CN117881683A - PI3Kα抑制剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及新颖化合物及其药物组合物以及用本公开的所述化合物和组合物来抑制PI3Kα酶的活性的方法。本公开进一步涉及(但不限于)用本公开的所述化合物和组合物来治疗与PI3Kα信号传导相关的病症的方法。
Description
相关申请案的交叉引用
本申请案要求保护2021年7月13日申请的美国临时申请案第63/203,220号的权益，所述申请案的全部内容在此以引用的方式并入。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包含脂质激酶家族，其催化磷酸酯向肌醇脂的D-3'位置转移以产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸酯(PIP2)及磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)，所述产物转而通过将含有普列克底物蛋白-同源域(pleckstrin-homology domain)、FYVE、Phox及其它磷脂结合域的蛋白质引入通常位于质膜处的各种信号传导复合物中而在信号级联中充当第二信使(凡艾斯布鲁艾克(Vanhaesebroeck)等人,生物化学年度评论(Annu.Rev.Biochem)70:535(2001)；卡特索(Katso)等人,细胞和发育生物学年度评论(Annu.Rev.Cell Dev.Biol).17:615(2001))。在两个1类PI3K子类中，1A类PI3K是由与调节次单元组成性相关的催化性p110次单元(α、β或δ同功异型物)构成的异二聚体，所述调节次单元可为p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。1B类亚类具有一个家族成员，即由与两个调节次单元p101或p84中的一个相关的催化性p110γ次单元构成的异二聚体(弗鲁曼(Fruman)等人,生物化学年度评论(Annu Rev.Biochem.)67:481(1998)；苏伊尔(Suire)等人,当代生物学(Curr.Biol.)15:566(2005))。p85/55/50次单元的模块域包括Src同源(SH2)域，其与活化受体和细胞质酪氨酸激酶上特测序列背景中的磷酸酪氨酸残基结合，引起1A类PI3K的活化及定位。1B类PI3K通过结合多样谱系的肽和非肽配体的G蛋白偶联受体直接活化(斯蒂芬斯(Stephens)等人,细胞(Cell)89:105(1997)；卡特索等人,细胞和发育生物学年鉴.17:615-675(2001))。
因此，I类PI3K的所得磷脂产物将上游受体与下游细胞活动联系起来，所述活动包括增殖、存活、趋化性、细胞迁移、运动性、代谢、发炎及过敏反应、转录及翻译(坎特利(Cantley)等人,细胞64:281(1991)；埃斯科贝多(Escobedo)及威廉姆斯(Williams),自然(Nature)335:85(1988)；范特尔(Fantl)等人,细胞69:413(1992))。在许多情况下，PIP2和PIP3将Aid(病毒致癌基因v-Akt的人类同源物的产物)募集至质膜，Aid在质膜中充当对生长及存活重要的许多胞内信号传导路径的节点(范特尔等人,细胞69:413-423(1992)；巴德(Bader)等人,自然癌症综述(Nature Rev.Cancer)5:921(2005)；维万科(Vivanco)及索耶(Sawyer),自然癌症综述2:489(2002))。
通常通过Aid活化提高存活率的PI3K的异常调节为人类癌症中最普遍的现象之一且已显示在多个层级发生。在肌醇环的3'位置处使磷酸肌醇去磷酸化且因此拮抗PI3K活性的肿瘤抑制基因PTEN在多种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，p110α同功异型物PIK3CA和Akt的基因扩增，且已在若干人类癌症中证明其基因产物的蛋白质表达增加。此外，已在人类癌症中描述用以上调p85-p110复合物的p85α的突变及易位。最后，已在多种人类癌症中显著频繁地描述活化下游信号传导路径的PIK3CA的体细胞误义突变(康(Kang)等人,美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)102:802(2005)；塞缪尔斯(Samuels)等人,科学(Science)304:554(2004)；塞缪尔斯等人,癌细胞(Cancer Cell)7:561-573(2005))。这些观测结果显示，磷酸肌醇-3激酶和这一信号传导路径的上游及下游组分的失调是与人类癌症及增生性疾病相关的最常见失调之一(帕森斯(Parsons)等人,自然436:792(2005)；赫尼西(Hennessey)等人,自然综述药物发现(Nature Rev.Drug Disc.)4:988-1004(2005))。
鉴于以上内容，PI3Kα抑制剂在增生性疾病及其它病症的治疗中将具有特别价值。虽然已开发出多种PI3K抑制剂(例如他司利塞(taselisib)、阿吡利塞(alpelisib)、布帕利塞(buparlisib)等)，但这些分子抑制多种1A类PI3K同功异型物。对多种1A类PI3K同功异型物有活性的抑制剂被称为“泛PI3K”抑制剂。现有PI3K抑制剂临床开发的一个主要障碍为无法在肿瘤中达成所需的目标抑制水准，同时避免对癌症患者的毒性。泛PI3K抑制剂共有某些目标相关毒性，包括腹泻、皮疹、疲劳和高血糖症。PI3K抑制剂的毒性取决于其同功异型物选择性概况。PI3Kα的抑制与高血糖症和皮疹相关，而PI3Kδ或PI3Kγ的抑制与腹泻、骨髓抑制和转胺酶升高相关(汉克(Hanker)等人,癌症发现(Cancer Discovery)(2019)PMID:30837161)。因此，PI3Kα的选择性抑制剂可增加治疗窗，使得在肿瘤中实现足够的目标抑制，同时避免癌症患者中的剂量限制性毒性。
发明内容
在一些实施例中，本公开提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q、E、G、U、V、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本公开提供一种治疗PI3Kα介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物。
在一些实施例中，本公开提供一种用于提供式I化合物或其合成中间体的方法。
在一些实施例中，本公开提供一种用于提供包含式I化合物的药物组合物的方法。
具体实施方式
1.本公开的某些实施例的一般描述
本公开的化合物和其药物组合物适用作PI3Kα抑制剂。在一些实施例中，本公开提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
E为-C(O)-、-C(RE)2-、-C(RE)2C(RE)2-、-C(S)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-、-C(O)N(RE)-或-C(RE)2C(O)-；
G为CH2、CH(RG)、C(RG)2或共价键；
Q为CH、C(RQ)或N；
X为CH、C(RX)或N；
Y为CH、C(RY)、N或N(RY)；
Z为C或N；
U为C或N；
V为C或N；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N；
R1为-L1-R1A；
R2为-L2-R2A；
RE的每一例项独立地为H或-LE-REA；
RG的每一例项独立地为-LG-RGA；
RQ为-LQ-RQA；
RX为-LX-RXA；
RY为-LY-RYA；或
两个RE的例项与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经n个REEC的例项取代；
RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经p个RQ1C的例项取代；
L1、L2、LE、LG、LQ、LX和LY中的每一个独立地为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(NR)-、-N(R)C(NOR)-、-N(R)C(NCN)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1A为经r1个R1C的例项取代的RA或RB；
R2A为经r2个R2C的例项取代的RA或RB；
REA的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的RA或RB；
RGA的每一例项独立地为经r4个RGC的例项取代的RA或RB；
RQA为经r5个RQC的例项取代的RA或RB；
RXA为经r6个RXC的例项取代的RA或RB；
RYA为经r7个RYC的例项取代的RA或RB；
RL为经r8个RLC的例项取代的RA或RB；
RA的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-S(O)(NCN)R、-S(NCN)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2；
RB的每一例项独立地为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R1C、R2C、REC、RGC、RQC、RXC、RYC、RLC、REEC和RQ1C的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；
R的每一例项独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；且
n、p、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地为0、1、2、3、4或5。
2.化合物及定义
本公开的化合物包括本文中大体上描述的化合物，且由本文所公开的种类、亚类和物种进一步说明。在本文中所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本公开的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell),大学自然科学图书公司(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999及“March高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry”,第5版,编者：M.B.史密斯(Smith,M.B.)及J.马奇(March,J.),约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001中，其全部内容在此以引用的方式并入。
在本文中所用，术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”意味完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，非分支链)或分支链的经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”或“环脂肪族”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至4个脂肪族碳原子。在另其它实施例中，脂肪族基团含有1至3个脂肪族碳原子，且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳香族的单环C3-C6烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。合适的脂肪族基团包括(但不限于)直链或分支链的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
除非另外指示，否则在本文中所用，术语“烷基”是指具有直链、分支链、单环部分或多环部分或其组合的单价脂肪族烃基，其中所述基团任选地在直链、分支链、单环部分或多环部分或其组合的一或多个碳原子处经每一碳处的一或多个取代基取代，其中所述一或多个取代基独立地为C1-C10烷基。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基等。
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示范性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意味氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包括：氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(在吡咯烷基中)或NR+(在N经取代的吡咯烷基中))。
在本文中所用，术语“不饱和”意味部分具有一或多个不饱和单元。
在本文中所用，术语“C1-8(或C1-6或C1-4)二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基及伸炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链为一或多个氢原子经取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“卤素”意味F、Cl、Br或I。
单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本公开的某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统，其包括(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基等，其可含有一或多个取代基。
除非另外定义，否则在本文中所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族基”是指含有一或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳香族5至6元环，或含有一或多个杂原子的8至10元多环环系统，其中多环环系统中的至少一个环为芳香族，且多环环系统的连接点系通过芳香族环上的环原子。杂芳基环可通过碳或氮连接到相邻基团。杂芳基环的实例包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、唑、异噻唑、异/>唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、吲哚等。举例来说，除非另外定义，否则1,2,3,4-四氢喹啉在其连接点是通过苯并环时为杂芳基环，例如：
除非另外定义，否则术语“杂环基”或“杂环基团”是指饱和或部分不饱和的3至10元单环或7至14元多环环系统，包括桥连或稠合环，且其环系统包括一至四个杂原子，例如氮、氧和硫。杂环基环可通过碳或氮连接到相邻基团。
除非另外定义，否则术语“部分不饱和”在环的上下文中是指单环，或多环(例如双环、三环等)环系统内的组成环，其中所述组成环含有至少一个除环自身所提供的不饱和度之外的不饱和度，但不为芳香族。部分不饱和环的实例包括(但不限于)3,4-二氢-2H-吡喃、3-吡咯啉、2-噻唑啉等。在部分不饱和环为多环环系统的一部分的情况下，多环环系统中的其它组成环可为饱和、部分不饱和或芳香族的，但多环环系统的连接点在部分不饱和组成环上。举例来说，除非另外定义，否则1,2,3,4-四氢喹啉在其连接点系通过N-哌啶基环时为部分不饱和环，例如：
除非另外定义，否则术语“饱和”在环的上下文中是指3至10元单环或7至14元多环(例如双环、三环等)环系统，其中单环或作为多环环系统的连接点的组成环不含除环自身所提供的不饱和度之外的额外不饱和度。单环饱和环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、环己烷等。在饱和环为多环环系统的一部分的情况下，多环环系统中的其它组成环可为饱和、部分不饱和或芳香族的，但多环环系统的连接点在饱和组成环上。举例来说，除非另外定义，否则2-氮杂螺[3.4]辛-6-烯在其连接点是通过N-氮杂环丁烷基环时为饱和环，例如：
在本文中所用，术语“亚烷基”、“伸芳基”、“伸环烷基”、“伸杂芳基”、“伸杂环烷基”和具有前缀“伸-”的其它类似术语是指由所述前缀修饰的基团的二价键结形式。举例来说，“亚烷基”为二价烷基，其使基团连接到其所连接者。
在本文中所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和双环系统。由IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的非分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键结的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团为所属领域中熟知的且包括在下文中阐述的基团，其中每一基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外规定，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂肪族基团所阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示范性桥连双环包括：
本文中描述，本公开的化合物可含有“任选地经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”均意味所指示部分的一或多个氢经合适的取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的每一可取代位置处具有合适的取代基，且当任何既定结构中的多于一个位置可经多于一个选自指定基团的取代基取代时，各位置处的取代基可相同或不同。由本公开预想的取代基的组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。在本文中所用，术语“稳定”是指在经历容许产生、检测其，且在某些实施例中，回收、纯化其及将其用于本文所公开的目的中的一或多个的条件时不大体上改变的化合物。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)(ORo)Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每一Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上文如何定义，两个独立出现的Ro与其一或多个插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与其插入原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每一R·未经取代或当前面有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每一独立出现的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选地经取代”的基团的邻近可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每一独立出现的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每一R·未经取代或在前面有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的合适的取代基包括 或其中每一/>独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上文如何定义，两个独立出现的/>与其一或多个插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每一R·未经取代或在前面有“卤基”时仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在本文中所用，术语“异构体”是指具有相同化学式、但结构或光学配置不同的化合物。在本文中所用，术语“立体异构体”是指且包括具有相同分子式、但原子和/或官能团在空间中定位不同的异构分子。本公开化合物的所有立体异构体(例如，由于各个取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体)，包括对映异构形式和非对映异构形式，涵盖在本公开的范围内。因此，除非另外陈述，否则本公开化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构形)异构体的混合物在本公开的范围内。
在本文中所用，术语“互变异构体”为平衡存在且容易从一种异构形式转化成另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。应理解，互变异构体涵盖价态互变异构体和质子互变异构体(也称为质子移变的互变异构体)。价互变异构体包括通过一些键结电子的重组相互转化。质子互变异构体包括通过质子迁移发生的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。除非另外陈述，否则本公开的化合物的所有互变异构体均在本公开的范围内。
在本文中所用，术语“同位素取代”是指原子经其同位素取代。在本文中所用，术语“同位素”是指与自然界中主要存在的原子具有相同原子数、但质量数(中子数)与自然界中主要存在的原子的质量数不同的原子。应理解，具有同位素取代的化合物是指其中所含有的至少一个原子经其同位素取代的化合物。可经其同位素取代的原子包括(但不限于)氢、碳和氧。氢原子的同位素的实例包括2H(也表示为D)和3H。碳原子的同位素的实例包括13C和14C。氧原子的同位素的实例包括18O。除非另外陈述，否则本公开的化合物的所有同位素取代均在本公开的范围内。此化合物例如适用作分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本公开的治疗剂。在某些实施例中，举例来说，所提供的化合物的弹头部分RW包含一或多个氘原子。
在本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，合适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理效益/风险比相称的盐。示范性药学上可接受的盐见于例如伯奇(Berge)等人药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977,66(1),1；及P.L.古尔德(Gould,P.L.),国际药剂学杂志(Int.J.Pharmaceutics)1986,33,201-217中；(其各自在此以全文引用的方式并入)。
本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括(适当时)无毒性铵、季铵和使用相对离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
药学上可接受的盐还打算涵盖半盐，其中化合物:酸的比率分别为2:1。示范性半盐为衍生自包含两个羧酸基的酸的那些盐，所述酸例如苹果酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸和柠檬酸。其它示范性半盐为衍生自二质子矿物酸(例如硫酸)的那些盐。优选示范性半盐包括(但不限于)半顺丁烯二酸盐、半反丁烯二酸盐和半丁二酸盐。
在本文中所用，术语“约”在本文中用于指大约、大致、在…左右或在…附近。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过向上及向下扩展所阐述数值的边界来调整所述范围。一般来说，术语“约”在本文中用于修饰数值高于及低于所述值：向上或向下(更高或更低)20％的偏差。
在本文中所用，“有效量”、“足量”或“治疗有效量”是足以实现有益或所要结果(包括临床结果)的化合物的量。因此，有效量可足以例如减轻或改善与PI3Kα信号传导有关的疾患的严重程度和/或持续时间或其一或多种症状；预防与PI3Kα信号传导有关的疾患相关病状或症状的进展；或者增强或以其它方式改善另一疗法的一或多种预防或治疗效果。有效量还包括避免或大体上减弱非所要副作用的化合物的量。
在本文中所用以及所属领域中所理解，“治疗”为获得有益或所要结果(包括临床结果)的方法。有益或所要临床结果可包括(但不限于)一或多种症状或病状的缓解或改善、疾病或疾患的程度减轻、疾病或疾患的状态稳定(即不恶化)、疾病或疾患扩散的预防、疾病或疾患进展的延迟或减缓、疾病或疾患状态的改善或缓和，以及缓解(无论部分或全部)，无论可检测或不可检测。“治疗”也可意味与不接受治疗的预期存活期相比延长存活期。在一些实施例中，可在一或多种症状已出现之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在症状不存在时投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向易感个体投与(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其它易感性因素)。还可在症状消退之后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。
短语“有需要”是指需要与PI3Kα信号传导活性有关的病状的症状性或非症状性缓解，或可以其它方式通过本公开的化合物和/或组合物缓解。
3.示范性实施例的描述
上文描述，在一些实施例中，本公开提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
E为-C(O)-、-C(RE)2-、-C(RE)2C(RE)2-、-C(S)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-、-C(O)N(RE)-或-C(RE)2C(O)-；
G为CH2、CH(RG)、C(RG)2或共价键；
Q为CH、C(RQ)或N；
X为CH、C(RX)或N；
Y为CH、C(RY)、N或N(RY)；
Z为C或N；
U为C或N；
V为C或N；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N；
R1为-L1-R1A；
R2为-L2-R2A；
RE的每一例项独立地为H或-LE-REA；
RG的每一例项独立地为-LG-RGA；
RQ为-LQ-RQA；
RX为-LX-RXA；
RY为-LY-RYA；或
两个RE的例项与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经n个REEC的例项取代；
RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经p个RQ1C的例项取代；
L1、L2、LE、LG、LQ、LX和LY中的每一个独立地为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(NR)-、-N(R)C(NOR)-、-N(R)C(NCN)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1A为经r1个R1C的例项取代的RA或RB；
R2A为经r2个R2C的例项取代的RA或RB；
REA的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的RA或RB；
RGA的每一例项独立地为经r4个RGC的例项取代的RA或RB；
RQA为经r5个RQC的例项取代的RA或RB；
RXA为经r6个RXC的例项取代的RA或RB；
RYA为经r7个RYC的例项取代的RA或RB；
RL为经r8个RLC的例项取代的RA或RB；
RA的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-S(O)(NCN)R、-S(NCN)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2；
RB的每一例项独立地为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R1C、R2C、REC、RGC、RQC、RXC、RYC、RLC、REEC及RQ1C的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；
R的每一例项独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；且
n、p、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地为0、1、2、3、4或5。
上文通常定义，E为-C(O)-、-C(RE)2-、-C(RE)2C(RE)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-C(S)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-、-C(O)N(RE)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-C(O)-。在一些实施例中，E为-OC(O)-或-N(RE)C(O)-。在一些实施例中，E为-C(RE)2-、C3-6伸环烷基或C3-6伸杂环烷基。
在一些实施例中，E为-C(O)-、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-OC(O)-、-N(RE)C(O)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-C(O)-或-N(RE)C(O)-。
在一些实施例中，E为-C(O)-、-C(RE)2-、-C(S)-或-S(O)2-。在一些实施例中，E为-C(O)-、-C(RE)2-或-C(S)-。在一些实施例中，E为-C(O)-或-C(S)-。
在一些实施例中，E为-C(RE)2C(RE)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-、-C(O)N(RE)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为C3-6伸环烷基或C3-6伸杂环烷基。在一些实施例中，E为-C(RE)2C(RE)2-、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-、-C(O)N(RE)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-OC(O)-、-N(RE)C(O)-、-C(O)N(RE)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-OC(O)-、-N(RE)C(O)-或-C(O)N(RE)-。在一些实施例中，E为-N(RE)C(O)-或-C(O)N(RE)-。在一些实施例中，E为-N(H)C(O)-或-C(O)N(H)-。在一些实施例中，E为-N(CH3)C(O)-或-C(O)N(CH3)-。
在一些实施例中，E为-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-或-C(O)N(RE)-。在一些实施例中，E为-C(O)-、-C(RE)2-、-C(RE)2C(RE)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-C(S)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-C(O)-、-C(RE)2-、-C(RE)2C(RE)2-、-C(S)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-C(O)-、-C(S)-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-C(RE)2-、-C(RE)2C(RE)2-或-C(RE)2C(O)-。在一些实施例中，E为-C(RE)2-或-C(RE)2C(RE)2-。
在一些实施例中，E为-C(RE)2-。在一些实施例中，E为-C(RE)2C(RE)2-。在一些实施例中，E为C3-6伸环烷基。在一些实施例中，E为C3-6伸杂环烷基。在一些实施例中，E为-C(S)-。在一些实施例中，E为-S(O)2-。在一些实施例中，E为-OC(O)-。在一些实施例中，E为-N(RE)C(O)-。在一些实施例中，E为-N(H)C(O)-。在一些实施例中，E为-N(CH3)C(O)-。在一些实施例中，E为-C(O)N(RE)-。在一些实施例中，E为-C(O)N(H)-。在一些实施例中，E为-C(O)N(CH3)-。在一些实施例中，E为-C(RE)2C(O)-。
在一些实施例中，E是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，G为CH2、CH(RG)、C(RG)2或共价键。在一些实施例中，G为CH2、CH(RG)或C(RG)2。在一些实施例中，G为CH2或CH(RG)。在一些实施例中，G为CH(RG)或C(RG)2。在一些实施例中，G为CH2。在一些实施例中，G为CH(RG)。在一些实施例中，G为C(RG)2。在一些实施例中，G为共价键。在一些实施例中，G是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，Q为CH、C(RQ)或N。在一些实施例中，Q为CH。在一些实施例中，Q为C(RQ)。在一些实施例中，Q为N。在一些实施例中，Q为CH或C(RQ)。在一些实施例中，Q为CH或N。在一些实施例中，Q为C(RQ)或N。在一些实施例中，Q是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，X为CH、C(RX)或N；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N。在一些实施例中，X为CH。在一些实施例中，X为C(RX)。在一些实施例中，X为N。在一些实施例中，X为CH或C(RX)。在一些实施例中，X为CH或N。在一些实施例中，X为C(RX)或N。在一些实施例中，X是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，Y为CH、C(RY)、N或N(RY)；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N。在一些实施例中，Y为CH。在一些实施例中，Y为C(RY)。在一些实施例中，Y为N。在一些实施例中，Y为N(RY)。在一些实施例中，Y为CH或C(RY)。在一些实施例中，Y为CH或N。在一些实施例中，Y为C(RY)或N。在一些实施例中，Y为C(RY)或N(RY)。在一些实施例中，Y为N或N(RY)。在一些实施例中，Y是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，Z为C或N；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N。在一些实施例中，Z为C。在一些实施例中，Z为N。在一些实施例中，Z是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，U为C或N；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N。在一些实施例中，U为C。在一些实施例中，U为N。在一些实施例中，U是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，V为C或N；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N。在一些实施例中，V为C。在一些实施例中，V为N。在一些实施例中，V是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，R1为-L1-R1A，或RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，R1为-L1-R1A。在一些实施例中，R1为-R1A。
在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。
在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0、1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9元或10元部分不饱和双环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成吲哚啉-2-酮环；其中所述环经0、1、2或3个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成吲哚啉-2-酮环；其中芳香族环经0、1、2或3个RQ1C的例项取代。
在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为其中R1C和r1在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为其中R1C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C的每一例项独立地为氟、氯、-CH3、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>其中R1C为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>
在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为其中R1C和r1在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>在一些实施例中，R1(即-L1-R1A结合在一起)为/>
在一些实施例中，R1是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，R2为-L2-R2A。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为-N(R)C(O)-R2A或-R2A，其中R和R2A在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为-N(R)C(O)-R2A，其中R和R2A在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为-N(H)C(O)-R2A，其中R2A在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为-N(H)C(O)-R2A，其中R2A为经r2个R2C的例项取代的RB。在一些实施例中，R2为-R2A。
在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)-R2A、-N(H)C(O)N(H)-R2A、-C(O)N(H)-R2A、-N(H)-R2A、-S(O)2CH2-R2A、-CH2S(O)2-R2A或-C(H)(CH3)OH。在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)-R2A、-N(H)C(O)N(H)-R2A或-N(H)-R2A。在一些实施例中，R2为-C(O)N(H)-R2A、-CH2S(O)2-R2A或-C(H)(CH3)OH。在一些实施例中，R2为-S(O)2CH2-R2A或-CH2S(O)2-R2A。
在一些实施例中，R2为-N(H)C(O)N(H)-R2A。在一些实施例中，R2为-C(O)N(H)-R2A。在一些实施例中，R2为-N(H)-R2A。在一些实施例中，R2为-S(O)2CH2-R2A。在一些实施例中，R2为-CH2S(O)2-R2A。在一些实施例中，R2为-C(H)(CH3)OH。
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为/>其中R2C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C的每一例项独立地为氟、氯、-CH3、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为/>在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为/>在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为/>/>
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为/>其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为/>其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C及r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为/>其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。/>
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2(即-L2-R2A结合在一起)为其中R2C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。/>
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在一些实施例中，R2是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RE的每一例项独立地为H或-LE-REA；或两个RE的例项与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经n个REEC的例项取代。
在一些实施例中，RE的每一例项独立地为H或-LE-REA。在一些实施例中，RE为H。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为-LE-REA。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为REA。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为RA。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的RB。
在一些实施例中，RE的每一例项独立地为H或经r3个REC的例项取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为H或经r3个REC的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为H或经r3个卤素的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为H或C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为H、-CH3、-CH2F、-CHF2-或-CF3。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为H或-CH3。
在一些实施例中，RE的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为经r3个卤素的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RE的每一例项独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2-或-CF3。在一些实施例中，RE为-CH3。
在一些实施例中，两个RE的例项与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经n个REEC的例项取代。在一些实施例中，两个RE的例项与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环；其中所述环经n个REEC的例项取代。在一些实施例中，两个RE的例项与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中所述环经n个REEC的例项取代。
在一些实施例中，RE是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RG的每一例项独立地为-LG-RGA。在一些实施例中，RG的每一例项独立地为-RGA。在一些实施例中，RG的每一例项独立地为-CH2-RGA。在一些实施例中，RG的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RG的每一例项独立地为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RG为-CH3。在一些实施例中，RG是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RQ为-LQ-RQA，或RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ为-LQ-RQA。在一些实施例中，RQ为-RQA。
在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。
在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成具有0、1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9元或10元部分不饱和双环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成吲哚啉-2-酮环；其中所述环经0、1、2或3个RQ1C的例项取代。在一些实施例中，RQ和R1与其插入原子一起形成吲哚啉-2-酮环；其中芳香族环经0、1、2或3个RQ1C的例项取代。
在一些实施例中，RQ为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RQ为卤素、-CN、-OH、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RQ为卤素、-OH或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RQ为氟、氯、-OH或-CH3。在一些实施例中，RQ为氘。在一些实施例中，RQ是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RX为-LX-RXA。在一些实施例中，RX为-RXA。在一些实施例中，RX为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RX为卤素、-CN、-OH、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RX为卤素、-OH、-O-(C1-3脂肪族基)或C1-3脂肪族基，其中每一C1-3脂肪族基任选地经1至3个卤素取代。在一些实施例中，RX为氟、氯、-OCH3或-CH3。在一些实施例中，RX是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RY为-LY-RYA。在一些实施例中，RY为-C(O)N(R)-RYA、-C(O)N(R)CH2-RYA或-RYA。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-RYA、-C(O)N(H)CH2-RYA或-RYA。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-RYA或-C(O)N(H)CH2-RYA。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-RYA。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)CH2-RYA。在一些实施例中，RY为-RYA。
在一些实施例中，RY为 在一些实施例中，RY为/> 在一些实施例中，RY为/>在一些实施例中，RY为/>在一些实施例中，RY为/>在一些实施例中，RY为在一些实施例中，RY为/>在一些实施例中，RY为在一些实施例中，RY为/>
在一些实施例中，RY为在一些实施例中，RY为/>在一些实施例中，RY为/>在一些实施例中，RY为/>在一些实施例中，RY为/>
在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)，其中所述C1-6脂肪族基经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族链)，其中所述C1-6脂肪族链经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)，其中所述C1-6脂肪族基任选地经以下取代：(i)1或2个独立地选自以下的基团：-O-(C1-6脂肪族基)、-OH、-N(C1-6脂肪族基)2和-CN；及(ii)1、2或3个独立地选自卤素和氘的原子。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)，其中所述C1-6脂肪族基经1或2个独立地选自以下的基团取代：-O-(C1-6脂肪族基)、-OH、-N(C1-6脂肪族基)2和-CN；且所述C1-6脂肪族基任选地经1、2或3个卤素原子取代。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)，其中所述C1-6脂肪族基经一个-OH和1、2或3个卤素原子取代。在一些实施例中，RY为在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)，其中所述C1-6脂肪族基经一个-CN取代。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(CH2)2CN。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)，其中所述C1-6脂肪族基经1、2或3个卤素原子取代。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-CH2CHF2。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)，其中所述C1-6脂肪族基经1、2或3个氘原子取代。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-6脂肪族基)。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)-(C1-4烷基)。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)CH3。在一些实施例中，RY为-C(O)N(H)CD3。
在一些实施例中，RY为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RY为卤素、-CN、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RY为卤素或-CN。在一些实施例中，RY是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，L1为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1为共价键。在一些实施例中，L1为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链。
在一些实施例中，L1为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-或-O-。在一些实施例中，L1为C1-2二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，L1是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，L2为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L2为共价键。在一些实施例中，L2为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L2为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链。
在一些实施例中，L2为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L2为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-或-O-。在一些实施例中，L2为C1-2二价饱和或不饱和烃链。
在一些实施例中，L2为-N(R)C(O)-或-N(R)C(O)N(R)-。在一些实施例中，L2为-N(H)C(O)-或-N(H)C(O)N(H)-。在一些实施例中，L2为-N(R)C(O)-。在一些实施例中，L2为-N(H)C(O)-。在一些实施例中，L2为-N(R)C(O)N(R)-。在一些实施例中，L2为-N(H)C(O)N(H)-。在一些实施例中，L2为-N(R)-。在一些实施例中，L2为-N(H)-。在一些实施例中，L2为共价键。在一些实施例中，L2是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，LE为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LE为共价键。在一些实施例中，LE为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LE为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链。
在一些实施例中，LE为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LE为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-或-O-。在一些实施例中，LE为C1-2二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，LE是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，LG为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LG为共价键。在一些实施例中，LG为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LG为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链。
在一些实施例中，LG为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LG为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-或-O-。在一些实施例中，LG为C1-2二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，LG为-CH2-。在一些实施例中，LG是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，LQ为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LQ为共价键。在一些实施例中，LQ为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LQ为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链。
在一些实施例中，LQ为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LQ为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-或-O-。在一些实施例中，LQ为C1-2二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，LQ是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，LX为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LX为共价键。在一些实施例中，LX为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LX为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链。
在一些实施例中，LX为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LX为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-或-O-。在一些实施例中，LX为C1-2二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，LX是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，LY为共价键，或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LY为共价键。在一些实施例中，LY为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LY为C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链。
在一些实施例中，LY为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，LY为C1-2二价饱和或不饱和烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-或-O-。在一些实施例中，LY为C1-2二价饱和或不饱和烃链。
在一些实施例中，LY为-C(O)N(R)-、-C(O)N(R)CH2-或共价键。在一些实施例中，LY为-C(O)N(H)-、-C(O)N(H)CH2-或共价键。在一些实施例中，LY为-C(O)N(H)-或-C(O)N(H)CH2-。在一些实施例中，LY为-C(O)N(H)-。在一些实施例中，LY为-C(O)N(H)CH2-。在一些实施例中，LY是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，R1A为RA或经r1个R1C的例项取代的RB。在一些实施例中，R1A为RA。在一些实施例中，R1A为经r1个R1C的例项取代的RB。
在一些实施例中，R1A为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R1A经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为经r1个R1C的例项取代的苯基。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环，其中R1A经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环，其中R1A经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中R1A经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为经r1个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环，其中R1A经r1个独立地选自以下的基团的例项取代：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1A为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环，其中R1A经r1个独立地选自以下的基团的例项取代：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R1A为经1至3个R1C的例项取代的苯基。在一些实施例中，R1A为经2个R1C的例项取代的苯基。在一些实施例中，R1A为经1个R1C的例项取代的苯基。
在一些实施例中，R1A为经1至3个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1A为经1至3个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素和任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1A为经1至3个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：氟、氯、-CH3、-CHF2和-CF3。
在一些实施例中，R1A为经2个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1A为经2个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素和任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1A为经2个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：氟、氯、-CH3、-CHF2和-CF3。
在一些实施例中，R1A为经一个选自以下的基团取代的苯基：卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1A为经一个以下基团取代的苯基：卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基团。在一些实施例中，R1A为经一个以下基团取代的苯基：氟、氯、-CH3、-CHF2或-CF3。
在一些实施例中，R1A为其中R1C和r1在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1A为/>其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1A为/>其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1A为/>其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1A为/>其中R1C在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，R1A为其中R1C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1A为其中R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1A为/>其中R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1A为/>其中R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1A为其中R1C的每一例项独立地为氟、氯、-CH3、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，R1A为/>其中R1C为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。
在一些实施例中，R1A为在一些实施例中，R1A为/>
在一些实施例中，R1A为其中R1C及r1在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R1A为/>在一些实施例中，R1A为/>在一些实施例中，R1A为/>
在一些实施例中，R1A为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或氘。
在一些实施例中，R1A为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，R1A为氧代。在一些实施例中，R1A为卤素。在一些实施例中，R1A为-CN。在一些实施例中，R1A为-NO2。在一些实施例中，R1A为-OR。在一些实施例中，R1A为-SR。在一些实施例中，R1A为-NR2。在一些实施例中，R1A为-S(O)2R。在一些实施例中，R1A为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R1A为-S(O)2F。在一些实施例中，R1A为-S(O)R。在一些实施例中，R1A为-S(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1A为-C(O)R。在一些实施例中，R1A为-C(O)OR。在一些实施例中，R1A为-C(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1A为-OC(O)R。在一些实施例中，R1A为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，R1A为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R1A为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1A为-P(O)R2。在一些实施例中，R1A为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，R1A为-B(OR)2。在一些实施例中，R1A为氘。
在一些实施例中，R1A为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，R1A为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，R1A为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，R1A为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1A为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1A为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1A为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，R1A为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1A为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1A为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，R1A为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1A为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，R1A为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1A为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R1A为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1A为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1A为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1A为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1A为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为经r1个R1C的例项取代的C1-6脂肪族链。在一些实施例中，R1A为经r1个R1C的例项取代的苯基。在一些实施例中，R1A为经r1个R1C的例项取代的萘基。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中所述环经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为经r1个R1C的例项取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R1A为经r1个R1C的例项取代的5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R1A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中所述环经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为苯基或萘基；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为萘基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为5至12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为萘基或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为C1-6脂肪族链；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为C1-6脂肪族链；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。在一些实施例中，R1A为C1-6脂肪族链、苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r1个R1C的例项取代。
在一些实施例中，R1A是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，R2A为RA或经r2个R2C的例项取代的RB。在一些实施例中，R2A为RA。在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的RB。
在一些实施例中，R2A为苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R2A经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R2A经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R2A经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R2A经r2个独立地选自以下的基团的例项取代：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2A为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R2A经r2个独立地选自以下的基团的例项取代：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2及任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2A为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经r2个独立地选自以下的基团的例项取代：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的苯基。在一些实施例中，R2A为经r2个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R2A为经1至3个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2A为经1至3个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素和任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R2A为经1至3个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：氟、氯、-CH3、-CHF2和-CF3。
在一些实施例中，R2A为经2个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2A为经2个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：卤素和任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R2A为经2个独立地选自以下的基团的例项取代的苯基：氟、氯、-CH3、-CHF2和-CF3。
在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经r2个独立地选自以下的基团的例项取代：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R2A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经r2个独立地选自以下的基团的例项取代：氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2和任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R2A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经0至2个独立地选自以下的基团的例项取代：卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)和任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经0至2个独立地选自以下的基团的例项取代：卤素和任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R2A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中R2A经0至2个独立地选自以下的基团的例项取代：氟、氯、-CH3、-CHF2和-CF3。
在一些实施例中，R2A为： 其中R2C和r2在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为/>在一些实施例中，R2A为在一些实施例中，R2A为/>
在一些实施例中，R2A为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或氘。
在一些实施例中，R2A为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，R2A为氧代。在一些实施例中，R2A为卤素。在一些实施例中，R2A为-CN。在一些实施例中，R2A为-NO2。在一些实施例中，R2A为-OR。在一些实施例中，R2A为-SR。在一些实施例中，R2A为-NR2。在一些实施例中，R2A为-S(O)2R。在一些实施例中，R2A为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2A为-S(O)2F。在一些实施例中，R2A为-S(O)R。在一些实施例中，R2A为-S(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2A为-C(O)R。在一些实施例中，R2A为-C(O)OR。在一些实施例中，R2A为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2A为-OC(O)R。在一些实施例中，R2A为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，R2A为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R2A为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R2A为-P(O)R2。在一些实施例中，R2A为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，R2A为-B(OR)2。在一些实施例中，R2A为氘。
