JP2024507131A - Ｃｄｋ阻害薬及びその使用方法 - Google Patents

Ｃｄｋ阻害薬及びその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024507131A
JP2024507131A JP2023548258A JP2023548258A JP2024507131A JP 2024507131 A JP2024507131 A JP 2024507131A JP 2023548258 A JP2023548258 A JP 2023548258A JP 2023548258 A JP2023548258 A JP 2023548258A JP 2024507131 A JP2024507131 A JP 2024507131A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
membered
nitrogen
sulfur
oxygen
saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023548258A
Other languages
English (en)
Inventor
アレクサンダー エム． テイラー，
ティモシー エフ． ブリッグス，
ニコラス エー． パボン，
ジン ヘ，
アンドレ レスカーボー，
アレッサンドロ ボエツィオ，
キャサリン エー． エバンズ，
ケーリー グリフィン フリドリック，
ブライアン ピー． ケリー，
エレイン ビー． クルーガー，
ラヴィ クルクラスリヤ，
トーマス エイチ． マクリーン，
Original Assignee
リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド
Publication of JP2024507131A publication Critical patent/JP2024507131A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本開示は、新規化合物及びその医薬組成物、ならびに、本開示の化合物及び組成物を用いてＣＤＫ酵素の活性を抑制するための方法に関する。本開示は、さらに、本開示の化合物及び組成物を用いてＣＤＫシグナル伝達に関連する障害を処置するための方法に関するが、これらに限定されない。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１２日に出願された米国仮出願第６３／１４９，０９５号、２０２１年３月２６日に出願された米国仮出願第６３／１６６，６３８号、２０２１年５月２５日に出願された米国仮出願第６３／１９２，６２７号、２０２１年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／２５０，４７３号、及び２０２１年１２月２１日に出願された米国仮出願第６３／２９２，３３７号の利益を主張し、これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、サイクリンへの直接結合により制御されるセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。最初に発見されたＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）は、特定の細胞周期の段階に同族サイクリンに結合し、そのキナーゼ活性を活性化し、細胞周期の進行を促進する（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１４）。関連するＣＤＫファミリーメンバー（ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３）は、転写制御などの他の生物学的機能に関与している（Ｃｈｏｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０２０）。
細胞周期は、サイクリンＤの発現、ＣＤＫ４／６への結合、及びキナーゼの活性化のためのシグナル伝達をする増殖刺激後に開始される。活性型ＣＤＫ４／６－サイクリンＤ複合体は、腫瘍抑制因子である網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ）をモノリン酸化して、サイクリンＥの発現及び活性型ＣＤＫ２－サイクリンＥ複合体の形成を開始する。活性化されたＣＤＫ２－サイクリンＥは、ＲＢを過剰リン酸化し、ＤＮＡ複製を引き起こし、これは、さらに、ＣＤＫ２－サイクリンＡで促進される。最後に、ＣＤＫ１－サイクリンＢ及びＣＤＫ１－サイクリンＡは、母細胞内の重複ＤＮＡの分離を調整して、細胞分裂を完了し、２つの新しい娘細胞を形成する（Ｏｔｔｏ，Ｔ．，ａｎｄ Ｓｉｃｉｎｓｋｉ，Ｐ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７）。
持続した細胞増殖は、がんの１つの特質であるので、細胞周期の進行を制御する経路の変化は、多くの場合、がんと関連する。実際、ＣＣＮＥ１（サイクリンＥ１タンパク質をコードする遺伝子）は、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、肺癌、及び乳癌を含む様々ながんにおいて最も頻繁に増幅される遺伝子の１つである（Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２０１８；Ｃｅｒａｍｉ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１２）。サイクリンＥ１タンパク質の過剰発現を引き起こす、増幅されたＣＣＮＥ１遺伝子は、ＣＤＫ２サイクリンＥ活性の増加により、これらの腫瘍の発がんドライバーであると考えられる。特に、ＣＣＮＥ１で増幅または過剰発現された腫瘍細胞は、ＣＤＫ２活性に依存し、それにより、この遺伝的に定義された患者集団においてＣＤＫ２を標的とする理論的根拠を提供する（ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｅ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ２０１７；Ａｕ－Ｙｅｕｎｇ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６）。さらに、サイクリンＥ１の増幅及び過剰発現によるＣＤＫ２の活性化は、いくつかの承認された標的療法（例えば、ＣＤＫ４／６及びＨＥＲ２モジュレーター）への耐性の一般的な機序であり、それ故、ＣＤＫ２の標的化を、がんにおける他の検証されたドライバーと組み合わせることをサポートする（Ｔｕｒｎｅｒ Ｎ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１９；Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６；Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２０１１）。
ＣＤＫ２及び他のＣＤＫに対する活性を有する複数のｐａｎ－ＣＤＫ阻害薬が、臨床活性の証拠を示しているが、ＣＤＫ１の阻害による可能性が高い重大な造血毒性及び胃腸毒性も示している（Ｏｔｔｏ，Ｔ．，ａｎｄ Ｓｉｃｉｎｓｋｉ，Ｐ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７；Ｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１５；Ｓｈａｐｉｒｏ Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１）。ＣＤＫ２活性は、正常な細胞機能には重要でないかもしれないが、ＣＤＫ１活性は、全ての細胞、特に、腸及び造血系の高度に増殖する細胞において不可欠である（Ｂｅｒｔｈｅｔ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３；Ｊａｙａｐａｌ Ｓ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０１５；Ｓａｎｔａｍａｒｉａ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００７；Ｌｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０２０）。
Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１４ Ｃｈｏｕ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０２０ Ｏｔｔｏ，Ｔ．，ａｎｄ Ｓｉｃｉｎｓｋｉ，Ｐ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７ Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２０１８；Ｃｅｒａｍｉ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１２ ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｅ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ２０１７；Ａｕ－Ｙｅｕｎｇ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６ Ｔｕｒｎｅｒ Ｎ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１９ Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕ Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６ Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２０１ Ｏｔｔｏ，Ｔ．，ａｎｄ Ｓｉｃｉｎｓｋｉ，Ｐ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７ Ｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１５ Ｓｈａｐｉｒｏ Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１ Ｂｅｒｔｈｅｔ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３ Ｊａｙａｐａｌ Ｓ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０１５ Ｓａｎｔａｍａｒｉａ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００７；Ｌｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０２０
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤＫ選択的阻害薬化合物、例えば、ＣＤＫ２選択的阻害薬化合物、及びこれらの化合物を用いてがん及び他の障害を処置するための方法が必要であるという認識を包含する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ａの化合物：
Figure 2024507131000001
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｑ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2024507131000002
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、ＣｙＣ、Ｑ、及びＰのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物：
Figure 2024507131000003
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、ＣｙＣ、Ｑ、Ｐ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＲＺ、ＲＢ、及びｎのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、またはＸＸＶ－ｃの化合物：
Figure 2024507131000004
Figure 2024507131000005
Figure 2024507131000006
Figure 2024507131000007
Figure 2024507131000008
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＡ、ＣｙＣ、Ｑ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩ－ｂ、ＸＸＶＩＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩＩ－ｂ、またはＸＸＶＩＩＩ－ｃの化合物：


Figure 2024507131000009
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＣ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺのそれぞれは、本明細書の実施形態、クラス及びサブクラスで定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、ＸＸＶ－ｃ、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩ－ｂ、ＸＸＶＩＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩＩ－ｂ、またはＸＸＶＩＩＩ－ｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、または該化合物を含む組成物を投与することを含む、ＣＤＫ２媒介障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤＫ２媒介性障害を処置する方法を提供し、方法は、本開示の化合物、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、ＸＸＶ－ｃ、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩ－ｂ、ＸＸＶＩＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩＩ－ｂ、もしくはＸＸＶＩＩＩ－ｃの化合物、または該化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－Ａの化合物、または該化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＤＫ２媒介障害を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物またはその合成中間体を提供するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、ＸＸＶ－ｃ、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩ－ｂ、ＸＸＶＩＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩＩ－ｂ、またはＸＸＶＩＩＩ－ｃの化合物、またはそれらの合成中間体を提供するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－Ａの化合物、またはその合成中間体を提供するためのプロセスを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、例えば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、ＸＸＶ－ｃ、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩ－ｂ、ＸＸＶＩＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩＩ－ｂ、またはＸＸＶＩＩＩ－ｃの化合物を含む医薬組成物を提供するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物、例えば、式Ｉ－Ａの化合物を含む医薬組成物を提供するためのプロセスを提供する。
１．特定の実施形態の概要
本明細書で提供される化合物及びその医薬組成物は、ＣＤＫ２の阻害薬として有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ａの化合物：
Figure 2024507131000010
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｑは、Ｌ１であり、
ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＺに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
Ｚは、水素またはＬ２－ＲＺであり、
ＲＺは、水素、または、Ｃ１－８脂肪族、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
Ｗは、水素またはＣｙＣであり、
ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2024507131000011
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｑは、Ｌ１であり、
ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
Ｐは、水素または－Ｌ２－ＲＰであり、
ＲＰは、Ｒであり、
ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの化合物：
Figure 2024507131000012
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｑは、Ｌ１であり、
ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰまたはＸに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
Ｘは、Ｏ、ＮＲＸ、及びＳから選択され、
Ｙは、Ｏ、ＮＲＹ、及びＳから選択され、
ＲＸとＲＹの各出現は、独立して、Ｒであり、
ＲＺは、水素、または、Ｃ１－８脂肪族、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
Ｐは、水素または－Ｌ２－ＲＰであり、
ＲＰは、Ｒであり、
Ｗは、水素またはＣｙＣであり、
ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、またはＸＸＶ－ｃの化合物：

Figure 2024507131000013
Figure 2024507131000014
Figure 2024507131000015
Figure 2024507131000016
Figure 2024507131000017
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＡ、ＣｙＣ、Ｑ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩ－ｂ、ＸＸＶＩＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩＩ－ｂ、またはＸＸＶＩＩＩ－ｃの化合物：
Figure 2024507131000018
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＣ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺのそれぞれは、本明細書の実施形態、クラス及びサブクラスで定義される通りである）。
２．化合物及び定義
本明細書に記載される化合物には、本明細書に一般的に記載されるものが含まれ、本明細書に開示のクラス、サブクラス、及び種で、さらに例示される。本明細書で使用される場合、別途指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。化学名、一般名、及び化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用され得る。化合物が化学構造及び化学名の両方を使用して参照され、構造及び名前間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、もしくは１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分枝）または分枝、置換、もしくは非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」または「脂環式」とも呼ばれる）、分子の残部と単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別途明記のない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」）は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有する単環式Ｃ３－Ｃ６炭化水素を指す。炭素環は、特定の状況下では、架橋二環式または縮合環、例えば、オルト縮合炭素環、スピロ縮合炭素環などであり得る。好適な脂肪族基としては、直鎖状または分枝状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別途指示のない限り、直鎖、分枝鎖、単環部分、もしくは多環部分、またはそれらの組み合わせを有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指し、ラジカルは、直鎖、分枝鎖、単環部分、もしくは多環部分、またはそれらの組み合わせの１つ以上の炭素において、各炭素の１つ以上の置換基で任意に置換され、１つ以上の置換基は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４の直鎖状または分枝状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１－４の直鎖状または分枝状のアルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルのような）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられるポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載するものが挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上の水素原子が置換基で置き換えられる少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載するものが挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式または二環式の環系を指し、系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系内の各環は、３～７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本明細書に記載の化合物の特定の実施形態では、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系を指し、これは、１つ以上の置換基を有してもよい。「アリール」基は、炭素原子及びヘテロ原子環員を含み得ることが理解されるであろう。
別途定義がない限り、本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、１～４個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄、を含有する単環式芳香族５～６員環、または、１つ以上のヘテロ原子を含有する８～１０員の多環式環系を指し、多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族であり、多環式環系の結合点が芳香環上の環原子を介しているものである。ヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドールなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、別途定義がない限り、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンは、その結合点がベンゾ環を介している場合のヘテロアリール環、例えば、以下である：
Figure 2024507131000019
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、別途定義がない限り、架橋環または縮合環（例えば、オルト縮合二環式またはスピロ縮合二環式環）を含む飽和または部分不飽和の３～１０員単環式または７～１４員多環式環系を指し、その環系には、窒素、酸素、及び硫黄などの１～４個のヘテロ原子が含まれる。ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに結合していてもよい。
環に関して「部分不飽和」という用語は、別途定義されない限り、単環式環、または多環式（例えば、二環式、三環式など）環系内の構成環を指し、構成環は、環自体に提供されるが芳香族ではないものに加えて、少なくとも１つの不飽和度を含有する。部分不飽和環の例としては、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、３－ピロリン、２－チアゾリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。部分不飽和環が多環式環系の一部である場合、多環式環系の他の構成環は、飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよいが、多環式環系の結合点が部分的に不飽和の構成環上にある。例えば、別途定義がない限り、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンは、その結合点がピペリジノ環を介している場合の部分不飽和環、例えば、以下である：
Figure 2024507131000020
 。
環に関して「飽和」という用語は、別途定義のない限り、３～１０員単環式環、または７～１４員多環式（例えば、二環式、三環式など）環系を指し、単環式環、または、多環式環系に対する結合点である構成環は、環自体にもたらされるものに加えて、さらなる不飽和度を含有しない。単環式飽和環の例としては、アゼチジン、オキセタン、シクロヘキサンなどが含まれるが、これらに限定されない。飽和環が多環系の一部である場合、多環系の他の構成環は飽和、部分不飽和、または芳香族であってもよいが、多環系の結合点は飽和構成環上にある。例えば、別途定義されない限り、２－アザスピロ［３．４］オクト－６－エンは、その結合点がアゼチジノ環を介している場合の飽和環、例えば、以下である：
Figure 2024507131000021
 。
本明細書で使用される「アルキレン」、「アリーレン」、「シクロアルキレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクロアルキレン」という用語、及び「－イレン」という接尾辞を伴う他の類似の用語は、接尾辞が修飾する基の二価結合バージョンを指す。例えば、「アルキレン」は、それが結合している基を連結する二価のアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の飽和または部分不飽和のものを指す。ＩＵＰＡＣで定義される場合、「架橋」は、原子（複数可）の非分岐鎖または２つの橋頭を連結する原子価結合であり、「橋頭」は、３つ以上の骨格原子に結合している環系の任意の骨格原子である（水素を除く）。いくつかの実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員、及び、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する。そのような架橋二環式基は、当該技術分野で周知であり、これには、各基が任意の置換可能な炭素または窒素原子で分子の残部に結合している、以下に示す基が含まれる。別途明記のない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について記載される１つ以上の置換基で任意に置換されている。追加的または代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意に置換されている。架橋二環式の例としては、以下が挙げられる：
Figure 2024507131000022
 。
本明細書に記載されるように、本明細書に記載の化合物は、「任意に置換された」部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、所定の部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別途指示のない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における複数の位置が所定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で、同じか、または異なってもよい。本開示で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、その生成、検出、特定の実施形態では、その回収、精製、及び本明細書に開示の１つ以上の目的のための使用を可能にする条件にかける場合、実質的に変化しない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０－４Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ、（これは、Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（これは、Ｒ°で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（これは、Ｒ°で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖状または分枝状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１－４直鎖状または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、以下に定義されているように置換され得、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、もしくは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、または、上記の定義にもかかわらず、Ｒ°の２つの独立したオカレンスは、介在する原子（複数可）と共に、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式の環を形成し、これは、以下に定義されるように置換され得る。
Ｒ°上の好適な一価の置換基（または、介在する原子と共にＲ°の２つの独立したオカレンスをとることにより形成された環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ● 、－（Ｃ１－４直鎖状または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●，または－ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、もしくは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下の＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、Ｒ＊のそれぞれ独立したオカレンスは、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近隣の置換可能な炭素に結合している好適な二価の置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、Ｒ＊のそれぞれ独立したオカレンスは、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立したオカレンスは、それらの介在原子（複数可）と共に、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基としては、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
本明細書で使用する「異性体」という用語は、同一の化学式であるが、異なる構造的または光学的配置を有する化合物を指す。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、空間内の原子及び／または官能基の位置が異なる異性体分子を指し、これを含む。エナンチオマー形態及びジアステレオマー形態を含む、本発明の化合物の全て立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体）は、本開示の範囲内と考えられる。従って、別途記載のない限り、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、及び幾何（または立体構造）異性体の混合物は、本開示の範囲内である。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、且つ、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。互変異性体は、原子価互変異性体及びプロトン互変異性体（プロトン互変異性体としても既知）を包含することが理解される。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換が含まれる。プロトン互変異性体には、ケト－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換が含まれる。別途記載のない限り、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体は、本開示の範囲内にある。
本明細書で使用される「同位体置換」という用語は、原子をその同位体で置換することを指す。本明細書に使用される「同位体」という用語は、自然界で優勢な原子と同じ原子番号を有するが、自然界で優勢な原子の質量数とは異なる質量数（中性子数）を有する原子を指す。同位体置換を有する化合物は、それに含有されている少なくとも１つの原子が同位体で置換されている化合物を指すことが理解される。同位体と置換することができる原子には、水素、炭素、及び酸素が含まれるが、これらに限定されない。水素原子の同位体の例としては、２Ｈ（Ｄとも表される）及び３Ｈが挙げられる。炭素原子の同位体の例としては、１３Ｃ及び１４Ｃが挙げられる。酸素原子の同位体の例としては、１８Ｏが挙げられる。別途記載のない限り、本明細書に記載の化合物の全ての同位体置換は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療薬として有用である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがないヒト及び下等動物の組織と接触させる使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。例示的な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６（１），１；及びＧｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １９８６，３３，２０１－２１７；（それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出される。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸及び有機酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸、または、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸と形成されるか、あるいは、当該技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪塩酸、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
薬学的に許容される塩は、化合物：酸の比がそれぞれ２：１である半塩を包含することも意図される。例示的な半塩は、２つのカルボン酸基、例えば、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、シュウ酸、アジピン酸、及びクエン酸を含む酸から誘導される塩である。他の例示的な半塩は、硫酸などの二プロトン性鉱酸から誘導される塩である。例示的な好ましいヘミ塩としては、ヘミマレイン酸塩、ヘミフマル酸塩、及びヘミコハク酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、本明細書では、おおよそ、およそ、約、またはその領域内を意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と併せて使用される場合、記載の数値の上下の境界を拡張することによりその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、記載された数値の上下の数値を２０パーセント上または下（高いまたは低い）の変動だけ数値を修正するために使用される。
本明細書で使用される「有効量」、「十分な量」、または「治療的有効量」は、治療用投与計画に従って、疾患、障害、及び／または状態に罹患しているか、または罹患しやすい対象または集団に投与される場合に、疾患、障害、及び／または状態を処置するのに（例えば、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を生じるのに）十分な化合物の量である。従って、有効量は、例えば、ＣＤＫ２シグナル伝達に関連する苦痛、またはその１つ以上の症状の重症度及び／もしくは期間を低減もしくは改善するか、ＣＤＫ２シグナル伝達に関連する苦痛に関連する状態または症状の進行を予防するか、または、別の治療法の予防効果または治療効果（複数可）を増強または別の方法で改善するのに十分であり得る。有効量には、望ましくない副作用を回避または実質的に軽減する化合物の量も含まれる。
本明細書で使用され、当該技術分野でよく理解されているように、「処置」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床結果としては、検出可能か検出不能かにかかわらず、１つ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患または苦痛の程度の軽減、疾患または苦痛の状態の安定化（すなわち、悪化していない）、疾患または苦痛の蔓延の防止、疾患または苦痛の進行の遅延または減速、疾患または苦痛の状態の改善または緩和、及び寛解（部分的または全体的）が挙げられ得るが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比較して生存期間を延長することも意味し得る。いくつかの実施形態では、処置は、１つ以上の症状が発現した後に投与されてもよい。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で投与されてもよい。例えば、処置は、（例えば、症状の病歴を考慮して、及び／または、遺伝的または他の感受性因子を考慮して）症状の発症前に感受性のある個体に投与され得る。症状が治癒した後も、例えば、再発を予防または遅延する、処置も継続され得る。
「それを必要としている」という表現は、ＣＤＫ２シグナル伝達活性に関連するかまたは、そうでなければ本開示の化合物及び／または組成物で緩和され得る状態からの症候性または無症候性の緩和に対するニーズを指す。
３．例示的な実施形態の説明
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ａの化合物：
Figure 2024507131000023
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｑは、Ｌ１であり、
ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＺに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
Ｚは、水素またはＬ２－ＲＺであり、
ＲＺは、水素、または、Ｃ１－８脂肪族、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
Ｗは、水素またはＣｙＣであり、
ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｑＺ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
上述のように、いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2024507131000024
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｑは、Ｌ１であり、
ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
Ｐは、水素または－Ｌ２－ＲＰであり、
ＲＰは、Ｒであり、
ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
上述のように、いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物：
Figure 2024507131000025
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｑは、Ｌ１であり、
ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰまたはＸに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
Ｘは、Ｏ、ＮＲＸ、及びＳから選択され、
Ｙは、Ｏ、ＮＲＹ、及びＳから選択され、
ＲＸとＲＹの各出現は、独立して、Ｒであり、
ＲＺは、水素、または、Ｃ１－８脂肪族、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
Ｐは、水素または－Ｌ２－ＲＰであり、
ＲＰは、Ｒであり、
Ｗは、水素またはＣｙＣであり、
ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、またはＸＸＶ－ｃの化合物：

