TW202246255A - Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法 - Google Patents

Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202246255A
TW202246255A TW111105034A TW111105034A TW202246255A TW 202246255 A TW202246255 A TW 202246255A TW 111105034 A TW111105034 A TW 111105034A TW 111105034 A TW111105034 A TW 111105034A TW 202246255 A TW202246255 A TW 202246255A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
nitrogen
oxygen
membered
sulfur
independently selected
Prior art date
Application number
TW111105034A
Other languages
English (en)
Inventor
亞歷山大 Ｍ 泰勒
提摩西 Ｆ 布利格斯
尼可拉斯 Ａ 帕本
何晶
安德烈 蘭斯卡比
亞歷山卓 波席歐
凱薩琳 Ａ 伊凡斯
凱瑞 葛莉芬 弗里德里奇
布萊恩 Ｐ 凱利
依蘭 Ｂ 奎傑
拉維 克魯克拉斯里亞
湯瑪士 Ｈ 麥林
Original Assignee
美商傳達治療有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商傳達治療有限公司 filed Critical 美商傳達治療有限公司
Publication of TW202246255A publication Critical patent/TW202246255A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本揭示案係關於新穎化合物及其醫藥組成物，以及用本揭示案之化合物及組成物抑制CDK酶活性之方法。本揭示案進一步係關於但不限於用本揭示案之化合物及組成物治療與CDK傳訊相關之病症之方法。

Description

CDK抑制劑及其使用方法
週期蛋白依賴性激酶(CDK)係藉由直接結合至週期蛋白受調控之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。最初發現之CDK (CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)於特定細胞週期階段期間結合至同源週期蛋白，從而活化其激酶活性並促進細胞週期進程(Malumbres M. Genome Biology 2014)。有關CDK家族成員(CDK7、CDK8、CDK9、CDK12、CDK13)參與其他生物學功能，諸如轉錄控制(Chou J.等人，Cancer Discovery 2020)。
細胞週期在促有絲分裂刺激後起始，該等刺激發出週期蛋白D表現、結合至CDK4/6及激酶活化之信號。活性CDK4/6-週期蛋白D複合物將視網膜胚細胞瘤蛋白(RB) (腫瘤抑制因子)單磷酸化，以起始週期蛋白E表現及活性CDK2-週期蛋白E複合物之形成。經活化CDK2-週期蛋白E將RB過磷酸化，觸發DNA複製，其由CDK2-週期蛋白A進一步促進。最後，CDK1-週期蛋白B及CDK1-週期蛋白A協調經複製DNA於母細胞內之分離，以完成細胞分裂，且形成兩個新的子細胞(Otto, T.及Sicinski，P. Nat Rev Cancer 2017)。
由於持續細胞增殖係癌症之一種標誌，因此控制細胞週期進程之路徑之改變通常與癌症相關。實際上， CCNE1(編碼週期蛋白E1蛋白之基因)係包括卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、肺癌及乳癌在內之多種癌症中最頻繁擴增的基因之一(Sanchez-Vega F.等人，Cell 2018；Cerami E.等人，Cancer Discovery 2012)。導致週期蛋白E1蛋白過表現之擴增之 CCNE1基因由於增加CDK2-週期蛋白E活性而被認為係彼等腫瘤中之致癌驅動因素。值得注意地， CCNE1擴增或過表現之腫瘤細胞依賴於CDK2活性，且因此為靶向該遺傳限定之患者群體中之CDK2提供理論基礎(McDonald E.R.等人，Cell 2017；Au-Yeung G.等人，Clin Cancer Research 2016)。此外，經由週期蛋白E1擴增及過表現之CDK2活化係對若干已批准之靶向療法(諸如CDK4/6及HER2調節劑)之常見抵抗機制，且因此支持CDK2與其他經驗證之癌症驅動因素之組合靶向(Turner N.C.等人，J Clin Oncology 2019；Herrera-Abreu M.T.等人，Cancer Research 2016；Scaltriti M.等人，PNAS 2011)。
多種具有抵抗CDK2及其他CDK之活性之泛CDK抑制劑已顯示出臨床活性證據，但其亦已顯示出顯著的造血及胃腸毒性，此可能歸因於其對CDK1之抑制(Otto, T.及Sicinski, P., Nat. Review Cancer 2017；Kumar, K.S.等人，Blood 2015；Shapiro G.I.等人，Clin Cancer Research 2001)。雖然CDK2活性對於正常細胞功能而言可能不重要，但CDK1活性在所有細胞中，尤其在腸道及造血系統之高度增殖細胞中至關重要(Berthet C.等人，Current Biology 2003；Jayapal S.R.等人，Haematologica 2015；Santamaria D.等人，Nature 2007；Lu S.等人，Tox Sciences 2020)。
在一些實施例中，本揭示案涵蓋認識到需要CDK選擇性抑制劑化合物，例如CDK2選擇性抑制劑化合物，以及用該等化合物治療癌症及其他病症之方法。
在一些實施例中，本揭示案提供式I-A化合物：
Figure 02_image001
I-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy A、Cy B、Q、W及Z中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物：
Figure 02_image003
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy A、Cy B、Cy C、Q及P中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX之化合物：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy A、Cy B、Cy C、Q、P、W、X、Y、R Z、R B及n中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b、XVIII-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b或XXV-c之化合物：
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy A、Cy C、Q、Z、W、X、Y及R Z中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式XXVI-a、XXVI-b、XXVI-c、XXVII-a、XXVII-b、XXVII-c、XXVIII-a、XXVIII-b或XXVIII-c之化合物：
Figure 02_image039
Figure 02_image041
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy C、X、Y及R Z中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑之醫藥組成物。在一些實施例中，本揭示案提供包含本揭示案之化合物(例如式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b、XVIII-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b、XXV-c、XXVI-a、XXVI-b、XXVI-c、XXVII-a、XXVII-b、XXVII-c、XXVIII-a、XXVIII-b或XXVIII-c之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑之醫藥組成物。在一些實施例中，本揭示案提供包含本揭示案之化合物(例如式I-A化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑之醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭示案提供治療CDK2介導之病症之方法，其包括向有需要之患者投與式I化合物或包含該化合物之組成物。在一些實施例中，本揭示案提供治療CDK2介導之病症之方法，其包括向有需要之患者投與本揭示案之化合物(例如式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b、XVIII-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b、XXV-c、XXVI-a、XXVI-b、XXVI-c、XXVII-a、XXVII-b、XXVII-c、XXVIII-a、XXVIII-b或XXVIII-c之化合物)或包含該化合物之組成物。在一些實施例中，本揭示案提供治療CDK2介導之病症之方法，其包括向有需要之患者投與本揭示案之化合物(例如式I-A化合物)或包含該化合物之組成物。
在一些實施例中，本揭示案提供用於提供式I化合物或其合成中間體之方法。在一些實施例中，本揭示案提供用於提供本揭示案之化合物(例如式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b、XVIII-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b、XXV-c、XXVI-a、XXVI-b、XXVI-c、XXVII-a、XXVII-b、XXVII-c、XXVIII-a、XXVIII-b或XXVIII-c之化合物)或其合成中間體之方法。在一些實施例中，本揭示案提供用於提供本揭示案之化合物(例如式I-A化合物)或其合成中間體之方法。
在一些實施例中，本揭示案提供用於提供包含式I化合物之醫藥組成物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供用於提供包含本揭示案之化合物(例如式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b、XVIII-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b、XXV-c、XXVI-a、XXVI-b、XXVI-c、XXVII-a、XXVII-b、XXVII-c、XXVIII-a、XXVIII-b或XXVIII-c之化合物)之醫藥組成物之方法。在一些實施例中，本揭示案提供用於提供包含本揭示案之化合物(例如式I-A化合物)之醫藥組成物之方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年2月12日提出申請之美國臨時申請案第63/149,095號、2021年3月26日提出申請之美國臨時申請案第63/166,638號、2021年5月25日提出申請之美國臨時申請案第63/192,627號、2021年9月30日提出申請之美國臨時申請案第63/250,473號及2021年12月21日提出申請之美國臨時申請案第63/292,337號之權益，該等美國臨時申請案中之每一者皆以全文引用之方式併入本文中。 1. 某些實施例之一般說明
本文所提供之化合物及其醫藥組成物可用作CDK2之抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供式I-A化合物：
Figure 02_image001
I-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及Z之外亦經R B之n個實例取代； Z係氫或L 2-R Z； R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-8脂族基、飽和或部分不飽和3-14員碳環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-10員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基環； W係氫或Cy C； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；且 m、n、p、q A、q B、q C、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物：
Figure 02_image003
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P之外亦經R B之n個實例取代； P係氫或-L 2-R P； R P係R； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； m、n、p、q A、q B、q C、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本揭示案提供式II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX之化合物：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P或X之外亦經R B之n個實例取代； X係選自O、NR X及S； Y係選自O、NR Y及S； R X及R Y之每一實例獨立地為R； R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-8脂族基、飽和或部分不飽和3-14員碳環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-10員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基環； P係氫或-L 2-R P； R P係R； W係氫或Cy C； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； m、n、p、q A、q B、q C、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本揭示案提供式X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b、XVIII-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b或XXV-c之化合物：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy A、Cy C、Q、Z、W、X、Y及R Z中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供式XXVI-a、XXVI-b、XXVI-c、XXVII-a、XXVII-b、XXVII-c、XXVIII-a、XXVIII-b或XXVIII-c之化合物：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy C、X、Y及R Z中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。 2. 化合物及定義
本文所述化合物包括本文一般闡述之彼等，且藉由本文所揭示之類別、子類及種類來進一步闡釋。除非另有指示，否則如本文所用，以下定義應適用。出於本揭示案之目的，化學元素係根據元素週期表(CAS版)，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來鑑別。此外，有機化學之一般原理闡述於以下文獻中：「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith, M.B.及March, J.編輯，John Wiley & Sons, New York:  2001，該等文獻之全部內容特此以引用之方式併入。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用來闡述相同結構。若使用化學結構及化學名稱兩者來指代化合物，且結構與名稱之間存在歧義，則以結構為準。
如本文所用之術語「脂族」或「脂族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，無支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或二環烴，但其並非芳族(在本文中亦稱為「碳環」或「脂環族」)，其具有連接至分子其餘部分之單一點。除非另外指定，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「脂環族」(或「碳環」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C 3-C 6烴，但其並非芳族，其具有連接至分子其餘部分之單一點。在某些情況下，碳環可為橋接二環或稠合環，諸如例如鄰位稠合碳環、螺稠合碳環等。適宜脂族基團包括但不限於直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
除非另有指示，否則如本文所用之術語「烷基」係指具有直鏈、支鏈、單環部分或多環部分或其組合之單價脂族烴基，其中該基團視情況在該直鏈、支鏈、單環部分或多環部分或其組合之一或多個碳上在每一碳上經一或多個取代基取代，其中該一或多個取代基獨立地為C 1-C 10烷基。「烷基」之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基及諸如此類。
術語「低碳烷基」係指C 1-4直鏈或具支鏈烷基。例示性低碳烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳鹵代烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或具支鏈烷基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任一氧化形式；任一鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR +(如在N-取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意指部分具有一或多個不飽和單元。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n係正整數，較佳1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代脂族基團闡述之彼等。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適宜取代基包括下文針對經取代脂族基團闡述之彼等。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環或二環環系統，其中該系統中之至少一個環係芳族且其中該系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本文所述化合物之某些實施例中，「芳基」係指可具有一或多個取代基之芳族環系統，其包括但不限於苯基、萘基、蒽基及諸如此類。應當瞭解，「芳基」基團可包含碳及雜原子環成員。
除非另有定義，否則如本文所用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指含有一或多個雜原子(例如1至4個雜原子，諸如氮、氧及硫)之單環芳族5-6員環，或含有一或多個雜原子之8-10員多環系統，其中多環系統中之至少一個環係芳族，且多環系統之連接點係藉助芳族環上之環原子。雜芳基環可藉助碳或氮連接至毗鄰基團。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、㗁唑、異噻唑、異㗁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、吲哚等。舉例而言，除非另有定義，否則若1,2,3,4-四氫喹啉之連接點藉助苯并環，則其係雜芳基環，例如：
Figure 02_image077
。
除非另有定義，否則術語「雜環基」或「雜環基團」係指飽和或部分不飽和3-10員單環或7-14員多環系統，包括橋接或稠合環(例如，鄰位稠合二環或螺稠合二環)，且其環系統包括1至4個雜原子，諸如氮、氧及硫。雜環基環可藉助碳或氮連接至毗鄰基團。
除非另有定義，否則術語「部分不飽和」在環之背景下係指單環或者多環(例如二環、三環等)環系統內之組成環，其中該組成環含有至少一個除由環本身提供之不飽和度之外之不飽和度，但並非芳族。部分不飽和環之實例包括但不限於3,4-二氫-2H-哌喃、3-吡咯啉、2-噻唑啉等。在部分不飽和環係多環系統之一部分之情況下，多環系統中之其他組成環可為飽和的、部分不飽和的或芳族的，但多環系統之連接點在部分不飽和組成環上。舉例而言，除非另有定義，否則若1,2,3,4-四氫喹啉之連接點藉助N-六氫吡啶基，則其為部分不飽和環，例如：
Figure 02_image079
。
除非另有定義，否則術語「飽和」在環之背景下係指3-10員單環或7-14員多環(例如二環、三環等)環系統，其中單環或作為用於多環系統之連接點之組成環不含除環本身提供之不飽和度外之額外不飽和度。單環飽和環之實例包括但不限於氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、環己烷等。在飽和環係多環系統之一部分之情況下，多環系統中之其他組成環可為飽和的、部分不飽和的或芳族的，但多環系統之連接點在飽和組成環上。舉例而言，除非另有定義，否則若2-氮雜螺[3.4]辛-6-烯之連接點藉助氮雜環丁基環，則其為飽和環，例如：
Figure 02_image081
。
如本文所用之術語「伸烷基」、「伸芳基」、「伸環烷基」、「伸雜芳基」、「伸雜環烷基」及具有後綴「-伸基」之其他類似術語係指該後綴修飾之基團之二價鍵合形式。舉例而言，「伸烷基」係連接其所連接之基團之二價烷基。
如本文所用，術語「橋接二環」係指具有至少一個橋之任何二環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和的。如藉由IUPAC所定義，「橋」係指連接兩個橋頭之無支鏈原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」係環系統中鍵合至三個或更多個骨架原子之任何骨架原子(不包括氫)。在一些實施例中，橋接二環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋接二環基團為此項技術中所熟知且包括下文所述之彼等基團，其中每一基團在任何可取代之碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另外指定，否則橋接二環基團視情況經一或多個如針對脂族基團所述之取代基取代。另外或可替代地，橋接二環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋接二環包括：
Figure 02_image083
Figure 02_image085
如本文所述，本文所述之化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」不管之前是否有術語「視情況」，皆意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之超過一個之位置可經超過一個選自指定組之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。本揭示案所設想之取代基之組合較佳係使得形成穩定或化學上可行之化合物之彼等。如本文所用之術語「穩定」係指如下化合物：在經受容許其產生、偵測及在某些實施例中其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時，不會實質性改變。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R°、-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°；-(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O)(OR°)R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；-SiR° 3；-(C 1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中每一R°可如下文所定義經取代，且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳基環)，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述定義，但兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環，其可如下文所定義經取代。
R° (或由兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成之環)上之適宜單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R l、-(鹵基R l)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR l、-(CH 2) 0-2CH(OR l) 2；-O(鹵基R l)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R l、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR l、-(CH 2) 0-2SR l、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR l、-(CH 2) 0-2NR l 2、-NO 2、-SiR l 3、-OSiR l 3、-C(O)SR l、-(C 1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR l或-SSR l，其中每一R l未經取代或當前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中每個獨立出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代之」基團之鄰位可取代碳的適宜二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中每個獨立出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基上之適宜取代基包括鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中每一R l未經取代或在前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上的適宜取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中每一R †獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述定義，但兩個獨立出現之R †與其一或多個間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
R †之脂族基上之適宜取代基獨立地為鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中每一R l未經取代或在前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用之術語「異構物」係指具有相同化學式但結構或光學組態不同之化合物。如本文所用之術語「立體異構物」係指且包括具有相同分子式但原子及/或官能基在空間中定位不同之異構分子。本發明化合物之所有立體異構物(例如，由於各種取代基上之不對稱碳而可能存在之彼等) (包括鏡像異構物形式及非鏡像異構物形式)皆涵蓋於本揭示案之範圍內。因此，除非另有說明，否則本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構形)異構物之混合物在本揭示案之範圍內。
如本文所用之術語「互變異構物」係指以平衡狀態存在且容易自一種異構物形式轉化為另一種異構物形式的兩種或更多種結構異構物中之一種。應理解，互變異構物涵蓋價互變異構物及質子互變異構物(亦稱為質子轉移互變異構物)。價互變異構物包括藉由重組一些鍵結電子之相互轉化。質子互變異構物包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。除非另有說明，否則本文所述化合物之所有互變異構物皆在本揭示案之範圍內。
如本文所用之術語「同位素取代」係指原子經其同位素取代。如本文所用之術語「同位素」係指具有與在自然界中佔優勢之原子之原子序數相同之原子序數但具有與在自然界中佔優勢之原子之質量數不同之質量數(中子數)的原子。應當理解，具有同位素取代之化合物係指其中至少一個所含原子經其同位素取代之化合物。可經其同位素取代之原子包括但不限於氫、碳及氧。氫原子之同位素之實例包括 2H (亦表示為D)及 3H。碳原子之同位素之實例包括 13C及 14C。氧原子之同位素之實例包括 18O。除非另有說明，否則本文所述化合物之所有同位素取代皆在本揭示案之範圍內。根據本揭示案，該等化合物可用作例如分析工具、生物分析中之探針或治療劑。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理之醫學判斷範圍內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而沒有過度之毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理之益處/風險比相稱之彼等鹽。例示性醫藥學上可接受之鹽參見例如Berge等人， J. Pharm. Sci.1977, 66(1), 1；及Gould, P.L., Int. J. Pharmaceutics1986, 33, 201-217 (各自特此以全文引用之方式併入)。
本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機之酸及鹼之彼等。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例係胺基與以下形成之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；或有機酸，諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中所用其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類。其他醫藥學上可接受之鹽包括(若適當)使用抗衡離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
醫藥學上可接受之鹽亦意欲涵蓋半鹽，其中化合物:酸之比率分別為2:1。例示性半鹽係衍生自包含兩個羧酸基團之酸(諸如蘋果酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸及檸檬酸)之彼等鹽。其他例示性半鹽係衍生自二質子無機酸(諸如硫酸)之彼等鹽。例示性較佳半鹽包括但不限於半馬來酸鹽、半富馬酸鹽及半琥珀酸鹽。
如本文所用，術語「約」在本文中用於意指大約、大致、左右或接近。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由將邊界擴展至高於及低於所述數值來修飾該範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於將數值修飾為高於及低於所述值20%上下(更高或更低)變化。
如本文所用之「有效量」、「足夠量」或「治療有效量」係當根據治療性給藥方案投與罹患或易患疾病、病症及/或疾患之個體或群體時，足以治療(例如，實現有益或期望結果，包括臨床結果)該疾病、病症及/或疾患之化合物之量。因此，有效量可能足以例如減少或改善與CDK2傳訊有關之病痛或其一或多種症狀之嚴重程度及/或持續時間，防止與CDK2傳訊有關之病痛有關之疾患或症狀之進展，或增強或以其他方式改良另一療法之一或多種預防或治療作用。有效量亦包括避免或實質上減弱不期望副作用之化合物之量。
如本文所用且如此項技術中所充分理解，「治療」係用於獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望臨床結果可包括但不限於減輕或改善一或多種症狀或疾患、降低疾病或病痛之程度、疾病或病痛之穩定(亦即不惡化)狀態、預防疾病或病痛之擴散、延遲或減緩疾病或病痛進展、改善或緩和疾病或病痛狀態及緩解(無論是部分還是全部)，無論是可偵測的還是不可偵測的。「治療」亦意指與不接受治療時之預期存活相比延長存活。在一些實施例中，可在一或多種症狀出現後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前(例如，鑑於症狀史及/或鑑於遺傳或其他易感因素)向易感個體投與治療。亦可在症狀已消退後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。
片語「有需要」係指對於自與CDK2傳訊活性有關或可藉由本揭示案之化合物及/或組成物緩解之疾患症狀性或無症狀緩解之需要。 3. 例示性實施例之說明
在一些實施例中，本揭示案提供式I-A化合物：
Figure 02_image001
I-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及Z之外亦經R B之n個實例取代； Z係氫或L 2-R Z； R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-8脂族基、飽和或部分不飽和3-14員碳環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-10員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基環； W係氫或Cy C； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；且 m、n、p、q A、q B、q C、q Z、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
如上文所述，在一些實施例中，本揭示案提供式I化合物：
Figure 02_image003
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P之外亦經R B之n個實例取代； P係氫或-L 2-R P； R P係R； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； m、n、p、q A、q B、q C、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
如上文所述，在一些實施例中，本揭示案提供式II、III、IV、V、VI或VII之化合物：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P或X之外亦經R B之n個實例取代； X係選自O、NR X及S； Y係選自O、NR Y及S； R X及R Y之每一實例獨立地為R； R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-8脂族基、飽和或部分不飽和3-14員碳環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-10員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基環； P係氫或-L 2-R P； R P係R； W係氫或Cy C； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； m、n、p、q A、q B、q C、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本揭示案提供式X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b、XVIII-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b或XXV-c之化合物：
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy A、Cy C、Q、Z、W、X、Y及R Z中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
在式VIII、IX、X-a、X-b、X-c、XII-a、XII-b、XII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XXI-a、XXI-b或XXI-c之一些實施例中，W係Cy C。
在式X-a、X-b、X-c、XI-a、XI-b、XI-c、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVII-a、XVII-b、XVII-c、XVIII-a、XVIII-b或XVIII-c之一些實施例中，其中Z係L 2-R Z，其中： R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環；且 L 2係如本文中之實施例以及類別及子類中所定義。
在式XII-a、XII-b、XII-c、XIII-a、XIII-b、XIII-c、XIV-a、XIV-b、XIV-c、XV-a、XV-b、XV-c、XIX-a、XIX-b、XIX-c、XX-a、XX-b、XX-c、XXI-a、XXI-b、XXI-c、XXII-a、XXII-b、XXII-c、XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c、XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c、XXV-a、XXV-b或XXV-c之一些實施例中，R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，本揭示案提供式XXVI-a、XXVI-b、XXVI-c、XXVII-a、XXVII-b、XXVII-c、XXVIII-a、XXVIII-b或XXVIII-c之化合物：
Figure 02_image109
Figure 02_image111
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy C、X、Y及R Z中之每一者係如本文之實施例以及類別及子類中所定義。
如上文大體定義，Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
或
Figure 02_image135
，其中
Figure 02_image137
表示與Q之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與Cy B之共價鍵。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image113
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image115
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image143
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image117
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image119
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image147
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image123
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image125
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image127
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image129
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image131
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image133
。在一些實施例中，Cy A係
Figure 02_image135
。在一些實施例中，Cy A係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P之外亦經R B之n個實例取代。在式II、III、IV、V、VI及VII中任一者之一些實施例中，Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P或X之外亦經R B之n個實例取代。在式I-A之一些實施例中，Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及Z之外亦經R B之n個實例取代。
在一些實施例中，Cy B係3-7員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，Cy B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環。在一些實施例中，Cy B係伸苯基。在一些實施例中，Cy B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基。
在一些實施例中，Cy B係3-7員飽和碳環。在一些實施例中，Cy B係伸環丙基環。在一些實施例中，Cy B伸環丁基環。在一些實施例中，Cy B係伸環戊基環。在一些實施例中，Cy B係伸環己基環。在一些實施例中，Cy B係伸環庚基環。
在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
或
Figure 02_image168
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy A之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與P、X或Z之共價鍵。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image152
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image172
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image174
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image176
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image178
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image179
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image180
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image182
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image184
。
在Cy B之一些實施例中，Cy A及P、X或Z呈反式關係。在Cy B之一些實施例中，Cy A及P、X或Z呈順式關係。參見例如表1中之化合物中所繪示之Cy B基團。
在一些實施例中，Cy B係5-8員飽和或部分不飽和橋接二環或稠合碳環。在一些實施例中，Cy B係5-8員飽和橋接二環或稠合碳環。在一些實施例中，Cy B係6-7員飽和橋接二環或稠合碳環。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
或
Figure 02_image189
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy A之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與P、X或Z之共價鍵。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image192
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image185
。
在一些實施例中，Cy B係3-7員部分不飽和碳環。在一些實施例中，Cy B係5-6員部分不飽和碳環。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image195
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image197
。
在一些實施例中，Cy B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-7員雜環。在一些實施例中，Cy B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和3-7員單環雜環。在一些實施例中，Cy B係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和4-7員單環雜環。
在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
或
Figure 02_image209
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy A之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與P、X或Z之共價鍵。
在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image199
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image213
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image201
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image216
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image203
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image205
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image207
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image209
。
在一些實施例中，Cy B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy B選自
Figure 02_image221
。
在一些實施例中，Cy B係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和6-10員橋接二環或稠合雜環。在一些實施例中，Cy B係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和6-10員橋接二環或稠合雜環。在一些實施例中，Cy B係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和6-10員橋接二環雜環。在一些實施例中，Cy B係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和7-8員橋接二環雜環。
在一些實施例中，Cy B係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和6-10員螺稠合雜環。在一些實施例中，Cy B係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和6-9員螺稠合雜環。
在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
或
Figure 02_image227
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy A之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與P、X或Z之共價鍵。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image223
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image225
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image227
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image233
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image235
。在一些實施例中，Cy B係
Figure 02_image237
。
在一些實施例中，Cy B係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，P係氫或-L 2-R P，其中L 2及R P中之每一者係如在本文中之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，P係氫。在一些實施例中，P係-L 2-R P。在一些實施例中，P係-OR P、-NHR P、-SR P、-NHC(O)NHR P、-OC(O)NHR P及-NHC(O)OR P。
在一些實施例中，P係-XC(O)YR P，其中X、Y及R P中之每一者係如在本文中之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，每一P係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，Z係氫或-L 2-R Z，其中L 2及R Z中之每一者係如在本文中之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，Z係氫。在一些實施例中，Z係-L 2-R Z。在一些實施例中，Z係-OR Z、-NHR Z、-SR Z、-NHC(O)NHR Z、-OC(O)NHR Z及-NHC(O)OR Z。在一些實施例中，每一Z係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，R P係R，其中R係如本文中之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，R P係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R P係氫。在一些實施例中，R P係視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些該等實施例中，R P係視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R P係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2或-CH 2CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
或
Figure 02_image243
。在一些實施例中，R P係視情況經-R°或-OR°取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R P係
Figure 02_image245
。在一些實施例中，R P係
Figure 02_image245
，其中R°係-OR°或-N(R°) 2。在一些實施例中，R P係
Figure 02_image247
或
Figure 02_image249
。在一些實施例中，R P係
Figure 02_image251
或
Figure 02_image253
。在一些實施例中，R P係
Figure 02_image255
或
Figure 02_image257
。
在一些實施例中，R P係視情況經取代之飽和或部分不飽和3-7員碳環。在一些實施例中，R P係視情況經取代之飽和3員碳環。在一些該等實施例中，R P係
Figure 02_image259
。在一些該等實施例中，R°視情況經鹵素取代。
在一些實施例中，R P係視情況經取代之苯基環。在一些實施例中，R P係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R P係具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之4員飽和雜環。在一些該等實施例中，R P係
Figure 02_image261
。在一些該等實施例中，R P係
Figure 02_image263
。
在一些實施例中，R P係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R P係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員飽和或部分不飽和雜環。在一些該等實施例中，R P係
Figure 02_image265
或
Figure 02_image267
。在一些該等實施例中，R P係
Figure 02_image269
。
在一些實施例中，R P係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之6員飽和或部分不飽和雜環。在一些該等實施例中，R P係
Figure 02_image271
。
在一些實施例中，R P係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R P係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在一些實施例中，R P係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在一些實施例中，R P係選自視情況經取代之異噻唑基、吡啶基或噠𠯤基。在一些該等實施例中，R P係
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
。
在一些實施例中，R P係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-8脂族基、飽和或部分不飽和3-14員碳環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-10員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基環。
在一些實施例中，R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R Z係氫。在一些實施例中，R Z係視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些該等實施例中，R Z係視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R Z係-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2或-CH 2CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
或
Figure 02_image243
。在一些實施例中，R Z係視情況經-R°或-OR°取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R Z係
Figure 02_image245
。在一些實施例中，R Z係
Figure 02_image245
，其中R°係-OR°或-N(R°) 2。在一些實施例中，R Z係
Figure 02_image247
或
Figure 02_image249
。在一些實施例中，R Z係
Figure 02_image251
或
Figure 02_image253
。在一些實施例中，R Z係
Figure 02_image255
或
Figure 02_image257
。
在一些實施例中，R Z係視情況經取代之飽和或部分不飽和3-7員碳環。在一些實施例中，R Z係視情況經取代之飽和3員碳環。在一些該等實施例中，R Z係
Figure 02_image259
。在一些該等實施例中，R°視情況經鹵素取代。
在一些實施例中，R Z係視情況經取代之苯基環。在一些實施例中，R Z係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R Z係具有1個選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之4員飽和雜環。在一些該等實施例中，R Z係
Figure 02_image261
。在一些該等實施例中，R Z係
Figure 02_image263
。
在一些實施例中，R Z係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R Z係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員飽和或部分不飽和雜環。在一些該等實施例中，R Z係
Figure 02_image265
或
Figure 02_image267
。在一些該等實施例中，R Z係
Figure 02_image269
。
在一些實施例中，R Z係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之6員飽和或部分不飽和雜環。在一些該等實施例中，R Z係
Figure 02_image271
。
在一些實施例中，R Z係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R Z係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5員雜芳基環。在一些實施例中，R Z係具有1-2個氮原子之視情況經取代之6員雜芳基環。在一些實施例中，R Z係選自視情況經取代之異噻唑基、吡啶基或噠𠯤基。在一些該等實施例中，R Z係
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
。
在一些實施例中，R Z係選自以下之視情況經取代之基團：C 1-8脂族基、飽和或部分不飽和3-14員碳環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-10員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基環。
在一些實施例中，R Z係視情況經取代之C 1-8脂族基。在一些實施例中，R Z係視情況經取代之飽和或部分不飽和3-14員碳環。在一些實施例中，R Z係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-10員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R Z係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-14員雜芳基環。
在一些實施例中，R Z係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之10員雜芳基環。在一些實施例中，R Z係具有1-4個氮雜原子之視情況經取代之10員雜芳基環。在一些實施例中，R Z係具有3個氮雜原子之視情況經取代之10員雜芳基環。在一些實施例中，R Z係吡啶并[3,4-d]噠𠯤。
在一些實施例中，R Z係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，L 2係共價鍵、或C 1-4二價飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代。
在一些實施例中，L 2係共價鍵。在一些實施例中，L 2係C 1-4二價飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代。在一些實施例中，L 2係-CH 2-。在一些實施例中，L 2係-CH 2O-。
在一些實施例中，L 2係-O-、-NH-、-S-、-NHC(O)NH-、-N(CH 3)C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)N(CH 3)-、-NHC(O)O-、-CH 2C(O)NH-、-CH 2OC(O)NH-、-C(O)NH-及-C(O)O-。在一些實施例中，L 2係-O-、-NH-、-S-、-NHC(O)NH-、-N(CH 3)C(O)NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)N(CH 3)-、-NHC(O)O-、-CH 2C(O)NH-、-NHC(O)CH 2-、-CH 2OC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHS(O) 2-、-NHS(O) 2NH-及-OC(O)N( iPr)-。在一些實施例中，L 2係-O-。在一些實施例中，L 2係-NH-。在一些實施例中，L 2係-S-。在一些實施例中，L 2係-NHC(O)NH-。在一些實施例中，L 2係-N(CH 3)C(O)NH-。在一些實施例中，L 2係-OC(O)NH-。在一些實施例中，L 2係-NHC(O)O-。在一些實施例中，L 2係-CH 2C(O)NH-。在一些實施例中，L 2係-CH 2OC(O)NH-。在一些實施例中，L 2係-C(O)NH-。在一些實施例中，L 2係-NHC(O)-。在一些實施例中，L 2係-C(O)O-。在一些實施例中，L 2係-OC(O)-。在一些實施例中，L 2係-NHC(O)CH 2-。在一些實施例中，L 2係-NHS(O) 2-。在一些實施例中，L 2係-NHS(O) 2NH-。在一些實施例中，L 2係-OC(O)N( iPr)-。在一些實施例中，L 2係共價鍵、-CH 2-、-NH-、-O-、-NHC(O)NH-、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
或
Figure 02_image354
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy B之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與R P或R Z之共價鍵。在一些實施例中，L 2係
Figure 02_image358
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy B之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與R P或R Z之共價鍵。在一些實施例中，L 2係
Figure 02_image362
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy B之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與R P或R Z之共價鍵。
在一些實施例中，L 2係-XC(O)Y-，其中X及Y中之每一者係如本文中之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-NR X-。在一些實施例中，X係-NH-。在一些實施例中，X係-N(CH 3)-。在一些實施例中，X係-S-。在一些實施例中，Y係-O-。在一些實施例中，Y係-NR Y-。在一些實施例中，Y係-NH-。在一些實施例中，Y係-N(CH 3)-。在一些實施例中，Y係-S-。
在一些實施例中，每一L 2係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，Q係L 1，其中L 1係如本文中之實施例以及類別及子類中所定義。在一些實施例中，Q係-NH-、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
或
Figure 02_image367
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy A之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與Cy C或W之共價鍵。在一些實施例中，Q係-NH-。在一些實施例中，Q係-O-。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image336
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image338
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image367
。在一些實施例中，Q係-NHC(O)NH-。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image371
。
在一些實施例中，Q係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，L 1係共價鍵、或C 1-4二價飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代。
在一些實施例中，L 1係共價鍵。在一些實施例中，L 1係C 1-4二價飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代。
在一些實施例中，L 1係-NH-、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
，其中
Figure 02_image137
表示與Cy A之共價鍵且
Figure 02_image139
表示與Cy C或W之共價鍵。在一些實施例中，L 1係-NH-。在一些實施例中，L 1係-O-。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image336
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image338
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image374
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image367
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image377
。在一些實施例中，L 1係
Figure 02_image379
。
在一些實施例中，L 1係選自表1中之化合物中所繪示之基團。
如上文大體定義，R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代。在一些實施例中，R L係R 1。在一些實施例中，R L係R 2。
如上文大體定義，R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代。在一些實施例中，R A係R 1。在一些實施例中，R B係R 1。在一些實施例中，R C係R 1。在一些實施例中，R A係R 2。在一些實施例中，R B係R 2。在一些實施例中，R C係R 2。
如上文大體定義，R 1之每一實例(例如，R A之R 1基團、R B之R 1基團或R C之R 1基團)獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 1係側氧基。在一些實施例中，每一R 1獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 1係鹵素、-CN或-NO 2。在一些實施例中，R 1係-OR、-SR或-NR 2。在一些實施例中，R 1係-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2或-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 1係-S(O) 2R、-S(O) 2N(H)R、-S(O)R、-S(O)N(H)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(H)R、-C(NH)N(H)R或-C(O)N(H)OR。在一些實施例中，R 1係-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 1係-OC(O)R、-OC(O)N(H)R、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)R、-N(H)C(NH)R、-N(H)C(O)NR 2、-N(H)C(NH)NR 2、-N(H)S(O) 2NR 2、-N(H)S(O)R或-N(H)S(O) 2R。在一些實施例中，R A係鹵素。在一些實施例中，R B係鹵素。在一些實施例中，R B係-C≡N。在一些實施例中，R C係-S(O) 2R。在一些實施例中，R C係-S(O) 2CH 3。在一些實施例中，R C係-OR。在一些實施例中，R C係-OCH 3。在一些實施例中，R C係側氧基。在一些實施例中，R C係-N(R)C(O)R。在一些該等實施例中，R C係-N(H)C(O)R。在一些實施例中，R C係-C≡N。
如上文大體定義，R 2之每一實例(例如，R A之R 2基團、R B之R 2基團或R C之R 2基團)獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環。在一些實施例中，R 2係C 1-7脂族基。在一些實施例中，R 2係苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環。在一些實施例中，R 2係苯基。在一些實施例中，R 2係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環。在一些實施例中，R 2係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環。在一些實施例中，R 2係3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R 2係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R 2係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環。
在一些實施例中，R A係C 1-7脂族基。在一些該等實施例中，R A係-CH 3。在一些實施例中，R A係-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，R B係C 1-7脂族基。在一些該等實施例中，R B係-CH 3。在一些實施例中，R B係選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、
Figure 02_image385
及
Figure 02_image387
。在一些實施例中，R B係經R 3取代之C 1-7脂族基。在一些實施例中，R B係經R 3取代之C 1-7脂族基，其中R 3係-OR。在一些實施例中，R B係經R 3取代之C 1-2脂族基，其中R 3係-OR。在一些實施例中，R B係-CH 2OH。在一些實施例中，R B係側氧基。在一些實施例中，R B係-OR，其中R係C 1-6脂族基。在一些實施例中，R B係-OCH 3。
在一些實施例中，R C係C 1-7脂族基。在一些該等實施例中，R C係-CH 3或-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R C係-CH 2C(CH 3) 3。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-7脂族基。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-7脂族基，其中R 3係-OR。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-2脂族基，其中R 3係-OR。在一些實施例中，R C係-CH 2OCH 3。在一些實施例中，R C係
Figure 02_image389
。在一些實施例中，R C係-N(H)C(O)CH 3。在一些實施例中，R C係-C(O)OR。在一些實施例中，R C係-C(O)OR，其中R係C 1-6脂族基。在一些實施例中，R C係-C(O)OCH 2CH 3。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-7脂族基，其中R 3係鹵素。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-7脂族基，其中R 3係氟。在一些實施例中，R C係-CF 3。在一些實施例中，R C係側氧基。在一些實施例中，R C係經R 3取代之-OR。在一些實施例中，R C係經R 3取代之-OR，其中R係C 1-6脂族基且R 3係-OR。在一些實施例中，R C係-OCH 2CH 2OH。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-7脂族基，其中R 3係-OR。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-7脂族基，其中R 3係-OR。在一些實施例中，R C係經R 3取代之C 1-7脂族基，其中R 3係-OR且R係視情況經鹵素取代之C 1-6脂族基。
如上文大體定義，R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R 3係側氧基。在一些實施例中，R 3係鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R 3係鹵素、-CN或-NO 2。在一些實施例中，R 3係-OR、-SR或-NR 2。在一些實施例中，R 3係-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2或-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 3係-S(O) 2R、-S(O) 2N(H)R、-S(O)R、-S(O)N(H)R、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(H)R、-C(NH)NR 2或-C(O)N(H)OR。在一些實施例中，R 3係OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 3係-OC(O)R、-OC(O)N(H)R、-N(H)C(O)OR、-N(H)C(O)R、-N(H)C(NH)R、-N(H)C(O)NR 2、-N(H)C(NH)NR 2、-N(H)S(O) 2NR 2、-N(H)S(O)R或-N(H)S(O) 2R。在一些實施例中，R 3係選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，R 3係視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 3係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 3係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R 3係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳基環。
如上文大體定義，W係氫或Cy C。在一些實施例中，W係氫。在一些實施例中，W係Cy C。
如上文大體定義，Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代。在一些實施例中，Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環。在一些實施例中，Cy C係飽和或部分不飽和3-7員單環碳環。在一些實施例中，Cy C係環丙基。
在一些實施例中，Cy C係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環。在一些實施例中，Cy C係苯基。在一些實施例中，Cy C係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基。
在一些實施例中，Cy C係具有1-3個選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，Cy C係具有1-3個選自氮、氧及硫之雜原子之5員雜芳基環。在一些實施例中，Cy C係具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子之5員雜芳基環。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image391
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image393
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image395
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image397
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image399
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image401
。
在一些實施例中，Cy C係具有1-3個氮原子之6員雜芳基環。在一些實施例中，Cy C係吡啶基。在一些實施例中，Cy C係嘧啶基。在一些實施例中，Cy C係噠𠯤基。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image403
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image405
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image407
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image409
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image411
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image413
。
在一些實施例中，Cy C係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，Cy C係具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，Cy C係具有2-4個氮原子之9-10員雜芳基。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image415
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image417
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image419
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image421
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image423
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image425
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image427
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image429
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image431
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image433
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image435
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image437
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image439
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image441
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image443
。在一些實施例中，Cy C係
Figure 02_image445
。
如上文大體定義，每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或：同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。在一些實施例中，R係氫。在一些實施例中，R係選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或：同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環。在一些實施例中，R係視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R係視情況經取代之飽和或部分不飽和3-7員碳環。在一些實施例中，R係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R係具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之視情況經取代之5-6員雜芳基環。
如上文大體定義，m係0、1、2、3或4。在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係0或1。在一些實施例中，m係0、1或2。在一些實施例中，m係0、1、2或3。在一些實施例中，m係1或2。在一些實施例中，m係1、2或3。在一些實施例中，m係1、2、3或4。在一些實施例中，m係2或3。在一些實施例中，m係2、3或4。在一些實施例中，m係3或4。在一些實施例中，m係選自表1中之化合物中所表示之值。
如上文大體定義，n係0、1、2、3或4。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係4。在一些實施例中，n係0或1。在一些實施例中，n係0、1或2。在一些實施例中，n係0、1、2或3。在一些實施例中，n係1或2。在一些實施例中，n係1、2或3。在一些實施例中，n係1、2、3或4。在一些實施例中，n係2或3。在一些實施例中，n係2、3或4。在一些實施例中，n係3或4。在一些實施例中，n係選自表1中之化合物中所表示之值。
如上文大體定義，p係0、1、2、3或4。在一些實施例中，p係0。在一些實施例中，p係1。在一些實施例中，p係2。在一些實施例中，p係3。在一些實施例中，p係4。在一些實施例中，p係0或1。在一些實施例中，p係0、1或2。在一些實施例中，p係0、1、2或3。在一些實施例中，p係1或2。在一些實施例中，p係1、2或3。在一些實施例中，p係1、2、3或4。在一些實施例中，p係2或3。在一些實施例中，p係2、3或4。在一些實施例中，p係3或4。在一些實施例中，p係選自表1中之化合物中所表示之值。
如上文大體定義，q A係0、1、2、3或4。在一些實施例中，q A係0。在一些實施例中，q A係1。在一些實施例中，q A係2。在一些實施例中，q A係3。在一些實施例中，q A係4。在一些實施例中，q A係0或1。在一些實施例中，q A係0、1或2。在一些實施例中，q A係0、1、2或3。在一些實施例中，q A係1或2。在一些實施例中，q A係1、2或3。在一些實施例中，q A係1、2、3或4。在一些實施例中，q A係2或3。在一些實施例中，q A係2、3或4。在一些實施例中，q A係3或4。在一些實施例中，q A係選自表1中之化合物中所表示之值。
如上文大體定義，q B係0、1、2、3或4。在一些實施例中，q B係0。在一些實施例中，q B係1。在一些實施例中，q B係2。在一些實施例中，q B係3。在一些實施例中，q B係4。在一些實施例中，q B係0或1。在一些實施例中，q B係0、1或2。在一些實施例中，q B係0、1、2或3。在一些實施例中，q B係1或2。在一些實施例中，q B係1、2或3。在一些實施例中，q B係1、2、3或4。在一些實施例中，q B係2或3。在一些實施例中，q B係2、3或4。在一些實施例中，q B係3或4。在一些實施例中，q B係選自表1中之化合物中所表示之值。
如上文大體定義，q C係0、1、2、3或4。在一些實施例中，q C係0。在一些實施例中，q C係1。在一些實施例中，q C係2。在一些實施例中，q C係3。在一些實施例中，q C係4。在一些實施例中，q C係0或1。在一些實施例中，q C係0、1或2。在一些實施例中，q C係0、1、2或3。在一些實施例中，q C係1或2。在一些實施例中，q C係1、2或3。在一些實施例中，q C係1、2、3或4。在一些實施例中，q C係2或3。在一些實施例中，q C係2、3或4。在一些實施例中，q C係3或4。在一些實施例中，q C係選自表1中之化合物中所表示之值。
如上文大體定義，r係0、1、2、3或4。在一些實施例中，r係0。在一些實施例中，r係1。在一些實施例中，r係2。在一些實施例中，r係3。在一些實施例中，r係4。在一些實施例中，r係0或1。在一些實施例中，r係0、1或2。在一些實施例中，r係0、1、2或3。在一些實施例中，r係1或2。在一些實施例中，r係1、2或3。在一些實施例中，r係1、2、3或4。在一些實施例中，r係2或3。在一些實施例中，r係2、3或4。在一些實施例中，r係3或4。在一些實施例中，r係選自表1中之化合物中所表示之值。
如上文大體定義，t係0、1、2、3或4。在一些實施例中，t係0。在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係2。在一些實施例中，t係3。在一些實施例中，t係4。在一些實施例中，t係0或1。在一些實施例中，t係0、1或2。在一些實施例中，t係0、1、2或3。在一些實施例中，t係1或2。在一些實施例中，t係1、2或3。在一些實施例中，t係1、2、3或4。在一些實施例中，t係2或3。在一些實施例中，t係2、3或4。在一些實施例中，t係3或4。在一些實施例中，t係選自表1中之化合物中所表示之值。
本文所述化合物之實例包括列於本文表及範例中之彼等、或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物之混合物。在一些實施例中，本揭示案包含選自下表1中所繪示之彼等之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物之混合物。在一些實施例中，本揭示案提供下表1中所列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭示案提供下表1中所列出之化合物。 表 1. 代表性化合物與生物活性資料。
實例 結構 生化CDK2/ 週期蛋白E Caliper IC50 Cell nanoBRET IC50
1
Figure 02_image447
      
2
Figure 02_image449
 A B
3
Figure 02_image451
 B D
4
Figure 02_image453
 C D
5
Figure 02_image455
 A A
6
Figure 02_image457
 A B
7
Figure 02_image459
 A A
8
Figure 02_image461
 A B
9
Figure 02_image463
 A A
10
Figure 02_image465
 C   
11
Figure 02_image467
 A B
12
Figure 02_image469
 A B
13
Figure 02_image471
 A A
14
Figure 02_image473
 A B
15
Figure 02_image475
 A C
16
Figure 02_image477
 A B
17
Figure 02_image479
 A D
18
Figure 02_image481
 A C
19
Figure 02_image483
 C D
20
Figure 02_image485
 D D
21
Figure 02_image487
 A D
22
Figure 02_image489
 A A
23
Figure 02_image491
 B D
24
Figure 02_image493
 B C
25
Figure 02_image495
 A B
26
Figure 02_image497
 D   
27
Figure 02_image499
 D   
28
Figure 02_image501
 D D
29
Figure 02_image503
 D D
30
Figure 02_image505
 D D
31
Figure 02_image507
 D D
32
Figure 02_image509
 B D
33
Figure 02_image511
 D D
34
Figure 02_image513
 D D
35
Figure 02_image515
 D D
36
Figure 02_image517
 D D
37
Figure 02_image519
 D   
38
Figure 02_image521
 D   
39
Figure 02_image523
 D D
40
Figure 02_image525
 D D
41
Figure 02_image527
 A D
42
Figure 02_image529
 B D
43
Figure 02_image531
 D   
44
Figure 02_image533
 D   
45
Figure 02_image535
 D   
46
Figure 02_image537
 D   
47
Figure 02_image539
 D   
48
Figure 02_image541
 D   
49
Figure 02_image543
 D   
50
Figure 02_image545
 D   
51
Figure 02_image547
 D   
52
Figure 02_image549
 D   
53
Figure 02_image551
 D   
54
Figure 02_image553
 D   
55
Figure 02_image555
 D D
56
Figure 02_image557
 D D
57
Figure 02_image559
 A A
58
Figure 02_image561
 A A
59
Figure 02_image563
 D   
60
Figure 02_image565
 D   
61
Figure 02_image567
 D   
62
Figure 02_image569
 D   
63
Figure 02_image571
      
64
Figure 02_image573
      
65
Figure 02_image575
      
66
Figure 02_image577
 D   
67
Figure 02_image579
      
68
Figure 02_image581
      
69
Figure 02_image583
 A   
70
Figure 02_image585
      
71
Figure 02_image587
      
72
Figure 02_image589
      
73
Figure 02_image591
      
74
Figure 02_image593
      
75
Figure 02_image595
      
76
Figure 02_image597
      
77
Figure 02_image599
      
78
Figure 02_image601
      
79
Figure 02_image603
      
80
Figure 02_image605
      
81
Figure 02_image607
      
82
Figure 02_image609
      
83
Figure 02_image611
 D D
84
Figure 02_image613
      
85
Figure 02_image615
      
86
Figure 02_image617
 D   
87
Figure 02_image619
      
88
Figure 02_image621
      
89
Figure 02_image623
      
90
Figure 02_image625
 C   
91
Figure 02_image627
 A D
92
Figure 02_image629
 C   
93
Figure 02_image631
 D   
94
Figure 02_image633
      
95
Figure 02_image635
      
96
Figure 02_image637
      
97
Figure 02_image639
 A   
98
Figure 02_image641
      
99
Figure 02_image643
      
100
Figure 02_image645
      
101
Figure 02_image647
 A   
102
Figure 02_image649
 D D
103
Figure 02_image651
 D   
104
Figure 02_image653
 A   
105
Figure 02_image655
 A C
106
Figure 02_image657
 A C
107
Figure 02_image659
 C D
108
Figure 02_image661
 D   
109
Figure 02_image663
 D   
110
Figure 02_image665
 A D
111
Figure 02_image667
 C   
112
Figure 02_image669
 B   
113
Figure 02_image671
 D   
114
Figure 02_image673
 D   
115
Figure 02_image675
 B D
116
Figure 02_image677
 A C
117
Figure 02_image679
 A D
118
Figure 02_image681
 B   
119
Figure 02_image683
 A C
120
Figure 02_image685
 A   
121
Figure 02_image687
 A   
122
Figure 02_image689
 A   
123
Figure 02_image691
 D   
124
Figure 02_image693
 D   
125
Figure 02_image695
 A   
126
Figure 02_image697
      
127
Figure 02_image699
 A   
128
Figure 02_image701
 A   
129
Figure 02_image703
 D   
130
Figure 02_image705
 D   
131
Figure 02_image707
 D   
132
Figure 02_image709
 D   
133
Figure 02_image711
 D   
134
Figure 02_image713
 D   
135
Figure 02_image715
 D   
136
Figure 02_image717
 D   
137
Figure 02_image719
 D   
138
Figure 02_image721
 A   
139
Figure 02_image723
 A   
140
Figure 02_image725
 A   
141
Figure 02_image727
 D   
142
Figure 02_image729
 D   
143
Figure 02_image731
 D   
144
Figure 02_image733
 D   
145
Figure 02_image735
 D   
146
Figure 02_image737
 D   
147
Figure 02_image739
 A   
148
Figure 02_image741
      
