JP2020517610A - Ｐｉ３−キナーゼ活性の阻害剤としてのオキセピノピラゾール誘導体 - Google Patents

Ｐｉ３−キナーゼ活性の阻害剤としてのオキセピノピラゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は式(I)の化合物、及びその塩を対象とする。該化合物はキナーゼ活性、特にPI3-キナーゼ活性の阻害剤である。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である化合物、この化合物を含む医薬組成物、及び様々な疾患の治療におけるこの化合物又は組成物の使用を対象とする。より具体的には、本発明の化合物は、ホスホイノシチド3'OHキナーゼファミリー(本明細書でこれより以下はPI3-キナーゼ)、例えばPI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ及び/又はPI3Kγの活性又は機能の阻害剤である。
細胞膜は、様々なシグナル伝達経路に関与することができる二次メッセンジャーの大きな貯蔵所に相当する。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能及び調節と関連して、クラスI PI3-キナーゼ(例えばPI3Kデルタ)は、膜リン脂質プールから二次メッセンジャーを生成する。クラスI PI3Kは、膜リン脂質PI(4,5)P2を、二次メッセンジャーとして機能するPI(3,4,5)P3に変換する。PI及びPI(4)PもまたPI3Kの基質であり、リン酸化して、それぞれPI3P及びPI(3,4)P2に変換し得る。加えて、これらのホスホイノシチドは、5'-特異的及び3'-特異的ホスファターゼにより他のホスホイノシチドへと変換し得る。従って、PI3Kの酵素活性は、細胞内シグナル伝達経路において二次メッセンジャーとして機能する2種の3'-ホスホイノシチドサブタイプの産生を直接的又は間接的にもたらす(Vanhaesebroeckらによる、Trends Biochem. Sci. 22(7) p.267-72 (1997); Leslieらによる、Chem. Rev.101 (8) p.2365-80 (2001);Katsoらによる、Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p.615-75 (2001);及びTokerらによる、Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p.761-79 (2002))。今日までに、8種の哺乳動物のPI3Kが同定され、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化モード、及び基質優先度に基づき、3つの主要クラス(I、II、及びIII)に分割されている。in vitroで、クラスI PI3Kは、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトール-4-リン酸(PI4P)、及びホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸(PI(4,5)P2)をリン酸化することにより、ホスファチジルイノシトール-3-リン酸(PI3P)、ホスファチジルイノシトール-3,4-ビスリン酸(PI(3,4)P2)、及びホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸(PI(3,4,5)P3)をそれぞれ産生することができる。クラスII PI3KはPI及びPI4Pをリン酸化することができる。クラスIII PI3Kは、PIのみをリン酸化することができる(Vanhaesebroeckら、(1997)上記;Vanhaesebroeckら、Exp. Cell Res. 253(1) p.239-54 (1999);及びLeslieら、(2001)上記)。
クラスI PI3Kは、p110触媒サブユニット及び調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パートナー及び調節機序に基づきクラスIa及びクラスIbの酵素へとさらに分割される。クラスIaの酵素は、5種の別個の調節サブユニット(p85α、p55α、p50α、p85β、及びp55γ)と共に二量体化する3つの別個の触媒サブユニット(p110α、p110β、及びp110δ)からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、様々なヘテロ二量体を形成することができる。クラスIa PI3Kは、受容体チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して、調節サブユニットSH2ドメインと、活性化した受容体又はアダプタータンパク質、例えばIRS-1などの特定のホスホ-チロシン残基との相互作用を介して一般的に活性化する。小さなGTPアーゼ(一例としてras)もまた、受容体チロシンキナーゼ活性化と併せてPI3Kの活性化に関与している。p110αとp110βの両方がすべての細胞型において構成的に発現するのに対して、p110δの発現は白血球集団及び一部の上皮細胞にさらに限定される。対照的に、単一のクラスIb酵素は、p101調節サブユニットと相互作用するp110γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスIb酵素は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)系に応答して活性化し、その発現は白血球に限定されているようにみえる。
上記スキームAに例示されているように、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、イノシトール環の3位の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。PtdIns(3,4,5)P3、PtdIns(3,4)P2及びPtdIns(3)Pを産生するホスホイノシチドのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動性、細胞遊走、走化作用、浸潤、細胞骨格再編成、細胞形状の変化、ベシクルトラフィッキング及び代謝経路に必要不可欠なものを含めた、様々なシグナル伝達経路に対する二次メッセンジャーを産生する(Katsoら、(2001)上記;及びSteinらによるMol. Med. Today 6(9) p.347-57 (2000))。
これらのリン酸化シグナル伝達産物を産生することに関与しているPI3-キナーゼの活性は当初、ウイルスオンコプロテイン並びにホスファチジルイノシトール(PI)及びそのリン酸化誘導体をイノシトール環の3'-ヒドロキシルにおいてリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連するものとして同定された(Panayotouら、Trends Cell Biol. 2 p.358-60 (1992))。しかし、より最近の生化学的研究から、クラスI PI3-キナーゼ(例えばクラスIAアイソフォームPI3Kδ)が、脂質キナーゼ活性(ホスホイノシチドのリン酸化)並びにプロテインキナーゼ活性(分子内調節機序としての自己リン酸化を含めて、基質として他のタンパク質をリン酸化することが可能であることが示されている)の両方を示すことを意味する二重特異的キナーゼ酵素であることが明らかとなった(Vanhaesebroeckらによる、EMBO J. 18(5) p.1292-302 (1999))。PI3Kが主要な役割を果たす細胞プロセスとして、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞の成長、インスリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、TNFα媒介性の好中球プライミング及びスーパーオキシド産生、並びに白血球の内皮細胞への遊走及び接着が挙げられる。
PI3-キナーゼ活性化は、細胞成長、分化、及びアポトーシスを含めた広範囲な細胞応答に関与していると考えられている(Parker, Current Biology 5(6) p.577-79 (1995);及びYaoら、Science 267(5206) p.2003-06 (1995))。PI3-キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様に関与しているようにみえる。p85-関連PI3-キナーゼは、抗原に応答したT細胞活性化のための重要な共刺激分子であるCD28の細胞質ドメインと物理的に関連することが示されている(Pagesら、Nature 369 p.327-29 (1994);及びRudd, Immunity 4 p.527-34 (1996))。CD28を介したT細胞の活性化は、抗原による活性化に対する閾値を低下させ、増殖性応答の規模及び期間を増加させる。これらの作用は、重要なT細胞成長因子であるインターロイキン-2(IL2)を含むいくつかの遺伝子の転写の増加と関係している(Fraserら、Science 251 (4991) p.313-16 (1991))。
PI3KγはJNK活性のGベータ-ガンマ依存性調節の伝達物質として同定され、Gベータ-ガンマはヘテロ三量体Gタンパク質のサブユニットである(Lopez-Ilasacaら、J. Biol. Chem. 273 (5) p.2505-8 (1998))。最近では(Laffargueら、Immunity 16(3) p.441-51 (2002))、PI3Kγが、様々なG(i)共役受容体を介して炎症性シグナルを中継し、例えばサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルス又はホルモンを含めた、肥満細胞の機能、白血球との関連での刺激、及び免疫学の中心であることが記載されている(Lawlorらによる、J. Cell Sci. 114(Pt16) p.2903-10 (2001);Laffargueら、(2002)上記;及びStephensらによる、Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p.203-13 (2002))。
酵素のファミリーの個々のメンバーに特異的な阻害剤は、各酵素の機能を解読するための貴重なツールを提供する。2種の化合物、LY294002及びワートマニン(後述)は、PI3-キナーゼ阻害剤として広く使用されてきた。これらの化合物は、クラスI PI3-キナーゼの4つのメンバーを区別しないため、非特異的PI3K阻害剤である。例えば、様々なクラスI PI3-キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのIC50値は、1〜10nMの範囲である。同様に、これらのPI3-キナーゼのそれぞれに対するLY294002に対するIC50値は約15〜20μMである(Frumanら、Ann. Rev. Biochem. 67 p.481-507 (1998))、またCK2タンパク質キナーゼに対して5〜10ミクロMであり、ホスホリパーゼに対してはいくらかの阻害活性がある。ワートマニンは、PI3Kの触媒ドメインに共有結合することによって、PI3K活性を不可逆的に阻害する真菌代謝物である。ワートマニンによるPI3K活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、PI3Kを刺激し、PtdIns(3、4、5)P3を合成することによって、ケモカインfMet-Leu-Phe(fMLP)に応答する。この合成は、侵入微生物の好中球破壊に関与している呼吸バーストの活性化と相関する。ワートマニンによる好中球の治療は、fMLP誘発性呼吸バースト応答を阻止する(Thelenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p.4960-64 (1994))。実際に、ワートマニンを用いたこれらの実験、並びに他の実験的証拠は、造血系細胞、特に好中球、単球、及び他の種類の白血球におけるPI3K活性が、急性及び慢性炎症を伴う非記憶免疫応答の多くに関与していることを示している。
ワートマニンを使用した研究に基づき、PI3-キナーゼ機能はまた、Gタンパク質共役受容体を介した白血球シグナル伝達の一部の態様にも必要とされるという証拠が存在する(Thelenら、(1994)、上記)。さらに、ワートマニン及びLY294002は、好中球遊走及びスーパーオキシド放出を遮断することが示されている。
癌遺伝子及び腫瘍サプレッサー遺伝子の調節解除が、例えば細胞成長及び増殖の増加又は細胞生存の増加を通して悪性腫瘍形成の原因となることは現在十分に理解されている。また現在では、PI3Kファミリーにより媒介されるシグナル伝達経路が増殖及び生存を含むいくつかの細胞プロセスにおいて中心的役割を有すること、並びにこれらの経路の調節解除が幅広い範囲のヒト癌及び他の疾患の原因因子であることが公知である(Katsoら、Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p.615-675及びFosterら、J. Cell Science (2003) 116(15) p.3037-3040)。PI3Kエフェクタータンパク質は、PtdIns(3,4,5)P3と特異的に相互作用する保存されたプレクストリン相同(PH)ドメインを介して原形質膜に転位置することによりシグナル伝達経路及びネットワークを開始する(Vanhaesebroeckら、Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p.535-602)。PtdIns(3,4,5)P3及びPHドメインを介してシグナル伝達するエフェクタータンパク質として、セリン/スレオニン(Ser/Thr)キナーゼ、チロシンキナーゼ、Rac又はArf GEF(グアニンヌクレオチド交換因子)及びArf GAP(GTPアーゼ活性化タンパク質)が挙げられる。
B及びT細胞において、PI3Kは、B細胞ではブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、T細胞ではインターロイキン2誘導性T細胞キナーゼ(ITK)を含むTecファミリーのタンパク質チロシンキナーゼの活性化を介して重要な役割を有する。PI3Kの活性化の際に、BTK又はITKは原形質膜に転位し、ここで、これらは、続いてSrcキナーゼによりリン酸化される。活性化したITKの主要な標的の1つはホスホリパーゼC-ガンマ(PLCγ1)であり、このPLCγ1は、PtdIns(4,5)P2をIns(3,4,5)P3に加水分解し、活性化T細胞においてタンパク質キナーゼCを活性化できるカルシウムレベル及びジアシルグリセロール(DAG)の細胞内増加を起動する。
クラスIA p110α及びp110βとは異なり、p110δは組織に限定された形式で発現する。リンパ球及びリンパ系組織におけるその高い発現レベルは、免疫系におけるPI3K媒介性シグナル伝達におけるある役割を示唆している。p110δキナーゼデッドノックインマウスは生存可能でもあり、これらの表現型は免疫シグナル伝達における欠陥に限定される(Okkenhaugら、Science (2002) 297 p.1031-4)。これらの遺伝子組み換えマウスにより、B細胞及びT細胞のシグナル伝達におけるPI3Kδの機能についての見識が得られた。特に、p110δは、CD28及び/又はT細胞受容体(TCR)シグナル伝達の下流のPtdIns(3,4,5)P3形成に必要とされる。TCRの下流のPI3Kシグナル伝達の主要な作用は、抗アポトーシス因子並びにサイトカイン産生のための様々な転写因子をリン酸化するAktの活性化である。結果として、不活性なp110δを有するT細胞は、増殖並びにTh1及びTh2のサイトカイン分泌に欠陥を有する。CD28を介したT細胞の活性化は、抗原によるTCR活性化の閾値を低下させ、増殖応答の規模及び期間を増加させる。これらの作用は、重要なT細胞成長因子であるIL2を含むいくつかの遺伝子の転写におけるPI3Kδ依存性の増加により媒介される。
従って、PI3K阻害剤は、呼吸器疾患、例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症などに関連するT細胞媒介性炎症性応答をモジュレートすることにおけるその役割を介して療法上の利益を提供すると予測される。加えて、T細胞を対象とした療法がコルチコステロイド減量特性を提供し得るという指摘があり(Alexanderら、Lancet (1992) 339 p.324-8)、これは、この療法が呼吸器疾患において単独療法として、又は吸入用若しくは経口用糖質コルチコステロイドと組み合わせて、有用な療法を提供し得ることを示唆している。PI3K阻害剤はまた、喘息において、他の従来の療法、例えば長時間作用性βアゴニスト(LABA)又はロイコトリエンアンタゴニストなどと一緒に使用してもよい。
血管系では、PI3Kδは、内皮細胞により発現され、TNFアルファに応答したこれらの細胞の接着促進(proadhesive)状態をモジュレートすることにより好中球トラフィッキングに関与している(Puriら、Blood (2004) 103(9) p.3448-56)。内皮細胞のTNFアルファ誘発性シグナル伝達におけるPI3Kδに対する役割は、Aktリン酸化及びPDK1活性の薬理学的阻害により実証されている。加えて、PI3Kδは、VEGF経路を介して血管透過性及び気道組織浮腫に関わっている(Leeら、J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p.403-9)。これらの観察は、喘息に関連する白血球の血管外遊出及び血管透過性の同時減少による、喘息におけるPI3Kδ阻害の追加の利益を示唆している。加えて、PI3Kδ活性は、in vitro及びin vivoの両方で肥満細胞機能に必要とされ(Aliら、Nature (2004) 431 p.1007-11;及びAliら、J. Immunol. (2008) 180(4) p.2538-44)、これは、PI3K阻害が、アレルギー性徴候、例えば喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などに対する療法上の利益があるはずだということをさらに示唆している。
B細胞増殖、抗体分泌、B細胞抗原及びIL-4受容体のシグナル伝達、B細胞の抗原提示機能におけるPI3Kδの役割もまた十分立証されており(Okkenhaugら、(2002)上記; Al-Alwanら、J. Immunol. (2007) 178(4) p.2328-35;及びBilancioら、Blood (2006) 107(2) p.642-50)、これは、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ又は全身性エリテマトーデス(SLE)などにおける役割を示している。従って、PI3K阻害剤はまた、これらの徴候に対しても有効であり得る。
PI3Kδの薬理学的阻害は、ICAMコーティングしたアガロースマトリックスインテグリン依存性バイアスシステムに対してfMLP依存性好中球走化作用を阻害する(Sadhuら、J. Immunol. (2003) 170(5) p.2647-54)。PI3Kδの阻害は、黄色ブドウ球菌に対する好中球媒介性ファゴサイトーシス及び殺菌活性に影響を与えることなく、好中球の活性化、接着及び遊走を調節する(Sadhuら、Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p.764-9)。総合的には、データは、PI3Kδ阻害により、先天性免疫防御に必要とされる好中球機能が全体的に阻害されないはずだということを示唆している。好中球におけるPI3Kδの役割は、組織リモデリング、例えばCOPD又は関節リウマチなどを伴う炎症性疾患を治療するためのさらなる作用域を提供する。
PI3Kδの阻害はまた、癌免疫療法へとつながり得る。例えば、PI3Kδは調節T細胞(Tregs)において重大なシグナル伝達役割を有し、この役割によりこれらの増大が可能となる(Pattonら、PLoS One. 2011;6(3):e17359)。Tregsの活性化は、癌細胞が免疫学的耐性を作り、免疫監視機構から脱出することを可能にする主要プロセスの1つである。PI3Kδ阻害剤がある役割を果たし得る癌免疫の別の態様は、培養中の気道上皮細胞において示されているように、PD-L1(プログラム細胞死1リガンド1)の発現を上方調節することにある(Kan-Oら、Biochem Biophys Res Commun. 2013;435(2):195-201)。様々な細胞型、例えばT及びBリンパ球、NK及びDC細胞又は上皮細胞などに発現したPD-L1は、T細胞依存性免疫、例えば細胞傷害性CD8 T細胞の活性化などを抑制することに関与している。PD-L1を標的とする中和抗体が癌免疫治療剤として現在開発されている。従って、PI3Kδ阻害は、抗腫瘍応答を促進する新規の方式を提供することができる。同様の論理的根拠を抗感染免疫にも適用することができ、この場合、TregsとCD8のバランスが、免疫応答、例えばウイルス感染症などの結果において重要な役割を果たすことが公知である。
中枢神経系(CNS)もまたPI3Kδ発現を豊富に含む(Eickholtら、PLoS One 2007 11;2(9):e869)。より最近の報告では、統合失調症との関係を持つ、CNSにおけるPI3Kδと、ニューレグリンNRG-1及びErbB4受容体との間の連結をさらに発見した(Lawら、Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(30):12165-70)。原形質部分、Cyt1を含有するErbB4のスプライス変種の発現の増加が、PI3K経路の活性化並びに統合失調症の危険性の増加をもたらすことは以前から公知であった。Lawらによる刊行物は、統合失調症がPI3Kδアイソフォームに優先的にカップリングするCyt1に遺伝的に関連することを示している。さらに、PI3Kδ選択的阻害剤、IC87114は、アンフェタミン誘発性精神病のマウスモデルにおいて顕著な効力を示した(Lawら、Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(30):12165-70)。従って、PI3Kδ阻害剤は、統合失調症の新規療法の手法に対する基礎を形成する潜在能力を有する。
加えて、クラスIA PI3K酵素が、直接的に又は間接的に多種多様なヒト癌において腫瘍化の一因となっているという有力な証拠もまた存在する(Vivanco及びSawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p.489-501)。例えば、PI3Kδの阻害は、悪性血液疾患、例えば急性骨髄性白血病などの治療に対して療法的役割を有し得る(Billottetら、Oncogene (2006) 25(50)p.6648-59)。さらに、p110α(PIK3CA遺伝子)内の変異の活性化は、様々な他の腫瘍、例えば結腸並びに乳房及び肺の腫瘍などに関連している(Samuelsら、Science (2004) 304(5670) p.554)。
PI3Kが、有痛性炎症状態の中枢性感作の確立に関与していることも示されている(Pezetら、The J. of Neuroscience (2008) 28 (16) p.4261-4270)。
多種多様なレトロウイルス及びDNAベースのウイルスは、ウイルス感染中の宿主細胞の死を阻止し、最終的にはその複製のためにこの宿主細胞の合成機構を利用する手段としてPI3K経路を活性化する(Vogtらによる、Virology 344(1) p.131-8 (2006);及びBuchkovichらによる、Nat. Rev. Microbiol. 6(4)p.265-75 (2008))。従って、PI3K阻害剤は、より確立した腫瘍退縮性及び抗炎症性の徴候に加えて抗ウイルス性特性を有し得る。これらの抗ウイルス作用により、ウイルス誘発性の炎症増悪において興味深い展望が生じる。例えば、一般的な風邪のヒトライノウイルス(HRV)は呼吸器感染症の50%超の原因であるが、これらの感染症の合併症はある特定の集団において重大となり得る。これは、特に、呼吸器疾患、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの場合である。上皮細胞のライノウイルス感染症は、PI3K依存性サイトカイン及びケモカインの分泌をもたらす(Newcombらによる、J. Biol. Chem. (2005) 280(44) p.36952)。この炎症性応答は、感染中の呼吸器症状の悪化と相関する。従って、PI3K阻害剤は、他の良性ウイルスに対する過度の免疫応答の勢いを弱めることができる。HRV株の大部分は、最初にICAM-1受容体に結合することによって気管支上皮細胞に感染する。HRV-ICAM-1複合体は、次いでエンドサイトーシスによりさらに内在化し、この事象はPI3K活性を必要とすることが示されている(Lauらによる、J. Immunol. (2008) 180(2) p.870-880)。従って、PI3K阻害剤は、宿主細胞へのウイルス侵入を阻害することによって、ウイルス感染症を遮断することもできる。
PI3K阻害剤は、真菌感染症、アスペルギルス症を含む他の種類の呼吸器感染症を減少させるのに有用であり得る(Bonifaziらによる、Mucosal Immunol. (2010) 3(2) p.193-205)。加えて、PI3Kδ欠損マウスは、寄生原虫である大形リーシュマニア(Leishmania major)による感染(Liuらによる、J. Immunol.(2009) 183(3) p.1921-1933)又は細胞内細菌リステリア(bacteria Listeria)による感染(Pearceら、J. Immunol. (2015) 195(7) p.3206-17)に対してより耐性がある。ウイルス感染症に対する作用を考慮すると、これらの報告は、PI3K阻害剤が多種多様な感染症の治療に対して有用であり得ることを示唆している。
公開された報告は、一般的な気道細菌性病原体肺炎球菌(S. Pneumoniae)による感染を阻止することにおいて潜在的利益を有するPI3Kδ阻害剤を提示している(Fallahら、Mech. Ageing Dev. 2011; 132(6-7): 274-86)。この報告では、PI3Kδが、高齢者において、肺炎球菌に対して有効な抗体応答を組み込むために必要とされる、マクロファージ由来のサイトカインを減少させることが示されている。従って、PI3Kδ阻害剤の抗細菌性による利益は、細菌性呼吸器感染症並びに呼吸器の状態及び肺障害の細菌性増悪、例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症、並びに肺炎などの治療に有用となり得る。
PI3K阻害はまた、制御性T細胞分化を促進することが示されており(Sauerらによる、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2008) 105(22) p.7797-7802)、PI3K阻害剤が自己抗原又はアレルゲンに対する免疫耐性を誘発することによって、自己免疫又はアレルギー徴候において療法的目的の役目を果たすことができることを示唆している。PI3Kδアイソフォームはグルココルチコイドに対する煙誘発性無感覚にも関連している(Marwickらによる、Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7) p.542-548)。この観察は、その他の点で、コルチコステロイドに対して十分応答しないCOPD患者がPI3K阻害剤とコルチコステロイドとの組み合わせから恩恵を受けることができることを示唆している。
PI3Kはまた、他の呼吸器の状態、例えば特発性肺線維症(IPF)などにも関与している。IPFは、肺機能の進行性の低下及び呼吸不全による死亡率の増加を伴う線維性疾患である。IPFでは、循環繊維細胞はケモカイン受容体CXCR4を介して肺に向かう。PI3Kは、CXCR4のシグナル伝達と発現の両方に対して必要とされる(Mehradらによる、Int. J. Biochem.及びCell Biol. (2009) 41 p.1708-1718)。従って、CXCR4の発現を減少させ、そのエフェクター機能を遮断することにより、PI3K阻害剤は、肺への繊維細胞の動員を阻害し、結果的に、まだ満たされていない高い要求を有する疾患、IPFの根底にある線維化プロセスを減速させるはずである。
PI3-キナーゼ活性を阻害する化合物を調製するための試みがなされ、いくつかのこのような化合物が当技術分野で開示された。しかし、PI3-キナーゼにより媒介される病理学的応答の数を考慮すると、様々な状態の治療に使用することができるPI3-キナーゼの阻害剤に対する必要性が依然として存在する。
本発明の発明者らは、キナーゼ活性、特にPI3-キナーゼ活性の阻害剤である化合物を発見した。PI3-キナーゼ阻害剤である化合物は、不適当なキナーゼ活性、特に不適当なPI3-キナーゼ活性に関連する疾患の治療、例えばPI3-キナーゼ機序により媒介される疾患の治療及び予防において有用であり得る。このような疾患として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び特発性肺線維症(IPF)を含む呼吸器疾患;原発性線毛機能不全、多嚢胞の肝疾患及びネフロン癆を含む繊毛病(ciliopathy);細菌性呼吸器感染症を含む細菌感染症、例えば肺炎球菌、インフルエンザ菌(H. Influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(M. Catarrhalis)及び/又はマイコバクテリア、例えば結核菌(Mycobacterium tuberculosis)などによる感染症、並びに呼吸器の状態及び肺障害の細菌性増悪、例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症など;ウイルス性呼吸器感染症を含むウイルス感染症、例えばインフルエンザ、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、アデノウイルス及び/又はコロナウイルスによる感染症、並びに呼吸器の状態及び肺障害のウイルス性増悪、例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症など;アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む他の非ウイルス性呼吸器感染症;アレルギー性鼻炎を含むアレルギー性疾患;強直性脊椎炎、チャーグストラウス症候群、クローン病、糸球体腎炎、ヘノッホシェーンライン紫斑、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、間質性膀胱炎、天疱瘡、原発性硬化性胆管炎、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症を含む自己免疫疾患;炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹及び乾癬を含む炎症性疾患;糖尿病;血栓症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧を含む心血管疾患;血液悪性腫瘍;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子運動;移植拒絶;移植片拒絶;肺損傷;関節リウマチ又は骨関節炎に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経疾患、炎症性神経疾患性疼痛(外傷)、三叉神経痛及び中心性疼痛を含む疼痛、線維性疾患、うつ病、統合失調症を含む精神病性障害、気管支拡張症、並びに活性化したPI3Kδ症候群(APDS)が挙げられる。
一実施形態において、本発明の化合物は、他のキナーゼよりもPI3-キナーゼに対する選択性を示し得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、PI3Kδの強力な阻害剤であり得る。
別の実施形態において、本発明の化合物は、他のPI3-キナーゼよりもPI3Kδに対する選択性を示し得る。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、これらを経口投与に対して特に適切なものとする特性を有し得る。
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本発明は、ある特定の新規の化合物を対象とする。具体的には、本発明は、式(I)の化合物
(式中、R1及びR2は以下に定義されているとおりである)、及びその塩を対象とする。
化合物はキナーゼ活性、特にPI3-キナーゼ活性の阻害剤である。PI3-キナーゼ阻害剤である化合物は、不適当なPI3-キナーゼ活性に関連する疾患の治療において有用であり得る。従って、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、及び1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに対象とする。本発明はまた、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法をさらに対象とする。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物
[式中、
R1は、5又は6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ハロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、-NHSO2C1〜6アルキル、-XR3及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、このC1〜6アルキルはハロで場合によって置換されており、
R2は、-OR4、-CONHR5、又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ハロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、-NHSO2C1〜6アルキル、-CONR6R7、-YR8及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、このC1〜6アルキルは、ヒドロキシ及び-NR9R10から独立して選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されており、
R3は、5又は6員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、C1〜6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されており、
R4は、C3〜6シクロアルキル又は酸素及び窒素から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員のヘテロシクリルで場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、このC3〜6シクロアルキルは、-NHCO2C1〜6アルキルで場合によって置換されており、このヘテロシクリルは、ハロ、-COC1〜6アルキル、-CO2C1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR11で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されており、
R5は、水素、又は6員のヘテロシクリルで場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、このヘテロシクリルは、酸素原子又は窒素原子を含有し、C1〜6アルキルで場合によって置換されており、
R6及びR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、連結して5又は6員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を場合によって含有し、C1〜6アルキルで場合によって置換されており、
R8は、5〜9員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-COC1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR12で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して水素又はC1〜6アルキルであり、
X及びYは、それぞれ独立して-CH2-又は-CH(CH3)-である]
及びその塩(以下「本発明の化合物」)を対象とする。
一実施形態において、R1は5又は6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、-NHSO2C1〜6アルキル、-XR3及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、C1〜6アルキルはハロで場合によって置換されている。別の実施形態において、R1は5又は6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、C1〜6アルコキシ、-XR3及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている。別の実施形態において、R1は5員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、1又は2個の窒素原子を含有し、-XR3で置換されている。別の実施形態において、R1は-XR3で置換されているピラゾリルである。別の実施形態において、R1は6員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、C1〜6アルコキシ及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている。別の実施形態において、R1は、ハロ、C1〜6アルコキシ及びC1〜6アルキルから独立して選択される2個の置換基で置換されているピリジニルである。別の実施形態において、R1はC1〜6アルコキシで置換されているピリジニルである。さらなる実施形態において、R1はメトキシで置換されているピリジニルである。
一実施形態において、R2は-OR4、又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ハロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、-NHSO2C1〜6アルキル、-CONR6R7、-YR8及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、このC1〜6アルキルは、ヒドロキシ及び-NR9R10から独立して選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されている。別の実施形態において、R2は5又は6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、-NHSO2C1〜6アルキル、-CONR6R7、-YR8及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、このC1〜6アルキルは、ヒドロキシ及び-NR9R10から独立して選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されている。別の実施形態において、R2は5又は6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、C1〜6アルコキシ、-YR8及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている。別の実施形態において、R2は5員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、1又は2個の窒素原子を含有し、-YR8で置換されている。別の実施形態において、R2は-YR8で置換されているピラゾリルである。別の実施形態において、R2は6員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、C1〜6アルコキシ及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている。さらなる実施形態において、R2は、ハロ、C1〜6アルコキシ及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されているピリジニルである。
一実施形態において、R3は6員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、1又は2個の窒素原子を含有し、C1〜6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されている。さらなる実施形態において、R3はC1〜6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
一実施形態において、R4は、酸素及び窒素から選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロシクリルで場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、このヘテロシクリルは、ハロ、-COC1〜6アルキル、-CO2C1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR11で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されている。さらなる実施形態において、R4は、窒素原子を含有する5又は6員のヘテロシクリルで置換されているメチルであり、このヘテロシクリルは、ハロ、-COC1〜6アルキル、-CO2C1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR11で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されている。
一実施形態において、R5は水素である。
一実施形態において、R6及びR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、連結して、C1〜6アルキルで場合によって置換されているピペラジニルを形成する。
一実施形態において、R8は5又は6員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-COC1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR12で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。別の実施形態において、R8は5又は6員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、C1〜6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。別の実施形態において、R8はC1〜6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。別の実施形態において、R8はC1〜6アルキルで置換されているピペリジニルである。さらなる実施形態において、R8はメチルで置換されているピペリジニルである。