在一些实施例中，R2A为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，R2A为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，R2A为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，R2A为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2A为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2A为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R2A为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，R2A为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2A为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2A为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，R2A为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2A为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，R2A为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2A为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R2A为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2A为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2A为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2A为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2A为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的C1-6脂肪族链。在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的苯基。在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的萘基。在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的立方烷基。在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的金刚烷基。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中所述环经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，R2A为经r2个R2C的例项取代的5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，R2A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中所述环经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为立方烷基；金刚烷基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基或萘基；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为萘基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为立方烷基；金刚烷基；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为萘基；立方烷基；金刚烷基；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为C1-6脂肪族链；立方烷基；金刚烷基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为C1-6脂肪族链；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A为C1-6脂肪族链、立方烷基、金刚烷基、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。在一些实施例中，R2A为C1-6脂肪族链、苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r2个R2C的例项取代。
在一些实施例中，R2A是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，REA的每一例项独立地为RA或经r3个REC的例项取代的RB。在一些实施例中，REA的每一例项独立地为RA。在一些实施例中，REA的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的RB。
在一些实施例中，REA的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，REA的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，REA的每一例项独立地为经r3个卤素的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，REA的每一例项独立地为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，REA的每一例项独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2-或-CF3。在一些实施例中，REA为-CH3。
在一些实施例中，REA是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RGA为RA或经r4个RGC的例项取代的RB。在一些实施例中，RGA为RA。在一些实施例中，RGA为经r4个REC的例项取代的RB。
在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为经r4个RGC的例项取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为经r4个RGC的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为经r4个卤素的例项取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2-或-CF3。在一些实施例中，RGA为-CH3。
在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r4个REC的例项取代。
在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r4个REC的例项取代。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为具有1至3个氮原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r4个REC的例项取代。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为具有1至3个氮原子的5元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r4个REC的例项取代。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为具有一个氮原子且任选地具有一个选自氮、氧和硫的额外杂原子的4至6元饱和单环杂环；其中所述环经r4个REC的例项取代。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为具有一个氮原子且任选地具有一个选自氮、氧和硫的额外杂原子的4至6元饱和单环杂环。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；其中的每一个经r4个REC的例项取代。在一些实施例中，RGA的每一例项独立地为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基。
在一些实施例中，RGA是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RQA为RA或经r5个RQC的例项取代的RB。在一些实施例中，RQA为RA。在一些实施例中，RQA为经r5个RQC的例项取代的RB。
在一些实施例中，RQA为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或氘。
在一些实施例中，RQA为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RQA为氧代。在一些实施例中，RQA为卤素。在一些实施例中，RQA为-CN。在一些实施例中，RQA为-NO2。在一些实施例中，RQA为-OR。在一些实施例中，RQA为-SR。在一些实施例中，RQA为-NR2。在一些实施例中，RQA为-S(O)2R。在一些实施例中，RQA为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RQA为-S(O)2F。在一些实施例中，RQA为-S(O)R。在一些实施例中，RQA为-S(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQA为-C(O)R。在一些实施例中，RQA为-C(O)OR。在一些实施例中，RQA为-C(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RQA为-OC(O)R。在一些实施例中，RQA为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RQA为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RQA为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQA为-P(O)R2。在一些实施例中，RQA为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RQA为-B(OR)2。在一些实施例中，RQA为氘。
在一些实施例中，RQA为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RQA为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RQA为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RQA为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQA为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RQA为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQA为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RQA为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQA为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RQA为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQA为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RQA为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQA为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RQA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQA为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQA为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为经r5个RQC的例项取代的C1-6脂肪族链。在一些实施例中，RQA为经r5个RQC的例项取代的苯基。在一些实施例中，RQA为经r5个RQC的例项取代的萘基。在一些实施例中，RQA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中所述环经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为经r5个RQC的例项取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，RQA为经r5个RQC的例项取代的5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RQA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中所述环经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为苯基或萘基；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为萘基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为5至12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为萘基或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为C1-6脂肪族链；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为C1-6脂肪族链；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。在一些实施例中，RQA为C1-6脂肪族链、苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r5个RQC的例项取代。
在一些实施例中，RQA是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RXA为RA或经r6个RXC的例项取代的RB。在一些实施例中，RXA为RA。在一些实施例中，RXA为经r6个RXC的例项取代的RB。
在一些实施例中，RXA为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或氘。
在一些实施例中，RXA为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RXA为氧代。在一些实施例中，RXA为卤素。在一些实施例中，RXA为-CN。在一些实施例中，RXA为-NO2。在一些实施例中，RXA为-OR。在一些实施例中，RXA为-SR。在一些实施例中，RXA为-NR2。在一些实施例中，RXA为-S(O)2R。在一些实施例中，RXA为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RXA为-S(O)2F。在一些实施例中，RXA为-S(O)R。在一些实施例中，RXA为-S(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXA为-C(O)R。在一些实施例中，RXA为-C(O)OR。在一些实施例中，RXA为-C(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RXA为-OC(O)R。在一些实施例中，RXA为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RXA为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RXA为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RXA为-P(O)R2。在一些实施例中，RXA为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RXA为-B(OR)2。在一些实施例中，RXA为氘。
在一些实施例中，RXA为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RXA为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RXA为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RXA为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXA为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RXA为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RXA为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RXA为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RXA为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RXA为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXA为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RXA为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXA为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RXA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RXA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RXA为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RXA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RXA为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为经r6个RXC的例项取代的C1-6脂肪族链。在一些实施例中，RXA为经r6个RXC的例项取代的苯基。在一些实施例中，RXA为经r6个RXC的例项取代的萘基。在一些实施例中，RXA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中所述环经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为经r6个RXC的例项取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，RXA为经r6个RXC的例项取代的5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RXA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中所述环经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为苯基或萘基；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为萘基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为5至12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为萘基或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为C1-6脂肪族链；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为C1-6脂肪族链；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。在一些实施例中，RXA为C1-6脂肪族链、苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r6个RXC的例项取代。
在一些实施例中，RXA是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RYA为RA或经r7个RYC的例项取代的RB。在一些实施例中，RYA为RA。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的RB。
在一些实施例中，RYA为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。
在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的C1-6脂肪族链。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的苯基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的萘基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的立方烷基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的金刚烷基。在一些实施例中，RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。
在一些实施例中，RYA为C1-6脂肪族链；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为C1-6脂肪族链或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。
在一些实施例中，RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。
在一些实施例中，RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元单环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1或2个氮原子的6元单环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的吡啶基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的吡啶-3-基。在一些实施例中，RYA为经一个RYC取代的吡啶-3-基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的吡啶-2-基。在一些实施例中，RYA为经一个RYC取代的吡啶-2-基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的嘧啶基或哒嗪基。在一些实施例中，RYA为嘧啶-2-基。在一些实施例中，RYA为哒嗪-3-基。
在一些实施例中，RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元单环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5元单环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为异唑基、/>唑基、吡唑基、咪唑基或三唑基；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为异/>唑基、/>唑基、吡唑基、咪唑基或三唑基；其中的每一个经一个RYC取代。在一些实施例中，RYA为异/>唑基、/>唑基、吡唑基、咪唑基或三唑基。在一些实施例中，RYA为异唑基、/>唑基、吡唑基或咪唑基；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。
在一些实施例中，RYA为异唑基或/>唑基；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的异/>唑基。在一些实施例中，RYA为异/>唑基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的/>唑基。在一些实施例中，RYA为/>唑基。在一些实施例中，RYA为吡唑基或咪唑基；其中的每一个经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的吡唑基。在一些实施例中，RYA为吡唑基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的咪唑基。在一些实施例中，RYA为咪唑基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的三唑基。在一些实施例中，RYA为三唑基。
在一些实施例中，RYA为在一些实施例中，RYA为在一些实施例中，RYA为/>在一些实施例中，RYA为/>在一些实施例中，RYA为/>在一些实施例中，RYA为/>在一些实施例中，RYA为/> 在一些实施例中，RYA为/>在一些实施例中，RYA为/>
在一些实施例中，RYA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，RYA为具有1至2个氧原子的4至6元饱和单环杂环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为具有1至2个氧原子的4至6元饱和单环杂环。在一些实施例中，RYA为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二烷-2-基，其中的每一个经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二/>烷-2-基。在一些实施例中，RYA为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中的每一个经r7个RYC的例项取代。在一些实施例中，RYA为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施例中，RYA为氧杂环丁烷基。在一些实施例中，RYA为四氢呋喃基。在一些实施例中，RYA为四氢吡喃基。在一些实施例中，RYA为1,4-二/>烷-2-基。
在一些实施例中，RYA为在一些实施例中，RYA为 在一些实施例中，RYA为/>在一些实施例中，RYA为/>在一些实施例中，RYA为/>
在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYA为经r7个RYC的例项取代的C1-6脂肪族链。在一些实施例中，RYA为任选地经以下取代的C1-6脂肪族基：(i)1或2个独立地选自以下的基团：-O-(C1-6脂肪族基)、-OH、-N(C1-6脂肪族基)2和-CN；及(ii)1、2或3个独立地选自卤素和氘的原子。在一些实施例中，RYA为C1-6脂肪族基，其(i)经1或2个独立地选自以下的基团取代：-O-(C1-6脂肪族基)、-OH、-N(C1-6脂肪族基)2和-CN；且(ii)任选地经1、2或3个卤素原子取代。在一些实施例中，RYA为经一个-OH和1、2或3个卤素原子取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYA为在一些实施例中，RYA为经一个-CN取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYA为-(CH2)2CN。在一些实施例中，RYA为经1、2或3个卤素原子取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYA为-CH2CHF2。在一些实施例中，RYA为经1、2或3个氘原子取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYA为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYA为C1-4烷基。在一些实施例中，RYA为-CH3。在一些实施例中，RYA为-CD3。
在一些实施例中，RYA为
在一些实施例中，RYA为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RYA为卤素、-CN、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RYA为卤素或-CN。在一些实施例中，RYA是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RL为RA或经r8个RLC的例项取代的RB。在一些实施例中，RL为RA。在一些实施例中，RL为经r8个RLC的例项取代的RB。
在一些实施例中，RL为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或氘。
在一些实施例中，RL为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RL为氧代。在一些实施例中，RL为卤素。在一些实施例中，RL为-CN。在一些实施例中，RL为-NO2。在一些实施例中，RL为-OR。在一些实施例中，RL为-SR。在一些实施例中，RL为-NR2。在一些实施例中，RL为-S(O)2R。在一些实施例中，RL为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RL为-S(O)2F。在一些实施例中，RL为-S(O)R。在一些实施例中，RL为-S(O)NR2。在一些实施例中，RL为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RL为-C(O)R。在一些实施例中，RL为-C(O)OR。在一些实施例中，RL为-C(O)NR2。在一些实施例中，RL为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RL为-OC(O)R。在一些实施例中，RL为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RL为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RL为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RL为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RL为-P(O)R2。在一些实施例中，RL为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RL为-B(OR)2。在一些实施例中，RL为氘。
在一些实施例中，RL为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RL为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RL为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RL为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RL为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RL为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RL为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RL为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RL为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RL为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RL为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RL为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RL为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RL为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RL为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RL为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RL为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RL为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RL为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RL为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RL为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RL为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为经r8个RLC的例项取代的C1-6脂肪族链。在一些实施例中，RL为经r8个RLC的例项取代的苯基。在一些实施例中，RL为经r8个RLC的例项取代的萘基。在一些实施例中，RL为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中所述环经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为经r8个RLC的例项取代的3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，RL为经r8个RLC的例项取代的5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RL为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中所述环经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为苯基或萘基；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为萘基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为5至12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为萘基或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为C1-6脂肪族链；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为C1-6脂肪族链；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。在一些实施例中，RL为C1-6脂肪族链、苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；其中的每一个经r8个RLC的例项取代。
在一些实施例中，RL是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RA的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RA的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RA为氧代。在一些实施例中，RA为卤素。在一些实施例中，RA为-CN。在一些实施例中，RA为-NO2。在一些实施例中，RA为-OR。在一些实施例中，RA为-SF5。在一些实施例中，RA为-SR。在一些实施例中，RA为-NR2。在一些实施例中，RA为-S(O)2R。在一些实施例中，RA为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RA为-S(O)2F。在一些实施例中，RA为-S(O)R。在一些实施例中，RA为-S(O)NR2。在一些实施例中，RA为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RA为-C(O)R。在一些实施例中，RA为-C(O)OR。在一些实施例中，RA为-C(O)NR2。在一些实施例中，RA为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RA为-OC(O)R。在一些实施例中，RA为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RA为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RA为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RA为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RA为-P(O)R2。在一些实施例中，RA为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RA为-B(OR)2。在一些实施例中，RA为氘。
在一些实施例中，RA为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RA为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RA为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RA为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RA为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RA为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RA为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RA为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RA为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RA为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RA为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RA为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RA为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RA为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RA为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RA为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RA为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RA为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RA为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RA是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RB的每一例项独立地为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为C1-6脂肪族链。在一些实施例中，RB为苯基。在一些实施例中，RB为萘基。在一些实施例中，RB为立方烷基。在一些实施例中，RB为金刚烷基。在一些实施例中，RB为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，RB为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，RB为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，RB为5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RB为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RB为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，RB为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RB为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RB为萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为苯基或萘基。在一些实施例中，RB为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，RB为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RB为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，RB为3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RB为萘基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，RB为5至12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中，RB为萘基或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RB为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RB为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB为C1-6脂肪族链；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。在一些实施例中，RB为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RB为C1-6脂肪族链；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中，RB为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或5至12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中，RB为C1-6脂肪族链、3至7元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RB为C1-6脂肪族链、苯基或3至7元饱和或部分不饱和单环碳环。
在一些实施例中，RB是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，R1C的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C为氧代。在一些实施例中，R1C为氘。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为卤素。在一些实施例中，R1C为-CN。在一些实施例中，R1C为-NO2。在一些实施例中，R1C为-OR。在一些实施例中，R1C为-SR。在一些实施例中，R1C为-NR2。在一些实施例中，R1C为-S(O)2R。在一些实施例中，R1C为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R1C为-S(O)2F。在一些实施例中，R1C为-S(O)R。在一些实施例中，R1C为-S(O)NR2。在一些实施例中，R1C为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1C为-C(O)R。在一些实施例中，R1C为-C(O)OR。在一些实施例中，R1C为-C(O)NR2。在一些实施例中，R1C为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1C为-OC(O)R。在一些实施例中，R1C为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1C为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1C为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1C为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1C为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，R1C为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R1C为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1C为-P(O)R2。在一些实施例中，R1C为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，R1C为-B(OR)2。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1C为苯基。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(C1-6脂肪族基)或C1-6脂肪族基；其中每一C1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为氟、氯、-CH3、-CHF2或-CF3。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R1C的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，R2C的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C为氧代。在一些实施例中，R2C为氘。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为卤素。在一些实施例中，R2C为-CN。在一些实施例中，R2C为-NO2。在一些实施例中，R2C为-OR。在一些实施例中，R2C为-SR。在一些实施例中，R2C为-NR2。在一些实施例中，R2C为-S(O)2R。在一些实施例中，R2C为-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2C为-S(O)2F。在一些实施例中，R2C为-S(O)R。在一些实施例中，R2C为-S(O)NR2。在一些实施例中，R2C为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2C为-C(O)R。在一些实施例中，R2C为-C(O)OR。在一些实施例中，R2C为-C(O)NR2。在一些实施例中，R2C为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2C为-OC(O)R。在一些实施例中，R2C为-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2C为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2C为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2C为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2C为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，R2C为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R2C为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R2C为-P(O)R2。在一些实施例中，R2C为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，R2C为-B(OR)2。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2C为苯基。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(C1-6脂肪族基)或C1-6脂肪族基；其中每一C1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为氟、氯、-CH3、-CHF2或-CF3。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，R2C的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，REC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，REC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，REC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，REC的每一例项独立地为氘、卤素、-CN、-OR或-NR2。在一些实施例中，REC的每一例项独立地为氘或卤素。在一些实施例中，REC的每一例项独立地为卤素。
在一些实施例中，REC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，REC的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RGC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基、氧代基、氘、卤素、-CN、-OR或-NR2。在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为C1-3脂肪族基、氧代基、氘或卤素。在一些实施例中，RGC的每一例项为氧代。
在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为氘、卤素、-CN、-OR或-NR2。在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为氘或卤素。在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为卤素。
在一些实施例中，RGC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RGC的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RQC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC为氧代。在一些实施例中，RQC为氘。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为卤素。在一些实施例中，RQC为-CN。在一些实施例中，RQC为-NO2。在一些实施例中，RQC为-OR。在一些实施例中，RQC为-SR。在一些实施例中，RQC为-NR2。在一些实施例中，RQC为-S(O)2R。在一些实施例中，RQC为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RQC为-S(O)2F。在一些实施例中，RQC为-S(O)R。在一些实施例中，RQC为-S(O)NR2。在一些实施例中，RQC为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQC为-C(O)R。在一些实施例中，RQC为-C(O)OR。在一些实施例中，RQC为-C(O)NR2。在一些实施例中，RQC为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RQC为-OC(O)R。在一些实施例中，RQC为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQC为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RQC为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQC为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQC为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RQC为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RQC为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQC为-P(O)R2。在一些实施例中，RQC为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RQC为-B(OR)2。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RQC为苯基。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQC的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RXC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC为氧代。在一些实施例中，RXC为氘。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为卤素。在一些实施例中，RXC为-CN。在一些实施例中，RXC为-NO2。在一些实施例中，RXC为-OR。在一些实施例中，RXC为-SR。在一些实施例中，RXC为-NR2。在一些实施例中，RXC为-S(O)2R。在一些实施例中，RXC为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RXC为-S(O)2F。在一些实施例中，RXC为-S(O)R。在一些实施例中，RXC为-S(O)NR2。在一些实施例中，RXC为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXC为-C(O)R。在一些实施例中，RXC为-C(O)OR。在一些实施例中，RXC为-C(O)NR2。在一些实施例中，RXC为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RXC为-OC(O)R。在一些实施例中，RXC为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RXC为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RXC为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RXC为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RXC为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RXC为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RXC为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RXC为-P(O)R2。在一些实施例中，RXC为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RXC为-B(OR)2。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RXC为苯基。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RXC的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC为氧代。在一些实施例中，RYC为氘。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为卤素。在一些实施例中，RYC为-CN。在一些实施例中，RYC为-NO2。在一些实施例中，RYC为-OR。在一些实施例中，RYC为-SR。在一些实施例中，RYC为-NR2。在一些实施例中，RYC为-S(O)2R。在一些实施例中，RYC为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RYC为-S(O)2F。在一些实施例中，RYC为-S(O)R。在一些实施例中，RYC为-S(O)NR2。在一些实施例中，RYC为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RYC为-C(O)R。在一些实施例中，RYC为-C(O)OR。在一些实施例中，RYC为-C(O)NR2。在一些实施例中，RYC为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RYC为-OC(O)R。在一些实施例中，RYC为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RYC为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RYC为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RYC为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RYC为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RYC为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RYC为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RYC为-P(O)R2。在一些实施例中，RYC为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RYC为-B(OR)2。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RYC为苯基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2或任选地经取代的C1-6脂肪族基。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为卤素、-CN、-OH、-O-(任选地经取代的C1-3脂肪族基)或任选地经取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为卤素、-OH、-O-(C1-3脂肪族基)或C1-3脂肪族基，其中每一C1-3脂肪族基任选地经1至3个卤素取代。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氟、氯、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH3、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氟或-OH。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-O-(任选地经取代的C1-3脂肪族基)或任选地经取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-O-(C1-3脂肪族基)或C1-3脂肪族基，其中每一C1-3脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-O-(C1-3脂肪族基)或C1-3脂肪族基，其中每一C1-3脂肪族基任选地经1至3个卤素取代。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、氟、氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH3、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、-CN、氟或-OH。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、-CN、-CH3或-CHF2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氘、-CN、-CH3或-CHF2。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-OH、-O-(任选地经取代的C1-3脂肪族基)或任选地经取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-OH、-O-(C1-3脂肪族基)或C1-3脂肪族基，其中每一C1-3脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-OH、-O-(C1-3脂肪族基)或C1-3脂肪族基，其中每一C1-3脂肪族基任选地经1至3个卤素取代。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、氟、氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH3、-CHF2或-CF3。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、-CN、氟或-OH。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为氧代基、-CN、-CH3或-CHF2。在一些实施例中，RYC的每一例项独立地为-CN、-CH3或-CHF2。
在一些实施例中，RYC的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RLC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC为氧代。在一些实施例中，RLC为氘。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为卤素。在一些实施例中，RLC为-CN。在一些实施例中，RLC为-NO2。在一些实施例中，RLC为-OR。在一些实施例中，RLC为-SR。在一些实施例中，RLC为-NR2。在一些实施例中，RLC为-S(O)2R。在一些实施例中，RLC为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RLC为-S(O)2F。在一些实施例中，RLC为-S(O)R。在一些实施例中，RLC为-S(O)NR2。在一些实施例中，RLC为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RLC为-C(O)R。在一些实施例中，RLC为-C(O)OR。在一些实施例中，RLC为-C(O)NR2。在一些实施例中，RLC为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RLC为-OC(O)R。在一些实施例中，RLC为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RLC为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RLC为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RLC为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RLC为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RLC为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RLC为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RLC为-P(O)R2。在一些实施例中，RLC为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RLC为-B(OR)2。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RLC为苯基。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RLC的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，REEC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，REEC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，REEC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，REEC的每一例项独立地为氘、卤素、-CN、-OR或-NR2。在一些实施例中，REEC的每一例项独立地为氘或卤素。在一些实施例中，REEC的每一例项独立地为卤素。
在一些实施例中，REEC的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，REEC的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，RQ1C的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C为氧代。在一些实施例中，RQ1C为氘。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为卤素。在一些实施例中，RQ1C为-CN。在一些实施例中，RQ1C为-NO2。在一些实施例中，RQ1C为-OR。在一些实施例中，RQ1C为-SR。在一些实施例中，RQ1C为-NR2。在一些实施例中，RQ1C为-S(O)2R。在一些实施例中，RQ1C为-S(O)2NR2。在一些实施例中，RQ1C为-S(O)2F。在一些实施例中，RQ1C为-S(O)R。在一些实施例中，RQ1C为-S(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQ1C为-C(O)R。在一些实施例中，RQ1C为-C(O)OR。在一些实施例中，RQ1C为-C(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RQ1C为-OC(O)R。在一些实施例中，RQ1C为-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，RQ1C为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQ1C为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C为-N(R)C(NR)NR2。在一些实施例中，RQ1C为-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RQ1C为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQ1C为-P(O)R2。在一些实施例中，RQ1C为-P(O)(R)OR。在一些实施例中，RQ1C为-B(OR)2。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为卤素、-CN或-NO2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-OR、-SR或-NR2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-P(O)R2或-P(O)(R)OR。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-OR、-OC(O)R或-OC(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)2F。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-S(O)R、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R或-S(O)R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-S(O)2NR2、-S(O)NR2或-S(O)(NR)R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-S(O)2NR2或-S(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2或-S(O)R。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR或-N(R)C(O)R。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为-NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RQ1C为苯基。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-O-(任选地经取代的C1-6脂肪族基)或任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-O-(C1-6脂肪族基)或C1-6脂肪族基；其中每一C1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为氧代基、卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地为氧代基、氟、氯、-CH3、-CHF2或-CF3。
在一些实施例中，RQ1C的每一例项独立地选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，R的每一例项独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为氢、C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族基或任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为选自以下的任选地经取代的基团：苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为C1-6脂肪族基或具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为C1-6脂肪族基或苯基。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，不具有额外杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元部分不饱和环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元杂芳基环。
在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元部分不饱和环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元杂芳基环。
在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，不具有额外杂原子的4至7元饱和环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，不具有额外杂原子的4至7元部分不饱和环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外，不具有额外杂原子的4至7元杂芳基环。
在一些实施例中，R是选自表1中的化合物中所描绘的基团。