149
Figure 02_image743
      
150
Figure 02_image745
      
151
Figure 02_image747
      
152
Figure 02_image749
      
153
Figure 02_image751
      
154
Figure 02_image753
      
155
Figure 02_image755
      
156
Figure 02_image757
      
157
Figure 02_image759
      
158
Figure 02_image761
      
159
Figure 02_image763
      
160
Figure 02_image765
      
161
Figure 02_image767
      
162
Figure 02_image769
      
163
Figure 02_image771
      
164
Figure 02_image773
      
165
Figure 02_image775
      
166
Figure 02_image777
      
167
Figure 02_image779
      
168
Figure 02_image781
      
169
Figure 02_image783
      
170
Figure 02_image785
      
171
Figure 02_image787
      
172
Figure 02_image789
      
173
Figure 02_image791
      
174
Figure 02_image793
      
175
Figure 02_image795
      
176
Figure 02_image797
      
177
Figure 02_image799
      
178
Figure 02_image801
      
179
Figure 02_image803
      
180
Figure 02_image805
      
181
Figure 02_image807
      
182
Figure 02_image809
      
183
Figure 02_image811
      
184
Figure 02_image813
      
185
Figure 02_image815
      
186
Figure 02_image817
      
187
Figure 02_image819
      
188
Figure 02_image821
      
189
Figure 02_image823
      
190
Figure 02_image825
      
191
Figure 02_image827
      
192
Figure 02_image829
      
193
Figure 02_image831
      
194
Figure 02_image833
      
195
Figure 02_image835
      
196
Figure 02_image837
      
197
Figure 02_image839
      
198
Figure 02_image841
      
199
Figure 02_image843
      
200
Figure 02_image845
      
201
Figure 02_image847
      
202
Figure 02_image849
      
203
Figure 02_image851
      
204
Figure 02_image853
      
205
Figure 02_image855
      
206
Figure 02_image857
      
207
Figure 02_image859
      
208
Figure 02_image861
      
209
Figure 02_image863
      
210
Figure 02_image865
      
211
Figure 02_image867
      
212
Figure 02_image869
      
213
Figure 02_image871
      
214
Figure 02_image873
      
215
Figure 02_image875
      
216
Figure 02_image877
      
217
Figure 02_image879
      
218
Figure 02_image881
      
219
Figure 02_image883
      
220
Figure 02_image885
      
221
Figure 02_image887
      
222
Figure 02_image889
      
223
Figure 02_image891
      
224
Figure 02_image893
      
225
Figure 02_image895
      
226
Figure 02_image897
      
227
Figure 02_image899
      
228
Figure 02_image901
      
229
Figure 02_image903
      
230
Figure 02_image905
      
231
Figure 02_image907
      
232
Figure 02_image909
      
233
Figure 02_image911
      
234
Figure 02_image913
      
235
Figure 02_image915
      
236
Figure 02_image917
      
237
Figure 02_image919
      
238
Figure 02_image921
      
239
Figure 02_image923
      
240
Figure 02_image925
 D   
241
Figure 02_image927
      
242
Figure 02_image929
 D   
243
Figure 02_image931
      
244
Figure 02_image933
 D   
245
Figure 02_image935
      
246
Figure 02_image937
      
247
Figure 02_image939
      
248
Figure 02_image941
      
249
Figure 02_image943
      
250
Figure 02_image945
      
251
Figure 02_image947
      
252
Figure 02_image949
      
253
Figure 02_image951
      
254
Figure 02_image953
      
255
Figure 02_image955
      
256
Figure 02_image957
      
257
Figure 02_image959
      
258
Figure 02_image961
      
259
Figure 02_image963
      
260
Figure 02_image965
      
261
Figure 02_image967
      
262
Figure 02_image969
      
263
Figure 02_image971
      
264
Figure 02_image973
      
265
Figure 02_image975
      
266
Figure 02_image977
      
267
Figure 02_image979
      
268
Figure 02_image981
      
269
Figure 02_image983
      
270
Figure 02_image985
      
271
Figure 02_image987
      
272
Figure 02_image989
      
273
Figure 02_image991
      
274
Figure 02_image993
      
275
Figure 02_image995
      
276
Figure 02_image997
      
277
Figure 02_image999
      
278
Figure 02_image1001
      
279
Figure 02_image1003
      
280
Figure 02_image1005
      
281
Figure 02_image1007
      
282
Figure 02_image1009
      
283
Figure 02_image1011
      
284
Figure 02_image1013
      
285
Figure 02_image1015
      
286
Figure 02_image1017
      
287
Figure 02_image1019
      
288
Figure 02_image1021
      
289
Figure 02_image1023
      
290
Figure 02_image1025
      
291
Figure 02_image1027
      
292
Figure 02_image1029
      
293
Figure 02_image1031
      
294
Figure 02_image1033
      
295
Figure 02_image1035
      
296
Figure 02_image1037
      
297
Figure 02_image1039
      
298
Figure 02_image1041
      
299
Figure 02_image1043
      
300
Figure 02_image1045
      
301
Figure 02_image1047
      
302
Figure 02_image1049
      
303
Figure 02_image1051
      
304
Figure 02_image1053
      
305
Figure 02_image1055
      
306
Figure 02_image1057
      
307
Figure 02_image1059
      
308
Figure 02_image1061
      
309
Figure 02_image1063
      
310
Figure 02_image1065
      
311
Figure 02_image1067
      
312
Figure 02_image1069
      
313
Figure 02_image1071
      
314
Figure 02_image1073
 D   
315
Figure 02_image1075
      
316
Figure 02_image1077
      
317
Figure 02_image1079
      
318
Figure 02_image1081
      
319
Figure 02_image1083
      
320
Figure 02_image1085
      
321
Figure 02_image1087
      
322
Figure 02_image1089
      
323
Figure 02_image1091
      
324
Figure 02_image1093
      
325
Figure 02_image1095
      
326
Figure 02_image1097
      
327
Figure 02_image1099
      
328
Figure 02_image1101
      
329
Figure 02_image1103
      
330
Figure 02_image1105
      
331
Figure 02_image1107
      
332
Figure 02_image1109
      
333
Figure 02_image1111
      
334
Figure 02_image1113
      
335
Figure 02_image1115
      
336
Figure 02_image1117
 C   
337
Figure 02_image1119
 D   
338
Figure 02_image1121
 C   
339
Figure 02_image1123
 C   
340
Figure 02_image1125
 D   
341
Figure 02_image1127
 D   
342
Figure 02_image1129
 D   
343
Figure 02_image1131
 D   
344
Figure 02_image1133
 D   
345
Figure 02_image1135
 B   
346
Figure 02_image1137
 B   
347
Figure 02_image1139
 D   
348
Figure 02_image1141
 D   
349
Figure 02_image1143
 C   
350
Figure 02_image1145
 D   
351
Figure 02_image1147
 B   
352
Figure 02_image1149
 A   
353
Figure 02_image1151
 A   
354
Figure 02_image1153
 D   
355
Figure 02_image1155
 C   
356
Figure 02_image1157
 C   
357
Figure 02_image1159
 D   
358
Figure 02_image1161
 C   
359
Figure 02_image1163
 B   
360
Figure 02_image1165
 D   
361
Figure 02_image1167
 D   
362
Figure 02_image1169
 D   
363
Figure 02_image1171
 C   
364
Figure 02_image1173
 D   
365
Figure 02_image1175
 C   
366
Figure 02_image1177
 D   
367
Figure 02_image1179
 B   
368
Figure 02_image1181
 A   
369
Figure 02_image1183
 D   
370
Figure 02_image1185
 D   
371
Figure 02_image1187
 D   
372
Figure 02_image1189
 D   
373
Figure 02_image1191
 B   
374
Figure 02_image1193
 B   
375
Figure 02_image1195
 A   
376
Figure 02_image1197
 D   
377
Figure 02_image1199
 D   
378
Figure 02_image1201
 D   
379
Figure 02_image1203
 C   
380
Figure 02_image1205
 B   
381
Figure 02_image1207
 A   
382
Figure 02_image1209
 C   
383
Figure 02_image1211
 D   
384
Figure 02_image1213
 D   
385
Figure 02_image1215
 D   
386
Figure 02_image1217
 C   
387
Figure 02_image1219
 D   
388
Figure 02_image1221
 D   
389
Figure 02_image1223
 C   
390
Figure 02_image1225
 B   
391
Figure 02_image1227
 D   
392
Figure 02_image1229
 D   
393
Figure 02_image1231
 A   
394
Figure 02_image1233
 B   
395
Figure 02_image1235
 D   
396
Figure 02_image1237
 D   
397
Figure 02_image1239
 C   
398
Figure 02_image1241
 A   
399
Figure 02_image1243
 A   
400
Figure 02_image1245
 A   
401
Figure 02_image1247
 A   
402
Figure 02_image1249
 B   
403
Figure 02_image1251
 B   
404
Figure 02_image1253
 A   
405
Figure 02_image1255
 A   
406
Figure 02_image1257
 A   
407
Figure 02_image1259
 A   
408   
Figure 02_image1261
 C   
409
Figure 02_image1263
 B   
410
Figure 02_image1265
 A   
411
Figure 02_image1267
 A   
412
Figure 02_image1269
 A   
413
Figure 02_image1271
 A   
414
Figure 02_image1273
 A   
415
Figure 02_image1275
 C   
416
Figure 02_image1277
 D   
417
Figure 02_image1279
 D   
418
Figure 02_image1281
 D   
419
Figure 02_image1283
 D   
420
Figure 02_image1285
 D   
421
Figure 02_image1287
 A   
422
Figure 02_image1289
 A   
423
Figure 02_image1291
 A   
424
Figure 02_image1293
 A   
425
Figure 02_image1295
 A   
426
Figure 02_image1297
 A   
427
Figure 02_image1299
 A   
428
Figure 02_image1301
 A   
429
Figure 02_image1303
 A   
430
Figure 02_image1305
 D   
431
Figure 02_image1307
 A   
432
Figure 02_image1309
 B   
433
Figure 02_image1311
 A   
434
Figure 02_image1313
 B   
435
Figure 02_image1315
 A   
436
Figure 02_image1317
 A   
437
Figure 02_image1319
 A   
438
Figure 02_image1321
 A   
439
Figure 02_image1323
 D   
440
Figure 02_image1325
 C   
441
Figure 02_image1327
 C   
442
Figure 02_image1329
 A   
443
Figure 02_image1331
 A   
444
Figure 02_image1333
 A   
445
Figure 02_image1335
 A   
446
Figure 02_image1337
      
447
Figure 02_image1339
 D   
448
Figure 02_image1341
 D   
449
Figure 02_image1343
 D   
450
Figure 02_image1345
 A   
451
Figure 02_image1347
 B   
452
Figure 02_image1349
 D   
453
Figure 02_image1351
 D   
454
Figure 02_image1353
 A   
455
Figure 02_image1355
 D   
456
Figure 02_image1357
 A   
457
Figure 02_image1359
 C   
458
Figure 02_image1361
 A   
459
Figure 02_image1363
 A   
460
Figure 02_image1365
 A   
461
Figure 02_image1367
 D   
462
Figure 02_image1369
 A   
463
Figure 02_image1371
 A   
464
Figure 02_image1373
 A   
465
Figure 02_image1375
 A   
466
Figure 02_image1377
 A   
467
Figure 02_image1379
 B   
468
Figure 02_image1381
 B   
469
Figure 02_image1383
 C   
470
Figure 02_image1385
 A   
471
Figure 02_image1387
 A   
472
Figure 02_image1389
 B   
473
Figure 02_image1391
 B   
474
Figure 02_image1393
 B   
475
Figure 02_image1395
 A   
476
Figure 02_image1397
 A   
477
Figure 02_image1399
 A   
478
Figure 02_image1401
 D   
479
Figure 02_image1403
 D   
480
Figure 02_image1405
 A   
481
Figure 02_image1407
 A   
482
Figure 02_image1409
 D   
483
Figure 02_image1411
 C   
484
Figure 02_image1413
 C   
485
Figure 02_image1415
 A   
486
Figure 02_image1417
 D   
487
Figure 02_image1419
 A   
488
Figure 02_image1421
 A   
489
Figure 02_image1423
 C   
490
Figure 02_image1425
 D   
491
Figure 02_image1427
 D   
492
Figure 02_image1429
 A   
493
Figure 02_image1431
 B   
494
Figure 02_image1433
 C   
495
Figure 02_image1435
 C   
496
Figure 02_image1437
 A   
497
Figure 02_image1439
 A   
498
Figure 02_image1441
 D   
499
Figure 02_image1443
 C   
500
Figure 02_image1445
 A   
501
Figure 02_image1447
 A   
502
Figure 02_image1449
 D   
503
Figure 02_image1451
 D   
504
Figure 02_image1453
 D   
505
Figure 02_image1455
 A   
506
Figure 02_image1457
 A   
507
Figure 02_image1459
 A   
508
Figure 02_image1461
 A   
509
Figure 02_image1463
 A   
510
Figure 02_image1465
 A   
511
Figure 02_image1467
 D   
512
Figure 02_image1469
 B   
513
Figure 02_image1471
 B   
514
Figure 02_image1473
 D   
515
Figure 02_image1475
 D   
516
Figure 02_image1477
 C   
517
Figure 02_image1479
 D   
518
Figure 02_image1481
 C   
519
Figure 02_image1483
 A   
520
Figure 02_image1485
 D   
521
Figure 02_image1487
 D   
522
Figure 02_image1489
 C   
523
Figure 02_image1491
 A   
524
Figure 02_image1493
 A   
525
Figure 02_image1495
 D   
526
Figure 02_image1497
 B   
527
Figure 02_image1499
 A   
528
Figure 02_image1501
 A   
529
Figure 02_image1503
 A   
530
Figure 02_image1505
 A   
531
Figure 02_image1507
 A   
532
Figure 02_image1509
 D   
533
Figure 02_image1511
 D   
534
Figure 02_image1513
 A   
535
Figure 02_image1515
 C   
536
Figure 02_image1517
 A   
537
Figure 02_image1519
 D   
538
Figure 02_image1521
 D   
539
Figure 02_image1523
 C   
540
Figure 02_image1525
 D   
541
Figure 02_image1527
 D   
542
Figure 02_image1529
 C   
543
Figure 02_image1531
 D   
544
Figure 02_image1533
 A   
545
Figure 02_image1535
 A   
546
Figure 02_image1537
 A   
547
Figure 02_image1539
 A   
548
Figure 02_image1541
 A   
549
Figure 02_image1543
 A   
550
Figure 02_image1545
 A   
551
Figure 02_image1547
 A   
552
Figure 02_image1549
 D   
553
Figure 02_image1551
 D   
554
Figure 02_image1553
 D   
555
Figure 02_image1555
 C   
556
Figure 02_image1557
 D   
557
Figure 02_image1559
 D   
558
Figure 02_image1561
 D   
559
Figure 02_image1563
      
560
Figure 02_image1565
 B   
561
Figure 02_image1567
 D   
562
Figure 02_image1569
 D   
563
Figure 02_image1571
 A   
564
Figure 02_image1573
 A   
565
Figure 02_image1575
 A   
566
Figure 02_image1577
      
567
Figure 02_image1579
 D   
568
Figure 02_image1581
 D   
569
Figure 02_image1583
 D   
570
Figure 02_image1585
 D   
571
Figure 02_image1587
 D   
572
Figure 02_image1589
 D   
573
Figure 02_image1591
 D   
574
Figure 02_image1593
 D   
575
Figure 02_image1595
 D   
576
Figure 02_image1597
 D   
577
Figure 02_image1599
 D   
578
Figure 02_image1601
 D   
579
Figure 02_image1603
 D   
580
Figure 02_image1605
 A   
581
Figure 02_image1607
 A   
582
Figure 02_image1609
 A   
583
Figure 02_image1611
 D   
584
Figure 02_image1613
 D   
585
Figure 02_image1615
 D   
586
Figure 02_image1617
 C   
587
Figure 02_image1619
 B   
588
Figure 02_image1621
 A   
589
Figure 02_image1623
 A   
590
Figure 02_image1625
 A   
591
Figure 02_image1627
 A   
592
Figure 02_image1629
 D   
593
Figure 02_image1631
 A   
594
Figure 02_image1633
 D   
595
Figure 02_image1635
 D   
596
Figure 02_image1637
 D   
597
Figure 02_image1639
 D   
598
Figure 02_image1641
 D   
599
Figure 02_image1643
 D   
600
Figure 02_image1645
 D   
601
Figure 02_image1647
 D   
602
Figure 02_image1649
 D   
603
Figure 02_image1651
 D   
604
Figure 02_image1653
 D   
605
Figure 02_image1655
 D   
606
Figure 02_image1657
 D   
607
Figure 02_image1659
 D   
608
Figure 02_image1661
 D   
609
Figure 02_image1663
 A   
610
Figure 02_image1665
 A   
611
Figure 02_image1667
 D   
612
Figure 02_image1669
 D   
613
Figure 02_image1671
      
614
Figure 02_image1673
      
615
Figure 02_image1675
      
616
Figure 02_image1677
      
617
Figure 02_image1679
 A   
618
Figure 02_image1681
 A   
619
Figure 02_image1683
 A   
620
Figure 02_image1685
 A   
621
Figure 02_image1687
 A   
622
Figure 02_image1689
 A   
623
Figure 02_image1691
 B   
624
Figure 02_image1693
 A   
625
Figure 02_image1695
 D   
626
Figure 02_image1697
 C   
627
Figure 02_image1699
 A   
628
Figure 02_image1701
 C   
629
Figure 02_image1703
 B   
630
Figure 02_image1705
 A   
631
Figure 02_image1707
 B   
632
Figure 02_image1709
 A   
633
Figure 02_image1711
 A   
634
Figure 02_image1713
 B   
635
Figure 02_image1715
 A   
636
Figure 02_image1717
 A   
637
Figure 02_image1719
 A   
638
Figure 02_image1721
 A   
639
Figure 02_image1723
 A   
640
Figure 02_image1725
 A   
641
Figure 02_image1727
 A   
642
Figure 02_image1729
 B   
643
Figure 02_image1731
 A   
644
Figure 02_image1733
 A   
645
Figure 02_image1735
 C   
646
Figure 02_image1737
 A   
647
Figure 02_image1739
 A   
648
Figure 02_image1741
 A   
649
Figure 02_image1743
 A   
650
Figure 02_image1745
 A   
651
Figure 02_image1747
 A   
652
Figure 02_image1749
 A   
653
Figure 02_image1751
 A   
654
Figure 02_image1753
 A   
655
Figure 02_image1755
 A   
656
Figure 02_image1757
 A   
657
Figure 02_image1759
 A   
658
Figure 02_image1761
 A   
659
Figure 02_image1763
 D   
660
Figure 02_image1765
 B   
661
Figure 02_image1767
 A   
662
Figure 02_image1769
 A   
663
Figure 02_image1771
 A   
664
Figure 02_image1773
 B   
665
Figure 02_image1775
 A   
666
Figure 02_image1777
 A   
667
Figure 02_image1779
 A   
668
Figure 02_image1781
 A   
669
Figure 02_image1783
 A   
670
Figure 02_image1785
 A   
671
Figure 02_image1787
 B   
672
Figure 02_image1789
 A   
673
Figure 02_image1791
 A   
674
Figure 02_image1793
 A   
675
Figure 02_image1795
 A   
676
Figure 02_image1797
 A   
677
Figure 02_image1799
 A   
678
Figure 02_image1801
 B   
679
Figure 02_image1803
 A   
680
Figure 02_image1805
 A   
681
Figure 02_image1807
 A   
682
Figure 02_image1809
 A   
683
Figure 02_image1811
 C   
684
Figure 02_image1813
 A   
685
Figure 02_image1815
 D   
686
Figure 02_image1817
 B   
687
Figure 02_image1819
 A   
688
Figure 02_image1821
 B   
689
Figure 02_image1823
 A   
690
Figure 02_image1825
 A   
691
Figure 02_image1827
 A   
692
Figure 02_image1829
 A   
693
Figure 02_image1831
 D   
694
Figure 02_image1833
 D   
695
Figure 02_image1835
 A   
696
Figure 02_image1837
 A   
697
Figure 02_image1839
 A   
698
Figure 02_image1841
 A   
699
Figure 02_image1843
 A   
700
Figure 02_image1845
 A   
701
Figure 02_image1847
 A   
702
Figure 02_image1849
 A   
703
Figure 02_image1851
 C   
704
Figure 02_image1853
 A   
705
Figure 02_image1855
 A   
706
Figure 02_image1857
 A   
707
Figure 02_image1859
 A   
708
Figure 02_image1861
 A   
709
Figure 02_image1863
 A   
710
Figure 02_image1865
 A   
711
Figure 02_image1867
 C   
712
Figure 02_image1869
 A   
713
Figure 02_image1871
 A   
714
Figure 02_image1873
 A   
715
Figure 02_image1875
 A   
716
Figure 02_image1877
 A   
717
Figure 02_image1879
 A   
718
Figure 02_image1881
 A   
719
Figure 02_image1883
 A   
720
Figure 02_image1885
 A   
721
Figure 02_image1887
 A   
722
Figure 02_image1889
 A   
723
Figure 02_image1891
 A   
724
Figure 02_image1893
 A   
725
Figure 02_image1895
 A   
726
Figure 02_image1897
 A   
727
Figure 02_image1899
 A   
728
Figure 02_image1901
 A   
729
Figure 02_image1903
 A   
730
Figure 02_image1905
 C   
731
Figure 02_image1907
 A   
732
Figure 02_image1909
 A   
733
Figure 02_image1911
 B   
734
Figure 02_image1913
 D   
735
Figure 02_image1915
 A   
736
Figure 02_image1917
 A   
737
Figure 02_image1919
 B   
738
Figure 02_image1921
 C   
739
Figure 02_image1923
 A   
740
Figure 02_image1925
 A   
741
Figure 02_image1927
 B   
742
Figure 02_image1929
 A   
743
Figure 02_image1931
 D   
744
Figure 02_image1933
 B   
745
Figure 02_image1935
 B   
746
Figure 02_image1937
 A   
747
Figure 02_image1939
 C   
748
Figure 02_image1941
 A   
749
Figure 02_image1943
 B   
750
Figure 02_image1945
 A   
751
Figure 02_image1947
 A   
752
Figure 02_image1949
 A   
753
Figure 02_image1951
 A   
754
Figure 02_image1953
 A   
755
Figure 02_image1955
 C   
756
Figure 02_image1957
 A   
757
Figure 02_image1959
 A   
758
Figure 02_image1961
 D   
759
Figure 02_image1963
 A   
760
Figure 02_image1965
 C   
761
Figure 02_image1967
 A   
762
Figure 02_image1969
 B   
763
Figure 02_image1971
 A   
764
Figure 02_image1973
 A   
765
Figure 02_image1975
 A   
766
Figure 02_image1977
 A   
767
Figure 02_image1979
 A   
768
Figure 02_image1981
 A   
769
Figure 02_image1983
 A   
770
Figure 02_image1985
 A   
771
Figure 02_image1987
 A   
772
Figure 02_image1989
 A   
773
Figure 02_image1991
 A   
774
Figure 02_image1993
 A   
775
Figure 02_image1995
 A   
776
Figure 02_image1997
 A   
778
Figure 02_image1999
 A   
779
Figure 02_image2001
 A   
780
Figure 02_image2003
 A   
781
Figure 02_image2005
 A   
782
Figure 02_image2007
 A   
783
Figure 02_image2009
 D   
784
Figure 02_image2011
 A   
785
Figure 02_image2013
 A   
786
Figure 02_image2015
 A   
787
Figure 02_image2017
 A   
788
Figure 02_image2019
 A   
789
Figure 02_image2021
      
790
Figure 02_image2023
 D   
791
Figure 02_image2025
 A   
792
Figure 02_image2027
 D   
793
Figure 02_image2029
 D   
794
Figure 02_image2031
 D   
795
Figure 02_image2033
 D   
796
Figure 02_image2035
 A   
797
Figure 02_image2037
 D   
798
Figure 02_image2039
 D   
799
Figure 02_image2041
 D   
800
Figure 02_image2043
 D   
801
Figure 02_image2045
 D   
802
Figure 02_image2047
 D   
803
Figure 02_image2049
 D   
804
Figure 02_image2051
 D   
805
Figure 02_image2053
 D   
806
Figure 02_image2055
 D   
807
Figure 02_image2057
 D   
808
Figure 02_image2059
 D   
809
Figure 02_image2061
 D   
810
Figure 02_image2063
 D   
811
Figure 02_image2065
 D   
812
Figure 02_image2067
 D   
813
Figure 02_image2069
 D   
814
Figure 02_image2071
      