一実施形態において、R9及びR10は、それぞれ独立して、C1〜6アルキルである。さらなる実施形態において、R9及びR10はそれぞれメチルである。
一実施形態において、R11は水素である。
一実施形態において、R12は水素である。
一実施形態において、X及びYは、それぞれ独立して、-CH2-である。さらなる実施形態において、Yは-CH(CH3)-である。
本発明は、本明細書で上に記載されている置換基のすべての組合せを網羅することを理解されたい。
本発明の化合物は、実施例1〜296の化合物及びその塩を含む。
一実施形態において、本発明の化合物は、
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
3-(5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール-2-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-N-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(S)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
2-(4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-オール、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(2R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(2S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
7-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1,1-ジメチルテトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピリジン-3(5H)-オン、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール、
3-(1-((3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
1-(4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-(1-(2-((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
2-(1-(2-((1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
2-(1-(2-((1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
2-(1-(2-((1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
tert-ブチル4-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(S)-1-(2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
tert-ブチル((1R,2S)-2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート、
tert-ブチル3-フルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル4,4-ジフルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
3-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((ピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-tert-ブチル2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(モルホリン-2-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン、
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、
3-(1-((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、又は
(R)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
又はその塩である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
3-(5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール-2-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-N-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(S)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
2-(4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-オール、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(2R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(2S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
7-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1,1-ジメチルテトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピリジン-3(5H)-オン、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール、
3-(1-((3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
1-(4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-(1-(2-((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
2-(1-(2-((1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
2-(1-(2-((1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
2-(1-(2-((1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
tert-ブチル4-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(S)-1-(2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
tert-ブチル((1R,2S)-2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート、
tert-ブチル3-フルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル4,4-ジフルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
3-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((ピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-tert-ブチル2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(モルホリン-2-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン、
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、又は
3-(1-((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
又はその塩である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
3-(5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール-2-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-N-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(S)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
2-(4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(R)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-オール、
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(2R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(2S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
7-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1,1-ジメチルテトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピリジン-3(5H)-オン、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール、
3-(1-((3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
5-(3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
1-(4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
N-(5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-(1-(2-((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
2-(1-(2-((1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
2-(1-(2-((1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
2-(1-(2-((1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
tert-ブチル4-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
(S)-1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
(R)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(S)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
(R)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
(S)-1-(2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール、
3-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
tert-ブチル((1R,2S)-2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート、
tert-ブチル3-フルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル4,4-ジフルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
3-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、又は
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン、
又はその塩である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、
(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
又はその塩である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
又はその塩である。
用語及び定義
「アルキル」とは、特定された数の構成原子(member atom)を有する飽和した炭化水素鎖を指す。例えば、C1〜6アルキルとは、1〜6個の構成原子、例えば1〜4個の構成原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖又は分枝であってよい。代表的な分枝のアルキル基は、1、2、又は3つの枝を有する。アルキル基は、本明細書中で定義されたような1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。アルキルは、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチル)、及びヘキシルを含む。アルキル基はまた、他の基の一部、例えばC1〜6アルコキシであってもよい。
「シクロアルキル」は、特定された数の構成原子を有する飽和した炭化水素環を指す。シクロアルキル基は単環式環系である。例えば、C3〜6シクロアルキルは、3〜6個の構成原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
「エナンチオマーを豊富に含む」とは、そのエナンチオ過剰率がゼロより大きい生成物を指す。例えば、エナンチオマーを豊富に含むとは、そのエナンチオ過剰率が50%eeより大きい、75%eeより大きい、及び90%eeより大きい生成物を指す。
「エナンチオ過剰率」又は「ee」は、一方のエナンチオマーの、他方のエナンチオマーに対する過剰分をパーセンテージとして表現したものである。その結果、ラセミ混合物では両方のエナンチオマーが等量で存在するため、エナンチオ過剰率はゼロ(0%ee)である。しかし、1つのエナンチオマーが豊富に含まれることによって、これが生成物の95%を構成する場合、エナンチオ過剰率は90%eeとなる(豊富に含まれるエナンチオマーの量95%、マイナス他のエナンチオマーの量5%)。
「エナンチオマーとして純粋な」とは、そのエナンチオ過剰率が99%ee又はそれより大きい生成物を指す。
「半減期」(又は「複数の半減期」)とは、in vitroで又はin vivoで別の化学的に別個の種へと変換される物質の量の半分に対して必要とされる時間を指す。
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ヘテロ原子」とは、窒素又は酸素原子を指す。
「ヘテロシクリル」とは、他に定義されない限り、特定された数の構成原子を有し、環内に構成原子として1又は2個のヘテロ原子を含有する飽和した環を指す。ヘテロシクリル基は、本明細書中で定義されたような1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。本発明のヘテロシクリル基は4、5又は6個の構成原子を有する単環式環系又は二環式環系である。単環式ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含む。
「ヘテロアリール」とは、他に定義されない限り、構成原子として1〜3個のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。2個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、場合によって本明細書中で定義されたように置換されていてもよい。本発明において、ヘテロアリール基は単環式環系である。単環式ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル及びピリミジニルを含む。
「構成原子」とは、鎖又は環を形成する原子(複数可)を指す。1個より多くの構成原子が鎖内及び環内に存在する場合、各構成原子は鎖内又は環内の隣接する構成原子と共有結合する。鎖又は環上の置換基を構成する原子は、鎖内又は環内の構成原子ではない。
「場合により置換されている」とは、基が非置換であってもよいし、又は本明細書中で定義されたような1つ以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
基に関連して「置換されている」とは、基の中の構成原子に結合している水素原子が置き換えられることを示す。用語「置換されている」は、このような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価に合致し、置換が安定した化合物をもたらす(すなわち、例えば再編成、環化、又は脱離などにより自然に変換されない化合物)という暗黙の規定を含むことを理解されたい。ある特定の実施形態において、単一の原子は、このような置換が原子の許容された原子価に合致する限り、1つより多くの置換基で置換されていてもよい。好適な置換基は各置換された基又は場合により置換されている基に対して本明細書で定義されている。
「製薬上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又は他の問題又は合併症がなく、妥当な損益比に見合い、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、塩、物質、組成物、及び剤形を指す。
本明細書で使用される場合、これらの方法、スキーム及び実施例で使用される記号及び慣例は、現代の科学的文献、例えばthe Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されているものと一致する。アミノ酸残基を指定するために、標準的な1文字略語又は3文字略語が一般的に使用されるが、これは、別途明示されていない限り、L立体配置であると想定される。別途明示されていない限り、すべての出発材料は商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用される。具体的には、実施例及び明細書全体にわたり以下の略語を使用することができる:
式(I)の化合物のすべての多形、放射標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体並びにその塩が「本発明の化合物」の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、固形又は液体の形態で存在し得る。固体において、本発明の化合物は、結晶性又は非結晶性の形態で、又はその混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物に対して、当業者は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれる、製薬上許容される溶媒和物が形成され得ることを認識するだろう。本発明の化合物は、溶媒和及び非溶媒和の形態で存在し得る。溶媒和物は、非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、及びEtOAcなどを含んでもよく、又は溶媒和物は、結晶格子に組み込まれている溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれた溶媒である溶媒和物は通常「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物並びに可変の量の水を含有する組成物を含む。
当業者は、様々なその溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明のある特定の化合物は、多形性を示し得る(すなわち、異なる結晶構造で現れる能力)ことをさらに認識するだろう。これらの異なる結晶形態は通常、「多形」として知られている。本発明はすべてのこのような多形を含む。多形は、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置、及び結晶性固体状態の他の記述的特性において異なる。従って、多形は、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性などを有し得る。多形は通常、識別のために使用することができる異なる融点、IRスペクトル、及び粉末X線回折パターンを示す。当業者は、異なる多形が、例えば化合物を作製するのに使用される反応条件又は試薬を変更又は調節することによって生成され得ることを認識するだろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変更は多形をもたらし得る。加えて、1つの多形はある特定の条件下で別の多形へと自然に変換し得る。
本発明はまた同位体で標識された化合物を含み、これらの化合物は、1個以上の原子が自然界に最も一般的に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本発明の化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体、例えば2H、3H、11C、14C及び18Fなどが挙げられる。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)を含有してもよく、従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は他の立体異性形態として、又はその混合物として存在してもよい。キラル中心、例えばキラルな炭素原子などはまた、置換基、例えばアルキル基などの中に存在してもよい。本発明の化合物において、又は本明細書で例示された任意の化学構造で存在するキラル中心の立体配置が特定されていない場合、その構造は、任意の立体異性体及びすべてのその混合物を包含することが意図されている。従って、1つ以上のキラル中心を含有する本発明の化合物はラセミ混合物、エナンチオマーを豊富に含む混合物、又はエナンチオマーとして純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
1つ以上の不斉中心を含有する本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分離は、(1)ジアステレオ異性体の塩、複合体若しくは他の誘導体の形成により、(2)立体異性体に特異的な試薬の選択的反応、例えば酵素的酸化若しくは還元により;又は(3)キラルな環境、例えばキラル配位子に結合したシリカなどのキラル担体の上で、若しくはキラル溶媒の存在下で、気体-液体若しくは液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者は、所望の立体異性体が上記に記載の分離手順のうちの1つにより別の化学物質へと変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなるステップが必要とされることを認識するだろう。代わりに、特定の立体異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用して不斉合成により、又は1種のエナンチオマーを非対称的変換により他種のエナンチオマーへと変換することにより合成することもできる。
本発明の化合物はまた、幾何学的非対称の中心を含有することもできる。本発明の化合物において、又は本明細書で例示された任意の化学構造において存在する幾何学的非対称の中心の立体配置が特定されていない場合、その構造は、trans幾何異性体、cis幾何異性体、及びすべてのその混合物を包含することを意図する。同様に、このような互変異性体が、平衡状態で、又は1つの形態で優位に存在するか否かに関わらず、すべての互変異性形態もまた含まれる。
式(I)の化合物及びその塩についての本明細書での言及は、遊離酸又は遊離塩基としての、又はその塩としての、例えばその製薬上許容される塩としての式(I)の化合物を網羅することを理解されたい。従って、一実施形態において、本発明は遊離酸又は遊離塩基としての式(I)の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は式(I)の化合物又はその塩を対象とする。さらなる実施形態において、本発明は式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を対象とする。
当業者は、式(I)による化合物の製薬上許容される塩が調製され得ることを認識するだろう。実際に、本発明のある特定の実施形態において、式(I)による化合物の製薬上許容される塩は、このような塩がより高い安定性又は溶解度を分子に付与することができ、これによって剤形への製剤化を促進することから、それぞれの遊離塩基又は遊離酸よりも好ましい場合がある。
本明細書で使用される用語「製薬上許容される塩」は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望しない毒物学的作用が最小である塩を指す。これらの製薬上許容される塩は、化合物の最終単離及び精製の間にインサイチュで、或いはその遊離酸若しくは遊離塩基形態の精製された化合物、又は製薬上許容されない塩を好適な塩基若しくは酸とそれぞれ別々に反応させることによって調製することができる。
例えば、式(I)の他の化合物及びこれらの製薬上許容される塩の調製において中間体として使用するための、製薬上許容されない対イオン又はその関連溶媒を有する塩及び溶媒和物は本発明の範囲内にある。従って、本発明の一実施形態は式(I)の化合物及びその塩を包含する。
ある特定の実施形態において、式(I)による化合物は酸性官能基を含有し得る。好適な製薬上許容される塩として、このような酸性官能基の塩が挙げられる。代表的な塩として、製薬上許容される金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛の塩など;製薬上許容される金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛などの炭酸塩及び炭酸水素塩;脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンを含む製薬上許容される有機の第一級、第二級、及び第三級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、TEA、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びシクロヘキシルアミンなどが挙げられる。
ある特定の実施形態において、式(I)による化合物は、塩基性官能基を含有してもよく、従って、好適な酸との処理により製薬上許容される酸付加塩を形成することが可能である。好適な酸として、製薬上許容される無機酸及び製薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な製薬上許容される酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、及びナフタレン-2-スルホン酸塩が挙げられる。
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含めた様々な方法で作製することができる。以前に定義された任意の変数は、他に指摘されていない限り、以前に定義された意味を継続して有することになる。例示的な一般的合成スキームが以下に提示されており、次いで本発明の特定の化合物が実施例のセクションで調製される。
ステップ1は、p-トルエンスルホンヒドラジド及び適切なアルキン、例えば、4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾールを用いて、溶媒の適切な混合物、例えば、MeOH及びジオキサンの存在下で、適切な塩基、例えば、Cs2CO3を用いて、適切な温度、例えば、110℃で、適切な期間、例えば、15時間処理し、次いで、適切な方法、例えば、カラムクロマトグラフィーを使用して単離し、適切な溶媒、例えば、ジオキサンに溶解し、適切なルイス酸、例えば、(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレートで処理し、適切な期間、例えば、4時間撹拌することによって行うことができる。
ステップ2は、適切なボロン酸又は適切なボロン酸エステル、例えば、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、及び酢酸銅(II)及びDMAPを用いて、適切な溶媒、例えば、乾燥MeCN中、外気下、適切な温度、例えば、50℃で、適切な時間、例えば、15時間加熱しながら、処理することによって行うことができる。
ステップ1は、p-トルエンスルホンヒドラジド及びエチニルトリメチルシランを用いて、溶媒の適切な混合物、例えば、MeOH及びジオキサンの存在下、適切な塩基、例えばCs2CO3を用いて、適切な温度、例えば、110℃で、適切な期間、例えば、15時間処理することによって行うことができる。
ステップ2は、(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレートを用いて、適切な溶媒、例えば、ジオキサンの存在下、適切な期間、例えば、4時間処理することによって行うことができる。
ステップ3は、適切な臭素化剤、例えば、NBSを用いて、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、適切な温度、例えば、25℃で、適切な期間、例えば、4時間処理することによって行うことができる。
ステップ4は、アリールボロン酸、例えば、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸、又はアリールボロン酸エステル、例えば、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、適切な塩基、例えば、DMAP、及び酢酸銅(II)、並びに適切な溶媒、例えば、MeCNの存在下、外気下で、適切な温度、例えば、40℃で、適切な期間、例えば、終夜加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ5は、アリールボロン酸、例えば、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸、又はアリールボロン酸エステル、例えば、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド又は3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、必要であれば、適切なパラジウム触媒及びホスフィンリガンド、例えば、クロロ-[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]-(ジノルボルニルホスフィン)-パラジウム又はXphos Pd G2の存在下、適切な塩基、例えば、リン酸三カリウムの存在下、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水及びジオキサン中で処理し、並びに適切な温度、例えば、80℃又は100℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な期間、例えば、60分間又は120分間加熱することによって行うことができる。
ステップ5'は、Negishiカップリングパートナー、例えば、4-ブロモ-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール(これは、nBuLiのヘキサン中溶液で別個に処理しておいた)を用いて、適切な溶媒、例えば、THFの存在下、適切な温度、例えば、-78℃で、適切な期間、例えば、30分間処理し、次いで、適切な期間、例えば、30分間にわたり、室温まで温め、次いで、適切な溶媒、例えば、THF中のZnCl2の溶液を用いて、必要であれば、適切なパラジウム触媒及びホスフィンリガンド、例えば、PdCl2(PPh3)2の存在下で処理し、適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、7.5時間加熱することによって行うことができる。
ステップ6は、適切なメチル化試薬、例えば、MeIを用いて、適切な塩基、例えば、鉱油上のNaHの60%分散液の存在下、適切な溶媒、例えば、THF中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、2時間にわたり処理することによって行うことができる。
ステップ1は、p-トルエンスルホンヒドラジドを用いて、溶媒の適切な混合物、例えば、MeOH及びジオキサンの存在下、適切な塩基、例えばCs2CO3を用いて、適切な温度、例えば、110℃で、適切な期間、例えば、15時間処理することによって行うことができる。
ステップ2は、(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレートを用いて、適切な溶媒、例えば、ジオキサンの存在下、適切な期間、例えば、4時間処理することによって行うことができる。
ステップ3は、アリールボロン酸、例えば、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸又は(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸又は(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸、又はアリールボロン酸エステル、例えば、3-(フルオロメチル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド又は2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル又はN-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミドを用いて、DMAP及び酢酸銅(II)、並びに適切な溶媒、例えば、MeCNの存在下、外気下で、適切な温度、例えば、室温で、又は40℃で、適切な期間、例えば、終夜から4日間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ4は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下で、適切な温度、例えば、70℃で、加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な期間、例えば、3〜6時間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ1は、アリールボロン酸、例えば、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸、又はアリールボロン酸エステル、例えば、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、適切な溶媒、例えば、MeCNの存在下、酢酸銅(II)の存在下、適切な温度、例えば、室温で、又は80℃で、適切な期間、例えば、4時間、若しくは終夜加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ2は、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、必要であれば、適切なパラジウム触媒及びホスフィンリガンド、例えば、Xphos Pd G2の存在下、適切な塩基、例えば、リン酸三カリウムの存在下、溶媒の適切な混合物、例えば、水及びジオキサン中で処理し、適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、3時間加熱することによって行うことができる。
ステップ2'は、適切なボロン酸エステル、例えば、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール、及び適切なパラジウム触媒及びリガンドシステム、例えば、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィンを加えたXPhos Pd G2を用いて、適切な塩基、例えば、リン酸カリウムの存在下、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、EtOH及び水中で、適切な温度、例えば、100℃で、適切な期間、例えば、終夜加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ3は、適切な酸、例えば、HClを用いて、適切な溶媒、例えば、MeOH中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、週末にわたり処理することによって行うことができる。
ステップ1は、アリールボロン酸、例えば、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸、又はアリールボロン酸エステルを用いて、必要であれば、適切なパラジウム触媒及びホスフィンリガンド、例えば、Xphos Pd G2の存在下、適切な塩基、例えば、リン酸三カリウムの存在下、溶媒の適切な混合物、例えば、水及びジオキサン中で処理し、適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、2時間加熱することによって行うことができる。
ステップ1'は、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、DMAP及び酢酸銅(II)、並びに適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、乾燥MeCN及びEtOHの存在下、粉末状モレキュラーシーブの存在下、外気下で、適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、72時間まで加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ2は、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、DMAP及び酢酸銅(II)、並びに適切な溶媒、例えば、乾燥MeCN、又は溶媒の適切な混合物、例えば、IPA及びMeCNの存在下、外気下で、適切な温度、例えば、40℃で、適切な期間、例えば、48時間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ2'は、アリールボロン酸、例えば、(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸、又はアリールボロン酸エステルを用いて、必要であれば、適切なパラジウム触媒及びホスフィンリガンド、例えば、Xphos Pd G2の存在下、適切な塩基、例えば、リン酸三カリウムの存在下、溶媒の適切な混合物、例えば、水及びジオキサン中で処理し、並びに適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、2時間加熱することによって行うことができる。
ステップ3は、適切な酸、例えば、水性の2M HClを用いて、適切な溶媒、例えば、MeOHの存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、週末にわたり処理することによって行うことができる。
ステップ1は、適切なアルキル化剤、例えば、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート又はtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート又はtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート又は3-(ブロモメチル)-1-イソプロピルピロリジンを用いて、適切な塩基、例えば、鉱油上のNaHの60%懸濁液又は炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、DMFの存在下、適切な温度、例えば、室温で、又は50℃で、適切な期間、例えば、3時間若しくは週末にわたり加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ2は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下、適切な温度、例えば、室温、又は70℃で、適切な期間、例えば、30分〜15時間、又は5日間まで静置させて、処理することによって行うことができる。
ステップ3aは、適切なアルデヒド又はケトン、例えば、それぞれホルムアルデヒド又はアセトンを用いて、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、室温で、又は60℃で、適切な時間、例えば、30分から週末にわたり加熱しながら処理し、その後、適切な還元剤、例えば、STABを加え、適切な温度、例えば、室温で、適切な塩基、例えば、DIPEAの存在下又は不在下で、適切な期間、例えば、2時間又は終夜撹拌させておくことによって行うことができる。
ステップ3bは、適切なカルボン酸、例えば、プロピオン酸を用いて、適切な塩基、例えば、DIPEA、及び適切なアミドカップリング試薬、例えば、HATUの存在下、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、3時間処理することによって行うことができる。代わりにステップ3bは、適切な酸塩化物、例えば、塩化プロピオニルを用いて、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、DCM中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、終夜処理することによって達成することができる。
ステップ3cは、適切なエポキシド、例えば、2,2-ジメチルオキシラン、(R)-2-メチルオキシラン、又は(S)-2-メチルオキシランを用いて、適切な溶媒、例えば、EtOH中で、適切な塩基、例えば、DIPEAの存在下、適切な温度、例えば、70℃又は90℃で、適切な時間、例えば、1時間又は3時間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ3dは、適切なハロメチルオキシラン、例えば、2-(クロロメチル)オキシランを用いて、適切な塩基、例えば、Cs2CO3の存在下、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、60℃に、加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な時間、例えば、1時間45分加熱しながら処理し、次いで、適切なアミン、例えば、ジメチルアミンのTHF中2M溶液で処理し、適切な温度、例えば、70℃に、適切な時間、例えば、7時間加熱することによって行うことができる。