Figure 2024507131000026
Figure 2024507131000027
Figure 2024507131000028
Figure 2024507131000029
Figure 2024507131000030
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＡ、ＣｙＣ、Ｑ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである）。
式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、またはＸＸＩ－ｃのいくつかの実施形態では、Ｗは、ＣｙＣである。
式Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、Ｘ－ｃ、ＸＩ－ａ、ＸＩ－ｂ、ＸＩ－ｃ、ＸＶＩ－ａ、ＸＶＩ－ｂ、ＸＶＩ－ｃ、ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、ＸＶＩＩ－ｃ、ＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＶＩＩＩ－ｂ、またはＸＶＩＩＩ－ｃのいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｌ２－ＲＺであり、
ＲＺは、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和または部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
Ｌ２は、本明細書の実施形態、クラス、及びサブクラスで定義される通りである。
式ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩ－ｃ、ＸＩＩＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ｂ、ＸＩＩＩ－ｃ、ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＶ－ａ、ＸＶ－ｂ、ＸＶ－ｃ、ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、ＸＩＸ－ｃ、ＸＸ－ａ、ＸＸ－ｂ、ＸＸ－ｃ、ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、ＸＸＩ－ｃ、ＸＸＩＩ－ａ、ＸＸＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩ－ｃ、ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、ＸＸＩＩＩ－ｃ、ＸＸＩＶ－ａ、ＸＸＩＶ－ｂ、ＸＸＩＶ－ｃ、ＸＸＶ－ａ、ＸＸＶ－ｂ、またはＸＸＶ－ｃのいくつかの実施形態では、ＲＺは、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和または部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＸＸＶＩ－ａ、ＸＸＶＩ－ｂ、ＸＸＶＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩ－ｂ、ＸＸＶＩＩ－ｃ、ＸＸＶＩＩＩ－ａ、ＸＸＶＩＩＩ－ｂ、またはＸＸＶＩＩＩ－ｃの化合物：
Figure 2024507131000031
 またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、ＣｙＣ、Ｘ、Ｙ、及びＲＺのそれぞれは、本明細書の実施形態、クラス及びサブクラスで定義される通りである）。
一般に上で定義されたように、ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり、ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000032
 であり、
Figure 2024507131000033
 は、Ｑへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000034
 は、ＣｙＢへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000035
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000036
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000037
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000038
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000039
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000040
である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000041
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000042
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000043
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000044
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000045
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000046
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024507131000047
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されている。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩのいずれかのいくつかの実施形態では、ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰまたはＸに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されている。式Ｉ－Ａのいくつかの実施形態では、ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＺに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、３～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニレンである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、３～７員の飽和炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、シクロプロピレン環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、シクロブチレン環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、シクロペンチレン環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、シクロヘキシレン環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、シクロヘプチレン環である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000048
 であり、
Figure 2024507131000049
 は、ＣｙＡへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000050
 は、Ｐ、Ｘ、またはＺへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000051
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000052
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000053
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000054
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000055
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000056
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000057
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000058
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000059
 である。
ＣｙＢのいくつかの実施形態では、ＣｙＡ、及びＰ、ＸまたはＺは、ｔｒａｎｓ関係にある。ＣｙＢのいくつかの実施形態では、ＣｙＡ及びＰ、ＸまたはＺは、ｃｉｓ関係にある。例えば、表１の化合物に示されるＣｙＢ基を参照のこと。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、５～８員の飽和または部分不飽和の架橋二環式または縮合炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、５～８員の飽和架橋二環式または縮合炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、６～７員の飽和架橋二環式または縮合炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000060
 であり、
Figure 2024507131000061
 は、ＣｙＡへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000062
 は、Ｐ、Ｘ、またはＺへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000063
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000064
 である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、３～７員の部分不飽和炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、５～６員の部分不飽和炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000065
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000066
 である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～７員複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和３～７員単環式複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和４～７員単環式複素環である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000067
 であり、
Figure 2024507131000068
 は、ＣｙＡへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000069
 は、Ｐ、Ｘ、またはＺへの共有結合を表す。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000070
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000071
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000072
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000073
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000074
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000075
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000076
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000077
 である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000078
 から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和６～１０員の架橋二環式または縮合複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和６～１０員の架橋二環式または縮合複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和６～１０員の架橋二環式複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和７～８員の架橋二環式複素環である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の６～１０員スピロ縮合複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の６～９員スピロ縮合複素環である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000079
 であり、
Figure 2024507131000080
 は、ＣｙＡへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000081
 は、Ｐ、Ｘ、またはＺへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000082
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000083
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000084
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000085
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000086
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024507131000087
 である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、Ｐは水素または－Ｌ２－ＲＰであり、Ｌ２及びＲＰのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義した通りである。いくつかの実施形態では、Ｐは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｐは、－Ｌ２－ＲＰである。いくつかの実施形態では、Ｐは、－ＯＲＰ、－ＮＨＲＰ、－ＳＲＰ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲＰ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲＰ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＰである。
いくつかの実施形態では、Ｐは、－ＸＣ（Ｏ）ＹＲＰであり、Ｘ、Ｙ、及びＲＰのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスにおいて定義される通りである。いくつかの実施形態では、各Ｐは、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、Ｚは、水素または－Ｌ２－ＲＺであり、Ｌ２及びＲＺのそれぞれは、本明細書の実施形態、クラス及びサブクラスで定義した通りである。いくつかの実施形態では、Ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｌ２－ＲＺである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＲＺ、－ＮＨＲＺ、－ＳＲＺ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲＺ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲＺ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＺである。いくつかの実施形態では、各Ｚは、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、ＲＰは、Ｒであり、Ｒは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである。いくつかの実施形態では、ＲＰは、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和または部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、任意に置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、
Figure 2024507131000088
 である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、－Ｒ°または－ＯＲ°で任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000089
 である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000090
 であり、Ｒ°は、－ＯＲ°または－Ｎ（Ｒ°）２である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000091
 である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000092
 である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000093
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意に置換された飽和または部分不飽和の３～７員炭素環である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意に置換された飽和３員炭素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000094
 である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ°は、ハロゲンで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意に置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された４員飽和複素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000095
 である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000096
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＰは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000097
 である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000098
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＰは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000099
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＰは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意に置換されたイソチアゾリル、ピリジニル、またはピリダジニルから選択される。いくつかのそのような実施形態では、ＲＰは、
Figure 2024507131000100
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＰは、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、ＲＺは、水素、または、Ｃ１－８脂肪族、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和または部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、任意に置換されたＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、もしくは－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、
Figure 2024507131000101
 である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、－Ｒ°または－ＯＲ°で任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000102
 である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000103
 であり、Ｒ°は、－ＯＲ°または－Ｎ（Ｒ°）２である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000104
 である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000105
 である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000106
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、任意に置換された飽和または部分不飽和の３～７員炭素環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、任意に置換された飽和３員炭素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000107
 である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ°は、ハロゲンで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、任意に置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された４員飽和複素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000108
 である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000109
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000110
 である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000111
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000112
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、任意に置換されたイソチアゾリル、ピリジニル、またはピリダジニルから選択される。いくつかのそのような実施形態では、ＲＺは、
Figure 2024507131000113
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、Ｃ１－８脂肪族、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、任意に置換されたＣ１－８脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、任意に置換された飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～１４員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、１～４個の窒素ヘテロ原子を有する任意に置換された１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、３個の窒素ヘテロ原子を有する任意に置換された１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＲＺは、ピリド［３，４－ｄ］ピリダジンである。
いくつかの実施形態では、ＲＺは、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、Ｌ２は、共有結合、またはＣ１－４二価飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており；該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１－４二価飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており；該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、
Figure 2024507131000114
 であり、
Figure 2024507131000115
 は、ＣｙＢへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000116
 は、ＲＰまたはＲＺへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024507131000117
 であり、
Figure 2024507131000118
 は、ＣｙＢへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000119
 は、ＲＰまたはＲＺへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2024507131000120
 であり、
Figure 2024507131000121
 は、ＣｙＢへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000122
 は、ＲＰまたはＲＺへの共有結合を表す。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、－ＸＣ（Ｏ）Ｙ－であり、Ｘ及びＹのそれぞれは、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲＸ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲＹ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、各Ｌ２は、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、Ｑは、Ｌ１であり、Ｌ１は、本明細書の実施形態及びクラス及びサブクラスで定義した通りである。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＮＨ－、
Figure 2024507131000123
 であり、
Figure 2024507131000124
 は、ＣｙＡへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000125
 は、ＣｙＣまたはＷへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2024507131000126
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2024507131000127
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2024507131000128
 である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｑは、
Figure 2024507131000129
 である。
いくつかの実施形態では、Ｑは、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１－４二価飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており；該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１－４二価飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており；該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＨ－、
Figure 2024507131000130
 であり、
Figure 2024507131000131
 は、ＣｙＡへの共有結合を表し、
Figure 2024507131000132
 は、ＣｙＣまたはＷへの共有結合を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024507131000133
 である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024507131000134
 である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024507131000135
 である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024507131000136
 である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024507131000137
 である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2024507131000138
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、表１の化合物に示される基から選択される。
一般に上で定義されたように、ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されている。いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｒ２である。
一般に上で定義されたように、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されている。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｒ２である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｒ２である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ２である。
一般に上で定義されたように、Ｒ１の各出現（例えば、ＲＡのＲ１基、ＲＢのＲ１基、またはＲＣのＲ１基）は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキソである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－Ｃ≡Ｎである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、オキソである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかのそのような実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ≡Ｎである。
一般に上で定義されたように、Ｒ２の各出現（例えば、ＲＡのＲ２基、ＲＢのＲ２基、またはＲＣのＲ２基）は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－７脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環である。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、Ｃ１－７脂肪族である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＡは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、－Ｃ（ＣＨ３）３である。
いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｃ１－７脂肪族である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＢは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2024507131000139
 から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、Ｒ３で置換されたＣ１－２脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、オキソである。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－ＯＲであり、Ｒは、Ｃ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＢは、－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－７脂肪族である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＣは、－ＣＨ３または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、ＲＣ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－２脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、
Figure 2024507131000140
 である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、Ｒは、Ｃ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族であり、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族であり、Ｒ３は、フッ素である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣは、オキソである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換された－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換された－ＯＲであり、Ｒは、Ｃ１－６脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＣは、Ｒ３で置換されたＣ１－７脂肪族であり、Ｒ３は、－ＯＲであり、Ｒは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。
一般に上で定義されたように、Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である。
一般に上で定義されたように、Ｗは、水素またはＣｙＣである。いくつかの実施形態では、Ｗは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＣｙＣである。
一般に上で定義されたように、ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～７員単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、フェニルである。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000141
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000142
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000143
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000144
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000145
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000146
 である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、１～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000147
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000148
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000149
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000150
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000151
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000152
 である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、２～４個の窒素原子を有する９～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000153
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000154
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000155
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000156
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000157
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000158
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000159
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000160
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000161
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000162
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000163
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000164
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000165
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000166
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000167
 である。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024507131000168
 である。
一般に上で定義されたように、各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは：同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは、同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された飽和または部分不飽和の３～７員炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和または部分不飽和の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である。
一般に上で定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。いくつかの実施形態では、ｍは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、表１の化合物で表される値から選択される。
一般に上で定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、表１の化合物で表される値から選択される。
一般に上で定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｐは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｐは、表１の化合物で表される値から選択される。
一般に上で定義されたように、ｑＡは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、０である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、１である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、２である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、３である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、４である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｑＡは、表１の化合物で表される値から選択される。
一般に上で定義されたように、ｑＢは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、０である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、１である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、２である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、３である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、４である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｑＢは、表１の化合物で表される値から選択される。
一般に上で定義されたように、ｑＣは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、０である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、１である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、２である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、３である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、４である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｑＣは、表１の化合物で表される値から選択される。
一般に上で定義されたように、ｒは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。いくつかの実施形態では、ｒは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｒは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｒは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｒは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｒは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｒは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｒは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｒは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｒは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｒは、表１の化合物で表される値から選択される。
一般に上で定義されたように、ｔは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｔは、０である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。いくつかの実施形態では、ｔは、３である。いくつかの実施形態では、ｔは、４である。いくつかの実施形態では、ｔは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｔは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｔは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｔは、１または２である。いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｔは、２または３である。いくつかの実施形態では、ｔは、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｔは、３または４である。いくつかの実施形態では、ｔは、表１の化合物で表される値から選択される。
本明細書に記載の化合物の例としては、本明細書の表及び例示に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示は、以下の表１に示されるものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、以下の表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、以下の表１に記載の化合物を提供する。

Figure 2024507131000169
Figure 2024507131000170
Figure 2024507131000171
Figure 2024507131000172
Figure 2024507131000173
Figure 2024507131000174
Figure 2024507131000175
Figure 2024507131000176
Figure 2024507131000177
Figure 2024507131000178
Figure 2024507131000179
Figure 2024507131000180
Figure 2024507131000181
Figure 2024507131000182
Figure 2024507131000183
Figure 2024507131000184
Figure 2024507131000185
Figure 2024507131000186
Figure 2024507131000187
Figure 2024507131000188
Figure 2024507131000189
Figure 2024507131000190
Figure 2024507131000191
Figure 2024507131000192
Figure 2024507131000193
Figure 2024507131000194
Figure 2024507131000195
Figure 2024507131000196
Figure 2024507131000197
Figure 2024507131000198
Figure 2024507131000199
Figure 2024507131000200
Figure 2024507131000201
Figure 2024507131000202
Figure 2024507131000203
Figure 2024507131000204
Figure 2024507131000205
Figure 2024507131000206
Figure 2024507131000207
Figure 2024507131000208
Figure 2024507131000209
Figure 2024507131000210
Figure 2024507131000211
Figure 2024507131000212
Figure 2024507131000213
Figure 2024507131000214
Figure 2024507131000215
Figure 2024507131000216
Figure 2024507131000217
Figure 2024507131000218
Figure 2024507131000219
Figure 2024507131000220
Figure 2024507131000221
Figure 2024507131000222
Figure 2024507131000223
Figure 2024507131000224
Figure 2024507131000225
Figure 2024507131000226
Figure 2024507131000227
Figure 2024507131000228
Figure 2024507131000229
Figure 2024507131000230
Figure 2024507131000231
Figure 2024507131000232
Figure 2024507131000233
Figure 2024507131000234
Figure 2024507131000235
Figure 2024507131000236
Figure 2024507131000237
Figure 2024507131000238
Figure 2024507131000239
Figure 2024507131000240
Figure 2024507131000241
Figure 2024507131000242
Figure 2024507131000243
Figure 2024507131000244
Figure 2024507131000245
Figure 2024507131000246
Figure 2024507131000247
Figure 2024507131000248
Figure 2024507131000249
Figure 2024507131000250
Figure 2024507131000251
Figure 2024507131000252
Figure 2024507131000253
Figure 2024507131000254
Figure 2024507131000255
Figure 2024507131000256
Figure 2024507131000257
Figure 2024507131000258
Figure 2024507131000259
Figure 2024507131000260
Figure 2024507131000261
Figure 2024507131000262
Figure 2024507131000263
Figure 2024507131000264
Figure 2024507131000265
Figure 2024507131000266
Figure 2024507131000267
Figure 2024507131000268
Figure 2024507131000269
Figure 2024507131000270
Figure 2024507131000271
Figure 2024507131000272
Figure 2024507131000273
Figure 2024507131000274
Figure 2024507131000275
Figure 2024507131000276
Figure 2024507131000277
Figure 2024507131000278
Figure 2024507131000279
Figure 2024507131000280
Figure 2024507131000281
Figure 2024507131000282
Figure 2024507131000283
Figure 2024507131000284
Figure 2024507131000285
上記の表１の化学構造では、立体中心が破線またはくさび形の結合及びラベル付けされた「ａｂｓ」（またはラベル付けされていない）で示される場合、化合物は本質的に、その立体中心における単一の異性体（等モル混合物ではなく）であり、絶対立体化学は、化学構造に示されている通りである。（例えば、実施例５の構造を参照のこと）。立体中心が破線またはくさび形の結合、及びさらにラベル付けされた「ｏｒ１」または「ｏｒ２」で示される場合、化合物は、その立体中心における単一の異性体であるが、その立体中心の絶対立体化学は決定されていない。（例えば、実施例２７の構造を参照のこと）。立体中心が破線またはくさび形の結合、及びさらにラベル付けされた「ａｎｄ１」または「＆１」で示される場合、化合物は、その立体中心における２つの異性体：描かれた通りの構造、及びその立体中心が反対の配置を有する異性体、の混合物である。（例えば、実施例３の構造を参照のこと）。
上記の表１に示された特定の化合物は、ビアリール結合を介した非相互変換アトロプ異性体として室温で溶液中に存在する。ビアリール結合の原子の１つが「ｏｒ１」とラベル付けされている場合、これは、化合物が非相互変換アトロプ異性体として室温で溶液中に存在し、化合物が本質的に（等モル混合物ではなく）単一のアトロプ異性体であることを意味する。
いくつかの実施形態では、本開示は、上記の表１の化合物を提供し、化合物は、「Ａ」の生化学的ＣＤＫ２キャリパーＩＣ５０を有するものとして示される。いくつかの実施形態では、本開示は、上記の表１の化合物を提供し、化合物は、「Ａ」または「Ｂ」の生化学的ＣＤＫ２キャリパーＩＣ５０を有するものとして示される。いくつかの実施形態では、本開示は、上記の表１の化合物を提供し、化合物は、「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」の生化学的ＣＤＫ２キャリパーＩＣ５０を有するものとして示される。
いくつかの実施形態では、本開示は、上記の表１の化合物を提供し、化合物は、「Ａ」のＣｅｌｌ ｎａｎｏＢＲＥＴ ＩＣ５０を有するものとして示される。いくつかの実施形態では、本開示は、上記の表１の化合物を提供し、化合物は、「Ａ」または「Ｂ」のＣｅｌｌ ｎａｎｏＢＲＥＴ ＩＣ５０を有するものとして示される。いくつかの実施形態では、本開示は、上記の表１の化合物を提供し、化合物は、「Ａ」または「Ｂ」または「Ｃ」のＣｅｌｌ ｎａｎｏＢＲＥＴ ＩＣ５０を有するものとして示される。
４．本化合物を提供する一般的な方法
本明細書に記載の化合物は、一般に、類似化合物に関して当業者らに既知の合成及び／または半合成方法で、及び、本明細書の実施例に詳述される方法で調製または単離され得る。
５．用途、製剤、及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載の組成物中の化合物の量は、生体サンプルまたは患者においてＣＤＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効なものである。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物中の化合物の量は、生体サンプルまたは患者においてＣＤＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効なものである。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、患者への経口投与用に製剤化される。
本明細書で使用される「対象」及び「患者」という用語は、動物（すなわち、動物界のメンバー）、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒト、を意味する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、またはブタである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、またはブタである。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に本明細書に記載の化合物または阻害的に活性な代謝産物もしくはその残留物を提供することが可能である、本明細書に記載の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用される場合、「阻害的に活性な代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物が、ＣＤＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体の阻害薬でもあることを意味する。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内に、または埋め込みリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入手法が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与される。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール溶液、であってよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない不揮発性油が用いられ得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、ポリオキシエチル化バージョンの、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、エマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤も含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、及び他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤は、製剤化の目的でも使用され得る。
本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。通常、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加する。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のための水性懸濁液が必要な場合、有効成分を、乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、特定の甘味剤、着香剤、または着色剤も添加され得る。
あるいは、本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、直腸または膣投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸または膣の温度では液体であり、それ故、直腸または膣内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、また、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセスできる領域または器官を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
下部腸管への局所適用を、直腸坐薬製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用され得る。
局所適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本明細書に記載の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼内用途の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無のいずれかで、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼内用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ペトロラタムなどの軟膏に製剤化され得る。
本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製され得る。
好ましくは、本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。そのような製剤は、食物の有無にかかわらず投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体物質と組み合わせることができる本明細書に記載の化合物の量は、処置される患者、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害薬の投薬量を、これらの組成物を受ける患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する具体的な投薬量及び処置投薬計画が、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物組み合わせ、ならびに処置する医師の判断及び処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになることも理解されるべきである。組成物中の本明細書に記載の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
組成物に用いられるべき正確な用量は、投与経路にも依存し、施術者の判断及び各対象の状況に従って決定されるべきである。本開示の特定の実施形態では、本開示の化合物の経口投与に適する用量範囲は、一般に、約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約５ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、経口用量は、約１００ｍｇ／日である。本明細書に記載の投薬量のいずれもが、上限または下限の投薬量範囲を構成し得、また、上限及び下限を含む投薬量範囲を構成するように他の任意の投薬量と組み合わせ得ることが認識されるであろう。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される組成物は、提供される化合物及び／またはその薬学的に許容される塩を、約０．０１～約９０重量％、約０．０１～約８０重量％、約０．０１～約７０重量％、約０．０１～約６０重量％、約０．０１～約５０重量％、約０．０１～約４０重量％、約０．０１～約３０重量％、約０．０１～約２０重量％、約０．０１～約２．０重量％、約０．０１～１重量％、約０．０５～約０．５重量％、約１～約３０重量％、または約１～約２０重量％の範囲の濃度で含む。組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、またはカプセルなどとして製剤化することができる。医薬組成物は、水溶液として調製することができ、追加の構成成分、例えば、保存剤、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、安定剤、粘度調整成分などを含有し得る。
薬学的に許容される担体は、当業者らに周知であり、これには、例えば、アジュバント、希釈剤、賦形剤、充填剤、潤滑剤、及びビヒクルが含まれる。いくつかの実施形態では、担体は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルである。いくつかの実施形態では、担体は、希釈剤、アジュバント、または賦形剤である。いくつかの実施形態では、担体は、希釈剤またはアジュバントである。いくつかの実施形態では、担体は、賦形剤である。
薬学的に許容される担体の例としては、例えば、水または食塩水、ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、炭水化物、及びその誘導体、油、脂肪酸、またはアルコールが含まれ得る。医薬担体としての油の非限定的な例としては、石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが挙げられる。医薬担体は、また、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであってよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤が使用され得る。好適な医薬担体の他の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））；Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｔ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，Ｊｕｅｒｇｅｎ Ｓｉｅｐｍａｎｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００９））；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ Ｅｄ．（Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ Ｊ．；Ｃｏｏｋ，Ｗａｌｔｅｒ Ｇ．；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｍａｒｉａｎ Ｅ．ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２））（これらのそれぞれが、全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。
本明細書で使用される薬学的に許容される担体は、医薬製剤の材料として使用され、且つ、鎮痛剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、流動促進剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、等張化剤、ビヒクル、及び増粘剤として組み込まれる、様々な有機または無機材料から選択され得る。医薬添加物、例えば、抗酸化剤、芳香剤、着色剤、風味改善剤、保存料、及び甘味剤も添加され得る。許容される薬学的担体の例としては、とりわけ、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、グリセリン、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク、及び水が挙げられる。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局により承認されるか、または動物、より具体的には、ヒトに使用するために米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に記載されることを意味する。
界面活性剤、例えば、洗剤は、製剤での使用も適する。界面活性剤の具体例としては、以下が挙げられる：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはアクリル誘導体、例えば、メタクリラートなど、アニオン性界面活性剤、例えば、ステアリン酸アルカリ、特に、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムまたはステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキルスルファート、特に、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特に、ヤシ油由来のもの、カチオン性界面活性剤、例えば、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ－の水溶性第４級アンモニウム塩（式中、Ｒラジカルは、同一または異なる任意にヒドロキシル化された炭化水素ラジカルであり、Ｙ－は、強酸のアニオン、例えば、ハロゲン化アニオン、硫酸アニオン、及びスルホン酸アニオンであり；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用することができるカチオン性界面活性剤の１つである）、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’のアミン塩（式中、Ｒラジカルは、同一または異なる任意にヒドロキシル化された炭化水素ラジカルであり；オクタデシルアミンヒドロクロリドは、使用することができるカチオン性界面活性剤の１つである）、非イオン性界面活性剤、例えば、任意に、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、特に、ポリソルベート８０、またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、またはエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物。
好適な医薬担体には、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０なども含まれ得る。本組成物は、必要に応じて、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。
錠剤及びカプセル製剤は、さらに、１つ以上のアジュバント、結合剤、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、充填剤、または滑沢剤を含有してもよく、これらのそれぞれは、当該技術分野で既知である。そのような例としては、炭水化物、例えば、ラクトースまたはスクロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、マンニトール、キシリトール、セルロース、またはその誘導体、微結晶セルロース、ゼラチン、ステアラート、二酸化ケイ素、タルク、デンプングリコール酸ナトリウム、アカシア、着香剤、保存料、緩衝剤、崩壊剤、及び着色剤が挙げられる。経口投与される組成物は、薬学的においしい調製物を提供する１つ以上の任意の薬剤、例えば、甘味剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリン；着香剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー；着色剤；及び防腐剤を含有してもよい。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、キナーゼまたはその変異体の阻害に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物で阻害されるキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物で阻害されるキナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物で阻害されるキナーゼは、ＣＤＫ２である。
本開示の化合物または組成物は、ＣＤＫ２酵素の阻害から利益を得る用途で有用であり得る。例えば、本明細書に記載のＣＤＫ２阻害薬は、一般に、増殖性疾患の処置に有用である。
ＣＤＫ２は、肺癌、肝臓癌、結腸癌、及び乳癌を含む多くの癌タイプにおける腫瘍形成及び増殖の因子であることが既知である（Ｏｐｙｒｃｈａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；Ｓｈｉ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５；Ｌｉｍ，Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｒｅｓ ２０１４）。ＣＤＫ２が複数のがん細胞の過剰増殖と機能的に関連しており、がん治療の潜在的な治療標的であることを示す証拠がある（Ｃｈｏｈａｎ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５）。
ＣＤＫ２は、乳房上皮細胞の癌化に役割を果たす。ＣＤＫ２活性を抑制すると、ヒト乳癌細胞の増殖を効果的に阻害し得る（Ａｌｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００９）。サイクリンＤ１／ＣＤＫ２融合タンパク質の形態の活性型ＣＤＫ２は、ヒト基底様腫瘍及び腫瘍由来細胞株と共通の複数の特徴を示す浸潤性成分を含有する腫瘍を誘導する（Ｃｏｒｓｉｎｏ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００８）。サイクリンＤ１／ＣＤＫ２複合体はヒト乳癌細胞株で検出され（Ｓｗｅｅｎｅｙ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９９８）、これらの複合体のレベルは、サイクリンＤ１過剰発現の程度とよく相関している。
卵巣癌のサイクリンＥ及びそれに関連するキナーゼＣＤＫ２の役割は、原発性、転移性、再発性、及び良性の卵巣腫瘍をスクリーニングすることにより研究されている。遺伝子増幅を使用すると、分析されたケースの２１％でサイクリンＥが増幅され、６．４％でＣＤＫ２が増幅されることが示された。さらに、試験された卵巣腫瘍の２９．５％でサイクリンＥ ＲＮＡが過剰発現され、６．５％でＣＤＫ２が過剰発現された。サイクリンＥ及びＣＤＫ２は、転移性及び再発性疾患と比較して、主に原発性卵巣癌（それぞれ、３２％及び１０％）で過剰発現した（Ｍａｒｏｎｅ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９８）。
ＣＤＫ２発現は、神経膠腫腫瘍、特に、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）で大幅に上昇していることが判明しており、ＧＢＭ細胞の増殖及び腫瘍形成に機能的に必要とされていた（Ｗａｎｇ，Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１６）。ＣＤＫ２発現は、ＧＢＭ腫瘍で著しく豊富であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で腫瘍増殖に機能的に必要であることが確認された。さらに、高いＣＤＫ２発現は、ＧＢＭ患者の予後不良と関連していた。放射線耐性は、ＧＢＭ患者における不十分な臨床予後及び腫瘍再発の主な要因である。ＣＤＫ２は、放射線処置後のＧＢＭにおいて最も上方制御されたキナーゼをコードする遺伝子の１つであることが判明した。ＣＤＫ２依存性の放射線耐性は、治療的処置後のＧＢＭの腫瘍形成及び再発に依存している（同上）。
ヒト胆管癌組織で、ＣＤＫ２発現レベルの上昇が観察されており、ＣＤＫ２のアポトーシス関連タンパク質１依存性抑制により細胞周期停止が誘導され、腫瘍増殖が抑制された（Ｚｈｅｎｇ，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２０１６）。
口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）におけるＣＤＫ２の過剰発現は、ｐＲＢのリン酸化を上昇させ、がん細胞のＳ期へのより迅速な移行を可能にし得る。口腔ＳＣＣの臨床病理学的調査では、ＣＤＫ２発現の発生率は、低分化病変で高く、腫瘍浸潤の様式、リンパ節転移、及び生存率と関連しており、ＣＤＫ２発現が変化する指標は、口腔癌の進行と関連する（Ｍｉｈａｒａ，Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１）。ＣＤＫ２発現は、リンパ節病変、腫瘍分化、腫瘍浸潤様式、及び生存期間の短縮と有意に相関していた。従って、ＣＤＫ２の発現増加は、口腔癌の進行の要因であり、患者の予後の陰性予測マーカーである（同上）。
ＣＤＫ２は、非小細胞肺癌の細胞増殖において役割を果たすことが判明している（Ｋａｗａｎａ，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９９８）。ＣＤＫ２は、前立腺癌の細胞増殖において役割を果たすことも判明している（Ｆｌｏｒｅｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１０）。
ＣＤＫキナーゼ、例えば、ＣＤＫ２、またはその変異体の阻害薬としての本明細書に記載の化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、または細胞株でアッセイされ得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化されたＣＤＫ２もしくはその変異体のリン酸化活性及び／もしくはその後の機能的結果、または、ＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害薬がＣＤＫ２に結合する能力を定量する。阻害薬の結合は、結合前に、阻害薬を放射性標識し、阻害薬／ＣＤＫ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を測定することによって測定され得る。あるいは、阻害薬の結合は、新しい阻害薬を、既知の放射性リガンドに結合しているＣＤＫ２と共にインキュベートする競合実験を実行することにより決定され得る。ＣＤＫ２阻害薬のアッセイに有用な代表的なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏアッセイには、本明細書に記載の特許及び科学刊行物に記載及び開示されるアッセイが含まれる。ＣＤＫ２の阻害薬またはその変異体として本明細書に記載される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
障害の処置
提供される化合物は、ＣＤＫ２の阻害薬であり、それ故、ＣＤＫ２またはその変異体の活性に関連する１つ以上の障害を処置するのに有用である。従って、特定の実施形態では、本開示は、対象のＣＤＫ２媒介障害を処置する方法を提供し、方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上述のいずれかの薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示は、対象のＣＤＫ２媒介障害を処置する方法を提供し、方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「ＣＤＫ２媒介性」障害、疾患、及び／または状態という用語は、ＣＤＫ２またはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本開示の別の実施形態は、ＣＤＫ２またはその変異体が役割を果たすことが知られている１つ以上の疾患の処置またはその重症度の軽減に関する。そのようなＣＤＫ２媒介障害としては、増殖性障害（例えば、がん）が挙げられるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の障害を処置するための方法を提供し、障害は、増殖性障害及び頭蓋骨癒合症症候群から選択され、該方法は、治療的有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、上述のいずれかの薬学的に許容される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、１つ以上の障害を処置するための方法を提供し、障害は、増殖性障害及び頭蓋骨癒合症症候群から選択され、該方法は、治療的有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、障害は、ＣＤＫ２シグナル伝達に関連する。ＣＤＫ２は、複数の上流及び下流のシグナル伝達経路を有することが既知であり、ＣＤＫ２の阻害は、それらの経路内の異常なシグナル伝達に関連する障害の処置に使用することができる。いくつかの実施形態では、障害は、サイクリンＥ、サイクリンＥ１、または網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ）シグナル伝達に関連する。
いくつかの実施形態では、処置方法は、以下を含む：ｉ）そのような処置を必要とする対象を特定するステップ；（ｉｉ）開示された化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供するステップ；（ｉｉｉ）該提供された化合物を治療的有効量で投与して、そのような処置を必要とする対象の病状または状態を処置、抑制、及び／または予防するステップ。
いくつかの実施形態では、処置方法は、以下を含む：ｉ）そのような処置を必要とする対象を特定するステップ；（ｉｉ）開示された化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供するステップ；（ｉｉｉ）該組成物を治療的有効量で投与して、そのような処置を必要とする対象の病状または状態を処置、抑制、及び／または予防するステップ。
本開示の別の態様は、本明細書に記載の障害の処置に使用される、本明細書の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩、または上述のいずれかの医薬組成物を提供する。本開示の別の態様は、本明細書に記載の障害の処置のための、本明細書の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩、または上述のいずれかの医薬組成物の使用を提供する。同様に、本開示は、本明細書に記載の障害を処置のための薬剤を調製するための、本明細書の定義による化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
増殖性疾患
いくつかの実施形態では、障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、がんである。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、卵巣癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、白血病である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、乳癌である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、肺癌である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、結腸直腸癌である。
いくつかの実施形態では、増殖性障害は、乳癌、前立腺癌、肺扁平上皮癌、甲状腺癌、胃癌、卵巣癌、直腸癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌、または膀胱癌である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、肝内胆管癌、肝細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺扁平上皮癌、甲状腺癌、胃癌、または卵巣癌である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、胃癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、または直腸癌である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、子宮内膜癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、胃癌、乳癌、または尿路上皮癌である。
いくつかの実施形態では、障害は、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胃癌、肉腫癌、肝臓癌、食道癌、喉頭癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、直腸癌、皮膚癌、または膵臓癌である。いくつかの実施形態では、膀胱癌は、尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は、肺扁平上皮癌または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、喉頭癌は、喉頭扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、皮膚癌は、黒色腫である。
いくつかの実施形態では、増殖性障害は、ＣＤＫ２またはサイクリンＥの脱制御に関連する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２の脱制御は、ＣＤＫ２またはサイクリンＥの過剰発現である。いくつかの実施形態では、サイクリンＥの脱制御は、ＣＤＫ２またはサイクリンＥの過剰発現である。いくつかの実施形態では、増殖性障害は、ＣＤＫ２及びサイクリンＥの脱制御に関連する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２及びサイクリンＥの脱制御は、ＣＤＫ２及びサイクリンＥの過剰発現である。
いくつかの実施形態では、増殖性障害は、ＣＤＫ２における１つ以上の活性化変異と関連する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２における活性化変異は、細胞内キナーゼドメイン及び細胞外ドメインのうちの１つ以上に対する変異である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ２における活性化変異は、細胞内キナーゼドメインに対する変異である。
投与経路及び剤形
化合物及び組成物は、本明細書に記載の方法に従って、障害（例えば、増殖性障害または頭蓋骨癒合症候群）の処置または重症度の軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なるであろう。本明細書に記載の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、処置されるべき患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本開示の化合物及び組成物の一日の合計使用頻度は、健全な医学的判断の範囲内で主治医が決定すると理解されるであろう。特定の患者または生体に対する具体的な有効な用量レベルは、処置される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；処置期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療技術分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて異なるであろう。
本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴剤による）、頬側、経口または鼻スプレーなどで投与することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ対象体重／日～約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の投薬量レベルで、１日１回以上経口または非経口投与され得る。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、エチルアセタート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物は、また、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルションであってよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中に、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む刺激の少ない不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通した濾過により、または、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
本明細書に記載の化合物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射による化合物の吸収を減速させることが望ましい場合が多い。これは、水溶性が不十分な結晶性または非晶質材料の懸濁液を使用することにより行われてもよい。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これもまた、結晶サイズ及びと結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって行われる。注射可能なデポーの形態は、ポリ乳酸－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。化合物及びポリマーの比ならびに用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本明細書に記載の化合物を、好適な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤である。これは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、それ故、直腸または膣腔内で溶けて、活性化合物を放出する。
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、またはタピオカデンプンの、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、と混合する。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、また、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、ソフト及びハードフィルドゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、それらが、有効成分（複数可）を単独で、または、腸管の特定の部分で優先的に、任意に、遅延した仕方で放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、また、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、ソフト及びハードフィルドゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
活性化合物は、また、上記のような１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。そのような剤形は、通常の実施のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤、例えば、テアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースも含んでもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、それらが、有効成分（複数可）を単独で、または、腸管の特定の部分で優先的に、任意に、遅延した仕方で放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本明細書に記載の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼内製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本開示の範囲内であると考えられる。さらに、本開示は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することにより作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を提供することにより、または、ポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより制御することができる。
投薬量及び投薬計画
本開示の方法によれば、本開示の化合物は、例えば、対象の障害の症状を低減または改善するために、治療的有効量で対象に投与される。この量は、ｉｎ ｖｉｖｏで確立された滴定曲線の分析ならびに本明細書に開示される方法及びアッセイを含む既知の手順に基づいて、当業者が容易に決定する。
いくつかの実施形態では、本方法は、治療的に有効な投薬量の本開示の化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療的に有効な投薬量は、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。本明細書に記載の投薬量のいずれもが上限または下限の投薬量範囲を構成し得、また、上限及び下限を含む投薬量範囲を構成するように他の任意の投薬量と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
いくつかの実施形態では、治療的に有効な投薬量は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ～約６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．１ｍｇ～約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
いくつかの実施形態では、治療的に有効な投薬量は、約１～５００ｍｇ、約２～１５０ｍｇ、約２～１２０ｍｇ、約２～８０ｍｇ、約２～４０ｍｇ、約５～１５０ｍｇ、約５～１２０ｍｇ、約５～８０ｍｇ、約１０～１５０ｍｇ、約１０～１２０ｍｇ、約１０～８０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約２０～１５０ｍｇ、約２０～１２０ｍｇ、約２０～８０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約４０～１５０ｍｇ、約４０～１２０ｍｇ、または約４０～８０ｍｇの範囲にある。
いくつかの実施形態では、方法は、単回の用量または投与（例えば、単回の注射または沈着として）を含む。あるいは、いくつかの実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、約２～約２８日間、もしくは約７～約１０日間、もしくは約７日から約１５日、またはそれ以上の期間、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、慢性投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数週間、数ヶ月、数年、または数十年にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数週間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、方法は、数ヶ月にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、方法は、数年間にわたる投与を含む。さらに他の実施形態では、本方法は、数十年にわたる投与を含む。
投与される投薬量は、既知の要因、例えば、有効成分の薬力学的特性、ならびに、その投与様式及び投与経路；有効成分の投与時間；レシピエントの年齢、性別、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；同時処置の種類、処置の頻度、及び所望される効果；ならびに排泄率に応じて変動し得る。これらは全て、容易に決定され、投薬量及び／または投与計画を調整または滴定するために、当業者に使用され得る。
プロテインキナーゼの阻害
一実施形態によれば、本開示は、生体サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、方法は、該生体サンプルを本明細書に記載の化合物または該化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。
別の実施形態によれば、本開示は、生体サンプル中のＣＤＫ２またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、方法は、該生体サンプルを本明細書に記載の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。特定の実施形態では、本開示は、生体サンプルにおけるＣＤＫ２またはその変異体の活性を可逆的に阻害する方法に関し、方法は、前記生体サンプルを本明細書に記載の化合物または該化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。
別の実施形態では、本開示は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及びＣＤＫ９のうちの１つ以上よりもＣＤＫ２を選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及びＣＤＫ９に対して５倍を超える選択性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及びＣＤＫ９に対して１０倍を超える選択性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及びＣＤＫ９に対して５０倍を超える選択性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及びＣＤＫ９に対して１００倍を超える選択性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、及びＣＤＫ９に対して２００倍を超える選択性を有する。
本明細書で使用される「生体サンプル」という用語には、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；ならびに、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
生物学的サンプルにおけるＣＤＫ２（またはその変異体）の活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的標本の保管、及び生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の別の実施形態は、患者のプロテインキナーゼ活性を抑制する方法に関し、方法は、本明細書に記載の化合物、または該化合物を含む組成物を該患者に投与するステップを含む。
別の実施形態によれば、本開示は、患者のＣＤＫ２またはその変異体の活性を抑制する方法に関し、方法は、本明細書に記載の化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与するステップを含む。特定の実施形態によれば、本開示は、患者の１つ以上のＣＤＫ２またはその変異体の活性を可逆的に抑制する方法に関し、方法は、該患者に、本明細書に記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与するステップを含む。
別の実施形態によれば、本開示は、それを必要とする患者の、ＣＤＫ２またはその変異体で媒介される障害を処置するための方法に関し、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される組成物を該患者に投与するステップを含む。そのような障害は、本明細書で詳述されている。いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者の、ＣＤＫ２またはその変異体で媒介される障害を処置するための方法に関し、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される組成物を該患者に投与するステップを含み、化合物は、ＣＤＫ２またはその変異体を可逆的に阻害する。
別の実施形態によれば、本開示は、対象のＣＤＫ２またはその変異体のシグナル伝達活性を抑制する方法を提供し、方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、対象のＣＤＫ２シグナル伝達活性を抑制する方法を提供し、方法は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者の、ＣＤＫ２またはその変異体で媒介される障害を処置するための方法に関し、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される組成物を該患者に投与するステップを含み、化合物は、ＣＤＫ２またはその変異体を可逆的に阻害する。
本明細書に記載の化合物は、ＣＤＫ２の破壊を触媒する薬剤に組み込むことによりＣＤＫ２機能を抑制し得る。例えば、化合物をタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）に組み込むことができる。ＰＲＯＴＡＣは、二機能性分子であり、一部は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合することができ、残部は、細胞タンパク質の品質管理機構による分解を目的とした標的タンパク質に結合する能力を有する。標的タンパク質が特定のＥ３リガーゼにリクルートされると、破壊のためのタグ付け（すなわち、ユビキチン化）が行われ、その後、プロテアソームにより分解される。任意のＥ３リガーゼを使用することができる。Ｅ３リガーゼに結合するＰＲＯＴＡＣの部分は、原子の可変鎖からなるリンカーを介して、標的タンパク質に結合するＰＲＯＴＡＣの部分に連結される。従って、ＣＤＫ２がＥ３リガーゼにリクルートされると、ＣＤＫ２タンパク質が破壊される。可変原子鎖には、例えば、環、ヘテロ原子、及び／または繰り返しポリマー単位が含まれ得る。それは、リジッドまたはフレキシブルであり得る。それは、有機合成の分野における標準的な技術を使用して、上記の２つの部分に結合することができる。
併用療法
処置されるべき特定の障害、状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療薬は、本明細書に記載の化合物及び組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に適切な」ものとして既知である。
従って、特定の実施形態では、処置方法は、本明細書に記載の化合物または組成物を、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む。特定の他の実施形態では、処置方法は、本明細書に記載の化合物または組成物を唯一の治療薬として投与することを含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、抗体、抗体薬物複合体、キナーゼ阻害薬、免疫調節剤、及びヒストンデアセチラーゼ阻害薬から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、以下の薬剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される：ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害薬：例えば、イマチニブ、イニロチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ダヌセルチブ、サラカチニブ、ＰＦ０３８１４７３５；ＡＬＫ阻害薬（以下を参照、Ｄａｒｄａｅｉ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｎａｔ Ｍｅｄ．；２４（４）：５１２－５１７）：例えば、クリゾチニブ、ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、エントレシニブ、ロルラチニブ；ＢＲＡＦ阻害薬（以下を参照、Ｐｒａｈａｌｌａｄ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．１２，１９７８－１９８５）：例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ；ＦＧＦＲ阻害薬：例えば、インフィグラチニブ、ドビチニブ、エルダフィチニブ、ＢＬＵ－５５４、ＡＺＤ４５４７；ＦＬＴ３阻害薬：例えば、スニチニブ、ミドスタウリン、タヌチニブ、ソラフェニブ、レスタウルチニブ、キザルチニブ、及びクレノラニブ；ＭＥＫ阻害薬（以下を参照、Ｆｅｄｅｌｅ ｅｔ ａｌ，２０１８，ＢｉｏＲｘｉｖ ３０７８７６；Ｔｏｒｒｅｓ－Ａｙｕｓｏ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．８，１２１０－１２１２；及びＷｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６ Ｏｃｔ ４；７（４０）：６５６７６－６５６９５）：例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ；ＥＲＫ阻害薬：例えば、ウリキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、ＬＹ－３２１４９９６；ＶＥＧＦ受容体阻害薬：例えば、ベバシズマブ、アキシチニブ、アフリベルセプト、ブリバニブ、モテサニブ、パシレオチド、ソラフェニブ；チロシンキナーゼ阻害薬：例えば、エルロチニブ、リニファニブ、スニチニブ、パゾパニブ；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬：ゲフィトニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ；ＨＥＲ２受容体阻害薬：例えば、トラスツズマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ラパチニブ；ＭＥＴ阻害薬：例えば、クリゾチニブ、カボザンチニブ；ＣＤ２０抗体：例えば、リツキシマブ、トシツモマブ、オファツムマブ；ＤＮＡ合成阻害薬：例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、ネララビン、ヒドロキシカルバミド；抗腫瘍剤：例えば、オキサリプラチン、シスプラチン；ＨＥＲ二量体化阻害薬：例えば、ペルツズマブ；ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）モジュレーター：例えば、フィルグラスチム；免疫調節剤：例えば、アフツズマブ、レナリドマイド、サリドマイド、ポマリドマイド；ＣＤ４０阻害薬：例えば、ダセツズマブ；プロアポトーシス受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：例えば、デュラネルミン；ヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）阻害薬：例えば、タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デスメトキシゲルダナマイシン）；ヘッジホッグアンタゴニスト：例えば、ビスモデギブ；プロテアソーム阻害薬：例えば、ボルテゾミブ；ＰＩ３Ｋ阻害薬：例えば、ピクチリシブ、ダクトリシブ、ブパリシブ、タセリシブ、イデラリシブ、デュベリシブ、ウンブラリシブ；ホスホリパーゼＡ２阻害薬：例えば、アナグレリド；ＢＣＬ－２阻害薬：例えば、ベネトクラクス；アロマターゼ阻害薬：エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ファスロデックス、タモキシフェン；トポイソメラーゼＩ阻害薬：例えば、イリノテカン、トポテカン；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬：例えば、エトポシド、テニポシド；ｍＴＯＲ阻害薬：例えば、テムシロリムス、リダフォリムス、エベロリムス、シロリムス；破骨細胞の骨吸収阻害薬：例えば、ゾレドロン酸；ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン；ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：例えば、イノツズマブオゾガマイシン；ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：例えば、イブリツモマブチウキセタン；ソマトステインアナログ：例えば、オクトレオチド；インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：例えば、オプレルベキン；合成エリスロポエチン：例えば、ダルベポエチンアルファ；核因子κＢ受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害薬：例えば、デノスマブ；トロンボポエチン模倣ペプチド：例えば、ロミプロスチム；細胞成長刺激剤：例えば、パリフェルミン；抗インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：例えば、フィギツムマブ；抗ＣＳ１抗体：例えば、エロツズマブ；ＣＤ５２抗体：例えば、アレムツズマブ；ＣＴＬＡ－４阻害薬：例えば、トレメリムマブ、イピリムマブ；ＰＤ１阻害薬：例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ；イムノアドヘシン；例えば、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４；ＰＤＬ１阻害薬：例えば、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５；ＬＡＧ－３阻害薬：例えば、ＢＭＳ－９８６０１６；ＧＩＴＲアゴニスト；ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体；ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（ＨＤＩ）：例えば、ボニノスタット；抗ＣＴＬＡ４抗体：例えば、トレメリムマブ、イピリムマブ；アルキル化剤：例えば、テモゾロミド、ダクチノマイシン、メルファラン、アルトレタミンカルムスチン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、ロムスチン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、アルトレタミン、イフォスファミド、プロカルバジン、メクロレタミン、ムスチン及びメクロロエタミン、ストレプトゾシン、チオテパ；生物学的応答修飾物質：例えば、カルメットゲラン桿菌、デニロイキンディフティトックス；抗腫瘍抗生物質：例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ミトキサントロン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ；抗微小管剤：例えば、エストラムスチン；カテプシンＫ阻害薬：例えば、オダナカチブ；エポチロンアナログ：例えば、イクサベピロン；ＴｐｏＲアゴニスト：例えば、エルトロンボパグ；抗有糸分裂剤：例えば、ドセタキセル；副腎ステロイド阻害薬：例えば、アミノグルテチミド；抗アンドロゲン剤：例えば、ニルタミド；アンドロゲン受容体阻害薬：例えば、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、及びセビテロネル、ビカルタミド、フルタミド；アンドロゲン：例えば、フルオキシメステロン；ＣＤＫ１阻害薬：例えば、アルボシディブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、アベマシクリブ；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：例えば、ロイプロリドまたは酢酸ロイプロリド；タキサン系抗腫瘍剤：例えば、カバジタキセル、ラロタキセル；５－ＨＴｌａ受容体アゴニスト：例えば、ザリプロデン；ＨＰＶワクチン：例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅで販売されたＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋで販売されたＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）；鉄キレート剤：例えば、デフェラシロクス；代謝拮抗剤：例えば、クラリビン、５－フルオロウラシル、６－チオグアニン、ペメトレキセド、シタラビン、シタラビンリポソーム、デシタビン、ヒドロキシウレア、フルダラビン、フロクスウリジン、クラドリビン、メトトレキサート、ペントスタチン；ビスホスホナート：例えば、パミドロナート；脱メチル化剤：例えば、５－アザシチジン、デシタビン；抗腫瘍植物アルカロイド：例えば、パクリタキセルタンパク質結合；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル；レチノイド：例えば、アリトレチノイン、トレチノイン、イソトレチノイン、ベキサロテン；グルココルチコステロイド：例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン；サイトカイン：例えば、インターロイキン－２、インターロイキン－１１（オププレベルキン）、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター：フルベストラント；抗エストロゲン：例えば、タモキシフェン、トレミフェン；選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）：例えば、ラロキシフェン；黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：例えば、ゴセレリン；プロゲステロン：例えば、メゲストロール；細胞毒性物質：三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼとしても既知；吐き気止め薬：例えば、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、カソピタント）；細胞保護剤：例えば、アミホスチン、ロイコボリン；及び免疫チェックポイント阻害薬。「免疫チェックポイント」という用語は、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の細胞表面の分子群を指す。免疫チェックポイント分子には、プログラム死１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、及びＬＡＧ３が含まれるが、これらに限定されない。本開示の方法に有用な免疫チェックポイント阻害薬として作用し得る免疫療法剤には、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及び／またはＴＧＦＲベータの阻害薬が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、以下の薬剤から選択される：抗ＣＤＫ２抗体；細胞毒性薬；エストロゲン受容体標的療法または他の内分泌療法、免疫チェックポイント阻害薬、他のＣＤＫ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＳＨＰ２阻害薬、及びＳＲＣ阻害薬（以下を参照、Ｍ．Ｋａｔｏｈ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１９，１６：１０５－１２２；Ｙ．Ｋ．Ｃｈａｅ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７，８：１６０５２－１６０７４；Ｌ．Ｆｏｒｍｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ．２０１９，１０：１３７３－１３８６；及び本明細書で記載の参考文献）。
コード番号、一般名、または商品名で同定される活性化合物の構造は、標準的な解説「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版、またはデータベース、例えば、国際特許（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得され得る。
本明細書に記載の化合物は、また、既知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態では、提供される化合物は、特に、放射線療法に不十分な感受性を示す腫瘍の処置のための放射線増感剤として使用される。
本明細書に記載の化合物は、単独で、または、１つ以上の他の治療用化合物、固定された組み合わせの形態をとる可能な併用療法、または本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて投与することができ、１つ以上の他の治療用化合物は、交互であるか、もしくは互いに独立して与えられるか、または固定された組み合わせ及び１つ以上の他の治療用化合物の併用投与である。本明細書に記載の化合物は、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、さらに、または、加えて投与することができる。長期治療は、上述のように、他の処置方策との関連でのアジュバント療法と同様に可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後に患者の状態を維持するための治療法、またはさらに、化学予防療法、例えば、リスクのある患者に対するものである。
これらの追加の薬剤は、複数回投薬計画の一部として、提供される化合物含有組成物とは別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本明細書に記載の化合物と一緒に混合された、単一の剤形の一部であってよい。複数回投薬計画の一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、同時に、連続して、または、互いに一定期間内、通常、互いに５時間以内に投与され得る。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わされた」、及び関連用語という用語は、本開示による治療薬の同時または逐次投与を指す。例えば、本明細書に記載の化合物は、別の治療薬と同時に、または別々の単位剤形で連続的に、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。従って、本開示は、本明細書に記載の化合物、追加の治療薬、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る（上記の追加の治療薬を含む組成物中の）本明細書に記載の化合物及び追加の治療薬の両方の量は、処置される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を投与することができるように製剤化されるべきである。
追加の治療薬を含むそれらの組成物において、その追加の治療薬及び本明細書に記載の化合物は、相乗的に作用し得る。従って、そのような組成物中の追加の治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単独療法で必要とされる量よりも少なくなるであろう。そのような組成物では、０．０１～１，０００μｇ／体重ｋｇ／日の投薬量の追加の治療薬を投与することができる。
本明細書に記載の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物中で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、本発明の組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲であろう。
本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物は、また、移植可能な医療デバイス、例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント、及びカテーテル、をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋め込み型デバイスを使用する患者には、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害薬を含む薬学的に許容される組成物を含むデバイスをプレコーティングすることにより防止または緩和され得る。本開示は、本明細書に記載の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスも企図する。
本開示の化合物及び／または組成物のいずれも、化合物及び／または組成物を含むキットで提供され得る。従って、いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び／または組成物は、キット内で提供される。
本開示は、さらに、以下の非限定的な実施例で説明される。
本開示のより完全な理解を促進するために、本明細書では実施例が提供される。以下の実施例は、本開示の主題を作成及び実施する例示的な様式を説明するのに役立つ。しかし、本開示の範囲は、これらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、これらは、単なる例示である。
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法が、本明細書に記載の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、これらの化合物のそれぞれの他のクラス及びサブクラス及び種に適用することができることが理解されるであろう。本明細書に記載のさらなる化合物を、当業者に既知の実施例及び方法における本明細書のものと実質的に同様の方法で調製した。
以下に記載する合成方法の説明において、別途記載のない限り、全ての反応条件（例えば、反応溶媒、雰囲気、温度、継続時間、及び後処理手順）は、別途指示のない限り、その反応の標準条件から選択されることが理解されるべきである。一般的なスキームでは、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬及び反応と適合するはずであることを、有機合成の当業者は理解する。反応条件と適合しない置換基は、当業者には明らかであり、それ故、代替方法（例えば、保護基の使用または代替反応）が示される。実施例の出発物質は、市販されているか、または既知の物質から標準的な方法に容易に調製される。
本明細書において「中間体」として同定される化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物として企図される。
実施例１
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）アセトアミド