上文通常定义，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为0或1。在一些实施例中，n为0、1或2。在一些实施例中，n为0、1、2或3。在一些实施例中，n为1或2。在一些实施例中，n为1、2或3。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在一些实施例中，n为2或3。在一些实施例中，n为2、3或4。在一些实施例中，n为3或4。在一些实施例中，n是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，p为0、1、2、3或4。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。在一些实施例中，p为0或1。在一些实施例中，p为0、1或2。在一些实施例中，p为0、1、2或3。在一些实施例中，p为1或2。在一些实施例中，p为1、2或3。在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为2或3。在一些实施例中，p为2、3或4。在一些实施例中，p为3或4。在一些实施例中，p是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r1为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r1为0。在一些实施例中，r1为1。在一些实施例中，r1为2。在一些实施例中，r1为3。在一些实施例中，r1为4。在一些实施例中，r1为0或1。在一些实施例中，r1为0、1或2。在一些实施例中，r1为0、1、2或3。在一些实施例中，r1为1或2。在一些实施例中，r1为1、2或3。在一些实施例中，r1为1、2、3或4。在一些实施例中，r1为2或3。在一些实施例中，r1为2、3或4。在一些实施例中，r1为3或4。在一些实施例中，r1是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r2为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r2为0。在一些实施例中，r2为1。在一些实施例中，r2为2。在一些实施例中，r2为3。在一些实施例中，r2为4。在一些实施例中，r2为0或1。在一些实施例中，r2为0、1或2。在一些实施例中，r2为0、1、2或3。在一些实施例中，r2为1或2。在一些实施例中，r2为1、2或3。在一些实施例中，r2为1、2、3或4。在一些实施例中，r2为2或3。在一些实施例中，r2为2、3或4。在一些实施例中，r2为3或4。在一些实施例中，r2是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r3为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r3为0。在一些实施例中，r3为1。在一些实施例中，r3为2。在一些实施例中，r3为3。在一些实施例中，r3为4。在一些实施例中，r3为0或1。在一些实施例中，r3为0、1或2。在一些实施例中，r3为0、1、2或3。在一些实施例中，r3为1或2。在一些实施例中，r3为1、2或3。在一些实施例中，r3为1、2、3或4。在一些实施例中，r3为2或3。在一些实施例中，r3为2、3或4。在一些实施例中，r3为3或4。在一些实施例中，r3是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r4为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r4为0。在一些实施例中，r4为1。在一些实施例中，r4为2。在一些实施例中，r4为3。在一些实施例中，r4为4。在一些实施例中，r4为0或1。在一些实施例中，r4为0、1或2。在一些实施例中，r4为0、1、2或3。在一些实施例中，r4为1或2。在一些实施例中，r4为1、2或3。在一些实施例中，r4为1、2、3或4。在一些实施例中，r4为2或3。在一些实施例中，r4为2、3或4。在一些实施例中，r4为3或4。在一些实施例中，r4是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r5为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r5为0。在一些实施例中，r5为1。在一些实施例中，r5为2。在一些实施例中，r5为3。在一些实施例中，r5为4。在一些实施例中，r5为0或1。在一些实施例中，r5为0、1或2。在一些实施例中，r5为0、1、2或3。在一些实施例中，r5为1或2。在一些实施例中，r5为1、2或3。在一些实施例中，r5为1、2、3或4。在一些实施例中，r5为2或3。在一些实施例中，r5为2、3或4。在一些实施例中，r5为3或4。在一些实施例中，r5是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r6为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r6为0。在一些实施例中，r6为1。在一些实施例中，r6为2。在一些实施例中，r6为3。在一些实施例中，r6为4。在一些实施例中，r6为0或1。在一些实施例中，r6为0、1或2。在一些实施例中，r6为0、1、2或3。在一些实施例中，r6为1或2。在一些实施例中，r6为1、2或3。在一些实施例中，r6为1、2、3或4。在一些实施例中，r6为2或3。在一些实施例中，r6为2、3或4。在一些实施例中，r6为3或4。在一些实施例中，r6是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r7为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r7为0。在一些实施例中，r7为1。在一些实施例中，r7为2。在一些实施例中，r7为3。在一些实施例中，r7为4。在一些实施例中，r7为0或1。在一些实施例中，r7为0、1或2。在一些实施例中，r7为0、1、2或3。在一些实施例中，r7为1或2。在一些实施例中，r7为1、2或3。在一些实施例中，r7为1、2、3或4。在一些实施例中，r7为2或3。在一些实施例中，r7为2、3或4。在一些实施例中，r7为3或4。在一些实施例中，r7是选自表1中的化合物中所示的值。
上文通常定义，r8为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r8为0。在一些实施例中，r8为1。在一些实施例中，r8为2。在一些实施例中，r8为3。在一些实施例中，r8为4。在一些实施例中，r8为0或1。在一些实施例中，r8为0、1或2。在一些实施例中，r8为0、1、2或3。在一些实施例中，r8为1或2。在一些实施例中，r8为1、2或3。在一些实施例中，r8为1、2、3或4。在一些实施例中，r8为2或3。在一些实施例中，r8为2、3或4。在一些实施例中，r8为3或4。在一些实施例中，r8是选自表1中的化合物中所示的值。
在一些实施例中，本公开提供一种式I化合物，其中E为-C(O)-，由此形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q、G、U、V、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中U和V为C，由此形成式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q、G、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式III化合物，其中Q为CH，由此形成式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、G、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV化合物，其中G为CH2，由此形成式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV化合物，其中Z为N，由此形成式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、G、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV、V或VI化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供一种式III化合物，其中Z为N，且X或Y为CH，由此形成式VII或VIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q、G、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式III化合物，其中Z为N，且X或Y为N，由此形成式IX或X化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q、G、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式V化合物，其中X或Y为CH，由此形成式XI或XII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式V化合物，其中X或Y为N，由此形成式XIII或XIV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式V化合物，其中Z为N，由此形成式XV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式XV化合物，其中X为CH或N，且Y为C(RY)。在一些实施例中，本公开提供一种式XV化合物，其中X为CH，且Y为C(RY)。在一些实施例中，本公开提供一种式XV化合物，其中X为N，且Y为C(RY)。
在一些实施例中，本公开提供一种式XI、XII、XIII、XIV或XV化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供一种式XI、XII、XIII或XIV化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本公开提供一种式XV化合物，其中X或Y为CH，由此形成式XVI或XVII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式II化合物，其中Z为C，且其中所述化合物具有式XVIII、XIX或XX：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q、G、U、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式XVIII、XIX或XX化合物，其中G为共价键，由此分别形成式XXI、XXII或XXIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Q、U、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式XXI、XXII或XXIII化合物，其中Q为CH，由此分别形成式XXIV、XXV或XXVI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、U、X和Y中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式I化合物，其中E为-OC(O)-、-N(RE)C(O)-或-C(RE)2C(O)-，由此分别形成式XXVII、XXVIII或XXIX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Q、R1、R2、RE、G、U、V、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式XXVII、XXVIII或XXIX化合物，其中Q为CH，由此分别形成式XXX、XXXI或XXXII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、RE、G、U、V、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式IV、V、VI、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XXIV、XXV、XXVI、XXX、XXXI或XXXII化合物，其在Q为CH时具有Q处的所描绘立体化学，由此分别形成式XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、RE、G、U、V、X、Y和Z中的每一个在本文中的实施例和类别以及亚类中定义。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键，且R2为-N(R)C(O)-R2A、-N(R)-R2A或-R2A。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键，且R2为-N(R)C(O)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键，且R2为-N(R)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键，且R2为-R2A。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键，且R2为-N(H)C(O)-R2A、-N(H)-R2A或-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键，且R2为-N(H)C(O)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键，且R2为-N(H)-R2A。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII、XLIV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中Y为C(RY)，L1为共价键，且R2为-N(R)C(O)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII、XLIV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中Y为C(RY)，L1为共价键，且R2为-N(R)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII、XLIV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中Y为C(RY)，L1为共价键，且R2为-R2A。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII、XLIV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中Y为C(RY)，L1为共价键，且R2为-N(H)C(O)-R2A、-N(H)-R2A或-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII、XLIV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中Y为C(RY)，L1为共价键，且R2为-N(H)C(O)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII、XLIV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中Y为C(RY)，L1为共价键，且R2为-N(H)-R2A。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、XI、XIII、XV、XVI、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII、XLIV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中Y为C(RY)。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中L1为共价键(即，R1为-R1A)。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中R2为-N(R)C(O)-R2A、-N(R)-R2A或-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中R2为-N(R)C(O)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中R2为-N(R)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中R2为-R2A。
在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中R2为-N(H)C(O)-R2A、-N(H)-R2A或-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中R2为-N(H)C(O)-R2A。在一些实施例中，本公开提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物，其中R2为-N(H)-R2A。
本公开的化合物的实例包括本文中的表及范例中所列的那些化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供选自下表1中所描绘的那些化合物的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供下表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供下表1中所阐述的化合物。
表1.本公开的代表性化合物和生物活性数据。
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在上表1和下文实例中的化学结构中，立体对称中心是根据增强立体表示格式(MDL/Biovia，例如使用标记“or1”、“or2”、“abs”、“and1”)来描述。(参见例如化合物I-7、I-8、I-10和I-11的结构。)
在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”的ADP-Glo IC50。在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”或“B”的ADP-Glo IC50。在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”或“B”或“C”的ADP-Glo IC50。在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”或“B”或“C”或“D”的ADP-Glo IC50。
在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”的MCF10A IC50。在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”或“B”的MCF10A IC50。在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”或“B”或“C”的MCF10A IC50。在一些实施例中，本公开提供上表1中的化合物，其中化合物表示为具有“A”或“B”或“C”或“D”的MCF10AIC50。
在一些实施例中，本公开包含选自上表1中所描绘的那些化合物的式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式I化合物。
在一些实施例中，本公开包含选自上表1中所描绘的那些化合物的式II化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式II化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式II化合物。
在一些实施例中，本公开包含选自上表1中所描绘的那些化合物的式III化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式III化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式III化合物。
在一些实施例中，本公开包含选自上表1中所描绘的那些化合物的式IV化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式IV化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式IV化合物。
在一些实施例中，本公开包含选自上表1中所描绘的那些化合物的式V化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式V化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式V化合物。
在一些实施例中，本公开包含选自上表1中所描绘的那些化合物的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本公开提供选自上表1中所描绘的那些化合物的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI、XLII、XLIII、XLIV、XLV、XLVI、XLVII或XLVIII化合物。
4.用途、调配物和投与
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本公开提供一种组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含本公开的化合物和药学上可接受的载剂。本公开的组合物中化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品中或患者中的PI3Kα蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本公开的组合物中化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品中或患者中的PI3Kα蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本公开的组合物经调配以用于向需要此类组合物的患者投与。在一些实施例中，本公开的组合物经调配以用于向患者经口投与。
本文所用，术语“个体”和“患者”意味动物(即，动物界成员)，优选为哺乳动物，且最优选为人类。在一些实施例中，个体为人类、小鼠、大鼠、猫、猴、犬、马或猪。在一些实施例中，个体为人类。在一些实施例中，个体为小鼠、大鼠、猫、猴、犬、马或猪。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本公开的组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意味本公开的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在投与至接受者后即能够直接或间接提供本公开的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。
本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意味其代谢物或残余物也为PI3Kα蛋白激酶或其突变体的抑制剂。
本公开的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮器投与。本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。
本公开的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。例如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(例如Tween、Span和其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增进剂也可用于调配的目的。
本公开的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，包括但不限于胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的锭剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊形式的经口投与来说，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代地，本公开的药学上可接受的组合物可以用于经直肠或经阴道投与的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠或阴道温度下为液体且因此将在直肠或阴道中熔融以释放药物。此材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药学上可接受的组合物还可局部投与，尤其是当治疗目标包括局部施用可容易地接近的区域或器官时，所述治疗目标包括眼、皮肤或低位肠道的疾病。容易制备合适的局部调配物用于这些区域或器官中的每一个。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以合适的灌肠调配物形式实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可调配为含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的合适的软膏形式。用于本公开的化合物的局部投与的载剂包括但不限于矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适的洗剂或乳膏形式调配。合适的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于经眼使用，所提供的药学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(例如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride))、于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH值经调整的无菌生理食盐水中的溶液。替代地，对于经眼使用，药学上可接受的组合物可在软膏(例如石蜡脂)中调配。
本公开的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气溶胶或吸入剂投与。此组合物是根据医药调配技术中熟知的技术制备，且可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规溶解剂或分散剂制备成于生理食盐水中的溶液。
优选地，本公开的药学上可接受的组合物经调配以用于经口投与。此调配物可在存在或不存在进食的情况下投与。在一些实施例中，本公开的药学上可接受的组合物在不存在进食的情况下投与。在其它实施例中，本公开的药学上可接受的组合物在存在进食的情况下投与。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本公开化合物的量将视所治疗的患者、特定投与模式而变化。优选地，所提供的组合物应调配成使得可向接受这些组合物的患者投与0.01至100毫克/千克体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应理解，任何特定患者的特定剂量及治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断及所治疗的特定疾病的严重强度。组合物中的本公开的化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。
组合物中所采用的精确剂量还将视投与途径而定，且应根据从业者判断及每一个体的情况决定。在本公开的特定实施例中，适于经口投与本公开的化合物的剂量范围通常为每天约1mg至每天约1000mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约800mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约500mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约250mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约1mg至每天约100mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约5mg至每天约50mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约5mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约10mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约20mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约30mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约40mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约50mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约60mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约70mg。在一些实施例中，口服剂量为每天约100mg。应认识到，本文所列剂量中的任一个可构成上限或下限剂量范围，且可与任何其它剂量组合以构成包含上限值和下限值的剂量范围。
在一些实施例中，药学上可接受的组合物含有介于以下范围内的浓度的所提供化合物和/或其药学上可接受的盐：约0.01wt％至约90wt％、约0.01wt％至约80wt％、约0.01wt％至约70wt％、约0.01wt％至约60wt％、约0.01wt％至约50wt％、约0.01wt％至约40wt％、约0.01wt％至约30wt％、约0.01wt％至约20wt％、约0.01wt％至约2.0wt％、约0.01wt％至约1wt％、约0.05wt％至约0.5wt％、约1wt％至约30wt％或约1wt％至约20wt％。组合物可调配为溶液、悬浮液、软膏或胶囊等。药物组合物可制备成水溶液，且可含有其它组分，例如防腐剂、缓冲剂、张力剂、抗氧化剂、稳定剂、粘度调节成分等。
药学上可接受的载剂为所属领域的技术人员所熟知的，且包括例如佐剂、稀释剂、赋形剂、填充剂、润滑剂和媒剂。在一些实施例中，载剂为稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。在一些实施例中，载剂为稀释剂、佐剂或赋形剂。在一些实施例中，载剂为稀释剂或佐剂。在一些实施例中，载剂为赋形剂。
药学上可接受的载剂的实例可包括例如水或生理盐水溶液、聚合物(例如聚乙二醇)、碳水化合物和其衍生物、油、脂肪酸或醇。作为医药载剂的油的非限制性实例包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。医药载剂还可为生理盐水、阿拉伯胶(gum acacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，也可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的医药载剂的其它实例描述于例如以下文献中：雷明登氏药学的科学与实践(Remington's:The Science and Practiceof Pharmacy),第22版(艾伦,Loyd V.,Jr(Allen,Loyd V.,Jr)编,英国医药出版社(Pharmaceutical Press)(2012))；现代药剂学(Modern Pharmaceutics),第5版(亚历山大·T·弗洛伦斯(Alexander T.Florence),尤尔根·西普曼(Juergen Siepmann),CRC出版社(CRC Press)(2009))；药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients),第7版(罗威，雷蒙德C.(Rowe,Raymond C.)；谢斯基,保罗·J.(Sheskey,Paul J.)；库克,沃尔特·G.(Cook,Walter G.)；芬顿,玛丽安·E.(Fenton,Marian E.)编,英国医药出版社(2012))(其中的每一个在此以全文引用的方式并入)。
本文中所采用的药学上可接受的载剂可选自各种有机或无机物质，所述物质用作医药调配物的物质且作为镇痛剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、赋形剂、增量剂、滑动剂、增溶剂、稳定剂、悬浮剂、张力剂、媒剂和粘度增加剂并入。也可添加医药添加剂，例如抗氧化剂、芳香剂、着色剂、风味改善剂、防腐剂和甜味剂。可接受的医药载剂的实例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉剂、生理盐水、褐藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水以及其它。在一些实施例中，术语“药学上可接受”意味经联邦政府或州政府的管制机构批准或在美国药典或其它公认的药典中列出适用于动物且更尤其适用于人类。
例如洗涤剂的表面活性剂也适用于调配物中。表面活性剂的特定实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸酯及其它；阴离子表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐，尤其硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸盐，尤其月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基丁二酸钠；或脂肪酸，尤其衍生自椰子油的那些脂肪酸；阳离子表面活性剂，例如具有式N+R'R”R”'R””Y-的水溶性季铵盐，其中R基团相同或不同，任选地为羟化烃基，且Y-为强酸的阴离子，例如卤素、硫酸根和磺酸根阴离子；溴化鲸蜡基三甲铵为可使用的阳离子表面活性剂中的一个，其为具有式N+R'R”R”'的胺盐，其中R基团相同或不同，任选地为羟化烃基；盐酸十八烷基胺为可使用的阳离子表面活性剂中的一个；非离子表面活性剂，例如脱水山梨糖醇的任选地聚氧乙烯化酯，尤其聚山梨醇酯80或聚氧乙烯化烷基醚；硬脂酸聚乙二醇、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷及环氧丙烷的共聚物；两性表面活性剂，例如甜菜碱的经取代月桂基化合物。
合适的医药载剂还可包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20等。必要时，本公开组合物也可含有少量湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
锭剂和胶囊调配物可进一步含有一或多种佐剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填充剂或润滑剂，其各自为所属领域中已知的。此实例包括碳水化合物(例如乳糖或蔗糖)、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露糖醇、木糖醇、纤维素或其衍生物、微晶纤维素、明胶、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石、乙醇酸淀粉钠、阿拉伯胶、调味剂、防腐剂、缓冲剂、崩解剂和着色剂。经口投与的组合物可含有一或多种任选地存在的药剂，例如(例如)甜味剂，例如果糖、阿斯巴甜糖(aspartame)或糖精；调味剂，例如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上适口的制剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物通常适用于抑制激酶或其突变体。在一些实施例中，由本文所描述的化合物和组合物抑制的激酶为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)。在一些实施例中，由本文所描述的化合物和组合物抑制的激酶为PI3Kα、PI3Kδ和PI3Kγ中的一或多个。在一些实施例中，由本文所描述的化合物和组合物抑制的激酶为PI3Kα。在一些实施例中，由本文所描述的化合物和组合物抑制的激酶为含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
本公开的化合物或组合物可适用于得益于PI3K酶的抑制的应用。举例来说，本公开的PI3K抑制剂总体上适用于治疗细胞增生性疾病。本公开的化合物或组合物可适用于得益于PI3Kα酶的抑制的应用。举例来说，本公开的PI3Kα抑制剂总体上适用于治疗细胞增生性疾病。
通常通过Aid活化提高存活率的PI3K的异常调节为人类癌症中最普遍的现象之一且已显示在多个层级发生。在肌醇环的3'位置处使磷酸肌醇去磷酸化且因此拮抗PI3K活性的肿瘤抑制基因PTEN在多种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，p110α同功异型物PIK3CA和Akt的基因扩增，且已在数种人类癌症中证明其基因产物的蛋白质表达增加。此外，已在人类癌症中描述用以上调p85-p110复合物的p85α的突变及易位。最后，已在多种人类癌症中显著频繁地描述活化下游信号传导路径的PIK3CA的体细胞误义突变(康等人,美国国家科学院学报102:802(2005)；塞缪尔斯等人,科学304:554(2004)；塞缪尔斯等人,癌细胞7:561-573(2005))。这些观测结果显示，磷酸肌醇-3激酶和这一信号传导路径的上游和下游组分的失调是与人类癌症和增生性疾病相关的最常见失调之一(帕森斯等人,自然436:792(2005)；赫尼西等人,自然综述药物发现4:988-1004(2005))。
本公开中所用的化合物作为PI3K激酶(例如PI3Kα)或其突变体的抑制剂的活性可在体外、体内或细胞系中进行分析。体外分析包括测定磷酸化活性和/或后续功能性结果或经活化的PI3Kα或其突变体的ATP酶活性的抑制的分析。替代的体外分析对抑制剂结合至PI3Kα的能力进行定量。可通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/PI3Kα复合物和测定放射性标记结合量来测量抑制剂结合。替代地，可通过运作竞争实验来测定抑制剂结合，其中将新抑制剂与结合至已知放射性配体的PI3Kα一起培育。适用于分析PI3Kα抑制剂的代表性体外和体内分析包括本文所描述的专利和科学出版物中所描述及公开的那些分析。用于分析在本公开中用作PI3Kα或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于下文实例中。
病症治疗
所提供的化合物为PI3Kα抑制剂且因此适用于治疗一或多种与PI3Kα或其突变体的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本公开提供一种治疗个体的PI3Kα介导的病症的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或前述任一个的药学上可接受的组合物。在某些实施例中，本公开提供一种治疗个体的PI3Kα介导的病症的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的组合物。在一些实施例中，所述个体具有突变PI3Kα。在一些实施例中，所述个体具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
本文所用，术语“PI3Kα介导的”病症、疾病和/或病状意味其中已知PI3Kα或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本公开的另一实施例涉及治疗其中已知PI3Kα或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。此PI3Kα介导的病症包括但不限于细胞增生性病症(例如癌症)。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为由突变PI3Kα介导的病症。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为由含有以下突变中的至少一个的PI3Kα介导的病症：H1047R、E542K和E545K。
在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗细胞增生性疾病的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或前述任一个的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，本公开提供一种用于治疗细胞增生性疾病的方法，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，治疗方法包含以下步骤：i)鉴别需要此治疗的个体；(ii)提供所公开的化合物或其药学上可接受的盐；和(iii)以治疗有效量投与所述所提供的化合物以治疗、遏制和/或预防需要此治疗的个体的疾病状态或病状。在一些实施例中，所述个体具有突变PI3Kα。在一些实施例中，所述个体具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
在一些实施例中，治疗方法包含以下步骤：i)鉴别需要此类治疗的个体；(ii)提供包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物；及(iii)以治疗有效量投与所述组合物以治疗、遏制和/或预防需要此类治疗的个体的疾病状态或病状。在一些实施例中，所述个体具有突变PI3Kα。在一些实施例中，所述个体具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
本公开的另一方面提供根据本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或前述任一个的药物组合物，其用于治疗本文所描述的病症。本公开的另一方面提供根据本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或前述任一个的药物组合物的用途，其用于治疗本文所描述的病症。类似地，本公开提供根据本文定义的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗本文所描述的病症所用的药剂。
细胞增生性疾病
在一些实施例中，所述病症为细胞增生性疾病。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病为癌症。在一些实施例中，所述癌症为肿瘤。在一些实施例中，所述癌症为实体肿瘤。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病为肿瘤和/或癌细胞生长。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病为肿瘤。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病为实体肿瘤。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病为癌细胞生长。
在一些实施例中，所述癌症是选自肉瘤；肺癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌(包括散发性乳腺癌和考登氏病(Cowden disease)患者)；胰腺癌；胃肠道癌；结肠癌；直肠癌；癌瘤；结肠癌瘤；腺瘤；结肠直肠腺瘤；甲状腺癌；肝癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃(stomach)癌；胃(gastric)癌；神经胶质瘤；神经胶母细胞瘤；子宫内膜癌；黑色素瘤；肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；阴道癌；卵巢癌(包括透明细胞卵巢癌)；多发性骨髓瘤；食道癌；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓白血病；脑癌；脑癌瘤；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)；绒毛状结肠腺瘤；赘瘤形成；上皮特征赘瘤形成；淋巴瘤；乳房癌瘤；基底细胞癌瘤；鳞状细胞癌瘤；光化性角化症；颈癌；头癌；真性红血球增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)。
在一些实施例中，所述癌症是选自肺癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌(包括散发性乳腺癌和考登氏病)；胰腺癌；胃肠道癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃(stomach)癌；胃(gastric)癌；子宫内膜癌；肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；阴道癌；卵巢癌(包括透明细胞卵巢癌)；食道癌；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；颈癌；和头癌。在一些实施例中，所述癌症是选自肉瘤；癌瘤；结肠癌瘤；腺瘤；结肠直肠腺瘤；神经胶质瘤；神经胶母细胞瘤；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；脑癌瘤；非霍奇金淋巴瘤；绒毛状结肠腺瘤；赘瘤形成；上皮特征赘瘤形成；淋巴瘤；乳房癌瘤；基底细胞癌瘤；鳞状细胞癌瘤；光化性角化症；真性红血球增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，所述癌症是选自肺癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌(包括散发性乳腺癌和考登氏病)；胰腺癌；胃肠道癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃(stomach)癌；胃(gastric)癌；子宫内膜癌；肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；阴道癌；卵巢癌(包括透明细胞卵巢癌)；食道癌；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；颈癌；和头癌。在一些实施例中，所述癌症为白血病。在一些实施例中，所述癌症为急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；或骨髓白血病。
在一些实施例中，所述癌症为乳腺癌(包括散发性乳腺癌和考登氏病)。在一些实施例中，所述癌症为乳腺癌。在一些实施例中，所述癌症为ER+/HER2-乳腺癌。在一些实施例中，所述癌症为ER+/HER2-乳腺癌，且所述个体对阿吡利塞治疗不耐受或不适于用阿吡利塞治疗。在一些实施例中，所述癌症为散发性乳腺癌。在一些实施例中，所述癌症为考登氏病。
在一些实施例中，所述癌症为卵巢癌。在一些实施例中，所述卵巢癌为透明细胞卵巢癌。
在一些实施例中，所述细胞增生性疾病具有突变PI3Kα。在一些实施例中，所述癌症具有突变PI3Kα。在一些实施例中，所述乳腺癌具有突变PI3Kα。在一些实施例中，所述卵巢癌具有突变PI3Kα。
在一些实施例中，所述细胞增生性疾病具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。在一些实施例中，所述癌症具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。在一些实施例中，所述乳腺癌具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。在一些实施例中，所述卵巢癌具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
在一些实施例中，所述癌症为腺瘤；癌瘤；肉瘤；神经胶质瘤；神经胶母细胞瘤；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；或淋巴瘤。在一些实施例中，所述癌症为结肠直肠腺瘤或绒毛状结肠腺瘤。在一些实施例中，所述癌症为结肠癌瘤；脑癌瘤；乳房癌瘤；基底细胞癌瘤；或鳞状细胞癌瘤。在一些实施例中，所述癌症为赘瘤形成或上皮特征赘瘤形成。在一些实施例中，所述癌症为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施例中，所述癌症为光化性角化症；真性红血球增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化生；或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，所述细胞增生性疾病显示PI3Kα的过度表达或扩增、PIK3CA的体细胞突变、PTEN的生殖系突变或体细胞突变，或用以上调p85-p110复合物的p85α的突变和易位。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病显示PI3Kα的过度表达或扩增。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病显示PIK3CA的体细胞突变。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病显示PTEN的生殖系突变或体细胞突变。在一些实施例中，所述细胞增生性疾病显示用以上调p85-p110复合物的p85α的突变和易位。
额外病症
在一些实施例中，PI3Kα介导的病症是选自由以下组成的群：真性红血球增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓化生、哮喘、COPD、ARDS、PROS(PI3K相关过度生长综合征)、静脉畸形、吕氏综合征(Loffler's syndrome)、嗜酸性球性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性球增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性球性肉芽肿、由药物反应引起的影响气管的嗜酸性球相关病症、牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天大疱性表皮松懈、自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulomatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆氏病(Crohn's disease))、内分泌眼病变、葛瑞夫兹氏病(Graves'disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及后部)、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、肾丝球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶栓性疾病、急性动脉局部缺血、周边血栓性闭塞、及冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱导的视网膜病变)和由眼内压升高或眼房水分泌表征的病状(例如青光眼)。
在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为真性红血球增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化伴骨髓化生。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为哮喘、COPD、ARDS、PROS(PI3K相关过度生长综合征)、静脉畸形、吕氏综合征、嗜酸性球性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜酸性球增多症)或支气管肺曲霉病。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为结节性多动脉炎(包括查格-施特劳斯综合征)、嗜酸性球性肉芽肿、由药物反应引起的影响气管的嗜酸性球相关病症、牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎或硬皮病。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天大疱性表皮松懈或自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少症)。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻或自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆氏病)。
在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为内分泌眼病变、葛瑞夫兹氏病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部及后部)、肺间质纤维化或牛皮癣性关节炎。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为肾丝球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶栓性疾病、急性动脉局部缺血、周边血栓性闭塞和冠状动脉疾病，或再灌注损伤。在一些实施例中，PI3Kα介导的病症为视网膜病变，例如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱导的视网膜病变，和由眼内压升高或眼房水分泌表征的病状，例如青光眼。
投与途径和剂型
根据本公开的方法，化合物和组合物可使用有效治疗病症(例如增生性病症)或减轻其严重程度的任何量和任何投与途径投与。所需精确量将随每一个体而变化，视个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投与模式等而定。优选以单位剂型形式调配本公开的化合物以实现投与便利性和剂量均匀性。本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理不连续单元。然而，应理解，本公开的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水准将视多种因素而定，所述因素包括待治疗病症及病症严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用特定化合物的投与时间、投与途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；及医学技术中熟知的类似因素。
本公开的药学上可接受的组合物可经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊、以经口或经鼻喷雾形式等向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本公开的化合物可一天一或多次以每天每千克个体体重约0.01mg至约50mg，且优选约1mg至约25mg的剂量水准经口或肠胃外投与，以获得所要治疗效果。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用的为水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于这一目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，例如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。
可例如通过用细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。
为延长本公开化合物的作用，通常需要减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来达成。化合物的吸收率视其溶解率而定，溶解率又可视晶体尺寸和结晶形态而定。替代地，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外投与的化合物的延迟吸收。通过在例如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储槽形式。视化合物与聚合物的比率及所使用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织相容的脂质粒或微乳液中来制备储槽式可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本公开的化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物的合适的非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、粉剂和颗粒。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、锭剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，且也可具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放一或多种活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可与一或多种上文所指出的赋形剂一起以微囊封形式存在。锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣。在此固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为正常实务，此剂型也可包含除惰性稀释剂之外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、锭剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，且也可具有仅在或优先在肠道的某一部分中释放或任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本公开的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分是在无菌条件下与药学上可接受的载剂及可为所需的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。还预期眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂在本公开的范围内。另外，本公开涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供控制递送化合物的附加优点。此剂型可通过在适当介质中溶解或分配化合物来制备。也可使用吸收促进剂来增加化合物的透皮量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
给药量和方案
根据本公开的方法，本公开的化合物以治疗有效量向个体投与，例如以减少或改善个体的病症的症状。这一量容易通过所属领域者基于已知程序确定，所述程序包括体内确立的滴定曲线的分析以及本文所公开的方法和分析。
在一些实施例中，方法包含投与治疗有效剂量的本公开的化合物。在一些实施例中，治疗有效剂量为每千克体重至少约0.0001mg、每千克体重至少约0.001mg、每千克体重至少约0.01mg、每千克体重至少约0.05mg、每千克体重至少约0.1mg、每千克体重至少约0.25mg、每千克体重至少约0.3mg、每千克体重至少约0.5mg、每千克体重至少约0.75mg、每千克体重至少约1mg、每千克体重至少约2mg、每千克体重至少约3mg、每千克体重至少约4mg、每千克体重至少约5mg、每千克体重至少约6mg、每千克体重至少约7mg、每千克体重至少约8mg、每千克体重至少约9mg、每千克体重至少约10mg、每千克体重至少约15mg、每千克体重至少约20mg、每千克体重至少约25mg、每千克体重至少约30mg、每千克体重至少约40mg、每千克体重至少约50mg、每千克体重至少约75mg、每千克体重至少约100mg、每千克体重至少约200mg、每千克体重至少约250mg、每千克体重至少约300mg、每千克体重至少约350mg、每千克体重至少约400mg、每千克体重至少约450mg、每千克体重至少约500mg、每千克体重至少约550mg、每千克体重至少约600mg、每千克体重至少约650mg、每千克体重至少约700mg、每千克体重至少约750mg、每千克体重至少约800mg、每千克体重至少约900mg，或每千克体重至少约1000mg。应认识到，本文所列剂量中的任一个可构成上限或下限剂量范围，且可与任何其它剂量组合以构成包含上限值和下限值的剂量范围。
在一些实施例中，治疗有效剂量在每千克体重约0.1mg至约10mg、每千克体重约0.1mg至约6mg、每千克体重约0.1mg至约4mg或每千克体重约0.1mg至约2mg的范围内。
在一些实施例中，治疗有效剂量在约1至500mg、约2至150mg、约2至120mg、约2至80mg、约2至40mg、约5至150mg、约5至120mg、约5至80mg、约10至150mg、约10至120mg、约10至80mg、约10至40mg、约20至150mg、约20至120mg、约20至80mg、约20至40mg、约40至150mg、约40至120mg或约40至80mg的范围内。
在一些实施例中，方法包含单次剂量或投与(例如，以单次注射或沉积的形式)。替代地，在一些实施例中，方法包含每日一次、每日两次、每日三次或每日四次向有需要的个体投与，持续约2至约28天，或约7至约10天，或约7至约15天，或更长时间。在一些实施例中，方法包含长期投与。在又其它实施例中，方法包含在数周、数月、数年或数十年的期间内投与。在另其它实施例中，方法包含在数周的期间内投与。在另其它实施例中，方法包含在数月的期间内投与。在另其它实施例中，方法包含在数年的期间内投与。在又其它实施例中，方法包含在数十年的期间内投与。
所投与剂量可视已知因素而变化，所述因素例如活性成分的药效学特征以及其投与模式和途径；活性成分的投与时间；接受者的年龄、性别、健康状况和体重；症状的性质及程度；并行治疗的种类、治疗频率及所需效果；以及分泌速率。这些因素皆容易确定且所属领域技术人员可利用这些因素来调整或滴定剂量和/或给药方案。
蛋白激酶的抑制
根据一个实施例，本公开涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。根据另一实施例，本公开涉及一种抑制生物样品中PI3K或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。根据另一实施例，本公开涉及一种抑制生物样品中PI3Kα或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在一些实施例中，所述PI3Kα为突变PI3Kα。在一些实施例中，所述PI3Kα含有以下突变中的至少一个：H1047R、E542K和E545K。
在另一实施例中，本公开提供一种相对于PI3Kδ和PI3Kγ中的一个或两个选择性抑制PI3Kα的方法。在一些实施例中，本公开的化合物相对于PI3Kδ和PI3Kγ具有大于5倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于PI3Kδ和PI3Kγ具有大于10倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于PI3Kδ和PI3Kγ具有大于50倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于PI3Kδ和PI3Kγ具有大于100倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于PI3Kδ和PI3Kγ具有大于200倍的选择性。在一些实施例中，所述PI3Kα为突变PI3Kα。在一些实施例中，所述PI3Kα含有以下突变中的至少一个：H1047R、E542K和E545K。
在另一实施例中，本公开提供一种相对于野生型PI3Kα选择性抑制突变PI3Kα的方法。在一些实施例中，本公开的化合物相对于野生型PI3Kα对突变PI3Kα具有大于5倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于野生型PI3Kα对突变PI3Kα具有大于10倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于野生型PI3Kα对突变PI3Kα具有大于50倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于野生型PI3Kα对突变PI3Kα具有大于100倍的选择性。在一些实施例中，本公开的化合物相对于野生型PI3Kα对突变PI3Kα具有大于200倍的选择性。在一些实施例中，所述突变PI3Kα含有以下突变中的至少一个：H1047R、E542K和E545K。
本文所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检物质或其提取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中PI3K(例如PI3Kα或其突变体)的活性适用于所属领域的技术人员已知的各种目的。此类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本存储和生物分析。
本公开的另一实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本公开涉及一种抑制患者中的PI3K或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者投与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在一些实施例中，本公开涉及一种抑制患者中的PI3Kα或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者投与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在一些实施例中，所述PI3Kα为突变PI3Kα。在一些实施例中，所述PI3Kα含有以下突变中的至少一个：H1047R、E542K和E545K。
根据另一实施例，本公开提供一种治疗有需要的患者的由PI3K或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，本公开提供一种治疗有需要的患者的由PI3Kα或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施例中，所述PI3Kα为突变PI3Kα。在一些实施例中，所述PI3Kα含有以下突变中的至少一个：H1047R、E542K和E545K。
根据另一实施例，本公开提供一种抑制个体中的PI3Kα或其突变体的信号传导活性的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据本公开的化合物或其药学上可接受的组合物。在一些实施例中，本公开提供一种抑制个体中的PI3Kα信号传导活性的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据本公开的化合物或其药学上可接受的组合物。在一些实施例中，所述PI3Kα为突变PI3Kα。在一些实施例中，所述PI3Kα含有以下突变中的至少一个：H1047R、E542K和E545K。在一些实施例中，所述个体具有突变PI3Kα。在一些实施例中，所述个体具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
本文所描述的化合物也可通过并入至催化PI3Kα破坏的药剂中来抑制PI3Kα功能。举例来说，可将化合物并入靶向蛋白水解的嵌合体(PROTAC)中。PROTAC为双官能分子，其中一个部分能够接合E3泛蛋白连接酶且另一部分能够结合打算通过细胞蛋白质量控制机制进行降解的目标蛋白。目标蛋白募集至特定E3连接酶使得其经标记用于破坏(即，泛素化)且随后通过蛋白酶体降解。可使用任何E3连接酶。PROTAC中的与E3接合酶接合的部分通过连接子连接到PROTAC中的与目标蛋白接合的部分，所述连接子由可变原子链组成。PI3Kα募集至E3连接酶因此将导致PI3Kα蛋白质破坏。可变原子链可包括例如环、杂原子和/或重复聚合物单元。其可为刚性或可挠性的。其可使用有机合成技术中的标准技术连接到上文所描述的两个部分。
组合疗法
视待治疗的特定病症、病状或疾病而定，通常经投与以治疗所述病状的额外治疗剂可与本公开的化合物和组合物组合投与。本文所用，通常经投与以治疗特定疾病或病状的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。
另外，PI3K充当集成平行信号传导路径的第二信使节点，且有证据表明PI3K抑制剂与其它路径的抑制剂的组合将适用于治疗癌症和细胞增生性疾病。
因此，在某些实施例中，治疗方法包含投与与一或多种额外治疗剂组合的本公开的化合物或组合物。在某些其它实施例中，治疗方法包含投与本公开的化合物或组合物作为唯一治疗剂。
大约20％-30％的人类乳腺癌过度表达Her-2/neu-ErbB2，其为药物曲妥珠单抗(trastuzumab)的标靶。尽管曲妥珠单抗已在一些表达Her2/neu-ErbB2的患者中证实持久反应，但这些患者中仅一部分有反应。近来的研究已指示这种有限反应率可通过曲妥珠单抗与PI3K或PI13K/AKT路径抑制剂的组合显著改进(陈(Chan)等人,乳腺癌研究和治疗(Breast Can.Res.Treat.)91:187(2005)，伍兹·伊格纳托斯基(Woods Ignatoski)等人,英国癌症杂志(Brit.J.Cancer)82:666(2000)，永田(Nagata)等人,癌细胞6:117(2004))。因此，在某些实施例中，治疗方法包含投与与曲妥珠单抗组合的本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，癌症为过度表达Her-2/neu-ErbB2的人类乳腺癌。
多种人类恶性肿瘤表达Her1/EGFR的活化突变或含量增加，且已针对这种受体酪氨酸激酶开发出多种抗体和小分子抑制剂，包括得舒(tarceva)、吉非替尼(gefitinib)和艾必妥(erbitux)。然而，尽管EGFR抑制剂在某些人类肿瘤(例如NSCLC)中展示抗肿瘤活性，但其未能在所有患有表达EGFR的肿瘤的患者中增加总体患者存活率。这可通过Her1/EGFR的许多下游标靶在包括PI3K/Akt路径的多种恶性肿瘤中以高频率突变或失调的事实来合理化。
举例来说，吉非替尼在体外分析中抑制腺癌细胞系的生长。然而，可选择这些细胞系中对吉非替尼具有耐药性的亚克隆，其表明PI3/Akt路径的活化增加。这一路径的下调或抑制使得耐药性亚克隆对吉非替尼敏感(小久保(Kokubo)等人,英国癌症杂志92:1711(2005))。此外，在具有携带PTEN突变且过度表达PI3K/Akt路径和EGFR两者的EGFR抑制的细胞系的乳腺癌的体外模型中产生协同作用(佘(She)等人,癌细胞8:287-297(2005))。这些结果表明吉非替尼与PI3K/Akt路径抑制剂的组合将为癌症中有吸引力的治疗策略。
因此，在某些实施例中，治疗方法包含投与与Her1/EGFR抑制剂组合的本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，治疗方法包含投与与得舒、吉非替尼和艾必妥中的一或多个组合的本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，治疗方法包含投与与吉非替尼组合的本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，癌症表达Her1/EGFR的活化突变或含量增加。
AEE778(Her-2/neu/ErbB2、VEGFR和EGFR的抑制剂)与RAD001(mTOR(Akt的下游标靶)的抑制剂)的组合在神经胶母细胞瘤异种移植模型中产生比任一单独药剂更大的组合功效(古达尔(Goudar)等人,分子癌症治疗(Mol.Cancer.Ther.)4:101-112(2005))。
抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen))通过诱导需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用的细胞周期遏制来抑制乳腺癌生长。最近，已展示Ras-Raf-MAP激酶路径的活化改变p27Kip的磷酸化状态，使得其遏制细胞周期的抑制活性减弱，借此导致抗雌激素耐受性(多诺万(Donovan)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)276:40888,(2001))。由多诺万等人报道，通过用MEK抑制剂治疗来抑制MAPK信号传导，逆转激素难治性乳腺癌细胞系中p27的异常磷酸化状态且因此恢复激素敏感性。类似地，p27Kip经Aid的磷酸化还消除其遏制细胞周期的作用(维列托(Viglietto)等人,自然医学(Nat.Med.)8:1145(2002))。
因此，在某些实施例中，治疗方法包含投与与激素依赖性癌症治疗组合的本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，治疗方法包含投与与他莫昔芬组合的本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，癌症为激素依赖性癌症，例如乳腺癌和前列腺癌。通过这种用途，旨在通过常规抗癌剂逆转这些癌症中通常可见的激素耐受性。
在血液癌，例如慢性骨髓性白血病(CML)中，染色体易位造成组成性活化的BCR-Abl酪氨酸激酶。罹病患者由于Abl激酶活性的抑制而对小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)有反应。然而，许多晚期疾病患者最初对伊马替尼有反应，但随后由于Abl激酶域中赋予耐药性的突变而稍后复发。体外研究已证明BCR-Ab1采用Ras-Raf激酶路径引发其效果。另外，抑制同一路径中的多于一种激酶提供针对抗性赋予突变的额外保护。
因此，在另一方面中，本公开的化合物和组合物与至少一种选自激酶抑制剂的群的额外药剂(例如伊马替尼)组合用于治疗血液癌，例如慢性骨髓性白血病(CML)。通过这种用途，旨在逆转或防止对所述至少一种额外药剂的耐药性。
由于PI3K/Akt路径的活化驱动细胞存活，因此与驱动癌细胞凋亡的疗法(包括放射线疗法和化学疗法)组合的路径抑制将引起反应改进(戈布里亚尔(Ghobrial)等人,临床医师肿瘤杂志(CA Cancer J.Clin)55:178-194(2005))。举例来说，PI3激酶抑制剂与卡铂(carboplatin)的组合在体外增殖和凋亡分析以及卵巢癌异种移植模型中的体内肿瘤功效方面展现协同效应(韦斯特福尔(Westfall)及斯金纳(Skinner),分子癌症治疗4:1764-1771(2005))。
在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是选自抗体、抗体-药物结合物、激酶抑制剂、免疫调节剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂。与PIK3CA抑制剂和其它治疗剂的协同组合描述于例如卡斯特(Castel)等人,分子与细胞肿瘤学(Mol.Cell Oncol.)(2014)1(3)e963447中。