ステップ1は、適切なアルキル化剤、例えば、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート又はtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート又はtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート又はtert-ブチル3-ブロモピロリジン-1-カルボキシレートを用いて、適切な塩基、例えば、NaH又は炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、DMFの存在下、適切な温度、例えば、室温で、又は50℃で、適切な期間、例えば、3〜24時間加熱しながら、処理することによって行うことができる。
ステップ2は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下、適切な温度、例えば、70℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な期間、例えば、15分間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ3は、適切なアルデヒド又はケトン、例えば、それぞれホルムアルデヒド又はアセトンを用いて、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、室温で、又は60℃で、適切な時間、例えば、30分間から週末にわたり加熱しながら処理し、その後、適切な還元剤、例えば、STABを加え、適切な温度、例えば、室温で、適切な塩基、例えば、DIPEAの存在下又は不在下で、適切な期間、例えば、4時間又は終夜撹拌させておくことによって行うことができる。
ステップ1は、適切なヘテロアリールカルボン酸、例えば、オキサゾール-5-カルボン酸を用いて、適切な塩基、例えば、DIPEAと、適切なアミン、例えば、1-イソプロピルピペラジンの存在下、適切な溶媒、例えば、THFの存在下、適切なアミドカップリング試薬、例えば、T3Pを使用して、適切な温度、例えば、室温で、適切な時間、例えば、終夜処理することによって行うことができる。
ステップ2は、ピバル酸、適切なパラジウム触媒及びホスフィンリガンド、例えば、塩化パラジウム(II)及びXphosを用いて、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、トルエンの存在下で処理し、密閉容器、例えば、マイクロ波バイアル内で、適切な温度、例えば、110℃で、適切な期間、例えば、96時間加熱することによって行うことができる。
ステップ3は、適切な還元剤、例えば、DIBAL-Hを用いて、適切な溶媒、例えば、THFの存在下、適切な温度、例えば、-78℃で、適切な期間、例えば、5時間処理し、適切な温度、例えば、室温に終夜温めることによって行うことができる。
ステップ1は、エチル2-ジアゾアセテート及びピロリジンを、適切な溶媒、例えば、DMSO中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な時間、例えば、16時間処理することによって行うことができる。
ステップ2は、酢酸銅(II)、及び適切なアリールボロン酸、例えば、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸、又は適切なボロン酸エステルを用いて、適切な塩基、例えば、ピリジンの存在下、適切な溶媒、例えば、DCM中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、5時間処理することによって行うことができる。
ステップ3は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを用いて、適切な溶媒の混合物、例えば、トルエン及びTHF中で処理し、適切な温度、例えば、70℃で加熱し、次いで、適切なアミン、例えば、(1-メチルピペリジン-3-イル)メタンアミンを用いて、適切な時間、例えば、16時間処理することによって行うことができる。
ステップ4は、適切なアミン、例えば、(1-メチルピペリジン-3-イル)メタンアミンを用いて、適切な塩基、例えば、DIPEA、及び適切なアミドカップリング試薬、例えば、HATUの存在下、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、16時間処理することによって行うことができる。
ステップ1は、適切な酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウムを用いて、適切な溶媒、例えば、水の存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、1時間処理することによって行うことができる。
ステップ2は、適切なアルキル化剤、例えば、TMS-ジアゾメタンを用いて、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、MeOH及びトルエンの存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、1時間処理することによって行うことができる。
ステップ3は、適切な溶媒、例えば、AcOH、及び適切な水素付加触媒、例えば、酸化白金(IV)の存在下、水素の存在下で、適切な温度、例えば、室温で、適切な圧力、例えば、4barで、適切な期間、例えば、4時間行うことができる。
ステップ4は、例えば、アルキル化剤、例えば、臭化ベンジルを用いて、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、終夜処理することによって行うことができる。
ステップ5は、適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウムを用いて、適切な溶媒、例えば、THFの存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、3時間処理することによって行うことができる。
ステップ6は、塩化メタンスルホニルを用いて、適切な塩基、例えば、TEA、及び適切な溶媒、例えば、THFの存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、2時間処理することによって行うことができる。
ステップ7は、適切なアルキル化パートナー、例えば、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾールを用いて、適切な塩基、例えば、NaHの存在下、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、15時間処理することによって行うことができる。
ステップ8は、適切な溶媒、又は溶媒の混合物、例えば、MeOH及びEtOAc、及び適切な水素付加触媒、例えば、水酸化パラジウムオキシドの存在下、適切な水素付加装置、例えば、H-Cube連続フロー水素化反応器を使用して、水素の存在下、適切な温度、例えば、25℃で、及び適切な圧力、例えば、50barで行うことができる。
ステップ1は、適切なエポキシド、例えば、tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートを用いて、適切な塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、100℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な期間、例えば、1〜1.5時間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ2は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、15時間処理することによって行うことができる。
ステップ2'は、適切なフッ素化試薬、例えば、Deoxo-Fluor(登録商標)の溶液を用いて、適切な溶媒、例えば、THF中で、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下、適切な温度、例えば、-78℃で、適切な期間、例えば、24時間処理することによって行うことができる。
ステップ3は、適切なアルデヒド、例えば、ホルムアルデヒドを用いて、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な時間、例えば、1時間処理し、その後、適切な還元剤、例えば、STABを加え、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、3時間撹拌させておくことによって行うことができる。
ステップ1は、ヒドラジン水和物及び適切な塩基、例えば、トリエチルアミンを用いて、適切な溶媒、例えば、無水EtOH中で処理し、適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、2.5時間加熱することによって行うことができる。
ステップ2は、クロロトリイソプロピルシランを用いて、適切な溶媒、例えば、DCM中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、1時間処理することによって行うことができる。
ステップ3は、酢酸銅(II)及び適切なアリールボロン酸、例えば、(6-メトキシ-5-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ボロネート、(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸又は(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸、又は適切なボロン酸エステル、例えば、3-(フルオロメチル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン、3-フルオロ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン又は2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、適切な塩基、例えば、DMAPの存在下、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、外気下で、適切な温度、例えば、室温又は40℃で、適切な期間、例えば、18時間撹拌しながら処理することによって行うことができる。
ステップ4は、TBAF溶液を用いて、適切な溶媒、例えば、THF中で処理し、適切な期間、例えば、90分間撹拌することによって行うことができる。
ステップ5は、適切なMitsunobuカップリング試薬、例えば、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル、及び適切なアルコール、例えば、2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メタノール、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート又は(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メタノールを用いて、適切な溶媒、例えば、トルエンの存在下で、適切な温度、例えば、100℃又は120℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波又は従来の加熱を使用して、適切な期間、例えば、1時間〜4時間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ6は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下で処理し、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、30分間撹拌することによって行うことができる。
ステップ7は、適切なアルキル化剤、例えば、1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール、(R)-2-メチルオキシラン、(S)-2-メチルオキシラン又は1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、適切な塩基、例えば、DIPEA、及び適切な溶媒、例えば、EtOHの存在下で処理し、適切な温度、例えば、90℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な期間、例えば、1時間〜8時間加熱することによって行うことができる。
ステップ8は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下で処理し、適切な温度、例えば、60℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な期間、例えば、105分間加熱することによって行うことができる。
ステップ1は、適切なキラルなHPLC精製条件を使用して、適切な溶媒系、例えば、40%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)を用いて、適切な流速、例えば、30mL/分で溶出する適切なキラルなカラム、例えば、30mm×25cm Chiralpak ICカラム又はChiralpak AD-Hカラムを使用して、構成物質のエナンチオマー又はジアステレオマーへと分離することで行うことができる。
ステップ1は、水素気体の存在下、適切な圧力、例えば、70psiにおいて、適切な触媒、例えば、アルミナ上Rhの存在下、適切な溶媒、例えば、EtOH中で、適切な酸、例えば、AcOHの存在下、適切な期間、例えば、48時間にわたり撹拌することによって行うことができる。
ステップ2は、二炭酸ジ-tert-ブチルを用いて、適切な塩基、例えば、Na2CO3の存在下、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジオキサン及び水中で、適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、24時間処理することによって行うことができる。
ステップ3は、臭素化試薬、例えば、トリフェニルホスフィン及びCBr4の適切な混合物を用いて、適切な溶媒、例えば、DCM中で、適切な期間、例えば、4時間処理することによって行うことができる。
ステップ4は、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、適切な塩基、例えば、Cs2CO3の存在下で処理し、適切な温度、例えば、60℃で、適切な期間、例えば、16時間撹拌することによって行うことができる。
ステップ1は、適切な還元剤、例えば、NaBH4を用いて、適切な溶媒、例えば、EtOH中で、適切な温度、例えば、0℃で処理し、次いで室温に、適切な期間、例えば、1時間にわたり温めることによって行うことができる。
ステップ2は、適切な臭素化剤、例えば、PBr3を用いて、適切な溶媒、例えば、DCM中で処理し、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、4時間撹拌することによって行うことができる。
ステップ3は、適切な塩基、例えば、Cs2CO3を用いて、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、適切な温度、例えば、80℃で、適切な時間、例えば、24時間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ1は、適切な酸、又は酸の溶液、例えば、HClのジオキサン中4M溶液を用いて、適切な期間、例えば、16時間処理することによって行うことができる。
ステップ2は、適切なアルデヒド又はケトン、例えば、それぞれホルムアルデヒド又はアセトンを用いて、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な時間、例えば、15分間処理し、その後、適切な還元剤、例えば、STABを加え、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、16時間撹拌させておくことによって行うことができる。
ステップ1は、酢酸銅(II)、及び適切なボロン酸エステル、例えば、tert-ブチル(2R,4r,6S)-2,6-ジメチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、又は1-イソプロピル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジンを用いて、適切な塩基、例えば、DMAP又はトリエチルアミンの存在下、外気下で、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、又は溶媒の混合物、例えば、EtOH及びMeCN中で、適切な温度、例えば、40℃又は80℃で、適切な期間、例えば、終夜から4日間撹拌しながら処理することによって実行することができる。
ステップ2は、適切なボロン酸、例えば、(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸又は(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸、及び適切な塩基、例えば、リン酸カリウムを用いて、適切なパラジウム触媒及びリガンド系、例えば、XPhos Pd G2の存在下、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、1,4-ジオキサン及び水中で、適切な温度、例えば、100℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な時間、例えば、1時間加熱しながら処理することによって実行することができる。
ステップ3は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、15時間処理することによって行うことができる。
ステップ4は、適当なアルキル化剤、ケトン、又はアルデヒド、例えば、37重量%のホルムアルデヒド水溶液を用いて、適当な期間、例えば、1時間撹拌しながら処理し、次いで、適当な還元剤、例えば、STABで処理し、適切な期間、例えば、3時間撹拌することによって行うことができる。
ステップ1は、酢酸銅(II)、及び適切なボロン酸、例えば、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、適切な塩基、例えば、DMAPの存在下、外気下で、適切な溶媒、例えば、MeCN中で、適切な温度、例えば、80℃で、適切な期間、例えば、4時間撹拌しながら処理することによって実行することができる。
ステップ2は、適切なボロン酸エステル、例えば、tert-ブチル(2R,4r,6S)-2,6-ジメチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、適切なパラジウム触媒及びリガンド系、例えば、XPhos Pd G2の存在下、適切な塩基、例えば、リン酸カリウムを使用して、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、1,4-ジオキサン及び水中で、適切な温度、例えば、100℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な時間、例えば、30分間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ3は、適切な酸、例えば、TFAを用いて、適切な溶媒、例えば、DCMの存在下、適切な温度、例えば、室温で、適切な期間、例えば、15時間処理することによって行うことができる。
ステップ4は、適当なアルキル化剤、ケトン、又はアルデヒド、例えば、37重量%のホルムアルデヒド水溶液を用いて、適当な期間、例えば、1時間撹拌しながら処理し、次いで、適当な還元剤、例えば、STABを用いて処理し、適切な期間、例えば、3時間撹拌することによって行うことができる。
ステップ1は、ビス(ピナコラト)ジボロン、PdCl2(dppf)-DCM及び酢酸カリウムを用いて、適切な溶媒、例えば、1,4-ジオキサン中で、適切な温度、例えば、100℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な期間、例えば、1時間処理することによって実行することができる。
ステップ2は、適切な臭化物、例えば、3-ブロモ-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾールを用いて、適切なパラジウム触媒及びリガンド系、例えば、XPhos Pd G2の存在下、適切な塩基、例えば、リン酸三カリウムを使用して、適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、EtOH及び水中で、適切な温度、例えば、100℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、適切な時間、例えば、30分間加熱しながら処理することによって行うことができる。
ステップ3は、適切なアミン、例えば、1-メチルピペラジン、及びチタニウム(IV)イソプロポキシド及び酢酸を用いて、適切な溶媒、例えば、THF中で、室温で処理し、これに続いて、適切な還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、適切な温度、例えば、100℃で、適切な加熱方法、例えば、マイクロ波を使用して、窒素雰囲気下で、適切な期間、例えば、1時間加熱することによって行うことができる。
ステップ1は、適切な溶媒、例えば、DMF中のイミダゾール、及び適切なアルキル化剤、例えば、TBDPS-Clを用いて、適切な温度、例えば、室温で、適切な時間、例えば、終夜撹拌しながら処理することによって実行することができる。
ステップ2は、乾燥TMEDAを用いて、適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中で、適切な温度、例えば、-78℃で処理し、次いで、適切な塩基、例えば、sec-ブチルリチウムで処理し、適切な時間、例えば、2時間撹拌し、これに続いてアセトンで処理し、適切な時間、例えば、2時間撹拌することによって行うことができる。
ステップ3は、TBAFを、適切な溶媒中で、又は溶媒の混合物、例えば、DCM及びTHF中で加え、適切な温度、例えば、室温で、適切な時間、例えば、2時間撹拌することによって実行することができる。
ステップ4は、塩化メタンスルホニルを用いて、適切な塩基、例えば、ピリジンの存在下、及び適切な溶媒、例えば、DCM中で、適切な温度、例えば、室温で、適切な時間、例えば、8時間処理することによって行うことができる。
ステップ5は、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて、適切な溶媒、例えば、DMF中で、適切な温度及び時間、例えば、室温で3時間、次いで60℃で1時間処理することによって実行することができる。
よって、一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、又はその塩を調製する方法であって、
a)式(II)の化合物若しくはその塩
(式中、R1'は、上で定義されたR1又はR1に変換可能な基であり、Z1はハロ、例えば、ブロモである)を、適切なボロン酸若しくはボロン酸エステルと反応させるステップ、
b)式(III)の化合物若しくはその塩
(式中、R2'は上で定義されたR2であるか、又はR2に変換可能な基であり、Z2はハロ、例えば、ブロモである)を、適切なボロン酸又はボロン酸エステルと反応させるステップ、
c)R2が-OR4の場合、式(IV)の化合物若しくはその塩
(式中、R1は上で定義された通りである)を、式R4-OHのアルコールと反応させるステップ、又は
d)R2が-CONHR5の場合、式(V)の化合物若しくはその塩
を、式R5-NH2のアミンと反応させるステップを含む方法を提供する。
使用の方法
本発明の化合物は、キナーゼ活性、特にPI3-キナーゼ活性の阻害剤である。PI3-キナーゼ阻害剤である化合物は、根底にある病理が(少なくとも部分的に)不適当なPI3-キナーゼ活性に起因する疾患、例えば喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの治療において有用であり得る。「不適当なPI3-キナーゼ活性」とは、特定の患者における、予想される正常なPI3-キナーゼ活性から外れた任意のPI3-キナーゼ活性を指す。不適当なPI3-キナーゼは、例えば活性の異常な増加、又はPI3-キナーゼ活性のタイミング及び/又は制御における異常などの形態を取り得る。よって、このような不適当な活性は、例えば不適当な又は無制御な活性化をもたらすPI3-キナーゼの過剰発現又は変異から生じ得る。従って、別の態様において、本発明は、このような疾患を治療する方法を対象とする。
このような疾患として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び特発性肺線維症(IPF)を含む呼吸器疾患;原発性線毛機能不全、多嚢胞の肝疾患及びネフロン癆を含む繊毛病;細菌性呼吸器感染症を含む細菌感染症、例えば肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス及び/又はマイコバクテリア、例えば結核菌などによる感染症、並びに呼吸器の状態及び肺損傷の細菌性増悪、例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症など;ウイルス性呼吸器感染症を含むウイルス感染症、例えばインフルエンザ、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、アデノウイルス及び/又はコロナウイルスによる感染症、並びに呼吸器の状態及び肺障害のウイルス性増悪、例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症など;アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む他の非ウイルス性呼吸器感染症;アレルギー性鼻炎を含むアレルギー性疾患;強直性脊椎炎、チャーグストラウス症候群、クローン病、糸球体腎炎、ヘノッホシェーンライン紫斑、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、間質性膀胱炎、天疱瘡、原発性硬化性胆管炎、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症を含む自己免疫疾患;炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹及び乾癬を含む炎症性疾患;糖尿病;血栓症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧を含む心血管疾患;血液悪性腫瘍;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子運動;移植拒絶;移植片拒絶;肺損傷;関節リウマチ又は骨関節炎に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経疾患、炎症性の神経疾患性疼痛(外傷)、三叉神経痛及び中心性疼痛を含む疼痛;線維性疾患;うつ病;及び統合失調症を含む精神病性障害;気管支拡張症;並びに活性化したPI3Kδ症候群(APDS)が挙げられる。
このような線維性疾患として、特発性肺線維症、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常の間質性肺炎(UIP)、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症(石炭作業者のじん肺症の合併症)、腎性全身性線維症、クローン病、陳旧性心筋梗塞、強皮症/全身性硬化症、神経線維腫症、Hermansky-Pudlak症候群、糖尿病性腎症、腎臓線維症、肥大型心筋症(HCM)、高血圧に関連した腎症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、放射線誘発性線維症、子宮の平滑筋腫(類線維腫)、アルコール性肝疾患、肝臓脂肪変性、肝臓線維症、肝臓肝硬変症、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症、慢性臓器移植拒絶反応、皮膚の線維化状態、ケロイド瘢痕、デュプイトラン拘縮、エーラスダンロス症候群、表皮水疱症ジストロフィー、口腔粘膜下線維症、及び線維増殖性疾患を挙げることができる。
一実施形態において、疾患は喘息である。さらなる実施形態において、疾患はCOPDである。
本発明の関連の中で、本明細書で使用した徴候を説明する以下の用語が、American Psychiatric Associationから出版されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版(DSM-IV)及び/又はInternational Classification of Diseases、第10版(ICD-10)において分類されている。本明細書中に記述されている様々なサブタイプの疾患は本発明の一部として想定される。以下に列挙された疾患の後の括弧内の数字はDSM-IVにおける分類コードを指す。
本発明の関連の中で、用語「精神病性障害」として、サブタイプ妄想型(295.30)、破瓜型(295.10)、緊張型(295.20)、型分類困難型(295.90)及び残遺型(295.60)を含む統合失調症;統合失調症様障害(295.40);サブタイプ双極型及び抑うつ型を含む統合失調感情障害(295.70);サブタイプ被愛型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型及び特定不能型を含む妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);サブタイプ「妄想を伴う」及び「幻覚を伴う」を含む一般的医学的状態による精神病性障害;サブタイプ「妄想を伴う」(293.81)及び「幻覚を伴う」(293.82)を含む物質誘発性精神病性障害;並びにその他特定不能の精神病性障害(298.9)が挙げられる。
本発明の関連の中で、用語「うつ病」として、主要な抑うつエピソード、躁病エピソード、混合したエピソード及び軽躁エピソード;大うつ病性障害、気分変調性障害(300.4)、その他特定不能の抑うつ障害(311)を含む抑うつ障害群;双極I型障害、双極II型障害(軽躁エピソードを伴う反復性の主要な抑うつエピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)及びその他特定不能の双極性障害(296.80)を含む双極性障害;一般的医学的状態による気分障害を含む他の気分障害(293.83)(これは、サブタイプ「抑うつ特徴を伴う」、「主要な抑うつ様エピソードを伴う」、「躁病の特徴を伴う」及び「混合した特徴を伴う」を含む)、物質誘発性気分障害(サブタイプ「抑うつ特徴を伴う」、「躁病の特徴を伴う」及び「混合した特徴を伴う」を含む)及びその他特定不能の気分障害(296.90)を含む、うつ病性及び気分障害が挙げられる。
本発明の治療の方法は、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態は、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することによって、上述された疾患のいずれか1つを治療する方法を含む。
疾患に関連して本明細書中で使用される「治療する」は:(1)疾患又は疾患の1つ以上の生物学的徴候を改善又は予防すること、(2)(a)上記疾患につながるか若しくは上記疾患に関与する生物学的カスケード中の1つ以上のポイントを妨げること、又は(b)疾患の1つ以上の生物学的徴候を妨げること、(3)疾患に伴う1つ以上の症状又は作用を軽減すること、或いは(4)疾患又は疾患の1つ以上の生物学的徴候の進行を遅らせること、を意味する。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、疾患の予防のために使用することもできる。当業者は、「予防」が絶対的な表現ではないことを認識するだろう。薬において、「予防」とは、疾患若しくはその生物学的徴候の可能性若しくは重症度を実質的に縮小する、又はこのような疾患若しくはその生物学的徴候の開始を遅延させる薬物の予防的投与を指すと考えられている。本発明の個々の実施形態は、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することによって、上述された疾患のいずれか1つを予防する方法を含む。
一実施形態において、本発明の方法は、疾患を治療することを対象とする。別の実施形態において、本発明の方法は疾患を予防することを対象とする。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、或いは他の製薬上活性な薬剤に関連して本明細書で使用される「安全で有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で、患者の症状を治療するためには十分であるが、重篤な副作用を回避するためには十分に低い(合理的な利益/リスク比の)化合物の量を意味する。化合物の安全で有効な量は、選択される特定の化合物(例えば化合物の効力、有効性、及び半減期を考慮して);選択される投与経路;治療中の疾患;疾患治療中の疾患の重症度;治療中の患者の年齢、大きさ、体重、及び健康状態;治療対象の患者の病歴;治療期間;併用療法の性質;所望の治療効果;などの因子により異なるであろうが、それでもなお、当業者が日常的に決定することができる。
本明細書で使用される「患者」はヒト(成人及び子供を含む)又は他の動物を指す。一実施形態において、「患者」はヒトを指す。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、全身投与と局所投与の両方を含む、任意の好適な投与経路によって投与することができる。全身投与は経口投与、非経口投与、経皮的投与及び直腸投与を含む。非経口投与は、経腸又は経皮以外の投与経路を指し、通常注射又は点滴による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下の注射又は点滴を含む。局所投与は、皮膚への適用並びに眼内、耳、膣内、吸入による及び鼻腔内の投与を含む。吸入は、口を介して又は鼻道を通して吸入されるか否かにに関わらず、患者の肺への投与を指す。一実施形態において、式(I)の化合物またその製薬上許容される塩は経口投与することができる。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は吸入により投与することができる。さらなる実施形態において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は鼻腔内に投与することができる。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、1回投与するか、又は多数回用量が所与の期間にわたって様々な時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与することができる。例えば、複数回用量を1日当たり1、2、3又は4回投与することができる。一実施形態において、1回用量は1日1回投与される。さらなる実施形態において、1回用量は1日当たり2回投与される。用量を、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩に対する好適な投与レジメンは、その化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布、及び半減期などに依存し、これらは当事者により決定され得る。加えて、このようなレジメンが施行される期間を含めた、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩に対して好適な投与レジメンは、治療中の疾患、治療中の疾患の重症度、治療中の患者の年齢及び健康状態、治療対象の患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに当業者の知識及び専門技術の範囲内にある同様の因子に応じて決定される。このような当業者は、好適な投与レジメンは、個々の患者の投与レジメンに対する応答を考慮して、又は個々の患者が変更を必要とするにつれて経時的に、調整を必要とし得るということをさらに理解するだろう。
典型的な1日用量は、選択された特定の投与経路に応じて異なってもよい。経口投与のための典型的な1日用量は、全体重の1kg当たり0.001mg〜50mg、例えば全体重の1kg当たり1mg〜10mgの範囲である。例えば、経口投与のための1日用量は、患者1人当たり0.5mg〜2g、例えば患者1人当たり10mg〜1gなどであってよい。
さらに、式(I)の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。本明細書で使用される式(I)の化合物の「プロドラッグ」は、この化合物の機能的な誘導体であり、患者へ投与されると、最終的に式(I)の化合物をin vivoで遊離させる。プロドラッグとしての式(I)の化合物の投与は、当業者が以下のうちの1つ以上を行うことを可能にし得る:(a)in vivoでの化合物の活性の開始を修正する;(b)in vivoでの化合物の作用期間を修正する;(c)in vivoでの化合物の輸送又は分布を修正する;(d)in vivoでの化合物の溶解度を修正する;及び(e)化合物により引き起こされる副作用又は他の問題を克服する。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、in vivoで化学的に又は酵素的に切断可能な化合物の変化形を含む。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、及びカルバメートの調製物を含むこのような変化形は、当業者には周知である。
従って一態様において、本発明は、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法であって、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、前記方法を提供する。一実施形態において、本発明は、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法であって、安全で有効な量の(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、前記方法を提供する。
一実施形態において、不適当なPI3-キナーゼ活性に媒介される疾患は、呼吸器疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び特発性肺線維症(IPF)を含む);繊毛病(原発性線毛機能不全、多嚢胞の肝疾患及びネフロン癆を含む);細菌感染症(細菌性呼吸器感染症、例えば肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス及び/又はマイコバクテリア、例えば結核菌による感染症を含む)並びに呼吸器の状態及び肺障害の細菌性増悪(例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症など);ウイルス感染症(ウイルス性呼吸器感染症、例えばインフルエンザ、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、アデノウイルス及び/又はコロナウイルスによる感染症を含む)並びに呼吸器の状態及び肺障害のウイルス性増悪(例えば喘息、COPD及び嚢胞性線維症など);他の非ウイルス性呼吸器感染症(アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む);アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎を含む);自己免疫疾患(強直性脊椎炎、チャーグストラウス症候群、クローン病、糸球体腎炎、ヘノッホシェーンライン紫斑、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、間質性膀胱炎、天疱瘡、原発性硬化性胆管炎、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症を含む);炎症性疾患(炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹及び乾癬を含む);糖尿病;心血管疾患(血栓症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧を含む);血液悪性腫瘍;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子運動;移植拒絶;移植片拒絶;肺損傷;疼痛(関節リウマチ又は骨関節炎に伴う疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性の神経障害性疼痛(外傷)、三叉神経痛及び中心性疼痛を含む);線維性疾患;うつ病;精神病性障害(統合失調症を含む);気管支拡張症;並びに活性化したPI3Kδ症候群(APDS)からなる群から選択される。
一実施形態において、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患は呼吸器疾患である。別の実施形態において、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患は喘息である。さらなる実施形態において、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
一態様において、本発明は、薬物療法における使用のための式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、薬物療法における使用のための(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール又はその製薬上許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患の治療における使用のための式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患の治療における使用のための(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール又はその製薬上許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患の治療における使用のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患の治療における使用のための医薬の製造における、(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。