815
Figure 02_image2073
      
816
Figure 02_image2075
      
817
Figure 02_image2077
 D   
818
Figure 02_image2079
      
819
Figure 02_image2081
      
820
Figure 02_image2083
      
821
Figure 02_image2085
      
822
Figure 02_image2087
 C   
823
Figure 02_image2089
      
824
Figure 02_image2091
      
825
Figure 02_image2093
      
826
Figure 02_image2095
      
827
Figure 02_image2097
 D   
828
Figure 02_image2099
      
829
Figure 02_image2101
      
830
Figure 02_image2103
      
831
Figure 02_image2105
 D   
832
Figure 02_image2107
 D   
833
Figure 02_image2109
      
834
Figure 02_image2111
      
835
Figure 02_image2113
      
836
Figure 02_image2115
      
837
Figure 02_image2117
 D   
838
Figure 02_image2119
      
839
Figure 02_image2121
 D   
840
Figure 02_image2123
      
841
Figure 02_image2125
      
842
Figure 02_image2127
 B   
843
Figure 02_image2129
      
844
Figure 02_image2131
      
845
Figure 02_image2133
      
846
Figure 02_image2135
      
847
Figure 02_image2137
      
848
Figure 02_image2139
      
849
Figure 02_image2141
 D   
850
Figure 02_image2143
 D   
851
Figure 02_image2145
      
852
Figure 02_image2147
      
853
Figure 02_image2149
 D   
854
Figure 02_image2151
      
855
Figure 02_image2153
 D   
856
Figure 02_image2155
 D   
857
Figure 02_image2157
 D   
858
Figure 02_image2159
 D   
859
Figure 02_image2161
 D   
860
Figure 02_image2163
 D   
861
Figure 02_image2165
 D   
862
Figure 02_image2167
 D   
863
Figure 02_image2169
 D   
864
Figure 02_image2171
 C   
865
Figure 02_image2173
 D   
866
Figure 02_image2175
 D   
867
Figure 02_image2177
 D   
868
Figure 02_image2179
 D   
869
Figure 02_image2181
 D   
870
Figure 02_image2183
 D   
871
Figure 02_image2185
 D   
872
Figure 02_image2187
 D   
873
Figure 02_image2189
 D   
874
Figure 02_image2191
 D   
875
Figure 02_image2193
 D   
876
Figure 02_image2195
 D   
877
Figure 02_image2197
 C   
878
Figure 02_image2199
 D   
879
Figure 02_image2201
 A   
880
Figure 02_image2203
 A   
881
Figure 02_image2205
 A   
882
Figure 02_image2207
 A   
883
Figure 02_image2209
 A   
884
Figure 02_image2211
 A   
885
Figure 02_image2213
 A   
886
Figure 02_image2215
 A   
887
Figure 02_image2217
 A   
888
Figure 02_image2219
 A   
889
Figure 02_image2221
 B   
890
Figure 02_image2223
 A   
891
Figure 02_image2225
 A   
892
Figure 02_image2227
 A   
893
Figure 02_image2229
 A   
894
Figure 02_image2231
 A   
895
Figure 02_image2233
 A   
896
Figure 02_image2235
 A   
897
Figure 02_image2237
 A   
898
Figure 02_image2239
 C   
899
Figure 02_image2241
 A   
900
Figure 02_image2243
 A   
901
Figure 02_image2245
 A   
902
Figure 02_image2247
 C   
903
Figure 02_image2249
 A   
904
Figure 02_image2251
 D   
905
Figure 02_image2253
 A   
906
Figure 02_image2255
 A   
907
Figure 02_image2257
 A   
908
Figure 02_image2259
 A   
909
Figure 02_image2261
 A   
910
Figure 02_image2263
 A   
911
Figure 02_image2265
 A   
912
Figure 02_image2267
 A   
913
Figure 02_image2269
 A   
914
Figure 02_image2271
 A   
915
Figure 02_image2273
 A   
916
Figure 02_image2275
 A   
917
Figure 02_image2277
 A   
918
Figure 02_image2279
 A   
919
Figure 02_image2281
 A   
920
Figure 02_image2283
 A   
921
Figure 02_image2285
 A   
922
Figure 02_image2287
 A   
在上表1中之化學結構中，當將立構中心用虛線或楔形鍵繪示且標記為「abs」(或未標記)時，化合物在該立構中心處基本上係單一異構物(而非等莫耳混合物)，且絕對立體化學如化學結構中所示。(參見例如實例5之結構。)  當將立構中心用虛線或楔形鍵繪示且亦標記為「or1」或「or2」時，該化合物在該立構中心處係單一異構物，但該立構中心處之絕對立體化學尚未確定。(參見例如實例27之結構。) 當將立構中心用虛線或楔形鍵繪示且亦標記為「and1」或「&1」時，該化合物在該立構中心處係兩種異構物之混合物：如所繪示之結構，以及該立構中心具有相反組態之異構物。(參見例如實例3之結構。)
上表1中所繪示之某些化合物於室溫下以跨聯芳基鍵之非互轉阻轉異構物形式存在於溶液中。當將聯芳基鍵之一個原子標記為「or1」時，此表示該化合物在室溫下作為非互轉阻轉異構物存在於溶液中，且該化合物基本上係單一阻轉異構物(而非等莫耳混合物)。
在一些實施例中，本揭示案提供上表1中之化合物，其中將該化合物表示為具有「A」之生化CDK2 Caliper IC 50。在一些實施例中，本揭示案提供上表1中之化合物，其中將該化合物表示為具有「A」或「B」之生化CDK2 Caliper IC 50。在一些實施例中，本揭示案提供上表1中之化合物，其中將該化合物表示為具有「A」、「B」或「C」之生化CDK2 Caliper IC 50。
在一些實施例中，本揭示案提供上表1中之化合物，其中將該化合物表示為具有「A」之Cell nanoBRET IC 50。在一些實施例中，本揭示案提供上表1中之化合物，其中將該化合物表示為具有「A」或「B」之Cell nanoBRET IC 50。在一些實施例中，本揭示案提供上表1中之化合物，其中將該化合物表示為具有「A」、「B」或「C」之Cell nanoBRET IC 50。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本文所述化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之用於類似化合物之合成及/或半合成方法以及藉由本文實例中詳細闡述之方法製備或分離。 5. 用途、調配及投與 醫藥學上可接受之組成物
根據另一實施例，本揭示案提供包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之衍生物以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或賦形劑之組成物。在一些實施例中，本揭示案提供包含本文所述化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。本文所述組成物中化合物之量使得可有效地可測量地抑制生物樣品或患者中之CDK2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本文所述組成物中化合物之量使得其可有效地可測量地抑制生物樣品或患者中之CDK2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本文所述組成物經調配用於投與於需要該組成物之患者。在一些實施例中，本文所述組成物經調配用於向患者經口投與。
如本文所用之術語「個體」及「患者」意指動物(亦即，動物界之成員)，較佳哺乳動物，且最佳人類。在一些實施例中，個體係人類、小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬或豬。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬或豬。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其調配之化合物之藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本文所述組成物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或賦形劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意指在投與接受者後能夠直接或間接提供本文所述化合物或抑制活性代謝物或其殘餘物的本文所述化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物。
如本文所用，術語「抑制活性代謝物或其殘餘物」意指代謝物或其殘餘物亦係CDK2蛋白激酶或其突變體之抑制劑。
本文所述組成物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入之儲器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑液內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組成物係經口、經腹膜內或經靜脈內投與。
本文所述組成物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。可根據此項技術中已知之技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配該等懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射之溶液或懸浮液，例如，呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌不揮發油用作溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和的不揮發油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備注射劑，其係天然的醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。通常用於製備醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他常用表面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑或生物利用度增強劑)亦可用於調配之目的。
本文所述醫藥學上可接受之組成物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於膠囊形式之經口投與，有用稀釋劑包括乳糖及乾燥之玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化及懸浮劑組合。若期望，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
或者，本文所述醫藥學上可接受之組成物可以用於直腸或陰道投與之栓劑形式投與。該等組成物可藉由將劑與適宜無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑於室溫下為固體，但於直腸或陰道溫度下為液體，且因此將於直腸或陰道中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本文所述醫藥學上可接受之組成物亦可經局部投與，尤其當治療靶標包括藉由局部投與容易接近之部位或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。容易為該等部位或器官中之每一者製備適宜局部調配物。
可以直腸栓劑調配物形式(參見上文)或以適宜灌腸劑調配物形式實現用於下腸道之局部施加。亦可使用局部透皮貼劑。
對於局部應用，可將所提供之醫藥學上可接受之組成物調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適宜軟膏。用於局部投與本文所述化合物之載劑包括但不限於礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供之醫藥學上可接受之組成物調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適宜洗劑或乳膏。適宜載劑包括但不限於礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於眼科用途，可將所提供之醫藥學上可接受之組成物調配成於等滲、經pH調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或者較佳地調配成於等滲、經pH調節之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含諸如苯紮氯銨(benzylalkonium chloride)等防腐劑。或者，對於眼科用途，可將醫藥學上可接受之組成物調配成諸如凡士林等軟膏。
本文所述醫藥學上可接受之組成物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投與。此類組成物係根據醫藥調配物領域熟知之技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、提高生物利用度之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。
較佳地，將本文所述醫藥學上可接受之組成物調配用於經口投與。該等調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本文所述醫藥學上可接受之組成物不與食物一起投與。在其他實施例中，本文所述醫藥學上可接受之組成物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組成物的本文所述化合物之量將端視所治療患者、特定投與方式而變化。較佳地，所提供之組成物應調配成使得可向接受該等組成物之患者投與劑量在0.01-100 mg/kg體重/天之間之抑制劑。
亦應理解，用於任一特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及正在治療之特定疾病之嚴重程度。本文所述化合物在組成物中之量亦將取決於組成物中之特定化合物。
欲用於組成物之精確劑量亦將取決於投與途徑且應當根據從業人員之判斷及每一個體之情況來決定。在本揭示案之具體實施例中，本揭示案之化合物的用於經口投與之適宜劑量範圍通常為約1 mg/天至約1000 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約1 mg/天至約800 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約1 mg/天至約500 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約1 mg/天至約250 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約1 mg/天至約100 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約5 mg/天至約50 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約5 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約10 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約20 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約30 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約40 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約50 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約60 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約70 mg/天。在一些實施例中，經口劑量係約100 mg/天。將認識到，本文所列出之任何劑量可構成劑量範圍上限或下限，且可與任一其他劑量組合以構成包含上限及下限之劑量範圍。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之組成物含有濃度在以下範圍內的所提供之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽：約0.01 wt%至約90 wt%、約0.01 wt%至約80 wt%、約0.01 wt%至約70 wt%、約0.01 wt%至約60 wt%、約0.01 wt%至約50 wt%、約0.01 wt%至約40 wt%、約0.01 wt%至約30 wt%、約0.01 wt%至約20 wt%、約0.01 wt%至約2.0 wt%、約0.01 wt%至約1 wt%、約0.05 wt%至約0.5 wt%、約1 wt%至約30 wt%或約1 wt%至約20 wt%。可將該組成物調配成溶液、懸浮液、軟膏或膠囊及諸如此類。醫藥組成物可製備成水溶液且可含有額外組分，諸如防腐劑、緩衝劑、張力劑、抗氧化劑、穩定劑、黏度調節成分及諸如此類。
醫藥學上可接受之載劑為熟習此項技術者所熟知，且包括例如佐劑、稀釋劑、賦形劑、填充劑、潤滑劑及媒劑。在一些實施例中，載劑係稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些實施例中，載劑係稀釋劑、佐劑或賦形劑。在一些實施例中，載劑係稀釋劑或佐劑。在一些實施例中，載劑係賦形劑。
醫藥學上可接受之載劑之實例可包括例如水或鹽水溶液、聚合物(諸如聚乙二醇)、碳水化合物及其衍生物、油、脂肪酸或醇。作為藥物載劑之油之非限制性實例包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類。藥物載劑亦可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉膏糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、脲及諸如此類。此外，可使用輔助劑、穩定劑、稠化劑、潤滑劑及著色劑。適宜藥物載劑之其他實例闡述於例如以下文獻中：Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy，第22版(Allen, Loyd V., Jr編輯，Pharmaceutical Press (2012))；Modern Pharmaceutics，第5版(Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009))；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版(Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E.編輯，Pharmaceutical Press (2012)) (該等文獻中之每一者皆特此以全文引用之方式併入)。
本文所採用之醫藥學上可接受之載劑可選自各種有機或無機材料，該等材料用作用於醫藥調配物之材料且作為鎮痛劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑、乳化劑、賦形劑、增量劑、助流劑、增溶劑、穩定劑、懸浮劑、張力劑、媒劑及增黏劑併入。亦可添加醫藥添加劑，諸如抗氧化劑、芳香劑、著色劑、風味改良劑、防腐劑及甜味劑。可接受之藥物載劑之實例尤其包括羧甲基纖維素、結晶纖維素、甘油、阿拉伯膠(gum arabic)、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、粉末、鹽水、海藻酸鈉、蔗糖、澱粉、滑石及水。在一些實施例中，術語「醫藥學上可接受之」意指由聯邦或州政府之監管機構批準或在美國藥典或其他公認之藥典中列出用於動物，更特定地用於人類。
表面活性劑(諸如例如去污劑)亦適用於調配物中。表面活性劑之具體實例包括聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或山梨醇酐之聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸系衍生物，諸如甲基丙烯酸酯及其他；陰離子型表面活性劑，諸如鹼性硬脂酸鹽，尤其硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸鹽，尤其月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉；或脂肪酸，尤其衍生自椰子油之彼等；陽離子型表面活性劑，諸如式N +R'R''R'''R''''Y -之水溶性四級銨鹽，其中R基團係相同或不同的視情況羥基化之烴基且Y -係強酸之陰離子，諸如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；鯨蠟基三甲基溴化銨係可使用的陽離子型表面活性劑中之一種，式N +R'R''R'''之胺鹽，其中R基團係相同或不同的視情況羥基化之烴基；十八烷基胺鹽酸鹽係可使用的陽離子型表面活性劑中之一種，非離子型表面活性劑，諸如視情況山梨醇酐之聚氧乙烯化酯，尤其聚山梨醇酯80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或氧化乙烯及氧化丙烯之共聚物，兩性表面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代月桂基化合物。
適宜藥物載劑亦可包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20及諸如此類。若期望，本發明組成物亦可含有潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
錠劑及膠囊調配物可進一步含有一或多種佐劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、填充劑或潤滑劑，其中之每一者皆係此項技術中已知的。此類之實例包括碳水化合物(諸如乳糖或蔗糖)、無水磷酸氫鈣、玉米澱粉、甘露糖醇、木糖醇、纖維素或其衍生物、微晶纖維素、明膠、硬脂酸鹽、二氧化矽、滑石、羥乙酸澱粉鈉、阿拉伯膠、矯味劑、防腐劑、緩衝劑、崩解劑及著色劑。經口投與之組成物可含有一或多種視情況存在之劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；矯味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑，以提供醫藥學上可口之製劑。 化合物及醫藥學上可接受之組成物之用途
本文所述之化合物及組成物通常可用於抑制激酶或其突變體。在一些實施例中，受本文所述化合物及組成物抑制之激酶係週期蛋白依賴性激酶(CDK)。在一些實施例中，受本文所述化合物及組成物抑制之激酶係CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多種。在一些實施例中，受本文所述化合物及組成物抑制之激酶係CDK2。
本揭示案之化合物或組成物可用於受益於抑制CDK2酶之應用中。舉例而言，本文所述CDK2抑制劑通常可用於治療增殖性疾病。
已知CDK2係許多癌症類型(包括肺癌、肝癌、結腸癌及乳癌)之腫瘤形成及增殖之因素(Opyrchal, Int J Oncol 2014; Shi, PLoS One 2015; Lim, Cancer Prev Res 2014)。有證據顯示，CDK2在功能上與多種癌細胞之過度增殖關聯，且係用於癌症療法之潛在治療靶標(Chohan, Curr Med Chem 2015)。
CDK2在乳房上皮細胞之惡性轉化中起作用。阻抑CDK2活性可有效抑制人類乳癌細胞之增殖(Ali, Cancer Res 2009)。呈週期蛋白D1/CDK2融合蛋白形式之活性CDK2誘導含有侵襲性組分之腫瘤，該組分展現出與人類基底樣腫瘤及腫瘤源性細胞株共同之多種特徵(Corsino, Neoplasia 2008)。在人類乳癌細胞株中偵測到週期蛋白D1/CDK2複合物(Sweeney, Oncogene 1998)，且該等複合物之水準與週期蛋白D1過表現之程度密切相關。
已藉由篩選原發性、轉移性、復發性及良性卵巢腫瘤來研究週期蛋白E及其相關激酶CDK2在卵巢癌中之作用。使用基因擴增，已顯示，週期蛋白E在21%之所分析病例中擴增且CDK2在6.4%之所分析病例中擴增。此外，週期蛋白E RNA在29.5%之所測試卵巢腫瘤中過表現，且CDK2在6.5%之所測試卵巢腫瘤中過表現。與轉移性疾病及復發性疾病相比，週期蛋白E及CDK2主要在原發性卵巢癌中過表現(分別為32%及10%) (Marone, Int J Cancer 1998)。
已發現CDK2表現在神經膠質瘤腫瘤中、尤其在多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)中顯著升高，且在功能上係GBM細胞增殖及腫瘤形成所需(Wang, Transl Oncol 2016)。CDK2表現經鑑定在GBM腫瘤中顯著富集，且在體外及體內二者皆係腫瘤增殖所需。此外，高CDK2表現與GBM患者之差預後相關。抗放射性係GBM患者之差臨床預後及腫瘤復發之主要因素。發現CDK2係放射治療後GBM中最上調之激酶編碼基因之一。CDK2依賴性抗放射性對於GBM腫瘤形成及治療性治療後之復發係不可缺少的(同上)。
已在人類膽管癌組織中觀察到升高水準之CDK2表現，其中CDK2之凋亡相關蛋白1依賴性阻抑誘導細胞週期停滯且抑制腫瘤生長(Zheng, Oncol Rep 2016)。
口腔鱗狀細胞癌(SCC)中之CDK2過表現可提高pRB磷酸化且容許癌細胞更快地進入S期。在口腔SCC之臨床病理學調查中，CDK2表現之發生率在低分化病灶中較高，且與腫瘤侵襲方式、淋巴結受累及存活相關，表明CDK2表現之變化與口腔癌進展相關(Mihara, Jpn J Cancer Res 2001)。CDK2表現與淋巴結受累、腫瘤分化、腫瘤侵襲方式及較短之存活期顯著相關。因此，CDK2之增加表現係口腔癌進展之因素及患者預後之陰性預測標誌(同上)。
已發現CDK2在非小細胞肺癌之細胞增殖中起作用(Kawana, Am J Pathol 1998)。亦已發現CDK2在前列腺癌之細胞增殖中起作用(Flores, Endocrinology 2010)。
可在體外、體內或細胞株中分析本文所述化合物作為CDK激酶(例如CDK2或其突變體)之抑制劑之活性。體外分析包括確定經活化CDK2或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能性後果或ATP酶活性之抑制之分析。替代體外分析定量抑制劑結合至CDK2之能力。抑制劑結合可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/CDK2複合物並確定所結合放射性標記之量來量測。或者，抑制劑結合可藉由運行競爭實驗來確定，其中將新抑制劑與結合至已知放射性配位體之CDK2一起孵育。可用於分析CDK2抑制劑之代表性體外及體內分析包括在本文所述之專利及科學出版物中闡述及揭示之彼等。用於分析本文所述化合物作為CDK2或其突變體之抑制劑之詳細條件陳述於以下實例中。 病症之治療
所提供之化合物係CDK2之抑制劑，且因此可用於治療一或多種與CDK2或其突變體之活性相關之病症。因此，在某些實施例中，本揭示案提供治療個體之CDK2介導之病症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或前述中任一者之醫藥學上可接受之組成物。在某些實施例中，本揭示案提供治療個體之CDK2介導之病症之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之組成物。
如本文所用，術語「CDK2介導之」病症、疾病及/或疾患意指已知CDK2或其突變體在其中起作用之任何疾病或其他有害疾患。因此，本揭示案之另一實施例係關於治療一或多種已知CDK2或其突變體在其中起作用之疾病或減輕其嚴重程度。該等CDK2介導之病症包括但不限於增殖性病症(例如癌症)。
在一些實施例中，本揭示案提供用於治療一或多種病症之方法，其中該等病症係選自增殖性病症及顱縫早閉症候群，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或前述中任一者之醫藥學上可接受之組成物。在一些實施例中，本揭示案提供用於治療一或多種病症之方法，其中該等病症係選自增殖性病症及顱縫早閉症候群，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之組成物。
在一些實施例中，該病症與CDK2傳訊相關。已知CDK2具有多種上游及下游傳訊路徑，且CDK2之抑制可用於治療與該等路徑內異常傳訊相關之病症。在一些實施例中，該病症與週期蛋白E、週期蛋白E1或視網膜胚細胞瘤蛋白(RB)傳訊相關。
在一些實施例中，治療方法包括以下步驟：i)鑑別需要此類治療之個體；(ii)提供所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及(iii)以治療有效量投與該所提供之化合物以治療、阻抑及/或預防需要此類治療之個體之疾病狀態或疾患。
在一些實施例中，治療方法包括以下步驟：i)鑑別需要此類治療之個體；(ii)提供包含所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組成物；以及(iii)以治療有效量投與該組成物以治療、阻抑及/或預防需要此類治療之個體之疾病狀態或疾患。
本揭示案之另一態樣提供根據本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述中任一者之醫藥組成物，其用於治療本文所述之病症。本揭示案之另一態樣提供根據本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前述中任一者之醫藥組成物之用途，其用於治療本文所述之病症。類似地，本揭示案提供根據本文定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療本文所述病症之藥劑。 增殖性病症
在一些實施例中，病症係增殖性病症。在一些實施例中，增殖性病症係癌症。在一些實施例中，增殖性病症係卵巢癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌或其組合。在一些實施例中，增殖性病症係白血病。在一些實施例中，增殖性病症係乳癌。在一些實施例中，增殖性病症係肺癌。在一些實施例中，增殖性病症係結腸直腸癌。
在一些實施例中，增殖性病症係乳癌、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌或膀胱癌。在一些實施例中，增殖性病症係肝內膽管癌、肝細胞癌、乳癌、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、胃癌或卵巢癌。在一些實施例中，增殖性病症係胃癌、乳癌、三陰性乳癌或直腸癌。在一些實施例中，增殖性病症係子宮內膜癌、非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌、乳癌或尿路上皮癌。
在一些實施例中，病症係卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌(gastric cancer)、乳癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胃癌(stomach cancer)、肉瘤癌、肝癌、食道癌、喉癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、直腸癌、皮膚癌或胰臟癌。在一些實施例中，膀胱癌係尿路上皮癌。在一些實施例中，肝癌係肝細胞癌。在一些實施例中，肺癌係肺鱗狀細胞癌或非小細胞肺癌。在一些實施例中，喉癌係喉鱗狀細胞癌。在一些實施例中，皮膚癌係黑色素瘤。
在一些實施例中，增殖性病症與CDK2或週期蛋白E之去調節相關。在一些實施例中，CDK2之去調節係CDK2或週期蛋白E之過表現。在一些實施例中，週期蛋白E之去調節係CDK2或週期蛋白E之過表現。在一些實施例中，增殖性病症與CDK2及週期蛋白E之去調節相關。在一些實施例中，CDK2及週期蛋白E之去調節係CDK2及週期蛋白E之過表現。
在一些實施例中，增殖性病症與CDK2中之一或多個活化突變相關。在一些實施例中，CDK2中之活化突變係細胞內激酶結構域及細胞外結構域中之一或多種之突變。在一些實施例中，CDK2中之活化突變係細胞內激酶結構域之突變。 投與途徑及劑型
根據本文所述之方法，化合物及組成物可使用有效治療病症(例如增殖性病症或顱縫早閉症候群)或減輕病症(例如增殖性病症或顱縫早閉症候群)之嚴重程度的任何投與量及任何投與途徑來投與。所需確切量將隨個體而變化，此取決於個體之物種、年齡及一般狀況；感染之嚴重程度、特定劑、其投與模式及諸如此類。為了便於投與及劑量均勻性，較佳將本文所述化合物調配成單位劑型。如本文所用之表述「單位劑型」係指適於欲治療患者之劑之物理離散單位。然而，應當理解，本揭示案之化合物及組成物之總每日使用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。用於任何特定患者或生物體之具體有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用具體組成物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物，以及醫學領域中熟知之類似因素。
本文所述醫藥學上可接受之組成物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經陰道內、經腹膜內、經局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或鼻噴霧劑或諸如此類投與人類及其他動物。在某些實施例中，本文所述化合物可以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重/天之劑量水準經口或非經腸投與，每天一或多次，以獲得期望治療作用。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之肪酸酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組成物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可根據已知技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射之溶液、懸浮液或乳液，例如，呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌不揮發油用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和的不揮發油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。此外，將諸如油酸等脂肪酸用於製備注射劑。
可注射調配物可例如藉由藉助細菌截留過濾器過濾或藉由納入呈可在使用前溶解或分散於無菌水或另一無菌可注射介質中之無菌固體組成物形式之滅菌劑來滅菌。
為了延長本文所述化合物之作用，經常期望減緩化合物自皮下或肌內注射中之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來完成。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，該溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(諸如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微囊基質來製備。取決於化合物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦係藉由將化合物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投與之組成物較佳係栓劑，其可藉由將本文所述化合物與適宜非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑於環境溫度下為固體，但於體溫下為液體，且因此將於直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)緩溶劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組成物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣)製備。其可視情況含有失透劑，且亦可具有使其視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組成物作為填充劑。
活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所述賦形劑之微囊化形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣)製備。在此類固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。此類劑型亦可按照通常實踐包含除惰性稀釋劑之外之額外物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有失透劑，且亦可具有使其視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放一或多種活性成分之組成。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。
本文所述化合物之局部或透皮投與之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何需要之防腐劑或可能需要之緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本揭示案之範圍內。此外，本揭示案涵蓋使用經皮貼劑，該等經皮貼劑具有將化合物受控遞送至身體之額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 劑量量及方案
根據本揭示案之方法，將本揭示案之化合物以治療有效量投與於個體，例如以減輕或改善個體之病症之症狀。該量容易由熟習此項技術者基於已知程序確定，該等程序包括分析在體內建立之滴定曲線以及本文所揭示之方法及分析。
在一些實施例中，該等方法包括投與治療有效劑量之本揭示案之化合物。在一些實施例中，治療有效劑量係至少約0.0001 mg/kg體重、至少約0.001 mg/kg體重、至少約0.01 mg/kg體重、至少約0.05 mg/kg體重、至少約0.1 mg/kg體重、至少約0.25 mg/kg體重、至少約0.3 mg/kg體重、至少約0.5 mg/kg體重、至少約0.75 mg/kg體重、至少約1 mg/kg體重、至少約2 mg/kg體重、至少約3 mg/kg體重、至少約4 mg/kg體重、至少約5 mg/kg體重、至少約6 mg/kg體重、至少約7 mg/kg體重、至少約8 mg/kg體重、至少約9 mg/kg體重、至少約10 mg/kg體重、至少約15 mg/kg體重、至少約20 mg/kg體重、至少約25 mg/kg體重、至少約30 mg/kg體重、至少約40 mg/kg體重、至少約50 mg/kg體重、至少約75 mg/kg體重、至少約100 mg/kg體重、至少約200 mg/kg體重、至少約250 mg/kg體重、至少約300 mg/kg體重、至少約350 mg/kg體重、至少約400 mg/kg體重、至少約450 mg/kg體重、至少約500 mg/kg體重、至少約550 mg/kg體重、至少約600 mg/kg體重、至少約650 mg/kg體重、至少約700 mg/kg體重、至少約750 mg/kg體重、至少約800 mg/kg體重、至少約900 mg/kg體重或至少約1000 mg/kg體重。將認識到，本文所列出之任何劑量可構成劑量範圍上限或下限，且可與任一其他劑量組合以構成包含上限及下限之劑量範圍。
在一些實施例中，治療有效劑量在約0.1 mg至約10 mg/kg體重、約0.1 mg至約6 mg/kg體重、約0.1 mg至約4 mg /kg體重或約0.1 mg至約2 mg/kg體重之範圍內。
在一些實施例中，治療有效劑量在約1至500 mg、約2至150 mg、約2至120 mg、約2至80 mg、約2至40 mg、約5至150 mg、約5至120 mg、約5至80 mg、約10至150 mg、約10至120 mg、約10至80 mg、約10至40 mg、約20至150 mg、約20至120 mg、約20至80 mg、約20至40 mg、約40至150 mg、約40至120 mg或約40至80 mg之範圍內。
在一些實施例中，該等方法包括單次給藥或投與(例如，作為單次注射或沈積)。或者，在一些實施例中，該等方法包括每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次向有需要之個體投與，持續約2至約28天、或約7至約10天、或約7至約15天、或更長之時段。在一些實施例中，該等方法包括長期投與。在其他實施例中，該等方法包括在數週、數月、數年或數十年過程中之投與。在其他實施例中，該等方法包括在數週過程中之投與。在其他實施例中，該等方法包括在數月過程中之投與。在其他實施例中，該等方法包括在數年過程中之投與。在其他實施例中，該等方法包括在數十年過程中之投與。
所投與之劑量可端視已知因素而變化，諸如活性成分之藥效學特徵以及其投與方式及途徑；活性成分之投與時間；接受者之年齡、性別、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類、治療頻率及期望之作用；及排泄速率。該等因素皆可容易地確定，且可由熟習此項技術者用來調整或滴定劑量及/或給藥方案。 蛋白激酶之抑制
根據一個實施例，本揭示案係關於抑制生物樣品中之蛋白激酶活性之方法，其包括使該生物樣品與本文所述化合物或包含該化合物之組成物接觸之步驟。
根據另一實施例，本揭示案係關於抑制生物樣品中之CDK2或其突變體之活性之方法，其包括使該生物樣品與本文所述化合物或包含該化合物之組成物接觸之步驟。在某些實施例中，本揭示案係關於可逆地抑制生物樣品中之CDK2或其突變體之活性之方法，其包括使該生物樣品與本文所述化合物或包含該化合物之組成物接觸之步驟。
在另一實施例中，本揭示案提供相對於CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9中之一或多者選擇性地抑制CDK2之方法。在一些實施例中，本文所述化合物對CDK2之選擇性係對CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過5倍。在一些實施例中，本文所述化合物對CDK2之選擇性係對CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過10倍。在一些實施例中，本文所述化合物對CDK2之選擇性係對CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過50倍。在一些實施例中，本文所述化合物對CDK2之選擇性係對CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過100倍。在一些實施例中，本文所述化合物對CDK2之選擇性係對CDK1、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9之超過200倍。
如本文所用之術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
生物樣品中CDK2 (或其突變體)之活性之抑制可用於熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物樣本儲存及生物分析。
本揭示案之另一實施例係關於抑制患者之蛋白激酶活性之方法，其包括向該患者投與本文所述化合物或包含該化合物之組成物之步驟。
根據另一實施例，本揭示案係關於抑制患者之CDK2或其突變體之活性之方法，其包括向該患者投與本文所述化合物或包含該化合物之組成物之步驟。根據某些實施例，本揭示案係關於可逆地抑制患者之一或多種CDK2或其突變體之活性之方法，其包括向該患者投與本文所述化合物或包含該化合物之組成物之步驟。
根據另一實施例，本揭示案提供用於治療有需要之患者之由CDK2或其突變體介導之病症的方法，該方法包括向該患者投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之組成物之步驟。該等病症詳細闡述於本文中。在一些實施例中，本揭示案提供用於治療有需要之患者之由CDK2或其突變體介導之病症的方法，該方法包括向該患者投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之組成物之步驟，其中該化合物可逆地抑制CDK2或其突變體。
根據另一實施例，本揭示案提供抑制個體之CDK2或其突變體之傳訊活性之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之組成物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制個體之CDK2傳訊活性之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之組成物。
在一些實施例中，本揭示案提供用於治療有需要之患者之由CDK2或其突變體介導之病症的方法，該方法包括向該患者投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之組成物之步驟，其中該化合物可逆地抑制CDK2或其突變體。
本文所述化合物亦可藉助併入催化CDK2破壞之劑中來抑制CDK2功能。舉例而言，可將該等化合物併入蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)中。PROTAC係雙功能分子，其中一部分能夠接合E3泛素連接酶，且另一部分具有結合至靶蛋白之能力，該靶蛋白意欲供細胞蛋白品質控制機器降解。將靶蛋白募集至特異性E3連接酶會導致其被標記為破壞(即泛素化)且隨後由蛋白酶體降解。可使用任何E3連接酶。PROTAC之接合E3連接酶之部分經由由可變原子鏈組成之連接體連接至PROTAC之接合靶蛋白之部分。因此，CDK2募集至E3連接酶將導致CDK2蛋白之破壞。可變原子鏈可包括例如環、雜原子及/或重複聚合物單元。其可為剛性或撓性的。其可使用有機合成領域中之標準技術連接至上述兩個部分。 組合療法
取決於欲治療之特定病症、疾患或疾病，通常投與以治療該疾患之額外治療劑可與本文所述化合物及組成物組合投與。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或疾患之額外治療劑稱為「適於所治療之疾病或疾患」。
因此，在某些實施例中，治療方法包括將本文所述化合物或組成物與一或多種額外治療劑組合投與。在某些其他實施例中，治療方法包括投與本文所述化合物或組成物作為唯一治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自抗體、抗體-藥物偶聯物、激酶抑制劑、免疫調節劑及組蛋白去乙醯酶抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自以下劑或其醫藥學上可接受之鹽：BCR-ABL抑制劑：例如伊馬替尼(imatinib)、伊尼洛替尼(inilotinib)、尼洛替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib)、泊舒替尼(bosutinib)、帕納替尼(ponatinib)、巴非替尼(bafetinib)、達魯舍替(danusertib)、塞卡替尼(saracatinib)、PF03814735；ALK抑制劑(參見Dardaei等人，2018, Nat Med.; 24(4):512-517)：例如克唑替尼(crizotinib)、NVP-TAE684、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)、布格替尼(brigatinib)、恩曲替尼(entrecinib)、勞拉替尼(lorlatinib)；BRAF抑制劑(參見Prahallad等人，2015, Cell Rep. 12, 1978-1985)：例如威羅菲尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)；FGFR抑制劑：例如英菲格拉替尼(infigratinib)、多韋替尼(dovitinib)、厄達替尼(erdafitinib)、BLU-554、AZD4547；FLT3抑制劑：例如舒尼替尼(sunitinib)、米哚妥林(midostaurin)、坦度替尼(tanutinib)、索拉非尼(sorafenib)、來他替尼(lestaurtinib)、奎紮替尼(quizartinib)及克倫諾尼(crenolanib)；MEK抑制劑(參見Fedele等人，2018, BioRxiv 307876；Torres-Ayuso等人，2018, Cancer Discov. 8, 1210-1212；及Wong等人，2016, Oncotarget. 2016年10月4日；7(40): 65676-65695)：例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)；ERK抑制劑：例如優立替尼(ulixertinib)、MK-8353、LY-3214996；VEGF受體抑制劑：例如貝伐珠單抗(bevacizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿柏西普(aflibercept)、布立尼布(brivanib)、莫特沙尼(motesanib)、帕西瑞肽(pasireotide)、索拉非尼；酪胺酸激酶抑制劑：例如埃羅替尼(erlotinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、帕唑帕尼(pazopanib)；表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：吉非替尼(gefitnib)、奧希替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)；HER2受體抑制劑：例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、來那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉帕替尼；MET抑制劑：例如克唑替尼、卡贊替尼(cabozantinib)；CD20抗體：例如利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)；DNA合成抑制劑：例如卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、奈拉濱(nelarabine)、羥基脲；抗腫瘤劑：例如奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑；HER二聚化抑制劑：例如帕妥珠單抗(pertuzumab)；人類顆粒球集落刺激因子(G-CSF)調節劑：例如非格司亭(filgrastim)；免疫調節劑：例如阿夫土珠(afutuzumab)、雷利竇邁(lenalidomide)、沙利竇邁(thalidomide)、泊馬竇邁(pomalidomide)；CD40抑制劑：例如達西珠單抗(dacetuzumab)；促凋亡受體促效劑(PARA)：例如杜拉樂明(dulanermin)；熱休克蛋白(HSP)抑制劑：例如坦螺旋黴素(tanespimycin) (17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin))；Hedgehog拮抗劑：例如維莫德吉(vismodegib)；蛋白酶體抑制劑：例如硼替佐米(bortezomib)；PI3K抑制劑：例如匹替利司(pictilisib)、達克利司(dactolisib)、布帕利司(buparlisib)、塔塞利司(taselisib)、艾代拉利司(idelalisib)、度維利司(duvelisib)、烏帕利司(umbralisib)；磷脂酶A2抑制劑：例如阿那格雷(anagrelide)；BCL-2抑制劑：例如維奈托克(venetoclax)；芳香酶抑制劑：依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、法洛德(faslodex)、他莫昔芬(tamoxifen)；拓樸異構酶I抑制劑：例如伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)；拓樸異構酶II抑制劑：例如依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)；mTOR抑制劑：例如替西羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、依維莫司(everolimus)、西羅莫司(sirolimus)；破骨細胞骨吸收抑制劑：例如唑來膦酸(zoledronic acid)；CD33抗體藥物偶聯物：例如吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)；CD22抗體藥物偶聯物：例如奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)；CD20抗體藥物偶聯物：例如替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)；體抑素(Somatostain)類似物：例如奧曲肽(octreotide)；介白素-11 (IL-11)：例如奧普瑞介白素(oprelvekin)；合成紅血球生成素：例如達依泊汀α (darbepoetin alfa)；核因子κ B受體活化劑(RANK)抑制劑：例如德尼單抗(denosumab)；促血小板生成素模擬肽：例如羅米司亭(romiplostim)；細胞生長刺激劑：例如帕利夫明(palifermin)；抗胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)抗體：例如芬妥木單抗(figitumumab)；抗CSl抗體：例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab)；CD52抗體：例如阿倫單抗(alemtuzumab)；CTLA-4抑制劑：例如替西木單抗(tremelimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)；PD1抑制劑：例如尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)；免疫黏附素；例如匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224；PDL1抑制劑：例如MSB0010718C；YW243.55.S70、MPDL3280A；MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105；LAG-3抑制劑：例如BMS-986016；GITR促效劑；GITR融合蛋白及抗GITR抗體；組蛋白去乙醯基酶抑制劑(HDI)：例如伏立諾他(voninostat)；抗CTLA4抗體：例如替西木單抗(tremelimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)；烷基化劑：例如替莫唑胺(temozolomide)、放線菌素(dactinomycin)、美法侖(melphalan)、六甲蜜胺卡莫司汀(altretamine carmustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡鉑、洛莫司汀(lomustine)、順鉑、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺(altretamine )、異環磷醯胺、丙卡巴肼(procarbazine)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、氮芥及雙(氯乙基)甲胺(mechloroethamine)、鏈脲黴素(streptozocin)、噻替派(thiotepa)；生物反應調節劑：例如卡介苗(bacillus calmette-guerin)、地尼介白素(denileukin diftitox)；抗腫瘤抗生素：例如多柔比星(doxorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、道諾黴素脂質體、米托蒽醌(mitoxantrone)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin C)；抗微管劑：例如雌氮芥；細胞自溶酶K抑制劑：例如奧達卡替(odanacatib)；埃博黴素(Epothilone)類似物：例如伊沙匹隆(ixabepilone)；TpoR促效劑：例如艾曲波帕(eltrombopag)；抗有絲分裂劑：例如多西他賽(docetaxel)；腎上腺類固醇抑制劑：例如胺麩精(aminoglutethimide)；抗雄激素：例如尼魯米特(nilutamide) ；雄激素受體抑制劑：例如恩雜魯胺(enzalutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、奧特羅奈(orteronel)、加來特龍(galeterone)、及賽維羅奈(seviteronel)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)；雄激素類：例如氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)；CDK1抑制劑：例如阿伏西地(alvocidib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、阿貝西尼(abemaciclib)；促性腺素釋放激素(GnRH)受體促效劑：例如柳培林(leuprolide)或乙酸柳培林(leuprolide acetate)；紫杉烷抗腫瘤劑：例如卡巴他賽(cabazitaxel)、洛他賽(larotaxel)；5-HTla受體促效劑：例如紮利羅登(xaliproden)；HPV疫苗：例如由GlaxoSmithKline出售之Cervarix®、由Merck出售之Gardasil®；鐵螯合劑：例如地拉羅司(deferasirox) ；抗代謝物：例如克拉瑞濱(claribine)、5-氟尿嘧啶、6-硫鳥嘌呤、培美曲塞(pemetrexed)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷脂質體、地西他濱(decitabine)、羥基脲、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿苷、克拉屈濱(cladribine)、胺甲喋呤(methotrexate)、噴司他汀(pentostatin)；雙膦酸鹽類：例如帕米膦酸鹽(pamidronate)；去甲基化劑：例如5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、地西他濱；抗腫瘤植物生物鹼：例如蛋白結合型太平洋紫杉醇(paclitaxel protein-bound)；長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)；類視色素：例如阿利維甲酸(alitretinoin)、維甲酸(tretinoin)、異維甲酸(isotretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)；糖皮質類固醇：例如氫化可體松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、普賴蘇濃(prednisolone)、普賴蘇(prednisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)；細胞激素：例如介白素-2、介白素-11 (奧普瑞白介素(oprevelkin))、α干擾素α (IFN-α)；雌激素受體下調劑：氟維司群(fulvestrant)；抗雌激素：例如他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)；選擇性雌激素受體調節劑(SERM)：例如雷洛昔芬(raloxifene)；黃體化激素釋放激素(LHRH)促效劑：例如戈舍瑞林(goserelin)；黃體酮：例如甲地孕酮(megestrol)；細胞毒性劑：三氧化二砷、天冬醯胺酸酶(亦稱為L-天冬醯胺酸酶、伊文氏桿菌屬(Erwinia) L-天冬醯胺酸酶；抗嘔吐藥：例如NK-1受體拮抗劑(例如卡索匹坦(casopitant))；細胞保護劑：例如氨磷汀(amifostine)、甲醯四氫葉酸；及免疫檢查點抑制劑。術語「免疫檢查點」係指CD4及CD8 T細胞之細胞表面上之一組分子。免疫檢查點分子包括但不限於程式化死亡1 (PD-1)、細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD 137、CD40及LAG3。可用作可用於本揭示案之方法中之免疫檢查點抑制劑之免疫治療劑包括但不限於PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4及/或TGFRβ之抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑選自以下劑：抗CDK2抗體；細胞毒性劑；雌激素受體靶向或其他內分泌療法、免疫檢查點抑制劑、其他CDK抑制劑、受體酪胺酸激酶抑制劑、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、SHP2抑制劑及SRC抑制劑。(參見M. Katoh, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2019, 16:105-122；Y.K. Chae等人，Oncotarget 2017, 8:16052-16074；L. Formisano等人，Nat. Comm. 2019, 10:1373-1386；及其中所引用之文獻。)
藉由代碼、通用名或商品名來標識之活性化合物之結構可自標準綱要「The Merck Index」之現行版本或自資料庫(例如Patents International (例如IMS World Publications))獲得。
本文所述化合物亦可與已知治療方法(例如激素或輻射之投與)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對放射療法展現出差敏感性之腫瘤。
本文所述化合物可單獨投與或與一或多種其他治療性化合物組合投與，可能的組合療法採取以下形式：固定組合，或將本文所述化合物及一或多種其他治療性化合物交錯投與或彼此獨立地給予，或將固定組合及一或多種其他治療性化合物組合投與。本文所述化合物可除此之外或另外與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術干預或該等之組合組合投與，尤其用於腫瘤療法。在如上文所述其他治療策略之背景下，長期療法與輔助療法同樣可能。其他可能的治療係維持患者在腫瘤消退後之狀態之療法，或者甚至係化學預防性療法，例如在處於風險之患者中。
作為多劑量方案之一部分，彼等額外劑可與含有所提供化合物之組成物分開投與。或者，該等劑可為與本文所述化合物一起混合在單一組成物中的單一劑型之一部分。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一段時間內，通常彼此在五小時內投與。
如本文所用，術語「組合(combination)」、「組合(combined)」及相關術語係指根據本揭示案之治療劑之同時或依序投與。舉例而言，本文所述化合物可與另一治療劑同時或依序以單獨之單位劑型或在單一單位劑型中一起投與。因此，本揭示案提供包含本文所述化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或賦形劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之本文所述化合物及額外治療劑二者(在如上文所述包含額外治療劑之彼等組成物中)之量將端視所治療宿主及特定投與方式而變化。較佳地，本文所述組成物應調配成使得可投與劑量在0.01-100 mg/kg體重/天之間之本文所述化合物。
在包含額外治療劑之彼等組成物中，該額外治療劑及本文所述化合物可協同作用。因此，此類組成物中額外治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此類組成物中，可投與劑量在0.01-1,000 μg/kg體重/天之間之額外治療劑。
存在於本文所述組成物中之額外治療劑之量將不超過通常在包含該治療劑作為唯一活性劑之組成物中投與之量。較佳地，本文所揭示之組成物中之額外治療劑之量將在包含該劑作為唯一治療活性劑之組成物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。
本文所述化合物或其醫藥組成物亦可併入組成物中，用於塗覆可植入醫學裝置，諸如義肢、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁之再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者存在凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組成物預塗覆裝置來防止或減輕該等不期望作用。本揭示案亦涵蓋塗覆有本文所述化合物之可植入裝置。
本揭示案之任何化合物及/或組成物皆可提供於包含該等化合物及/或組成物之套組中。因此，在一些實施例中，本揭示案之化合物及/或組成物係提供於套組中。
藉由以下非限制性實例進一步闡述本揭示案。 實例
本文提供實例以促進對本揭示案之更完全理解。以下實例用於說明製作及實踐本揭示案標的物之例示性模式。然而，本揭示案之範圍不應解釋為限於在該等實例中揭示之特定實施例，該等實例僅係說明性的。
如以下實例中所述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程式製備化合物。應當瞭解，儘管一般方法繪示了本文所述某些化合物之合成，但以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用於如本文所述之該等化合物中每一者之其他類別及子類以及種類。藉由與本文實例中所述之方法實質上類似之方法及熟習此項技術者已知之方法製備本文所述額外化合物。
在下文所述合成方法之說明中，除非另有說明，除非另有指示，否則應理解所有反應條件(例如，反應溶劑、氣氛、溫度、持續時間及處理程序)皆選自用於該反應之標準條件。在一般方案中，熟習有機合成技術者應理解，分子之不同部分上存在之官能基應當與所提出之試劑及反應相容。與反應條件不相容之取代基對於熟習此項技術者而言將係顯而易見的，且因此指出替代方法(例如，使用保護基團或替代反應)。用於實例之起始材料或者係市售的，或者可容易地藉由標準方法自已知材料製備。
涵蓋至少一些在本文中標識為「中間體」之化合物為本揭示案之化合物。 實例 1 N-(1- 甲基環丙基 )-2-((1R,3S)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2289
Figure 02_image2291
( Z)-3-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基亞乙基 ) 環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2293
步驟 1：於0℃下於氮氣氛圍下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁酯(35 g, 0.14 mol)於THF (100 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (140 mL, 0.14 mol)。將混合物於0℃下攪拌1 h，接著添加3-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯(10 g, 70 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅，且將水相用乙酸乙酯(100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由矽膠層析(20 g管柱；用PE/EA; 8/1溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之(Z)-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基亞乙基)環戊烷-1-甲酸甲酯(4.8 g, 28%)。m/z (ES +) [M+H] +=241.10; HPLC tR = 1.227 min。 3-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 ) 環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2295
步驟 2 ：於25℃下將(Z)-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基亞乙基)環戊烷-1-甲酸甲酯(4.8 g, 20 mmol)及Pd/C (0.43 g, 4.0 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌混合物用H 2處理2 h。將混合物藉助矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷-1-甲酸甲酯(4.1 g, 85%)。m/z (ES +) [M+Na] += 265.15; HPLC tR = 1.243 min。 2-(3-(2- 氰基乙醯基 ) 環戊基 ) 乙酸第三丁酯
Figure 02_image2297
步驟 3 ：於-78℃下於氮氣氛圍下向CH 3CN (1.4 g, 34 mmol)及3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷-1-甲酸甲酯(4.1 g, 17 mmol)於THF (40 mL)中之混合物中逐滴添加LiHMDS (25 mL, 25 mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫且於室溫下再攪拌2 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)淬滅，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。分離呈無色油狀物之2-(3-(2-氰基乙醯基)環戊基)乙酸第三丁酯(1.6 g, 38%)。m/z (ES +) [M+H] += 252.10; HPLC tR = 0.982 min。 2-(3-(5- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 ) 乙酸第三丁酯
Figure 02_image2299
步驟 4 ：於25℃下於氮氣氛圍下向第三丁基肼(0.88 g, 9.9 mmol)於EtOH (5 mL)中之混合物中逐份添加NaOH (0.40 g, 9.9 mmol)。將混合物於25℃下攪拌1 h，接著添加2-(3-(2-氰基乙醯基)環戊基)乙酸第三丁酯(2.5 g, 9.9 mmol)。將混合物於50℃下攪拌3 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之2-(3-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)乙酸第三丁酯(2 g, 60%)。m/z (ES +) [M+H] += 322.30; HPLC tR = 0.985 min.。 2-(3-(1-( 第三丁基 )-5-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 ) 乙酸第三丁酯
Figure 02_image2301
步驟 5：向圓底燒瓶中裝入2-(3-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)乙酸第三丁酯(2 g, 6 mmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(1 g, 7 mmol)、HATU (4 g, 9 mmol)、DIEA (2 g, 0.02 mol)及DCM (20 mL)。將溶液於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由矽膠層析(用DCM/MeOH=20/1溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之2-(3-(1-(第三丁基)-5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)乙酸第三丁酯(800 mg, 30%)。m/z (ES +) [M+H] += 445.35; HPLC tR = 1.243 min。 2-(3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 乙酸
Figure 02_image2303
步驟 6 ：於75℃下將2-(3-(1-(第三丁基)-5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)乙酸第三丁酯(844 mg, 1.90 mmol)於FA (8 mL)中之攪拌混合物用N 2處理12 h。將所得粗製材料藉由C18 (乙腈/水)純化。凍乾得到呈黃色油狀物之2-(3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙酸(600 mg, 95.1%)。m/z (ES +) [M+H] += 333.20; HPLC tR = 0.302 min。 N-(1- 甲基環丙基 )-2-(3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2305
步驟 7：向可再密封反應小瓶中裝入2-(3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙酸(600 mg, 1.81 mmol)、1-甲基環丙-1-胺(642 mg, 9.03 mmol)、HOBt (415 mg, 2.71 mmol)、EDC (692 mg, 3.61 mmol)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。添加DCM (10 mL)，且將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由矽膠層析(1 g管柱；用DCM/MeOH; 20/1溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之N-(1-甲基環丙基)-2-(3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙醯胺(187 mg, 26.9%)。m/z (ES +) [M+H] += 386.35; HPLC tR = 0.778 min。 N-(1- 甲基環丙基 )-2-((1R,3S)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2307
步驟 8：將N-(1-甲基環丙基)-2-(3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙醯胺(400 mg, 1.04 mmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE(0.1% TEA)--HPLC，移動相B：IPA: DCM=1: 1；流量：20 mL/min；梯度：19 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：11.69；RT2(min)：15.11；樣品溶劑：IPA: DCM=1: 1；注入體積：0.3 mL；運行次數：10)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之N-(1-甲基環丙基)-2-((1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙醯胺(44 mg, 11%)。m/z (ES +) [M+H] += 386.25;HPLC tR = 0.800 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.24 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.02 (dq, J= 10.7, 8.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 4H), 2.10 (dt, J= 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.77 (dq, J= 14.8, 7.7 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J= 12.5, 9.3, 6.5 Hz, 1H), 1.31 (dtd, J= 12.9, 9.1, 5.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (dt, J= 12.3, 10.5 Hz, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H)。
根據實例1之方法製備之額外化合物繪示於下表2中。 表 2. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
N-(1-甲基環丙基)-2-((1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙醯胺
Figure 02_image2309
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.24 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.01 (dq, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 4H), 2.11 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.77 (dq, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J = 12.4, 9.3, 6.4 Hz, 1H), 1.31 (dtd, J = 12.9, 9.1, 6.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (dt, J = 12.3, 10.6 Hz, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H)。 386.2
N-(1-甲基環丙基)-2-((1S,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙醯胺
Figure 02_image2311
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.24 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.11 (p, J= 7.9 Hz, 1H), 2.34 (p, J= 7.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (t, J= 6.5 Hz, 3H), 1.84 (dtd, J= 11.2, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 1.74 (dt, J= 12.7, 7.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.25 (s, 4H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H)。 386.2
N-(1-甲基環丙基)-2-((1R,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙醯胺
Figure 02_image2313
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.11 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.34 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.84 (dtd, J = 11.1, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 1.74 (dt, J = 12.8, 7.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.25 (s, 4H), 0.62 - 0.51 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H)。 386.2
2-((1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙酸 化合物341
Figure 02_image2315
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.95 (s, 2H), 10.62 (s, 1H), 6.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.14 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (dtd, J = 11.2, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 10.8, 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.81 (dt, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 1H)。 333.15
2-((1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙酸 化合物342
Figure 02_image2317
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  11.97 (s, 2H), 10.61 (s, 1H), 6.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.14 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 15.4, 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.61 (ddt, J = 29.4, 12.5, 8.1 Hz, 2H), 1.26 (dt, J = 12.2, 8.4 Hz, 1H)。 333.10
2-((1R,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙酸 化合物344
Figure 02_image2319
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.02 (s, 2H), 10.61 (s, 1H), 6.24 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.29 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.98 (ddd, J = 13.4, 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.62 (dtd, J = 12.3, 9.3, 6.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 1.22 (td, J = 11.3, 8.8 Hz, 1H)。 333.15
2-((1S,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙酸
Figure 02_image2321
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.97 (s, 2H), 10.61 (s, 1H), 6.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.04 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 3H), 2.20 (s, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.24 (t, J = 9.9 Hz, 1H)。 333.15
N-異丙基-2-((1s,3s)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)乙醯胺
Figure 02_image2323
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.08 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.90-3.67 (m, 3H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.37 (qd, J = 8.0, 2.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 12.1, 9.6 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 360.15
N-異丙基-2-((1r,3r)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)乙醯胺
Figure 02_image2325
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.12 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.90-3.71 (m, 3H), 3.47 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 5H), 2.06 (ddd, J = 11.5, 8.6, 5.2 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 360.16
N-(5-((1s,3s)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2327
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.83 (dt, J = 12.2, 9.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40 (qd, J = 8.1, 2.7 Hz, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.75-3.88 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。 389.35
N-(5-((1r,3r)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2329
 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1.12 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 6H), 2.17 (ddt, J = 12.2, 8.7, 4.7 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 4H), 2.95 (dq, J = 23.1, 7.7, 6.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.49 (tt, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.65-5.8 (m, 1H), 6.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.73 (s, 1H)。 389.35
實例 2 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 rel -(1R,4S)-4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環庚基酯
Figure 02_image2331
Figure 02_image2333
4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環庚烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2335
步驟 1：於0℃下於氮氣氛圍下向4-羥基環庚烷-1-甲酸甲酯(1 g, 6 mmol)及1H-咪唑(1 g, 0.02 mol)於DMF (10 mL)中之混合物中逐滴添加第三丁基氯二苯基矽烷(2 g, 7 mmol)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(用PE/EA (比率：10/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚烷-1-甲酸甲酯(2 g, 5 mmol, 80%)。m/z (ES +) [M+H] += 411.20; HPLC tR = 1.527 min。 3-(4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環庚基 )-3- 側氧基丙腈
Figure 02_image2337
步驟 2：於-78℃下於氮氣氛圍下向4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚烷-1-甲酸甲酯(1.8 g, 4.4 mmol)及乙腈(0.36 g, 8.8 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰(0.81 g, 4.8 mmol)。將混合物升溫至25℃且攪拌1 h。將混合物用飽和NH 4Cl淬滅。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(用PE/EA (比率：30/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之3-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚基)-3-側氧基丙腈(1.7 g, 4.1 mmol, 92%)。m/z (ES +) [M+H] += 420.10; HPLC tR = 1.280 min。 1-( 第三丁基 )-3-(4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環庚基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image2339
步驟 3：向圓底燒瓶中裝入第三丁基肼鹽酸鹽(0.76 g, 6.1 mmol)、氫氧化鈉(0.24 g, 6.1 mmol)、EtOH (18 mL)及攪拌棒。將溶液於25℃下攪拌1小時。添加3-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚基)-3-側氧基丙腈(1.7 g, 4.1 mmol)，且將溶液於50℃下攪拌6小時。將混合物用水(20 mL)淬滅，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，12 min內40%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之1-(第三丁基)-3-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚基)-1H-吡唑-5-胺(1.9 g, 3.9 mmol, 96%)。m/z (ES +) [M+H] += 490.50; HPLC tR = 1.305 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-(4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環庚基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2341
步驟 4：向圓底燒瓶中裝入1-(第三丁基)-3-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚基)-1H-吡唑-5-胺(1 g, 2 mmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(0.3 g, 2 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.8 g, 6 mmol)、EA (12 mL)及攪拌棒。添加於EA中之T 3P (2 g, 50% Wt, 3 mmol)，且將溶液於25℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內80%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之N-(1-(第三丁基)-3-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(1.1 g, 1.8 mmol, 90%)。m/z (ES +) [M+H] += 613.25; HPLC tR = 1.543 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-(4- 羥基環庚基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2343
步驟 5：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-3-(4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環庚基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(1.1 g, 1.8 mmol)及攪拌棒。添加1 N於THF中之TBAF (12 mL)，且將溶液於75℃下攪拌16小時。將混合物用水(20 mL)淬滅，且用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內20%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之N-(1-(第三丁基)-3-(4-羥基環庚基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(450 mg, 1.20 mmol, 67%)。m/z (ES +) [M+H] += 375.15; HPLC tR = 0.860 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 4-(1-( 第三丁基 )-5-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環庚基酯
Figure 02_image2345
步驟 6：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-3-(4-羥基環庚基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(790 mg, 2.11 mmol)、1-異氰酸基-1-甲基環丙烷(6.8 mL，0.62 M於甲苯中，4.22 mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(818 mg, 6.33 mmol)、甲苯(10 mL)及攪拌棒。將溶液於110℃下攪拌20小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內20%至60%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸4-(1-(第三丁基)-5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環庚基酯(800 mg, 1.70 mmol, 80.4%)。m/z (ES +) [M+H] += 472.15; HPLC tR = 1.098 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環庚基酯
Figure 02_image2347
步驟 7：向圓底燒瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸4-(1-(第三丁基)-5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環庚基酯(870 mg, 1.84 mmol)及攪拌棒。添加HCOOH (8 mL)，且將溶液於75℃下攪拌8小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內20%至70%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈黃色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環庚基酯(650 mg, 1.56 mmol, 84.8%)。m/z (ES +) [M+H] += 416.40; HPLC tR = 0.926 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 rel- (1R,4S)-4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環庚基酯
Figure 02_image2349
步驟 8：將(1-甲基環丙基)胺基甲酸4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環庚基酯(650 mg, 1.56 mmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% TEA)--HPLC，移動相B：MeOH: DCM=1: 1；流量：20 mL/min；梯度：21 min內60% B至60% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.33；RT2(min)：13.51；樣品溶劑：MeOH: DCM=1: 1；注入體積：0.3 mL；運行次數：9)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸 rel-(1R,4S)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環庚基酯(31.1 mg, 74.9 µmol, 4.78%)。m/z (ES +) [M+H] += 416.35; HPLC tR = 0.909 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.97-2.66 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (s, 5H), 1.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。
根據實例2之方法製備之額外化合物繪示於下表3中。 表 3. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
(1-甲基環丙基)胺基甲酸 rel-(1R,4S)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環庚基酯
Figure 02_image2351
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.19 (d, J = 96.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.77 (s, 5H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。 416.35
(1-甲基環丙基)胺基甲酸 rel-(1R,4R)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環庚基酯
Figure 02_image2353
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.24 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 40.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (t, J = 18.2 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。 416.35
(1-甲基環丙基)胺基甲酸 rel-(1R,4R)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環庚基酯
Figure 02_image2355
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.05 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.24 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.76 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 0.64 -0.55 (m, 2H), 0.48 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。 416.4
N-(3-((1R,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2357
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.42-1.59 (m, 2H), 1.65 (ddd, J = 12.9, 10.3, 5.5 Hz, 1H), 1.85-2.01 (m, 2H), 2.08 (dt, J = 11.9, 7.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.19-3.3 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 4.23 (dq, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 10.63 (s, 1H), 12.10 (s, 1H)。 291.10
N-(3-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2359
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.42-1.57 (m, 2H), 1.65 (ddd, J = 12.8, 10.3, 5.5 Hz, 1H), 1.85-2.01 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.21-3.3 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 4.2-4.27 (m, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 10.62 (s, 1H), 12.10 (s, 1H)。 291.00
實例 3 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1R,3S)-3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2361
Figure 02_image2363
Figure 02_image2365
3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2367
步驟 1：向3-羥基環戊烷-1-甲酸甲酯(3.5 g, 24 mmol)及Et 3N (7.4 g, 10 mL, 73 mmol)於DMF (40 mL)中之冰冷溶液中添加TBDPS-Cl (10 g, 36 mmol)，接著將所得混合物於室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用EA (100 mL)稀釋，且用鹽水(3*80 mL)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(用0~15%於石油醚中之EA溶析)純化，得到呈淺色固體之3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊烷-1-甲酸甲酯(8.8 g, 23 mmol, 95%)。m/z (ES +) [M+H] += 383.15; HPLC tR = 1.425 min。 3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 )-1- 甲基環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2369
步驟 2：於-78℃下向3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊烷-1-甲酸甲酯(8.8 g, 23 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LDA溶液(13.7 mL，2 M於THF中，27.6 mmol)。將所得混合物於-78℃下攪拌0.5 h，接著於-78℃下將MeI (16 g, 0.12 mol)添加至以上混合物中。再攪拌1小時後，將反應混合物升溫至室溫。將所得混合物用NH 4Cl (飽和水溶液，150 mL)淬滅，且用EA (3*150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2*100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(用0~15%於石油醚中之EA溶析)純化，得到呈淺色油狀物之3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸甲酯 (8.5 g, 21 mmol, 93%)。m/z (ES +) [M+H] += 397.20; HPLC tR = 1.507 min。 3-(3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 )-1- 甲基環戊基 )-3- 側氧基丙腈
Figure 02_image2371
步驟 3：向3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸甲酯(8.5 g 21 mmol)及MeCN (1.1 g, 26 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中足夠緩慢地逐滴添加LiHMDS (21 mL，1 M於THF中，21 mmol)，以維持低於-60℃之內部溫度。於-70℃下攪拌1小時後，將反應物用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅，且用EA (3*100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2*100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且於真空下濃縮，得到呈淺色油狀物之3-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊基)-3-側氧基丙腈(8 g, 0.02 mol, 90%)。m/z (ES +) [M+H] += 406; HPLC tR = 1.507 min。 1-( 第三丁基 )-3-(3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 )-1- 甲基環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image2373
步驟 4：於室溫下將氫氧化鈉(0.2 g, 5 mmol)逐份添加至第三丁基肼鹽酸鹽(0.8 g, 6 mmol)於EtOH (0.5 mL)中之懸浮液中，且於室溫下攪拌1小時。於室溫下添加3-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊基)-3-側氧基丙腈(2 g, 5 mmol)於乙醇中之溶液，接著將混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色固體之1-(第三丁基)-3-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊基)-1H-吡唑-5-胺 (0.95 g, 2.0 mmol, 40%)。m/z (ES +) [M+H] += 476.40; HPLC tR = 1.287 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-(3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 )-1- 甲基環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2375
步驟 5：向1-(第三丁基)-3-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊基)-1H-吡唑-5-胺(0.95 g, 2.0 mmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(0.34 g, 2.4 mmol)及DIEA (0.77 g, 6.0 mmol)於DCM (10 mL)中之冷卻混合物中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(3.8 g，50% Wt於乙酸乙酯中之溶液，6.0 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時。將反應物用飽和Na 2CO 3水溶液(10 mL)淬滅且用DCM (2*10 mL)萃取。將有機層用Na 2CO 3(2*10 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，且濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈白色固體之N-(1-(第三丁基)-3-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(1.05 g, 1.75 mmol, 88%)。m/z (ES +) [M+H] += 599.50; HPLC tR = 1.608 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-(3- 羥基 -1- 甲基環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2377
步驟 6：將N-(1-(第三丁基)-3-(3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)-1-甲基環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(1.05 g, 1.75 mmol)及TBAF (15 mL，1 M於THF中，15 mmol)之混合物於75℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，且用EA (3*150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2*100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，40 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色固體之N-(1-(第三丁基)-3-(3-羥基-1-甲基環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(450 mg, 1.25 mmol, 71.2%)。m/z (ES +) [M+H] += 361.25; HPLC tR = 0.817 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 3-(1-( 第三丁基 )-5-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-3- 甲基環戊基酯
Figure 02_image2379
步驟 7：於室溫下於氮氣氛圍下向N-(1-(第三丁基)-3-(3-羥基-1-甲基環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(450 mg, 1.25 mmol)及1-異氰酸基-1-甲基環丙烷(0.6 M於甲苯中) (6 mL, 4 mmol)之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (484 mg, 3.75 mmol)。將所得混合物於100℃下於氮氣氛圍下攪拌16小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析純化，得到呈淺黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-(第三丁基)-5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基環戊基酯(480 mg, 1.05 mmol, 84.0%)。m/z (ES +) [M+H] += 458.40; HPLC tR = 1.170 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2381
步驟 8：將(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(1-(第三丁基)-5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基環戊基酯(480 mg, 1.05 mmol)於FA (3 mL)中之溶液於70℃下攪拌4小時。將所得混合物濃縮至乾燥，且藉由反相急驟層析純化，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(360 mg, 897 µmol, 85.5%)。m/z (ES +) [M+H] += 402.20; HPLC tR = 0.880 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸順式 -3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯及 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸反式 -3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2383
步驟 9：將(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(360 mg, 897 µmol)藉由製備型HPLC利用以下條件分離：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內20% B至42% B，42% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.97/7.93；運行次數：3，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(60 mg, 0.15 mmol, 17%)及呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸反式-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(220 mg, 548 µmol, 61.1%)。
順式：m/z (ES +) [M+H] += 402.35; HPLC tR = 0.854 min。
反式：m/z (ES +) [M+H] += 402.40; HPLC tR = 0.894 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1R,3S)-3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2385
步驟 10：將(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(100 mg, 249 µmol)藉由製備型對掌-HPLC利用以下條件純化 ：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% TEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：15 min內70% B至70% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：5.33；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.9 mL；運行次數：3。此得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1R,3S)-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(34 mg, 85 µmol, 34%)。m/z (ES +) [M+H] += 402.35; HPLC tR = 0.861 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 103.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.23 (d, J = 8.9 Hz, 6H), 0.58 (s, 2H), 0.45 (s, 2H)。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1R,3R)-3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2387
將(1-甲基環丙基)胺基甲酸反式-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(220 mg, 548 µmol)藉由製備型對掌-HPLC利用以下條件純化 ：管柱：CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% TEA)--HPLC，移動相B：EtOH：DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：8 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：5.03；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1--HPLC；注入體積：0.4 mL；運行次數：6。此得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1R,3R)-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(81.3 mg, 203 µmol, 37.0%)。
m/z (ES +) [M+H] += 402.35; HPLC tR = 0.900 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.23 (d, J = 88.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 44.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1S,3R)-3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2389
將(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(100 mg, 249 µmol)藉由製備型對掌-HPLC利用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% TEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：15 min內70% B至70% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：10.65；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.9 mL；運行次數：3。此得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1S,3R)-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(34 mg, 85 µmol, 34%)。
m/z (ES +) [M+H] += 402.35; HPLC tR = 0.865 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.26 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.23 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 0.51 (d, J = 49.6 Hz, 4H)。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1S,3S)-3- 甲基 -3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2391
將(1-甲基環丙基)胺基甲酸反式-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(220 mg, 548 µmol)藉由製備型對掌-HPLC利用以下條件純化 ：管柱：CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% TEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：8 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：7.26；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.4 mL；運行次數：6。此得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1S,3S)-3-甲基-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(86.8 mg, 216 µmol, 39.5%)。
m/z (ES +) [M+H] += 402.35; HPLC tR = 0.898 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.26 (d, J = 27.2 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 42.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.92 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 46.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.60 (s, 2H), 0.48 (s, 2H)。
根據實例3之方法製備之額外化合物繪示於下表4中。 表 4. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
異丙基胺基甲酸(1s,3s)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
Figure 02_image2393
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.19 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.80 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.04 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 362.05
異丙基胺基甲酸((1s,4s)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基)甲酯
Figure 02_image2395
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.07 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.85 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.66 (td, J = 8.8, 4.2 Hz, 2H), 1.54 (ddd, J = 13.0, 8.2, 4.0 Hz, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 404.20
異丙基胺基甲酸((1r,3r)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image2397
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.57 (ddt, J = 21.7, 15.8, 7.4 Hz, 3H), 2.21 (s, 4H), 2.16 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 376
異丙基胺基甲酸((1S,2R)-2-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丙基)甲酯
Figure 02_image2399
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.17 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.18- 1.07 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 6H), 0.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H)。 362.10
異丙基胺基甲酸((1R,2S)-2-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丙基)甲酯
Figure 02_image2401
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.17 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 1.13-1.06 (m, 1H), 1.01 (t, J = 5.5 Hz, 6H), 0.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。 362.10
異丙基胺基甲酸(1s,4s)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基酯
Figure 02_image2403
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.11 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 5H), 1.64 (t, J = 14.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 390.15
異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image2405
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 10.66 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.34 (q, J= 8.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.06 (qd, J= 9.6, 2.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 405.30
異丙基胺基甲酸((1r,3r)-3-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image2407
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 10.88 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (s, 5H), 3.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.71 (s, 1H), 2.29 (qd, J= 12.4, 9.0 Hz, 4H), 1.18 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 405.35
實例 4 3- 氟 -4- 異丙基噠 𠯤
Figure 02_image2409
4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 噠 𠯤 -3(2H)- 酮
Figure 02_image2411
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入6-氯噠𠯤-3(2H)-酮(10 g, 1 Eq, 77 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(23 g, 1.8 Eq, 0.14 mol)、碳酸鉀(32 g, 3 Eq, 0.23 mol)、二㗁烷/H 2O (20 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，添加Pd(dppf)Cl 2(2.8 g, 0.05 Eq, 3.8 mmol)。將混合物於100℃下攪拌2小時。將溶液濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之4-(丙-1-烯-2-基)噠𠯤-3-醇(4.0 g, 31%)。 4- 異丙基噠 𠯤 -3(2H)- 酮
Figure 02_image2413
步驟 2：向圓底燒瓶中裝入4-(丙-1-烯-2-基)噠𠯤-3-醇(4 g, 1 eq, 0.03 mol)、Pd/C (0.5 g)、MeOH (20 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氫氣吹掃三次。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物過濾，且將濾液濃縮，得到呈黃色油狀物之4-異丙基噠𠯤-3(2H)-酮(3.7 g, 91%)。 3- 氯 -4- 異丙基噠 𠯤
Figure 02_image2415
步驟 3：向圓底燒瓶中裝入4-異丙基噠𠯤-3-醇(3.7 g, 1 eq, 27 mmol)、POCl 3(15 mL)及攪拌棒，且將溶液於85℃下攪拌4小時。將反應混合物傾倒至冰水中。將溶液用EA萃取三次。將有機相合併且濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。凍乾得到呈黑色油狀物之3-氯-4-異丙基噠𠯤(3.8 g, 24 mmol, 91%)。 3- 氟 -4- 異丙基噠 𠯤
Figure 02_image2417
步驟 4：將3-氯-4-異丙基噠𠯤(1.9 g, 12.1 mmol, 1 eq)、CsF (12.8 g, 84.7 mmol, 7 eq)及4A分子篩(1g)於DMSO (25 mL)中之溶液於100℃下攪拌16 h。將溶液過濾。將溶液藉由急驟層析(MeCN/H 2O)純化，得到呈黑色油狀物之3-氟-4-異丙基噠𠯤(410 mg, 24%)。 實例 5 4- 環丙基異噻唑 -3- 醇
Figure 02_image2419
3-( 苄氧基 ) 異噻唑
Figure 02_image2421
步驟 1：於0℃下於氮氣氛圍下向異噻唑-3(2H)-酮(5 g, 0.05 mol)於DMF (50 mL)中之混合物中逐份添加碳酸鉀(13.66 g, 0.1 mol)及(溴甲基)苯(10.09 g, 0.06 mol)。將混合物於25℃下攪拌4小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(10 g管柱；用PE/EA (比率：30/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈透明油狀物之3-(苄氧基)異噻唑(5.5 g, 29 mmol, 60%)。 3-( 苄氧基 )-4- 溴異噻唑
Figure 02_image2423
步驟 2：向圓底燒瓶中裝入3-(苄氧基)異噻唑(5.5 g, 29 mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(5.6 g, 32 mmol)、MeCN (60 mL)及攪拌棒。將溶液於25℃下攪拌2天。將混合物用水(20 mL)淬滅，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(15 g管柱；用PE/EA (比率：50/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈透明油狀物之3-(苄氧基)-4-溴異噻唑(6 g, 0.02 mol, 80%)。 3-( 苄氧基 )-4- 環丙基異噻唑
Figure 02_image2425
步驟 3：向可再密封反應小瓶中裝入3-(苄氧基)-4-溴異噻唑(200 mg, 740 µmol)、環丙基硼酸(636 mg, 7.40 mmol)、PdCl 2(dppf) (54.2 mg, 74.0 µmol)、Cs 2CO 3(482 mg, 1.48 mmol)、1,4-二㗁烷/H 2O (4 mL, 4/1)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。將混合物於100℃下攪拌12小時。將混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內20%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈褐色油狀物之3-(苄氧基)-4-環丙基異噻唑(130 mg, 562 µmol, 75.9%)。 4- 環丙基異噻唑 -3- 醇
Figure 02_image2427
步驟 4：向圓底燒瓶中裝入3-(苄氧基)-4-環丙基異噻唑(600 mg, 2.59 mmol)及攪拌棒。添加濃HCl (6 mL)，且將溶液於50℃下攪拌5小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內0%至30%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色非晶形固體之4-環丙基異噻唑-3-醇(280 mg, 1.98 mmol, 76.5%)。 實例 6 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 環戊基酯及 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1S,3R)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2429
反式 -(1R,3R)-3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環戊 -1- 醇
Figure 02_image2431
步驟 1：於0℃下於氮氣氛圍下向環戊烷-1,3-二醇(1 g, 0.01 mol)及咪唑(0.8 g, 0.01 mol)於DMF (50 mL)中之混合物中逐份添加TBDPSCl (2 g, 9 mmol)。將混合物於25℃下攪拌12 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由矽膠層析(1 g管柱；用PE/EA=4/1溶析)純化。於真空中濃縮產生呈白色固體之反式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊-1-醇(262 mg, 8%)。
m/z (ES +) [M+Na] += 364.05; HPLC tR = 1.373 min。 甲磺酸反式 -(1R,3R)-3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2433
步驟 2：於0℃下於氮氣氛圍下向反式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊-1-醇(120 mg, 352 µmol)及Et 3N (107 mg, 1.06 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中逐滴添加MsCl (63.4 mg, 423 µmol)。將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。分離呈無色油狀物之粗製產物甲磺酸反式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基酯(130 mg, 88.1%)。
m/z (ES +) [M+H] += 419.05; HPLC tR = 1.332 min。 1-((1S,3R)-3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環戊基 )-3- 硝基 -1H-1,2,4- 三唑
Figure 02_image2435
步驟 3：於25℃下於氮氣氛圍下向3-硝基-1H-1,2,4-三唑(88 mg, 0.77 mmol)及反式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊-1-醇(0.22 g, 0.64 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中逐份添加Cs 2CO 3(0.63 g, 1.9 mmol)。將混合物於80℃下攪拌3 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由矽膠層析(1 g管柱；用PE/EA=4/1溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之1-(順式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(16 mg, 5.7%)。
m/z (ES +) [M+H] += 437.30; HPLC tR = 1.468 min。 1-((1S,3R)-3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 胺
Figure 02_image2437
步驟 4：於25℃下將1-(順式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(745 mg, 1.71 mmol)及Pd/C (182 mg)於THF (1 mL)中之攪拌混合物用H 2處理2 h。濾出固體。將濾液在真空下濃縮。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之1-(順式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(625 mg, 90.1%)。
m/z (ES +) [M+H] += 407.35; HPLC tR = 1.348 min。 N-(1-((1S,3R)-3-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2439
步驟 5：於0℃下於氮氣氛圍下向1-(順式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(780 mg, 1.92 mmol)、DIEA (744 mg, 5.75 mmol)及2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(325 mg, 2.30 mmol)於EA (10 mL)中之混合物中逐滴添加T 3P (1.83 g, 5.75 mmol)。將混合物於25℃下攪拌30 min。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(3 g管柱；用DCM/MeOH (比率：20/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈微黃色固體之N-(1-(順式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(900 mg, 88.6%)。
m/z (ES +) [M+H] += 530.04; HPLC tR = 1.436 min。 N-(1-((1S,3R)-3- 羥基環戊基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2441
步驟 6：向可再密封反應小瓶中裝入N-(1-(順式-3-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環戊基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(460 mg, 868 µmol)、TBAF (454 mg, 1.74 mmol)、THF (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，並且將混合物於70℃下攪拌2 h。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之N-(1-((順式-3-羥基環戊基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(80 mg, 32%))。
m/z (ES +) [M+H] += 292.15; HPLC tR = 0.743 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2443
步驟 7：向可再密封反應小瓶中裝入N-(1-(順式-3-羥基環戊基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(400 mg, 1.37 mmol)、1-異氰酸基-1-甲基環丙烷(533 mg, 5.49 mmol)、DIEA (710 mg, 5.49 mmol)、甲苯(10 mL)及攪拌棒，接著將其抽空且用氮氣吹掃三次，並且將混合物於110℃下攪拌12 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內10% B至35% B，35% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.32)純化。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)環戊基酯(100 mg, 18.7%)。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 環戊基酯及 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (1S,3R)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2445
步驟 8：將(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)環戊基酯(150 mg, 386 µmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex(0.2% IPAmine): (EtOH: DCM=1: 1)=60: 40；流量：1 mL/min；注入體積：5ul mL)純化。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)環戊基酯(38.8 mg, 25.9%)。
m/z (ES +) [M+H] += 389.15; HPLC tR = 1.082 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.08 (d, J = 24.8 Hz, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 4H), 1.81 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。
將(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)環戊基酯(150 mg, 386 µmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex(0.2% IPAmine): (EtOH: DCM=1: 1)=60: 40；流量：1 mL/min；注入體積：5ul mL)純化。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)環戊基酯(35.1 mg, 90.4 µmol, 23.4%)。
m/z (ES +) [M+H] += 389.15; HPLC tR = 1.082 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.71 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。 實例 7 (1s,4s)-N- 異丙基 -4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺及 (1r,4r)-N- 異丙基 -4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image2447
Figure 02_image2449
(1s,4s)-4-( 異丙基胺基甲醯基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2451
步驟 1：向(1s,4s)-4-(甲氧基羰基)環己烷-1-甲酸(3 g, 0.02 mol)及丙-2-胺(1 g, 0.02 mol)於乙酸乙酯(20 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (6 g, 0.05 mol)及T 3P (12 g，50% Wt，於乙酸乙酯中，0.02 mmol)。將反應物於室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將混合物濃縮且自PE/EA=1:8再結晶。此產生呈白色固體之(1s,4s)-4-(異丙基胺基甲醯基)環己烷-1-甲酸甲酯(3.24 g, 14.3 mmol, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] += 228.20; HPLC tR = 0.918 min。 (1s,4s)-4-(2- 氰基乙醯基 )-N- 異丙基環己烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image2453
步驟 2：於-78℃下於氮氣氛圍下向(1s,4s)-4-(異丙基胺基甲醯基)環己烷-1-甲酸甲酯(2.2 g, 9.7 mmol)及乙腈(0.60 g, 15 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (21 mL，1 M於THF中，21 mmol)。將混合物升溫至25℃且攪拌4小時。將混合物用飽和NH 4Cl淬滅。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至70%梯度；偵測器UV 254 nm，得到呈灰白色非晶形固體之(1s,4s)-4-(2-氰基乙醯基)-N-異丙基環己烷-1-甲醯胺(1.75 g, 7.41 mmol, 77%)。
m/z (ES +) [M+H] += 237.20;  HPLC tR = 0.739 min。 (1s,4s)-4-(5- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-N- 異丙基環己烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image2455
步驟 3：於室溫下將氫氧化鈉(439 mg, 11.0 mmol)逐份添加至第三丁基肼鹽酸鹽(1.37 g, 11.0 mmol)於EtOH (14 mL)中之懸浮液中，且於室溫下攪拌1小時。於室溫下添加(1s,4s)-4-(2-氰基乙醯基)-N-異丙基環己烷-1-甲醯胺(1.73 g, 7.32 mmol)於乙醇中之溶液，接著將混合物加熱至50℃內部溫度且攪拌隔夜。將混合物用水(20 mL)淬滅，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色非晶形固體之(1s,4s)-4-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-N-異丙基環己烷-1-甲醯胺(1.3 g, 4.2 mmol, 58%)。
m/z (ES +) [M+H] += 307.25; HPLC tR = 0.788 min。 (1s,4s)-4-(1-( 第三丁基 )-5-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-N- 異丙基環己烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image2457
步驟 4：於0℃下於氮氣氛圍下向(1s,4s)-4-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)-N-異丙基環己烷-1-甲醯胺(1.4 g, 4.6 mmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(0.97 g, 6.9 mmol)及DIEA (1.8 g, 2.4 mL, 14 mmol)於EA (15 mL)中之混合物中逐滴添加於EA中之膦-t3 (4.4 g，50% wt，於EA中，6.9 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物用水(20 mL)淬滅，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內20%至80%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈黃色非晶形固體之(1s,4s)-4-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-異丙基環己烷-1-甲醯胺(1.8 g, 4.2 mmol, 92%)。
m/z (ES +) [M+H] += 430.45; HPLC tR = 0.955 min。 (1s,4s)-N- 異丙基 -4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image2459
步驟 5：向圓底燒瓶中裝入(1s,4s)-4-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)-N-異丙基環己烷-1-甲醯胺(200 mg, 466 µmol)及攪拌棒。添加HCOOH (3 mL)，且將溶液於75℃下攪拌12小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色非晶形固體之(1s,4s)-N-異丙基-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己烷-1-甲醯胺(120 mg, 321 µmol, 69.0%)。
m/z (ES +) [M+H] += 374.10; HPLC tR = 0.646 min。 (1s,4s)-N- 異丙基 -4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺及 (1r,4r)-N- 異丙基 -4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環己烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image2461
將(1s,4s)-N-異丙基-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己烷-1-甲醯胺(120 mg, 321 µmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：對掌ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE(0.1% DEA)-HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：21 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：5.48；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1 mL；運行次數：4)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1s,4s)-N-異丙基-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己烷-1-甲醯胺(64.3 mg, 172 µmol, 53.6%)。
m/z (ES +) [M+H] += 374.10; HPLC tR = 0.658 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.91-3.72 (m, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.20 (s, 4H), 1.93 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 1.49 (q, J = 6.4, 4.2 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
Figure 02_image2463
將(1r,4r)-N-異丙基-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己烷-1-甲醯胺(120 mg, 321 µmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：對掌ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE(0.1% DEA)-HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：21 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：11.01；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：1 mL；運行次數：4)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1r,4r)-N-異丙基-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己烷-1-甲醯胺(19.9 mg, 53.3 µmol, 16.6%)。
m/z (ES +) [M+H] += 374.15; HPLC tR = 0.647 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.90-3.70 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (tt, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H), 1.46 (qd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 實例 8 異丙基胺基甲酸 (1s,4s)-4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環己基酯
Figure 02_image2465
(1s,4s)-4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2467
步驟 1：於0℃下向(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(5 g, 0.03 mol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(6 g, 0.09 mol)及TBDPS-Cl (0.01 kg, 0.04 mol)。將反應物於室溫下攪拌隔夜。將所得溶液用30 ml水稀釋，接著用3×40 mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚純化，得到呈無色油狀物之(1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(10.59 g, 26.70 mmol, 80%)。
m/z (ES +) [M+H] += 397.30; HPLC tR = 1.595 min。 3-((1s,4s)-4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環己基 )-3- 側氧基丙腈
Figure 02_image2469
步驟 2：向(1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(5 g, 0.01 mol)於四氫呋喃(15 mL)中之攪拌溶液中添加乙腈(1.0 g, 25 mmol)。於-70℃下於N 2下向混合物中逐滴添加LiHMDS (25 mL，1 M於THF中之溶液，0.03 mol)。將反應物於室溫下攪拌1小時。將反應物用飽和氯化銨溶液淬滅，且用3×40 mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚/乙酸乙酯/(5/1)純化，得到呈黃色油狀物之3-((1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己基)-3-側氧基丙腈(4.6 g, 11 mmol, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] += 406.10 ; HPLC tR = 1.386 min。 1-( 第三丁基 )-3-((1s,4s)-4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image2471
步驟 3：將第三丁基肼鹽酸鹽(2.1 g, 17 mmol)及NaOH (0.67 g, 17 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液攪拌1 h，接著添加3-((1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己基)-3-側氧基丙腈(4.5 g, 11 mmol)。將反應物於50℃下攪拌隔夜。濾出固體。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內95%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈黃色油狀物之1-(第三丁基)-5-((1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-3-胺(2.5 g, 5.3 mmol, 47%)。
m/z (ES +) [M+H] += 476.35; HPLC tR = 1.234 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-((1s,4s)-4-(( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 環己基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2473
步驟 4：向1-(第三丁基)-5-((1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-3-胺(1.9 g, 1 eq, 4.0 mmol)及2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(0.85 g, 1.5 eq, 6.0 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (1.5 g, 2.1 mL, 3 eq, 12 mmol)及丙烷膦酸環酐/EA (3.8 g, 50% wt, 6.0 mmol)。將反應物於室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。將混合物濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內95%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。此產生呈黃色油狀物之N-(1-(第三丁基)-5-((1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(2.043 g, 3.411 mmol, 85%)。
m/z (ES +) [M+H] += 599.55; HPLC tR = 1.596 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-((1s,4s)-4- 羥基環己基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2475
步驟 5：向N-(1-(第三丁基)-5-((1s,4s)-4-((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)環己基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(1.9 g, 3.2 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加1 M於THF中之TBAF (19 mL)。將反應物於75℃下攪拌18 h。將所得混合物用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，乾燥且於真空下濃縮。將混合物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內19%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈黃色油狀物之N-(1-(第三丁基)-5-((1s,4s)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(880 mg, 2.44 mmol, 77%)。
m/z (ES +) [M+H] += 361.10; HPLC tR =0.858 min。 異丙基胺基甲酸 (1s,4s)-4-(1-( 第三丁基 )-5-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環己基酯
Figure 02_image2477
步驟 6：向N-(1-(第三丁基)-5-((1s,4s)-4-羥基環己基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(650 mg, 1.80 mmol)於甲苯(6 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (699 mg, 5.41 mmol)及2-異氰酸基丙烷(460 mg, 5.41 mmol)。將反應物於85℃下攪拌隔夜。將所得混合物濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內19%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈黃色油狀物之異丙基胺基甲酸(1s,4s)-4-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基酯(368 mg, 826 µmol, 45.8%)。
m/z (ES +) [M+H] += 446.15; HPLC tR =1.059 min。 異丙基胺基甲酸 (1s,4s)-4-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環己基酯
Figure 02_image2479
步驟 7：將異丙基胺基甲酸(1s,4s)-4-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基酯(350 mg, 786 µmol)溶解於甲酸(6 mL)中。將反應物於75℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮且藉由反向急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內46%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色固體之異丙基胺基甲酸(1s,4s)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基酯(210 mg, 539 µmol, 68.6%)。將固體藉由製備型HPLC (管柱：Xselect  CSH OBD  管柱30*150mm，5 μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內30% B至31% B，31% B；波長：220 nm)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之異丙基胺基甲酸(1s,4s)-4-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環己基酯(139.2 mg, 357.4 µmol, 69.6%)。
m/z (ES +) [M+H] += 390.15; HPLC tR =0.726 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 5H), 1.64 (t, J= 14.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 實例 9 N-(5-((1S,3R)-3-(4,4- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺及 N-(5-((1R,3S)-3-(4,4- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2481
(1-( 第三丁基 )-3-((1R,3R)-3-(4,4- 二甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image2483
步驟 1：向(1-(第三丁基)-5-(反式-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(1 g, 3 mmol)、5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.4 g, 3 mmol)及三苯基膦(1 g, 4 mmol)於THF (10 mL)中之冰冷溶液中添加DIAD (0.8 g, 4 mmol)，接著將所得混合物於室溫下攪拌2小時。將所得混合物用EA (100 mL)稀釋，且用鹽水(2*80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥。將有機層於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，40 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色固體之(1-(第三丁基)-5-(順式-3-(4,4-二甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(1.03 g, 2.20 mmol, 80%)。
m/z (ES +) [M+H] += 468.25; HPLC tR = 1.106 min。 (1-( 第三丁基 )-3-((1R,3R)-3-(4,4- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image2485
步驟 2：於0℃下向(1-(第三丁基)-5-(順式-3-(4,4-二甲基-2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(100 mg, 1.07 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中足夠緩慢地逐滴添加Red-Al溶液(3.09 g，70% wt於甲苯中)，以維持低於5℃之內部溫度。於室溫下再攪拌5小時後，將所得混合物用NH 4Cl (飽和水溶液，150 mL)淬滅，且用EA (3*150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2*100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且於真空下濃縮。將該產物與另外5個相同製備之批料(各自以100 mg開始)合併，且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色固體之(1-(第三丁基)-5-(順式-3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(250 mg, 551 µmol, 51.5%)。
m/z (ES +) [M+H] += 454.15; HPLC tR = 1.103 min。 1-((1R,3R)-3-(5- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 )-4,4- 二甲基咪唑啶 -2- 酮
Figure 02_image2487
步驟 3：於室溫(20-25℃)下，將Pd/C (50%, 77 mg)及(1-(第三丁基)-5-(順式-3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(330 mg, 728 µmol)於2-丙醇(10 mL)中之懸浮液脫氣且用氫氣吹掃(3個循環)，接著於室溫下於氫氣球下攪拌0.5小時。將懸浮液過濾。將濾液於真空下濃縮且將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色固體之1-(順式-3-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮(180 mg, 563 µmol, 77.4%)。
m/z (ES +) [M+H] += 320.25; HPLC tR = 1.093 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-((1S,3R)-3-(4,4- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2489
步驟 4：於0℃下於氮氣氛圍下向1-(順式-3-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮(200 mg, 626 µmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(97.2 mg, 689 µmol)及DIEA (243 mg, 1.88 mmol)於EA (5 mL)中之混合物中逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(478 mg，50% Wt，於EA中，751 µmol)。將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應物用飽和Na 2CO 3(10 mL)淬滅且用DCM (2*10 mL)萃取。將有機層用更多Na 2CO 3(2*10 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，且濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內20%至80%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色非晶形固體之N-(1-(第三丁基)-5-(順式-3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(230 mg, 520 µmol, 83.0%)。
m/z (ES +) [M+H] += 443.20; HPLC tR = 0.955 min。 N-(5-((1S,3R)-3-(4,4- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2491
步驟 5：將N-(1-(第三丁基)-5-(順式-3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(50 mg, 9.02 µmol)於TFA/H 2O (5 mL, 20:1)中之溶液於90℃下攪拌0.5小時。將所得混合物濃縮至乾燥。將該產物與另外5個相同製備之批料(各自以50 mg開始)合併，且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm.，得到呈白色固體之N-(5-(順式-3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(128 mg, 331 µmol, 73.3%)。
m/z (ES +) [M+H] += 387.30; HPLC tR = 0.804 min。 N-(5-((1S,3R)-3-(4,4- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2493
步驟 6：將順式-N-(5-(3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(128 mg, 331 µmol)藉由製備型對掌-HPLC利用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.2% TEA)--HPLC，移動相B：EtOH：DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：18 min內90% B至90% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：5.46；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1--HPLC；注入體積：2.2 mL；運行次數：2，得到呈白色非晶形固體之順式-N-(5-(-3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(50.5 mg, 131 µmol, 39.5%)。
m/z (ES +) [M+H] += 387.15; HPLC tR =0.653 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.17 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 1.63 (dt, J = 18.7, 11.4, 11.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91- 2.13 (m, 2H), 2.20 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.05 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.22 (q, J = 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 - 6.51 (m, 3H), 10.65 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。 N-(5-((1R,3S)-3-(4,4- 二甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2495
步驟 7：將順式-N-(5-(3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(128 mg, 331 µmol)藉由製備型對掌-HPLC利用以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.2% TEA)--HPLC，移動相B：EtOH：DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：18 min內90% B至90% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：8.40；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1--HPLC；注入體積：2.2 mL；運行次數：2，得到呈白色非晶形固體之N-(5-((1R,3S)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(48.2 mg, 125 µmol, 37.7%)。
m/z (ES +) [M+H] += 387.15; HPLC tR =0.662 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.17 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 1.41- 1.68 (m, 3H), 1.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 18.5, 7.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.05 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.22 (q, J = 8.4, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.11- 6.58 (m, 3H), 10.65 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。 實例 10 2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-N-(5-((1S,3R)-3-((4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺及 2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-N-(5-((1R,3S)-3-((4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2497
甲磺酸 (1S,3S)-3-(5-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2499
步驟 1：於0℃下於氮氣氛圍下向(1-(第三丁基)-5-(反式-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(250 mg, 699 µmol)及Et 3N (84.9 mg, 839 µmol)於DCM (10 mL)中之混合物中逐滴添加MsCl (303 mg, 2.10 mmol)。將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，產生呈黃色油狀物之甲磺酸反式-3-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(300 mg, 98.5%)。
m/z (ES +) [M+H] +=436.25; HPLC tR = 1.202 min。 3-((1S,3R)-3-((4- 溴吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image2501
步驟 2：向可再密封反應小瓶中裝入甲磺酸反式-3-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(300 mg, 689 µmol)、4-溴吡啶-3-醇(144 mg, 827 µmol)、K 2CO 3(286 mg, 2.07 mmol)、DMF (10 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於80℃下攪拌3 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA；比率：4/1)純化，得到呈黃色油狀物之5-(順式-3-((4-溴吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-胺(120 mg, 45.5%)。
m/z (ES +) [M+H] +=379.20; HPLC tR = 0.810 min。 N-(3-((1S,3R)-3-((4- 溴吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2503
步驟 3：向可再密封反應小瓶中裝入於EA (5 mL)中之5-(順式-3-((4-溴吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-胺(256 mg, 675 µmol)、DIEA (349 mg, 2.70 mmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(114 mg, 810 µmol)，且於0℃下於氮氣氛圍下逐滴添加T 3P (644 mg, 2.02 mmol)。將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH；比率：20/1)純化，得到呈黃色油狀物之N-(5-(順式-3-((4-溴吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(240 mg, 70.8%)。
m/z (ES +) [M+H] +=502.10; HPLC tR =0.747 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-((1S,3R)-3-((4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2505
步驟 4：向可再密封反應小瓶中裝入N-(5-((1S,3R)-3-((4-溴吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(60 mg, 0.12 mmol)、丙-1-烯-2-基硼酸(12 mg, 0.14 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(8.7 mg, 12 µmol)、K 2CO 3(46 mg, 0.36 mmol)、二㗁烷/H 2O (1 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，並且將混合物於60℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH；比率：20/1)純化，得到呈橙色油狀物之N-(1-(第三丁基)-5-((1S,3R)-3-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(40 mg, 72%)。
m/z (ES +) [M+H] +=464.25; HPLC tR = 1.100 min。 2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-N-(5-((1S,3R)-3-((4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2507
步驟 5：向可再密封反應小瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-5-(順式-3-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(200 mg, 431 µmol)、FA (5 mL)及攪拌棒，接著將其抽空且用氮氣吹掃三次，並且將混合物於75℃下攪拌12 h。將所得粗製材料藉由C18急驟層析(乙腈/水/0.1%甲酸)純化。於真空中濃縮得到呈無色油狀物之2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-(順式-3-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(70 mg, 39.8%)。
m/z (ES +) [M+H] +=408.30; HPLC tR = 0.790 min。 2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-N-(5-((1S,3R)-3-((4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2509
將2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-(順式-3-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(70 mg, 0.17 mmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH：DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：32 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：15.69；RT2(min)：25.34；樣品溶劑：EtOH：DCM=1:1--HPLC；注入體積：0.8 mL；運行次數：4)純化。凍乾得到呈白色固體之2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(28.9 mg, 41%)。
m/z (ES +) [M+H] +=408.35; HPLC tR = 0.962 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.66 (dt, J= 14.4, 7.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 5H), 1.89 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.76 (td, J= 14.0, 12.3, 5.3 Hz, 2H)。 2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-N-(5-((1R,3S)-3-((4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2511
將2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-(順式-3-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(70 mg, 0.17 mmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH：DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：32 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：15.69；RT2(min)：25.34；樣品溶劑：EtOH：DCM=1:1--HPLC；注入體積：0.8 mL；運行次數：4)純化。凍乾得到呈白色固體之2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(25.9 mg, 37%)。
m/z (ES +) [M+H] +=408.35; HPLC tR = 0.928 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.23 (qd, J = 2.7, 2.0, 1.3 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.13 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 5H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H)。
根據實例9或實例10之方法製備之額外化合物繪示於下表6中。 表 6. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
N-(5-((1S,3R)-3-((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2513
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.14 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.34 (q, J = 4.8, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.22-3.02 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.86-1.65 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 2H), 0.69-0.52 (m, 2H)。 414.10
N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2515
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.14 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.34 (q, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.15 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83-1.66 (m, 3H), 0.90-0.75 (m, 2H), 0.72-0.53 (m, 2H)。 414.10
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-(5-側氧基-4,6-二氮雜螺[2.4]庚-6-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2517
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.28 (dq, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.05 (dq, J = 11.3, 8.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.80 (dq, J = 11.1, 7.2, 6.5 Hz, 1H), 1.74-1.54 (m, 3H), 0.69 (td, J = 6.8, 6.1, 2.4 Hz, 2H), 0.62 (td, J = 6.5, 6.0, 2.3 Hz, 2H)。 385.15
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-(5-側氧基-4,6-二氮雜螺[2.4]庚-6-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2519
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.28 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.05 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 1.74-1.52 (m, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.65-0.57 (m, 2H)。 385.10
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2521
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.00-1.91 (m, 5H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。 368.15
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2523
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 18.1 Hz, 5H), 1.18 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H)。 368.20
N-(5-((1S,3R)-3-(4-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2525
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.18 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.89 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 3H)。 371.05
N-(5-((1R,3S)-3-(4-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2527
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.18 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.89 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 3H)。 371.10
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2529
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.75 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.05 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.33 (d, J = 11.5 Hz, 6H), 2.25-2.00 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 3H)。 382.15
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2531
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.88 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.92 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.32 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 15.0, 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 2.27-1.89 (m, 5H)。 382.15
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2533
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.16 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.79 (dd, J = 23.7, 13.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H)。 382.20
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2535
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.16 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.12 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H)。 382.15
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2537
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.72 (s, 1H), 8.10 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.89 (q, J = 4.0, 2.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 14.9, 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 4H)。 382.20
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2539
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 9.02 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 3.7, 2.5 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.88 (td, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 14.9, 9.1, 6.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.13-1.89 (m, 4H)。 382.20
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-苯氧基環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2541
