參見步驟8)；及呈固體狀之雙Ns保護的產物(1.04 g，35%)，1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 8.64 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 3H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.0, 9.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H); m/z (ES+) [M+H]+ :798.64, HPLC tR (A05) = 2.18 min。步驟 8 ： N-[5- 溴 -6- 氯 -3-[[(3R)-4-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image147
在室溫下，將PhSH (27.9 μL，0.263 mmol)及Cs2 CO3 (85.7 mg，0.263 mmol)添加至3-溴-2-氯-5-[[(3R)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-6-硝基吡啶(210 mg，0.263 mmol)於MeCN (15.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3 h。混合物用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋。用EtOAc (3×30 mL)萃取水相。經合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-70%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺醯胺(125 mg，78%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 8.59 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H); m/z (ES+) [M+H]+ : 613.56, HPLC tR (B05) = 1.78 min。步驟 9 ： N-[5- 溴 -6- 氯 -3-[[(3R)-4- 甲醯基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image149
在室溫下，將HCl水溶液(10.5 mL，10.5 mmol，1.00 M)添加至N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(1,3-二氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺醯胺(1.28 g，2.09 mmol)於THF (25.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物18 h。添加NaHCO3 飽和溶液(8 mL)，且用EtOAc (3×25 mL)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水(15 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-甲醯基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺醯胺(1.18 g，99%)，其未經純化即原樣用於下一步驟中。m/z (ES+) [M+H]+ ：569.91，HPLC tR (A05) = 2.16 min。步驟 10 ： N-[5- 溴 -6- 氯 -3-[[(3R)-4-( 羥甲基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -3- 基 ] 甲氧基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image151
在室溫下，將NaBH4 (0.118 g，3.13 mmol)逐份添加至3-[(2-胺基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基甲基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲醛(1.19 g，2.08 mmol)於THF (15.0 mL)及MeOH (3.00 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2 h。混合物用NH4 Cl飽和溶液(8.00 mL)、水(10.0 mL)及EtOAc (30.0 mL)稀釋。用EtOAc (4×25.0 mL)萃取水相。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(40 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-60%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之N-[5-溴-6-氯-3-[[(3R)-4-(羥甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺醯胺(877 mg，74%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 27.5, 12.3 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H); m/z (ES+) [M+H]+ : 571.59, HPLC tR (B05) = 1.71 min。步驟 11 ： (R)-10- 溴 -9- 氯 -7-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-6,7,13,13a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪
Figure 02_image153
在室溫下，在1 h內，將DIAD (0.398 mL，2.02 mmol)於甲苯(40.0 mL)中之溶液逐滴添加至N-[5-溴-6-氯-3-[[4-(羥甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]甲氧基]-2-吡啶基]-2-硝基-苯磺醯胺(770 mg，1.35 mmol)及PPh3 (637 mg，2.43 mmol)於甲苯(300 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物15 h，且減壓濃縮。藉由矽膠層析(80 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-50%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-10-溴-9-氯-7-((2-硝基苯基)磺醯基)-6,7,13,13a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(600 mg，81%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.6, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.90 (t, J = 11.1 Hz, 1H);13 C NMR CDCl3 125MHz, 159.71, 149.69, 148.38, 141.65, 141.11, 134.71, 134.60, 133.89, 133.76, 132.27, 131.64, 130.04, 127.65, 123.87, 122.62, 117.39, 109.80, 78.11, 72.09, 50.99, 40.87; m/z (ES+) [M+H]+ : 553.44, HPLC tR (B05) = 2.42 min。 步驟 12 ： (R)-10- 溴 -9- 氯 -6,7,13,13a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪
Figure 02_image155
在室溫下，將PhSH (0.0187 mL，0.176 mmol)及Cs2 CO3 (0.115 g，0.353 mmol)添加至(R)-10-溴-9-氯-7-((2-硝基苯基)磺醯基)-6,7,13,13a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(65.0 mg，0.118 mmol)於MeCN (1.00 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3 h。混合物用NaHCO3 飽和溶液(10 mL)及EtOAc (10 mL)稀釋。添加水(10 mL)。用EtOAc (3×30 mL)萃取水相。經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-70%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-10-溴-9-氯-6,7,13,13a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(43.0 mg，99%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.29 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 12.5, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H). m/z (ES+) [M+H]+ :368.97; HPLC tR (B05) = 2.73 min。步驟 13 ：
Figure 02_image157
將Boc酸酐(4.05 mL，17.6 mmol)添加至(R)-10-溴-9-氯-6,7,13,13a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(1.08 g，2.94 mmol)、TEA (1.23 mL，8.82 mmol)及DMAP (90.0 mg，0.735 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液中。在50℃攪拌混合物8 h。添加水(40 mL)，且用EtOAc (3×75 mL)萃取水相。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(40 g料筒)，用EtOAc/己烷(30-80%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-10-溴-9-氯-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(1.37 g，99%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.52 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). m/z (ES+) [M-Boc]+ : 367.6; HPLC tR (B05) = 2.87 min。步驟 14 ： (R)-10- 溴 -9- 肼基 -13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image159
將肼單水合物(0.519 mL，10.7 mmol)添加至(R)-10-溴-9-氯-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.428 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之溶液中。將混合物加熱至100℃持續72 h。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(24 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(R)-10-溴-9-肼基-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(178 mg，90%)。m/z (ES+) [M]+ ：463.77，HPLC tR (B05) = 2.59 min。步驟 15 ： (S)-4- 溴 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image161
將(R)-10-溴-9-肼基-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(330 mg，0.712 mmol)、原甲酸三乙酯(21.3 mL，128 mmol)及TFA (2.70 μL，0.0356 mmol)之混合物加熱至100℃持續1 h。冷卻至室溫後，濃縮混合物，且藉由矽膠層析(24 g) (用MeOH/DCM (0-10%))來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-溴-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(315 mg，93%)。m/z (ES+) [M]+ ：473.74；HPLC tR (B05) = 2.51 min。步驟 16 ： (S)-4- 溴 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image163
在油浴中，將第三丁基 (S)-4-溴-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.110 g，0.232 mmol)於HFIP (5.00 mL)中之溶液加熱至100℃持續3 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(12 g) (用MeOH/DCM (0-20%))來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-溴-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(44.0 mg，51%)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz, δ 9.24 (s, J = 15.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, J = 13.1, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H). m/z (ES+) [M]+ : 373.80; HPLC tR (B05) = 2.35 min。步驟 17 ： (S)-4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image165
在N2 下，依序將二噁烷(3.00 mL)及水(0.600 mL)添加至(S)-4-溴-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(44.0 mg，0.118 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(31.0 mg，0.141 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (8.63 mg，0.0118 mmol)及NaHCO3 (49.5 mg，0.589 mmol)之混合物中。將混合物加熱至90℃持續2 h。減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠層析(12 g料筒)，用MeOH/DCM (0-30%)溶離來純化，且藉由HPLC (BEH 30×100mm ACN/AmForm 31-51%)來進一步純化，得到呈固體狀之(S)-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(30.0 mg，66%)。1 H NMR DMSO 400 MHz, δ 9.38 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 2H), 4.51 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.83 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H]+ : 386.91; HPLC tR (B05) = 2.30 min。實例 21 ： (S)-1-(4-(7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 步驟 1 ： (S)-4- 溴 -12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
根據實例20 步驟15，來合成(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪。步驟 2 ： (S)-4-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image167
在N2 下，將二噁烷(2.00 mL)、水(0.400 mL)及NaHCO3 (0.634 mmol，53.2 mg)添加至(S)-4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.127 mmol，60.0 mg)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(0.133 mmol，33.3 mg)及Pd(dppf)Cl2 (0.0127 mmol，9.28 mg)之混合物中。將混合物加熱至100℃持續2 h。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(12 g料筒)，用MeOH/DCM (0-30%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(63.0 mg，96%)。m/z (ES+) [M+H]+ ：518.8；HPLC tR (B05) = 2.42 min。步驟 3 ： (S)-4-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image169
在室溫下，將MeOH (10.00 mL)添加至(S)-4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.122 mmol，63.0 mg)及Pd/C (10.0%，24.3 µmol，25.9 mg)之混合物中。將反應容器抽真空且用H2 吹掃。在室溫下攪拌溶液12 h。經由矽藻土過濾混合物，且用DCM (3×15 mL)洗滌矽藻土墊。減壓濃縮濾液。殘餘物(63 mg，定量)無需進一步純化即按原樣用於下一步驟中。m/z (ES+) [M+H]+ ：520.97。HPLC tR (B05) = 2.36 min。步驟 4 ： (S)-1-(4-(7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image171
將(S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.121 mmol，63.0 mg)於HFIP (2.00 mL)中之溶液加熱至100℃持續3 h。減壓濃縮混合物，且藉由HPLC (BEH 30×100mm ACN/AmBicarb，27-47%)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-1-(4-(7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(32.0 mg，63%)。1 H NMR DMSO 500 MHz, δ 9.29 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.7, 6.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.48 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.74 (td, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.02 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). m/z (ES+) [M+H]+ : 420.8; HPLC tR (B05) = 2.22 min。實例 22 ： 12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪鹽酸鹽 步驟 1 ： 2- 溴 -6- 氟 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image173
將2-溴-6-氟苯甲酸(12.5 g，57.1 mmol)溶解於MeOH (60.0 mL)及濃硫酸(60.0 mL)之混合物中。將溶液加熱至80℃持續12 h。在0℃下，將混合物緩慢添加至碳酸鈉水溶液(20%，500 mL)中。水相用DCM (3×175 mL)萃取，且經合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到呈油狀之2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯(7.06 g，53%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.40 (dt, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。步驟 2 ： 2- 烯丙基 -6- 氟 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image175
在氮氣下，依序將二噁烷(50.0 mL)及水(12.5 mL)添加至2-溴-6-氟-苯甲酸甲酯(5.00 g，21.5 mmol)、K2 CO3 (9.00 g，65.1 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (1.50 g，2.05 mmol)之混合物中。添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.04 mL，32.2 mmol)，且將混合物加熱至90℃持續24 h。混合物用DCM (150 mL)稀釋，過濾(矽藻土)，且減壓濃縮濾過物。藉由矽膠層析(40 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-100%)之梯度，來純化殘餘物，得到呈油狀之2-烯丙基-6-氟-苯甲酸甲酯(2.12 g，51%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.93 (ddt, J = 16.8, 10.1, 6.6 Hz, 1H), 5.08 (tq, J = 17.2, 1.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H)。步驟 3 ： (2- 烯丙基 -6- 氟 - 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image177
在0℃下，將DIBAL-H (30.0 mL，30.0 mmol)添加至2-烯丙基-6-氟-苯甲酸甲酯(2.10 g，10.8 mmol)於THF (40.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物14 h。在0℃下逐滴添加水(1.60 mL)，隨後添加NaOH (1.60 mL，1.00 M)及額外水(1.60 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，且經由矽藻土過濾，用Et2 O (150 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，且無需進一步純化即按原樣使用殘餘物(1.79 g，＞ 99%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.23 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.02 (ddt, J = 16.3, 10.1, 6.2 Hz, 1H), 5.10 (dq, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 6.2, 1.5 Hz, 2H)。步驟 4 ： (2- 烯丙基 -6- 氟 - 苯基 ) 甲氧基 - 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image179
在rt下，於氮氣下，將TIPS-Cl (3.52 mL，16.4 mmol)添加至(2-烯丙基-6-氟-苯基)甲醇(2.10 g，12.6 mmol)、咪唑(2.58 g，37.9 mmol)及DMAP (30.0 mg，0.246 mmol)於DCM (36.0 mL)中之溶液中。在rt下攪拌混合物18 h。溶液用水(125 mL)稀釋，且水相用Et2 O (125 mL)及己烷(2×50.0 mL)萃取。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(40 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-100%)之梯度，來純化殘餘物，得到呈油狀之(2-烯丙基-6-氟-苯基)甲氧基-三異丙基-矽烷(3.97 g，97%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.97 (ddt, J = 16.6, 10.1, 6.4 Hz, 1H), 5.01 (tq, J = 17.0, 1.7 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 18H)。步驟 5 ： 2-[3- 氟 -2-( 三異丙基矽烷氧基甲基 ) 苯基 ] 乙醛
Figure 02_image181
在N2 下，將NaIO4 (10.5 g，49.2 mmol)添加至OsO4 (4.00%，0.500 mL，0.0787 mmol)及(2-烯丙基-6-氟-苯基)甲氧基-三異丙基-矽烷(3.97 g，12.3 mmol)於1,4-二噁烷(50.0 mL)與水(16.0 mL)之混合物中之攪拌溶液中。在rt下攪拌混合物12 h。添加Na2 SO3 飽和水溶液(100 mL)，且用EtOAc (3×100 mL)萃取水相。經合併之有機相用NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。無需進一步純化即按原樣使用殘餘物。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 9.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 4.84 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 3H), 1.05 (s, 18H)。步驟 6 ： 2-[3- 氟 -2-( 三異丙基矽烷氧基甲基 ) 苯基 ] 乙醇
Figure 02_image183
在0℃下，將NaBH4 (700 mg，18.5 mmol)添加至2-[3-氟-2-(三異丙基矽烷氧基甲基)苯基]乙醛(3.98 g，12.3 mmol)於THF (60.0 mL)及MeOH (20.0 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫且攪拌1 h。混合物用NH4 Cl飽和溶液(10 mL)、水(100 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋。在室溫下攪拌混合物30 min。用EtOAc (2×200 mL)萃取水相。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(24 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-40%)之梯度，來純化殘餘物，得到呈油狀之2-[3-氟-2-(三異丙基矽烷氧基甲基)苯基]乙醇(2.44 g，61%，經2步驟)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 3H), 1.12 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 18H)。步驟 7 ： [2-[2-[(5- 溴 -6- 氯 -2- 硝基 -3- 吡啶基 ) 氧基 ] 乙基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 甲氧基 - 三異丙基 - 矽烷
Figure 02_image185
在室溫下，將DIAD (1.00 mL，5.08 mmol)逐滴添加至2-[3-氟-2-(三異丙基矽烷氧基甲基)苯基]乙醇(1.20 g，3.68 mmol)、5-溴-6-氯-2-硝基-吡啶-3-醇(1.02 g，4.04 mmol)及三苯膦(1.45 g，5.51 mmol)於甲苯(39.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物48 h。減壓濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠層析用MeOH/DCM (0-5%，80 g，料筒)之梯度及乙醚/己烷(0-10%，40 g，料筒)之梯度純化兩次，得到呈油狀之[2-[2-[(5-溴-6-氯-2-硝基-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲氧基-三異丙基-矽烷(480 mg，23%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.64 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 18H)。步驟 8 ： 5- 溴 -6- 氯 -3-[2-[2- 氟 -6-( 三異丙基矽烷氧基甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image187
在0℃下，將Fe (1.00 g，17.9 mmol)添加至[2-[2-[(5-溴-6-氯-2-硝基-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲氧基-三異丙基-矽烷(1.09 g，1.94 mmol)於HOAc (18.0 mL)中之溶液中。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2 h。經由矽藻土墊過濾混合物。矽藻土用EtOAc (3×100 mL)洗滌，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-100%)之梯度，來純化殘餘物，得到呈油狀之5-溴-6-氯-3-[2-[2-氟-6-(三異丙基矽烷氧基甲基)苯基]乙氧基]吡啶-2-胺(978 mg，95%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 18H). m/z (ES+) [M-OTIPS]+ : 359.05; HPLC tR (A05) = 3.07 min。步驟 9 ： [2-[2-[(2- 胺基 -5- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ) 氧基 ] 乙基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 甲醇
Figure 02_image189
在室溫下，將TBAF (1.04 mL，1.04 mmol)添加至5-溴-6-氯-3-[2-[2-氟-6-(三異丙基矽烷氧基甲基)苯基]乙氧基]吡啶-2-胺(0.158 g，0.297 mmol)於THF (2.00 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物2 h，且減壓濃縮。藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-20%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之[2-[2-[(2-胺基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲醇(0.105 mg，94%)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz, δ 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.6, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H). m/z (ES+) [M+H]+ : 377.0; HPLC tR (A05) = 2.46 min。步驟 10 ： 5- 溴 -6- 氯 -3-[2-[2-( 氯甲基 )-6- 氟 - 苯基 ] 乙氧基 ] 吡啶 -2- 胺；鹽酸鹽
Figure 02_image191
在室溫下，將SOCl2 (0.250 mL，3.43 mmol)添加至[2-[2-[(2-胺基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)氧基]乙基]-3-氟-苯基]甲醇(0.670 g，1.78 mmol)於THF (15.0 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物4 h。減壓濃縮混合物，且殘餘物(636 mg，83%)無需進一步純化即按原樣用於下一步驟中。1 H NMR CD3 OD 400 MHz, δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 9.5, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 2H). m/z (ES+) [M+H]+ : 395.09; HPLC tR (A05) = 2.66 min。步驟 11 ： 3- 溴 -2- 氯 -11- 氟 -6,7,12,13- 四氫吡啶并 [2,3-c][5,2] 苯并噁嗪
Figure 02_image193
在室溫下，於氮氣下，將Cs2 CO3 (1.59 g，0.153 mmol)及TBAI (0.636 g，1.72 mmol)添加至5-溴-6-氯-3-[2-[2-(氯甲基)-6-氟-苯基]乙氧基]吡啶-2-胺(636 mg，1.61 mmol)於DMF (400 mL)中之溶液中。將混合物加熱至70℃持續5 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-20%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之3-溴-2-氯-11-氟-6,7,12,13-四氫吡啶并[2,3-c][5,2]苯并噁嗪(307 mg，53%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.59 (s, 1H), 7.19 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.01 (s, 2H). m/z (ES+) [M+H]+ : 359.0; HPLC tR (B05) = 2.61 min。步驟 12 ： 3- 溴 -2- 氯 -11- 氟 -7,12- 二氫 -6H- 吡啶并 [2,3-c][5,2] 苯并噁嗪 -13- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image195
將Boc2 O (3.85 mL，16.8 mmol)添加至3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氫-6H-吡啶并[2,3-c][5,2]苯并噁嗪-13-甲酸第三丁酯(300 mg，0.839 mmol)、Et3 N (2.92 mL，21.0 mol)及DMAP (0.0102 g，0.0839 mmol)於THF (20.0 mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌混合物12 h。添加DMAP (200 mg，1.64 mmol)，且攪拌混合物72 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(40 g，料筒)，用EtOAc/己烷(0-100%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氫-6H-吡啶并[2,3-c][5,2]苯并噁嗪-13-甲酸第三丁酯(293 mg，76%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.49 (s, 1H), 7.13 (td, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).  m/z (ES+) [M-tBu]+ : 403.02; HPLC tR (A05) = 2.70 min。步驟 13 ： 3- 溴 -11- 氟 -2 - 肼基 - 7,12- 二氫 -6H- 吡啶并 [2,3-c][5,2] 苯并噁嗪 -13- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image197
將肼單水合物(0.776 mL，0.0160 mmol)添加至3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氫-6H-吡啶并[2,3-c][5,2]苯并噁嗪-13-甲酸第三丁酯(293 mg，0.64 mmol)於EtOH (15.0 mL)中之溶液中。在105℃下攪拌混合物36 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(24 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氫-6H-吡啶并[2,3-c][5,2]苯并噁嗪-13-甲酸第三丁酯(232 mg，80%)。m/z (ES+) [M+2H- t Bu]+ ：399.02；HPLC tR (A05) = 2.39 min。步驟 14 ： 4- 溴 -12- 氟 -8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -14(7H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image199
將TFA (1.90 μL，0.0256 mmol)添加至3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氫-6H-吡啶并[2,3-c][5,2]苯并噁嗪-13-甲酸第三丁酯(232 mg，0.512 mmol)於原甲酸三乙酯(15.0 mL，90.2 mmol)中之溶液中。將混合物加熱至100℃持續1 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(24 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-30%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(218 mg，92%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 9H). m/z (ES+) [M- t Bu+2H]+ : 409.01; HPLC tR (A05) = 2.37 min。步驟 15 ： 12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -14(7H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image201
在N2 下，依序將二噁烷(1.70 mL)及水(0.300 mL)添加至4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.108 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(28.4 mg，0.130 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (13.0 mg，0.0178 mmol)及NaHCO3 (50.0 mg，0.595 mmol)之混合物中。將混合物加熱至90℃持續3 h。混合物用DCM (10 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-30%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(51.3 mg，＞ 99%)。m/z (ES+) [M- t Bu+2H]+ ：420.14，HPLC tR (A05) = 2.29 min。步驟 16 ： 12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪鹽酸鹽
Figure 02_image203
在油浴中，在100℃下加熱第三丁基 12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(25.8 mg，0.0543 mmol)於HFIP (2.50 mL)中之溶液6 h。減壓濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Gemini C18 30×100mm AmBicarb/ACN 30-50%)來純化殘餘物，得到呈固體狀之游離形式的12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪鹽酸鹽(16.2 mg，80%)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.31 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). m/z (ES+)[M+H]+ : 376.1, HPLC tR (B05)= 1.21 min。
將HCl (0.0535 mmol，13.4 μL，4.0 M於1,4-二噁烷中)逐滴添加至12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪(16.2 mg，0.0432 mmol)於DCM/MeOH (3.00 mL/0.300 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪鹽酸鹽(23.3 mg，74%)。1 H NMR MeOD 500 MHz, δ 9.34 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). ES+ [M+H]+ : 376.1, HPLC tR (B05) = 1.21 min。實例 23 ： 1-(4-(12- 氟 -7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 雙甲磺酸鹽 步驟 1 ： 4-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -14(7H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image205
在N2 下，依序將1,4-二噁烷(1.80 mL)及水(0.350 mL)添加至4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(來自實例22；50.0 mg，0.108 mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(28.4 mg，0.113 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (11.8 mg，0.0162 mmol)及NaHCO3 (30.0 mg，0.357 mmol)之混合物中。在90℃下攪拌混合物2.5 h。使混合物經由短二氧化矽墊過濾，用DCM (3×5 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(12.0 g料筒)，用MeOH/DCM (0-30%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(66.1 mg，97%，80%純度)。m/z (ES+) [M-tBu +2H]+ ：552.2；HPLC tR (B05) = 2.28 min。步驟 2 ： 4-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-12- 氟 -8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -14(7H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image207
在氮氣氛圍下，於室溫下，將添加4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(54.8 mg，0.108 mmol)於MeOH (2.00 mL)中之溶液至饋入有Pd/C (100 mg，0.094 mmol)之燒瓶中。將燒瓶抽真空且用H2 吹掃3次。在23℃下攪拌混合物62 h且經由矽藻土過濾，用MeOH (3×10.0 mL)洗滌。減壓濃縮過濾物，得到呈固體狀之4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(25.8 mg，47%)，其無需進一步純化即原樣用於下一步驟中。m/z (ES+) [M+H]+ ：510.3；HPLC tR (A05) = 2.26 min。步驟 3 ： 1-(4-(12- 氟 -7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image209
在100℃下加熱4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(25.8 mg，0.0506 mmol)於HFIP (2.50 mL)中之溶液3 h。減壓濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (BEH C18 30×150mm AmBicarb/ACN 25-45%)來純化殘餘物，得到呈固體狀之1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(11.1 mg，53%)。1 H NMR MeOD 500 MHz, δ 9.23 (s, 1H), 7.13 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.9, 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.67 (ddt, J = 13.2, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.02 (ddt, J = 13.5, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.75 (td, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 2H). m/z (ES+) [M+H]+ :410.2; HPLC tR (B05) = 1.12 min。步驟 5 ： 1-(4-(12- 氟 -7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮雙甲磺酸鹽
Figure 02_image211
在rt下，將MsOH (3.52 μL，0.0542 mmol)添加至1-(4-(12-氟-7,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(11.1 mg，0.0271 mmol)於MeCN (1.50 mL)及水(0.500 mL)中之溶液中。攪拌混合物14 h且減壓濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(13.5 mg，83%)。1 H NMR MeOD 500 MHz, δ 9.42 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.19 (td,J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.71 (ddt,J = 8.1, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.25 (td,J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (ddd,J = 25.1, 12.6, 4.0 Hz, 1H), 1.63 (qd,J = 12.4, 4.0 Hz, 1H). m/z (ES+) [M+H]+ : 410.2; HPLC tR (B05) = 1.13 min。實例 24: 12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪鹽酸鹽 步驟 1 ： 5- 溴 -6- 氯 -3- 碘 - 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image213
將乙酸(100 mL)添加至5-溴-6-氯-吡啶-2-胺(10.4 g，50.0 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(12.4 g，55.0 mmol)之混合物中。添加TFA (1.00 mL)，且在23℃下攪拌混合物3 h。將混合物倒入碎冰中，且用氫氧化銨(150 mL)將水相稀釋至pH 10。過濾固體，用水及己烷洗滌，且在高真空下乾燥，得到呈固體狀之5-溴-6-氯-3-碘-吡啶-2-胺(16.4 g，98%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.99 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.06 (br, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+ ：332.9。HPLC (A05) tR = 2.46 min。步驟 2 ： 5- 溴 -6- 氯 -3- 乙烯基 - 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image215
將DME (60.0 mL)及水(20.0 mL)添加至5-溴-6-氯-3-碘-吡啶-2-胺(6.67 g，20.0 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(2.68 g，20.0 mmol)、K2 CO3 (2.76 g，20.0 mmol)及Pd(dppf)Cl2 -DCM (1.63 g，2.00 mmol)之混合物中。將混合物加熱至85℃持續18 h。在冷卻至23℃後，添加EtOAc (100 mL)，且經由矽藻土過濾混合物。濾液用鹽水(100 mL)洗滌，且有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(80 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-20%)溶離，來純化產物，隨後用己烷(50.0 mL)濕磨，得到呈固體狀之5-溴-6-氯-3-乙烯基-吡啶-2-胺(2.51 g；54%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.68 (s, 1H), 6.52 (ddd,J = 17.3, 11.1, 0.6 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 17.4, 0.8 Hz, 1H), 5.48 (dd,J = 11.1, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (br, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ : 232.9. HPLC (A05) tR = 2.38 min。步驟 3 ： 5- 溴 -6- 氯 -N,N- 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3- 乙烯基 - 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image217
將5-溴-6-氯-3-乙烯基-吡啶-2-胺(0.500 g，2.14 mmol)溶解於DMF (10.0 mL)中，且將混合物冷卻至0℃。逐份添加含60 wt% NaH之礦物油(0.343 g，8.57 mmol)，且在0℃下攪拌混合物10 min。添加4-甲氧基苯甲基氯(0.639 mL，4.71 mmol)，且在0℃下攪拌混合物1 h。逐滴添加水(10.0 mL)，且在0℃下攪拌混合物5 min。用EtOAc (3×20.0 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(40 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈油狀之5-溴-6-氯-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-乙烯基-吡啶-2-胺(0.859 g；85%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.78 (s, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 4H), 6.87 - 6.81 (m, 4H), 6.77 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 17.5, 0.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.80 (s, 6H). m/z (ES+), [M+H]+ : 473.1. HPLC (A05) tR = 2.98 min。步驟 4 ： 2-[ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-5- 溴 -6- 氯 - 吡啶 -3- 甲醛
Figure 02_image219
將1,4-二噁烷(21.0 mL)及水(7.00 mL)添加至5-溴-6-氯-N , N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-乙烯基-吡啶-2-胺(0.845 g，1.78 mmol)中。在冷卻至0℃後，添加2,6-二甲基吡啶(0.415 mL，3.57 mmol)、含4 wt% OsO4 之水(0.568 mL，0.0892 mmol)及NaIO4 (0.763 g，3.57 mmol)。使混合物升溫至23℃且攪拌18 h。添加水(20.0 mL)，且用EtOAc (3×25.0 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(25.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(40 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-15%)溶離，來純化產物，得到呈油狀之2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-吡啶-3-甲醛(0.675 g；80%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 9.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 4H), 6.89 - 6.79 (m, 4H), 4.62 (s, 4H), 3.80 (s, 6H). m/z (ES+), [M+H]+ : 475.1. HPLC (A05) tR = 2.84 min。步驟 5 ： [2-[ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-5- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ] 甲醇
Figure 02_image221
將2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-吡啶-3-甲醛(0.670 g，1.41 mmol)溶解於THF (8.00 mL)及MeOH (2.00 mL)之混合物中。逐份添加NaBH4 (6.51 mg，0.172 mmol)，且在23℃下攪拌混合物30 min。逐滴添加NH4 Cl飽和溶液(20.0 mL)，且用EtOAc (3×25.0 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(25.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(25 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-40%)溶離，來純化產物，得到呈油狀之[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基](0.558 g；83%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz,  δ 7.80 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.85 - 6.79 (m, 4H), 4.57 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.50 (t,J = 5.6 Hz, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ : 477.3. HPLC (A05) tR = 2.72 min。步驟 6 ： 2-( 溴甲基 )-6- 氟 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image223
將過氧化苯甲醯(75.0%，1.15 g，3.57 mmol)添加至2-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(6.00 g，35.7 mmol)及NBS (6.99 g，39.2 mmol)於CCl4 (200 mL)中之溶液中。藉由將氮氣鼓泡通過溶劑15 min，而使混合物脫氣。將混合物加熱至80℃持續12 h。添加鹽水(100 mL)，且用DCM (3×150 mL)萃取水相。經合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(120 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈油狀之2-(溴甲基)-6-氟-苯甲酸甲酯(5.70 g，65%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.22 (dd,J = 7.7, 0.4 Hz, 1H), 7.08 (ddd,J = 9.5, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). m/z (ES+), 無電離。HPLC (A05) tR = 2.40 min。步驟 7 ： 2-[[2-[ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-5- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ] 甲氧基甲基 ]-6- 氟 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image225
將[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲醇(2.00 g，4.19 mmol)溶解於THF(20.0 mL)中，且將混合物冷卻至0℃。逐份添加含60 wt% NaH之礦物油(335 mg，8.37 mmol)，且使混合物升溫至23℃。在攪拌10 min之後，逐滴添加2-(溴甲基)-6-氟-苯甲酸甲酯(1.55 g，6.28 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液。使混合物回流12 h。在冷卻至0℃之後，逐滴添加NH4 Cl飽和溶液(10.0 mL)，且在0℃下攪拌混合物5 min。水相用EtOAc (2×100 mL)萃取，且經合併之有機相用鹽水(50.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(80 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-25%)溶離，來純化殘餘物，得到呈油狀之2-[[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯甲酸甲酯(2.10 g；78%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.79 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 6H), 6.89 - 6.74 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 6H). m/z (ES+), [M+H]+ : 643.1. HPLC (A05) tR = 2.96 min。 步驟 8 ： [2-[[2-[ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-5- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ] 甲氧基甲基 ]-6- 氟 - 苯基 ] 甲醇
Figure 02_image227
將2-[[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯甲酸甲酯(2.10 g，3.26 mmol)溶解於THF (30.0 mL)中，且將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加含1.0 M DIBAL-H之PhMe (13.0 mL，13.0 mmol)。使混合物升溫至0℃且攪拌1 h。添加羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt) (50.0 mL)。使混合物升溫至23℃且攪拌，直至溶液變成澄清為止。水相用EtOAc (3×100 mL)萃取，且經合併之有機相用鹽水(50.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(80 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-40%)溶離，來純化殘餘物，得到呈油狀之[2-[[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(1.90 g；95%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.78 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 7.07 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 4.72 (dd,J = 6.5, 1.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.35 (t,J = 6.5 Hz, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ : 617.0. HPLC (A05) tR = 2.84 min。步驟 9 ： [2-[(2- 胺基 -5- 溴 -6- 氯 -3- 吡啶基 ) 甲氧基甲基 ]-6- 氟 - 苯基 ] 甲醇
Figure 02_image229
將[2-[[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-溴-6-氯-3-吡啶基]甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(1.87 g，3.04 mmol)溶解於DCM (15.0 mL)中。逐滴添加TFA (4.00 mL，53.8 mmol)，且在23℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮混合物。將2.0 N NaOH (50.0 ml)添加至殘餘物中，且用EtOAc (3×100 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(80 g料筒)，用EtOAc/己烷(0-50%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之[2-[(2-胺基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(1.00 g；87%)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ 7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (dd,J = 6.4, 1.7 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.26 (t,J = 6.5 Hz, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ : 377.0. HPLC (A05) tR = 2.39 min。步驟 10 ： 3- 溴 -2- 氯 -11- 氟 -5,7,12,13- 四氫苯并 [g] 吡啶并 [3,2-c][1,5] 噁嗪
Figure 02_image231
將[2-[(2-胺基-5-溴-6-氯-3-吡啶基)甲氧基甲基]-6-氟-苯基]甲醇(984 mg，2.62 mmol)溶解於THF (15.0 mL)中。添加SOCl2 (1.60 mL，21.9 mmol)，且將混合物加熱至50℃持續40 min (釋放氣體)。減壓濃縮混合物，且殘餘物用DCM反覆稀釋且濃縮，以移除任何微量之SOCl2 。中間物(m/z (ES+)，[M-Cl]+ ：394.9。HPLC (A05) tR = 2.60 m)在高真空下乾燥30 min。將DMF (15.0 mL)添加至固體中，隨後添加TBAI (968 mg，2.62 mmol)及Cs2 CO3 (2.56 g，7.86 mmol)。在100℃下攪拌混合物50 min。減壓濃縮混合物。添加水(50.0 mL)，且用EtOAc (3×100 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(50.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(24 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-25%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之3-溴-2-氯-11-氟-5,7,12,13-四氫苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]噁嗪(753 mg；64%)。1 H NMR CDCl3 500 MHz, δ 7.59 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ : 357.0. HPLC (A05) tR = 2.63 min。步驟 11 ： 3- 溴 -2- 氯 -11- 氟 -7,12- 二氫苯并 [g] 吡啶并 [3,2-c][1,5] 噁嗪 -13(5H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image233
將二碳酸二第三丁酯(0.443 mL，1.93 mmol)添加至3-溴-2-氯-11-氟-5,7,12,13-四氫苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]噁嗪(115 mg，0.322 mmol)、NEt3 (0.134 mL，0.965 mmol)及DMAP (9.82 mg，0.0804 mmol)於THF (2.00 mL)中之溶液中。將混合物加熱至50℃持續15 h。添加水(5.00 mL)，且用EtOAc (3×20.0 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(4 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-45%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氫苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]噁嗪-13(5H)-甲酸第三丁酯(91.0 mg，；62%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+)，[M+H-tBu]+ ：402.9。HPLC (A05) tR = 2.71 min。步驟 12 ： 3- 溴 -11- 氟 -2- 肼基 -7,12- 二氫苯并 [g] 吡啶并 [3,2-c][1,5] 噁嗪 -13(5H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image235
在100℃下，加熱3-溴-2-氯-11-氟-7,12-二氫苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]噁嗪-13(5H)-甲酸第三丁酯(91.0 mg，0.199 mmol)及肼單水合物(0.500 mL，10.3 mmol)於EtOH (2.00 mL)中之溶液18 h。在冷卻至23℃之後，減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(4 g料筒)，用DCM/MeOH (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氫苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]噁嗪-13(5H)-甲酸第三丁酯(82.0 mg；91%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+)，[M+H-tBu]+ ：397.0。HPLC (A05) tR = 2.40 min。步驟 13 ： 4- 溴 -12- 氟 -8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -14(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image237
將TFA (0.01 mL)添加至3-溴-11-氟-2-肼基-7,12-二氫苯并[g]吡啶并[3,2-c][1,5]噁嗪-13(5H)-甲酸第三丁酯(82.0 mg，0.181 mmol)於原甲酸三乙酯(5.42 mL，32.6 mmol)中之溶液中。將混合物加熱至100℃持續1.5 h。在冷卻至23℃之後，減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(4 g料筒)，用DCM/MeOH (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(66.0 mg；78%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+)，[M+H-tBu]+ ：465.0。HPLC (A05) tR = 2.32 min。步驟 14 ： 12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -14(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image239
在氮氣下，將1,4-二噁烷(1.50 mL)及水(0.300 mL)添加至4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(66.0 mg，0.142 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (10.4 mg，0.0142 mmol)及NaHCO3 (35.9 mg，0.427 mmol)之混合物中。將混合物加熱至90℃持續2 h。在冷卻至23℃之後，經由矽柱過濾混合物，用EtOAc洗滌。減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(24 g料筒)，用DCM/MeOH (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(60.0 mg；89%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+)，[M+H]+ ：476.2。HPLC (A05) tR = 2.24 min。步驟 15 ： 12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -14(6H)- 甲酸第三丁酯鹽酸鹽
Figure 02_image241
將12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(53.0 mg，0.111 mmol)於HFIP (1.50 mL)中之溶液加熱至100℃持續15 h。在冷卻至23℃之後，減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(24 g料筒)，用DCM/MeOH (0-15%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之標題化合物的游離鹼形式(28.0 mg；67%)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.50 (s, 1H), 8.48 (dd,J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。藉由向5-氟-15-(2-甲基-3-吡啶基)-11-氧雜-2,17,18,20-四氮雜四環[11.7.0.04,9.016,20]二十-1(13),4(9),5,7,14,16,18-庚烯(28.0 mg，0.0746 mmol)於DCM (5.00 mL)及MeOH (0.500 mL)中之溶液中添加含4.0 N HCl之二噁烷(18.6 μL，0.0746 mmol)，將化合物轉化成鹽酸鹽。在23℃攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之標題化合物(25.0 mg，81%)。1 H NMR MeOD 500 MHz, δ 9.62 (s, 1H), 8.74 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). m/z (ES+), [M+H]+ : 376.5. HPLC (A05) tR = 2.03 min。實例 25 ： 1-(4-(12- 氟 -6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 步驟 1 ： 4-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -14(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image243
在氮氣下，將1,4-二噁烷(4.00 mL)及水(0.800 mL)添加至4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(實例24；113 mg，0.244 mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(67.4 mg，0.268 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (17.8 mg，0.0244 mmol)及NaHCO3 (61.5 mg，0.732 mmol)之混合物中。在90℃下加熱混合物2.5 h。將混合物冷卻至23℃且經由矽柱過濾，用EtOAc及10% MeOH/DCM洗滌。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(12 g料筒)，用DCM/MeOH (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(141 mg；80%純，91%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+)，[M+H]+ ：508.1。HPLC (A05) tR = 2.22 min。 步驟 2 ： 4-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-12- 氟 -8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -14(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image245
在氮氣氛圍下，於23℃下，將4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(111 mg，0.175 mmol)於MeOH (12.0 mL)中之溶液添加至饋入有10% Pd/C (74.0 mg，0.0695 mmol)之燒瓶中。將燒瓶抽真空且用H2 氣吹掃3次。在23℃下攪拌混合物1 h，且經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(24 g)，用DCM/MeOH (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(71.0 mg，80%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+) [M+H]+ ：510.2. HPLC (A05) tR = 2.20 min。步驟 3 ： 1-(4-(12- 氟 -6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮甲磺醯鹽
Figure 02_image247
在100℃下加熱4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(85.0 mg，0.167 mmol)於HFIP (4.00 mL)中之溶液12 h。在冷卻至23℃之後，減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(12 g料筒)，用DCM/MeOH(0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之1-(4-(12-氟-6,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮之游離鹼形式(40.0 mg；59%)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.44 - 9.33 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.06 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.79 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 2.00 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 2H)。藉由向1-(4-(12-氟-6,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(19.0 mg，0.0464 mmol)於MeCN (2.00 mL)中之溶液中添加MeSO3 H (3.01 μL，0.0464 mmol)，將化合物轉化成甲磺醯鹽。在23℃攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之標題化合物(21.0 mg，89%)。1 H NMR MeOD 500 MHz, δ 9.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (td,J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 2H), 4.94 (s, 4H), 4.74 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.12 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.83 (qd,J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 1.69 (qd,J = 12.8, 4.2 Hz, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ : 410.1. HPLC (A05) tR = 2.04 min。實例 26 ： 12- 氟 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 步驟 1 (12- 氟 -6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -4- 基 )(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image249
在氮氣下，於-78℃下，將i PrMgCl.LiCl (0.540 mL，0.703 mmol)逐滴添加至4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(實例24；93.0 mg，0.201 mmol)於THF (3.00 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物10 min，且升溫至0℃，持續30 min。在0℃下，逐滴添加1-甲基吡唑-4-甲醛(88.4 mg，0.803 mmol)於THF (1.00 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30 min，且升溫至室溫持續2 h。混合物用NH4 Cl (5 mL)及水(8 mL)稀釋。用乙酸乙酯(5×20 mL)萃取水相。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(12 g料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(12-氟-6,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-4-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(31 mg，31%)。m/z (ES+) [M+H]+ ：495.1；HPLC tR (A05) = 2.13 min。步驟 2 ： 12- 氟 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪
Figure 02_image251
將三乙基矽烷(0.400 mL，2.51 mmol)及TFA (0.186 mL，2.51 mmol)添加至(12-氟-6,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-4-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(31.0 mg，0.0627 mmol)於MeCN (2.50 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌混合物3 h，且減壓濃縮。藉由HPLC (Torus-2PIC 10×250 mm MeOH/CO2 5-55%之MeOH)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(7.47 mg，31%)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.39 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (td, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H]+ : 379.1; HPLC tR (A05) = 2.05 min。實例 27 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-4- 溴 -12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image253
在18℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(2.4 g，4.88 mmol，1.00 eq；如實例17中所製備)於DCM (20 mL)中之混合物中，一次性添加TFA (9.24 g，81.0 mmol，6 mL，16.6eq )。在18℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0:1，Rf = 0.2)偵測到一個具有較大極性之新的大斑點。蒸發混合物，得到產物。向殘餘物中添加EtOAc (20 mL)，隨後藉由NaHCO3 飽和水溶液鹼化至pH = 8。產生沈澱。過濾混合物，且濾餅用10 mL EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈灰色固體狀之(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(1.78 g，4.55 mmol，93%產率)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image255
在20℃下，於N2 下，依序將二噁烷(181 mL)及水(39.0 mL)添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(2.59 g，6.62 mmol，1.00 eq)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.74 g，7.94 mmol，1.2eq )、Pd(dppf)Cl2 (484 mg，662 μmol，0.100 eq)及NaHCO3 (2.78 g，33.1 mmol，1.29 mL，5.00 eq)之混合物中。將混合物加熱至90℃持續2小時。LC-MS顯示，無(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪殘留。在LC-MS上顯示若干新峰且偵測到所需質量。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物與其他兩個批次(來自1.82 g (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪及1.0 g (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪)合併，且在20℃下，向殘餘物(18 g)中添加MeOH (100 mL)及矽硫醇(700 mg，經改良之矽膠以用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌12小時。過濾懸浮液，且濾餅用200 mL MeOH及20 mL DMSO洗滌，減壓濃縮濾液以移除MeOH，且藉由製備型HPLC (HCl條件：管柱：Phenomenex luna c18 250 mm×100 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：1%-31%，25 min))來純化。在30℃下，減壓濃縮製備型HPLC之級分以移除MeCN，且將殘餘物凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(4.1 g，9.29 mmol，99.7%純度，100%ee，HCl)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.89 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.64 - 8.57 (m, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.84 (br dd,J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 404.1 (M+H)。實例 28 ： (S)-1-(4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 步驟 1 ： (S)-4-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image257