PI3Kδにおける多数の異なる遺伝的変異体が観察された(Jouら、International Journal of Immunogenetics, 2006, 33, 361から369)。触媒機能に関与しているドメインにおける高度に保存された位置に観察される1つの変異(c.3061G>A、mRNA中でm.3256G>Aに対応し、ヌクレオチド番号はGenBankの配列データ:NM_005026に基づく)は、グルタミン酸からリシンへの置換(E1021K)をもたらす。この変異により、患者は、特に呼吸器感染症及び/又は呼吸器感染症の増悪、並びに気道壁、大気道及び小気道、及び肺柔組織の障害を発症しやすくなり得ると考えられている(Anguloら、Science DOI: 10.1125/science. 1243292)。PIK3CD遺伝子において同定され、免疫欠乏症をもたらす他の機能獲得変異は、アミノ酸残基置換N334K又はE525Kを含む(Lucasら、Nat. Immunol. (2014) 15 p.88-97)。PIK3R1エクソン10の異常なスプライシング及びp85αタンパク質のトランケーションをもたらす変異は、PI3Kδ活性の上昇及びPIK3CD遺伝子における機能獲得変異と同様の症状をもたらす(Deauら、J. Clin. Invest. (2014) 124(9) p.3923-8)。
従って、一態様において、本発明は、PI3Kδ変異、又はPI3Kδ発現又は活性の増加を有する患者において、呼吸器感染症を治療若しくは予防する、気道障害を治療する、及び/又は気道損傷を予防する方法であって、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をこうして提供する。
一態様において、本発明は、活性化したPI3Kδ症候群(APDS)を有する患者において、呼吸器感染症を治療若しくは予防する、気道障害(例えば、気管支拡張症)を治療する、及び/又は気道損傷を予防する方法であって、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をこうして提供する。
一実施形態において、本発明は、PI3Kδ変異、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加を有する患者における、呼吸器感染症の治療若しくは予防、気道障害の治療、及び/又は気道損傷の予防において使用するための式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、PI3Kδ変異、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加を有する患者における、呼吸器感染症の治療又は予防、気道障害の治療、及び/又は気道損傷の予防において使用するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において、本発明は、
a)患者に由来するサンプルをアッセイするステップ、
b)患者がPI3Kδ変異、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加を有するか否かを判定するステップ、及び
c)患者がPI3Kδ変異、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加を有する場合、治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を上記患者に投与するステップ
を含む、患者における、呼吸器感染症の治療若しくは予防、気道障害の治療、及び/又は気道損傷の予防において使用するための式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、応答者が、PI3Kδ変異の存在、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加を特徴とする、応答者として分類される患者における、呼吸器感染症の治療若しくは予防、気道障害の治療、及び/又は気道損傷の予防において使用するための式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、応答者が、PI3Kδ変異の存在、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加を特徴とする、応答者として分類される患者における、呼吸器感染症の治療又は予防、気道障害の治療、及び/又は気道損傷の予防において使用するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、以下のステップ:
a)患者に由来するサンプルを得るステップ、
b)PI3Kδ変異、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加について試験するステップ、及び
c)PI3Kδ変異、又はPI3Kδ発現若しくは活性の増加が存在する場合、患者が式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を用いた療法を受けるべきか否かを判定するステップ
を含む、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を用いた療法を評価する方法を提供する。
このような呼吸器感染症は、例えば肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス及び/又はマイコバクテリア、例えば結核菌などによる感染症を含む細菌感染症;例えばインフルエンザ、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、アデノウイルス及び/又はコロナウイルスによる感染症を含むウイルス感染症;並びにアスペルギルス症及び/又はリーシュマニア症を含む他の非ウイルス性呼吸器感染症の結果であり得る。一実施形態において、PI3Kδ変異を有する患者は、肺炎球菌、インフルエンザ菌及び/又はモラクセラ・カタラーリスによる細菌感染症の結果として、呼吸器感染症を特に発症及び/又は増悪しやくなり得る。
本明細書で使用される用語「気道障害」は、患者が治療を開始する時点で存在する気道壁、大気道及び小気道、及び/又は肺柔組織への障害を指す。気道障害、例えば炎症、傷跡及び/又は組織修復などは、例えばPI3Kδ変異を有する患者において繰り返される呼吸器感染症により引き起こされることがある。
本明細書で使用される用語「気道損傷」は、気道壁、大気道及び小気道、並びに/若しくは肺柔組織への障害、又は治療が行われない場合、患者において発症し得る気道壁、大気道及び小気道、並びに/若しくは肺柔組織へのさらなる障害を指す。
本明細書で使用される用語「応答者」は、治療に応答して利益を導き出す可能性がより高い(例えば薬物に対するプラスの応答、有害事象の減少など)ことが特定された(特定の試験又は方法を使用して)者を意味する。応答者として特定されたすべての人々が必ずしも利益を導き出すわけではないが、患者のクラスとして、これらの人々はそうなる可能性がより高いということを理解されたい。例えば、おそらく、全部の試験していない罹患した集団のうち、その集団のおよそ80%が薬物から利益を導き出すが、「応答者」の群(すなわち試験して、セット基準に従い応答者と特定された個々の人々)のうち、およそ99%が利益を導き出す。
本明細書で使用される用語「評価療法」は、式(I)の化合物、又はその製薬上許容される塩を用いた療法が患者に有益であるか否かを判定することを意味する。
PI3Kδ変異を有する患者は呼吸器感染症の増悪に特に罹りやすい可能性がある。本明細書で使用される用語「呼吸器感染症の増悪」は、細菌感染症、ウイルス感染症及び/又は他の非ウイルス性呼吸器感染症を含めた、根底にある持続性の呼吸器感染症の悪化を特徴とする呼吸器感染症を指す。従って一実施形態において、本発明は、安全で有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に、投与することを含む、PI3Kδ変異を有する患者において、呼吸器感染症の増悪を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態において、PI3Kδ変異は、グルタミン酸のリシンへの置換をもたらす。別の実施形態において、PI3Kδ変異は、コドン1021(E1021K)におけるグルタミン酸のリシンへの置換をもたらす。
一実施形態において、PI3Kδ変異は、mRNAにおける単一塩基対ミスセンス変異m.3256G>A(ヌクレオチド番号はGenBankの配列データ:NM_005026に基づく)をもたらす。
一実施形態において、PI3Kδ変異はc.3061G>Aである。
組成物
式(I)の化合物及びその製薬上許容される塩は通常、必須ではないものの、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。
従って、一態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩及び1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。一実施形態において、本発明は、(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール又はその製薬上許容される塩及び1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
別の態様において、本発明は、0.05〜1000mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩及び0.1〜2gの1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患の治療又は予防法のための医薬組成物を対象とする。
本発明による医薬組成物は、安全且つ有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を取り出して、例えば散剤又はシロップ剤と共に患者に与えることが可能なバルク形態で調製し、パッケージすることができる。あるいは、本発明による医薬組成物は、物理的に分離した各単位が式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する単位剤形で調製及びパッケージすることができる。単位剤形で調製される場合、本発明による医薬組成物は、典型的には、例えば0.5mg〜1g、又は1mg〜700mg、あるいは5mg〜100mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含有し得る。
本発明による医薬組成物は、典型的には、1種の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する。
本明細書中で使用される「製薬上許容される賦形剤」は、医薬組成物に形又は稠度を付与することに関与する、製薬上許容される物質、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されると式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の有効性を実質的に低下させ得る相互作用、及び製薬上許容されない医薬組成物をもたらし得る相互作用を回避するように、混合される場合に医薬組成物の他の成分と適合するものでなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、製薬上許容される(例えば十分に高純度の)賦形剤でなければならない。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される賦形剤(1種又は複数種)は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、(1)経口投与に適合した剤形(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤)；(2)非経口投与に適合した剤形(例えば、滅菌液剤、懸濁剤及び再構成用散剤)；(3)経皮投与に適合した剤形(例えば経皮パッチ剤)；(4)直腸投与に適合した剤形(例えば坐剤)；(5)吸入に適合した剤形(例えば、エアゾール剤、液剤、及び乾燥散剤)；ならびに(6)局所投与に適合した剤形(例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤、及びゲル剤)が挙げられる。
好適な製薬上許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて異なるだろう。さらに、好適な製薬上許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能について選択することができる。例えば、特定の製薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の製薬上許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の製薬上許容される賦形剤は、式(I)の化合物(1種もしくは複数種)又はその製薬上許容される塩が一旦患者に投与されると、1つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分への運搬又は輸送を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の製薬上許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めるそれらの能力について選択することができる。
好適な製薬上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、着香料、味マスキング剤、着色料、抗ケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。当業者であれば、特定の製薬上許容される賦形剤が、2つ以上の機能を果たし得ることと、さらにどのくらいの量の賦形剤が製剤中に存在するか、また他のどのような賦形剤が製剤中に存在するかに応じて代替的機能を果たし得ることを理解するであろう。
当業者は、本発明において使用するための適切な量の好適な製薬上許容される賦形剤を選択することを可能とする、当技術分野における知識及び技術を有する。さらに、製薬上許容される賦形剤について記載しており、また好適な製薬上許容される賦形剤の選択において有用な、当業者が利用し得る多数の資料が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Exipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明による医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられる方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
従って、別の態様において、本発明は、成分を混合するステップを含む、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と1種以上の製薬上許容される賦形剤とを含む本発明により医薬組成物の製造方法を対象とする。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度及び大気圧で混合することによって調製することができる。
一実施形態において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、経口投与用に製剤化される。別の実施形態において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、吸入投与用に製剤化される。さらなる実施形態において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、鼻腔内投与用に製剤化される。
一態様において、本発明は、安全且つ有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と希釈剤又は充填剤とを含む固形経口剤形(例えば錠剤又はカプセル剤)を対象とする。好適な希釈剤及び充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、及び前ゼラチン化デンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、及び二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固形剤形は、結合剤をさらに含み得る。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及び前ゼラチン化デンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロース及びその誘導体(例えば微結晶性セルロース)が挙げられる。経口固形剤形は、崩壊剤をさらに含み得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固形剤形は、滑沢剤をさらに含み得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。組成物は、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか又はポリマー、ワックス等に埋め込むことにより、放出を長引かせるか又は持続させるように調製することもできる。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、薬物の制御放出の達成に有用な生分解性ポリマーのクラス(例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋性又は両親媒性ブロックコポリマー)に結合させることもできる。
別の態様において、本発明は、液体経口剤形を対象とする。液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が所定量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含有するように、投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を好適に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製することができるが、他方、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルの使用を通して調製される。懸濁剤は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を非毒性ビヒクルに分散することによって製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤(例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル)、保存剤、風味添加剤(例えばペパーミント油)、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン又は他の人工甘味料なども添加することができる。
別の態様において、本発明は、例えば、乾燥散剤(ドライパウダー)組成物、エアゾール剤組成物、懸濁剤組成物、又は液剤組成物としての、吸入による患者への投与に適合した剤形を対象とする。一実施形態において、本発明は、乾燥粉末としての吸入による患者への投与に適応した剤形を対象とする。さらなる実施形態において、本発明は、ネブライザーを介した、吸入による患者への投与に適応した剤形を対象とする。
吸入による肺への送達のための乾燥散剤組成物は、典型的には、微粉末としての式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、微粉末としての1種以上の製薬上許容される賦形剤と共に含む。乾燥散剤における使用に特に適した製薬上許容される賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、及び単糖、二糖、及び多糖が挙げられる。微粉末は、例えば、微粉化及び製粉によって調製することができる。一般的には、サイズを低下させた(例えば微粉化した)化合物は、(例えば、レーザー回折を用いて測定して)約1〜約10ミクロンのD50値によって規定することができる。
乾燥散剤は、複数回(未計量用量)の乾燥散剤形態の医薬を保管するのに適したリザーバーを有するリザーバー付き乾燥散剤吸入器(RDPI)を介して患者に投与することができる。RDPIは、典型的には、各医薬用量をリザーバーから計量して送達位置に送るための手段を含む。例えば、計量手段は計量カップを含んでいてよく、この計量カップは、リザーバーからカップに医薬を充填することができる第1の位置から、計量された医薬用量が吸入のために患者に利用可能になる第2の位置まで移動可能である。
あるいは、乾燥散剤は、複数回用量乾燥散剤吸入器(MDPI)において使用するためのカプセル(例えばゼラチンカプセル又はプラスチックカプセル)、カートリッジ、又はブリスターパックとして提供することができる。MDPIは、医薬が、複数の規定用量(又はその一部)の医薬を含有する(あるいは運搬する)複数回用量パック中に含まれる吸入器である。乾燥散剤がブリスターパックとして提供される場合、MDPIは、医薬を乾燥散剤形態で格納するための複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、そこから医薬を放出することを容易にするため、規則的な様式で配置される。例えば、ブリスターは円盤形のブリスターパック上に通常は環状に配置されていてもよいし、ブリスターは(例えばストリップ又はテープを含む)細長い形態であってもよい。各カプセル、カートリッジ、又はブリスターは、例えば、20μg〜10mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含有し得る。
エアゾール剤は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を液化噴射剤に懸濁又は溶解することによって形成することができる。好適な噴射剤としては、ハロカーボン類、炭化水素類、及び他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、及びペンタンが挙げられる。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含むエアゾール剤は、典型的には、計量用量吸入器(MDI)を介して患者に投与されるだろう。このような装置は当業者に公知である。
エアゾール剤は、製剤の物理的安定性を改善するため、バルブ性能を改善するため、溶解性を改善するため、又は味を改善するために、典型的にはMDIと共に使用されるさらなる製薬上許容される賦形剤(例えば界面活性剤、滑沢剤、共溶媒及び他の賦形剤)を含有し得る。
従って、本発明のさらなる態様として、場合により界面活性剤及び/又は共溶媒と組み合わせて、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と、噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンとを含む医薬エアゾール製剤が提供される。
本発明の別の態様によれば、噴射剤が、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン及びそれらの混合物から選択される医薬エアゾール製剤が提供される。
本発明の製剤は、好適な緩衝剤の添加によって緩衝することができる。
吸入器又は通気器において使用するための、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジは、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩及び好適な散剤基剤(例えばラクトース又はデンプン)の吸入のための散剤混合物を含有するように製剤化することができる。各カプセル又はカートリッジは、一般的に、20μg〜10mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含有し得る。あるいは、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、賦形剤(例えばラクトース)を含まずに提供することができる。
本発明による局所組成物中の式(I)の活性化合物又はその製薬上許容される塩の割合は、調製対象の製剤の正確なタイプに応じて決まるが、一般的に、0.001〜10重量％の範囲内であろう。一般的には、大部分のタイプの調製物について、用いられる割合は、0.005〜1％、例えば0.01〜0.5％の範囲内であろう。しかし、吸入又は通気用散剤において、使用される割合は、通常、0.1〜5％の範囲内であろう。
エアゾール製剤は、好ましくは、各計量用量又はエアゾールの「パフ」が、20μg〜10mg、好ましくは20μg〜2000μg、より好ましくは約20μg〜500μgの式(I)の化合物を含有するように配置される。投与は、1日1回又は1日数回、例えば2、3、4又は8回(各回に例えば1、2又は3回用量を与える)であってよい。エアゾール剤による全1日用量は、100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内であろう。吸入器又は通気器におけるカプセル及びカートリッジにより送達される全1日用量及び計量用量は、一般的に、エアゾール製剤により送達される全1日用量及び計量用量の二倍であろう。
懸濁エアゾール製剤の場合、粒状(例えば、微粉化)薬物の粒径は、エアゾール製剤の投与の際に実質的に全ての薬物の肺への吸入を可能にするようなものでなければならず、このため、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、また特に1〜10ミクロン(例えば1〜5ミクロン、より好ましくは2〜3ミクロン)の範囲内であろう。
本発明による製剤は、適切な容器中で、例えば超音波処理又は高せん断ミキサーを利用して、医薬及び式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を選択された噴射剤に分散又は溶解させることによって調製することができる。この方法は、望ましくは制御された湿度条件下で行われる。
本発明によるエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性ならびに医薬許容性は、当業者に周知の技術により決定することができる。このため、例えば、成分の化学的安定性は、例えば、製品の長期保存後にHPLCアッセイによって決定することができる。物理的安定性データは、例えば、漏れ試験により、バルブ送達アッセイ(1作動当たりの平均射出重量)により、用量再現性アッセイ(1作動当たりの活性成分)により、またスプレー分布分析などの他の従来の分析技術から得ることができる。
本発明による懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術により、例えば、バックライト散乱装置を用いて凝集粒度分布を測定することにより、又はカスケードインパクションもしくは「ツインインピンジャー(twin impinger)」分析法で粒度分布を測定することによって測定することができる。本明細書中で使用される「ツインインピンジャー」アッセイへの言及は、British Pharmacopaeia 1988、A204-207頁、付属書XVII Cにおいて定義されるとおり、「装置Aを用いた加圧吸入における放出用量の沈積の測定」を意味する。かかる技術により、エアゾール製剤の「呼吸用画分」を計算することが可能となる。「呼吸用画分」を計算するために用いられる1つの方法は、1作動当たり下流インピンジメントチャンバー中で回収される活性成分の量である「微粒子画分」(上記のツインインピンジャー法を用いて1作動当たりに送達される活性成分の総量のパーセントとして表される)を参照することによる方法である。
用語「計量用量吸入器」すなわちMDIは、缶、缶を覆う固定キャップ及び上記キャップ内に位置する製剤計量バルブを含むユニットを意味する。MDIシステムは、好適なチャネリング装置を含む。好適なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエータと円筒状又は円錐状通路とを含み、それを通して医薬を充填されたキャニスターから計量バルブを経由して患者の鼻又は口へと(例えばマウスピースアクチュエータ)送達することができる。
MDIキャニスターは、一般的に、使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えばプラスチックボトルもしくはプラスチックコーティングされたガラスボトル又は好ましくは金属缶(例えば、場合により陽極酸化処理、ラッカーコーティング及び/又はプラスチックコーティングされ得るアルミニウム又はその合金の缶)(例えばWO96/32099を参照することにより本明細書に組み込まれる、ここで缶の内面の一部又は全部は、場合により1種以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせて1種以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている)を含み、この容器は計量バルブで密閉されている。キャップは、超音波溶接、ねじ込み継ぎ手又は圧着を介して缶上に固定することができる。本明細書中で教示されるMDIは、当技術分野の方法によって調製することができる(例えば、上記のByron及びWO96/32099を参照)。好ましくは、キャニスターはキャップアセンブリによって取り付けられ、薬物計量バルブは上記キャップ内に位置し、当該キャップは所定の位置に圧着されている。
本発明の一実施形態において、缶の金属製内面は、フルオロポリマー(より好ましくは非フルオロポリマーとブレンドされているフルオロポリマー)でコーティングされている。本発明の別の実施形態において、缶の金属製内面は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。本発明のさらなる実施形態において、缶の金属製内面の全体は、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされている。
計量バルブは、1作動当たりに計量量の製剤を送達し、バルブを通した噴射剤の漏出を防止するためのガスケットを組み込むように設計されている。ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、EPDM、黒色及び白色ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンなどの任意の好適なエラストマー材料を含み得る。好適なバルブは、エアゾール業界でよく知られている製造業者、例えば、Valois社(フランス)(例えばDF10、DF30、DF60)、Bespak plc社(イギリス)(例えばBK300、BK357)及び3M-Neotechnic Ltd社(イギリス)(例えばSpraymiser(商標))から市販されている。
様々な実施形態において、MDIは、他の構造(例えば、限定するものではないが、MDIを格納し収容するためのオーバーラップパッケージ、例えば、米国特許第6,119,853号；第6,179,118号；第6,315,112号；第6,352,152号；第6,390,291号；及び第6,679,374号に記載されているものなど；ならびに用量カウンターユニット、例えば、限定するものではないが、米国特許第6,360,739号及び第6,431,168号に記載されているものなど)と併せて使用することもできる。
充填キャニスターの商業生産用大規模バッチの調製のため、医薬エアゾール製造の当業者によく知られている従来のバルク製造方法及びバルク製造機を用いることができる。このため、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するための1つのバルク製造方法では、計量バルブをアルミニウム缶に圧着して空のキャニスターを形成する。粒子状医薬を充填容器に添加し、液化噴射剤を、任意選択の賦形剤と共に、充填容器を通して製造容器へと加圧充填する。薬物懸濁液を充填機に再循環させる前に混合し、次いで、1アリコートの薬物懸濁液を、計量バルブを通してキャニスターに充填する。溶液エアゾール製剤を調製するためのバルク製造方法の一例では、計量バルブをアルミニウム缶に圧着して空のキャニスターを形成する。液化噴射剤(任意選択の賦形剤と共に)と溶解させた医薬を、充填容器を通して製造容器に加圧充填する。
代替的方法では、確実に製剤が蒸発しないように十分に低温の条件下で、1アリコートの液化製剤を開放キャニスターに添加し、その後計量バルブをキャニスターに圧着する。
典型的には、医薬用途用に調製されたバッチにおいては、各充填キャニスターを、確認秤量し、バッチ番号をコードし、放出試験前に保管用のトレーに詰める。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を含む懸濁剤及び液剤は、ネブライザーを介して患者に投与することもできる。噴霧療法に利用される溶媒又は懸濁剤は、水、水性生理食塩水、アルコール又はグリコール(例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)等又はそれらの混合物などの任意の製薬上許容される液体であってよい。生理食塩水溶液は、投与後に薬理学的活性をわずかに示すか又は全く示さない塩を利用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩などの有機塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム)又はカリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩などの有機塩、あるいは有機酸(例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等)はいずれも、この目的のために使用することができる。
他の製薬上許容される賦形剤を、懸濁剤又は液剤に添加してもよい。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、無機酸(例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸)；有機酸(例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸及び酒石酸等)、錯化剤(例えばEDTAもしくはクエン酸及びその塩)；又は抗酸化剤(例えばビタミンEもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤)の添加によって安定化させることができる。これらは、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を安定化させるために単独で又は一緒に使用することができる。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩などの保存剤を添加してもよい。特に懸濁剤の物理的安定性を改善するため、界面活性剤を添加してもよい。これらの界面活性剤としては、レシチン、ジナトリウムジオクチルスルホスクシネート、オレイン酸及びソルビタンエステルが挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、鼻腔内投与に適合した剤形を対象とする。
鼻に投与するための製剤としては、加圧ポンプによって鼻に投与される加圧エアゾール製剤及び水性製剤が挙げられる。非加圧製剤であって、鼻腔への局所投与に適合した製剤が特に興味深い。好適な製剤は、この目的のための希釈剤又は担体として水を含有する。肺又は鼻に投与するための水性製剤は、従来の賦形剤(例えば緩衝剤、張性改変剤など)と共に提供することができる。水性製剤は、噴霧によって鼻に投与することもできる。
式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、流体ディスペンサー(例えば、分配ノズル又は分配オリフィスを有し、使用者がそのポンプ機構に力を加えるとそれを通して計量用量の流体製剤が分配される流体ディスペンサー)から送達するための流体製剤として製剤化することができる。このような流体ディスペンサーは、一般的に、複数回計量用量の流体製剤のリザーバーを備え、この用量は連続的なポンプの作動により分配可能である。分配ノズル又はオリフィスは、流体製剤を鼻腔へ噴霧分配するため、使用者の鼻孔に挿入するように構成することができる。上述のタイプの流体ディスペンサーはWO05/044354に記載及び例示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ディスペンサーは、流体製剤を含有する容器に搭載された圧縮ポンプを有する流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、ハウジングに対して内側に移動可能な少なくとも1つの指で操作できるサイドレバーを有し、このサイドレバーは、ハウジング中で上記容器を上方にカム(cam)してポンプを圧縮し、計量用量の製剤を、ポンプ軸からハウジングの経鼻ノズルを通してポンプアウトさせる。一実施形態において、流体ディスペンサーは、WO05/044354の図30〜40に示される一般的なタイプの流体ディスペンサーである。
担体が固体である鼻腔内投与に適合した医薬組成物としては、鼻に接近して保持される粉末の容器から鼻道を通した迅速吸入によって投与される、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が挙げられる。鼻腔用スプレー又は点鼻薬として投与するための、担体が液体である好適な組成物としては、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の水溶液又は油溶液が挙げられる。
経皮投与に適合した医薬組成物は、患者の表皮と長時間密着させたままにしておくことが意図される個別のパッチ剤として提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6)、318 (1986)に一般的に記載されるとおり、パッチ剤からイオン導入法によって送達することができる。
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤又は油剤として製剤化することができる。
軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒の添加と共に、水性基剤又は油性基剤と一緒に製剤化することができる。従って、このような基剤としては、例えば、水及び/又は油(液体パラフィン又は植物油(例えばラッカセイ油もしくはヒマシ油)など)、あるいは溶媒(例えばポリエチレングリコール)が挙げられる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤及びゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、ならびに/又はモノステアリン酸グリセリル及び/もしくは非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤は、水性基剤又は油性基剤と共に製剤化することが可能であり、一般的には1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤も含有するだろう。
外用散剤は、任意の好適な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを利用して形成することができる。点滴剤は、1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存剤も含む水性基剤又は非水性基剤と共に製剤化することができる。
局所用製剤は、患部への1日当たり1回以上の塗布により投与することが可能であり、皮膚領域上の密封包帯法を有利に使用することができる。連続送達又は長期送達は、接着リザーバー系によって達成することができる。
目又は他の外部組織(例えば口及び皮膚)の治療のため、本組成物を、局所用軟膏剤又はクリーム剤として塗布することができる。軟膏剤として製剤化される場合、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩は、パラフィン性基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、水中油クリーム基剤又は油中水クリーム基剤を有するクリーム中で製剤化してもよい。
非経口投与に適合した医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含有し得る水性及び非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。本組成物は、単位用量容器又は複数回用量容器(例えば密封したアンプル及びバイアル)で提供することが可能であり、また使用直前に滅菌液体担体(例えば注射用水)の添加のみが必要とされる凍結-乾燥(凍結乾燥)条件で保存することができる。即席注射剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
本発明による化合物及び医薬製剤は、例えば抗炎症剤、抗コリン剤、β2アドレナリン受容体アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト(例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト又はプランルカストなど)、抗感染症薬、抗ヒスタミン剤、抗原免疫療法、コルチコステロイド(例えばプロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、シクレソニド、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロン又はフルニソリドなど)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2aアゴニスト、ケモカインアンタゴニスト、例えばCCR3アンタゴニスト又はCCR4アンタゴニストなど、伝達物質放出阻害剤(例えばカロモグリク酸ナトリウムなど)、5-リポキシゲナーゼ阻害剤(zyflo)、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、PDE4阻害剤、PI3-キナーゼ阻害剤、PI4-キナーゼ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン酸)阻害剤、FLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えばナトリウム3-(3-(tert-ブチルチオ)-1-(4-(6-エトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノエートなど)、DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)(例えばメトトレキセート、レフルノミド又はアザチオプリンなど)、モノクローナル抗体療法(例えば抗TSLP、抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12又は抗IL-1など)、受容体療法(例えばエタネルセプトなど)、及び/又は抗原非特異的免疫療法(例えばインターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又はTLRアゴニストなど)から選択される1種以上の他の治療剤と組み合わせて使用することができる又はこれらを含むことができる。