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.15 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 2H)。 367.30
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-苯氧基環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2543
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.15 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 6.7, 3.3, 1.9 Hz, 3H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.11 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.89-1.65 (m, 3H)。 367.30
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2545
 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1.82-2.21 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.56-2.79 (m, 1H), 3.19 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.96 (q, J = 5.6, 4.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.07-8.22 (m, 2H), 10.51 (s, 1H) 411.20
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2547
 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 2.07 (ddtd, J = 31.4, 17.4, 11.2, 10.0, 5.6 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.65 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.98-8.22 (m, 2H), 10.66 (s, 1H) 411.20
rel-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(3-((1R,3S)-3-(嘧啶-5-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2549
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.77 (ddq, J = 18.0, 9.1, 5.2, 4.3 Hz, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.07 (dh, J = 13.7, 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.65 (dt, J = 14.3, 7.7 Hz, 1H), 3.15 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 5.08 (dq, J = 10.0, 5.8, 4.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 39.8 Hz, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.17 (s, 1H) 369.25
rel-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(3-((1R,3S)-3-(嘧啶-5-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2551
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.63-1.86 (m, 2H), 1.91 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 3.15 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 5.09 (q, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 39.6 Hz, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.17 (s, 1H) 369.25
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1S,3R)-3-苯氧基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2553
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00-4.75 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.24-3.02 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.96-1.69 (m, 3H)。 396.30
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-苯氧基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2555
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.26 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.99-4.80 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (dq, J = 16.2, 8.3, 7.5 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.94-1.64 (m, 3H)。 396.35
N-(3-((1S,3R)-3-(4-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2557
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.19 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.16 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 2.20 (s, 4H), 1.92 - 2.08 (m, 2H), 1.69 - 1.87 (m, 3H), 0.99 - 1.12 (m, 6H)。 399.15
N-(3-((1R,3S)-3-(4-異丙基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2559
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.19 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.41 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.52 - 2.58 (m, 1H), 2.20 (s, 4H), 1.94 - 2.08 (m, 2H), 1.7 - 1.87 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 399.20
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2561
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.72-1.94 (m, 3H), 1.94-2.11 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 14.4, 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 5-5.06 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。 382.10
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2563
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.72-1.93 (m, 3H), 1.97-2.1 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.62 (dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 3.09-3.2 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。 382.10
N-(3-((1S,3R)-3-((4-環丙基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2565
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.66-0.74 (m, 2H), 0.91-1.03 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 3H), 1.97-2.17 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 14.5, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 3.1-3.23 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 12.16 (s, 1H)。 408.35
N-(3-((1R,3S)-3-((4-環丙基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2567
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.66-0.74 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.95-2.17 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 1H), 3.15 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。 408.20
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2569
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.67-1.96 (m, 3H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.6-2.66 (m, 1H), 3.16 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.88-5.08 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.94-7.31 (m, 2H), 7.85-8.28 (m, 2H), 10.73 (s, 1H), 12.26 (s, 1H)。 411.2
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2571
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.67-1.96 (m, 3H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.6-2.66 (m, 1H), 3.16 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.88-5.08 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.94-7.31 (m, 2H), 7.85-8.28 (m, 2H), 10.73 (s, 1H), 12.26 (s, 1H)。 411.2
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1S,3R)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2573
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.28 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.07 ¨C 7.21 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.23 (m, 1H), 2.57 - 2.67 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.7 - 1.94 (m, 3H)。 411.15
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2575
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.28 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.1 - 7.21 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.95 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.23 (m, 1H), 2.57 - 2.67 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.71 - 1.96 (m, 3H)。 411.15
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-(嘧啶-5-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2577
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.74¨C1.88 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.02¨C2.15 (m, 2H), 2.69 (dt, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 3.12¨C3.23 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.28 (s, 1H)。 398.30
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-(嘧啶-5-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2579
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.82-1.93 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.28 (s, 1H)。 398.30
N-(5-((1S,3R)-3-(2-異丙基苯氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2581
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  1.12 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 6H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.93-2.12 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.60 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 3.07-3.25 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.87-4.93 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 2H), 10.63 (s, 1H), 12.15 (s, 1H)。 409.15
N-(5-((1R,3S)-3-(2-異丙基苯氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2583
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1.12 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 6H), 1.69-1.84 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.94-2.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 1H), 3.07-3.25 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.87-4.93 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 2H), 10.63 (s, 1H), 12.13-12.18 (m, 1H)。 409.10
實例 11 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯及異丙基胺基甲酸 (1S,3R)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2585
N-(5- 溴 -2- 氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基乙醯胺
Figure 02_image2587
步驟 1：向5-溴-2-氯吡啶-4-胺(5 g, 1 eq, 24 mmol)於DCM (50 mL)中之冰冷溶液中添加TEA (3.6 g, 1.5 eq, 36 mmol)及2-甲氧基乙醯基氯(3.9 g, 1.5 eq, 36 mmol)。將混合物於20℃下攪拌16 h。於減壓下去除溶劑，並且將殘餘物吸收於水(70 mL)中且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內45% B至55% B)純化；溶劑蒸發後得到呈淺黃色固體之N-(2,5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺(1.51 g, 5.4 mmol, 22%)。
m/z (ES +) [M+H] += 278.85; HPLC tR = 0.997 min。 N-(5- 溴 -2- 氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲氧基乙硫醯胺
Figure 02_image2589
步驟 2：向N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基乙醯胺(1.33 g, 1 eq, 4.76 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(1.44 g, 0.75 eq, 3.57 mmol)。將混合物於110℃下於N 2下加熱4 h。將反應混合物過濾以去除濾餅且將濾液於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由矽膠層析(用混合物石油醚/乙酸乙酯20:1溶析)純化，得到呈黃色非晶形固體之2-(1-苯并噻吩-2-基)-N-(1-{5-[(3S)-1-甲基六氫吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1.1g, 4.76 mmol, 78%)。
m/z (ES +) [M+H] += 294.90; HPLC tR = 0.727 min。 6- 氯 -2-( 甲氧基甲基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶
Figure 02_image2591
步驟 3：向N-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-2-甲氧基乙硫醯胺(490 mg, 1 eq, 1.66 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加NaH (59.7 mg, 0.9 eq, 1.49 mmol)。將混合物於160℃下加熱1小時。將反應混合物達到室溫且傾倒至冰冷水中，之後用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將粗製殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內40 B至50 B)純化；溶劑蒸發後得到呈褐色固體之6-氯-2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶(240 mg, 1.12 mmol, 67.4%)。
m/z (ES +) [M+H] += 215.00; HPLC tR = 0.594 min。 異丙基胺基甲酸順式 -3-(5-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2593
步驟 4：向(1-(第三丁基)-5-(順式-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(5 g, 1 eq, 0.01 mol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加2-異氰酸基丙烷(6 g, 5 eq, 0.07 mol)、DIEA (5 g, 3 eq, 0.04 mol)。將混合物於85℃下攪拌16小時。將混合物用水稀釋，且將水相用EA (3 × 40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內40 B至50 B)純化；溶劑蒸發後得到呈褐色非晶形固體之異丙基胺基甲酸順式-3-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(4.2 g, 8.9 mmol, 60%)。
m/z (ES +) [M+H] += 443.10; HPLC tR = 0.889 min。 異丙基胺基甲酸順式 -3-(5- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2595
步驟 5：異丙基胺基甲酸順式-3-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(4.2 g, 1 eq, 9.5 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液使氮氣鼓泡通過反應混合物3次。接著添加Pd/C (0.50 g, 0.5 eq, 4.7 mmol)。在使H 2鼓泡通過反應混合物3次後，將混合物與H 2於室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾以去除濾餅且將濾液於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：6 min內45 B至55 B)純化；溶劑蒸發後得到呈褐色非晶形油狀物之異丙基胺基甲酸順式-3-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(2.3 g, 7.5 mmol, 79%)。
m/z (ES +) [M+H] += 309.15; HPLC tR = 0.691 min。 異丙基胺基甲酸順式 -3-(1-( 第三丁基 )-5-((2-( 甲氧基甲基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2597
步驟 6：將6-氯-2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶(234 mg, 1.2 eq, 1.09 mmol)、Cs 2CO 3(1.18 g, 4 eq, 3.63 mmol)及Xphos (86.4 mg, 0.2 eq, 182 µmol)添加至異丙基胺基甲酸順式-3-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(280 mg, 1 eq, 908 µmol)於DME (4 mL)中之溶液中。在使氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘後，添加Pd 2dba 3(166 mg, 0.2 eq, 182 µmol)。將反應混合物於90℃下在劇烈攪拌下加熱3小時。在冷卻至室溫後，將混合物蒸發且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥且於真空中蒸發。將粗製殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：6 min內45% B至55% B)純化；溶劑蒸發後得到呈褐色油狀物之異丙基胺基甲酸順式-3-(1-(第三丁基)-3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(120 mg, 247 µmol, 27.2%)。
m/z (ES +) [M+H] += 487.10; HPLC tR = 1.029 min。 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2599
步驟 7：將異丙基胺基甲酸順式-3-(1-(第三丁基)-3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(101 mg, 1 Eq, 208 µmol)於FA (2 mL)中之溶液於70℃下加熱45 min。在冷卻至室溫後，蒸發混合物。將粗製殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire製備型C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內10% B至45% B)純化；溶劑蒸發後得到呈黃色固體之異丙基胺基甲酸順式-3-(3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(27 mg, 63 µmol, 30%) 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯及異丙基胺基甲酸 (1S,3R)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2601
Figure 02_image2603
步驟8：將異丙基胺基甲酸順式-3-(3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(27 mg, 1 eq, 63 µmol)藉由對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：14.5 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：9.73；RT2(min)：12.26；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.9 mL)純化；凍乾得到呈淺黃色非晶形固體之異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(6 mg, 0.01 mmol, 40%)。
m/z (ES +) [M+H] += 431.15; HPLC tR = 0.731 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.18 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 6H)。
凍乾得到呈淺黃色非晶形固體之異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(8.4 mg, 20 µmol, 62%)。
m/z (ES +) [M+H] += 431.10; HPLC tR = 0.724 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.90 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.18 (dd, J= 6.8, 2.9 Hz, 6H)。
根據實例11之方法製備之額外化合物繪示於下表7中。 表 7. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2605
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 9.14 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.98 (s, 4H), 1.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 5.8 Hz, 6H)。 387.25
異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-(噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2607
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 9.13 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.98 (s, 4H), 1.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 5.9 Hz, 6H)。 387.25
N-異丙基-2-((1R,3S)-3-(3-(吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)乙醯胺
Figure 02_image2609
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.00-1.91 (m, 5H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。 370.15
異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-(吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2611
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 18.1 Hz, 5H), 1.18 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H)。 370.20
異丙基胺基甲酸(順式)-3-(3-(㗁唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2613
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.18 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.57 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H)。 371.2
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image2615
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.04 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (h, J= 6.6 Hz, 1H), 2.91 (dt, J= 16.6, 7.3 Hz, 1H), 2.38 (dd, J= 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.49 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 253.05
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image2617
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.09 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.37 (s,1H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.63 (dd, J= 33.1, 23.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 253.00
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(3-甲醯胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2619
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.11 (s, 1H), 10.51 - 9.91 (m, 1H), 8.86 - 8.03 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 -5.50 (dd, J = 201.5, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 281.05
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(3-甲醯胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2621
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.11 (s, 1H), 10.50 - 9.89 (m, 1H), 8.74 - 7.96 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 - 5.70 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 281.05
rel-4-((3-((1R,3S)-3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲酸乙酯
Figure 02_image2623
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.06-1.00 (m, 6H)。 456.20
rel-4-((3-((1R,3S)-3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲酸乙酯
Figure 02_image2625
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.03 (dd, J= 6.7, 3.3 Hz, 6H)。 456.20
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(3-((2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2627
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.21 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.58 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.14-1.84 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 3H), 1.03 (dd, J= 6.7, 2.9 Hz, 6H)。 438.35
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(3-((2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2629
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.22 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.22 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.04 (dd, J= 6.7, 3.0 Hz, 6H)。 438.35
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-((7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image2631
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.97 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.06 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.03 (q, J= 9.5, 8.5 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.24 (s, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.06 - 0.97 (m, 1H)。 413.15
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-((7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image2633
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.98 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.58 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.18 - 1.84 (m, 2H), 1.73 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.41 (s, 1H), 1.03 (d, J= 4.9 Hz, 6H)。 413.25
甲基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-((7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image2635
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.55 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.41 (s, 1H)。 385.10
甲基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-((7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image2637
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 11.98 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.55 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.14 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.55 (m, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 1H)。 385.10
異丙基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2639
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.03 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 6H)。 415.20
異丙基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((7,7-二甲基-5-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2641
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.04 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 6H)。 415.20
rel-7,7-二甲基-2-((3-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image2643
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.02 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 4.7 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.94 (dt, J= 6.5, 3.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.79 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J= 14.5, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。 419.15
rel-7,7-二甲基-2-((3-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image2645
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.02 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.2, 4.7 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.94 (dt, J= 6.5, 3.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.79 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J= 14.5, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 1H)。 419.20
實例 12 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-( 異噻唑 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯及異丙基胺基甲酸 (1S,3R)-3-(3-( 異噻唑 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2647
異丙基胺基甲酸順式 -3-(1-( 第三丁基 )-5-( 異噻唑 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2649
步驟 1：將3-溴異噻唑(223 mg, 2 eq, 1.36 mmol)、碳酸銫(887 mg, 4 eq, 2.72 mmol)及(9,9-二甲基-9H-𠯤-4,5-二基)雙(二苯基膦) (39.4 mg, 0.1 eq, 68.1 µmol)添加至異丙基胺基甲酸順式-3-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(210 mg, 1 Eq, 681 µmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中。在使氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘後，添加Pd 2(dba) 3(62.3 mg, 0.1 Eq, 68.1 µmol)。將反應混合物於110℃下在劇烈攪拌下加熱16小時。在冷卻至室溫後，將混合物蒸發且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥且於真空中蒸發。將粗製殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：6 min內45% B至55% B)純化；溶劑蒸發後得到呈淺黃色固體之異丙基胺基甲酸順式-3-(1-(第三丁基)-3-(異噻唑-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(102 mg, 261 µmol, 38.3%)。
m/z (ES +) [M+H] += 392.50; HPLC tR = 0.854 min。 異丙基胺基甲酸順式 -3-(3-( 異噻唑 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2651
步驟 2：將異丙基胺基甲酸順式-3-(1-(第三丁基)-3-(異噻唑-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(115 mg, 1 Eq, 294 µmol)於FA (2 mL)中之溶液於70℃下加熱16 h。在冷卻至室溫後，將混合物蒸發。將殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：55 mL/min；梯度：7 min內45% B至55% B)純化；溶劑蒸發後得到呈無色非晶形固體之異丙基胺基甲酸順式-3-(3-(異噻唑-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(60 mg, 0.18 mmol, 61%)。
m/z (ES +) [M+H] += 336.25; HPLC tR = 0.921 min。 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-( 異噻唑 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯及異丙基胺基甲酸 (1S,3R)-3-(3-( 異噻唑 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2653
步驟 3：將異丙基胺基甲酸順式-3-(3-(異噻唑-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(60 mg, 1 eq, 0.18 mmol)藉由對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.2% DEA) --HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：15 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：8.13；RT2(min)：11.87；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.6 mL)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(異噻唑-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(18.6 mg, 55.5 µmol, 62%)。
m/z (ES +) [M+H] += 336.05; HPLC tR = 0.676 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.22 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.93 (d, J = 22.8 Hz, 4H), 1.17 (t, J = 5.5 Hz, 6H)。
凍乾得到呈白色非晶形固體之異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-(異噻唑-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(14.9 mg, 44.4 µmol, 50%)。
m/z (ES +) [M+H] += 336.05; HPLC tR = 0.675 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.91 (s, 4H), 1.17 (t, J = 5.7 Hz, 6H)。 實例 13 1- 異丙基 -3-((1R,3S)-3-(3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 脲及 1- 異丙基 -3-((1S,3R)-3-(3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 脲
Figure 02_image2655
順式 -(1-( 第三丁基 )-3-(3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image2657
步驟 1：於0℃下於氮氣氛圍下向順式-(1-(第三丁基)-5-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(780 mg, 2.18 mmol)、PPh 3(743 mg, 2.84 mmol)及異吲哚啉-1,3-二酮(385 mg, 2.62 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (574 mg, 2.84 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1 h。接著將混合物於25℃下攪拌12 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(2 g管柱；用PE/EA (比率：8/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之順式-(1-(第三丁基)-5-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(1 g, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] +=487.35; HPLC tR = 1.285 min。 順式 -2-(3-(5- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2659
步驟 2：於25℃下將順式-(1-(第三丁基)-5-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄酯(1 g, 2 mmol)及Pd/C (0.2 g)於THF (10 mL)中之攪拌混合物用H 2處理2 h。將反應混合物過濾(藉助矽藻土墊)，將墊用EA洗滌，且將濾液於真空中濃縮。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之順式-2-(3-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(670 mg, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] +=0.868; HPLC tR = 353.25 min。 順式 -2-(3-(1-( 第三丁基 )-5-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2661
步驟 3：向可再密封反應小瓶中裝入順式-2-(3-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.5 g, 4.3 mmol)、2-溴嘧啶(0.81 g, 5.1 mmol)、Cs 2CO 3(4.2 g, 13 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.39 g, 0.43 mmol)、xantphos (0.49 g, 0.85 mmol)、二㗁烷(20 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於110℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(10 g管柱；用PE/EA (比率：2/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈橙色固體之順式-2-(3-(1-(第三丁基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(1 g, 50%)。
m/z (ES +) [M+H] +=431.25; HPLC tR = 1.127 min。 順式 -N-(3-(3- 胺基環戊基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image2663
步驟 4：向可再密封反應小瓶中裝入順式-2-(3-(1-(第三丁基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(1 g, 2 mmol)、NH 2NH 2.H 2O/MeOH (3:1) (4 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於50℃下攪拌1 h。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 250 nm。於真空中濃縮產生呈無色固體之順式-N-(5-(3-胺基環戊基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(500 mg, 70%)。
m/z (ES +) [M+H] +=301.30; HPLC tR = 0.718 min。 順式 -1-(3-(1-( 第三丁基 )-5-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 )-3- 異丙基脲
Figure 02_image2665
步驟 5：於25℃下於氮氣氛圍下向順式-N-(5-(3-胺基環戊基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(560 mg, 1.86 mmol)及DIEA (723 mg, 5.59 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中逐滴添加2-異氰酸基丙烷(190 mg, 2.24 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2 h。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 220 nm。於真空中濃縮產生呈白色固體之順式-1-(3-(1-(第三丁基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)-3-異丙基脲(360 mg, 50.1%)。
m/z (ES +) [M+H] +=386.40; HPLC tR = 0.902 min。 順式 -1- 異丙基 -3-(3-(3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 脲
Figure 02_image2667
步驟 6：向可再密封反應小瓶中裝入順式-1-(3-(1-(第三丁基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)-3-異丙基脲(340 mg, 882 µmol)、FA (10 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於75℃下攪拌12 h。將反應物於真空下濃縮。將反應混合物傾倒至10 mL MeOH中。收集分離之固體，固體產生呈白色固體之順式-1-異丙基-3-(3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)脲(220 mg, 75.7%)。
m/z (ES +) [M+H] +=330.30; HPLC tR = 0.735 min。 1- 異丙基 -3-((1R,3S)-3-(3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 脲
Figure 02_image2669
步驟 7：將順式-1-異丙基-3-(3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)脲(220 mg, 668 µmol)材料藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% CH 3COOH)--HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：31 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：19.81；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1--HPLC；注入體積：1.2 mL；運行次數：14)純化。凍乾產生呈白色固體之1-異丙基-3-((1R,3S)-3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)脲(64 mg, 0.19 mmol, 29%)。
m/z (ES +) [M+H] +=330.20; HPLC tR = 0.615 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (dp, J = 7.7, 6.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 1.94 (dddd, J = 33.7, 15.2, 12.3, 7.4 Hz, 2H), 1.68 (dtd, J = 10.8, 8.8, 8.2, 6.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 2H), 1.02 (dd, J = 6.5, 1.0 Hz, 6H)。 1- 異丙基 -3-((1S,3R)-3-(3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 脲
Figure 02_image2671
將順式-1-異丙基-3-(3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)脲(220 mg, 668 µmol)材料藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% CH 3COOH)--HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：31 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：25.25；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1--HPLC；注入體積：1.2 mL；運行次數：14)純化。凍乾產生呈白色固體之1-異丙基-3-((1S,3R)-3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)脲(65.7 mg, 29.9%)。
m/z (ES +) [M+H] +=330.15; HPLC tR = 0.615min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.00 (h, J = 8.6 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (dtd, J = 10.9, 8.8, 8.1, 6.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 2H), 1.02 (dd, J = 6.5, 1.0 Hz, 6H)。
根據實例13之方法製備之額外化合物繪示於下表8中。 表 8. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
N-(5-((1S,3R)-3-(3-異丙基脲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2673
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.10 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (dq, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 3.01 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H) 375.35
N-(5-((1R,3S)-3-(3-異丙基脲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2675
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.10 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 6.26 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.00 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 1.74 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.43 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H) 375.30
N-(5-((1S,3R)-3-(3-異丙基-1-甲基脲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2677
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.15 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (dt, J = 11.9, 6.6 Hz, 2H), 1.79- 1.52 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 389.15
N-(5-((1R,3S)-3-(3-異丙基-1-甲基脲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2679
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.15 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.52 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 389.20
N-(5-((1S,3S)-3-(3-異丙基-1-甲基脲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2681
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.09 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.94-1.71 (m, 3H), 1.56 (dq, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 389.20
N-(5-((1R,3R)-3-(3-異丙基-1-甲基脲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2683
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.72 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.20 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.94-1.71 (m, 3H), 1.56 (tq, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H) 389.20
實例 14 N-((1R,3S)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺及 N-((1S,3R)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image2685
順式 -N-(3-(1-( 第三丁基 )-5-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image2687
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入N-(5-(順式-3-胺基環戊基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(180 mg, 1 Eq, 374 µmol)、DCM (6 mL)、TEA (120 mg, 3 Eq, 1.12 mmol)及攪拌棒。於0℃下添加苯甲醯氯(63.1 mg, 1.2 Eq, 449 µmol)，且將溶液於25℃下攪拌1小時。將所得粗製材料藉由TLC (DCM/MeOH=10:1)純化。於真空中濃縮產生呈黃色非晶形固體之N-(順式-3-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺(130 mg, 289 µmol, 77.3%)。
m/z (ES +) [M+H] += 450.15;  HPLC tR =0.942 min。 順式 -N-(3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image2689
步驟 2：向圓底燒瓶中裝入N-(順式-3-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺(130 mg, 1 Eq, 289 µmol)，添加FA (3 mL)，且將溶液於75℃下攪拌16小時。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之順式-N-(3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺(90 mg, 0.23 mmol, 79%)。
m/z (ES +) [M+H] += 394.10;  HPLC tR = 0.517 min。 N-((1R,3S)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺及 N-((1S,3R)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image2691
Figure 02_image2693
步驟 3：將N-(順式-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺(90 mg, 1 Eq, 0.23 mmol)藉由對掌-HPLC(管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：11 min內60% B至60% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.97；RT2 (min)：8.65；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.3 mL；運行次數：6)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之N-((1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺(27.5 mg, 0.070 mmol, 30.5%)及呈白色非晶形固體之N-((1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺(29.6 mg, 0.075 mmol, 32.9%)。
N-((1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺： m/z (ES +) [M+H] += 394.15;  HPLC tR = 1.128 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.13 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.37 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.39 (dd, J= 12.9, 7.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H)。
N-((1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)苯甲醯胺： m/z (ES +) [M+H] += 394.20;  HPLC tR = 1.112 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.13 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.42 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.39 (dd, J= 13.1, 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 1H)。 實例 15 2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-N-(5-( 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2695
2-(5- 溴 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2697
步驟 1：於室溫下於氮氣氛圍下向5-溴-1H-吡唑-3-胺(2.5 g, 1 eq, 15 mmol)及異苯并呋喃-1,3-二酮(2.7 g, 1.2 eq, 19 mmol)於AcOH (25 mL)中之溶液中。將反應混合物於125℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫。將混合物濃縮且將殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-(5-溴-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.4 g, 15 mmol, 98%)。
m/z (ES +) [M+H] += 291.85; HPLC tR = 0.773 min。 2-(5- 溴 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2699
步驟 2：於室溫下於氮氣氛圍下向2-(5-溴-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(4 g, 0.01 mol)及K 2CO 3(6 g, 0.04 mol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3 g, 0.02 mol)。將反應混合物於80℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，將所得混合物過濾，且將濾餅用EA (3×250 mL)洗滌。將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(用PE/EA (2/1)溶析)純化，得到呈灰白色固體之2-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5 g, 0.01 mol, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] += 411.95; HPLC tR = 0.939 min。 2-(1-(4- 甲氧基苄基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2701
步驟 3：於室溫下於氮氣氛圍下向2-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5 g, 0.01 mol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (6 g, 0.02 mol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(4 g, 0.04 mol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(1 g, 1 mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，將濾餅用EA (3×250 mL)洗滌。將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(用PE/EA (1/1)溶析)純化，得到呈灰白色固體之2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.6 g，4.5 mmol，40%，80%純度)。
m/z (ES +) [M+H] += 460.05; HPLC tR = 1.225 min。 2-(1-(4- 甲氧基苄基 )-5-( 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2703
步驟 4：向2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(600 mg, 1.31 mmol)及7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶(281 mg, 1.31 mmol)溶解於THF (10 mL)中之溶液中添加K3PO4 (831 mg, 3.92 mmol)及Pd XantPhos G3 (111 mg, 131 µmol)。將所得混合物於50℃下於N 2氛圍下攪拌1.5 h。可藉由LCMS偵測期望產物。將所得混合物於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，20 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體之2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(190 mg, 406 µmol, 31.1%)。
m/z (ES +) [M+H] += 468.00; HPLC tR = 1.052 min。 1-(4- 甲氧基苄基 )-5-( 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 )-1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image2705
步驟 5：將2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(190 mg, 406 µmol)之溶液溶解於MeOH (2 mL)及N 2H 4.H 2O (6 mL)中。將所得混合物於50℃下於氮氣氛圍下攪拌2小時。將所得混合物於真空下濃縮。可藉由LCMS偵測期望產物。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內30% B至50% B，偵測器，UV 254 nm。此產生呈橙色固體之1-(4-甲氧基苄基)-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-胺(100 mg, 296 µmol, 72.9%)。
m/z (ES +) [M+H] += 338.00; HPLC tR = 0.734 min。 N-(1-(4- 甲氧基苄基 )-5-( 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2707
步驟 6：於室溫下向1-(4-甲氧基苄基)-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-胺(100 mg, 296 µmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(62.7 mg, 445 µmol)及DIEA (115 mg, 889 µmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加T 3P (283 mg, 889 µmol)。將所得混合物於25℃下於氮氣氛圍下攪拌1小時。將混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。將混合物濃縮，得到呈黃色固體之N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(120 mg, 261 µmol, 87.9%)。
m/z (ES +) [M+H] += 461.00; HPLC tR = 0.911 min。 2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-N-(5-( 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2709
步驟 7：於室溫下向小瓶中添加N-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(110 mg, 239 µmol)及TFA (2 mL)。將所得混合物於80℃下再攪拌1小時。將所得混合物於真空下濃縮。將粗製殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內10% B至35% B，35% B；波長：220 nm)純化。此產生呈白色固體之2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺(42.6 mg, 125 µmol, 52.4%)。
m/z (ES +) [M+H] += 341.05;  HPLC tR = 0.975 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.03 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。 實例 16 N-(5-( 二環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image2711
二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2713
步驟 1：於0℃下於氮氣氛圍下將二氯化亞硫(1.31 g, 2.2 eq, 11.0 mmol)逐滴添加至二環[2.2.1]庚烷-1-甲酸(700 mg, 1 eq, 4.99 mmol)於MeOH (16 mL)中之溶液中。將混合物於60℃下攪拌3 h。於減壓下於室溫下去除溶劑，獲得呈白色固體之二環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(720 mg, 4.67 mmol, 93.5%)。粗製產物未經進一步純化即用於下一步驟。
m/z (ES +) [M+H] += 155.10; HPLC tR = 1.035 min。 3-( 二環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-3- 側氧基丙腈
Figure 02_image2715
步驟 2：於-78℃下將LiHMDS (1.17 g，7.00 mL，1莫耳濃度，1.5 eq，7.00 mmol)添加至二環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(720 mg, 1 eq, 4.67 mmol)及乙腈(383 mg, 2 eq, 9.34 mmol)於THF (16 mL)中之溶液中。將反應混合物於-78℃下攪拌1小時。LCMS未顯示SM。將反應混合物用飽和NH 4Cl (15 mL)淬滅，且將水相用DCM (60 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，獲得3-(二環[2.2.1]庚-1-基)-3-側氧基丙腈(730 mg, 4.47 mmol, 95.8%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
m/z (ES +) [M+H] +=無質量信號；HPLC tR = 0.976 min。 3-( 二環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image2717
步驟 3：將第三丁基肼鹽酸鹽(836 mg, 1.5 eq, 6.71 mmol)及氫氧化鈉(179 mg, 1 eq, 4.47 mmol)於EtOH (5 mL)中攪拌1 h。將該溶液逐滴添加至3-(二環[2.2.1]庚-1-基)-3-側氧基丙腈(730 mg, 1 Eq, 4.47 mmol)於EtOH (8 mL)中之溶液中。將溶液於50℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl (20 mL)稀釋，且將水相用DCM (40 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水/0.1%甲酸)純化。於真空中濃縮，得到呈褐色固體之5-(二環[2.2.1]庚-1-基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-胺(600 mg, 2.57 mmol, 57.5%)。
m/z (ES +) [M+H] += 234.10; HPLC tR = 0.824 min。 N-(3-( 二環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image2719
步驟 4：於N 2下將Pd 2(dba) 3(31 mg, 0.1 eq, 34 µmol)添加至xantphos (40 mg, 0.2 eq, 69 µmol)、5-(二環[2.2.1]庚-1-基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-胺(80 mg, 1 eq, 0.34 mmol)及2-氯嘧啶(35 mg, 0.9 Eq, 0.31 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中。將反應混合物於80℃下於N 2氛圍下攪拌16小時。反應混合物未經任何後處理即用於下一步驟中。
m/z (ES +) [M+H] += 312.10; HPLC tR = 1.114 min。 N-(5-( 二環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image2721
步驟 5：向來自先前步驟之反應混合物中添加甲酸(975 mg, 60 Eq, 21.2 mmol)且接著將反應物加熱至80℃保持16小時。將反應物濃縮以去除過量甲酸且直接藉由急驟層析(乙腈/水/0.1%甲酸)純化。於真空中濃縮得到呈紅色油狀物之粗製產物。將粗製產物進一步藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內30% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.32。蒸發溶劑後得到呈白色固體之N-(5-(二環[2.2.1]庚-1-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺(36.5 mg, 143 µmol, 40.5%)。
m/z (ES +) [M+H] += 256.15; HPLC tR = 1.361 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 2H)。
下文闡述根據實例18之方法製備之額外化合物： N-(5-( 二環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2723
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.13 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.77 ¨C 1.63 (m, 4H), 1.61 ¨C 1.47 (m, 4H), 1.40 ¨C 1.28 (m, 2H)。
m/z (ES +) [M+H] += 301.0。 實例 17 N-(3-((1s,3s)-3-(((4- 環丙基異噻唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺及 N-(5-((1r,3r)-3-(((4- 環丙基異噻唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2725
N-(1-( 第三丁基 )-3-(3-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2727
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入1-(第三丁基)-5-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-胺(1.98 g, 1 eq, 4.29 mmol)、EA (10 mL)及攪拌棒，添加2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(908 mg, 1.5 eq, 6.43 mmol)、DIEA (1.66 g, 3 eq, 12.9 mmol)、T 3P (5.45 g, 50%Wt, 2 eq, 8.58 mmol)，且將溶液於25℃下攪拌2小時。將溶液用水淬滅且收集有機相。將水相用EA萃取三次。將有機相合併且濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。於真空中濃縮，得到呈褐色非晶形固體之N-(1-(第三丁基)-5-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(2.50 g, 4.27 mmol, 99.7%)。 N-(1-( 第三丁基 )-3-(3-( 羥基甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2729
步驟 2：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-5-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(2.5 g, 1 eq, 4.3 mmol)、THF (15 mL)及攪拌棒。添加TBAF (2.2 g中，8.5 mL，1莫耳濃度，2 eq，8.5 mmol)，且將溶液於25℃下攪拌2天。將混合物用水稀釋，且將水相用EA萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(NH 3●H 2O/水)純化。於真空中濃縮，得到呈褐色非晶形固體之N-(1-(第三丁基)-5-(3-(羥基甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(900 mg, 2.60 mmol, 61%)。 N-(1-( 第三丁基 )-3-(3-(((4- 環丙基異噻唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2731
步驟 3：向N-(1-(第三丁基)-5-(3-(羥基甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(150 mg, 1 eq, 433 μmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加4-環丙基異噻唑-3-醇(91.7 mg, 1.5 eq, 649 μmol)及三苯基膦(170 mg, 1.5 eq, 649 μmol)。在使氮氣鼓泡通過反應混合物1分鐘後，於0℃下於氮氣氛圍下逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁酯(150 mg, 1.5 Eq, 649 μmol)。將混合物於40℃下攪拌2小時。將所得溶液使用C18急驟層析利用以下條件(移動相A：水，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：0% B至100% B，40 min內；254/220 nm)純化。此產生N-(1-(第三丁基)-5-(3-(((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(150 mg，0.27 mmol，62%，84%純度)。 N-(3-(3-(((4- 環丙基異噻唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2733
步驟 4：將N-(1-(第三丁基)-5-(3-(((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(133 mg, 1 eq, 283 μmol)於FA (3 mL)中之溶液於80℃下加熱3小時。將溶劑蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內30% B至55% B，55% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.62)純化。此產生呈白色非晶形固體之N-(5-(3-(((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(100 mg, 242 μmol, 85.4%)。 N-(3-((1s,3s)-3-(((4- 環丙基異噻唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2735
步驟 5：藉由對掌-HPLC純化N-(3-((1s,3s)-3-(((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 0.6-0.73 (m, 2H), 0.86-1 (m, 2H), 1.82 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.18 (qd, J = 9.5, 2.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.51-2.63 (m, 2H), 3.49 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H)。
m/z (ES +) [M+H] += 414.15。 N-(5-((1r,3r)-3-(((4- 環丙基異噻唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2737
藉由對掌-HPLC純化N-(3-((1r,3r)-3-(((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺。 實例 18
根據本文所述程序合成表9中所列之額外化合物。 表 9. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
3-甲基-N-((1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)丁醯胺
Figure 02_image703
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.10 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.11 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.01 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 6H)。 374
3-甲基-N-((1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)丁醯胺
Figure 02_image705
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.10 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.11 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.01 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (dq, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03-1.83 (m, 5H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.43 (dt, J = 21.3, 10.1 Hz, 1H), 0.89-0.83 (m, 6H)。 374
N-(5-((1S,3R)-3-(乙基磺醯胺基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image711
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.10 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.35 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 11.0, 3.9 Hz, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.51 (dt, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 382
N-(5-((1R,3S)-3-(乙基磺醯胺基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image713
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.10 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.69 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 382
((1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)胺基甲酸異丙酯
Figure 02_image731
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.09 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.74 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.99 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。 376
((1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)胺基甲酸異丙酯
Figure 02_image733
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.09 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.74 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.00 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 6H)。 376
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((N-甲基胺磺醯基)胺基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image735
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 11.83 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.03 (d, J = 171.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (td, J = 12.5, 11.6, 6.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.51 (td, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H)。 383
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-((N-甲基胺磺醯基)胺基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image737
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 11.92 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (dq, J = 12.4, 6.4, 5.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.57-1.44 (m, 1H) 383
N-(5-(2-(異丙基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image1117
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.81 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.14 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 398
N-(5-(2-(異丙基胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1119
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.90 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.17 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 427
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image929
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 13.14 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)。 370
N-(5-(二環[2.2.1]庚-1-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image933
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.13 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.77 ¨C 1.63 (m, 4H), 1.61 ¨C 1.47 (m, 4H), 1.40 ¨C 1.28 (m, 2H)。 301
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1S,3R)-3-苯氧基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1173
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00-4.75 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.24-3.02 (m, 1H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.96-1.69 (m, 3H)。 396
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-苯氧基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1175
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.26 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.99-4.80 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (dq, J = 16.2, 8.3, 7.5 Hz, 1H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.94-1.64 (m, 3H)。 396
N-(5-((1S,3R)-3-((4-環丙基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1231
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.26 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.13 (ddq, J = 24.3, 12.3, 5.2 Hz, 3H), 2.05-1.82 (m, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 2H)。 437
N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1233
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.26 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.25-2.01 (m, 3H), 2.01-1.79 (m, 3H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.83-0.67 (m, 2H)。 437
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1S,3R)-3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1235
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 9.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.27 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.11- 1.94 (m, 1H), 1.28 (s, 1H), 0.88 (s, 1H)。 411
3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1237
 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 1.95-2.14 (m, 4H), 2.19 (tt, J = 9.5, 4.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.27 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.88-4.94 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H)。 411
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((6-甲基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image1239
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d)  8.86 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.29 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 14.9, 8.9, 6.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (ddt, J = 31.3, 9.9, 5.2 Hz, 3H), 2.06 ¨C 1.92 (m, 2H)。 383
異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image1241
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.28 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.58 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.92 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.03 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 6H)。 431
異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image1243
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.28 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.57 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.92 (dq, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.06 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 13.7, 10.5, 7.5 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.03 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 6H)。 431
異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image1245
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.33 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.11 - 9.02 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.76 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.03 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 6H)。 382
異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image1247
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.33 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.59 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 3H), 1.03 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 6H) 382
異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image1249
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 11.97 (s, 2H), 10.61 (s, 1H), 6.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.14 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 15.4, 10.8, 6.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.61 (ddt, J = 29.4, 12.5, 8.1 Hz, 2H), 1.26 (dt, J = 12.2, 8.4 Hz, 1H)。 410
異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image1251
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  11.88 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 1.89 (ddt, J = 16.0, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 410
N-(5-((1S,3R)-3-((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image1253
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.58-0.67 (2H, m), 0.72-0.85 (2H, m), 1.73 (1H, tt), 1.81-2.19 (5H, m), 2.64 (1H, dt), 3.16-3.25 (1H, m), 5.35 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.26 (1H, s), 9.46 (2H, s), 12.14 (1H, s)。 425
N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image1255
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 0.63 (2H, dd), 0.72-0.85 (2H, m), 1.72 (1H, td), 1.81-1.99 (3H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.63 (1H, dd), 3.16-3.24 (1H, m), 5.35 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.27 (1H, s), 9.46 (2H, s), 12.12 (1H, s)。 425
2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image489
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  8.26-7.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 6H)。 276.1
N-(5-環戊基㗁唑-2-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image521
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):  7.57 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 8H), 1.36 (s, 3H)。 306.1
N-(5-(1-甲基環戊基)異噻唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image519
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.07 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.24 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.02 (dq, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 4H), 2.10 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.77 (dq, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J = 12.5, 9.3, 6.5 Hz, 1H), 1.31 (dtd, J = 12.9, 9.1, 5.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (dt, J = 12.3, 10.5 Hz, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H)。 386
N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image563
 1H NMR (400 MHz, CD 3OD):  6.26-6.28 (m, 2H), 2.32-3.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 6H), 1.34 (s, 3H)。 290.1
N-(3-(1-甲基環戊基)異㗁唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image575
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  11.29 (br s, 1 H), 10.45 (br s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.13 (br s, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 1.89 (br s, 4 H) 276.1
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image571
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.06 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.97-2.66 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (s, 5H), 1.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。 416
異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(2-(4-側氧基苯并[d][1,2,3]三𠯤-3(4H)-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image527
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  10.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.71 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。 389
N-(4-環戊基-1H-咪唑-2-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image531
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.91-3.72 (m, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.20 (s, 4H), 1.93 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 1.49 (q, J = 6.4, 4.2 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 374
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(S)-(1-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲酯
Figure 02_image547
 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 6.26 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.09 - 4.30 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.56 (br dd, J=10.5, 4.8 Hz, 1 H), 3.51 - 3.78 (m, 1 H), 3.36 (br s, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 2.29 (s, 2 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.01 - 2.17 (m, 1 H), 2.01 - 2.19 (m, 1 H), 1.33 (br s, 3 H), 0.71 (br s, 2 H), 0.57 (br s, 2 H)。 389.2
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(S)-(1-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁烷-2-基)甲酯
Figure 02_image549
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H), 10.34-10.61 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.11-3.28 (m, 3H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.25 (s, 4H), 0.61 (s, 2H), 0.49 (s, 2H)。 403.2
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1S,3R)-3-((4-甲基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2775
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.16 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.61 (q, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.19 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H)。 383.15
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-((4-甲基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2777
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.16 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.62 (dq, J = 6.4, 3.3, 2.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.19 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.6, 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 11.7, 8.9 Hz, 1H), 1.83 (tdd, J = 9.1, 5.9, 2.6 Hz, 2H)。 383.10
3-甲基丁酸(1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2779
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.90 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.28 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 15.0, 9.0, 6.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.21- 2.08 (m, 2H), 2.11- 1.95 (m, 1H), 1.97- 1.86 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 375.15
3-甲基丁酸(1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2781
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.28 (tt, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.24 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 14.9, 9.0, 6.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 -2.13 (m, 3H), 2.17-2.00 (m, 1H), 2.04-1.78 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H) 375.20
N-(3-((1S,3R)-3-((4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2783
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.10 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.25 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 4.36 (七重峰，J = 6.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.06 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (dt, J = 17.4, 7.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 4H), 1.94 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.93 (m, 1H), 1.67 (dtd, J = 12.3, 9.3, 6.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.27 -1.4 (m, 7H)。 398.10
N-(3-((1R,3S)-3-((4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2785
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.09 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.24 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.37 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.19 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (dtd, J = 10.9, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 1.93 (dtd, J = 11.1, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 1.79 (ddt, J = 19.4, 8.5, 7.0 Hz, 2H), 1.53 - 1.67 (m, 1H), 1.28 - 1.42 (m, 7H)。 398.10
N-(3-((1R,3R)-3-((4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2787
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.12 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.25 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 4.37 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.06 (dq, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 - 2.49 (m, 1H), 2.20 (s, 4H), 2.00 (ddt, J = 13.3, 7.9, 4.1 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 1.67 (dtd, J = 12.3, 9.3, 6.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.27 - 1.41 (m, 7H)。 398.10
N-(3-((1S,3S)-3-((4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2789
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.10 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.24 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.37 (七重峰，J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.20 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (dtd, J = 11.1, 7.5, 3.3 Hz, 1H), 1.93 (dtd, J = 15.6, 7.5, 3.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.87 (m, 2H), 1.61 (tt, J = 12.3, 8.1 Hz, 1H), 1.28 - 1.41 (m, 7H)。 398.15
實例 19 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 rel-(3S,5R)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 2-(1- 甲基環丙基 ) 乙酸 rel-(3R,5R)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3S,5R)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5S)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2791
Figure 02_image2793
4,4- 二甲氧基四氫呋喃 -2- 甲酸甲酯
Figure 02_image2795
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入4-側氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(2 g, 0.01 mol)、三甲氧基甲烷(9 g, 0.08 mol)、TsOH (0.05 g, 0.3 mmol)、MeOH (20 mL)及攪拌棒。將溶液於24℃下攪拌16小時。藉由TLC偵測產物。將混合物用飽和NaHCO 3(水溶液)淬滅，接著於真空下濃縮以去除大部分甲醇。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.5 g, 7.9 mmol, 60%)。
m/z (ES +)：無MS信號。 3-(4,4- 二甲氧基四氫呋喃 -2- 基 )-3- 側氧基丙腈
Figure 02_image2797
步驟 2：於-78℃下於氮氣氛圍下向4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.4 g, 7.4 mmol)及CH 3CN (0.91 g, 22 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰(15 mL，1 M，於THF中，15 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1.5小時。藉由TLC偵測反應混合物。將反應物用NH 4Cl (飽和水溶液，15 mL)淬滅，且用EA (3*20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2*10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈黃色油狀物之3-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-3-側氧基丙腈(970 mg, 4.87 mmol, 66.4%)。
m/z (ES +) [M+H] +=無信號。 1-( 第三丁基 )-5-(4,4- 二甲氧基四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image2799
步驟 3：於室溫下將氫氧化鈉(1.03 g, 25.7 mmol)逐份添加至第三丁基肼鹽酸鹽(3.23 g, 25.8 mmol)於EtOH (40 mL)中之懸浮液中，且於室溫下攪拌1小時。於室溫下添加3-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-3-側氧基丙腈(4.25 g, 21.3 mmol)於乙醇中之溶液，接著將混合物加熱至50℃內部溫度且攪拌隔夜。將混合物過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內30%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之1-(第三丁基)-5-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(1.2 g, 4.5 mmol, 21%)。
m/z (ES +) [M+H] += 270.20; HPLC tR = 0.892 min。 N-(1-( 第三丁基 )-5-(4,4- 二甲氧基四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2801
步驟 4：於0℃下於氮氣氛圍下向2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(635 mg, 4.50 mmol)、1-(第三丁基)-5-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(1.21 g, 4.50 mmol)及DIEA (1.74 g, 13.5 mmol)於EA (15 mL)中之混合物中逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(4.29 g，50% Wt於乙酸乙酯中之溶液，6.75 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將反應物用飽和Na 2CO 3水溶液(10 mL)淬滅且用EA (2*10 mL)萃取。將有機層用更多Na 2CO 3水溶液(2*10 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，且濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈白色固體之N-(1-(第三丁基)-5-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(920 mg, 52%)。
m/z (ES +) [M+H] +=393.25; HPLC tR = 0.945 min N-(1-( 第三丁基 )-5-(4- 側氧基四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2803
步驟 5：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-5-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(910 mg, 2.32 mmol)及攪拌棒。添加HCl (3 mol/L)/THF (10 mL)，且將溶液於24℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用DCM (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之N-(1-(第三丁基)-5-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(803 mg, 2.32 mmol, 100%)。
m/z (ES +) [M+H] += 347.30; HPLC tR = 0.813 min。 N-(1-( 第三丁基 )-5-(4- 羥基四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2805
步驟 6：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-5-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(270 mg, 779 µmol)、MeOH (5 mL)及攪拌棒。向以上混合物中添加NaBH 4(88.5 mg, 2.34 mmol)。將所得溶液於24℃下攪拌2 h。將混合物用水淬滅且於真空下濃縮以去除大部分MeOH。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，且將水相用DCM (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之N-(1-(第三丁基)-5-(4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(180 mg, 517 µmol, 66.3%)。
m/z (ES +) [M+H] += 349.30; HPLC tR =0.772 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 5-(1-( 第三丁基 )-3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2807
步驟 7：於室溫下於氮氣氛圍下向N-(1-(第三丁基)-5-(4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(160 mg, 459 µmol)及1-異氰酸基-1-甲基環丙烷(0.6 M於甲苯中) (2.3 mL, 1.38 mmol)之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (178 mg, 240 µL, 1.38 mmol)。將所得混合物於100℃下於氮氣氛圍下攪拌2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析純化，得到呈淺黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸5-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(145 mg, 325 µmol, 70.9%)。
m/z (ES +) [M+H] +=446.30; HPLC tR =0.952 min (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2809
步驟 8：向圓底燒瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸5-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(170 mg, 382 µmol)及攪拌棒。添加HCOOH (5 mL)，並且將溶液於70℃下攪拌3小時且於真空下濃縮，以去除HCOOH。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到(1-甲基環丙基)胺基甲酸5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(100 mg, 257 µmol, 67.3%)。
m/z (ES +) [M+H] += 390.15; HPLC tR =0.887,0.961 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 ( 順式 ) (3S,5S)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯及 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸反式 (3S,5R)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2811
步驟 9：將(1-甲基環丙基)胺基甲酸5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(100 mg, 57 µmol)藉由製備型HPLC (管柱：XB ridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內10% B至32% B，32% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.55/8.27)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 0.13 mmol, 50%)及呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸反式-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(10 mg, 26 µmol, 10%)。
(順式) m/z (ES +) [M+H] += 390.30; HPLC tR =0.746 min。
(反式) m/z (ES +) [M+H] += 390.30; HPLC tR =0.780 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 rel-(3S,5R)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2813
步驟 10：將化合物(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 0.13 mmol)藉由製備型-對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：11.5 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：4.02；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：1.7 mL；運行次數：1)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸rel-(3S,5R)-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(13 mg, 33 µmol, 52%)。
m/z (ES +) [M+H] += 390.15; HPLC tR =0.954 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.89 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.74 (s, 2H), 0.60 (s, 2H)。 2-(1- 甲基環丙基 ) 乙酸 rel-(3R,5R)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2815
將化合物(1-甲基環丙基)胺基甲酸順式-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 0.13 mmol)藉由製備型-對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：11.5 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：8.23；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：1.7 mL；運行次數：1)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之2-(1-甲基環丙基)乙酸rel-(3R,5R)-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(12.3 mg, 31.7 µmol, 49%)。
m/z (ES +) [M+H] += 390.20; HPLC tR =0.961 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 9.01 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.73 (s, 2H), 0.59 (s, 2H)。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3S,5R)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2817
將化合物(1-甲基環丙基)胺基甲酸反式-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(10 mg, 26 µmol)藉由製備型-對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：13.5 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：5.27；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：1.65 mL；運行次數：1)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5R)-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(4.2 mg, 11 µmol, 80%)。
m/z (ES +) [M+H] += 390.15; HPLC tR =1.016 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.20 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.79 (s, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5S)-5-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image2819
將化合物(1-甲基環丙基)胺基甲酸反式-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(10 mg, 26 µmol)藉由製備型-對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：13.5 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：10.63；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：1.65 mL；運行次數：1)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5S)-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(3.6 mg, 9.2 µmol, 70%)。
m/z (ES +) [M+H] += 390.15; HPLC tR =1.012 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 8.93 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.80 (s, 2H), 0.73-0.62 (m, 2H)。
根據實例19之方法製備之額外化合物繪示於下表10中。 表 10. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
異丙基胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2820
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.37 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (dq, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.58 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 378.15
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2822
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.37 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (dq, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.58 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 378.15
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2824
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.39 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 413.15
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image2826
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.39 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 413.15
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-(吡咯啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2828
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 10.17 (s, 1H), 6.55- 6.51 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.29 (s, 5H), 1.89 (s, 3H)。    276.20
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2830
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.52 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 2.84 (dt, J= 14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.11 (dd, J= 6.9, 3. 0 Hz, 6H)。 442.15
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2832
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.52 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.98 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.84 (dt, J= 14.3, 7.5 Hz, 1H), 2.30 (dd, J= 14.9, 5.4 Hz, 1H), 1.11 (dd, J= 6.9, 2.9 Hz, 6H)。 442.15
異丙基胺基甲酸(3S,5S)-5-(5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2834
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.38 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.84 (d, J= 4.9 Hz, 4H), 3.58 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.03 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。 378.15
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-環丙基吡啶-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2836
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 9.27 (s, 1H), 8.23-7.99 (m, 2H), 6.85-6.71 (m, 2H), 6.69 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.33-5.03 (m, 2H), 4.50 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 4.33 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.28-4.04 (m, 4H), 3.46 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.82 (dt, J= 14.7, 7.5 Hz, 1H), 2.62-2.38 (m, 1H), 2.03 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.05 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H)。 439.20
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-環丙基吡啶-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2838
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 9.35 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 20.1 Hz, 2H), 6.83-6.74 (m, 2H), 6.69 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 5.31-5.11 (m, 2H), 4.50 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.26-4.00 (m, 4H), 3.46 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.92-2.74 (m, 1H), 2.61-2.37 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.04 (ddd, J= 10.8, 5.4, 3.2 Hz, 2H), 0.71 (dd, J= 5.5, 2.8 Hz, 2H)。 439.15
實例 20 異丙基胺基甲酸 rel-(1R,3S)-3-(2-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 環戊基酯及 異丙基胺基甲酸 rel-(1R,3S)-3-(2-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2840
2-(3- 側氧基環戊基 ) 丙二酸二甲酯
Figure 02_image2842
步驟 1：向2-環戊烯-1-酮(25.5 mL, 305 mmol)於無水甲苯(250 mL)中之溶液中添加丙二酸二甲酯(140 mL, 1.22 mol)。接著添加1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(1.27 g, 9.14 mmol)且將混合物於室溫下於氮氣下攪拌20 h。將混合物於減壓下濃縮至1/2體積。將粗製產物藉助短矽膠墊(4 cm × 4 cm)過濾，用AcOEt溶析若干次。將濾液於減壓下濃縮(70-75℃水浴，2 h)，得到呈黃色油狀物之標題化合物(86 g)。
LCMS：對MS不敏感。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.67 (s; 3 H); 3.65 (s; 3 H); 3.52 (s; 1 H); 2.65-2.76 (m; 1 H); 2.29 (dd;J = 18.10; 7.54 Hz; 1H); 2.15-2.19 (m; 2 H); 1.96-2.05 (m; 2 H); 1.53-1.64 (m; 1 H)。 2-(3- 側氧基環戊基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image2844
步驟 2：將3-(二甲基-l3-氧烷基)-3-側氧基-2-(3-側氧基環戊基)丙酸甲酯(40.0 g, 187 mmol)及十二烷二酸(34.4 g, 149 mmol)之混合物於210℃ (金屬bille溫度)下加熱20 h。接著將混合物藉由使用分餾塔於減壓(真空：8-10毫巴，金屬bille溫度：180-190℃，內部溫度：70-100℃，使用蒸餾接收器)下蒸餾，得到呈透明油狀物之標題化合物(17.1 g, 59%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.68 (s; 3 H); 2.55-2.67 (m; 1 H); 2.43-2.51 (m; 3 H); 2.26-2.35 (m; 1 H); 2.14-2.25 (m; 2 H); 1.88 (dd; J = 18.23; 10.09 Hz; 1 H); 1.51-1.62 (m; 1 H)。 2-(3,3- 二甲氧基環戊基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image2846
步驟 3：將蒙脫石(21.0 g, 64.0 mmol)及原甲酸三甲酯(35.0 mL, 320 mmol)之混合物於室溫下攪拌2 h。接著歷經10分鐘緩慢添加2-(3-側氧基環戊基)乙酸甲酯(10.0 g, 64.0 mmol)於戊烷(48 mL)中之溶液且將混合物於室溫下攪拌20 h。接著將混合物經短矽藻土墊過濾且用戊烷沖洗。將濾液於減壓下濃縮，得到呈透明油狀物之標題化合物(12.7 g, 98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.65 (s; 3 H); 3.18 (s; 6 H); 2.30-2.44 (m; 3 H); 2.08 (dd; J = 13.22; 7.51 Hz; 1 H); 1.84-1.92 (m; 2 H); 1.72-1.80 (m; 1 H); 1.42 (dd; J = 13.18; 8.58 Hz; 1H); 1.27-1.37 (m; 1 H)。 2-(3,3- 二甲氧基環戊基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image2848
步驟 4：於室溫下藉由硼氫化鋰於THF中之2 M溶液(8.90 mL, 17.8 mmol)逐滴處理2-(3,3-二甲氧基環戊基)乙酸甲酯(3.00 g, 14.8 mmol)於THF (15.0 mL)中之溶液。接著逐滴添加甲醇(720 uL, 17.8 mmol)且將混合物於室溫下攪拌20 h。接著添加飽和NH 4Cl溶液(30 mL)且將混合物用醚(50 mL)稀釋。接著分離各層且將有機相用醚(30 mL, 2×)萃取。接著將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將粗製化合物經40 g矽膠管柱，使用EtOAc於己烷中之混合物梯度(0-50%)使用ELSD偵測器純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(1.8 g, 70%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.65 (q; J = 5.92 Hz; 2 H); 3.19 (d; J = 3.99 Hz; 6 H); 2.02-2.13 (m; 2 H); 1.84-1.90 (m; 2 H); 1.72-1.79 (m; 1 H); 1.58-1.65 (m; 2 H); 1.27-1.42 (m; 3 H)。 2-(3,3- 二甲氧基環戊基 ) 乙醛
Figure 02_image2850
步驟 5：向2-(3,3-二甲氧基環戊基)乙-1-醇(800 mg, 4.59 mmol)於CH 2Cl 2(50 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.54 g, 18.4 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。將混合物冷卻至0℃且逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(2.92 g, 6.89 mmol)。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，接著去除冰浴且將混合物於室溫下攪拌2 h。添加飽和NaHCO 3溶液(30 mL)及Na 2S 2O 4(30 mL)之混合物且將混合物攪拌30分鐘。接著將混合物於DCM (70 mL)中稀釋。將水相用DCM (30 mL, 2×)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈油狀物之標題化合物(890 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.75 (s; 1 H); 3.19 (s; 6 H); 2.49 (s; 3 H); 2.06-2.15 (m; 1 H); 1.85-1.94 (m; 2 H); 1.74-1.82 (m; 1 H); 1.30-1.43 (m; 2 H)。 2- 氯 -2-(3,3- 二甲氧基環戊基 ) 乙醛
Figure 02_image2852
步驟 6：向粗製2-(3,3-二甲氧基環戊基)乙醛(1.00 g, 5.23 mmol) (90%純度)於CH 2Cl 2(45 mL)中之溶液中添加L-(-)-脯胺醯胺(119 mg, 1.05 mmol)，且將混合物於0℃下攪拌10分鐘。於0℃下歷經5分鐘逐滴添加N-氯琥珀醯亞胺(698 mg, 5.23 mmol)於CH 2Cl 2(20 mL)中之溶液且接著將混合物於0℃下攪拌1 h。接著去除冰浴且將混合物於室溫下攪拌9 h。將混合物冷卻至0℃且添加戊烷(40 mL)且將混合物於0℃下攪拌10分鐘。接著將混合物經矽藻土過濾，接著於減壓下濃縮。將殘餘物於戊烷(50 mL)中稀釋且用鹽水(10 mL, 2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，得到呈透明油狀物之粗製標題化合物(670 mg, 62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.45 (dd; J = 6.67; 2.89 Hz; 1 H); 4.13 (td; J = 7.88; 2.85 Hz; 1 H); 3.20 (s; 6 H); 2.58-2.64 (m; 1 H); 1.99-2.10 (m; 1 H); 1.75-1.94 (m; 4 H); 1.62-1.69 (m; 1 H)。 5-(3,3- 二甲氧基環戊基 ) 噻唑 -2- 胺
Figure 02_image2854
步驟 7：對硫脲(494 mg, 6.48 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之懸浮液進行超音波處理，接著於室溫下添加三乙胺(3.16 mL, 22.7 mmol)，且將混合物攪拌10分鐘。接著添加2-溴-2-(3,3-二甲氧基環戊基)乙醛(670 mg, 3.24 mmol)於二㗁烷(17 mL)中之溶液且將混合物快速轉移至設定為80℃之預加熱之加熱浴中且加熱20 h。將混合物冷卻至室溫且於減壓下濃縮。將殘餘物於醚(70 mL)中稀釋且用半飽和鹽水(10 mL, 2×)洗滌。接著將水相用醚(30 mL, 2×)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且於減壓下濃縮。將殘餘物經矽膠管柱，使用10% MeOH於DCM中之混合物梯度純化，得到呈褐色油狀物之標題化合物(200 mg, 27%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 6.76 (s; 1 H); 4.76 (bs; 2 H); 3.26-3.30 (m; 1 H); 3.22 (d; J = 3.47 Hz; 6H); 2.30 (dd; J = 13.18; 7.68 Hz; 1 H); 2.06-2.13 (m; 1 H); 1.96-2.02 (m; 1 H); 1.84-1.90 (m; 1 H); 1.69-1.80 (m; 2 H)。ESI-MS (m/z+): 229.1 [M+H]。 N-(5-(3,3- 二甲氧基環戊基 ) 噻唑 -2- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2856
步驟 8：於0℃下向5-(3,3-二甲氧基環戊基)噻唑-2-胺(480 mg, 2.10 mmol)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中添加3-甲基-5-異㗁唑乙酸(333 mg, 2.31 mmol)。接著添加N,N-二異丙基乙胺(1.10 mL, 6.31 mmol)，之後添加丙基膦酸酐(3.75 mL, 6.31 mmol)於EtOAc中之50%溶液，且將混合物緩慢升溫至室溫(歷經4小時)。接著將混合物於DCM (30 mL)中稀釋，且添加飽和鹽水溶液(10 mL)。分離各相，且將水相用DCM (20 mL, 2×)萃取。將合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且於減壓下濃縮。將殘餘物經矽膠管柱，使用EtOAc於DDM中之混合物梯度(0-60%)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(270 mg, 42%)。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.68 (br s; 1 H); 7.19 (s; 1 H); 6.19 (s; 1 H); 3.97 (s; 2 H); 3.56-3.65 (m; 1 H); 2.73 (dd; J = 18.07; 7.52 Hz; 1 H); 2.44-2.56 (m; 2 H); 2.28-2.37(m; 2 H); 2.31 (s, 3 H), 2.00-2.10 (m; 1 H)。ESI-MS (m/z+): 306.1[M+H]。 N-(5-((1R,3S)-3- 羥基環戊基 ) 噻唑 -2- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2858
步驟 9：於-65℃下於氮氣氛圍下向2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-(3-側氧基環戊基)噻唑-2-基)乙醯胺(250 mg, 1 Eq, 819 μmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加Li(CH 3CH 2) 3BH (1.64 mL，1莫耳濃度，2 Eq，1.64 mmol)。將混合物於-65℃下攪拌1 h。將混合物於-65℃下用NaHCO 3(水溶液)淬滅，接著於-10℃下添加H 2O 2且攪拌1 h。將反應混合物用水(15 mL)稀釋，且將水相用EA (10 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。此產生呈黃色非晶形固體之N-(5-(3-羥基環戊基)噻唑-2-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(200 mg, 651 μmol, 79.5%)。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內25% B至50% B，50% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.48；運行次數：0)純化。凍乾得到呈灰白色非晶形固體之N-(5-((順式)-3-羥基環戊基)噻唑-2-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(150 mg, 488 μmol, 75.0%)。
m/z (ES +) [M+H] += 308.0; HPLC tR =0.630 min。 碳酸 ( 順式 )-3-(2-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 環戊基酯 (4- 硝基苯基 ) 酯
Figure 02_image2860
步驟 10：向圓底燒瓶中裝入N-(5-((順式)-3-羥基環戊基)噻唑-2-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(145 mg, 1Eq, 472 μmol)、DCM (6 mL)、氯甲酸4-硝基苯基酯(95.1 mg, 1 Eq, 472 μmol)、Py (112 mg, 114 μL, 3 Eq, 1.42 mmol)、DMAP (5.76 mg, 0.1 Eq, 47.2 μmol)及攪拌棒，且將溶液於25℃下攪拌16小時。將反應混合物於真空中濃縮，產生呈灰白色非晶形固體之碳酸(順式)-3-(2-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)噻唑-5-基)環戊基酯(4-硝基苯基)酯(250 mg，粗品)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
m/z (ES +) [M+H] += 473.0; HPLC tR =0.978 min。 異丙基胺基甲酸 ( 順式 )-3-(2-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2862
步驟 11：向圓底燒瓶中裝入碳酸(順式)-3-(2-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)噻唑-5-基)環戊基酯(4-硝基苯基)酯(135 mg, 1 Eq, 286 μmol)、2-MeTHF (5 mL)、DIEA (73.9 mg, 99.5 μL, 2 Eq, 571 μmol)、丙-2-胺(33.8 mg, 2 Eq, 571 μmol)及攪拌棒，且將溶液於25℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，且將水相用EA (10 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內25% B至50% B，50% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.48；運行次數：0)純化。凍乾得到呈灰白色非晶形固體之異丙基胺基甲酸(順式)-3-(2-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)噻唑-5-基)環戊基酯(80 mg, 0.20 mmol, 71%)。
m/z (ES +) [M+H] += 393.2; HPLC tR =0.978 min。 異丙基胺基甲酸 rel-(1R,3S)-3-(2-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2864
步驟 12：將所得材料異丙基胺基甲酸(順式)-3-(2-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)噻唑-5-基)環戊基酯(80 mg, 0.20 mmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：MeOH: DCM=1: 1；流量：20 mL/min；梯度：11 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.17；RT2(min)：8.83；樣品溶劑：MeOH: DCM=1: 1；注入體積：0.5 mL；運行次數：5)純化。凍乾得到呈灰白色非晶形固體之異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(2-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)噻唑-5-基)環戊基酯(32 mg, 82 μmol, 40%)。
m/z (ES +) [M+H] += 393.10; HPLC tR =0.797 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.58 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.70 (dd, J = 20.7, 10.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 實例 21 異丙基胺基甲酸 ((1s,3s)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環丁基 ) 甲酯及 異丙基胺基甲酸 ((1s,3s)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環丁基 ) 甲酯
Figure 02_image2866
Figure 02_image2868
3-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2870
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入3-(羥基甲基)環丁烷-1-甲酸甲酯(2.5 g, 1 Eq, 17 mmol)、咪唑(3.5 g, 3 Eq, 52 mmol)、DMF (10 mL)及攪拌棒。添加次氯酸第三丁基二苯基甲矽烷基酯(12 g, 2.5 Eq, 43 mmol)，且將溶液於25℃下攪拌16小時。將混合物用水稀釋，且將水相用EA萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。此產生呈黃色油狀物之3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲酸甲酯(5 g，粗品)。
m/z (ES +) [M+H] += 383.30;  HPLC tR = 1.143 min。 3-(3-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-3- 側氧基丙腈
Figure 02_image2872
步驟 2：向3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲酸甲酯(5 g, 1 Eq, 0.01 mol)於THF (30 mL)中之溶液中添加CH 3CN (1 g, 1 mL, 2 Eq, 0.03 mol)。接著使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘且冷卻至-78℃，將LiHMDS (3 g, 20 mL, 1.5 Eq, 0.02 mol)逐滴添加至反應物中。將混合物於-78℃下攪拌1 h。將混合物蒸發且用乙酸乙酯(3×40 ml)萃取，經Na 2SO 4乾燥並且於真空中蒸發。將粗製殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內60% B至80% B)純化；溶劑蒸發後得到呈黃色油狀物之標題化合物3-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-3-側氧基丙腈(2.68 g, 6.84 mmol, 50%)。
m/z (ES +) [M+Na] += 414.10;  HPLC tR = 1.425 min。 1-( 第三丁基 )-5-(3-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -3- 胺
Figure 02_image2874
步驟 3：向圓底燒瓶中裝入於EtOH (13 mL)中之第三丁基肼鹽酸鹽(1.28 g, 1.5 Eq, 10.3 mmol)及NaOH (0.27 g, 1 Eq, 6.84 mmol)以及攪拌棒。將所得混合物攪拌1-2小時。接著將3-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-3-側氧基丙腈(2.68 g, 1 Eq, 6.84 mmol)用EtOH (5 mL)溶解，且添加以上混合物。將所得溶液於50℃下攪拌2小時。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水/0.1%甲酸)純化且於真空中濃縮，得到呈褐色油狀物之1-(第三丁基)-5-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-胺(1.98 g, 4.29 mmol, 62.7%)。
m/z (ES +) [M+H] += 462.25;  HPLC tR = 1.599 min。 N-(1-( 第三丁基 )-5-(3-((( 第三丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2876
步驟 4：向圓底燒瓶中裝入1-(第三丁基)-5-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-胺(1.98 g, 1 Eq, 4.29 mmol)、DCM (10 mL)及攪拌棒，添加2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(908 mg, 1.5 Eq, 6.43 mmol)、DIEA (1.66 g, 3 Eq, 12.9 mmol)、T 3P (5.45 g, 50%Wt, 2 Eq, 8.58 mmol)。將溶液於25℃下攪拌2小時。將溶液用水淬滅，且收集有機相。將水相用EA萃取三次。將有機相合併且濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化且於真空中濃縮，得到呈褐色非晶形固體之N-(1-(第三丁基)-5-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(2.50 g, 4.27 mmol, 99.7%)。
m/z (ES +) [M+H] += 585.40;  HPLC tR = 1.575 min。 N-(1-( 第三丁基 )-5-(3-( 羥基甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2878
步驟 5：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-5-(3-(((第三丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(2.5 g, 1 Eq, 4.3 mmol)、THF (15 mL)及攪拌棒。添加TBAF (2.2 g中，8.5 mL，1莫耳濃度，2 Eq，8.5 mmol)，且將溶液於25℃下攪拌2天。將混合物用水稀釋，且將水相用EA萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(MeCN/於水中之NH3.H2O)純化且於真空中濃縮，得到呈褐色非晶形固體之N-(1-(第三丁基)-5-(3-(羥基甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(900 mg, 2.60 mmol, 61%)。
m/z (ES +) [M+H] += 347.20;  HPLC tR = 0.800 min。 異丙基胺基甲酸 (3-(1-( 第三丁基 )-3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環丁基 ) 甲酯
Figure 02_image2880
步驟 6：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-5-(3-(羥基甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(450 mg, 1 Eq, 1.30 mmol)、DIEA (504 mg, 679 µL, 3 Eq, 3.90 mmol)、2-異氰酸基丙烷(221 mg, 2 Eq, 2.60 mmol)、Tol (15 mL)及攪拌棒。將溶液於80℃下攪拌20小時且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化且於真空中濃縮，產生呈黃色油狀物之異丙基胺基甲酸(3-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯(320 mg, 742 µmol, 57.1%)。
m/z (ES +) [M+H] += 432.35;  HPLC tR = 0.835 min。 異丙基胺基甲酸 (3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環丁基 ) 甲酯
Figure 02_image2882
步驟 7：向圓底燒瓶中裝入異丙基胺基甲酸(3-(1-(第三丁基)-3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯(320 mg, 1 Eq, 742 µmol)、FA (15 mL)及攪拌棒，且將溶液於70℃下攪拌16小時。將所得混合物於真空中濃縮，產生呈黃色油狀物之異丙基胺基甲酸(3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯(330 mg，0.66 mmol，89%，75%純度)。
m/z (ES +) [M+H] += 376.05;  HPLC tR = 0.775 min。 異丙基胺基甲酸 ((1s,3s)-3-(3-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環丁基 ) 甲酯
Figure 02_image2884
步驟 8：將異丙基胺基甲酸(3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯(250 mg, 1 Eq, 666 µmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：MeOH: DCM=1: 1；流量：20 mL/min；梯度：10 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：4.18；RT2(min)：7.47；樣品溶劑：MeOH: DCM=1: 1；注入體積：1 mL；運行次數：3)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯(87 mg, 0.23 mmol, 70%)。
m/z (ES +) [M+H] += 376.25;  HPLC tR = 1.168 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.05 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.57 (ddt, J= 21.7, 15.8, 7.4 Hz, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.16 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
凍乾得到呈白色非晶形固體之異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯(33.7 mg, 89.8 µmol, 27.0%)。
m/z (ES +) [M+H] += 376.20;  HPLC tR = 1.128 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.14 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.57 (ddt, J = 21.7, 15.8, 7.4 Hz, 3H), 2.58 (s, 1H), 2.21 (s, 4H), 2.16 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 實例 22 N-(5-((1R,3r,5S,6r)-6-( 二甲基胺基甲醯基 ) 二環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image2886
Figure 02_image2888
2-(5- 溴 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2890
步驟 1：於室溫下於氮氣氛圍下將5-溴-1H-吡唑-3-胺(2.5 g, 15 mmol)及異苯并呋喃-1,3-二酮(2.7 g, 19 mmol)合併於AcOH (25 mL)中。將反應混合物於125℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-(5-溴-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.4 g, 15 mmol, 98%)。
m/z (ES+) [M+H] + = 303.20; HPLC tR = 0.962 min。 2-(5- 溴 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2892
步驟 2：於室溫下於氮氣氛圍下向2-(5-溴-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(4 g, 0.01 mol)及K 2CO 3(6 g, 0.04 mol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3 g, 0.02 mol)。將反應混合物於80℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，將濾餅用EA (3×250 mL)洗滌。將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(用PE/EA (2/1)溶析)純化，得到呈灰白色固體之2-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5 g, 0.01 mol, 90%)。
m/z (ES+) [M+H] + = 413.95; HPLC tR = 0.939 min。 (3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 硼酸及 2-(1-(4- 甲氧基苄基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image2894
步驟 3：於室溫下於氮氣氛圍下向2-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5 g, 0.01 mol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (6 g, 0.02 mol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(4 g, 0.04 mol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(1 g, 1 mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，且將濾餅用EA (3×250 mL)洗滌。將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(用PE/EA (1/1)溶析)純化，得到呈灰白色固體之(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)硼酸及2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮之混合物(2.6 g，4.5 mmol，40%，80%純度)。
m/z (ES+) [M+H] += 378.25; HPLC tR = 0.951 min (硼酸) (1S,5S,6R)-3-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 二環 [3.1.0] 己 -2- 烯 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image2896
步驟 4：於0℃下向(1R,5S,6r)-3-側氧基二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(2.5 g, 15 mmol)及2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶(5.5 g, 27 mmol)於DCE (30 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(6.3 g, 22 mmol)。將反應物於70℃下攪拌隔夜。將所得混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋，用10%檸檬酸、水及鹽水洗滌。將有機相於減壓下濃縮。將粗製物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內40%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈褐色油狀物之(1S,5S,6R)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(840 mg, 2.80 mmol, 19%)。
m/z (ES +) [M+H] += 301.10; HPLC tR = 0.954 min。 (1S,5S,6R)-3-(5-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 二環 [3.1.0] 己 -2- 烯 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image2898
步驟 5：向小瓶中裝入於1,4-二㗁烷(10 mL)中之(1S,5S,6R)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(500 mg, 1.67 mmol)、(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(816 mg, 2.16 mmol)、K 3PO 4(1.06 g, 5.00 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(136 mg, 167 μmol)。將反應物用N 2吹掃三次，接著在50℃下加熱16小時。將粗製物用EtOAc稀釋，用10%檸檬酸、水和鹽水洗滌。將所得混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(用PE/EA (1:3)溶析)純化，得到呈白色固體之(1S,5S,6R)-3-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(900 mg，1.5 mmol，89%，80%純度)。
m/z (ES +) [M+H] += 484.30; HPLC tR = 1.253 min。 (1S,5S,6R)-3-(5- 胺基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 二環 [3.1.0] 己 -2- 烯 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image2900
步驟 6：向圓底燒瓶中裝入EtOAc (8 mL)及水合肼(1 mL)以及攪拌棒。接著於0℃下添加(1S,5S,6R)-3-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(850 mg, 1.76 mmol)，且將所得溶液於0-25℃下攪拌1 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得反應混合物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之(1S,5S,6R)-3-(5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(530 mg, 1.50 mmol, 85.3%)。
m/z (ES +) [M+H] += 354.20; HPLC tR =0.939 min。 (1R,3r,5S,6r)-3-(5- 胺基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image2902
步驟 7：在圓底燒瓶中於氮氣氛圍下向(1S,5S,6R)-3-(5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(450 mg, 1.27mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2/C (89.4 mg)。將混合物於室溫下於使用氫氣球之氫氛圍下氫化1小時，藉助矽藻土墊過濾，且於減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之(1R,3r,5S,6r)-3-(5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(430 mg, 1.21 mmol, 95.1%)。
m/z (ES +) [M+H] += 356.25; HPLC tR = 0.882 min。 (1R,3r,5S,6r)-3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸乙酯
Figure 02_image2904
步驟 8：於0℃下於氮氣氛圍下向(1R,3r,5S,6r)-3-(5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(450 mg, 1.27mmol)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸鋰(268 mg, 1.52 mmol)及DIEA (2.45 g, 19.0 mmol)於EtOAc (10 mL)中之混合物中逐滴添加T3P (9.67 g, 50%Wt, 15.2 mmol)。將混合物於25℃下攪拌12小時且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，15 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm.，得到呈淺黃色油狀物之(1R,3r,5S,6r)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(430 mg, 847 μmol, 66.9%)。
m/z (ES +) [M+H] += 508.35; HPLC tR = 1.129 min。 (1R,3r,5S,6r)-3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲酸
Figure 02_image2906
步驟 9：向圓底燒瓶中裝入於MeOH (2 mL)中之(1R,3r,5S,6r)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(275 mg, 542 µmol)及攪拌棒。添加於MeOH:H 2O (8 mL)中之LiOH (104 mg, 4.33 mmol)，且將溶液於25℃下攪拌16小時。將所得混合物於真空中濃縮。用HCl (水溶液，3 M)將殘餘物酸化至pH ~6。將所得混合物藉由反向急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，15 min內0%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈淺黃色固體之(1R,3r,5S,6r)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己烷-6-甲酸(240 mg, 500 μmol, 92.4%)。
m/z (ES +) [M+H] += 480.35; HPLC tR =0.972 min。 N-(3-((1R,3r,5S,6r)-6-( 二甲基胺基甲醯基 ) 二環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image2908
步驟 10：於0℃下於氮氣氛圍下向(1R,3r,5S,6r)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)二環[3.1.0]己烷-6-甲酸(230 mg, 480 μmol)、二甲基胺(1.20 mL，2 M於THF中，2.40 mmol)及N-乙基-N異丙基丙-2-胺(496 mg, 3.84 mmol)於EtOAc (10 mL)中之混合物中逐滴添加T3P (916 mg, 50%Wt, 2.88 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2小時且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，15 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-((1R,3r,5S,6r)-6-(二甲基胺基甲醯基)二環[3.1.0]己-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(210 mg, 415 μmol, 86.4%)。
m/z (ES +) [M+H] += 507.40; HPLC tR =1.002 min。 N-(5-((1R,3r,5S,6r)-6-( 二甲基胺基甲醯基 ) 二環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image2910
步驟 11：向圓底燒瓶中裝入N-(3-((1R,3r,5S,6r)-6-(二甲基胺基甲醯基)二環[3.1.0]己-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(200 mg, 395 μmol)及攪拌棒。添加TFA (6 mL)，且將溶液於75℃下攪拌5小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，18 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色非晶形固體之N-(5-((1R,3r,5S,6r)-6-(二甲基胺基甲醯基)二環[3.1.0]己-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(135.1 mg, 349.6 μmol, 88.6%)。
m/z (ES +) [M+H] += 387.20; HPLC tR =9.742 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (td, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.46 (td, J = 9.7, 9.2, 4.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.65 (t, J = 3.1 Hz, 1H)。 實例 23 N-(5-((1S,3R)-3-((4- 異丙基噠 𠯤 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺及 N-(5-((1R,3S)-3-((4- 異丙基噠 𠯤 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2912
Figure 02_image2914
4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 噠 𠯤 -3- 醇
Figure 02_image2916
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入6-氯噠𠯤-3(2H)-酮(10 g, 1 Eq, 77 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(23 g, 1.8 Eq, 0.14 mol)、碳酸鉀(32 g, 3 Eq, 0.23 mol)、二㗁烷/H2O (20 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。添加Pd(dppf)Cl2 (2.8 g, 0.05 Eq, 3.8 mmol)。將混合物於100℃下攪拌2小時。將溶液濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之4-(丙-1-烯-2-基)噠𠯤-3-醇(4.0 g, 31%)。
m/z (ES +) [M+H] += 171.05  HPLC tR = 0.725 min。 4- 異丙基噠 𠯤 -3(2H)- 酮
Figure 02_image2918
步驟 2：向圓底燒瓶中裝入4-(丙-1-烯-2-基)噠𠯤-3-醇(4 g, 1 Eq, 0.03 mol)、Pd/C (0.5 g)、MeOH (20 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氫氣吹掃三次。將混合物於25℃下攪拌2小時。將混合物過濾，且將濾液濃縮，得到呈黃色油狀物之4-異丙基噠𠯤-3(2H)-酮(3.7 g, 91%)。
m/z (ES +) [M+H] += 139.10;  HPLC tR = 0.675min。 3- 氯 -4- 異丙基噠 𠯤
Figure 02_image2920