在N2 下，將二噁烷(2.00 mL)及水(0.400 mL)添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；0.122 mol，60.0 mg)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮(0.128 mmol，32.1 mg)、Pd(dppf)Cl2 (0.0122 mmol，8.94 mg)及NaHCO3 (0.366 mmol，30.8 mg)之混合物中。在90℃下攪拌混合物2.5 h。經由短二氧化矽墊過濾混合物。用EtOAc (3×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(53.6 mg，82%)。ES+ [M]+ ：535.63；LC-MS (B05)；tR = 2.23 min。步驟 2 ： (S)-4-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4 ' ,3 ' :1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image259
在氮氣氛圍下，於室溫下，將(S)-4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(99.0 µmol，53.0 mg)於MeOH (10.0 mL)中之溶液添加至饋入有Pd/C (19.8 µmol，21.1 mg，10.0%)之燒瓶中。將燒瓶抽真空且用H2 氣吹掃3次。在rt下攪拌混合物20 h，且經由矽藻土過濾。濾餅用MeOH (3×8 mL)洗滌，且減壓濃縮濾液。殘餘物(53 mg)無需進一步純化即按原樣用於下一步驟中。m/z (ES+) [M]+ ：537.75。HPLC (B05) tR = 2.09 min。步驟 3 ： (S)-1-(4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4 ' ,3 ' :1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image261
將((S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(98.6 µmol，53.0 mg)於HFIP (2.00 mL)中之溶液加熱至100℃持續3 h。減壓濃縮混合物，且藉由HPLC (BEH C18 30×150mm AmBicarb/ACN 25-45%)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(22.7 mg，53%)。1 H NMR DMSO 500 MHz, δ 9.33 (s, 1H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.77 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.02 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). m/z (ES+) [M+H]+ : 438.61, HPLC (B05) tR = 1.91 min。實例 29 ： (S)-12- 氟 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 (7aS)-12- 氟 -4-( 羥基 (1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image263
使(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；0.122 mmol，60.0 mg)於THF (2.00 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加i PrMgCl.LiCl (0.427 mmol，0.329 mL)。在-78℃下攪拌混合物10 min，且升溫至0℃持續30 min。在0℃下，逐滴添加1-甲基吡唑-4-甲醛(0.488 mmol，53.8 mg)於THF (1.00 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30 min，且升溫至室溫持續2 h。混合物用NH4 Cl (5 mL)及水(8 mL)稀釋。水相用乙酸乙酯(5×15 mL)萃取，且經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(7aS)-12-氟-4-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(10.5 mg，17%)。LC-MS m/z (ES+) [M+H]+ ：523.88；(A05) tR = 2.02 min。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image265
向12-氟-4-(羥基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(0.0201 mmol，10.5 mg)於MeCN (1.50 mL)中之溶液中，添加Et3 SiH (0.804 mmol，0.0597 mL)及TFA (0.804 mmol，0.128 mL)。在60℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮混合物，且藉由HPLC (BEH C18 30×150mm AmBicarb/ACN 25-45%)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(5.2 mg，64%)。1 H NMR MeOD 400 MHz, δ 9.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H). m/z (ES+) [M+H]+ :407.62, HPLC (B05) tR = 1.93 min。實例 30 ： (S)-4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪及 (S)-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image267
將氮(C2 H5 )3 SiH (7.93 mmol，1.27 mL)及TFA (7.93 mmol，0.589 mL)添加至( S )- 12 - 氟 - 4 -(( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 7a , 8 , 13 , 14 - 四氫 - 7H -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 4 ', 3 ': 1 , 6 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - b ] 苯并呋喃并 [ 4 , 3 - fg ][ 1 , 4 ] 噁嗪 (實例30；0.198 mmol，100 mg)於MeCN (2.00 mL)中之溶液中。將混合物加熱至60℃持續3 h。濃縮混合物。藉由HPLC (BEH 30×150mm ACN/AmBicarb 30-35%)純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(8.00 mg，10%)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.18 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 11.9, 10.8 Hz, 1H). m/z (ES+) [M+H]+ : 389.95; HPLC tR (B05) = 2.26 min。
自前述純化，分離出呈固體狀之(S)-7a,8,13, 14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(9.00 mg，15%)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.51 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 13.1, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H)。實例 31 ： (S)-4-(2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-4-(2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image269
在N2 下，將二噁烷(1.50 mL)及水(0.300 mL)添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；0.122 mmol，60.0 mg)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(0.147 mmol，34.3 mg)、Pd(dppf)Cl2 (0.0122 mmol，8.94 mg)及NaHCO3 (0.366 mmol，30.8 mg)之混合物中。在90℃下攪拌混合物4 h。經由二氧化矽墊過濾混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(60 mg，95%)。ES+ [M]+：518.47；LC-MS (B05) tR = 2.10 min。步驟 3 ： (S)-4-(2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image271
將(15R)-21-氟-10-(2,4-二甲基嘧啶基)-13,17-二氧雜-3,5,7,8-四氮雜五環[13.6.1.04,12.05,9.018, 22]二十二碳-1(21),4(12),6,8,10,18(22),19-庚烯-3-甲酸第三丁酯(0.116 mmol，60.0 mg)於HFIP (1.50 mL)中之溶液加熱至100℃持續4 h。減壓濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (BEH C18 30×150mm AmForm/ACN 35-45%_13 min)來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(11.2 mg，23%)。1 H NMR DMSO 400 MHz, δ 9.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 15.1, 5.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.1, 6.7 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). ES+ [M+H]+:419.88; LC-MS (A05) tR = 1.91 min。實例 32 ： 4-(2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪， 3MsOH 步驟 1 ： 4-(2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 -14(7H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image273
在N2 下，依序將二噁烷(1.33 mL)及水(0.265 mL)添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；50.0 mg，0.108 mmol)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(35.4 mg，0.151 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (11.8 mg，0.0162 mmol)及NaHCO3 (27.2 mg，0.324 mmol)之混合物中。在90℃下攪拌混合物3 h。經由短二氧化矽墊過濾混合物，用DCM (3×5 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(60.0 mg，75%純度，85%)，其原樣用於下一步驟中。ES+ [M+H]+ ：491.21；HPLC tR = 2.25 min。步驟 2 ： 4-(2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪
Figure 02_image275
將4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪-14(7H)-甲酸第三丁酯(45.0 mg，0.0917 mmol)於HFIP (3.00 mL)中之溶液加熱至100℃持續4 h。減壓濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (BEH C18 30×150mm AmBicarb/ ACN 25-45%)來純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪(14.7 mg，41%)。ES+ [M+H]+ ：391.2；HPLC tR = 2.08 min。步驟 3 ： 4-(2,4- 二甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并 [f][1,4] 噁嗪 ， 3MsOH
Figure 02_image277
將4-(2,4-二甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7,8,13,14-四氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并[f][1,4]噁嗪(14.7 mg，0.0377 mmol)溶解於MeOH (4.00 mL)中。添加MsOH (7.34 μL，0.113 mmol)，且在rt下攪拌混合物2 h。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之標題化合物(20.6 mg，81%)。1 H NMR MeOD 500 MHz, δ 9.54 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 (td,J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 9H), 2.51 (s, 3H). ES+ [M+H]+ : 391.1; HPLC tR = 1.15 min。實例 33 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪鹽酸鹽 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image279
在15℃下，向燒瓶中饋入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；0.12 g，244 μmol，1.00 eq)、4-甲基-1H-咪唑(30.1 mg，366 μmol，1.5eq )及K3 PO4 (104 mg，488 μmol，2.00 eq)，且用N2 吹掃。在15℃下，向另一燒瓶中饋入Pd2 (dba)3 (11.2 mg，12.2 μmol，0.05eq )及二第三丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(11.7 mg，24.4 μmol，0.100 eq)、甲苯(2 mL)及二噁烷(0.4 mL)，隨後用氮氣吹掃且在120℃下加熱0.05小時。隨後使其冷卻至15℃。經由注射器，將所得混合物(per -催化劑)添加至第一混合物中。在120℃下攪拌所得混合物10 h。LC-MS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡，且偵測到所需質量。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/甲醇= 10/1)來純化殘餘物，得到(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(40 mg)及(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(15 mg)。其分別藉由LCMS確認。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.04 g，81.22 μmol，33%產率)，且直接用於下一步驟中。藉由製備型HPLC (甲酸條件) (管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.2% FA) - ACN]；B%：10% - 25%；12 min)，來進一步純化(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪，得到呈黃色固體狀之純(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(3.20 mg，7.15 μmol，2%產率，97.974%純度，甲酸鹽)，將其與另一批次((S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯之去Boc)合併。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪鹽酸鹽
Figure 02_image281
在15℃下，向(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.030 g，60.9 μmol，1.00 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中，添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，222eq )。在15℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示，(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。藉由氮氣流將反應混合物吹至乾燥。藉由製備型HPLC (甲酸條件) (管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.225% FA) - ACN]；B%：1% - 30%，12 min)來純化殘餘物。將該級分與批料(來自前一步驟之(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪，3.2 mg，呈甲酸鹽)合併，且一起凍乾。隨後，添加一滴6 NHCl水溶液，且再次凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(11.5 mg，26.5 μmol，98.8%純度，HCl)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz, δ = ppm 9.82 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.93 (t,J = 9.48 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.68, 3.79 Hz, 1H), 5.20 (br d,J = 14.79 Hz, 1H), 5.02 (br d,J = 14.18 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.64 (t,J = 9.41 Hz, 1H), 4.34 (br dd,J = 9.66, 2.81 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 2.49 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 393.2 (M+H)。實例 34 ： (S)-4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯甲磺酸鹽 步驟 1 ： (S)-4-(1-( 第三丁氧羰基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image283
在N2 下，將二噁烷(2.00 mL)及水(0.400 mL)添加向至(R)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；0.204 mmol，100 mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.305 mmol，94.4 mg)、Pd(dppf)Cl2 (0.0204 mmol，14.9 mg)及NaHCO3 (0.611 mmol，51.3 mg)之混合物中。在90℃下攪拌混合物2 h。經由二氧化矽墊過濾混合物。用EtOAc (3×5 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到(S)-4-(1-(第三丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(102 mg，84%)。ES+ [M]+ ：593.48；LC-MS (A05)；tR = 2.49 min。步驟 2 ： (S)-4-(1-( 第三丁氧羰基 ) 哌啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image285
在氮氣氛圍下，於室溫下，將(S)-4-(1-(第三丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(172 µmol，102 mg)於MeOH (10.0 mL)中之溶液添加至饋入有Pd/C (34.4 µmol，36.6 mg，10.0%)之燒瓶中。將燒瓶抽真空且用H2 氣吹掃3次。在rt下攪拌混合物20 h。經由矽藻土過濾混合物，且用MeOH (3×8 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(81.2 mg，79%)。m/z (ES+) [M]+ ：596.32，LC-MS，(A05) tR = 2.52 min。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-( 哌啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image287
在室溫下，將TFA (2.73 mmol，0.209 mL)添加至(S)-4-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(136 μmol，81.2 mg)於DCM (2.00 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物8.5 h。減壓濃縮混合物，且無需進一步純化即按原樣用於下一步驟中。m/z (ES+) [M]+ ：395.54；LC-MS (A05)，tR = 1.69 min。步驟 5 ： (S)-4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image289
在0℃下，將氯甲酸甲酯(150 μmol，14.2 mg，11.6 μL)逐滴添加至(S)-12-氟-4-(哌啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(136 μmol，53.9 mg)及三乙胺(818 μmol，82.8 mg，114 μL)於DCM (2.00 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (Gemini C18 30×100mm AmBiCarb/ACN 36-56%)來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯(30.5 mg，49%)。1 H NMR DMSO 500 MHz, δ 9.32 (s, 1H), 7.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.78 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.91 (brs, 2H), 1.89 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H). m/z (ES+) [M]+ :453.25; LC-MS (A05); tR = 2.17 min。步驟 6 ： (S)-4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯甲磺酸鹽
Figure 02_image291
在室溫下，將MeSO3 H (0.0529 mmol，3.44 μL)添加至(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯(0.0529 mmol，24.0 mg)於MeCN (1.00 mL)中之攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌混合物1 h。減壓濃縮溶液，得到呈固體狀之標題化合物(26.3 mg，90%)。1 H NMR DMSO 500 MHz, δ 9.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 14.9, 5.3 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.01 (ddd, J = 13.6, 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.08 (tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.81 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 2H). m/z (ES+) [M-MsOH]+ : 453.52; LC-MS (A05) tR = 2.04 min。實例 35 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基嘧啶 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 4- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶
Figure 02_image293
在25℃下，向5-溴-4-甲基嘧啶(700 mg，4.05 mmol，1.00 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.34 g，5.26 mmol，1.3eq )於二噁烷(10 mL)中之溶液中，添加KOAc (794 mg，8.09 mmol，2.00 eq)、Pd(dppf)Cl2 (296 mg，405 μmol，0.100 eq)，隨後在氮氣下於80℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示，反應完成，起始材料耗盡，偵測到所需目標MS。濃縮混合物，隨後用EtOAc (15 mL)溶解，過濾，濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 =1/0至0/1，且隨後乙酸乙酯/MeOH = 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(0.800 g，3.64 mmol，89%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基嘧啶 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image295
在25℃，向4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(56.3 mg，256 μmol，2.00 eq)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(50.0 mg，128 μmol，1.00 eq)於二噁烷(5 mL)、水(0.5 mL)中之溶液中，添加NaHCO3 (53.7 mg，639.μmol，24.9 μL，5.00 eq)、Pd(dppf)Cl2 (9.35 mg，12.8 μmol，0.100 eq)，隨後在80℃下攪拌混合物6 h。LCMS顯示，反應完成，起始材料耗盡，偵測到所需目標質量。減壓濃縮混合物，將其溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，隨後過濾，減壓濃縮濾液，得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：20%-50%，12 min)來純化粗產物。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(19.8 mg，48.2 μmol，37%產率，98.5%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.98 (br t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.71 (br dd,J = 8.4, 3.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (br d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.22 (br dd,J = 9.4, 3.4 Hz, 1H), 4.05 (br d,J = 3.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.41 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。實例 36 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image297
在N2 下，於15℃下，向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(45.0 mg，205 μmol，2.00 eq)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(40.0 mg，102 μmol，1.00 eq)及NaHCO3 (43.0 mg，511 μmol，19.9 μL，5.00 eq)於二噁烷(3.00 mL)及水(0.60 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (7.48 mg，10.2 μmol，0.100 eq)。在90℃下攪拌所得混合物2 h。減壓濃縮混合物。藉由中性製備型HPLC來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(8.20 mg，19.5 μmol，19%產率，96.0%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.48 (s, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 6.96 (t,J =9.3 Hz, 1H), 6.69 (dd,J =8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.54 (br t,J =9.2 Hz, 2H), 4.23 (dd,J =9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.03 (br d,J =9.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.66 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。實例 37 ： (S)-4-(3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 4- 溴 -3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑
Figure 02_image299
將反應設定成兩個單獨批次。在0℃下，向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(450 mg，2.38 mmol，1.00 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中，添加DAST (2.30 g，14.3 mmol，1.89 mL，6eq )，隨後在氮氣氛圍下，於20℃下攪拌混合物5 h。LCMS指示完全轉化。合併批次，且將NaHCO3 水溶液(5%，6 mL)逐滴添加至在冰浴冷卻下之反應溶液中，以調整pH至7-8，隨後混合物用EtOAc (10 mL× 3)萃取，有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/1；石油醚/乙酸乙酯= 3/1，Rf = 0.4)來純化殘餘物。得到呈淺棕色油狀之4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(830 mg，3.93 mmol，82%產率)。步驟 2 ： (3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 硼酸
Figure 02_image301
在-78℃下，向4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(400 mg，1.90 mmol，1.00 eq)於THF (10 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.5 M，910 μL，1.2eq )，在-78℃下攪拌混合物0.5小時，隨後在-78℃下將硼酸三異丙酯(1.07 g，5.69 mmol，1.31 mL，3.00 eq)添加至混合物中，在-78℃下攪拌混合物1.5 h。LCMS顯示，4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑完全耗盡且偵測到所需質量。將水(10 mL)添加至混合物中，隨後濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Xbridge 150×30 mm×10um；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：1%-20%，10 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(110 mg，625 μmol，32%產率)。步驟 3 ： (S)- 4-(3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image303
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(60.0 mg，153.4 μmol，1.00 eq)於二噁烷(1 mL)、水(0.1 mL)中之溶液中，添加(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(67.5 mg，383 μmol，2.5eq )、Pd(dppf)Cl2 (11.2 mg，15.3 μmol，0.100 eq)及NaHCO3 (64.4 mg，767 μmol，29.8 μL，5.00 eq)，在N2 下，於80℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪完全耗盡，且偵測到所需質量。過濾反應物，濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：35%-45%，12 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(25.0 mg，56.0 μmol，36%產率，99.1%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 9.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.47 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.24 (dd,J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 1H).1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.47 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.85 (t,J = 54.0 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.30 (dd,J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 443.1 (M+H)。實例 38 ： (S)-4-((S)-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基哌啶 -2- 酮及 (R)-4-((S)-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基哌啶 -2- 酮 步驟 1 ： 1- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
Figure 02_image305
向4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(950 mg，5.05 mmol，1.00 eq)於二噁烷(50 mL)中之溶液中，添加KOAc (1.49 g，15.2 mmol，3.00 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-octa甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.80 g，7.07 mmol，1.4eq )及Pd(dppf)Cl2 .DCM (413 mg，505 μmol，0.100 eq)。在氮氣氛圍下，於110℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示，起始材料完全耗盡，且偵測到所需MS。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇= 0:1至1:0)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮(650 mg，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。步驟 2 ： (S)-4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
Figure 02_image307
在氮氣氛圍下，向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮(397 mg，1.69 mmol，2.2eq )於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中，添加NaHCO3 (193 mg，2.30 mmol，89.5 μL，3.00 eq)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(實例17；300 mg，767μmol，1.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (56.1 mg，76.7 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌混合物8小時。LCMS顯示，起始材料完全耗盡，且偵測到所需MS。過濾反應混合物，且用MeOH (20 mL)洗滌濾餅。減壓乾燥濾餅，得到粗產物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。得到呈綠色固體狀之(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(280 mg，粗物質)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 3H), 3.32 (s, 3H)。步驟 3 ： (S)-4-((S)-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基哌啶 -2- 酮及 (R)-4-((S)-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基哌啶 -2- 酮
Figure 02_image309
在20℃下，向(S)-4-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(190 mg，453 μmol，1.00 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中，添加AcOH (10.5 g，175 mmol，10.0 mL，386eq )及10% Pd/C (200 mg，50%純度)。在H2 (15 Psi)氛圍下，於50℃下攪拌混合物5小時。LCMS顯示，大部分起始材料消耗，且偵測到所需MS。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化殘餘物，得到4-((S)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮(120 mg)。藉由對掌性SFC分離非對映異構體。管柱條件：Waters Prep 80Q SFC；Chiralpak AD，250×30 mm i.d.10u；移動相A為CO2 ；移動相B為MeOH (0.1% NH3 H2 O)-CH3 CN (2:1)；梯度，B% = 50%；流速，80 g/min；40℃；100巴。
得到呈黃色固體狀之(S)-4-((S)-12-氟-7a,8, 13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮(54.4 mg，126.6 μmol，27%產率，98.6%純度) (Rt = 1.71 min)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.35 (s, 1H), 7.22 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.52 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.60 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 424.2 (M+H)。
得到呈白色固體狀之(R)-4-((S)-12-氟-7a,8, 13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基哌啶-2-酮(41.6 mg，93.64 μmol，20%產率，95.254%純度) (Rt = 2.44 min)。1 H NMR ET15715-773-P2B2 DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.36 (s, 1H), 7.23 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.84 (dd,J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.52 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (dd,J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.43 (dd,J = 10.4, 5.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 424.2 (M+H)。實例 39 ： 4-(12- 氟 -6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯甲磺醯 步驟 1 ： 12- 氟 -4-(1-( 甲氧羰基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -14(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image311
在氮氣下，將1,4-二噁烷(3.00 mL)及水(0.600 mL)添加至4-溴-12-氟-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(來自實例24；99.0 mg，0.214 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸甲酯(68.5 mg，0.256 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15.6 mg，0.0214 mmol)及NaHCO3 (53.9 mg，0.641 mmol)之混合物中。將混合物加熱至90℃持續2.5 h。在冷卻至23℃之後，經由矽柱過濾混合物，該矽柱隨後用EtOAc及10% MeOH/DCM洗滌。減壓濃縮合併的濾液。藉由矽膠層析(12 g料筒)，用DCM/MeOH (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之12-氟-4-(1-(甲氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(107 mg，77%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+)，[M+H]+ ：524.2。HPLC (A05) tR = 2.37 min。步驟 2 ： 12- 氟 -4-(1-( 甲氧羰基 ) 哌啶 -4- 基 )-8,13- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -14(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image313
在氮氣氛圍下，於23℃下，將12-氟-4-(1-(甲氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(102 mg，156 µmol)於MeOH (12.0 mL)中之溶液添加至饋入有10% Pd/C (65.9 mg，0.0619 mmol)之燒瓶中。將燒瓶抽真空且用H2 氣吹掃3次。在23℃下攪拌混合物1.5 h，且經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌。減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析(12 g)，用DCM/MeOH (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之12-氟-4-(1-(甲氧羰基)哌啶-4-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(69.0 mg，84%)。複合物NMR (旋轉異構體)。m/z (ES+) [M+H]+：526.2。HPLC (A05) tR = 2.33 min。步驟 3 ： 4-(12- 氟 -6,8,13,14- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-c] 苯并 [g][1,5] 噁嗪 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯甲磺酸鹽
Figure 02_image315
將12-氟-4-(1-(甲氧羰基)哌啶-4-基)-8,13-二氫-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-c]苯并[g][1,5]噁嗪-14(6H)-甲酸第三丁酯(69.0 mg，0.131 mmol)於HFIP (4.00 mL)中之溶液加熱至100℃持續12 h。在冷卻至23℃之後，減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(12 g料筒)，用DCM/ MeOH (0-10%)溶離，來純化產物，得到呈固體狀之標題化合物的游離鹼(48.0 mg；86%)。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.39 (s, 1H), 7.29 (td,J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 2H), 1.99 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.70 (qd,J = 12.6, 4.1 Hz, 2H)。藉由向游離鹼(22.0 mg，0.0517 mmol)於MeCN (2.00 mL)中之溶液中添加MeSO3 H (3.36 μL，51.7 mmol)，將化合物轉化成甲磺醯鹽。在23℃攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之標題化合物(24.0 mg，89%)。1 H NMR MeOD 500 MHz, δ 9.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (td,J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.31 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.93 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.74 (qd,J = 12.4, 4.1 Hz, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ : 426.5. HPLC (A05) tR = 2.15 min。實例 40 ： (S)-4- 乙基 -12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4- 乙烯基 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image317
在25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，255.63 μmol，1.00 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(78.7 mg，511 μmol，86.7 μL，2.00 eq)及NaHCO3 (107 mg，1.28 mmol，49.7 μL，5.00 eq)於二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (18.70 mg，25.56 μmol，0.100 eq)。在氮氣下，於80℃下攪拌所得混合物2.5 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 20:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-4- 乙基 -12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image319
在25℃下，向(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,8,13, 14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(90.0 mg，266 μmol，1.00 eq)於MeOH (4 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (90.0 mg，50%純度)。在H2 (15 psi)下，於40℃下攪拌混合物1小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Luna C18 100×30 5u；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-50%，12 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-4-乙基-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(11.7 mg，32.9 μmol，12%產率，95.6%純度)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 8.68 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.92 (br dd,J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.70 (br dd,J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.17 (dd,J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 1.27 (t,J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI+): m/z 341.1 (M+H)。實例 41 ： (S)-12- 氟 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image321
在15℃下，向燒瓶中饋入(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.120 g，244 μmol，1.00 eq)、1H-吡唑(24.9 mg，366 μmol，1.5eq )及K3 PO4 (104 mg，488 μmol，2.00 eq)，且用N2 吹掃。向另一燒瓶中饋入Pd2 (dba)3 (11.2 mg，12.2 μmol，0.0500eq )及二第三丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(11.7 mg，24.4 μmol，0.100 eq)，在15℃下添加甲苯(2.00 mL)及二噁烷(0.400 mL)，隨後用氮氣吹掃且在120℃下加熱0.05小時，隨後使其冷卻至15℃。經由注射器，將所得混合物(per-催化劑)添加至第一混合物中。在120℃下攪拌所得混合物10 h。LC-MS指示完全轉化。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.070 g，146 μmol，59%產率)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image323
在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.0700 g，146 μmol，1.00 eq)於HFIP (2 mL)中之混合物12 h。LC-MS指示完全轉化。藉由氮氣流將反應混合物吹至乾燥。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-1-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(15.3 mg，34.9 μmol，23%產率，96.8%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.52 (s, 1H), 9.05 (d,J =1.96 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (br t,J =6.11 Hz, 1H), 6.94 (br t,J =9.54 Hz, 1H), 6.67 (dd,J =8.56, 3.67 Hz, 1H), 6.56 (d,J =1.96 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.23 (br dd,J =9.41, 3.06 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 379.1 (M+H)。實例 42 ： (S)-4-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image325
在N2 下，於25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8, 13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00 eq)及1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(85.2 mg，383 μmol，1.5eq )於EtOH (3.5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中，一次性添加KOAc (50.2 mg，511 μmol，2.00 eq)、4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(18.1 mg，25.6 μmol，18.1 μL，0.100 eq)。在N2 下，於80℃下攪拌混合物16 h。LC-MS顯示，無(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪殘留。在LC-MS上顯示若干新峰，且偵測到所需MS。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25 5u；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：10%-40%，10 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(13.21 mg，32.13 μmol，12%產率，98.9%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.37 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.27 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.68 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.21 (dd,J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。實例 43 ： (S)-4-(2,3- 二甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 2,3- 二甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image327
在N2 下，於18℃下，向4-溴-2,3-二甲基吡啶(0.81 g，4.35 mmol，1.00 eq)、KOAc (855 mg，8.71 mmol，2.00 eq)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (2.21 g，8.71 mmol，2.00 eq)於二噁烷(20 mL)中之混合物中，一次性添加Pd(dppf)Cl2 (320 mg，437 μmol，0.100 eq)。在110℃下攪拌混合物15 h。蒸發混合物，得到產物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1，石油醚/乙酸乙酯= 0:1，Rf = 0.06)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(400 mg，1.72 mmol，39%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(2,3- 二甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image329
在N2 下，於15℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8, 13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(50 mg，127.81 μmol，1.00 eq)、NaHCO3 (53.7 mg，639 μmol，24.9 μL，5.00 eq)及2,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(89.4 mg，383.4 μmol，3.00 eq)於二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中，一次性添加Pd(dppf)Cl2 (9.35 mg，12.8 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示，起始材料完全耗盡。蒸發混合物，得到粗產物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Nano-micro Kromasil C18 100×30 mm 5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-52%，10 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(25.7 mg，61.2 μmol，47%產率，99.4%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 9.42 (s, 1H), 8.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (br d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).1 H NMR CD3 OD 400 MHz, δ = ppm 9.71 (s, 1H), 8.65 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.69 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.23 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.02 (br d,J = 14.9 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.63 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.10 (br d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 418.2 (M+H)。實例 44 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image331
在25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(50.0 mg，128 μmol，1.00 eq)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(90.1 mg，383 μmol，3.00 eq)於二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中，添加Na2 CO3 (27.1 mg，256 μmol，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (14.77 mg，12.78 μmol，0.100 eq)。在90℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，無(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪殘留。在LC-MS上顯示若干新峰，且偵測到所需MS。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25 5u；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，10 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(19.10 mg，44.33 μmol，34%產率，97.4%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.44 (s, 1H), 8.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (br t,J = 6.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.68 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.21 (dd,J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 420.2 (M+H)。實例 45 ： (S)-4-(6- 乙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 乙基 -4- 甲基吡啶
Figure 02_image333
在N2 下，於0℃下，向2,5-二溴-4-甲基吡啶(2.00 g，7.97 mmol，1.00當量)及ZnEt2 (1 M，4.78 mL，0.6當量)於THF (15.0 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(PPh3 )4 (92.1 mg，79.7 μmol，0.01當量)。在70℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物添加至NaHCO3 飽和水溶液(30 mL)中，且隨後混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取，且經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且隨後減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至5/1)來純化混合物。得到呈無色油狀之5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶(720 mg，3.60 mmol，45%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 8.54 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.75 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。步驟 2 ： 2- 乙基 -4- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image335
在N2 下，於15℃下，向5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶(290 mg，1.45 mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.47 g，5.80 mmol，4.00當量)及KOAc (285 mg，2.90 mmol，2.00eq )於二噁烷(15.00 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (237 mg，290 μmol，0.20eq )。在80℃下攪拌所得混合物8 h。LCMS顯示，5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶耗盡且偵測到所需質量。減壓濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/1至EtOAc/MeOH = 1/1)來純化混合物。得到呈棕色油狀之2-乙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(200 mg，809 μmol，55%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz, δ = ppm 8.76 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.78 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 15H)。步驟 3 ： (S)-4-(6- 乙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image337
在N2 下，於15℃下，向2-乙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(126 mg，511 μmol，4.00eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(50.0 mg，128 μmol，1.00eq )及NaHCO3 (53.7 mg，639 μmol，24.9 μL，5.00eq )於二噁烷(4.00 mL)及水(0.80 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (9.35 mg，12.8 μmol，0.100 eq)。在90℃下攪拌所得混合物5 h。減壓濃縮混合物。藉由中性製備型HPLC來純化混合物。得到呈白色固體狀之(S)-4-(6-乙基-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(21.7 mg，49.4 μmol，38%產率，98.1%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz, δ = ppm 9.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.49 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.55 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.47 (br d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 2.76 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t,J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ESI+): m/z 432.1 (M+H)。實例 46 ： (S)-4-(2-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 溴 -2-( 二氟甲基 ) 吡啶
Figure 02_image339
在氮氣氛圍下，於0℃下，向3-溴吡啶甲醛(1.00 g，5.38 mmol，1.00 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中，添加DAST (1.73 g，10.8 mmol，1.42 mL，2.00 eq)。在0℃下攪拌混合物2 h。LC-MS顯示，3-溴吡啶甲醛完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。反應混合物藉由添加水(20 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1；石油醚:乙酸乙酯= 5:1，Rf = 0.4)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(480 mg，2.31 mmol，42%產率)。步驟 2 ： 2-( 二氟甲基 )-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image341
在氮氣氛圍下，於25℃下，向3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(480 mg，2.31 mmol，1.00 eq)於二噁烷(6 mL)中之溶液中，添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (762 mg，3.00 mmol，1.3eq )、KOAc (453 mg，4.62 mmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (169 mg，231 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌混合物12 h。LC-MS指示存在殘餘起始材料。在氮氣氛圍下，於25℃下，向混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (586.00 mg，2.31 mmol，1.00 eq)、KOAc (452.96 mg，4.62 mmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (169 mg，231 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌混合物2 h。LC-MS指示完成轉化。真空濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:1，Rf =0.5)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(500 mg，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400MHz, δ = ppm 8.78 (br d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.17 (br d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (t,J = 53.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H)。步驟 3 ： (S)-4-(2-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image343
在氮氣氛圍下，於25℃下，向2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(156 mg，614 μmol，4.00 eq)於二噁烷(4.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(60.0 mg，153 μmol，1.00 eq)、NaHCO3 (64.4 mg，767 μmol，29.8 μL，5.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (11.2 mg，15.3 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌混合物5 h。LC-MS顯示，2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。過濾反應混合物，且在高真空下乾燥濾液。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge 150×25 5 u；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-35%，10 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(7.64 mg，17.2 μmol，11%產率，98.7%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 9.45 (s, 1H), 8.74 (dd,J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 7.9, 4.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 53.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.8, 4.0 Hz,1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.21 (dd,J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 440.1 (M+H)。實例 47 ： (S)-4-(2,6- 二甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image345
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00eq )及2,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(89.4 mg，383 μmol，1.50eq )於水(0.30 mL)及EtOH (2.10 mL)中之溶液中，添加4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(18.1 mg，25.6 μmol，18.1 μL，0.100 eq)及KOAc (50.2 mg，511 μmol，2.00eq )。在80℃下攪拌混合物12 h。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(4.00 mg，8.48 μmol，3%產率，98.3%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz, δ = ppm 9.33 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.65 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.08 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.59 (br t,J = 9.4 Hz, 2H), 4.29 (dd,J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 418.2 (M+H)。實例 48 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image347
步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image349
在-70℃下，向2-溴-6-甲基吡啶(500 mg，2.91 mmol，331 μL 1.00 eq)於THF (20 mL)中之溶液中，添加n-BuLi (2.5 M，1.74 mL，1.5 eq)，在-70℃下攪拌混合物0.5小時，隨後在-70℃下，將三丁基(氯)錫烷(3.78 g，11.6 mmol，3.13 mL，4.00 eq)添加至混合物中，隨後在20℃下攪拌混合物12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1 Rf = 0.5)，且LCMS顯示，起始材料完全耗盡。將殘餘物倒入水(10 mL)中且攪拌5 min。用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.00 g，2.62 mmol，90%產率)。1H NMR CDCl3 400 MHz  δ = ppm 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.70 - 1.51 (m, 12H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (td, J = 16.9, 7.4 Hz, 9H)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image351
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00 eq)於二噁烷(10 mL)中之溶液中，添加(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(467 mg，1.22 mmol，4.00 eq)、CuI (23.3 mg，122 μmol，0.4 eq)、LiCl (25.9 mg，611 μmol，12.5 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (35.3 mg，30.5 μmol，0.100 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。蒸發混合物，得到粗產物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:2)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(120 mg，238 μmol，78%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image353
在18℃下，向(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，218.46 μmol，1.00 eq)於DCM (10 mL)中之混合物中，一次性添加TFA (5.08 g，44.6 mmol，3.30 mL，204 eq)。在18℃下攪拌混合物1.5 h。蒸發混合物，得到粗產物。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由酸性製備型HPLC (甲酸條件；管柱：Welch Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-50%，12 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈橙色固體之(S)-12-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(54.7 mg，120 μmol，54%產率，98.3%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 12.74 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.52 (br t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.27 (br dd, J = 9.4,3.1 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 2.54 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 404.2 (M+H)。實例 49 ： (S)-4-(4,6- 二甲基噠嗪 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 6,8- 二甲基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-b] 噠嗪
Figure 02_image355
在18℃下，向6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(5.95 g，59.5 mmol，6.11 mL，1.00 eq)及1,2,4-三唑-4-胺(5.00 g，59.5 mmol，1.00 eq)於甲苯(30 mL)中之混合物中，一次性添加TsOH.水(56.6 mg，297 μmol，0.005 eq)。在120℃下攪拌混合物16 h。TLC (乙酸乙酯/甲醇= 5/1 Rf=0.5)顯示，起始材料完全耗盡。減壓蒸發混合物，得到粗產物。藉由自EtOH/TBME (50 mL，v/v = 1/5)再結晶來純化殘餘物，得到純產物。得到呈白色固體狀之6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(6.60 g，44.5 mmol，74%產率)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (br s, 3H)。步驟 2 ： 4,6- 二甲基噠嗪 -3- 胺
Figure 02_image357
在18℃下，向6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪(6.60 g，44.5 mmol，1.00 eq)於MeCN (60 mL)中之混合物中，一次性添加2-溴-1-苯基乙-1-酮(8.87 g，44.5 mmol，1.00 eq)。在85℃下攪拌混合物6 h。藉由蒸發移除大部分溶劑，且將水(27 mL)添加至殘餘物中，隨後在18℃下一次性添加NaOH (3.00 g，75.0 mmol，1.68 eq)。在100℃下攪拌混合物16 h。LCMS指示形成所需產物。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且在50℃下用水(40 mL×2)洗滌濾餅。使濾液冷卻至18℃，且過濾出所得沈澱。濾餅用30 mL水洗滌且真空乾燥，得到產物。得到呈黃色固體狀之4,6-二甲基噠嗪-3-胺(2.00 g，16.2 mmol，36%產率)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 6.99 (s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。步驟 3 ： 3- 溴 -4,6- 二甲基噠嗪
Figure 02_image359
在0℃下，向4,6-二甲基噠嗪-3-胺(1.80 g，14.6 mmol，1.00 eq)於HBr (26.8 g，159 mmol，18.0 mL，48%純度，10.9 eq)中之混合物中，一次性添加含NaNO2 (1.02 g，14.8 mmol，1.01 eq)之水(8 mL)。隨後，在0℃下，向混合物中一次性添加含CuBr (2.94 g，20.5 mmol，623 μL，1.40 eq)之HBr (26.8 g，159 mmol，18.0 mL，48%純度，10.9 eq)。在100℃下攪拌混合物5 h。用NaOH水溶液(10%)將水層製成鹼性，直至pH = 10。用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-4-(4,6-二甲基噠嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.20 g，6.40 mmol，43%產率)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 7.57 (s, 1H), 2 .54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。步驟 4 ： (S)-4-(4,6- 二甲基噠嗪 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image361