従って、さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、例えば抗炎症剤、抗コリン剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、抗原免疫療法、コルチコステロイド、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2aアゴニスト、ケモカインアンタゴニスト、伝達物質放出阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、PDE4阻害剤、PI3-キナーゼ阻害剤、PI4-キナーゼ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン酸)阻害剤、FLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤、DMARD、モノクローナル抗体療法、受容体療法、及び/又は抗原非特異的免疫療法から選択される1種以上の他の治療活性剤と共に含む組み合わせを提供する。
一実施形態において本発明は、不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法であって、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、1種以上の治療活性剤と共に含む組み合わせの安全で有効な量を投与することを含む、方法を包含する。
本発明のある化合物は、他のPI3-キナーゼよりもPI3Kδに対する選択性を示し得る。従って本発明は、さらなる態様において、PI3Kδに対して選択的である式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、別のPI3-キナーゼ、例えばPI3Kγに対して選択的である化合物又はその製薬上許容される塩と共に含む組み合わせを提供する。
本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療剤を含む組み合わせを包含する。
適切な場合、当業者には、他の治療成分(1種又は複数種)を、塩の形態で、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩として又は酸付加塩として、あるいはプロドラッグとして、あるいはエステル(例えば低級アルキルエステル)として、あるいは溶媒和物(例えば治療成分の活性及び/もしくは安定性ならびに/又は物理的特徴(溶解性など)を最適化するための水和物)として使用し得ることが明らかであろう。適切な場合、治療成分を光学的に純粋な形態で使用し得ることも明らかであろう。
一実施形態において、本発明は、及び又は式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をβ2アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを包含する。
β2アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール(ラセミ体であってもよいし、R-エナンチオマーなどの単一エナンチオマーであってもよい)、サルブタモール(ラセミ体であってもよいし、R-エナンチオマーなどの単一エナンチオマーであってもよい)、ホルモテロール(ラセミ体であってもよいし、R,R-ジアステレオマーなどの単一ジアステレオマーであってもよい)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナフォエート(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸エステル塩もしくは遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸エステル塩が挙げられる。一実施形態において、長時間作用型β2アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、約12時間以上の有効な気管支拡張を提供する化合物)が好ましい。
他のβ2アドレナリン受容体アゴニストとしては、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO01/42193及びWO03/042160に記載されているβ2アドレナリン受容体アゴニストが挙げられる。
β2アドレナリン受容体アゴニストの例としては、以下のものが挙げられる：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド；
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン；及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン。
β2アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される製薬上許容される酸と共に形成される塩の形態であってよい。
一実施形態において、本発明は、及び又は式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をロイコトリエンアンタゴニストと共に含む組み合わせを包含する。好適なロイコトリエンアンタゴニストとしては、例えば、モンテルカストが挙げられる。
好適な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と組み合わせて使用し得る好適なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えばフロ酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチクソコート(butixocort)、RPR-106541、及びST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態において、コルチコステロイドは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである。
コルチコステロイドの例としては、WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599及びWO2006/072600に記載されるコルチコステロイドが挙げられる。
転写促進よりも転写抑制に対する選択性を有し且つ併用療法において有用であり得るグルココルチコイド受容体活性化作用を有する非ステロイド性化合物としては、以下の特許：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及びWO03/08277において網羅される非ステロイド性化合物が挙げられる。さらなる非ステロイド性化合物は、WO2006/000401、WO2006/000398及びWO2006/015870において網羅される。
抗炎症剤の例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID's)が挙げられる。
NSAID'sの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又は混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤(例えばモンテルカスト)、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、べータ-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えばアデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト、又はサイトカイン合成阻害剤、あるいは5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。
一実施形態において、本発明は、特に吸入に適合した製剤の場合において、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤と組み合わせた式(I)の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、又はPDE4阻害剤として作用することが見出されている任意の化合物であり得るが、単なるPDE4阻害剤であって、PDE4のみならずPDEファミリーの他のメンバー(例えばPDE3及びPDE5)も阻害する化合物ではない。
化合物としては、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が挙げられる。また、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても公知)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態も挙げられるが、これは1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載され；この特許及びそれが開示する化合物は、参照により本明細書中に完全に組み込まれる。
他の化合物としては、Elbion社から販売されているAWD-12-281(Hofgen, N.ら, 第15回 EFMC Int Symp Med Chem (9月6日〜10日、エディンバラ) 1998年, 要約P.98；CAS参照No. 247584020-9)；9-ベンジルアデニン誘導体指定NCS-613(INSERM社)；Chiroscience and Schering-Plough社から販売されているD-4418；CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizer社に帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766において協和発酵(Kyowa Hakko)により開示されたベンゾジオキソール誘導体；協和発酵から販売されているK-34；Napp社から販売されているV-11294A (Landells, L.J. ら, Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9月19日〜23日, ジェノヴァ) 1998年] 1998年, 12 (付録28)：要約P2393)；Byk-Gulden社から販売されているロフルミラスト(CAS参照No. 162401-32-3)及びフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み込まれる)；Byk-Gulden社(現在のAltana社)により製造及び公開されている混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10β-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarma社により開発中のアロフィリン；Vernalis社により販売されているVM554/UM565；又はT-440(田辺製薬(Tanabe Seiyaku)；Fuji, K.らJ Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1)：162)、及びT2585が挙げられる。
さらなる化合物は、公開国際特許出願WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO04/056823(Glaxo Group Ltd)及びWO04/103998(Glaxo Group Ltd)(例えば、これらにおいて開示される実施例399又は544)に開示されている。さらなる化合物も、WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353、及びWO2005/090354(全てGlaxo Group Limited名義)に開示されている。
抗コリン作用剤の例としては、ムスカリン性受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、M1もしくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3もしくはM2/M3受容体の二重アンタゴニスト、又はM1/M2/M3受容体の汎アンタゴニストである化合物が挙げられる。吸入による投与のための例示的化合物としては、イプラトロピウム(例えば臭化物として、CAS 22254-24-6、アトロベントの名称で販売)、オキシトロピウム(例えば臭化物として、CAS 30286-75-0)及びチオトロピウム(例えば臭化物として、CAS 136310-93-5、スピリーバの名称で販売)が挙げられる。同様に興味深いのは、レバトロペート(例えば臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8)及びWO01/04118に開示されているLAS-34273である。経口投与のための例示的化合物としては、ピレンゼピン(CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(CAS 133099-04-4、又はエナブレックスの名称で販売されている臭化水素酸塩についてはCAS133099-07-7)、オキシブチニン(CAS5633-20-5、ジトロパンの名称で販売)、テロジリン(CAS 15793-40-5)、トルテロジン(CAS 124937-51-5、又はデトロールの名称で販売されている酒石酸塩についてはCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば臭化物として、CAS 26095-59-0、スパスモメンの名称で販売)、塩化トロスピウム(CAS 10405-02-4)及びソリフェナシン(CAS 242478-37-1、又はYM-905としても知られており、ベシケアの名称で販売されているコハク酸塩についてはCAS 242478-38-2)が挙げられる。
さらなる化合物は、WO 2005/037280、WO 2005/046586及びWO 2005/104745に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組み合わせとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(3-エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド；及び
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
他の抗コリン作用剤としては、米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物、例えば以下のものが挙げられる：
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート；
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；及び/又は
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
さらなる抗コリン作用剤としては、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物、例えば以下のものが挙げられる：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル；
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール；
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド；
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド；及び/又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
さらなる化合物としては、以下のものが挙げられる：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；及び/又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アザニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
一実施形態において、本発明は及び又は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をH1アンタゴニストと共に含む組み合わせを提供する。H1アンタゴニストの例としては、限定するものではないが、アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが挙げられる。さらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をH3アンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)と共に含む組み合わせを提供する。H3アンタゴニストの例としては、例えば、WO2004/035556及びWO2006/045416に開示される化合物が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、H4受容体のアンタゴニスト(及び/又は逆アゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J. Med. Chem. 46：3957-3960(2003年)に開示される化合物が挙げられる。
一実施形態において、本発明は及び又は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を抗感染症薬と共に含む組み合わせを提供する。抗感染症薬は、抗生物質、抗ウイルス薬又は抗菌薬であり得る。好適な抗生物質の例としては、アモキシシリン/クラブラネート、フルクロキサシリン、セファレキシン、セフィキシム、エリスロマイシン、シプロフロキサシン及びトブラマイシンを挙げることができる。好適な抗ウイルス薬の例としては、オセルタミビル、ザナミビル及びリバビリンを挙げることができる。好適な抗菌薬の例としては、フルコナゾール及びイトラコナゾールを挙げることができる。
一実施形態において及び又は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を抗感染症薬と共に含む組み合わせは、吸入によって投与することができる。特に吸入に適した抗感染症薬の例としては、吸入又は噴霧され得る抗感染症薬、例えば、抗生物質(トブラマイシン又はシプロフロキサシンなど)、及び抗ウイルス薬(ザナミビル又はリバビリンなど)が挙げられる。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を、式(I)の化合物と適合作用期間を有する抗感染症薬と共に含む組み合わせを提供する。本明細書中で使用される用語「適合作用時間」は、作用時間が、特定の患者を治療するために両方の化合物を投与することができるような時間であること、例えば、両化合物を、毎日同じ回数(例えば1日1回又は2、3、4もしくは8回)投与することができることを意味する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をPDE4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をロイコトリエンアンタゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をコルチコステロイドと共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を非ステロイド性GRアゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を抗コリン剤と共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を抗ヒスタミン剤と共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩をPDE4阻害剤及びβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を抗コリン剤及びPDE-4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を抗感染剤と共に含む組み合わせを提供する。
上に言及された組み合わせは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提示されてもよく、従って製薬上許容される希釈剤又は担体との、上で定義されたような組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様に相当する。
このような組み合わせの個々の化合物は、別個の又は組み合わせた医薬製剤において、逐次的に又は同時に投与されてもよい。一実施形態において、個々の化合物は組み合わせた医薬製剤で同時に投与される。適当な用量の公知の治療剤は当業者により容易に認識される。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と別の治療活性剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩とPDE4阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩とβ2-アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩とロイコトリエンアンタゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と非ステロイド性GRアゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と抗コリン剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と抗ヒスタミン剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩とPDE4阻害剤及びβ2アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と抗コリン剤及びPDE4阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と抗感染剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
ここで本発明を、以下の非限定的例を通して例示する。
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図せず、むしろ当業者が本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための手引きを提供するためのものである。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができることを認識している。
実施例の名称は、有構造を名称にマッチさせる化合物命名プログラム(例えばACD/Nameバッチv9.0)を使用して得た。
業務用供給会社の名称が化合物又は試薬の名称の後に付与されている場合、これは、化合物が業務用供給会社、例えば指名された業務用供給会社などから入手可能であることを意味する。本明細書で言及されていない場合、化合物又は試薬は、標準的な供給元、例えばSigma Aldrich、Lancaster、Fluorochem、TCIなどから購入することができる。
一般的な実験の詳細
言及されているすべての温度は℃である。
以下の化合物の名称は、ChemBioDraw Ultra v12.0.2d812を使用して生成された。
LCMS方法論
方法A
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm、i.d.1.7μm充填径)で、40℃で行った。以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vギ酸溶液
B=アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
以下の勾配を利用した:
UV検出は、波長210nm〜350nmからの加算信号であった。
MS条件
MS: Waters ZQ
イオン化モード:交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
スキャン範囲:100〜1000AM U
スキャン時間:0.27秒
スキャン間遅延:0.10秒
方法B
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm、i.d.1.7μm充填径)で、35℃で行った。以下の溶媒を利用した:
A=水中0.05%v/vギ酸溶液
B=アセトニトリル中0.05%v/vギ酸溶液
以下の勾配を利用した:
UV:190nm〜400nm。
質量分析法方法:
MS:Waters SQD-3100質量検出器
イオン化モード:エレクトロスプレーイオン化(ESI)
ポラリティースイッチング:ポジティブ/ネガティブ
スキャン範囲:100〜1000
スキャン時間:0.5(秒)
スキャン間遅延:0.1(秒)
方法C
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm、i.d.1.7μm充填径)で、40℃で行った。
以下の溶媒を利用した:
A=pH10に調整した水中の10mMアンモニウム水素カーボネートのアンモニア溶液
B=アセトニトリル
以下の勾配を利用した:
UV検出は、波長210nm〜350nmからの加算信号であった。
MS条件
MS:Waters ZQ
イオン化モード:交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
スキャン範囲:100〜1000AM U
スキャン時間:0.27秒
スキャン間遅延:0.10秒
方法D
LC条件
UPLC分析は、Acquity BEH C18(50mm×2.1mm i.d.1.7μm充填径)で、35℃で行った。
以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vギ酸溶液
B=アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
以下の勾配を利用した:
UV:190nm〜400nm。
質量分析法方法:
MS:Waters SQD-3100質量検出器
イオン化モード:エレクトロスプレーイオン化(ESI)
ポラリティースイッチング:ポジティブ/ネガティブ
スキャン範囲:100-1000
スキャン時間:0.5(秒)
スキャン間遅延:0.1(秒)
方法E
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm、i.d.1.7μm充填径)で、40℃で行った。以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vTFA溶液
B=アセトニトリル中0.1%v/vTFA溶液
以下の勾配を利用した:
UV検出は、波長210nm〜350nmからの加算信号であった。
MS条件
MS:Waters Acquity QDa Mass Detector
イオン化モード:交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
スキャン範囲:100〜1000AM U
標的サンプリング
周波数:8Hz
方法F
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18(100mm×2.1mm i.d.1.7μm充填径)で、50℃で行った。
以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vギ酸溶液
B=アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
以下の勾配を利用した:
UV検出は、波長210nm〜350nmからの加算信号であった。
MS条件
MS:Waters Acquity QDa Mass Detector
イオン化モード:エレクトロスプレーイオン化(ESI)
ポラリティースイッチング:ポジティブ/ネガティブ
スキャン範囲:90〜1000
スキャン時間:0.2(秒)
スキャン間遅延:0.05(秒)
質量分析計直結自動分取HPLCの条件及び溶離液
化合物の精製のために使用される質量分析計直結自動分取HPLCのための方法を以下に記載する。25分間までの期間にわたる、溶媒A中の溶媒Bの0〜99%の溶媒溶出勾配を使用した。
方法A:
カラム:Xselect CSH C18カラム(150mm×30mm i.d.5μm充填径)、周囲温度。
以下の溶媒を利用した:
A=pH10に調整した水中のアンモニアを有する、10mM炭酸水素アンモニウム。
B=MeCN。
流速:40mL/分。
又は:
方法B:
カラム:Xselect CSH C18カラム(150mm×30mm i.d.5μm充填径)、周囲温度。
以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vギ酸溶液
B=MeCN中0.1%v/vギ酸溶液
流速:40mL/分。
又は:
方法C:
カラム:CSHC18カラム(150×30mm i.d.5μm充填径)、周囲温度。
以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vTFA溶液
B=MeCN中0.1%v/vTFA溶液
スキャン範囲:300〜1200AMU
又は:
方法D:
カラム:XSelect CSH C18カラム(30×150mm i.d.5μm)。
以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vギ酸溶液
B=MeCN中0.1%v/vギ酸溶液
流速:20mL/分。
方法A及びBに対して:
注入量:1mL又は3mL
すべての方法に対して(特定されない限り):
DAD検出は210nm〜350nmであった。
MS条件
MS:Waters ZQ
イオン化モード:交互スキャンポジティブ/ネガティブエレクトロスプレー
スキャン範囲:100〜1000AMU
スキャン時間:0.2秒又は0.50秒
スキャン間遅延:0.1秒又は0.2秒
分取キラルSFCカラム、条件及び溶離液
化合物の精製のために使用されているキラルSFCに対する方法を以下に記載する:
方法A:
カラム/寸法:Chiralcel OX-H(30×250mm)、5μm
%CO2:65.0%
%Co溶媒:35.0%(エタノール中0.5%ジエチルアミン)
全流速:100.0g/分
逆圧:90.0bar
UV:214nm
スタック時間:8.0分
負荷/注入:60.0mg
溶解性:80mlのメタノール
注入回数:60
方法B:
カラム/寸法:Chiralpak AD-H(30×250mm)、5μm
%CO2:70.0%
%Co溶媒:30.0%(100%エタノール)
全流量:100.0g/分
逆圧:90.0bar
UV:214nm
スタック時間:7.0分
負荷/注入:22.0mg
溶解性:20mlのメタノール
注入回数:25
分取HPLCカラム、条件及び溶離液
化合物の精製のために使用されている分取HPLCのための方法を以下に記載する:
方法A:
分取HPLCは、Kromasil C18(250mm×25mm、5μm充填径)で、室温で行った。
以下の溶媒を利用した:
A=pH10に調整した水中の10mMアンモニウム水素カーボネートのアンモニア溶液
B=アセトニトリル
以下の勾配を利用した:
方法B:
分取HPLCは、CSH C18カラム(150mm×30mm、i.d.5μm充填径)で、室温で行った。
以下の溶媒を利用した:
A=水中0.1%v/vギ酸溶液
B=アセトニトリル中0.1%v/vギ酸溶液
以下の勾配を利用した:
方法C:
分取HPLCは、Kromasil C18(150mm×25mm、10μm充填径)で、室温で行った。
以下の溶媒を利用した:
A=pH10に調整した水中の10mMアンモニウム水素カーボネートのアンモニア溶液
B=アセトニトリル
以下の勾配を利用した:
NMR
スペクトルは、302Kにおいて、又はVTスペクトルに対して392〜393Kにおいて、400又は600MHzのNMR機器で作動させた。
中間体1.3-(トリメチルシリル)-8-オキサ-1,2-ジアザスピロ[4.5]デカ-1,3-ジエン
p-トルエンスルホンヒドラジド(12.64g、67.9mmol)のMeOH(300mL)中撹拌溶液を、室温及びアルゴン雰囲気下で、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(6.27mL、67.9mmol)で処理した。反応混合物を、封管内、室温で5分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗材料をジオキサン(400mL)、炭酸セシウム(33.2g、102mmol)及びエチニルトリメチルシラン(10g、102mmol)で、室温及びアルゴン雰囲気下で処理した。反応混合物を110℃で15時間加熱し、次いで25℃まで放冷した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(150mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(150mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAcのヘキサン中30%溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体(4.0g、26%)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 2.38分, MH+ 211.
中間体2.3-(トリメチルシリル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(トリメチルシリル)-8-オキサ-1,2-ジアザスピロ[4.5]デカ-1,3-ジエン(4.0g、19.02mmol)のジオキサン(60mL)中撹拌溶液を、室温で、(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレート(2.89mL、22.82mmol)で処理した。反応混合物を4時間撹拌し、次いでNaHCO3の飽和水溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(120mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗材料をジエチルエーテル(200mL)で摩砕し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(3.0g)を白色の固体として得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.75分, MH+ 211.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体3.3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(トリメチルシリル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(2.0g、9.51mmol)のMeCN(40mL)中撹拌溶液を、MeCN(40mL)中のN-ブロモスクシンイミド(1.69g、9.51mmol)で処理し、25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(200mL)と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(150mL)との間で分配した。有機層を単離し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.0g)を淡黄色の固体として得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.92分, MH+ 219.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体4.3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(500mg、2.303mmol)、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(764mg、4.58mmol)、Xphos Pd G2(129mg、0.164mmol)及びリン酸三カリウム(982mg、4.63mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で酸素を排除しながら、脱気した1,4-ジオキサン(15mL)及び脱気した水(3.00mL)で処理した。反応混合物を撹拌しながら80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水(20mL)で処理した。反応混合物をEtOAc(15mL)で分配し、有機層を単離した。水層をEtOAc(3×15mL)で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(1.232g)を得た。粗生成物を、シクロヘキサン中EtOAcの50〜100%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(400mg、60%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.85分, MH+ 260.
中間体5.((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メタノール
(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)メタノール(9g、65.6mmol)のEtOH(100mL)中溶液を、アルミナ上Rh(3.37g、32.8mmol)及び70psiの水素気体で処理した。反応混合物を48時間撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(100mL)で処理し、これに続いて新鮮なアルミナ上Rh(3.37g、32.8mmol)及びAcOH(5mL)及びパーシェーカー内の70psiの水素気体で処理した。反応混合物を48時間振盪させ、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物(6g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 3H, 残存水のピークで不明確), 1.15 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.94-0.76 (m, 2H, 不純物のピークで不明確).
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体6.(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メタノール(7g、48.9mmol)の1,4-ジオキサン(70mL)及び水(14mL)中溶液を、Na2CO3(7.77g、73.3mmol)で処理し、これに続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(11.35mL、48.9mmol)で処理した。反応混合物を80℃で24時間撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和したブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(5g)を無色の油として得た。
EtOAcのヘキサン中15%溶液で溶出する中性アルミナクロマトグラフィーで、粗製の化合物を精製して、表題化合物を無色の液体(4g、33%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 3H, 残存水のピークで不明確), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.94-0.76 (m, 2H, 不純物のピークで不明確).
中間体7.(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-(ブロモメチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(4g、16.44mmol)のDCM(40mL)中溶液を、トリフェニルホスフィン(5.17g、19.73mmol)及びCBr4(5.45g、16.44mmol)で処理した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和したブライン溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物質(4.8g)として得た。
15%EtOAcのヘキサン中溶液で溶出する、中性アルミナカラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製して、表題化合物を無色の液体(4g、79%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.27-4.17 (m, 2H), 3.32 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.29-1.09 (m, 2H).
中間体8.tert-ブチル(2R,4r,6S)-2,6-ジメチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2g、10.31mmol)のMeCN(20mL)中撹拌溶液を、Cs2CO3(5.04g、15.46mmol)で、窒素雰囲気下で処理し、これに続いて(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-(ブロモメチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(3.79g、12.37mmol)で処理した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。
反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(3.2g)を得、これを、石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体(2.65g、60%)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 2.76分, MH+ 420.