在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是选自以下药剂或其药学上可接受的盐：BCR-ABL抑制剂(参见例如乌尔蒂莫(Ultimo)等人肿瘤靶标(Oncotarget)(2017)8(14)23213-23227.)：例如伊马替尼、伊罗替尼(inilotinib)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、普纳替尼(ponatinib)、巴氟替尼(bafetinib)、达鲁舍替(danusertib)、塞卡替尼(saracatinib)、PF03814735；ALK抑制剂(参见例如杨(Yang)等人肿瘤生物学(Tumour Biol.)(2014)35(10)9759-67)：例如克唑替尼(crizotinib)、NVP-TAE684、色瑞替尼(ceritinib)、阿来替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)、恩特希尼(entrecinib)、劳拉替尼(lorlatinib)；BRAF抑制剂(参见例如席尔瓦(Silva)等人分子癌症研究(Mol.Cancer Res.)(2014)12,447-463)：例如维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)；FGFR抑制剂(参见例如帕克(Packer)等人分子癌症治疗(2017)16(4)637-648)：例如英非替尼(infigratinib)、多韦替尼(dovitinib)、厄达替尼(erdafitinib)、TAS-120、培米替尼(pemigatinib)、BLU-554、AZD4547；FLT3抑制剂：例如舒尼替尼(sunitinib)、米哚妥林(midostaurin)、塔努替尼(tanutinib)、索拉非尼(sorafenib)、来他替尼(lestaurtinib)、奎扎替尼(quizartinib)和克拉尼布(crenolanib)；MEK抑制剂(参见例如乔金恩(Jokinen)等人医学肿瘤学的治疗进展(Ther.Adv.Med.Oncol.)(2015)7(3)170-180)：例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)；ERK抑制剂：例如优立替尼(ulixertinib)、MK8353、LY 3214996；KRAS抑制剂：例如AMG-510、MRTX849、ARS-3248；酪氨酸激酶抑制剂(参见例如马科夫(Makhov)等人分子癌症治疗(2012)11(7)1510-1517)：例如埃罗替尼(erlotinib)、立尼法尼(linifanib)、舒尼替尼、帕唑帕尼(pazopanib)；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(参见例如佘等人癌症(BMC Cancer)(2016)16,587)：吉非替尼(gefitnib)、奥希替尼(osimertinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；HER2受体抑制剂(参见例如洛佩兹(Lopez)等人分子癌症治疗(2015)14(11)2519-2526)：例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、来那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉帕替尼；MET抑制剂(参见例如赫尔维尤(Hervieu)等人分子生物科学前沿(Front.Mol.Biosci.)(2018)5,86)：例如克唑替尼、卡博替尼(cabozantinib)；CD20抗体：例如利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(ofatumumab)；DNA合成抑制剂：例如卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、奈拉滨(nelarabine)、羟基脲(hydroxycarbamide)；抗赘生性药剂(参见例如王(Wang)等人细胞死亡与疾病(CellDeath&Disease)(2018)9,739)：例如奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂、顺铂(cisplatin)；免疫调节剂：例如阿夫土珠单抗(afutuzumab)、来那度胺(lenalidomide)、沙立度胺(thalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)；CD40抑制剂：例如达西珠单抗(dacetuzumab)；促凋亡受体促效剂(PARA)：例如杜拉乐明(dulanermin)；热休克蛋白(HSP)抑制剂(参见例如陈(Chen)等人肿瘤靶标(2014)5(9).2372-2389)：例如坦螺旋霉素(tanespimycin)；刺猬蛋白拮抗剂(参见例如查图尔维迪(Chaturvedi)等人肿瘤靶标(2018)9(24),16619-16633)：例如维莫德吉(vismodegib)；蛋白酶体抑制剂(参见例如；林(Lin)等人国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)(2014)44(2),557-562)：例如硼替佐米(bortezomib)；PI3K抑制剂：例如匹替利塞(pictilisib)、达托利塞(dactolisib)、阿吡利塞、布帕利塞、他司利塞、伊德利塞(idelalisib)、度维利塞(duvelisib)、厄布利塞(umbralisib)；SHP2抑制剂(参见例如孙(Sun)等人美国癌症研究杂志(Am.J.Cancer Res.)(2019)9(1),149-159：例如SHP099、RMC-4550、RMC-4630)；BCL-2抑制剂(参见例如博亚丘克(Bojarczuk)等人血液(Blood)(2018)133(1),70-80)：例如维奈克拉(venetoclax)；芳香酶抑制剂(参见例如马耶尔(Mayer)等人临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)(2019)25(10),2975-2987)：依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬；mTOR抑制剂(参见例如吴(Woo)等人瘤形成(Oncogenesis)(2017)6,e385)：例如替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、依维莫司(everolimus)、西罗莫司(sirolimus)；CTLA-4抑制剂(参见例如奥唐奈(O'Donnell)等人(2018)48,91-103)：例如曲美木单抗(tremelimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)；PD1抑制剂(参见奥唐奈,同前文献)：例如纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)；免疫粘附素；其它免疫检查点抑制剂(参见例如扎帕索迪(Zappasodi)等人癌细胞(2018)33,581-598，其中术语“免疫检查点”是指CD4和CD8 T细胞的细胞表面上的一群分子。免疫检查点分子包括(但不限于)计画性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD 137、CD40和LAG3。可充当适用于本公开的方法的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括(但不限于)PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂)：例如皮地利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224；PDL1抑制剂(参见例如奥唐奈，同前文献)：例如MSB0010718C；YW243.55.S70、MPDL3280A；MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105；组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDI，参见例如拉赫马尼(Rahmani)等人临床癌症研究(2014)20(18),4849-4860)：例如伏林司他(vorinostat)；雄激素受体抑制剂(参见例如托马斯(Thomas)等人分子癌症治疗(2013)12(11),2342-2355)：例如恩杂鲁胺(enzalutamide)、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、奥特罗奈(orteronel)、加来特龙(galeterone)、塞维罗奈(seviteronel)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)；雄激素：例如氟甲睾酮(fluoxymesterone)；CDK4/6抑制剂(参见例如古尔(Gul)等人美国癌症研究杂志(2018)8(12),2359-2376)：例如阿沃西地(alvocidib)、帕柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、阿贝西利(abemaciclib)。
在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是选自以下药剂：抗FGFR抗体；FGFR抑制剂、细胞毒性剂；靶向雌激素受体或其它内分泌疗法、免疫检查点抑制剂、CDK抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、其它PI3K抑制剂、SHP2抑制剂和SRC抑制剂。(参见加藤(Katoh),自然综述临床肿瘤学(Nat.Rev.Clin.Oncol.)(2019),16:105-122；蔡(Chae)等人,肿瘤靶标(2017),8:16052-16074；福米萨诺(Formisano)等人,自然通讯(Nat.Comm.)(2019),10:1373-1386；及其中引用的参考文献)。
以代码号、类属或商标名鉴别的活性化合物的结构可自正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或自数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如，IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本公开的化合物还可与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本公开的化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用的形式为本公开的化合物和一或多种其它治疗化合物的固定组合或交错或彼此独立的投与，或固定组合与一或多种其它治疗化合物的组合投与。可此外或另外投与本公开的化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合进行组合以用于肿瘤疗法。上文描述，与其它治疗策略的情形下的辅助疗法相同，长期疗法也是可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至为化学预防疗法(例如对处于风险下的患者)。
那些额外药剂可与含本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。替代地，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本公开的化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本公开的治疗剂。举例来说，本公开的化合物可与另一治疗剂以个别单位剂型同时或依次投与或以单一单位剂型一起投与。因此，本公开提供一种单一单位剂型，其包含本公开的化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
可与载剂物质组合以产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包含上文所描述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将视所治疗的宿主和特定投与模式而变化。优选地，本公开的组合物应调配成使得可投与0.01至100毫克/千克体重/天之间的剂量的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本公开的化合物可协同作用。因此，此组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此组合物中，可投与0.01至1,000微克/千克体重/天之间的剂量的额外治疗剂。
存在于本公开的组合物中的额外治疗剂的量将不超过通常会以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物的形式投与的量。优选地，本公开所公开的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％范围内。
本公开的化合物或其药物组合物也可并入用于包覆可植入医学装置(例如假肢、人工瓣膜、血管移植物、血管内支架和导管)的组合物中。血管内支架例如已用于克服再狭窄(损伤后的血管壁再狭窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需效果。用本公开的化合物包覆的可植入装置为本公开的另一实施例。
本公开的化合物和/或组合物中的任一个可提供于包含所述化合物和/或组合物的试剂盒中。因此，在一些实施例中，本公开的化合物和/或组合物提供于试剂盒中。
通过以下非限制性实例进一步描述本公开。
实例
本文提供实例以促进对本公开的更透彻理解。以下实例用于说明制备及实践本公开的主题的示范性方式。然而，本公开的范围不应理解为限于这些实例中所公开的特定实施例，所述实例仅具说明性。
在以下实例中描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本公开的某些化合物的合成，但以下通用方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于本文所描述的这些化合物中的每一个的其它类别和亚类以及物种。额外本公开的化合物是通过与本文在实例中所描述的方法大体上类似的方法和所属领域的技术人员已知的方法制备。
在下文所描述的合成方法的描述中，除非另有说明，否则应理解，所有反应条件(例如反应溶剂、气氛、温度、持续时间和过程)皆选自用于所述反应的标准条件，除非另外指明。实例的起始材料为市售的或易于通过标准方法由已知材料制备。
缩写列表
aq：水溶液
Ac：乙酰基
ACN或MeCN：乙腈
AmF：甲酸铵
anhyd.：无水
BINAP：(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Bn：苯甲基
conc.：浓
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMPU：N,N'-二甲基丙烯脲
DMSO：二甲亚砜
DIPEA：二异丙基乙胺
EA或EtOAc：乙酸乙酯
EDCI、EDC或EDAC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
equiv或eq：摩尔当量
Et：乙基
HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC：高压液相色谱
LCMS或LC-MS：液相色谱-质谱
Ms：甲烷磺酰基
NBS：N-溴丁二酰亚胺
NMR：核磁共振
PE：石油醚
PMB：对甲氧基苯甲基
rt或RT：室温
sat：饱和
TBS：叔丁基二甲基硅基
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
Tol：甲苯
UV：紫外线
LC-MS方法
使用以下方法来进行LC-MS分析：
方法A：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.3mL/min的由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+0.05％三氟乙酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，1.20min 100％B，1.80min 100％B，1.82min 5％B。总运行时间：2.0min。
方法B：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在220nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.3mL/min的由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+0.05％三氟乙酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于220nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，1.20min 100％B，1.80min 100％B，1.82min 5％B。总运行时间：2.0min。
方法C：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.3mL/min的由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+0.05％三氟乙酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，0.70min 100％B，1.10min 100％B，1.12min 5％B。总运行时间：1.2min。
方法D：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.8μm，2.1×30mm，在40℃下；2.0分钟内5％至100％B；保持100％B 0.7分钟，总运行时间＝2.7min；洗脱剂：A＝Milli-QH2O+10mM甲酸铵(pH 3.8)；B＝乙腈。Waters Acquity H-Class UPLC系统。UV检测器＝Waters AcquityPDA，195-360nm。MS检测器＝Acquity QDa Performance ESI。
方法E：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+0.05％三氟乙酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，1.20min 100％B，1.80min 100％B，1.82min 5％B。总运行时间：2.0min。
方法F：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为Kinetex EVO C1850*3.0mm，2.6μm，其在40℃下以1.2mL/min的由水+6.5mM NH4HCO3+氨水(pH＝10)(A)和乙腈(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 10％B，2.20min 50％B，2.70min 95％B，3.20min95％B，3.30min 10％B。总运行时间：3.5min。
方法G：柱：Acquity CSH C18，2.1×30mm，1.7μm粒子；溶剂A＝含0.1％甲酸的水。溶剂B＝含0.1％甲酸的乙腈。流动速率＝0.8mL/min。柱温度：40℃。梯度：B＝5％至95％。梯度时间＝1.7min，随后在95％B下保持0.2min。波长＝215和254nm。ESI+范围：150至1500道尔顿(Dalton)。系统：Agilent 1290Infinity II LCMS。
方法H：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.2mL/min的由水+0.1％甲酸(A)和乙腈+0.1％甲酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，1.70min50％B，2.30min 100％B，2.80min 100％B，2.83min 5％B。总运行时间：3.0min。
方法I：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.5mL/min的由水+0.1％甲酸(A)和乙腈+0.1％甲酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，1.20min100％B，1.80min 100％B，1.82min 5％B。总运行时间：2.0min。
方法J：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.5mL/min的由水+0.1％甲酸(A)和乙腈+0.1％甲酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，0.70min100％B，1.10min 100％B，1.12min 5％B。总运行时间：1.2min。
方法K：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为HALO C18 30*3.0mm，2μm，其在40℃下以1.2mL/min的由水+0.1％甲酸(A)和乙腈+0.1％甲酸(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 5％B，1.20min100％B，1.80min 100％B，1.82min 5％B。总运行时间：2.0min。
方法L：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.8μm，2.1×30mm，在40℃下；5.2分钟内5％至100％B；保持100％B 1.8分钟，总运行时间＝7.0min；洗脱剂：A＝Milli-QH2O+10mM甲酸铵(pH＝3.8)；B＝乙腈。Waters Acquity H-Class UPLC系统。UV检测器＝WatersAcquity PDA，195-360nm。MS检测器＝Acquity QDa Performance ESI。
方法M：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为Kinetex EVO C1850*3.0mm，2.6μm，其在40℃下以1.2mL/min的由水+6.5mM NH4HCO3+氨水(pH＝10)(A)和乙腈(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 10％B，2.00min 95％B，2.70min 95％B，2.75min10％B。总运行时间：3.0min。
方法N：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为Shim-pack Scepter C18-120，33*3.0mm，3μm，其在30℃下以1.5mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和乙腈(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 10％B，1.70min 70％B，2.30min 95％B，2.80min 95％B，2.83min 10％B。总运行时间：3.0min。
方法O：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为Shim-pack Scepter C18-120，33*3.0mm，3μm，其在30℃下以1.5mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和乙腈(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于220nm处的UV迹线。梯度：0.01min 10％B，0.70min 95％B，1.10min 95％B，1.12min 10％B。总运行时间：1.2min。
方法P：分析型LC-MS系统装备有Shimadzu LCMS-2020、PDA检测器(在254nm处操作)、ELSD检测器和以阳离子模式操作的ESI源。LC条件：柱为Shim-pack Scepter C18-120，33*3.0mm，3μm，其在30℃下以1.5mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和乙腈(B)组成的二元梯度操作。滞留时间(RT)以分钟为单位表示，其是基于254nm处的UV迹线。梯度：0.01min 10％B，1.20min 95％B，1.80min 95％B，1.82min 10％B。总运行时间：2.0min。
方法Q：Waters Alliance UPLC CSH C18，3.5μm，4.6×30mm，在40℃下；5％B保持0.2min，1.8分钟内5％至100％B；保持100％B 1分钟，总运行时间＝3.0min，流速3mL/min；洗脱剂：A＝Milli-Q H2O+10mM甲酸铵(pH 3.8)；B＝乙腈。Waters Alliance HPLC系统。UV检测器＝Waters 2996PDA，198-360nm。MS检测器＝Waters ZQ 2000。
方法R：Waters Alliance UPLC CSH C18，3.5μm，4.6×30mm，在40℃下；5％B保持0.5min，5.0分钟内5％至100％B；保持100％B 1.5分钟，总运行时间＝7.0min，流速3mL/min；洗脱剂：A＝Milli-Q H2O+10mM甲酸铵(pH 3.8)；B＝乙腈。Waters Alliance HPLC系统。UV检测器＝Waters 2996PDA，198-360nm。MS检测器＝Waters ZQ 2000。
方法S：柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.8μm，2.1×30mm，在40℃下；梯度：2.0分钟内5％至100％B；保持100％B 0.7分钟；总运行时间：2.7min；流速0.9mL/min；洗脱剂：A＝Milli-Q H2O+10mM甲酸铵(pH 3.8)；洗脱剂B：乙腈；装备有以下的Waters UPLC系统：UV检测器＝Waters Acquity PDA(198-360nm)。MS检测器＝Waters 3100，ESI(ES+/ES-，120至1200amu)。
方法T：柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.8μm，2.1×30mm，在40℃下；梯度：5％B保持0.2min，5.0分钟内5至100％B；保持100％B 1.8分钟；总运行时间：7.0min；流速0.9mL/min；洗脱剂：Milli-Q H2O+10mM甲酸铵(pH 3.8)；洗脱剂B：乙腈；装备有以下的Waters UPLC系统：UV检测器＝Waters Acquity PDA(198至360nm)。MS检测器＝Waters3100，ESI(ES+/ES-，120至1200amu)。
方法U：柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.8μm，2.1×30mm，在40℃下；梯度：2.0分钟内5％至100％B；保持100％B 0.7分钟；运行时间：2.7min；流速0.9mL/min；洗脱剂：A＝Milli-Q H2O+10mM甲酸铵(pH 3.8)；洗脱剂B：乙腈；装备有以下的Waters UPLC系统：UV检测器＝Waters Acquity PDA(198至360nm)，220和254nm。MS检测器Waters SQD，ESI(ES+/ES-，120至1200amu)。
方法V：柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.8μm，2.1×30mm，在40℃下；梯度：5.2分钟内5％至100％B；保持100％B 1.8分钟，总运行时间＝7.0min，流速0.9mL/min；洗脱剂：A＝Milli-Q H2O+10mM甲酸铵(pH 3.8)；洗脱剂B：乙腈；装备有Waters Acquity UPLC的Waters HPLC系统。UV检测器＝Waters Acquity PDA(198至360nm)。MS检测器＝WatersSQD，ESI(ES+/ES-，120至1200amu)。
方法W：柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.8μm，2.1×30mm，在40℃下；梯度：5.2分钟内5％至100％B；保持100％B 1.8分钟，总运行时间＝7.0min，流速0.9mL/min；洗脱剂：A＝Milli-Q H2O+10mM碳酸氢铵(pH 10)；洗脱剂B：乙腈(无添加剂)；装备有WatersAcquity UPLC的Waters HPLC系统。UV检测器＝Waters Acquity PDA(198至360nm)。MS检测器＝Waters SQD，ESI(ES+/ES-，120至1200amu)。
方法X：柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5μm C18，在50℃下；梯度：0.8分钟内0％至60％B；保持60％B 0.4分钟，随后0％B，总运行时间＝1.6min，流动速率1.5mL/min；洗脱剂：A＝H2O+0.0375％TFA；洗脱剂B：乙腈+0.01875％TFA；SHIMADZU LCMS-2020。UV检测器＝PDA(220和254nm)。ESI(ES+，100至1000amu)。
方法Y：柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5μm C18，在50℃下；梯度：0.8分钟内5％至95％B；保持95％B 0.4分钟，随后5％B，总运行时间＝1.6min，流动速率1.5mL/min；洗脱剂：A＝H2O+0.0375％TFA；洗脱剂B：乙腈+0.01875％TFA；SHIMADZU LCMS-2020。UV检测器＝PDA(220和254nm)。ESI(ES+，100至1000amu)。
方法Z：柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5μm C18，在40℃下；梯度：90％B等度，流动速率1.5mL/min；洗脱剂：A＝H2O+0.025％TFA；洗脱剂B：乙腈+0.01875％TFA；SHIMADZULCMS-2020。UV检测器＝PDA(220和254nm)。ESI(ES+，100至1000amu)。
实例1
(S)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(中间体I)
步骤1. 2-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
三个批次并行操作。在25℃下向PMBNH2(180g)于二氯甲烷(1.80L)中的溶液中添加Et3N(239g)。将混合物冷却到0℃。在-10至0℃下向混合物中逐滴添加溴乙酰溴(291g)。将混合物在-10至0℃下搅拌0.5小时。将三个批次合并。将混合物倾入水(10.0L)中，且用二氯甲烷(2.00L*2)萃取。合并的有机相用1N HCl(2.00L)、饱和NaHCO3(3.00L)、盐水(3.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的2-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(911g)。粗产物不经纯化即用于下一步骤中。1H NMR:(400MHz CDCl3)δ7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),9.71(s,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤2. 1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
三个批次并行操作。向4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(100g)于乙腈(1.20L)中的溶液中添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(106g)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。将2-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(223g)添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌30小时。将三个批次的混合物合并且倾入水(18.0L)中。过滤悬浮液，且用水(1.00L)和石油醚(1.00L)洗涤滤饼。用乙腈(600mL)湿磨滤饼。过滤悬浮液，且用乙腈(200mL)和石油醚(1.00L)洗涤滤饼。将滤饼真空干燥，得到呈灰白色固体状的所要产物(528g，纯度：在220nm处为42.9％)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.6Hz,1H),8.63(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),5.17(s,2H),4.34-4.28(m,2H),4.25(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3. 4-氨基-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
四个批次并行操作。在N2气氛下向1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(100g)于MeOH(1.30L)中的溶液中添加10％钯/碳(10.0g)。随后将混合物在H2(50psi)下在25℃下搅拌15小时。将四个批次的反应混合物合并。用甲醇(18.0L)和二氯甲烷(18.0L)稀释混合物且过滤。浓缩母液，得到呈绿色固体状的所要产物(326g)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.820min，[M+H]+333.1，LCMS方法X。1HNMR:(400MHz DMSO-d6)δ8.44(t,J＝6.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(s,1H),4.92(s,2H),4.59(s,2H),4.20(d,J＝5.6Hz,2H),4.19-4.13(m,2H),3.72(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4. 1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
四个批次并行操作。在0至10℃下向4-氨基-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(125g，93.0％纯度)和DIEA(136g)于THF(1.25L)中的溶液中添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(96.3g)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。随后使混合物升温到25℃，且在25℃下搅拌2小时。将四个批次的反应混合物合并。将合并的混合物倾入水(10.0L)中，用四氢呋喃(8.00L)稀释且用乙酸乙酯(8.00L*2)萃取。合并的有机相用盐水(4.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。用石油醚:乙酸乙酯＝10:1(1.50L)稀释残余物且过滤。用石油醚(1.00L)洗涤滤饼，且真空干燥，得到呈灰白色固体状的所要产物(630g)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT＝0.905min，[M+H]+507.1，LCMS方法Y。1H NMR:(400MHzDMSO-d6)δ10.6(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s,2H),4.93(s,2H),4.25-4.19(m,4H),3.73(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5. 8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-1-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
三个批次并行操作。在25℃下向1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(220g)于伊顿试剂(Eaton'sreagent)(3.04kg)中的溶液中添加2-氯-5-氟苯甲醛(132g)。将混合物在80℃下加热5小时。将混合物冷却到25℃。随后将三个批次的混合物合并。将混合物倾入冷的冰水(15.0L)和四氢呋喃:乙酸乙酯(1:1，15.0L)中。随后用乙酸乙酯(10.0L)萃取水相。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(5.00L)、盐水(5.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)纯化，得到呈棕色固体状的所要产物(420g)。LCMS：RT 1.066min，[M+H]+528.8，LCMS方法X。1HNMR:(400MHz DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.96(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.26-7.16(m,2H),6.07(s,1H),5.14-5.05(m,2H),4.81-4.72(m,2H),4.35-4.29(m,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤6. 1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
三个批次并行操作。在25℃下向8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-1-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(140g)于乙酸(1.40L)中的混合物中添加锌粉(109g)。随后将混合物在25℃下搅拌18小时。将三个批次的反应混合物合并。用THF(35.0L)稀释混合物且过滤。用饱和NaHCO3溶液将滤液的pH调节至6至7。用乙酸乙酯(5.00L*2)萃取水相。合并的有机相用盐水(5.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，且通过硅藻土(Celite)垫过滤两次。将滤液浓缩到1.20L，得到悬浮液。过滤悬浮液，且用乙酸乙酯(200mL)洗涤滤饼。将滤饼减压干燥，得到呈灰白色固体状的所要产物(120g)。LCMS：RT0.736min，[M+H]+353.0，LCMS方法Y。1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.27-7.22(m,1H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.30-4.22(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7.(S)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯和(R)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(120g)通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC，250mm*50mm，10μm，在35℃下；WatersSFC prep 350；移动相：40％(EtOH/乙腈(比率3:1))/超临界CO2；流动速率250g/min)手性分辨，得到峰1(RT 1.485min，52.2g)和峰2(RT 2.139min，52.2g)，两者均呈黄色非晶形固体形式。
峰1.(R)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯。LCMS：RT 1.455min，[M+H]+353.0，LCMS方法Z。1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.27-7.22(m,1H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.30-4.22(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。19F NMR:(400MHzDMSO-d6)δ-114.6。
峰2.(S)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯。LCMS：RT 1.453min，[M+H]+353.1，LCMS方法Z。1H NMR:(400MHz DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.27-7.22(m,1H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.30-4.22(m,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。19F NMR:(400MHzDMSO-d6)δ-114.6。
实例2
(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(中间体II)
步骤1. 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
五个批次并行操作。在25℃下向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(124g)于二氯甲烷(720mL)中的溶液中添加DMF(2.29mL)。在15至25℃下逐滴添加草酰氯(121g)。将所得溶液在15至25℃下搅拌2小时。将所有五个批次的混合物合并且浓缩，得到呈黄色油状物的所要产物(700g，粗物质)，其不经纯化即用于步骤4中。
步骤2. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
四个批次并行操作。向4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(143g)于乙腈(1.43L)中的溶液中添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(152g)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。添加2-溴乙酰胺(171g)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将所有四个批次的反应混合物倾入H2O(6.00L)中且过滤。用H2O(1.50L)和乙腈(1.50L)洗涤滤饼，且干燥，得到呈灰白色固体状的所要产物(635g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.76(s,1H),7.38(s,1H),5.08(s,2H),4.31(dd,J＝7.2,14.4Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3. 4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
五个批次并行操作。在25℃下向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(127g)于MeOH(1.27L)中的溶液中添加Pd/C(10重量％，12.7g)。将混合物脱气且用H2吹扫3次，且随后将混合物在H2(50psi)下在25℃下搅拌24小时。将五个批次的反应混合物合并，且添加MeOH(75.0L)。过滤悬浮液，且浓缩滤液以去除大部分溶剂。随后再次过滤，且干燥滤饼，得到呈淡黄色固体状的所要产物(485g)。LCMS：RT 0.128min，[M+H]+213.1，LCMS方法X。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.10(s,1H),6.44(s,1H),4.84(s,2H),4.56(s,2H),4.16(dd,J＝7.2,14.4Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
五个批次并行操作。在25℃下向4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(97.0g)于二氯甲烷(1.00L)中的悬浮液中添加吡啶(108g)。将混合物冷却到0℃，随后添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(135g)于二氯甲烷(110mL)中的溶液。使混合物升温到25℃且在25℃下搅拌1小时。将五个批次的反应物合并且过滤。将滤饼在25℃下用H2O(10.0L*3)湿磨3小时，得到呈棕色固体状的所要产物(1020g，粗物质)。LCMS：RT 0.728min，[M+H]+403.1，LCMS方法X。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.6(s,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(s,1H),7.21(s,1H),5.06(s,2H),4.25(dd,J＝7.2,14.0Hz,2H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤5. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
四个批次并行操作。在25℃下向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(200g)和2-氯-5-氟苯甲醛(118g)的混合物中添加伊顿试剂(2.13kg)。随后将其在80℃下加热12小时。将四个批次的混合物合并，倾入H2O(6.00L)中且用乙酸乙酯(5.00L*2)萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液(6.00L)和盐水(4.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物用3:1的石油醚:乙酸乙酯(1.50L)湿磨0.5小时，且过滤。用3:1的石油醚:乙酸乙酯(400mL)洗涤滤饼，随后干燥，得到呈灰白色固体状的所要产物(280g)。LCMS：RT 0.724min，[M+H]+543.0，LCMS方法X。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),8.97(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.81(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.06(s,1H),5.17-5.04(m,2H),4.36-4.31(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯和(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(80.0g)通过手性SFC(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*50mm，10μm)；移动相：50％EtOH/CO2)手性分辨，得到两种对映异构体，两者均呈黄色固体形式。
峰1：(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，31.0g。MS：[M+H]+543.1。分析型手性SFC：RT＝1.139min，在220nm下100％ee。柱：(S,S)Whelk-O1 100×4.6mm内径，3.5μm；移动相A：CO2，相B：含0.05％二乙胺的EtOH；梯度：等度，40％EtOH(0.05％DEA)/CO2；流动速率：3mL/min；柱温度：35℃；背压：100巴。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),8.98(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.81(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.05(s,1H),5.16-5.08(m,2H),4.36-4.30(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。
峰2：(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，31.0g。MS：[M+H]+543.1。分析型手性SFC：RT＝1.977min，在220nm下100％ee。柱：(S,S)-Whelk-O1 100×4.6mm内径，3.5μm；移动相A：CO2，相B：含0.05％二乙胺的EtOH；梯度：等度，40％EtOH(0.05％DEA)/CO2；流动速率：3mL/min；柱温度：35℃；背压：100巴。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),8.97(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.81(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.05(s,1H),5.16-5.03(m,2H),4.36-4.31(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)。
根据实例2的方法制备的额外化合物列于下表2中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表2中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备进一步描述于下文实例中。
表2.额外示范性化合物
实例3
1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(中间体III)
步骤1. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入溶解于乙腈(150mL)中的4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(8.3g)。添加2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(8.9g)，且将溶液在RT下搅拌5分钟。添加2-溴乙酰胺(7.70g)，且将溶液在室温下搅拌1小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于乙腈中且浓缩。形成沉淀且通过过滤收集。干燥后，获得呈灰白色固体状的所要产物(9.3g)。LCMS：RT 0.543min，[M+H]+242.05，LCMS方法J。
步骤2. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入1-(胺甲酰基甲基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g)、2-氯-5-氟苯甲醛(1.6g)和搅拌棒。添加伊顿试剂(50mL)，且将溶液在80℃下搅拌50分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，冷却到0℃，随后用碳酸氢钠水溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机相经Na2SO4干燥且浓缩。形成沉淀且通过过滤收集，得到呈灰白色固体状的所要产物(2.7g)。LCMS：RT 0.859min，[M+H]+＝381.95，LCMS方法C。
步骤3. 8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-3-氧代-1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(5g)、氯化铵(2.8g)、铁粉(3.75g)和搅拌棒。添加EtOH/H2O(3:2，67mL)，且将溶液在90℃下搅拌2小时。过滤后，浓缩滤液且通过硅胶色谱(10g柱，用10:1的二氯甲烷:甲醇洗脱)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(2.8g)。LCMS：RT 0.662min，[M+H]+＝352.15，LCMS方法C。
步骤4. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入(1-氯-2-甲基丙-1-烯-1-基)二甲胺(1.25g)、3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.15g)和搅拌棒。添加二氯甲烷(30mL)，且将溶液在室温下搅拌1小时。添加三乙胺(173mg)和8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(3g)，且将溶液在室温下搅拌1小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(3.2g)。LCMS：RT0.919min，[M+H]+＝542.20，LCMS方法C。
实例4
N-(4-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-1)
步骤1. 3-氟-N-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.20g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加Ghosez试剂(3.34g)。在室温下搅拌0.5小时后，添加Et3N(6.90g)和1H-吡唑-4-胺(2.08g)，且将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。过滤所得混合物且减压浓缩。将残余物溶解于DMF中。所得溶液使用反相色谱在以下条件(C18柱；移动相A：水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；UV波长254/220nm)下纯化，得到呈黄色油状物的所要产物(2g)。LCMS：RT1.199min，[M+H]+274.10(LCMS方法A)。
步骤2. 3-氟-N-(1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温下向3-氟-N-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(700mg)和2-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺(991mg)于DMF(7.0mL)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3(2.50g)。将所得混合物在50℃下搅拌5小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色固体状的所要产物(500mg)。LCMS：RT1.278min，[M+H]+451.30(LCMS方法E)。
步骤3.N-(4-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在室温下向3-氟-N-(1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(300mg)于伊顿试剂(3mL)中的经搅拌溶液中添加2-氯-5-氟苯甲醛(126mg)。将所得混合物在120℃下搅拌1小时。一旦冷却，便将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(20ml)中且用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于DMF中，且使用制备型HPLC(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3溶液，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8分钟内30％B至60％B；波长：254/220nm；RT：7.48min)纯化，得到呈淡黄色油状物的所要产物(19.2mg)。LCMS：RT＝0.856min，[M+H]+471.15(LCMS方法E)。
根据实例1至4的方法制备的额外化合物列于下表3中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表3中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备进一步描述于下文实例中。
表3.额外示范性化合物
| 化合物 |
| I-2 |
| I-3 |
| I-357 |
实例5
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-4)
步骤1.N-(4-氰基-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向直火烘干的微波小瓶中装入5-氨基-1H-咪唑-4-甲腈(400mg)。添加二氯甲烷(4mL)，接着在氮气下逐滴添加吡啶(1.19mL)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(844μL)。将反应介质搅拌过夜。形成米色沉淀。添加MeOH，且将溶液浓缩到1至2mL于MeOH中的溶液。将粗混合物冷却到0℃且添加二氯甲烷(5mL)。通过过滤收集所形成的米色沉淀，用冷二氯甲烷洗涤且干燥，得到呈浅米色粉末状的所要产物(583mg)。LCMS：RT 1.37min，[M+H]+299.0，LCMS方法Q。
步骤2. 3-氟-N-(4-甲酰基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向直火烘干的微波小瓶中装入N-(4-氰基-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.5g)。添加THF(30mL)，且在N2下将溶液冷却到-78℃。在-78℃逐滴添加DIBAL溶液(1M于甲苯中，16mL)，且将混合物在这一温度下搅拌30分钟。搅拌30分钟后，在-78℃下添加更多DIBAL(1M于甲苯中，5mL)，且使反应混合物缓慢升温到-30℃且搅拌2小时。反应物用MeOH(20mL)淬灭，且在-30℃下搅拌30分钟。随后将溶液减压浓缩且溶解于乙酸乙酯(40mL)中。添加饱和罗谢尔(Rochelle)盐溶液(40mL)。将混合物剧烈搅拌30分钟，且用乙酸乙酯萃取水相4次。合并的有机层经MgSO4干燥且减压浓缩，得到黄色/橙色固体。将固体在冷Et2O/己烷中湿磨且通过过滤收集。干燥后，获得呈橙色固体状的所要产物(1.25g)。LCMS：RT1.35min，[M+H]+302.0，LCMS方法Q。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(br.s,1H),11.32(br.s,1H),9.95(s,1H),8.23(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝6.9Hz,1H),7.89(br.s,1H)。
步骤3.N-(4-((2-氯-5-氟苯基)(羟基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向直火烘干的微波小瓶中装入新鲜制备的溴(2-氯-5-氟苯基)镁于THF中的溶液(约0.5M，15.7mL)。在N2下将溶液冷却到0℃，随后在0℃下逐滴添加新鲜制备的3-氟-N-(4-甲酰基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(320mg)于THF(10mL)中的溶液，历时40分钟。使反应混合物升温到室温。1小时后，将溶液冷却到0℃且通过添加饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭。随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。合并有机层，经MgSO4干燥且减压浓缩。粗物质经反相柱色谱(80g柱，95:5至10:90的10mM甲酸铵溶液:乙腈)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(311mg)。LCMS：RT 1.50min，[M+H]+432.2，LCMS方法Q。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(br.s,1H),10.26(br.s,1H),8.06(s,1H),7.98(d,J＝9.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.04(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.16(经掩蔽br.s,1H),6.09(s,1H)。
步骤4.N-(4-((2-氯-5-氟苯基)(2-氯乙酰氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向微波小瓶中添加N-(4-((2-氯-5-氟苯基)(羟基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg)。添加2-氯乙腈(0.4mL)，接着逐滴添加硫酸(0.1mL)。5分钟后，将反应物冷却到-20℃且用二氯甲烷稀释。随后谨慎地用饱和NaHCO3溶液淬灭，直到不再观测到气体逸出。随后用二氯甲烷(2×4mL)萃取水相。合并有机层，经MgSO4干燥且减压浓缩，得到呈黄色粘稠油状物的所要产物(69mg)。LCMS：RT 1.55min，[M+H]+507.1，LCMS方法Q。
步骤5.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向直火烘干的微波小瓶中装入N-(4-((2-氯-5-氟苯基)(2-氯乙酰氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg)和碳酸钾(54.4mg)。添加DMF(2mL)，且反应小瓶用氮气吹扫2分钟。将反应物在微波下在100℃下照射1小时。反应介质通过针筒过滤器过滤，且装载于反相柱上以进行纯化(12g柱，16分钟内95:5至60:40的10mM甲酸铵溶液/乙腈)。产物进一步经XSELECT HSS PFP OBD，5μm，30×75mm柱；移动相A：10mM甲酸铵溶液；移动相B：MeOH；梯度：30％B保持1min，历时11分钟30％B至50％B，50％B至100％B保持0.1分钟，100％B保持2.9分钟；流速：45mL/min纯化，得到所要产物(4.7mg)。LCMS：RT2.67min，[M+H]+471.1，LCMS方法R。1H NMR(400MHz,DSMO-d6)δ10.36(br.s,1H),8.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.82(经掩蔽d,J＝9.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.34(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),7.08(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.01(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.92(具有屋脊效应的d,J＝17.8Hz,1H),4.85(具有屋脊效应的d,J＝17.7Hz,1H)。
根据实例5的方法制备的额外化合物列于下表4中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表4中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表4.额外示范性化合物
| 化合物 |
| I-6 |
实例6
N-(4-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-5)
步骤1. 3-氨基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向50mL圆底烧瓶中装入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500mg)。添加THF(12mL)，接着一次性添加NBS(630mg)。1小时45分钟后，将溶液减压浓缩。添加二氯甲烷(10mL)和水(10mL)。用二氯甲烷萃取水相两次。合并有机层，用水洗涤一次，经MgSO4干燥且减压浓缩，得到呈橙色固体状的所要产物(720mg)。LCMS：RT 1.09min，[M+H]+234.0/236.0，LCMS方法Q。
步骤2. 4-溴-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向直火烘干的微波小瓶中装入3-氨基-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(480mg)。添加二氯甲烷(4mL)，接着在氮气下逐滴添加吡啶(659μL)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(343μL)。1小时后，将溶液减压浓缩。将残余物溶解于DMF(1mL)中，且装载于反相柱上以进行纯化(30g柱，16分钟内95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液/乙腈)，得到呈白色粉末状的所要产物(530mg)。LCMS：RT 1.67min，[M+H]+424.0/426.0，LCMS方法Q。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.90(s,3H)。
步骤3. 4-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(2-氯-5-氟苯基)甲基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
在氮气下在0℃下，向含有4-溴-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(150mg)于无水THF(4mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加氢化钠(18.5mg)，且将所得黄色混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物冷却到-78℃，且用n-BuLi溶液(2.5M于己烷中，148μL)处理。在-78℃下20分钟后，添加N-(2-氯-5-氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(101mg)于THF(1mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物，且使其逐渐升温到室温。16小时后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到黄色残余物，将其直接装载到C18柱上且纯化(30g柱，16分钟内95:5至50:50的10mM甲酸铵溶液:乙腈)，得到所要产物(41mg)。LCMS：RT 1.50min，[M+H]+593.2，LCMS方法Q。
步骤4.N-(4-(2-氯-5-氟苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向直火烘干的微波小瓶中装入4-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)(2-氯-5-氟苯基)甲基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(40mg)。添加MeOH(1mL)，接着逐滴添加盐酸(4M于二烷中，136μL)。1小时后，LCMS显示起始物质去保护成对应胺(LCMS：RT 1.32min，[M+H]+489.1，LCMS方法Q)。将反应混合物减压浓缩且溶解于DMF(0.4mL)中。添加DIPEA(31.6μL)，接着添加HATU(37.3mg)。在室温下30分钟后，粗物质通过反相柱色谱(30g柱，16分钟内95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液:乙腈)纯化，得到所要产物(6.9mg)。LCMS：RT 1.67min，[M+H]+471.1，LCMS方法Q。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(br.s,1H),9.00(s,1H),8.03(s,1H),7.92(app.d,J＝8.8Hz,2H),7.46(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.7,8.1,3.1Hz,1H),6.82(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),6.05(s,1H),3.94(s,3H)。在8.44处为偏甲酸盐。
实例7
N-(5-(2-氯-5-氟苯基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]咪唑-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-9)
步骤1. 5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
向直火烘干的25mL圆底烧瓶中装入5-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(200mg)。添加二氯甲烷(4mL)，接着在氮气下添加吡啶(519μL)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(197μL)。20分钟后，通过过滤收集所形成的白色沉淀，且用冷二氯甲烷洗涤一次。干燥后，获得所要产物(423mg)。LCMS：RT 1.66min；[M+H]+346.1，LCMS方法Q。
步骤2. 5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
向微波小瓶中装入5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(500mg)和氰化钠(10.5mg)。添加氨水(7N于MeOH中，7.18mL)，且将反应介质在55℃下搅拌48小时。通过过滤收集沉淀且用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的所要产物(376mg)。LCMS：RT 1.33min，[M+H]+317.1，LCMS方法Q。
步骤3.N-(5-(2-氯-5-氟苯基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]咪唑-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向微波小瓶中装入5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(50mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(25.0mg)。添加伊顿试剂(0.5mL)，且将反应物在100℃下加热20分钟。将反应混合物冷却到0℃，用乙酸乙酯(5mL)和饱和NaHCO3溶液稀释直到pH为9至10。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机层，经MgSO4干燥且减压浓缩。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且直接装载于反相柱上以进行纯化(16分钟内95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液:乙腈，30g柱)，得到呈白色粉末状的所要产物(23.2mg)。LCMS：RT 3.36min，[M+H]+457.2，LCMS方法R。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(br.s,1H),9.85(br.s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(经掩蔽dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),7.68(重迭s,1H),7.429(ddd,J＝8.8,8.1,3.1Hz,1H),7.24(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.99(s,1H)。
实例8
N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(羟甲基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-12)
步骤1.N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(羟甲基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在氮气下向微波小瓶中装入1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(中间体III，25mg)和无水四氢呋喃(0.5mL)。在冰浴中将混合物冷却到0℃。逐滴添加LiAlH4(2M于THF中，23.0μL)，且使混合物升温到室温。逐滴添加更多LiAlH4(2M于THF中，23.0μL)，且搅拌反应混合物2.5小时。将反应混合物冷却到-20℃，且用罗谢尔盐溶液(5mL)和乙酸乙酯(4mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取水层3次。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩。粗物质经C18柱(90:10至60:40的10mM甲酸铵溶液:乙腈，运行14min，30g柱)纯化，得到所要产物(3.1mg)。LCMS：RT2.85min，[M+H]+500.2，LCMS方法R。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(重迭s,1H),7.80(经掩蔽d,J＝8.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.08(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.96(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.01(经掩蔽br.s,1H),6.01(s,1H),5.06(br.s,1H),4.81(d,J＝18.0Hz,1H),4.71(d,J＝17.9Hz,1H),4.46(d,J＝13.8Hz,1H),4.42(d,J＝12.7Hz,1H)。
实例9
7-(2-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-
吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮(I-13)
步骤1. 4-氟-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向50mL圆底烧瓶中添加3-氟-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.40g)。添加DMF(15.6mL)，接着分数批添加1,1'-羰基咪唑(3.11g)。用N2吹扫烧瓶且搅拌过夜。添加水，使得形成黄色沉淀，其通过过滤收集，用水洗涤且干燥，得到所要产物(1.38g)。LCMS：RT1.07min，(M-H)-＝219.0，LCMS方法D。
步骤2. 2-氯-7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向20mL微波小瓶中装入4-氟-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(200mg)。添加氧氯化磷(5.26mL)，且用氮气冲洗小瓶30秒。将小瓶在100℃下加热20小时。将反应混合物冷却到室温，且谨慎地倾入剧烈搅拌的冰水混合物中。添加NaOH(3N)溶液以将pH调节至9，且用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(217mg)。LCMS：RT 1.32min，[M+H]+239.0，LCMS方法D。
步骤3. 7-氟-2-肼基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向20mL微波小瓶中装入2-氯-7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(217mg)。添加肼(1.0M于THF中的溶液，10.8mL)，且用氮气冲洗小瓶30秒。将反应物在100℃下加热20小时。将反应混合物冷却到室温且减压浓缩，得到呈米色固体状的粗产物(213mg)。物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.95min，[M+H]+235.0，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.23(d,J＝0.9Hz,1H),7.07(d,J＝11.1Hz,1H),4.66(s,2H),3.30(s,1H)。
步骤4. 2-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯
在N2下将2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯(1.40g)、NBS(1.48g)和AIBN(56.2mg)添加到烧瓶中。添加CCl4(29.7mL)。用油浴将反应混合物加热到回流。6小时后，用水淬灭反应物，且用二氯甲烷(30mL)萃取水相。合并有机层且经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的所要产物(1.93g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.53min，不可电离，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.01(ddd,J＝8.8,7.5,3.0Hz,1H),5.82(d,J＝1.0Hz,1H),3.82(s,3H)。