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，143 μmol，1.00 eq)於二噁烷(5 mL)中之溶液中，添加3-溴-4,6-二甲基噠嗪(66.7 mg，356 μmol，1.06 μL，2.50 eq)、CuI (10.9 mg，57.0 μmol，0.400 eq)、LiCl (12.1 mg，285 μmol，5.84 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3)4 (16.5 mg，14.3 μmol，0.100 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。減壓蒸發混合物，得到產物。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 10:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(4,6-二甲基噠嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(50 mg，96.42 μmol，67%產率)。步驟 5 ： (S)-4-(4,6- 二甲基噠嗪 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image363
在18℃下，向(S)-4-(4,6-二甲基噠嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(60.0 mg，116 μmol，1.00 eq)於DCM (10 mL)中之混合物中，一次性添加TFA (2.69 g，23.6 mmol，1.75 mL，204 eq)。在18℃下攪拌混合物1.5 h。LCMS顯示，~0%之(S)-4-(4,6-二甲基噠嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯殘留。在LCMS上顯示若干新峰且偵測到具有所需質量之~74%產物。將混合物與另一批次(50 mg (S)-4-(4,6-二甲基噠嗪-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯)合併，且減壓蒸發。將粗產物溶解於DMSO (2 mL)中且過濾，以移除不可溶材料。藉由酸性製備型HPLC (甲酸條件；管柱：Welch Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：1%-40%，12 min)來純化濾液。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(4,6-二甲基噠嗪-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(19.5 mg，40.7 μmol，96.96%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.46 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 419.1 (M+H)。實例 50 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image365
在20℃下，對(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，214 μmol，1.00 eq)、2-溴-3-甲基吡嗪(44.4 mg，257 μmol，1.20 eq)、CuI (16.3 mg，85.5 μmol，0.400 eq)、LiCl (18.1 mg，428 μmol，8.76 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3)4 (24.7 mg，21.4 μmol，0.100 eq)於二噁烷(4.00 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物2.5 h。LCMS顯示反應完成，且偵測到所需質量。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 0:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.00 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基吡嗪 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image367
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg 178 μmol，1.00 eq)於DCM (1.50 mL)中之溶液中，添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.500 mL，37.9 eq)。在20℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物與其他批次(12 mg最終目標，96.3%純度)合併。將混合物溶解於DMSO (3 mL)中。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由酸性製備型HPLC (甲酸條件)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲基吡嗪-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(30.0 mg，65.7 μmol，36%產率，98.6%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.44 (s, 1H), 8.62 - 8.45 (m, 2H), 7.69 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。實例 51 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 氟 -3- 甲基 -2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image369
在N2 下，於18℃下，使2-溴-5-氟-3-甲基吡啶(200 mg，1.05 mmol，1.00 eq)、三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(690 mg，2.11 mmol，437 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (122 mg，105 μmol，0.100 eq)溶於微波管中之二噁烷(10 mL)中。在微波下，於110℃下加熱密封管3 h。LCMS顯示反應完成。經由矽藻土墊過濾懸浮液，且用二噁烷(1 mL)洗滌濾餅。含5-氟-3-甲基-2-(三甲基錫烷基)吡啶(288 mg，1.05 mmol，99%產率)之二噁烷(11 mL)無需進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image371
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407.08 μmol，1.00 eq)於二噁烷(10 mL)中之溶液中，添加含5-氟-3-甲基-2-(三甲基錫烷基)吡啶(288 mg，1.05 mmol，2.59 eq)之二噁烷(11 mL)、CuI (31.0 mg，163 μmol，0.400 eq)、LiCl (34.5 mg，814 μmol，16.7 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (47.0 mg，40.7 μmol，0.100 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡。在LCMS上顯示若干新峰且偵測到所需質量。減壓蒸發混合物，得到粗產物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 0:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，384 μmol，94%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image373
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，288 μmol，1.00 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，47.0 eq)。在20℃下攪拌混合物2小時。TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 0:1)指示，(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡。減壓濃縮反應混合物。將粗產物溶解於MeCN (2 mL)中且過濾，以移除不可溶材料。蒸發濾液，且藉由酸性製備型HPLC (甲酸條件；管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：15%-45%，12 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(33.4 mg，78.7 μmol，27%產率，99.3%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.43 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。實例 52 ：通用程序 A. (S)-4-(3,5- 二甲基異噁唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪之製備
Figure 02_image375
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(80.0 mg，205 μmol，1.00 eq)於二噁烷(2.00 mL)及水(0.200 mL)中之溶液中，添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異噁唑(57.6 mg，409 μmol，2.00 eq)、Na2 CO3 (43.4 mg，409 μmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (15.0 mg，20.4 μmol，0.100 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。藉由LC-MS監測反應進程。過濾反應混合物，濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (8 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(500 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌2 h。過濾懸浮液，且蒸發濾液且藉由中性製備型HPLC (管柱：Nano-micro Kromasil C18 80×25 mm 3 μm；移動相：[水(10 mM NH4HCO3 )-ACN]；B%：30%-50%，10 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將殘餘物凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(58.0 mg，140 μmol，68%產率，98.4%純度)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.41 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.45 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 408.1 (M+H)
根據通用程序A，使用適合的起始材料、前體、中間物及試劑，製備化合物49、58、72、77-78、91、94、96、103、105-106、108-109、111-112、114-118及142。
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實例 53 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image389
在氮氣氛圍下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，214 μmol，1.00 eq)及3-氟-2-碘-吡啶(62.0 mg，278 μmol，1.30 eq)於二噁烷(6 mL)中之溶液中，添加LiCl (18.1 mg，428 μmol，8.76 μL，2.00 eq)、CuI (16.3 mg，85.5 μmol，0.400 eq)及Pd(PPh3 )4 (24.7 mg，21.4 μmol，0.100 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物8 h。過濾反應混合物，所得固體用MeOH (20 mL)洗滌且減壓乾燥，得到82 mg產物。減壓濃縮濾液，且藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 10:1)來純化殘餘物，得到額外10 mg產物，將該產物與第一批合併。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(92.0 mg，181 μmol，84%產率)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image391
在80℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(92.0 mg，181 μmol，1.00 eq)及HFIP (5 mL)之混合物8 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(23.0 mg，50.3 μmol，27%產率，99.2%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.45 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 408.1 (M+H)。實例 54 ： (S)-12- 氟 -4-( 吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲磺酸鹽 步驟 1 ：步驟 1 ： (S)-4- 溴 -12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image393
在氮氣下，將三丁基(2-吡啶基)錫烷(56.2 mg，0.153 mmol)添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；50.0 mg，0.102 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (35.3 mg，0.0306 mmol)於甲苯(1.00 mL)中之溶液中。在115℃下攪拌混合物16 h，且用飽和NaCl水溶液(15.0 mL)稀釋。用DCM (3×15 mL)萃取水相。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(12 g料筒)，用EtOAc/己烷(0-100%)溶離，來純化殘餘物，得到呈油狀之(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯化合物(31.3 mg，63%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.7, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). m/z (ES+) [M+H] +: 490.11. HPLC tR (A05) = 2.44 min。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-( 吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image395
在100℃下，攪拌(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(31.3 mg，0.0639 mmol)於HFIP (2.00 mL)中之溶液5 h。減壓濃縮溶液，且藉由製備型HPLC (BEH C18 30×150mm AmBicarb/ACN 35-55%)來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(13.0 mg，52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 4.87 (tdd, J = 16.6, 11.3, 5.2 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 20.7, 10.4 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.88 (t, J = 10.9 Hz, 1H). m/z (ES+) [M+H] +: 390.2. HPLC tR (A05) = 2.73 min。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-( 吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪單甲磺酸鹽
Figure 02_image397
將甲磺酸(0.00217 mL，0.0334 mmol)添加至(S)-12-氟-4-(吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(13.0 mg，0.0334 mmol)於MeCN (2.00 mL)中之懸浮液中。在rt下攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之標題化合物(15.2 mg，94%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.47 (m, 3H), 8.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 25.9, 15.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.30 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H-MsOH]+: 393.2, HPLC tR (B05) = 1.33 min。實例 55 ：通用程序 E. (S)-12- 氟 -N,N- 二甲基 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 甲醯胺之製備 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4- 乙烯基 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image399
藉由施加真空及再填充氮氣，對(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；300 mg，0.611 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(164 mg，1.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (44.7 mg，0.0611 mmol)及NaHCO3 (256 mg，3.05 mmol)於1,4-二噁烷/水(5.00/0.500 mL)中之混合物進行脫氧。施加兩個額外脫氧循環。在90℃下攪拌混合物4 h。在室溫下混合物用水(15.0 mL)稀釋，且用EtOAc (4×25.0 mL)萃取水相。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(15.0 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(24 g料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(0.258 g，96%)。ES+ [M]+：438.37；HPLC tR (A05) = 2.27 min。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4- 甲醯基 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image401
在N2 下，依序將NaIO4 (755 mg，3.53 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.137 mL，1.18 mmol)添加至OsO4 水溶液(0.187 mL，29.4 μmol，4.00%)及(S)-12-氟-4-乙烯基-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(258 mg，0.588 mmol)於1,4-二噁烷/水(6.00 mL/2.00 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物4.5 h。添加水(15.0 mL)及EtOAc (20.0 mL)。用EtOAc (3×30 mL)萃取水相。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(15.0 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(24 g料筒)，用EtOAc/己烷(10-90%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-甲醯基-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(159 mg，61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72 - 6.47 (m, 2H), 5.34 (bs, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.48 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.7, 1.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 1.36 (s, 9H). m/z (ES+) [M+H]+: 441.62; HPLC tR (A05) = 2.13 min。步驟 3 ： (S)-14-( 第三丁氧羰基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 甲酸
Figure 02_image403
將2-甲基-2-丁烯(0.373 mL，3.52 mmol)添加至(S)-12-氟-4-甲醯基-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(155 mg，0.352 mmol)於tBuOH (4.50 mL)中之溶液中。逐滴添加NaClO2 (95.5 mg，1.06 mmol)及NaH2 PO4 (76.0 mg，0.633 mmol)於水(3.00 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2 h。減壓濃縮混合物。添加水(10.0 mL)，且用EtOAc (4×20.0 mL)萃取水相。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(8.00 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(12 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-30%)，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸(128 mg，80%)。m/z (ES+) [M]+：456.73；HPLC tR (A05) = 1.98 min步驟 4 ： (S)-4-( 二甲基胺甲醯基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image405
將N,N-二異丙基乙基胺(22.9 μL，0.131 mmol)添加至(S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸(30.0 mg，0.0657 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(8.04 mg，0.0986 mmol)於DMF (1.00 mL)中之溶液中。添加HATU (50.0 mg，0.131 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h。藉由層析監測反應完成。減壓濃縮混合物。添加水(10.0 mL)，且用EtOAc (3×20.0 mL)萃取水相。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(8.00 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(4 g，料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(二甲基胺甲醯基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(25.0 mg，79%)。m/z (ES+) [M+H]+：484.78；HPLC tR (A05) = 2.05 min。步驟 5 ： (S)-12- 氟 -N,N- 二甲基 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 甲醯胺
Figure 02_image407
將(S)-4-(二甲基胺甲醯基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(25.0 mg，0.0517 mmol)於HFIP (1.00 mL)中之溶液加熱至100℃持續2 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (Gemini C18 30×100mm AmBicarb/ACN 25-45%)來純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(4.50 mg，23%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 12.9, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). m/z (ES+) [M]+: 383.38; HPLC tR (A05) = 1.83 min。
根據通用程序E，使用適合的起始材料、前體、中間物及試劑，來製備化合物38及64。
Figure 02_image409
實例 56 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲磺酸鹽 步驟 1 ：三丁基 -(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 錫烷
Figure 02_image411
在-78℃下，將含n-BuLi之THF (0.960 mL，2.40 mmol，2.50 M)逐滴添加至5-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.322 g，2.00 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物30 min。逐滴添加三丁基錫氯(0.651 mL，2.40 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1 h，升溫至室溫，且攪拌2 h。添加NH4 Cl飽和溶液(10 mL)，且用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(40 g料筒)，用己烷/EtOAc (0-20%)溶離，來純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(0.142 g，19%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 6H), 1.38 - 1.28 (m, 6H), 1.10 - 1.04 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H); m/z (ES+) [M]+: 371.06 (多個Sn同位素), HPLC tR (A05) = 3.03 min。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image413
在氮氣下，將三丁基-(1-甲基吡唑-3-基)錫烷(51.0 mg，0.137 mmol)於甲苯(1.50 mL)中之溶液添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；50.0 mg，0.102 mmol)及Pd(PPh3 )4 (23.5 mg，0.0204 mmol)之混合物中。在110℃下加熱混合物持續20 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-15%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(37.0 mg，74%)。m/z (ES+) [M+H]+：493.49；HPLC tR (A05) = 2.21 min。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image415
在100℃下加熱(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(37.0 mg，75.1 µmol)於HFIP (2.00 mL)中之溶液持續16 h。減壓濃縮混合物，且藉由HPLC (Gemini C18 30×100mm AmBicarb/ACN 27-47%)純化殘餘物，得到呈固體狀之去保護的材料(20.8 mg，71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (t, J = 11.5 Hz, 1H). m/z (ES+) [M+H]+: 392.38; HPLC tR (A05) = 1.97 min。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲磺酸鹽
Figure 02_image417
將甲磺酸(1.90 µL，29.3 µmol)添加至(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(11.5 mg，29.3 µmol)於MeCN (1.50 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物1 h。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之標題化合物(13.5 mg，94%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 2.70 (s, 3H). m/z (ES+) [M-MeSO3 H]+：392.1；HPLC tR (B05) = 1.53 min。實例 57 ：通用程序 B. (S)-4-(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪之製備 步驟 1 ： (S)-4-(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image419
向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，285 μmol，1.00 eq)於二噁烷(5 mL)中之溶液中，添加2-溴-3,5-二氟-吡啶(55.3 mg，285 μmol，1.00 eq)、CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400 eq)、Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.5 μmol，0.100 eq)及LiCl (24.2 mg，570 μmol)。藉由LC-MS監測反應完成。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/4)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-4-(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image421
在15℃下，向(S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，228 μmol，1.00 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中，添加TFA (1.5 mL)。在15℃下攪拌混合物2 h。藉由LC-MS監測反應完成。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (FA系統)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(50 mg，104.59 μmol，45%產率，98.607%純度，甲酸鹽)。1H NMR ET20970-310-P1C11 DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (br t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.22 (br dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 426.1 (M+H)。
根據通用程序B，使用適合的起始材料、前體、中間物及試劑，製備化合物83、93、95、101、123、135、144及149。
Figure 02_image423
Figure 02_image425
實例 58 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 2- 碘 -5- 甲基嘧啶
Figure 02_image427
在氮氣氛圍下，於0℃下攪拌2-氯-5-甲基嘧啶(1.00 g，7.78 mmol，1.00 eq)於HI (13.6 g，50.0 mmol，8.00 mL，47%純度，6.42 eq)中之混合物1小時。LC-MS顯示，一些起始材料殘留。在15℃下攪拌混合物額外2 h。藉由添加NaHCO3 飽和水溶液將反應混合物調整至pH 8-9，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。隨後，藉由急驟矽膠(PE/MTBE = 1/1)，來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-碘-5-甲基嘧啶(400 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image429
在15℃下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，214 μmol，1.00 eq)於二噁烷(4 mL)中之溶液中，添加CuI (16.3 mg，85.5 μmol，0.400 eq)、2-碘-5-甲基嘧啶(56.5 mg，257 μmol，1.20 eq)、Pd(PPh3 )4 (24.7 mg，21.4 μmol，0.100 eq)及LiCl (18.1 mg，428 μmol，8.76 μL，2.00 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之((S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(55.0 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪鹽酸鹽
Figure 02_image431
在15℃下，向(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(55.0 mg，109 μmol，1.00 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，124 eq)。在15℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-50%，12 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(29.5 mg，46.1 μmol，42%產率，99.1%純度，甲酸鹽)。另外藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：15%-50%，10 min)來純化化合物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(25.0 mg，56.5 μmol，51%產率，99.6%純度，HCl鹽)。1H NMR CD3OD 400 MHz δ = ppm 9.55 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 5.24 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.01 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.35 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.2 (M+H)。實例 59 ： (S)-4-(3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ：三氟甲烷磺酸 3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基酯
Figure 02_image433
在氮氣氛圍下，於0℃下，向3,5-二甲基吡嗪-2-醇(200 mg，1.61 mmol，1.00 eq)及TEA (326 mg，3.22 mmol，448 μL，2.00 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中，添加Tf2 O (682 mg，2.42 mmol，399 μL，1.50 eq)。在0℃下攪拌混合物0.5小時，且隨後在25℃下攪拌12 h。LC-MS顯示，3,5-二甲基吡嗪-2-醇完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。反應混合物藉由添加冰水(5 mL)淬滅，且隨後用DCM (5 mL)稀釋且用DCM (5 mL×3)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由氮氣流吹至乾燥。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 3:1，Rf = 0.5)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸3,5-二甲基吡嗪-2-基酯(200 mg，781 μmol，48%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image435
在25℃下，對(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，285 μmol，1.00 eq)、三氟甲烷磺酸3,5-二甲基吡嗪-2-基酯(110 mg，428 μmol，1.50 eq)、LiCl (36.3 mg，855 μmol，17.5 μL，3.00 eq)、Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.5 μmol，0.100 eq)於二噁烷(5 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物17 h。LC-MS顯示存在起始材料。在100℃下攪拌混合物7 h。藉由LC-MS，反應仍不完全。在氮氣氛圍下，於25℃下，向混合物中添加三氟甲烷磺酸3,5-二甲基吡嗪-2-基酯(110 mg，428 μmol，1.500 eq)、LiCl (36.3 mg，855 μmol，17.5 μL，3.00 eq)、Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.5 μmol，0.100 eq)。在100℃下攪拌混合物16 h。反應混合物藉由添加水(5 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl溶液(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇= 10:1，Rf = 0.5)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(130 mg，251 μmol，87%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(3,5- 二甲基吡嗪 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image437
在25℃下，藉由吹掃氮氣3次，對(S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，231.42 μmol，1.00 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物進行脫氣，且隨後在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件：管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-40%，12 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(24.5 mg，52.2 μmol，22%產率，99.0%純度，甲酸鹽)。1H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 9.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.83 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.06 (br dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 4.84 (br dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.22 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 419.2 (M+H)實例 60 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image439
將Pd(PPh3 )4 (25.9 mg，0.0224 mmol)添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；55.0 mg，0.112 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑(50.2 mg，0.179 mmol,及NaHCO3 (47.0 mg，0.560 mmol)於1,4-二噁烷(1.00 mL)及水(0.200 mL)中之混合物中。鼓泡氮氣通入混合物5分鐘。在110℃下攪拌混合物3 h。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由矽膠層析(40 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(56.0 mg，87%)。1H NMR (400 MHz, cdcl3) (旋轉異構體，部分特徵) δ 8.66 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). m/z (ES+) [M+H]+: 565.5. HPLC tR (A05) = 2.18 min。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image441
在100℃下加熱(S)-12-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(56.0 mg，99.2 µmol)於HFIP (2.00 mL)中之溶液5 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(24 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物4 (37.0 mg，80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.9, 10.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H]+: 466.1. HPLC tR (A05) = 2.03 min.實例 61 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image443
將甲苯(2.00 mL)及二噁烷(0.400 mL)添加至密封管中之Pd2 (dba)3 (5.85 mg，10.2 μmol)及二第三丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(9.79 mg，20.4 μmol)之混合物中。鼓泡氮氣通入混合物。在120℃下加熱混合物持續4 min，且在N2 下，將其添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；100 mg，204 μmol)、4-甲基-1H-吡唑(25.3 μL，305 μmol)及K3 PO4 (86.4 mg，407 μmol)於中之混合物中在120℃下攪拌混合物7 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(40 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(56.0 mg，56%)。m/z (ES+) [M+H]+：493.8，HPLC tR (A05) = 2.39 min。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image445
在100℃下加熱(S)-12-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(45.0 mg，91.4 µmol)於HFIP (2.00 mL)中之溶液5 h。減壓濃縮混合物，且藉由矽膠層析(24 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(26.0 mg，73%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.52 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.87 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H]+: 393.1. HPLC tR (A05) = 2.16 min。實例 62 ： (S)-4-(1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪鹽酸鹽
Figure 02_image447
在N2 下，於15℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(120 mg，307 μmol，1.00 eq)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(136 mg，614 μmol，2.00 eq)及NaHCO3 (129 mg，1.53 mmol，5.00 eq)於二噁烷(4.00 mL)及水(0.800 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (22.5 mg，30.7 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。LCMS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪殘留，且偵測到所需質量。在80℃下攪拌混合物6 h。LCMS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪殘留。在N2 下，於15℃下，向混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。在15℃下，向混合物中添加矽-硫醇(400 mg，經改良之矽凝膠，以用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在15℃下攪拌4 h。過濾懸浮液，且用MeOH (5 mL×3)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由酸性製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(25.8 mg，56.8 μmol，18%產率，97.5%純度，HCl鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 10.19 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.02 (br t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.75 (br dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.2 (M+H)。實例 63 ： (S)-4-(4-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image449
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(150 mg，383 μmol，1.00 eq)於EtOH (10.0 mL)、水(2.00 mL)中之溶液中，添加4-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(1.13 g，4.39 mmol，11.5 eq)、Pd(Amphos)2 Cl2 (27.2 mg，38.3 μmol，0.100 eq)及KOAc (75.3 mg，767 μmol，2.00 eq)。在80℃下攪拌混合物2 h。LCMS指示完全轉化。過濾反應混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (8.00 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(600 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌12 h。過濾懸浮液，且蒸發濾液。藉由中性製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8 min)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(40.0 mg，87.9 μmol，22%產率，96.7%純度)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.48 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.79 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 441.1 (M+H)。實例 64 ： (S)-4-(2-( 二氟甲基 )-4- 甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image451
在氮氣氛圍下，於20℃下，向2-(二氟甲基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(104 mg，383 μmol，2.50 eq)於EtOH (4.00 mL)及水(0.560 mL)中之溶液中，添加4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(10.9 mg，15.3 μmol，0.100 eq)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(60.0 mg，153 μmol，1.00 eq)及KOAc (45.2 mg，460 μmol，3.00 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物8 h。LCMS顯示，起始材料完全耗盡，且偵測到所需MS。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH (10.0 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(100 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌4 h。過濾懸浮液，且濃縮濾液，且隨後藉由中性製備型HPLC來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2-(二氟甲基)-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(30.0 mg，65.4 μmol，42%產率，99.1%純度)。1H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 14.4, 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 2.57 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 455.1 (M+H)。實例 65 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image453
在氮氣下，於25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(220 mg，448 μmol，1.00 eq)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(130 mg，672 μmol，1.50 eq)及Na2 CO3 (94.9 mg，896 μmol，2.00 eq)於二噁烷(1.00 mL)及水(0.100 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (32.8 mg，44.8 μmol，0.100 eq)。在氮氣下，於80℃下攪拌所得混合物10 h。LCMS指示不完全轉化。在25℃下，向混合物中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(130 mg，672 μmol，1.50 eq)及Pd(dppf)Cl2 (32.8 mg，44.8 μmol，0.100 eq)。在氮氣下，於80℃下攪拌所得混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 5:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(280 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image455
在25℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，167 μmol，1.00 eq)及Cs2 CO3 (109 mg，334 μmol，2.00 eq)於DMF (2.00 mL)中之混合物0.5小時。添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(58.2 mg，251 μmol，1.50 eq)，且在25℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 0:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(65.0 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image457
在15℃下，向含(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(85.0 mg，152 μmol，1.00 eq)之DCM (1.50 mL)中，添加TFA (0.500 mL)。在15℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。過濾懸浮液，且濃縮濾液且隨後藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5um；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：20%-45%，12 min)來純化。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(22.7 mg，43.8 μmol，28%產率，97.7%純度，甲酸鹽)。1H NMR CD3OD 400 MHz  δ = ppm 9.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.69 (br dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 461.1 (M+H)實例 66 ： (S)-4-(4-( 二氟甲基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image459
在氮氣氛圍下，於25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00 eq)於EtOH (5.00 mL)及水(1.00 mL)中之溶液中，添加4-(二氟甲基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(690 mg，2.56 mmol，10.0 eq)、KOAc (50.2 mg，511 μmol，2.00 eq)及4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(18.1 mg，25.6 μmol，0.100 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。過濾反應混合物，且在高真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (5.00 mL)中，且在25℃下，添加矽-硫醇(260 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)% ≤0.00400，粒徑分佈45.0-75.0 μm)中，且在25℃下攪拌3 h。過濾懸浮液，且濃縮濾液且藉由FA 製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30.0 mm×5.00 μm；移動相：[水(0.200% FA)-ACN]；B%：20.0%-45.0%，12.0 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(4-(二氟甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(29.6 mg，58.6 μmol，22%產率，99.0%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.46 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.73 (br t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 53.0 Hz 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.76 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 455.1 (M+H)實例 67 ： (S)-4-(2-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶
Figure 02_image461
在20℃下，向5-溴嘧啶-2-醇(5.00 g，28.6 mmol，1.00eq )2-氯-2,2-二氟-乙酸鈉(8.71 g，57.2 mmol，2.00eq )、K2 CO3 (8.29 g，60.0 mmol，2.10eq )中，添加DMF (33.3 mL)。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在65℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物1.5 h。LC-MS顯示，5-溴嘧啶-2-醇完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。添加水(150 mL)，且用EtOAc (150 mL×4)萃取混合物。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶(191 mg，粗物質)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 8.78 (s, 2H), 7.52 (t,J = 71.6 Hz, 1H)步驟 2 ： 2-( 二氟甲氧基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶
Figure 02_image463
在20℃下，向5-溴-2-(二氟甲氧基)嘧啶(190 mg，844 μmol，1.00eq )、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (429 mg，1.69 mmol，2.00eq )、Pd(dppf)Cl2 .DCM (69.0 mg，84.5 μmol，0.100eq )、KOAc (166 mg，1.69 mmol，2.00eq )中，添加二噁烷(3.00 mL)。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在80℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物4 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(200 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(2-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image465
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(180 mg，460 μmol，1.00eq )、2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(200 mg，736 μmol，1.60eq )、Na2 CO3 (97.5 mg，920 μmol，2.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (33.7 mg，46.0 μmol，0.100eq )中，添加二噁烷(3.00 mL)及水(0.300 mL)。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在80℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物3 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於二噁烷(10.0 mL)中，且在20℃下添加矽-硫醇(500 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌3 h。過濾懸浮液，且減壓濃縮濾液。藉由酸性製備型HPLC (甲酸條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(23.5 mg，45.2 μmol，9%產率，96.7%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.49 (s, 2H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (t,J = 71.6 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 6.95 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 457.1 (M+H)。實例 68 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image467
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(90.0 mg，230 μmol，1.00eq )於二噁烷(5.00 mL)及水(0.500 mL)中之溶液中，添加(6-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)硼酸(76.8 mg，460 μmol，2.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (16.8 mg，23.0 μmol，0.100eq )及Na2 CO3 (48.8 mg，460 μmol，2.00eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪完全耗盡且偵測到所需質量。過濾反應物，濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (5.00 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(600 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌12 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：25%-45%，12 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(65.0 mg，136 μmol，58%產率，100%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz. δ = ppm 9.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.22 (dd,J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 1H), 2.15 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 434.1 (M+H)。實例 69 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基吡啶 -2(1H)- 酮
Figure 02_image469
在N2 下，於15℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00 eq)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-酮(120 mg，511 μmol，2.00 eq)及Na2 CO3 (54.2 mg，512 μmol，2.00 eq)於二噁烷(2.50 mL)及水(0.500 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (18.7 mg，25.6 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物3 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc/MeOH = 4/1)來純化混合物，得到粗產物，且藉由酸性製備型HPLC (FA)來純化該粗產物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(18.8 mg，39.6 μmol，15%產率，98.1%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.44 (s, 1H), 8.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (br t,J = 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 10.1, 9.0 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 4.22 (dd,J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.53 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。實例 70 ： (S)-12- 氟 -4-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image471
在氮氣氛圍下，於25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00eq )於二噁烷(3.60 mL)及水(0.400 mL)中之溶液中，添加[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(195 mg，1.02 mmol，4.00eq )、Na2 CO3 (67.7 mg，639 μmol，2.50eq )及Pd(dppf)Cl2 (18.7 mg，25.6 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪殘留且偵測到一個具有所需質量之主峰。在氮氣氛圍下，於25℃下，向混合物中添加[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(97.6 mg，511 μmol，2.00 eq)、Na2 CO3 (67.7 mg，639 μmol，2.50eq )及Pd(dppf)Cl2 (18.7 mg，25.7 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物3 h。過濾反應混合物(與另一批次50 mg (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪合併)，且在高真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (5.00 mL)中，且在25℃下，添加矽-硫醇(540 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)中，且在25℃下攪拌3 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：20.0%-50.0%，12 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(24.2 mg，46.6 μmol，18%產率，96.9%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.44 (s, 1H), 8.80 (br d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.09 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.21 (br dd,J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 458.1 (M+H)。實例 71 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲氧基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image473
設定兩個平行反應(各為100 mg (S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪)。在25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00eq )、2-甲氧基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(127 mg，511 μmol，2.00eq )於水(0.400 mL)、EtOH (4.00 mL)中之溶液中，添加4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(36.2 mg，51.1 μmol，0.200eq )、KOAc (75.3 mg，767 μmol，3.00eq )，隨後在N2 下於80℃下攪拌混合物12 h。將各批次合併。濃縮所得混合物，將殘餘物溶解於MeOH (4.0 mL)中，且在20℃下添加矽-硫醇(40.0 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌2 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-40%，8 min)來純化。隨後，藉由氮氣流將該級分吹至乾燥以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(25.0 mg，56.7 μmol，11%產率，98.3%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.38 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.17 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.43 (br dd,J = 10.0, 4.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.65 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 1.92 (s, 1.5H). LCMS (ESI+): m/z 434.2 (M+H)。實例 72 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image475
在20℃下，向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(2.00 g，10.3 mmol，1.00eq )於MeCN (50.0 mL)中之溶液中，添加Cs2 CO3 (6.72 g，20.6 mmol，2.00eq )及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.59 g，15.5 mmol，1.50eq )。在20℃下攪拌混合物3 h。LC-MS顯示，無5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑殘留。在LC-MS上顯示若干新峰且偵測到所需m/s。過濾反應混合物，且濾液用水(50.0 mL)稀釋且用DCM (40.0 mL×3)萃取。經合併之有機層用用水(90.0 mL×4)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：0%-20%，20 min)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(200 mg，粗物質)。得到呈白色固體狀之(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)硼酸(900 mg，粗物質)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 7.93 - 7.84 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 2H)。步驟 2 ： (S)- 12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪
Figure 02_image477
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(90.0 mg，230 μmol，1.00eq )於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (18.8 mg，23.0 μmol，0.100eq )、Na2 CO3 (73.2 mg，690 μmol，3.00eq )、(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(89.2 mg，460 μmol，2.00eq )及水(0.500 mL)。在80℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH (3.00 mL)，且在20℃下，添加矽-硫醇(50.0 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)中，且在20℃下攪拌2 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(65.0 mg，141 μmol，61%產率，99.7%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.48 (s, 1H), 7.77 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (dd,J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 2H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.23 (dd,J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 461.1 (M+H)。實例 73 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氟 -2- 甲基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
在20℃下，向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.00 g，5.26 mmol，1.00eq )於二噁烷(20.0 mL)中之溶液中，添加三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(3.44 g，10.5 mmol，2.18 mL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (608 mg，526 μmol，0.100eq )，在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物4 h。將所得到之3-氟-2-甲基-6-(三甲基錫烷基)吡啶(1.44 g，5.26 mmol，理論產量)於二噁烷(20.0 mL)中之溶液直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image479
在20℃下，向3-氟-2-甲基-6-(三甲基錫烷基)吡啶(2.85 mmol，7.00當量，基於前一步驟中之理論產量)於二噁烷中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (47.0 mg，40.7 μmol，0.100eq )、CuI (31.0 mg，163 μmol，0.400eq )及LiCl (34.5 mg，814 μmol，2.00eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡，且偵測到所需質量。過濾反應混合物，濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，288 μmol，70%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image481
在20℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，268 μmol，1.00eq )於TFA (3.00 mL)及DCM (6.00 mL)中之混合物2 h。濃縮反應混合物。殘餘物溶解於DMSO (4.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：20%-50%，12 min)來純化溶液。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(33.0 mg，70.3 μmol，26%產率，99.6%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.42 (br s, 1H), 8.77 (br d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.65 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 4.42 (br t,J = 9.4 Hz, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.44 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.1 (M+H)。實例 74 ： (S)-4-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-4-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image483
將Pd(OAc)2 (34.3 mg，0.153 mmol)及二(1-金剛烷基)-正丁基膦氫碘酸鹽(149 mg，0.305 mmol)，添加至3,4-二甲基-1,2,4-三唑(74.1 mg，0.763 mmol) (實例16；150.0 mg，0.305 mmol)、2,2-二甲基丙酸(31.2 mg，0.305 mmol)及K2 CO3 (127 mg，0.916 mmol)於甲苯(2.50 mL)中之溶液中。在120℃下攪拌混合物6 h。添加水(0.5 mL)。用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(66.0 mg，30%，70%純度)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.19 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.74-6.62 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 5.35-5.20 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.56-1.33 (m, 9H). m/z (ES+) [M+H]+: 508.6; HPLC tR (A05) = 2.01 min。步驟 2 ： (S)-4-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image485
在100℃下，加熱(S)-4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(66.0 mg，70%純，91.0 µmol)於HFIP (2.50 mL)中之溶液15 h。在減壓蒸發溶劑之後，藉由HPLC (Gemini C18 30×100mm AmBicarb/ACN 23-43%)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(16.3 mg，44%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.48 - 9.39 (s, 1H), 7.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H]+ : 408.6; HPLC tR (A05) = 1.80 min。實例 75 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image487
將Pd(OAc)2 (36.3 mg，0.162 mmol)及二(1-金剛烷基)-正丁基膦氫碘酸鹽(157 mg，0.324 mmol)添加至2-甲基-1,3,4-噁二唑(68.0 mg，0.809 mmol)及(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；159 mg，0.324 mmol)、2,2-二甲基丙酸(33.1 mg，0.324 mmol)、K2 CO3 (134 mg，0.971 mmol)於甲苯(2.50 mL)中之溶液中。在120℃下攪拌混合物6 h。添加水(0.5 mL)。用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取水相。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(4 g料筒)，用MeOH/DCM (0-10%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(99.0 mg，43%，70%純度)。m/z (ES+) [M+H]+ ：495.4；(A05) tR = 2.09 min。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image489
在100℃下，加熱(S)-12-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(99.0 mg，70%純，140 µmol)於HFIP (2.50 mL)中之溶液15 h。在減壓蒸發溶劑之後，藉由HPLC (BEH C18 30×150 mm ACN/AmBic 25-45%)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(18.6 mg，34%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.53 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H]+ : 395.5; HPLC tR (A05) = 1.88 min。實例 76 ： (S)-4-(6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 甲基 -6- 乙烯基吡啶
Figure 02_image491