步驟 3：向圓底燒瓶中裝入4-異丙基噠𠯤-3-醇(3.7 g, 1 Eq, 27 mmol)、POCl3 (15 mL)及攪拌棒，且將溶液於85℃下攪拌4小時。將反應混合物傾倒至冰水中。將溶液用EA萃取三次。將有機相合併且濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。凍乾得到呈黑色油狀物之3-氯-4-異丙基噠𠯤(3.8 g, 24 mmol, 91%)。
m/z (ES +) [M+H] += 157.05;  HPLC tR = 0.692 min。 N-(1-( 第三丁基 )-5-( 順式 -3-((4- 異丙基噠 𠯤 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2922
步驟 5：向可再密封反應小瓶中裝入3-氯-4-異丙基噠𠯤(205 mg, 1.5 Eq, 1.31 mmol)、N-(1-(第三丁基)-5-(順式-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(302 mg, 1 Eq, 873 µmol)、Tol (5 mL)、t-BuONa (0.25 g, 3 Eq, 2.62 mmol)、BINAP (163 mg, 0.3 Eq, 262 µmol)、Pd2(dba)3 (79.9 mg, 0.1 Eq, 87.3 µmol)及攪拌棒，接著將其抽空且用氮氣吹掃三次。將混合物於100℃下攪拌1小時。將溶液濃縮。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。凍乾得到呈黃色非晶形油狀物之N-(1-(第三丁基)-5-(順式-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(183 mg, 392 µmol, 44.9%)。
m/z (ES +) [M+H] += 467.30;  HPLC tR = 1.133 min。 N-(5-( 順式 -3-((4- 異丙基噠 𠯤 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2924
步驟 6：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-5-(順式-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(183 mg, 1 Eq, 392 µmol)、FA (5 mL)及攪拌棒，且將溶液於75℃下攪拌3小時。將溶液濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：11 min內60% B至60% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.46；RT2(min)：9.00；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.55 mL；運行次數：4)純化。於真空中濃縮得到呈黃色非晶形油狀物之N-(5-(順式-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(80 mg, 0.19 mmol, 50%)。
m/z (ES +) [M+H] += 411.25;  HPLC tR = 1.195 min。 N-(5-((1S,3R)-3-((4- 異丙基噠 𠯤 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺及 N-(5-((1R,3S)-3-((4- 異丙基噠 𠯤 -3- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2926
步驟 7：將N-(5-(順式-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(80 mg, 1 Eq, 0.19 mmol)藉由對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IE，2*25 cm, 5 μm;移動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH：DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：11 min內60% B至60% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.46；RT2(min)：9.00；樣品溶劑：EtOH：DCM=1:1--HPLC；注入體積：0.55 mL；運行次數：4)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之N-(5-((1S,3R)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(31.2 mg, 76.0 µmol, 39%)。
m/z (ES +) [M+H] += 411.15;  HPLC tR = 0.655 min。
呈白色非晶形固體之N-(5-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(30.1 mg, 73.3 µmol, 38%)。
m/z (ES +) [M+H] += 411.15;  HPLC tR = 0.663 min。
根據實例22及23之方法製備之額外化合物繪示於下表11中。 表 11. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1]
2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-N-(5-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image2928
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.00-1.91 (m, 5H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。 368.15
D-纈胺酸(1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2930
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (dq, J= 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.09 (dd, J= 21.1, 6.9 Hz, 2H), 2.46 (dd, J= 8.0, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09- 1.86 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.81- 1.67 (m, 2H), 1.62 (ddd, J= 13.4, 8.8, 4.5 Hz, 2H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 390.30
D-纈胺酸(1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2932
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.15 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (tdd, J= 6.8, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.17- 3.06 (m, 1H), 3.06 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.46 (td, J= 8.8, 7.4, 5.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10- 1.76 (m, 3H), 1.79 -1.61 (m, 5H), 0.86 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 390.30
L-纈胺酸(1R,3S)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2934
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (dq, J= 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.09 (dd, J= 21.1, 6.9 Hz, 2H), 2.46 (dd, J= 8.0, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09- 1.86 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.81- 1.67 (m, 2H), 1.62 (ddd, J= 13.4, 8.8, 4.5 Hz, 2H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 388.20
L-纈胺酸(1S,3R)-3-(3-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
Figure 02_image2936
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.15 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (dtd, J= 6.8, 5.4, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.15 -3.03 (m, 2H), 2.45 (dd, J= 8.3, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10-1.61 (m, 7H), 0.86 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 388.20
(R)-2-羥基-3-甲基-N-((1R,3S)-3-(5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)丁醯胺
Figure 02_image2938
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.11 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.24 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (dd, J= 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 2.28 (dd, J= 13.0, 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.72-1.50 (m, 3H), 0.89 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 390.15
(R)-2-羥基-3-甲基-N-((1R,3S)-3-(5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)丁醯胺
Figure 02_image2940
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.11 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.25 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (dd, J= 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.02 (q, J= 8.5, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (dt, J= 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 390.25
(S)-2-羥基-3-甲基-N-rel-((1R,3S)-3-(5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)丁醯胺
Figure 02_image2942
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.11 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (dd, J= 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.72-1.48 (m, 3H), 0.89 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 390.35
(S)-2-羥基-3-甲基-N-rel-((1R,3S)-3-(5-(2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)丁醯胺
Figure 02_image2944
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (dd, J= 5.7, 3.9 Hz, 1H), 3.02 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.69 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 390.30
實例 24 rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺 rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2946
4- 溴 -5- 異丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image2948
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入4-溴-5-異丙基-1H-吡唑(3 g, 1 Eq, 0.02 mol)、4-甲苯磺酸(0.5 g, 0.2 Eq, 3 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(2 g, 1.5 Eq, 0.02 mol)、THF (30 mL)及攪拌棒。將溶液於50℃下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮，且將所得粗製材料藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，25 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。於真空中濃縮得到呈白色非晶形固體之4-溴-5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(2.9 g, 11 mmol, 70%)。
m/z (ES +) [M+H] += 272.95; HPLC tR = 0.722 min。 (5- 異丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 硼酸
Figure 02_image2950
步驟 2：於-78℃下於氮氣氛圍下向4-溴-5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(2.1 g, 7.7 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中逐滴添加n-BuLi (3 mL於THF中之2.5 M溶液，8 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌0.5小時。於-78℃下向以上混合物中逐滴添加硼酸三甲酯(1.0 g, 9.6 mmol)。將所得混合物於-78℃下再攪拌2小時。將反應物用NH 4Cl (飽和水溶液，100 mL)淬滅，且用EA (3*100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2*100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，25 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm。凍乾三天得到呈白色固體之(5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(620 mg, 2.60 mmol, 34%)。
m/z (ES +) [M+H] += 239.10; HPLC tR = 0.649 min。 5- 異丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 醇
Figure 02_image2952
步驟 3：於0℃下向(5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(620 mg, 2.60 mmol)於THF (8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加H 2O 2(4 mL，30%，於H 2O中)。將反應物升溫至室溫且攪拌1小時。將反應物用H 2O (20 mL)稀釋，且用HCl (2 N)酸化，並且用DCM (50 mL)萃取四次。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm.，得到5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-醇(500 mg, 2.38 mmol, 91.3%)。
m/z (ES +) [M+H] += 211.00; HPLC tR = 0.637 min。 N-(1-( 第三丁基 )-3-( 順式 -3-((5- 異丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2954
步驟 4：於0℃下於N 2氛圍下向N-(1-(第三丁基)-3-(反式-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(200 mg, 1 Eq, 577 μmol)、5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-醇(121 mg, 1 Eq, 577 μmol)及三苯基膦(227 mg, 1.5 Eq, 866 μmol)於具有4 A MS之甲苯(4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DTBAD (199 mg, 1.5 Eq, 866 μmol)。將所得混合物於40℃下於N 2氛圍下攪拌4小時。將所得混合物過濾，且將濾餅用MeCN (5×3 mL)洗滌。將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm.，得到呈白色固體之N-(1-(第三丁基)-3-(順式-3-((5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(102 mg, 189 μmol, 32.8%)。
m/z (ES +) [M+H] += 539.50; HPLC tR = 1.096 min。 N-(5-((1S,3R)-3-((5- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2956
步驟 5：將N-(1-(第三丁基)-3-(順式-3-((5-異丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(165 mg, 306 μmol)於FA (5 mL)中之溶液於90℃下攪拌3小時。將所得混合物濃縮至乾燥且藉由反相急驟層析純化，得到呈白色固體之N-(5-((1S,3R)-3-((5-異丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(55 mg, 0.14 mmol, 45%)。
m/z (ES +) [M+H] += 399.25; HPLC tR = 0.905 min。 rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2958
將N-(5-(順式-3-((5-異丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(55 mg, 0.14 mmol)藉由製備型對掌-HPLC依照以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：MeOH：DCM=1:1；流量：20 mL/min；梯度：12 min內70% B至70% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.23；樣品溶劑：MeOH：DCM=1:1；注入體積：0.65 mL；運行次數：3。此產生呈白色非晶形固體之rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5-異丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(20 mg, 50 μmol, 73%)。
m/z (ES +) [M+H] += 399.25; HPLC tR =1.117 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.25-11.74 (m, 2H), 10.61 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.42-6.28 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.07 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.15 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 6H)。 rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image2960
將N-(5-(順式-3-((5-異丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(55 mg, 0.14 mmol)藉由製備型對掌-HPLC依照以下條件純化：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：MeOH：DCM=1:1；流量：20 mL/min；梯度：12 min內70% B至70% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：9.18；樣品溶劑：MeOH：DCM=1:1；注入體積：0.65 mL；運行次數：3。此得到呈白色非晶形固體之rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5-異丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(20 mg, 50 μmol, 73%)。
m/z (ES +) [M+H] += 399.25; HPLC tR =1.121 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24-11.78 (m, 2H), 10.61 (s, 1H), 7.24 (d, J = 39.1 Hz, 1H), 6.37-6.13 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.07 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.15 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 6H)。 實例 25 異丙基胺基甲酸 rel-(1R,3S)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯；及 異丙基胺基甲酸 rel-(1R,3S)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2962
Figure 02_image2964
3-( 氯甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image2966
向可再密封反應小瓶中裝入3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20 g, 1 Eq, 0.12 mol)、SOCl 2(150 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。將混合物於80℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至碎冰中，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(10 g管柱；用PE/EA (比率：8/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(氯甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20 g, 0.11 mol, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] += 189.10; HPLC tR = 0.869 min。 3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image2968
向可再密封反應小瓶中裝入3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20 g, 1 Eq, 0.12 mol)、SOCl 2(150 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。將混合物於80℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至碎冰中，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(10 g管柱；用PE/EA (比率：8/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(氯甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20 g, 0.11 mol, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] += 189.10; HPLC tR = 0.869 min。 3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image2970
向可再密封反應小瓶中裝入於MeOH(30 mL)中之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.8 g, 1 Eq, 69.5 mmol)，向以上溶液中添加於MeOH/H2O (2:1, 30 mL)中之NaOH (4.17 g，52.1 L，0.002莫耳濃度，1.5 Eq，104 mmol)，且將混合物於50℃下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮且用EA (20 ml)萃取。用HCl (1 M)將水相酸化至pH 5。將所得混合物用EA (3×50 ml)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將所得混合物於減壓下濃縮，得到呈白色固體之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(4.3 g, 28 mmol, 40%)。
m/z (ES +) [M+H] += 157.10; HPLC tR = 0.140 min。 N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image2972
於25℃下於氮氣氛圍下向3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.25 g, 1 Eq, 8.01 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物中逐份添加CDI (1.56 g, 1.2 Eq, 9.61 mmol)。將混合物於60℃下攪拌1-2 h且添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(842 mg, 1 Eq, 8.01 mmol)。將混合物於60℃下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN。於真空中濃縮產生呈白色固體之N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.4 g, 5.8 mmol, 72%)。
m/z (ES +) [M+H] += 244.20; HPLC tR = 0.644 min。 7- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4(5H)- 酮
Figure 02_image2974
向可再密封反應小瓶中裝入N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.4 g, 1 Eq, 5.8mmol)，添加HCl (5 M) (25 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於25℃下攪拌3 h。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10%，於真空中濃縮產生呈白色固體之7-羥基-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(1 g, 5 mmol, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] += 198.15; HPLC tR = 0.259 min。 2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4(5H)- 酮
Figure 02_image2976
向圓底燒瓶中裝入7-羥基-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(1 g, 1 Eq, 5 mmol)、甲苯(20 mL)及攪拌棒，且於0℃下添加4A-Ms (0.2 g, 1 Eq, 5 mmol)、DMF (0.04 g, 0.04 mL, 0.1 Eq, 0.5 mmol)、SOCl 2(1 g, 0.7 mL, 2 Eq, 0.01 mol)。將溶液於80℃下攪拌2小時。將反應混合物藉助矽藻土墊過濾，將該墊用ACN洗滌，且將濾液於真空中濃縮。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色非晶形固體之2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(840 mg, 4.69 mmol, 90%)。
m/z (ES +) [M+H] += 180.05; HPLC tR = 0.399 min。 4- 氯 -2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image2978
向圓底燒瓶中裝入2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(840 mg, 1 Eq, 4.69 mmol)、POCl 3(15 mL)及攪拌棒，且添加DMF (34.3 mg, 36.3 μL, 0.1 Eq, 469 μmol)，且將溶液於50℃下攪拌16小時。將反應混合物用水淬滅。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。於真空中濃縮得到呈褐色非晶形固體之4-氯-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(600 mg, 3.04 mmol, 64.8%)。
m/z (ES +) [M+H] += 198.00; HPLC tR = 0.696 min。 異丙基胺基甲酸 (1S,3R)-3-(1-( 第三丁基 )-5-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2980
將4-氯-2-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡𠯤(192 mg, 1 Eq, 973 μmol)及K 2CO 3(403 mg, 3 Eq, 2.92 mmol)添加至異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(300 mg, 1 Eq, 973 μmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中。在使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘後，添加Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(CAS編號1612891-29-8，81.4 mg，0.1 Eq，97.3 μmol)。將反應混合物於80℃下在劇烈攪拌下加熱16小時。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm，得到呈無色油狀物之異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(60 mg, 0.13 mmol, 13%)。
m/z (ES +) [M+H] += 470.40; HPLC tR = 0.628 min。 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2982
向異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(55 mg, 1 Eq, 0.12 mmol)之溶液中添加FA (5 mL)。將所得溶液於80℃下攪拌2 h。LC/MS顯示反應混合物完成。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，獲得呈灰白色固體之異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(30 mg，72 μmol，61%，99%純度)。
m/z (ES +) [M+H] += 414.35; HPLC tR = 0.848 min。 異丙基胺基甲酸 rel-(1R,3S)-3-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image2984
將異丙基胺基甲酸順式-3-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(30 mg)藉由對掌分離(HPLC)利用以下條件(管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：MeOH: DCM=1: 1；流量：20 mL/min；梯度：20 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：10.43；樣品溶劑：MeOH: DCM=1: 1；注入體積：2.4 mL；運行次數：1)分離，得到呈白色固體之異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(8.2 mg，20 μmol，63%，99.4%純度)及呈白色固體之異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯(7.2 mg，17 μmol，42%，99.4%純度)。
第一溶析異構物： m/z (ES +) [M+H] += 414.35; HPLC tR = 0.893 min。
1H NMR (400 MHz) 12.10 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.58 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (tt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.04 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 6H)。
第二溶析異構物： m/z (ES +) [M+H] += 414.35; HPLC tR = 0.899 min。
1H NMR (400 MHz) 12.11 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.58 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.91 (tt, J = 8.9, 4.7 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 6H)。 實例 26 4- 氯 -2-( 甲氧基甲基 )-4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image2986
3-( 氯甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image2988
步驟 1：向可再密封反應小瓶中裝入3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20 g, 1 Eq, 0.12 mol)、SOCl2 (150 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。將混合物於80℃下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至碎冰中，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物/粗製產物藉由矽膠層析(10 g管柱；用PE/EA (比率：8/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(氯甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20 g, 0.11 mol, 90%)。 3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image2990
步驟 2：於0℃下於氮氣氛圍下向3-(氯甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(20 g, 1 Eq, 0.11 mol)於MeOH (200 mL)中之混合物中逐份添加於MeOH (15 mL)中之NaOMe (6.3 g, 1.1 Eq, 0.12 mol)。將混合物於0℃下攪拌10 min。接著將混合物於50℃下攪拌1 h。將反應混合物於真空中濃縮且用H 2O (50 mL)稀釋，並且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 250 nm。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.8 g，41 mmol，39%，59%純度)。 3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image2992
步驟 3：向可再密封反應小瓶中裝入於MeOH(30 mL)中之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(12.8 g, 1 Eq, 69.5 mmol)。向以上溶液中添加於MeOH/H 2O (2:1, 30 mL)中之NaOH (4.17 g，52.1 mL，0.002莫耳濃度，1.5 Eq，104 mmol)，且將混合物於50℃下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮且用EA (20 ml)萃取。用HCl (1 M)將水相酸化至pH 5。將所得混合物用EA (3×50 ml])萃取，且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將所得混合物於減壓下濃縮，得到呈白色固體之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(4.3 g, 28 mmol, 40%)。 N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image2994
步驟 4：於25℃下於氮氣氛圍下向3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.25 g, 1 Eq, 8.01 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物中逐份添加CDI (1.56 g, 1.2 Eq, 9.61 mmol)。將混合物於60℃下攪拌1-2 h，之後添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(842 mg, 1 Eq, 8.01 mmol)。將混合物於60℃下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10%。於真空中濃縮產生呈白色固體之N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.4 g, 5.8 mmol, 72%)。 7- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4(5H)- 酮
Figure 02_image2996
步驟 5：向可再密封反應小瓶中裝入N-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.4 g, 1 Eq, 5.8 mmol)，且添加HCl (5 M) (25 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。將混合物於25℃下攪拌3 h。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10%。於真空中濃縮產生呈白色固體之7-羥基-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(1 g, 5 mmol, 90%)。 2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4(5H)- 酮
Figure 02_image2998
步驟 6：向圓底燒瓶中裝入7-羥基-2-(甲氧基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(1 g, 1 Eq, 5 mmol)、甲苯(20 mL)及攪拌棒，且於0℃下添加4A-Ms (0.2 g, 1 Eq, 5 mmol)、DMF (0.04 g, 0.04 mL, 0.1 Eq, 0.5 mmol)及SOCl 2(1 g, 0.7 mL, 2 Eq, 0.01 mol)，且將溶液於80℃下攪拌2小時。將反應混合物藉助矽藻土墊過濾，將該墊用ACN洗滌，且將濾液於真空中濃縮。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色非晶形固體之2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(840 mg, 4.69 mmol, 90%)。 4- 氯 -2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image3000
步驟 7：向圓底燒瓶中裝入2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(840 mg, 1 Eq, 4.69 mmol)、POCl 3(15 mL)及攪拌棒，且添加DMF (34.3 mg, 36.3 µL, 0.1 Eq, 469 µmol)。將溶液於50℃下攪拌16小時。將反應混合物用水淬滅。將所得粗製材料藉由急驟層析(乙腈/水)純化。於真空中濃縮得到呈褐色非晶形固體之4-氯-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(600 mg, 3.04 mmol, 64.8%)。 實例 27 異丙基胺基甲酸 rel-(3R,5R)-5-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯及 異丙基胺基甲酸 rel-(3R,5R)-5-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3002
Figure 02_image3004
(1-( 第三丁基 )-3-((2S,4S)-4-(( 第三丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image3006
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入(1-(第三丁基)-3-((2S,4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(1000 mg, 1 Eq, 2.782 mmol)、咪唑(568.2 mg, 3 Eq, 8.347 mmol)、T BS-Cl (1.048 g, 2.5 Eq, 6.955 mmol)及攪拌棒。添加DMF (10 mL)，且將溶液於25℃下攪拌5小時。LC/MS顯示反應完成。將混合物用水淬滅。將反應混合物用水(30 mL)稀釋，且將水相用EA (80 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，產生呈淺黃色油狀物之(1-(第三丁基)-3-((2S,4S)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(1.2 g，2.0 mmol，71%，78%純度)。 1-( 第三丁基 )-3-((2S,4S)-4-(( 第三丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image3008
步驟 2：於25℃下將(1-(第三丁基)-3-((2S,4S)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(1.2 g, 1 Eq, 2.5 mmol)及Pd/C (0.11 g, 0.4 Eq, 1.0 mmol)於THF (10 mL)及EA (10 mL)中之攪拌混合物用H 2處理2 h。LC/MS顯示反應完成。將反應混合物過濾，將固體用ACN洗滌，且將濾液於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內30%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之1-(第三丁基)-3-((2S,4S)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(850 mg，2.4 mmol，96%，97%純度)。 N-(1-( 第三丁基 )-3-((2S,4S)-4-(( 第三丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 胺
Figure 02_image3010
步驟3：於0℃下向1-(第三丁基)-3-((2S,4S)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(200 mg, 1 Eq, 589 µmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加4A-Ms及NaH (141 mg, 60%Wt, 6 Eq, 3.53 mmol)。將反應物於0℃下攪拌0.5 h。於N 2下向以上反應物中添加於DMF中之4-氯-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(140 mg, 1.2 Eq, 707 µmol)。將反應物於室溫下攪拌3 h。LC/MS確認反應完成。將混合物用NH 4Cl (水溶液)淬滅且用EA (15 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，15 min內60%梯度；偵測器，UV 254 nm，獲得呈淺黃色油狀物之N-(1-(第三丁基)-3-((2S,4S)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺(210 mg，0.39 mmol，67%，94%純度)。 (3S,5S)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 醇
Figure 02_image3012
步驟 4：向圓底燒瓶中裝入N-(1-(第三丁基)-3-((2S,4S)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺(210 mg, 1 Eq, 419 µmol)及攪拌棒。添加FA (4 mL)，且將溶液於25℃下攪拌2 h。LC/MS顯示反應完成。將所得混合物於真空中濃縮且直接用於下一步驟中。向殘餘物於MeOH (4 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH (100 mg, 10 Eq, 4.19 mmol)。將反應物於室溫下攪拌1 h。LC/MS顯示反應完成。將所得混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮，產生呈淺黃色固體之(3S,5S)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-醇(130 mg，0.33 mmol，79%，98%純度)。 碳酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (4- 硝基苯基 ) 酯
Figure 02_image3014
步驟 5：於0℃下向(3S,5S)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-醇(125 mg, 1 Eq, 323 µmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(76.8 mg, 78.5 µL, 3 Eq, 970 µmol)及DMAP (3.95 mg, 0.1 Eq, 32.3 µmol)。於N 2下向以上反應物中添加於DCM中之氯甲酸4-硝基苯基酯(97.8 mg, 1.5 Eq, 485 µmol)。將反應物於室溫下攪拌16 h。LC/MS顯示反應完成。將所得混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮，得到呈淺黃色固體之碳酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(4-硝基苯基)酯(64 mg，0.11 mmol，33%，93%純度)。 異丙基胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3016
步驟 6：向圓底燒瓶中裝入碳酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(4-硝基苯基)酯(60 mg, 1 Eq, 0.11 mmol)、DIEA (42 mg, 57 µL, 3 Eq, 0.33 mmol)、丙-2-胺(9.6 mg, 1.5 Eq, 0.16 mmol)及攪拌棒。添加2Me-THF (3 mL)，且將溶液於25℃下於氮氣氛圍下攪拌16 h。LC/MS顯示反應完成。將所得混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內20%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮，得到呈白色油狀物之異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(42 mg，85 μmol，78%，95%純度)。 異丙基胺基甲酸 (3R,5R)-5-(5-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3018
步驟 7：向圓底燒瓶中裝入異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(40 mg, 1 Eq, 85 µmol)及攪拌棒。添加FA (2 mL)，且將溶液於80℃下攪拌1 h。LC/MS顯示反應完成。將混合物冷卻至25℃。將所得混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮產生呈白色固體之異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(30 mg，69 µmol，81%，95%純度)。 異丙基胺基甲酸 rel-(3R,5R)-5-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3020
Figure 02_image3022
步驟 8：將異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(30 mg, 1 Eq, 72 µmol)藉由對掌分離(HPLC)利用以下條件分離：(管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm，3.0 µm；移動相A：Hex(0.2% DEA)：(MeOH：DCM=1：1)=60：40；流量：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 µl mL)，得到呈灰白色固體之異丙基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(8.2 mg, 20 µmol, 54%, 99.2%純度)。 實例 28 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(5- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3024
(1-( 第三丁基 )-3-((2R,4R)-4-(( 第三丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image3026
步驟 1：向圓底燒瓶中裝入1-(第三丁基)-3-((2R,4R)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺(9.56 g, 28.2 mmol)、NaHCO 3(11.8 g, 141 mmol)、MeCN (100 mL)及攪拌棒。接著於0℃下添加氯甲酸苄酯(14.4 g, 84.5 mmol)。將溶液於25℃下攪拌16小時。在真空中濃縮。將混合物用水(150 mL)稀釋，且將水相用EA (3*150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之(1-(第三丁基)-3-((2R,4R)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(22 g, 23 mmol, 82%, 50%純度) (粗品)。m/z (ES +) [M+H] +=474.40; HPLC tR = 1.237 min。 (1-( 第三丁基 )-3-((2R,4R)-4- 羥基四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image3028
步驟 2：向圓底燒瓶中裝入(1-(第三丁基)-3-((2R,4R)-4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(22 g，50%純度，28 mmol)、於ACN (200 mL)中之4-甲苯磺酸(14 g, 84 mmol)及攪拌棒。將溶液於25℃下攪拌2小時。LCMS正常。將所得混合物於真空下濃縮。將混合物中和至約pH 7。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，且將水相用EA (200 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。使粗製產物自EA (100 ml)中再結晶，得到呈白色固體之(1-(第三丁基)-3-((2R,4R)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(8.51 g, 23.7 mmol, 85%)。m/z (ES +) [M+H] +=360.35; HPLC tR = 0.760 min。 (1-( 第三丁基 )-3-((2R,4R)-4-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image3030
步驟 3：於0℃下向(1-(第三丁基)-3-((2R,4R)-4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(4.45 g, 12.4 mmol)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(2.94 g, 37.1 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(303 mg, 2.48 mmol)。於N 2下向以上反應物中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(3.74 g, 18.6 mmol)。將反應物於25℃下攪拌4小時。將所得混合物於真空下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之粗製(1-(第三丁基)-3-((2R,4R)-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(6.2 g，5.9 mmol，48%，50%純度)。m/z (ES +) [M+H] +=525.30; HPLC tR = 1.020 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(5-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3032
步驟 4 ：向圓底燒瓶中裝入(1-(第三丁基)-3-((2R,4R)-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄酯(6.2 g, 12 mmol)、1-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(2.5 g, 24 mmol)、THF (60 mL)、DIEA (6.1 g, 8.2 mL, 47 mmol)及攪拌棒。將溶液於25℃下於氮氣氛圍下攪拌3小時。將所得混合物於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈白色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(4.6 g, 10 mmol, 85%)。m/z (ES +) [M+H] +=457.35; HPLC tR = 0.694 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(5- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3034
步驟 5：(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(9.2 g, 20 mmol)於EA/THF=2:1 (90 mL)中之溶液使氮氣鼓泡通過反應混合物3次。接著添加Pd/C (920 mg)。此後使H 2鼓泡通過反應混合物3次。將混合物於室溫下用H 2攪拌3小時。將混合物蒸發且獲得呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(6.4 g，19 mmol，94%，95%純度)，其未經純化即直接用於下一步驟。m/z (ES+) [M+H] +=323.35; HPLC tR = 0.528 min。 實例 29 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(3-(( 二氟甲氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3036
3-(( 二氟甲氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image3038
步驟 1.於室溫下於氮氣氛圍下向3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 (1 g, 5 mmol)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (0.2 g, 1 mmol)。將混合物加熱至50℃且於50℃下歷經8小時時段逐滴添加於MeCN中之2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸 (1 g, 8 mmol)。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈白色固體之3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(700 mg, 2.99 mmol, 60%)。m/z (ES +) [M+H] += 235.00; HPLC tR = 0.836 min。 3-(( 二氟甲氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image3040
步驟 2.於室溫下向3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(700 mg, 2.99 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加於水(2 mL)中之LiOH (107 mg, 4.48 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌30 min。將反應物用1 N HCl調整至pH=6。將所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。將有機相於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈白色固體之3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(610 mg, 2.96 mmol, 99.0%)。m/z (ES +) [M+H] += 207.10; HPLC tR = 0.792 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(3-(( 二氟甲氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3042
步驟 3.於室溫下於氮氣氛圍下向[2170-88] 3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(120 mg, 582 μmol)於EA (3 mL)中之攪拌溶液中添加(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3- l)四氫呋喃-3-基酯(188 mg, 582 μmol)、DIEA (752 mg, 5.82 mmol)、T3P (2.96 g，50% Wt，於EA中，4.66 mmol)。將所得混合物於75℃下攪拌16小時。將混合物於減壓下濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm，在真空中濃縮產生呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(130 mg, 255 μmol, 43.7%)。m/z (ES +) [M+H] += 511.45; HPLC tR = 0.838 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(3-(( 二氟甲氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3044
步驟 4.將(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(120 mg, 235 μmol)於FA (2 mL)中之攪拌溶液於75℃下攪拌40 min。將混合物於減壓下濃縮。將混合物藉由製備型HPLC (依照以下條件：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內20% B至43% B，43% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.38)純化，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(24.9 mg，54.6 μmol，23.2%，99.6%純度)。m/z (ES+) [M+H] += 455.20; HPLC tR = 0.893 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.51 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 - 6.49 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.76 - 0.37 (m, 4H)。 實例 30 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3046
1- 甲基 -3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image3048
步驟 1.於室溫下於氮氣氛圍下向3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5 g, 0.03 mol)於EtOAc (50 mL)中之攪拌溶液中添加氟化鉀(5 g, 0.08 mol)、三氟甲磺酸銀(I)(0.01 kg, 0.05 mol)、Selectfluor (0.01 kg, 0.04 mol)、2-氟吡啶(5 g, 0.05 mol)及三氟甲基三甲基矽烷(8 g, 0.05 mol)。將所得混合物於室溫下攪拌16小時。將所得混合物過濾。將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮產生呈白色固體之1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3 g, 6 mmol, 20%, 50%純度)。m/z (ES +) [M+H] +=253.15; HPLC tR = 1.279 min。 1- 甲基 -3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸鋰
Figure 02_image3050
步驟 2.於室溫下於氮氣氛圍下向1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3 g, 0.01 mol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加於水(12 mL)中之LiOH (0.4 g, 0.02 mol)。將所得混合物於室溫下攪拌0.5小時。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至10%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮產生呈白色固體之1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸鋰(1.5 g, 6.7 mmol, 60%)。m/z (ES +) [M+H] +=225.10; HPLC tR = 1.589 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(1- 甲基 -3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3052
步驟 3.向1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸鋰(180 mg, 803 μmol)及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(285 mg, 883 μmol)於乙酸乙酯(6 mL)中之溶液中添加DIEA (1.04 g, 8.03 mmol)。於0℃下向以上反應物中添加T 3P (4.09 g，50% Wt，於EA中，6.42 mmol)。將反應物於75℃下攪拌隔夜。將混合物用水淬滅，過濾且用EA (3*20 ml)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，8 min內60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(400 mg, 757 μmol, 94.2%)。m/z (ES +) [M+H] +=529.40; HPLC tR = 1.161 min (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3054
步驟 4.向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(595 mg, 1.13 mmol)中添加FA (10 mL)。將反應物於75℃下攪拌3 h。將混合物濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，8 min內50%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(384.4 mg，809 μmol，71.8%，99.4%純度)。m/z (ES +) [M+H] +=473.10; HPLC tR = 0.871 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.50 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.12 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.66 -0.39 (m, 4H)。 實例 31 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-((2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯化合物 771
Figure 02_image3056
1- 甲基 -3-((2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image3058
步驟 1.於0℃下於氮氣氛圍下向3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(500 mg, 2.71 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.89 g, 8.14 mmol)、NaH (0.16 g, 60%Wt, 4.07 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌3小時。將反應物用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(310 mg, 1.16 mmol, 42.9%)。m/z (ES +) [M+H] += 267.25; HPLC tR = 0.879 min 1- 甲基 -3-((2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸酯
Figure 02_image3060
步驟 2.於室溫下於氮氣氛圍下向1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(300 mg, 1.13 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加於水(2 mL)中之LiOH (40.5 mg, 1.69 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌40 min。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮產生呈白色固體之1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸鋰(200 mg, 840 μmol, 74.5%)。m/z (ES +) [M+H] += 239.20; HPLC tR = 0.653 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(1- 甲基 -3-((2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3062
步驟 3.於室溫下於氮氣氛圍下向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(264 mg, 819 μmol)於EA (10 mL)中之攪拌溶液中添加1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸鋰(200 mg, 819 μmol)、DIEA (1.06 g, 8.19 mmol)、T 3P (4.17 g，50% Wt於EA中，6.55 mmol)。將所得混合物於80℃下攪拌90 min。將反應物用水淬滅。將所得混合物用EtOAc (3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(250 mg, 461 μmol, 56.2%)。m/z (ES +) [M+H] += 543.35; HPLC tR = 0.878 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-((2,2,2- 三氟乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3064
步驟 4.將(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(245 mg, 452 μmol)於FA (5 mL)中之攪拌溶液於80℃下攪拌4小時。將混合物於減壓下濃縮。將混合物藉由製備型HPLC (依照以下條件：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內25% B至45% B，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.12)純化，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(129 mg，261 μmol，57.7%，98.3%純度)。m/z (ES +) [M+H] += 487.20; HPLC tR = 1.399 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  12.47 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 5H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.48 (q, J = 4.7 Hz, 2H)。 實例 32 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3066
1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image3068
步驟 1.向圓底燒瓶中裝入3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(400 mg, 2.56 mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(645 mg, 3.07 mmol)、K 2CO 3(1.06 g, 7.69 mmol)及攪拌棒。添加DMF (8 mL)，且將溶液於100℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，得到呈黃色非晶形固體之1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(390 mg，1.4 mmol，53%，83%純度)。m/z (ES +) [M+H] += 239.00; HPLC tR = 0.875 min。 1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image3070
步驟 2.向圓底燒瓶中裝入於THF (4 mL)中之1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(380 mg, 1.60 mmol)，以及LiOH (115 mg，於4 mL H 2O中，4.79 mmol)及攪拌棒。將所得溶液於25℃下攪拌1小時。將混合物之pH值調整至6~7。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，得到呈黃色非晶形固體之1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸(350 mg，1.2 mmol，77%，79%純度)。m/z (ES +) [M+H] += 225.25;  HPLC tR = 0.705 min (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3072
步驟 3.於0℃下於氮氣氛圍下向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(198 mg, 613 µmol)、1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸(200 mg, 705 µmol)及DIEA (317 mg, 2.45 mmol)於EA (6 mL)中之混合物中逐滴添加T3P (780 mg 1 M於EA中之溶液，50% Wt，1.23 mmol)。將混合物於25℃下攪拌3小時。將混合物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，20 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈透明非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(240 mg, 454 µmol, 74.1%)。m/z (ES +) [M+H] += 529.10; HPLC tR = 0.931 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3074
步驟 4.向圓底燒瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(235 mg, 445 µmol)及攪拌棒。添加FA (7 mL)，且將溶液於75℃下攪拌4小時。將混合物於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內28% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.38)純化。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(183.7 mg, 388.8 µmol, 87.5%)。m/z (ES +) [M+H] += 473.05; HPLC tR = 1.018 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.53 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (d, J= 48.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.80 (q, J= 8.9 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.70 (dt, J= 13.1, 6.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.65-0.37 (m, 4H)。 實例 33 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-( 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3076
(1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-( 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3078
步驟 1.將5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(57.2 mg, 1.2 Eq, 372 µmol)、K 2CO 3(129 mg, 3 Eq, 930 µmol)及xantphos (35.9 mg, 0.2 Eq, 62.0 µmol)添加至(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(100 mg, 1 Eq, 310 µmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中。在使氮氣鼓泡通過反應混合物1分鐘後，添加Pd 2(dba) 3(56.8 mg, 0.2 Eq, 62.0 µmol)。將反應混合物於80℃下在劇烈攪拌下加熱16小時。在冷卻後，將反應物藉由添加15 mL水且用乙酸乙酯萃取進行處理，經Na 2SO 4乾燥且於真空中蒸發。將粗製殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)、移動相B：ACN；流量：35 mL/min；梯度：15 min內30% B至60% B)純化；溶劑蒸發後得到呈黃色固體之標題化合物(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(70 mg, 0.16 mmol, 51%)。m/z (ES +) [M+H] += 440.40; HPLC tR = 0.592 min (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-( 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3080
步驟 2.將(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 1 Eq, 0.11 mmol)於FA (7.5 mL)中之溶液平均劃分成五份。將五份混合物於100℃下加熱1.5小時。可在LCMS中發現產物。將5批合併在一起用於純化。在冷卻後，將反應物於真空中蒸發。將粗製殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：9 min內10% B至35% B，35% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.85，8.65(min))純化；凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(4.3 mg, 11 µmol, 9.9%)。m/z (ES +) [M+H] += 384.15; HPLC tR = 0.741 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.48 (s, 2H)。 實例 34 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-( 二氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3082
5-( 二氟甲基 )-N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
Figure 02_image3084
步驟 1.於60℃下向5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(2 g, 0.01 mol)及CDI (3 g, 0.02 mol)於MeCN (20 mL)中之混合物中逐滴添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(4 g, 0.04 mol)，持續1.5小時。將混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物於真空中濃縮。將粗製產物藉由矽膠層析(6 g管柱；用PE/EA (比率：1/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈棕褐色黏稠膠狀物之5-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5 g, 0.02 mol)(粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 250.00; HPLC tR = 0.608 min。 2-( 二氟甲基 )-7- 羥基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4(5H)- 酮
Figure 02_image3086
步驟 2.向圓底燒瓶中裝入5-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5 g, 0.02 mol)、HCl (5 M, 50 mL)及攪拌棒。將溶液於25℃下攪拌3小時。將沈澱固體藉由過濾收集且用EA (3*10 mL)洗滌，得到呈灰白色非晶形固體之2-(二氟甲基)-7-羥基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(2.4 g, 12 mmol, 60%)。m/z (ES +) [M+H] +=204.15  HPLC tR = 0.173 min。 2-( 二氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4(5H)- 酮
Figure 02_image3088
步驟 3.向圓底燒瓶中裝入2-(二氟甲基)-7-羥基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(2.2 g, 1 Eq, 11 mmol)、多磷酸(20 mL)及攪拌棒。將溶液於110℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至55%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色非晶形固體之2-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(1 g, 5 mmol, 50%)。m/z (ES +) [M+H] += 186.00 HPLC tR = 0.600 min。 4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image3090
步驟 4.向圓底燒瓶中裝入2-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(1 g, 1 Eq, 5 mmol)、POCl3 (10 mL)、DMF (0.04 g, 0.1 Eq, 0.5 mmol)及攪拌棒。將溶液於50℃下攪拌16小時。將反應混合物於真空中濃縮。將反應物傾倒至冰水中且用飽和NaHCO 3調整PH=7~8，並且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色非晶形固體之4-氯-2-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(540 mg, 2.65 mmol, 50%)。m/z (ES +) [M+H] += 204.15; HPLC tR = 0.603 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-( 二氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3092
步驟 5.向圓底燒瓶中裝入4-氯-2-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(95 mg, 0.47 mmol)、DMF (2.5 mL)、(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(0.15 g, 0.47 mmol)、Cs 2CO 3(0.45 g, 1.4 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(38 mg, 47 µmol)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。將混合物於60℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋，且將水相用EA (15 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(87 mg, 0.18 mmol, 38%)。m/z (ES +) [M+H] += 490.10 HPLC tR = 0.808 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-( 二氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3094
步驟 6.向圓底燒瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(82 mg, 0.17 mmol)、FA (2 mL)及攪拌棒。將溶液於80℃下攪拌1小時且濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內23% B至46% B，46% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.23)純化。凍乾得到呈灰白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(41 mg, 95 µmol, 56%)。m/z (ES+) [M+H] + = 434.10; HPLC tR =0.721 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.43 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (s, 3H), 7.20 (d, J= 54.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.48 (q, J= 4.9, 4.4 Hz, 2H)。 實例 34
根據本文所述程序合成表12中所列之額外化合物。 表 12. 額外例示性化合物
化合物 結構 質子NMR MS [M+1] [α] 25 D(C=0.1, MeOH
N-(3-((1s,4s)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環己基)-1H-吡唑-5-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3096
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.15 (s, 1H), 9.43 (d, J= 19.4 Hz, 2H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 19.2, 5.2 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 436.15   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3098
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.26 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.05 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.68 (dt, J= 15.3, 7.7 Hz, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.89 (ddd, J= 12.5, 8.3, 4.0 Hz, 2H), 1.17 (dd, J= 6.9, 1.1 Hz, 6H)。 440.30   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3100
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.26 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 3.05 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.68 (dt, J= 14.8, 7.9 Hz, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.96 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.89 (td, J= 12.4, 10.5, 6.2 Hz, 2H), 1.17 (dd, J= 6.9, 1.1 Hz, 6H)。 440.30   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3102
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.15 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.02 (p, J= 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.97 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.92 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 1.14 (t, J= 6.6 Hz, 9H)。 422.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3104
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.15 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.02 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.14 (t, J= 6.6 Hz, 7H)。 422.20   
異丙基胺基甲酸rel-(3S,5S)-5-(3-(噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3106
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.45 (d, J = 88.5 Hz, 1H), 9.50 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 40.6 Hz, 1H), 2.38 - 1.88 (m, 1H), 1.15 - 0.78 (m, 6H)。 387.15      
 異丙基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-(噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3108
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.45 (d, J = 88.5 Hz, 1H), 9.50 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 40.6 Hz, 1H), 2.38 - 1.88 (m, 1H), 1.15 - 0.78 (m, 6H)。 387.15   
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-(噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image3110
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.39 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.02 (t, J = 6.7 Hz, 6H)。 388.10   
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-(噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image3112
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.39 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.02 (t, J = 6.7 Hz, 6H)。 388.10   
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-((2-乙醯胺基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image3114
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.46 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 141.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.03 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 6H)。 444.05   
異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-((2-乙醯胺基噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
Figure 02_image3116
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.46 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 141.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.03 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 6H)。 444.10   
rel-N-(3-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3118
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.67 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.02 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.13 (t, J= 6.4 Hz, 6H)。 466.35   
rel-N-(3-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3120
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.17 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.02 (七重峰， J= 6.8 Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.12 (ddd, J= 14.9, 9.5, 6.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.13 (dd, J= 6.9, 5.8 Hz, 6H)。 466.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image3122
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.03 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.17 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.02 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 17.0, 6.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 4H), 1.82 (q, J = 7.4, 5.7 Hz, 2H), 1.23-1.08 (m, 6H)。 330.15   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image3124
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.03 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.02 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.96 (s, 4H), 1.83 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 330.15   
N-(5-((1s,3s)-3-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3126
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.24 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 8.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.13 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.36 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H),3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.36 - 2.07 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 408.10   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image3128
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.35 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.11-9.01 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.64 (dd, J= 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (q, J= 8.8, 8.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.04-1.81 (m, 3H)。 388.10   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image3130
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.35 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.10-9.01 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.9, 4.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.97 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.64 (dt, J= 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 3H)。 388.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3132
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.07 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 3H), 7.17 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 3.21 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J= 14.5, 8.7, 6.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.97-1.79 (m, 3H)。 376.30 -5.00
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3134
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 3H), 7.17 (dd, J= 8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.96 (q, J= 6.0, 4.5 Hz, 1H), 3.28 -3.12 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (dd, J= 15.2, 6.9 Hz, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.98 -1.75 (m, 3H)。 376.30 5
rel-N-(5-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image3136
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.36 (s, 1H), 10.69-10.65 (m, 1H), 9.05 (dd, J= 15.8, 6.2 Hz, 3H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 8.3, 4.4 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.5, 4.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.02 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.22 (q, J= 8.6 Hz, 2H), 2.67 (p, J= 7.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 2.00-1.77 (m, 6H)。 374.10   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image3138
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.36 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.06 (dd, J= 14.9, 6.2 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J= 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.02 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.67 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 2.07 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 1.96-1.77 (m, 3H)。 374.10   
N-(5-((1s,3s)-3-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3140
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.14 (s, 1H), 10.02 (s,1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.03-7.94 (m, 4-2H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.18 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 9.0, 8.1 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.41 (s, 5H), 2.12 (qd, J = 9.6, 2.6 Hz, 2H)。 376.15   
N-(5-((1r,3r)-3-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3142
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.21 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.88- 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 4H)。 376.15   
rel-2-(甲氧基甲基)-N-(3-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3144
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 8.11 (dd, J= 3.8, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.63 (ddd, J= 14.9, 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 2.14 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 2.121.98 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.33 (s, 1H)。 420.15   
rel-2-(甲氧基甲基)-N-(3-((1R,3S)-3-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3146
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 8.10 (t, J= 3.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.63 (ddd, J= 14.8, 9.1, 6.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.10- 2.01 (m, 1H)。 420.15   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3148
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.14 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.4, 4.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 3.20 (p, J= 8.7 Hz, 1H), 2.66 (dt, J= 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 3H)。 362.15 -28
rel-N-(5-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3150
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.15 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.4, 4.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.01 (dd, J= 6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.66 (dt, J= 14.3, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J= 19.4, 16.2, 5.5 Hz, 2H), 1.99-1.76 (m, 3H)。 362.20 22
rel-2-(甲氧基甲基)-N-(3-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3152
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.15 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.01 (dd, J= 6.8, 3.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.08 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 2H), 1.98-1.64 (m, 3H)。 406.30   
rel-2-(甲氧基甲基)-N-(3-((1R,3S)-3-(吡啶-3-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3154
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.15 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.36-7.19 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.01 (dq, J= 6.7, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26-3.08 (m, 1H), 2.65 (ddd, J= 14.3, 7.9, 6.0 Hz, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 2.00-1.67 (m, 3H)。 406.30   
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3156
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.41 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.18 (dd, J= 8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.06 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.83 (dt, J= 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (dd, J= 13.7, 5.8 Hz, 1H)。 378.10 -8
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3158
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.41 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04-7.90 (m, 2H), 7.43- 7.25 (m, 3H), 7.18 (dd, J= 8.2, 4.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 2.83 (dt, J= 14.2, 7.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H)。 378.10 12
N-(5-((1s,3s)-3-((吡啶-3-基氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3160
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.18 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.20 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.73-3.61 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 4H)。 362.25   
N-(5-((1r,3r)-3-((吡啶-3-基氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3162
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.16 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.08 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.52-3.39 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.06 (qd, J= 9.5, 2.6 Hz, 2H)。 362.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3164
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.18 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (dq, J= 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (q, J= 8.9, 8.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (dt, J= 11.6, 7.6 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J= 21.7, 18.9, 10.1 Hz, 2H), 1.48-1.30 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 9H)。 417.40   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3166
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.17 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.71 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (p, J= 8.6 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.42 (dt, J= 12.5, 7.6 Hz, 1H), 1.11-0.99 (m, 9H)。 417.40   
rel-N-(5-((1R,3R)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3168
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.19 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.76 (m, 1H), 3.27 (s,3H), 3.23-3.05 (m, 1H), 2.21 (dd, J= 12.8, 8.2 Hz, 1H), 2.15-1.98 (m, 3H), 1.72 (dddd, J= 21.0, 16.7, 10.4, 7.9 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J= 10.8, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 1.40 (dd, J= 12.8, 10.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08-0.97 (m, 6H)。 417.40   
rel-N-(5-((1R,3R)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3170
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.19 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.68 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (h, J= 8.4, 7.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J= 12.8, 8.2 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.50 (ddd, J= 10.7, 7.2, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (dd, J= 12.8, 10.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.06-1.01 (m, 6H), . 417.40   
N-(5-((1r,3r)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3172
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.21 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.86 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.89 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 403.20   
N-(5-((1s,3s)-3-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-甲基環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3174
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.16 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (dp, J = 7.6, 6.5 Hz, 1H), 3.47 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 403.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基異噻唑-3- 基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3176
 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.24 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.15-1.88 (m, 3H), 1.92-1.70 (m, 3H), 0.86 (dt, J = 10.4, 3.0 Hz, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H)。 443.15   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3178
 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.24 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.15-1.93 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 3H), 0.86 (dt, J = 8.6, 3.1 Hz, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H)。 443.15   
N-(5-((1s,3s)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image3180
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.15 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.77 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.42 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.42 (q, J= 9.0 Hz, 1H), 3.08 (七重峰， J= 6.9 Hz, 1H), 2.79 (dh, J= 20.7, 6.9 Hz, 1H), 2.43 (qd, J= 8.3, 2.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (qd, J= 9.6, 2.4 Hz, 2H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 411.25   
N-(5-((1r,3r)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺
Figure 02_image3182
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.17 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.56 (d, J= 6.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (p, J= 8.0 Hz, 2H), 3.09 (七重峰， J= 6.9 Hz, 2H), 2.84 (p, J= 7.0, 6.6 Hz, 2H), 2.34-2.23 (m, 7H), 2.21 (s, 5H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 7H), 1.19 (s, 4H)。 411.25   
N-(5-((1r,3r)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3184
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.80 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.66 (p, J= 8.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (h, J= 6.9 Hz, 1H), 2.88 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.34 (t, J= 7.5 Hz, 4H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 440.20   
N-(5-((1s,3s)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3186
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.26 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (七重峰， J= 7.0 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.45 (td, J= 8.4, 2.7 Hz, 2H), 2.12 (qd, J= 9.6, 2.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 440.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image3188
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.54 (dt, J= 5.7, 2.9 Hz, 1H), 3.41 (dt, J= 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J= 15.1, 9.7, 5.8 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (tdd, J= 12.8, 9.5, 5.6 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.79 (ddd, J= 13.6, 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.66 (tt, J= 5.0, 2.6 Hz, 2H)。 333.05   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image3190
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.54 (tt, J= 5.4, 2.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 2.60 (ddd, J= 15.1, 9.6, 5.9 Hz, 1H), 2.31- 2.17 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 2.03- 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.06- 0.93 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H)。 333.10   
N-(5-((1r,3r)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3192
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.20 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 (七重峰，J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 422.35   
N-(3-((1s,3s)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3194
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.17 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (七重峰，J = 6.8 Hz, 1H),2.75 (m, 1H), 2.45 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 422.35   
N-(5-((1s,3s)-3-(((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3196
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d)  10.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.59 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.94 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.82 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 2H), 0.80 - 0.61 (m, 2H)。 443.10   
N-(5-((1r,3r)-3-(((4-環丙基異噻唑-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3198
 1H NMR (400 MHz，氯仿-d)  10.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 1H), 2.64 - 2.42 (m, 2H), 2.19 (qd, J = 9.6, 2.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 1H), 1.10 - 0.83 (m, 2H), 0.79 - 0.52 (m, 2H)。 443.15   
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3200
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.41 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.81 (dd, J= 6.4, 3.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 2.98 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.87 (dt, J= 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.09 (dd, J= 6.9, 2.3 Hz, 6H)。 407.10   
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3202
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.41 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.81 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.98 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.87 (dt, J= 14.2, 7.4 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.09 (dd, J= 6.9, 2.3 Hz, 6H)。 407.10   
異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3204
 1H NMR (400 MHz) 9.02 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.49 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.52 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 387.30   
異丙基胺基甲酸((1r,3r)-3-(3-(噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3206
 1H NMR (400 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.60 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.36 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 387.30   
異丙基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(5-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3208
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.35 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 69.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.87 (s, 3H), 3.88 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.59 (h, J= 6.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (p, J= 1.9 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.04 (dd, J= 6.6, 4.4 Hz, 6H)。 433.10   
異丙基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(5-((2-(甲氧基甲基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3210
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.87 (s, 3H), 3.86 (q, J= 7.5, 4.7 Hz, 2H), 3.59 (h, J= 6.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (p, J= 1.9 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.04 (dd, J= 6.6, 4.5 Hz, 6H)。 433.15   
N-(5-((1r,3r)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3212
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.18 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.11 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 405.25    4
N-(5-((1s,3s)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3214
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.18 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.11 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 405.15 -14
rel-N-(3-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3216
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.41 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.84-5.77 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.10 (t, J= 3.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dt, J= 14.3, 7.5 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J= 13.7, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 1.09 (dd, J= 6.9, 2.5 Hz, 6H)。 451.20 30
rel-N-(3-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3218
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.41 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.80 (ddt, J= 6.8, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (dt, J= 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.86 (dt, J= 14.3, 7.5 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J= 13.7, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 1.09 (dd, J= 6.9, 2.5 Hz, 6H)。 451.20 -20
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3220
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.38 (s, 1H), 9.55 (d, J = 41.5 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.09 (s, 6H)。 424.15 31
rel-N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image3222
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.39 (s, 1H), 9.55 (d, J = 39.3 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.80 (dq, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 13.8, 6.6, 2.7 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 2.9 Hz, 6H)。 424.15 -22
外消旋-N-(5-((1s,3s)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3224
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.17 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (p, J = 9.1, 8.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.81 (p, J = 7.7, 6.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.13 (qd, J = 9.8, 2.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 449.20   
外消旋-N-(5-((1r,3r)-3-(((4-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)甲基)環丁基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image3226
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )  12.18 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.7, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 4H), 3.69 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 449.20   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3228
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.27 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.24 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.05-5.88 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (td, J= 18.3, 17.9, 10.1 Hz, 2H), 2.26 (dt, J= 12.9, 6.8 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 3H), 2.09 (q, J= 7.2, 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.79 (dt, J= 12.1, 8.8 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H)。 411.20   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-(6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3230
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.27 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.24 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.93 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.26 (dt, J= 12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.79 (ddd, J= 11.6, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H)。 411.20   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3232
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.19 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 2.20 (dt, J= 13.3, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J= 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.85 (dq, J= 15.3, 7.7 Hz, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.36 (q, J= 10.9 Hz, 1H)。 415.25   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3234
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.19 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.34 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.97 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.37 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.20 (dt, J= 13.3, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.85 (dq, J= 15.3, 7.7 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.35 (q, J= 10.7 Hz, 1H)。 415.10   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3R)-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3236
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.18 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.34 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.40 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.08 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J= 11.1, 9.4, 5.3 Hz, 1H), 1.83 (dq, J= 15.3, 7.7 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.37 (dq, J= 12.7, 8.3 Hz, 1H)。 415.15   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3R)-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3238
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.19 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.34 (q, J= 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.19 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.40 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.93 (dtd, J= 11.2, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 1.83 (dq, J= 15.4, 7.6 Hz, 2H), 1.64 (dq, J= 12.3, 8.5 Hz, 1H), 1.37 (dq, J= 12.7, 8.0 Hz, 1H)。 415.05   
rel-N-(3-((1R,3S)-3-(5-異丙基吡啶-2-基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3240
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.29 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.91 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.39 (dt, J= 13.0, 6.9 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.89 (dddd, J= 32.7, 14.9, 9.7, 5.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 7.0 Hz, 6H)。 423.30   
rel-N-(3-((1R,3S)-3-(5-異丙基吡啶-2-基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3242
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.29 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.38 (dq, J= 15.6, 8.8, 7.8 Hz, 1H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.89 (dddd, J= 33.0, 11.4, 9.0, 4.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 423.30   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-氰基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3244
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.29 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 2.78 (dt, J= 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.89 (d, J= 9.9 Hz, 3H)。 423.15   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-氰基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3246
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.30 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.16 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.78 (dd, J= 13.8, 7.3 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.90 (s, 2H) 423.10   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((6-(三氟甲基)噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3248
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.28 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.75 (dt, J= 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.02 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H)。 466.30   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((6-(三氟甲基)噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3250
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.28 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.71 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.75 (dt, J= 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.17 (dt, J= 13.8, 7.1 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 2H)。 466.30   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((6-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3252
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.26 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dt, J= 13.8, 7.0 Hz, 2H), 2.70 (dt, J= 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.11 (dq, J= 13.4, 7.1 Hz, 2H), 1.94 (dd, J= 12.7, 4.9 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J= 18.7, 8.8, 3.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 6H)。 440.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((6-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3254
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.26 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (p, J= 7.0 Hz, 2H), 2.71 (dd, J= 14.3, 7.5 Hz, 1H), 2.11 (dq, J= 13.0, 7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 440.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-異丙基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3256
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.26 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (q, J= 8.3 Hz, 1H), 2.88 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 6H) 439.25   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-異丙基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3258
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.26 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.96 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.38 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (dd, J= 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.84 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J= 14.5, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 6H) 439.25   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3260
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.27 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.30 (d, J= 24.4 Hz, 4H), 2.67 (dt, J= 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.17 - 1.77 (m, 6H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H)。 438.15   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3262
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.27 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.66 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.30 (d, J= 23.0 Hz, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.19 - 1.75 (m, 6H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H)。 438.15   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((4-苯基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3264
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.27 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.70 (dt, J= 6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (q, J= 9.1, 8.4 Hz, 1H), 2.72 (dt, J= 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.97 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H)。 474.15   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((4-苯基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3266
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.27 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.70 (q, J= 6.5, 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (q, J= 9.0, 8.1 Hz, 1H), 2.72 (dt, J= 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.13 (tq, J= 13.4, 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.77 (m, 3H)。 474.20   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3268
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 9.82 (s, 1H), 8.15 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59- 4.51 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-1.99 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 1H)。 425.20 -24.56
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3270
 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) 10.04 (s, 1H), 8.14 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.18 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24-1.99 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 1H)。 425.20 45.58
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((4-(三氟甲基)噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3272
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.28 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.77 (dt, J= 14.6, 7.6 Hz, 2H), 2.15 (p, J= 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 1.86 (dd, J= 15.0, 7.9 Hz, 2H)。 466.25   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((4-(三氟甲基)噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3274
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.28 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.17 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.77 (dt, J= 14.7, 7.5 Hz, 1H), 2.14 (dq, J= 12.9, 6.7 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H)。 466.25   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3276
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.32 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.44 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 3H)。 412.15 -23
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((3-甲基吡𠯤-2-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3278
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.26 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.49-5.38 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.40 (d, J= 30.8 Hz, 3H), 3.20 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 14.7, 8.2 Hz, 1H), 2.37 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 3H)。 412.15 26
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((4-甲基嘧啶-5-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3280
 1H NMR (400 MHz) 12.26 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.13(m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 14.4, 8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 3H)。 412.30 -5
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(5-((1R,3S)-3-((4-甲基嘧啶-5-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3282
 1H NMR (400 MHz) 12.27 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 14.5, 8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (ddt, J = 13.2, 8.7, 4.2 Hz, 2H), 1.87 (dddd, J = 21.6, 17.2, 12.9, 9.6 Hz, 3H)。 412.30 6
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3284
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.27 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.60 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 2.90 (h, J= 6.9 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.10 (dt, J= 16.4, 6.8 Hz, 2H), 1.94 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.21 (dd, J= 6.9, 0.8 Hz, 6H)。 440.15 30
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((5-異丙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3286
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.27 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.84 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (q, J= 8.3 Hz, 1H), 2.91 (七重峰， J= 7.0 Hz, 1H), 2.69 (dt, J= 14.4, 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.96 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 1.83 (dddd, J= 18.2, 13.7, 9.2, 4.3 Hz, 2H), 1.21 (dd, J= 6.9, 0.8 Hz, 6H)。 440.15 -20
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((3-異丙基吡𠯤-2-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3288
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.25 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.48 (dt, J= 6.6, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.18 (dd, J= 6.9, 1.2 Hz, 6H)。 440.15 -24
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((3-異丙基吡𠯤-2-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3290
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.26 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.51-5.45 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.62 (dt, J= 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.99 -1.80 (m, 3H), 1.18 (dd, J= 6.9, 1.3 Hz, 6H)。 440.20 13
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((3-異丙基吡啶-2-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3292
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.25 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.49 (dd, J= 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.09 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 14.7, 7.2 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.16 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 439.25   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((3-異丙基吡啶-2-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3294
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.25 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.49 (dd, J= 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.09 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 14.6, 7.7 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 3H), 1.16 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 439.25   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3296
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.27 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H)。 447.15 3
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3298
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 12.27 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.08 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.97-1.74 (m, 3H)。 447.20 -8
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-乙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3300
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.26 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.74 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.66 (dq, J= 6.5, 3.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.67 (ddd, J= 14.5, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.15 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 426.15   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-乙基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3302
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.26 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.74 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.65 (td, J= 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.67 (ddd, J= 14.6, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.13 (qd, J= 9.6, 8.8, 6.2 Hz, 2H), 1.96 (td, J= 10.2, 9.5, 3.9 Hz, 1H), 1.88 (ddt, J= 13.6, 7.4, 4.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 426.20   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-(吡啶并[3,4-d]噠𠯤-1-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3304
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.29 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.55-9.47 (m, 2H), 9.03 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.83 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.27 (s, 4H), 2.74 (dt, J= 14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.14 (dd, J= 17.5, 7.1 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J= 13.1, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H)。 449.10   
rel-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-(3-((1R,3S)-3-(吡啶并[3,4-d]噠𠯤-1-基氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3306
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.29 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.55-9.46 (m, 2H), 9.03 (dd, J= 5.6, 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.34 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 4.05 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 3.27 (d, J= 2.2 Hz, 4H), 2.73 (dd, J= 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.97 (t, J= 8.2 Hz, 1H)。 449.10   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丁基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3308
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.26 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.88-5.45 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.65 (ddd, J= 14.7, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.18-1.79 (m, 8H), 1.79-1.68 (m, 1H)。 452.30   
rel-N-(5-((1R,3S)-3-((4-環丁基噠𠯤-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image3310
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  12.26 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.76 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.94-5.55 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 5H), 1.98-1.69 (m, 4H)。 452.30   
異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噻唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3312
 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.48-2.30 (m, 3H),1.87 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 422.15   
(2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3314
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.91-3.79 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.67 (dt, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 13.8, 5.8, 2.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 456.15   
(2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2- (甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3316
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.23 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.22 (td, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.73- 2.65 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 456.15   
異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3318
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.24 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.96- 1.86 (m, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 419.25   
異丙基胺基甲酸((1r,3r)-3-(3-(3-(乙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3320
  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.25 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 3.59 (ddd, J = 15.6, 12.7, 7.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.28-2.13 (m, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 419.20   
第三丁基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3322
 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 7.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (d, J = 70.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。 430.20 9
第三丁基胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3324
 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.12 (d, J = 70.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H)。 430.20 -9
(1-甲基環丙基)胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3326
 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 2H),  3.46 (s, 3H), 2.75 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.33 (m, 3H), 0.60 (t, J = 3.3 Hz, 4H)。 428.20 5
(1-甲基環丙基)胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3328
 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.74 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.32 (m, 3H), 0.60 (t, J = 3.3 Hz, 4H)。 428.20 -6
第三丁基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3330
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.22 (s, 9H)。 430.20 11
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3332
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.49 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。 428.20 9
(2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲酸((1S,3R)-3-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3334
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.12 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 3H), 3.33 (s, 4H), 2.43-2.33 (m, 3H), 2.09 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 1.98 (qd, J = 9.7, 4.2 Hz, 2H), 1.48 (dt, J = 9.7, 5.7 Hz, 2H), 1.11 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 6H)。 454.15   
((R*)-4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2- (甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3336
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.42 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.19-4.84 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.93-3.79 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 484.10 8
((R*)-4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3338
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.43 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.19-4.84 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.40 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.16-1.11 (m, 3H) 484.15 10
(1-(三氟甲基)環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3340
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.82 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.03 (d, J = 43.5 Hz, 1H), 1.20 (s, 2H), 1.05 (s, 2H)。 482.20 6
(1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3342
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45-7.24 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 71.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 0.78-0.61 (m, 4H)。 496.10 5
(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3344
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.40 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 1.25 (s, 6H)。 484.20 15
(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3346
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.45 (d, J = 1.9 Hz, 6H)。 466.20 15
(1-(二氟甲基)環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3348
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 34.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.90 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.86 (s, 2H)。 464.10 +7
異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3350
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.25 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.36 (qd, J = 8.1, 2.6 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 459.10   
異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3352
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.31 - 12.19 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 75.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.36 (qd, J = 8.1, 2.6 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 10.1, 9.7 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 441.10   
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(乙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3354
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (dq, J = 20.9, 6.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 6H)。 430.20 +27
((R)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3356
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (s, 1H), 0.49 - 0.20 (m, 3H), 0.11 (s, 1H), 442.20 +12
異丙基胺基甲酸((1s,3s)-3-(3-(3-(異丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基)甲酯
Figure 02_image3358
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.23 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.23-6.89 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (ddt, J = 28.8, 13.4, 6.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.36 (qd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 433.30   
二環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3360
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 40.7 Hz, 2H), 7.52-7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.29-5.06 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.91 (s, 7H)。 440.20 +9
((S)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3362
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (s, 1H), 0.33 (s, 2H), 0.290.21 (m, 1H), 0.15-0.08 (m, 1H)。 442.20 24
((R)-第二丁基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3364
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.45 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 47.6, 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (qd, J = 10.3, 3.6 Hz, 2H), 3.53-3.38 (m, 4H), 2.72 (dt, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.36 (dq, J = 14.7, 7.2, 6.6 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 340.25 28
胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3366
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.41 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.66 (s, 3H), 5.14 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (qd, J = 10.1, 3.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.70 (dt, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H) 374.05 -76