步骤5. 2-(2-氯-5-氟苯基)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基)乙酸甲酯
向微波小瓶(20mL)中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(164μL)和DIPEA(281μL)。在N2下添加乙腈(10.0mL)，接着添加2-溴-2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯(301mg)。将无色溶液在室温下搅拌4小时。减压去除挥发物且通过二氯甲烷(50mL×2)萃取残余物。合并有机层，用水(50mL×2)和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色油状物的所要产物(357mg，91％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.52min，[M+H]+368.1，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(ddd,J＝13.3,9.1,4.1Hz,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.01-6.87(m,1H),6.47-6.30(m,2H),4.85(s,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.66(s,3H).(M+H)＝368.1。
步骤6. 2-(2-氯-5-氟苯基)-2-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代戊酰氨基)乙酸甲酯
向10mL圆底烧瓶中装入2-(2-氯-5-氟苯基)-2-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基)乙酸甲酯(339mg)。添加乙腈(18.2mL)，且用N2吹扫反应混合物30秒。添加DIPEA(161μL)，接着添加4-氧代戊酰氯(126mg)。将混合物在N2下在室温下搅拌24小时。减压浓缩溶液且用二氯甲烷(100mL×2)萃取残余物。有机相用水(100mL×2)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色油状物的所要产物。粗物质通过正相快速色谱(70:30至0:100的庚烷:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色油状物的所要产物(358mg)。LCMS：RT 2.67min，[M+H]+466.1，LCMS方法L。
步骤7. 4-乙酰基-6-(2-氯-5-氟苯基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-羟基-3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
在N2下在室温下向含有2-(2-氯-5-氟苯基)-2-(N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代戊酰氨基)乙酸甲酯(358mg)于THF(10mL)中的溶液的直火烘干的圆底烧瓶中逐滴添加LiHMDS(1M于THF中，2.31mL)。使反应混合物回流过夜。冷却到室温后，溶液用1M HCl、H2O和盐水洗涤，且经硫酸钠干燥。过滤有机溶液且真空浓缩，得到粗产物，其通过正相快速色谱(二氯甲烷:MeOH＝95:5)纯化，得到呈橙色胶状物的所要产物(185mg)。LCMS：RT 1.56min，[M+H]+434.2，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(ddd,J＝8.8,7.6,3.0Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.42(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),5.62(s,1H),5.00(d,J＝14.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.76(d,J＝14.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.50(qd,J＝20.2,1.8Hz,2H),2.18(s,3H)。
步骤8. 7-(2-氯-5-氟苯基)-6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮
向20mL微波小瓶中添加4-乙酰基-6-(2-氯-5-氟苯基)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-羟基-3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(80.0mg)和4-氟-2-肼基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(86.4mg)。添加EtOH(4.45mL)，且用氮气冲洗反应小瓶30秒，随后密封且在100℃下加热20小时。将反应混合物减压浓缩，且粗产物通过快速色谱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝50:50)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(48.0mg)。LCMS：RT 1.95min，[M+H]+632.1，LCMS方法D。
步骤9. 7-(2-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮
向2mL微波小瓶中添加7-(2-氯-5-氟苯基)-6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮(95.0mg)、三氟乙酸(500μL)和苯甲醚(500μL)。将小瓶密封，且在微波反应器中在150℃下加热10分钟，随后冷却到室温。通过在室温下谨慎添加饱和NaHCO3溶液将反应混合物的pH调节至8至9。用乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。用庚烷湿磨残余物。通过过滤收集固体且干燥，得到呈米色粉末状的粗产物，其通过快速色谱(二氯甲烷:乙酸乙酯＝40:60)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(16mg)。LCMS：RT 3.05min；[M+H]+482.1，LCMS方法L。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.53(s,1H),7.56-7.38(m,2H),7.33(d,J＝10.5Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,1H),6.62(s,1H),3.63(d,J＝20.8Hz,1H),3.42(dd,J＝20.7,2.4Hz,1H),2.32(s,3H)。
实例10
7-(2-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(I-31)和7-(2-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(I-45)
步骤1. 4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
通过注射器向在氮气气氛下冷却到-78℃的双(三甲基硅基)氨基锂溶液(1.0M，10.0mL)于THF中的经搅拌1M溶液中逐滴添加异氰对甲苯磺酰基甲烷(2.00g)于无水THF(42.5mL)中的溶液，历时30分钟。在-78℃下搅拌30分钟后，在-78℃下添加戊-2-烯二酸二甲酯(1.57g)于无水THF(14.2mL)中的溶液，历时10分钟。添加完成时，去除冷浴，且使反应物升温到室温并且搅拌过夜。真空浓缩深红色悬浮液，且将残余物分配于H2O(150mL)与CH2Cl2(150mL)之间。用CH2Cl2(5×150mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到红色油状物，其通过快速色谱(2:1的己烷:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(1.95g)。LCMS：RT 0.82min，[M+H]+198.1，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.43-7.30(m,1H),6.76-6.49(m,1H),3.77(m,5H),3.70(d,J＝1.3Hz,3H)。
步骤2. 2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(70mg)于THF(4mL)中的0℃溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，14.1mg)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，随后添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(58.3μL)。将溶液在室温下搅拌16小时。添加水，且用EtOAc萃取有机层三次。合并的有机层经硫酸钠干燥且真空浓缩。通过正相快速色谱(25g硅胶滤筒)纯化，用0-60％EtOAc/庚烷的梯度洗脱，得到2-氯-7-氟-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(25.5mg)和2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(65.5mg)，两者均呈透明液体。
2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；LCMS：RT 2.00min，[M+H]+未观测到，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.72(m,1H),7.32-7.18(m,1H),5.68(s,2H),3.72-3.53(m,2H),0.90(d,J＝8.1Hz,2H),-0.06(s,9H)。
2-氯-7-氟-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑：LCMS：RT 1.96min，[M+H]+未观测到，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.50(m,1H),7.26(dd,J＝6.8,5.0Hz,1H),5.60(s,2H),3.72-3.50(m,2H),0.98-0.73(m,2H),-0.05(s,9H)。
步骤3. 1-(4-氟-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向微波小瓶中添加4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(10.2mg)、2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(12.7mg)、叔丁醇钠(10.3mg)和甲苯(300μL)。将小瓶用氮气吹扫30秒，随后在微波下在150℃下加热60分钟。冷却到室温后，反应残余物通过快速色谱(庚烷:EtOAc＝80:20)纯化，得到呈无色油状物的所要产物(10.0mg)。LCMS RT 2.04min，[M+Na]+552.3，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝12.7Hz,1H),5.65(s,2H),3.84(s,2H),3.82(s,3H),3.79-3.75(m,2H),3.73(s,3H),1.04-0.96(m,2H),0.01(s,9H)。
步骤4. 4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(4-氟-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将氯化铵(41.2mg)于甲苯(2mL)中的5℃经搅拌悬浮液用三甲基铝(337μL)处理，且在室温下搅拌2小时。添加1-(4-氟-6-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(150mg)于甲苯(5.5mL)中的溶液，且将反应物在60℃下加热20小时。冷却到室温后，反应物用水淬灭且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(100％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(80.0mg)。LCMS RT 1.76min，[M+Na]+537.3，LCMS方法D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.53(s,1H),5.63(s,2H),5.51(s,1H),3.84(s,3H),3.77(t,J＝8.0Hz,2H),3.70(s,2H),1.07-0.88(m,2H),-0.01(s,9H)。
步骤5. 7-(2-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
向微波小瓶中装入4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(50mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(40mg)。添加伊顿试剂(2mL)，且将反应介质在微波下在100℃下加热15分钟。冷却到室温后，物质用乙酸乙酯(5mL)和冷的饱和NaHCO3溶液稀释，直到不再观测到鼓泡。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅棕色油状物的粗产物。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且经12g反相柱(95:5至20:80的10mM甲酸铵溶液:乙腈)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(16.0mg)。LCMS：RT 1.31min，[M+H]+525.4，LCMS方法S。
步骤6. 7-(2-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
向微波小瓶中装入7-(2-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(15mg)。添加THF(1.2mL)和MeOH(0.6mL)，接着添加含甲胺的水(40重量％，0.25mL)。将反应小瓶密封且在50℃下加热5天。将反应介质减压浓缩。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且经12g反相柱(95:5至20:80的10mM甲酸铵溶液:乙腈)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(4.0mg)。LCMS：RT1.40min，[M+H]+524.2，LCMS方法S。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(q,J＝4.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),6.99(ddd,J＝8.7,8.0,3.1Hz,1H),6.71(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.68(重迭br s,1H),3.76(dd,J＝21.5,2.6Hz,1H),3.68(dd,J＝21.4,2.5Hz,1H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H)。
实例11
1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-
四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-34)
步骤1. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
向1-(2-氯-5-氟苯基)-8-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]-3-氧代-1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(中间体III，4.0g)于THF(18.48mL)中的溶液中添加2MLiOH水溶液(18.48mL)。将混合物在40℃下搅拌过夜。在0℃下添加HCl(5M)，且将混合物在室温下搅拌10小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(3.2g)。LCMS：RT 0.811min，[M+H]+514.10，LCMS方法P。
步骤2. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在室温下向1-(2-氯-5-氟苯基)-8-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基]-3-氧代-1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(50mg)、1-(吡啶-2-基)甲胺(15.6mg)和NaHCO3(25mg)于DMF(1.0mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(55.55mg)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。所得粗物质使用制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；移动相A：水(10mMNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8min内25％B至60％B；RT 7.23min)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(20.9mg)。LCMS：RT 1.016min，[M+H]+604.30，LCMS方法P。
根据实例11的方法制备的额外化合物列于下表5中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表5中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表5.额外示范性化合物
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实例12
(R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(I-35或I-36)和(S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(I-35或I-36)
1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(120mg)使用制备型手性HPLC在以下条件(柱：CHIRALPAK IH，3*25cm，5μm；移动相A：己烷(含0.2％甲酸)，移动相B：1:1的EtOH:二氯甲烷；流动速率：18mL/min；梯度：60％B等度；波长：220/254nm；峰1RT 3.263min；峰2RT 8.203min；注射体积：3mL；运行次数：3)下手性分辨，得到两种呈灰白色非晶形固体状的对映异构体。
化合物I-35，峰1。49.7mg。LCMS：RT 0.790min，[M+H]+514.05，LCMS方法P。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(1H,s),8.89(1H,d,J＝2.4Hz),7.92(1H,d,J＝8.3Hz),7.80(2H,d,J＝6.5Hz),7.36(1H,dd,J＝8.7,5.1Hz),7.09(2H,ddt,J＝12.2,6.3,3.1Hz),6.78(1H,s),6.07-6.02(1H,m),5.02(2H,s)。
化合物I-36，峰2。46.5mg。LCMS：RT 1.121min，[M+H]+514.10，LCMS方法N。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(1H,s),9.87(1H,s),8.90(1H,d,J＝2.5Hz),7.92(1H,d,J＝8.5Hz),7.80(2H,d,J＝7.4Hz),7.36(1H,dd,J＝8.5,5.1Hz),7.15-7.04(2H,m),6.80(1H,s),6.04(1H,d,J＝2.3Hz),5.02(2H,s)。
实例13
(R)-N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-72或I-73)和(S)-N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-72或I-73)
步骤1. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
在室温下向1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(100mg)、含NH3的THF(584μL，0.5摩尔)和NaHCO3(49mg)于DMF(1.0mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(111mg)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，且使用C18快速色谱在以下条件(移动相A：水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；波长：254/220nm)下纯化，得到呈白色固体状的所要产物(80mg)。LCMS：RT 0.97min，[M+H]+＝513.3，LCMS方法O。
步骤2.N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(120mg)和吡啶(147mg)于1,4-二烷(3mL)中的0℃溶液中逐滴添加三氟乙酰基酸酐(196mg)。在室温下1小时后，反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。粗残余物使用制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30mm×150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3溶液，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：7min内35％B至60％B，随后60％B；波长：220nm；RT6.42min，得到呈非晶形固体状的所要产物(33.5mg)。LCMS：RT 1.62min，[M+H]+495.0。LCMS方法E。
步骤3.(R)-N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和(S)-N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-氰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(20mg)使用手性HPLC在以下条件下手性分辨：柱：CHIRALPAK IH，2*25cm，5μm；移动相A：己烷(0.2％三乙胺)，移动相B：1:1的EtOH:二氯甲烷；流动速率：20mL/min；梯度：60％B等度；波长220/254nm；峰1RT 3.473min；峰2RT11.196min；注射体积：1.65mL。获得两种呈白色非晶形固体状的对映异构体。
化合物I-73，峰1。6.6mg。LCMS：RT 1.08min，[M+H]+＝495.1，LCMS方法E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(1H,s),9.00(1H,d,J＝2.3Hz),7.93(1H,dt,J＝8.7,2.0Hz),7.78(2H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.41-7.32(1H,m),7.11(2H,t,J＝8.0Hz),7.03(1H,s),6.03(1H,d,J＝2.4Hz),5.09-4.74(2H,m)。
化合物I-72，峰2。4.3mg。LCMS：RT 1.08min，[M+H]+＝495.0，LCMS方法E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(1H,s),9.00(1H,d,J＝2.3Hz),7.93(1H,dt,J＝8.7,2.0Hz),7.78(2H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.41-7.32(1H,m),7.16-7.06(2H,m),7.03(1H,s),6.03(1H,q,J＝1.8Hz),5.12-4.76(2H,m)。
根据实例13的方法制备的额外化合物列于下表6中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表6中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表6.额外示范性化合物
| 化合物 |
| I-30 |
| I-209 |
| I-210 |
实例14
1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(I-46)和1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4,4-三甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-77)
步骤1. 1-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向10mL圆底烧瓶中装入4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5g)。添加乙腈(2mL)，接着逐滴添加2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(441μL)。搅拌所得黄色溶液5分钟，随后添加2-溴丙酸叔丁酯(1.21g)。30分钟后，真空浓缩溶液，且将粗物质溶解于DMF(1mL)中并且装载于30g反相柱上以进行纯化(95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液:乙腈)，得到呈白色固体状的所要产物(600mg)。LCMS：RT 1.62min，[M-H]-471.5，LCMS方法U。
步骤2. 1-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向直火烘干的10mL圆底烧瓶中添加1-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(600mg)。在氮气下添加THF(10mL)，且将反应混合物冷却到0℃。添加氢化钠(33.3mg)，搅拌反应混合物15分钟，且随后冷却到-78℃。逐滴添加KHMDS(1M于THF中，6.35mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着添加碘甲烷(276μL)。将反应混合物在-78℃下搅拌90分钟。在-78℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应物。溶液用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗产物(230mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.65min，[M-H]-485.5，LCMS方法U。
步骤3. 2-(2-(乙氧羰基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲基丙酸
向直火烘干的25mL圆底烧瓶中添加1-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.23g)。添加TFA(1.5mL)，且将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到所要产物(203mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.25min，[M-H]-429.4，LCMS方法U。
步骤4. 4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向20mL微波小瓶中添加2-(2-(乙氧羰基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-1-基)-2-甲基丙酸(140mg)、1-(4-甲氧基苯基)甲胺(89.1mg)、氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(182mg)和N-甲基咪唑(80mg)。添加乙腈(15mL)，且将反应混合物在微波下在100℃下加热20分钟。浓缩溶液，且将残余物溶解于乙酸乙酯中。有机溶液用水、饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物(160mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.43min，[M+H]+550.5，LCMS方法U。
步骤5. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向微波小瓶中装入4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(120mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(47.6mg)。添加伊顿试剂(4mL)，且将反应物在微波下在100℃下加热15分钟。冷却到室温后，添加乙酸乙酯(5mL)，接着添加冷的饱和NaHCO3溶液，直到不再观测到鼓泡。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈浅棕色油状物的粗产物。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且装载于反相柱(30g柱，16分钟内95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液:乙腈)上，得到呈白色固体状的所要产物(15mg)。LCMS：RT 1.72min，[M+H]+570.2，LCMS方法Q。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(br.s,1H),7.62(br.d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.54(br s,1H),7.29(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.07(s,1H),7.00-6.94(m,1H),6.89(dd,J＝9.1,3.0Hz,2H),6.11(s,1H),4.36-4.20(m,2H),2.03(s,3H),2.00(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤6. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4,4-三甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向直火烘干的微波小瓶中添加1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(5mg)。添加甲胺(2M于THF中，438μL)，接着在氮气下逐滴添加三甲基铝(219μL)。将反应物在55℃下加热72小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯萃取粗反应混合物。有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且装载于反相柱上以进行纯化(30g柱，16分钟内95:5至50:50的10mM甲酸铵溶液:乙腈)，得到呈白色固体状的所要产物(3mg)。LCMS：RT 2.24min，[M+H]+555.3，LCMS方法V。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.98(br s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(经掩蔽br d,J＝7.6Hz,1H),7.55(重迭s,1H),7.28(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),6.96(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.83(br s,1H),6.78(br s,1H),6.56(s,1H),6.10(d,J＝1.2Hz,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。
实例15
1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-84)
步骤1. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向圆底烧瓶中装入溶解于乙腈(30mL)中的4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g)。在溶液中添加2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(1.8g)，且将溶液在室温下搅拌5分钟。随后添加2-溴乙酰胺(2.02g)，且将溶液在室温下搅拌1小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶解于乙腈中且浓缩，此时形成沉淀。通过过滤收集，得到呈灰白色固体状的所要产物(2.2g)。LCMS：RT 0.954min，[M+H]+260.95。LCMS方法E。
步骤2. 8-溴-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
向圆底烧瓶中装入1-(2-氨基乙酰基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(100mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(74mg)。添加伊顿试剂(2.5mL)，且将溶液在85℃下搅拌50分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，冷却到0℃，随后用饱和NaHCO3溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机相经Na2SO4干燥且浓缩。形成沉淀且通过过滤收集，得到呈灰白色固体状的所要产物(108mg)。LCMS：RT 0.954min，[M+H]+402.90，LCMS方法E。
步骤3. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-甲酰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
向圆底烧瓶中装入溶解于THF(10mL)中的8-溴-1-(2-氯-5-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(300mg)和搅拌棒。在-78℃下，在N2下逐滴添加丁基锂(1.7M THF溶液，1.09mL)，且将溶液在室温下搅拌25分钟。添加N,N-二甲基甲酰胺(276mg)，且将溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物缓慢转移到经搅拌NH4Cl溶液中，且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(186mg)。LCMS：RT 0.915min，[M+H]+350.95，LCMS方法A。
步骤4. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
向在冰水浴中冷却的1-(2-氯-5-氟苯基)-8-甲酰基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(50mg，142μmol)于DMF/H2O(1.1mL，10:1)中的溶液中添加3-氟-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(28mg)和[(氢过氧磺酰基)氧基]钾(14mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到所要产物(30mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.023min，[M+H]+525.0，LCMS方法E。
步骤5. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(7-氟-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入1-(2-氯-5-氟苯基)-8-[7-氟-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-氧代-1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(50mg)、甲胺(2M于甲醇中，10mL)和搅拌棒。添加甲醇(10mL)，且将溶液在室温下搅拌2天。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。所得粗物质使用制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：7分钟内35％B至60％B；220nm；RT 6.47min。得到呈白色非晶形固体状的所要产物(8.7mg)。LCMS：RT 1.082min，[M+H]+524.30，LCMS方法P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝3.7Hz,1H),8.37(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.27(s,1H),5.06(s,1H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H)。
实例16
(S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-85或I-86)和(R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-85或I-86)
步骤1. 2-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向圆底烧瓶中装入1-(4-甲氧基苯基)甲胺(12g)、三乙胺(8.84g)和搅拌棒。添加四氢呋喃(120mL)，且在-70℃下搅拌溶液。缓慢添加2-溴乙酰氯(13.7g)，且将溶液在室温下搅拌过夜。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到所要产物(20g)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.077min，[M+H]+258.05，LCMS方法A。
步骤2. 1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入溶解于乙腈(150mL)中的4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(10g)和搅拌棒。添加2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(9.30g)，且将溶液在室温下搅拌5分钟。随后添加2-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺(21.0g)，且将溶液在室温下搅拌2小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。形成沉淀且通过过滤收集，得到呈灰白色固体状的产物(10g)。LCMS：RT 1.065min，[M+H]+362.05，LCMS方法A。
步骤3. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入1-({[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲酰基}甲基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(260mg)、2-氯-5-氟苯甲醛(136mg)和搅拌棒。添加伊顿试剂(6.5mL)，且将溶液在80℃下搅拌50分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，冷却到-20℃，用饱和NaHCO3溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机相经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型TLC(1:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(130mg)。LCMS：RT 1.098min，[M+H]+381.95，LCMS方法A。
步骤4. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸
向圆底烧瓶中装入1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(1.5g)、三甲基氢氧化锡(3.52g)和搅拌棒。添加二氯乙烷(7.5mL)，且将溶液在80℃下搅拌过夜。浓缩溶液，且使用C18快速色谱在以下条件(移动相A：水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：40分钟内0％B至100％B；波长：254/220nm)下纯化，得到呈棕色固体状的所要产物(300mg)。LCMS：RT 0.749min，[M-H]-351.80，LCMS方法I。
步骤5. 1-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中的1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(200mg)和甲胺盐酸盐(49.5mg)。添加HATU(322mg)和碳酸氢钠(283mg)，且将溶液在室温下搅拌1小时。浓缩溶液，且残余物使用C18快速色谱在以下条件(移动相A：水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：40分钟内0％B至100％B；波长254/220nm)下纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(100mg)。LCMS：RT0.907min，[M+H]+366.95，LCMS方法A。
步骤6. 8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入溶解于二烷(2.2mL)中的1-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-8-硝基-3-氧代-1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(100mg)。添加亚硫酸氢钠(217mg)和碳酸氢钠(157mg)溶解于水(2.2mL)中的溶液，且将溶液在室温下搅拌1小时。反应物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的所要产物(50mg)。LCMS：RT 0.615min，[M+H]+337.00，LCMS方法A。
步骤7.(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(甲基胺甲酰基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸4-硝基苯酯
向圆底烧瓶中装入8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-3-氧代-1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(60mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(53.8mg)。添加四氢呋喃(2mL)，将溶液在70℃下搅拌1小时且直接用于下一步骤中。LCMS：RT 0.965min，[M+H]+＝501.95，LCMS方法A。
步骤8. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入2,3-二氢-1H-吲哚(59.3mg)、三乙胺(30.1mg)和搅拌棒。添加四氢呋喃(1mL)，且将溶液倾入含(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(甲基胺甲酰基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(50mg，99.6μmol)的四氢呋喃(1mL)中。将混合物在70℃下搅拌1小时。反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。所得粗物质通过HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3溶液，移动相B：乙腈(含0.1％二乙胺)；流动速率：60mL/min；梯度：8min内12％B至30％B；波长254/220nm；RT：7.8min)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(20.6mg)。LCMS：RT 0.795min，[M+H]+482.1，LCMS方法E。
步骤9.(S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺和(R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(17mg)使用制备型手性HPLC在以下条件下手性分辨：柱：CHIRALPAK IH，2*25cm，5μm；移动相A：己烷(含0.2％三乙胺)，移动相B：1:1的EtOH:二氯甲烷；流动速率：20mL/min；梯度：50％B等度保持11min；波长：220/254nm；注射体积：3.8mL。冻干，得到两种对映异构体，两者均呈灰白色非晶形固体状。
化合物I-85，峰1，6.3mg。手性HPLC RT：2.86min。LCMS：RT 1.413min，[M+H]+482.1，LCMS方法H。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(1H,d,J＝2.7Hz),8.01(1H,q,J＝4.5Hz),7.77(2H,d,J＝7.9Hz),7.40(1H,dd,J＝8.8,5.1Hz),7.15(2H,td,J＝8.5,2.6Hz),7.13-7.04(1H,m),7.03(1H,dd,J＝9.2,3.1Hz),6.86(1H,td,J＝7.4,1.1Hz),6.77(1H,s),6.10-6.04(1H,m),5.06(2H,s),3.85-3.74(1H,m),3.56-3.45(1H,m),3.07(2H,t,J＝8.7Hz),2.73(3H,d,J＝4.5Hz)。
化合物I-86，峰2，7.1mg。手性HPLC RT：9.90min。LCMS：RT 0.744min，[M+H]+482.1，LCMS方法I。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.83(1H,d,J＝2.7Hz),8.01(1H,q,J＝4.5Hz),7.77(2H,d,J＝7.9Hz),7.40(1H,dd,J＝8.8,5.1Hz),7.15(2H,td,J＝8.5,2.6Hz),7.11-6.99(2H,m),6.86(1H,td,J＝7.4,1.1Hz),6.77(1H,s),6.07(1H,d,J＝2.5Hz),5.06(2H,s),3.85-3.74(1H,m),3.56-3.45(1H,m),3.07(2H,t,J＝8.7Hz),2.73(3H,d,J＝4.5Hz)。
根据实例16的方法制备的额外化合物列于下表7中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表7中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表7.额外示范性化合物
实例17
1-(2-氯-5-氟苯基)-9-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-甲酰胺(I-90)
步骤1. 1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向25mL圆底烧瓶中装入4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.4g)。添加乙腈(4mL)，接着添加2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(235μL)。搅拌所得黄色溶液5分钟，随后添加丙-2-烯酰胺(82mg)。搅拌反应物72小时。将溶液真空浓缩且溶解于冷二氯甲烷中，以通过声波处理进行湿磨。通过过滤收集白色固体且用冷二氯甲烷洗涤。干燥后，获得呈白色固体状的所要产物(381mg)。LCMS：RT 1.13min，[M+H]+416.3，LCMS方法U。
步骤2. 1-(2-氯-5-氟苯基)-9-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-甲酸乙酯
向微波小瓶中装入1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(200mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(84mg)。添加伊顿试剂(4.5mL)，且将反应物在微波下在100℃下加热20分钟。物质用乙酸乙酯(5mL)稀释且用冷的饱和NaHCO3溶液淬灭，直到不再观测到鼓泡。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机层且减压浓缩，得到呈浅棕色油状物的粗产物。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且装载于30g正相柱上以进行纯化(100:0至70:30的二氯甲烷:乙酸乙酯)，得到所要产物(132mg)。LCMS：RT 1.35min，[M+H]+556.3，LCMS方法Q。
步骤3. 1-(2-氯-5-氟苯基)-9-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-甲酰胺
向甲胺盐酸盐(0.70g)于10mL无水甲苯中的5℃悬浮液中缓慢添加三甲基铝(5mL)。使混合物升温到室温且搅拌1小时，直到气体逸出停止为止。向1-(2-氯-5-氟苯基)-9-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-甲酸乙酯(85mg)于1.5mL无水甲苯中的溶液中添加上述所制备溶液(683μL)。将溶液在氮气下在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，且谨慎地用0℃的1N HCl淬灭。分离有机层，且用乙酸乙酯萃取水层三次。合并有机层，经MgSO4干燥且真空浓缩。将粗物质溶解于DMF(2mL)中，且装载于30g反相柱上以进行纯化(95:5至50:50的10mM甲酸铵溶液:乙腈)，得到所要产物(20.3mg)。LCMS：RT 2.94min，[M+H]+541.1，LCMS方法R。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.40(d,J＝6.6Hz,1H),8.16(q,J＝4.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(dd,J＝16.7,8.8Hz,2H),7.45(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.29(dd,J＝9.8,3H)。
实例18
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(羟甲基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-92)
在直火烘干的圆底烧瓶中，将8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(586mg)于THF(7mL)中的溶液冷却到-15℃。添加LiAlH4于THF中的2M溶液(1.62mL)，且将溶液在-15℃下搅拌1小时。添加更多LiAlH4(2M于THF中的溶液，1.62mL)，且再继续搅拌1小时。反应混合物首先用-15℃的乙酸乙酯(10mL)淬灭，随后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，接着用饱和罗谢尔盐水溶液淬灭。搅拌溶液20分钟。减压浓缩溶液以去除挥发物。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物水溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈淡棕色胶状物的所要产物(540mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。LC-MS RT 0.94min；[M+H]+501.3，LCMS方法U。
实例19
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-103或I-104)和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-103或
I-104)
步骤1.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在直火烘干的微波小瓶中，向8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(50mg)于THF(0.7mL)中的0℃经搅拌溶液中添加CH3MgBr于Et2O中的3M溶液(153μL)，且将所得溶液在室温下搅拌90分钟。反应混合物用0℃的水淬灭且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物经反相C18柱(12g)；洗脱剂A：10mM甲酸铵溶液；B：乙腈；梯度：0-100％B纯化，得到呈白色固体状的所要产物(26mg)。LC-MS：RT 1.96min，[M+H]+529.3，LCMS方法V。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(br.d,J＝8.5Hz,1H),7.85(br.s,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.08(ddd,J＝8.7,8.1,3.1Hz,1H),6.98(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),5.97(s,1H),5.52(s,1H),5.07(d,J＝18.2Hz,1H),4.97(dd,J＝18.2,1.0Hz,1H),1.52(s,6H)。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(16.1mg)使用以下SFC条件手性分辨，得到两种对映异构体：柱：ChiralPak AD-H 21×250mm；移动相：25％乙醇/CO2；流动速率：70mL/min；样品：将16.1mg样品溶解于10mL甲醇+10mL二氯甲烷中；注射：2mL；检测：220nm。
化合物I-103，峰1：7.1mg。手性SFC RT 0.72min。LCMS：RT 1.027min，[M+H]+529.0，LCMS方法G。
化合物I-104，峰2：8.4mg。手性SFC RT 1.64min。LCMS：RT 1.028min，[M-H]-527.2，LCMS方法G。
实例20
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1-羟乙基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-111)
步骤1.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在直火烘干的圆底烧瓶中，向N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(羟甲基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(520mg)于二氯甲烷(8mL)中的0℃溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(484mg)。将溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到0℃且用饱和Na2S2O3水溶液处理，接着用饱和NaHCO3水溶液和水(各约6mL)处理。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。所得溶液用水(20mL)稀释且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，吸收到二氧化硅上，且通过快速柱色谱(SiO2 25g；洗脱剂：0-7％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到呈棕色薄膜状的所要产物(450mg)。LC-MS：RT 1.06min，[M+H]+499.2，LCMS方法U。
步骤2.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1-羟乙基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在直火烘干的微波小瓶中，向N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(145mg)于THF(2mL)中的0℃经搅拌溶液中添加CH3MgBr于Et2O中的3M溶液(678μL)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。反应混合物用0℃的水淬灭且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物首先通过快速柱色谱(SiO2 12g；洗脱剂：0-8％MeOH/二氯甲烷)纯化，随后经反相C18柱(12g，洗脱剂A：10mM甲酸铵溶液；B：乙腈；梯度：0-60％B)再纯化，得到呈白色固体状的所要产物(40mg)。LCMS：RT 2.31min，[M+H]+515.1，LCMS方法T。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,0.4H),10.34(s,0.6H),8.89(d,J＝2.2Hz,0.4H),8.88(d,J＝1.7Hz,0.6H),7.96-7.74(m,3H),7.35(td,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.08(qd,J＝8.2,3.2Hz,1H),6.99(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),5.99(br.s,1H),5.47(br.s,0.4H),5.45(br.s,0.6H),5.04-4.71(m,3H),1.49(d,J＝2.4Hz,1.8H),1.47(d,J＝2.3Hz,1.2H)；非对映异构体的比率为1.5:1。
实例21
1-(2-氯-5-氟苯基)-7-氟-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-112)
步骤1. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中装入3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.00g)。添加乙腈(10mL)，接着逐滴添加2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(4.3mL)。搅拌所得黄色溶液5分钟，随后添加2-溴乙酰胺(2.90g，21.0mmol)。形成白色沉淀。2小时后，将反应物冷却到0℃且过滤。收集的固体用冷二氯甲烷洗涤一次且干燥，得到呈白色固体状的所要产物(3.69g)。LCMS：RT1.07min，[M+H]+未观测到，LCMS方法Q。
步骤2. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向50mL圆底烧瓶中装入1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.50g)。添加H2SO4(10mL)。将反应物冷却到0℃且在这一温度下搅拌5分钟。分批添加硝酸钾(0.78g)，且反应物在搅拌下在0℃下保持1小时。将溶液倾入冷的含有10mL乙酸乙酯的饱和NaHCO3溶液中。鼓泡停止后，用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机相，经MgSO4干燥且减压浓缩，得到1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯和1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-5-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的2:1混合物(250mg)。混合物不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.96min及0.99min，[M+H]+未观测到，LCMS方法Q。
步骤3. 4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯和1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-5-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(240mg)于MeOH(5mL)中的悬浮液中添加钯/碳(108mg，10wt％)。将混合物用氢气脱气，且在1atm的氢气下在室温下搅拌。1小时后，反应混合物用N2吹扫，通过硅藻土短垫过滤且减压浓缩，得到呈无色固体状的所要产物(200mg，可能含有1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-5-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的还原副产物)。LCMS：RT 0.48min。[M+H]+未观测到，LCMS方法Q。
步骤4. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向直火烘干的微波小瓶中装入4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(200mg)。添加二氯甲烷(3mL)，接着在室温下添加吡啶(281μL)，且随后在氮气下逐滴添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(168mg)。15分钟后，通过用N2冲洗溶液将粗混合物浓缩到约1mL，同时将其冷却到0℃。通过过滤收集白色沉淀且用冷二氯甲烷洗涤。干燥后，获得呈白色粉末状的所要区位异构体(120mg)。LCMS：RT 1.51min，[M+H]+＝420.1，LCMS方法Q。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝9.1Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(br.s,1H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(br.s,1H),4.87(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤5. 1-(2-氯-5-氟苯基)-7-氟-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向微波小瓶中装入1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(120mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(53mg)。添加伊顿试剂(4mL)，且将反应物在微波下在100℃下加热15分钟。将物质稀释于乙酸乙酯(5mL)中且用冷的饱和NaHCO3溶液淬灭，直到不再观测到鼓泡。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色油状物的粗产物。通过正相柱色谱(100:0至70:30的二氯甲烷:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色粉末状的所要产物(120mg)。LCMS：RT 1.70min，[M+H]+560.2，LCMS方法U。
步骤6. 1-(2-氯-5-氟苯基)-7-氟-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向微波小瓶中装入1-(2-氯-5-氟苯基)-7-氟-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(120mg)。添加THF(2.4mL)和MeOH(1.2mL)，接着添加甲胺(1.66g，40重量％于水中)。将小瓶密封且在45℃下加热36小时。将溶液减压浓缩。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且装载于30g反相柱上以进行纯化(95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液:乙腈)，得到呈白色固体状的所要产物(28.2mg)。LCMS：RT2.98min，[M+H]+545.1，LCMS方法R。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(br.d,J＝8.5Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.34(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),5.92(d,J＝0.5Hz,1H),4.99(d,J＝19.0Hz,1H),4.94(d,J＝19.2Hz,1H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.24(s,3F),-109.63(t,J＝9.0Hz,1F),-115.36(d,J＝5.1Hz,1F),-157.63(s,1F)。
实例22
(1R,4R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-131、I-132、I-133或I-134)、(1S,4S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-131、I-132、I-133或I-134)、(1S,4R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-131、I-132、I-133或I-134)和(1R,4S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(I-131、I-132、I-133或I-134)
步骤1. 1-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向反应小瓶中装入4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(5g)、2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(5g，0.03mol)、乙腈(50mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次，并且将混合物在氮气下在25℃下搅拌5分钟。添加2-溴丙酰胺(5g)，将小瓶抽空且用氮气吹扫三次，并且将反应混合物在氮气下在25℃下搅拌6小时。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤且干燥，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(5g)。LCMS：RT 0.667min，[M+H]+256.25，LCMS方法K。
步骤2. 1-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向反应小瓶中装入1-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4.5g)和2-氯-5-氟苯甲醛(2.8g)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加伊顿试剂(80mL)，且将混合物在N2下在90℃下搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应物。用水(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(移动相A：含0.1％甲酸的水，移动相B：含0.1％甲酸的乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(4g)。LCMS：RT 1.128min，[M+H]+396.05，LCMS方法B。
步骤3. 8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
向反应小瓶中装入1-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-8-硝基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(4g)、铁粉(3g)和NH4Cl(3g)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加EtOH(30mL)和H2O(10mL)，且将混合物在氮气下在90℃下搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤混合物。将滤液真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(3.5g)。LCMS：RT 0.793min，[M+H]+＝366.0，LCMS方法B。
步骤4. 8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向反应小瓶中装入8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(3.5g)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加甲胺水溶液(40重量％，80mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌48小时。将溶液真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱(10g柱；用10:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(1g)。LCMS：RT 0.710min，[M+H]+350.95，LCMS方法B。
步骤5. 1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向反应小瓶中装入8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(100mg)、3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(89.0mg)、HATU(162mg)和DIEA(248mg)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加DMF(5mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌1小时。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相A：水(含0.1％NH3.H2O的10mM NH4HCO3)，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：7min内30％B至55％B，随后55％B；波长：220nm；RT：6.5min)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(80mg)。LCMS：RT 0.941min，[M+H]+541.15，LCMS方法M。
步骤6.(1R,4R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺、(1S,4S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺、(1S,4R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺和(1R,4S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
1-(2-氯-5-氟苯基)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(77mg)通过手性HPLC(柱：DZ-CHIRALPAK IH-3，4.6*50mm，3.0μm；移动相A：己烷(含0.2％异丙胺)；移动相B：1:1的EtOH:二氯甲烷；梯度：25％B等度；流动速率：1mL/min)手性分辨，得到4个峰，皆呈灰白色非晶形固体状。