在N2 下，於15℃下，向3,6-二溴-2-甲基吡啶(8.60 g，34.3 mmol，1.00 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.28 g，34.3 mmol，1.00 eq)及Na2 CO3 (7.27 g，68.6 mmol，2.00 eq)於二噁烷(90.0 mL)及水(18.0 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (2.51 g，3.43 mmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物。得到呈無色油狀之3-溴-2-甲基-6-乙烯基吡啶(5.70 g，28.8 mmol，84%產率)。步驟 2 ： 5- 溴 -6- 甲基吡啶甲醛
Figure 02_image493
在-78℃下，將臭氧(15 psi)鼓泡至3-溴-2-甲基-6-乙烯基吡啶(5.70 g，28.8 mmol，1.00 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中0.5小時。在過量O3 用O2 吹掃0.5小時之後，在-78℃下向混合物中添加Me2 S (35.8 g，576 mmol，42.3 mL，20.0 eq)。在15℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至10/1)來純化混合物。得到呈黃色固體狀之5-溴-6-甲基吡啶甲醛(1.60 g，8.00 mmol，27%產率)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.92 (s, 1H), 8.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。步驟 3 ： 3- 溴 -6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶
Figure 02_image495
在N2 下，於-78℃下，向5-溴-6-甲基吡啶甲醛(1.60 g，8.00 mmol，1.00 eq)於DCM (50.0 mL)中之攪拌溶液中，添加DAST (2.84 g，17.6 mmol，2.32 mL，2.20 eq)。在15℃下攪拌所得混合物12 h。藉由NaHCO3 飽和水溶液將混合物鹼化至pH = 7~8，且隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物。得到呈無色油狀之3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.40 g，6.31 mmol，78%產率)。步驟 4 ： 6-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -3-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image497
在氮氣下，於-78℃下，向3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.30 g，5.86 mmol，1.00 eq)於THF (15.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，2.58 mL，1.10 eq)，且在N2 下於-78℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在氮氣氛圍下，於-78℃下，將三丁基(氯)錫烷(5.72 g，17.6 mmol，4.73 mL，3.00 eq)添加至混合物中，且在N2 下於  -78℃下攪拌所得混合物2 h。用NH4 Cl飽和水溶液(20.0 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (20.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物。得到呈黃色油狀之6-(二氟甲基)-2-甲基-3-(三丁基錫烷基)吡啶(1.00 g，2.31 mmol，39%產率)。步驟 5 ： (S)-4-(6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image499
在N2 下，於15℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸酯(130 mg，265 μmol，1.00 eq)、6-(二氟甲基)-2-甲基-3-(三丁基錫烷基)吡啶(263 mg，609 μmol，2.30 eq)、CuI (20.2 mg，106 μmol，0.400 eq)及LiCl (22.4 mg，529 μmol，2.00 eq)於二噁烷(4.00 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(PPh3 )4 (30.6 mg，26.5 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 0/1)來純化混合物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，粗物質)。步驟 6 ： (S)-4-(6-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image501
在15℃下，向(S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，361 μmol，1.00 eq)中，添加HFIP (3.00 mL)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。LCMS顯示，反應物耗盡且偵測到所需質量。減壓濃縮混合物。藉由中性製備型HPLC來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含該級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(6-(二氟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13, 14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(15.2 mg，31.6 μmol，8%產率，94.2%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.42 (s, 1H), 7.97 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.19 (dd,J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.41 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。實例 77 ： (S)-4-(5-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 6- 溴 -2- 甲基菸鹼醛
Figure 02_image503
在-78℃下，向3,6-二溴-2-甲基吡啶(10.0 g，39.9 mmol，1.00 eq)於Et2 O (230 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，18.3 mL，1.15 eq)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 10/1)顯示，3,6-二溴-2-甲基吡啶完全耗盡且形成新斑點。在-78℃下，向混合物中添加DMF (5.15 g，70.5 mmol，5.42 mL，1.77 eq)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。隨後在15℃下攪拌混合物1小時。TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 10/1)顯示，中間物完全耗盡且形成新斑點。用NH4 Cl飽和水溶液(80.0 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (50.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物。得到呈黃色固體狀之6-溴-2-甲基菸鹼醛(5.20 g，26.0 mmol，65%產率)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 10.22 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。步驟 2 ： 6- 溴 -3-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶
Figure 02_image505
在N2 下，於-78℃下，向6-溴-2-甲基菸鹼醛(2.00 g，10.0 mmol，1.00 eq)於DCM (80.0 mL)中之攪拌溶液中，添加DAST (3.55 g，22.0 mmol，2.91 mL，2.20 eq)。在15℃下攪拌所得混合物12 h。LCMS顯示，6-溴-2-甲基菸鹼醛耗盡且偵測到所需質量。藉由NaHCO3 飽和水溶液將混合物鹼化至pH = 7-8，且隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物。得到呈黃色油狀之6-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.70 g，7.66 mmol，76%產率)。步驟 3 ： 3-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image507
在氮氣氛圍下，於25℃下，向6-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(500 mg，2.25 mmol，1.00 eq)於二噁烷(15.0 mL)中之溶液中，添加三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(1.49 g，4.50 mmol，943 μL，2.00 eq)、Pd(PPh3 )4 (260 mg，225 μmol，0.100 eq)。在微波照射下，於110℃下加熱密封管3 h。經由矽藻土墊凝膠過濾懸浮液，且用二噁烷(1.00 mL)洗滌濾餅。得到呈黃色油狀之3-(二氟甲基)-2-甲基-6-(三甲基錫烷基)吡啶(680 mg，2.22 mmol，98%產率) (於16.0 mL二噁烷中)。步驟 4 ： (S)-4-(5-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image509
在氮氣氛圍下，於15℃下，向3-(二氟甲基)-2-甲基-6-(三甲基錫烷基)吡啶(340 mg，1.11 mmol，5.46 eq)於二噁烷(8.00 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，204 μmol，1.00 eq)、LiCl (17.3 mg，407 μmol，8.34 μL，2.00 eq)、CuI (15.5 mg，81.4 μmol，0.400 eq)及Pd(PPh3 )4 (23.5 mg，20.4 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，粗物質)。步驟 5 ： (S)-4-(5-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image511
在15℃下，向(S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，271 μmol，1.00 eq)中添加HFIP (4.00 mL)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由中性製備型HPLC來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含該級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(14.0 mg，29.7 μmol，11%產率，96.1%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.49 (s, 1H), 8.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.24 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.75 (m, 2H), 4.50 (br t,J = 9.4 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。實例 78 ： (S)-4-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丁 -2- 醇 步驟 1 ： 4-(3- 溴吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 醇
Figure 02_image513
在20℃下，向3-溴-2-碘吡啶(2.00 g，7.04 mmol，1.00eq )於THF (20.0 mL)、Et3 N (20.0 mL)中之溶液中，添加2-甲基丁-3-炔-2-醇(652 mg，7.75 mmol，757 μL，1.10eq )、Pd(PPh3 )2 Cl2 (494 mg，704 μmol，0.100eq )及CuI (134 mg，704 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於70℃下攪拌混合物12 h。過濾反應物，濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之4-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(1.51 g，6.29 mmol，89%產率)。步驟 2 ： 3- 溴 -2-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶
Figure 02_image515
在0℃下，向4-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(600 mg，2.50 mmol，1.00eq )、2,6-二甲基吡啶(535 mg，4.99 mmol，582 μL，2.00eq )於MeCN (10.0 mL)中之溶液中，添加TBDMS-OTf (1.06 g，4.00 mmol，919 μL，1.60eq )。隨後，在氮氣氛圍下，於60℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 3/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之3-溴-2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(800 mg，2.26 mmol，90%產率)。步驟 3 ： 2-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-3-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image517
在氮氣氛圍下，於-70℃下，向3-溴-2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(1.00 g，2.82 mmol，1.00eq )於THF (10.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，1.24 mL，1.10eq )。在氮氣氛圍下於-70℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後在氮氣氛圍下添加三丁基(氯)錫烷(2.76 g，8.48 mmol，2.28 mL，3.00eq )，且在氮氣氛圍下於-70℃下攪拌所得混合物2 h。將反應溶液倒入水(10.0 mL)中，混合物用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(三丁基錫烷基)吡啶(1.30 g，2.30 mmol，81%產率)。步驟 4 ： (S)-4-(2-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image519
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(240 mg，488 μmol，1.00eq )於二噁烷(8.00 mL)中之溶液中，添加2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)-3-(三丁基錫烷基)吡啶(551 mg，976 μmol，2.00eq )、CuI (37.2 mg，195 μmol，0.400eq )、LiCl (41.4 mg，977 μmol，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (56.5 mg，48.9 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/2)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(300 mg，437 μmol，89%產率)。步驟 5 ： (S)-12- 氟 -4-(2-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image521
在20℃下，向(S)-4-(2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(280 mg，408 μmol，1.00eq )於THF (8.00 mL)中之溶液中，添加TBAF (1.00 M，815 μL，2.00eq )。在40℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示，(S)-4-(2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡，且偵測到所需質量。將水(10.0 mL)添加至反應溶液中，混合物用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。得到呈棕色油狀之(S)-12-氟-4-(2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(230 mg，粗物質)。步驟 6 ： (S)-12- 氟 -4-(2-(3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image523
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-12-氟-4-(2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，350 μmol，1.00eq )於MeOH (15.0 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (80.0 mg，50%純度)。對懸浮液進行脫氣且用H2 吹掃三次。在H2 (15 Psi)下，於40℃下攪拌混合物3 h。過濾反應物，濃縮濾液。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，粗物質)。步驟 7 ： (S)-4-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丁 -2- 醇
Figure 02_image525
在80℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，347 μmol，1.00eq )於HFIP (20.0 mL)中之混合物12 h。LCMS顯示，(S)-12-氟-4-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯殘留，且偵測到所需質量。在100℃下攪拌混合物3.5 h，此時LCMS顯示完全轉化。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMSO (8.00 mL)中。藉由中性製備型HPLC來純化溶液。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-4-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-2-醇(24.0 mg，49.4 μmol，14%產率，97.9%純度)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.77 (s, 1H), 8.47 (br d,J = 3.4 Hz, 1H), 7.61 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.76 (br dd,J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.17 (dd,J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 3H), 2.79 (br t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (br t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.07 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 476.0 (M+H)。實例 79 ： (S)-12- 氟 -4-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-4-(2,4- 二側氧基戊烷 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image527
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(250 mg，509 μmol，1.00eq )、戊烷-2,4-二酮(509 mg，5.09 mmol，523 μL，10.0eq )於甲苯(5.00 mL)中之溶液中，添加t -BuONa (2.00 M，509 μL，2.00eq )、t -BuXPhos Pd G3 (40.4 mg，50.9 μmol，0.100eq )。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在100℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 10:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2,4-二側氧基戊烷-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(59.7 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image529
在20℃下，向(S)-4-(2,4-二側氧基戊烷-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(59.7 mg，117 μmol，1.00eq )於EtOH (2.00 mL)中之溶液中，添加甲基肼(269 mg，2.34 mmol，308 μL，20.0eq )。隨後，在80℃下攪拌混合物4 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 5:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(15 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲酸鹽
Figure 02_image531
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(15.0 mg，28.8 μmol，1.00eq )中添加HFIP (2.00 mL)。在100℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(5.00 mg，10.6 μmol，36%產率，98.6%純度，甲酸鹽)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.81 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.72 - 4.50 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 421.2 (M+H)。實例 80 ： (S)-1-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ： 1-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 酮
Figure 02_image533
在20℃下，向1H-吡唑(10.0 g，147 mmol，1.00eq )於1-氯丙-2-酮(20.4 g，220 mmol，5.00 mL，1.50eq )中之溶液中，添加Cs2 CO3 (14.4 g，44.2 mmol，3.01e-1eq )。在90℃下攪拌混合物6 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:1)指示，無1H-吡唑殘留，且偵測到一個具有較低極性之新斑點。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(5.30 g，粗物質)。步驟 2 ： 2- 甲基 -1-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image535
在N2 下，於0℃下，向1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(5.00 g，40.3 mmol，1.00eq )於甲苯(100 mL)中之溶液中，添加Al(CH3 )3 (2.00 M，60.4 mL，3.00eq )。在50℃下攪拌混合物6 h。在0℃下，藉由添加MeOH (100 mL)來淬滅反應混合物，且隨後過濾混合物。減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/2)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(2.80 g，粗物質)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 7.63 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.21 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.01 (s, 6H)。步驟 3 ： 2- 甲基 -1-(5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image537
在N2 下，於-70℃下，向2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(200 mg，1.43 mmol，1.00eq )於THF (5.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，1.14 mL，2.00eq )及TMEDA (332 mg，2.86 mmol，431 μL，2.00eq )。在-70℃下攪拌混合物30 min。隨後，在-70℃下，將三丁基(氯)錫烷(697 mg，2.14 mmol，576 μL，1.50eq )添加至混合物中，且在0℃下攪拌混合物1小時。在0℃下，藉由添加MeOH (3.00 mL)來淬滅反應混合物。且減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色液體狀之2-甲基-1-(5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(350 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-1-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image539
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(90.0 mg，230 μmol，1.00eq )於DMF (4.00 mL)中之溶液中，添加LiCl (19.5 mg，460 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (26.6 mg，23.0 μmol，0.100eq )、CuI (18.4 mg，96.6 μmol，0.420eq )及2-甲基-1-(5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(148 mg，345 μmol，1.50eq )。在80℃下攪拌混合物6 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：15%-45%，12 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(28.0 mg，55.4 μmol，24%產率，98.3%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.45 (s, 1H), 7.64 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.22 (dd,J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 0.93 (s, 6H)。實例 81 ： (S)-12- 氟 -4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5-( 三氟甲基 )-2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image541
在氮氣氛圍下，向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(240 mg，1.06 mmol，1.00eq )及三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(696 mg，2.12 mmol，440 μL，2.00eq )於二噁烷(8.00 mL)中之溶液中，添加Pd(PPh3 )4 (61.4 mg，53.1 μmol，0.0500eq )。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示，2-溴-5-(三氟甲基)吡啶完全耗盡，且偵測到所需MS。得到呈黃色液體狀之5-(三氟甲基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶(329 mg，粗物質) (於8.00 mL二噁烷中)，其直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image543
對(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(158 mg，322 μmol，1.00eq )、5-(三氟甲基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶(329 mg，1.06 mmol，3.30eq )、LiCl (27.3 mg，643 μmol，2.00eq )、CuI (24.5 mg，129 μmol，0.400eq )及Pd(PPh3 )4 (37.2 mg，32.2 μmol，0.100eq )於二噁烷(8.00 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物8 h。LCMS指示不完全轉化。在氮氣氛圍下，將Pd(PPh3 )4 (37.2 mg，32.2 μmol，0.100eq )添加至混合物中。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物2 h。反應混合物用水(5.00 mL)稀釋，且用EtOAc (3.00 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(5.00 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(50.0 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image545
在80℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(50.0 mg，89.7 μmol，1.00eq )及HFIP (2.00 mL)之混合物8 h。LCMS指示少量起始材料殘留。在100℃下攪拌混合物2 h。LCMS指示完全轉化。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (中性條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。QC指示純度不足。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來再純化材料。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(22.3 mg，43.5 μmol，48%產率，98.2%純度，甲酸鹽)。1 HNMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.56 (s, 1H), 9.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 6.98 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.55 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 458.1 (M+H)。實例 82 ： (S)-1-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ： 1-(3- 碘 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 酮
Figure 02_image547
在20℃下，向3-碘-1H-吡唑(2.00 g，10.3 mmol，1.00eq )於MeCN (20.0 mL)中之溶液中，添加Cs2 CO3 (6.72 g，20.6 mmol，2.00eq )及1-氯丙-2-酮(1.43 g，15.5 mmol，1.50eq )。在60℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250×50 mm×15 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：5%-35%，20 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(385 mg，粗物質)。得到呈白色固體狀之1-(5-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(310 mg，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 7.20 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.08 (s, 3H)。步驟 2 ： 1-(3- 碘 -1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image549
在N2 下，於20℃下，向1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(380 mg，1.52 mmol，1.00eq )於甲苯(10.0 mL)中之溶液中，添加AlMe3 (2.00 M，3.80 mL，5.00eq )。在60℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，一些1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮殘留。在0℃下，藉由添加MeOH (5.00 mL)來淬滅反應混合物。隨後過濾混合物且減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至4/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(127 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image551
在N2 下，於20℃下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，157 μmol，1.00eq )於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中，添加1-(3-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(83.5 mg，314 μmol，2.00eq )、LiCl (13.3 mg，314 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (18.1 mg，15.7 μmol，9.99e-2eq )及CuI (11.9 mg，62.5 μmol，3.98e-1eq )。在80℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-1-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image553
在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，145 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm× 10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：10%-50%，10 min)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾，得到黃色固體。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200× 40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：20%-40%，10 min)來進一步純化材料。得到呈黃色固體狀之(S)-1-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(4.00 mg，7.80 μmol，5%產率，96.8%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.42 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.26 (dd,J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 1.10 (s, 6H) LCMS (ESI+): m/z 451.1 (M+H)。實例 83 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image555
在20℃下，向含(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，285 μmol，1.00eq )之二噁烷(3.00 mL)中，添加2-溴-1-甲基-咪唑(91.8 mg，570 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.5 μmol，0.100eq )、CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400eq )、LiCl (24.2 mg，570 μmol，2.00eq )。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後在100℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物12 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 10:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image557
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，284 μmol，1.00eq )中添加HFIP (2.00 mL)。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化粗產物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(26.2 mg，59.8 μmol，21%產率，100%純度，甲酸鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.93 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.26 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.63 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (br d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 393.1 (M+H)。實例 84 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 氟 -2- 甲基 -4-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image559
在N2 下，於20℃下，向4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(150 mg，789 μmol，1.00eq )、三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(517 mg，1.58 mmol，327 μL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (91.2 mg，78.9 μmol，0.100eq )之混合物中添加二噁烷(3.00 mL)。隨後，在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，4-溴-5-氟-2-甲基吡啶完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。所得到之5-氟-2-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡啶溶液直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image561
在20℃下，向5-氟-2-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡啶(216 mg，789 μmol，3.23eq )於二噁烷(3.00 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，244 μmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (28.2 mg，24.4 μmol，0.100eq )、LiCl (20.7 mg，488 μmol，2.00eq )及CuI (18.6 mg，97.7 μmol，0.400eq )。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在100℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物3 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(130 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image563
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(130 mg，249 μmol，1.00eq )中添加HFIP (2.00 mL)。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(57.3 mg，122 μmol，49%產率，99.6%純度，甲酸鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.79 (s, 1H), 9.04 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。實例 85 ： (S)-4-(6-( 二氟甲基 )-4- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 溴 -2-( 二氟甲基 )-4- 甲基吡啶
Figure 02_image565
在-78℃下，向5-溴-4-甲基吡啶甲醛(1.00 g，5.00 mmol，1.00eq )於DCM (10.0 mL)中之溶液中，添加DAST (3.22 g，20.0 mmol，2.64 mL，4.00eq )。在-78℃下攪拌混合物30 min。反應混合物藉由在0℃下添加Na2 CO3 飽和水溶液(80.0 mL)來淬滅，用水(30.0 mL)稀釋且用DCM (30.0 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30.0 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至15/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之5-溴-2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶(812 mg，粗物質)。步驟 2 ： 2-( 二氟甲基 )-4- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image567
在20℃下，對5-溴-2-(二氟甲基)-4-甲基吡啶(200 mg，901 μmol，1.00eq )、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(343 mg，1.35 mmol，1.50eq )、KOAc (265 mg，2.70 mmol，3.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (65.9 mg，90.1 μmol，0.100eq )於二噁烷(2.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在80℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之2-(二氟甲基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(180 mg，669 μmol，74%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(6-( 二氟甲基 )-4- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image569
向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(實例17；80.0 mg，205 μmol，1.00eq )及2-(二氟甲基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(165 mg，614 μmol，3.00eq )於二噁烷(2.00 mL)及水(0.400 mL)中之溶液中，添加Na2 CO3 (65.0 mg，614 μmol，3.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (15.0 mg，20.5 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH (10.0 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(20.0 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌4 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(6-(二氟甲基)-4-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(32.8 mg，62.7 μmol，30%產率，95.4%純度，甲酸鹽)。1 HNMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (t,J = 60.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.48 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。實例 86 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氟 -2- 甲基 -4-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image571
在N2 下，於15℃下，向4-溴-3-氟-2-甲基吡啶(70.0 mg，368 μmol，1.00 eq)及三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(241 mg，737 μmol，153 μL，2.00 eq)於二噁烷(3.00 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(PPh3 )4 (42.6 mg，36.8 μmol，0.100 eq)。在100℃下攪拌所得混合物12 h。得到呈棕色液體狀之3-氟-2-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡啶(100 mg，粗物質) (於3.00 mL二噁烷中)，其直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image573
在氮氣氛圍下，於15℃下，向3-氟-2-甲基-4-(三甲基錫烷基)吡啶(100 mg，365 μmol，2.00 eq)於二噁烷(3.00 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(89.7 mg，183 μmol，1.00 eq)、LiCl (15.5 mg，365 μmol，2.00 eq)、CuI (13.9 mg，73.0 μmol，0.400 eq)及Pd(PPh3 )4 (21.1 mg，18.3 μmol，0.100 eq)。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 0/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(60.0 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image575
在15℃下，向(S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(60.0 mg，115 μmol，1.00 eq)中添加HFIP (2.00 mL)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。LCMS顯示，(S)-12-氟-4-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯耗盡，且偵測到所需質量。減壓濃縮混合物。藉由酸性製備型HPLC (FA)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含該級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.10 mg，14.9 μmol，13%產率，98.1%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.45 (s, 1H), 8.32 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.68 (dd,J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 2.59 (d,J = 3.3 Hz, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.1 (M+H)。實例 87 ： (S)-1-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 步驟 1 ： 1-(3- 溴吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image577
在N2 下，於-70℃下，向N-異丙基丙-2-胺(765 mg，7.56 mmol，1.07 mL，1.30eq )於THF (15.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，2.79 mL，1.20eq )，且在-70℃下攪拌0.5小時。在-70℃下，將3-溴-2-甲基吡啶(1.00 g，5.81 mmol，1.00eq )添加至混合物中，且在-70℃下攪拌0.5小時。在-70℃下，將丙酮(675 mg，11.6 mmol，854 μL，2.00eq )添加至混合物中，且在0℃下攪拌1小時。在0℃下，藉由添加MeOH (7.00 mL)來淬滅反應混合物。隨後減壓濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至5/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之1-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇(1.00 g，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.38 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)。步驟 2 ： 2- 甲基 -1-(3-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image579
在N2 下，於-70℃下，向1-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇(500 mg，2.17 mmol，1.00eq )於THF (9.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，1.74 mL，2.00 eq)及TMEDA (504 mg，4.34 mmol，654 μL，2.00eq )。在-70℃下攪拌混合物30 min。在-70℃下添加Sn(n -Bu)3 Cl (1.06 g，3.26 mmol，877 μL，1.50eq )，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。在0℃下藉由添加MeOH (2.00 mL)來淬滅反應混合物，且隨後減壓濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色液體狀之2-甲基-1-(3-(三丁基錫烷基)吡啶-2-基)丙-2-醇(190 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image581
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸酯(140 mg，285 μmol，1.00eq )於二噁烷(3.00 mL)中之溶液中，添加2-甲基-1-(3-(三丁基錫烷基)吡啶-2-基)丙-2-醇(188 mg，427 μmol，1.50eq )、LiCl (24.2 mg，571 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (36.2 mg，31.3 μmol，0.110eq )及CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400eq )。在80℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/2)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-1-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image583
在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(60.0 mg，107 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm× 5 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：1%-25%，12 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之標題化合物(23.0 mg，45.3 μmol，42%產率，99.9%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.43 (s, 1H), 8.56 (dd,J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.48 (br d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 0.95 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 462.2 (M+H)。實例 88 ： (S)-4-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲磺酸鹽 步驟 1 ： (S)-4-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image585
在N2 下，於15℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(852 mg，3.83 mmol，1.50 eq)及Na2 CO3 (542 mg，5.11 mmol，2.00 eq)於二噁烷(20.0 mL)及水(4.00 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (187 mg，256 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物3 h。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於DMSO (10.0 mL)中，在15℃下將MeOH (20.0 mL)及矽-硫醇(1.20 g，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)添加至混合物中，且在15℃下攪拌12 h。過濾懸浮液，且用MeOH (20.0 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液以移除MeOH，且藉由酸性製備型HPLC (FA)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(480 mg，1.18 mmol，46%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲磺酸鹽
Figure 02_image587
在15℃下，向含(S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(480 mg，1.18 mmol，1.00 eq)之MeCN (20.0 mL)中，添加CH3 SO3 H (114 mg，1.18 mmol，84.1 μL，1.00 eq)。在15℃下，將水(50.0 mL)添加至混合物中。減壓濃縮溶液，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(525 mg，1.17 mmol，99%產率，99.1%純度，0.4當量CH3 SO3 H)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.51 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.19 (br dd,J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (br d,J = 9.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.28 (s, 1.2H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。實例 89 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 胺 步驟 1 ： (5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image589
在20℃下，向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(300 mg，1.70 mmol，1.00eq )於THF (8.00 mL)中之溶液中，添加TEA (345 mg，3.41 mmol，475 μL，2.00eq )及Boc2 O (893 mg，4.09 mmol，940 μL，2.40eq )。在80℃下攪拌混合物6 h。濃縮反應物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 3/1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(270 mg，978 μmol，57%產率)。步驟 2 ： (5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image591
在0℃下，向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(270 mg，978 μmol，1.00eq )於THF (6.00 mL)中之混合物中，添加NaH (78.2 mg，1.96 mmol，60.0%純度，2.00eq )。在0℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在0℃下，將MeI (278，1.96 mmol，122 μL，2.00eq )添加至混合物中，在20℃下攪拌混合物12 h。將水(5.00 mL)添加至反應溶液中，混合物用乙酸乙酯(5.00 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 3/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，517 μmol，52%產率)。步驟 3 ：甲基 (1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image593
在-70℃下，向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，517 μmol，1.00eq )於THF (5.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，620 μL，3.00eq )。在-70℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在氮氣氛圍下，於-70℃下，將三丁基(氯)錫烷(673 mg，2.07 mmol，556 μL，4.00eq )添加至混合物中，且在20℃下攪拌混合物12 h。將水(5.00 mL)添加至反應溶液中，混合物用乙酸乙酯(5.00 mL×3)萃取，經合併之有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 3/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之甲基(1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，400 μmol，77%產率)。步驟 4 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image595
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，204 μmol，1.00eq )於二噁烷(6.00 mL)中之溶液中，添加甲基(1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(175 mg，350 μmol，1.72eq )、CuI (15.5 mg，81.4 μmol，0.400eq )及LiCl (17.3 mg，407 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (23.5 mg，20.4 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於90℃下攪拌混合物12 h。過濾反應物，濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，193 μmol，94%產率)。另外，得到60 mg粗產物及30 mg粗物質去保護材料。步驟 5 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-N,1- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image597
在20℃下，攪拌(S)-4-(3-((第三丁氧羰基) (甲基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg] [1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，193 μmol，1.00eq )於DCM (4.00 mL)及TFA (2.00 mL)中之混合物12 h。濃縮反應物。將殘餘物溶解於DMSO (3.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：15%-40%，10 min)來純化懸浮液。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-胺(37.0 mg，76.6 μmol，39%產率，94.8%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.22 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 4.98 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.64 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.06 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。實例 90 ： (R)-12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image599
在20℃下，對(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(實例17之對映異構體；在實例6程序中使用甲基3-硝基苯磺酸(R)-環氧乙烷-2-基酯，經由相同順序得到) (200 mg，511 μmol，1.00eq )、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(224 mg，1.02 mmol，2.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (37.4 mg，51.1 μmol，0.100eq )及NaHCO3 (85.9 mg，1.02 mmol，39.8 μL，2.00eq )於二噁烷(4.00 mL)及水(0.400 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。在20℃下，將矽-硫醇(100 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)% ≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)添加至反應混合物中，且在20℃下攪拌2 h。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於DMSO (4.00 mL)中，過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由酸性製備型HPLC (HCl條件，管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%-40%，10 min)來純化。將級分凍乾。得到呈黃色固體狀之(R)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(68.5 mg，155 μmol，30%產率，99.8%純度，HCl鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (br d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.92 (br t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.22 (dd,J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)。實例 91 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -3- 胺 步驟 1 ： 5- 溴 -N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image601
在20℃下，向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(200 mg，1.14 mmol，1.00eq )及37% HCHO水溶液(369 mg，4.55 mmol，338 μL，4.00eq )於MeOH (5.00 mL)中之溶液中，添加AcOH (6.82 mg，114 μmol，6.50 μL，0.100eq )。在20℃下攪拌混合物1小時。隨後，將NaBH3 CN (179 mg，2.84 mmol，2.50eq )添加至混合物中，且在20℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。殘餘物用DCM (8.00 mL)溶解，用碳酸氫鈉飽和水溶液(3.00 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後減壓濃縮。藉由製備型TLC(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 2:1)來純化殘餘物。得到呈淺黃色油狀之5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺(180 mg，882 μmol，77%產率)。步驟 2 ： N,N,1- 三甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image603
在-78℃下，向5-溴-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺(180 mg，882 μmol，1.00eq )於THF (6.00 mL)中之溶液中，逐滴添加n -BuLi (2.50 M，529 μL，1.50eq )。在-78℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在-78℃下，將三丁基(氯)錫烷(861 mg，2.65 mmol，712 μL，3.00eq )添加至混合物中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。在0℃下，反應混合物藉由NH4 Cl飽和水溶液(2.00 mL)淬滅，隨後用水(5.00 mL)稀釋，用乙酸乙酯(4.00 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 4:1)來純化殘餘物。得到呈無色油狀之N,N-1-三甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-胺(200 mg，483 μmol，54%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(3-( 二甲胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image605
在20℃下，對N,N,1-三甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-胺(194 mg，468 μmol，1.15eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )、LiCl (25.9 mg，611 μmol，1.50eq )、CuI (38.8 mg，204 μmol，0.500eq )及Pd(PPh3 )4 (23.5 mg，20.4 μmol，0.0500eq )於二噁烷(5.00 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物10 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇= 8:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，373 μmol，91%產率)。步驟 4 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-N,N,1- 三甲基 -1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image607
在20℃下，向(S)-4-(3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，373 μmol，1.00eq )於DCM (4.00 mL)中之溶液中，添加TFA (4.62 g，40.5 mmol，3.00 mL，109eq )。在20℃下攪拌混合物3 h。LC-MS顯示，(S)-4-(3-(二甲胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件) (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm× 10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：20%-50%，12 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-3-胺(102 mg，210 μmol，56%產率，99.6%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ = ppm 9.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.96 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 4.20 (br d,J = 9.7 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.75 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 436.2 (M+H)。實例 92 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 2- 甲氧基 -6-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image609
在-78℃下，向2-溴-6-甲氧基吡啶(300 mg，1.60 mmol，196 μL，1.00eq )於THF (6.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，1.28 mL，2.00eq )。隨後，在 -78℃下攪拌混合物0.5小時。將三丁基(氯)錫烷(779 mg，2.39 mmol，644 μL，1.50eq )添加至混合物中，且在-78℃下攪拌混合物2 h。在0℃下，反應混合物藉由NH4 Cl飽和水溶液(2.00 mL)淬滅，隨後用水(6.00 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(5.00 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 10:1)來純化殘餘物。得到呈無色油狀之2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)吡啶(300 mg，753 μmol，47%產率)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image611
在20℃下，對2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)吡啶(146 mg，366 μmol，1.20eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、LiCl (19.4 mg，458 μmol，9.38 μL，1.50eq )、CuI (29.1 mg，153 μmol，0.500eq )及Pd (PPh3 )4 (17.6 mg，15.3 μmol，0.0500eq )於二噁烷(4.00 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(130 mg，250 μmol，82%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image613
在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，192 μmol，1.00eq )於HFIP (3.00 mL)中之混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件) (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg] [1,4]噁嗪(34.9 mg，74.5 μmol，38%產率，99.3%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ = ppm 9.50 (s, 1H), 8.66 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.74 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.80 (m, 2H), 4.53 (br t,J = 9.4 Hz, 2H), 4.26 (br d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.08 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。實例 93 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 胺 步驟 1 ： (5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image615
設定兩個平行反應。在20℃下，向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(350 mg，1.99 mmol，1.00eq )於THF (6.00 mL)中之溶液中，添加TEA (403 mg，3.98 mmol，554 μL，2.00eq )及Boc2 O (1.04 g，4.77 mmol，1.10 mL，2.40eq )。在80℃下攪拌混合物12 h。合併各批次，且濃縮所得混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至3/1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(760 mg，2.75 mmol，69%產率)。步驟 2 ： (1- 甲基 -5-( 三甲基錫烷基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image617
在20℃下，向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(240 mg，869 μmol，1.00eq )於二噁烷(15.0 mL)中之溶液中，添加三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(570 mg，1.74 mmol，361 μL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (100 mg，86.9 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示，(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯殘留且偵測到所需質量。呈棕色液體狀之含(1-甲基-5-(三甲基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(310 mg，粗物質)之二噁烷(15.0 mL)直接用於下一步驟中。步驟 3 ： (S)-4-(3-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image619
在20℃下，向(1-甲基-5-(三甲基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，833 μmol，2.00eq )於二噁烷(14.5 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(205 mg，417 μmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (48.1 mg，41.7 μmol，0.100eq )、CuI (31.7 mg，167 μmol，0.400eq )及LiCl (35.3 mg，833 μmol，17.1 μL，2.00eq )。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物12 h。過濾反應物，濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(270 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image621
在20℃下，攪拌(S)-4-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(270 mg，444 μmol，1.00eq )於TFA (2.50 mL)及DCM (5.00 mL)中之混合物6 h。濃縮反應物。將殘餘物溶解於MeOH (5.00 mL)中，過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由中性製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：5%-35%，10 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(20.3 mg，49.7 μmol，11%產率，99.7%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.42 (s, 1H), 7.59 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (br t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.21 (br dd,J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.56 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 408.1 (M+H)。實例 94 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image623
設定兩個平行反應。在20℃下，對(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，171 μmol，1.00eq )、4-溴-1-甲基-咪唑(82.6 mg，513 μmol，3.00eq )、三第三丁基膦鈀(8.74 mg，17.1 μmol，0.100eq )於二噁烷(2.00 mL)中進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物4 h。將各批次合併。反應混合物用水(5.00 mL)稀釋，且用EtOAc (5.00 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(3.00 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 5:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(50 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image625
在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(50.0 mg，102 μmol，1.00eq )及HFIP (2.00 mL)之混合物8 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(16.0 mg，37.1 μmol，36%產率，99.3%純度，HCl)。1 HNMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.61 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 6.93 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.21 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 -3.80 (m, 1H).1 HNMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.88 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.93 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.61 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 393.2 (M+H)。實例 95 ： (S)-4-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 1,2- 二甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 咪唑