Figure 2024507131000286
 メチル（Ｚ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）シクロペンタン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000287
 ステップ１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセタート（３５ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１４０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、メチル３－オキソシクロペンタン－１－カルボキシラート（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡ；８／１で溶出）で精製した。真空濃縮して、メチル（Ｚ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）シクロペンタン－１－カルボキシラート（４．８ｇ、２８％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４１．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２２７ ｍｉｎ．
メチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000288
 ステップ２：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）シクロペンタン－１－カルボキシラート（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．４３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｈ２を用いて２５℃で２時間処理した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。真空濃縮して、メチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、８５％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝２６５．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２４３ ｍｉｎ．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（２－シアノアセチル）シクロペンチル）アセタート
Figure 2024507131000289
 ステップ３：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＣＨ３ＣＮ（１．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びメチル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）シクロペンタン－１－カルボキシラート（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで徐々に温め、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（２－シアノアセチル）シクロペンチル）アセタート（１．６ｇ、３８％）を無色油状物として単離した。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５２．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９８２ ｍｉｎ．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）アセタート
Figure 2024507131000290
 ステップ４：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルヒドラジン（０．８８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃で、ＮａＯＨ（０．４０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（２－シアノアセチル）シクロペンチル）アセタート（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）アセタート（２ｇ、６０％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３２２．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９８５ ｍｉｎ．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）アセタート
Figure 2024507131000291
 ステップ５：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）アセタート（２ｇ、６ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（１ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）で精製した。真空濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）アセタート（８００ｍｇ、３０％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４５．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２４３ ｍｉｎ．
２－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）酢酸
Figure 2024507131000292
 ステップ６：ＦＡ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルアセタート（８４４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２で、７５℃で１２時間処理した。得られた粗物質をＣ１８（アセトニトリル／水）で精製した。凍結乾燥により、２－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）酢酸（６００ｍｇ、９５．１％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３３．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．３０２ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）アセトアミド
Figure 2024507131000293
 ステップ７：再密閉可能な反応バイアルに、２－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）酢酸（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパン－１－アミン（６４２ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６９２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１ｇのカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；２０／１で溶出）で精製した。真空濃縮して、Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）アセトアミド（１８７ｍｇ、２６．９％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８６．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７７８ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）アセトアミド
Figure 2024507131000294
 ステップ８：Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％のＴＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ：ＤＣＭ＝１：１；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１９分間で４０％のＢ～４０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．６９；ＲＴ２（分）：１５．１１；サンプル溶媒：ＩＰＡ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．３ｍＬ；実行数：１０）で精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）アセトアミド（４４ｍｇ、１１％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８６．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８００ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５９ － ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ － ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表２に示す。
Figure 2024507131000295
Figure 2024507131000296
Figure 2024507131000297
Figure 2024507131000298
Figure 2024507131000299
実施例２
ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000300
 メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプタン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000301
 ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－ヒドロキシシクロヘプタン－１－カルボキシラート（１ｇ、６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（２ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（比：１０／１）で溶出）で精製した。真空濃縮して、メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプタン－１－カルボキシレート（２ｇ、５ｍｍｏｌ、８０％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１１．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．５２７ ｍｉｎ．
３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2024507131000302
 ステップ２：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプタン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．３６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（比：３０／１）で溶出）で精製した。真空濃縮して、３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－３－オキソプロパンニトリル（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、９２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４２０．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２８０ ｍｉｎ．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2024507131000303
 ステップ３：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（０．７６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．２４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－３－オキソプロパンニトリル（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１２分間で４０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、９６％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４９０．５０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３０５ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000304
 ステップ４：丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＥＡ（１２ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。ＥＡ中のＴ３Ｐ（２ｇ、５０重量％、３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で８０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９０％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ６１３．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．５４３ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－ヒドロキシシクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000305
 ステップ５：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び撹拌棒を入れた。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１ＮのＴＢＡＦを添加し、溶液を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で２０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－ヒドロキシシクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６７％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３７５．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８６０ ｍｉｎ．
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000306
 ステップ６：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－ヒドロキシシクロヘプチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（７９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１－イソシアナト－１－メチルシクロプロパン（６．８ｍＬ、トルエン中の０．６２Ｍ、４．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８１８ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を１１０℃で２０時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で２０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、８０．４％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４７２．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．０９８ｍｉｎ．
４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000307
 ステップ７：丸底フラスコに、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＨＣＯＯＨ（８ｍＬ）を添加し、溶液を７５℃で８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で２０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（６５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８４．８％）を黄色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１６．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９２６ ｍｉｎ
ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000308
 ステップ８：４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（６５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＴＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分間で６０％のＢ～６０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．３３；ＲＴ２（分）：１３．５１；サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．３ｍＬ；実行数：９）で精製した。凍結乾燥により、ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘプチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３１．１ｍｇ、７４．９μｍｏｌ、４．７８％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１６．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９０９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ５Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４７ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表３に示す。