化合物I-134，峰1：5.9mg。LCMS：RT 2.011min，[M+H]+541.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.70(s,1H),8.12(q,J＝4.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.27(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.05(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),6.99(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.83(s,1H),5.92(s,1H),5.70(q,J＝6.8Hz,1H),2.75(d,J＝4.4Hz,3H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物I-133，峰2：3.3mg。LCMS：RT 1.412min，[M+H]+541，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.79(s,1H),8.70(s,1H),8.11(q,J＝4.5Hz,1H),7.90(dt,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.27(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.05(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.99(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.83(s,1H),5.92(s,1H),5.70(q,J＝6.8Hz,1H),2.75(d,J＝4.5Hz,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物I-132，峰3：12mg。LCMS：RT 2.101min，[M+H]+＝541.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.88(s,1H),8.95(d,J＝3.8Hz,1H),8.21(q,J＝4.5Hz,1H),7.92(dt,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),7.43(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),6.98(s,1H),6.64(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.18(d,J＝3.5Hz,1H),5.59-5.49(m,1H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物I-131，峰4：16mg。LCMS：RT 2.091min，[M+H]+541.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.89(s,1H),8.95(d,J＝3.8Hz,1H),8.21(q,J＝4.5Hz,1H),7.92(dt,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.43(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.17(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.64(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.18(d,J＝3.6Hz,1H),5.54(q,J＝6.8Hz,1H),2.76(d,J＝4.5Hz,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)。
根据实例22的方法制备的额外化合物列于下表8中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表8中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表8.额外示范性化合物
实例23
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-158)
步骤1.(S)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在氮气气氛下在0℃下向圆底烧瓶中装入(S)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(中间体I，2.0g)和二氯甲烷(15mL)。缓慢添加AlMe3(10mL)。将溶液在氮气下在0℃下搅拌15分钟。随后添加含甲胺的THF(1.8M，10mL)，且将溶液在50℃下搅拌16小时。用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：含0.1％甲酸的水，移动相B：含0.1％甲酸的乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(1.3g)。LCMS：RT 0.68min，[M+H]+338.15，LCMS方法A。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(1.1g)、苯并[d]异噻唑-3-甲酸(0.88g)、HATU(1.5g)、DIEA(1.3g)和DMF(20mL)。将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(1.2g)。LCMS：RT 1.324min，[M+H]+499.15，LCMS方法M。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(dt,J＝8.2,1.1Hz,1H),8.45(q,J＝4.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.27(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.17(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.01(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.18(d,J＝2.3Hz,1H),5.30-5.21(m,1H),5.12(dd,J＝18.8,1.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)。
实例24
(S)-N-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-238)
步骤1.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸
向(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(中间体II，5.608g)于甲醇(55.9mL)中的15℃经搅拌溶液中添加氢氧化钠(1.240g)于水(28.0mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌2小时。用1N HCl将pH调节至3。通过过滤收集白色沉淀且用水(6×5mL)洗涤。将白色固体高真空干燥，得到所要产物(5.05g)。LCMS：RT 1.23min，[M+H]+514.7，LCMS方法U。
步骤2.(S)-N-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(5.05)、(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺(2.11g)和DIEA(3.61g)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(5.3142g)。混合物短暂地用声波处理，且随后搅拌20分钟。添加更多HATU(1.2g)，且搅拌反应物15分钟。将琥珀色溶液倾入水(300mL)中。悬浮液用声波处理，且随后搅拌5分钟，接着静置10分钟。通过过滤分离灰白色固体，用1N NaOH水溶液(3×15mL)、水(4×20mL)洗涤，且随后干燥，接着以硅胶浆料形式装载到120克硅胶柱上，用二氯甲烷(A)与10:90:1的MeOH/二氯甲烷/NH4OH(B，梯度0-100％)洗脱，历时22分钟。将所收集的产物浓缩且经80g硅胶柱再纯化，用二氯甲烷(A)和10:90的MeOH:DCM(B，梯度0＝100％)洗脱，历时25分钟，干燥后得到呈近白色固体状的所要产物(3.90g)。LCMS：RT 1.43min，[M+H]+671.4，LCMS方法U。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.16(t,J＝6.3Hz,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.59(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.43(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),7.95-7.74(m,6H),7.33(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.14(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.08(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),6.55(dd,J＝2.6,1.6Hz,1H),6.04-5.95(m,1H),5.21(dd,J＝18.8,1.2Hz,1H),5.06(dd,J＝18.6,1.7Hz,1H),4.47(p,J＝8.6Hz,2H)。
根据实例24的方法制备的额外化合物列于下表9中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表9中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表9.额外示范性化合物
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实例25
(S)-N-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺甲酰基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-603或I-604)和(R)-N-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺甲酰基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-603或I-604)
步骤1. 4-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
在氮气下在室温下向4-氨基-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2.0g)和苯并[d]异噻唑-3-甲酸(1.078g)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加HOBt单水合物(1.38g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.73g)和DIEA(2.333g)。将反应物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀，用冷的Et2O(2×15mL)洗涤且干燥，得到呈棕色固体状的所要产物(4.0g，33.5％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.42min，[M+H]+494.2，LCMS方法D。
步骤2. 1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向微波小瓶中装入4-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(350mg)。添加2-氯-5-氟苯甲醛(179.9mg)，接着一次性添加伊顿试剂(7.09g)。将反应物在微波下在105℃下加热20分钟。将反应溶液冷却到0℃，用乙酸乙酯(30mL)稀释，且用冷的饱和NaHCO3溶液淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩。将粗物质溶解于DMF(1.5mL)中，且通过反相色谱[C18，80g滤筒，使用5-100％乙腈/10mM甲酸铵溶液的梯度)纯化，得到呈棕色固体状的所要产物(220mg)。LCMS：RT 1.31min，[M+H]+514.1，LCMS方法D。
步骤3. 1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸
向50mL圆底烧瓶中装入1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(1.0g)。添加MeOH(7mL)，接着在15℃下添加含氢氧化钠(233.5mg)的H2O(4mL)。将溶液在15℃下搅拌2小时。冷却到0℃后，添加HCl(1N，15mL)。通过过滤收集所形成的沉淀，用水(2×10mL)和Et2O(3×15mL)洗涤，且减压干燥，得到呈棕色固体状的所要产物(935mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT1.04min，[M+H]+486.1，LCMS方法D。
步骤4.N-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺甲酰基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向10mL圆底烧瓶中装入1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(150mg)、HATU(293mg)、DMF(1mL)、三乙胺(156mg)和(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐(103.9mg)。将反应物在室温下搅拌72小时。添加更多(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺盐酸盐(50mg)，且将反应物在室温下搅拌18小时。产物通过反相色谱[C18，30g滤筒，使用5-100％乙腈/10mM甲酸铵溶液)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(19.3mg)。LCMS：RT 2.03min，[M+H]+566.2，LCMS方法L。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(br.s,1H),7.64(td,J＝7.2,0.8Hz,1H),7.58(td,J＝7.2,0.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.11(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.85(td,J＝5.1,3.0Hz,1H),6.36(br.s,1H),5.33(dd,J＝19.0,0.8Hz,1H),5.24(dd,J＝19.0,1.6Hz,1H),4.68(d,J＝1.6Hz,2H)。
步骤5.(S)-N-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺甲酰基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和(R)-N-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺甲酰基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
N-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺甲酰基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(25mg)使用以下手性SFC条件手性分辨，得到两种呈白色固体状的对映异构体。柱：AS-H，10×250mm，5μm；移动相：60％含10mM甲酸铵的MeOH，40％超临界CO2；梯度：等度；流动速率：10mL/min；背压：120巴；柱温度：40℃；运行时间：20分钟。
化合物I-604，峰1：11mg。LCMS：RT 2.02min，[M+H]+566.1，LCMS方法L。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(br.s,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.92(t,J＝6.2Hz,1H),8.59(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.30(dt,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.71(br.s,1H),7.68(td,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.60(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.17(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.01(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.19(br.s,1H),5.26(d,J＝18.1Hz,1H),5.12(dd,J＝18.7,1.5Hz,1H),4.59-4.39(m,2H)。
化合物I-603，峰2：12.2mg。LCMS：RT 2.02min，[M+H]+566.1，LCMS方法L。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(br.s,1H),8.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(br.s,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(br.s,1H),7.68(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.60(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.17(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.00(td,J＝8.0,3.2Hz,1H),6.19(br.s,1H),5.26(d,J＝18.8Hz,1H),5.12(dd,J＝18.7,1.4Hz,1H),4.63-4.40(m,2H)。
实例26
磷酸(S)-(4-((1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲酯二苯酯(I-628)
步骤1.((2-(((二苯氧基磷酰基)氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中装入((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)、DMF(5mL)、碳酸钾(1.05g)、磷酸氯甲酯二苯酯(753mg)和搅拌棒，且将溶液在0℃下搅拌1小时。用水(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过反相快速色谱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；移动相，10％至50％乙腈/水，历时10min；检测器，UV 254nm，得到呈黄色油状物的所要产物(60mg)。LCMS：RT 1.19min，[M+H]+461.25，LCMS方法A。
步骤2.磷酸(4-(氨基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲酯二苯酯
向圆底烧瓶中装入((2-(((二苯氧基磷酰基)氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg)、TFA/DCM(4mL，1:1)和搅拌棒，且将溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的所要产物(36mg)。LCMS：RT 0.95min，[M+H]+360.95，LCMS方法N。
步骤3.磷酸(S)-(4-((1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲酯二苯酯
向圆底烧瓶中装入磷酸(4-(氨基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲酯二苯酯(30mg)、DMF(4mL)、(S)-1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(40mg，例如通过对上文实例25步骤3的产物进行SFC手性分辨来制备)、HATU(38mg)、DIEA(32mg)和搅拌棒，且将溶液在25℃下搅拌1小时。用水(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(10mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：7min内35％B至65％B，随后65％B；波长：220nm；RT：8.57min)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(10.7mg)。LCMS：RT 1.26min，[M+H]+828.20，LCMS方法I。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.35(s,1H),9.09(t,J＝6.2Hz,1H),8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.65(m,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,4H),7.31-7.21(m,3H),7.18(td,J＝6.1,2.8Hz,5H),7.02(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.42(d,J＝11.9Hz,2H),6.20(s,1H),5.24(s,1H),5.14-5.05(m,1H),4.60-4.45(m,2H)。
化合物I-705也根据实例26的方法制备。表1中提供这一化合物的质谱及1H NMR表征。
实例27
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-160)和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-161)
步骤1.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(450mg)于乙醇(5mL)中的0℃经搅拌溶液中添加乙二醛(1.55mL，40重量％于水中)和氨水(1.81mL，29重量％)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯和水(各5mL)稀释反应混合物。分离各相，且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物首先通过快速柱色谱(SiO2 25g；洗脱剂：0-6％MeOH/二氯甲烷)纯化，随后经反相C18柱(12g；洗脱剂A：10mM甲酸铵溶液；B：乙腈；梯度：0-80％B)再纯化，得到呈淡黄色固体状的所要产物(35mg)。LCMS：RT 2.01min，[M+H]+537.2，LCMS方法V。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(br.s,1H),10.36(s,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(重迭s,1H),7.80(经掩蔽d,J＝8.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.23(d,J＝1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.10(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.03(br.s,1H),5.33(d,J＝18.3Hz,1H),5.12(dd,J＝18.6,1.3Hz,1H)。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(25.4mg)使用以下手性SFC条件手性分辨，得到两种对映异构体。柱：ChiralPak IC-H 21×250mm；移动相：20％甲醇/CO2，流动速率：70mL/min，样品：将25.4mg样品溶解于2mL甲醇+2mL二氯甲烷中；注射：2mL；检测波长：254nm。
化合物I-161，峰1，9.1mg。手性SFC RT 1.20min。LCMS：RT 0.976min，[M+H]+537.0，LCMS方法G。
化合物I-160，峰2，9.0mg。手性SFC RT 1.50min。LCMS：RT 0.976min，[M+H]+537.0，LCMS方法G。
实例28
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(噻唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-183)
步骤1. 2-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向50mL圆底烧瓶中装入2-溴-4-硝基-1H-咪唑(2.30g)。添加乙腈(10mL)，接着逐滴添加2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(2.26g)。搅拌所得黄色溶液5分钟，随后分批添加2-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(3.09g)。搅拌反应物16小时。将溶液减压浓缩且用乙酸乙酯稀释。添加HCl(0.5N，50mL)，且用乙酸乙酯萃取水相。在萃取期间形成沉淀，其经过滤且用二乙醚洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩。米色固体用二氯甲烷:Et2O(1:5)湿磨，通过过滤收集，用Et2O洗涤且干燥，得到所要产物(3.59g)。LCMS：RT 1.30min，[M+H]+369.0/371.0，LCMS方法Q。
步骤2.N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-硝基-2-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺
向50mL圆底烧瓶小瓶中装入2-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(600mg)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)噻唑(100mg)、碳酸钾(674mg)和钯四(282mg)。用N2冲洗小瓶2分钟。添加二烷(5mL)和水(1mL)。使氮气鼓泡通过反应介质2分钟。将烧瓶密封且在90℃下加热。逐滴添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)噻唑(586mg)于二/>烷(5mL)中的溶液，历时3小时。将反应物冷却到室温且用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层三次。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩。向粗物质中添加冷的乙腈和Et2O(2:1)，且将白色固体湿磨5分钟，随后过滤。所收集的固体用冷的乙腈洗涤且干燥，得到呈灰色粉末状的所要产物(316mg)。LCMS：RT0.79min，[M+H]+374.2，LCMS方法U。
步骤3. 2-(4-氨基-2-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-硝基-2-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(290mg)于MeOH(5mL)中的悬浮液中添加钯/碳(90.9mg，10重量％)。将混合物在1个大气压的氢气(气球)下在室温下搅拌2小时。反应混合物用N2吹扫，通过针筒过滤器过滤且减压浓缩，得到呈棕色油状物的粗产物。粗物质使用反相柱色谱(30g柱，洗脱剂A：10mM甲酸铵溶液；B：乙腈；梯度：16分钟内5-50％B)纯化，得到所要产物(50mg)。LCMS：RT 1.02min，[M+H]+344.1，LCMS方法Q。
步骤4. 3-氟-N-(1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向直火烘干的微波小瓶中装入2-(4-氨基-2-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(50mg)。添加二氯甲烷(1mL)，接着在室温下添加吡啶(46mg)。在N2气氛下逐滴添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(33mg)。搅拌溶液20分钟。将粗混合物浓缩，稀释于DMF(1mL)中，且直接装载于C18柱上以进行纯化(洗脱剂A：10mM甲酸铵溶液；B：乙腈；梯度：5至50％B)，得到呈白色固体状的所要产物(33mg)。LCMS：RT 1.61min，[M+H]+534.1，LCMS方法Q。
步骤5.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(噻唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向微波小瓶中装入3-氟-N-(1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(33mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(15mg)。添加伊顿试剂(1mL)，且将反应物在微波下在100℃下加热20分钟。将物质稀释于乙酸乙酯(5mL)中且用冷的饱和NaHCO3溶液淬灭，直到不再观测到鼓泡。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机层，干燥且真空浓缩，得到呈棕色油状物的粗产物。将粗物质溶解于DMF(1mL)中，且装载于30g反相柱上以进行纯化(95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液:乙腈)，得到所要产物(11.9mg)。LCMS：RT 2.89min，[M+H]+554.2，LCMS方法R。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(br.s,1H),9.17(s,1H),9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(br.d,J＝8.4Hz,1H),7.86(重迭s,1H),7.85(经掩蔽br.d,J＝9.1Hz,1H),7.37(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.06(s,1H),5.18(d,J＝17.1Hz,1H),5.10(dd,J＝17.2,1.0Hz,1H)。
实例29
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-262)
步骤1.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(100mg)、含NH3的MeOH(2M，1mL)和MeOH(2mL)。将溶液在70℃下搅拌5小时。减压去除溶剂。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(80mg)。LCMS：RT0.98min，[M+H]+513.90，LCMS方法A。
步骤2.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-((二甲氨基)亚甲基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(80mg)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(28mg)和THF(2mL)。将溶液在25℃下搅拌2小时且减压浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(80mg)。LCMS：RT0.93min，[M+H]+569.00，LC方法A。
步骤3.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-((二甲氨基)亚甲基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(150mg)和N2H4-H2O(0.5mL)。添加乙酸(3mL)，且将溶液在90℃下搅拌2小时。用H2O(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(10mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(100mg)。LCMS：RT 0.803min，[M+H]+538.0，LC方法E。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.50(s,1H),10.50(s,1H),8.96(s,1H),8.58(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝11.4Hz,2H),7.36(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),7.21-6.98(m,2H),6.08(s,1H),5.46-4.92(m,2H)。
实例30
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-304)
步骤1.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在装备有搅拌棒的螺帽小瓶中装入含(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(930mg)和氯化钠(106mg)的DMSO(5mL)。将反应混合物密封且在油浴(在140℃下预加热)中加热30分钟。将15℃的水添加到反应混合物中，引起沉淀，且通过过滤收集沉淀并且用大量水洗涤。用最少量的乙腈湿磨沉淀，得到呈白色粉末状的所要产物(609mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.98min，[M+H]+471.2，LCMS方法U。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在装备有搅拌棒的螺帽小瓶中装入含(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(50mg)、二乙酰氧基钯(4.8mg)、碘化铜(I)(40mg)和碘苯(22mg)的DMF(1mL)。反应混合物用声波处理，且通过用氮气鼓泡3至5分钟而脱气，随后密封。将反应混合物在油浴(在140℃下预加热)中加热过夜。混合物通过反相柱色谱(C18 30g，洗脱剂A：10mM甲酸铵溶液，B：乙腈；梯度：0-100％B)纯化，得到呈茶色粉末状的所要产物(6.2mg)。LCMS：RT 1.19min，[M+H]+547.3，LCMS方法U。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.86(重迭d,J＝8.9Hz,1H),7.85-7.73(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.37(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.09(s,1H),5.08(d,J＝17.1Hz,1H),4.99(d,J＝17.3Hz,1H)。
化合物I-305也根据实例30的方法制备。表1中提供这一化合物的质谱及1H NMR表征。
实例31
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-310)
步骤1.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-乙炔基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(110mg)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(127mg)、K2CO3(91.3mg)和MeOH(2mL)。将溶液在25℃下搅拌3小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(80mg)。LCMS：RT 1.08min，[M+H]+494.90，LCMS方法A。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-乙炔基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg)、TMSN3(69mg)、抗坏血酸钠(79mg)和CuSO4(46mg)。添加二甲基乙酰胺(2mL)和H2O(2mL)，且将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：Xselect CSHC18 OBD柱30*150mm，5μm；移动相A：水(0.1％甲酸)，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：7min内40％B至45％B；波长：220nm；RT 5.02min)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(20mg)。LCMS：RT 1.089min，[M+H]+538.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.93(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.95-7.82(m,3H),7.36(t,J＝6.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.07(s,1H),5.16(q,J＝18.2Hz,2H)。
实例32
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-
基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-359)
步骤1.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(400mg)、N,O-二甲基羟胺(47.5mg)、HATU(354mg)、DIEA(301mg)和DMF(5mL)。将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(410mg)。LCMS：RT 1.03min，[M+H]+558.00，LCMS方法A。
步骤2.(S)-N-(3-乙酰基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(400mg)、溴化甲基镁(256mg)和THF(5mL)。将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(洗脱剂A：含0.1％甲酸的水，B：含0.1％甲酸的乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(260mg)。LCMS：RT 1.05min，[M+H]+512.95，LCMS方法A。
步骤3.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-N-(3-乙酰基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(250mg)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(290mg)和THF(5mL)。将溶液在70℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(220mg)。LCMS：RT 0.91min，[M+H]+568.15，LCMS方法E。
步骤4.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg)、N2H4-H2O(176mg)。添加乙酸(4mL)，且将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3溶液，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至50％B；波长：220nm；RT：7.23min)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(30mg)。LCMS：RT1.00min，[M+H]+＝537.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),10.46(s,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.96-7.81(m,4H),7.36(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.67(t,J＝2.1Hz,1H),6.06(d,J＝2.1Hz,1H),5.18(s,1H),5.12(s,1H)。
实例33
N-((5S,8R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-162、I-163、I-164或I-165)、N-((5R,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-162、I-163、I-164或I-165)、N-((5S,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-162、I-163、I-164或I-165)和N-((5R,8R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-162、I-163、
I-164或I-165)
步骤1. 1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(10g)、2-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)丙酰胺(15g)、2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(9.3g)和乙腈(200mL)。将溶液在50℃下搅拌24小时。通过过滤收集沉淀且干燥，得到呈白色非晶形固体状的1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(15g，40mmol)。由于存在硝基，因此在LCMS中未观测到[M+H]+。
步骤2. 4-氨基-1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(10g)、Pd/C(10％，4.8g)和MeOH(100mL)。将烧瓶抽空，且用氮气冲洗三次，接着用氢气冲洗。将混合物在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤混合物。将滤液真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(6g)。LCMS：RT 0.79min，[M+H]+347.05，LCMS方法A。
步骤3. 4-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入4-氨基-1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(6g)、苯并[d]异噻唑-3-甲酸(5g)、HATU(10g)、DIEA(7g)和DMF(100mL)。将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(200mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(150mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(5.2g)。LCMS：RT1.15min，[M+H]+＝508.05，LCMS方法A。
步骤4. 1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入4-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1-(1-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(5.2g)、2-氯-5-氟苯甲醛(1.6g)和伊顿试剂(50mL)。将溶液在80℃下搅拌1小时。在0℃下将反应混合物倾入200mL饱和NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(2.4g)。LCMS：RT 1.12min，[M+H]+528.00，LCMS方法A。
步骤5.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
在氮气气氛下向圆底烧瓶中装入1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(2.4g)、含甲胺(140mg)的THF(10mL)、AlMe3(324mg)和二氯甲烷(20mL)。将溶液在50℃下搅拌16小时。用H2O(100mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(1.3g)。LCMS：RT 1.03min，[M+H]+512.95，LCMS方法A。
步骤6.N-((5S,8R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺、N-((5R,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺、N-((5S,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和N-((5R,8R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-5-甲基-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(48mg)通过手性SFC(柱：ChiralPak IC-H21×250mm；移动相：40％甲醇/CO2；流动速率：70mL/min；将样品溶解于2mL甲醇+2mL二氯甲烷中；注射：0.75mL；检测：254nm)纯化，得到4个峰，其在干燥后皆呈黄色非晶形固体状。
化合物I-162或I-163，峰1：11.3mg。手性SFC RT 1.53min。LCMS：RT 1.355min，[M+H]+513.10，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.50(q,J＝4.7Hz,1H),8.28(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.47(q,J＝6.9Hz,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物I-162或I-163，峰2：11mg。手性SFC RT 1.82min。LCMS：RT 1.355min，[M+H]+513.10，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.50(q,J＝4.7Hz,1H),8.28(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),6.87(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.47(q,J＝6.9Hz,1H),2.78(d,J＝4.7Hz,3H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物I-164或I-165，峰3：8.4mg。手性SFC RT 3.23min。LCMS：RT 1.431min，[M+H]+513.10，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(br.s,1H),9.02(d,J＝3.2Hz,1H),8.53(d,J＝3.2Hz,2H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.37(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.85(dd,J＝11.2,9.6Hz,1H),6.31(d,J＝9.6Hz,1H),5.48(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物I-164或I-165，峰4：8.7mg。手性SFC RT 3.65min。LCMS：RT 1.430min，[M+H]+513.10，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(br.s,1H),9.02(d,J＝3.2Hz,1H),8.53(d,J＝3.2Hz,2H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.37(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.85(dd,J＝11.2,9.6Hz,1H),6.31(d,J＝9.6Hz,1H),5.48(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H)。
根据实例32的方法制备的额外化合物列于下表10中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表10中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表10.额外示范性化合物
实例34
(±)-(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-241)和(±)-(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-242)
步骤1. 5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
在N2下在-65℃下向5-氟吲哚啉-2,3-二酮(100g)和TMSCF3(258g)于THF(2.00L)中的溶液中添加t-BuOK(1.0M于THF中，1.82L)。将混合物在N2下在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入H2O(5.0L)中。用乙酸乙酯(3.0L×5)萃取水相。合并的有机相用盐水(5.00L×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。残余物在20℃下用30:1的石油醚:乙酸乙酯(300mL)湿磨16小时。通过过滤收集固体且干燥，得到呈黄色固体状的粗产物(255g)，其通过硅胶色谱(20:1至1:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(130g)。LCMS：RT 0.669min，[M+H]+236.1，LCMS方法X。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.77(s,1H),7.26-7.21(m,2H),6.93-6.90(m,1H)。
步骤2. 5-氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-3-醇
在20至25℃下向氢化锂铝(56.6g)于THF(800mL)中的溶液中添加5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(108g)于THF(200mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。反应物用H2O(56.6mL)淬灭，接着用NaOH(15重量％，56.6mL)和H2O(170mL)淬灭。过滤混合物且浓缩滤液，得到残余物。残余物通过柱色谱(SiO2，10:1至1:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(83.0g)。LCMS Rt＝0.369min，[M+H]+未观测到，LCMS方法X。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.05(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.68-6.65(m,1H),5.95(t,J＝55.6Hz,1H),3.84(d,J＝11.6Hz,1H),3.77(s,1H),3.57(d,J＝11.2Hz,1H),2.71(s,1H)。
步骤3. 1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在圆底烧瓶中，向1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(680mg)于MeOH(5mL)和THF(10mL)中的溶液中添加MeNH2(40重量％于H2O中，18.4mL)。将反应混合物在50℃下加热2小时。减压去除挥发物，且用2-甲基THF和水(各30mL)稀释粗残余物。分离各相，且用2-甲基THF(2×30mL)萃取水相。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物经反相C18柱(30g，洗脱剂：10mM甲酸铵溶液(A)和乙腈(B)；梯度：0-100％B)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(145mg)。LC-MS RT0.54min，[M+H]+338.2(LCMS方法U)。
步骤4. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-异氰酸基-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在直火烘干的微波小瓶中，在0℃下向1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(50mg)和DIPEA(26μL)于THF(1.0mL)中的溶液中添加三光气(22mg)于THF(0.5mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。混合物以所要产物的0.1M溶液形式直接用于后续步骤中。通过用MeOH淬灭上述溶液来确认异氰酸酯形成，显示存在对应的甲基氨基甲酸酯。LC-MS：RT 0.59min，[M+H]+396.2，LCMS方法U。
步骤5. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
在直火烘干的微波小瓶中，向5-氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-3-醇(30mg)、DMAP(0.17mg)和吡啶(44μL)于THF(0.7mL)中的0℃溶液中逐渐添加8-(2-氯-5-氟苯基)-1-异氰酸基-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺的0.1M THF溶液(1.4mL)。将所得溶液升温到室温且搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应混合物。添加水以溶解所沉淀的无机盐，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取溶液。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将粗残余物溶解于DMF中，且经C18反相柱(30g，洗脱剂A：10mM甲酸铵溶液，洗脱剂B：乙腈；梯度0-100％B)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(18mg)。LC-MS RT 1.84及1.86min，[M+H]+585.3，LCMS方法V。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝1.6Hz,0.6H),8.90(d,J＝0.4Hz,0.4H),8.54(br.s,1H),8.39-8.31(2个重迭四重峰；J＝4.7Hz,1H),7.93(dd,J＝9.0,4.7Hz,0.4H),7.83(dd,J＝8.9,4.7Hz,0.6H),7.42(br.s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.23-7.16(m,1.6H),7.17-7.07(m,1.4H),6.08(br.s,0.6H),6.03(br.s,0.4H),5.24(d,J＝18.7Hz,0.6H),5.23(d,J＝18.7Hz,0.4H),5.05(d,J＝18.8Hz,1H),4.24(d,J＝12.2Hz,0.6H),3.88(d,J＝12.3Hz,0.4H),3.79(d,J＝12.2Hz,0.6H),3.59(d,J＝12.3Hz,0.4H),2.75(d,J＝4.7Hz,1.3H),2.74(d,J＝4.7Hz,1.7H)；两种非对映异构体的约1.3:1混合物；在8.29ppm处为偏甲酸铵盐(20％)。
步骤6.(±)-(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺和(±)-(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(13.2mg)通过手性SFC(柱：RegisWhelk 0-1(S,S)21×250mm；移动相：30％乙醇/CO2；流动速率：70mL/min；样品：13.2mg样品溶解于2.0mL甲醇+2.0mL二氯甲烷中；注射：2.0mL；检测波长：254nm)部分分辨，得到两种呈灰白色固体状的产物。
化合物I-242，峰1，4.0mg。手性SFC RT 2.28min。LCMS：RT 0.992min，[M+H]+585.1，LCMS方法G。
化合物I-241，峰2，3.8mg。手性SFC RT 2.79min。LCMS：RT 0.991min，[M+H]+585.0，LCMS方法G。
实例35
(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-353或I-354)和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-353或I-354)
步骤1.(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸4-硝基苯酯
向反应小瓶中装入1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(70mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(63mg)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加THF(10mL)，且将反应混合物在70℃下搅拌1小时。所得粗物质不经纯化即直接用于下一步骤中。LCMS：RT 0.96min，[M+H]+503.2，LCMS方法A。
步骤2. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
将5,6-二氟吲哚啉(48.6mg)和三乙胺(106mg)于THF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。随后在25℃下搅拌2分钟，接着添加来自前一步骤的(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸4-硝基苯酯的THF溶液。将混合物在氮气下在70℃下搅拌1小时。用水(15mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(55mg)。LCMS：RT 1.00min，[M+H]+519.2，LCMS方法A。
步骤3.(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(55mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IH-3，4.6*50mm，5μm；移动相A：己烷(0.2％二乙胺)，移动相B：1:1的EtOH:二氯甲烷；流动速率：1mL/min；梯度：60％B等度；波长：220/254nm；样品溶解于1:1的EtOH:二氯甲烷中；注射体积：2.25mL)手性分辨，得到两种呈灰白色非晶形固体状的对映异构体。
化合物I-354，峰1：22mg。手性SFC RT 3.20min。LCMS：RT 1.29min，[M+H]+519.11，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(q,J＝4.7Hz,1H),7.69(dd,J＝12.6,7.5Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.27(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),7.15(t,J＝8.3Hz,2H),6.03(s,1H),5.21(s,1H),5.05(dd,J＝18.8,1.6Hz,1H),3.92-3.81(m,1H),3.44(td,J＝10.2,7.1Hz,1H),3.14-3.03(m,1H),3.03(s,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物I-353，峰2：19.8mg。手性SFC RT 10.99min。LCMS：RT 1.29min，[M+H]+519.11，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(q,J＝4.7Hz,1H),7.69(dd,J＝12.6,7.5Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.20-7.09(m,2H),6.06-6.01(m,1H),5.23(dd,J＝18.8,1.1Hz,1H),5.05(dd,J＝18.8,1.6Hz,1H),3.87(td,J＝10.1,7.0Hz,1H),3.44(td,J＝10.3,7.1Hz,1H),3.14-3.03(m,1H),3.02(d,J＝8.7Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
根据实例35的方法制备的额外化合物列于下表11中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表11中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表11.额外示范性化合物
实例36
(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-531)和(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-575)
步骤1. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
将5-氟-1H-吲哚(60.1mg)和LiHMDS(14.6mg)于THF(6mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。将混合物在25℃下搅拌2分钟，随后添加(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(298mg)的10mLTHF溶液。将混合物在氮气下在70℃下搅拌1小时，冷却到室温且用水淬灭。用水(15mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(26mg)。LCMS：RT 1.01min，[M+H]+499.3，LCMS方法A。
步骤2.(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(23mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IH，2*25cm，5μm；移动相A：己烷(0.2％三乙胺)，移动相B：1:1的EtOH:二氯甲烷；流动速率：20mL/min；梯度：65％B等度；波长：220/254nm；峰1RT 3.35min，峰2RT 7.65min；样品溶解于1:1的EtOH:二氯甲烷中；注射体积：1.4mL)手性分辨，得到两种呈灰白色非晶形固体状的对映异构体。
化合物I-575，峰1：6mg。LCMS：RT 2.16min，[M+H]+499.20，LCMS方法F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.95(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.14(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),7.68(d,J＝3.7Hz,1H),7.39(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.23-7.01(m,3H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H),6.11(s,1H),5.25(s,1H),5.11(s,1H),2.80-2.71(m,3H)。
化合物I-531，峰2：4mg。LCMS：RT 1.33min，[M+H]+＝499.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝3.7Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.17-7.08(m,1H),7.06(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.7Hz,1H),6.11(s,1H),5.30(s,1H),5.06(s,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)。
实例37
(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-1-(3,3,5,6-四氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-619)
步骤1. 3,3,5,6-四氟吲哚啉-2-酮
向圆底烧瓶中装入5,6-二氟吲哚啉-2,3-二酮(500mg)和二氯甲烷(6mL)。添加DAST(1.74g)，且将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(移动相A：含0.1％甲酸的水，移动相B：含0.1％甲酸的乙腈)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(400mg)。LCMS：RT 0.64min，[M+H]+206.15，LCMS方法P。
步骤2. 3,3,5,6-四氟吲哚啉
在0℃下搅拌3,3,5,6-四氟吲哚啉-2-酮(200mg)于THF(100mL)中的溶液。逐滴添加含BH3的THF(1mL)。添加完成后去除冰水浴，且将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下用10％柠檬酸溶液(50mL)淬灭反应物。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，直到剩余约30mL。含有所要产物的溶液不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-1-(3,3,5,6-四氟吲哚啉-1-甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入(S)-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(50mg)、3,3,5,6-四氟吲哚啉(19mg)的乙酸乙酯溶液、三乙胺(30mg)和THF(1mL)。将溶液在70℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3溶液，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8min内35％B至47％B，随后47％B；波长：220nm；RT：7.32min)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(10mg)。LCMS：RT 1.403min，[M+H]+555.20，LC方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.33(q,J＝4.7Hz,1H),7.98-7.84(m,2H),7.36(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),7.12(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),5.99(s,1H),5.23(d,J＝18.7Hz,1H),5.04(dd,J＝18.7,1.7Hz,1H),4.30(dt,J＝20.1,13.9Hz,1H),3.78(dt,J＝20.4,13.3Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物I-681、I-683和I-685也根据实例37的方法制备。表1中提供这些化合物的质谱及1H NMR表征。
实例38
(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-623或I-624)和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((R)-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-623或I-624)
步骤1. 2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-醇
在0℃下向圆底烧瓶中装入1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2,3-二酮(200mg)和THF(4mL)。缓慢添加LiAlH4(0.26g)。将溶液在25℃下搅拌1小时。随后用水淬灭反应物。过滤反应混合物且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(水/ACN)纯化。冻干，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(80mg)。LCMS：RT 0.35min，[M+H]+137.20，LCMS方法O。
步骤2.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((R)-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
通过与实例37步骤3的方法类似的方式，使2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-醇与(S)-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸4-硝基苯酯缩合，得到(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((R)-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺。
化合物I-624：[M+H]+500.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.36(q,J＝4.7Hz,1H),8.12(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.19(ddd,J＝15.3,8.7,3.9Hz,2H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.14-6.09(m,1H),5.88(d,J＝5.4Hz,1H),5.23(s,1H),5.15-5.02(m,2H),3.97(dd,J＝11.3,8.1Hz,1H),3.41(dd,J＝11.3,3.6Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物I-623：[M+H]+500.05。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.36(q,J＝4.7Hz,1H),8.12(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.19(ddd,J＝15.3,8.7,3.9Hz,2H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.14-6.09(m,1H),5.88(d,J＝5.4Hz,1H),5.23(s,1H),5.15-5.02(m,2H),3.97(dd,J＝11.3,8.1Hz,1H),3.41(dd,J＝11.3,3.6Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
实例39
(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((R)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-625或I-626)和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-625或I-626)
步骤1. 5,6-二氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
向圆底烧瓶中装入5,6-二氟吲哚啉-2,3-二酮(2.0g)、三甲基(三氟甲基)硅烷(5.0g)、氟化铯(5.0g)和THF(30mL)。将溶液在25℃下搅拌1小时。用H2O(50mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(水/ACN)纯化。冻干，得到呈棕色非晶形固体状的所要产物(1.6g)。LCMS：RT 0.67min，[M+H]+254.00，LCMS方法O。
步骤2. 3-氯-5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
向圆底烧瓶中装入5,6-二氟-3-羟基-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(1.0g)、吡啶(0.9g)和SOCl2(15mL)。将溶液在80℃下搅拌1小时。用水(50mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(水/ACN)纯化。冻干，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(0.56g)。LCMS：RT 0.789min，[M+H]+271.95，LCMS方法O。
步骤3. 5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮
向圆底烧瓶中装入3-氯-5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(900mg)、Pd/C(0.97g)和MeOH(10mL)。将烧瓶抽空且用氢气冲洗三次。将混合物在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤混合物。真空浓缩滤液，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(0.56g)。LCMS：RT 0.76min，[M+H]+238.05，LCMS方法I。