一般的Suzukiカップリング手順
中間体9.(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.197mmol)、(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(67.2mg、0.393mmol)、リン酸カリウム(83mg、0.393mmol)及びXPhos Pd G2(10.83mg、0.014mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(0.4ml)及び水(0.100ml)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、マイクロ波を使用して、100℃で1時間加熱した。反応混合物を窒素流の下で濃縮し、残渣をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物をオレンジ色の油状物質(85mg、78%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.37分, MH+ 555.
中間体10.3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8-オキサ-1,2-ジアザスピロ[4.5]デカ-1,3-ジエン
p-トルエンスルホンヒドラジド(13.2g、70.7mmol)のMeOH(300mL)中撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下及び室温で、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(6.53mL、70.7mmol)で処理した。反応混合物を5分間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、ジオキサン(300mL)、炭酸セシウム(34.5g、106mmol)及び4-エチニル-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール(15g、70.7mmol、Chaplin、Jason Hughら、In PCT Int.Appl.、2006084338により以前に記述された合成)で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、110℃で15時間加熱した。
反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(300mL)で抽出した。有機層を単離し、水層をEtOAc(300mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。EtOAcのヘキサン中70%溶液を使用するシリカクロマトグラフィーでこの材料を精製し、表題化合物を淡黄色の固体(10.0g、36%)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.89分, MH+ 325.
中間体11.3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-8-オキサ-1,2-ジアザスピロ[4.5]デカ-1,3-ジエン(9.8g、30.2mmol)のジオキサン(100mL)中撹拌溶液を室温で(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレート(4.59mL、36.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでNaHCO3(100mL)の飽和水溶液でクエンチし、EtOAc(500mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(500mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(11.0g)を得た。材料をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)で精製して、表題化合物(5.3g、52%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.72分, MH+ 325.
中間体12.3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(48mg、0.315mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(100mg)及びDMAP(75mg、0.617mmol)の混合物をMeCN(1mL)中で合わせ、酢酸銅(II)(84mg、0.462mmol)で処理した。反応混合物を、外気下40℃で3日間撹拌し、次いで室温まで放冷した。
MeCN(5mL)中の(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(131mg、0.848mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(250mg、0.771mmol)、DMAP(188mg、1.541mmol)及び酢酸銅(II)(210mg、1.156mmol)を使用して同様に調製しておいたバッチと材料を混合した。
合わせた反応混合物を水酸化アンモニウム(10mL)、水(10mL)で処理し、EtOAc(15mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、次いで、MeOHで前処理しておいたSCX-SPEカートリッジへとMeOH(4mL)中に充填した。SCX-SPEカートリッジをMeOH(3×15mL)で溶出し、合わせた溶出剤を減圧下で濃縮して、粗製混合物である表題化合物(308mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.97分, MH+ 433.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体13.2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(308mg)のDCM(2mL)中粗製混合物をTFA(2mL、26.0mmol)で処理し、次いでマイクロ波を使用して70℃で6時間加熱した。炭酸水素ナトリウムを使用して、反応混合物をpH7に中和し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(15mL)で抽出した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物の粗製混合物(232mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.67分, MH+ 313.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体14.tert-ブチル4-((4-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-((4-(1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(232mg)の粗製混合物をDMF(2mL)に溶解し、窒素雰囲気下に配置した。混合物をNaH(17mg、0.423mmol、鉱油中60%懸濁液)で処理し、30分間撹拌し、次いでtert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(86mg、0.310mmol)で処理し、さらに24時間撹拌した。HClの2M溶液を使用して、反応混合物をpH5に酸性化し、水(25mL)で希釈し、次いでEtOAc(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(25mL)で再抽出した。合わせた有機層をLiCl(水中5%溶液、2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物の粗製混合物(90mg)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 1.08分, MH+ 510.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体15.2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-((4-(1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-((4-(2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(90mg)の混合物をDCM(2mL)に溶解した。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、TFA(0.068mL、0.883mmol)で処理し、次いで1時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液(5mL)で処理し、EtOAc(15mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物の粗製混合物(82mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.74分及び0.77分, MH+ 410.
この粗材料は、精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体16.3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(134mg、1.342mmol)のMeOH(6mL)中溶液を4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(250mg、1.342mmol)で処理し、反応混合物を5分間撹拌し、次いで濃縮した。粗材料を無水ジオキサン(6mL)に溶解し、反応混合物を4-エチニル-1-メチル-1H-ピラゾール(214mg、2.014mmol)及び炭酸セシウム(656mg、2.014mmol)で処理した。反応混合物を110℃で15時間加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×20mL)で再抽出した。EtOAcのシクロヘキサン中溶液の70〜100%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗中間体を精製した。単離した材料をジオキサン(6mL)に溶解し、(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレート(0.097mL、0.79mmol)で処理し、反応混合物を4時間間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液(20ml)で処理し、EtOAc(50mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×50mL)で再抽出した。100%EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで材料を精製して、表題化合物(172mg、59%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.58分, MH+ 219.
中間体17.3-ブロモ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(96mg、0.461mmol)、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg、0.230mmol)及びDMAP(56mg、0.461mmol)の混合物をMeCN(1mL)中で合わせた。反応混合物を酢酸銅(II)(63mg、0.346mmol)で処理し、40℃で終夜、外気下で撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水酸化アンモニウム(2mL)で処理し、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×5mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(10mg、15%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.81分, MH+ 297/299.
中間体18.3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(185mg、1.106mmol)、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(200mg、0.921mmol)及びDMAP(225mg、1.843mmol)及び酢酸銅(II)(251mg、1.302mmol)のMeCN(2mL)中混合物を、外気下で、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を5重量%のTMEDA水溶液(20mL)で処理し、EtOAc(30mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×30mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮して、緑色の油状物質を得た。粗材料をEtOAc(20mL)で処理し、HClの1M水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層を単離し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を褐色の油状物質(191mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.17分, MH+ 338/340
この粗材料は、精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体19.3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び3-ブロモ-2-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(308mg、1.843mmol)、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(400mg、1.843mmol)及びDMAP(450mg、3.69mmol)及び酢酸銅(II)(502mg、2.76mmol)の混合物をMeCN(6mL)に加えた。反応混合物を40℃で終夜、外気下で撹拌し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を水酸化アンモニウム(20mL)及び水(20mL)で処理し、次いでEtOAc(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をMeOH(2mL)に溶解し、MeOHで前処理しておいたSCX-SPEカートリッジ(5g)に充填した。カートリッジをMeOH(20mL)で溶出し、溶出剤を減圧下で濃縮して、表題化合物の粗製混合物(535mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.15分, MH+ 338/340.
この粗材料はさらに精製せずに次に進めた。
中間体20.1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール]
酢酸銅(II)(53mg、0.292mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(82mg、0.253mmol)、3-(フルオロメチル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(72mg、0.270mmol)及びDMAP(65mg、0.532mmol)の混合物をMeCN(2mL)に溶解した。反応混合物を外気下で1.5時間撹拌し、次いで、40℃で終夜加熱した。反応混合物をMeOH(1mL)で処理し、40℃で4時間加熱し、室温で4日間静置させた。
別個に、酢酸銅(II)(123mg、0.678mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(200mg、0.617mmol)、3-(フルオロメチル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(181mg、0.678mmol)、及びDMAP(151mg、1.233mmol)の混合物をMeCN(5mL)に溶解し、MeOH(1mL)で処理した。反応混合物を40℃で、外気下で、24時間撹拌した。
この2つの反応混合物を合わせ、5重量%のDMEDA水溶液(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質(560mg)として得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(191mg、64%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.16分, MH+ 464.
中間体21.N-(2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(209mg、0.644mmol)を、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(238mg、0.725mmol)、酢酸銅(II)(126mg、0.694mmol)、DMAP(157mg、1.289mmol)のMeCN(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を終夜室温で、外気下で撹拌し、次いで、酢酸銅(II)(126mg、0.694mmol)で処理した。反応混合物を40℃で8時間、外気下で加熱した。反応混合物を、TMEDA水溶液(5重量%、25mL)及びEtOAc(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗材料の半分は、水中炭酸水素アンモニウム(水中アンモニアを用いてpH10に調整)中のMeCNの15〜55%勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、他の半分はMDAP(方法B)で精製して、表題化合物をベージュ色の固体(164mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.75, MH+ 525
中間体22.(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(2R,4r,6S)-2,6-ジメチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1159mg、2.76mmol)、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(500mg、2.303mmol)、CuOAc(628mg、3.46mmol)及びDMAP(536mg、4.61mmol)のMeCN(5mL)中撹拌混合物を80℃で、外気下で42時間加熱した。
反応混合物を5重量%のTMEDA溶液(150mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で分配した。有機層を単離し、5重量%のTMEDA溶液(150mL)で洗浄した。水層をEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中EtOAcの0〜100%勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体(190mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.33分, MH+ 508/510
この部分的に精製した生成物は、次の合成ステップで使用した。
中間体23.2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル及び2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-2-イル)ニコチノニトリル
酢酸銅(II)(140mg、0.771mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(266mg、1.023mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(250mg、0.771mmol)及びDMAP(188mg、1.541mmol)の混合物をMeCN(6mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を40℃で終夜加熱した。
反応混合物を5重量%のDMEDA水溶液(30mL)で希釈し、3つの当量のEtOAc(それぞれ30mL)で抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色のガム状物質(660mg)として得た。
EtOAc及びシクロヘキサンの0〜40%勾配、次いで100%EtOAcを使用するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物の混合物を白色の結晶性固体(205mg)として得た。
この部分的に精製した生成物は、次の合成ステップで使用した。
LCMS (方法C): Rt = 1.09分及び1.10分, MH+ 457.
中間体24.3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
DCM(30mL)中の3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(1.8g、4.40mmol)をTFA(20mL)で処理した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素アンモニウム溶液(50mL)で中和し、次いで、DCM(100mL)中10%MeOHで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の泡状物質(1.5g)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 2.04分, MH+ 326.
中間体25.3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(260mg、1.003mmol)の乾燥MeCN(10mL)中溶液を酢酸銅(II)(273mg、1.504mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(416mg、1.496mmol)及びDMAP(243mg、1.989mmol)で処理した。反応混合物を外気下で、40℃で5時間撹拌し、次いで数滴のIPAで処理した。反応混合物を40℃で終夜加熱し、次いで1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(206mg、0.714mmol)で処理し、60℃で終夜加熱した。反応混合物をさらに6時間加熱し、次いで1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(194mg、0.697mmol)で処理した。反応混合物を60℃で1日間加熱し、TMEDAの水(10mL)中5重量%溶液で処理した。反応混合物をEtOAc(10mL)で分配し、有機層を単離した。水層をEtOAc(3×10mL)で再抽出し、合わせた有機層を水性HCl(1M、20mL)で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(139mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(44mg、8%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.11分, MH+ 410.
中間体26.5-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
モレキュラーシーブ(3Å、600mg)を含有するマイクロ波バイアルを、真空オーブン内で終夜乾燥させた。バイアルに、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(200mg、0.921mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(394mg、1.515mmol)、酢酸銅(II)(180mg、0.991mmol)、トリエチルアミン(0.257mL、1.843mmol)、乾燥MeCN(2mL)及び乾燥EtOH(0.100mL)を充填した。反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を、10gのCelite(登録商標)カートリッジに通し、これをメタノール(80mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物(432mg)を得た。
EtOAc及びシクロヘキサンの0〜100%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を部分的に精製して、表題化合物(67mg)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 1.09分, MH+ 349/351.
この部分的に精製した化合物は、次の反応ステップで使用した。
中間体27.2-メトキシ-5-(3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
5-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル(67mg)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(80mg、0.288mmol)、リン酸カリウム(61mg、0.287mmol)及びXPhos Pd G2(8mg、10.17μmol)の混合物をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルにキャップをし、窒素でパージした。バイアルをジオキサン(1.2ml)及び水(0.3ml)で処理し、マイクロ波内で、90℃で90分間加熱した。
反応混合物を、2.5gのCelite(登録商標)カートリッジに通し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(104mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で部分的に精製して、表題化合物(49mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.04分, MH+ 421.
この部分的に精製した化合物は、次の反応ステップで使用した。
中間体28.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
酢酸銅(II)(560mg、3.08mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(1000mg、3.08mmol)、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(515mg、3.08mmol)、DMAP(753mg、6.17mmol)及びMeCN(30mL)の混合物を週末にかけて室温で、外気下で撹拌した。反応混合物を、水中の5重量%DMEDA溶液(25mL)で処理し、減圧下で部分的に濃縮した。混合物をEtOAc(30mL)で分配し、有機層を単離した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(およそ2g)を得た。
MeCNと水中の0.1%炭酸水素アンモニウム溶液(30〜85%勾配)の混合物で溶出し、35%MeCNで、次いで40%MeCNで勾配を保持して位置異性体の分離を最大限にする、30gカートリッジ上でのC18シリカクロマトグラフィーを使用して、粗生成物(340mg)の一部分を精製した。
MeCNと、水中の0.1%炭酸水素アンモニウム溶液の混合物(30〜85%勾配)で溶出し、35%MeCNで、次いで40%MeCNで勾配を保持して位置異性体の分離を最大限にする120gカートリッジ上でC18シリカクロマトグラフィーを使用して、粗生成物の残りを精製した。
両方の精製バッチからの画分を合わせて、表題化合物(595mg、40%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.16分, MH+ 446.
中間体29.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
マイクロ波バイアル内の1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(314mg、1.130mmol)、XPhos Pd G2(31.1mg、0.040mmol)及びリン酸カリウム(240mg、1.130mmol)の混合物を、窒素雰囲気下に置き、3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(191mg、0.565mmol)のジオキサン(4ml)中溶液で処理し、これに続いて水(1.000ml)で処理した。反応混合物を80℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮して、褐色のガム状物質を得た。C18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物を褐色固体(102mg、39%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.09分, MH+ 410.
中間体30.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
方法1
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(595mg、1.336mmol)のDCM(6mL)中溶液を、TFA(6.00mL)で注意深く処理し、マイクロ波を使用して70℃で3時間加熱し、次いで70℃でさらに3時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(6mL)で処理した。
室温まで温めながら、反応混合物を激しく終夜撹拌した。反応混合物をさらなる炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(6mL)で処理し、DCM(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
EtOHとEtOAcの混合物(0〜50%勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物(269mg、56%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.86分, MH+ 326.
方法2
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(102mg、0.249mmol)のMeOH(2ml)中溶液を、HCl(0.125ml、0.249mmol)の2M溶液で処理し、反応物を室温で5時間撹拌し、次いで週末にかけて静置させておいた。
反応混合物を窒素流の下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液の飽和水溶液(10mL)で処理し、EtOAc(15mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を白色の固体(56mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.87分, MH+ 326.
水層をDCM(3×20mL)で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物の第2の粗製バッチを白色の固体(18mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.87分, MH+ 326.
この粗製の化合物は、次の反応ステップで使用した。
中間体31.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
丸底フラスコに、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(203mg、0.626mmol)、(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(120mg、0.702mmol)、DMAP(153mg、1.252mmol)及びMeCN(6mL)を充填した。次いで、反応混合物を酢酸銅(II)(114mg、0.626mmol)で処理し、室温で、外気下で2時間撹拌した。
反応混合物を5重量%のTMEDA水溶液(25ml)で希釈し、EtOAc(25ml)で分配した。有機層を単離し、水相をさらに2当量のEtOAc(25ml)で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質(360mg)として得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を黄色のガム状物質(138mg、44%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.13分, MH+ 450.
中間体32.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(138mg)のDCM(2mL)中溶液をTFA(0.237mL、3.07mmol)で処理し、マイクロ波を使用して、反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物をTFA(0.237mL、3.07mmol)で処理し、マイクロ波を使用して70℃で1時間加熱した。反応混合物をTFA(0.237mL、3.07mmol)で処理し、マイクロ波を使用して70℃で1時間加熱した。反応混合物をさらなる分量のTFA(0.237mL、3.07mmol)で処理し、マイクロ波を使用して70℃で1時間加熱した。反応混合物をさらなる分量のTFA(0.237mL、3.07mmol)で処理し、マイクロ波を使用して70℃で1時間加熱した。
反応混合物を水性炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)で滴下処理し、pH9にした。生成した固体を単離し、水(10mL)で洗浄し、DCMとMeOH(40mL)の2:1混合物に溶解し、次いで減圧下で濃縮して、生成物のバッチを得た。塩基性化した水層をDCMとMeOH(30mL)の2:1混合物で分配した。有機層を単離し、水層をDCMとMeOH(2×30mL)の2:1混合物で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、生成物の第2のバッチを得た。DCMとMeOHの2:1混合物に溶解することによって、生成物の2つのバッチを合わせて、窒素流の下で濃縮して、粗製の表題化合物をベージュ色の固体(105mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.82分, MH+ 330.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体33.N-(5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(140mg)のDCM(1mL)中溶液をTFA(1mL)で処理し、マイクロ波を使用して混合物を70℃で合計3時間加熱した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)を使用して、反応混合物をクエンチして、pH9にした。反応混合物をMeOHとDCM(3×20mL)の1:1混合物で抽出し、有機層を単離し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(85mg)を得た。
水層を減圧下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去し、次いで、Isolute 103カートリッジに通し、水(2カラム量)及びMeOH(2カラム量)で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、材料を以前のバッチと合わせて、粗製の表題化合物(137mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.53分, MH+ 405.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体34.5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
2-メトキシ-5-(3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(49mg)のMeOH(1.5mL)中混合物に、水性HClの2M溶液(0.060mL、0.120mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。
残渣を炭酸水素ナトリウム(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(41mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.82分及びRt 0.80分, MH+ 337.
化合物の粗製混合物は、さらに精製せずに次の合成ステップへと持ち越した。
中間体35.1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
DCM(1.4mL)中の1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(191mg、0.412mmol)をTFA(1.4mL、18.17mmol)で処理し、マイクロ波を使用して、70℃で4時間加熱した。
反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で、滴下方式で処理し、DCM(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をDCM(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物をオフホワイト色の固体(177mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.83分, MH+ 344.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
一般的アルキル化手順
中間体36.tert-ブチル4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF(5mL)中の1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(400mg、1.229mmol)を窒素下でNaH(155mg、3.88mmol、鉱油中懸濁液として60重量%)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(460mg、1.654mmol)で処理した。反応混合物を室温でさらに15時間撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で、滴下方式で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×30mL)で再抽出した。各抽出物をLiClの5重量%溶液(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、乾燥させて、粗製の表題化合物を褐色の油状物質(726mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.25分, MH+ 523.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体37.tert-ブチル3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(73mg、0.112mmol)及び炭酸カリウム(46.5mg、0.337mmol)をDMF(1mL)中で合わせ、窒素下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(94mg、0.337mmol)で処理し、週末にかけて撹拌した。
反応混合物を炭酸カリウム(46.5mg、0.337mmol)及びtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(94mg、0.337mmol)で処理し、50℃で3時間、次いで室温で終夜加熱した。
反応混合物を50℃で7時間加熱し、1当量のtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.112mmol)で処理し、50℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を、マイクロ波を使用して、50℃で1時間、次いで60℃で1時間、次いで70℃で1時間、次いで80℃で1時間、次いで90℃で7時間、次いで100℃で1時間加熱した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(5mL)で処理し、EtOAc(10mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出した。合わせた有機層を5重量%のLiCl溶液で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濃縮して、粗製の表題化合物(100mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.26分, MH+ 523.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体38.tert-ブチル4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(105mg、0.319mmol)のDMF(2mL)中溶液を窒素でパージし、次いで氷を使用して冷却した。反応混合物をNaHの鉱油中60%懸濁液(31.9mg、0.797mmol)で処理し、室温に温めた。反応混合物を30分間撹拌し、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(266mg、0.956mmol)で処理した。反応物を窒素下で、室温で3時間撹拌した。
氷を使用して反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液(6mL)で滴下処理した。混合物を30分間撹拌し、水(15mL)で希釈した。反応混合物をEtOAc(25mL)で分配し、有機層を単離した。水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を単離し、3当量の5重量%のLiCl溶液(各30mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物質(335mg)として得た。
粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物を黄色のガム状物質(100mg、54%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.22分, MH+ 527.
中間体39.tert-ブチル4-((4-(1-(6-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の代わりに、塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)で反応をクエンチしたこと以外は、N-(5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(115mg、0.284mmol)、NaH(40mg、鉱油中60重量%)、DMF(2mL)、及びtert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(87mg、0.313mmol)を使用して、一般的なアルキル化手順を使用して調製した。粗生成物をベージュ色の油状物質(180mg)として単離し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を白色の固体(103mg、57%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.86分, MH+ 602.
中間体40.tert-ブチル3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
生成物をMDAPで精製しなかったこと以外は、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(150mg、0.461mmol)、NaH(50mg、鉱油上60重量%の懸濁液)、DMF(2.5mL)及びtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.645mmol)から一般的なアルキル化手順を使用して調製した。粗製の表題化合物を褐色のガム状物質(294mg、>99%)として単離した。
LCMS (方法C): Rt = 1.20分, MH+ 509.
中間体41.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
DCM(3mL)中のtert-ブチル3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(294mg、0.578mmol)をTFA(1.4mL、18.17mmol)で処理し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、週末にかけて静置させておいた。pH9に到達するまで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)の滴下添加により反応混合物を処理した。混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をDCM(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を褐色ガム状物質(236mg、85%)として得た。
LCMS (方法C): Rt =1.03分, MH+ 409.
中間体42.5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル及び5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-2-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル及び2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-2-イル)ニコチノニトリル(20mg)の混合物をDCM(0.1mL)及びTFA(0.1mL、1.298mmol)で処理した。マイクロ波を使用して反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物をDCM(0.5mL)中のさらなる2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル及び2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-2-イル)ニコチノニトリル(183mg)で処理し、これに続いてTFA(0.62mL)で処理し、マイクロ波を使用して70℃で5時間加熱した。
反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、反応混合物がpH9になるまで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、滴下方式で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、DCM(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をDCM(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物の粗製混合物を淡褐色のガム状物質(240mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.79分及び0.81分, MH+ 337.
この化合物の粗製混合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体43.tert-ブチル4-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-((4-(2-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル及び5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-2-イル)-2-メトキシニコチノニトリル(200mg)のDMF(2mL)中混合物をNaH(20mgの鉱油中60重量%懸濁液、1.682mmol)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をtert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.899mmol)で処理し、終夜撹拌した。
反応混合物を、滴下方式で、塩化アンモニウム(5mL)の飽和水溶液で処理した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層をLiClの5%溶液(2×30mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物(340mg)を得た。粗生成物を、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(61mg、31%)として得た。
LCMS (方法C): Rt =1.22分, MH+ 534.
中間体44.tert-ブチル4-((4-(1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(60mg、0.175mmol)を、NaHの鉱油中60重量%懸濁液(13mg、0.325mmol)、DMF(1mL)で処理した。反応混合物を窒素下で、30分間撹拌し、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(146mg、0.524mmol)で処理した。反応混合物を室温で、窒素下で18時間撹拌した。
別個に、1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(117mg、0.341mmol)のバッチを、DMF(2mL)に溶解し、NaHの鉱油中60重量%懸濁液(28.0mg、0.699mmol)で処理した。反応混合物を窒素下で30分間撹拌し、次いで、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.078mmol)で処理した。反応混合物を窒素下、室温で3時間撹拌した。
2つの反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、合わせた。合わせた反応混合物をEtOAc(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を5重量%のLiCl溶液(2×25mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで、減圧下で濃縮し、次いで乾燥させた。生成した固体をEtOAc(25mL)と水(25mL)との間で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を5重量%のLiCl溶液(25mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色のガム状物質(454mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.25分, MH+ 541.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体45.エチル4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
エチル2-ジアゾアセテート(1.4g、12.27mmol)のDMSO(50mL)中撹拌溶液を室温及び窒素雰囲気下で、ピロリジン(0.101mL、1.227mmol)及びオキセパン-4-オン(2.80g、24.54mmol、調製に関しては、Baldwin、John J.らのPCT国際出願2007070201を参照されたい)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。
反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(250mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(250mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物を、EtOAcの石油エーテル中20%溶液、次いでEtOAcの石油エーテル中25%溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(200mg、7%)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.51分, MH+ 211.
中間体46.エチル1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキシレート
エチル4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(200mg、0.951mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液を、室温及び酸素雰囲気下で、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(238mg、1.427mmol)、酢酸銅(II)(259mg、1.427mmol)及びピリジン(0.154mL、1.903mmol)で処理した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製の化合物を、EtOAcのヘキサン中15%溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、粗生成物をオフホワイト色の固体(220mg)として得た。粗材料を分取HPLC(方法A)で精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(14mg、12%)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 2.19分, MH+ 332.
中間体47.(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン
オキサゾール-5-カルボン酸(80mg、0.708mmol)、DIPEA(0.124mL、0.708mmol)、及び1-イソプロピルピペラジン(0.111mL、0.778mmol)のTHF(5mL)中混合物を50重量%の2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド溶液(0.463mL、0.778mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を少量のMeOHで希釈し、MeOHで前処理しておいたSCX-SPEカートリッジ(5g)に直接注いだ。カートリッジをMeOHで洗浄し、アンモニアのMeOH中2M溶液を使用して生成物を溶出して、表題化合物(126mg、72%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.59分, MH+ 224.
この粗製の化合物を、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体48.2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソニコチン酸
水(2mL)に溶解した2-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(50mg、0.299mmol)の溶液を、過マンガン酸カリウム(0.5mL、0.500mmol)の水(1mL)中溶液で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaHSO3の水溶液で処理し、次いでHClの2M水溶液で酸性化した。反応混合物をEtOAc(20mL)で分配し、有機層を単離した。水層をEtOAc(20mL)で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を白色の固体(35mg)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.32分, MH+ = 182.