Figure 02_image627
在氮氣氛圍下，於-78℃下，向5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(250 mg，1.43 mmol，1.00eq )於THF (2.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，1.14 mL，2.00eq )。在-78℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在氮氣氛圍下，於-78℃下，將三丁基(氯)錫烷(1.86 g，5.71 mmol，1.54 mL，4.00eq )添加至混合物中，且在氮氣氛圍下於-78℃下攪拌混合物1小時。隨後，使混合物緩慢升溫至20℃。在氮氣氛圍下，於20℃下攪拌混合物10 h。在0℃下，反應混合物藉由NH4 Cl飽和水溶液(4.00 mL)淬滅，隨後用水(5.00 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(5.00 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。得到呈黃色膠狀之1,2-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(500 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-4-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image629
在20℃下，對1,2-二甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(470 mg，1.22 mmol，4.00eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、LiCl (19.4 mg，458 μmol，1.50eq )、CuI (29.1 mg，153 μmol，0.500eq )及Pd(PPh3 )4 (17.6 mg，15.3 μmol，0.0500eq )於二噁烷(6.00 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，乙酸乙酯/甲醇= 1/0至3/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，296 μmol，97%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image631
在20℃下，向(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯3 (130 mg，257 μmol，1.00eq )於DCM (3.00 mL)中之溶液中，添加TFA (2.31 g，20.3 mmol，1.50 mL，78.9eq )。在20℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化殘餘物。得到呈淺黃色固體狀之(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(79.5 mg，174 μmol，67%產率，99.2%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ = ppm 9.49 (s, 1H), 7.89 (br t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H) 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.22 (br dd,J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.87 (br t,J = 10.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。實例 96 ： (S)-4-(4,6- 二甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (4,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 硼酸
Figure 02_image633
在-65℃下，向5-溴-2,4-二甲基吡啶(400 mg，2.15 mmol，1.00eq )於THF (10.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，1.12 mL，1.30eq )，且在-65℃下攪拌0.5小時。將硼酸三異丙酯(809 mg，4.30 mmol，989 μL，2.00eq )添加至溶液中，且在-65℃下攪拌反應混合物1小時。將MeOH (2.00 mL)添加至溶液中，且濃縮混合物。得到呈白色固體狀之(4,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸(400 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)- 4-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪
Figure 02_image635
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(4,6-二甲基吡啶-3-基)硼酸(116 mg，767 μmol，3.00eq )於EtOH (5.00 mL)及水(1.00 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00eq )、KOAc (75.3 mg，767 μmol，3.00eq )及4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(18.1 mg，25.6 μmol，18.1 μL，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH (10.0 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(20.0 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌4 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(26.0 mg，56.1 μmol，22%產率，100%純度，甲酸鹽)。1 HNMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (dd,J = 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.45 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 418.1 (M+H)。實例 97 ： (S)-4-(4-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 溴 -4- 碘 -2- 甲基吡啶
Figure 02_image637
在0℃下，向5-溴-2-甲基吡啶-4-胺(2.05 g，11.0 mmol，1.00 eq)及二碘甲烷(5.87 g，21.9 mmol，1.77 mL，2.00 eq)於MeCN (20.0 mL)中之攪拌溶液中，添加含亞硝酸異戊酯(2.82 g，24.1 mmol，3.25 mL，2.20 eq)之MeCN (10.0 mL)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，且隨後在60℃下攪拌12 h。減壓濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至3/1)來純化混合物。得到呈黃色固體狀之5-溴-4-碘-2-甲基吡啶(1.50 g，5.03 mmol，45%產率)。步驟 2 ： 5- 溴 -2- 甲基 -4- 乙烯基吡啶
Figure 02_image639
在N2 下，於15℃下，向5-溴-4-碘-2-甲基吡啶(1.50 g，5.03 mmol，1.00 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(620 mg，4.03 mmol，683 μL，0.800 eq)及Na2 CO3 (1.07 g，10.1 mmol，2.00 eq)於二噁烷(20.0 mL)及水(4.00 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (369 mg，504 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。LCMS指示不完全轉化。在N2 下，於15℃下，向混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.200eq )及Pd(dppf)Cl2 (0.100eq )。在80℃下攪拌所得混合物2 h。LCMS顯示，5-溴-4-碘-2-甲基吡啶完全耗盡。減壓濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至3/1)來純化混合物。得到呈黃色油狀之5-溴-2-甲基-4-乙烯基吡啶(900 mg，4.54 mmol，90%產率)。步驟 3 ： 5- 溴 -2- 甲基異菸鹼醛
Figure 02_image641
在-78℃下，將臭氧(15 psi)鼓泡至5-溴-2-甲基-4-乙烯基吡啶(900 mg，4.54 mmol，1.00 eq)於DCM (30.0 mL)中之溶液中0.5小時。在過量O3 用O2 (15 psi)吹掃0.5小時之後，在-78℃下向混合物中添加Me2 S (5.65 g，90.9 mmol，6.67 mL，20.0 eq)。在15℃下攪拌所得混合物2 h。減壓濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物。得到呈白色固體狀之5-溴-2-甲基異菸鹼醛(450 mg，2.25 mmol，49%產率)。步驟 4 ： 5- 溴 -4-( 二氟甲基 )-2- 甲基吡啶
Figure 02_image643
在N2 下，於-78℃下，向5-溴-2-甲基異菸鹼醛(450 mg，2.25 mmol，1.00 eq)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中，添加DAST (798 mg，4.95 mmol，654 μL，2.20 eq)。在15℃下攪拌所得混合物12 h。藉由NaHCO3 飽和水溶液將混合物鹼化至pH = 7-8，且用EtOAc (10.0 mL× 3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至3/1)來純化混合物。得到呈黃色油狀之5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(210 mg，946 μmol，42%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.79 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。步驟 5 ： 4-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image645
在氮氣下，於-78℃下，向5-溴-4-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(190 mg，856 μmol，1.00 eq)於THF (5.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，377 μL，1.10 eq)，且在N2 下，於-78℃下攪拌混合物0.5小時。在氮氣氛圍下，於-78℃下，將三丁基(氯)錫烷(836 mg，2.57 mmol，691 μL，3.00 eq))添加至混合物中，且在N2 下於  -78℃下攪拌所得混合物2 h。用NH4 Cl飽和水溶液(5.00 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (5.00 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且隨後減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物。得到呈黃色油狀之4-(二氟甲基)-2-甲基-5-(三丁基錫烷基)吡啶(120 mg，278 μmol，32%產率)。步驟 6 ： (S)-4-(4-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image647
在N2 下，於20℃下，向4-(二氟甲基)-2-甲基-5-(三丁基錫烷基)吡啶(120 mg，278 μmol，1.00 eq)及(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(136 mg，278 μmol，1.00 eq)於二噁烷(4.00 mL)中之攪拌溶液中，添加CuI (21.2 mg，111 μmol，0.400 eq)、LiCl (23.5 mg，555 μmol，11.4 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (32.1 mg，27.8 μmol，0.100 eq)。在100℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 0/1)來純化混合物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，粗物質)。步驟 7 ： (S)-4-(4-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image649
在20℃下，向(S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，271 μmol，1.00 eq)中添加HFIP (3.00 mL)。減壓濃縮混合物。藉由酸性製備型HPLC (HCl條件)來純化混合物。HPLC分析指示純度不足。藉由酸性製備型HPLC (FA)來進一步純化材料。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(4-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(20.9 mg，45.5 μmol，16%產率，98.6%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.61 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.20 (dd,J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 2.59 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 454.2 (M+H)。實例 98 ： (S)-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲胺 步驟 1 ： (5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image651
在N2 下，於-65℃下，向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.20 g，23.7 mmol，1.00eq )於DCM (200 mL)中之溶液中，添加DIBAL-H (1.00 M，47.5 mL，2.00eq )，且在-65℃下攪拌1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1)顯示反應完成。將混合物逐滴添加至酒石酸鉀鈉飽和水溶液(200 mL)中，在20℃下攪拌0.5小時，隨後用DCM (200 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。得到呈黃色油狀之(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(4.50 g，粗物質)。步驟 2 ： 5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲醛
Figure 02_image653
在0℃下，向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(4.50 g，23.6 mmol，1.00eq )於DCM (100 mL)中之溶液中，添加DMP (20.0 g，47.1 mmol，14.6 mL，2.00eq )，在20℃下攪拌12 h。過濾混合物，濃縮濾液。藉由MPLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(2.70 g，14.3 mmol，60%產率)。步驟 3 ： 5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲醛 肟
Figure 02_image655
在20℃下，向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(1.00 g，5.29 mmol，1.00eq )於DCM (10.0 mL)中之溶液中，添加羥胺鹽酸鹽(735 mg，10.6 mmol，2.00eq )、TEA (2.14 g，21.2 mmol，2.95 mL，4.00eq )，且在20℃下攪拌混合物1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1)顯示反應完成。將水(5.00 mL)添加至溶液中，且用DCM (10.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。得到呈黃色油狀之5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛肟(1.15 g，粗物質)。步驟 4 ： (5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image657
在20℃下，向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛肟(1.00 g，4.90 mmol，1.00eq )於AcOH (10.0 mL)中之溶液中，添加Zn (3.21 g，49.0 mmol，10.0eq )，且在20℃下攪拌混合物12 h。將MeOH (10.0 mL)添加至溶液中，隨後過濾該溶液且濃縮濾液。得到1.20 g呈黃色油狀之包括(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺的粗(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(AcOH鹽)。步驟 5 ： ((5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image659
在20℃下，向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(1.20 g，4.80 mmol，1.00eq ， HOAc)於DCM (20.0 mL)中之溶液中，添加TEA (3.88 g，38.4 mmol，5.34 mL，8.00eq )、(Boc)2 O (1.57 g，7.20 mmol，1.65 mL，1.50eq )，隨後在20℃下攪拌混合物2 h。濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，1.03 mmol，21%產率)。步驟 6 ： ((1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image661
在N2 下，於-65℃下，向((5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg，862 μmol，1.00eq )於THF中 (6.00 mL)之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，689 μL，2.00eq )，且在-65℃下攪拌反應混合物0.5小時。在-65℃下，將Sn(n -Bu)3 Cl (1.12 g，3.45 mmol，927 μL，4.00eq )添加至溶液中，且在N2 下於-65℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。將NH4 Cl飽和水溶液(4.00 mL)添加至溶液中，隨後混合物用EtOAc (4.00 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥隨後濃縮。得到呈黃色油狀之((1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(430 mg，粗物質)。步驟 7 ： (S)-4-(3-((( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image663
在20℃下，向((1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(430 mg，859 μmol，1.92eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(220 mg，448 μmol，1.00eq )於二噁烷(4.00 mL)中之溶液中，添加LiCl (1.90 mg，44.8 μmol，0.100eq )、CuI (8.53 mg，44.8 μmol，0.100eq )及Pd(PPh3 )4 (51.7 mg，44.8 μmol，0.100eq )，且在N2 下於80℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(260 mg，粗物質)。步驟 8 ： (S)-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image665
在20℃下，攪拌(S)-4-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，161 μmol，1.00eq )於TFA (1.50 mL)及DCM (3.00 mL)中之溶液1小時。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：10%-45%，10 min)來純化混合物。藉由氮氣流將該級分吹至乾燥，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(45.0 mg，98.0 μmol，60%產率，99.7%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.51 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 6.93 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.19 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.63 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.32 (br dd,J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。實例 99 ： (S)-1-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺
Figure 02_image667
在20℃下，向(S)-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(86.1 mg，161 μmol，1.00eq ， TFA)於MeOH (3.00 mL)中之溶液中，添加AcOH (96.6 μg，1.61 μmol，0.0920 mL，0.0100eq )、甲醛(26.1 mg，322 μmol，23.9 μL，2.00eq )，且在20℃下攪拌0.5小時。在20℃下，將NaBH3 CN (20.2 mg，321 μmol，2.00eq )添加至溶液中，且在20℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：5%-35%，10 min)來純化混合物，藉由氮氣流將該級分吹至乾燥以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-1-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲胺(35.0 mg，69.7 μmol，43%產率，96.7%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.56 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.94 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7. 3.9 Hz, 1H), 5.22 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 4.98 (br d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (br dd,J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 450.2 (M+H)。實例 100 ： (S)-4-(4- 環丙基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 4- 環丙基 -5-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶
Figure 02_image669
在20℃下，對5-溴-4-環丙基嘧啶(200 mg，1.00 mmol，1.00eq )、三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(658 mg，2.01 mmol，417 μL，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (116 mg，100 μmol，0.100eq )於二噁烷(8.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物2 h。得到呈黃色液體狀之4-環丙基-5-(三甲基錫烷基)嘧啶(284 mg，1.00 mmol，99%產率) (於二噁烷中(8.00 mL))，其直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-4-(4- 環丙基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image671
在20℃下，對(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(164 mg，335 μmol，1.00eq )、4-環丙基-5-(三甲基錫烷基)嘧啶(284 mg，1.00 mmol，3.00eq )、LiCl (28.4 mg，669 μmol，13.7 μL，2.00eq )、CuI (25.5 mg，134 μmol，0.400eq )及Pd(PPh3 )4 (38.7 mg，33.5 μmol，0.100eq )於二噁烷(8.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物2 h。反應混合物用水(3.00 mL)稀釋且用EtOAc (3.00 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(3.00 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 3:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(4-環丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，283 μmol，84%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(4- 環丙基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image673
在20℃下，向HFIP (4.00 mL)中添加(S)-4-(4-環丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，283 μmol，1.00eq )，隨後在80℃下攪拌混合物12 h。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30 mm×10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：28%-48%，10 min)來純化混合物。得到50.0 mg產物，隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：10%-45%，10 min)來純化該產物。得到呈白色固體狀之(S)-4-(4-環丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(33.6 mg，77.4 μmol，27%產率，99.2%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.61 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.21 (br dd,J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.10 (br d,J = 3.5 Hz, 2H), 0.95 (br dd,J = 7.6, 2.8 Hz, 2H). LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H)。實例 101 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氟 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image675
在20℃下，向5-溴-3-氟-2-甲基吡啶(100 mg，526 μmol，1.00eq )、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(200 mg，789 μmol，1.50eq )於二噁烷(4.00 mL)中之溶液中，添加KOAc (103 mg，1.05 mmol，2.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (38.5 mg，52.6 μmol，0.100eq )，在N2 下於100℃下攪拌2 h。濃縮混合物。得到呈黑色油狀之3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(124 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image677
在20℃下，向3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(96.9 mg，409 μmol，2.00eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(80.0 mg，205 μmol，1.00eq )、4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(14.5 mg，20.5 μmol，14.5 μL，0.100eq )於EtOH (4.00 mL)及水(0.400 mL)中之溶液中，添加KOAc (40.1 mg，409 μmol，2.00eq )，且在100℃下攪拌反應混合物12 h。將殘餘物溶解於MeOH (3.00 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(100 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)% ≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌3 h。過濾混合物，減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8 min)來純化殘餘物。藉由氮氣流將該級分吹至乾燥以移除大部分MeCN，且將水相凍乾，隨後將產物溶解於MeOH (10.0 mL)及水(3.00 mL)中。將HCl水溶液(2.00 mL，1.00 M)添加至溶液中，隨後將該溶液凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(23.8 mg，50.1 μmol，24%產率，96.3%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.63 (s, 1H), 8.96 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 9.7, 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.92 (dd,J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.35 (dd,J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 2.76 (d,J = 2.4 Hz, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.0 (M+H)。實例 102 ： (S)-4-(3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 溴 -3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑
Figure 02_image679
在-78℃下，向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(300 mg，1.59 mmol，1.00eq )於DCM (3.00 mL)中之溶液中，添加DAST (512 mg，3.17 mmol，419 μL，2.00eq )。在20℃下攪拌混合物12 h。反應混合物藉由添加NaHCO3 飽和水溶液(3.00 mL)淬滅，減壓濃縮以移除DCM，且用EtOAc (2.00 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(3.00 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之5-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(300 mg，粗物質)。步驟 2 ： 3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image681
在N2 下，於-78℃下，向5-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑(290 mg，1.37 mmol，1.00eq )於THF (10.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，715 μL，1.30eq )。在-78℃下攪拌混合物0.5小時。在N2 下，於-78℃下，向混合物中添加三丁基(氯)錫烷(1.79 g，5.50 mmol，1.48 mL，4.00eq )。在-78℃下攪拌混合物2 h。LC-MS顯示，5-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑完全耗盡且偵測到所需質量。藉由添加NH4 Cl飽和水溶液(5.00 mL)來淬滅反應混合物。分離THF層，且用EtOAc (3.00 mL×3)萃取水層。經合併之有機層用鹽水(5.00 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(570 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image683
在20℃下，對3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(560 mg，1.33 mmol，2.50eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(261 mg，532 μmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (61.5 mg，53.2 μmol，0.100eq )、CuI (40.5 mg，213 μmol，0.400eq )及LiCl (45.1 mg，1.06 mmol，21.8 μL，2.00eq )於二噁烷(10.0 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次。在氮氣氛圍下於80℃下攪拌反應混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(230 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-4-(3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image685
在20℃下，向HFIP (5.00 mL)中，添加(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，369 μmol，1.00eq )，在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。將混合物溶解於DMSO (5.00 mL)中。藉由中性製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-60%，10 min)來純化混合物。將級分凍乾。得到70 mg粗產物，且將其溶解於DMSO (5.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC來純化所得樣本。(管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：20%-60%，10 min)。藉由凍乾，得到呈白色固體狀之(S)-4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(58.3 mg，126 μmol，34%產率，95.9%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.46 (s, 1H), 7.75 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 443.1 (M+H)。實例 103 ： (S)-4-(1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 硼酸
Figure 02_image687
在N2 下，於0℃下，向4-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑(800 mg，4.57 mmol，1.00eq )於THF (6.00 mL)中之溶液中，添加n-BuLi (2.50 M，3.66 mL，2.00eq )。在20℃下攪拌混合物1小時。隨後，在0℃下，將硼酸三異丙酯(2.58 g，13.7 mmol，3.15 mL，3.00eq )添加至混合物中，且在0℃下攪拌1小時。在0℃下，藉由添加MeOH (5.00 mL)來淬滅反應混合物。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：1%-20%，10 min)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)硼酸(450 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-4-(1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image689
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(197 mg，401 μmol，1.00eq )於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中，添加(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)硼酸(280 mg，2.00 mmol，5.00eq )、Pd(dppf)Cl2 DCM複合物(65.3 mg，80.0 μmol，0.200eq )、水(0.500 mL)及Na2 CO3 (106 mg，1.00 mmol，2.98 μL，2.50eq )。在80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/MeOH = 10/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image691
在100℃下，攪拌((S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，158 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物3 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：10%-35%，10 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(9.50 mg，20.8 μmol，13%產率，99.1%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.38 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 6.94 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (br dd, J=5.6, 15.1 Hz, 1H), 4.75 (br dd, J=6.8, 14.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.16 (M+H)。實例 104 ： (S)-4-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 4- 溴 -1,2- 二甲基 -1H- 咪唑
Figure 02_image693
在20℃下，向5-溴-2-甲基-1H-咪唑(2.00 g，12.4 mmol，1.00eq )及MeI (2.12 g，14.9 mmol，928 μL，1.20eq )於DMF(10.0 mL)中之溶液中，添加K2 CO3 (3.78 g，27.3 mmol，2.20eq )。在20℃下攪拌混合物12 h。反應混合物用水(30.0 mL)稀釋，用乙酸乙酯(15.0 mL×3)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇 = 20:1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(500 mg，2.86 mmol，23%產率)。1 H NMR CD3 OD 400 MHzδ = ppm 6.97 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。步驟 2 ： (S)-4-(1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image695
在20℃下，對4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(60.0 mg，343 μmol，1.00eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；241 mg，344 μmol，1.00eq )、Pd(t -Bu3 P)2 (17.6 mg，34.4 μmol，0.100eq )於二噁烷(1.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/甲醇= 5/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg，178 μmol，51%產率)。步驟 3 ： (S)- 4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13, 14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪
Figure 02_image697
在80℃下，攪拌(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg，178 μmol，1.00eq )於HFIP (3.00 mL)中之溶液1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(15.5 mg，34.1 μmol，19%產率，97.5%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHzδ = ppm 9.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.88 (dd,J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.74 (br d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (br d,J = 10.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。實例 105 ： (S)-4-(2-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 碘 -6- 甲基吡啶
Figure 02_image699
在0℃下，向I2 (5.43 g，21.4 mmol，4.31 mL，2.00eq )、CuI (2.65 g，13.9 mmol，1.30eq )、亞硝酸異戊酯(1.88 g，16.0 mmol，2.16 mL，1.50eq )於MeCN (30.0 mL)中之溶液中，添加3-溴-6-甲基吡啶-2-胺(2.00 g，10.7 mmol，1.00eq )。在60℃下攪拌混合物2 h。在20℃下，反應混合物藉由Na2 SO3 ~30.0 g淬滅，且隨後過濾，且減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之3-溴-2-碘-6-甲基吡啶(1.60 g，5.37 mmol，50%產率)。步驟 2 ： 3- 溴 -6- 甲基 -2- 乙烯基吡啶
Figure 02_image701
在20℃下，對3-溴-2-碘-6-甲基吡啶(1.60 g，5.37 mmol，1.00eq )、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(744 mg，4.83 mmol，820 μL，0.900eq )、Na2 CO3 (1.14 g，10.7 mmol，2.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (196 mg，269 μmol，0.0500eq )於二噁烷(20.0 mL)及水(2.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之3-溴-6-甲基-2-乙烯基吡啶(600 mg，3.03 mmol，56%產率)。步驟 3 ： 3- 溴 -6- 甲基吡啶甲醛
Figure 02_image703
在-78℃下，將臭氧鼓泡至3-溴-6-甲基-2-乙烯基吡啶(600 mg，3.03 mmol，1.00eq )於DCM (35.0 mL)中之溶液中0.5小時。在藉由O2 吹掃過量O3 之後，在20℃下將Me2 S (2.82 g，45.5 mmol，3.34 mL，15.0eq )添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物8 h。LC-MS顯示，3-溴-6-甲基-2-乙烯基吡啶完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。濃縮混合物，且將水(10.0 mL)添加至溶液中。混合物用EtOAc (10.0 mL×3)萃取，且經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱，溶離劑0~11%乙酸乙酯/石油醚梯度，在40 mL/min下)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之3-溴-6-甲基吡啶甲醛(250 mg，1.25 mmol，41%產率)。步驟 4 ： 3- 溴 -2-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶
Figure 02_image705
在0℃下，向3-溴-6-甲基吡啶甲醛(250 mg，1.25 mmol，1.00eq )於DCM (4.00 mL)中之溶液中，添加DAST (403 mg，2.50 mmol，330 μL，2.00eq )。在20℃下攪拌混合物10 h。將冷水(2.00 mL)添加至溶液中，隨後混合物用EtOAc (3.00 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 5/1)來純化殘餘物。得到呈黃色膠狀之3-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(100 mg，450 μmol，36%產率)。步驟 5 ： (S)-4-(2-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image707
在20℃下，對3-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(70.0 mg，315 μmol，1.00eq )、(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(221 mg，315 μmol，1.00eq )及Pd(t -Bu3 P)2 (16.1 mg，31.5 μmol，0.100eq )於二噁烷(1.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/3)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，145 μmol，45%產率)。步驟 6 ： (S)-4-(2-( 二氟甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image709
在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌(S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，145 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物5 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。1 H NMR指示純度不足。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來進一步純化產物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(18.0 mg，38.0 μmol，26%產率，95.6%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ = ppm 9.42 (s, 1H), 7.90 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (br t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (br t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.52 (br t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.19 (br dd,J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 454.1 (M+H)。實例 106 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 甲基 -2-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image711
在N2 下，於-70℃下，向2-溴-5-甲基吡啶(1.00 g，5.81 mmol，1.00eq )於THF (10.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，2.81 mL，1.21eq )。在-70℃下攪拌混合物0.5小時。在-70℃下，將三丁基(氯)錫烷(2.84 g，8.72 mmol，2.35 mL，1.50eq )添加至混合物中，且在0℃下攪拌混合物1小時。在20℃下，反應混合物藉由添加水(10.0 mL)淬滅，且用PE (15.0 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至20/1)來純化殘餘物。得到呈黃色液體狀之5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶(500 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image713
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )於二噁烷(6.00 mL)中之溶液中，添加5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶(311 mg，814 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (47.0 mg，40.7 μmol，9.99e-2eq )及LiCl (40.0 mg，944 μmol，19.3 μL，2.32eq )、CuI (30.0 mg，158 μmol，3.87e-1eq )。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/3)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image715
在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，199 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：10%-35%，10 min)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-甲基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(38.0 mg，84.1 μmol，42%產率，97.3%純度，HCl)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.65 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 6.91 (br t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.67 (br dd,J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.64 (br t,J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 (br d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.51 (br s, 3H).1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.93 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.66 (br s, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 1H), 6.74 (br d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.57 (br d,J = 9.2 Hz, 2H), 4.24 (br d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 2.40 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 404.0 (M+H)。實例 107 ： (S)-4-(5- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image717
在20℃下，向含5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(150 mg，727 μmol，1.00eq )之二噁烷(5.00 mL)中，添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(369 mg，1.45 mmol，2.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (53.2 mg，72.7 μmol，0.100eq )、KOAc (143 mg，1.45 mmol，2.00eq )。隨後，在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(200 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-4-(5- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image719
在20℃下，向含3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(155 mg，611 μmol，2.00eq )之EtOH (3.00 mL)及水(0.600 mL)中，添加KOAc (89.9 mg，916 μmol，3.00eq )、4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(21.6 mg，30.5 μmol，21.6 μL，0.100eq )及(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 0:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(5- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image721
在20℃下，向(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，223 μmol，1.00eq )中添加HFIP (2.00 mL)。在100℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(30.4 mg，68.8 μmol，30%產率，99.1%純度)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.81 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.90 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.62 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 3.90 (m, 2H), 2.93 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 438.1/440.0 (M+H)/(M+3)。實例 108 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image723
對(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(90.0 mg，230 μmol，1.00eq )、(2-甲基-4-吡啶基)硼酸(47.3 mg，345 μmol，1.50eq )、4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(16.3 mg，23.0 μmol，16.3 μL，0.100eq )、KOAc (45.0 mg，459 μmol，1.99eq )於EtOH (5.00 mL)及水(0.500 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物8小時。將殘餘物溶解於MeOH (5.00 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(200 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌3 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：15%-40%，10 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈橙色固體之(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(54.3 mg，123 μmol，53%產率，99.4%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.61 (s, 1H), 8.68 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (br d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.90 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.21 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.98 (br d,J = 14.6 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.62 (br t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 2.83 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 404.2 (M+H)。實例 109 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 甲氧基 -2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image725
在N2 下，於20℃下，向2-溴-3-甲氧基吡啶(400 mg，2.13 mmol，1.00eq )於二噁烷(6.00 mL)中之溶液中，添加Pd(PPh3 )4 (246 mg，213 μmol，0.100eq )及三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(1.39 g，4.25 mmol，882 μL，2.00eq )。在100℃下攪拌混合物2 h。LC-MS顯示，無2-溴-3-甲氧基吡啶殘留。在LC-MS上顯示若干新峰且偵測到所需m/s。過濾反應混合物且收集濾液。將3-甲氧基-2-(三甲基錫烷基)吡啶(578 mg，粗物質)溶解於二噁烷(6.00 mL)中，且直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image727
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a, 13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )於二噁烷(2.00 mL)中之溶液中，添加含3-甲氧基-2-(三甲基錫烷基)吡啶(578 mg，2.13 mmol，5.22eq )之二噁烷(6.00 mL)、Pd(PPh3 )4 (47.0 mg，40.7 μmol，0.100eq )、CuI (38.8 mg，204 μmol，0.500eq )及LiCl (34.5 mg，814 μmol，16.7 μL，2.00eq )。在100℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(85.0 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image729
在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(85.0 mg，164 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，10 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(23.0 mg，48.9 μmol，29%產率，97.0%純度，HCl鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 10.13 (s, 1H), 9.18 (br t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.54 (br t,J = 9.2 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 420.0 (M+H)。實例 110 ： (S)-12- 氟 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image731
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，285 μmol，1.00eq )於二噁烷(6.00 mL)中之溶液中，添加4-(三丁基錫烷基)嘧啶(210 mg，569 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (32.9 mg，28.5 μmol，0.100eq )、LiCl (24.2 mg，571 μmol，11.7 μL，2.00eq )及CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400eq )。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈綠色固體狀之(S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，粗物質)。步驟 2 ：實例 151 ： (S)-12- 氟 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image733
在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，285 μmol，1.00eq )於HFIP (5.00 mL)中之混合物12 h。濃縮反應物。將殘餘物溶解於DMSO (4.00 mL)中，藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：25%-40%，10 min)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈橙色固體之(S)-12-氟-4-(嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(36.2 mg，84.8 μmol，29%產率，100%純度，HCl鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.88 (br d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 6.98 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 2H), 4.69 - 4.51 (m, 2H), 4.24 (dd,J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 391.1 (M+H)。實例 111 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 4- 甲基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶
Figure 02_image735
在20℃下，向含4-溴-6-甲基嘧啶(200 mg，1.16 mmol，1.00eq )之二噁烷(4.00 mL)中，添加三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(757 mg，2.31 mmol，479 μL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (134 mg，116 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，4-溴-6-甲基嘧啶完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。所得到之4-甲基-6-(三甲基錫烷基)嘧啶(297 mg，粗物質)之溶液直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image737
在20℃下，向含4-甲基-6-(三甲基錫烷基)嘧啶(297 mg，1.16 mmol，2.84eq )之二噁烷(4.00 mL)中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )、CuI (31.0 mg，163 μmol，0.400eq )、LiCl (34.5 mg，814 μmol，16.7 μL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (47.0 mg，40.7 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:1)來純化殘餘物。得到呈棕色油狀之(S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(180 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image739
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(180 mg，357 μmol，1.00 eq)中添加HFIP (2.00 mL)。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(6-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(24.9 mg，55.9 μmol，15%產率，98.9%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz. δ = ppm 9.60 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.94 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 5.03 (br s, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。實例 112 ： (S)-4-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 醇
Figure 02_image741
在20℃下，對3-側氧基戊酸甲酯(5.00 g，38.4 mmol，4.76 mL，1.00eq )、甲基肼(1.86 g，16.2 mmol，2.13 mL，0.420eq )、HCl (12.0 M，160 μL，0.0500eq )於EtOH (100 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度，在50 mL/min下)純化殘餘物。得到呈淺紅色固體狀之3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(1.90 g，15.1 mmol，39%產率)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHzδ = ppm 10.67 (br s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.37 (br s, 3H), 2.34 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.06 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。步驟 2 ：三氟甲烷磺酸 3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基酯
Figure 02_image743
在0℃下，向3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(500 mg，3.96 mmol，1.00eq )、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(1.70 g，4.76 mmol，1.20eq )於DCM (10.0 mL)中之溶液中，添加DIPEA (1.02 g，7.93 mmol，1.38 mL，2.00eq )。在20℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g二氧化矽急驟管柱，溶離劑0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度，在30 mL/min下)來純化殘餘物。得到呈無色油狀之三氟甲烷磺酸3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(700 mg，2.71 mmol，68%產率)。步驟 3 ： 3- 乙基 -1- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image745
在20℃下，對三氟甲烷磺酸3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基酯(500 mg，1.94 mmol，1.00eq )、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(740 mg，2.91 mmol，1.50eq )、KOAc (570 mg，5.81 mmol，3.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (142 mg，194 μmol，0.100eq )於二噁烷(15.0 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於90℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化殘餘物。得到呈淺黃色固體狀之3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(260 mg，1.10 mmol，56%產率)。步驟 4 ： (S)-4-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image747
在20℃下，對3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(127 mg，538 μmol，1.20eq )、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(220 mg，448 μmol，1.00eq )、Na2 CO3 (94.9 mg，895 μmol，2.00eq )、Pd(dppf)Cl2 (32.8 mg，44.8 μmol，0.100eq )於二噁烷(5.00 mL)及水(0.500 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，211 μmol，47%產率)。步驟 5 ： (S)-4-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image749
在20℃下，向(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，211 μmol，1.00eq )於DCM (2.50 mL)中之溶液中，添加TFA (1.00 mL)。在20℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(36.6 mg，79.9 μmol，37%產率，99.8%純度，HCl)。1 H NMR CD3 OD 400 MHzδ = ppm 9.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.93 (dd,J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.97 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.63 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ESI+): m/z 421.1 (M+H)。實例 113 ： (S)-4-(5- 氯嘧啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 氯 -4- 碘嘧啶
Figure 02_image751
在氮氣氛圍下，於0℃下，向5-氯嘧啶-4-胺(760 mg，5.87 mmol，1.00eq )及CH2 I2 (3.14 g，11.7 mmol，946 μL，2.00eq )於MeCN (15.0 mL)中之溶液中，添加含亞硝酸異戊酯(1.51 g，12.9 mmol，1.74 mL，2.20eq )之MeCN (3.00 mL)。在0℃下攪拌混合物3 h。隨後，在氮氣氛圍下，於60℃下攪拌混合物36 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 9/1)來純化殘餘物。得到呈淺黃色固體狀之5-氯-4-碘嘧啶(570 mg，2.37 mmol，40%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(5- 氯嘧啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image753
對(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，285 μmol，1.00eq )、5-氯-4-碘嘧啶(137 mg，570 μmol，2.00eq )、Pd(t -Bu3 P)2 (14.6 mg，28.6 μmol，0.100eq )於二噁烷(5.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物16 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/3)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(125 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(5- 氯嘧啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image755
在氮氣氛圍下，於100℃下，攪拌(S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(125 mg，238 μmol，1.00eq )於HFIP (5.00 mL)中之混合物12小時。LC-MS指示低轉化。減壓濃縮混合物。在氮氣氛圍下，於25℃下，將殘餘物溶解於DCM (5.00 mL)及TFA (2.00 mL)中，且在25℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示反應完成。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：10%-30%，10 min)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(5-氯嘧啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(22.0 mg，46.9 μmol，19%產率，98.3%純度，HCl)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.65 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 6.95 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 5.28 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 5.05 (br d,J = 14.7 Hz, 2H), 4.65 (br t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.35 (br d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H). LCMS (ESI+): m/z 425.0/427.0 (M+H)/(M+3)。實例 114 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 氟 -4- 碘嘧啶
Figure 02_image757
在0℃下，向5-氟嘧啶-4-胺(250 mg，2.21 mmol，1.00eq )及CH2 I2 (1.18 g，4.42 mmol，357 μL，2.00eq )於MeCN (2.00 mL)中之溶液中，添加含亞硝酸異戊酯(570 mg，4.87 mmol，655 μL，2.20eq )之MeCN (0.500 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時。隨後，使混合物升溫至60℃。在60℃下攪拌混合物1小時。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之5-氟-4-碘嘧啶(80.0 mg，357 μmol，16%產率)。步驟 2 ： 5- 氟 -4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶
Figure 02_image759
在20℃下，對5-氟-4-碘嘧啶(80.0 mg，357 μmol，1.00eq )、三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(234 mg，715 μmol，148 μL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (41.3 mg，35.7 μmol，0.100eq )於二噁烷(3.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示，5-氟-4-碘嘧啶完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。含5-氟-4-(三甲基錫烷基)嘧啶(93.2 mg，粗物質)之3.00 mL二噁烷直接用於下一步驟中。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟嘧啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image761
在20℃下，對含5-氟-4-(三甲基錫烷基)嘧啶(93.2 mg，357 μmol，1.00eq )之二噁烷(3.00 mL)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(176 mg，358 μmol，1.00eq )、LiCl (22.7 mg，535 μmol，11.0 μL，1.50eq )、CuI (34.0 mg，179 μmol，0.500eq )及Pd(PPh3 )4 (41.3 mg，35.7 μmol，0.100eq )於二噁烷(1.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/甲醇= 10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image763
在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌(S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(75.0 mg，148 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物10 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(19.6 mg，43.7 μmol，29%產率，99.2%純度，HCl)。1 H NMR CD3 OD 400 MHzδ = ppm 9.62 (s, 1H), 9.14 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 409.0 (M+H)。實例 115 ： (S)-4-(1,4- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 溴 -1,4- 二甲基 -1H- 咪唑
Figure 02_image765
在0℃下，向NaH (745 mg，18.6 mmol，60%純度，1.20eq )於THF (12.5 mL)中之溶液中，添加含5-溴-4-甲基-1H-咪唑(2.50 g，15.5 mmol，1.00eq )之THF (12.5 mL)，且在20℃下攪拌混合物0.5小時。在20℃下，向反應混合物中逐滴添加MeI (3.31 g，23.3 mmol，1.45 mL，1.50eq )。在20℃下攪拌混合物16小時。反應混合物藉由添加水(10.0 mL)來淬滅，且用EtOAc (20.0 mL×5)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 0:1)來純化殘餘物。得到呈淺黃色油狀狀之5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑(540 mg，3.09 mmol，19%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 7.47 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。步驟 2 ： (S)-4-(1,4- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image767