步骤4. 5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉
向圆底烧瓶中装入5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-2-酮(260mg)、含BH3的THF(5.4mL)和THF(5mL)。将溶液在70℃下搅拌1小时。用水(20mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(20mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(水/ACN)纯化。冻干，得到呈黄色油状物的所要产物(50mg)。LCMS：RT0.88min，[M+H]+223.95，LCMS方法I。
步骤5.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((R)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺和(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((S)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉-1-甲酰氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
通过与实例37步骤3的程序类似的方式，使用5,6-二氟-3-(三氟甲基)吲哚啉(66.6mg)、(S)-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基甲酸4-硝基苯酯(100mg)和TEA(60.3mg)来合成所需产物，得到呈白色非晶形固体状的两种非对映异构体的混合物(15mg)。LCMS：RT 0.768min，[M+H]+587.15，LCMS方法O。
两种异构体(7mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；移动相A：己烷(0.2％TEA)，移动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内0％至50％B；波长：220/254nm；将样品溶解于1:1的EtOH:DCM中；注射体积：0.95mL)纯化。
化合物I-626，峰1，手性HPLC滞留时间：10.69min；2.3mg，呈白色非晶形固体状。LCMS：RT 1.42min，[M+H]+587.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.35(d,J＝4.9Hz,1H),7.79(dd,J＝12.4,7.4Hz,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.17(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.11(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.05(s,1H),5.21(s,1H),5.05(dd,J＝18.8,1.6Hz,1H),4.51(s,1H),4.12(t,J＝11.0Hz,1H),3.75(dd,J＝11.5,4.3Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物I-625，峰2：手性HPLC滞留时间：16.09min；3.1mg，呈白色非晶形固体状。LCMS：RT 0.89min，[M+H]+587.25，LCMS方法K。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(dd,J＝12.3,7.3Hz,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),7.14(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.05(s,1H),5.22(s,1H),5.05(dd,J＝18.4,1.5Hz,1H),4.51(s,1H),4.11(dd,J＝11.8,3.8Hz,1H),3.71(t,J＝11.0Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
根据实例39的方法制备的额外化合物列于下表11中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表11中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表11.额外示范性化合物
实例40
(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氰基苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-412或I-413)和(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氰基苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
(I-412或I-413)
步骤1. 5-溴-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(150mg)、5-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸(115mg)、HATU(253mg)和DIEA(172mg)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加DMF(4mL)，且将混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物通过反相色谱(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(200mg)。LCMS：RT 1.036min，[M+H]+579.2，LCMS方法P。
步骤2.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氰基苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入5-溴-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(200mg)、氰化锌(61.0mg)和Pd(PPh3)4(2.0mg)。将小瓶抽空且用氮气吹扫三次。添加DMF(4mL)，且将混合物在80℃下搅拌16小时。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(150mg)。LCMS：RT 1.237min，[M+H]+＝524.1，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.97-8.91(m,2H),8.57(d,J＝8.6Hz,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.24(ddd,J＝14.4,9.0,4.1Hz,2H),6.98(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.23(s,1H),5.11(dd,J＝18.7,1.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)。
步骤3.(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氰基苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氰基苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
外消旋N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氰基苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(40mg)通过制备级手性HPLC(柱：CHIRALPAK IH，2*25cm，5μm；移动相A：含0.1％TFA的MeOH，移动相B：二氯甲烷；流动速率：20mL/min；梯度：30％B等度；波长：220/254nm；样品溶解于二氯甲烷中；注射体积：0.85mL；运行次数：3)手性分辨，得到两种对映异构体，两者均呈灰白色非晶形固体状。
化合物I-413，峰1：16.5mg。手性HPLC RT：2.94min。LCMS：RT 1.241min，[M+H]+524.0，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.94(t,J＝2.1Hz,2H),8.57(d,J＝8.6Hz,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.24(ddd,J＝15.1,9.1,4.1Hz,2H),6.98(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.23(s,1H),5.16-5.06(m,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物I-412，峰2：18.9mg。手性HPLC RT：4.70min。LCMS：RT 1.245min，[M+H]+524.0，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.97-8.91(m,2H),8.57(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),6.98(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.23(s,1H),5.11(dd,J＝18.7,1.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)。
实例41
(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-414或I-415)和(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-414或
I-415)
步骤1. 2-氯-2-氧代硫代乙酸S-(3-氟苯基)酯
向反应小瓶中装入3-氟苯硫酚(3.00g)、草酰氯(3.57g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加Et2O(30mL)，且将混合物在40℃下搅拌2小时。真空浓缩后，粗物质不经纯化即用于下一步骤中。
步骤2. 6-氟苯并[b]噻吩-2,3-二酮
向反应小瓶中装入2-氯-2-氧代硫代乙酸S-(3-氟苯基)酯(2g)、AlCl3(2g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加二氯甲烷(20mL)，且将混合物在氮气下在70℃下搅拌30分钟。冷却到室温后，用水淬灭反应物。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱(10g柱；用10:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(300mg)。LCMS：RT1.051min，[M+H]+未观测到，LCMS方法A。
步骤3. 6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入6-氟苯并[b]噻吩-2,3-二酮(300mg)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加氢氧化铵(10mL)和过氧化氢(1.0mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌12小时。通过过滤收集所沉淀的固体，且用H2O(5mL)洗涤。所得固体通过HPLC(移动相A：含0.1％甲酸的水，移动相B：含0.1％甲酸的乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(200mg)。LCMS：RT 0.878min，[M+H]+196.95，LCMS方法A。
步骤4. 6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸
向反应小瓶中装入6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(200mg)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加MeOH(10mL)和NaOH溶液(10N,3.3mL)，且将混合物在氮气下在70℃下搅拌12小时。用盐酸将pH调节至弱酸性。用水(15mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过制备级HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(120mg)。LCMS：RT 0.889min，[M+H]+198.05，LCMS方法A。
步骤5.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(25mg)、6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸(22mg)、HATU(42mg)、DIEA(29mg)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加DMF(3mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌1小时。所得粗物质通过HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(25mg)。LCMS：RT 1.032min，[M+H]+517.3，LCMS方法A。
步骤6.(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
外消旋N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(25mg)通过手性HPLC(柱：DZ-CHIRALPAK IH-3，4.6*50mm，3.0μm；移动相A：含0.2％二乙胺的己烷；相B：1:1的EtOH:DCM；梯度：30:70等度；流动速率：1mL/min)手性分辨，得到两种对映异构体，两者均呈灰白色非晶形固体状。
化合物I-415，峰1：11.7mg。LCMS：RT 1.363min，[M+H]+＝517.15，LCMS方法M。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.95(s,1H),8.59(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),8.44(d,J＝5.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.27(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.17(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.06-6.96(m,1H),6.16(s,1H),5.23(s,1H),5.13(s,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)。
化合物I-414，峰2：7.5mg。LCMS：RT 1.365min，[M+H]+517.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.31(s,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.53(td,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.17(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.02(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.23(s,1H),5.11(dd,J＝18.7,1.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)。
实例42
(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-485或I-486)及(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-485或I-486)
步骤1.三氟甲烷磺酸2-乙酰基-4,6-二氟苯酯
向反应小瓶中装入1-(3,5-二氟-2-羟苯基)乙-1-酮(9g)、三氟甲烷磺酸酐(19.7g)、二氯甲烷(60mL)、吡啶(8g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在室温下搅拌40分钟。反应物用盐酸(2N)淬灭直到pH为6至7，且用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥且真空浓缩。所得粗物质通过C18反相色谱用0-100％乙腈/水作为洗脱剂来纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(10g)。LCMS：RT 1.217min，[M+H]+未观测到，LCMS方法P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.93(m,2H),2.65(s,3H)。
步骤2. 1-(3,5-二氟-2-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯基)乙-1-酮
向反应小瓶中装入三氟甲烷磺酸2-乙酰基-4,6-二氟苯酯(9g)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(5g)、Pd2(dba)3·CHCl3(1g)、xantphos(0.7g)、DIEA(8g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加二烷(70mL)，且将混合物在90℃下搅拌2小时。用H2O(60mL)稀释反应混合物，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过C-18反相色谱用水:乙腈(0-100％乙腈)作为洗脱剂来纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(6g)。LCMS：RT 1.29min，[M+H]+未观测到，LCMS方法P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(ddd,J＝9.6,8.8,0.4Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.03(dd,J＝0.8,0.4Hz,2H),6.81(dd,J＝0.8,0.4Hz,2H),3.98(s,2H),3.70(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤3. 5,7-二氟-3-甲基苯并[d]异噻唑
向1-(3,5-二氟-2-((4-甲氧基苯甲基)硫基)苯基)乙-1-酮(5g)于二氯甲烷(63mL)中的室温溶液中逐滴添加SO2Cl2(2g)。将混合物在室温下搅拌0.5小时且真空浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(63mL)中，且用氨水于乙醇(63mL)中的饱和溶液处理。将所得混合物在室温下搅拌1小时，用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过C18反相色谱用水/乙腈作为洗脱剂来纯化，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(1.2g)。LCMS：RT 0.943min，[M+H]+186.1，LCMS方法C。
步骤4. 3-(溴甲基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑
将N-溴丁二酰亚胺(1.3g)添加到5,7-二氟-3-甲基苯并[d]异噻唑(1.2g)于CCl4(10mL)中的溶液。添加Ph(CO2)2(0.16g)，且将反应混合物在回流下加热20小时。用H2O(30mL)稀释反应混合物，且用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过C18反相色谱用水/乙腈作为洗脱剂来纯化，得到呈黄色非晶形固体状的所要产物(900mg)。LCMS：RT 1.05min，[M+H]+263.9。LCMS方法E。
步骤5.(5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇
3-(溴甲基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑(950mg)于二甲亚砜(5mL)中的溶液用H2O(1mL)进行处理，且将混合物在80℃下加热1.5小时。用H2O(30mL)稀释反应混合物，且用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过C18反相色谱用水/乙腈作为洗脱剂来纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(520mg)。LCMS：RT 0.85min，[M+H]+202.0，LCMS方法A。
步骤6. 5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸
将过锰酸钾(314mg)和KOH(95mg)添加到(5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇(200mg)于H2O(5mL)中的溶液中，且将所得溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。通过添加0.6N盐酸将合并的水层的pH调节至2。搅拌所得浆料5分钟且通过过滤收集固体，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(70mg)。LCMS：RT 0.75min，[M+H]+216.0，LCMS方法E。
步骤7.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸(60mg)、1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(0.11g)、HATU(0.13g)、DMF(2mL)、DIEA(0.11g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在室温下搅拌1小时。所得粗物质通过C18反相色谱用水/乙腈作为洗脱剂来纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(70mg)。LCMS：RT 1.02min，[M+H]+535.0，LCMS方法P。
步骤8.(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5,7-二氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(70mg)通过手性HPLC(柱：DZ-CHIRALPAKIH-3，4.6*50mm，3.0μm；洗脱剂A：含0.2％二乙胺的己烷；洗脱剂B：1:1的EtOH:二氯甲烷；梯度：50:50等度；流动速率：1mL/min)手性分辨，得到两种对映异构体，两者均呈灰白色非晶形固体状。
峰1：28.1mg。LCMS：RT 1.021min，[M+H]+535.0，LCMS方法P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.84(td,J＝9.4,2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.01(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.15(d,J＝2.3Hz,1H),5.26(d,J＝18.7Hz,1H),5.10(dd,J＝18.8,1.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)。
峰2：20.3mg。LCMS：RT 1.028min，[M+H]+535.0，LCMS方法P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(q,J＝4.8Hz,1H),8.15(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.84(td,J＝9.4,2.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.01(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.15(d,J＝2.3Hz,1H),5.26(d,J＝18.7Hz,1H),5.10(dd,J＝18.7,1.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)。
实例43
N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]
吡嗪-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-114)
步骤1. 2-(3-硝基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺
向3-硝基-1H-吡咯(80.0g)于乙腈(1.20L)中的溶液中添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(141g)。将混合物在25℃下搅拌10分钟，且添加2-溴乙酰胺(158g)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀。浓缩滤液。沉淀用水(500mL)湿磨且通过过滤收集。合并固体且减压干燥，得到粗产物。用乙酸乙酯(800mL*6)萃取滤液。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，随后通过柱色谱(SiO2，10:1的石油醚:乙酸乙酯至甲醇:乙酸乙酯＝1:9)纯化，得到另一批产物。合并两批产物且减压干燥，得到呈淡黄色固体状的所要产物(130g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(t,J＝2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.30(s,1H),6.85(dd,J＝3.0,2.4Hz,1H),6.64(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),4.66(s,2H)。
步骤2. 2-(2-溴-4-硝基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺
两个批次并行操作。在0℃下向2-(3-硝基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺(61.4g)于DMF(307mL)中的溶液中逐滴添加NBS(64.6g)于DMF(307mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。将两个批次合并，且将反应混合物倾入水(3.00L)中并且过滤。所收集的固体用1:5的石油醚:乙酸乙酯(600mL)湿磨8小时且过滤。干燥固体，得到呈淡黄色固体状的所要产物(154g)。LCMS：RT 0.599min，[M+H]+248.0，LCMS方法Y。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.37(s,1H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),4.69(s,2H)。
步骤3. 6-溴-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮
两个批次并行操作。在25℃下向2-(2-溴-4-硝基-1H-吡咯-1-基)乙酰胺(73.5g)和2-氯-5-氟苯甲醛(45.6g)于二氯乙烷(735mL)中的溶液中添加伊顿试剂(311g)。将溶液在80℃下加热且搅拌2小时。将两个批次合并且倾入水(1.00L)中，并且添加乙酸乙酯(2.00L)。添加饱和Na2CO3溶液，且将pH调节至6至7。用乙酸乙酯(3.00L*4)萃取水层。合并的有机层用盐水(1.00L*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过柱色谱(SiO2，10:1的石油醚:乙酸乙酯至10:1的二氯甲烷:甲醇)纯化。去除大部分溶剂后，通过过滤收集所沉淀的固体。固体用乙酸乙酯(60.0mL)湿磨12小时，随后过滤且干燥，得到呈白色固体状的所要产物(50.5g)。LCMS：RT 0.792min，[M+H]+未观测到，LCMS方法Y。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.48-7.55(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.12(s,1H),6.43(d,J＝1.6Hz,1H),4.90(d,J＝17.6Hz,1H),4.60(dd,J＝17.6,1.4Hz,1H)。
步骤4. 1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-硝基-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮
在可密封试管中，向6-溴-1-(2-氯-5-氟苯基)-8-硝基-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮(214.2mg)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(215.2mg)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(58.04mg)于二烷(3.6mL)中的混合物中添加碳酸钠(175.3mg)于水(1.2mL)中的溶液。混合物用N2脱气，随后密封且在95℃下搅拌。1小时后，将反应物冷却到室温，用水(35mL)和盐水(25mL)稀释，且用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗深色油状物在12克硅胶柱上用二氯甲烷与10:90:1的MeOH/二氯甲烷/NH4OH梯度洗脱，历时24分钟，得到呈黄色固体状的所要产物(138.9mg)。LCMS：RT 1.33min，[M+H]+426.0；LCMS方法U。
步骤5. 8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮
向1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8-硝基-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮(1.10g)于THF(19.2mL)、MeOH(6mL)和水(6mL)中的混合物中添加二硫亚磺酸钠(2.15g)、碳酸钠(1.31g)和二氯化1,1'-二苯甲基-4,4'-联吡啶鎓(50.5mg)。将混合物在室温下搅拌16小时，随后在55℃下搅拌6小时。通过过滤去除无机盐且用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。用2-MeTHF(150mL)和水(80mL)稀释滤液。分离各层。有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且干燥，得到呈铁锈色泡沫固体状的所要产物(700mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.85min，[M+H]+395.9，LCMS方法U。
步骤6.N-(1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向8-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮(183.7mg)和吡啶(936.2mg)的经搅拌溶液中添加通过将苯并[d]异噻唑-3-甲酸(84.8mg)和1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(63mg)在甲苯(0.5mL)中搅拌25分钟而形成的溶液。在室温下搅拌反应物，且35分钟后添加甲醇(1mL)。搅拌5分钟后，浓缩经淬灭的反应物且高真空干燥。粗产物以硅胶浆料形式装载到24g硅胶柱上，用二氯甲烷与10:90:1的MeOH/二氯甲烷/NH4OH梯度洗脱，历时22分钟，得到所要产物(97.0mg)。LCMS：RT 1.50min[M+H]+556.9，LCMS方法U。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.92(d,J＝3.0Hz,1H),8.66(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),8.59(d,J＝0.7Hz,1H),8.29(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.12(d,J＝0.7Hz,1H),7.85(t,J＝59.2Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.0,6.9,1.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.13(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),6.52(s,1H),6.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.02(d,J＝17.4Hz,1H),4.73(dd,J＝17.5,1.3Hz,1H)。
根据实例40的方法制备的额外化合物列于下表12中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表12中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表12.额外示范性化合物
实例44
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((羟亚氨基)甲基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-
基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-251)
向直火烘干的圆底烧瓶中装入含(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(187mg)和羟胺盐酸盐(78.2mg)的EtOH(10mL)。将反应混合物在油浴中在30℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，且残余物通过反相柱色谱(C18，30g柱，移动相A：10mM碳酸氢铵溶液，B：乙腈；梯度：0-100％B)纯化，得到呈白色粉末状的所要产物(14.3mg)。LCMS：RT 1.99min，[M+H]+514.2，LCMS方法W。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),10.44(br s,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(s,1H,重迭),7.81(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H,重迭),7.35(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.01(s,1H),5.01(d,J＝18.5Hz,1H),4.92(dd,J＝18.2,1.4Hz,1H)。
化合物I-679也根据实例44的方法制备。表1中提供这一化合物的质谱及1H NMR表征。
实例45
N-(4-(2-氯-5-氟苯基)-1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]
吡啶-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-263)
步骤1. 2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯
向装备有搅拌棒的30mL小瓶中装入含2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(500mg)的MeOH(6mL)。一次性添加亚硫酰氯(5.06g)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时且减压浓缩。用二氯甲烷(25mL)稀释粗甲酯。添加吡啶(4.20g)，接着分批添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.605g)。将溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18，30g；移动相A：10mM甲酸铵溶液；移动相B：乙腈)纯化。合并含有产物的洗脱份，浓缩，且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到所要产物(750mg)。LCMS：RT1.04min，[M+H]+346.3，LCMS方法U。
步骤2. 3-氟-N-(5-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向装备有搅拌棒的30mL小瓶中装入含2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(700mg)的THF(15mL)。一次性添加(4-甲氧基苯基)甲胺(417.2mg)。将反应混合物在45℃下搅拌8小时。向反应混合物中添加额外(4-甲氧基苯基)甲胺(834.4mg)，使温度升高到80℃，且将反应混合物搅拌过夜。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过反相柱色谱(C18，12g；移动相A：10mM甲酸铵溶液；移动相B：乙腈)纯化。收集含有所需产物的洗脱份，浓缩，且用二氯甲烷萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到所要产物(500mg)。LCMS：RT 1.12min；[M+H]+451.3，LCMS方法U。
步骤3. 2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
向装备有搅拌棒的30mL小瓶中装入含3-氟-N-(5-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(165.0mg)的乙腈(15mL)。向反应混合物中添加碳酸钾(151.9mg)和2-溴乙酸甲酯(112.1mg)，且将反应混合物在50℃下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，且再溶解于二氯甲烷中，达到20mg/mL的所要产物最终浓度。这一溶液不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.21min，[M+H]+523.3，LCMS方法U。
步骤4. 2-(4-(2-氯-5-氟苯基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)乙酸甲酯
在装备有搅拌棒的螺帽小瓶中装入2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯的二氯甲烷溶液(20mg/mL，1.5mL)。减压浓缩溶液以去除二氯甲烷。添加2-氯-5-氟苯甲醛(14mg)，接着添加伊顿试剂(1.0mL)。将反应混合物密封且在油浴(预加热到90℃)中加热30分钟。冷却到室温后，反应混合物通过反相柱色谱(C18，30g；移动相A：10mM甲酸铵溶液；移动相B：乙腈；梯度：0-100％B)直接纯化，得到呈白色粉末状的所要产物。白色粉末使用HILIC柱色谱(12g)进一步纯化，且所要产物用100％乙腈逐渐降低至70％乙腈(和30％10mM甲酸铵水溶液)来洗脱，得到呈白色粉末状的所要产物(7mg)。LCMS：RT 1.11min，[M+H]+543.1，LCMS方法U。
步骤5.N-(4-(2-氯-5-氟苯基)-1-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在装备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入含2-(4-(2-氯-5-氟苯基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)乙酸甲酯(7mg)的甲苯(10mL)。向反应混合物中添加甲胺盐酸盐(0.1mL，33wt％于EtOH中)和含三甲基铝的PhMe(0.1mL，2M)。将反应混合物在80℃下加热30分钟。通过添加饱和罗谢尔盐溶液和乙酸乙酯来淬灭反应物。将溶液搅拌过夜，直到观测到相分离。分离各相，且用盐水洗涤有机层。将有机层减压浓缩，且粗残余物通过反相柱色谱(C18，30g；移动相A：10mM甲酸铵溶液；移动相B：乙腈；梯度：0-100％B)纯化，得到呈白色粉末状的所要产物(2.4mg)。LCMS：RT2.38min，[M+H]+542.2，LCMS方法W。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(app q,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(重迭s,1H),7.82(重迭d,J＝10.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.05(ddd,J＝8.7,8.0,3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),5.80(d,J＝2.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.70(dd,J＝20.8,2.4Hz,1H),3.63(dd,J＝21.0,2.8Hz,1H),2.64(d,J＝4.6Hz,3H)。
实例46
N-(3-(2-氯-5-氟苯基)-7-甲基-5,8-二氧代-4,5,5a,6,7,8-六氢-3H-1,2a1,4,7-四氮杂苊-2-
基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-266)
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步骤1. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-亚甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向100mL圆底烧瓶小瓶中装入8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(1.0g)。添加DMF(6mL)，接着添加N,N,N,N-四甲基二氨基甲烷(6.3mL)和Ac2O(6mL)。将小瓶密封且在100℃下加热1小时。将反应物冷却到室温，且用乙酸乙酯(30mL)和水(100mL)稀释。有机层用水洗涤三次，经Na2SO4干燥且减压浓缩。将粗物质溶解于二氯甲烷中，且装载于30g SiO2柱上以进行纯化(洗脱剂100:0至60:40的己烷/乙酸乙酯)，得到呈黄色固体状的所要产物(727mg)。LCMS：RT1.64min，[M+H]+555.1，LCMS方法Q。
步骤2.N-(3-(2-氯-5-氟苯基)-7-甲基-5,8-二氧代-4,5,5a,6,7,8-六氢-3H-1,2a1,4,7-四氮杂苊-2-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向微波小瓶中装入8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-亚甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(20mg)和DABCO(0.81mg)。添加甲胺(0.18mL，2M于THF中)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶液减压浓缩，且将粗物质溶解于DMF(1mL)中且装载于30g反相柱上以进行纯化(95:5至35:65的10mM甲酸铵溶液:乙腈)，得到所要产物(5.9mg)。LCMS：RT 1.43min，[M+H]+540.2，LCMS方法Q。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(重迭br.s,0.5H),10.55(重迭br.s,0.5H),8.95(br.s,0.5H),8.89(br.s,0.5H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.78-7.62(m,2H),7.36(br.s,0.5H),7.21(经掩蔽br.s,0.5H),7.17(重迭dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.05-6.96(m,1H),6.24(br.s,0.5H),5.85(br.s,0.5H),5.43-5.35(m,1H),4.14-4.03(m,0.5H),4.00-3.88(m,1.5H),3.08(s,3H)。1:1比率的2种非对映异构体。
实例47
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-氰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-271或I-272)和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-氰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-271或I-272)
步骤1.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-氰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在直火烘干的微波小瓶中，向8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(30mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的0℃溶液中添加Et3N(16μL)，接着添加TFAA(49μL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，且直接装载于反相C18柱(12g，洗脱剂：10mM甲酸铵溶液:乙腈；梯度：0-100％乙腈)上，得到呈白色固体状的所要产物(19mg)。LC-MS RT 2.25min，[M+H]+496.2，LCMS方法V。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(br.s,1H),9.06(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(重迭d,J＝8.4Hz,1H),7.79(重迭s,1H),7.36(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),7.20-7.03(m,2H),6.02(s,1H),5.11(d,J＝12.1Hz,1H),5.03(d,J＝12.1Hz,1H)。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-氰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-氰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-氰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(12.4mg)使用以下手性SFC条件手性分辨，得到两种对映异构体。柱：Regis Whelk 0-1(S,S)21×250mm，移动相：30％甲醇/CO2，流动速率：70mL/min，样品：将12.4mg样品溶解于2mL甲醇+2mL二氯甲烷中，注射：2.0mL，检测：220nm。峰1：4.9mg。手性SFC RT 0.9min。LCMS：RT 1.15min，[M+H]+496.0，LCMS方法G。峰2，5.2mg。手性SFC RT 1.23min。LCMS：RT 1.15min，[M+H]+496.0，LCMS方法G。
实例48
(5R,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-(甲氧基甲基)-N-甲基-6-
氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-289)
步骤1.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-亚甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向圆底烧瓶中装入(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(1500mg)。添加DMF(9mL)，接着在0℃下添加N,N,N,N-四甲基二氨基甲烷(5.647g)和Ac2O(9mL)。将烧瓶在100℃下加热2小时。将反应物冷却到室温，且用乙酸乙酯和NH4Cl溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，经Na2SO4干燥且减压浓缩。粗残余物经正相硅胶柱(60g)纯化；洗脱剂：1:0至0:1的己烷:乙酸乙酯，得到所要产物(790mg)。LCMS：RT 1.24min，[M+H]+555.2，LCMS方法U。
步骤2.(8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向20mL微波小瓶中装入(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-亚甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(100mg)、THF(5mL)和12N盐酸(1mL)。将反应物在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液。将残余物悬浮于乙腈/水中，且冻干，得到所要产物(110mg)。LCMS：RT 1.51和1.53min(2种非对映异构体)，[M+H]+591.1，LCMS方法S。
步骤3.(5R,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5-(甲氧基甲基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向直火烘干的5mL微波小瓶中装入(8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-(氯甲基)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(104mg)、MeOH(1mL)和碳酸钾(29.2mg)。将小瓶在微波下在100℃下照射20分钟。冷却到室温后，添加含甲胺的水(244mg，40重量％)。随后将小瓶在微波下在100℃下照射15分钟。浓缩溶液，且所得残余物经C18柱(60g，10-100％乙腈/10mM甲酸铵溶液)纯化，得到所要产物。化合物经C18柱(60g，10-100％乙腈/10mM甲酸铵溶液)再纯化，得到呈白色粉末状的所要产物(8.6mg)。LCMS：RT 1.37min，[M+H]+572.1，LCMS方法S。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(br s,1H),8.89(s,1H),8.50(app q,J＝4.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(重迭s,1H),7.67(重迭d,J＝9.2Hz,1H),7.25(br s,1H),7.18(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),6.98(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),5.89(br s,1H),5.65(app t,J＝2.1Hz,1H),4.06(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),3.89(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.20(s,3H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)。单一非对映异构体。
实例49
N-((5S,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-617)和N-((5R,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-618)
步骤1.(S)-1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-亚甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向100mL烧瓶中装入(S)-1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(500mg)。添加DMF(3mL)，接着添加N,N,N,N-四甲基二氨基甲烷(2.49g)，且缓慢添加Ac2O(3mL)。将烧瓶密封且加热到100℃后保持90分钟。将反应介质冷却到室温，且用乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)稀释。用水洗涤有机层两次。有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。将粗物质溶解于DCM中，且装载于30g SiO2柱上以进行纯化(洗脱剂：100:0至60:40的己烷:乙酸乙酯)，得到呈深黄色固体状的所要产物(341mg)。LCMS RT 1.60min，[M+H]+526.0，LCMS方法Q。
步骤2.(8S)-1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向反应小瓶中装入(S)-1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-5-亚甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(200mg)和哌嗪(131mg)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加THF(5mL)，且将混合物在25℃下搅拌1小时。所得粗物质通过反相色谱(水/乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(300mg)。其通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3溶液+0.1％NH3.H2O，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：11分钟内25％至40％B，波长：220nm；RT：10.45min)进一步纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(120mg)。LCMS：RT 0.953min，[M+H]+612.0，LCMS方法P。
步骤3.N-((8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入(8S)-1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(110mg)和THF(4mL)，随后抽空且用氮气吹扫三次。在0℃下添加AlMe3(38.9mg)，且搅拌混合物0.5小时。添加甲胺(2M于THF中，0.45mL)，且将混合物在50℃下搅拌16小时。冷却到室温后，将反应混合物分配于CH2Cl2与水之间。用CH2Cl2萃取水层。合并有机层且过滤以去除固体。滤液经Na2SO4干燥且真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3溶液，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8分钟内25％B至35％B，随后35％B；波长：220nm；RT：6.17min)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(40.0mg)。LCMS：RT 0.953min，[M+H]+597.15，LCMS方法P。
步骤4.N-((5S,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和N-((5R,8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
N-((8S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(甲基胺甲酰基)-6-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(40mg)通过制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAK IH，2*25cm，5μm；移动相A：己烷(含0.2％三乙胺)，移动相B：1:1的EtOH:二氯甲烷；流动速率：20mL/min；梯度：50％B等度，波长：220/254nm；样品溶剂：1:1的EtOH:二氯甲烷；注射体积：1.6mL)手性分辨，得到两种立体异构体，两者均呈灰白色非晶形固体状。
化合物I-618，峰1：9.8mg。手性HPLC RT：5.18min。LCMS：RT 1.325min，[M+H]+597.1，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.03(d,J＝3.0Hz,1H),8.52(dd,J＝15.0,6.6Hz,2H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.32(d,J＝2.3Hz,1H),5.45(s,1H),3.21(td,J＝13.6,12.9,4.3Hz,1H),3.11(dd,J＝14.3,4.1Hz,1H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H),2.63(s,4H),2.32(s,2H),2.14(s,2H),1.24(s,1H)。
化合物I-617，峰2：10.4mg。手性HPLC RT：14.07min。LCMS：RT 1.295min，[M+H]+597.1，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.85(s,1H),8.60(d,J＝8.2Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,2H),6.85(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),6.44(s,1H),5.56(d,J＝3.0Hz,1H),3.08(d,J＝13.7Hz,1H),2.97(d,J＝14.0Hz,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,5H),2.70-2.53(m,2H),2.32(s,2H),2.00(s,2H)。
根据实例49的方法制备的额外化合物列于下表13中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表13中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表13.额外示范性化合物
实例50
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(N-甲基甲脒基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-290或I-291)和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(N-甲基甲脒基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-290或
I-291)
步骤1.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(N-甲基甲脒基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在微波小瓶中，向MeNH2·HCl(0.10g)于甲苯(0.4mL)中的0℃溶液中添加Me3Al于庚烷(0.78mL)中的2M溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。在另一直火烘干的微波小瓶中，将N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-氰基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg)溶解于甲苯(0.4mL)中，且向其中缓慢添加来自前一小瓶的溶液(甲胺:三甲基铝络合物)。将小瓶密封且在85℃下加热20小时。使反应混合物通过硅藻土短塞且用大量甲醇冲洗。将滤液浓缩，且装载于反相C18柱(30g)上，洗脱剂：10mM甲酸铵溶液(A)和乙腈(B)，梯度：0-100％B，得到呈灰白色固体状的所要产物(19mg)。LC-MSRT 1.56min，[M+H]+527.3，LCMS方法V。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(br.s,1H),8.96(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(重迭s,1H),7.82(重迭br.d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),6.03(d,J＝4.5Hz,1H),5.27(dd,J＝18.5,6.6Hz,1H),5.07(d,J＝18.3Hz,1H),2.93(d,J＝4.0Hz,3H)；含有4％DMF(2.73和2.89ppm)。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(N-甲基甲脒基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(N-甲基甲脒基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(N-甲基甲脒基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(22mg)使用以下手性SFC条件手性分辨，得到两种对映异构体。柱：Nanomicro AS-5H 21×250mm，移动相：35％甲醇+0.25％二乙胺/CO2，流动速率：70mL/min，将样品溶解于2mL甲醇+2mL二氯甲烷中，注射：2mL，检测：254nm。
峰1，9.1mg。手性SFC RT 0.81min。LCMS：RT 0.725min，[M-H]-525.2，LCMS方法G。
峰2，8.2mg。手性SFC RT 2.17min。LCMS：RT 0.725min，[M-H]-525.2，LCMS方法G。
根据实例50的方法制备的额外化合物列于下表14中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表14中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表14.额外示范性化合物
| 化合物 |
| I-267 |
| I-268 |
实例51
(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((甲基-d3)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基-8-d)-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-589)和(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((甲基-d3)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基-8-d)-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-590)
步骤1.(2-氯-5-氟苯基)甲-d2-醇
向圆底烧瓶中装入2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g)。添加THF(50mL)，且在0℃下搅拌混合物。添加LiAlD4(1.0g)，且将混合物在25℃下搅拌2小时。随后通过在0℃下添加水(1mL)、15％氢氧化钠溶液(1mL)且随后添加更多水(3mL)来淬灭反应物。使混合物升温到25℃且搅拌15分钟。所得混合物通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤固体。将滤液真空浓缩。所得粗物质通过反相柱色谱(水/乙腈)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(700mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.34-7.32(m,1H),7.14-7.10(m,1H)。
步骤2. 2-氯-5-氟苯甲醛-1-d
向反应小瓶中装入(2-氯-5-氟苯基)甲-d2-醇(700mg)和氯铬酸吡啶鎓(1.84g)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加二氯甲烷(20mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌4小时。产物通过硅胶色谱(10g柱；用10:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(600mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.66(m,1H),7.61-7.56(m,2H)。
步骤3. 1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
向反应小瓶中装入4-氨基-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(600mg)、5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸(669mg)、HATU(1.29g)、DIEA(1.09g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加DMF(6mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌1小时。所得粗物质通过HPLC(移动相A：含0.1％甲酸的水，移动相B：含0.1％甲酸的乙腈)纯化。冻干，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(700mg)。LCMS：RT 0.971min，[M+H]+392.0，LCMS方法A。
步骤4. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯-8-d
向反应小瓶中装入1-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(700mg)和2-氯-5-氟苯甲醛-1-d(285mg)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加伊顿试剂(15mL)，且将混合物在氮气下在100℃下搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应物。用水(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(移动相A：水，移动相B：乙腈)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(500mg)。LCMS：RT2.403min，[M+H]+533.1，LCMS方法F。
步骤5.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯-8-d和(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯-8-d
8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯-8-d(500mg)通过手性HPLC(柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm，3.0μm；移动相A：己烷(含0.2％异丙胺)，移动相B：1:1的EtOH:DCM；梯度：50:50等度；流动速率：1mL/min)手性分辨，得到两种呈灰白色非晶形固体状的对映异构体。
峰1：200mg。LCMS：RT 2.398min，[M+H]+533.10，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.00(s,1H),8.39(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),8.29(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.69-7.57(m,1H),7.29(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.02(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),5.17(s,1H),5.12(s,1H),4.35(qd,J＝7.1,2.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
峰2：150mg。LCMS：RT 2.401min，[M+H]+533.10，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.00(s,1H),8.39(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),8.29(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.64(td,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.02(ddd,J＝8.8,8.0,3.1Hz,1H),5.17(s,1H),5.12(s,1H),4.35(qd,J＝7.1,2.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤6.(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸-8-d
向(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯-8-d(40mg)于MeOH(1mL)中的溶液中添加NaOH(9.0mg)于H2O(0.5mL)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌1.5小时。用1N HCl将反应物的pH调节至3。通过过滤收集沉淀，且真空干燥所收集的固体，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(25mg)。LCMS：RT 0.753min，[M+H]+505.0，LCMS方法E。
步骤7.(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((甲基-d3)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基-8-d)-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入(R)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸-8-d(20mg)、甲-d3-胺盐酸盐(3.4mg)、HATU(18mg)和DIEA(15mg)，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加DMF(1mL)，且将混合物在室温下搅拌1小时。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；移动相A：10mM NH4HCO3，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8min内33％B至45％B，随后45％B；波长：220/254nm；RT 7.85min)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(5.8mg)。LCMS：RT 0.97min，[M+H]+521.05，LCMS方法P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.94(s,1H),8.44-8.28(m,2H),8.25(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.64(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.27(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),7.18(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.00(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),5.25(d,J＝18.7Hz,1H),5.11(d,J＝18.8Hz,1H)。