この粗製の化合物をさらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体49.メチル2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソニコチネート
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソニコチン酸(35mg、0.193mmol)の、トルエン(1mL)とMeOH(0.500mL)の混合物中溶液を窒素雰囲気下で、TMS-ジアゾメタンのヘキサン中2M溶液(0.2mL、0.400mmol)で滴下処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、数滴のAcOHで処理し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油状物質(33mg)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.67分, MH+ = 196.
この粗製の化合物をさらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体50.メチル2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
AcOH(2.5mL)中のメチル2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)イソニコチネート(33mg、0.169mmol)を酸化白金(IV)(8mg、0.035mmol)で処理し、水素雰囲気下、4barで、室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を淡黄色のガム状物質(44mg、99%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-ppm 3.11-2.98 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 7H).
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体51.メチル1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
メチル2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(165mg、0.820mmol)のMeCN(5mL)中溶液を、窒素雰囲気下、炭酸カリウム(250mg、1.809mmol)で処理し、これに続いて臭化ベンジル(0.2mL、1.682mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。
反応混合物を水(20mL)で処理し、EtOAc(50mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(50mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗残渣を最低量のMeOHに溶解し、MeOHで前処理しておいたSPE-SCXカートリッジに充填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をアンモニアのMeOH中2M溶液で溶出して、粗製の表題化合物を淡黄色のガム状物質(216mg、90%)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.08分, MH+ = 292.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体52.2-(1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール
メチル1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(210mg、0.721mmol)のTHF(4mL)中溶液を、窒素雰囲気下で、水素化ホウ素リチウム(68mg、3.12mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をさらなる分量の水素化ホウ素リチウム(16mg、0.734mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。
反応混合物を水(20mL)で処理し、10分間撹拌し、EtOAc(30mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(30mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を白色の固体(219mg)として得た。
材料を最低量のEtOAcに溶解し、MeOHで前処理しておいたSPE-SCXカートリッジに通した。カートリッジをMeOHで洗浄し、アンモニアのMeOH中2M溶液で溶出した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を白色の固体(140mg、63%)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.83分, MH+ = 264.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体53.(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホン酸
2-(1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール(60mg、0.228mmol)のTHF(2mL)中溶液をTEA(0.064mL、0.456mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.027mL、0.342mmol)で処理し、窒素雰囲気下で、室温で2時間撹拌した。
反応混合物を氷上で冷却し、水中の炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5mL)で処理した。溶液をEtOAc(15mL)で分配し、有機層を単離した。水層をEtOAc(2×15mL)で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を無色のガム状物質(79mg)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.07分, MH+ = 342.
粗製の化合物さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体54.2-(1-ベンジル-4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール
材料をMDAPで精製しなかったこと以外は、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(160mg、0.418mmol)、NaH(鉱油上の60重量%の分散液、50mg)、DMF(3mL)及び(1-ベンジル-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホン酸(144mg、0.422mmol)を使用して、一般的なアルキル化手順を使用して調製した。粗製の表題化合物を褐色のガム状物質(18mg、5%)として単離した。
LCMS (方法C) Rt = 1.29分, MH+ = 571.
粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体55.
加熱乾燥した粉末状モレキュラーシーブ(3Å)を、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(200mg、0.921mmol)及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(513mg、1.843mmol)、トリエチルアミン(0.257mL、1.843mmol)及び酢酸銅(II)(167mg、0.921mmol)の混合物に加えた。反応混合物をMeCN(8mL)及びEtOH(0.400mL)で処理し、撹拌しながら80℃で終夜、次いで週末にわたり加熱した。
反応混合物を室温まで放冷し、Celite(登録商標)カートリッジに通した。カートリッジをMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、濃緑色の油状物質(687mg)を得た。粗材料を、EtOAc中シクロヘキサンの30〜100%勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の混合物(推定)を黄色の油状物質(104mg)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.00分, MH+ = 367/369.
この化合物の混合物を次の反応ステップで使用した。
中間体56.3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(624mg、3.65mmol)、XPhos Pd G2(100mg、0.128mmol)及びリン酸カリウム(775mg、3.65mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、3-ブロモ-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び3-ブロモ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(670mg)の混合物の脱気ジオキサン(15mL)中溶液で処理した。反応混合物を水(3mL)で処理し、80℃で2時間加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、水(15mL)で処理し、EtOAc(25mL)で分配した。有機層を単離し、この水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質として得た。炭酸水素アンモニウムのMeCN及び水中溶液の40〜95%勾配で溶出するC18カートリッジ上の逆相クロマトグラフィーで、粗生成物を精製して、表題化合物(247mg、32%)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.11分, MH+ = 414.
中間体57.3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(247mg、0.597mmol)のMeOH(4mL)中溶液を、HClの2M水溶液(0.299mL、0.597mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。
反応混合物を窒素流の下で濃縮し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で処理し、EtOAc(10mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を白色の固体(172mg)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.87分, MH+ = 330.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体58.tert-ブチル4-((4-(3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
反応をクエンチするために、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の代わりに、塩化アンモニウムの飽和水溶液を使用したこと以外は、3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(110mg、0.332mmol)、NaH(33mg、鉱油上の60%分散液)、DMF(4mL)、及びtert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(231mg、0.830mmol)から一般的なアルキル化手順を使用して調製した。MDAP(方法A)後、表題化合物を褐色固体(191mg、98%)として単離した。
LCMS (方法C) Rt = 1.27分, MH+ = 527.
中間体59.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(1.006g、3.10mmol)、(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.585g、3.42mmol)、CuOAc(0.563g、3.10mmol)及びDMAP(0.758g、6.20mmol)のMeCN(30mL)中混合物を、外気下で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を5重量%の水溶液のDMEDA(30mL)で処理し、EtOAc(30mL)で分配した。水層をEtOAc(30mL)で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。EtOAcのシクロヘキサン中30〜60%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物の混合物(1.2g)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.11分及び1.14分, MH+ = 450.
この部分的に精製した化合物の混合物を次の反応ステップで使用した。
中間体60.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(1.2g、2.67mmol)の混合物のDCM(8mL)中溶液をTFA(8.00mL)で処理し、マイクロ波を使用して70℃で3時間加熱した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。DCM(30mL)を使用して混合物を分配し、有機層を単離した。水層をDCM(5×20mL)で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、生成物の粗製混合物を得た。
EtOAcのEtOH及びシクロヘキサン中3:1溶液の0〜50%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製して、表題化合物の混合物(698mg)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.79分及び0.83分, MH+ = 330.
この化合物の混合物は、次の反応ステップで使用した。
中間体61.tert-ブチル3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル3-((4-(2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
シクロヘキサン中のEtOAcの0〜100%勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで粗材料を精製して、表題化合物の混合物を白色の固体(658mg)として得たこと以外は、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(461mg)、NaH(112mg、鉱油上の60%分散液)、DMF(10mL)、及びtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(924mg、3.50mmol)の混合物から一般的なアルキル化手順を使用して調製した。
LCMS (方法C) Rt = 1.17分及び1.19分, MH+ = 513.
この化合物の混合物は、次の反応ステップで使用した。
一般的なBoc-脱保護手順
中間体62.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(726mg、1.389mmol)をDCM(5mL)及びTFA(2.140mL)で処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。
反応混合物を、pH9に到達するまで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)で処理し、DCM(25mL)で分配した。有機層を単離し、水層をDCM(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を褐色固体(642mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.06分, MH+ 423.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体63.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]
反応を3時間放置したこと以外は、tert-ブチル3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル3-((4-(2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(658mg)、DCM(7mL)及びTFA(3.96mL)の混合物から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。表題化合物の混合物を淡黄色のガラス状の固体(483mg)として単離した。
LCMS (方法C) Rt = 0.84分及び0.91分, MH+ = 413.
この化合物の粗製混合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体64.tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(53mg、0.249mmol)、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(53mg、0.163mmol)及び炭酸セシウム(83mg、0.255mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、DMF(1mL)で処理した。マイクロ波を使用して、反応混合物を100℃で1時間加熱した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で処理し、EtOAc(15mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層をLiClの5%溶液(15mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色ガム状物質(245mg)として得た。
別個に、tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(420mg、1.969mmol)、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(449mg、1.379mmol)及び炭酸セシウム(642mg、1.969mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、DMF(10mL)で処理した。マイクロ波を使用して、反応混合物を100℃で1.5時間加熱した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で処理し、EtOAc(30mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×30mL)で再抽出した。合わせた有機層をLiClの5%溶液(30mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物のさらなるバッチ(817mg)を得た。
粗材料の2つのバッチを合わせ、シクロヘキサン中のEtOAcの0〜100%勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体(501mg、45%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.14分, MH+ 539.
中間体65.tert-ブチル4-フルオロ-4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(166mg、0.308mmol)のDCM(2mL)中混合物をドライアイス/アセトン槽を使用して-78℃に冷却した。Deoxo-Fluor(登録商標)のTHF中50%溶液(0.159mL、0.370mmol)をDCM(2mL)で希釈し、撹拌した反応混合物に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を24時間撹拌した。
反応混合物を水(10mL)で滴下処理し、週末にかけて撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(4×15mL)で抽出し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を褐色のガム状物質(153mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.25分, MH+ 541.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体66.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリメチルシリル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(トリメチルシリル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(500mg、2.377mmol)、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(595mg、3.57mmol)、DMAP(581mg、4.75mmol)、酢酸銅(II)(648mg、3.57mmol)及びMeCN(25mL)の混合物を40℃で、外気下で3時間撹拌した。
反応混合物を5重量%のDMEDA水溶液(50mL)で処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油状物質を得た。粗材料をEtOAc(15mL)に溶解し、HClの2M水溶液(2×15mL)で洗浄した。有機層を単離し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の固体(743mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.35分, MH+ 332.
この化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体67.3-ブロモ-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(500mg、2.303mmol)、(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(472mg、2.76mmol)、酢酸銅(II)(628mg、3.46mmol)及びDMAP(563mg、4.61mmol)のMeCN(5ml)中混合物を外気下で、80℃で5時間撹拌した。
反応を水性の5重量%のTMEDA溶液(150mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)、及びHClの0.5M溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に再び溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体(706mg)として得た。シクロヘキサン中のEtOAcの0〜100%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体(222mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.12分, MH+ 342/344.
中間体68.4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン
tert-ブチル4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5g、12.78mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、0℃に冷却し、HClのジオキサン中4M溶液(11.18mL、44.7mmol)で、滴下形式で5分間にわたり処理した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をDCM(50mL)で処理し、減圧下で2回濃縮して、表題化合物を無色のガム状物質(6g)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.41分, MH+ 292.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体69.1-イソプロピル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン
4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン(1g、3.43mmol)の無水MeCN(12mL)中撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、STAB(1.092g、5.15mmol)で処理した。15分後、アセトン(0.399g、6.87mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。
反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介して濾過し、MeCN(10mL)を介して洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を黄色の液体(700mg)として得た。
別個に、4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン(5g、17.17mmol)の無水MeCN(60mL)中の第2の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、STAB(5.46g、25.8mmol)で処理した。15分後、反応混合物をアセトン(1.994g、34.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。
反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介して濾過し、MeCN(10mL)を介して洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を黄色の液体(4.1g)として得た。
別個に、4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン(5g、17.17mmol)の無水MeCN(60mL)中の第3の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.46g、25.8mmol)で処理した。15分後、反応混合物をアセトン(1.994g、34.3mmol)で処理し、16時間撹拌した。
反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介して濾過し、MeCN(10mL)を介して洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗生成物を黄色の液体(5g)として得た。
粗材料の3つのバッチの9gの分量を、n-ヘキサン(100mL)での摩砕により精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の液体(6.05g)として得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.40分, MH+ 334.
中間体70.3-ブロモ-1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
マイクロ波バイアルを、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(0.5g、2.303mmol)、1-イソプロピル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン(1.535g、4.61mmol)、酢酸銅(II)(0.418g、2.303mmol)及びトリエチルアミン(0.642ml、4.61mmol)で処理し、これに続いてMeCN(22ml)及びEtOH(1.10ml)で処理した。反応容器を密閉し、80℃で終夜加熱した。
反応混合物をEtOAc(200mL)及びTMEDA溶液の水溶液(5重量%、100mL)で希釈した。混合物をCelite(登録商標)カートリッジを介して濾過し、カートリッジをさらなるEtAcで洗浄して、残留する沈殿物を除去した。有機層を単離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。
トリエチルアミン(1%)及びシクロヘキサンを有する、EtOAc/EtOHの3:1混合物で、0〜100%勾配を使用して溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を褐色油状物質(158mg、16%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.01分, MH+ 422/424.
中間体71.(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
材料を、Celite(登録商標)を介して濾過し、EtOAc(100mL)で処理し、炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、その後、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物(280mg、39%)を白色の固体として得たこと以外は、3-ブロモ-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(222mg、0.649mmol)、tert-ブチル(2R,4r,6S)-2,6-ジメチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(408mg、0.973mmol)、XPhos Pd G2(35.7mg、0.045mmol)、1,4-ジオキサン(0.4ml)及び水(0.1ml)から、一般的Suzukiカップリング手順を使用して調製した。
LCMS (方法C): Rt = 1.33分, MH-Boc+ 455.
中間体72.(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
粗生成物は、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を透明な、ガラス状の油状物質(33mg、31%)として得たこと以外は、(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.197mmol)、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(65.7mg、0.393mmol)、リン酸カリウム(83mg、0.393mmol)、XPhos Pd G2(10.83mg、0.014mmol)、1,4-ジオキサン(0.4ml)及び水(0.100ml)を使用して、一般的なSuzukiカップリング手順を使用して調製した。
LCMS (方法C): Rt = 1.39分, MH+ 551.
中間体73.(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(2R,4r,6S)-2,6-ジメチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(84mg、0.200mmol)、XPhos Pd G2(5mg、0.006mmol)、3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(54mg、0.128mmol)、及びリン酸カリウム(170mg、0.801mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.43mL)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、マイクロ波を使用して100℃で30分間加熱した。
反応混合物を、Celite(登録商標)カートリッジを介して濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、124mgの粗生成物を得た。
別個に、tert-ブチル(2R,4r,6S)-2,6-ジメチル-4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(273mg、0.651mmol)、XPhos Pd G2(25mg、0.032mmol)、3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(186mg、0.440mmol)、及びリン酸カリウム(185mg、0.872mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1.3mL)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、マイクロ波を使用して100℃で30分間加熱した。
反応混合物を、Celite(登録商標)カートリッジを介して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、406mgの粗生成物を得た。
2バッチの粗生成物を合わせ、EtOH中の3:1EtOAc溶液及びEtOAcの0〜100%勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色の油状物質(447mg)として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.37分, MH+ = 551.
中間体74.tert-ブチル3-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
材料を、水及びアセトニトリル中アンモニアでpH10に調整された、10mM炭酸水素アンモニウム溶液の40〜95%勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して精製したこと以外は、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(250mg、0.759mmol)、NaH(76mg、鉱油上60%分散液)、DMF(5mL)及びtert-ブチル3-ブロモピロリジン-1-カルボキシレート(380mg、1.518mmol)を使用して一般的なアルキル化手順を使用して調製した。表題化合物を無色の油状物質(100mg、21%)として単離した。
LCMS (方法C): Rt = 1.18分, MH+ 499.
中間体75.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
室温で1時間撹拌後に反応が完了したこと以外は、tert-ブチル3-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.201mmol)、DCM(2mL)及びTFA(0.6mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。粗製の表題化合物を無色のガム状物質(74mg)として単離した。
LCMS (方法C): Rt = 0.86分, MH+ 399.
この粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体76.tert-ブチル3-フルオロ-4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
材料を、炭酸水素アンモニウムのMeCN中溶液の50〜95%の勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(75mg)として得たこと以外は、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(85mg、0.258mmol)、NaH(26mg、鉱油中60%懸濁液)、DMF(2mL)及びtert-ブチル3-フルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(201mg、0.645mmol)から一般的なアルキル化手順を使用して調製した。
LCMS (方法C): Rt = 1.21分, MH+ 545.
中間体77.tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
材料を、MeCN中の炭酸水素アンモニウムの50〜95%勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(103mg、59%)として得たこと以外は、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(85mg、0.258mmol)、NaH(26mg、鉱油中60重量%懸濁液)、DMF(2.5mL)及びtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(241mg、0.774mmol)から一般的なアルキル化手順を使用して調製した。
LCMS (方法C): Rt = 1.24分, MH+ 545.
中間体78.tert-ブチル4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
イミダゾール(0.696g、10.22mmol)のDMF(20mL)中溶液をtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、9.29mmol)及びTBDPS-Cl(2.386mL、9.29mmol)で処理した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応物を、氷浴を使用して冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(30mL)及び炭酸水素ナトリウム(15mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(50mL)で分配し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの5%水溶液(3×20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(4.35g)を得た。MeCN及び炭酸水素アンモニウムの水中10mM溶液の50〜95%勾配で溶出するC18シリカカラムを使用する逆相クロマトグラフィーで粗生成物を精製して表題化合物を無色の油状物質(3.444g、82%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.81分, MH+-Boc 354.
中間体79.tert-ブチル4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2745mg、6.05mmol)及び乾燥TMEDA(1.278mL、8.47mmol)の乾燥ジエチルエーテル(50mL)中溶液を-78℃に冷却し、sec-ブチルリチウム(7.78mL、10.89mmol)でゆっくりと処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、乾燥アセトン(1.333mL、18.15mmol)で処理し、-78℃で2時間撹拌した。
反応混合物を水(20ml)で処理し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。反応混合物を濃縮し、シクロヘキサン中EtOAcの0〜100%勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1585mg、51%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.76分, MH+-Boc 412.
中間体80.tert-ブチル3-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル(41mg)、NaH(12mg、鉱油中60重量%の懸濁液、0.300mmol)、DMF(2.3mL)、及びtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(101mg、0.382mmol)から一般的なアルキル化手順を使用して調製して、表題化合物(26mg、41%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.15分, MH+ 520.
この材料は、次の反応ステップで使用した。
中間体81.2-メトキシ-5-(3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
反応混合物はマイクロ波を使用して70℃で30分間加熱したこと以外は、tert-ブチル3-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(26mg)、DCM(0.75mL)、TFA(0.25mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。表題化合物を粗製のまま単離した(35mg)。
LCMS (方法C): Rt = 0.90分, MH+ 420.
この粗材料は、さらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体82.エチル5-オキソオキセパン-4-カルボキシレート
ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(0.923mL、9.99mmol)の乾燥ジエチルエーテル(50mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、-30℃でBF3OEt2(1.899mL、14.98mmol)をゆっくりと加え、これに続いてエチル2-ジアゾアセテート(1.328mL、10.99mmol)のジエチルエーテル(10mL)中溶液を加えた。反応混合物を-10℃で5.5時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム(60mL)でクエンチした。次いで、溶液を酢酸エチル(60mL)で分配し、水層をさらなる酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×50mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮した。シクロヘキサン/EtOAc(0〜80%)の勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物(1.139g、52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.76 (s, 0.16 H, エノール), 4.13 - 4.29 (m, 2H), 4.02 (ddd, J=13, 6, 3 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J=13, 6, 4 Hz, 1H), 3.61 - 3.79 (m, 3H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.61 - 2.75 (m, 1H), 2.01 - 2.20 (m, 2H), 1.20 - 1.31 (m, 3H).
中間体83.((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
NaBH4(3.25g、86mmol)のEtOH(150mL)中撹拌溶液を0℃で、(2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(12.2g、86mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1N HCl(30mL)で中和し、DCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
EtOAcのヘキサン中20%溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色の液体(4.3g、26%)として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 3.54-3.32 (m, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6 Hz, 6H), 0.77-0.64 (m, 2H).
中間体84.(2R,6S)-4-(ブロモメチル)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン
((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(1g、6.93mmol)のDCM(10mL)中溶液をPBr3(0.654mL、6.93mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層を単離し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物質(650mg)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 3.95-3.77 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H) 2.07-1.89 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.00-0.87 (m, 2H).
中間体85.1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(600mg、3.09mmol)、Cs2CO3(1511mg、4.64mmol)のMeCN(20mL)中溶液を窒素雰囲気下で、(2R,6S)-4-(ブロモメチル)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン(640mg、3.09mmol)で処理した。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。
反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色の油状物質として得た。石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物を無色の液体(300mg、25%)として得た。
LCMS (方法B) : Rt = 2.72分, MH+ = 321.
中間体86.N-(5-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(1g、4.61mmol)、(6-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸(2.83g、11.52mmol)、TEA(1.284mL、9.21mmol)及び酢酸銅(II)(0.837g、4.61mmol)の混合物を、酸素雰囲気下、4Åモレキュラーシーブ(2g)の存在下、室温で撹拌した。
反応混合物を、Celite(登録商標)を介して濾過し、Celite(登録商標)をMeCN(30mL×2)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水及びMeCN中のギ酸アンモニウム(0.01M)の溶液を使用するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーを使用して、粗生成物(860mg)を精製した。表題化合物を黄色の固体(160mg、7%)として単離した。
LCMS (方法B) : Rt = 1.93分, MH+ = 417/419.
中間体87.4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール
窒素雰囲気下、密閉したバイアル内のエチル5-オキソオキセパン-4-カルボキシレート(1162mg、6.24mmol)の無水EtOH(12mL)中溶液をトリエチルアミン(1.05mL、7.53mmol)及びヒドラジン水和物(1.0mL、7.13mmol)で処理した。反応混合物を80℃で2.5時間にわたり撹拌した。反応混合物を放冷し、アセトン(5mL)でクエンチし、2時間激しく撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(973mg、>99%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.32分, MH+ 155.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体88.3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(417mg、2.70mmol)の無水DCM(20mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、イミダゾール(225mg、3.31mmol)及びクロロトリイソプロピルシラン(0.61mL、2.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水(10mL)を反応混合物に加え、溶液を10分間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、蒸発乾固し、high-vacラインで終夜さらに乾燥させて、表題化合物(785mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.44分, MH+ = 311.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体89.N-(2-メトキシ-5-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
酢酸銅(II)(62mg、0.341mmol)を、3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(90mg、0.290mmol)の溶液、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド及び(6-メトキシ-5-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ボロネート(260mg)及びDMAP(70mg、0.573mmol)の乾燥MeCN(3mL)中混合物に加えた。反応混合物を、外気下で、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(5mL、5%TMEDA)でクエンチし、水層をEtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。EtOAc及びシクロヘキサンの0〜50%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、粗生成物を得た。水(10mM炭酸水素アンモニウム)中のMeCN(+0.1%アンモニウム)の80〜95%勾配で溶出するC18シリカカラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーで粗生成物を再精製して、表題化合物(24mg、12%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.73分, MH+ 631.
中間体90.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
酢酸銅(II)(292mg、1.610mmol)を、3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(500mg、1.610mmol)、2-メトキシ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(505mg、2.027mmol)及びDMAP(394mg、3.23mmol)の乾燥MeCN(7mL)中溶液に加えた。反応混合物を外気下で、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(5mL、5%TMEDA)でクエンチし、水層をEtOAC(5×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。水(+0.1%炭酸水素アンモニウム)中のMeCN(+0.1%アンモニウム)の80〜95%勾配で溶出するC18シリカカラムを使用する逆相クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物(571mg、74%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.82分, MH+ = 432.
中間体91.1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
酢酸銅(II)(36mg、0.198mmol)を、3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg、0.161mmol)、3-(フルオロメチル)-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(48mg、0.180mmol)及びDMAP(43mg、0.352mmol)の乾燥MeCN(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を外気下で、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(2mL、5%TMEDA)でクエンチし、水層をEtOAc(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(35mg、46%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.80分, MH+ = 450.
中間体92.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
酢酸銅(II)(31mg、0.171mmol)を、3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg、0.161mmol)、3-フルオロ-2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(59mg、0.233mmol)及びDMAP(43mg、0.352mmol)の乾燥MeCN(1mL)中溶液に加えた。反応混合物を外気下で、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(2mL、5%TMEDA)でクエンチし、水層をEtOAc(4×5mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(35mg、47%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.78分, MH+ = 436.
中間体93.2-メトキシ-5-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
酢酸銅(II)(29.2mg、0.161mmol)を、3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg、0.161mmol)、(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(40.1mg、0.225mmol)及びDMAP(39.3mg、0.322mmol)の乾燥アセトニトリル(1mL)中溶液に加えた。反応混合物を外気下で、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水(2mL、5%TMEDA)でクエンチし、水層をEtOAc(5×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物(15mg、20%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.76分, MH+ = 443.
中間体94.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(50mg、0.325mmol)、3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(100mg、0.322mmol)及びDMAP(79mg、0.644mmol)の混合物をMeCN(1mL)中で合わせた。反応混合物を酢酸銅(II)(88mg、0.483mmol)で処理し、外気下で、40℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化アンモニウム(2mL)で希釈し、水(5mL)で処理し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフロリジールへと吸収させ、シクロヘキサン中酢酸エチルの10〜40%勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(45mg、33%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 1.70分, MH+ = 419.