將反應設定成兩個批次。對(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，143 μmol，1.10eq )、5-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑(68.0 mg，389 μmol，3.00eq )、Pd(t -Bu3 P)2 (13.3 mg，26.0 μmol，0.201eq )於二噁烷(5.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物16 h。合併各批次且減壓濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5.00 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(300 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌3 h。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-65%，10 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈無色油狀之(S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(13 mg，25.7 μmol，9%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(1,4- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image769
對(S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(13.0 mg，25.7 μmol，1.00eq )於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物36小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM (2.00 mL)中，且在20℃下逐滴添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，526eq )。在20℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：1%-20%，10 min)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。將所得產物與另一批次5 mg合併。1 H NMR指示純度不足。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：15%-45%，10 min)來純化產物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(10.1 mg，22.7 μmol，88%產率，99.6%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.93 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 5.23 (br d,J = 14.6 Hz, 1H), 4.97 (br d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.63 (br t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (br d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.92 (br d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.70 (br s, 3H), 2.24 (br s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.0 (M+H)。實例 116 ： (S)-4-(1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 2- 溴 -1,5- 二甲基 -1H- 咪唑
Figure 02_image771
設定兩個平行反應。在0℃下，向2-溴-5-甲基-1H-咪唑(600 mg，3.73 mmol，1.00eq )於THF (8.00 mL)中之溶液中，添加NaH (298 mg，7.45 mmol，60%純度，2.00eq )。在氮氣氛圍下於0℃下攪拌混合物0.5小時。在0℃下，將MeI (1.06 g，7.45 mmol，464 μL，2.00eq )添加至混合物中，且在氮氣氛圍下於20℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示，2-溴-5-甲基-1H-咪唑完全耗盡且偵測到所需質量。TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/1)顯示形成兩個新斑點。合併各批次，添加水(10.0 mL)，且用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑(450 mg，2.57 mmol，34%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image773
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，285 μmol，1.00eq )於二噁烷(8.00 mL)中之混合物中，添加2-溴-1,5-二甲基-1H-咪唑(99.8 mg，570 μmol，2.00eq )、CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400eq )、LiCl (24.2 mg，570 μmol，11.7 μL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.5 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMSO (7.00 mL)中，且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：25%-45%，10 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈綠色固體狀之(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，253 μmol，88%產率，甲酸鹽)。步驟 3 ： (S)-4-(1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image775
在100℃下，攪拌(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，253 μmol，1.00eq ， FA)於HFIP (8.00 mL)中之混合物6 h。濃縮反應物。將殘餘物溶解於DMSO (5.00 mL)中。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由酸性製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O+10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：15%-55%，10 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。將所得產物溶解於水(2.00 mL)中，隨後將HCl (12.0 M，0.0100 mL)添加至混合物中，且將溶液再凍乾。得到呈綠色固體狀之(S)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(17.1 mg，38.4 μmol，15%產率，99.4%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD + 1滴含HCl之D2 O 400 MHz δ = ppm 9.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.27 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.65 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (br d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 407.1 (M+H)。實例 117 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 2- 甲基 -4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶
Figure 02_image777
在N2 下，於20℃下，向4-溴-2-甲基嘧啶(250 mg，1.44 mmol，1.00eq )於二噁烷(8.00 mL)中之溶液中，添加三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(946 mg，2.89 mmol，599 μL，2.00eq )及Pd(PPh3 )4 (167 mg，145 μmol，0.100eq )。在100℃下攪拌混合物3 h。LC-MS顯示，4-溴-2-甲基嘧啶完全耗盡且偵測到所需質量。所得到之2-甲基-4-(三甲基錫烷基)嘧啶溶液直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image779
在N2 下，於20℃下，向2-甲基-4-(三甲基錫烷基)嘧啶(157 mg，611 μmol，2.00eq )於二噁烷(8.00 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg] [1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (35.3 mg，30.6 μmol，0.100eq )、CuI (23.3 mg，122 μmol，0.400eq )及LiCl (25.9 mg，611 μmol，12.5 μL，2.00eq )。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 0:1)來純化殘餘物。得到呈棕色油狀之(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(154 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image781
在20℃下，向HFIP (2.00 mL)中，添加(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(154 mg，305 μmol，1.00eq )。在100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMSO (5.00 mL)中。藉由中性製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8 min)來純化懸浮液。藉由凍乾分離產物。得到純度不足之呈黃色固體狀之產物(30.0 mg)。將材料溶解於DMSO (5.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：25%-37%，10 min)將懸浮液純化兩次。將含產物之級分凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(21.1 mg，46.9 μmol，15%產率，97.9%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHzδ = ppm 9.63 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.87 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 5.33 (br d,J = 14.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.66 (br t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 2.99 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.0 (M+H)。實例 118 ： (S)-4-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氯 -2-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image783
在氮氣下，於-78℃下，向2-溴-3-氯吡啶(6.00 g，31.2 mmol，1.00 eq)於THF (50.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，13.7 mL，1.10 eq)，且在-78℃下攪拌混合物0.5小時。在氮氣氛圍下，於-78℃下，將三丁基(氯)錫烷(20.3 g，62.4 mmol，16.8 mL，2.00 eq)添加至混合物中，且在N2 下於-78℃下攪拌所得混合物1.5 h。用NH4 Cl飽和水溶液(30.0 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (30.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至3/1)來純化混合物，得到粗產物。藉由中性製備型HPLC來純化粗產物。得到呈黃色油狀之3-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶(80.0 mg，199 μmol，6.37e-1%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image785
在N2 下，於25℃下，向3-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶(73.8 mg，183 μmol，1.00 eq)於二噁烷(2.00 mL)中之攪拌溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg，183 μmol，1.00 eq)、CuI (14.0 mg，73.3 μmol，0.400 eq)、LiCl (15.5 mg，366 μmol，7.50 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (21.2 mg，18.3 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 0/1)來純化混合物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg，172 μmol，93%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image787
在25℃下，向(S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg，172 μmol，1.00 eq)中添加HFIP (2.00 mL)，且在80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由酸性製備型HPLC (HCl)來純化混合物。得到呈橙色固體之(S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(25.3 mg，53.7 μmol，31%產率，97.7%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.57 (s, 1H), 8.53 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.21 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.97 (br d,J = 14.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.64 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 424.0 (M+H)。實例 119 ：(S)-4-(5- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 5- 氯 -3- 甲基 -2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶
Figure 02_image789
對2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(150 mg，727 μmol，1.00eq )、三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(476 mg，1.45 mmol，301 μL，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (84.0 mg，72.7 μmol，0.100eq )於二噁烷(5.00 mL)中之混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物12小時。所得到之5-氯-3-甲基-2-(三甲基錫烷基)吡啶溶液未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-4-(5- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image791
對含5-氯-3-甲基-2-(三甲基錫烷基)吡啶(211 mg，727 μmol，2.38eq )之二噁烷(5.00 mL)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (35.3 mg，30.5 μmol，0.100eq )、LiCl (19.4 mg，458 μmol，9.37 μL，1.50eq )及CuI (29.1 mg，153 μmol，0.500eq )之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且隨後在氮氣氛圍下於100℃下攪拌混合物16 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(127 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(5- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image793
在氮氣氛圍下，於25℃下，攪拌(S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，223 μmol，1.00eq )於TFA (2.00 mL)及DCM (4.00 mL)中之混合物1小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%-45%，10 min)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈淺黃色固體狀之(S)-4-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(17.1 mg，36.0 μmol，16%產率，99.9%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.54 (s, 1H), 8.58 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.21 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.00 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.77 (br d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 438.0 (M+H)。實例 120 ： (S)-4-(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氯 -5- 氟 -2- 碘吡啶
Figure 02_image795
在氮氣氛圍下，於0℃下，向3-氯-5-氟吡啶-2-胺(450 mg，3.07 mmol，1.00eq )及CuI (1.17 g，6.14 mmol，2.00eq )於MeCN (8.00 mL)中之溶液中，添加含亞硝酸異戊酯(791 mg，6.76 mmol，910 μL，2.20eq )之MeCN (2.00 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時，且隨後在氮氣氛圍下於60℃下攪拌混合物12 h。過濾反應物，將水(10.0 mL)添加至濾液中。所得到之溶液用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之3-氯-5-氟-2-碘吡啶(230 mg，893 μmol，29%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image797
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，285 μmol，1.00eq )於二噁烷(6.00 mL)中之混合物中，添加3-氯-5-氟-2-碘吡啶(147 mg，570 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.5 μmol，0.100eq )、CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400eq )及LiCl (24.2 mg，570 μmol，11.7 μL，2.00eq )。在氮氣氛圍下，於100℃下攪拌混合物12 h。過濾反應混合物，濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image799
在100℃下，攪拌(S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，148 μmol，1.00eq )於HFIP (5.00 mL)中之混合物3 h。濃縮反應物。殘餘物溶解於DMSO (4.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%-45%，10 min)來純化懸浮液。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈綠色固體狀之(S)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(12.5 mg，26.1 μmol，17%產率，99.8%純度，HCl)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.52 (s, 1H), 8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 8.0, 2.3Hz, 1H), 6.92 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.98 (br d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.61 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.06 (br d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 442.0 (M+H)。實例 121 ： (S)-12- 氟 -4-(1,4,5- 三甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 1,4,5- 三甲基 -1H- 咪唑
Figure 02_image801
在N2 下，於20℃下，向4,5-二甲基-1H-咪唑(500 mg，3.77 mmol，1.00eq ，HCl)於THF (8.00 mL)中之溶液中，添加NaH (377 mg，9.43 mmol，60%純度，2.50eq )。在20℃下攪拌混合物0.5小時。在20℃下，將MeI (500 mg，3.52 mmol，219 μL，0.934eq )添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物1小時。在0℃下，藉由添加MeOH (2.00 mL)來淬滅反應混合物，且減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.04%氨水+ 10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：1%-15%，10 min)來純化殘餘物。得到呈黃色液體狀之1,4,5-三甲基-1H-咪唑(300 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1,4,5- 三甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image803
在氬氣下，向具有攪拌棒之微波管中之(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )於二噁烷(2.00 mL)及EtOH (1.00 mL)中之溶液中，添加1,4,5-三甲基-1H-咪唑(100 mg，908 μmol，2.23eq )、Pd(OAc)2 (24.0 mg，107 μmol，0.263eq )、PPh3 (56.0 mg，214 μmol，0.524eq )及Na2 CO3 (129 mg，1.22 mmol，3.00eq )。試管用矽隔片密封，且在攪拌下於150℃下經受微波輻射2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(1,4,5- 三甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image805
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，192 μmol，1.00eq )於DCM (1.00 mL)中之溶液中，添加TFA (1.00 mL)。在20℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%-40%，10 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(65.0 mg，141 μmol，73%產率，99.4%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 5.23 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.00 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.65 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 421.0 (M+H)。實例 122 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ：三氟甲烷磺酸 5- 甲基嘧啶 -4- 基酯
Figure 02_image807
在25℃下，向5-甲基嘧啶-4-醇(300 mg，2.72 mmol，1.00 eq)及DIPEA (704 mg，5.45 mmol，949 μL，2.00 eq)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中，添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(1.17 g，3.27 mmol，1.20 eq)。在25℃下攪拌所得混合物12 h。向混合物中添加水(10.0 mL)，且用EtOAc (10.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸5-甲基嘧啶-4-基酯(240 mg，991 μmol，36%產率)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image809
在N2 下，於25℃下，向含三氟甲烷磺酸5-甲基嘧啶-4-基酯(240 mg，992 μmol，3.48 eq)及(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，285 μmol，1.00 eq)之二噁烷(5.00 mL)中，添加CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400 eq)、LiCl (24.2 mg，570 μmol，11.7 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.5 μmol，0.100 eq)。在80℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，238 μmol，83%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 甲基嘧啶 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image811
在25℃下，向(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，238 μmol，1.00 eq)中，添加HFIP (4.00 mL)。在80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由酸性製備型HPLC (HCl條件)來純化混合物。得到呈橙色固體之(S)-12-氟-4-(5-甲基嘧啶-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(34.4 mg，76.2 μmol，32%產率，97.6%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.57 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 5.04 (br d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.65 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.35 (dd,J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.0 (M+H)。實例 123 ： (S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙 -1- 醇 步驟 1 ： 2-(5- 羥基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image813
在20℃下，將甲基肼(6.61 g，57.4 mmol，7.56 mL，40.0%於水中，1.00eq )添加至含3-側氧基戊二酸二甲酯(10.0 g，57.4 mmol，8.26 mL，1.00eq )之MeOH (100 mL)中，在此期間反應溫度上升至65℃。在完成添加之後，另外攪拌混合物2 h，且隨後在65℃下添加NaOMe (10.3 g，57.4 mmol，30.0%於MeOH中，1.00eq )。反應略微放熱。另外攪拌反應混合物4 h。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0:1)指示，無3-側氧基戊二酸二甲酯殘留，且偵測到一個具有較大極性之大的新斑點。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑，且將殘餘物溶解於水(40.0 mL)中。在用冰乙酸酸化至pH = 5之後，用EtOAc (50.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc (30.0 mL)中且過濾，乾燥濾餅且進行收集。得到呈白色固體狀之2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(4.50 g，粗物質)。步驟 2 ： 2-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image815
設定二十個平行反應。在20℃下，向2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100 mg，588 μmol，1.00eq )於MeCN (4.00 mL)中之溶液中，添加POBr3 (842 mg，2.94 mmol，299 μL，5.00eq )。在80℃下攪拌混合物12 h。合併所有批次且藉由在0℃下添加NaHCO3 飽和水溶液(50.0 mL)淬滅。隨後用EtOAc (70.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色液體狀之2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(1.20 g，粗物質)。步驟 3 ： 2-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image817
在N2 下，於0℃下，向2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(600 mg，2.57 mmol，1.00eq )於DCM (10.0 mL)中之溶液中，添加DIBAL-H (1.00 M，9.01 mL，3.50eq )。在25℃下攪拌混合物12 h。反應混合物藉由在0℃下添加MeOH (5.00 mL)淬滅，且減壓濃縮混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/EtOH = 1/0至20/1)來純化殘餘物。得到呈黃色液體狀之2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(200 mg，粗物質)。步驟 4 ： 2-(1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image819
在N2 下，於-70℃下，向2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(200 mg，975 μmol，1.00eq )於THF (5.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，819 μL，2.10eq )。在-70℃下攪拌混合物0.5小時。在-70℃下，將三丁基(氯)錫烷(476 mg，1.46 mmol，393 μL，1.50eq )添加至混合物中，隨後在-70℃下攪拌混合物1小時。在0℃下，藉由添加KF飽和水溶液(1.00 mL)來淬滅反應混合物。用MTBE (10.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。得到呈黃色液體狀之2-(1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(350 mg，粗物質)。步驟 5 ： (S)-12- 氟 -4-(3-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image821
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中，添加2-(1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(338 mg，814 μmol，2.00eq )、Pd(PPh3 )4 (47.0 mg，40.7 μmol，0.100eq )、CuI (31.0 mg，162 μmol，0.400eq )及LiCl (34.5 mg，814 μmol，16.7 μL，2.00eq )。在90℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，粗物質)。步驟 6 ： (S)- 2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image823
在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(3-(2-羥基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，224 μmol，1.00eq )於HFIP (2.00 mL)中之混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30 mm× 10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-45%，10 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-醇(53.0 mg，120 μmol，53%產率，99.1%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.44 (s, 1H), 7.64 (br t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.66 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.21 (dd,J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (dt,J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 7.2 Hz, 2H). LCMS (ESI+): m/z 437.0 (M+H)。實例 124 ： (S)-4-(2,5- 二甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 4- 碘 -2,5- 二甲基吡啶
Figure 02_image825
在0℃下，向2,5-二甲基吡啶-4-胺(500 mg，4.09 mmol，1.00 eq)、CuI (1.01 g，5.32 mmol，1.30 eq)於MeCN (10.0 mL)中之溶液中，添加含亞硝酸異戊酯(719 mg，6.14 mmol，826 μL，1.50 eq)之MeCN (5.00 mL)。在60℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之4-碘-2,5-二甲基吡啶(320 mg，1.37 mmol，33%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(2,5- 二甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image827
在20℃下，向4-碘-2,5-二甲基吡啶(73.1 mg，314 μmol，1.10 eq)及(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例16；200 mg，285 μmol，1.00 eq)於二噁烷(2.00 mL)中之溶液中，添加CuI (21.7 mg，114 μmol，0.400 eq)、LiCl (24.2 mg，571 μmol，11.7 μL，2.00 eq)及Pd(PPh3 )4 (33.0 mg，28.6 μmol，0.100 eq)，隨後在N2 下於80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 0:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(70.0 mg，135 μmol，47%產率)。步驟 3 ： (S)-4-(2,5- 二甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image829
在20℃下，向(S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(70.0 mg，135 μmol，1.00 eq)中，添加HFIP (2.00 mL)，在N2 下於100℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(24.7 mg，54.3 μmol，40%產率，99.7%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.59 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.95 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (br dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.24 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.65 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (br dd,J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (br d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (br t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 418.0 (M+H)。實例 125 ： (S)-4-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 胺
Figure 02_image831
在0℃下，向2-甲基吡啶-4-胺(3.00 g，27.7 mmol，1.00 eq)於MeCN (20.0 mL)中之溶液中，添加含NCS (4.07 g，30.5 mmol，1.10 eq)之MeCN (10.0 mL)。在0℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈灰色固體狀之3-氯-2-甲基吡啶-4-胺(2.01 g，14.1 mmol，50%產率)。步驟 2 ： 3- 氯 -4- 碘 -2- 甲基吡啶
Figure 02_image833
在0℃下，向3-氯-2-甲基吡啶-4-胺(2.01 g，14.1 mmol，1.00 eq)、CuI (3.49 g，18.3 mmol，1.30 eq)於MeCN (20.0 mL)中之溶液中，添加含亞硝酸異戊酯(2.48 g，21.2 mmol，2.85 mL，1.50 eq)之MeCN (10.0 mL)。在N2 下，於60℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之3-氯-4-碘-2-甲基吡啶(350 mg，1.38 mmol，9%產率)。步驟 3 ： (3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 硼酸
Figure 02_image835
向在-78℃下之3-氯-4-碘-2-甲基吡啶(350 mg，1.38 mmol，1.00 eq)於THF (5.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，829 μL，1.50 eq)。在-78℃下攪拌混合物0.5小時。且在-78℃下向混合物中添加硼酸三異丙酯(779 mg，4.14 mmol，952 μL，3.00 eq)。在N2 下於-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下，藉由添加MeOH (2.00 mL)來淬滅反應混合物，減壓濃縮反應混合物。得到呈黃色固體狀之(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硼酸(235 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-4-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image837
在20℃下，向(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硼酸(235 mg，1.37 mmol，1.00 eq)於二噁烷(5.00 mL)及水(0.500 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(222 mg，452 μmol，0.330 eq)、Pd(dppf)Cl2 (10.0 mg，13.7 μmol，0.0100 eq)及NaHCO3 (230 mg，2.74 mmol，2.00 eq)。在N2 下，於80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:3)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(72.0 mg，134 μmol，9%產率)。步驟 5 ： (S)-4-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image839
在20℃下，向(S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(70.0 mg，130 μmol，1.00 eq)中，添加HFIP (2.00 mL)，在N2 下於80℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(15.9 mg，32.9 μmol，25%產率，98.0%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHzδ = ppm 9.56 (br s, 1H), 8.67 (br d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.79 (br d,J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (br dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.24 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.99 (br d,J = 14.5 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.65 (br t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.34 (br dd,J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.85 (br s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 438.1 (M+H)。實例 126 ： (S)-4-(5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 溴 -5- 氯 -2- 甲基吡啶
Figure 02_image841
在0℃下，向5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(2.00 g，10.7 mmol，1.00eq )及CuCl (2.12 g，21.4 mmol，511 μL，2.00eq )於MeCN (20.0 mL)中之溶液中，添加亞硝酸異戊酯(3.13 g，26.7 mmol，3.60 mL，2.50eq )。在0℃下攪拌混合物1小時。在N2 下，於80℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(850 mg，粗物質)。步驟 2 ： 5- 氯 -2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image843
在25℃下，向3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(600 mg，2.91 mmol，1.00eq )及Pin2 B2 (886 mg，3.49 mmol，1.20eq )於二噁烷(7.00 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (213 mg，291 μmol，0.100eq )及KOAc (570 mg，5.81 mmol，2.00eq )。在N2 下，於80℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮混合物，得到呈黑色固體狀之5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(2.00 g，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image845
在25℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，204 μmol，1.00eq )及5-氯-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(310 mg，1.22 mmol，6.00eq )於二噁烷(4.00 mL)及水(0.800 mL)中之溶液中，添加Na2 CO3 (43.2 mg，407 μmol，2.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (14.9 mg，20.4 μmol，0.100eq )。在N2 下，於80℃下攪拌混合物12 h。將混合物與其他批次(100 mg (S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯)合併。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-4-(5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image847
在25℃下，向(S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，279 μmol，1.00eq )於DCM (2.00 mL)中之溶液中，添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，48.4 eq)。在25℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(43.6 mg，90.5 μmol，32%產率，98.4%純度，HCl)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 10.03 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.57 (br t,J = 9.4 Hz, 2H), 4.24 (dd,J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 2.38 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 438.1 (M+H)。實例 127 ： (S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 步驟 1 ：甲烷磺酸 (5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酯
Figure 02_image849
在0℃下，向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.80 g，9.42 mmol，1.00eq )於DCM (20.0 mL)中之溶液中，添加TEA (1.43 g，14.1 mmol，1.97 mL，1.50eq )及MsCl (2.16 g，18.9 mmol，1.46 mL，2.00eq )。隨後，在0℃下攪拌混合物30 min。將NaHCO3 飽和溶液添加至混合物中以調整pH至中性。隨後，用EtOAc (10.0 mL×4)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(5.00 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。得到呈黃色油狀之甲烷磺酸5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(2.20 g，粗物質)。步驟 2 ： 2-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image851
將反應設定成10個平行批次。在20℃下，向含甲烷磺酸5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(220 mg，817 μmol，1.00eq )之MeCN (2.00 mL)中，添加TMSCN (122 mg，1.23 mmol，154 μL，1.51eq )及TBAF(1.00 M，1.23 mL，1.50eq )。在20℃下攪拌混合物12 h。將10個批次合併。減壓濃縮反應混合物，隨後添加水(20.0 mL)。用EtOAc (20.0 mL×5)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(740 mg，粗物質)。步驟 3 ： 2-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image853
在0℃下，向含2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(800 mg，4.00 mmol，1.00eq )之THF(10.0 mL)中，添加逐滴BH3 .THF (1.00 M，24.0 mL，6.00eq )。在氮氣氛圍下，於60℃下攪拌混合物12 h。將MeOH (10.0 mL)添加至混合物中。減壓濃縮混合物。得到呈無色油狀之2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-胺(800 mg，粗物質)。步驟 4 ： (2-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image855
在20℃下，向含2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-胺(800 mg，3.92 mmol，1.00eq )及Boc2 O (1.71 g，7.84 mmol，1.80 mL，2.00eq )之DCM (5.00 mL)中，添加TEA (792 mg，7.83 mmol，1.09 mL，2.00eq )。在20℃下攪拌混合物3小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(430 mg，粗物質)。步驟 5 ： (S)-4-(3-(2-(( 第三丁氧羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image857
在20℃下，向含(2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(182 mg，599 μmol，1.50eq )及(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(280 mg，399 μmol，1.00eq )之二噁烷(4.00 mL)中，添加三第三丁基膦鈀(20.4 mg，39.9 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物2小時。LC-MS指示部分轉化。在80℃下攪拌混合物額外2 h。LC-MS顯示不完全反應。將(2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg，164 μmol，4.12e-1eq )及三第三丁基膦鈀(20.4 mg，39.9 μmol，0.100eq )添加至混合物中。在100℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示完全轉化。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，粗物質)。步驟 6 ： (S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image859
在20℃下，向含(S)-4-(3-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，189 μmol，1.00eq )之DCM (1.00 mL)中，添加TFA (462 mg，4.05 mmol，0.300 mL，21.5eq )。在20℃下攪拌混合物1小時。將DIPEA添加至混合物中，以調整pH至7-8。減壓濃縮反應混合物。得到呈黃色油狀之產物(90.0 mg，粗物質)。步驟 7 ： (S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺
Figure 02_image861
將反應設定成7個平行批次。在20℃下，向含(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-胺(20.0 mg，45.9 μmol，1.00 eq)及甲醛(18.6 mg，230 μmol，17.1 μL，5.00 eq)之MeOH(2.00 mL)中，添加AcOH (2.76 mg，45.9 μmol，2.63 μL，1.00 eq)。將NaBH3 CN (5.77 mg，91.9 μmol，2.00 eq)添加至各混合物中，且在20℃下攪拌其2 h。將各批次合併。濃縮混合物。藉由製備型HPLC (鹼性條件)來純化粗產物，得到呈游離鹼形式之產物。向產物中添加HCl水溶液(0.05 mL，37%)，且將所得到之鹽凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(13.6 mg，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.91 (dd,J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.01 - 5.00 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.76 (br d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 464.3 (M+H)。實例 128 ： (S)-4-(1,3- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4,14(8H)- 二甲酸 14-( 第三丁酯 ) 4- 甲酯
Figure 02_image863
在20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(4.50 g，9.16 mmol，1.00eq )於MeOH (200 mL)中之溶液中，添加TEA (9.27 g，91.6 mmol，12.8 mL，10.0eq )及Pd(dppf)Cl2 (670 mg，916 μmol，0.100eq )，在CO (50 psi)下於60℃下攪拌12 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0/1)顯示反應完成。濃縮混合物，且將水(50.0 mL)及EtOAc (50.0 mL)添加至溶液中。過濾出棕色沈澱且乾燥，得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4,14(8H)-二甲酸14-(第三丁酯) 4-甲酯(3.8 g，粗物質)。步驟 2 ： (S)-14-( 第三丁氧羰基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 甲酸
Figure 02_image865
在20℃下，向(S)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4,14(8H)-二甲酸14-(第三丁酯) 4-甲酯(4.10 g，8.72 mmol，1.00eq )於MeOH (60.0 mL)、水(20.0 mL)及THF (60.0 mL)中之溶液中，添加NaOH (697 mg，17.4 mmol，2.00eq )，且在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物，將水(50.0 mL)添加至溶液中。用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物，水相用HCl (1 M)調整至pH 2且用EtOAc (50.0 mL×3)萃取。合併所有有機層，經Na2 SO4 乾燥，隨後濃縮。得到呈黃色固體狀之(S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸(3.20 g，7.01 mmol，80%產率)。步驟 3 ： (S)-4- 胺甲醯基 -12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image867
在20℃下，向含(S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸(2.00 g，4.39 mmol，1.00eq )之DMF (20.0 mL)中，添加DIPEA (2.27 g，17.6 mmol，3.06 mL，4.00eq )、HOBt (1.19 g，8.78 mmol，2.00eq )及EDCI (1.68 g，8.78 mmol，2.00eq )。在20℃下攪拌混合物5 min。在20℃下，將NH4 Cl (470 mg，8.79 mmol，2.00eq )添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將混合物與中試批次(相同反應物，200 mg (S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸)合併以用於處理。將水(10.0 mL)添加至混合物中，且用乙酸乙酯(20.0 mL×5)對其進行萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-胺甲醯基-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.86 g，粗物質)。步驟 4 ： (S,Z)-4-((1-( 二甲胺基 ) 亞乙基 ) 胺甲醯基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image869
在20℃下，向(S)-4-胺甲醯基-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.86 g，4.08 mmol，1.00eq )中，添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-乙胺(21.2 g，159 mmol，23.3 mL，39.0eq )。隨後，在90℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物。得到呈棕色油狀之(S,Z)-4-((1-(二甲胺基)亞乙基)胺甲醯基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(2.00 g，粗物質)。步驟 5 ： (S)-4-(1,3- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image871
在20℃下，向含(S,Z)-4-((1-(二甲胺基)亞乙基)胺甲醯基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(2.00 g，3.81 mmol，1.00eq )之AcOH (21.0 g，350 mmol，20.0 mL，91.7eq )中，添加甲基肼(1.32 g，11.4 mmol，1.51 mL，3.00eq )。在60℃下攪拌混合物2 h。LC-MS顯示，(S,Z)-4-((1-(二甲胺基)亞乙基)胺甲醯基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將水(10.0 mL)添加至混合物中，隨後用乙酸乙酯(50.0 mL×4)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.20 g，粗物質)。步驟 6 ： (S)-4-(1,3- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image873
在20℃下，向含(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.20 g，2.36 mmol，1.00eq )之DCM (10.0 mL)中，添加TFA (5.10 g，44.7 mmol，3.31 mL，18.9eq )。隨後在20℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化粗產物。得到呈白色固體狀之(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(280 mg，687 μmol，29%產率，N/A純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.48 (s, 1H), 7.87 (br t,J = 6.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 10.1, 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.21 (dd,J = 9.5, 3.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.85 (br d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。步驟 7 ： (S)-4-(1,3- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪甲磺酸鹽
Figure 02_image875
在50℃下，向含游離鹼(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(257 mg，631 μmol，1.00eq )之MeCN (1.84 mL)中，逐滴添加含MsOH (61.2 mg，637 μmol，45.4 μL，1.01eq )之MeCN (0.276 mL)。隨後，在50℃下攪拌混合物1小時，隨後在1小時內將混合物冷卻至30℃，且在30℃下攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至25℃且在30℃下減壓濃縮，以移除大部分MeCN。將水(10.0 mL)添加至混合物中，隨後凍乾。得到呈黃色結晶固體狀之(S)-4-(1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(312 mg，599 μmol，95%產率，96.7%純度，CH3 SO3 H鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.62 (s, 1H), 8.57 - 8.30 (m, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.00 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.78 (m, 2H), 4.56 (br t,J = 9.5 Hz, 2H), 4.23 (br dd,J = 9.5, 3.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 408.2 (M+H)。實例 129 ： (S)-4-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-((1- 亞胺基丙基 ) 胺甲醯基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image877
向含(S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13, 14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸(300 mg，657 μmol，1.00 eq)之DMF (5.00 mL)中，添加DIPEA (340 mg，2.63 mmol，458 μL，4.00 eq)，在20℃下攪拌混合物5 min。隨後，在20℃下，將EDCI (252 mg，1.31 mmol，2.00 eq)及HOBt (178 mg，1.31 mmol，2.00 eq)添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物5 min，隨後在20℃下添加丙脒(143 mg，1.31 mmol，2.00 eq，HCl鹽)。在20℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示，(S)-14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-甲酸完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。所得到之材料直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-4-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image879
在20℃下，向含(S)-12-氟-4-((1-亞胺基丙基)胺甲醯基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(656 μmol，理論產量，1.00eq )之DMF (5.00 mL)中，添加AcOH (315 mg，5.25 mmol，300 μL，7.99eq )及甲基肼(113 mg，981 μmol，129 μL，1.50eq )。在60℃下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示，(S)-12-氟-4-((1-亞胺基丙基)胺甲醯基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將水(5.00 mL)添加至混合物中。用乙酸乙酯(5.00 mL×5)萃取反應混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(3- 乙基 -1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image881
在20℃下，向含(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，230μmol，1.00eq )之DCM (1.00 mL)中，添加TFA (462 mg，4.05 mmol，0.300 mL，17.6eq )。在20℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-乙基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(13.7 mg，29.2μmol，12%產率，97.6%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.92 (dd,J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.21 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.31 (dd,J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 2.84 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (br t,J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ESI+): m/z 422.2 (M+H)。實例 130 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [1',5':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (R)-9- 氯 -5- 氟 -10-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image883
設定兩個平行反應。在20℃下，向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(實例16；500 mg，1.03 mmol，1.00eq )於二噁烷(8.00 mL)及水(0.800 mL)中之溶液中，添加2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(395 mg，1.55 mmol，1.50eq ， HCl)、Pd(dppf)Cl2 (75.3 mg，103 μmol，0.100eq )及NaHCO3 (432 mg，5.14 mmol，5.00eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。合併各批次，過濾混合物，濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(720 mg，1.45 mmol，70%產率)。步驟 2 ： (R)-9- 胺基 -5- 氟 -10-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image885
在20℃下，向(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(450 mg，904 μmol，1.00eq )、NaN3 (823 mg，12.7 mmol，14.0eq )及抗壞血酸鈉(215 mg，1.09 mmol，1.20eq )於二噁烷(15.0 mL)及水(3.00 mL)中之混合物中，添加CuI (241 mg，1.27 mmol，1.40eq )及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(257 mg，1.81 mmol，2.00eq )。在氮氣氛圍下，於110℃下攪拌混合物16 h。將水(15.0 mL)添加至反應溶液中，混合物用乙酸乙酯(15.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(R)-9-胺基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(400 mg，836 μmol，92%產率)。步驟 3 ： (R,Z)-5- 氟 -9-((( 羥胺基 ) 亞甲基 ) 胺基 )-10-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image887
在20℃下，向(R)-9-胺基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(400 mg，836 μmol，1.00eq )於i -PrOH (6.00 mL)中之溶液中，添加DMF-DMA (249 mg，2.09 mmol，278 μL，2.50eq )，在氮氣氛圍下於90℃下攪拌混合物5 h。隨後，在20℃下，將NH2 OH.HCl (145 mg，2.09 mmol，2.50eq )添加至混合物中，且在50℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應混合物，且藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(R,Z)-5-氟-9-(((羥胺基)亞甲基)胺基)-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(390 mg，748 μmol，89%產率)。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [1',5':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image889
在0℃下，向(R,Z)-5-氟-9-(((羥胺基)亞甲基)胺基)-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(460 mg，882 μmol，1.00eq )於THF (10.0 mL)中之溶液中，添加TFAA (926 mg，4.41 mmol，613 μL，5.00eq )，在氮氣氛圍下於50℃下攪拌混合物16小時。將水(10.0 mL)添加至反應溶液中，混合物用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.00 g，粗物質)。步驟 5 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [1',5':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image891
設定兩個平行反應。在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(500 mg，993μmol，1.00eq )於HFIP (10.0 mL)中之混合物12 h。合併各批次且減壓濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250×50 mm×10 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：10%-40%，10 min)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[1',5':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，227 μmol，11%產率，100%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 8.81 (dd,J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 7.8, 6.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.66 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.97 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.61 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 404.1 (M+H)。實例 131 ： (S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基丙腈 步驟 1 ：甲烷磺酸 (5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酯
Figure 02_image893
在0℃下，向含(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.60 g，8.38 mmol，1.00eq )之DCM (15.0 mL)中，添加TEA (1.70 g，16.8 mmol，2.33 mL，2.00eq )及MsCl (1.92 g，16.8 mmol，1.30 mL，2.00eq )。在0℃下攪拌混合物1小時。將NaHCO3 飽和溶液添加至混合物中以調整pH至7.0。用EtOAc (10.0 mL×4)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(5.00 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(2.00 g，粗物質)。步驟 2 ： 2-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image895
將反應設定成20個平行批次。在25℃下，向含甲烷磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯(100 mg，372 μmol，1.00eq )之MeCN (1.00 mL)中，添加TMSCN (55.3 mg，557 μmol，69.7 μL，1.50eq )及TBAF (1.00 M，557 μL，1.50eq )。在25℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，甲烷磺酸(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酯完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。合併各批次且減壓濃縮。將水(30.0 mL)添加至混合物中。用EtOAc (50.0 mL×4)萃取混合物。減壓濃縮經合併之有機層。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(800 mg，粗物質)。步驟 3 ： 2-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image897
在25℃下，向NaH (390 mg，9.75 mmol，60%純度，3.00eq )中添加THF (4.00 mL)。對混合物進行脫氣且用氮氣吹掃3次，在0℃下攪拌混合物10分鐘。隨後，在0℃下，將含2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈(650 mg，3.25 mmol，1.00eq )之THF (1.00 mL)添加至混合物中。在氮氣氛圍下於0℃下攪拌混合物0.5小時。在0℃下，添加MeI (1.84 g，13.0 mmol，809 μL，4.00eq )。在氮氣氛圍下，於0℃下攪拌混合物1小時。將水(5.00 mL)添加至混合物中。用EtOAc (20.0 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 2:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(550 mg，粗物質)。步驟 4 ： 2- 甲基 -2-(1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙腈
Figure 02_image899
在N2 下，於-78℃下，向含2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(220 mg，965 μmol，1.00eq )之THF (3.00 mL)中，添加i - PrMgCl-LiCl (1.30 M，1.48 mL，2.00eq )。隨後，在N2 下，於0℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在N2 下，於0℃下，將三丁基(氯)錫烷(628 mg，1.93 mmol，519 μL，2.00eq )添加至混合物中。在N2 下，於0℃下攪拌混合物1小時。將水(5.00 mL)添加至混合物中。隨後，混合物用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。得到呈黃色油狀之2-甲基-2-(1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)丙腈(450 mg，粗物質)。步驟 5 ： (S)-4-(3-(2- 氰基丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image901
在25℃下，向含2-甲基-2-(1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-基)丙腈(268 mg，611 μmol，1.50eq )及(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，407 μmol，1.00eq )之二噁烷(3.00 mL)中，添加Pd(PPh3 )4 (47.0 mg，40.7 μmol，0.100eq )、LiCl (34.5 mg，814 μmol，16.7 μL，2.00eq )及CuI (31.0 mg，163 μmol，0.400eq )。在N2 下，於80℃下攪拌混合物12小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(3-(2-氰基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，粗物質)。步驟 6 ：(S)-2-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image903
在25℃下，向(S)-4-(3-(2-氰基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(180 mg，322 μmol，1.00eq )中添加HFIP (2.00 mL)，在100℃下攪拌混合物12 h。將混合物與另一批次20 mg (S)-4-(3-(2-氰基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯合併。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化粗產物。得到呈淺黃色固體狀之(S)-2-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(74.3 mg，143 μmol，97.5%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.45 (s, 1H), 7.70 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.20 (dd,J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). LCMS (ESI+): m/z 460.1 (M+H)。實例 132 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 3- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑
Figure 02_image905
在氮氣氛圍下，於0℃下，向含NaH (488 mg，12.2 mmol，60%純度，3.00eq )之THF (1.00 mL)中，添加3-氟-1H-吡唑(350 mg，4.07 mmol，1.00eq )。在N2 下，於0℃下攪拌混合物0.5小時。在0℃下，將含MeI (2.31 g，16.3 mmol，1.01 mL，4.00eq )之THF (2.00 mL)添加至混合物中，且在氮氣氛圍下於0℃下攪拌混合物1小時。將水(5.00 mL)添加至混合物中，用EtOAc (5.00 mL× 3)萃取混合物。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。得到呈黃色油狀之3-氟-1-甲基-1H-吡唑(300 mg，粗物質)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 7.15 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H)。步驟 2 ： 3- 氟 -1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image907
在N2 下，於-78℃下，向含3-氟-1-甲基-1H-吡唑(450 mg，4.50 mmol，1.00eq )之THF (1.00 mL)中，添加n -BuLi (2.50 M，3.60 mL，2.00eq )。在-78℃下攪拌混合物30 min。在N2 下，於-78℃下，將三丁基(氯)錫烷(2.93 g，8.99 mmol，2.42 mL，2.00eq )添加至混合物中。在N2 下於-78℃下攪拌混合物1小時。混合物用乙酸乙酯(5.00 mL×3)萃取，經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 10:1)來純化殘餘物。得到呈無色油狀之3-氟-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(350 mg，899 μmol，20%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image909