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(異丙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3368
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.34(s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.88 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.07-0.94 (m, 6H)。 444.10 11
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-((二氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3370
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.60 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.04 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 6H)。 452.20 12
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(嗎啉代甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3372
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.27 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 471.20 102   
環丁基胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3374
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.36 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 8.05 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.27 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.17 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.57 (s, 7H), 4.01-3.80 (m, 11H), 2.71 (s, 2H), 2.14-2.06 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.93-1.83 (m, 6H), 1.58-1.54 (m, 4H)。 428.10 12.00
(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3376
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.3 (s, 4H),3.2 (s, 4H), 2.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 0.64 (s, 4H)。 458.20 7
((S)-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3378
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.36 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.82-2.61 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.60 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 6H)。 444.15 +19.33
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3380
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.35 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23-6.96 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 1H), 1.99 (p, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 6H)。 441.20 +15
(1-甲基環丁基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3382
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56-7.05 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.89-2.63 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 3H)。 442.20 +13
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(XXX吡咯啶-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1797
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.35 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.60 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.05 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 6H)。 455.25 9
(1-(氟甲基)環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1805
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.34 (d, J = 49.1 Hz, 2H), 3.94- 3.79 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 0.77 (d, J = 9.2 Hz, 4H)。 446.20 15
((R*)-2,2-二甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1803
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45-6.94 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (d, J = 17.0 Hz, 2H) , 3.33 (s, 1H), 2.70 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 104.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 0.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.27 (d, J = 26.0 Hz, 1H)。 442.10 +7.00
((R*)-2,2-二甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1799
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.38 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 79.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.04-3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 1.95 (d, J = 50.8 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 14.8 Hz, 6H), 0.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.27 (d, J = 27.4 Hz, 1H)。 442.20 +10.00
((S)-第二丁基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1795
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  10.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (q, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.72 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.44-1.20 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 430.15 +19.00
(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1801
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.37 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H)。 494.20 -4
((S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1817
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.55 (m, 4H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 458.20 +18
((S)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1821
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 -7.08 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 21.5, 9.8, 6.1 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 1H), 2.03 (d, J = 36.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 472.25 +9
((R)-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1815
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.04 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 4.02-3.66 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.83-2.62 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 472.25 +4
((1S,2S)-2-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1819
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (dt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 0.98 (s, J = 6.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 1H), 0.55 (s, 1H), 0.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。 428.15 60
二環[2.2.2]辛-1-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1813
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 7H)。 482.20 3
氧雜環丁烷-3-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1811
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.39 (s, 2H), 10.03 (s, 2H), 8.05 (d, J = 13.3 Hz, 7H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.30 (s, 3H), 6.81 (s, 3H), 5.19 (s, 4H), 4.87 (s, 2H), 4.65 (s, 9H), 4.57 (s, 10H), 4.46-4.41 (m, 7H), 4.32 (s, 1H), 3.91 (d, J = 9.8 Hz, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (s, 28H), 2.72 (s, 2H), 2.00 (s, 2H)。 430.10 +26.00
(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1845
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.20 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 4H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.48 (s, 3H)。 444.15 37
(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1835
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (q, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.17 (s, 6H)。 460.15 19
(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1833
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (q, J = 7.2, 4.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.01 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96-2.69(m,1H), 2.03 (d, J = 40.4 Hz, 1H), 1.64-1.41 (m, 3H), 1.32 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 (qd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H)。 486.25 9
[1,1'-聯(環丙)]-1-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1849
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42-7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.06-3.60 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.85-2.63 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.21 (s, 1H), 0.53 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 0.45 (s, 2H), 0.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.17-0.05 (m, 2H)。 454.20 +6
(1-氰基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1841
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.40 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.45 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。 439.15 +8
((1s,4S)-4-甲氧基環己基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1831
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.35 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.46 (d, J = 22.9 Hz, 6H)。 。 486.25 +9
N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image1843
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.54 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 3H), 4.19 - 4.00 (m, 6H), 2.79 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 6H)。 485.20 22
((1R,2R)-2-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1839
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48-6.99 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.76 (s, 1H), 0.55 (s, 1H), 0.35 (s, 1H)。 428.15 -8.00
(1-乙基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1855
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.37 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 35.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.91 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.02 (d, J = 55.9 Hz, 1H), 1.44 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.58 (s, 2H), 0.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。 442.15 +12.00
((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1867
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.40 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.35-7.04 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.68-4.41 (m, 4H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00-3.74 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.90 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 458.20 +7.00
N-(5-((1S,3R)-3-((4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)-2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image1875
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.17 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 -7.14 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.16 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 16.0, 5.8 Hz, 2H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H)。 438.20 +55
(2-氰基丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1879
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.40 (s, 1H), 10.36-9.52 (m, 1H), 8.06 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 190.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.56 (s, 6H)。 441.15 +26
異丙基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1857
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.52 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.15 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (q, J = 7.3, 5.6 Hz, 2H), 3.59 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 1H), 1.93 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 461.20 62
第三丁基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1871
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.50 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.13 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 4.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.22 (s, 9H)。 475.10 29
(2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3410
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.36 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 2H),3.63 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.90 (s, 5H), 1.75 (s, 2H), 1.60 (d, J = 13.5 Hz, 2H)。 484.25 +10
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-((二氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1873
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 75.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.48 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。 464.10 6
(3-氟二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3413
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.09 (d, J = 37.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.98 (s, 1H)。 458.10 10
(3-氯二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3415
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.11 (d, J = 59.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 37.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.24 - 1.72 (m, 1H)。 474.10 11
(2-甲基-1-嗎啉代丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1851
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.50 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 5.6, 4.5 Hz, 6H), 1.95 (s, 1H), 1.17 (s, 6H)。 515.35 2
((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1887
 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.24 (dp, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (h, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.6, 4.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 470.20 10
(®-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1885
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.40 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (dt, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 470.20 18
((R*)-2,2-二氟-1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3420
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.40 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.16 - 7.98 (m, 1H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (dt, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.51 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H)。 464.20 19
((R*)-2,2-二氟-1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1903
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.40 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 64.5, 4.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.13 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 - 3.75 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 26.5, 6.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 52.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.17 (m, 3H)。 464.20 10
2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1897
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.39 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.75 (h, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H)。 422.20 +19
(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1901
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 39.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.81-2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.05 (q, J = 4.4, 3.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 2H)。 438.15 +10
((R*)-4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1923
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.41 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.19 (dt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.46-2.28 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 484.10 12
3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1911
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.35 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.24 (dt, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.67 (dt, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 2H), 1.22 (q, J = 12.7, 10.2 Hz, 2H)。 454.20 +16
((R)-1,1-二氟丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1949
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 59.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.90 (td, J = 56.0, 3.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.00-3.79 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 452.20 10
N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1943
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.54 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.72-7.33 (m, 2H), 7.06-6.54 (m, 2H), 5.48 (td, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.22-3.95 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 14.4, 5.7 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 6H)。 396.15   
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1951
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.51 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 - 6.49 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.76 - 0.37 (m, 4H)。 455.20 28
((S)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3430
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.52 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.14 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98-3.74 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.81-2.58 (m, 1H), 2.02 (d, J = 48.5 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (s, 1H), 0.51-0.19 (m, 3H), 0.21-0.01 (m, 1H)。 487.20 +11
二環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1945
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.52 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.70 (dd, J = 12.8, 5.8 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (s, 7H)。 485.15 +33
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1987
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.47 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 5H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.48 (q, J = 4.7 Hz, 2H)。 487.20 14
 (1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1991
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.52 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.14 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.48 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。 473.15 -9
((1R,2S)-2-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1963
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41-7.16 (m, 3H), 6.87 (d, J = 61.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (d, J = 50.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.05 (d, J = 45.5 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.83-0.64 (m, 2H), 0.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。 428.15   
((R*)-4,4,4-三氟丁-2-基)胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1959
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.40 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 36.4 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 484.15 5
((S)-1,1-二氟丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1971
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.37 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.90 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.05 - 3.71 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 452.15 +27
((R)-1,1-二氟丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1949
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.37 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.14 - 5.67 (m, 1H), 5.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 3H)。 452.15 +19
((S)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-((二氟甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3439
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.51 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J = 76.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.86 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 2.80-2.62(s.1H),1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (s, 1H), 0.48 - 0.24 (m, 3H), 0.11 (s, 1H)。 469.20   
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1985
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.57 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 36.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.55 (d, J = 53.6 Hz, 4H)。 443.1 +30
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2005
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 9.96 (d, J = 69.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.09 (m, 2H), 6.37 (d, J = 263.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.48 (q, J = 4.9, 4.5 Hz, 2H)。 384.10 +20
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2001
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.53 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.80 (q, J = 8.9 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.70 (dt, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.65-0.37 (m, 4H)。 473.05 +22
二環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1997
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.52 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.00 (m, 7H)。 485.10 -10
((S)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2003
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.45 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (s, 1H), 0.83 (s, 1H), 0.38 (s, 1H), 0.41-0.21 (m, 1H), 0.11 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H)。 487.15 -8
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1999
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.53 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 - 6.20 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.38 (td, J = 14.9, 3.5 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 45.2 Hz, 5H), 2.71 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。 455.15 +58
((1S,2R)-2-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image1995
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.38 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 3H), 6.88 (d, J = 56.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 0.93 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.85 - 0.62 (m, 2H), 0.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。 428.20 12
二環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3448
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.55 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.69 - 6.49 (m, 2H), 6.38 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.38 (td, J = 14.9, 3.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.92 (s, 7H)。 467.15   
二環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3450
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.55 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.63 (d, J = 44.6 Hz, 2H), 5.17 (dd, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 14.4, 8.9 Hz, 3H), 4.31-3.68 (m, 5H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.07-1.69 (m, 7H) 484.15   
二環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3452
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.53 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.68 - 6.47 (m, 2H), 6.38 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.38 (td, J = 14.9, 3.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.70 (dt, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.92 (s, 7H)。 467.20   
二環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3454
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.54 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.63 (d, J = 45.6 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 8.9 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 7H)。 485.15   
(2-氰基丙-2-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2201
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.56 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.26 (dp, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00-3.74 (m, 2H), 2.77 (dt, J = 12.8, 6.7 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 4.2 Hz, 6H)。 486.15   
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2203
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.50 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.48 (s, 2H)。 419.10   
立方烷-1-基胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2211
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.52 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.90 (d, J = 105.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.15 (d, J = 28.2 Hz, 3H), 4.88 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.97-3.78 (m, 6H), 3.74 (s, 1H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 39.4 Hz, 1H)。 521.10   
(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2213
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.50 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.14 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 0.65 (d, J = 4.7 Hz, 4H)。 503.10   
(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2219
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.53 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.20 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 34.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H)。 489.15   
(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2229
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.55 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.19 (dq, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.95-3.78 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H)。 489.20   
(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2231
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.50 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.12 (s, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 0.65 (d, J = 4.5 Hz, 4H)。 503.20   
N-(5-((2R,4R)-4-((4-異丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image2235
 1H NMR (400 MHz, dmso) 12.49 (br. s, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.78 (br. s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (br. s, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.27 (浸沒, s, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 13.4, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 430.30   
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2247
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.48 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 59.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.48 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。 405.05      
(1-甲基環丙基)胺基甲酸rel-(3R,5R)-5-(2-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2249
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.75 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.14 (s, 4H), 4.14 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 19.4, 7.9 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.63 (s, 2H), 0.49 (s, 2H)。 490.15   
((R)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2273
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  12.53 (s, 1H), 10.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.38 (tt, J = 54.5, 3.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 14.9, 3.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.45-0.21 (m, 3H), 0.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H)。 469.10   
((S)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2275
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.59 - 12.54 (m, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (tt, J = 54.5, 3.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 14.9, 3.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (q, J = 6.5, 4.9 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 0.42 - 0.21 (m, 3H), 0.11 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H)。 469.10   
((R)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2277
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.56 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.80 (q, J = 8.9 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (s, 1H), 0.43-0.20 (m, 3H), 0.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H)。 487.15   
((S)-1-環丙基乙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2279
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.57 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.81 (p, J = 9.0 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.07 - 2.64 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.54 - 0.15 (m, 3H), 0.15 - 0.08 (m, 1H)。 487.20   
(3-甲氧基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2265
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.53 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.14-1.98 (m, 6H),1.96 (s, 1H)。 515.15   
(3-氰基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2267
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.53 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.44-2.18 (m, 6H), 1.94 (s, 1H)。 510.05   
(3-甲氧基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2269
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.54 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 127.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.18 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.92 (d, J = 47.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.77-2.60 (m, 1H), 2.11-1.72 (m, 7H)。 515.15   
(3-氰基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image2271
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.54 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.67 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 4H), 2.35-2.13 (m, 2H), 1.94 (s, 1H) 510.30   
實例 35 N-(5- 環戊基 -4- 氟 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image3474
3- 環戊基 -2- 氟 -3- 側氧基丙腈
Figure 02_image3476
步驟 1.於-78℃下向環戊烷羰醯氯(398 mg, 365 µL, 1 Eq, 3.00 mmol)及單氟乙腈(177 mg, 167 µL, 1 Eq, 3.00 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加LHMDS (1.00 g，6.00 mL，1莫耳濃度，2 Eq，6.00 mmol)。歷經2小時將反應物緩慢升溫至室溫。將反應物用水淬滅，用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機層用10%檸檬酸(50 mL)洗滌，之後用鹽水(50 mL)洗滌。粗製物未經任何進一步純化即直接用於後續步驟中。 1-( 第三丁基 )-3- 環戊基 -4- 氟 -1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image3478
步驟 2.向第三丁基肼鹽酸鹽(561 mg, 1.5 Eq, 4.50 mmol)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加NaOH (180 mg, 1.5 Eq, 4.50 mmol)。將反應物於室溫下攪拌50 min，接著添加3-環戊基-2-氟-3-側氧基丙腈(466 mg, 1 Eq, 3.00 mmol)。接著將反應物於回流下攪拌2天以上。將反應物濃縮且再溶解於DCM (50 mL)中。將所得懸浮液過濾且濃縮。接著將粗製殘餘物藉由24 g矽膠管柱使用EtOAc於庚烷中之混合物梯度(0-40%)純化，得到呈褐色固體之標題化合物(213.4 mg, 947.1 µmol, 31.6%)。LC-MS (ESI +) m/z: 153.1 (M+H) +。 N-(1-( 第三丁基 )-5- 環戊基 -4- 氟 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image3480
步驟 3.於℃下向1-(第三丁基)-5-環戊基-4-氟-1H-吡唑-3-胺(62.1 mg, 1 Eq, 276 µmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(58.3 mg, 1.5 Eq, 413 µmol)、DIPEA (107 mg, 144 µL, 3 Eq, 827 µmol)及丙基膦酸酐(526 mg, 489 µL, 50% Wt, 3 Eq, 827 µmol)。將反應物攪拌1小時。將反應物用EtOAc (100 mL)稀釋且用10%檸檬酸(50 mL)洗滌，之後用鹽水(50 mL)洗滌。接著將粗製殘餘物藉由12 g矽膠管柱使用EtOAc於庚烷中之混合物梯度(0-100%)純化，得到標題化合物(44.7 mg, 276 µmol, 49.7%)。LC-MS (ESI +) m/z: 349.40 (M+H) +。 N-(5- 環戊基 -4- 氟 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image3482
步驟 4.將N-(1-(第三丁基)-5-環戊基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙醯胺(47.7 mg, 1 Eq, 137 µmol)於甲酸(1 mL)中之溶液於70℃下攪拌。濃縮且藉由製備型HPLC (20-50%於含0.1% FA之水中之ACN)純化，得到呈白色固體之標題化合物(27.2 mg, 93.1 µmol, 68.0%)。LC-MS (ESI +) m/z: 293.33 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.00 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (br, 2H), 1.83 - 1.47 (m, 6H)。 實例 36 N-(5- 環戊基異噻唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image3484
2-(5- 溴異噻唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image3486
步驟 1.向小瓶中添加於乙酸(1 mL)中之5-溴異噻唑-3-胺(168.2 mg, 1 Eq, 939.5 µmol)、異苯并呋喃-1,3-二酮(139.2 mg, 1 Eq, 939.5 µmol)。將反應物於100℃下攪拌隔夜。將粗製物濃縮且直接用於下一步驟中。 2-(5-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 異噻唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image3488
步驟 2 及 3.向小瓶中裝入於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)之混合溶劑中之2-(5-溴異噻唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(290 mg, 1 Eq, 0.939 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(42.8 mg, 0.07 Eq, 65.7 µmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(273 mg, 0.28 mL, 1.5 Eq, 1.41 mmol)及碳酸鉀(324 mg, 2.5 Eq, 2.35 mmol)。將所得反應混合物於80℃下攪拌3小時。將反應物用DCM (50 mL)稀釋且用10%檸檬酸(25 mL)洗滌。將分離之有機層濃縮且再溶解於AcOH (5 mL)中。將粗製物於100℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮且藉由24 g矽膠管柱使用EtOAc於庚烷中之混合物梯度(0-60%)純化，得到標題化合物(51.2 mg, 173 µmol, 18.4%)。LC-MS (ESI +) m/z: 297.22 (M+H) +。 2-(5- 環戊基異噻唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image3490
步驟 4.使2-(5-(環戊-1-烯-1-基)異噻唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(57 mg, 1 Eq, 0.19 mmol)於乙醇(5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)中之溶液於10巴氫壓力下於60℃下以1 ml/min流量經受具有Pd(OH) 2柱體之H-cube 7小時。將粗製物濃縮，得到標題化合物(14 mg, 47 µmol, 24%)。LC-MS (ESI +) m/z: 299.17 (M+H) +。 5- 環戊基異噻唑 -3- 胺
Figure 02_image3492
步驟 5.向2-(5-環戊基異噻唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(14 mg, 1 Eq, 47 µmol)於EtOH (0.5 mL)中之溶液中添加肼(4.5 mg, 4.4 µL, 3 Eq, 0.14 mmol)。將反應物於60℃下攪拌3小時。過濾且用EtOAc洗滌。將粗製物直接用於下一步驟中。 N-(5- 環戊基異噻唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image3494
步驟 6.於室溫下向小瓶中添加於DCM (1 mL)中之5-環戊基異噻唑-3-胺(8.0 mg, 1 Eq, 48 µmol)、2-(3-甲基異㗁唑-5-基)乙酸(13 mg, 2 Eq, 95 µmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.12 g, 0.11 mL, 50% Wt, 4 Eq, 0.19 mmol)及DIPEA (25 mg, 33 µL, 4 Eq, 0.19 mmol)。將反應物攪拌1小時。將反應物用EtOAc (10 mL)稀釋且用10%檸檬酸(5 mL)洗滌，之後用鹽水(5 mL)洗滌。接著將粗製殘餘物藉由4 g矽膠管柱使用EtOAc於庚烷中之混合物梯度(0-100%)純化，得到標題化合物(4.0 mg, 0.01 µmol, 30%)。LC-MS (ESI +) m/z: 292.27 (M+H) +。 實例 37 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3496
(1-( 第三丁基 )-5-((1S,3R)-3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄酯
Figure 02_image3498
步驟 1. 於25℃下將 N-{1-第三丁基-5-[(1 R,3 S)-3-羥基環戊基]-1 H-吡唑-3-基}胺基甲酸苄酯(500.0 mg, 1.39 mmol)、吡啶(335.0 µL, 4.17 mmol)、氯甲酸4-硝基苯基酯(560.0 mg, 2.78 mmol)及DMAP (16.9 mg, 139.0 µmol)於DCM (20.0 mL)中之混合物攪拌12小時。將混合物用檸檬酸水溶液(20 mL, 10%)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之碳酸(1 S,3 R)-3-(3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1 H-吡唑-5-基)環戊基酯4-硝基苯基酯粗製產物(400.0 mg，55.0%產率)，將其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI +) m/z: 523.4 (M+H) +。 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3500
步驟 2. 將碳酸(1 S,3 R)-3-(3-{[(苄氧基)羰基]胺基}-1-第三丁基-1 H-吡唑-5-基)環戊基酯4-硝基苯基酯(400.0 mg, 765.0 µmol)、丙-2-胺(135.0 mg, 2.29 mmol)及DIEA (295.0 mg, 2.29 mmol)於THF (5.0 mL)中之混合物於60℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析(於石油醚中之乙酸乙酯 = 0%至30%)純化，得到呈黃色油狀物之 N-{1-第三丁基-5-[(1 R,3 S)-3-{[(丙-2-基)胺基甲醯基]氧基}環戊基]-1 H-吡唑-3-基}胺基甲酸苄酯產物(260.0 mg，76.9%產率)。LC-MS (ESI +) m/z: 443.6 (M+H) +。 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3- 胺基 -1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3502
步驟 3. 將 N-{1-第三丁基-5-[(1 R,3 S)-3-{[(丙-2-基)胺基甲醯基]氧基}環戊基]-1 H-吡唑-3-基}胺基甲酸苄酯(260.0 mg, 587.0 µmol)及Pd/C (50.0 mg, 10%wet)於EtOAc (4.0 mL)中之混合物於20℃下於H 2(15 Psi)下攪拌12小時。將混合物過濾且將濾液濃縮，得到呈黃色油狀物之 N-(丙-2-基)胺基甲酸(1 S,3 R)-3-(3-胺基-1-第三丁基-1 H-吡唑-5-基)環戊基酯產物(150.0 mg，82.8%產率，粗品)，將其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI +) m/z: 309.3 (M+H) +。 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(1-( 第三丁基 )-3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3504
步驟 4將異丙基胺基甲酸(1 S,3 R)-3-(3-胺基-1-( 第三丁基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基酯(110.0 mg, 356.6 µmol)、2-氯嘧啶(49.0 mg, 428.0 µmol)、XantPhos (41.3 mg, 71.3 µmol)、Pd 2(dba) 3(32.7 mg, 35.7 µmol)及Cs 2CO 3(232.4 mg, 713.3 µmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之混合物於100℃下於N 2保護下攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯(20 mL)及H 2O (20 mL)稀釋。將水層分離且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析(於石油醚中之乙酸乙酯= 0%至60%)純化，得到呈黃色固體之異丙基胺基甲酸(1 S,3 R)-3-(1-( 第三丁基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基酯產物(80.0 mg，58.0%產率)。LC-MS (ESI +) m/z: 387.3 (M+H) +。 異丙基胺基甲酸 (1R,3S)-3-(3-( 嘧啶 -2- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3506
步驟 5.將異丙基胺基甲酸(1 R,3 S)-3-(1-(第三丁基)-3-(嘧啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基酯(60.0 mg, 155.0 µmol)於TFA (2.0 mL)中之混合物於75℃下攪拌4小時。將混合物濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (NH 3·H 2O)純化，得到呈白色固體之異丙基胺基甲酸(1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基酯產物(27.2 mg，53.0%產率)。LC-MS (ESI +) m/z: 331.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.92 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.73 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
根據實例37之方法製備之額外化合物繪示於下表13中。 表 13. 額外例示性化合物
化合物 結構 MS [M+1]
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮
Figure 02_image2027
 312.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠𠯤-7-胺
Figure 02_image2029
 269.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫-5,8-橋亞甲基喹唑啉-2-胺
Figure 02_image2031
 296
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6,8-二甲基吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1-胺
Figure 02_image2033
 296
2-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
Figure 02_image2035
 312
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-胺
Figure 02_image2037
 284
2-(4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈
Figure 02_image2039
 307.4
3-氯-N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-4-胺
Figure 02_image2041
 277.2
5-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)噠𠯤-3-甲酸甲酯
Figure 02_image2043
 288
5-氯-N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)喹㗁啉-2-胺
Figure 02_image2045
 314
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
Figure 02_image2047
 297.4
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基菸酸甲酯
Figure 02_image2049
 301.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基-1,7-萘啶-8-胺
Figure 02_image2051
 310.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image2053
 300.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-胺
Figure 02_image2055
 258.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-丙基噠𠯤-3-胺
Figure 02_image2057
 272.4
5-丁氧基-N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image2059
 301.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5,7-二甲基-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-d]嘧啶-2-胺
Figure 02_image2061
 314.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基噻吩并[2,3-b]吡啶-6-胺
Figure 02_image2063
 315.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image2065
 304.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-2-甲基喹啉-4-胺
Figure 02_image2067
 311.2
1-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)異喹啉-7-醇
Figure 02_image2069
 295.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image2071
 230.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫呔𠯤-1-胺
Figure 02_image2073
 284.2
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹啉-3-甲腈
Figure 02_image2075
 418.5
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
Figure 02_image2077
 312.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-胺
Figure 02_image2079
 311.2
(5-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)氟[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image2081
 299.34
7-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-甲腈
Figure 02_image2083
 310
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-5-胺
Figure 02_image2085
 199.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image2087
 283.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-乙氧基-5-甲基嘧啶-2-胺
Figure 02_image2089
 288.6
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-胺
Figure 02_image2091
 283.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基喹唑啉-2-胺
Figure 02_image2093
 310
6-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]㗁𠯤-2(3H)-酮
Figure 02_image2095
 300.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
Figure 02_image2097
 283.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基喹唑啉-4-胺
Figure 02_image2099
 294.5
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺
Figure 02_image2101
 274.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]噠𠯤-3-胺
Figure 02_image2103
 298.4
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-6(7H)-酮
Figure 02_image2105
 301.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠𠯤-6-胺
Figure 02_image2107
 297.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image2109
 300.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-異丁基-4,6-二甲基嘧啶-2-胺
Figure 02_image2111
 314.2
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)㖕啉-3-甲腈
Figure 02_image2113
 305.5
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基呔𠯤-1-胺
Figure 02_image2115
 294.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image2117
 269.2
2-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure 02_image2119
 302.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image2121
 300.2
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,1-二甲基氟[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
Figure 02_image2123
 313.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基喹啉-2-胺
Figure 02_image2125
 309.2
2-((6-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡𠯤-2-基)氧基)乙-1-醇
Figure 02_image2127
 290.2
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image2129
 299
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-(1H-咪唑-2-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image2131
 295.3
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基異喹啉-3-胺
Figure 02_image2133
 293.5
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-環丙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺
Figure 02_image2135
 308.3
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3,5-二甲氧基噠𠯤-4-胺
Figure 02_image2137
 289.3
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image2139
 308.4
6-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 02_image2141
 296.3
7-氯-N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺
Figure 02_image2143
 303
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-異丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-8-胺
Figure 02_image2145
 312.5
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺
Figure 02_image2147
 284.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6-(呋喃-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺
Figure 02_image2149
 310.3
3-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹㗁啉-2(1H)-酮
Figure 02_image2151
 296.3
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噠𠯤-3-胺
Figure 02_image2153
 312
3-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-甲基噠𠯤-4-甲酸
Figure 02_image2155
 288.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-胺
Figure 02_image2157
 313.319
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基異喹啉-1-胺
Figure 02_image2159
 293.5
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image2161
 283.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-氟異喹啉-1-胺
Figure 02_image2163
 297.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺
Figure 02_image2165
 299.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3,5-二甲基吡𠯤-2-胺
Figure 02_image2167
 309.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-4-甲基喹啉-2-胺
Figure 02_image2169
 311.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-2-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image2171
 311.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure 02_image2173
 285.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠𠯤-6-胺
Figure 02_image2175
 296.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-2-胺
Figure 02_image2177
 258.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-8-甲氧基喹啉-2-胺
Figure 02_image2179
 309.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-8,9-二氫-7H-環戊并[3,4]吡唑并[1,5-a]吡𠯤-1-胺
Figure 02_image2181
 308.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-2-環丙基吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺
Figure 02_image2183
 269.4
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-4-苯基-1,3,5-三𠯤-2-胺
Figure 02_image2185
 307.2
3-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-4-甲腈
Figure 02_image2187
 311
4-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
Figure 02_image2189
 309.2
2-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5,6-二甲基菸酸
Figure 02_image2191
 301.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-6-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
Figure 02_image2193
 312.2
6-((5-環戊基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-醇
Figure 02_image2195
 246.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image2197
 269.2
N-(5-環戊基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基呔𠯤-1-胺
Figure 02_image2199
 310.2
實例 38 異丙基胺基甲酸 rel -(1R,3S)-3-(5-(2-( 甲基 (7H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯 異丙基胺基甲酸 rel -(1S,3R)-3-(5-(2-( 甲基 (7H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3595
異丙基胺基甲酸 rel -(1R,3S)-3-(5-(2- 溴乙醯胺基 )-1-( 第三丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3597
步驟 1.向異丙基胺基甲酸 rel3-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(110 mg, 1 Eq, 357 µmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加2-溴乙醯溴(144 mg, 2 Eq, 713 µmol)及Na 2CO 3(75.6 mg, 2 Eq, 713 µmol)。將混合物於室溫下攪拌2 h。LCMS正常。將混合物蒸發，用乙酸乙酯(3×30 mL)稀釋且用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且於真空中蒸發。將粗製殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內30% B至45% B)純化；溶劑蒸發後得到呈淺黃色油狀物之標題化合物異丙基胺基甲酸 rel-3-(5-(2-溴乙醯胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(103 mg, 240 µmol, 67.3%)。m/z (ES +) [M+H] += 429.00; HPLC tR = 1.131 min。 異丙基胺基甲酸 rel -(1R,3S)-3-(1-( 第三丁基 )-5-(2-( 甲基 (9-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3599
步驟 2.向異丙基胺基甲酸 rel-3-(5-(2-溴乙醯胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(103 mg, 1 Eq, 240 µmol)於DMF (2 mL)中之冰冷溶液添加NaH (28.8 mg, 60%Wt, 3 Eq, 720 µmol)。在30 min後，添加N-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(61.6 mg, 1.1 Eq, 264 µmol)。將混合物於室溫下攪拌3小時。LCMS正常。將混合物藉由水(3 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取，經Na 2SO 4乾燥且於真空中蒸發。將粗製殘餘物藉由急驟層析(移動相A：水，移動相B：ACN；流量：40 mL/min；梯度：7 min內10% B至30% B)純化；溶劑蒸發後得到呈白色固體之標題化合物異丙基胺基甲酸 rel-3-(1-(第三丁基)-5-(2-(甲基(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(113 mg, 194 µmol, 81.0%)。m/z (ES +) [M+H] += 582.50; HPLC tR = 1.042 min。 異丙基胺基甲酸 rel - (1R,3S)-3-(5-(2-( 甲基 (9H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3601
步驟 3.將異丙基胺基甲酸 rel-3-(1-(第三丁基)-5-(2-(甲基(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(5×10 mg, 1 Eq, 86 µmol)於FA (5×1 mL)中之溶液於80℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內18% B至22% B)純化。溶劑蒸發後得到呈淺黃色固體之標題化合物異丙基胺基甲酸 rel-3-(5-(2-(甲基(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(25 mg, 48 µmol, 55%)。m/z (ES +) [M+H] += 442.20; HPLC tR = 0.583 min。 異丙基胺基甲酸 rel -(1R,3S)-3-(5-(2-( 甲基 (7H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯 異丙基胺基甲酸 rel -(1S,3R)-3-(5-(2-( 甲基 (7H- 嘌呤 -6- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基酯
Figure 02_image3603
步驟 4.將異丙基胺基甲酸 rel-3-(5-(2-(甲基(9-(四氫-2H-哌喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(25 mg, 57 µmol)藉由對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.2% DEA) --HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：17 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：11.49；RT2(min)：14.64)純化。凍乾得到呈白色固體之異丙基胺基甲酸rel-(1R,3S)-3-(5-(2-(甲基(7H-嘌呤-6-基)胺基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(4.3 mg, 9.7 µmol, 34%)。
m/z (ES +) [M+H] += 442.25; HPLC tR = 0.709 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.00 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 5H), 1.12-1.28 (m, 3H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 13.01 (s, 1H)。
凍乾得到呈白色固體之異丙基胺基甲酸rel-(1S,3R)-3-(5-(2-(甲基(7H-嘌呤-6-基)胺基)乙醯胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯(3.8 mg, 8.6 µmol, 30%)。
m/z (ES+) [M+H] + = 442.25; HPLC tR = 0.728min。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.00 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 5H),1.16-1.28 (m, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.67 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 3.03 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 13.01 (s, 1H)。 實例 39 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3605
Figure 02_image3607
3- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸鋰
Figure 02_image3609
步驟 1.於室溫下於氮氣氛圍下向3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500 mg, 1 Eq, 2.28 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加於水中之LiOH (104 mg，4.34 mL，1莫耳濃度，1.9 Eq，4.34 mmol)。將所得混合物於50℃下攪拌0.5小時。將混合物於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內0%至10%梯度；偵測器，UV 254 nm，於真空中濃縮產生呈白色固體之3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸鋰(400 mg, 1.9 mmol, 60%)。m/z (ES +) [M+H] +=207.07; HPLC tR = 0.992 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(1- 甲基 -3-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3611
步驟 2.向1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸鋰(25 mg, 0.12 mmol)及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(49 mg, 0.15 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之溶液中添加DIEA (160 mg, 1.2 mmol)。於0℃下向以上反應物中添加T 3P (620 mg，50% Wt，於EA中，0.98 mmol)。將反應物於75℃下攪拌隔夜。將混合物用水淬滅，過濾且用EA (3*20 ml)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(60 mg, 120 μmol, 97%)。m/z (ES +) [M+H] +=509.37; HPLC tR = 1.41 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-3-(1- 甲基 -3-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3613
步驟 3.向8 mL小瓶中添加NiCl 2二甘醇二甲醚(1.1 mg, 4.9 µmol)、4,4-二-第三丁基-2,2-聯吡啶(1.3 mg, 4.9 µmol)、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]銥(III)六氟磷酸鹽(1.1 mg, 0.98 µmol)及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1-(第三丁基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 98 µmol)。將反應物加蓋且用氮氣吹掃3次，接著將固體溶解於1,4-二㗁烷(1.00 mL)中。向溶液中添加所有1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(38 mg, 26 µL, 0.20 mmol)、三(三甲基甲矽烷基)矽烷(24 mg, 30 µL, 1 Eq, 98 µmol)及2,6-二甲基吡啶(32 mg, 34 µL, 3 Eq, 0.29 mmol)，同時用氮氣吹掃。接著將反應物插入Merck光反應器中，於100%光強度下反應150分鐘。將反應物藉助矽藻土墊過濾，接著濃縮且再溶解於DMSO中並且置於AccQ製備型系統上。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內60%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-3-(1-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(4 mg, 7 µmol, 8%) m/z (ES +) [M+H] +=543.48; HPLC tR = 1.47 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3615
步驟 4.向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯殘餘物(5 mg, 7 μmol)中添加FA (2 mL)。將反應物於75℃下攪拌1 h。將混合物濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內50%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(1.3 mg，2.7 μmol，26%，99.4%純度)。m/z (ES +) [M+H] +=487.31; HPLC tR = 1.288 min。
根據實例39之方法製備之額外化合物繪示於下表14中。 表 14. 額外例示性化合物
化合物 結構 1H NMR MS [M+1]
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(1-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3617
 (400 MHz, DMSO-d6)  12.51 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.19 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J - 9.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.48 (q, J = 4.7 Hz, 2H)。 487.15
實例 40 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-((S*)-1- 甲氧基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-((R*)-1- 甲氧基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3619
4- 氯 -2-(1- 甲氧基乙烯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image3621
步驟 1.將4-氯吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲酸甲酯(1 g, 1 Eq, 5 mmol)於THF (14 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且於N 2下用泰伯試劑(Tebbe's Reagent) (1 eq，9.4 mL，0.5 M，於甲苯中)處理。將反應物於0℃下攪拌30 min。在30分鐘後，將溶液升溫至室溫且攪拌1 h。於0℃下將混合物用(0.1 N) NaOH溶液小心地淬滅。將該混合物用己烷處理且藉由藉助矽藻土墊過濾去除固體。將固體用己烷洗滌且將濾液通過第二個矽藻土墊以去除任何新形成之固體。將有機層用Na 2SO 4乾燥且於減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，8 min內53%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之4-氯-2-(1-甲氧基乙烯基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(460 mg, 2.19 mmol, 50%)。
m/z (ES+) [M+H] +=210.20; HPLC tR = 0.887 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-(1- 甲氧基乙烯基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3623
步驟 2.於N 2下向4-氯-2-(1-甲氧基乙烯基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(100 mg, 1 Eq, 477 μmol)及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(154 mg, 1 Eq, 477 μmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(466 mg, 3 Eq, 1.43 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(77.9 mg, 0.2 Eq, 95.4 μmol)。將反應物於80℃下攪拌隔夜。將混合物用水稀釋，且將水相用EA萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內40%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈無色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(1-甲氧基乙烯基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(80 mg, 0.16 mmol, 34%)。m/z (ES +) [M+H] +=496.20; HPLC tR = 0.824 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-(1- 甲氧基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3625
步驟 3.於N 2下向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(1-甲氧基乙烯基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(230 mg, 1 Eq, 464 μmol)於THF (5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (49.4 mg, 1 Eq, 464 μmol)。將反應物於室溫下於H 2下攪拌1 h。將混合物過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(160 mg, 322 μmol, 69.3%)。m/z (ES +) [M+H] +=498.25; HPLC tR = 0.746 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(5-((2-(1- 甲氧基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3627
步驟 4.向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(160 mg, 1 Eq, 322 μmol)中添加FA (5 mL)。將反應物於80℃下攪拌1 h。將混合物濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，8 min內51%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈無色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(90 mg, 0.20 mmol, 63%)。m/z (ES +) [M+H] +=442.35; HPLC tR = 0.603 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-((S*)-1- 甲氧基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-((R*)-1- 甲氧基乙基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3629
步驟 5.使(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(90 mg, 1 Eq, 0.20 mmol)經受製備型對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：13 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.04；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1--HPLC；注入體積：0.8 mL；運行次數：3)。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-((S*)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(28.9 mg，64.7 μmol，64%，98.9%純度)。m/z (ES +) [M+H] +=442.15; HPLC tR = 1.377 min。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.36 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.23 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.55 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.48 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。
使(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-((2-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(90 mg, 1 Eq, 0.20 mmol)經受製備型對掌-HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：13 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm；RT2(min)：9.67；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注入體積：0.8 mL；運行次數：3)。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-((R*)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(31.1 mg, 63.1 μmol, 62%, 89.6%純度)。m/z (ES +) [M+H] +=442.15; HPLC tR = 1.377 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.36 (s, 1H), 10.18 (d, J= 131.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.17 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.55 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.47 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.60 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 0.48 (q, J= 4.5 Hz, 2H)。 實例 41 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5S)-5-(3-((2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3631
7- 氯 -5-( 甲硫基 )-2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶
Figure 02_image3633
步驟 1.向圓底燒瓶中裝入6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(5 g, 1 Eq, 0.03 mol)、DMF (20 mL)，添加3-氯-1,1,1-三氟丙-2-酮(6 g, 1.5 Eq, 0.04 mol)，且將溶液於120℃下攪拌16小時。將殘餘物於真空中濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相(乙腈/水)，45 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈黃色非晶形固體之7-氯-5-(甲硫基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(3.4 g, 13 mmol, 40%)。m/z (ES +) [M+H] += 267.85;  HPLC tR = 0.875 min。 7- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 醇
Figure 02_image3635
步驟 2.向圓底燒瓶中裝入7-氯-5-(甲硫基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(3.4 g, 1 Eq, 13 mmol)、MeOH:H 2O=2:1 (20 mL)，添加LiOH (1.2 g, 4 Eq, 51 mmol)，且將溶液於25℃下攪拌3小時。用1 N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至7-8。將殘餘物於真空中濃縮且用水(15 mL)稀釋，並且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈褐色非晶形固體之7-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(2.9 g, 12 mmol, 96%)。m/z (ES +) [M+H] += 237.90;  HPLC tR = 0.700 min。 5,7- 二氯 -2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶
Figure 02_image3637
步驟 3.向圓底燒瓶中裝入7-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(1 g, 1 Eq, 4 mmol)、POCl 3(15 mL)，添加DIEA (3 g, 4 mL, 5 Eq, 0.02 mol)，且將溶液於80℃下攪拌3小時。將溶液於真空中濃縮且用NaHCO 3溶液(0℃)淬滅且用NaHCO 3將pH值調整至7-8。將水相用EA (40 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈褐色油狀物之5,7-二氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(840 mg, 3.28 mmol, 80%)。m/z (ES +) [M+H] += 255.90;  HPLC tR = 0.842 min。 5- 溴 -7- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶
Figure 02_image3639
步驟 4.向圓底燒瓶中裝入5,7-二氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(700 mg, 1 Eq, 2.73 mmol)、ACN (10 mL)，添加TMSBr (837 mg, 2 Eq, 5.47 mmol)，且將溶液於40℃下攪拌3小時。將粗製產物藉由矽膠層析(10 g管柱；用PE/EA (比率：15/1)溶析)純化。於真空中濃縮產生呈褐色非晶形固體之5-溴-7-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(720 mg, 2.40 mmol, 87.6%)。m/z (ES +) [M+H] += 299.80;  HPLC tR = 0.867 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((7- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3641
步驟 5.向可再密封反應小瓶中裝入5-溴-7-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(550 mg, 1 Eq, 1.83 mmol)、DMF (5 mL)、(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(885 mg, 1.5 Eq, 2.75 mmol)、碳酸鉀(1.01 g, 4 Eq, 7.32 mmol)，且添加PdCl 2(dppf) (201 mg, 0.15 Eq, 275 μmol)。將所得混合物於80℃下於氮氣氛圍下攪拌2.5小時。將殘餘物於真空中濃縮且藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相(乙腈/水)，45 min內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。凍乾得到呈黃色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((7-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(295 mg，0.33 mmol，18%，60%純度)。m/z (ES +) [M+H] += 542.05;  HPLC tR = 0.900 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5S)-5-(3-((2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3643
步驟 6.向圓底燒瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(140 mg, 1 Eq, 276 μmol)，添加FA (6 mL)，且將溶液於100℃下攪拌16小時。將殘餘物於真空中濃縮且藉由製備型HPLC (管柱：Xselect  CSH C18 OBD  管柱30*150mm 5 μm，n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內32% B至44% B，44% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.5, 7.48(min))純化。凍乾得到呈灰白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(1.9 mg, 4.2 μmol, 1.5%, m/z (ES +) [M+H] += 452.15;  HPLC tR = 1.178 min)及呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5S)-5-(3-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(2 mg, 4 μmol, 2%, m/z (ES +) [M+H] += 452.15;  HPLC tR = 1.258 min)。 實例 42 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-( 三氟甲氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(3-( 氯二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3645
3-( 溴二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯 3-( 氯二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image3647
步驟 1.於25℃下於氮氣氛圍下向3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(400 mg, 2.56 mmol)、二㗁烷(5 mL)之混合物中逐份添加NaH (0.18 g, 7.69 mmol)。將混合物於25℃下攪拌30 min，接著添加2-溴-2,2-二氟乙酸鈉鹽(608 mg, 3.07 mmol)。將混合物於25℃下攪拌30 h。濾出固體。將濾液在真空下濃縮。添加於二㗁烷中之HCl (5 mL)，且於真空中濃縮。添加DCM (5mL)及XeF 2(1.31 g, 7.69 mmol)，且將混合物於25℃下攪拌30 min。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之3-(溴二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯之混合物(180 mg, 26.8%)。
3-(溴二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯：m/z (ES +) [M+H] += 224.95; HPLC tR = 0.875 min。
3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯：m/z (ES +) [M+H] += 240.90; HPLC tR = 0.875 min。 1- 甲基 -3-( 三氟甲氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 3-( 氯二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image3649
步驟 2.向可再密封反應小瓶中裝入1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯及3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯之混合物 (160 mg, 0.70 mmol)、NaOH (0.86 mL, 0.86 mmol)、MeOH (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次，接著用1 M HCl調整至pH 1~3，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸及3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸之混合物(120 mg, 80%)。
1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸：m/z (ES +) [M+H] += 210.95; HPLC tR = 0.750 min。
3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸：m/z (ES +) [M+H] += 226.90; HPLC tR = 0.750 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(1- 甲基 -3-( 三氟甲氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(3-( 氯二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3651
步驟 3.於0℃下於氮氣氛圍下向1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸及3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(109 mg, 0.50 mmol)、DIEA (0.41 g, 0.55 mL, 3.1 mmol)及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(0.10 g, 0.31 mmol)於EA (5 mL)中之混合物中逐滴添加T 3P (1.60 g，50% wt，2.5 mmol，於EA中)。將混合物於80℃下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，且將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯之混合物(300 mg，粗品)。
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯：m/z (ES +) [M+H] +=515.15; HPLC tR = 1.158 min。
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯：m/z (ES +) [M+H] += 531.10; HPLC tR = 1.178 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-( 三氟甲氧基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(3-( 氯二氟甲氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3653
步驟 4.向可再密封反應小瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯之混合物(190 mg，粗品)、FA (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於70℃下攪拌1.5 h。將反應物於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內25% B至55% B，55% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.27)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(38.6 mg, 22.8%)。m/z (ES +) [M+H] +=459.15; HPLC tR = 1.318 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.70 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.48 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。
向可再密封反應小瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯之混合物(190 mg，粗品)、FA (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於70℃下攪拌1.5 h。將反應物於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內25% B至55% B，55% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.27)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg，粗品)。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH--HPLC；流量：60 mL/min；梯度：8 min內49% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.85)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(9.3 mg, 21%)。m/z (ES +) [M+H] +=475.15; HPLC tR = 0.876 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.70 (dt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.48 (s, 2H)。
根據實例42之方法製備之額外化合物繪示於下表15中。 表 15. 額外例示性化合物
化合物 結構 1H NMR MS [M+1]
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-(3-(氯二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3655
  (400 MHz, DMSO-d6)  12.57 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.48 (q, J = 5.0, 4.6 Hz, 2H)。 475.25
實例 43 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-((S*)-2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-((R*)-2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3657
1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image3659
步驟 1.向可再密封反應小瓶中裝入3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500 mg, 2.97 mmol)、三甲基(三氟甲基)矽烷(719 mg, 5.06 mmol)、TBAF (155 mg, 0.60 mmol)、THF (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於25℃下攪拌3 h。將反應物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(400 mg，粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 239.20; HPLC tR = 0.720 min。 1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image3661
步驟 2.於0℃下於氮氣氛圍下向1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(390 mg, 1.64 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中逐份添加NaH (0.12 g, 4.91 mmol)。將混合物於0℃下攪拌5 min，接著添加碘甲烷(697 mg, 4.91 mmol)。將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應溶液直接用於下一步驟。m/z (ES +) [M+H] += 253.00; HPLC tR = 0.788 min。 1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image3663
步驟 3.向以上反應溶液中添加NaOH (3.27 mL, 3.27 mmol)且於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，且將水相用EA (30 mL)萃取三次，接著用1 M HCl調整至pH 1~3，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(180 mg, 46.2%)。m/z (ES +) [M+H] += 239.20; HPLC tR = 0.720 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3665
步驟 4.於0℃下於氮氣氛圍下向1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(160 mg, 0.67 mmol)、DIEA (722 mg, 5.58 mmol)及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(180 mg, 0.56 mmol)於EA (5 mL)中之混合物中逐滴添加T 3P (6.39 g, 10.00 mmol)。將混合物於80℃下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(400 mg，粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 543.45; HPLC tR = 0.945 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3667
步驟 5.向可再密封反應小瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(380 mg, 0.70 mmol)、FA (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於75℃下攪拌2 h。將反應物於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內26% B至44% B，44% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.35)純化。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(190 mg, 55.8%)。m/z (ES +) [M+H] += 487.30; HPLC tR = 0.820 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-((S*)-2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1- 甲基 -3-((R*)-2,2,2- 三氟 -1- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3669
步驟 6.將(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(189 mg, 0.39 mmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：10 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：5.27；RT2(min)：7.46；樣品溶劑：EtOH：DCM=1:1-HPLC；注入體積：0.45 mL；運行次數：5)純化。凍乾得到呈非晶形白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((S*)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(47.5 mg, 50.3%)。m/z (ES +) [M+H] +=487.20; HPLC tR = 0.948 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.48 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 2H)。
將(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(189 mg, 0.39 mmol)藉由對掌製備型HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流量：20 mL/min；梯度：10 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：5.27；RT2(min)：7.46；樣品溶劑：EtOH：DCM=1:1-HPLC；注入體積：0.45 mL；運行次數：5)純化。凍乾得到呈非晶形白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-甲基-3-((R*)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(38.6 mg,  40.8%)。m/z (ES +) [M+H] += 487.20; HPLC tR = 0.948 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.55 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 0.48 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 2H)。 實例 44 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(3-( 甲氧基甲基 )-1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3671
3-( 氯甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image3673
步驟 1.向可再密封反應小瓶中裝入3-(羥基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.00 g, 0.01 mol)、SOCl 2(20 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於80℃下攪拌2 h。將反應物於真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋，接著用碳酸氫鈉調整至pH 6~7。將水相用EA (100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(氯甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.20 g，粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 189.20; HPLC tR = 0.645 min。 3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image3675
步驟 2.於0℃下於氮氣氛圍下向3-(氯甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.20 g, 12.00 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中逐份添加NaOMe (0.82 g, 15.00 mmol)。將混合物於25℃下攪拌12 h。將反應物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.60 g, 74%)。m/z (ES +) [M+H] += 185.05; HPLC tR = 0.633 min。 3-( 甲氧基甲基 )-1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image3677
步驟 3.於25℃下於氮氣氛圍下向SiO2-OH (34 mg, 0.42 mmol)中逐滴添加ClSO 3H (49 mg, 0.42 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2 h。向可再密封反應小瓶中裝入3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(600 mg, 3.26 mmol)、HDMS (10 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於125℃下攪拌2 h。濾出固體。將濾液在真空下濃縮。添加DCM (10 mL)，接著添加3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫-1l3-苯并[d][1,2]碘氧雜戊環(iodaoxole) (1.40 g, 4.20 mmol)、LiNTf 2(0.15 g, 0.51 mmol)及HNTf 2(0.14 g, 0.51 mmol)，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於40℃下攪拌16 h。將反應物於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(140 mg，粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 253.005; HPLC tR = 0.867 min。 3-( 甲氧基甲基 )-1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸
Figure 02_image3679
步驟 4.向可再密封反應小瓶中裝入3-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(180 mg, 0.21 mmol)、NaOH (428 µL, 428 µmol)、MeOH (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於25℃下攪拌1 h。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次，接著用1 M HCl調整至pH 1~3。將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈無色油狀物之3-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(50 mg，粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 225.05; HPLC tR = 0.567 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(3-( 甲氧基甲基 )-1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3681
步驟 5.於0℃下於氮氣氛圍下向3-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(119 mg, 0.53 mmol)、DIEA (625 mg, 4.84 mmol)及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(156 mg, 0.48 mmol)於EA (5 mL)中之混合物中逐滴添加T 3P (4.92 g，50% wt，3.87 mmol，於EA中)。將混合物於80℃下攪拌12 h。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(200 mg, 78.2%)。m/z (ES +) [M+H] += 529.10; HPLC tR = 0.850 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(3-( 甲氧基甲基 )-1-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3683
步驟 6.向可再密封反應小瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(3-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(250 mg, 0.47 mmol)、FA (5 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於70℃下攪拌3 h。將反應物於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：7 min內20% B至45% B，45% B；波長：220 nm；RT1(min)：7.63)純化。凍乾得到呈灰白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(86.8 mg, 38.8%)。m/z (ES +) [M+H] += 473.15; HPLC tR = 0.903 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.67 - 0.43 (m, 4H)。 實例 45 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3685
1-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image3687
步驟 1.向1H-吡唑-4-甲酸甲酯(110 mg, 0.87 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(252 mg, 1.31 mmol)及K 2CO 3(362 mg, 2.62 mmol)。將混合物於50℃下攪拌1小時。將反應混合物用H 2O (15 mL)稀釋，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈白色固體之1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(170 mg, 81.8%)。m/z (ES +) [M+H] += 238.95; HPLC tR = 0.742 min。 1-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸
Figure 02_image3689
步驟 2.向可再密封反應小瓶中裝入1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(160 mg, 0.67 mmol)及NaOH (54 mg, 1.34 mmol)、MeOH (4 mL)以及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於25℃下攪拌1小時。將反應混合物用H 2O (15 mL)稀釋，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。用1 M HCl將水層之pH值調整至1~3。將水層用3×30 mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，乾燥。於真空中濃縮產生呈白色固體之1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg, 66.4%)。m/z (ES +) [M+H] += 224.95; HPLC tR = 0.458 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-(1-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3691
步驟 3.於0℃下於氮氣氛圍下向1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(91 mg, 0.41 mmol)於EA (5 mL)中之混合物中添加(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(110 mg, 0.34 mmol)及DIEA (441 mg, 3.41 mmol)，接著逐滴添加T 3P (2.6 g，50 wt，2.04 mmol，於EA中)。將混合物於80℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用H 2O (15 mL)稀釋，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾。於真空中濃縮產生呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(150 mg, 83.2%)。m/z (ES +) [M+H] += 529.15; HPLC tR = 0.783 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-(1-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3693
步驟 4.向可再密封反應小瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(145 mg, 0.27 mmol)、FA (6 mL)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次，且將混合物於75℃下攪拌1.5小時。將反應物於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內20% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.57)純化。凍乾得到呈白色非晶形固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(72.1 mg, 55.6%)。m/z (ES +) [M+H] += 473.35; HPLC tR = 0.687 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.48 (s, 2H)。
根據實例45之方法製備之額外化合物繪示於下表16中。 表 16. 額外例示性化合物
化合物 結構 1H NMR MS [M+1]
(1-甲基環丙基)胺基甲酸((3S,5S)-5-(3-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3695
  (400 MHz, DMSO-d6)  12.39 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 2.70 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.48 (q, J = 4.5 Hz, 2H)。 473.20
實例 46 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3697
4- 溴 -2-( 溴甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image3699
步驟 1.於0℃下於氮氣氛圍下向(4-氯吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)甲醇(2 g, 1 Eq, 0.01 mol)於MeCN (20 mL)中之攪拌溶液中添加PBr3 (4 g, 2 mL, 1.5Eq, 0.02 mol)。將所得混合物於70℃下攪拌1小時。將混合物調整至PH=7且用EtOAc (3×40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×40 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，將濾液於減壓下濃縮，得到呈黃色固體之4-溴-2-(溴甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(1.5 g, 5.2 mmol, 50%)。m/z (ES +) [M+H] += 290.80; HPLC tR = 0.850 min。 4- 溴 -2-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image3701
步驟 2.於-30℃下於氮氣氛圍下向氟化銀(2.0 g, 0.34 mL, 3 Eq, 15 mmol)於MeCN (30 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸三氟甲酯(4.5 g, 4 Eq, 21mmol)。將混合物於-30℃下攪拌1 h。接著添加4-溴-2-(溴甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(1.5 g, 1 Eq, 5.2 mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌16小時。將所得混合物過濾。將殘餘物藉由矽膠層析利用以下條件純化：於PE中之EtOAc，20 min內0%至25%梯度，得到呈黃色油狀物之4-溴-2-((三氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(600 mg, 2.03 mmol, 39%)。m/z (ES +) [M+H] += 295.80; HPLC tR = 0.848 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3703
步驟 3.於室溫下於氮氣氛圍下向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(327 mg, 1Eq, 1.01 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加4-溴-2-((三氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤(300 mg, 1 Eq, 1.01mmol)、K 2CO 3(420 mg, 3 Eq, 3.04 mmol)、xantphos (235 mg, 0.4 Eq, 405 μmol)、Pd 2(dba) 3(186 mg, 0.2 Eq, 203 μmol)。將所得混合物於60℃下攪拌1小時。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈黃色油狀物之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-((三氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(160 mg, 298 μmol, 29.4%)。m/z (ES +) [M+H] += 538.15; HPLC tR = 0.888 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3705
步驟 4.向(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-((三氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(150 mg, 1 Eq, 279 μmol)中添加FA (3 mL)。將反應物於70℃下攪拌1小時。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：8 min內18% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.65)純化。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-((三氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(12.5 mg, 26.0 μmol, 9.30%)。m/z (ES +) [M+H] += 482.20; HPLC tR = 0.696 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.39 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58-7.21 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.92 (d, J= 49.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.73 (dd, J= 14.7, 7.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.60 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 0.48 (q, J= 4.5 Hz, 2H)。
根據實例46之方法製備之額外化合物繪示於下表16中。 表 16. 額外例示性化合物
化合物 結構 1H NMR MS [M+1]
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-((2-((三氟甲氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3707
  (400 MHz, DMSO-d6)  12.40 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.59-7.39 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 14.3, 7.7 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.48 (q, J = 5.0, 4.5 Hz, 2H)。 482.20
實例 47 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3S,5S)-5-(2-(3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(2-(3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3709
(5-(1- 羥基丁 -3- 炔 -1- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3711
步驟 1.向配備有出口之乾燥三頸瓶(tricol flask)中裝入活化鋅(1.75 g, 26.3 mmol)且於氬氣下添加無水THF (60.0 mL)。於室溫下添加80%炔丙基溴於甲苯中之溶液(2.83 mL, 26.3 mmol)。接著將混合物冷卻至0-5℃且緩慢添加氯化鈦(IV)於DCM中之1 M溶液(438 uL, 438 μmol)。(注意：混合物變得溫熱且釋放蒸氣)。進行緩慢添加以容許蒸氣排出燒瓶。在完成添加後，去除冰浴且將混合物攪拌20分鐘。接著於室溫下歷經20分鐘逐滴添加(5-甲醯基噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.00 g, 8.76 mmol)於THF (24.0 mL)中之溶液且將混合物攪拌2 h。將混合物傾倒至冰/飽和NH 4Cl溶液(30 mL)中且添加EtOAc (70 mL)且將混合物攪拌5分鐘。接著將過量鋅藉由經矽藻土過濾加以去除且用EtOAC (30 mL)沖洗。將有機相用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)、鹽水(10 mL, 2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。添加己烷(20 mL)且將混合物於減壓下濃縮。將該過程重複3次。接著添加醚(20 mL)且對混合物進行超音波處理，接著於冰箱中靜置3-4小時。接著去除黃色液相且將混合物於減壓下濃縮，接著經幫浦乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.8 g, 77%)。ESI-MS (m/z+): 213.1 [M+H]。Rf (50% EtOAc/己烷)：0.23。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.48 (br s; 1H); 7.29 (s; 1 H); 5.07 (q; J = 5.38 Hz; 1 H); 2.76 (dd; J = 6.13; 2.62 Hz; 2 H); 2.45 (d; J = 4.56 Hz; 1 H); 2.14 (t; J = 2.58 Hz; 1 H); 1.57 (s; 9 H)。 (5-(4- 側氧基四氫呋喃 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3713
步驟 2.向乾燥小瓶中裝入(5-(1-羥基丁-3-炔-1-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.50 g, 5.59 mmol)且於氬氣下添加DCE (121 mL)。接著添加2-溴吡啶1-氧化物(1.95 g, 11.2 mmol)。混合物變得更易溶。一次性添加甲磺酸(33.5 mL, 6.71 mmol)。獲得溶液。接著於氬氣下一次性添加雙(三氟甲磺醯基)亞胺酸三苯基膦金(I) (211 mg, 280 μmol)且將溶液於室溫下攪拌3 h。接著將混合物於減壓下濃縮。添加EtOAc (70 mL)及飽和NaHCO 3溶液(30 mL)。分離各相且將水相用EtOAc (30 mL, 2×)萃取。將合併之有機相用水(20 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將混合物經25 g矽膠管柱，使用EtOAc於己烷中之混合物梯度(0-60%)純化。經純化化合物含有一些雜質，故將其用醚研磨。收集固體且將其置於幫浦上，得到呈淡黃色固體之標題化合物(760 mg, 48%)。ESI-MS (m/z+): 229.0 [M+H-tBu]。Rf：0.32 (50%於己烷中之EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (s; 1 H); 7.29 (s; 1 H); 5.51 (t; J = 7.38 Hz; 1 H); 3.98-4.18 (m; 2 H); 2.87-2.93 (m; 1 H); 2.66 (dd; J = 17.90; 8.06 Hz; 1 H); 1.58 (s; 9 H)。 外消旋 (5-((2S,4S)-4- 羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3715
步驟 3.於-65℃下於氬氣下向(5-(4-側氧基四氫呋喃-2-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(700 mg, 2.46 mmol)於無水THF (10.0 mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之1 M Super-Hydride溶液(3.69 mL, 3.69 mmol)且將混合物於-65℃至-70℃下攪拌1 h。接著將混合物傾倒至冰/水/飽和NH 4Cl溶液(20 mL)中且用EtOAc (100 mL)萃取。接著將有機相用飽和NaHCO 3溶液(20 mL)洗滌，接著用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。將粗製化合物經矽膠管柱，使用EtOAC於己烷中之混合物(0-100%)純化，得到呈白色固體之標題化合物(550 mg, 78%)。ESI-MS (m/z+): 231.1 (主峰[M+H-tBu]), 287.1 [M+H]。Rf：0.65 (10%於DCM中之MeOH)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.20 (br s; 1 H); 7.26 (s; 1 H); 5.11 (t; J = 7.16 Hz; 1 H); 4.57 (br s; 1 H); 3.97-3.99 (m; 1 H); 3.87 (dd; J = 9.88; 4.36 Hz; 1 H); 2.61-2.68 (m; 1 H); 2.07 (dd; J = 13.97; 5.66 Hz; 1 H); 1.80-1.82 (m; 1H); 1.57 (s; 9 H)。 外消旋 ((5-((2S,4S)-4-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3717
步驟 4.於0℃下向外消旋(5-((2S,4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg, 1.75 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(414 mg, 5.24 mmol)及DMAP (42.7 mg, 349 µmol)。於N 2下向以上反應物中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(528 mg, 2.62 mmol)。將反應物於25℃下攪拌16小時。將所得混合物於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內40%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈白色油狀物之外消旋((5-((2S,4S)-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(750 mg，1.5 mmol，88%，92%純度))。m/z (ES +) [M+H] += 452.25;  HPLC tR = 0.915 min。 外消旋 (5-((2S,4S)-4-(((1- 甲基環丙基 ) 胺基甲醯基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3719
步驟 5.向圓底燒瓶中裝入外消旋(5-((2S,4S)-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(750 mg, 1.66 mmol)、DIEA (429 mg, 3.32 mmol)、1-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(715 mg, 6.65 mmol)、THF (10 mL)及攪拌棒。將溶液於25℃下於氮氣氛圍下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將所得混合物於真空下濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，15 min內30%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。於真空中濃縮產生呈淺黃色油狀物之外消旋(5-((2S,4S)-4-(((1-甲基環丙基)胺基甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(450 mg，1.1 mmol，65%，92%純度)。m/z (ES +) [M+H] += 384.35; HPLC tR = 0.790 min。 外消旋 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3S,5S)-5-(2- 胺基噻唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3721
步驟 6.向圓底燒瓶中裝入外消旋(5-((2S,4S)-4-(((1-甲基環丙基)胺基甲醯基)氧基)四氫呋喃-2-基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg, 913 µmol)及攪拌棒。添加TFA (3 mL)，且將溶液於25℃下攪拌15 min。將混合物用飽和NaHCO 3溶液中和至pH 7。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，且將水相用EA (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮，得到呈白色固體之外消旋(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(2-胺基噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(250 mg, 882 µmol, 96.7%)。m/z (ES +) [M+H] += 284.20; HPLC tR = 0.464 min。 外消旋 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3S,5S)-5-(2-(3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3723
步驟 7.於0℃下於氮氣氛圍下向3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸鋰(56 mg, 0.32 mmol)、外消旋(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(2-胺基噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(75 mg, 0.26 mmol)及 DIEA (0.44 g, 3.4 mmol)於EA (3 mL)中之混合物中逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.84 g, 50%Wt, 1.3 mmol)。將混合物於25℃下攪拌3 h。將反應混合物用水(7 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/DCM；比率：15/1)純化，得到呈白色固體之外消旋(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 0.11 mmol, 43%)。m/z (ES +) [M+H] += 436.30; HPLC tR = 0.710 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3S,5S)-5-(2-(3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(2-(3-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲醯胺基 ) 噻唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3725
步驟 8.將外消旋(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 1 Eq, 0.11 mmol)藉由對掌分離(HPLC)利用以下條件(管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA): (EtOH: DCM=1: 1)=60: 40；流量：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)分離，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(9.5 mg，20 µmol，34%，90.3%純度)。m/z (ES +) [M+H] += 436.25; HPLC tR = 1.255 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.62 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.63 (s, 2H), 0.49 (s, 2H)。
將外消旋(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(50 mg, 0.11 mmol)藉由對掌分離(HPLC)利用以下條件(管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex (0.2% DEA): (EtOH: DCM=1: 1)=60: 40；流量：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)分離，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(2-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噻唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(9.3 mg，21 µmol，18%，97.7%純度)。m/z (ES +) [M+H] += 436.20; HPLC tR = 1.250 min 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.62 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.75 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.64 (s, 2H), 0.50 (q, J = 4.1 Hz, 2H)。 實例 48 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5S)-5-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3727
Figure 02_image3729
7- 氯 -5- 羥基咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image3731
步驟 1.向圓底燒瓶中裝入2,6-二氯嘧啶-4-胺(3 g, 0.02 mol)、3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(9 g, 0.05 mol)及攪拌棒。添加AcOH (32 mL)，且將溶液於120℃下攪拌3小時。將混合物於真空中濃縮。將混合物之pH值調整至6-7。將水相用DCM (50 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(10 g管柱；用DCM/MEOH (比率：30/1)溶析)純化。在真空中濃縮。將沈澱固體藉由過濾收集且用EA (20 mL)洗滌，得到呈淺粉色固體之7-氯-5-羥基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.09 g, 4.51 mmol, 20%)。m/z (ES +) [M+H] += 242.05; HPLC tR = 0.467 min。 5- 羥基咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -2- 甲酸乙酯
Figure 02_image3733
步驟 2.於25℃下將7-氯-5-羥基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.09 g, 4.51 mmol)及Pd/C (120 mg, 1.13 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌混合物用H 2處理1小時。將反應混合物藉助矽藻土墊過濾，將該墊用MeOH (50 ml)洗滌，且將濾液於真空中濃縮，得到呈黃色固體之5-羥基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(910 mg, 4.39 mmol, 97.4%)。m/z (ES +) [M+H] += 208.05; HPLC tR = 0.615 min。 2-( 羥基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 醇
Figure 02_image3735
步驟 3.於0℃下於氮氣氛圍下向5-羥基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲酸乙酯(500 mg, 2.41 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中逐滴添加LAH (3.62 mL於THF中之1 M溶液，3.62 mmol)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將混合物用Na 2SO 4·10H 2O淬滅。將反應混合物過濾，將墊用微熱DCM/MeOH=4/1 (100 ml)及MeOH/H 2O=4/1 (100 ml)洗滌，且將濾液於真空中濃縮，得到呈褐色固體之2-(羥基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇 (480 mg, 2.91 mmol，粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 166.05; HPLC tR = 0.233 min。 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 醇
Figure 02_image3737
步驟 4.向圓底燒瓶中裝入2-(羥基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(2.7 g,16 mmol)、SOCl 2(19 g, 12 mL,0.16 mol)、DMF (0.01 mL)、甲苯(30 mL)及攪拌棒。將溶液於110℃下攪拌5小時。將混合物於真空中濃縮，得到呈褐色固體之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇 (2.1 g, 11 mmol，粗品)。m/z (ES +) [M+H] += 184.00; HPLC tR = 0.565 min。 2-( 甲氧基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 醇
Figure 02_image3739
步驟 5.向圓底燒瓶中裝入2-(氯甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(2.1 g, 11 mmol)、甲醇鈉(10 g, 11 mL, 30% Wt, 57 mmol)及攪拌棒。添加MeOH (40 mL)，且將溶液於25℃下攪拌16小時。將混合物於真空中濃縮。用2 M HCl將混合物之pH值調整至6-7。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，25 min內0%至20%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色非晶形固體之2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(380 mg, 2.12 mmol, 19%)。m/z (ES +) [M+H] += 180.05; HPLC tR = 0.432 min 5- 氯 -2-( 甲氧基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶
Figure 02_image3741
步驟 6.向圓底燒瓶中裝入2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(380 mg, 2.12 mmol)、DIEA (5.48 g, 7.39 mL, 42.4 mmol)、POCl 3(25 mL)及攪拌棒。將溶液於100℃下攪拌6小時。將混合物於真空中濃縮。用NaHCO 3將混合物之pH值調整至6-7。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，18 min內0%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之5-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶 (320 mg, 1.62 mmol, 76.4%)。m/z (ES +) [M+H] += 198.00; HPLC tR = 0.656 min (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(1-( 第三丁基 )-5-((2-( 甲氧基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3743
步驟 7.向可再密封反應小瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(5-胺基-1-(第三丁基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(475 mg, 1.47 mmol)、5-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(320 mg, 1.62 mmol)、xantphos (426 mg, 736 µmol)、Pd 2(dba) 3(270 mg, 294 µmol)、K 2CO 3(610 mg, 4.42 mmol)及攪拌棒，接著抽空且用氮氣吹掃三次。添加1,4-二㗁烷(8 mL)，且將混合物於80℃下攪拌12小時。將混合物用水(20 mL)淬滅，且將水相用EA (30 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析利用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，18 min內0%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(260 mg, 538 µmol, 36.5%)。m/z (ES +) [M+H] += 484.30; HPLC tR = 0.913 min。 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5R)-5-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 (1- 甲基環丙基 ) 胺基甲酸 (3R,5S)-5-(3-((2-( 甲氧基甲基 ) 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯
Figure 02_image3745
步驟 8.向圓底燒瓶中裝入(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(1-(第三丁基)-5-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)四氫呋喃-3-基酯(300 mg, 620 µmol)及攪拌棒。添加HCOOH (8 mL)，且將溶液於100℃下攪拌5小時。將混合物之pH值調整至6-7。將水相用EA (20 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃縮。將所得粗製材料藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：60 mL/min；梯度：11 min內6% B至32% B，12 min內32% B至40% B，40% B；波長：220 nm；RT1(min)：10.47/11.2)純化。凍乾得到呈白色固體之(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(49.2 mg, 115 µmol, 18.6%)  及(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5S)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯(57.4 mg, 134 µmol, 21.6%)。
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯：m/z (ES +) [M+H] += 428.20; HPLC tR = 1.218 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59 (d, J = 37.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 130.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 245.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 50.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.52-0.36 (m, 2H)。
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3R,5S)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯：m/z (ES +) [M+H] += 428.20; HPLC tR =1.306 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02-7.14 (m, 2H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 251.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.69-0.59 (m, 2H), 0.51 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。
根據實例48之方法製備之額外化合物繪示於下表17中。 表 17. 額外例示性化合物
化合物 結構 1H NMR MS [M+1]
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5S)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3747
  (400 MHz, DMSO-d6) 12.51 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59 (d, J = 39.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 129.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 248.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.92 (d, J = 46.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 67.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.60 (s, 2H), 0.48 (s, 2H)。 428.20
(1-甲基環丙基)胺基甲酸(3S,5R)-5-(3-((2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 02_image3749
  (400 MHz, DMSO-d6) 12.58 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.31 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.74-0.58 (m, 2H), 0.51 (s, 2H)。 428.20
實例 49
在CDK2/週期蛋白E之基於螢光之微流體遷移率變動分析(CDK2/Cyclin E fluorescence-based microfluidic mobility shift assay) (PerkinElmer)中測試本揭示案之化合物。
活性野生型CDK2/週期蛋白E複合物購自Eurofins (14-475)。在DMSO中製備化合物儲液，且將其藉由3倍稀釋連續稀釋成11種濃度。將200 nL化合物轉移至384孔板(Greiner, 781201)中之個別孔中，接著添加含有於1×反應緩衝液中之0.13 nM CDK2/週期蛋白E及2660 uM ATP之15 uL 1.3×酶及ATP之溶液，該反應緩衝液含有10 mM Hepes pH 7.5、0.01% Brij-35、10 mM MgCl 2、1 mM EGTA、0.05% BSA及2 mM DTT。在CDK2/週期蛋白E複合物及ATP存在下將化合物於室溫下孵育30分鐘。藉由添加含有於1×反應緩衝液中之6 uM螢光標記受質肽(FL肽18 (胺基酸序列5-FAM-QSPKKG，PerkinElmer，760362))之5 uL 4×肽溶液來起始催化反應。
最終反應組分為0.1 nM CDK2/週期蛋白E、2000 μM ATP及1.5 μM FL肽18及1% DMSO。將反應物於室溫下孵育20小時，且用75 uL含有0.5 M EDTA之終止溶液使其結束。使用LabChip EZ讀取器(PerkinElmer)分析樣品。
CDK2生化Caliper分析結果呈現於表1中。將具有小於或等於100 nM之IC 50之化合物表示為「A」；將具有大於100 nM但小於或等於250 nM之IC 50之化合物表示為「B」；將具有大於250 nM但小於或等於1 μM之IC 50之化合物表示為「C」；且將具有大於1 μM但小於或等於100 μM之IC 50之化合物表示為「D」。 實例 50
亦在nanoBRET TE細胞內激酶分析中測試本文所述之化合物。在DMSO儲液中製備測試化合物。將45 uL儲液轉移至384孔板(Greiner, 781201)中，且實施3倍11點稀釋。在細胞生長培養基(DMEM + 10% FBS + 1%青黴素/鏈黴素培養基)中稀釋表現經nanoLuciferase標記之靶標之293-NB2細胞且將7.5E4個細胞/mL之40 uL細胞溶液接種於單獨之384孔細胞培養板中，且在37℃/5% CO 2/100%濕度下孵育隔夜。將2 uL 20×完全NanoBRET K-10示蹤劑(Promega NanoBRET)添加至細胞板之除對照孔外之每一孔中。藉由Echo550液體處理器將80 nL每一濃度之化合物自化合物板轉移至細胞培養板中之對應孔中。將板在37℃/5% CO 2/100%濕度下孵育2小時。將20 uL 3×完全Nano-Glo受質及ECD NanoLuc抑制劑(Promega NanoBRET)添加至每一孔中。接著於EnVision讀取器(PerkinElmer)上讀取化學發光。
Cell nanoBRET分析結果呈現於表1中。將具有小於或等於100 nM之IC 50之化合物表示為「A」；將具有大於100 nM但小於或等於250 nM之IC 50之化合物表示為「B」；將具有大於250 nM但小於或等於1 μM之IC 50之化合物表示為「C」；且將具有大於1 μM但小於或等於100 μM之IC 50之化合物表示為「D」。 實例 51
亦在細胞增殖選擇性分析中測試本文所述之化合物。自ATCC獲得OVCAR3、HCC1569及SKOV3細胞株且按照供應商之推薦進行培養。自Sigma-Aldrich獲得COV318、COV504及COV644細胞株且按照供應商之推薦進行培養。使用可公開獲得之資料庫(cBioPortal及DepMap)確定每一細胞株之遺傳背景及依賴性。發現針對 CCNE1擴增之細胞株(COV318、OVCAR3及HCC1569)依賴於CDK2，而發現對於 CCNE1為野生型之細胞株(SKOV3、COV504、COV644)不依賴於CDK2。鑑於CDK1係必需基因，所有六種細胞株皆係CDK1依賴性的。藉由將細胞於對應培養基中以預定密度(每孔150至1500個細胞範圍)接種至384孔板中，接著以1000 ×g短暫離心，且將細胞於37℃、5% CO 2下培養24小時來實施增殖分析。次日，將化合物連續稀釋(11點、3倍稀釋方案，最高濃度為20 µM)，且使用Echo 555聲學液體處理器(Labcyte)將其直接分配至細胞上。將細胞與化合物於37℃、5% CO 2下孵育120小時。使用CyQUANT直接細胞增殖分析套組(Invitrogen)，依照製造商方案確定每一孔中活細胞之相對數目。在使用FITC濾器組之EnVision 2105多模式讀板儀(Perkin Elmer)上讀取板。使用Genedata Screener軟體進行劑量反應曲線擬合及IC 50計算。個別化合物之增殖選擇性(即選擇性指數)係作為其每一CDK2非依賴性細胞株與CDK2依賴性細胞株之間之IC 50比率之平均值來推導。
例示性化合物之增殖選擇性指數值示於下表18中。如熟習此項技術者所瞭解，增殖選擇性指數之量值之小的增加可指示實質性提高之用於治療CDK2介導之病症之治療指數。 表 18. 例示性化合物之增殖選擇性指數值
實例 結構 增殖選擇性 指數
I-1
Figure 02_image3751
 54.25
I-2
Figure 02_image3753
 51.61
I-3
Figure 02_image3755
 45.44
I-4
Figure 02_image3757
 45.05
I-5
Figure 02_image3759
 32.74
I-6
Figure 02_image3761
 31.48
I-7
Figure 02_image3763
 27.71
I-8
Figure 02_image3765
 27.56
I-9
Figure 02_image3767
 24.63
I-10
Figure 02_image3769
 24.36
I-11
Figure 02_image3771
 24.26
I-12
Figure 02_image3773
 23.98
I-13
Figure 02_image3775
 23.74
I-14
Figure 02_image3777
 23.53
I-15
Figure 02_image3779
 23.43
I-16
Figure 02_image3781
 22.96
I-17
Figure 02_image3783
 21.85
I-18
Figure 02_image3785
 21.63
I-19
Figure 02_image3787
 20.52
I-20
Figure 02_image3789
 20.15
I-21
Figure 02_image3791
 19.98
I-22
Figure 02_image3793
 19.69
I-23
Figure 02_image3795
 19.67
I-24
Figure 02_image3797
 19.46
I-25
Figure 02_image3799
 18.78
I-26
Figure 02_image3801
 18.65
I-27
Figure 02_image3803
 18.56
I-28
Figure 02_image3805
 18.45
I-29
Figure 02_image3807
 18.45
I-30
Figure 02_image3809
 18.27
I-31
Figure 02_image3811
 17.88
I-32
Figure 02_image3813
 17.60
I-33
Figure 02_image3815
 17.57
I-34
Figure 02_image3817
 17.33
I-35
Figure 02_image3819
 17.20
I-36
Figure 02_image3821
 16.79
I-37
Figure 02_image3823
 16.55
I-38
Figure 02_image3825
 16.55
I-39
Figure 02_image3827
 16.17
I-40
Figure 02_image3829
 16.06
I-41
Figure 02_image3831
 15.98
I-42
Figure 02_image3833
 15.77
I-43
Figure 02_image3835
 15.73
以引用方式併入
本文所提及之所有出版物及專利皆出於所有目的特此以全文引用之方式併入，如同每一個別出版物或專利明確地且單獨地以引用方式併入一般。倘若出現衝突，則將以本申請案(包括任何定義)為準。 等效物
儘管已討論了本揭示案之特定實施例，但上述說明書係說明性的而並非限制性的。在審閱本說明書後，本揭示案之許多變化對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見。本揭示案之全部範圍應藉由參考申請專利範圍連同其等效物之全部範圍以及說明書連同此類變化來確定。
除非另有指示，否則用於說明書及申請專利範圍中之表示成分、反應條件等之量的所有數字皆應理解為在所有情況下皆由術語「約」修飾。因此，除非指示相反情況，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所述之數值參數係可端視本揭示案所尋求獲得之期望性質而變化的近似值。
Figure 111105034-A0101-11-0001-1