步骤8和9.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((甲基-d3)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基-8-d)-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((甲基-d3)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基-8-d)-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺是根据上文针对步骤6和7所描述的程序，由(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯-8-d制备。LCMS：RT 0.97min，[M+H)+521.05。LCMS方法P。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.32(s,1H),8.94(s,1H),8.48-8.34(m,2H),8.25(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.64(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.18(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.00(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),5.25(d,J＝18.8Hz,1H),5.11(d,J＝18.7Hz,1H)。
根据实例51的方法制备的额外化合物列于下表15中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表15中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表15.额外示范性化合物
实例52
(R)-N-(5'-氟-3-(甲基胺甲酰基)-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-599或I-600)和(S)-N-(5'-氟-3-(甲基胺甲酰基)-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
(I-599或I-600)
步骤1. 4-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
向250mL圆底烧瓶中装入4-氨基-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(2.5g)，接着装入苯并[d]异噻唑-3-甲酸(1.55g)、氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(2.74g)、乙腈(50mL)和二氯甲烷(50mL)。向这一反应混合物中添加1-甲基-1H-咪唑(3.09g)。1小时后，将溶液浓缩到约50mL，且添加饱和NaHCO3溶液(100mL)。搅拌5分钟后，通过过滤收集固体，用1N HCl(100mL)、水(100mL)、乙腈(2×10mL)和己烷(3×50mL)洗涤。真空干燥，得到呈灰白色粉末状的所要产物(2.35g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.46min，[M+H]+494.2，LCMS方法S。
步骤2. 1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-5'-氟-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-3-甲酸乙酯
向20mL微波小瓶中装入4-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(600mg)，接着装入5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮(402mg)和伊顿试剂(15.05g)。将小瓶放入经预加热的油浴(105℃)中，搅拌90分钟，将其冷却到室温，且倾入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)的经搅拌两相溶液中。向这一溶液中谨慎地添加NaHCO3，直到鼓泡停止为止。添加水(200mL)且分离各层。用乙酸乙酯(2×500mL)再萃取水层两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到深棕色粉末。将粉末溶解于二氯甲烷(25mL)中且添加到经搅拌己烷(200mL)中。搅拌10分钟后，过滤悬浮液。所收集的固体用己烷(50mL)洗涤且真空干燥，得到呈浅棕色粉末状的所要产物(520mg)。LCMS：RT 1.17min，[M+H]+521.2，LCMS方法S。
步骤3.N-(5'-氟-3-(甲基胺甲酰基)-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向100mL圆底烧瓶中装入1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-5'-氟-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-3-甲酸乙酯(520mg)，接着装入甲醇(20mL)和含甲胺的水(8.1g，40重量％)。将烧瓶放入经预加热的油浴(55℃)中，搅拌30分钟，且将其冷却到室温。浓缩反应混合物，且所得残余物使用反相色谱(80g柱，5-100％乙腈/10mM甲酸铵溶液)纯化，得到呈浅粉色粉末状的所要产物(90mg)。LCMS：RT 1.99min，[M+H]+506.2，LCMS方法T。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(br s,1H),9.93(s,1H),9.14(s,1H),8.58(q,J＝4.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),6.49(td,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.33(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),5.48(d,J＝18.4Hz,1H),4.99(d,J＝18.4Hz,1H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤4.(R)-N-(5'-氟-3-(甲基胺甲酰基)-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和(S)-N-(5'-氟-3-(甲基胺甲酰基)-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
N-(5'-氟-3-(甲基胺甲酰基)-2',6-二氧代-6,7-二氢-5H-螺[咪唑并[1,5-a]吡嗪-8,3'-吲哚啉]-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(86mg)使用以下手性HPLC条件手性分辨，得到两种对映异构体。柱：ChiralPak IB，250mm×4.6mm ID，5μm；移动相：8:24:68的MeOH:二氯甲烷:己烷(0.1％二乙胺)；等度；流速：0.8mL/min；运行时间：25min；波长：254nm。
化合物I-600，峰1：23.5mg。手性HPLC RT：17.2min。LCMS：RT 2.01min，[M+H]+506.2，LCMS方法T。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(br s,1H),9.95(s,1H),9.14(s,1H),8.59(q,J＝4.5Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),6.49(td,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.33(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),5.48(d,J＝18.4Hz,1H),4.98(d,J＝18.4Hz,1H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H)。含有约1.1当量的甲酸二乙铵盐。
化合物I-599，峰2：21mg。手性HPLC RT：20.8min。LCMS：RT 2.00min，[M+H]+506.2，LCMS方法T。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(br s,1H),9.95(s,1H),9.14(br s,1H),8.59(q,J＝4.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.08(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),6.49(td,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.33(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),5.48(d,J＝18.4Hz,1H),4.98(d,J＝18.4Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H)。
根据实例52的方法制备的额外化合物列于下表16中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表16中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表16.额外示范性化合物
实例53
乙酸1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基酯(I-620)和N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(6-羟基吡啶-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-621)
步骤1.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向装备有搅拌棒的螺帽小瓶中装入含1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(530mg)、氯化钠(191mg)的DMSO(5mL)。将小瓶密封且在油浴中在140℃下加热30分钟。通过添加水(20mL)使所要产物沉淀，随后过滤且用大量水洗涤，得到棕色粉末(440mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.92min，[M+H]+442.2，LCMS方法Q。
步骤2.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(6-羟基吡啶-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和乙酸1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基酯
向装备有搅拌棒的螺帽小瓶中装入含N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(100mg)、6-溴吡啶-2-醇(118mg)和碘化铜(I)(129mg)的DMF(1.0mL)。反应混合物用声波处理5分钟，随后使氮气鼓泡通过反应混合物5至10分钟，接着添加二乙酸钯(50.8mg)。将小瓶密封且在130℃(油浴)下加热约5小时。使反应介质通过硅藻土塞，且用大量DCM洗涤硅藻土塞。用盐水洗涤有机洗脱份。分离各层，且将DCM层搁置一旁。用乙酸乙酯再洗涤硅藻土塞一次。用盐水洗涤乙酸乙酯。分离各层，且将乙酸乙酯层与来自第一次萃取的DCM层合并。蒸发来自合并的有机层的挥发物，且粗残余物通过反相柱色谱(C18，30g)纯化，用含10mM AmF溶液的水和ACN洗脱，得到呈三种化合物的混合物形式的白色粉末。其通过制备型HPLC(两轮)使用以下条件进一步纯化：CSHPrep C18 OBD，5μm，30×75mm(柱)，XBridge Prep C18，5μm 19×10mm(预柱)，移动相A：10mM NH4HCO3溶液，移动相B：乙腈。梯度：30％B等度保持1min，8分钟内30％B至50％B，50％B至100％B保持0.1分钟，100％B保持2.9分钟。将含有两种所需产物的纯洗脱份冻干，得到两种产物，两者均呈白色粉末状。
乙酸1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基酯(1.3mg)，LCMS：RT 1.94min，[M+H]+500.2，LCMS方法V；1H-NMR(400MHz,CD3CN):δ9.03(br s,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.2,7.0,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.2,7.0,1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.08(br s,1H),7.05(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),6.86(ddd,J＝8.8,8.0,3.0Hz,1H),6.33(s,J＝11.8Hz,1H),5.14(dd,J＝18.8,1.1Hz,1H),5.04(dd,J＝18.7,1.7Hz,1H),3.91(s,3H)。
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(6-羟基吡啶-2-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(2.1mg)，LCMS：RT 1.87min，[M+H]+535.3，LCMS方法V。1H-NMR(400MHz,CD3CN):δ8.99(brs,1H),8.82(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.38(d,J＝6.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.08(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H,重迭),7.09(brs,1H),6.86(ddd,J＝8.7,8.2,3.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(s,1H),5.36(d,J＝18.7Hz,1H),5.27(d,J＝18.4Hz,1H)。
实例54
N-(8-环己基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
(I-622)
步骤1.N-(1-(氰基甲基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(1-(氰基甲基)-4-甲酰基-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向装备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入含3-氟-N-(5-甲酰基-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(543mg)的DMF(10mL)。将反应溶液冷却到0℃，随后一次性添加氢化钠(159mg，60重量％)。将反应混合物在0℃下搅拌约30分钟直到鼓泡停止为止，且随后逐滴添加2-溴乙腈(1g)。使温度达到室温，且再搅拌混合物2小时。通过添加饱和氯化铵溶液来淬灭反应物，且用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸发后，粗残余物通过反相柱色谱(C18，30g)纯化，用含10mM AmF的水和ACN洗脱，得到呈淡黄色粉末状的两种产物的混合物(484mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.99min，[M+H]+341.4和RT 1.03min，[M+H]+341.3，LCMS方法U。
步骤2.N-(1-(氰基甲基)-5-(环己基(羟基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向装备有搅拌棒的直火烘干的圆底烧瓶中装入含N-(1-(氰基甲基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(1-(氰基甲基)-4-甲酰基-1H-咪唑-5-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的混合物(213mg)的无水THF(5mL)。随后在室温下逐滴添加含氯化环己基镁的THF(1.3摩尔，963μL)。将反应混合物在氮气下保持搅拌约30分钟。通过添加饱和氯化铵溶液来淬灭反应介质，且通过乙酸乙酯萃取所要产物。减压蒸发挥发物后，粗残余物通过反相柱色谱(C18，30g)纯化，用含10mM AmF的水和ACN洗脱，得到呈棕色粉末状的含有所要产物的半纯(60-70％纯度)混合物(43mg)。物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 1.22min，[M-H]+423.4，LCMS方法U。
步骤3.N-(8-环己基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向装备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入含半纯N-(1-(氰基甲基)-5-(环己基(羟基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(43mg)的浓硫酸(0.5mL)。在室温下搅拌反应混合物，随后使其缓慢升温到70℃并且搅拌5分钟。将反应混合物进一步搅拌约30分钟且冷却到RT，随后用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤且减压浓缩。粗物质通过反相柱色谱(3次重复，C18，30g)纯化，各自用含10mM AmF的水和ACN洗脱，得到呈白色粉末状的所要产物(0.47mg)。LCMS：RT 2.45min，[M-H]+423.4，LCMS方法V。HNMR(400MHz,CD3CN):δ8.68(br s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),5.16(d,J＝18.1Hz,1H),5.08(d,J＝18.1Hz,1H),3.87(br s,1H),4.46-4.40(m,1H),1.78-1.69(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.33-1.06(m,5H),1.05-0.78(m,2H)。
实例55
(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((7-氟-5-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-629)
步骤1.(E)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸
向圆底烧瓶中装入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(5.0g)、丙二酸(5.0g)和搅拌棒。添加吡啶(15mL)，且将溶液在100℃下搅拌16小时。反应混合物用H2O(100mL)稀释，随后用盐酸调节至pH 6至7。用DCM(150mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得溶液使用C18快速色谱在以下条件(移动相A：水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；检测波长：254/220nm)下纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(1.2g)。LCMS RT 0.13min，未观测到MS峰，LCMS方法I。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.73(s,4H),8.12(dd,J＝8.8,5.4Hz,3H),7.77(s,2H),7.75-7.67(m,5H),7.65-7.57(m,4H),7.24-7.15(m,0H),6.63(d,J＝15.7Hz,3H),3.61(s,1H)。
步骤2.(E)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基迭氮化物
向圆底烧瓶中装入(E)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(1.3g)、Et3N(1.7g)、苯(8mL)和搅拌棒。添加DPPA(1.8g)，且将溶液在室温下搅拌16小时。粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(1.2g)。LCMS RT 1.30min，未观测到MS峰，LCMS方法I。
步骤3. 7-氟-5-(三氟甲基)异喹啉-1-醇
向圆底烧瓶中装入(E)-3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基迭氮化物(1.2g)和搅拌棒。添加PhCH2Ph(10mL)，且将溶液在80℃下搅拌1小时。随后将溶液在沙浴中在280℃下搅拌4小时。冷却到室温后，混合物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(350mg)。LCMS：RT 0.77min，[M+H]+232.15，LCMS方法I。
步骤4. 1-氯-7-氟-5-(三氟甲基)异喹啉
向圆底烧瓶中装入7-氟-5-(三氟甲基)异喹啉-1-醇(350mg)和搅拌棒。添加POCl3(6mL)，且将溶液在90℃下搅拌1小时。反应物用冰水淬灭，用H2O(10mL)稀释，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗产物使用C18快速色谱在以下条件下纯化：移动相A：水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；检测波长：254/220nm。冻干，得到呈灰白色非晶形固体状的1-氯-7-氟-5-(三氟甲基)异喹啉(50mg)。LCMS：RT 1.26min，[M+H]+250.0，LCMS方法A。
步骤5.(S)-8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((7-氟-5-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入1-氯-7-氟-5-(三氟甲基)异喹啉(50mg)、(S)-1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(0.11g)、RuPhos Pd G3(17mg)、RuPhos(9.5mg)、Cs2CO3(0.20g)、二烷(1mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将溶液在100℃下搅拌1小时。用H2O(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(15mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得溶液使用C18快速色谱在以下条件(移动相A：水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：40min内0％B至100％B；检测波长254/220nm)下纯化，得到所要产物(16.1mg)。LCMS：RT0.85min，[M+H]+551.15，LCMS方法E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),9.45(s,1H),7.34-7.24(m,4H),5.51(s,1H),5.23(s,1H),3.49(s,1H),3.27(s,1H),2.55(s,3H),2.44(s,3H)。
实例56
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-630)和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-631)
步骤1. 2-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向反应小瓶中装入2-溴-4-硝基-1H-咪唑(2.0g)、2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(1.78g)、2-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(4.0g)、MeCN(20mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在室温下搅拌20小时。过滤反应混合物且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(3.5g)。LCMS RT 0.92min，[M+H]+371.10，LCMS方法O。
步骤2.N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-硝基-2-乙烯基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺
向反应小瓶中装入2-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(2.0g)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(3.0g)、Dppf Pd G3(0.5g)、Dppf(0.6g)、K3PO4(3.0g)、8:1的二烷:H2O(20mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在90℃下搅拌20小时。反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(450mg)。LCMS RT 0.90min，[M+H]+317.15，LCMS方法A。
步骤3. 2-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-硝基-2-乙烯基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(220mg)于THF(5mL)中的悬浮液中添加Pd/C(90.9mg，10％wt)。使混合物脱气且用氢气吹扫，并且在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌1小时。反应混合物用N2吹扫，通过针筒过滤器过滤且减压浓缩，得到呈棕色油状物的粗所要产物。所得粗物质直接用于下一步骤中。LCMS RT 0.73min，[M+H]+289.15，LCMS方法A。
步骤4.N-(2-乙基-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反应小瓶中装入2-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(200mg)。添加THF(2mL)，接着在室温下添加TEA(211mg)。在氮气气氛下逐滴添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(156.63mg)。搅拌1小时后，所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(80mg)。LCMS RT 0.58min，[M+H]+479.20，LCMS方法K。
步骤5.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和(R)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反应小瓶中装入N-(2-乙基-1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(80mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(40mg)。添加伊顿试剂(1mL)，且将反应介质在100℃下加热一小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(30mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(32mg)。LCMS RT1.06min，[M+H]+499.15，LCMS方法M。
两种对映异构体通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IH，2*25cm，5μm；移动相A：3:1的己烷:DCM(0.1％Et3N)，移动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：50％B；波长：220/254nm；样品溶剂：EtOH)分离，得到两种所要产物，RT分别为2.86及10.80min。
化合物I-631，峰1，14.5mg，呈灰白色非晶形固体状。LCMS RT 1.38min，[M+H]+＝499.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.8,7.5,3.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.9Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.9Hz,1H),4.65(dd,J＝17.5,1.0Hz,1H),4.58(d,J＝17.4Hz,1H),2.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
化合物I-630，峰2，13.2mg，呈灰白色非晶形固体状。LCMS RT 1.38min，[M+H]+＝499.15，LCMS方法M。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.0Hz,1H),7.02-6.87(m,2H),6.76(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.74-4.45(m,2H),2.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
根据实例56的方法制备的额外化合物列于下表17中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表17中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表17.额外示范性化合物
| 化合物 |
| I-632 |
| I-633 |
实例57
8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((5-氯-7-氟异喹啉-1-基)氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(I-634)
步骤1. 3-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
向反应小瓶中装入5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g)、铁粉(4.0g)、NH4Cl(2.0g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加甲醇(24mL)和水(8mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤。用MeOH(24mL)洗涤所述垫，且真空浓缩滤液。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(1.5g)。LCMS RT 0.74min，[M+H]+184.07，LCMS方法A。
步骤2. 3-氯-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下在0℃下向3-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5g)和亚硝酸钠(735mg)于水(10mL)中的混合物中逐滴添加浓HCl(10mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后添加氯化铜(I)(1.63g)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。用水(50mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(1.1g)。LCMS RT 0.96min，[M+H]+203.16，LCMS方法C。
步骤3. 3-氯-5-氟-2-甲基苯甲酸
向反应小瓶中装入3-氯-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1.1g)、氢氧化钠(0.65g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加甲醇(12mL)和水(4mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌1小时。用HCl将溶液的pH调节至2至3。通过过滤收集所沉淀的固体，用水(4mL)洗涤且真空干燥，得到呈灰白色固体状的所要产物(950mg)。LCMS RT 0.78min，[M+H]+189.00，LCMS方法C。
步骤4. 3-氯-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
向反应小瓶中装入3-氯-5-氟-2-甲基苯甲酸(900mg)、NH4Cl(306mg)、HATU(2.72g)、DIEA(1.85g)、DMF(10mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌1小时。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(750mg)。LCMS RT 0.85min，[M+H]+188.02，LCMS方法A。
步骤5.(E)-3-氯-N-((二甲氨基)亚甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
向反应小瓶中装入3-氯-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(700mg)、DMF-DMA(888mg)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加THF(10mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(850mg)。LCMS RT 1.11min，[M+H]+243.06，LCMS方法N。
步骤6. 5-氯-7-氟异喹啉-1(2H)-酮
向反应小瓶中装入(E)-3-氯-N-((二甲氨基)亚甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(800mg)、含叔丁醇钾的THF(0.5M，8mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在氮气下在25℃下搅拌2小时。用水(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(20mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(300mg)。LCMS RT 0.86min，[M+H]+198.00，LCMS方法P。
步骤7. 1,5-二氯-7-氟异喹啉
向反应小瓶中装入5-氯-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(250mg)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加POCl3(4mL)，且将混合物在氮气下在90℃下搅拌2小时。在0℃下用水淬灭混合物。用水(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(20mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(200mg)。LCMS RT 0.93min，[M+H]+216.04，LCMS方法C。
步骤8. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-((5-氯-7-氟异喹啉-1-基)氨基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
向反应小瓶中装入1,5-二氯-7-氟异喹啉(50mg)、1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-N-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(94mg)、Cs2CO3(0.23g)、RuPhosPd(19mg)、RuPhos(11mg)、1,4-二烷(4mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1小时。用水(10mL)稀释混合物，且用乙酸乙酯(10mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；移动相A：水(0.1％甲酸)，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：7min内44％B至55％B，随后55％B；波长：254/220nm；RT：5.87min)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(8mg)。LCMS RT 0.74min，[M+H]+517.07，LCMS方法E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.98(s,1H),8.82(s,1H),7.89(s,1H),7.71(s,1H),7.55(s,1H),7.47(s,1H),7.31(s,1H),7.19(s,1H),6.48(s,1H),6.23(s,1H),5.24(s,1H),5.05(s,1H),2.85(s,3H)。
实例58
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((甲基磺酰基)甲基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-
基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-635)
步骤1.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((甲基磺酰基)甲基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反应小瓶中装入(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(羟甲基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(120mg)、MsCl(82.7mg)、TEA(121mg)、THF(7mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在室温下搅拌1小时。随后向溶液中添加甲烷亚磺酸钠(97.8mg)和碘化四丁基铵(8.85mg)。用氮气吹扫小瓶三次。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应液体真空干燥。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；移动相A：含10mmol/L NH4HCO3的水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8min内27％B至51％B，随后51％B；波长：220nm；RT：7.7min)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(10.4mg)。LCMS RT 1.42min，[M+H]+563.0，LCMS方法P。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(dt,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.82(dq,J＝3.9,2.3,1.8Hz,2H),7.37(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.00(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),5.98(d,J＝2.1Hz,1H),5.04-4.75(m,4H),3.09(s,3H)。
实例59
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(吡啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-
氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-636)
步骤1. 2-(4-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺
向可再密封的反应小瓶中装入2-(2-溴-4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(3.0g)、吡啶-3-醇(3.0g)、MeCN(20mL)、K2CO3(7.0g)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌16小时。通过过滤去除固体。将滤液真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈红色固体状的所要产物(0.3g)。LCMS RT 0.48min，[M+H]+264.1，LCMS方法O。
步骤2. 8-(2-氯-5-氟苯基)-1-硝基-3-(吡啶-3-基氧基)-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-6(5H)-酮
向反应小瓶中装入2-(4-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(50mg)、2-氯-5-氟苯甲醛(27mg)、伊顿试剂(1mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将所得混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌1小时。用H2O(20mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(30mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到所要产物。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS RT 0.64min，[M+H]+404.1，LCMS方法O。
步骤3. 1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-6(5H)-酮
向反应小瓶中装入8-(2-氯-5-氟苯基)-1-硝基-3-(吡啶-3-基氧基)-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-6(5H)-酮(20mg)、Pd/C(5.9mg)、乙酸乙酯(1mL)和搅拌棒，随后抽空且用氢气吹扫三次。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌15分钟。通过硅藻土垫过滤后，所得混合物直接用于下一步骤中。LCMS RT 0.55min，[M+H]+＝374.15，LCMS方法O。
步骤4.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(吡啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反应小瓶中装入含1-氨基-8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)-7,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-6(5H)-酮(6mg)的乙酸乙酯(1mL)、含3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(4mg)的DCM(1mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：含10mMNH4HCO3的水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8min内25％B至55％B，随后55％B；波长：220nm；RT：7.68min)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(0.7mg)。LCMS RT0.78min，[M+H]+564.0，LCMS方法F。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(s,1H),8.54(s,1H),7.87(s,2H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.34(m,2H),7.04-6.94(m,1H),6.85(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.64(s,2H),4.77(d,J＝17.7Hz,1H),4.65(d,J＝17.8Hz,1H)。
实例60
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-((吡啶-2-基氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-637)
步骤1.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-((吡啶-2-基氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反应小瓶中装入(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-(羟甲基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg)、DMF(4mL)和搅拌棒。在0℃下添加NaH(29mg)，且将小瓶抽空并且用氮气吹扫三次。将混合物在室温下搅拌0.5小时。随后添加2-氟吡啶(46.5mg)，且用氮气吹扫小瓶三次。将混合物在室温下搅拌1小时且倾入冰水中。用DCM(3×50mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19*250mm，5μm；移动相A：水(0.1％甲酸)，移动相B：乙腈；流动速率：30mL/min；梯度：7分钟内37％B至47％B，随后47％B；波长：254/220nm；RT：6.65min)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(10mg)。LCMS RT 0.78min，[M+H]+578.2，LCMS方法K。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.76(m,3H),7.44(ddd,J＝8.9,6.6,2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.07(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.97(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.40(d,J＝9.1Hz,1H),6.28(td,J＝6.7,1.4Hz,1H),5.96(t,J＝1.5Hz,1H),5.20-5.08(m,3H),5.03(d,J＝17.5Hz,1H)。
实例61
N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-
氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(I-638)
步骤1. 2-(2-(羟甲基)-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向反应小瓶中装入含1-(2-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-硝基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3.6g)的MeOH(40mL)。冷却到0℃后，添加NaBH4(756mg)，且使混合物历时1小时缓慢升温到室温。反应混合物用H2O(100mL)稀释，随后用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(600mg)。LCMS RT 0.83min，[M+H]+321.10，LCMS方法A。
步骤2. 2-(2-(氯甲基)-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向2-(2-(羟甲基)-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(600mg)于DCM(5mL)中的悬浮液中添加SOCl2(600mg)。将混合物在室温下搅拌一小时。用H2O(20mL)稀释混合物。用3×10mL的乙酸乙酯萃取所得溶液。合并有机层，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥且真空浓缩。所得粗物质通过C18柱色谱(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色非晶形固体状的所要产物(400mg)。LCMS RT 0.93min，[M+H]+339.30，LCMS方法A。
步骤3.N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-硝基-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺
向反应小瓶中装入2-(2-(氯甲基)-4-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺(420mg)、吡啶-4-基硼酸(305mg)、Pd(PPh3)4(143.1mg)、K3PO4(788mg)、DMF/H2O＝8:1(10mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。将混合物在90℃下搅拌1小时。混合物用H2O(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(130mg)。LCMS RT 0.53min，[M+H]+382.10，LCMS方法A。
步骤4. 2-(4-氨基-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺
向N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(4-硝基-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酰胺(50mg)于MeOH(2mL)中的悬浮液中添加钯/碳(22.7mg，10％wt)。将混合物用氢气脱气，且在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌1小时。反应混合物用N2吹扫，通过针筒过滤器过滤且减压浓缩，得到呈棕色油状物的粗所要产物。所得粗物质直接用于下一步骤中。LCMS RT0.367min，[M+H]+352.20，LCMS方法I。
步骤5. 3-氟-N-(1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反应小瓶中装入含3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(35.6mg)的DCM(2mL)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。在N2下在0℃下向混合物中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(27.5mg)。0.5小时后，添加含2-(4-氨基-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺的DCM(2mL)，且将混合物在氮气下在25℃下搅拌1小时。用H2O(10mL)稀释混合物。用乙酸乙酯(10mL)萃取溶液三次。有机层经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。所得粗物质通过HPLC(乙腈/水)纯化，得到呈灰白色固体状的所要产物(12mg)。LCMS RT0.978min，[M+H]+542.15，LCMS方法A。
步骤6.N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向反应小瓶中装入3-氟-N-(1-(2-(4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(12mg)和2-氯-5-氟苯甲醛(5.3mg)。添加伊顿试剂(1mL)，且将反应介质在100℃下加热一小时。用H2O(10mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(10mL)萃取水相三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。所得粗物质通过HPLC(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；移动相A：含10mM NH4HCO3的水，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：7min内25％B至50％B，随后50％B；波长：220nm；RT：7.47min)纯化，得到呈白色非晶形固体状的所要产物(4.3mg)。LCMS RT 0.713min，[M+H]+562.05，LCMS方法N。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.56-8.41(m,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝12.1Hz,2H),7.39-7.26(m,3H),7.12-6.98(m,2H),5.96(s,1H),4.75(s,2H),4.15(s,2H)。
实例62
(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-655)
步骤1.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2,2-二乙氧基乙基)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
将(S)-1-(苯并[d]异噻唑-3-甲酰氨基)-8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(200mg)和2,2-二乙氧基乙-1-胺(54.8mg)溶解于DMF(3mL)中。添加HATU(235mg)和DIEA(160mg)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。添加EtOAc和水，且分离两个层。有机层用水洗涤三次，经Na2SO4干燥且浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，得到呈白色固体状的所要产物(200mg)。LCMS：RT 0.83min，[M+H]+601.0，LCMS方法C。
步骤2.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-((2-氧代乙基)胺甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
向可再密封的反应小瓶中装入(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2,2-二乙氧基乙基)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(50mg)和搅拌棒，随后抽空且用氮气吹扫三次。添加THF(0.5mL)和HCl(1M，0.5mL)，且将混合物在25℃下搅拌1小时。添加EtOAc和饱和NaHCO3溶液，分离两个层，且用EtOAc萃取水层两次。合并有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到所要产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：RT 0.70min，[M+H]+526.95，LCMS方法C。
步骤3.(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-3-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)胺甲酰基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺
将4,4-二氟哌啶盐酸盐(30mg)和DIEA(74mg)于1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的溶液添加到(S)-N-(8-(2-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-((2-氧代乙基)胺甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(0.10g)于1,2-二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中，接着在0℃下添加NaBH3CN(35mg)。使反应混合物升温到室温且搅拌1小时。添加饱和NaHCO3溶液，且分离两个层。用EtOAc萃取水层两次。合并有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；移动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，移动相B：乙腈；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至60％B，随后60％B；波长：220nm；RT：7.23min)纯化，得到所要产物(17.4mg)。LCMS：RT 0.93min，[M+H]+632.30，LCMS方法B。
根据实例62的方法制备的额外化合物列于下表17中。这些化合物的对应1H NMR及质谱表征描述于表1中。下表17中的某些化合物是用其它化合物制备，所述其它化合物的制备描述于本文实例中。
表17.额外示范性化合物
实例63
在ADP-Glo生物化学PIK3CA激酶分析中测试本公开的所选化合物。将待分析的化合物以1:2连续稀释的16个剂量(每一孔20nL体积)接种于1536孔培养板上，且使培养板升温到室温。添加PIK3CA酶(例如H1047R、E542K、E545K或野生型)(1μL于酶分析缓冲液中的2nM溶液(包含50mM HEPES pH 7.4、50mM NaCl、6mM MgCl2、5mM DTT和0.03％CHAPS))，且振荡10秒并且预培育30分钟。向孔中添加1μL含200μMATP和20μM diC8-PIP2的底物分析缓冲液(50mM HEPES pH7.4、50mM NaCl、5mM DTT及0.03％CHAPS)以起始反应，且将培养板振荡10秒，随后以1500rpm短暂旋转，且随后在室温下培育60分钟。通过添加2μL ADP-Glo试剂(普洛麦格公司(Promega))停止反应，且以1500rpm短暂旋转，且随后培育40分钟。添加ADP-Glo检测试剂(普洛麦格公司)且将培养板以1500rpm短暂旋转，随后培育30分钟。在Envision 2105(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上读取培养板，且使用Genedata软件计算IC50值。
使用H1047R PIK3CA酶的ADP-Glo生物化学PIK3CA激酶分析的结果呈现于表1中。具有小于或等于100nM的IC50的化合物表示为“A”；具有大于100nM但小于或等于500nM的IC50的化合物表示为“B”；具有大于500nM但小于或等于1μM的IC50的化合物表示为“C”；具有大于1μM但小于或等于10μM的IC50的化合物表示为“D”；且具有大于10μM但小于或等于100μM的IC50的化合物表示为“E”。
实例64
在基于MCF10A细胞的PIK3CA激酶分析，即CisBio Phospho-AKT(Ser473)HTRF分析中测试本公开的所选化合物，以测量PIK3CA介导的AKT磷酸化程度。使用过度表达热点PIK3CA突变(包括H1047R、E542K和E545K突变)的MCF10A细胞(永生化非转化乳房细胞系)。细胞以5,000个细胞/孔接种于补充有0.5mg/mL氢皮质酮、100ng/mL霍乱毒素、10μg/mL胰岛素和0.5％马血清的DMEM/F12(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))中。一旦接种，便将细胞置于5％CO2、37℃培育箱中以粘附过夜。
第二天，以1:3连续稀释的12个剂量将化合物添加到细胞培养板中。剂量反应曲线一式两份地运行。利用Echo 55Liquid Handler声学分配器(森西科技有限公司(Labcyte))进行化合物添加。在5％CO2、37℃培育箱中培育细胞培养板2小时。在化合物培育之后，将细胞在室温下溶解60分钟。最后，在室温下进行与HTRF抗体一起培育4小时。所有试剂(溶解缓冲液及抗体)均根据制造商方案自CisBio pAKT S473 HTRF分析试剂盒使用。在Envision2105(珀金埃尔默公司)上读取培养板，且使用Genedata软件计算IC50值。
基于MCF10A细胞的PIK3CA激酶分析的结果呈现于表1中。具有小于或等于1μM的IC50的化合物表示为“A”；具有大于1μM但小于或等于5μM的IC50的化合物表示为“B”；具有大于5μM但小于或等于10μM的IC50的化合物表示为“C”；具有大于10μM但小于或等于36μM的IC50的化合物表示为“D”；且具有大于36μM但小于或等于100μM的IC50的化合物表示为“E”。
参考文献并入
本文提及的所有公开案及专利以全文引用的方式并入本文中用于所有目的，如同各个别公开案或专利特定地且个别地以引用的方式并入一般。在有冲突的情况下，以本申请案(包括本文中的任何定义)为准。
等效物
尽管已论述本公开的特定实施例，但以上说明为说明性而非限制性的。所属领域的技术人员在审阅本说明书后将显而易知本公开的许多变化形式。本公开的完整范围以及其等效物的完整范围，及说明书，以及此类变化形式，应参照权利要求书确定。
除非另有指示，否则本说明书和权利要求书中所用的表述成分量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下皆经术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则本说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数为近似值，其可取决于本公开设法获得的所需特性而变化。
Claims (48)
1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
E为-C(O)-、-C(RE)2-、-C(RE)2C(RE)2-、-C(S)-、-S(O)2-、-OC(O)-、-N(RE)C(O)-、-C(O)N(RE)-或-C(RE)2C(O)-；
G为CH2、CH(RG)、C(RG)2或共价键；
Q为CH、C(RQ)或N；
X为CH、C(RX)或N；
Y为CH、C(RY)、N或N(RY)；
Z为C或N；
U为C或N；
V为C或N；前提是X、Y、Z、U和V中的至少一个为N；
R1为-L1-R1A；
R2为-L2-R2A；
RE的每一例项独立地为H或-LE-REA；
RG的每一例项独立地为-LG-RGA；
RQ为-LQ-RQA；
RX为-LX-RXA；
RY为-LY-RYA；或
两个RE的例项与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经n个REEC的例项取代；
RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中每一环经p个RQ1C的例项取代；
L1、L2、LE、LG、LQ、LX和LY中的每一个独立地为共价键或C1-4二价饱和或不饱和的直链或分支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经以下基团置换：-CH(RL)-、-C(RL)2-、C3-6伸环烷基、C3-6伸杂环烷基、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(NR)-、-N(R)C(NOR)-、-N(R)C(NCN)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1A为经r1个R1C的例项取代的RA或RB；
R2A为经r2个R2C的例项取代的RA或RB；
REA的每一例项独立地为经r3个REC的例项取代的RA或RB；
RGA的每一例项独立地为经r4个RGC的例项取代的RA或RB；
RQA为经r5个RQC的例项取代的RA或RB；
RXA为经r6个RXC的例项取代的RA或RB；
RYA为经r7个RYC的例项取代的RA或RB；
RL为经r8个RLC的例项取代的RA或RB；
RA的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-S(O)(NCN)R、-S(NCN)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR或-B(OR)2；
RB的每一例项独立地为C1-6脂肪族链；苯基；萘基；立方烷基；金刚烷基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和单环碳环；5至12元饱和或部分不饱和双环碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
R1C、R2C、REC、RGC、RQC、RXC、RYC、RLC、REEC和RQ1C的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SF5、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)2F、-S(O)R、-S(O)NR2、-S(O)(NR)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)R2、-P(O)(R)OR、-B(OR)2，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；
R的每一例项独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环和具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除所述氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；且
n、p、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式IV、V或VI化合物：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式VII或VIII化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式IX或X化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式XI、XII、XIII、XIV或XV化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式XXXIII或XXXIV化合物：
或其药学上可接受的盐。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中X为CH。
10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中X为N。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Z为N。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中L1为共价键。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1A为经r1个R1C的例项取代的RB。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1A为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环，其中R1A经r1个R1C的例项取代。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1A为经r1个R1C的例项取代的苯基。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1为
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(C1-6脂肪族基)或C1-6脂肪族基；其中每一C1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。
18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。
19.根据权利要求1至3、5或6中任一权利要求所述的化合物，其中G为CH2。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中X为N。
21.根据权利要求1至3、5至6或19至20中任一权利要求所述的化合物，其中RQ和R1与其插入原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和双环；其中所述环经p个RQ1C的例项取代。
22.根据权利要求1至3、5至6或19至21中任一权利要求所述的化合物，其中RQ和R1与其插入原子一起形成吲哚啉-2-酮环；其中所述芳香族环经0、1、2或3个RQ1C的例项取代。
23.根据权利要求1至3、5至6或19至22中任一权利要求所述的化合物，其中RQ1C的每一例项独立地为氧代基、卤素、-CN、-O-(C1-6脂肪族基)或C1-6脂肪族基；其中每一C1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。
24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-N(H)C(O)-R2A、
-N(H)C(O)N(H)-R2A、-C(O)N(H)-R2A、-N(H)-R2A、-S(O)2CH2-R2A、-CH2S(O)2-R2A或-C(H)(CH3)OH。
25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-N(H)C(O)-R2A。
26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2A为经r2个R2C的例项取代的RB。
27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2A为苯基；萘基；具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；其中R2A经r2个R2C的例项取代。
28.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物，其中R2A为
29.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其中R2为
30.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2C的每一例项独立地为卤素、-CN、-O-(C1-6脂肪族基)或C1-6脂肪族基；其中每一C1-6脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。
31.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2C的每一例项独立地为卤素或任选地经1至3个卤素取代的C1-3脂肪族基。
32.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Y为C(RY)。
33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中RY为-C(O)N(H)-RYA、
-C(O)N(H)CH2-RYA或-RYA。
34.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中RYA为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。
35.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中RYA为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；其中所述环经r7个RYC的例项取代。
36.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中RYA为
37.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的化合物，其中RYA为任选地经以下基团取代的C1-6脂肪族基：(i)1或2个独立地选自以下的基团：-O-(C1-6脂肪族基)、-OH、-N(C1-6脂肪族基)2和-CN，及(ii)1、2或3个独立地选自卤素和氘的原子。
38.根据权利要求1至36中任一权利要求所述的化合物，其中RYC的每一例项独立地为氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-O-(C1-3脂肪族基)或C1-3脂肪族基，其中每一C1-3脂肪族基任选地经一或多个卤素原子取代。
39.一种选自表1中所阐述的那些化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
40.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂。
41.一种抑制个体中的PI3Kα信号传导活性的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求40所述的药物组合物。
42.一种治疗个体的PI3Kα介导的病症的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求40所述的药物组合物。
43.一种治疗个体的细胞增生性疾病的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求40所述的药物组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述细胞增生性疾病为癌症。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述卵巢癌为透明细胞卵巢癌。
48.根据权利要求41至47中任一权利要求所述的方法，其中所述个体具有含有以下突变中的至少一个的PI3Kα：H1047R、E542K和E545K。
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