在25℃下，向含3-氟-1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑(178 mg，458 μmol，1.50eq )及(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )之二噁烷(1.00 mL)中，添加Pd(PPh3 )4 (35.3 mg，30.5 μmol，0.100eq )、LiCl (25.9 mg，611 μmol，12.5 μL，2.00eq )及CuI (23.3 mg，122 μmol，0.400eq )。在N2 下，於100℃下攪拌混合物12 h。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/2)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 氟 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image911
在25℃下，向(S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，235 μmol，1.00eq )中，添加HFIP (2.00 mL)。在100℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化粗產物。得到呈淺黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(39.6 mg，88.62 μmol，37%產率，100%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.44 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.90 (dd,J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.60 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 411.0 (M+H)。實例 133 ： (S)-12- 氟 -4-(1,2,4- 三甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (7aS)-12- 氟 -4-(1- 羥基丙基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image913
將反應設定成兩個平行批次。在氮氣下，於-78℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(500 mg，1.02 mmol，1.00 eq)於THF (7.00 mL)中之攪拌溶液中，添加i -PrMgCl-LiCl (1.30 M，1.57 mL，2.00 eq)，且在0℃下攪拌混合物0.5小時。在N2 下，於-78℃下，向混合物中添加丙醛(236 mg，4.07 mmol，296 μL，4.00 eq)。在25℃下攪拌所得混合物12 h。將各批次合併。向所得混合物中添加水(20.0 mL)，且用EtOAc (10.0 mL×3)對其進行萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 10/1至1/2)來純化混合物。得到呈棕色固體狀之(7aS)-12-氟-4-(1-羥基丙基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.20 g，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4- 丙醯基 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image915
在25℃下，向(7aS)-12-氟-4-(1-羥基丙基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(1.20 g，2.55 mmol，1.00eq )於DCM (30.0 mL)中之攪拌溶液中，添加DMP (2.16 g，5.10 mmol，1.58 mL，2.00eq )。在25℃下攪拌混合物12 h。反應混合物用水(30.0 mL)稀釋且用EtOAc (30.0 mL×3)萃取。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/2)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-丙醯基-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(240 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S,Z)-12- 氟 -4-(2-( 羥基亞胺基 ) 丙醯基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯及 (S,Z)-1-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 丙 -1- 酮
Figure 02_image917
在-20℃下，向(S)-12-氟-4-丙醯基-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(240 mg，512 μmol，1.00eq )於DCM (3.00 mL)中之溶液中，添加TMSCl (55.7 mg，512 μmol，65.0 μL，1.00eq )。向冷卻溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(60.0 mg，512 μmol，68.9 μL，1.00eq )。在25℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc/MeOH = 20/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S,Z)-12-氟-4-(2-(羥基亞胺基)丙醯基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(30.0 mg，粗物質)。得到呈白色固體狀之(S,Z)-1-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-2-(羥基亞胺基)丙-1-酮(50.0 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1,2,4- 三甲基 -1H- 咪唑 3- 氧化物
Figure 02_image919
在25℃下，向(S,Z)-1-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-2-(羥基亞胺基)丙-1-酮(50.0 mg，126 μmol，1.00 eq)於AcOH (2.00 mL)中之攪拌溶液中，添加MeCHO (5.54 mg，126 μmol，7.06 μL，1.00 eq)及MeNH2 (9.77 mg，126 μmol，30.2 μL，40%水溶液，1.00 eq)。在100℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。得到呈黃色液體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1,2,4-三甲基-1H-咪唑3-氧化物(55.0 mg，粗物質)，其直接用於下一步驟中。步驟 5 ： (S)-12- 氟 -4-(1,2,4- 三甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image921
在N2 下，於25℃下，向(S)-5-(12-氟-7a,8,13, 14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1,2,4-三甲基-1H-咪唑3-氧化物(55.0 mg，126 μmol，1.00 eq)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中，添加Raney-Ni (30.0 mg)。在H2 (15 psi)下，於50℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物。藉由酸性製備型HPLC (HCl條件)來純化混合物，得到粗產物。再次藉由酸性製備型HPLC (HCl)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(1,2,4-三甲基-1H-咪唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(2.00 mg，4.26 μmol，3%產率，97.4%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.93 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.22 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.96 (br d,J = 14.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.31 (dd,J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.20 (br s, 3H)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 14.47 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.21 (br d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.71 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.20 (dd,J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.86 (br t,J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (br s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 421.2 (M+H)。實例 134 ： (S)-5- 氟 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲醯胺
Figure 02_image923
在20℃下，向(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸(55.0 mg，126 μmol，1.00eq )於DMF (3.00 mL)中之溶液中，添加NH4 Cl (20.3 mg，379 μmol，3.00eq )、DIPEA (147 mg，1.14 mmol，198 μL，9.00eq )及HATU (72.1 mg，190 μmol，1.50eq )。在20℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：40%-60%，10 min)來純化殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲醯胺(8.70 mg，18.4 μmol，14%產率，99.3%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 8.58 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.57 (dd,J =8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.08 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.86 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.50 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 435.1 (M+H)。實例 135 ： (S)-5- 氟 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲酸 步驟 1 ： (R)-9- 氯 -5- 氟 -10-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image925
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(2.00 g，4.12 mmol，1.00eq )於二噁烷(20.0 mL)及水(2.00 mL)中之溶液中，添加(2-甲基吡唑-3-基)硼酸(780 mg，6.19 mmol，1.50eq )、Cs2 CO3 (4.02 g，12.4 mmol，3.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (302 mg，413 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於90℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯殘留且偵測到一個具有所需質量之峰。在氮氣氛圍下，於20℃下，將Pd(dppf)Cl2 (302 mg，413 μmol，0.100eq )及Cs2 CO3 (2.68 g，8.24 mmol，2.00eq )添加至混合物中。在氮氣氛圍下，於90℃下攪拌混合物18 h。LC-MS顯示，(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將水(15.0 mL)及乙酸乙酯(15.0 mL)添加至混合物中且過濾，且用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取濾液。合併有機層，用鹽水(20.0 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(R)-9-氯-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(1.00 g，2.05 mmol，49%產率)。步驟 2 ： (R)-9- 胺基 -5- 氟 -10-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image927
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(R)-9-氯-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(950 mg，1.95 mmol，1.00eq )、NaN3 (2.66 g，41.0 mmol，21.0eq )、抗壞血酸鈉(696 mg，3.51 mmol，1.80eq )於二噁烷(12.0 mL)及水(4.00 mL)中之溶液中，添加CuI (780 mg，4.09 mmol，2.10eq )及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(832 mg，5.85 mmol，3.00eq )。在氮氣氛圍下，於110℃下攪拌混合物12 h。LC-MS指示不完全轉化。在氮氣氛圍下，於20℃下，將含NaN3 (1.01 g，15.6 mmol，8.00eq )、抗壞血酸鈉(387 mg，1.95 mmol，1.00eq )、CuI (372 mg，1.95 mmol，1.00eq )及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(278 mg，1.95 mmol，1.00eq )之二噁烷(18.0 mL)及水(6.00 mL)添加至混合物中。在氮氣氛圍下，於110℃下攪拌混合物18 h。將NaHCO3 飽和水溶液(20.0 mL)添加至混合物中以調整pH至~10，混合物用乙酸乙酯(20.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在攪拌下，將NaClO (20.0 mL，14%)逐滴添加至水相中以淬滅NaN3 ，且將NaOH (2 M)添加至混合物中以調整至pH = 10。將混合物靜置隔夜。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化來自已蒸發有機相之殘餘物。得到呈棕色油狀之(R)-9-胺基-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(740 mg，1.58 mmol，81%產率)。步驟 3 ： (S)-5- 氟 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲酸乙酯
Figure 02_image929
在20℃下，向(R)-9-胺基-5-氟-10-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(740 mg，1.58 mmol，1.00eq )於AcOH (10.0 mL)中之溶液中，添加3-溴-2-側氧基-丙酸乙酯(772 mg，3.96 mmol，495 μL，2.50eq )。在120℃下攪拌混合物6小時。濃縮反應混合物，將乙酸乙酯(5.00 mL)及水(2.00 mL)添加至混合物中，隨後添加NaHCO3 飽和溶液(20.0 mL)以調整pH至9。混合物用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/MeOH = 20/1)來純化殘餘物。得到呈粉紅色固體狀之(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸乙酯(220 mg，475 μmol，30%產率)。步驟 4 ： (S)-5- 氟 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲酸
Figure 02_image931
在20℃下，向(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸乙酯(220 mg，475 μmol，1.00eq )於MeOH (8.00 mL)及水(8.00 mL)中之溶液中，添加NaOH (57.0 mg，1.42 mmol，3.00eq )。在20℃下攪拌混合物5 h。將1 M HCl (5.00 mL)逐滴添加至反應混合物中，以調整pH至3-4。減壓濃縮混合物，得到470 mg粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)來純化20.0 mg殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分以移除大部分MeCN，且將水相凍乾，得到呈黃色膠狀之(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸(12.0 mg，25.4 μmol，99.8%純度，HCl)。剩餘批次之粗產物直接用於下一步驟中。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 8.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.78 (br d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 436.1 (M+H)。實例 136 ： (S)-5- 氟 -12-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲腈
Figure 02_image933
在0℃下，向(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲醯胺(180 mg，414 μmol，1.00eq )及DIPEA (161 mg，1.24 mmol，217 μL，3.00eq )於DCM (5.00 mL)中之溶液中，添加TFAA (174 mg，829 μmol，115 μL，2.00eq )。在氮氣氛圍下，於0℃下攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物。將MeOH (2.00 mL)添加至混合物中，且將Na2 CO3 (8.00 mg)添加至混合物中，調整pH至8。LC-MS顯示，中間物完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之峰。將殘餘物溶解於MeOH (3.00 mL)中。過濾懸浮液，濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-氟-12-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲醯胺(13.1 mg，28.16 μmol，6%產率，99.4%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 8.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.22 (dd,J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H) . LCMS (ESI+): m/z 417.1 (M+H)。實例 137 ： (S)-5- 氟 -12-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲酸 步驟 1 ： (R)-9- 氯 -5- 氟 -10-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image935
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(R)-10-溴-9-氯-5-氟-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(1.00 g，2.06 mmol，1.00eq )於二噁烷(10.0 mL)及水(1.00 mL)中之溶液中，添加2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(586 mg，2.68 mmol，1.30eq )、Pd(dppf)Cl2 (151 mg，206 μmol，0.100eq )及NaHCO3 (865 mg，10.3 mmol，400 μL，5.00eq )，且在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物12 h。將水(15.0 mL)添加至反應溶液中，混合物用乙酸乙酯(15.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(830 mg，1.67 mmol，81%產率)。步驟 2 ： (R)-9- 胺基 -5- 氟 -10-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-13,13a- 二氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image937
在20℃下，向(R)-9-氯-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(415 mg，833 μmol，1.00eq )、NaN3 (759 mg，11.7 mmol，14.0eq )及抗壞血酸鈉(198 mg，1.00 mmol，1.20eq )於二噁烷(6.00 mL)及水(1.20 mL)中之混合物中，添加CuI (222 mg，1.17 mmol，1.40eq )及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(237 mg，1.67 mmol，2.00eq )，隨後在氮氣氛圍下於110℃下攪拌混合物12 h。將NaHCO3 飽和(25.0 mL)添加至混合物中以調整pH至~9，隨後混合物用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。在攪拌下，將NaClO (20 mL，14%)逐滴添加至水相中以淬滅NaN3 ，且將混合物靜置隔夜。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化有機殘餘物。得到呈黃色油狀之(R)-9-胺基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(260 mg，543 μmol，65%產率)。步驟 3 ： (S)-5- 氟 -12-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲酸乙酯
Figure 02_image939
在20℃下，向(R)-9-胺基-5-氟-10-(2-甲基吡啶-3-基)-13,13a-二氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7(6H)-甲酸第三丁酯(100 mg，209 μmol，1.00eq )於AcOH (3.00 mL)中之溶液中，添加3-溴-2-側氧基-丙酸乙酯(102 mg，522μmol，65.3 μL，2.50eq )。在120℃下攪拌混合物2 h。將NaHCO3 (5%，8.00 mL)添加至混合物中以調整pH至7-8，隨後混合物用乙酸乙酯(5.00 mL× 3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/甲醇= 20/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸乙酯(40.0 mg，84.3 μmol，40%產率)。步驟 4 ： (S)-5- 氟 -12-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲酸
Figure 02_image941
在20℃下，向(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸乙酯(40.0 mg，84.3 μmol，1.00eq )於水(2.00 mL)及MeOH (2.00 mL)中之溶液中，添加NaOH (10.1 mg，253 μmol，3.00eq )。在20℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應物。將HCl水溶液(1.00 M，1.50 mL)添加至混合物中以調整pH至3-4，且減壓濃縮反應物，得到粗產物(40.0 mg)。藉由製備型HPLC (管柱：Luna Omega 5u Polar C18 100A；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：16%-34%，7 min)來純化20.0 mg粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸(7.00 mg，14.3 μmol，98.4%純度，HCl鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.03 (s, 1H), 8.83 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.97 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.97 (br dd,J = 14.7, 5.2 Hz, 1H), 4.80 (br dd,J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 4.55 (br t,J = 9.4 Hz, 2H), 4.23 (br dd,J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.03 (br d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.59 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 447.2 (M+H)。實例 138 ： (S)-5- 氟 -12-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲醯胺
Figure 02_image943
在20℃下，向(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲酸(20.0 mg，44.8 μmol，1.00eq )於DMF (2.00 mL)中之溶液中，添加NH4 Cl (7.19 mg，134 μmol，3.00eq )、DIPEA (52.1 mg，403 μmol，70.2 μL，9.00eq )及HATU (25.6 mg，67.2 μmol，1.50eq )。在20℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應物。藉由製備型HPLC (管柱：Luna Omega 5u Polar C18 100A；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：17%-35%，7 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲醯胺(6.1 mg，12.6 μmol，28%產率，99.6%純度，HCl鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 8.82 (br d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.56 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (dd,J = 3.7, 8.6 Hz, 1H), 5.17 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.95 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (br d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 446.2 (M+H)。實例 139 ：製備 (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪之通用程序 C
Figure 02_image945
步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image947
設定兩個批次。在25℃下，向含(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(21.5 g，43.8 mmol，1.00eq )及(2-甲基吡唑-3-基)硼酸(7.16 g，56.9 mmol，1.30eq )之二噁烷(50.0 mL)及H2 O (5.00 mL)中，添加Pd(dppf)Cl2 (3.20 g，4.38 mmol，0.100eq )及Na2 CO3 (9.28 g，87.5 mmol，2.00eq )。在N2 下，於80℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將兩個批次合併在一起以進行處理。過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之( S )- 12 - 氟 - 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- 7a , 13 - 二氫 - 7H -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 4 ', 3 ': 1 , 6 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - b ] 苯并呋喃并 [ 4 , 3 - fg ][ 1 , 4 ] 噁嗪 - 14 ( 8H )- 甲酸第三丁酯 (36.4 g，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image949
設定三個批次。在25℃下，向含(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(13.0 g，26.4 mmol，1.00eq )之DCM (108 mL)中，添加TFA (60.1 g，527 mmol，39.0 mL，20.0eq )。在25℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示，(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。將三個批次合併在一起以進行處理。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。隨後，殘餘物用EtOAc/H2 O (10.0 mL:10.0 mL)溶解。將NH3 .H2 O (25%)添加至混合物中以調整pH = 7.00-8.00，過濾混合物，且減壓乾燥濾餅。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(30.0 g，76.5 mmol，96.6%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image951
在25℃下，向(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(27.0 g，68.8 mmol，1.00eq )中，添加i -PrOH (80.0 mL)及H2 O (10.0 mL)，在80℃下攪拌混合物1小時。將混合物緩慢冷卻至25℃，且在25℃下靜置12小時。過濾混合物，且真空乾燥濾餅，得到16.0 g純產物。減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相MPLC (中性條件)來純化殘餘物。在30℃下減壓濃縮級分以移除大部分MeCN，且過濾沈澱，且真空乾燥濾餅，得到2.00 g純產物。得到總計18.0 g之呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image953
在50℃下，向含(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(3.50 g，8.92 mmol，1.00 eq)之MeCN (60.0 mL)中，逐滴添加含MsOH (857 mg，8.92 mmol，635 μL，1.00 eq)之MeCN (3.00 mL)，在50℃下攪拌混合物1小時。在1小時內將混合物冷卻至30℃，在30℃下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至25℃。在30℃下減壓濃縮混合物以移除大部分MeCN，將另一批次產物(25.0 g，50.66 mmol，69.02%產率，99.1%純度，MsOH鹽)合併在一起，且隨後將H2 O (600 mL)添加至混合物中，將水相凍乾。得到呈黃色晶體狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(29.1 g，59.2 mmol，99.4%純度，MsOH)。1 H NMR ET20857-653-P1D CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.96 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (br dd,J = 9.8, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (s, 4H). LCMS (ESI+): m/z 393.1 (M+H)。
根據通用程序C，使用適合的起始材料、前體、中間物及試劑，來製備化合物17、75、100及171。
Figure 02_image955
實例 140 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈 步驟 1 ： (S)-4-(4- 氰基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image957
將反應設定為10個平行批次。對(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(20.0 mg，28.5 μmol，1.00eq )及5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(5.30 mg，28.5 μmol，1.00eq )於二噁烷(1.00 mL)中之溶液，用氮氣脫氣三次。在25℃下，添加Xphos-Pd-G2 (3.00 mg，3.81 μmol，1.34e-1eq )，且在氮氣下於110℃下攪拌所得溶液12 h。將各批次合併。真空濃縮所得混合物，得到粗產物，藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 1:2)來純化該粗產物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(40.0 mg，77.3 μmol)。步驟 2 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image959
在15℃下，向(S)-4-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(20.0 mg，38.7 μmol，1.00 eq)於MeOH (1.00 mL)中之攪拌溶液中，添加HCl/MeOH (4.00 M，1.00 mL)。在15℃下攪拌所得混合物12 h。減壓濃縮混合物，且藉由酸性製備型HPLC (FA條件)來純化。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(1.10 mg，2.25 μmol，5%產率，94.9%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.98 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.76 (m, 2H), 4.63 - 4.40 (m, 2H), 4.20 (br dd,J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 1H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 418.1 (M+H)。實例 141 ： (S)-5- 氟 -12-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-6,7,15,15a- 四氫 -1H- 苯并呋喃并 [4,3-fg] 咪唑并 [1',2':1,6] 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噁嗪 -10- 甲腈
Figure 02_image961
設定兩個平行反應。在0℃下，向(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲醯胺(55.0 mg，123 μmol，1.00eq )於DCM (10.0 mL)中之混合物中，添加甲氧羰基-(三乙銨基)磺醯基-胺基化物(44.1 mg，185 μmol，1.50eq )，在20℃下攪拌混合物2 h。LC-MS顯示，(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲醯胺殘留且偵測到所需質量。在20℃下攪拌混合物12 h，LCMS顯示，(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲醯胺殘留且偵測到所需質量。將兩個批次合併。將水(2.00 mL)添加至混合物中，隨後濃縮反應物。將殘餘物溶解於DMSO (3.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：20%-60%，8 min)來純化溶液。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。1 H NMR顯示產物不純，因此藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：25%-60%，10 min)-ACN]；B%：20%-60%，8 min)來純化產物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-氟-12-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,15,15a-四氫-1H-苯并呋喃并[4,3-fg]咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-10-甲腈(14.0 mg，32.1 μmol，13%產率，97.9%純度)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.57 (br d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 5.22 - 5.06 (m, 1H), 4.85 (br d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.27 (dd,J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 428.1 (M+H)。實例 142 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基異噁唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基異噁唑 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image963
在N2 下，於15℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異噁唑(95.7 mg，457 μmol，1.50eq )及Na2 CO3 (64.7 mg，610 μmol，2.00eq )於二噁烷(3.00 mL)及水(0.600 mL)中之攪拌溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (22.3 mg，30.5 μmol，0.100eq )。在80℃下攪拌所得混合物2 h。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲基異噁唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80 mg，162 μmol，53%產率)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基異噁唑 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image965
在15℃下，向(S)-12-氟-4-(3-甲基異噁唑-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(70.0 mg，141.8 μmol，1.00eq )中添加HFIP (2.00 mL)。在80℃下攪拌溶液12小時。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：30%-70%，8 min)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲基異噁唑-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(23.0 mg，51.9 μmol，36%產率，99.1%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.42 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.77 (br dd,J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (br dd,J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).1 H NMR CD3 OD + 1 drop HCl (12 M) 400 MHz δ = ppm 9.83 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H),  5.15 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.61 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 394.1 (M+H)。實例 143 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image967
在N2 下，於15℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(78.3 mg，457 μmol，1.50eq )及KOAc (59.9 mg，610 μmol，2.00eq )於EtOH (2.10 mL)及水(0.300 mL)中之攪拌溶液中，添加4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(21.6 mg，30.5 μmol，21.6 μL，0.100eq )。在80℃下攪拌所得混合物2小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:2)來純化混合物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，186 μmol，61%產率)。步驟 2 ： (S)- 12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪
Figure 02_image969
在25℃下，向(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg，167 μmol，1.00eq )中，添加HFIP (2.00 mL)。在80℃下攪拌溶液12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：45%-65%，8 min)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(36.1 mg，72.4 μmol，43%產率，97.0%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 12.6, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.1, 9.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 1H). LCMS (ESI+): m/z 438.1 (M+H)。實例 144 ： (S)-4-(2- 環丙基 -4- 甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image971
將反應設定成兩個平行批次。在25℃下，攪拌3-側氧基丁酸甲酯(4.81 g，41.5 mmol，4.46 mL，1.00 eq)、環丙烷甲脒鹽酸鹽(5.00 g，41.5 mmol，1.00 eq)及MeONa (14.9 g，82.9 mmol，54.4 mL，30%純度，2.00 eq)於MeOH (250 mL)中之混合物18 h。將各批次合併。混合物用Na2 SO3 飽和水溶液(250 mL)稀釋，隨後減壓濃縮。將殘餘物溶解於水(50.0 mL)中且用HCl (2.00 M)調整至pH = 4。過濾出沈澱且減壓乾燥。得到呈白色固體狀之2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(11.4 g，粗物質)。步驟 2 ： 5- 溴 -2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 醇
Figure 02_image973
將反應設定成兩個平行批次。在0℃下，向2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(5.20 g，34.6 mmol，1.00 eq)及KOH (1.94 g，34.6 mmol，1.00 eq)於水(60.0 mL)中之溶液中，添加Br2 (5.53 g，34.6 mmol，1.78 mL，1.00 eq)。在30℃下攪拌混合物18 h。將各批次合併。過濾出沈澱且減壓乾燥。得到呈白色固體狀之5-溴-2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(11.2 g，48.9 mmol，70%產率)。步驟 3 ： 5- 溴 -4- 氯 -2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶
Figure 02_image975
將反應設定成兩個平行批次。在0℃下，向5-溴-2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-醇(2.50 g，10.9 mmol，1.00 eq)及DMF (1.99 g，27.3 mmol，2.10 mL，2.50 eq)於甲苯(100 mL)中之混合物中，逐滴添加含POCl3 (2.51 g，16.4 mmol，1.52 mL，1.50 eq)之甲苯(25.0 mL)，且在30℃下攪拌混合物3 h。將各批次合併。將混合物添加至Na2 CO3 水溶液(1.00 M，150 mL)中，隨後用EtOAc (50.0 mL×3)對其進行萃取。減壓濃縮經合併之有機相。得到呈黃色油狀之5-溴-4-氯-2-環丙基-6-甲基嘧啶(5.60 g粗物質)。步驟 4 ： N'-(5- 溴 -2- 環丙基 -6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基苯磺醯肼
Figure 02_image977
將反應設定成兩個平行批次。在90℃下，攪拌5-溴-4-氯-2-環丙基-6-甲基嘧啶(3.40 g，13.7 mmol，1.00 eq)及4-甲基苯磺醯肼(7.67 g，41.2 mmol，3.00 eq)於CHCl3 (300 mL)中之混合物10 h。將各批次合併。過濾出沈澱，用DCM (50.0 mL)洗滌，且減壓乾燥。得到呈白色固體狀之N'-(5-溴-2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺醯肼(6.61 g，粗物質)。步驟 5 ： 5- 溴 -2- 環丙基 -4- 甲基嘧啶
Figure 02_image979
在90℃下，攪拌N'-(5-溴-2-環丙基-6-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基苯磺醯肼(6.61 g，16.6 mmol，1.00 eq)於Na2 CO3 水溶液(0.56 M，89.1 mL，3.00 eq)中之混合物2小時。混合物用乙酸乙酯(50.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈棕色油狀之5-溴-2-環丙基-4-甲基嘧啶(2.47 g，11.6 mmol，69%產率)。步驟 6 ： (2- 環丙基 -4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image981
在N2 下，於-78℃下，向5-溴-2-環丙基-4-甲基嘧啶(500 mg，2.35 mmol，1.00 eq)於THF (5.00 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，1.03 mL，1.10 eq)，且在 -78℃下攪拌混合物30 min。在-78℃下，將B(OMe)3 (732 mg，7.04 mmol，795 μL，3.00 eq)添加至混合物中，且在氮氣下於25℃下攪拌混合物5小時。添加MeOH (5.00 mL)，且減壓濃縮混合物。藉由逆相MPLC (TFA條件)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(2-環丙基-4-甲基嘧啶-5-基)硼酸(300 mg，1.69 mmol，71%產率)。步驟 7 ： (S)-4-(2- 環丙基 -4- 甲基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image983
在25℃下，向(2-環丙基-4-甲基嘧啶-5-基)硼酸(150 mg，843 μmol，2.00 eq)及(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(165 mg，421 μmol，1.00 eq)於二噁烷(3.00 mL)及水(0.300 mL)中之混合物中，添加Pd(dppf)Cl2 (30.8 mg，42.1 μmol，0.100 eq)及Na2 CO3 (89.3 mg，843 μmol，2.00 eq)，在氮氣下於90℃下攪拌混合物12小時。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (30.0 mL)中，且在20℃下添加矽-硫醇(3.00 g，經改良之聚矽氧凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌6 h。過濾懸浮液，且減壓濃縮濾液。藉由酸性製備型HPLC (FA條件)來純化殘餘物，在30℃下減壓濃縮級分以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-4-(2-環丙基-4-甲基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(12.4 mg，25.3 μmol，6%產率，100%純度，甲酸鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.63 (dd,J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 5.06 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.57 (t,J = 9.3 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 445.1 (M+H)。實例 145 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基噠嗪 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 6- 甲基噠嗪 1- 氧化物及 3- 甲基噠嗪 1- 氧化物
Figure 02_image985
在0℃下，向3-甲基噠嗪(5.00 g，53.1 mmol，4.85 mL，1.00eq )於DCM (100 mL)中之溶液中，添加m - CPBA (11.5 g，53.1 mmol，80.0%純度，1.00eq )。在20℃下攪拌混合物2 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱，溶離劑5~18% EtOH/石油醚梯度，在40 mL/min下)來純化殘餘物。得到呈淺黃色膠狀之3-甲基噠嗪1-氧化物(1.50 g，13.6 mmol，25%產率)，其中Rf = 0.38。得到呈淺黃色固體狀之6-甲基噠嗪1-氧化物(2.00 g，18.2 mmol，34%產率)，其中Rf = 0.43。得到呈棕色膠狀之3-甲基噠嗪1-氧化物及6-甲基噠嗪1-氧化物之混合物(2.50 g粗物質)。步驟 2 ： 3- 甲基 -4- 硝基噠嗪 1- 氧化物
Figure 02_image987
在20℃下，向3-甲基噠嗪1-氧化物(4.00 g，36.3 mmol，1.00eq )於H2 SO4 (45.0 mL)中之溶液中，添加HNO3 (15.9 g，242 mmol，11.4 mL，96.0%純度，6.67eq )。在90℃下攪拌混合物5 h。將反應混合物倒入0℃下之冰水(150 mL)中，且用DCM (50.0 mL×5)萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 gSepaFlash®二氧化矽急驟管柱，溶離劑50~80%二氯甲烷/石油醚梯度，在40 mL/min下)來純化殘餘物(~2.50 g)。得到呈黃色膠狀之3-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物(900 mg，5.80 mmol，16%產率)。步驟 3 ： 3- 甲基噠嗪 -4- 胺
Figure 02_image989
在N2 下，向3-甲基-4-硝基噠嗪1-氧化物(900 mg，5.80 mmol，1.00eq )於MeOH (20.0 mL)中之溶液中，添加Raney-Ni (1.00 g)及AcOH (3.15 g，52.5 mmol，3.00 mL，9.04eq )。對懸浮液進行真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 psi)下，於20℃下攪拌混合物12 h。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到粗產物。得到呈綠色固體狀之3-甲基噠嗪-4-胺(1.00 g，粗物質，HOAc)。步驟 4 ： 4- 碘 -3- 甲基噠嗪
Figure 02_image991
在N2 下，於0℃下，向3-甲基噠嗪-4-胺(1.00 g，5.91 mmol，1.00eq ， HOAc)及CH2 I2 (7.92 g，29.6 mmol，2.38 mL，5.00eq )於MeCN (30.0 mL)中之溶液中，添加含亞硝酸異戊酯(1.52 g，13.0 mmol，1.75 mL，2.20eq )之MeCN (20.0 mL)。減壓濃縮反應混合物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g二氧化矽急驟管柱，溶離劑0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度，在40 mL/min下)來純化殘餘物。將10.0 mL二噁烷添加至含產物之級分中。隨後，減壓濃縮混合物，直至殘餘體積為~3 mL (大部分為二噁烷)為止。回收呈棕色固體狀之3-甲基噠嗪-4-胺(200 mg，1.83 mmol，31%產率)。注意：在矽膠層析之後，若級分完全濃縮，則產物分解。估計產率，且材料以於二噁烷中之溶液使用。步驟 5 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基噠嗪 -4- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image993
將反應設定成7個平行批次。在25℃下，對(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(30.0 mg，42.8 μmol，1.00eq )、4-碘-3-甲基噠嗪(18.8 mg，85.5 μmol，2.00eq )、LiCl (2.72 mg，64.2 μmol，1.31 μL，1.50eq )、Pd(PPh3 )4 (4.94 mg，4.28 μmol，0.100eq )及CuI (4.07 mg，21.4 μmol，0.500eq )於二噁烷(1.50 mL)中之混合物進行脫氣，且用氮氣吹掃3次，且在氮氣氛圍下於80℃下攪拌混合物2 h。將各批次合併。LC-MS顯示，(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯完全耗盡且偵測到一個具有所需質量之主峰。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/MeOH = 6/1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲基噠嗪-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，粗物質)。步驟 6 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基噠嗪 -4- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image995
在80℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(3-甲基噠嗪-4-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，198 μmol，1.00eq )於HFIP (3.00 mL)中之混合物12 h。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (甲酸條件)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲基噠嗪-4-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(21.1 mg，51.6 μmol，26%產率，98.9%純度)。1 H NMR DMSO-d 6 400 MHz δ = ppm 9.47 (s, 1H), 9.15 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (q,J = 9.7 Hz, 2H), 4.22 (dd,J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 405.1 (M+H)。實例 146 ： (S)-12- 氟 -4-( 噁唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 2-( 三異丙基矽烷基 ) 噁唑
Figure 02_image997
將反應設定成兩個平行批次。在N2 下，於-30℃下，向噁唑(1.00 g，14.5 mmol，926 μL，1.00eq )於THF (10.0 mL)中之攪拌溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，6.37 mL，1.10eq )。在-30℃下攪拌所得混合物0.5小時。在N2 下，於-10℃下，向混合物中添加TIPS-OTf (4.88 g，15.9 mmol，4.28 mL，1.10eq )。在15℃下攪拌所得混合物12 h。將各批次合併。所得混合物藉由添加NH4 Cl飽和水溶液(10.0 mL)淬滅，且用EtOAc (10.0 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至1/1)來純化混合物，得到呈黃色油狀之2-(三異丙基矽烷基)噁唑(3.00 g，13.3 mmol，46%產率)。步驟 2 ： (2-( 三異丙基矽烷基 ) 噁唑 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image999
在N2 下，於-78℃下，向2-(三異丙基矽烷基)噁唑(400 mg，1.77 mmol，1.00eq )於THF (10.0 mL)中之溶液中，逐滴添加n -BuLi (2.50 M，781 μL，1.10eq )。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。在-78℃下，添加硼酸三異丙酯(668 mg，3.55 mmol，816 μL，2.00eq )。在-78℃下攪拌混合物1小時，隨後在15℃下攪拌0.5小時。LCMS指示完全轉化。添加MeOH (2.00 mL)，且真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之(2-(三異丙基矽烷基)噁唑-5-基)硼酸(477 mg，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(2-( 三異丙基矽烷基 ) 噁唑 -5- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1001
向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )及(2-三異丙基矽烷基噁唑-5-基)硼酸(205 mg，763 μmol，2.50eq )於二噁烷(6.00 mL)及水(1.00 mL)中之溶液中，添加KOAc (59.9 mg，611 μmol，2.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (22.3 mg，30.5 μmol，0.100eq )。在氮氣下，於90℃下攪拌所得溶液12 h。真空濃縮混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 3:2)來純化粗產物，得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(2-(三異丙基矽烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，173 μmol，56%產率)。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-( 噁唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image1003
在15℃下，向(S)-12-氟-4-(2-(三異丙基矽烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，173 μmol，1.00eq )於DCM (2.00 mL)中之溶液中，添加TFA (2.00 mL)，且在15℃下攪拌所得溶液2 h。LCMS指示不完全轉化。添加額外TFA (2.00 mL)，且在15℃下攪拌所得溶液3 h。LCMS顯示反應完成。在氮氣流下濃縮混合物至乾燥。藉由製備型HPLC (FA)來純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(28.5 mg，67.0 μmol，38%產率，100%純度，甲酸鹽)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.83 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.24 - 5.22 (m, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 2H). LCMS (ESI+): m/z 380.1 (M+H)。實例 147 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： 4- 甲基 -2-( 三異丙基矽烷基 ) 噁唑
Figure 02_image1005
在N2 下，於-30℃下，向4-甲基噁唑(1.50 g，18.1 mmol，1.00eq )於THF (20.0 mL)中之溶液中，添加n -BuLi (2.50 M，7.94 mL，1.10eq )。在-30℃下攪拌所得溶液0.5小時。在N2 下，於-10℃下，添加TIPS-OTf (6.08 g，19.9 mmol，5.34 mL，1.10eq )，且在25℃下攪拌所得溶液12 h。添加NH4 Cl飽和水溶液(15.0 mL)，混合物用EtOAc (10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(10.0 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由鹼性Al2 O3 管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至10:1)來純化粗產物。得到呈黃色油狀之4-甲基-2-(三異丙基矽烷基)噁唑(3.50 g，14.6 mmol，81%產率)。1 H NMR CDCl3 400 MHzδ = ppm 7.49 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 3H), 1.12 (d,J = 7.6 Hz, 18H)。步驟 2 ： 4- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-2-( 三異丙基矽烷基 ) 噁唑
Figure 02_image1007
在N2 下，於-78℃下，向4-甲基-2-(三異丙基矽烷基)噁唑(0.200 g，835 μmol，1.00eq )於THF (4.00 mL)中之溶液中，逐滴添加n -BuLi (2.50 M，368 μL，1.10eq )，且在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時。在-78℃下，添加三丁基(氯)錫烷(299 mg，919 μmol，247 μL，1.10eq )，且在-78℃下攪拌所得溶液1小時，隨後在15℃下攪拌2小時。添加MeOH (2.00 mL)，且真空濃縮混合物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 10:1)來純化殘餘物。得到呈無色油狀之4-甲基-5-(三丁基錫烷基)-2-(三異丙基矽烷基)噁唑(320 mg，606 μmol，72%產率)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基 -2-( 三異丙基矽烷基 ) 噁唑 -5- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1009
在N2 下，向4-甲基-5-(三丁基錫烷基)-2-(三異丙基矽烷基)噁唑(194 mg，366 μmol，1.20eq )於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、Pd(PPh3 )4 (35.3 mg，30.5 μmol，0.100eq )、LiCl (25.9 mg，611 μmol，12.5 μL，2.00eq )及CuI (23.3 mg，122 μmol，0.400eq )。在80℃下攪拌所得溶液12小時。真空濃縮混合物。藉由製備型TLC (PE:EtOAc = 1:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(4-甲基-2-(三異丙基矽烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(180 mg，277 μmol，90%產率)。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 甲基噁唑 -5- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image1011
在15℃下，向(S)-12-氟-4-(4-甲基-2-(三異丙基矽烷基)噁唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(180 mg，277 μmol，1.00eq )於DCM (1.50 mL)中之溶液中，添加TFA (1.50 mL)，且在15℃下攪拌所得溶液4小時。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC (FA)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(4-甲基噁唑-5-基)-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(29.1 mg，64.7 μmol，23%產率，97.7%純度，甲酸鹽)。1 H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.95 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.87 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 -6.66 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 2.52 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 394.1 (M+H)。實例 148 ： (S)-4-(2- 環丙基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 步驟 1 ： (S)-4-(2- 環丙基嘧啶 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1013
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )於二噁烷(5.00 mL)及水(0.500 mL)中之溶液中，添加2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(150 mg，609 μmol，2.00eq )、Na2 CO3 (64.7 mg，611 μmol，2.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (22.3 mg，30.5 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-4-(2-環丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(260 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)- 4-(2-環丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪
Figure 02_image1015
在100℃下，攪拌(S)-4-(2-環丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(160 mg，302 μmol，1.00eq )於HFIP (5.00 mL)中之溶液2 h。LC-MS指示不完全轉化。在100℃下再攪拌混合物額外6 h。LC-MS顯示反應完成。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMSO (3.00 mL)中。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：30%-60%，10 min)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(2-環丙基嘧啶-5-基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(67.6 mg，142 μmol，46%產率，99.5%純度，甲酸鹽)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.47 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (br t,J = 6.1 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.22 (br dd,J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (br d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 4H). LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H)。實例 149 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺 步驟 1 ： 2- 甲基 -3- 硝基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image1017
在氮氣氛圍下，於20℃下，向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.00 g，4.61 mmol，1.00eq )於二噁烷(15.0 mL)中之溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.75 g，6.91 mmol，1.50eq )、KOAc (905 mg，9.22 mmol，2.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (337 mg，461 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。將水(10.0 mL)添加至混合物中，混合物用乙酸乙酯(8.00 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之2-甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.15 g，4.35 mmol，94%產率)。步驟 2 ： 2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1019
在氮氣氛圍下，向2-甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.15 g，4.35 mmol，1.00eq )於MeOH (25.0 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (2.32 g，50.0%純度)。對懸浮液進行脫氣且用H2 吹掃5次。在H2 (15 Psi)下，於20℃下攪拌混合物4 h。LC-MS顯示，2-甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量之主峰。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-胺(850 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-4-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1021
在氮氣氛圍下，於20℃下，向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-胺(143 mg，611 μmol，2.00eq )於水(0.700 mL)及EtOH (4.90 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00eq )、KOAc (59.9 mg，610 μmol，2.00eq )及4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(21.6 mg，30.5 μmol，21.6 μL，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12小時。濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/MeOH = 10/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(5-胺基-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(138 mg，266 μmol，87%產率)。步驟 4 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1023
在100℃下，攪拌(S)-4-(5-胺基-6-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，212 μmol，1.00eq )於HFIP (5.00 mL)中之溶液15 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMSO (3.00 mL)中。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：10%-40%，8 min)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基吡啶-3-胺(37.3 mg，89.1 μmol，42%產率，99.9%純度)。1 H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 6.68 (dd,J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.95 - 4.72 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.22 (br dd,J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (br d,J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 419.1 (M+H)。實例 150 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-6- 甲基吡啶 -2- 醇 步驟 1 ： 6- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶 -2- 醇
Figure 02_image1025
在氮氣氛圍下，於20℃下，向5-溴-6-甲基吡啶-2-醇(1.00 g，5.32 mmol，1.00eq )於二噁烷(12.0 mL)中之溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.02 g，7.95 mmol，1.50eq )、KOAc (1.04 g，10.6 mmol，2.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (390 mg，533 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12小時。將水(15.0 mL)添加至混合物中，混合物用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至1/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-醇(690 mg，粗物質)。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(6- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1027
在氮氣氛圍下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(120 mg，244 μmol，1.00eq )於二噁烷(5.00 mL)及水(0.500 mL)中之溶液中，添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-醇(230 mg，977 μmol，4.00eq )、Na2 CO3 (51.8 mg，489 μmol，2.00eq )及Pd(dppf)Cl2 (17.9 mg，24.4 μmol，0.100eq )。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示，(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯殘留且偵測到一個具有所需質量之主峰。減壓濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/MeOH = 5/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(6-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(95.0 mg，183 μmol，74%產率)。步驟 3 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-6- 甲基吡啶 -2- 醇
Figure 02_image1029
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(6-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，385 μmol，1.00eq )於DCM (2.00 mL)中之溶液中，添加TFA (3.08 g，27.0 mmol，2.00 mL，70.2eq )。在20℃下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMSO (2.00 mL)中。藉由酸性製備型HPLC (管柱：Luna Omega 5u Polar C18 100A；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：15%-40%，7 min)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-6-甲基吡啶-2-醇(104 mg，228 μmol，59%產率，100%純度，HCl鹽)。1 H NMR CD3 OD 400 MHz δ = ppm 9.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 5.19 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.95 (br d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (br dd,J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.953 - 3.85 (m, 1H), 2.25 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。實例 151 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪
Figure 02_image1031
在N2 下，將3-甲基-1H-吡唑(0.0492 mL，0.611 mmol)添加至(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(實例17；150 mg，0.305 mmol)、K3 PO4 (130 mg，0.611 mmol)、CuI (5.81 mg，0.0305 mmol)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.0193 mL，0.122 mmol)於甲苯(0.600 mL)中之混合物中。在115℃下加熱混合物18 h。減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(12.0 g料筒)，用EtOAc/己烷(0-100%)溶離，來純化殘餘物，得到呈固體狀之(S)-12-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(60 mg，31%)。m/z (ES+) [M+H]+ ：493.16。HPLC (A05) tR = 2.78 min。
固體用HFIP (3.00 mL)稀釋，且在80℃下攪拌16 h。減壓濃縮溶液，且藉由逆相層析(BEH C18 30×150 ACN/AmBicarb 19 min，35-55%)來純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(5.77 mg)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 14.9, 5.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). m/z (ES+) [M+H]+ : 393.2。HPLC (BEH C18 5-100% ACN/AmForm 10mM pH4) tR = 1.46 min。實例 152 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-N,N- 二甲基吡啶甲醯胺 步驟 1 ： 5- 溴 -N,N- 二甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image1033