Claims (28)

  1. 一種式I-A化合物，
    Figure 03_image001
    I-A 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及Z之外亦經R B之n個實例取代； Z係氫或L 2-R Z； R Z係氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-8脂族基、飽和或部分不飽和3-14員碳環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-10員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基環； W係氫或Cy C； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；且 m、n、p、q A、q B、q C、q Z、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中W係氫。
  3. 如請求項1之化合物，其中W係Cy C。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Z係選自-OR Z、-NHR Z-、-SR Z、-NHC(O)NHR Z、-OC(O)NHR Z及-NHC(O)OR Z。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R Z係選自C 1-6脂族基及飽和或部分不飽和3-7員碳環之視情況經取代之基團。
  6. 一種式I化合物，
    Figure 03_image003
    I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P之外亦經R B之n個實例取代； P係氫或-L 2-R P； R P係R； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；且 m、n、p、q A、q B、q C、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
  7. 一種式II、III、IV、V、VI或VII之化合物，
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Q係L 1； Cy A係具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員伸雜芳基；其中Cy A除Q及Cy B之外亦經R A之m個實例取代； Cy B係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；伸苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員伸雜芳基；其中Cy B除Cy A及P或X之外亦經R B之n個實例取代； X係選自O、NR X及S； Y係選自O、NR Y及S； R X及R Y之每一實例獨立地為R； P係氫或-L 2-R P； R P係R； Cy C係飽和或部分不飽和3-14員碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或部分不飽和3-14員雜環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-14員雜芳基；其中Cy C除Q之外亦經R C之p個實例取代； R A、R B及R C之每一實例獨立地為R 1或R 2，其中R A經R 3之q A個實例取代，R B經R 3之q B個實例取代，且R C經R 3之q C個實例取代；或 R A之兩個實例、R B之兩個實例、R C之兩個實例、R A之一個實例及R L之一個實例、或R C之一個實例及R L之一個實例與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4-8員飽和、部分不飽和或芳族環；其中該環經R 3之r個實例取代； L 1及L 2中之每一者獨立地為共價鍵、或C 1-5飽和或不飽和、直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經以下基團置換：-CH(R L)-、-C(R L) 2-、C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基、5-6員伸雜芳基、-NH-、-N(R L)-、-NHC(O)-、-N(R L)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R L)-、-NHS(O) 2-、-N(R L)S(O) 2-、-S(O) 2NH-、-S(O) 2N(R L)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-；其中該C 3-6伸環烷基、3-6員伸雜環烷基及5-6員伸雜芳基中之每一者視情況經R 1之一個實例或C 1-6脂族基取代； R L之每一實例獨立地為R 1或R 2，且經R 3之t個實例取代； R 1之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O) 2R； R 2之每一實例獨立地為C 1-7脂族基；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8-10員二環雜芳基環；3-7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-12員飽和或部分不飽和二環雜環； R 3之每一實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-S(O) 2F、-OS(O) 2F、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(NR)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(NR)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O) 2R或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環； 每一R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基、飽和或部分不飽和3-7員碳環、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3-7員飽和或部分不飽和雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮之外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環；且 m、n、p、q A、q B、q C、r及t中之每一者獨立地為0、1、2、3或4。
  8. 如請求項1或2至7中任一項之化合物，其中Cy C係具有1-3個選自氮、氧及硫之雜原子之5-6員雜芳基環。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中Q係選自-NH-、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    及
    Figure 03_image367
    ，其中
    Figure 03_image137
    表示與Cy A之共價鍵且
    Figure 03_image139
    表示與W或Cy C之共價鍵。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中Q係-NH-。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中Cy A係具有1-4個選自氮、氧及硫之雜原子之伸雜芳基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Cy A係選自：
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image133
    及
    Figure 03_image135
    ，其中
    Figure 03_image137
    表示與Q之共價鍵且
    Figure 03_image139
    表示與Cy B之共價鍵。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Cy B係二價3-7員飽和或部分不飽和碳環。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Cy B係選自：
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    或
    Figure 03_image209
    ，其中
    Figure 03_image137
    表示與Cy A之共價鍵且
    Figure 03_image139
    表示與P、X或Z之共價鍵。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R B係選自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、
    Figure 03_image385
    及
    Figure 03_image387
    。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中n係0、1、2、3或4。
  17. 如請求項2至16中任一項之化合物，其中P係選自-OR P、-NHR P-、-SR P、-NHC(O)NHR P、-OC(O)NHR P及-NHC(O)OR P。
  18. 如請求項2至17中任一項之化合物，其中R P係選自C 1-6脂族基及飽和或部分不飽和3-7員碳環之視情況經取代之基團。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中該化合物係選自表1中所繪示之彼等，或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  21. 一種抑制個體之CDK2傳訊活性之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物或如請求項20之醫藥組成物。
  22. 一種治療個體之CDK2介導之病症的方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物或如請求項20之醫藥組成物。
  23. 一種治療個體之病症之方法，其中該病症係卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌(gastric cancer)、乳癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胃癌(stomach cancer)、肉瘤癌、肝癌、食道癌、喉癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、直腸癌、皮膚癌或胰臟癌，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物或如請求項20之醫藥組成物。
  24. 如請求項23之方法，其中該膀胱癌係尿路上皮癌。
  25. 如請求項23之方法，其中該肝癌係肝細胞癌。
  26. 如請求項23之方法，其中該肺癌係肺鱗狀細胞癌或非小細胞肺癌。
  27. 如請求項23之方法，其中該喉癌係喉鱗狀細胞癌。
  28. 如請求項23之方法，其中該皮膚癌係黑色素瘤。
TW111105034A 2021-02-12 2022-02-11 Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法 TW202246255A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163149095P 2021-02-12 2021-02-12
US63/149,095 2021-02-12
US202163166638P 2021-03-26 2021-03-26
US63/166,638 2021-03-26
US202163192627P 2021-05-25 2021-05-25
US63/192,627 2021-05-25
US202163250473P 2021-09-30 2021-09-30
US63/250,473 2021-09-30
US202163292337P 2021-12-21 2021-12-21
US63/292,337 2021-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202246255A true TW202246255A (zh) 2022-12-01