Figure 2024507131000309
Figure 2024507131000310
実施例３
（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000311
Figure 2024507131000312
 メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000313
 ステップ１：メチル３－ヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７．４ｇ、１０ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％のＥＡで溶出）で精製して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボキシラート（８．８ｇ、２３ｍｍｏｌ、９５％）を軽い固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３８３．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．４２５ ｍｉｎ．
メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000314
ステップ２：－７８℃のメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボキシラート（８．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ溶液（１３．７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、－７８℃で０．５時間撹拌し、次に、ＭｅＩ（１６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、－７８℃で、上記混合物に添加した。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％ＥＡで溶出）で精製して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボキシラート（８．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、９３％）を軽油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９７．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．５０７ ｍｉｎ．
３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2024507131000315
 ステップ３：メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボキシラート（８．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２１ｍｍｏｌ）を、内部温度を－６０℃未満に維持するのに十分ゆっくり滴加した。－７０℃で１時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－３－オキソプロパンニトリル（８ｇ、０．０２ｍｏｌ、９０％）を軽油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０６；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．５０７ ｍｉｎ．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2024507131000316
 ステップ４：水酸化ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）懸濁液に分けて添加し、室温で１時間撹拌した。室温で、３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－３－オキソプロパンニトリル（２ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を添加し、次に、混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４７６．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２８７ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000317
 ステップ５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（３．８ｇ、５０重量％の酢酸エチル溶液、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製した。これにより、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１．０５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５９９．５０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．６０８ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000318
 ステップ６：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１．０５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、４０分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、７１．２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３６１．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８１７ ｍｉｎ．
３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルシクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000319
 ステップ７：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－ヒドロキシ－１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び１－イソシアナト－１－メチルシクロプロパン（トルエン中０．６Ｍ）の撹拌混合物（６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＥＡ（４８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュで精製して、３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルシクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８４．０％）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４５８．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．１７０ ｍｉｎ．
３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000320
 ステップ８：３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルシクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＦＡ（３ｍＬ）溶液を７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、逆相フラッシュで精製して、３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３６０ｍｇ、８９７μｍｏｌ、８５．５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０２．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８８０ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート及びｔｒａｎｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000321
 ステップ９：３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３６０ｍｇ、８９７μｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％のＢ～４２％のＢ、４２％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．９７／７．９３；実行数：３）で分離して、ｃｉｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１７％）を白色固体として、ｔｒａｎｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２２０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、６１．１％）を白色固体として得た。
ｃｉｓ：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０２．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８５４ ｍｉｎ．
ｔｒａｎｓ：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０２．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８９４ ｍｉｎ．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000322
 ステップ１０：ｃｉｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＴＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間で７０％のＢ～７０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．３３；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．９ｍＬ；実行数：３）で精製した。これにより、（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３４ｍｇ、８５μｍｏｌ、３４％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０２．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８６１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ２Ｈ）．
（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000323
 ｔｒａｎｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２２０ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＴＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で３０％のＢ～３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．０３；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．４ｍＬ；実行数：６）で精製した。これにより、（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８１．３ｍｇ、２０３μｍｏｌ、３７．０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０２．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９００ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
（１Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000324
 ｃｉｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＴＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間で７０％のＢ～７０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：１０．６５；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．９ｍＬ；実行数：３）で精製した。これにより、（１Ｓ，３Ｒ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３４ｍｇ、８５μｍｏｌ、３４％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０２．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８６５ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４９．６ Ｈｚ， ４Ｈ）．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000325
 ｔｒａｎｓ－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２２０ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いた：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＨ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＴＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分間で３０％のＢ～３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：７．２６；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．４ｍＬ；実行数：６）で精製した。これにより、（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８６．８ｍｇ、２１６μｍｏｌ、３９．５％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０２．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８９８ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例３の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表４に示す。

Figure 2024507131000326
Figure 2024507131000327
Figure 2024507131000328
Figure 2024507131000329
実施例４
３－フルオロ－４－イソプロピルピリダジン


Figure 2024507131000330
 ４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024507131000331
 ステップ１：丸底フラスコに、６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１０ｇ、１Ｅｑ、７７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２３ｇ、１．８Ｅｑ、０．１４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２ｇ、３Ｅｑ、０．２３ｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素を３回パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８ｇ、０．０５Ｅｑ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した。凍結乾燥により、４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３－オール（４．０ｇ、３１％）を白色非晶質固体として得た。
４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024507131000332
 ステップ２：丸底フラスコに、４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３－オール（４ｇ、１ｅｑ、０．０３ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、水素で３回パージした。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３．７ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
３－クロロ－４－イソプロピルピリダジン
Figure 2024507131000333
 ステップ３：丸底フラスコに、４－イソプロピルピリダジン－３－オール（３．７ｇ、１ｅｑ、２７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、溶液を８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。溶液をＥＡで３回抽出した。有機相を合わせて濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した。凍結乾燥により、３－クロロ－４－イソプロピルピリダジン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ、９１％）を黒色油状物として得た。
３－フルオロ－４－イソプロピルピリダジン
Figure 2024507131000334
 ステップ４：３－クロロ－４－イソプロピルピリダジン（１．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＣｓＦ（１２．８ｇ、８４．７ｍｍｏｌ、７ｅｑ）、及び４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液を１００℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過した。溶液をフラッシュ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３－フルオロ－４－イソプロピルピリダジン（４１０ｍｇ、２４％）を黒色油状物として得た。
実施例５
４－シクロプロピルイソチアゾール－３－オール
Figure 2024507131000335
 ３－（ベンジルオキシ）イソチアゾール
Figure 2024507131000336
 ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のイソチアゾール－３（２Ｈ）－オン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、炭酸カリウム（１３．６６ｇ、０．１ｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（１０．０９ｇ、０．０６ｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：３０／１）で精製した。真空濃縮して、３－（ベンジルオキシ）イソチアゾール（５．５ｇ、２９ｍｍｏｌ、６０％）を透明油状物として得た。
３－（ベンジルオキシ）－４－ブロモイソチアゾール
Figure 2024507131000337
 ステップ２：丸底フラスコに、３－（ベンジルオキシ）イソチアゾール（５．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を２５℃で２日間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：５０／１）で精製した。真空濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－４－ブロモイソチアゾール（６ｇ、０．０２ｍｏｌ、８０％）を透明油状物として得た。
３－（ベンジルオキシ）－４－シクロプロピルイソチアゾール
Figure 2024507131000338
 ステップ３：再密閉可能な反応バイアルに、３－（ベンジルオキシ）－４－ブロモイソチアゾール（２００ｍｇ、７４０μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６３６ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４．２ｍｇ、７４．０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、４／１）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で２０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、３－（ベンジルオキシ）－４－シクロプロピルイソチアゾール（１３０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、７５．９％）を褐色油状物として得た。
４－シクロプロピルイソチアゾール－３－オール
Figure 2024507131000339
 ステップ４：丸底フラスコに、３－（ベンジルオキシ）－４－シクロプロピルイソチアゾール（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、溶液を５０℃で５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で０％～３０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、４－シクロプロピルイソチアゾール－３－オール（２８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、７６．５％）を黄色非晶質固体として得た。
実施例６
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000340
 ｔｒａｎｓ－（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール
Figure 2024507131000341
 ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のシクロペンタン－１，３－ジオール（１ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びイミダゾール（０．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＢＤＰＳＣｌ（２ｇ、９ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡ４／１で溶出）で精製した。真空濃縮して、ｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（２６２ｍｇ、８％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝３６４．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３７３ ｍｉｎ．
ｔｒａｎｓ－（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチルメタンスルホナート
Figure 2024507131000342
 ステップ２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（１２０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＭｓＣｌ（６３．４ｍｇ、４２３μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物ｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチルメタンスルホナート（１３０ｍｇ、８８．１％）を無色油状物として単離した。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１９．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３３２ ｍｉｎ．
１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure 2024507131000343
 ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタン－１－オール（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡ＝４／１で溶出）で精製した。真空濃縮して、１－（ｃｉｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１６ｍｇ、５．７％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３７．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．４６８ ｍｉｎ．
１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン
Figure 2024507131000344
 ステップ４：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（ｃｉｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（７４５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１８２ｍｇ）の撹拌混合物を、Ｈ２で、２５℃で２時間処理した。固体を濾別した。濾液を真空濃縮した。真空濃縮して、１－（ｃｉｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（６２５ｍｇ、９０．１％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０７．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３４８ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル））アセトアミド
Figure 2024507131000345
 ステップ５：ＥＡ（１０ｍＬ）中の１－（ｃｉｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（７８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７４４ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（３２５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（１．８３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３ｇのカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出；比：２０／１）で精製した。真空濃縮して、Ｎ－（１－（ｃｉｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（９００ｍｇ、８８．６％）を帯黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３０．０４；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．４３６ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000346
 ステップ６：再密閉可能な反応バイアルに、Ｎ－（１－（ｃｉｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４６０ｍｇ、８６８μｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（４５４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を７０℃で２時間撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、Ｎ－（１－（（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（８０ｍｇ，３２％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９２．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７４３ ｍｉｎ．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000347
 ステップ７：再密閉可能な反応バイアルに、Ｎ－（１－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１－イソシアナト－１－メチルシクロプロパン（５３３ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７１０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で１０％のＢ～３５％のＢ、３５％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．３２；）で精製した。凍結乾燥により、ｃｉｓ－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、１８．７％）を白色固体として得た。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000348
 ステップ８：ｃｉｓ－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１５０ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＩＰＡｍｉｎｅ）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝６０：４０；流速：１ｍＬ／分；注入量：５μｌ ｍＬ）で精製した。凍結乾燥により、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３８．８ｍｇ、２５．９％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８９．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０８２ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４７ （ｓ， ２Ｈ）．
ｃｉｓ－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１５０ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＩＰＡｍｉｎｅ）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝６０：４０；流速：１ｍＬ／分；注入量：５μｌ ｍＬ）で精製した。凍結乾燥により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３５．１ｍｇ、９０．４μｍｏｌ、２３．４％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８９．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０８２ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４７ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例７
（１ｓ，４ｓ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｒ，４ｒ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024507131000349
 メチル（１ｓ，４ｓ）－４－（イソプロピルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000350
 ステップ１：（１ｓ，４ｓ）－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びプロパン－２－アミン（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１２ｇ、酢酸エチル中５０重量％、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝１：８から再結晶させた。これにより、メチル（１ｓ，４ｓ）－４－（イソプロピルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（３．２４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２２８．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９１８ ｍｉｎ．
（１ｓ，４ｓ）－４－（２－シアノアセチル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024507131000351
 ステップ２：メチル（１ｓ，４ｓ）－４－（イソプロピルカルバモイル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃まで温め、４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（１ｓ，４ｓ）－４－（２－シアノアセチル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．７５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、７７％）をオフホワイト非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２３７．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７３９ｍｉｎ．
（１ｓ，４ｓ）－４－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024507131000352
 ステップ３：水酸化ナトリウム（４３９ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（１．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）懸濁液に分けて添加し、室温で１時間撹拌した。室温で、（１ｓ，４ｓ）－４－（２－シアノアセチル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．７３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を添加し、次に、混合物を内部温度５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（１ｓ，４ｓ）－４－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、５８％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３０７．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７８８ ｍｉｎ．
（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024507131000353
 ステップ４：ＥＡ（１５ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）－４－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（０．９７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．８ｇ、２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＥＡ（４．４ｇ、ＥＡ中５０重量％、６．９ｍｍｏｌ）中のホスファン－ｔ３を滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で２０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ、９２％）を黄色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４３０．４５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９５５ ｍｉｎ．
（１ｓ，４ｓ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024507131000354
 ステップ５：丸底フラスコに、（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、４６６μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）を添加し、溶液を７５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（１ｓ，４ｓ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３２１μｍｏｌ、６９．０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３７４．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６４６ ｍｉｎ．
（１ｓ，４ｓ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド及び（１ｒ，４ｒ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024507131000355
 （１ｓ，４ｓ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．４８；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ；実行数：４）で精製した。凍結乾燥により、（１ｓ，４ｓ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（６４．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ、５３．６％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７４．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．６５８ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Figure 2024507131000356
 （１ｒ，４ｒ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：１１．０１；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入量：１ｍＬ；実行数：４）で精製した。凍結乾燥により、（１ｒ，４ｒ）－Ｎ－イソプロピル－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１９．９ｍｇ、５３．３μｍｏｌ、１６．６％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７４．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．６４７ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例８
（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000357
 メチル（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000358
 ステップ１：メチル（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボキシラート（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、イミダゾール（６ｇ、０．０９ｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（０．０１ｋｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水３０ｍｌで希釈し、次に、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルを用いる）で精製して、メチル（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（１０．５９ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、８０％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９７．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．５９５ ｍｉｎ．
３－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2024507131000359
 ステップ２：メチル（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、アセトニトリル（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、Ｎ２下、－７０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液２５ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／（５／１））で精製して、３－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－３－オキソプロパンニトリル（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、９０％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４０６．１０ ；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．３８６ ｍｉｎ．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2024507131000360
 ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（２．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．６７ｇ、１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を１時間撹拌し、次に、３－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－３－オキソプロパンニトリル（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で９５％勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、４７％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４７６．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．２３４ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５）－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000361
 ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．９ｇ、１ｅｑ、４．０ｍｍｏｌ）及び２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（０．８５ｇ、１．５ｅｑ、６．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、２．１ｍＬ、３ｅｑ、１２ｍｍｏｌ）及びプロパンホスホン酸環状無水物／ＥＡ（３．８ｇ、５０重量％、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で９５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製した。これにより、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２．０４３ｇ、３．４１１ｍｍｏｌ、８５％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５９９．５５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．５９６ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド


Figure 2024507131000362
 ステップ５：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを添加した。反応物を７５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮した。混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１９％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（８８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、７７％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３６１．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８５８ ｍｉｎ．
（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000363
 ステップ６：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（６５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６９９ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び２－イソシアナトプロパン（４６０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１９％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバマート（３６８ｍｇ、８２６μｍｏｌ、４５．８％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４４６．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．０５９ ｍｉｎ．
（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000364
 ステップ７：（１ｓ，４ｓ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバマート（３５０ｍｇ、７８６μｍｏｌ）を、ギ酸（６ｍＬ）に溶解させた。反応物を７５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で４６％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバマート（２１０ｍｇ、５３９μｍｏｌ、６８．６％）を白色固体として得た。固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で３０％のＢ～３１％のＢ、３１％のＢ、波長：２２０ｎｍ）で精製した。凍結乾燥により、（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロヘキシルイソプロピルカルバマート（１３９．２ｍｇ、３５７．４μｍｏｌ、６９．６％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．７２６ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例９
Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000365
 ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート
Figure 2024507131000366
 ステップ１：ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）、５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、次に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、４０分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（１．０３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４６８．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１０６ ｍｉｎ．
ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート
Figure 2024507131000367
 ステップ２：０℃のベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（４，４－ジメチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（１００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、Ｒｅｄ－Ａｌ（３．０９ｇ、トルエン中の７０重量％）の溶液を、内部温度を５℃未満に維持するのに十分ゆっくり滴加した。室温でさらに５時間撹拌した後、得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。この生成物を、さらに５つの同様に調製したバッチ（それぞれ、１００ｍｇから開始）から組み合わせ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（２５０ｍｇ、５５１μｍｏｌ、５１．５％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４５４．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１０３ ｍｉｎ．
１－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－４，４－ジメチルイミダゾリジン－２－オン
Figure 2024507131000368
 ステップ３：室温（２０～２５℃）で、Ｐｄ／Ｃ（５０％、７７ｍｇ）及びベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（３３０ｍｇ、７２８μｍｏｌ）の２－プロパノール（１０ｍＬ）懸濁液を脱気し、水素パージ（３サイクル）し、次に、水素バルーン下、室温で０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、１－（ｃｉｓ－３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）－４，４－ジメチルイミダゾリジン－２－オン（１８０ｍｇ、５６３μｍｏｌ、７７．４％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３２０．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０９３ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000369
 ステップ４：ＥＡ（５ｍＬ）中の１－（ｃｉｓ－３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）－４，４－ジメチルイミダゾリジン－２－オン（２００ｍｇ、６２６μｍｏｌ）、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（９７．２ｍｇ、６８９μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（４７８ｍｇ、ＥＡ中５０％重量、７５１μｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらにＮａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で２０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２３０ｍｇ、５２０μｍｏｌ、８３．０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４４３．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９５５ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000370
 ステップ５：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、２０：１）溶液を９０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固させた。この生成物を、さらに５つの同様に調製したバッチ（それぞれ５０ｍｇから開始）と組み合わせ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２８ｍｇ、３３１μｍｏｌ、７３．３％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３８７．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８０４ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000371
 ステップ６：ｃｉｓ－Ｎ－（５－（３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２８ｍｇ、３３１μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．２％のＴＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分間で９０％のＢ～９０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．４６；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：２．２ｍＬ；実行数：２）で精製して、ｃｉｓ－Ｎ－（５－（－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（５０．５ｍｇ、１３１μｍｏｌ、３９．５％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３８７．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．６５３ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．７， １１．４， １１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－ ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３， ８．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ － ６．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， １２．１４ （ｓ， １Ｈ）．
Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000372
 ステップ７：ｃｉｓ－Ｎ－（５－（３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２８ｍｇ、３３１μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．２％のＴＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１８分間で９０％のＢ～９０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：８．４０；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：２．２ｍＬ；実行数：２）で精製して、Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４，４－ジメチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４８．２ｍｇ、１２５μｍｏｌ、３７．７％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３８７．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．６６２ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４１－ １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４， ８．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１－ ６．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， １２．１４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１０
２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド及び２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000373
 （１Ｓ，３Ｓ）－３－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルメタンスルホナート
Figure 2024507131000374
 ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（２５０ｍｇ、６９９μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８４．９ｍｇ、８３９μｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＭｓＣｌ（３０３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、ｔｒａｎｓ－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルメタンスルホナート（３００ｍｇ、９８．５％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３６．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２０２ ｍｉｎ．
３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2024507131000375
 ステップ２：再密閉可能な反応バイアルに、ｔｒａｎｓ－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルメタンスルホナート（３００ｍｇ、６８９μｍｏｌ）、４－ブロモピリジン－３－オール（１４４ｍｇ、８２７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ；比：４／１）で精製して、５－（ｃｉｓ－３－（（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１２０ｍｇ、４５．５％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７９．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８１０ ｍｉｎ．
Ｎ－（３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000376
 ステップ３：再密閉可能な反応バイアルに、ＥＡ（５ｍＬ）中の５－（ｃｉｓ－３－（（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２５６ｍｇ、６７５μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１１４ｍｇ、８１０μｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（６４４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；比：２０／１）で精製して、Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２４０ｍｇ、７０．８％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０２．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．７４７ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000377
 ステップ４：再密閉可能な反応バイアルに、Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、プロパ－１－エン－２－イルボロン酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．７ｍｇ、１２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；比：２０／１）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４０ｍｇ、７２％）を橙色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６４．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１００ ｍｉｎ．
２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000378
 ステップ５：再密閉可能な反応バイアルにＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、４３１μｍｏｌ）、ＦＡ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を７５℃で１２時間撹拌した。得られた粗物質をＣ１８フラッシュ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）で精製した。真空濃縮して、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、３９．８％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０８．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７９０ ｍｉｎ．
２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000379
 ２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３２分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１５．６９；ＲＴ２（分）：２５．３４；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．８ｍＬ；実行数：４）で精製した。凍結乾燥により、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（２８．９ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０８．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９６２ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．０， １２．３， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000380
 ２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３２分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１５．６９；ＲＴ２（分）：２５．３４；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．８ｍＬ；実行数：４）で精製した。凍結乾燥により、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（２５．９ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４０８．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９２８ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２．７， ２．０， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９または実施例１０の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表６に示す。
Figure 2024507131000381
Figure 2024507131000382
Figure 2024507131000383
Figure 2024507131000384
Figure 2024507131000385
Figure 2024507131000386
Figure 2024507131000387
Figure 2024507131000388
Figure 2024507131000389
Figure 2024507131000390
Figure 2024507131000391
Figure 2024507131000392
Figure 2024507131000393
Figure 2024507131000394
Figure 2024507131000395
Figure 2024507131000396
Figure 2024507131000397
Figure 2024507131000398
実施例１１
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000399
 Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－メトキシアセトアミド
Figure 2024507131000400
 ステップ１：５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミン（５ｇ、１ｅｑ、２４ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．６ｇ、１．５ｅｑ、３６ｍｍｏｌ）及び２－メトキシアセチルクロリド（３．９ｇ、１．５ｅｑ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水（７０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分、勾配：７分間で４５％のＢ～５５％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、Ｎ－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－２－メトキシアセトアミド（１．５１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、２２％）を淡黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２７８．８５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９９７ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－メトキシエタンチオアミド
Figure 2024507131000401
 ステップ２：Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－メトキシアセトアミド（１．３３ｇ、１ｅｑ、４．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジアジホスフェタン２，４－ジスルフィド（１．４４ｇ、０．７５ｅｑ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過して、濾過固形物を除去し、濾液を真空濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１の混合物で溶出）で精製して、２－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－Ｎ－（１－｛５－［（３Ｓ）－１－メチルピペリジン－３－イル］ピリミジン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセトアミド（１．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、７８％）を黄色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２９４．９０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７２７ ｍｉｎ．
６－クロロ－２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
Figure 2024507131000402
 ステップ３：Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－メトキシエタンチオアミド（４９０ｍｇ、１ｅｑ、１．６６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５９．７ｍｇ、０．９ｅｑ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温にさせ、氷冷水に注ぎ、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で４０Ｂ～５０Ｂ）で精製し、溶媒を蒸発させた後、６－クロロ－２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６７．４％）を褐色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２１５．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．５９４ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－３－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000403
 ステップ４：ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（５ｇ、１ｅｑ、０．０１ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、２－イソシアナトプロパン（６ｇ、５ｅｑ、０．０７ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５ｇ、３ｅｑ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（移動相Ａ：水／０．１％のギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分間で４０Ｂ～５０Ｂ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、ｃｉｓ－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（４．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ、６０％）を褐色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４４３．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８８９ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000404
 ステップ５：ｃｉｓ－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（４．２ｇ、１ｅｑ、９．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、反応混合物を３回窒素バブリングした。次に、Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ、０．５ｅｑ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に３回Ｈ２バブリングした後、混合物をＨ２と共に室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して濾過固形物を除去し、濾液を真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（移動相Ａ：水／０．１％のギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分、勾配：６分間で４５のＢ～５５のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、ｃｉｓ－３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、７９％）を褐色非晶質油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３０９．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６９１ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000405
 ステップ６：６－クロロ－２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（２３４ｍｇ、１．２ｅｑ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、４ｅｑ、３．６３ｍｍｏｌ）、及びＸｐｈｏｓ（８６．４ｍｇ、０．２ｅｑ、１８２μｍｏｌ）を、ｃｉｓ－３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（２８０ｍｇ、１ｅｑ、９０８μｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５分間窒素バブリングした後、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６６ｍｇ、０．２ｅｑ、１８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら９０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分、勾配：６分間で４５％のＢ～５５％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１２０ｍｇ、２４７μｍｏｌ、２７．２％）を褐色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４８７．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０２９ ｍｉｎ．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000406
 ステップ７：ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１０１ｍｇ、１Ｅｑ、２０８μｍｏｌ）のＦＡ（２ｍＬ）溶液を７０℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させた。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で１０％のＢ～４５％のＢ）で精製し；溶媒を蒸発させた後、ｃｉｓ－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（２７ｍｇ、６３μｍｏｌ、３０％）を黄色固体として得た。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000407
 ステップ８：ｃｉｓ－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（２７ｍｇ、１ｅｑ、６３μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１４．５分間で８０％のＢ～８０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．７３；ＲＴ２（分）：１２．２６；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．９ｍＬ）で精製し；凍結乾燥により、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４０％）を淡黄色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４３１．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７３１ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
凍結乾燥により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（８．４ｍｇ、２０μｍｏｌ、６２％）を淡黄色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４３１．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７２４ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１１の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表７に示す。
Figure 2024507131000408
Figure 2024507131000409
Figure 2024507131000410
Figure 2024507131000411
Figure 2024507131000412
Figure 2024507131000413
Figure 2024507131000414
Figure 2024507131000415
Figure 2024507131000416
Figure 2024507131000417
Figure 2024507131000418
実施例１２
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000419
 ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000420
 ステップ１：３－ブロモイソチアゾール（２２３ｍｇ、２ｅｑ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８８７ｍｇ、４ｅｑ、２．７２ｍｍｏｌ）、及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（３９．４ｍｇ、０．１ｅｑ、６８．１μｍｏｌ）を、ｃｉｓ－３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（２１０ｍｇ、１Ｅｑ、６８１μｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５分間窒素バブリングした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２．３ｍｇ、０．１Ｅｑ、６８．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら１１０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：６分間で４５％のＢ～５５％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１０２ｍｇ、２６１μｍｏｌ、３８．３％）を淡黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９２．５０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８５４ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000421
 ステップ２：ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１１５ｍｇ、１Ｅｑ、２９４μｍｏｌ）のＦＡ（２ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させた。残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：５５ｍＬ／分、勾配：７分間で４５％のＢ～５５％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、ｃｉｓ－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６１％）を無色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３３６．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９２１ ｍｉｎ．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート及び（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000422
 ステップ３：ｃｉｓ－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（６０ｍｇ、１ｅｑ、０．１８ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間で４０％のＢ～４０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．１３；ＲＴ２（分）：１１．８７；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：０．６ｍＬ）で精製した。凍結乾燥により、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１８．６ｍｇ、５５．５μｍｏｌ、６２％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３３６．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６７６ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
凍結乾燥により、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（イソチアゾール－３－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１４．９ｍｇ、４４．４μｍｏｌ、５０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３３６．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６７５ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ４Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１３
１－イソプロピル－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素及び１－イソプロピル－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素


Figure 2024507131000423
 ベンジルｃｉｓ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート
Figure 2024507131000424
 ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルｃｉｓ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（７８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７４３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、及びイソインドリン－１，３－ジオン（３８５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＩＡＤ（５７４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：８／１）で精製した。真空濃縮して、ベンジルｃｉｓ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（１ｇ、９０％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８７．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２８５ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－２－（３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000425
 ステップ２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート（１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）の撹拌混合物を、Ｈ２で、２５℃で２時間処理した。反応混合物を（セライトのパッドに通して）濾過し、パッドをＥＡで洗浄し、濾液を真空濃縮した。真空濃縮して、ｃｉｓ－２－（３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（６７０ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝０．８６８；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ３５３．２５ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000426
 ステップ３：再密閉可能な反応バイアルに、ｃｉｓ－２－（３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリミジン（０．８１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：２／１）で精製した。真空濃縮して、ｃｉｓ－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、５０％）を橙色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４３１．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１２７ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－Ｎ－（３－（３－アミノシクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507131000427
 ステップ４：再密閉可能な反応バイアルに、ｃｉｓ－２－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（３：１）（４ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を５０℃で１時間撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５０ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、ｃｉｓ－Ｎ－（５－（３－アミノシクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（５００ｍｇ、７０％）を無色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０１．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７１８ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－１－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－３－イソプロピル尿素
Figure 2024507131000428
 ステップ５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｃｉｓ－Ｎ－（５－（３－アミノシクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（５６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７２３ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃で、２－イソシアナトプロパン（１９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、ｃｉｓ－１－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）－３－イソプロピル尿素（３６０ｍｇ、５０．１％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８６．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９０２ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－１－イソプロピル－３－（３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素
Figure 2024507131000429
 ステップ６：再密閉可能な反応バイアルに、ｃｉｓ－１－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）－３－イソプロピル尿素（３４０ｍｇ、８８２μｍｏｌ）、ＦＡ（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を７５℃で１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。反応混合物を１０ｍＬのＭｅＯＨに注いだ。単離固体を収集し、固体により、ｃｉｓ－１－イソプロピル－３－（３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素（２２０ｍｇ、７５．７％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３０．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７３５ ｍｉｎ．
１－イソプロピル－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素
Figure 2024507131000430
 ステップ７：ｃｉｓ－１－イソプロピル－３－（３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素（２２０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）物質を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＣＨ３ＣＯＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３１分間で４０％のＢ～４０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１９．８１；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：１．２ｍＬ；実行数：１４）で精製した。凍結乾燥により、１－イソプロピル－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３０．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６１５ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｐ， Ｊ ＝ ７．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．７， １５．２， １２．３， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．８， ８．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
１－イソプロピル－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素
Figure 2024507131000431
 ｃｉｓ－１－イソプロピル－３－（３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素（２２０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）物質を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＣＨ３ＣＯＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３１分間で４０％のＢ～４０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：２５．２５；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：１．２ｍＬ；実行数：１４）で精製した。凍結乾燥により、１－イソプロピル－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）尿素（６５．７ｍｇ、２９．９％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３０．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６１５ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．８， ８．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１３の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表８に示す。
Figure 2024507131000432
Figure 2024507131000433
Figure 2024507131000434
実施例１４
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド及びＮ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド


Figure 2024507131000435
ｃｉｓ－Ｎ－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）ベンズアミド
Figure 2024507131000436
 ステップ１：丸底フラスコに、Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－アミノシクロペンチル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、１Ｅｑ、３７４μｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、３Ｅｑ、１．１２ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。０℃で、ベンゾイルクロリド（６３．１ｍｇ，１．２Ｅｑ，４４９μｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた粗物質をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。真空濃縮して、Ｎ－（ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、２８９μｍｏｌ、７７．３％）を黄色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５０．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９４２ ｍｉｎ．
ｃｉｓ－Ｎ－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド
Figure 2024507131000437
 ステップ２：丸底フラスコに、Ｎ－（ｃｉｓ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、１Ｅｑ、２８９μｍｏｌ）を入れ、ＦＡ（３ｍＬ）を添加し、溶液を７５℃で１６時間撹拌した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製した。凍結乾燥により、ｃｉｓ－Ｎ－（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７９％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９４．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．５１７ ｍｉｎ．
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド及びＮ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド
Figure 2024507131000438
 ステップ３：Ｎ－（ｃｉｓ－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド（９０ｍｇ、１Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１分間で６０％のＢ～６０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．９７；ＲＴ２（分）：８．６５；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：０．３ｍＬ；実行数：６）で精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド（２７．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３０．５％）を白色非晶質固体として、Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド（２９．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３２．９％）を白色非晶質固体として得た。
Ｎ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド：
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９４．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１２８ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６１ （ｍ， １Ｈ）．
Ｎ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル）ベンズアミド：
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９４．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１１２ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１５
２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド


Figure 2024507131000439
 ２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000440
 ステップ１：窒素雰囲気下、室温で、５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２．５ｇ、１ｅｑ、１５ｍｍｏｌ）及びイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２．７ｇ、１．２ｅｑ、１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液に。反応混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、９８％）を黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２９１．８５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７７３ ｍｉｎ．
２－（５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000441
 ステップ２：２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、室温、窒素雰囲気下で、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた混合物を濾過し、濾過固形物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出）で精製して、２－（５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、０．０１ｍｏｌ、９０％）をオフホワイト固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１１．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９３９ ｍｉｎ．
２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000442
 ステップ３：２－（５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６ｇ、０．０２ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、酢酸カリウム（４ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過固形物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出）で精製し、２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、４０％、純度８０％）をオフホワイト固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４６０．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２２５ ｍｉｎ．
２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000443
 ステップ４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び７－ブロモチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８３１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｇ３（１１１ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１．５時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳで検出することができた。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、２０分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。これにより、２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、４０６μｍｏｌ、３１．１％）を黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４６８．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０５２ ｍｉｎ．
１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2024507131000444
 ステップ５：２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。所望の生成物をＬＣＭＳで検出することができた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で３０％のＢ～５０％のＢ、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。これにより、１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１００ｍｇ、２９６μｍｏｌ、７２．９％）を橙色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３３８．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７３４ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000445
 ステップ６：１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１００ｍｇ、２９６μｍｏｌ）、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（６２．７ｍｇ、４４５μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１５ｍｇ、８８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、室温で、Ｔ３Ｐ（２８３ｍｇ、８８９μｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。混合物を濃縮して、Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、２６１μｍｏｌ、８７．９％）を黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４６１．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９１１ ｍｉｎ．
２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000446
 ステップ７：バイアルに、室温で、Ｎ－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、さらに８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で１０％のＢ～３５％のＢ、３５％のＢ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。これにより、２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド（４２．６ｍｇ、１２５μｍｏｌ、５２．４％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３４１．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９７５ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １３．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６
Ｎ－（５－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507131000447
 メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000448
 ステップ１：スルフィニルジクロリド（１．３１ｇ、２．２ｅｑ、１１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（７００ｍｇ、１ｅｑ、４．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を室温で減圧除去して、メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシラート（７２０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、９３．５％）を白色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １５５．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０３５ ｍｉｎ．
３－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2024507131000449
 ステップ２：ＬｉＨＭＤＳ（１．１７ｇ、７．００ｍＬ、１モル、１．５ｅｑ、７．００ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシラート（７２０ｍｇ、１ｅｑ、４．６７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３８３ｍｇ、２ｅｑ、９．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭを示さなかった。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、水相をＤＣＭ（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（７３０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、９５．８％）を得た。これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝質量シグナルなし；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９７６ ｍｉｎ．
３－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2024507131000450
 ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（８３６ｍｇ、１．５ｅｑ、６．７１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１７９ｍｇ、１ｅｑ、４．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶液を、３－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（７３０ｍｇ、１Ｅｑ、４．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に滴下した。溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）で精製した。真空濃縮して、５－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５７．５％）を褐色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２３４．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８２４ ｍｉｎ．
Ｎ－（３－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507131000451
 ステップ４：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．１ｅｑ、３４μｍｏｌ）を、Ｎ２下で、キサントホス（４０ｍｇ、０．２ｅｑ、６９μｍｏｌ）、５－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（８０ｍｇ、１ｅｑ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び２－クロロピリミジン（３５ｍｇ、０．９Ｅｑ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をいかなる処理もなしに次のステップで使用した。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３１２．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１１４ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507131000452
 ステップ５：前のステップからの反応混合物に、ギ酸（９７５ｍｇ、６０Ｅｑ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮して、過剰のギ酸を除去し、フラッシュ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）で直接精製した。真空濃縮して、粗生成物を赤色油状物として得た。粗生成物を、さらに分取ＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で３０％のＢ～５０％のＢ、５０％のＢ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．３２）で精製した。溶媒を蒸発させた後、Ｎ－（５－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２－アミン（３６．５ｍｇ、１４３μｍｏｌ、４０．５％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２５６．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３６１ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８の方法に従って調製された追加の化合物を以下に示す：
Ｎ－（５－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000453
 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ ¨Ｃ １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ ¨Ｃ １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ ¨Ｃ １．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３０１．０．
実施例１７
Ｎ－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド

Figure 2024507131000454
 Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000455
 ステップ１：丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．９８ｇ、１ｅｑ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＥＡ（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（９０８ｍｇ、１．５ｅｑ、６．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６６ｇ、３ｅｑ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５．４５ｇ、５０重量％、２ｅｑ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、有機相を収集した。水相をＥＡで３回抽出した。有機相を合わせて濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製した。真空濃縮して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２．５０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、９９．７％）を褐色非晶質固体として得た。
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000456
 ステップ２：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２．５ｇ、１ｅｑ、４．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。ＴＢＡＦ（２．２ｇ、８．５ｍＬ、１モル、２ｅｑ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で２日間撹拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／水）で精製した。真空濃縮して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（９００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、６１％）を褐色非晶質固体として得た。
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド


Figure 2024507131000457
 ステップ３：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、１ｅｑ、４３３μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、４－シクロプロピルイソチアゾール－３－オール（９１．７ｍｇ、１．５ｅｑ、６４９μｍｏｌ）及びトリフェニルホスファン（１７０ｍｇ、１．５ｅｑ、６４９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１分間窒素バブリングした後、窒素雰囲気下、０℃で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１５０ｍｇ、１．５Ｅｑ、６４９μｍｏｌ）を滴下した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：４０分間で０％のＢ～１００％のＢ；２５４／２２０ｎｍ）を使用して、得られた溶液を精製した。これにより、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６２％、純度８４％）を得た。
Ｎ－（３－（３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000458
 ステップ４：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１３３ｍｇ、１ｅｑ、２８３μｍｏｌ）のＦＡ（３ｍＬ）溶液を８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で３０％のＢ～５５％のＢ、５５％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６２）で精製した。これにより、Ｎ－（５－（３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ、８５．４％）を白色非晶質固体として得た。
Ｎ－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000459
 ステップ５：Ｎ－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミドをキラルＨＰＬＣで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３，） ０．６－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｐ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）．
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１４．１５．
Ｎ－（５－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000460
Ｎ－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（（４－シクロプロピルイソチアゾール－３－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミドをキラルＨＰＬＣで精製した。
実施例１８
表９に示される追加の化合物を、本明細書に記載の手順に従って合成した。

Figure 2024507131000461
Figure 2024507131000462
Figure 2024507131000463
Figure 2024507131000464
Figure 2024507131000465
Figure 2024507131000466
Figure 2024507131000467
Figure 2024507131000468
Figure 2024507131000469
Figure 2024507131000470
Figure 2024507131000471
Figure 2024507131000472
Figure 2024507131000473
Figure 2024507131000474
Figure 2024507131000475
Figure 2024507131000476
Figure 2024507131000477
Figure 2024507131000478
Figure 2024507131000479
Figure 2024507131000480
実施例１９
ｒｅｌ－（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル２－（１－メチルシクロプロピル）アセタート
（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート

Figure 2024507131000481
Figure 2024507131000482
 メチル４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート
Figure 2024507131000483
 ステップ１：丸底フラスコに、メチル４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、トリメトキシメタン（９ｇ、０．０８ｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を２４℃で１６時間撹拌した。生成物をＴＬＣで検出した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、次に、真空濃縮して、メタノールの大部分を除去した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、メチル４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、６０％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋）： ＭＳシグナルなし。
３－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2024507131000484
 ステップ２：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－カルボキシラート（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（０．９１ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、－７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣで検出した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、３－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル（９７０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、６６．４％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝シグナルなし。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2024507131000485
 ステップ３：水酸化ナトリウム（１．０３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（３．２３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液に室温で分けて添加し、室温で１時間撹拌した。室温で、３－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル（４．２５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を添加し、次に、混合物を内部温度５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で３０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、２１％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２７０．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８９２ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000486
 ステップ４：ＥＡ（１５ｍＬ）中の２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（６３５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．２１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（４．２９ｇ、酢酸エチル中５０重量％溶液、６．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらにＮａ２ＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（９２０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３９３．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９４５ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000487
 ステップ５：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（９１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を２４℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（８０３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１００％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３４７．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８１３ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000488
 ステップ６：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、７７９μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。上記混合物に、ＮａＢＨ４（８８．５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４℃で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、真空濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、５１７μｍｏｌ、６６．３％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３４９．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．７７２ ｍｉｎ．
５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000489
 ステップ７：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１６０ｍｇ、４５９μｍｏｌ）及び１－イソシアナト－１－メチルシクロプロパン（トルエン中０．６Ｍ）（２．３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ＤＩＥＡ（１７８ｍｇ、２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュで精製して、５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１４５ｍｇ、３２５μｍｏｌ、７０．９％）を淡黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝４４６．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９５２ ｍｉｎ．
５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000490
 ステップ８：丸底フラスコに、５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１７０ｍｇ、３８２μｍｏｌ）及び撹拌子を入れた。ＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加し、溶液を７０℃で３時間撹拌し、真空濃縮して、ＨＣＯＯＨを除去した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、２５７μｍｏｌ、６７．３％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．８８７，０．９６１ ｍｉｎ．
（ｃｉｓ）（３Ｓ，５Ｓ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート及びｔｒａｎｓ（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000491
 ステップ９：５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、５７μｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；８分間で１０％のＢ～３２％のＢ、３２％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．５５／８．２７）で精製した。凍結乾燥により、ｃｉｓ－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５０％）を白色非晶質固体として、ｔｒａｎｓ－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ、１０％）を白色非晶質固体として得た。
（ｃｉｓ）ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．７４６ ｍｉｎ．
（ｔｒａｎｓ）ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．７８０ ｍｉｎ．
ｒｅｌ－（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000492
 ステップ１０：化合物ｃｉｓ－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１．５分間で８０％のＢ～８０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．０２；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：１．７ｍＬ；実行数：１）で精製した。凍結乾燥により、ｒｅｌ－（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１３ｍｇ、３３μｍｏｌ、５２％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９５４ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ２Ｈ）．
ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル２－（１－メチルシクロプロピル）アセタート
Figure 2024507131000493
 化合物ｃｉｓ－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１．５分間で８０％のＢ～８０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：８．２３；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：１．７ｍＬ；実行数：１）で精製した。凍結乾燥により、ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル２－（１－メチルシクロプロピル）アセタート（１２．３ｍｇ、３１．７μｍｏｌ、４９％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９６１ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ２Ｈ）．
（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000494
 化合物ｔｒａｎｓ－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１３．５分間で８０％のＢ～８０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．２７；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：１．６５ｍＬ；実行数：１）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４．２ｍｇ、１１μｍｏｌ、８０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．０１６ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000495
 化合物ｔｒａｎｓ－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１３．５分間で８０％のＢ～８０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：１０．６３；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入量：１．６５ｍＬ；実行数：１）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３．６ｍｇ、９．２μｍｏｌ、７０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９０．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．０１２ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１０に示す。
Figure 2024507131000496
Figure 2024507131000497
Figure 2024507131000498
Figure 2024507131000499
実施例２０
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート及びｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート

Figure 2024507131000500
 ジメチル２－（３－オキソシクロペンチル）マロナート

Figure 2024507131000501
 ステップ１：２－シクロペンテン－１－オン（２５．５ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５０ｍＬ）溶液に、ジメチルマロナート（１４０ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）を添加した。次に、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（１．２７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、室温で２０時間撹拌した。混合物を１／２の体積まで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルの短いパッド（４ｃｍ×４ｃｍ）に通して濾過し、ＡｃＯＥｔで数回溶出させた。濾液を減圧濃縮して（７０～７５℃の水浴、２時間）、表題化合物を黄色油状物（８６ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＭＳ感度なし。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ３．６７ （ｓ；３ Ｈ）；３．６５ （ｓ；３ Ｈ）；３．５２ （ｓ；１ Ｈ）；２．６５－２．７６ （ｍ；１ Ｈ）；２．２９ （ｄｄ；Ｊ ＝ １８．１０；７．５４ Ｈｚ；１Ｈ）；２．１５－２．１９ （ｍ；２ Ｈ）；１．９６－２．０５ （ｍ；２ Ｈ）；１．５３－１．６４ （ｍ；１ Ｈ）．
メチル２－（３－オキソシクロペンチル）アセタート
Figure 2024507131000502
 ステップ２：メチル３－（ジメチル－１３－オキシダニル）－３－オキソ－２－（３－オキソシクロペンチル）プロパノアート（４０．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）及びドデカン二酸（３４．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の混合物を２１０℃（金属鋼板温度）で２０時間加熱した。次に、分別カラムを使用して、混合物を減圧下で蒸留し（真空：８～１０ｍｂａｒ、金属ビル温度：１８０～１９０℃、内部温度：７０～１００℃、使用蒸留受器）、表題化合物を透明油状物（１７．１ｇ、５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．６８ （ｓ；３ Ｈ）；２．５５－２．６７ （ｍ；１ Ｈ）；２．４３－２．５１ （ｍ；３ Ｈ）；２．２６－２．３５ （ｍ；１ Ｈ）；２．１４－２．２５ （ｍ；２ Ｈ）；１．８８ （ｄｄ；Ｊ ＝ １８．２３；１０．０９ Ｈｚ；１ Ｈ）；１．５１－１．６２ （ｍ；１ Ｈ）．
メチル２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）アセタート
Figure 2024507131000503
 ステップ３：モンモリロナイト（２１．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトホルマート（３５．０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、メチル２－（３－オキソシクロペンチル）アセタート（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のペンタン（４８ｍＬ）溶液を１０分間かけて徐々に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、混合物を小さいセライトパッドで濾過し、ペンタンですすいだ。濾液を減圧濃縮して、表題化合物を透明油状物（１２．７ｇ、９８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．６５ （ｓ；３ Ｈ）；３．１８ （ｓ；６ Ｈ）；２．３０－２．４４ （ｍ；３ Ｈ）；２．０８ （ｄｄ；Ｊ ＝ １３．２２；７．５１ Ｈｚ；１ Ｈ）；１．８４－１．９２ （ｍ；２ Ｈ）；１．７２－１．８０ （ｍ；１ Ｈ）；１．４２ （ｄｄ；Ｊ ＝ １３．１８；８．５８ Ｈｚ；１Ｈ）；１．２７－１．３７ （ｍ；１ Ｈ）．
２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）エタン－１－オール
Figure 2024507131000504
 ステップ４：２Ｍの水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（８．９０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴加することにより、メチル２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）アセタート（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液を処理した。次に、メタノール（７２０μＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。次に、層を分離させ、有機相をエーテル（３０ｍＬ、２回）で抽出した。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＥＬＳＤ検出器を使用して、粗化合物を４０ｇのシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの混合物の勾配（０～５０％）を使用）で精製して、表題化合物を透明油状物（１．８ｇ、７０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ３．６５ （ｑ；Ｊ ＝ ５．９２ Ｈｚ；２ Ｈ）；３．１９ （ｄ；Ｊ ＝ ３．９９ Ｈｚ；６ Ｈ）；２．０２－２．１３ （ｍ；２ Ｈ）；１．８４－１．９０ （ｍ；２ Ｈ）；１．７２－１．７９ （ｍ；１ Ｈ）；１．５８－１．６５ （ｍ；２ Ｈ）；１．２７－１．４２ （ｍ；３ Ｈ）．
２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）アセトアルデヒド
Figure 2024507131000505
 ステップ５：２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）エタン－１－オール（８００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（１．５４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却しＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．９２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（３０ｍＬ）の混合物を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を油状物（８９０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．７５ （ｓ；１ Ｈ）；３．１９ （ｓ；６ Ｈ）；２．４９ （ｓ；３ Ｈ）；２．０６－２．１５ （ｍ；１ Ｈ）；１．８５－１．９４ （ｍ；２ Ｈ）；１．７４－１．８２ （ｍ；１ Ｈ）；１．３０－１．４３ （ｍ；２ Ｈ）．
２－クロロ－２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）アセトアルデヒド
Figure 2024507131000506
 ステップ６：２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）アセトアルデヒドの粗生成物（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）（純度９０％）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、Ｌ－（－）－プロリンアミド（１１９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。Ｎ－クロロスクシンイミド（６９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を０℃で５分間かけて１滴ずつ滴加し、次に、混合物を０℃で１時間撹拌した。
次に、氷浴を取り外し、混合物を室温で９時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ペンタン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、次に、減圧濃縮した。残留物をペンタン（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物の粗生成物を透明油状物（６７０ｍｇ、６２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ）： δ ９．４５ （ｄｄ；Ｊ ＝ ６．６７；２．８９ Ｈｚ；１ Ｈ）；４．１３ （ｔｄ；Ｊ ＝ ７．８８；２．８５ Ｈｚ；１ Ｈ）；３．２０ （ｓ；６ Ｈ）；２．５８－２．６４ （ｍ；１ Ｈ）；１．９９－２．１０ （ｍ；１ Ｈ）；１．７５－１．９４ （ｍ；４ Ｈ）；１．６２－１．６９ （ｍ；１ Ｈ）．
５－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）チアゾール－２－アミン
Figure 2024507131000507
 ステップ７：ジオキサン（１０ｍＬ）中のチオ尿素（４９４ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を超音波処理し、次に、室温で、トリエチルアミン（３．１６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次に、２－ブロモ－２－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）アセトアルデヒド（６７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７ｍＬ）溶液を添加し、混合物を８０℃に設定された予熱した加熱浴に素早く移し、２０時間加熱した。
混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物をエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、半飽和ブライン（１０ｍＬ、２回）で洗浄した。次に、水相をエーテル（３０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨの混合物の勾配を使用）で精製して、表題化合物を褐色油状物として得た（２００ｍｇ、２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．７６ （ｓ；１ Ｈ）；４．７６ （ｂｓ；２ Ｈ）；３．２６－３．３０ （ｍ；１ Ｈ）；３．２２ （ｄ；Ｊ ＝ ３．４７ Ｈｚ；６Ｈ）；２．３０ （ｄｄ；Ｊ ＝ １３．１８；７．６８ Ｈｚ；１ Ｈ）；２．０６－２．１３ （ｍ；１ Ｈ）；１．９６－２．０２ （ｍ；１ Ｈ）；１．８４－１．９０ （ｍ；１ Ｈ）；１．６９－１．８０ （ｍ；２ Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ＋）： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］．
Ｎ－（５－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）チアゾール－２－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000508
 ステップ８：５－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）チアゾール－２－アミン（４８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、３－メチル－５－イソオキサゾール酢酸（３３３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、５０％のプロピルホスホン酸無水物（３．７５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液を添加し、混合物を（４時間かけて）徐々に室温まで温めた。次に、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）を添加した。相を分離させ、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＤＭ中のＥｔＯＡｃの混合物の勾配（０～６０％）を使用）で精製して、表題化合物を薄黄色固体（２７０ｍｇ、４２％）として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．６８ （ｂｒ ｓ；１ Ｈ）；７．１９ （ｓ；１ Ｈ）；６．１９ （ｓ；１ Ｈ）；３．９７ （ｓ；２ Ｈ）；３．５６－３．６５ （ｍ；１ Ｈ）；２．７３ （ｄｄ；Ｊ ＝ １８．０７；７．５２ Ｈｚ；１ Ｈ）；２．４４－２．５６ （ｍ；２ Ｈ）；２．２８－２．３７（ｍ；２ Ｈ）；２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ；１ Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ＋）： ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］．
Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）チアゾール－２－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000509
 ステップ９：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（５－（３－オキソシクロペンチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、１Ｅｑ、８１９μｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、－６５℃でＬｉ（ＣＨ３ＣＨ２）３ＢＨ（１．６４ｍＬ、１モル、２Ｅｑ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－６５℃で１時間撹拌した。混合物を－６５℃で、ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、次に、－１０℃でＨ２Ｏ２を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。これにより、Ｎ－（５－（３－ヒドロキシシクロペンチル）チアゾール－２－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、６５１μｍｏｌ、７９．５％）を黄色非晶質固体として得た。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２５％のＢ～５０％のＢ、５０％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４８；実行数：０）で精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（５－（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）チアゾール－２－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、７５．０％）をオフホワイト非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３０８．０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．６３０ ｍｉｎ．
（ｃｉｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチル（４－ニトロフェニル）カーボナート
Figure 2024507131000510
 ステップ１０：丸底フラスコに、Ｎ－（５－（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）チアゾール－２－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１４５ｍｇ、１Ｅｑ、４７２μｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（９５．１ｍｇ、１Ｅｑ、４７２μｍｏｌ）、Ｐｙ（１１２ｍｇ、１１４μＬ、３Ｅｑ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．７６ｍｇ、０．１Ｅｑ、４７．２μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れ、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、（ｃｉｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチル（４－ニトロフェニル）カーボナート（２５０ｍｇ、粗生成物）をオフホワイト非晶質固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４７３．０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９７８ ｍｉｎ．
（ｃｉｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000511
 ステップ１１：丸底フラスコに、（ｃｉｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチル（４－ニトロフェニル）カーボナート（１３５ｍｇ、１Ｅｑ、２８６μｍｏｌ）、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７３．９ｍｇ、９９．５μＬ、２Ｅｑ、５７１μｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（３３．８ｍｇ、２Ｅｑ、５７１μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れ、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２５％のＢ～５０％のＢ、５０％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４８；実行数：０）で精製した。凍結乾燥により、（ｃｉｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７１％）をオフホワイト非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９３．２；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９７８ ｍｉｎ．
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000512
 ステップ１２：得られた物質（ｃｉｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．１７；ＲＴ２（分）：８．８３；サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．５ｍＬ；実行数：５）で精製した。凍結乾燥により、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）チアゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（３２ｍｇ、８２μｍｏｌ、４０％）をオフホワイト非晶質固体として得られた。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９３．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．７９７ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．７， １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２１
（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート及び
（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート

Figure 2024507131000513
 メチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート
Figure 2024507131000514
 ステップ１：丸底フラスコに、メチル３－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、１Ｅｑ、１７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．５ｇ、３Ｅｑ、５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルヒポクロリット（１２ｇ、２．５Ｅｑ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。これにより、メチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（５ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８３．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１４３ ｍｉｎ．
３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2024507131000515
 ステップ２：メチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１－カルボキシラート（５ｇ、１Ｅｑ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｇ、１ｍＬ、２Ｅｑ、０．０３ｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を２分間窒素バブリングし、－７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３ｇ、２０ｍＬ、１．５Ｅｑ、０．０２ｍｏｌ）を反応物に滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。
粗残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で６０％のＢ～８０％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題化合物３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－３－オキソプロパンニトリル（２．６８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、５０％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ４１４．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．４２５ ｍｉｎ．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン
Figure 2024507131000516
 ステップ３：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（１．２８ｇ、１．５Ｅｑ、１０．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．２７ｇ、１Ｅｑ、６．８４ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。得られた混合物を１～２時間撹拌した。次に、３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－３－オキソプロパンニトリル（２．６８ｇ、１Ｅｑ、６．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、上記混合物を添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水／０．１％のギ酸）で精製し、真空濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．９８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、６２．７％）を褐色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６２．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．５９９ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000517
 ステップ４：丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．９８ｇ、１Ｅｑ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（９０８ｍｇ、１．５Ｅｑ、６．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６６ｇ、３Ｅｑ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５．４５ｇ、５０重量％、２Ｅｑ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、有機相を収集した。水相をＥＡで３回抽出した。有機相を合わせて濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製し、真空濃縮して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２．５０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、９９．７％）を褐色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８５．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．５７５ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000518
 ステップ５：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２．５ｇ、１Ｅｑ、４．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。ＴＢＡＦ（２．２ｇ、８．５ｍＬ、１モル、２Ｅｑ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で２日間撹拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（水中のＭｅＣＮ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、真空濃縮して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（９００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、６１％）を褐色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４７．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８００ ｍｉｎ．
（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000519
 ステップ６：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１Ｅｑ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５０４ｍｇ、６７９μＬ、３Ｅｑ、３．９０ｍｍｏｌ）、２－イソシアナトプロパン（２２１ｍｇ、２Ｅｑ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｔｏｌ（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を８０℃で２０時間撹拌し、真空濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製し、真空濃縮して、（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート（３２０ｍｇ、７４２μｍｏｌ、５７．１％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３２．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８３５ ｍｉｎ．
（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000520
 ステップ７：丸底フラスコに、（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート（３２０ｍｇ、１Ｅｑ、７４２μｍｏｌ）、ＦＡ（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、溶液を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート（３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、８９％、純度７５％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７６．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７７５ ｍｉｎ．
（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000521
 ステップ８：（３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート（２５０ｍｇ、１Ｅｑ、６６６μｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で８０％のＢ～８０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．１８；ＲＴ２（分）：７．４７；サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：１ｍＬ；実行数：３）で精製した。凍結乾燥により、（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７６．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１６８ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２１．７， １５．８， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
凍結乾燥により、（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロブチル）メチルイソプロピルカルバマート（３３．７ｍｇ、８９．８μｍｏｌ、２７．０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７６．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１２８ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２１．７， １５．８， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２２
Ｎ－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024507131000522
Figure 2024507131000523
 ２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000524
 ステップ１：５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中、室温で混合した。反応混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、９８％）を黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３０３．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９６２ ｍｉｎ．
２－（５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン


Figure 2024507131000525
 ステップ２：２－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、室温、窒素雰囲気下で、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過固形物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出）で精製して、２－（５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、０．０１ｍｏｌ、９０％）をオフホワイト固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１３．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９３９ ｍｉｎ．
（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸及び２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000526
 ステップ３：２－（５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６ｇ、０．０２ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、酢酸カリウム（４ｇ、０．０４ｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過固形物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出）で精製し、（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸及び２－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの混合物（２．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、４０％、純度８０％）をオフホワイト固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３７８．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９５１ ｍｉｎ（ボロン酸）
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシラート
Figure 2024507131000527
 ステップ４：エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシラート（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸、水、及びブラインで洗浄した。有機相を減圧濃縮した。粗製物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で４０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシラート（８４０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１９％）を褐色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３０１．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９５４ ｍｉｎ．
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシレート


Figure 2024507131000528
 ステップ５：バイアルに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（８１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１３６ｍｇ、１６７μｍｏｌ）を入れた。反応物をＮ２で３回パージした後、５０℃で１６時間加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のクエン酸、水、及びブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１：３）で溶出）で精製して、エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、８９％、純度８０％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４８４．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２５３ ｍｉｎ．
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシラート
Figure 2024507131000529
 ステップ６：丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）及びヒドラジン水和物（１ｍＬ）及び撹拌子を入れた。次に、０℃で、エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０～２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた反応混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシラート（５３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．３％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３５４．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９３９ ｍｉｎ．
エチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシラート
Figure 2024507131000530
 ステップ７：丸底フラスコ中で、エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エン－６－カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８９．４ｍｇ）を添加した。混合物を、水素バルーンを使用する水素雰囲気下、室温で１時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して、エチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－アミノ－１）－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９５．１％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３５６．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８８２ ｍｉｎ．
エチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2024507131000531
 ステップ８：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（２６８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．４５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（９．６７ｇ、５０重量％、１５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、エチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシレート（４３０ｍｇ、８４７μｍｏｌ、６６．９％）を淡黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５０８．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１２９ ｍｉｎ．
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸
Figure 2024507131000532
 ステップ９：丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシラート（２７５ｍｇ、５４２μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物をＨＣｌ（３Ｍ水溶液）で約ｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間で０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（２４０ｍｇ、５００μｍｏｌ、９２．４％）を淡黄色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４８０．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９７２ ｍｉｎ．
Ｎ－（３－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024507131000533
 ステップ１０：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（４－メトキシベンジル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（２３０ｍｇ、４８０μｍｏｌ）、ジメチルアミン（１．２０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２．４０ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチルニソプロピルプロパン－２－アミン（４９６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（９１６ｍｇ、５０％重量、２．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（３－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２１０ｍｇ、４１５μｍｏｌ、８６．４％）を淡黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５０７．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．００２ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024507131000534
 ステップ１１：丸底フラスコに、Ｎ－（３－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈピラゾール－５－イル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、３９５μｍｏｌ）及び撹拌子を入れた。ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加し、溶液を７５℃で５時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１８分間で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（５－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ジメチルカルバモイル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３５．１ｍｇ、３４９．６μｍｏｌ、８８．６％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３８７．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝９．７４２ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ９．２， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２３
Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド及び
Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド

Figure 2024507131000535
 ４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３－オール
Figure 2024507131000536
 ステップ１：丸底フラスコに、６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１０ｇ、１Ｅｑ、７７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２３ｇ、１．８Ｅｑ、０．１４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２ｇ、３Ｅｑ、０．２３ｍｏｌ）、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８ｇ、０．０５Ｅｑ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製した。凍結乾燥により、４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３－オール（４．０ｇ、３１％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７１．０５ ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７２５ ｍｉｎ．
４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024507131000537
 ステップ２：丸底フラスコに、４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－３－オール（４ｇ、１Ｅｑ、０．０３ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、及び撹拌子を添加した後、脱気し、水素で３回パージした。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４－イソプロピルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３．７ｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １３９．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６７５ｍｉｎ．
３－クロロ－４－イソプロピルピリダジン
Figure 2024507131000538
 ステップ３：丸底フラスコに、４－イソプロピルピリダジン－３－オール（３．７ｇ、１Ｅｑ、２７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、溶液を８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。溶液をＥＡで３回抽出した。有機相を合わせて濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製した。凍結乾燥により、３－クロロ－４－イソプロピルピリダジン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ、９１％）を黒色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １５７．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６９２ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000539
 ステップ５：再密閉可能な反応バイアルに、３－クロロ－４－イソプロピルピリダジン（２０５ｍｇ、１．５Ｅｑ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（３０２ｍｇ、１Ｅｑ、８７３μｍｏｌ）、Ｔｏｌ（５ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（０．２５ｇ、３Ｅｑ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６３ｍｇ、０．３Ｅｑ、２６２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９．９ｍｇ、０．１Ｅｑ、８７．３μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮した。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１８３ｍｇ、３９２μｍｏｌ、４４．９％）を黄色非晶質油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６７．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１３３ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000540
 ステップ６：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（ｃｉｓ－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１８３ｍｇ、１Ｅｑ、３９２μｍｏｌ）、ＦＡ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、溶液を７５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１分間で６０％のＢ～６０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４６；ＲＴ２（分）：９．００；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．５５ｍＬ；実行数：４）で精製した。
真空濃縮して、Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０％）を黄色非晶質油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１１．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１９５ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000541
 ステップ７：Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（８０ｍｇ、１Ｅｑ、０．１９ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１１分間で６０％のＢ～６０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４６；ＲＴ２（分）：９．００；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．５５ｍＬ；実行数：４）で精製した。凍結乾燥により、Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（３１．２ｍｇ、７６．０μｍｏｌ、３９％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１１．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６５５ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－イソプロピルピリダジン－３－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（３０．１ｍｇ、７３．３μｍｏｌ、３８％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１１．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６６３ ｍｉｎ．
実施例２２及び２３の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１１に示す。
Figure 2024507131000542
Figure 2024507131000543
Figure 2024507131000544
Figure 2024507131000545
Figure 2024507131000546
Figure 2024507131000547
Figure 2024507131000548
Figure 2024507131000549
Figure 2024507131000550
実施例２４
ｒｅｌ－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
ｒｅｌ－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000551
 ４－ブロモ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024507131000552
 ステップ１：丸底フラスコに、４－ブロモ－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（３ｇ、１Ｅｑ、０．０２ｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（０．５ｇ、０．２Ｅｑ、３ｍｍｏｌ）、３．４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２ｇ、１．５Ｅｑ、０．０２ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗物質を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム，Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、４－ブロモ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、７０％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２７２．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７２２ ｍｉｎ．
（５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸
Figure 2024507131000553
 ステップ２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ＭのＴＨＦ溶液３ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。上記混合物に、－７８℃で、ホウ酸トリメチル（１．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製した。３日間の凍結乾燥により、（５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２３９．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６４９ ｍｉｎ．
５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール
Figure 2024507131000554
 ステップ３：（５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％）を滴加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、９１．３％）を得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２１１．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６３７ ｍｉｎ．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｃｉｓ－３－（（５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000555
 ステップ４：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、１Ｅｑ、５７７μｍｏｌ）、５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オール（１２１ｍｇ、１Ｅｑ、５７７μｍｏｌ）、及びトリフェニルホスファン（２２７ｍｇ、１．５Ｅｑ、８６６μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ、４ＡのＭＳを含む）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＤＴＢＡＤ（１９９ｍｇ、１．５Ｅｑ、８６６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、４０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過固形物をＭｅＣＮ（５×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｃｉｓ－３－（（５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１０２ｍｇ、１８９μｍｏｌ、３２．８％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５３９．５０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０９６ ｍｉｎ．
Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル））アセトアミド
Figure 2024507131000556
 ステップ５：Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｃｉｓ－３－（（５－イソプロピル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（１６５ｍｇ、３０６μｍｏｌ）のＦＡ（５ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固させ、逆相フラッシュで精製して、Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４５％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９９．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９０５ ｍｉｎ．
ｒｅｌ－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000557
 Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分間で７０％のＢ～７０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．２３；サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．６５ｍＬ；実行数：３）で精製した。これにより、ｒｅｌ－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、５０μｍｏｌ、７３％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９９．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．１１７ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２５－１１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２－６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ｒｅｌ－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000558
 Ｎ－（５－（ｃｉｓ－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分間で７０％のＢ～７０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：９．１８；サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．６５ｍＬ；実行数：３）で精製した。これにより、ｒｅｌ－Ｎ－（５－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、５０μｍｏｌ、７３％）を白色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３９９．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．１２１ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２４－１１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７－６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２５
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート；及び
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000559
 エチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート

Figure 2024507131000560
 再密閉可能な反応バイアルに、エチル３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２０ｇ、１Ｅｑ、０．１２ｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を粉砕された氷に注ぎ、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：８／１）で精製した。真空濃縮して、エチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １８９．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８６９ ｍｉｎ．
エチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000561
 再密閉可能な反応バイアルに、エチル３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２０ｇ、１Ｅｑ、０．１２ｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を粉砕された氷に注ぎ、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：８／１）で精製した。真空濃縮して、エチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １８９．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８６９ ｍｉｎ．
３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2024507131000562
 再密閉可能な反応バイアルに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（１２．８ｇ、１Ｅｑ、６９．５ｍｍｏｌ）を入れた。上記の溶液に、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４．１７ｇ、５２．１Ｌ、０．００２モル、１．５Ｅｑ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＥＡ（２０ｍｌ）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物を減圧濃縮して、３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４．３ｇ、２８ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １５７．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．１４０ ｍｉｎ．
Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024507131000563
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．２５ｇ、１Ｅｑ、８．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃で、ＣＤＩ（１．５６ｇ、１．２Ｅｑ、９．６１ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を６０℃で１～２時間撹拌し、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（８４２ｍｇ、１Ｅｑ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ）で精製した。
真空濃縮して、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２４４．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６４４ ｍｉｎ．
７－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024507131000564
 再密閉可能な反応バイアルに、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１．４ｇ、１Ｅｑ、５．８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（５Ｍ）（２５ｍＬ）、撹拌子を入れた後、脱気し、３回窒素パージし、混合物を２５℃で３時間撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０％）で精製した。真空濃縮して、７－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １９８．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．２５９ ｍｉｎ．
２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024507131000565
 丸底フラスコに、７－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１ｇ、１Ｅｑ、５ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、０℃で、４Ａ－Ｍｓ（０．２ｇ、１Ｅｑ、５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０４ｇ、０．０４ｍＬ、０．１Ｅｑ、０．５ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１ｇ、０．７ｍＬ、２Ｅｑ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＡＣＮで洗浄し、濾液を真空濃縮した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（８４０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、９０％）を黄色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １８０．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．３９９ ｍｉｎ．
４－クロロ－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024507131000566
 丸底フラスコに、２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（８４０ｍｇ、１Ｅｑ、４．６９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、ＤＭＦ（３４．３ｍｇ、３６．３μＬ、０．１Ｅｑ、４６９μｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製した。真空濃縮して、４－クロロ－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、６４．８％）を褐色非晶質固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １９８．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６９６ ｍｉｎ．
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000567
 ４－クロロ－２－エトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１９２ｍｇ、１Ｅｑ、９７３μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、３Ｅｑ、２．９２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（３００ｍｇ、１Ｅｑ、９７３μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を２分間窒素バブリングした後、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ＣＡＳ番号１６１２８９１－２９－８、８１．４ｍｇ、０．１Ｅｑ、９７．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で１６時間加熱する。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）で精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１３％）を無色油状物として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４７０．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６２８ ｍｉｎ．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000568
 （１Ｓ，３Ｒ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（５５ｍｇ、１Ｅｑ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応混合物が完了したことを示した。混合物を室温まで冷ました。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（３０ｍｇ、７２μｍｏｌ、６１％、純度９９％）をオフホワイト固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１４．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８４８ ｍｉｎ．
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート


Figure 2024507131000569
 ｃｉｓ－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（３０ｍｇ）を、キラル分離（ＨＰＬＣ）（以下の条件を用いる：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間で３０％のＢ～３０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．４３；サンプル溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：２．４ｍＬ；実行数：１）で分離して、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（８．２ｍｇ、２０μｍｏｌ、６３％、純度９９．４％）を白色固体として、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（７．２ｍｇ、１７μｍｏｌ、４２％、純度９９．４％）を白色固体として得た。
最初に溶出する異性体：
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１４．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８９３ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
２番目に溶出する異性体：
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４１４．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８９９ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ） １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．９， ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２６
４－クロロ－２－（メトキシメチル）－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024507131000570
 エチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000571
 ステップ１：再密閉可能な反応バイアルに、エチル３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（２０ｇ、１Ｅｑ、０．１２ｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）を入れ、撹拌子を添加した後、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を粉砕された氷に注ぎ、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物／粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡ；比：８／１で溶出）で精製した。真空濃縮して、エチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。
エチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000572
 ステップ２：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（２０ｇ、１Ｅｑ、０．１１ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（６．３ｇ、１．１Ｅｑ、０．１２ｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５０ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、エチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１２．８ｇ、４１ｍｍｏｌ、３９％、純度５９％）を無色油状物として得た。
３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2024507131000573
 ステップ３：再密閉可能な反応バイアルに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（１２．８ｇ、１Ｅｑ、６９．５ｍｍｏｌ）を入れた。上記溶液に、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）のＮａＯＨ（４．１７ｇ、５２．１ｍＬ、０．００２ｍｏｌ、１．５Ｅｑ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＥＡ（２０ｍｌ）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物を減圧濃縮して、３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４．３ｇ、２８ｍｍｏｌ、４０％）を白色固体として得た。
Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024507131000574
 ステップ４：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．２５ｇ、１Ｅｑ、８．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃で、ＣＤＩ（１．５６ｇ、１．２Ｅｑ、９．６１ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を６０℃で１～２時間撹拌し、続いて、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（８４２ｍｇ、１Ｅｑ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０％）で精製した。真空濃縮して、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。
７－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024507131000575
 ステップ５：再密閉可能な反応バイアルに、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１．４ｇ、１Ｅｑ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（５Ｍ）（２５ｍＬ）を入れ、撹拌子を添加し、その、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を２５℃で３時間撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０％）で精製した。真空濃縮して、７－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。
２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024507131000576
 ステップ６：丸底フラスコに、７－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１ｇ、１Ｅｑ、５ｍｍｏｌ）、ヨルエン（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、０℃で、４Ａ－Ｍｓ（０．２ｇ、１Ｅｑ、５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０４ｇ、０．０４ｍＬ、０．１Ｅｑ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＳＯＣｌ２（１ｇ、０．７ｍＬ、２Ｅｑ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で２時間撹拌した。
反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＡＣＮで洗浄し、濾液を真空濃縮した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（８４０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、９０％）を黄色非晶質固体として得た。
４－クロロ－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024507131000577
 ステップ７：丸底フラスコに、２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（８４０ｍｇ、１Ｅｑ、４．６９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、ＤＭＦ（３４．３ｍｇ、３６．３μＬ、０．１Ｅｑ、４６９μｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。得られた粗物質をフラッシュ（アセトニトリル／水）で精製した。真空濃縮して、４－クロロ－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、６４．８％）を褐色非晶質固体として得た。
実施例２７
ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート及び
ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000578
 ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート
Figure 2024507131000579
 ステップ１：丸底フラスコに、ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（１０００ｍｇ、１Ｅｑ、２．７８２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５６８．２ｍｇ、３Ｅｑ、８．３４７ｍｍｏｌ）、ＴＢＳ－Ｃｌ（１．０４８ｇ、２．５Ｅｑ、６．９５５ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水でクエンチした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、７１％、純度７８％）を淡黄色油状物として得た。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2024507131000580
 ステップ２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）中のベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（１．２ｇ、１Ｅｑ、２．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１１ｇ、０．４Ｅｑ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｈ２で、２５℃で２時間処理した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、固体をＡＣＮで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で３０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、９６％、純度９７％）を黄色油状物として得た。
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン
Figure 2024507131000581
 ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２００ｍｇ、１Ｅｑ、５８９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃以下で、４Ａ－Ｍｓ及びＮａＨ（１４１ｍｇ、６０％重量、６Ｅｑ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。
反応物を０℃で０．５時間撹拌した。上記反応物に、Ｎ２下でＤＭＦ中の４－クロロ－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、１．２Ｅｑ、７０７μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが確認された。混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間で６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６７％、純度９４％）を淡黄色油状物として得た。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 2024507131000582
 ステップ４：丸底フラスコに、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（２１０ｍｇ、１Ｅｑ、４１９μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＦＡ（４ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を真空濃縮し、次のステップでそのまま使用した。残留物の撹拌したＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ、１０Ｅｑ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、（３Ｓ，５Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７９％、純度９８％）を淡黄色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボナート
Figure 2024507131000583
 ステップ５：（３Ｓ，５Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－オール（１２５ｍｇ、１Ｅｑ、３２３μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃以下で、ピリジン（７６．８ｍｇ、７８．５μＬ、３Ｅｑ、９７０μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．９５ｍｇ、０．１Ｅｑ、３２．３μｍｏｌ）を添加した。上記反応物に、Ｎ２下で、ＤＣＭ中の４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（９７．８ｍｇ、１．５Ｅｑ、４８５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボナート（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３３％、純度９３％）を淡黄色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート

Figure 2024507131000584
 ステップ６：丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボナート（６０ｍｇ、１Ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４２ｍｇ、５７μＬ、３Ｅｑ、０．３３ｍｍｏｌ）、プロパン２－アミン（９．６ｍｇ、１．５Ｅｑ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。２Ｍｅ－ＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で２０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート（４２ｍｇ、８５μｍｏｌ、７８％、純度９５％）を白色油状物として得た。
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000585
 ステップ７：丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート（４０ｍｇ、１Ｅｑ、８５μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＦＡ（２ｍＬ）を添加し、溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃まで冷ました。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ、８１％、純度９５％）を白色固体として得た。
ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000586
 ステップ８：（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート（３０ｍｇ、１Ｅｑ、７２μｍｏｌ）を、キラル分離（ＨＰＬＣ）（以下の条件を用いる：カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）：（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝６０：４０；流速：１ｍＬ／分；勾配：０％のＢ～０％のＢ；注入量：５μｌ ｍＬ）で分離して、ｒｅｌ－（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピルカルバマート（８．２ｍｇ、２０μｍｏｌ、５４％、純度９９．２％）をオフホワイト固体として得た。
実施例２８
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート

Figure 2024507131000587
 ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート
Figure 2024507131000588
 ステップ１：丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（９．５６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１１．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。次に、０℃で、ベンジルカルボノクロリダート（１４．４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。真空濃縮。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮により、ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（２２ｇ、２３ｍｍｏｌ、８２％、純度５０％）（粗生成物）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７４．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２３７ ｍｉｎ．
ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート
Figure 2024507131000589
 ステップ２：丸底フラスコに、ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（２２ｇ、純度５０％、２８ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（１４ｇ、８４ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ ＯＫ。得られた混合物を真空濃縮した。混合物を約ｐＨ７に中和した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＥＡ（１００ｍｌ）から再結晶させて、ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（８．５１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３６０．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７６０ ｍｉｎ．
ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート
Figure 2024507131000590
 ステップ３：ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（４．４５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、ピリジン（２．９４ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３０３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応物に、Ｎ２下で、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（３．７４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して、粗ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（６．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、４８％、純度５０％）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２５．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０２０ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000591
 ステップ４：丸底フラスコに、ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバマート（６．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパン－１－アミンヒドロクロリド（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６．１ｇ、８．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。溶液を窒素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、８５％）を白色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５７．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６９４ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000592
 ステップ５：（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（９．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥＡ／ＴＨＦ＝２：１（９０ｍＬ）溶液を、反応混合物に３回窒素バブリングした。次に、Ｐｄ／Ｃ（９２０ｍｇ）を添加した。反応混合物に３回Ｈ２バブリングした後。混合物をＨ２と共に室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（６．４ｇ、１９ｍｍｏｌ、９４％、９５％純度）を白色固体として得て、精製せずに次のステップにそのまま使用した。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３２３．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．５２８ ｍｉｎ．
実施例２９
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000593
 エチル３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000594
 ステップ１．エチル３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＣｕＩ（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、ＭｅＣＮ中の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を５０℃で８時間かけて滴加した。混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、エチル３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２３５．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８３６ ｍｉｎ．
３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2024507131000595
 ステップ２．エチル３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（７００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、室温で、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌでｐｈ＝６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、９９．０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２０７．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７９２ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000596
 ステップ３．［２１７０－８８］３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１２０ｍｇ、５８２μｍｏｌ）のＥＡ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で室温で、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－１）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１８８ｍｇ、５８２μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７５２ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２．９６ｇ、ＥＡ中の５０重量％、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１３０ｍｇ、２５５μｍｏｌ、４３．７％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５１１．４５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８３８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000597
 ステップ４．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１２０ｍｇ、２３５μｍｏｌ）のＦＡ（２ｍＬ）の撹拌溶液に７５℃で４０分撹拌した。
混合物を減圧濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％のＢ～４３％のＢ、４３％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．３８に従い）精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３）－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２４．９ｍｇ、５４．６μｍｏｌ、２３．２％、純度９９．６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４５５．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８９３ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ － ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３０
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000598
 エチル１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000599
 ステップ１．エチル３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、フッ化カリウム（５ｇ、０．０８ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（０．０１ｋｇ、０．０５ｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．０１ｋｇ、０．０４ｍｏｌ）、２－フルオロピリジン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（８ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、エチル１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（３ｇ、６ｍｍｏｌ、２０％、純度５０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５３．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２７９ ｍｉｎ．
１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム
Figure 2024507131000600
 ステップ２．エチル１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、水（１２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件で：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２５．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．５８９ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000601
 ステップ３．１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（１８０ｍｇ、８０３μｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２８５ｍｇ、８８３μｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．０４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。上記の反応物に、０℃で、Ｔ３Ｐ（４．０９ｇ、ＥＡ中５０重量％、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、濾過し、ＥＡ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、８分間で６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４００ｍｇ、７５７μｍｏｌ、９４．２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１６１ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000602
 ステップ４．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＦＡ（１０ｍＬ）に添加した。反応物を７５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、８分間で５０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３８４．４ｍｇ、８０９μｍｏｌ、７１．８％、純度９９．４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７３．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６６ －０．３９ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３１
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート化合物７７１

Figure 2024507131000603
 エチル１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000604
 ステップ１．エチル３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．８９ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．１６ｇ、６０重量％、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮により、エチル１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、４２．９％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６７．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７９ ｍｉｎ．
１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024507131000605
 ステップ２．エチル１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４０．５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（２００ｍｇ、８４０μｍｏｌ、７４．５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２３９．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６５３ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000606
 ステップ３．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２６４ｍｇ、８１９μｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、室温、窒素雰囲気下で、１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（２００ｍｇ、８１９μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４．１７ｇ、ＥＡ中５０重量％、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で９０分間撹拌した。反応を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２５０ｍｇ、４６１μｍｏｌ、５６．２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４３．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000607
 ステップ４．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２４５ｍｇ、４５２μｍｏｌ）のＦＡ（５ｍＬ）の撹拌溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２５％のＢ～４５％のＢ、４５％のＢ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．１２に従い）精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１２９ｍｇ、２６１μｍｏｌ、５７．７％、純度９８．３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８７．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３９９ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３２
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000608
 メチル１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000609
 ステップ１．丸底フラスコに、メチル３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（６４５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＤＭＦ（８ｍＬ）を添加し、溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、メチル１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、５３％、純度８３％）を黄色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２３９．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７５ ｍｉｎ．
１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸


Figure 2024507131000610
 ステップ２．丸底フラスコに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（３８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯＨ（４ｍＬのＨ２Ｏ中の１１５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物のｐＨ値を６～７に調整した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、７７％、純度７９％）を黄色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２２５．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７０５ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000611
 ステップ３．ＥＡ（６ｍＬ中）の（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１９８ｍｇ、６１３μｍｏｌ）、１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、７０５μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３１７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中１Ｍの溶液７８０ｍｇ、５０重量％、１．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２４０ｍｇ、４５４μｍｏｌ、７４．１％）を透明非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５２９．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９３１ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000612
 ステップ４．丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２３５ｍｇ、４４５μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＦＡ（７ｍＬ）を添加し、溶液を７５℃で４時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２８％のＢ～４８％のＢ、４８％のＢ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．３８；）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１８３．７ｍｇ、３８８．８μｍｏｌ、８７．５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４７３．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０１８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５－０．３７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３３
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000613
 （３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000614
 ステップ１．５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（５７．２ｍｇ、１．２Ｅｑ、３７２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、３Ｅｑ、９３０μｍｏｌ）、及びキサントホス（３５．９ｍｇ、０．２Ｅｑ、６２．０μｍｏｌ）を、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、１Ｅｑ、３１０μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１分間窒素バブリングした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．８ｍｇ、０．２Ｅｑ、６２．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で１６時間加熱した。冷却後、水１５ｍＬを添加することにより、反応を処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させた。粗残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：１５分間で３０％のＢ～６０％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題化合物（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４４０．４０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．５９２ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000615
 ステップ２．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、１Ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）のＦＡ（７．５ｍＬ）溶液を平均して５つの部分に分割した。５つの混合物を１００℃で１．５時間加熱した。製品を、ＬＣＭＳに見出すことができた。精製のために、５つのバッチを組み合わせる。冷却後、反応物を真空で蒸発させた。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分間で１０％のＢ～３５％のＢ、３５％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．８５、８．６５（分））で精製して、凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４．３ｍｇ、１１μｍｏｌ、９．９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３８４．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７４１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例３４
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート


Figure 2024507131000616
 ５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024507131000617
 ステップ１．ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びＣＤＩ（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の混合物に、２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（４ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、６０℃で１．５時間滴加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（６ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：１／１）で精製した。真空濃縮により、５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）（粗生成物）を黄褐色の粘着性ガムとして得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２５０．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６０８ ｍｉｎ．
２－（ジフルオロメチル）－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024507131000618
 ステップ２．丸底フラスコに、５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＨＣｌ（５Ｍ、５０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を２５℃で３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過で収集し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、２－（ジフルオロメチル）－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、６０％）をオフホワイト非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝２０４．１５ ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．１７３ ｍｉｎ．
２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2024507131000619
 ステップ３．丸底フラスコに、２－（ジフルオロメチル）－７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（２．２ｇ、１Ｅｑ、１１ｍｍｏｌ）、ポリリン酸（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を１１０℃で１時間撹拌した。
反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、５０％）をオフホワイト非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １８６．００ ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６００ ｍｉｎ．
４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024507131000620
 ステップ４．丸底フラスコに、２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１ｇ、１Ｅｑ、５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．０４ｇ、０．１Ｅｑ、０．５ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。反応物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でＰＨ＝７～８に調整し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５０％）をオフホワイト非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２０４．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６０３ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000621
 ステップ５．丸底フラスコに、４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、４７μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３８％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４９０．１０ ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８０８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000622
 ステップ６．丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＦＡ（２ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を８０℃で１時間撹拌し、濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２３％のＢ～４６％のＢ、４６％のＢ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．２３；）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４１ｍｇ、９５μｍｏｌ、５６％）をオフホワイト固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４３４．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．７２１ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３４
表１２に示される追加の化合物を、本明細書に記載の手順に従って合成した。

Figure 2024507131000623
Figure 2024507131000624
Figure 2024507131000625
Figure 2024507131000626
Figure 2024507131000627
Figure 2024507131000628
Figure 2024507131000629
Figure 2024507131000630
Figure 2024507131000631
Figure 2024507131000632
Figure 2024507131000633
Figure 2024507131000634
Figure 2024507131000635
Figure 2024507131000636
Figure 2024507131000637
Figure 2024507131000638
Figure 2024507131000639
Figure 2024507131000640
Figure 2024507131000641
Figure 2024507131000642
Figure 2024507131000643
Figure 2024507131000644
Figure 2024507131000645
Figure 2024507131000646
Figure 2024507131000647
Figure 2024507131000648
Figure 2024507131000649
Figure 2024507131000650
Figure 2024507131000651
Figure 2024507131000652
Figure 2024507131000653
Figure 2024507131000654
Figure 2024507131000655
Figure 2024507131000656
Figure 2024507131000657
Figure 2024507131000658
Figure 2024507131000659
Figure 2024507131000660
Figure 2024507131000661
Figure 2024507131000662
Figure 2024507131000663
Figure 2024507131000664
Figure 2024507131000665
Figure 2024507131000666
Figure 2024507131000667
Figure 2024507131000668
Figure 2024507131000669
Figure 2024507131000670
Figure 2024507131000671
Figure 2024507131000672
Figure 2024507131000673
Figure 2024507131000674
Figure 2024507131000675
Figure 2024507131000676
Figure 2024507131000677
Figure 2024507131000678
Figure 2024507131000679
Figure 2024507131000680
Figure 2024507131000681
Figure 2024507131000682
Figure 2024507131000683
Figure 2024507131000684
Figure 2024507131000685
Figure 2024507131000686
Figure 2024507131000687
Figure 2024507131000688
Figure 2024507131000689
Figure 2024507131000690
Figure 2024507131000691
Figure 2024507131000692
Figure 2024507131000693
Figure 2024507131000694
Figure 2024507131000695
Figure 2024507131000696
Figure 2024507131000697
Figure 2024507131000698
Figure 2024507131000699
Figure 2024507131000700
Figure 2024507131000701
Figure 2024507131000702
Figure 2024507131000703
Figure 2024507131000704
Figure 2024507131000705
Figure 2024507131000706
Figure 2024507131000707
Figure 2024507131000708
Figure 2024507131000709
Figure 2024507131000710
Figure 2024507131000711
Figure 2024507131000712
Figure 2024507131000713
Figure 2024507131000714
Figure 2024507131000715
Figure 2024507131000716
Figure 2024507131000717
Figure 2024507131000718
Figure 2024507131000719
Figure 2024507131000720
Figure 2024507131000721
Figure 2024507131000722
Figure 2024507131000723
Figure 2024507131000724
Figure 2024507131000725
Figure 2024507131000726
Figure 2024507131000727
Figure 2024507131000728
Figure 2024507131000729
Figure 2024507131000730
Figure 2024507131000731
Figure 2024507131000732
Figure 2024507131000733
Figure 2024507131000734
Figure 2024507131000735
実施例３５
Ｎ－（５－シクロペンチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド

Figure 2024507131000736
 ３－シクロペンチル－２－フルオロ－３－オキソプロパンニトリル
Figure 2024507131000737
 ステップ１．シクロペンタンカルボニルクロリド（３９８ｍｇ、３６５μＬ、１Ｅｑ、３．００ｍｍｏｌ）及びモノフルオロアセトニトリル（１７７ｍｇ、１６７μＬ、１Ｅｑ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、－７８℃で、ＬＨＭＤＳ（１．００ｇ、６．００ｍＬ、１モル、２Ｅｑ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間かけて徐々に室温まで温めた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％のクエン酸（５０ｍＬ）、続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、さらにいかなる精製もすることなく次のステップでそのまま使用した。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－シクロペンチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure 2024507131000738
 ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンヒドロクロリド（５６１ｍｇ、１．５Ｅｑ、４．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１８０ｍｇ、１．５Ｅｑ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５０分間撹拌した後、３－シクロペンチル－２－フルオロ－３－オキソプロパンニトリル（４６６ｍｇ、１Ｅｑ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を還流しながら２日間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させた。得られた懸濁液を濾過し、濃縮した。次に、粗残留物を、２４ｇのシリカゲルカラム（ヘプタン中のＥｔＯＡｃの混合物の勾配（０～４０％）を使用）で精製して、表題化合物を褐色固体（２１３．４ｍｇ、９４７．１μｍｏｌ、３１．６％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： １５３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－シクロペンチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000739
 ステップ３．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－シクロペンチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（６２．１ｍｇ、１Ｅｑ、２７６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、℃で、２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（５８．３ｍｇ、１．５Ｅｑ、４１３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、１４４μＬ、３Ｅｑ、８２７μｍｏｌ）、及びプロピルホスホン酸無水物（５２６ｍｇ、４８９μＬ、５０重量％、３Ｅｑ、８２７μｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（５０ｍＬ）、続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、粗残留物を、１２ｇのシリカゲルカラム（ヘプタン中のＥｔＯＡｃの混合物の勾配（０～１００％）を使用）で精製して、表題化合物（４４．７ｍｇ、２７６μｍｏｌ、４９．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ３４９．４０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－（５－シクロペンチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000740
 ステップ４．Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－シクロペンチル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド（４７．７ｍｇ、１Ｅｑ、１３７μｍｏｌ）のギ酸（１ｍＬ）溶液を７０度で撹拌した。濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡを含む水中の２０～５０％のＡＣＮ）で精製して、表題化合物を白色固体（２７．２ｍｇ、９３．１μｍｏｌ、６８．０％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ２９３．３３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．８３ － １．４７ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例３６
Ｎ－（５－シクロペンチルイソチアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000741
 ２－（５－ブロモイソチアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000742
 ステップ１．バイアルに、酢酸（１ｍＬ）中の５－ブロモイソチアゾール－３－アミン（１６８．２ｍｇ、１Ｅｑ、９３９．５μｍｏｌ）、イソベンゾフラン－１，３－ジオン（１３９．２ｍｇ、１Ｅｑ、９３９．５μｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。
粗生成物を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。
２－（５－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）イソチアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン

Figure 2024507131000743
 ステップ２及び３．バイアルに、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中の２－（５－ブロモイソチアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２９０ｍｇ、１Ｅｑ、０．９３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．８ｍｇ、０．０７Ｅｑ、６５．７μｍｏｌ）、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７３ｍｇ、０．２８ｍＬ、１．５Ｅｑ、１．４１ｍｍｏｌ））、及び炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．５Ｅｑ、２．３５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を濃縮し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させた。粗製物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２４ｇのシリカゲルカラム（ヘプタン中のＥｔＯＡｃの混合物の勾配（０～６０％）を使用）で精製して、表題化合物（５１．２ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１８．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ２９７．２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２－（５－シクロペンチルイソチアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2024507131000744
 ステップ４．２－（５－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）イソチアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５７ｍｇ、１Ｅｑ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２カートリッジを備えたＨ－ｃｕｂｅに、１ｍｌ／分の流速、１０バールの水素圧下、６０℃で７時間かけた。粗生成物を濃縮して、表題化合物（１４ｍｇ、４７μｍｏｌ、２４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ２９９．１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
５－シクロペンチルイソチアゾール－３－アミン


Figure 2024507131000745
 ステップ５．２－（５－シクロペンチルイソチアゾール－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４ｍｇ、１Ｅｑ、４７μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（４．５ｍｇ、４．４μＬ、３Ｅｑ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３時間撹拌した。濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
Ｎ－（５－シクロペンチルイソチアゾール－３－イル）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセトアミド
Figure 2024507131000746
 ステップ６．バイアルに、室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５－シクロペンチルイソチアゾール－３－アミン（８．０ｍｇ、１Ｅｑ、４８μｍｏｌ）２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）酢酸（１３ｍｇ、２Ｅｑ、９５μｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．１２ｇ、０．１１ｍＬ、５０重量％、４Ｅｑ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、３３μＬ、４Ｅｑ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（５ｍＬ）、続いて、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。
次に、粗残留物を、４ｇのシリカゲルカラム（ヘプタン中のＥｔＯＡｃの混合物の勾配（０～１００％）を使用）で精製して、表題化合物（４．０ｍｇ、０．０１μｍｏｌ、３０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ２９２．２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート


Figure 2024507131000747
 ベンジル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバマート
Figure 2024507131000748
 ステップ１．ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のベンジルＮ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝カルバマート（５００．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３３５．０μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（５６０．０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１６．９ｍｇ、１３９．０μｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。
混合物をクエン酸水溶液（２０ｍＬ、１０％）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３）－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカーボナート（４００．０ｍｇ、収率５５．０％）の粗生成物を黄色油状物として得、これを次のステップにそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ５２３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000749
 ステップ２．ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカーボナート（４００．０ｍｇ、７６５．０μｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（１３５．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２９５．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０％～３０％）で精製して、ベンジルＮ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（プロパン－２－イル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝カルバマート（２６０．０ｍｇ、収率７６．９％）の生成物を黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ４４３．６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000750
 ステップ３．ＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）中のベンジルＮ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（プロパン－２－イル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝カルバマート（２６０．０ｍｇ、５８７．０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、湿度１０％）の混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）カルバマート（１５０．０ｍｇ、収率８２．８％、粗生成物）の生成物を黄色油状物として得、これを次のステップでそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ３０９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000751
 ステップ４．ジオキサン（４．０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１１０．０ｍｇ、３５６．６μｍｏｌ）、２－クロロピリミジン（４９．０ｍｇ、４２８．０μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４１．３ｍｇ、７１．３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．７ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３２．４ｍｇ、７１３．３μｍｏｌ）の混合物をＮ２保護下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル＝０％～６０％）で精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル－イソプロピルカルバマートの生成物（８０．０ｍｇ、収率５８．０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ３８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000752
 ステップ５．ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル－イソプロピルカルバマート（６０．０ｍｇ、１５５．０μｍｏｌ）の混合物を７５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（ピリミジン－２－イルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル－イソプロピルカルバマートの生成物（２７．２ｍｇ、収率５３．０％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ３３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．８３－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例３７の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１３に示す。
Figure 2024507131000753
Figure 2024507131000754
Figure 2024507131000755
Figure 2024507131000756
Figure 2024507131000757
Figure 2024507131000758
Figure 2024507131000759
Figure 2024507131000760
Figure 2024507131000761
Figure 2024507131000762
Figure 2024507131000763
Figure 2024507131000764
実施例３８
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－（２－（メチル（７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
ｒｅｌ－（１Ｓ，３Ｒ）－３－（５－（２－（メチル（７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000765
 ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－（２－ブロモアセトアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000766
 ステップ１．ｒｅｌ３－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１１０ｍｇ、１Ｅｑ、３５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、２－ブロモアセチルブロミド（１４４ｍｇ、２Ｅｑ、７１３μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７５．６ｍｇ、２Ｅｑ、７１３μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＯＫであった。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で３０％のＢ～４５％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題化合物ｒｅｌ－３－（５－（２－ブロモアセトアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１０３ｍｇ、２４０μｍｏｌ、６７．３％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４２９．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１３１ ｍｉｎ．
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（メチル（９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000767
 ステップ２．ｒｅｌ－３－（５－（２－ブロモアセトアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１０３ｍｇ、１Ｅｑ、２４０μｍｏｌ）の氷冷ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２８．８ｍｇ、６０％重量、３Ｅｑ、７２０μｍｏｌ）を添加した。３０分後、Ｎ－メチル－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（６１．６ｍｇ、１．１Ｅｑ、２６４μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ ＯＫ。混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗残留物をフラッシュ（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４０ｍＬ／分；勾配：７分間で１０％のＢ～３０％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題化合物ｒｅｌ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（メチル（９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（１１３ｍｇ、１９４μｍｏｌ、８１．０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５８２．５０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．０４２ ｍｉｎ．
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－（２－（メチル（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
Figure 2024507131000768
 ステップ３．ｒｅｌ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２－（メチル（９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（５×１０ｍｇ、１Ｅｑ、８６μｍｏｌ）のＦＡ（５×１ｍＬ）溶液を８０℃以下で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で１８％のＢ～２２％のＢ）で精製した。溶媒を蒸発させた後、表題化合物ｒｅｌ－３－（５－（２－（メチル（９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（２５ｍｇ、４８μｍｏｌ、５５％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４４２．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．５８３ ｍｉｎ．
ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－（２－（メチル（７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート
ｒｅｌ－（１Ｓ，３Ｒ）－３－（５－（２－（メチル（７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート


Figure 2024507131000769
 ステップ４．ｒｅｌ－３－（５－（２－（メチル（９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（２５ｍｇ、５７μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１７分間で４０％のＢ～４０％のＢへ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．４９；ＲＴ２（分）：１４．６４）で精製した。凍結乾燥により、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－（２－（メチル（７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（４．３ｍｇ、９．７μｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４４２．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７０９ ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１２－１．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １３．０１ （ｓ， １Ｈ）．
凍結乾燥により、ｒｅｌ－（１Ｓ，３Ｒ）－３－（５－（２－（メチル（７Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）アセトアミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバマート（３．８ｍｇ、８．６μｍｏｌ、３０％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４４２．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７２８ｍｉｎ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．８ Ｈｚ， ５Ｈ），１．１６－１．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １３．０１ （ｓ， １Ｈ）．
実施例３９
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000770
 ３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム
Figure 2024507131000771
 ステップ１．メチル３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、１ｅｑ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、水中、室温、窒素雰囲気下で、ＬｉＯＨ（１０４ｍｇ、４．３４ｍＬ、１モル、１．９Ｅｑ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で０％～１０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０７．０７；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９９２ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000772
 ステップ２．１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記の反応物に、０℃でＴ３Ｐ（６２０ｍｇ、ＥＡ中５０重量％、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、濾過し、ＥＡ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分間で６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、９７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０９．３７；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（１－メチル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000773
 ステップ３．８ｍＬバイアルに、ＮｉＣｌ２ジグライム（１．１ｍｇ、４．９μｍｏｌ）、４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジル（１．３ｍｇ、４．９μｍｏｌ）、（４，４’－ジ－ｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン）ビス［３，５－ジフルオロ－２－（５－トリフルオロメチル－２－ピリジニル－ｋＮ）フェニル－ｋＣ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート（１．１ｍｇ、０．９８μｍｏｌ）、及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、９８μｍｏｌ）に添加した。反応物をキャップし、３回窒素パージした後、固体を１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）に溶解させた。溶液に、１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）エタン（３８ｍｇ、２６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（２４ｍｇ、３０μＬ、１Ｅｑ、９８μｍｏｌ）、及び２，６－ルチジン（３２ｍｇ、３４μＬ、３Ｅｑ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素でスパージしながら添加した。次に、反応物をＭｅｒｃｋ光反応器に挿入し、１００％の光強度で１５０分間反応させた。反応物をセライトパッドに通して濾過し、次に、濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、ＡｃｃＱ分取システムに入れた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分間で６０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（１－メチル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４ｍｇ、７μｍｏｌ、８％）を得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４３．４８；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．４７ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート


Figure 2024507131000774
 ステップ４．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５ｍｇ、７μｍｏｌ）の残留物に、ＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を７５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分間で５０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１．３ｍｇ、２．７μｍｏｌ、２６％、純度９９．４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８７．３１；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２８８ ｍｉｎ．
実施例３９の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１４に示す。
Figure 2024507131000775
実施例４０
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（Ｓ＊）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（Ｒ＊）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート

Figure 2024507131000776
 ４－クロロ－２－（１－メトキシビニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024507131000777
 ステップ１．メチル４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１ｇ、１Ｅｑ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、Ｎ２下で、テッベ試薬（１ｅｑ、９．４ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ）で処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。３０分後、溶液を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を０℃でＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）で慎重にクエンチした。この混合物をヘキサンで処理し、セライトパッドに通して濾過することにより固体を除去した。固体をヘキサンで洗浄し、濾液を第２のセライトパッドに通して、新たに形成された固体を除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、８分間で５３％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、４－クロロ－２－（１－メトキシビニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（４６０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１０．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８８７ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（１－メトキシビニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000778
 ステップ２．４－クロロ－２－（１－メトキシビニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、１Ｅｑ、４７７μｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１５４ｍｇ、１Ｅｑ、４７７μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、Ｃｓ２ＣＯ３（４６６ｍｇ、３Ｅｑ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７７．９ｍｇ、０．２Ｅｑ、９５．４μｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥＡで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で４０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（１－メトキシビニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３４％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９６．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８２４ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000779
 ステップ３．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（１－メトキシビニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２３０ｍｇ、１Ｅｑ、４６４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（４９．４ｍｇ、１Ｅｑ、４６４μｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２下、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１６０ｍｇ、３２２μｍｏｌ、６９．３％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４９８．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７４６ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（２－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000780
 ステップ４．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１６０ｍｇ、１Ｅｑ、３２２μｍｏｌ）をＦＡ（５ｍＬ）に添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、８分間で５１％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（２－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６３％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４２．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６０３ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（Ｓ＊）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（Ｒ＊）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000781
 ステップ５．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（２－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（９０ｍｇ、１Ｅｑ、０．２０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％）２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．０４；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．８ｍＬ；実行数：３）にかけた。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（Ｓ＊）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２８．９ｍｇ、６４．７μｍｏｌ、６４％、純度９８．９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４２．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３７７ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－（（２－（１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（９０ｍｇ、１Ｅｑ、０．２０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％）２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間で５０％のＢ～５０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２（分）：９．６７；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．８ｍＬ；実行数：３）にかけた。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（Ｒ＊）－１－メトキシエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３１．１ｍｇ、６３．１μｍｏｌ、６２％、純度８９．６％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４２．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３７７ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４１
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000782
 ７－クロロ－５－（メチルチオ）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン
Figure 2024507131000783
 ステップ１．丸底フラスコに、６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１Ｅｑ、０．０３ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れ、３－クロロ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（６ｇ、１．５Ｅｑ、０．０４ｍｏｌ）を添加し、溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。残留物を真空濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、（アセトニトリル／水）、４５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、７－クロロ－５－（メチルチオ）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ、４０％）を黄色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６７．８５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７５ ｍｉｎ．
７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール
Figure 2024507131000784
 ステップ２．丸底フラスコに、７－クロロ－５－（メチルチオ）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３．４ｇ、１Ｅｑ、１３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝２：１（２０ｍＬ）を入れ、ＬｉＯＨ（１．２ｇ、４Ｅｑ、５１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ値を７～８に調整した。残留物を真空濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、９６％）を褐色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２３７．９０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７００ ｍｉｎ．
５，７－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン
Figure 2024507131000785
 ステップ３．丸底フラスコに、７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（１ｇ、１Ｅｑ、４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を入れ、ＤＩＥＡ（３ｇ、４ｍＬ、５Ｅｑ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（０℃）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３でｐＨ値を７～８に調整した。水相をＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、５，７－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（８４０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、８０％）を褐色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５５．９０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８４２ ｍｉｎ．
５－ブロモ－７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン
Figure 2024507131000786
 ステップ４．丸底フラスコに、５，７－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（７００ｍｇ、１Ｅｑ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れ、ＴＭＳＢｒ（８３７ｍｇ、２Ｅｑ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４０℃で３時間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ＰＥ／ＥＡで溶出；比：１５／１）で精製した。真空濃縮して、５－ブロモ－７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（７２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、８７．６％）を褐色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２９９．８０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８６７ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000787
 ステップ５．再密閉可能な反応バイアルに、５－ブロモ－７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（５５０ｍｇ、１Ｅｑ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８８５ｍｇ、１．５Ｅｑ、２．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ、４Ｅｑ、７．３２ｍｍｏｌ）を入れ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０１ｍｇ、０．１５Ｅｑ、２７５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２．５時間撹拌した。残留物を真空濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、（アセトニトリル／水）、４５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（７－クロロ－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１８％、純度６０％）を黄色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４２．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９００ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000788
 ステップ６．丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１４０ｍｇ、１Ｅｑ、２７６μｍｏｌ）を入れ、ＦＡ（６ｍＬ）を添加し、溶液を１００℃で１６時間撹拌した。残留物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で３２％のＢ～４４％のＢ、４４％のＢ；波長：２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．５、７．４８（分））で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１．９ｍｇ、４．２μｍｏｌ、１．５％、ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５２．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１７８ 分間）をオフホワイト非晶質固体として、（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２ｍｇ、４μｍｏｌ、２％、ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５２．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２５８ 分間）を白色非晶質固体として得た。
実施例４２
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000789
 メチル３－（ブロモジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
メチル３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000790
 ステップ１．メチル３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、２５℃で、ＮａＨ（０．１８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム塩（６０８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、真空濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＸｅＦ２（１．３１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、メチル３－（ブロモジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート及びメチル３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラートの混合物（１８０ｍｇ、２６．８％）を黄色油状物として得た。
メチル３－（ブロモジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２４．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７５ ｍｉｎ．
メチル３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４０．９０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７５ ｍｉｎ．
１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2024507131000791
 ステップ２．再密閉可能な反応バイアルに、メチル１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート及びメチル３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラートの混合物（１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出し、次に、１ＭのＨＣｌでｐＨ１～３に調整し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。真空濃縮により、１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸及び３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の混合物（１２０ｍｇ、８０％）を無色油状物として得た。
１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２１０．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７５０ ｍｉｎ．
３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２６．９０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７５０ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000792
 ステップ３．ＥＡ（５ｍＬ）中の１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸及び３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１０９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４１ｇ、０．５５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（１．６０ｇ、５０重量％、ＥＡ中２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマートの混合物（３００ｍｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１５．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１５８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３１．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．１７８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000793
 ステップ４．再密閉可能な反応バイアルに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマートの混合物（１９０ｍｇ、粗生成物）、ＦＡ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。
得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で２５％のＢ～５５％のＢ、５５％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．２７）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３８．６ｍｇ、２２．８％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５９．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．３１８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
再密閉可能な反応バイアルに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマートの混合物（１９０ｍｇ、粗生成物）、ＦＡ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で２５％のＢ～５５％のＢ、５５％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．２７）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、粗生成物）を白色非晶質固体として得た。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で４９％のＢ～６７％のＢ、６７％のＢ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．８５）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（クロロジフルオロメトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（９．３ｍｇ、２１％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７５．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８７６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例４２の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１５に示す。


Figure 2024507131000794
実施例４３
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（Ｓ＊）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（Ｒ＊）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート


Figure 2024507131000795
 メチル１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000796
 ステップ１．再密閉可能な反応バイアルに、メチル３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７１９ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、メチル１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、粗生成物）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３９．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７２０ ｍｉｎ．
メチル１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000797
 ステップ２．ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（０．１２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、ヨードメタン（６９７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を次のステップでそのまま使用する。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５３．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７８８ ｍｉｎ．
１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2024507131000798
 ステップ３．上記の反応溶液に、ＮａＯＨ（３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。次に、１ＭのＨＣｌでｐＨ１～３に調整し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。真空濃縮して、１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１８０ｍｇ、４６．２％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３９．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７２０ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000799
 ステップ４．ＥＡ（５ｍＬ）中の１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７２２ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（６．３９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４００ｍｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４３．４５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９４５ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000800
 ステップ５．再密閉可能な反応バイアルに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＦＡ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素を３回パージし、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２６％のＢ～４４％のＢ、４４％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．３５；）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１９０ｍｇ、５５．８％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８７．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８２０ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（Ｓ＊）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（Ｒ＊）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000801
 ステップ６．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で４０％のＢ～４０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．２７；ＲＴ２（分）：７．４６；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．４５ｍＬ；実行数：５）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（Ｓ＊）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４７．５ｍｇ、５０．３％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８７．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９４８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で４０％のＢ～４０％のＢ；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．２７；ＲＴ２（分）：７．４６；サンプル溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－ＨＰＬＣ；注入量：０．４５ｍＬ；実行数：５）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－メチル－３－（（Ｒ＊）－２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３８．６ｍｇ、４０．８％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８７．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９４８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４４
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル））カルバマート
Figure 2024507131000802
 エチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000803
 ステップ１．再密閉可能な反応バイアルに、エチル３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（２．００ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、脱気し、窒素を３回パージし、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残留物を水で希釈し、次に、重炭酸ナトリウムでｐＨ６～７に調整した。水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、エチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（２．２０ｇ、粗生成物）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８９．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６４５ ｍｉｎ．
エチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000804
 ステップ２．ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（２．２０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＮａＯＭｅ（０．８２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、エチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１．６０ｇ、７４％）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８５．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６３３ ｍｉｎ．
エチル３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート
Figure 2024507131000805
 ステップ３．ＳｉＯ２－ＯＨ（３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２５℃で、ＣｌＳＯ３Ｈ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。再密閉可能な反応バイアルに、エチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＨＤＭＳ（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を１２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、次に、３，３－ジメチル－１－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１１３－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨーダオキソール（１．４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＬｉＮＴｆ２（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＨＮＴｆ２（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、脱気し、３回窒素パージし、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、エチル３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１４０ｍｇ、粗生成物）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５３．００５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８６７ ｍｉｎ．
３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2024507131000806
 ステップ４．再密閉可能な反応バイアルに、エチル３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４２８μＬ、４２８μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素を３回パージし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出し、次に、１ＭのＨＣｌでｐＨ１～３に調整した。水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、粗生成物）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２５．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．５６７ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000807
 ステップ５．ＥＡ（５ｍＬ）中の３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６２５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｔ３Ｐ（４．９２ｇ、ＥＡ中５０％重量３．８７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２００ｍｇ、７８．２％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８５０ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル））カルバマート
Figure 2024507131000808
 ステップ６．再密閉可能な反応バイアルに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＦＡ（５ｍＬ）、及び撹拌子を入れ、用意した後、脱気し、３回窒素パージし、混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分間で２０％のＢ～４５％のＢ、４５％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６３）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（３－（メトキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（８６．８ｍｇ、３８．８％）をオフホワイト固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７３．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９０３ ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５８ （ｓ， １Ｈ）， １１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６７ － ０．４３ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例４５
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000809
 メチル１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure 2024507131000810
 ステップ１．ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）エタン（２５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、メチル１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１７０ｍｇ、８１．８％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３８．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７４２ ｍｉｎ．
１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2024507131000811
 ステップ２．再密閉可能な反応バイアルに、メチル１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ならびに撹拌子を入れた後、脱気し、３回窒素パージし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。水層のｐＨ値を、１ＭのＨＣｌで１～３に調整した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空濃縮して、１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、６６．４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２２４．９５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．４５８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000812
 ステップ３．ＥＡ（５ｍＬ）の１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、次に、Ｔ３Ｐ（２．６ｇ、５０重量％、ＥＡ中２．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１５０ｍｇ、８３．２％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２９．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７８３ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000813
 ステップ４．再密閉可能な反応バイアルに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＦＡ（６ｍＬ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、窒素で３回パージし、混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で２０％のＢ～４０％のＢ、４０％のＢ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．５７；）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（７２．１ｍｇ、５５．６％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７３．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６８７ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例４５の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１６に示す。
Figure 2024507131000814
実施例４６
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000815
 ４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024507131000816
 ステップ１．（４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）メタノール（２ｇ、１Ｅｑ、０．０１ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＰＢｒ３（４ｇ、２ｍＬ、１．５Ｅｑ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＰＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
濾過後、濾液を減圧濃縮して、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、５０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９０．８０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８５０ ｍｉｎ．
４－ブロモ－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024507131000817
 ステップ２．フッ化銀（２．０ｇ、０．３４ｍＬ、３Ｅｑ、１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－３０℃でトリフルオロメチルトリフラート（４．５ｇ、４Ｅｑ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－３０℃で１時間撹拌した。次に、４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（１．５ｇ、１Ｅｑ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、２０分間で０％～２５％の勾配）で精製して、４－ブロモ－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３９％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９５．８０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８４８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000818
 ステップ３．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３２７ｍｇ、１Ｅｑ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、４－ブロモ－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１Ｅｑ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３Ｅｑ、３．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３５ｍｇ、０．４Ｅｑ、４０５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２Ｅｑ、２０３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１６０ｍｇ、２９８μｍｏｌ、２９．４％）を黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３８．１５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．８８８ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000819
 ステップ４．（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１５０ｍｇ、１Ｅｑ、２７９μｍｏｌ）をＦＡ（３ｍＬ）に添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分間で１８％のＢ～４０％のＢ、４０％のＢ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．６５）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（１２．５ｍｇ、２６．０μｍｏｌ、９．３０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８２．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６９６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４６の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１６に示す。
Figure 2024507131000820
実施例４７
（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000821
 ｔｅｒｔ－ブチル（５－（１－ヒドロキシブタ－３－イン－１－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート
Figure 2024507131000822
 ステップ１．出口を備えた乾燥トリコールフラスコに、アルゴン下で、活性亜鉛（１．７５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を入れ、乾燥ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）を添加した。室温で、８０％臭化プロパルギルのトルエン（２．８３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次に、混合物を０～５℃まで冷却し、１Ｍの塩化チタン（ＩＶ）のＤＣＭ溶液（４３８μＬ、４３８μｍｏｌ）を徐々に添加した。（注意：混合物が温まり、蒸気を放出した）。添加を徐々に行い、フラスコから蒸気を排出させた。添加が終了した時点で、氷浴を取り外し、混合物を２０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ホルミルチアゾール－２－イル）カルバマート（２．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４．０ｍＬ）溶液を室温で２０分かけて滴加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの氷／飽和溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次に、過剰の亜鉛を、セライトで濾過することで除去し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）ですすいだ。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧濃縮した。このプロセスを３回繰り返した。次に、エーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理し、冷蔵庫内に３～４時間放置した。次に、黄色の液相を除去し、混合物を減圧濃縮し、次に、ポンプで乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体（１．８ｇ、７７％）として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ＋）： ２１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］． Ｒｆ （５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．２３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ）： δ １０．４８ （ｂｒ ｓ；１Ｈ）；７．２９ （ｓ；１ Ｈ）；５．０７ （ｑ；Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ；１ Ｈ）；２．７６ （ｄｄ；Ｊ ＝ ６．１３；２．６２ Ｈｚ；２ Ｈ）；２．４５ （ｄ；Ｊ ＝ ４．５６ Ｈｚ；１ Ｈ）；２．１４ （ｔ；Ｊ ＝ ２．５８ Ｈｚ；１ Ｈ）；１．５７ （ｓ；９ Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート
Figure 2024507131000823
 ステップ２．乾燥バイアルに、アルゴン下で、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（１－ヒドロキシブタ－３－イン－１－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート（１．５０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（１２１ｍＬ）を添加した。次に、２－ブロモピリジン１－オキシド（１．９５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は、より溶解しやすくなった。メタンスルホン酸（３３．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を得た。次に、トリフェニルホスフィン金（Ｉ）ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミダート（２１１ｍｇ、２８０μｍｏｌ）をアルゴン下で一度に添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。混合物を、２５ｇのシリカゲルカラム（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの混合物の勾配（０～６０％）を使用）で精製した。精製された化合物は、いくつかの不純物を含有していたので、それをエーテルで粉砕した。固体を収集し、ポンプの上に置いて、表題化合物を淡黄色固体（７６０ｍｇ、４８％）として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ＋）： ２２９．０ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］．
Ｒｆ：０．３２（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）。１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ）： δ １０．９１ （ｓ；１ Ｈ）；７．２９ （ｓ；１ Ｈ）；５．５１ （ｔ；Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ；１ Ｈ）；３．９８－４．１８ （ｍ；２ Ｈ）；２．８７－２．９３ （ｍ；１ Ｈ）；２．６６ （ｄｄ；Ｊ ＝ １７．９０；８．０６ Ｈｚ；１ Ｈ）；１．５８ （ｓ；９ Ｈ）．
ラセミｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート
Figure 2024507131000824
 ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（５－（４－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート（７００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、－６５℃で、ＴＨＦ（３．６９ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）中の１Ｍのスーパーヒドリド溶液を滴加し、混合物を－６５℃～－７０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を氷／水／ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。次に、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、次に、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラム（ヘキサン中のＥｔＯＡＣの混合物（０～１００％）を使用）で精製して、表題化合物を白色固体（５５０ｍｇ、７８％）として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ＋）： ２３１．１ （主要ピーク［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］）， ２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］．
Ｒｆ： ０．６５ （ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １１．２０ （ｂｒ ｓ；１ Ｈ）；７．２６ （ｓ；１ Ｈ）；５．１１ （ｔ；Ｊ ＝ ７．１６ Ｈｚ；１ Ｈ）；４．５７ （ｂｒ ｓ；１ Ｈ）；３．９７－３．９９ （ｍ；１ Ｈ）；３．８７ （ｄｄ；Ｊ ＝ ９．８８；４．３６ Ｈｚ；１ Ｈ）；２．６１－２．６８ （ｍ；１ Ｈ）；２．０７ （ｄｄ；Ｊ ＝ １３．９７；５．６６ Ｈｚ；１ Ｈ）；１．８０－１．８２ （ｍ；１Ｈ）；１．５７ （ｓ；９ Ｈ）．
ラセミ（ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート
Figure 2024507131000825
 ステップ４．ラセミｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃未満で、ピリジン（４１４ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４２．７ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を添加した。上記反応物に、Ｎ２下で４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（５２８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で４０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮して、ラセミ（ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、８８％、純度９２％））を白色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４５２．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．９１５ｍｉｎ．
ラセミｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１－メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート
Figure 2024507131000826
 ステップ５．丸底フラスコに、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート（７５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４２９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパン－１－アミンヒドロクロリド（７１５ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１５分間で３０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製した。真空濃縮により、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１－メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６５％、純度９２％）を淡黄色油状物として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３８４．３５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７９０ ｍｉｎ．
ラセミ（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－アミノチアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000827
 ステップ６．丸底フラスコに、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（５－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（１－メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）チアゾール－２－イル）カルバマート（３５０ｍｇ、９１３μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に中和した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、ラセミ（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－アミノチアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２５０ｍｇ、８８２μｍｏｌ、９６．７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２８４．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．４６４ ｍｉｎ．
ラセミ（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000828
 ステップ７．ＥＡ（３ｍＬ）中の３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸リチウム（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ラセミ（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－アミノチアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．８４ｇ、５０％Ｗｔ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物を水（７ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＤＣＭ；比：１５／１）で精製して、ラセミ（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４３６．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．７１０ ｍｉｎ．
（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000829
 ステップ８．ラセミ（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、１Ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）を、キラル分離（ＨＰＬＣ）（以下の条件を用いる：カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６＊５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ））：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝６０：４０；流速：１ｍＬ／分；勾配：０％のＢ～０％のＢ；注入量：５ｕｌ ｍＬ）で分離して、（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（９．５ｍｇ、２０μｍｏｌ、３４％、純度９０．３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４３６．２５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２５５ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４９ （ｓ， ２Ｈ）．
ラセミ（３Ｓ，５Ｓ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、キラル分離（ＨＰＬＣ）（以下の条件を用いる：カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６＊５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ）＝１：１）＝６０：４０；流速：１ｍＬ／分；勾配：０％のＢ～０％のＢ；注入量：５ｕｌ ｍＬ）で分離して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）チアゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（９．３ｍｇ、２１μｍｏｌ、１８％、純度９７．７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝４３６．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ １．２５０ ｍｉｎ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４８
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000830
 エチル７－クロロ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート
Figure 2024507131000831
 ステップ１．丸底フラスコに、２，６－ジクロロピリミジン－４－アミン（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、エチル３－ブロモ－２－オキソプロパノアート（９ｇ、０．０５ｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＡｃＯＨ（３２ｍＬ）を添加し、溶液を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。混合物のｐＨ値を６～７に調整した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのカラム；ＤＣＭ／ＭＥＯＨで溶出；比：３０／１）で精製した。真空濃縮。沈殿した固体を濾過で収集し、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄して、エチル７－クロロ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート（１．０９ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２０％）を淡紅色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２４２．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．４６７ ｍｉｎ．
エチル５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート
Figure 2024507131000832
 ステップ２．ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル７－クロロ－５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート（１．０９ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｈ２で、２５℃で１時間処理した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空濃縮して、エチル５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート（９１０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、９７．４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２０８．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．６１５ ｍｉｎ．
２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール
Figure 2024507131000833
 ステップ３．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液３．６２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。反応混合物を濾過し、パッドを温ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４／１（１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝４／１（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空濃縮して、２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（４８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、粗生成物）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １６６．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．２３３ ｍｉｎ．
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール
Figure 2024507131000834
 ステップ４．丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１９ｇ、１２ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）及び撹拌子を入れた。溶液を１１０℃で５時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、粗生成物）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １８４．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．５６５ ｍｉｎ．
２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール
Figure 2024507131000835
 ステップ５．丸底フラスコに、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１０ｇ、１１ｍＬ、３０重量％、５７ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。２ＭのＨＣｌで混合物のｐＨ値を６～７に調整した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２５分間で０％～２０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（３８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１９％）を白色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １８０．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝ ０．４３２ ｍｉｎ
５－クロロ－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン
Figure 2024507131000836
 ステップ６．丸底フラスコに、２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－オール（３８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．４８ｇ、７．３９ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）、及び撹拌子を入れた。溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。ＮａＨＣＯ３を用いて混合物のｐＨ値を６～７に調整した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１８分間で０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、５－クロロ－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、７６．４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １９８．００；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．６５６ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000837
 ステップ７．再密閉可能な反応バイアルに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（５－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン（３２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２６ｍｇ、７３６μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、２９４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた後、脱気し、３回窒素パージした。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、水相をＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（以下の条件を用いる：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１８分間で０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（２６０ｍｇ、５３８μｍｏｌ、３６．５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４８４．３０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝０．９１３ ｍｉｎ．
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート
Figure 2024507131000838
 ステップ８．丸底フラスコに、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（３００ｍｇ、６２０μｍｏｌ）、及び撹拌子を入れた。ＨＣＯＯＨ（８ｍＬ）を添加し、溶液を１００℃で５時間撹拌した。混合物のｐＨ値を６～７に調整した。水相をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１１分間で６％のＢ～３２％のＢ、１２分間で３２％のＢ～４０％のＢ、４０％のＢ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．４７／１１．２；）で精製した。凍結乾燥により、（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（４９．２ｍｇ、１１５μｍｏｌ、１８．６％）及び（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート（５７．４ｍｇ、１３４μｍｏｌ、２１．６％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４２８．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．２１８ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５２－０．３６ （ｍ， ２Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－（（２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロフラン－３－イル（１－メチルシクロプロピル）カルバマート：ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４２８．２０；ＨＰＬＣ ｔＲ ＝１．３０６ ｍｉｎ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２５１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６９－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例４８の方法に従って調製された追加の化合物を以下の表１７に示す。
Figure 2024507131000839
実施例４９
本開示の化合物を、ＣＤＫ２／サイクリンＥ蛍光ベースのマイクロ流体移動度シフトアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で試験した。
活性野生型ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体を、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ（１４－４７５）から購入した。化合物ストックをＤＭＳＯで調製し、３倍希釈で１１の濃度に連続希釈した。３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１２０１）に、２００ｎＬの化合物を、個々のウェルに移した後、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５％のＢＳＡ、及び２ｍＭのＤＴＴを含有する１ｘの反応緩衝液中に０．１３ｎＭのＣＤＫ２／サイクリンＥ及び２６６０ｕＭのＡＴＰを含有する１．３ｘの酵素及びＡＴＰ溶液１５ｕＬを添加した。化合物を、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体及びＡＴＰの存在下、室温で３０分間インキュベートした。１×の反応緩衝液中に６μＭの蛍光標識基質ペプチド、ＦＬペプチド１８（ａａ配列５－ＦＡＭ－ＱＳＰＫＫＧ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、７６０３６２）を含有する４×のペプチド溶液５μＬを添加することにより、触媒反応を開始した。
最終反応構成成分は、０．１ｎＭのＣＤＫ２／サイクリンＥ、２０００μＭのＡＴＰ、１．５μＭのＦＬペプチド１８、及び１％のＤＭＳＯであった。反応を室温で２０時間インキュベートし、０．５ＭのＥＤＴＡを含有する停止溶液７５μＬで停止させた。ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、サンプルを分析した。
ＣＤＫ２生化学キャリパーアッセイの結果を表１に示す。１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ａ」として表され；１００ｎＭより大きいが２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ｂ」として表され；２５０ｎＭより大きいが１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ｃ」で表され；１μＭより大きいが１００μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ｄ」と表される。
実施例５０
本明細書に記載の化合物を、ｎａｎｏＢＲＥＴ ＴＥ細胞内キナーゼアッセイでも試験した。試験化合物をＤＭＳＯストック溶液中で調製した。４５μＬの原液を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１２０１）に移し、３倍の１１点希釈を実施した。ナノルシフェラーゼでタグ付けされた標的を発現する２９３－ＮＢ２細胞を細胞成長培地（ＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ＋１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ培地）で希釈し、７．５Ｅ４細胞／ｍＬの細胞溶液４０ｕＬを、別の３８４ウェル細胞培養液プレートに播種し、３７℃／５％のＣＯ２／湿度１００％で一晩インキュベートした。２μＬの２０ＸのＣｏｍｐｌｅｔｅ ＮａｎｏＢＲＥＴ Ｋ－１０ Ｔｒａｃｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＮａｎｏＢＲＥＴ）を、対照ウェルを除く細胞プレートの各ウェルに添加した。Ｅｃｈｏ５５０リキッドハンドラーにより、各濃度の化合物８０ｎＬを、化合物プレートから細胞培養プレートの対応するウェルに移した。プレートを３７℃／５％のＣＯ２／湿度１００％で２時間インキュベートした。２０μＬの３ＸのＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ基質及びＥＣＤ ＮａｎｏＬｕｃ阻害薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＮａｎｏＢＲＥＴ）を各ウェルに添加した。次に、化学発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
Ｃｅｌｌ ｎａｎｏＢＲＥＴアッセイの結果を表１に示す。１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ａ」として表され；１００ｎＭより大きいが２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ｂ」として表され；２５０ｎＭより大きいが１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ｃ」で表され；１μＭより大きいが１００μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物は、「Ｄ」と表される。
実施例５１
本明細書に記載の化合物を、細胞増殖選択性アッセイでも試験した。ＯＶＣＡＲ３、ＨＣＣ１５６９、及びＳＫＯＶ３細胞株を、ＡＴＣＣから得、供給者の推奨に従って培養した。ＣＯＶ３１８、ＣＯＶ５０４、及びＣＯＶ６４４細胞株を、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手し、供給者の推奨に従って培養した。公的に利用可能なデータベース、ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ及びＤｅｐＭａｐを使用して、各細胞株の遺伝的背景及び依存性を決定した。ＣＣＮＥ１について増幅された細胞株（ＣＯＶ３１８、ＯＶＣＡＲ３、及びＨＣＣ１５６９）はＣＤＫ２依存性であることが判明したが、ＣＣＮＥ１について野生型であった細胞株（ＳＫＯＶ３、ＣＯＶ５０４、ＣＯＶ６４４）は、ＣＤＫ２非依存性であることが判明した。ＣＤＫ１が必須遺伝子であることを考慮すると、６つの細胞株は、全てＣＤＫ１依存性である。３８４ウェルプレートに所定の密度（ウェル毎に１５０～１５００細胞の範囲）で、対応する培地に細胞を播種し、その後、１０００ｘｇで簡単に遠心分離し、細胞を３７℃、５％のＣＯ２で２４時間培養することにより、増殖アッセイを実施した。翌日、化合物を連続希釈し（最高濃度としての２０μＭの１１点、３倍希釈スキーム）、Ｅｃｈｏ ５５５音響液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して細胞に直接分注した。細胞を化合物と共に３７℃、５％のＣＯ２で１２０時間インキュベートした。製造業者のプロトコールに従ってＣｙＱＵＡＮＴ Ｄｉｒｅｃｔ細胞増殖アッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、各ウェル内の生存細胞の相対数を決定した。ＦＩＴＣフィルターセットを使用するＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５マルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、プレートを読み取った。Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して、用量反応カーブフィッティング及びＩＣ５０計算を行った。個々の化合物の増殖選択性（すなわち、選択性指数）を、各ＣＤＫ２非依存性細胞株対ＣＤＫ２依存性細胞株間のＩＣ５０比の平均として導出した。
例示化合物の増殖選択性指数値を以下の表１８に示す。当業者に理解されるように、増殖選択性指数の大きさのわずかな増加は、ＣＤＫ２媒介障害を処置するための実質的に改善された治療指数を示し得る。

Figure 2024507131000840
Figure 2024507131000841
Figure 2024507131000842
Figure 2024507131000843
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、あたかも個々の刊行物または特許が具体的且つ個別に参照により組み込まれるかのように、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書の定義を含む本出願が優先するであろう。
等価物
本開示の特定の実施形態が考察されているが、上記の明細書は、例示的であるが、限定的ではない。本開示の多くの変形形態は、本明細書を概説時に、当業者らに明らかになるであろう。本開示の全範囲は、等価物の全範囲を伴う特許請求の範囲、及び、そのような変形形態を伴う明細書を参照することにより決定すべきである。
別途指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、「約」という語句により全ての場合で修飾されるものとして理解されるべきである。それに応じて、反対の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本開示により得られるようにする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

Claims (28)

  1. 式Ｉ－Ａの化合物：
    Figure 2024507131000844
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｑは、Ｌ１であり、
    ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
    ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＺに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
    Ｚは、水素またはＬ２－ＲＺであり、
    ＲＺは、水素、または、Ｃ１－８脂肪族、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員の飽和または部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    Ｗは、水素またはＣｙＣであり、
    ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
    ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
    ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
    Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
    ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
    Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
    Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
    Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
    同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
    ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｑＺ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  2. Ｗが、水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗが、ＣｙＣである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｚが、－ＯＲＺ、－ＮＨＲＺ－、－ＳＲＺ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲＺ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲＺ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＺから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ＲＺが、Ｃ１－６脂肪族及び飽和または部分不飽和の３～７員炭素環から選択される任意に置換された基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 式Ｉの化合物：
    Figure 2024507131000845
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｑは、Ｌ１であり、
    ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
    ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
    Ｐは、水素または－Ｌ２－ＲＰであり、
    ＲＰは、Ｒであり、
    ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
    ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
    ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
    Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
    ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
    Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
    Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
    Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
    同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
    ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  7. 式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物：
    Figure 2024507131000846
     またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｑは、Ｌ１であり、
    ＣｙＡは、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＡは、Ｑ及びＣｙＢに加えて、ＲＡのｍ個の出現で置換されており、
    ＣｙＢは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～１４員複素環；フェニレン；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリーレンであり；ＣｙＢは、ＣｙＡ及びＰまたはＸに加えて、ＲＢのｎ個の出現で置換されており、
    Ｘは、Ｏ、ＮＲＸ、及びＳから選択され、
    Ｙは、Ｏ、ＮＲＹ、及びＳから選択され、
    ＲＸとＲＹの各出現は、独立して、Ｒであり、
    Ｐは、水素または－Ｌ２－ＲＰであり、
    ＲＰは、Ｒであり、
    ＣｙＣは、飽和または部分不飽和の３～１４員炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の３～１４員複素環；フェニル；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１４員ヘテロアリールであり；ＣｙＣは、Ｑに加えて、ＲＣのｐ個の出現で置換されており、
    ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣの各出現は、独立してＲ１またはＲ２であり、ＲＡは、Ｒ３のｑＡ個の出現で置換されており、ＲＢは、Ｒ３のｑＢ個の出現で置換されており、ＲＣは、Ｒ３のｑＣ個の出現で置換されているか；または
    ＲＡの２個の出現、ＲＢの２個の出現、ＲＣの２個の出現、ＲＡの１個の出現及びＲＬの１個の出現、またはＲＣの１個の出現及びＲＬの１個の出現は、それらの介在原子と共に、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和、部分不飽和、または芳香環を形成し、該環は、Ｒ３のｒ個の出現で置換されており、
    Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、独立して、共有結合、またはＣ１－５飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝状炭化水素鎖であり、鎖の１つまたは２つのメチレン単位は、任意に且つ独立して、－ＣＨ（ＲＬ）－、－Ｃ（ＲＬ）２－、Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、５～６員ヘテロアリーレン、－ＮＨ－、－Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置換されており、該Ｃ３－６シクロアルキレン、３～６員ヘテロシクロアルキレン、及び５～６員ヘテロアリーレンのそれぞれは、Ｒ１またはＣ１－６脂肪族の１個の出現で任意に置換されており、
    ＲＬの各出現は、独立して、Ｒ１またはＲ２であり、Ｒ３のｔ個の出現で置換されており、
    Ｒ１の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
    Ｒ２の各出現は、独立して、Ｃ１－７脂肪族；フェニル；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環；３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環；独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環；または、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環であり、
    Ｒ３の各出現は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｆ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または、Ｃ１－６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり、
    各Ｒは、独立して、水素、または、Ｃ１－６脂肪族、飽和もしくは部分不飽和の３～７員炭素環、フェニル、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、ならびに、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
    同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と共に、窒素に加えて、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し、
    ｍ、ｎ、ｐ、ｑＡ、ｑＢ、ｑＣ、ｒ、及びｔのそれぞれは、独立して、０、１、２、３、または４である）。
  8. ＣｙＣが、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である、請求項１または２～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｑが、－ＮＨ－、
    Figure 2024507131000847
     から選択され、
    Figure 2024507131000848
     が、ＣｙＡへの共有結合を表し、
    Figure 2024507131000849
     が、ＷまたはＣｙＣへの共有結合を表す、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｑが、－ＮＨ－である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ＣｙＡが、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレンである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ＣｙＡが、
    Figure 2024507131000850
     から選択され、
    Figure 2024507131000851
     が、Ｑへの共有結合を表し、
    Figure 2024507131000852
     が、ＣｙＢへの共有結合を表す、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ＣｙＢが、二価の３～７員の飽和または部分不飽和の炭素環である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ＣｙＢが、
    Figure 2024507131000853
     から選択され、
    Figure 2024507131000854
     が、ＣｙＡへの共有結合を表し、
    Figure 2024507131000855
     が、Ｐ、Ｘ、またはＺへの共有結合を表す、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ＲＢが、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2024507131000856
     から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ｎが、０、１、２、３、または４である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｐが、－ＯＲＰ、－ＮＨＲＰ－、－ＳＲＰ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲＰ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲＰ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＰから選択される、請求項２～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. ＲＰが、Ｃ１－６脂肪族及び飽和または部分不飽和の３～７員炭素環から選択される任意に置換された基である、請求項２～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、表１に示されるもの、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  21. 対象のＣＤＫ２シグナル伝達活性を抑制する方法であって、治療的有効量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２０に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  22. 対象のＣＤＫ２媒介障害を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２０に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  23. 対象の障害を処置する方法であって、前記障害が、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胃癌、肉腫癌、肝臓癌、食道癌、喉頭癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、直腸癌、皮膚癌、または膵臓癌であり、前記方法が、治療的有効量の請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２０に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  24. 前記膀胱癌が、尿路上皮癌である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記肝臓癌が、肝細胞癌である、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記肺癌が、肺扁平上皮癌または非小細胞肺癌である、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記喉頭癌が、喉頭扁平上皮癌である、請求項２３に記載の方法。
  28. 前記皮膚癌が、黒色腫である、請求項２３に記載の方法。
JP2023548258A 2021-02-12 2022-02-11 Ｃｄｋ阻害薬及びその使用方法 Pending JP2024507131A (ja)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163149095P 2021-02-12 2021-02-12
US63/149,095 2021-02-12
US202163166638P 2021-03-26 2021-03-26
US63/166,638 2021-03-26
US202163192627P 2021-05-25 2021-05-25
US63/192,627 2021-05-25
US202163250473P 2021-09-30 2021-09-30
US63/250,473 2021-09-30
US202163292337P 2021-12-21 2021-12-21
US63/292,337 2021-12-21
PCT/US2022/016114 WO2022174031A1 (en) 2021-02-12 2022-02-11 Cdk inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024507131A true JP2024507131A (ja) 2024-02-16

Family

ID=82837943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023548258A Pending JP2024507131A (ja) 2021-02-12 2022-02-11 Ｃｄｋ阻害薬及びその使用方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20240190855A1 (ja)
EP (1) EP4291176A1 (ja)
JP (1) JP2024507131A (ja)
KR (1) KR20230173083A (ja)
AU (1) AU2022219987A1 (ja)
BR (1) BR112023015527A2 (ja)
CA (1) CA3210224A1 (ja)
CL (1) CL2023002276A1 (ja)
IL (1) IL305087A (ja)
MX (1) MX2023009086A (ja)
PE (1) PE20231938A1 (ja)
TW (1) TW202246255A (ja)
WO (1) WO2022174031A1 (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202317564A (zh) * 2021-07-01 2023-05-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Cdk2抑制劑及其製備方法和用途
WO2023060057A1 (en) * 2021-10-05 2023-04-13 Genentech, Inc. Cyclopentylpyrazole cdk2 inhibitors
CN116023367A (zh) * 2021-10-25 2023-04-28 优领医药科技(香港)有限公司 含四氢呋喃多环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
WO2023083201A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 上海拓界生物医药科技有限公司 一种氨基吡唑衍生物及其制备方法和用途
WO2023083286A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Insilico Medicine Ip Limited Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof
WO2023141852A1 (zh) * 2022-01-27 2023-08-03 益方生物科技(上海)股份有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法和用途
TW202337434A (zh) * 2022-02-11 2023-10-01 美商傳達治療有限公司 Ｃｄｋ抑制劑及其使用方法
WO2023160572A1 (zh) * 2022-02-24 2023-08-31 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 吡唑类衍生物、药物组合物及应用
TW202342002A (zh) * 2022-04-28 2023-11-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 一種吡唑取代環戊酯衍生物及其用途
WO2023244710A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Ensem Therapeutics, Inc. Anilino-pyrazole derivatives, compositions and methods thereof
WO2024035830A1 (en) * 2022-08-11 2024-02-15 Relay Therapeutics, Inc. Solid forms of a cdk inhibitor
WO2024046443A1 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Macrocyclic compounds as selective cdk inhibitors
WO2024051727A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 吡唑类衍生物、药物组合物及应用
WO2024059010A1 (en) 2022-09-13 2024-03-21 Genesis Therapeutics, Inc. Compounds for treating cancer
TW202412776A (zh) * 2022-09-15 2024-04-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為ｃｄｋ抑制劑之雙環化合物
WO2024066981A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 氘代吡唑类衍生物、药物组合物及应用与制备方法
WO2024104455A1 (zh) * 2022-11-17 2024-05-23 山东绿叶制药有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法和应用
WO2024123801A1 (en) * 2022-12-06 2024-06-13 Genesis Therapeutics, Inc. Compounds for treating cancer
WO2024137979A2 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Foxm1 inhibitors and their use in treating cancers
WO2024153158A1 (zh) * 2023-01-19 2024-07-25 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 吡唑类衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体、药物组合物以及应用
WO2024152995A1 (zh) * 2023-01-20 2024-07-25 上海海量医药科技有限公司 一种大环类细胞周期蛋白抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1506189A1 (en) * 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
TWI426074B (zh) * 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230173083A (ko) 2023-12-26
CA3210224A1 (en) 2022-08-18
MX2023009086A (es) 2023-08-08
CL2023002276A1 (es) 2024-03-15
EP4291176A1 (en) 2023-12-20
IL305087A (en) 2023-10-01
US20240190855A1 (en) 2024-06-13
AU2022219987A1 (en) 2023-08-10
WO2022174031A1 (en) 2022-08-18
BR112023015527A2 (pt) 2023-11-28
TW202246255A (zh) 2022-12-01
PE20231938A1 (es) 2023-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024507131A (ja) Ｃｄｋ阻害薬及びその使用方法
US11780845B2 (en) FGFR inhibitors and methods of use thereof
KR101659193B1 (ko) Btk 활성의 억제제로서의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
EP3743063A1 (en) Inhibitors of cbl-b and methods of use thereof
AU2019385905B2 (en) 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
EP2834238B1 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
CN110997677A (zh) 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
MX2012010050A (es) Inhibidores de pirrolopirazina cinasa.
JP2018520992A (ja) アミドで置換されているシクロヘキサン誘導体
US11230545B2 (en) Heterocyclic compound
JP2023538060A (ja) 二環化合物、それを含む組成物、及びそれらの使用
WO2023154426A1 (en) Cdk inhibitors and methods of use thereof
WO2023288242A1 (en) PI3Kα INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2022510380A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤、組成及びその方法
CN117136052A (zh) Cdk抑制剂和其使用方法
WO2024119122A1 (en) Cdk inhibitors and methods and use thereof
US20240002388A1 (en) Pyrimidinone compounds and uses thereof