在25℃下，向5-溴吡啶甲酸(1.00 g，4.95 mmol，1.00 eq)、N-甲基甲胺(484 mg，5.94 mmol，1.20 eq，HCl鹽)於DMF (10 mL)中之溶液中，添加DIPEA (1.28 g，9.90 mmol，1.72 mL，2.00 eq)及HATU (2.26 g，5.94 mmol，1.2 eq)。在25℃下攪拌混合物10 h。LCMS顯示，5-溴吡啶甲酸完全耗盡且偵測到產物。向混合物中添加水(20 mL)，用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由MPLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:0至PE:EtOAc = 1:1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之5-溴-N,N-二甲基吡啶甲醯胺(560 mg，2.44 mmol，49%產率)。步驟 2 ： N,N- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image1035
在氮氣氛圍下，於25℃下，向5-溴-N,N-二甲基吡啶甲醯胺(500 mg，2.18 mmol，1.00 eq)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (831 mg，3.27 mmol，1.50 eq)於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中，添加KOAc (643 mg，6.55 mmol，3.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (89.1 mg，109 μmol，0.0500 eq)。在氮氣氛圍下，於80℃下攪拌混合物10 h。LCMS顯示反應完成。減壓濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE:EtOAc = 1:0至EtOAc:MeOH = 5:1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺(100 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-N,N- 二甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image1037
在氮氣下，於25℃下，向N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲醯胺(74.1 mg，268 μmol，1.50 eq)、(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(70.0 mg，179 μmol，1.00 eq)及NaHCO3 (75.2 mg，895 μmol，34.8 μL，5.00 eq)於二噁烷(1.00 mL)及水(0.100 mL)中之溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (13.1 mg，17.9 μmol，0.100 eq)。在氮氣下，於80℃下攪拌所得混合物3小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中，且在20℃下添加矽-硫醇(180 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌混合物3 h。過濾懸浮液，濃縮濾液，且藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm ×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%-50%，10 min)來純化所得之殘餘物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺(40.6 mg，80.56 μmol，45%產率，98.6%純度，HCl鹽)。1H NMR CD3OD 400 MHz δ = ppm 9.62 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.41 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.62 (br t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (s, 3H).  LCMS (ESI+): m/z 461.2 (M+H)。實例 153 ： (S)-3-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-N- 甲基丙醯胺 步驟 1 ： (S,E)-4-(6-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1039
在15℃下，向(E)-3-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(678 mg，2.14 mmol，3.50 eq)及(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(300 mg，611 μmol，1.00 eq)於二噁烷(8.00 mL)及H2 O (1.60 mL)中之攪拌溶液中，添加Na2 CO3 (129 mg，1.22 mmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (44.7 mg，61.1 μmol，0.100 eq)。在N2 下，於80℃下攪拌所得混合物2 h。LCMS指示不完全轉化。在80℃下攪拌混合物12 h。LCMS顯示反應完成。真空濃縮混合物。藉由MPLC (SiO2 ，PE/EtOAc = 1/0至0/1)來純化混合物，得到呈黃色油狀之(S,E)-4-(6-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，332 μmol，54%產率)。步驟 2 ： (S)-4-(6-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1041
在N2 下，於15℃下，向(S,E)-4-(6-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(180 mg，299 μmol，1.00 eq)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中，添加10% Pd/C (50.0 mg，50%純度)。在H2 (15 psi)下，於15℃下攪拌所得混合物12 h。過濾混合物，且真空濃縮濾液。得到呈黃色油狀之(S)-4-(6-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-3-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 丙酸
Figure 02_image1043
在15℃下，向(S)-4-(6-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-甲基吡啶-3-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，248 μmol，1.00 eq)於水(1.00 mL)及MeOH (2.00 mL)中之攪拌溶液中，添加NaOH (19.9 mg，497 μmol，2.00 eq)。在15℃下攪拌所得混合物12 h。真空濃縮混合物以移除MeOH。水相用HCl水溶液(2.00 M)酸化至pH = 2~3，且真空濃縮水層。得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(14-(第三丁氧羰基)-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸(130 mg，粗物質，HCl鹽)。步驟 4 ： (S)-3-(5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-N- 甲基丙醯胺
Figure 02_image1045
在15℃下，向(S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸(120 mg，252 μmol，1.00 eq，HCl鹽)、甲胺鹽酸鹽(34.1 mg，505 μmol，2.00 eq)及DIPEA (196 mg，1.51 mmol，264 μL，6.00 eq)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中，添加HATU (192 mg，505 μmol，2.00 eq)。在30℃下攪拌所得混合物12 h。藉由中性製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：10%-40%，8 min)來純化混合物。得到呈黃色固體狀之(S)-3-(5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg] [1,4]噁嗪-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲基丙醯胺(37.7 mg，75.9 μmol，30%產率，98.3%純度)。1H NMR CDCl3 400 MHz δ = ppm 8.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 4.85 (br dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).  LCMS (ESI+): m/z 489.2 (M+H)。實例 154 ： 步驟 1 ： 3- 溴 -2- 甲基吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1047
在70℃下攪拌2-甲基吡啶-4-胺(3.00 g，27.7 mmol，1.00 eq)於40.0% HBr (30.0 mL)水溶液中之溶液，且在1小時時段內，以使得反應混合物之溫度保持在70℃下之速率，逐滴添加H2 O2 (12.6 g，55.5 mmol，10.7 mL，15.0%純度，2.00 eq)之溶液。在70℃下再攪拌混合物1 h。將混合物傾倒於碎冰(40.0 g)上。用固體NaHCO3 將pH調整至7。用EtOAc (50.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之3-溴-2-甲基吡啶-4-胺(3.00 g，粗物質)。1H NMR CD3OD 400 MHz δ = ppm 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。步驟 2 ： 3- 溴 -2- 甲基吡啶 -4- 醇
Figure 02_image1049
在0℃下，依次將H2 SO4 (2.10 g，21.4 mmol，1.14 mL，4.00 eq) (98%純度)及3-溴-2-甲基吡啶-4-胺(1.00 g，5.35 mmol，1.00 eq)添加至H2 O (8.00 mL)中，且隨後逐滴添加含NaNO2 (553 mg，8.02 mmol，1.50 eq)之H2 O (8.00 mL)以將溫度維持在0-5℃之間。在15℃下攪拌1小時之後，在95℃下加熱反應混合物額外2 h。將混合物傾倒於碎冰(20.0 g)上，且用固體NaHCO3 將pH調整至8。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至0/1，且隨後乙酸乙酯/甲醇= 1/0至10/1)來純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之3-溴-2-甲基吡啶-4-醇(1.80 g，粗物質)。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1051
將反應設定成兩個平行批次。在20℃下，向(S)-12-氟-4-(三丁基錫烷基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(50.0 mg，71.3 μmol，1.00 eq)於DMF (3.00 mL)中之溶液中，添加4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(5.05 mg，7.13 μmol，5.05 μL，0.100 eq)及3-溴-2-甲基吡啶-4-醇(26.8 mg，143 μmol，2.00 eq)。在N2 下，於110℃下攪拌混合物12 h。合併各批次且減壓濃縮以移除溶劑。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯/MeOH = 5/1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(4-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 甲基吡啶 -4- 醇
Figure 02_image1053
在20℃下，向(S)-12-氟-4-(4-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(80.0 mg，154 μmol，1.00 eq)於DCM (2.00 mL)中之溶液中，添加TFA (0.750 mL)。在20℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：20%-40%，8 min)來純化殘餘物。得到呈灰白色固體狀之(S)-3-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基吡啶-4-醇(28.0 mg，61.4 μmol，40%產率，100%純度，HCl鹽)。1H NMR CD3OD 400 MHz δ = ppm 9.53 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (br dd, J = 18.5, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.20 (br dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.62 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 2.63 (s, 1.5H), 2.53 (s, 1.5H). 1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 14.77 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 2.38 (br s, 3H).  LCMS (ESI+): m/z 420.2 (M+H)。實例 200 ： 步驟 1 ： 5- 溴 -6- 甲基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1055
在25℃下，向3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(5.00 g，23.0 mmol，1.00 eq)及NH4 Cl (6.25 g，117 mmol，5.07 eq)於MeOH (100 mL)及H2 O (100 mL)中之溶液中，添加Fe (5.15 g，92.2 mmol，4.00 eq)，且在90℃下攪拌混合物2 h。LCMS顯示，3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶完全耗盡且偵測到所需質量。過濾混合物且減壓濃縮濾液，以移除MeOH，且隨後用EtOAc (50.0 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(3.91 g，粗物質)。步驟 2 ： 5- 溴 -6- 甲基吡啶 -3- 醇
Figure 02_image1057
在0℃下，向5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(3.40 g，18.2 mmol，1.00 eq)、三氟硼烷氫氟酸鹽(21.6 g，98.3 mmol，15.3 mL，40.0%純度，5.41 eq)及H2 O (15.0 mL)於中之混合物中，逐滴添加NaNO2 (1.38 g，20.0 mmol，1.10 eq)於H2 O (15.0 mL)中之溶液。在0℃攪拌混合物1 h。將水(15.0 mL)添加至混合物中，隨後在100℃下攪拌混合物12 h。用NaHCO3 將混合物之pH調整至8。過濾出沈澱且減壓乾燥。得到呈棕色固體狀之5-溴-6-甲基吡啶-3-醇(3.34 g，粗物質)。步驟 3 ： 6- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶 -3- 醇
Figure 02_image1059
在25℃下，向5-溴-6-甲基吡啶-3-醇(3.34 g，17.8 mmol，1.00 eq)於二噁烷(100 mL)中之溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.77 g，26.7 mmol，1.50 eq)、KOAc (3.49 g，35.5 mmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (1.30 g，1.78 mmol，0.100 eq)。在氮氣下，於100℃下攪拌混合物12 h。減壓濃縮混合物，得到粗產物，該粗產物直接用於下一步驟中。得到呈棕色固體狀之6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-醇(4.20 g，粗物質)。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(5- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1061
將反應設定成5個平行批次。在25℃下，向6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-醇(120 mg，509 μmol，5.00 eq)於H2 O (0.300 mL)及二噁烷(2.00 mL)中之溶液中，添加KOAc (20.0 mg，204 μmol，2.00 eq)、(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(50.0 mg，102 μmol，1.00 eq)及4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(10.8 mg，15.3 μmol，10.8 μL，0.150 eq)，且在氮氣下於90℃下攪拌混合物12 h。將各批次合併。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇= 10:1)來純化殘餘物。得到呈棕色固體狀之(S)-12-氟-4-(5-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，385 μmol，76%產率)。步驟 5 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-6- 甲基吡啶 -3- 醇
Figure 02_image1063
在100℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(5-羥基-2-甲基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(200 mg，385 μmol，1.00 eq)於HFIP (2.00 mL)中之溶液2 h。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeCN (4.00 mL)中，且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：1%-50%，8 min)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-6-甲基吡啶-3-醇(65.0 mg，140 μmol，36.3%產率，100%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).  LCMS (ESI+): m/z 420.2 (M+H)。實例 155 ： (S)-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇 步驟 1 ： 3-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶甲醛
Figure 02_image1065
將反應設定成2個平行批次。在氮氣下，於 -20℃下，向N,N',N'-三甲基乙烷-1,2-二胺(572 mg，5.60 mmol，728 μL，1.20 eq)於THF (10.0 mL)中之溶液中，添加n-BuLi (2.50 M，1.87 mL，1.00 eq)。在-20℃下攪拌所得溶液15 min，隨後在-20℃下添加吡啶-2-甲醛(0.500 g，4.67 mmol，1.00 eq)。且在-20℃下攪拌溶液15 min。在  -20℃下添加另一部分n-BuLi (2.50 M，2.80 mL，1.50 eq)，在-20℃下攪拌所得溶液0.5小時，且在-40℃下添加三丁基(氯)錫烷(4.56 g，14.0 mmol，3.77 mL，3.00 eq)。在-40℃下攪拌反應混合物1 h。將各反應批次合併，將所得混合物倒入冷(0℃) HCl (1.00 M；10.0 mL)中，且用EtOAc (20.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(10.0 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由MPLC (PE:EtOAc = 1:0至10:1)來純化粗產物。得到呈黃色油狀之3-(三丁基錫烷基)吡啶甲醛(2.20 g，5.55 mmol，59.5%產率)，其直接用於下一步驟中。步驟 2 ： (S)-12- 氟 -4-(2- 甲醯基吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1067
將反應設定成9個平行批次。向(S)-12-氟-4-(2-(羥甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(100 mg，204 μmol，1.00 eq)及粗3-(三丁基錫烷基)吡啶甲醛(242 mg，611 μmol，3.00 eq)於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中，添加Pd(t-Bu3P)2 (15.6 mg，30.5 μmol，0.150 eq)，且在氮氣下於120℃下攪拌所得溶液12 h。LCMS顯示，(S)-12-氟-4-(2-(羥甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯殘留，且在LCMS上偵測到所需ms。合併平行反應，且真空濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (SiO2 ，EtOAc:MeOH = 10:1)來純化粗產物。得到呈棕色油狀之粗(S)-12-氟-4-(2-甲醯基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯，其直接用於下一步驟中。步驟 3 ： (S)-12- 氟 -4-(2-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1069
在10℃下，向(S)-12-氟-4-(2-甲醯基吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，213 μmol，1.00 eq)於MeOH (2.00 mL)中之溶液中，添加NaBH4 (9.65 mg，255 μmol，1.20 eq)，且在10℃下攪拌所得溶液0.5 h。真空濃縮混合物溶液，得到呈棕色油狀之(S)-12-氟-4-(2-(羥甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(110 mg，粗物質)，其直接用於下一步驟中。步驟 4 ： (S)-(3-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1071
在10℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(2-(羥甲基)吡啶-3-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(140 mg，269 μmol，1.00 eq)於HCl/MeOH (3.00 mL；4.00 M)中之溶液1 h。真空濃縮混合物，得到粗產物，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：13%-27%)來純化該粗產物。QC指示純度不足，且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 80×40 mm×3 μm；移動相：[水(0.04% HCl)-ACN]；B%：10%-25%)來再次純化材料，得到呈黃色固體狀之(S)-(3-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg] [1,4]噁嗪-4-基)吡啶-2-基)甲醇(21.4 mg，45.9 μmol，17%產率，97.7%純度，HCl鹽)。1H NMR CD3OD 400 MHz δ = ppm 9.58 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.77- 4.76 (m, 1H), 4.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H).  LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)。實例 156 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 醇 步驟 1 ： 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 醇
Figure 02_image1073
在0℃下，向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(5.00 g，24.0 mmol，1.00 eq)於THF (120 mL)中之溶液中，添加NaOH (3.00 M，16.0 mL，2.00 eq)及H2 O2 (5.45 g，48.1 mmol，4.62 mL，30%純度，2.00 eq)，且在0℃下攪拌混合物3 h。向混合物中添加HCl (12.0 M，3.72 mL)，且用DCM及MeOH之混合物(9:1，40.0 mL×4)萃取混合物。經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。得到呈黃色油狀之1-甲基-1H-吡唑-4-醇(5.10 g，粗物質)。步驟 2 ： 4-( 苯甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑
Figure 02_image1075
在0℃下，向1-甲基-1H-吡唑-4-醇(2.00 g，20.4 mmol，1.00 eq)於DMF (20.0 mL)中之溶液中，添加NaH (815 mg，20.4 mmol，60%純度，1.00 eq)，在25℃下攪拌混合物30分鐘。在25℃下，將BnBr (5.23 g，30.6 mmol，3.63 mL，1.50 eq)添加至混合物中，且在25℃下攪拌混合物2 h。添加水(20.0 mL)，混合物用EtOAc (30.0 mL×3)萃取，經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之4-(苯甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑(800 mg，4.25 mmol，21%產率)。步驟 3 ： (4-( 苯甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image1077
在氮氣下，於-78℃下，向4-(苯甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑(750 mg，3.98 mmol，1.00 eq)於THF (10.0 mL)中之溶液中，逐滴添加n-BuLi (2.50 M，1.59 mL，1.00 eq)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。在-78℃下，添加硼酸三異丙酯(749 mg，3.98 mmol，916 μL，1.00 eq)，且在氮氣下於-78℃下攪拌所得溶液1小時，且隨後在15℃下攪拌12 h。LCMS指示不完全轉化。在氮氣下，於-78℃下，向混合物中逐滴添加n-BuLi (2.50 M，1.59 mL，1.00 eq)，且在N2 下於-78℃下攪拌所得溶液1小時，隨後在-78℃下添加硼酸三異丙酯(749 mg，3.98 mmol，91.0 μL，1.00 eq)。在氮氣下，於-78℃下攪拌反應混合物1小時，隨後在15℃下攪拌12 h。LCMS顯示轉化完成。添加MeOH (5.00 mL)。減壓濃縮混合物，得到呈白色固體狀之(4-(苯甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(1.24 g，粗物質)，其直接用於下一步驟中。步驟 4 ： (S)-4-(3-( 苯甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-12- 氟 -7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1079
設定兩個平行反應。在25℃下，向(4-(苯甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(354 mg，1.53 mmol，5.00 eq)於二噁烷(5.00 mL)及H2 O (1.00 mL)中之溶液中，添加(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(150 mg，305 μmol，1.00 eq)、4-二第三丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺二氯化鈀(32.4 mg，45.8 μmol，32.4 μL，0.150 eq)及KOAc (59.9 mg，611 μmol，2.00 eq)，且在N2 下於90℃下攪拌反應混合物12 h。將各批次合併。減壓濃縮混合物，且藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇= 20:1)來純化殘餘物。得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-(苯甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(280 mg，粗物質)。步驟 5 ： (S)-12- 氟 -4-(3- 羥基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1081
在N2 氛圍下，於25℃下，向(S)-4-(3-(苯甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(280 mg，468 μmol，1.00 eq)於MeOH (3.00 mL)中之溶液中，添加10% Pd/C (300 mg，50%純度)。對懸浮液進行脫氣且用氫氣吹掃3次。在氫氣(15 Psi)下，於40℃下攪拌混合物1 h。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之(S)-12-氟-4-(3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(220 mg，粗物質)，其直接用於下一步驟中。步驟 6 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 醇
Figure 02_image1083
在25℃下，攪拌(S)-12-氟-4-(3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(220 mg，432 μmol，1.00 eq)於DCM (1.00 mL)及TFA (1.00 mL)中之溶液1.5 h。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeCN (4.00 mL)中，且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：10%-50%，8 min)來純化混合物。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈白色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(50.0 mg，110 μmol，25.4%產率，100%純度，甲酸鹽)。1H NMR CD3OD 400 MHz δ = ppm 9.31 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 409.1 (M+H)。實例 157 ： (S)-1-(4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮 步驟 1 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶
Figure 02_image1085
在0℃下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.00 g，3.23 mmol，1.00 eq)於EtOAc (5.00 mL)中之溶液中，添加HCl/EtOAc (4.00 M，10.0 mL，12.4 eq)，在25℃下攪拌混合物2 h。濃縮反應物，得到呈白色固體狀之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(820 mg，粗物質，HCl鹽)。步驟 2 ： 1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1087
在0℃下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(820 mg，3.34 mmol，1.00 eq，HCl)於DCM (12.0 mL)中之溶液中，添加DIPEA (1.73 g，13.4 mmol，2.33 mL，4.00 eq)及乙醯氯(393 mg，5.01 mmol，357 μL，1.50 eq)，且在20℃下攪拌混合物12 h。濃縮反應物。殘餘物用H2 O (100 mL)稀釋且用EtOAc (50.0 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10.0 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。得到呈棕色固體狀之1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(850 mg，粗物質)。步驟 3 ： (S)-1-(4-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1089
在N2 下，於20℃下，向(S)-4-溴-12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪(100 mg，256 μmol，1.00 eq)於二噁烷(2.00 mL)及H2 O (0.200 mL)中之溶液中，添加1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(128 mg，511 μmol，2.00 eq)、Na2 CO3 (54.2 mg，511 μmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl2 (18.7 mg，25.6 μmol，0.100 eq)，且在N2 氛圍下於80℃下攪拌混合物2 h。過濾反應物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (3.00 mL)中，且在20℃下，添加矽-硫醇(300 mg，經改良之矽凝膠，用於消除Pd，不規則矽膠，100-200目，氯(Cl)%≤0.004，粒徑分佈45-75 μm)，且在20℃下攪拌12 h。過濾懸浮液，且濃縮濾液且藉由酸性製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 200×40 mm×10 μm；移動相：[水(0.2% FA)-ACN]；B%：20%-60%，8 min)來純化。在30℃下，減壓濃縮含產物之級分，以移除大部分MeCN，且將水相凍乾。得到呈黃色固體狀之(S)-1-(4-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(66.4 mg，138 μmol，54%產率，100%純度，甲酸鹽)。1H NMR DMSO-d6 400 MHz δ = ppm 9.29 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 3H), 3.97 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (br s, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.02 (s, 3H).  LCMS (ESI+): m/z 436.2 (M+H)。實例 158 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 醇 步驟 1 ： 1- 甲基 -3-(( 三異丙基 矽烷基 ) 氧基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image1091
在0℃下，向含1-甲基-1H-吡唑-3-醇(500 mg，5.10 mmol，1.00 eq)及咪唑(694 mg，10.2 mmol，2.00 eq)之DCM (10.0 mL)中，添加三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(2.34 g，7.65 mmol，2.05 mL，1.50 eq)。在N2 下，於10℃下攪拌混合物4 h。減壓濃縮混合物以移除大部分DCM，且添加H2 O (3.00 mL)。用乙酸乙酯(10.0 mL× 3)萃取混合物。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至2/1)來純化殘餘物。得到呈無色油狀之1-甲基-3-((三異丙基矽烷基)氧基)-1H-吡唑(1.10 g，4.32 mmol，85%產率)。步驟 2 ： 1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-1H- 吡唑 -3- 醇
Figure 02_image1093
在N2 下，於-78℃下，向含1-甲基-3-((三異丙基矽烷基)氧基)-1H-吡唑(900 mg，3.54 mmol，1.00 eq)之THF (3.00 mL)中，添加t-BuLi (1.30 M，8.16 mL，3.00 eq)。在N2 下，於-78℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，將三丁基(氯)錫烷(3.45 g，10.6 mmol，2.85 mL，3.00 eq)添加至混合物中，隨後在N2 下於-78℃下攪拌混合物1小時。將MeOH (5.00 mL)添加至混合物中，且對其進行減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)來純化殘餘物。得到呈無色油狀之1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-醇(600 mg，1.55 mmol，43.8%產率)。步驟 3 ： 1- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 )-3-(( 三異丙基 矽烷基 ) 氧基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image1095
在0℃下，向含1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-吡唑-3-醇(600 mg，1.55 mmol，1.00 eq)及咪唑(211 mg，3.10 mmol，2.00 eq)之DCM (10.0 mL)中，添加三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(712 mg，2.32 mmol，625 μL，1.50 eq)。在N2 下，於10℃下攪拌混合物12 h。LC-MS顯示極小轉化。在N2 下，將額外三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(712 mg，2.32 mmol，625 μL，1.50 eq)添加至混合物中，且在10℃下將其攪拌12 h。TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:1)指示完全轉化。減壓濃縮混合物以移除大部分DCM，將H2 O (10.0 mL)添加至混合物中，隨後用乙酸乙酯(10.0 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮。得到呈無色油狀之1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)-1H-吡唑(300 mg，粗物質)。步驟 4 ： (S)-12- 氟 -4-(1- 甲基 -4-(( 三異丙基 矽烷基 ) 氧基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7a,13- 二氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -14(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image1097
將反應設定成兩個平行批次。在10℃下，向含(S)-4-溴-12-氟-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(40.0 mg，81.4 μmol，1.00 eq)及1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)-1H-吡唑(66.4 mg，122 μmol，1.50 eq)之二噁烷(1.00 mL)中，添加Pd(PPh3 )4 (9.41 mg，8.14 μmol，0.100 eq)、LiCl (6.90 mg，163 μmol，3.33 μL，2.00 eq)及CuI (6.20 mg，32.6 μmol，0.400 eq)。在N2 下，於100℃下攪拌混合物12 h。將各批次合併。過濾所得混合物，且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/3)來純化殘餘物。得到呈黃色油狀之(S)-12-氟-4-(1-甲基-4-((三異丙基矽烷基)氧基)-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(90.0 mg，135 μmol，83%產率)。步驟 5 ： (S)-5-(12- 氟 -7a,8,13,14- 四氫 -7H-[1,2,4] 三唑并 [4',3':1,6] 吡啶并 [3,2-b] 苯并呋喃并 [4,3-fg][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 醇
Figure 02_image1099
在10℃下，向含(S)-12-氟-4-(1-甲基-4-((三異丙基矽烷基)氧基)-1H-吡唑-5-基)-7a,13-二氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-14(8H)-甲酸第三丁酯(155 mg，233 μmol，1.00 eq)之DCM (3.00 mL)中，添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，57.9 eq)。在10℃下攪拌混合物2 h。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (HCl條件)來純化粗產物。得到呈黃色固體狀之(S)-5-(12-氟-7a,8,13,14-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4',3':1,6]吡啶并[3,2-b]苯并呋喃并[4,3-fg][1,4]噁嗪-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醇(40.3 mg，90.2 μmol，39%產率，99.6%純度，HCl鹽)。1H NMR CD3OD 400 MHz δ = ppm 9.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.95 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (br dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.61 (s, 3H) LCMS (ESI+): m/z 409.1 (M+H)實例 159 ：組織蛋白甲基轉移酶分析
使用由Horiuchi, K.Y.等人Assay Drug Dev Technol . 11(4):227-36 (2013)所描述之基於放射性同位素之熱點分析(HotSpot assay)，來量測本發明化合物對於EZH2/PRC2複合物甲基轉移酶功能活性之效果。簡言之，使用Assist Plus (Integra Biosciences)液體處理器，在ECHO合格培養盤中，自10 mM儲備液，將化合物製備為於DMSO中之10點3倍連續稀釋液。手動將四微升之含EZH2/PRC2複合物(12.5 nM)及核心組織蛋白受質(0.0625 mg/mL)混合物之分析緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH 8.0)，0.01% Brij35，1 mM EDTA，1 mM DTT，1% DMSO)轉移至384孔分析培養盤中。使用聲波分配器(Echo 550，LabCyte Inc. Sunnyvale，CA)，將奈升量之各化合物濃度系列轉移至酶/受質混合物中，且在室溫下預培育20 min。藉由添加1 µl 5 µM S-腺苷-L-[甲基-3 H]甲硫胺酸(3 H-SAM)，來起始甲基化反應，且在30℃下培育1 h。EZH2/ PRC2複合物、核心組織蛋白受質及3 H-SAM之最終濃度分別為10 nM、0.05 mg/ml及1 µM。使用Excel (Microsoft)，計算測試樣本相對於培養盤上之陽性(無化合物)及陰性(無EZH2/PRC2)對照之活性%。將所得值導出至Prism (GraphPad software)，使用四參數對數方程生成濃度反應曲線及IC50 值。實例 160 ： EED 結合 SPR 分析 經生物素標記之 EED 蛋白產生量
使用標準分子生物學技術，產生經生物素標記之AVI標記的EED。將具有GST-preScission-裂解-位點-AVI-EED(76-441)序列之pGEX質體置於大腸桿菌(E. coli ) BL21 (DE3)細胞中，且與pGro7共表現。使大腸桿菌在37℃、110 rpm下，在振盪器燒瓶中之具有胺苄青黴素之LB中生長至OD600 = 0.7。此時將溫度降至15℃，且添加IPTG至0.3 mM。使細胞表現隔夜。隨後收穫細胞。
對於純化，將大腸桿菌細胞集結粒(pellet)裂解於具有50 mM Tris pH 8.0、500 mM NaCl、5%甘油及5 mM DTT之緩衝液中。將裂解物負載至來自GE Healthcare之GSTrap FF管柱上。在洗滌之後，結合的蛋白質用50 mM Tris pH 8.0、500 mM NaCl、5%甘油、5 mM DTT及15 mM GSH溶離。將所收集級分合併，且與PreScission酶一起在4℃下培育隔夜。隨後，使已裂解蛋白質穿過GSTrap FF管柱具有50 mM Tris pH 8.0、500 mM NaCl、5%甘油及5 mM DTT之緩衝液。經由質譜法，確認已裂解蛋白質。隨後，將AVI-EED(76-441)緩衝液交換至50 mM Bicine pH 8.3、10 mM ATP、10 mM乙酸鎂及50 μM D-生物素中。將3 mg BirA酶添加至系統中且在4℃下培育2小時以對AVI-EED(76-441)進行生物素標記。隨後，將經生物素標記之AVI-EED(76-441)緩衝液交換至20 mM Tris pH 8.0及400 mM NaCl中，且穿過Superdex 200 16/60 Increase之尺寸排阻管柱。經由SDS-PAGE、LC-MS及分析性尺寸排阻層析，確認已純化的單體經生物素標記之AVI-EED(76-441)。表面電漿子共振分析
使用GE Biacore S200，利用GE生物素捕獲晶片，進行所有表面電漿子共振(SPR)分析。以2 µL/min之流速90秒，進行CAP試劑之捕捉。對於蛋白質捕捉，使50 μg/mL經生物素標記之AVI-標記的EED(76-441)於10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween 20及2% DMSO (操作緩衝液)中之溶液，以5 μL/min之流速在晶片上流動30秒接觸時間。最終讀數為2200-2400 RU。對於化合物，使用操作緩衝液，在96孔微量盤中，以3倍稀釋製備7個濃度，各濃度總共300 μL。在結合實驗期間，使用50 µL之流速持續90秒結合時間，隨後180秒解離時間。將區室溫度設定為10℃，其中晶片在25℃下。在更新期間，流速設定為30 µL/min持續30秒。使用1:1結合模型，完成所有擬合。實例 161 ： H3K27me3 與 HbF 免疫細胞化學分析及血紅素 ELISA 分析 P - gp 表現 HEK293T 細胞株之產生 編碼在CMV啟動子控制下之人類ABCB1基因之質體係購自Origene (目錄號RC216080)。HEK293T細胞係購自ATCC (目錄號CRL-3216)，且在建議條件下進行培養以用於擴增。使用脂染胺3000，按照製造商之建議，用2 μg pCMV-ABCB1質體(ThermoFisher Scientific，目錄號L3000008)轉染HEK293T細胞。在24 h之後，細胞分離，且將5000個細胞接種在10 cm組織培養盤上。次日，添加含有5 nM長春鹼(Vinblastine) (Sigma，目錄號V1377)之新鮮培養基，且每72 h補充含有化合物之培養基。在存活細胞達到匯合度之後，將細胞進行傳代，且將細胞株維持在2.5 nM長春鹼存在下，直至進一步表徵為止。組織培養
培養表現P-gp之HEK293T、HUDEP2及人類動員周邊血液初代CD34+細胞，以用於H3K27me3免疫細胞化學分析。培養HUDEP2及人類動員周邊血液初代CD34+細胞，以用於HbF免疫細胞化學分析。維持表現P-gp之HEK293T細胞，且藉由將300,000個活細胞塗鋪於含有6 mL 293傳代培養基之T-25培養燒瓶中來每3-4天進行傳代，該傳代培養基包含DMEM (ThermoFisher #10566016)、10%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)、1%青黴素-鏈黴素(ThermoFisher #15140122)及2.5 nM長春鹼(Sigma #V1377)。為了評價本發明化合物之抑制效果及經由P-gp介導之外排之其大腦滲透劑特性，在存在或不存在250 nM P-gp抑制劑依克立達(elacridar)下進行H3K27me3免疫細胞化學分析。預期不佳的大腦滲透劑化合物在存在依克立達下顯示較高效力。然而，大腦滲透劑化合物應顯示類似效力，而無論依克立達是否存在。在此等實驗中，以1000個活細胞/孔，在聚d-離胺酸塗覆之384孔盤(Corning目錄號356697)之45 μL 293分析培養基中，對無依克立達之培養盤接種表現P-gp之HEK293T細胞，該分析培養基包含DMEM (ThermoFisher #10566016)、10%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)、1%青黴素-鏈黴素(ThermoFisher #15140122)。在相同條件下，對補充有抑制P-gp活性之250 nM依克立達之45 µL 293分析培養基的培養盤複本組進行接種。以10X濃度，將化合物連續稀釋於293培養基中，且將5 μL轉移至兩個培養盤(總體積為50 μL/孔)組上之其各別孔中。在進行ICC固定及染色方案之前，使化合物處理的HEK293T細胞在37℃、85%相對濕度及5% CO2 下培育4天。
維持HUDEP2細胞，且藉由以300,000個活細胞/毫升接種於含有HUDEP2生長培養基之培養燒瓶中每2-3天進行傳代，該生長培養基包含StemSpan SFEM (Stemcell Technologies #09650)、50 ng/mL人類幹細胞因子(Stemcell Technologies #78062.2)、3 IU/mL紅血球生成素(ThermoFisher #PHC2054)、1 μM地塞米松(dexamethasone) (Sigma #D2915)及1 μg/mL多西環素(doxycycline) (Sigma #D3072)。藉由以25,000個活細胞/孔接種於含有135 μL HUDEP2分化培養基之96孔V底培養盤(Corning #3894)中，使HUDEP2細胞朝向紅血球譜系分化，該分化培養基包含伊斯科夫氏改良的杜爾貝科氏培養基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium) (Stemcell Technologies #36150)、1% L-麩醯胺酸(ThermoFisher #25030081)、2%青黴素-鏈黴素(ThermoFisher #15140122)、330 μg/mL holo-人類運鐵蛋白(Sigma #T0665)、2 IU/mL肝素(Stemcell Technologies #07980)、10 μg/mL重組人類胰島素(Sigma #91077C)、3 IU/mL紅血球生成素(ThermoFisher #PHC2054)、100 ng/mL人類幹細胞因子(Stemcell Technologies #78062.2)及4%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)。將用於處理之化學探針再懸浮於100 μL伊斯科夫氏改良的杜爾貝科氏培養基(Stemcell Technologies #36150)中至10×濃度，且向各孔中添加15 μL 10×濃化學探針，總孔體積為150 μL。使HUDEP2細胞在37℃、85%相對濕度及5% CO2 下培育3天。在第3天，以500xg，將含有HUDEP2細胞之分析培養盤離心5分鐘。在離心之後，細胞集結至孔底，在不干擾細胞之情況下自孔中抽取100 μL培養基。隨後，將90 μL新鮮HUDEP2分化培養基及10 μL 10×濃化學探針添加回各孔中。對於H3K27me3分析，在處理第4天收穫細胞。以500xg，將HUDEP2細胞離心5分鐘，且自孔中抽取所有培養基。隨後，將150 μL磷酸鹽緩衝鹽水(ThermoFisher #10010023)添加至各孔中以再懸浮細胞。最終，在進行ICC固定及染色方案之前，將來自各孔之50 μL HUDEP2細胞懸浮液轉移至聚d-離胺酸塗覆的384孔盤(Corning目錄號356697)中，且以1000xg離心5分鐘。將用於HbF分析之分析培養盤返回至培育箱直至第5天，此時交換培養基且如在第3天精確地添加化學探針。在HbF分析第7天，在進行ICC固定及染色方案之前，以與對於H3K27me3分析所描述相同之方式收穫HUDEP2細胞。
藉由以100,000個活細胞/毫升接種於含有CD34+擴增培養基之培養燒瓶中，使來自解凍之人類動員周邊血液初代CD34+細胞擴增，該擴增培養基包含StemSpan SFEMII (Stemcell Technologies #09655)、1%紅血球擴增補充劑(Stemcell Technologies #02692)及1 μM地塞米松(Sigma #D2915)。藉由在解凍之後第3天，添加額外1×培養體積之CD34+擴增培養基，補充細胞。在擴增7天之後，藉由以15,000個活細胞/孔接種於含有135 μL CD34+分化培養基之96孔V底培養盤(Corning #3894)中，使初代CD34+細胞朝向紅血球譜系分化，該分化培養基包含StemSpan SFEMII (Stemcell Technologies #09655)、3%正常人類血清(Sigma #H4522)、3 IU/mL紅血球生成素(ThermFisher #PHC2054)。將用於處理之化學探針再懸浮於100 μL伊斯科夫氏改良的杜爾貝科氏培養基(Stemcell Technologies #36150)中至10×濃度，且向各孔中添加15 μL 10×濃化學探針，總孔體積為150 μL。使初代CD34+細胞在37℃、85%相對濕度及5% CO2 下培育3天。在第3天，以500xg將含有初代CD34+細胞之分析培養盤離心5分鐘。在離心之後，細胞集結至孔底，在不干擾細胞之情況下自孔中抽取100 μL培養基。隨後，將90 μL新鮮CD34+分化培養基及10 μL 10×濃化學探針添加回各孔中。對於H3K27me3分析，在處理第4天收穫細胞。以500xg，將初代CD34+細胞離心5分鐘，且自孔中抽取所有培養基。隨後，將150 μL磷酸鹽緩衝鹽水(ThermoFisher #10010023)添加至各孔中以再懸浮細胞。最終，在進行ICC固定及染色方案之前，將來自各孔之50 μL初代CD34+細胞懸浮液轉移至聚d-離胺酸塗覆的384孔盤(Corning目錄號356697)中，且以1000xg離心5分鐘。將用於HbF分析之分析培養盤返回至培育箱直至第5天，此時交換培養基且如在第3天精確地添加化學探針。在HbF分析第7天，在進行ICC固定及染色方案之前，以與對於H3K27me3分析所描述相同之方式收穫初代CD34+細胞。
對於HEK293T、HUDEP2及初代CD34+細胞分析，固定及染色方案 為相同的，不同之處在於用於偵測所使用之特定一級及二級抗體。在化合物處理4天之後，各別培養盤用25 μL PBS (ThermoFisher #10010023)洗滌一次，且在室溫下用25 μL 4%多聚甲醛(ThermoFisher #28908)固定10分鐘。隨後用25 µL PBS洗滌培養盤三次。之後，在室溫下於25 μL滲透/阻斷緩衝液中使細胞滲透及阻斷1小時，該滲透/阻斷緩衝液包含1× PBS、1%牛血清白蛋白(ThermoFisher #A3294)、10%胎牛血清(ThermoFisher #A3160502)、0.3M甘胺酸(Sigma #G7126)及0.1% tween-20 (Sigma #P7949)。此後，用25 μL含0.1% tween之PBS額外洗滌培養盤(三次)。
對於H3K27me3分析，使細胞與以1:200稀釋於含0.1% tween-20之PBS中之25 μL H3K27me3一級抗體(Cell Signaling #9733)一起在4℃下培育隔夜。次日，細胞用25 μL含0.1% tween-20之PBS再洗滌三次，且與25 µL二級抗體溶液一起在室溫下暗處培育1小時，該二級抗體溶液包含驢抗兔488 (ThermoFisher #A21206)及以1:2000稀釋於含0.1% tween之PBS中之Hoechst (ThermoFisher #H3570)。最終，細胞用25 μL PBS洗滌三次，且用箔(BioRad #MSB1001)密封，以用於在ThermoFisher CellInsight CX7上進行成像。
類似於上文所描述來處理用於HbF分析之培養盤，不同之處在於，使用以1:40稀釋於含0.1% tween-20之PBS中的HbF一級抗體(ThermoFisher #MHFH01-4)及以1:2000稀釋於含0.1% tween-20之PBS中的Hoescht (ThermoFisher #H3570)來進行偵測。H3K27me3 及 HbF 免疫細胞化學分析
隨後，在CX7上以10×放大倍數掃描培養盤，且每孔獲得9個影像。隨後，軟體演算法鑑別核，且使用通道1上之Hoechst染色計算總核計數。在鑑別核之後，演算法計算通道2上之H3K27me3或HbF染色之平均核強度。總核計數之資料報導為陰性對照之百分比(DMSO%)。H3K27me3或HbF之平均核強度之資料報導為對照標準化的抑制百分比((σPos -Samplei /σPos -σNeg )×100)。設定HbF陽性之臨限值，且亦以總細胞數中之HbF+%報導HbF資料。血紅素 ELISA 分析
如上文所描述來培養HUDEP2細胞。簡言之，使100,000個細胞在分化培養基中生長，且用化合物處理7天，其中在第3天及第5天更換培養基及化合物。藉由離心(900 x g 5分鐘)使細胞集結，且將細胞再懸浮於100 μL裂解緩衝液(50mM Tris緩衝鹽水，pH8.0；0.05% Tween 20 (Sigma Chemical #T9039))中，以產生細胞裂解物且冷凍在-80℃下。使用二喹啉甲酸(BCA)分析(Pierce BCA套組#23225)，分析細胞裂解物之每孔蛋白質含量；使用酵素聯結免疫吸附劑(ELISA)分析(Bethyl Laboratories #E80-134)，分析細胞裂解物之每孔總血紅素含量；使用ELISA分析(Bethyl Laboratories #E80-136)，分析細胞裂解物之每孔胎兒血紅素(HbF)含量。
運行BCA分析以計算總蛋白質含量且測定負載至總血紅素及HbF分析上之裂解物之量。一般而言，將100 μL BCA緩衝液添加至透明96孔盤之孔中。將2 μL細胞溶解物負載至孔上。將樣本在37攝氏度下培育30分鐘，且在Envision讀盤器(PerkinElmer)上進行分析。使用牛血清白蛋白作為標準物，計算蛋白質含量。
按照製造商建議之方案，進行總血紅素及HbF ELISA分析。一般而言，分析各樣本之總血紅素及HbF含量。對於ELISA盤中待塗覆之各孔，1 µl親和力純化抗體(總血紅素：A80-134A，HbF：A80-136A)至100 µl塗覆緩衝液(含0.05M碳酸鹽-碳酸氫鹽之水)中(實例：對於100孔，將100 µl稀釋至10 ml)。在室溫下培育培養盤60分鐘。隨後，用100 μL洗滌緩衝液(50mM Tris緩衝鹽水，pH8.0；0.05% Tween 20)洗滌孔5次。將200 μL阻斷緩衝液(50mM Tris緩衝鹽水，pH8.0；1%牛血清白蛋白)添加至各孔中，且在室溫下培育1小時。隨後，用100 μL洗滌緩衝液洗滌孔5次。將細胞裂解物稀釋於50mM Tris緩衝鹽水，pH8.0；0.05% Tween 20；1%牛血清白蛋白中，且在總血紅素或HbF標準曲線之線性範圍內添加適當量之材料(總血紅素校準劑：Bethyl RC80-135-5；胎兒血紅素校準劑：Bethyl RC80-135-5)。將樣本在振盪(300 rpm)下於室溫下培育1小時。隨後，用100 μL洗滌緩衝液洗滌孔5次。以1:100,000，將偵測抗體(總血紅素：A80-134P；及HbF：A80-136P)稀釋於50mM Tris緩衝鹽水，pH8.0；0.05% Tween 20；1%牛血清白蛋白中，且每對應孔添加100 μL。將樣本在振盪(300 rpm)下於室溫下培育1小時。隨後，用100 μL洗滌緩衝液洗滌孔5次。將100 μL TMB一組分HRP試劑添加至孔中，且在室溫下暗處培育15分鐘。隨後，將100 μL停止溶液(Bethyl Laboratories #E115)直接添加至各孔之TMB溶液中。在Envision讀盤器上量測450 nm下之吸光度。
下表2描述式I化合物對於HMT酶之抑制性效果，其中「+++++」指示所量測IC50 值＜ 0.025 µM；「++++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.025 µM至0.050 µM；「+++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.050 µM至0.10 µM；「++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.10 µM至0.50 µM；及「+」指示所揭示化合物之所量測IC50 值＞ 0.50 µM。
Figure 02_image1101
下表3描述如藉由表面電漿子共振(SPR)所量測之式I化合物之平衡解離常數(K D )，其中「+++++」指示所量測K D 濃度＜ 0.0025 µM；「++++」指示所揭示化合物之所量測K D 濃度在0.0025 µM至0.0050 µM；「+++」指示所揭示化合物之所量測K D 濃度在0.0050 µM至0.010 µM；「++」指示所揭示化合物之所量測K D 濃度在0.010 µM至0.050 µM；及「+」指示所揭示化合物之所量測K D 濃度＞ 0.050 µM。
Figure 02_image1103
下表4描述式I化合物對於人類P-醣蛋白HEK細胞(HEK-P-gp)之抑制活性，其中「+++++」指示所量測IC50 值＜ 0.025 µM；「++++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.025 µM至0.050 µM；「+++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.050 µM至0.10 µM；「++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.10 µM至0.50 µM；及「+」指示所揭示化合物之所量測IC50 值＞ 0.50 µM。
Figure 02_image1105
下表5描述式I化合物對於用依克立達預處理之人類P-醣蛋白HEK細胞(HEK-P-gp)之抑制活性，其中「+++++」指示所量測IC50 值＜ 0.025 µM；「++++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.025 µM至0.050 µM；「+++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.050 µM至0.10 µM；「++」指示所揭示化合物之所量測IC50 值在0.10 µM至0.50 µM；及「+」指示所揭示化合物之所量測IC50 值＞ 0.50 µM。
Figure 02_image1107
下表6描述HUDEP2細胞之胎兒血紅素(HbF)上調分析中之式I化合物之半數最大有效濃度(EC50 )，其中「+++++」指示所量測EC50 值＜ 0.025 µM；「++++」指示所揭示化合物之所量測EC50 值在0.025 µM至0.050 µM；「+++」指示所揭示化合物之所量測EC50 值在0.050 µM至0.10 µM；「++」指示所揭示化合物之所量測EC50 值在0.10 µM至0.50 µM；及「+」指示所揭示化合物之所量測EC50 值＞ 0.50 µM。
Figure 02_image1109
下表7描述CD34+細胞之胎兒血紅素(HbF)上調分析中之式I化合物之半數最大有效濃度(EC50 )，其中「+++++」指示所量測EC50 值＜ 0.025 µM；「++++」指示所揭示化合物之所量測EC50 值在0.025 µM至0.050 µM；「+++」指示所揭示化合物之所量測EC50 值在0.050 µM至0.10 µM；「++」指示所揭示化合物之所量測EC50 值在0.10 µM至0.50 µM；及「+」指示所揭示化合物之所量測EC50 值＞ 0.50 µM。
Figure 02_image1111
等效形式
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗而確定本文中特定描述之特定實施例的許多等效形式。此類等效形式意欲涵蓋於所附申請專利範圍之範疇內。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004

Claims (62)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image001
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體， 其中： X1 、X2 及X3 獨立地為N或C(R5 )，其限制條件為X1 、X2 及X3 不均為N且X1 、X2 或X3 中之至少一者為N； A1 為鍵、-C(R8 )(R9 )-、-O-、-NR8 、-S-、-S(O)-或 -SO2 -； A2 及Y在每次出現時獨立地為-C(R8 )(R9 )-、-O-、 -NR8 、-S-、-S(O)-或-SO2 -； R1 為H、鹵素、-NR8 R9 、-P(O)(OR8 )(OR9 )、-C(O)R8 、-C(O)NR8 R9 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、C3 -C8 螺環烷基、螺雜環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、該烷氧基、該烯基、該炔基、該環烷基、該環烯基、該螺環烷基、該螺雜環基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一或多個R6 取代； R2 及R3 在每次出現時獨立地為H、鹵素、-OH、 -NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中該烷基、該烷氧基、該烯基或該炔基視情況經一或多個R7 取代； R4 為H、鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基或C2 -C6 炔基，其中該烷基、該烷氧基、該烯基或該炔基視情況經一或多個R7 取代， 或當結合在一起時R4 及R9 能夠形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、該環烯基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一或多個R10 取代； R5 為H、鹵素、-CN、-OR8 、-NR8 R9 、-C(O)R8 、 -C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、 -S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R7 取代； R6 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、OH、-NR8 R9 、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、 -NR8 C(O)R9 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、 -S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代；或 兩個R6 能夠組合以形成C3 -C10 環烷基、C5 -C8 環烯基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、該環烯基、該雜環基、該芳基或該雜芳基視情況經一或多個R10 取代； R7 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OR8 、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 C(O)R9 、 -S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-NR8 S(O)2 R9 、-S(O)2 NR8 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 在每次出現時獨立地為H、OH、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代； R9 在每次出現時獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R10 取代； 或當結合在一起時R8 及R9 形成C3 -C6 環烷基或雜環基，其中該環烷基或該雜環基視情況經R10 取代；及 R10 在每次出現時獨立地為側氧基、鹵素、-CN、 -OR11 、-C(O)R11 、-C(O)OR11 、-C(O)NR11 R12 、-NR11 R12 、-NR11 C(O)R12 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-NR11 S(O)2 R12 、 -S(O)2 NR11 R12 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；及 R11 及R12 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1 、X2 或X3 為N。
  3. 如請求項1之化合物，其中X1 、X2 或X3 為C(R5 )。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為雜芳基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為雜環基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為H、-C(O)NR8 R9 或C1 -C6 烷基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 係選自以下：
    Figure 03_image003
    Figure 03_image005
    Figure 03_image007
    Figure 03_image009
    Figure 03_image011
    。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2 為H、C1 -C6 烷基或鹵素。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中A1 為-O-或-C(R8 )(R9 )-。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中A2 為-O-或-C(R8 )(R9 )-。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中Y為-C(R8 )(R9 )-或-NR8 R9 。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R4 及R9 能夠形成C3 -C10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R3 為H、OH或鹵素。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R3 為C1 -C6 烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R4 為視情況經一或多個R7 取代之C1 -C6 烷基。
  16. 如請求項1之化合物，其具有式Ia：
    Figure 03_image013
    。
  17. 如請求項1之化合物，其具有式Ib：
    Figure 03_image015
    其中D環表示環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
  18. 如請求項1之化合物，其具有式Ic：
    Figure 03_image017
    ， 其中D環及T環獨立地表示環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
  19. 如請求項1之化合物，其具有式Id：
    Figure 03_image019
    ， 其中T環表示環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
  20. 如請求項1之化合物，其具有式If：
    Figure 03_image021
    其中D環及T環獨立地表示環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
  21. 如請求項1之化合物，其具有式Ig：
    Figure 03_image023
    。
  22. 如請求項1之化合物，其具有式Ii：
    Figure 03_image025
    。
  23. 如請求項1之化合物，其具有式Ii-a：
    Figure 03_image027
    。
  24. 如請求項1之化合物，其具有式Ii：
    Figure 03_image029
    其中T環表示環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
  25. 如請求項1之化合物，其具有式Ii-a：
    Figure 03_image031
    其中T環表示環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
  26. 如請求項24至25中任一項之化合物，其中T環表示雜環基。
  27. 如請求項1之化合物，其具有式Ij：
    Figure 03_image033
    其中T環表示環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基。
  28. 如請求項27之化合物，其中T環表示雜環基。
  29. 如請求項1之化合物，其具有式Ik：
    Figure 03_image035
    。
  30. 如請求項1之化合物，其具有式Ik-a：
    Figure 03_image037
    。
  31. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image039
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
    Figure 03_image045
    Figure 03_image047
    Figure 03_image049
    Figure 03_image051
    Figure 03_image053
    Figure 03_image055
  32. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至31中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其進一步包含至少一種額外治療劑。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自抗癌劑、免疫調節劑、抗過敏劑、止吐藥、疼痛舒解劑、細胞保護劑、抗鐮狀化劑或其組合。
  35. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑為EZH2抑制劑。
  36. 如請求項38之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自以下：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-4-甲基-4'-(嗎啉基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲醯胺(塔澤斯塔(tazemetostat))、(2R)-7-氯-2-[4-(二甲胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(瓦姆斯塔(valemetostat)，DS-3201b)、N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]乙基]吲哚-3-甲醯胺(CPI-1205)、(S)-1-(第二丁基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(GSK2816126)、(R)-5,8-二氯-7-(甲氧基(氧雜環丁-3-基))甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(PF-06821497)、SHR2554或其組合。
  37. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑為羥基脲。
  38. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃西洛特(voxelotor)，GBT-440)、P-選擇蛋白抗體、L-麩醯胺酸或其組合。
  39. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自抗黏著劑。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自以下：危紮單抗(crizanlizumab) (SEG101)、(2S)-2-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3-苯甲醯氧基-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-[(2,4-二側氧基-1H-嘧啶-6-羰基))胺基]-5-[2-[[2-[2-[2-側氧基-2-[(3,6,8-三磺基萘-1-基)胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙基胺甲醯基]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-甲基噁烷-2-基]氧基環己基]氧基-5-羥基-6-(羥甲基)噁烷-4-基]氧基-3-環己基丙酸(利維潘(rivipansel)，GMI-1070)、色維帕潤(sevuparin)、6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-1-(噁烷-4-基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(PF-04447943)、因克拉單抗(inclacumab) (LC1004-002)、3-[3-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺(米染斯替布(miransertib)，ARQ 092)或其組合。
  41. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自抗鐮狀化劑。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(沃西洛特，GBT-440)、6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(2-嘧啶基甲基)-3-吡咯啶基]-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8(7H)-酮(IMR-687)或其組合。
  43. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自解毒劑。
  44. 如請求項43之醫藥組合物，其中該額外治療劑為LJPC-401。
  45. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自消炎劑、抗血栓形成劑或其組合。
  46. 如請求項45之醫藥組合物，其中該額外治療劑係選自(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基}-5(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇(布瑞林塔(brilinta)，替卡格雷(tricagrelor))、(2R)-3,3,3-三氟-2-[[[5-氟-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-5-(1,2-噁唑-3-基)吡唑-3-基]嘧啶-4-基]胺基]甲基]-2-羥基丙醯胺(奧林貴特(olinciguat))、NKTT120或其組合。
  47. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑為桑桂奈特(sanguinate)。
  48. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑引起破壞PRC2。
  49. 如請求項33至34之醫藥組合物，其中該額外治療劑為AZD9291。
  50. 一種治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)相關之疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
  51. 一種治療與調節多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
  52. 如請求項50或51之方法，其中該疾病或病症為血液病症。
  53. 如請求項52之方法，其中該血液病症係選自以下：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、澱粉樣變性、貧血、再生不全性貧血、骨髓衰竭症候群、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、深層靜脈栓塞(DVT)、戴布二氏貧血(Diamond-Blackfan anemia)、彌漫性大B細胞淋巴瘤、先天性角化不良(DKC)、嗜酸性病症、原發性血小板增多症、范康尼氏貧血(Fanconi anemia)、濾泡性淋巴瘤、戈謝病(Gaucher disease)、血紅素沉著症、溶血性貧血、血友病、遺傳性球形紅血球症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、遺傳性骨髓衰竭症候群、鐵缺乏性貧血、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、大顆粒淋巴球性(LGL)白血病、白血病、白血球減少症、肥大細胞增多症、單株球蛋白症、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓纖維化、骨髓增生性贅瘤(MPN)、非霍奇金氏淋巴瘤、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、惡性貧血(B12缺乏)、真性紅血球增多症、卟啉症、移植後淋巴增生病症(PTLD)、肺栓塞(PE)、舒戴二氏症候群(SDS)、鐮狀細胞疾病(SCD)、β-地中海貧血、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫癲(TTP)、靜脈血栓栓塞、血管性血友病(Von Willebrand disease)及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (淋巴漿細胞淋巴瘤)。
  54. 如請求項52或53之方法，其中該血液病症為鐮狀細胞疾病(SCD)。
  55. 如請求項52或53之方法，其中該血液病症為β-地中海貧血。
  56. 如請求項50或51之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  57. 如請求項56之方法，其中該癌症係選自以下：間皮瘤；胃癌；惡性橫紋肌樣瘤；肝細胞癌；前列腺癌；乳癌；膽管膽囊癌；膀胱癌；腦瘤，包括神經母細胞瘤、神經鞘瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及星形細胞瘤；宮頸癌；結腸癌；黑素瘤；子宮內膜癌；食道癌；頭頸癌；肺癌；鼻咽癌；卵巢癌；胰臟癌；腎細胞癌；直腸癌；甲狀腺癌；甲狀旁腺瘤；子宮瘤；及軟組織肉瘤。
  58. 一種治療胸主動脈瘤、冠心病、狹窄性疾病、肺動脈高血壓(PAH)、肝纖維化、過敏性發炎、色素性視網膜炎、敗血性休克、單純疱疹病毒、人類細胞巨大病毒、α-地中海貧血、家族性心房微顫、常見變異型免疫缺失症、動脈瘤骨關節炎症候群及後天免疫缺乏症候群之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥學上有效量之如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體、異構體或互變異構體。
  59. 一種如請求項1至31中任一項之化合物之用途，其用於治療與調節胚胎外胚層發育因子(EED)相關之疾病或病症。
  60. 一種如請求項1至31中任一項之化合物之用途，其用於治療與調節多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之疾病或病症。
  61. 一種如請求項1至31中任一項之化合物，其用於製造用於治療與胚胎外胚層發育因子(EED)相關之病症或疾病的藥劑。
  62. 一種如請求項1至31中任一項之化合物，其用於製造用於治療與多蜂房蛋白抑制複合物2 (PRC2)相關之病症或疾病的藥劑。
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