Family

ID=82837943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111105034A TW202246255A (zh) 2021-02-12 2022-02-11 Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20240190855A1 (zh)
EP (1) EP4291176A1 (zh)
JP (1) JP2024507131A (zh)
KR (1) KR20230173083A (zh)
AU (1) AU2022219987A1 (zh)
BR (1) BR112023015527A2 (zh)
CA (1) CA3210224A1 (zh)
CL (1) CL2023002276A1 (zh)
IL (1) IL305087A (zh)
MX (1) MX2023009086A (zh)
PE (1) PE20231938A1 (zh)
TW (1) TW202246255A (zh)
WO (1) WO2022174031A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023274397A1 (zh) * 2021-07-01 2023-01-05 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法和用途
WO2023060057A1 (en) * 2021-10-05 2023-04-13 Genentech, Inc. Cyclopentylpyrazole cdk2 inhibitors
TW202320750A (zh) * 2021-10-25 2023-06-01 香港商優領醫藥科技(香港)有限公司 含四氫呋喃多環類衍生物、其藥學上可接受的鹽及其製備方法和應用
WO2023083201A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 上海拓界生物医药科技有限公司 一种氨基吡唑衍生物及其制备方法和用途
CA3235765A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Jianping Wu Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof
WO2023141852A1 (zh) * 2022-01-27 2023-08-03 益方生物科技(上海)股份有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法和用途
TW202337434A (zh) * 2022-02-11 2023-10-01 美商傳達治療有限公司 Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法
WO2023160572A1 (zh) * 2022-02-24 2023-08-31 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 吡唑类衍生物、药物组合物及应用
WO2023208143A1 (zh) * 2022-04-28 2023-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡唑取代环戊酯衍生物及其用途
WO2023244710A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Ensem Therapeutics, Inc. Anilino-pyrazole derivatives, compositions and methods thereof
WO2024035830A1 (en) * 2022-08-11 2024-02-15 Relay Therapeutics, Inc. Solid forms of a cdk inhibitor
WO2024046443A1 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Macrocyclic compounds as selective cdk inhibitors
WO2024051727A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 吡唑类衍生物、药物组合物及应用
WO2024059010A1 (en) 2022-09-13 2024-03-21 Genesis Therapeutics, Inc. Compounds for treating cancer
WO2024056019A1 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Beigene, Ltd. Bicyclic compounds as cdk inhibitors
WO2024066981A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 氘代吡唑类衍生物、药物组合物及应用与制备方法
WO2024104455A1 (zh) * 2022-11-17 2024-05-23 山东绿叶制药有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法和应用
WO2024123801A1 (en) * 2022-12-06 2024-06-13 Genesis Therapeutics, Inc. Compounds for treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
TWI426074B (zh) * 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL305087A (en) 2023-10-01
JP2024507131A (ja) 2024-02-16
EP4291176A1 (en) 2023-12-20
CL2023002276A1 (es) 2024-03-15
AU2022219987A1 (en) 2023-08-10
BR112023015527A2 (pt) 2023-11-28
KR20230173083A (ko) 2023-12-26
CA3210224A1 (en) 2022-08-18
PE20231938A1 (es) 2023-12-05
MX2023009086A (es) 2023-08-08
US20240190855A1 (en) 2024-06-13
WO2022174031A1 (en) 2022-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202246255A (zh) Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法
EP3968999B1 (en) Fgfr inhibitors and methods of use thereof
JP2020183397A (ja) Ｂｔｋ活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物
AU2023233205A1 (en) SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US11434233B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
MX2012010050A (es) Inhibidores de pirrolopirazina cinasa.
KR20140096100A (ko) 이환 피페라진 화합물
WO2023018812A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
TW202321242A (zh) 雜環化合物及使用方法
US20230406860A1 (en) Heterocyclic spiro compounds and methods of use
CN117881683A (zh) PI3Kα抑制剂及其使用方法
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
US11584737B2 (en) Heterocyclic compound
TW202246266A (zh) 作為parp7抑制劑的三環衍生物
CN117136052A (zh) Cdk抑制剂和其使用方法
TW202337434A (zh) Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法
WO2024119122A1 (en) Cdk inhibitors and methods and use thereof
US20240002388A1 (en) Pyrimidinone compounds and uses thereof