中間体95.N-(5-(3-ヒドロキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
N-(2-メトキシ-5-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(100mg、0.143mmol)の無水THF(2mL)中撹拌溶液を窒素雰囲気下、0℃で、TBAFのTHF中1M溶液(0.143mL、0.143mmol)で処理した。反応混合物を90分間撹拌した。飽和NaHCO3(5mL)を加え、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(18mg、LCMSによる純度73%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.78分, MH+ = 475.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体96.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(36mg、0.083mmol)の無水THF(1mL)中撹拌溶液を、窒素雰囲気下、0℃で、TBAFのTHF中1M溶液(0.100mL、0.100mmol)で処理した。反応物を1.5時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、混合物を分液ロートに移した。水層をDCMで洗浄し、合わせた有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣をhigh-vacライン上で5日間さらに乾燥させて、表題化合物(16mg、0.058mmol、LCMSによる純度82%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.64分, MH+ = 276.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体97.1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(71mg、0.158mmol)の無水THF(2mL)中撹拌溶液を、窒素雰囲気下、0℃で、TBAFのTHF中1M溶液(0.160mL、0.160mmol)で処理した。反応混合物を2時間撹拌した。飽和NaHCO3(5mL)を加え、混合物を分液ロートに移した。水層をEtOAc(4×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(66mg、LCMSによる純度93%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.59分, MH+ = 294.
この粗材料はさらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体98.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(198mg、0.455mmol)の無水THF(5mL)中撹拌溶液を、窒素雰囲気下、0℃で、TBAFのTHF中1M溶液(0.455mL、0.455mmol)で処理した。反応混合物を2時間撹拌した。飽和NaHCO3(5mL)を加え、混合物を分液ロートに移した。水層をEtOAc(4×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(165mg、NMRによる純度75%(データは示されていない))を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.57分, MH+ = 280.
この粗材料は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体99.5-(3-ヒドロキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
2-メトキシ-5-(3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(59mg、0.133mmol)の無水THF(1mL)中撹拌溶液を、窒素雰囲気下、0℃で、TBAFのTHF中1M溶液(0.133mL、0.133mmol)で処理した。反応混合物を2時間撹拌した。飽和NaHCO3(1mL)を加え、混合物を分液ロートに移した。水層をEtOAc(4×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(32mg、NMRにより85%(データは示されていない))を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.58分, MH+ = 287.
この粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体100.1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール
TBAFのTHF中1M溶液(0.107mL、0.107mmol)を、1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(45mg、0.107mmol)のTHF(0.5mL)中溶液に0℃で4時間加えた。反応混合物を水(10mL)で希釈し、2M塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(24mg、LCMSによる純度93%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.58分, MH+ = 263.
この粗材料は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体101.N-(5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
マイクロ波バイアルに2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.014mL、0.053mmol)及び2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(7mg、0.037mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、N-(5-(3-ヒドロキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(18mg、0.027mmol)のトルエン(0.5mL)中溶液で処理した。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次いで、窒素流の下で濃縮した。残渣を水(5mL)中に溶解し、EtOAc(5mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(8mg、44%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.17分, MH+ = 644.
中間体102.2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
室温で2時間撹拌後に反応が完了したこと以外は、tert-ブチル4-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(61mg、0.114mmol)、DCM(1mL)及びTFA(0.4mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。表題化合物を褐色固体(47mg、74%)として単離した。
LCMS (方法C): Rt = 0.97分, MH+ 434.
粗生成物は、さらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体103.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(126mg、0.241mmol)、DCM(2mL)及びTFA(0.186mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製して、表題化合物(72mg、71%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.95分, MH+ 423.
粗生成物は、さらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体104.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(717mg、0.823mmol)、DCM(5mL)、及びTFA(0.634mL)から、一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製して、表題化合物(470mg、>99%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.00分, MH+ 423.
粗生成物は、さらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体105.1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
反応が4時間後に完了したこと以外は、tert-ブチル4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(96mg、0.182mmol)、DCM(1.5mL)及びTFA(0.6mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。表題化合物をベージュ色の油状物質(92mg、89%)として単離した。
LCMS (方法C): Rt = 0.88分, MH+ 427.
粗生成物をさらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体106.N-(2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
相当量の生成物が水性炭酸水素ナトリウム相に残留したこと以外は、tert-ブチル4-((4-(1-(6-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(103mg、0.171mmol)、DCM(1.5mL)及びTFA(0.6mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。したがって、水相をIsolute 103カートリッジ(2g)に通し、これを水、次いでMeOHで洗浄した。MeOH洗浄物からの残渣を、有機層から得た残渣と合わせて、表題化合物をオフホワイト色の固体(84mg、93%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.56分, MH+ 502.
粗生成物はさらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体107.1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
反応が2時間後に完了した(257mg)こと以外は、tert-ブチル4-((4-(1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(454mg、0.840mmol)、DCM(3mL)及びTFA(2mL)を使用し、一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。表題化合物を褐色のガム状物質(257mg、55%)として単離した。
LCMS (方法C): Rt = 0.92分, MH+ 441.
粗生成物は、さらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体108.3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
反応混合物を70℃で15分間加熱し、この時点までに反応が完了し、表題化合物(116mg、>99%)を得たこと以外は、tert-ブチル4-((4-(3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(55mg、0.105mmol)、DCM(1mL)及びTFA(0.5mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。
LCMS (方法C) Rt = 0.92分, MH+ = 424.
粗生成物をさらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体109.1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(トリメチルシリル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(トリメチルシリル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(2.0g、9.51mmol)、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(2.91g、19.02mmol)、ジアセトキシ銅(2.07g、11.41mmol)及びDMAP(1.39g、11.41mmol)をMeCN(30ml)中で合わせ、外気下で、40℃で18時間撹拌した。反応混合物をTMEDAの5重量%水溶液(150mL)で処理し、EtOAc(100mL)で分配した。有機層を単離し、TMEDAの5重量%水溶液(100mL)でさらに洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シクロヘキサン(0〜50%)中EtOAcで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.69g)を白色の固体として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.23分, MH+ = 318.
中間体110.3-ブロモ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(トリメチルシリル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(1.65g、5.20mmol)のMeCN(20mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.11g、6.24mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物をMeOH(12mL)で処理し、減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(100mL)に溶解した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.87g)をオレンジ色の固体として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.05分, MH+ = 324/326.
粗生成物をさらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体111.1-(4-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン
XPhos(11mg、0.023mmol)、XPhos Pd G2(19mg、0.024mmol)、リン酸三カリウム(177mg、1.018mmol)及び1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(201mg、0.407mmol)をマイクロ波バイアルに加えた。3-ブロモ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(110mg、0.339mmol)のEtOH(0.8mL)及び水(0.8mL)中溶液を加えた。バイアルを密閉し、排気し、窒素でフラッシュし、次いで、マイクロ波を使用して、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(80mL)で処理し、混合物をHClの2M水溶液(2×80mL)で抽出した。水酸化カリウムペレットの添加により、水相を約pH9に塩基性化し、次いで、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(174mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.01分, MH+ = 365.
中間体112.1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン
マイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(6mL)中の1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オン(203mg、1.01mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(335mg、1.32mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(48mg、0.06mmol))及び酢酸カリウム(310mg、3.16mmol)を充填した。バイアルを密閉し、排気し、窒素でフラッシュし、次いで、マイクロ波を使用して、100℃で90分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配した。水相を分離し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(319mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.52分, MH+ = 248.
粗生成物は、さらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
中間体113.1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(542mg、2.192mmol)、3-ブロモ-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(500mg、1.461mmol)、リン酸三カリウム(764mg、4.38mmol)及びXPhos Pd G2(80mg、0.102mmol)を、マイクロ波バイアルに加えた。EtOH(4mL)及び水(4mL)を加え、バイアルを密閉し、排気し、窒素でフラッシュし、次いで、マイクロ波を使用して、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を、シリカプラグを介して濾過し、EtOAcで洗浄し、次いでさらなるEtOAc(200mL)で希釈した。有機相をHClの2M水溶液(2×100mL)で抽出した。水酸化ナトリウムペレットの添加により、水相を約pH9に塩基性化し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シクロヘキサン中EtOAc(0〜100%)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2バッチ(87mg及び215mg)を、無色の油状物質として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.09分, MH+ = 383.
中間体114.1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン
3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(500mg、1.478mmol)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(438mg、1.774mmol)、リン酸三カリウム(772mg、4.44mmol)及びXphos Pd G2(81mg、0.103mmol)をマイクロ波バイアルに加えた。EtOH(4mL)及び水(4mL)を加え、バイアルを密閉し、排気し、窒素でフラッシュし、次いで、マイクロ波を使用して、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、EtOAcで洗浄し、次いでさらなるEtOAc(200mL)で希釈した。有機相を、HClの2M水溶液(2×100mL)で抽出した。水酸化ナトリウムペレットの添加により、水相を約pH9に塩基性化し、次いで、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シクロヘキサン中EtOAc(0〜100%)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物2バッチ(143mg及び347mg)を白色の固体として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.13分, MH+ = 379.
中間体115.tert-ブチル4-((4-(3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(19mg、0.058mmol)DMF(0.5mL)の溶液を、窒素雰囲気下、氷上で冷却し、次いでNaHの鉱油中60%懸濁液(6mg、0.150mmol)で処理し、室温に戻した。反応混合物を30分間撹拌し、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(48mg、0.173mmol)で処理した。反応物を窒素雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。
反応混合物を氷上で冷却し、塩化アンモニウム水溶液(5mL)で滴下処理し、30分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(15mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をLiCl溶液の5重量%溶液(3×20mL)で洗浄した。有機層を単離し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(63mg)を得た。混合物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(21mg、62%)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.30分, MH+ = 523.
中間体116.5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
粗製の2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(174mg、0.168mmol)をDCM(4mL)に溶解し、TFA(4mL)で処理した。反応混合物を2つの部分に分けて、マイクロ波を使用して、70℃で3時間加熱した。反応を炭酸水素ナトリウム(3mL)でクエンチし、室温で1時間撹拌したままにしておき、次いで終夜放置しておいた。溶液を合わせ、DCM(3×20mL)で抽出し、20mLまで水相を作った。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリルを得た。粗材料を、EtOAc中EtOH(3:1)及びシクロヘキサンの0〜50%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで部分的に精製して、部分的に精製した5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリルを得た。
中間体117.tert-ブチル4-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF(4mL)中の粗製の5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル(226mg)を終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(44.0mg、1.834mmol)で慎重に処理し、次いで、窒素雰囲気下で30分間室温に温めた。反応混合物をtert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(510mg、1.834mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を5日間静置させて、塩化アンモニウムの飽和溶液(3mL)でクエンチした。混合物を水(10mL)で処理し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの5%水溶液(3×10mL)で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル4-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg)を得た。
中間体118.2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル及び2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-2-イル)ニコチノニトリル
DCM(4mL)中の粗製のtert-ブチル4-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg)をTFA(0.492mL、6.39mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、次いで、5日間静置させておいた。pH9に到達するまで、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理した。反応混合物を3当量のDCM(それぞれ15mL)で抽出し、有機層を単離し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
粗生成物をDMSO及びMeOH1:1(2mL)の1:1混合物に溶解するように試みたが、失敗したので、混合物を濃縮した。混合物をMeCN(5mL)で処理し、水中のMeCNの溶液で溶出するC18シリカカラムを使用して逆相クロマトグラフィーで精製し、ギ酸(30〜85%MeCNプラス0.1%ギ酸)で酸性化して、2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(246mg)を得た。
化合物の部分的に精製した混合物を次の反応ステップで使用した。
粗製の2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(123mg)をアセトン(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下で、室温で2時間撹拌した。反応混合物を60℃で2時間加熱し、週末にかけて静置させた。混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60.1mg、0.284mmol)で慎重に処理し、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。2時間後、少量のDMFを加えて、溶解性を改善した。反応混合物を終夜撹拌し、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60.1mg、0.284mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶液(2mL)で処理し、次いで終夜室温で撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム(5mL)とEtOAc(10mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(50mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法C)で精製して、表題化合物(19mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.63分, MH+ 476.
1H NMR (400MHz, MeCN-d3) δ-ppm 8.46 (d, J=3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.14-4.05 (m, 5H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5 Hz, 2H), 3.49-3.33 (m, 3H), 2.98-2.83 (m, 4H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.27 (d, J=7 Hz, 6H).
中間体119.2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
酢酸銅(349mg、1.921mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(623mg、1.921mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(500mg、1.921mmol)及びDMAP(469mg、3.84mmol)のMeCN(16mL)中混合物を外気下で、40℃で終夜撹拌した。反応物を5時間加熱し、次いで週末にわたり静置させておいた。反応物を水(25mL)で希釈し、減圧下で濃縮することによって量を減らした。DMEDAの5%溶液の存在下で、生成した溶液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、MeCN(16mL)中のDMAP(469mg、3.84mmol)、CuOAc(349mg、1.921mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(500mg、1.921mmol)で処理した。反応混合物を40℃で7時間加熱し、次いで室温で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水相中の5%DMEDAの存在下で、水(25mL)とEtOAc(4×25mL)との間で分配した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗材料を、MeCN溶液(水中の+0.1%ギ酸)及び0.1%ギ酸の30〜85%勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーで部分的に精製して、部分的に精製した2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(633mg)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
中間体120.5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
粗製の2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(20mg)をDCM(0.1mL)及びTFA(0.1mL、1.298mmol)で処理した。マイクロ波を使用して、反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を、DCM(0.5mL)中のさらなる粗製の2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(183mg)で処理し、これに続いてTFA(0.62mL)で処理し、マイクロ波を使用して、70℃で5時間加熱した。
反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、反応混合物がpH9になるまで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、滴下方式で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでDCM(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をDCM(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリルを淡褐色ガム状物質(240mg)として得た。
粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体121.tert-ブチル3-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF(1.4mL)中の5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル(100mg)を0℃で水素化ナトリウムの鉱油中60重量%懸濁液(14.3mg、0.357mmol)で処理し、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(124mg、0.446mmol)で処理し、窒素雰囲気下で、室温で週末にかけて撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(5mL)で処理し、酢酸エチル(3×10mL)へと抽出した。有機層を単離し、LiClの5重量%溶液で洗浄した。溶媒を疎水性フリットに通し、濃縮して、粗製のtert-ブチル3-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(193mg)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.21分, MH+ = 534.
粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
中間体122.2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
tert-ブチル3-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートのDCM(3mL)中溶液をTFA(0.294mL、3.82mmol)で処理した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで終夜撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2mL)で処理し、2時間激しく撹拌した。追加の1mLの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、混合物をDCM(15mL)で希釈し、さらなる炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて、全部で15mLにした。有機層を単離し、水層をDCM(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(73mg)を得た。
2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(73mg、0.168mmol)のDMF(0.75mL)及びアセトン(1mL)中溶液を、窒素雰囲気下で、密閉したバイアル内で終夜撹拌した。反応混合物をSTAB(71.4mg、0.337mmol)で処理し、3時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの水溶液(2mL)でクエンチし、週末にわたり激しく撹拌した。混合物を、水(10mL)中炭酸水素ナトリウム及びEtOAc(10mL)で分配し、さらなるEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(47mg)を得た。粗生成物を真空オーブンに3時間配置し、次いで、窒素流の下に終夜配置して、残留するDMFを除去した。粗製の表題化合物を単離した(47mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.65分, MH+ = 476.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.40 (d, J=3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 5H), 3.97-3.79 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.47 (m, 7H), 1.13-0.79 (m, 6H).
中間体123.(R)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オール
EasyMax反応容器に、酵素KRED-P1-F02(Codexisから入手可能、60.5mg、30.1mmol)、NADP+(61mg、30.1mmol)及びイソプロパノール(15mL)を加えた。溶液を30℃で10分間撹拌した。1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オン(6.03g、30.1mmol)の0.1Mリン酸カリウム溶液(45mL)中溶液を加え、反応物を30℃で26時間撹拌した。EtOAc(40mL)を加え、層を分離した。水相をさらなる酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物を水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させてから濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のDCM中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(4.88g)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.69分, MH+ = 202/204. ). キラルGCによる鏡像異性体純度 = >99.0% e.e.
中間体124.(R)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート
(R)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オール(4.88g、24.15mmol)のDCM(60mL)中溶液に、0℃で、窒素雰囲気下で、DIPEA(8.44mL、48.3mmol)及びメタンスルホン酸無水物(6.31g、36.2mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いでDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)で洗浄した。合わせた水相をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(6.897g)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.85分, MH+ = 280/282.
中間体125.(2S,6R)-4-((S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エチル)-1,2,6-トリメチルピペラジン
(R)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(3.78g、13.49mmol)、(2S,6R)-1,2,6-トリメチルピペラジン(2.076g、16.19mmol)及びDIPEA(2.83mL、16.19mmol)のDCM(40mL)中混合物を室温で終夜、窒素雰囲気下で撹拌した。(2S,6R)-1,2,6-トリメチルピペラジン(2.076g、16.19mmol)を加え、撹拌を終夜継続した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色の油状物質を得た。粗材料を、シクロヘキサン中20〜100%の3:1EtOH:EtOAc(+0.1%NEt3)で溶出するシリカ上クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3.00g)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.95分, MH+ = 312/314.
中間体126.(S)-1-(1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エチル)-4-メチルピペラジン
(R)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(488mg、1.742mmol)、1-メチルピペラジン(0.290mL、2.61mmol)及びDIPEA(0.456mL、2.61mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で終夜、窒素雰囲気下で撹拌した。1-メチルピペラジン(0.290mL、2.61mmol)を加え、撹拌を6時間継続した。1-メチルピペラジン(0.290mL、2.61mmol)を加え、撹拌を終夜継続した。2MのHCl水溶液を加え、有機相を分離した。水相をさらなるDCM(3×10mL)で洗浄した。2MのNaOH水溶液の添加により、水相をpH12にした。水相をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、次いでブライン(20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通すことで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡いオレンジ色の油状物質を得て、これを、高真空ライン上で終夜乾燥させて、表題化合物(351mg)を得た。
LCMS (方法A) Rt = 0.38分, MH+ = 284/286.
中間体127.(2S,6R)-1,2,6-トリメチル-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン
1,4-ジオキサン(15mL)中の(2S,6R)-4-((S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エチル)-1,2,6-トリメチルピペラジン(1.51g、4.84mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.80g、7.09mmol)、酢酸カリウム(1.40g、14.27mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.191g、0.234mmol)の混合物を窒素で15分間撹拌しながら脱気した。反応混合物をマイクロ波内で、100℃で1時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)に通し、EtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(50mL)及びEtOAc(50mL)中に溶解させた。ブライン(20mL)を加え、層を分離した。水相を単離し、有機相を再度水(30mL)で洗浄した。水相の半分を、MeOH、次いで水で前処理しておいたISOLUTE(登録商標)103カートリッジ(5g)に充填した。カートリッジを水(1CV)、次いでMeOH(2CV)で溶出した。水性画分を残留する水相と合わせ、MeOH、次いで水で前処理しておいた2×Isolute 103カートリッジ(5g)の間で分割した。カートリッジを水(1CV)、次いでMeOH(2CV)で溶出した。すべてのメタノールの画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで高真空ライン上で30分間乾燥させて、表題化合物(1.78g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.62 (dd, J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, 2 H), 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6 Hz, 3H).
中間体128.(S)-1-メチル-4-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン
(S)-1-(1-(4-ブロモピリジン-2-イル)エチル)-4-メチルピペラジン(351mg、1.235mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(470mg、1.853mmol)、酢酸カリウム(364mg、3.71mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(50.4mg、0.062mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を、窒素で10分間撹拌しながら脱気した。次いで、混合物をマイクロ波内で、100℃で1時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)に通し、EtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空ライン上で乾燥させて、粗製の表題化合物(763mg)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
中間体129.(R)-1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート
(R)-1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノール(2g、5.26mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、DIPEA(1.836mL、10.51mmol)を加え、これに続いて塩化メタンスルホニル(0.614mL、7.89mmol)を0℃で加えた。反応混合物を窒素下で0〜10℃の間で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM(3×30mL)へと抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(100〜200メッシュ、15g)上に予め吸着させ、100%EtOAcで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.7g)を得た。
LCMS (方法D): Rt = 2.33分, MH+ 459.
中間体130.1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート
1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノール(1.97g、5.13mmol)及びDIPEA(2.7mL、15.4mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(0.8mL、10.27mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をDCM(20mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、40〜100%EtOAc/ヘキサン、次いで0〜20%MeOH/DCMで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物(1.82g)を得た。
LCMS (方法E): Rt = 0.89分, MH+ 463.
中間体131.tert-ブチル4-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
二炭酸ジ-tert-ブチル(1.858g、8.51mmol)を、炭酸水素ナトリウム(0.715g、8.51mmol)及び1-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール(1g、7.74mmol)の水(10mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に窒素雰囲気下で、0℃で滴下添加した。反応物を室温まで温めて、18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(100mL)で抽出した。水層をさらなるDCM(3×50mL)で抽出し、疎水性フリットに通すことによって合わせた有機抽出物を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製の表題化合物(1.87g)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
中間体132.tert-ブチル4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(805mg、3.51mmol)及びトリエチルアミン(0.979mL、3.86mmol)のDCM(10mL)中溶液に、メシル-Cl(0.301mL、3.86mmol)を、窒素雰囲気下で、0℃で加えた。反応混合物を4時間撹拌したままにしておいた。反応混合物をエーテル(30mL)で希釈し、1MのHCl水溶液(20mL)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)及びブライン(10mL)で逐次洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の表題化合物(980mg)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
中間体133.tert-ブチル(S)-4-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
ジエチルアニリン-ボラン複合体(9.39mL、52.8mmol)のTHF(15mL)中溶液に、(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(THF中1M、4.40mL、4.40mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で90分間撹拌した。混合物を氷浴内で、5℃に冷却し、次いでTHF(90mL)中のtert-ブチル4-アセチルピペリジン-1-カルボキシレート(10g、44.0mmol)を20分間にわたり滴下添加した。反応物を融氷槽内で1.5時間撹拌すると、温度が17℃に上昇した。反応をMeOH(30mL)でクエンチし、60分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を終夜静置させておき、次いでEtOAc(80mL)中に溶解させ、5%のクエン酸水溶液(2×80mL)、次いでブライン(80mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗材料を、0〜100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(9.68g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 4.21-4.14 (m, 2H), 3.61 (q, J = 6 Hz, 1H), 2.68 (tt, J = 13 Hz, 3 Hz, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 3H).
中間体134.tert-ブチル(S)-4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-4-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(10.6g、46.2mmol)のDCM(200mL)中溶液に、メタンスルホン酸無水物(8.86g、50.8mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(16.15mL、92mmol)を0℃で、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温に温めて、終夜撹拌した。反応混合物をエーテル(750mL)で希釈し、次いでHClの2M水溶液(200mL)、次いで水(200mL)で洗浄した。疎水性フリットに通すことによって、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、0〜100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(11.23g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 4.71-4.63 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 3 H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H).
中間体135.tert-ブチル4-(1-(4-(3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(350mg、1.063mmol)及び炭酸カリウム(441mg、3.19mmol)に、tert-ブチル4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(490mg、1.594mmol)のMeCN(7mL)中溶液を加えた。反応混合物を封管内で、100℃に終夜加熱し、次いで、追加の4時間加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×100mL)で洗浄した。水相をEtOAc(50mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、0〜100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカ上の順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(374mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.30分, MH+ 541.
中間体136.3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び3-ブロモ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(670mg)、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(279mg、1.824mmol)、XPhos Pd G2(50mg、0.064mmol)及びリン酸カリウム(318mg、1.824mmol)のEtOH(4mL)及び水(4mL)中混合物をマイクロ波内、100℃で加熱した。EtOAc(30mL)及びNaHCO3の飽和水溶液(20mL)を加え、有機相を分離した。水層をさらなるEtOAc(3×20mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、0〜100%EtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカ上の順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(356mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.99分, MH+ 396.
中間体137.3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(360mg、0.910mmol)のMeOH(6mL)中溶液を、HClの2M水溶液(2mL、4.0mmol)で処理し、窒素雰囲気下で、室温で4時間撹拌した。さらなるHClの2M水溶液(1mL、2.0mmol)を加え、撹拌を終夜継続した。さらなるHClの2M水溶液(0.5mL、1.0mmol)を加え、撹拌を3時間継続した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で処理し、EtOAc(10mL)で分配した。有機層を単離し、水相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(287mg)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.77分, MH+ = 312.
中間体138.tert-ブチル4-(1-(4-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
炭酸カリウム(381mg、2.76mmol)を、MeCN(5mL)中の3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(286mg、0.919mmol)に加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。tert-ブチル4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(282mg、0.919mmol)を加え、撹拌を週末にかけて継続した。さらなる炭酸カリウム(137mg、0.92mmoL)を加え、撹拌を100℃で2時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に溶解させた。これを、NaHCO3飽和水溶液で分配し、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、0〜100%の3:1EtOH:EtOAc(+1%NEt3)/シクロヘキサンで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(248mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.22分, MH+ 523.
中間体139.tert-ブチル4-(1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(75mg、0.231mmol)及び炭酸カリウム(63.7mg、0.461mmol)のDMF(0.5mL)中溶液に、DMF(0.5mL)中のtert-ブチル4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(106mg、0.346mmol)を、0℃で、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温めて、撹拌を17時間継続した。反応混合物を80℃に加熱し、5時間撹拌し、次いで100℃に加熱し、24時間撹拌したままにしておいた。さらなるtert-ブチル4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(106mg、0.346mmol)を加え、反応混合物を100℃に、18時間加熱した。反応を75mgスケールで繰り返し、合わせた反応混合物を5%のLiCl水溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。水相を酢酸エチル(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、0〜100%のEtOAc/シクロヘキサンで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(130mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.29分, MH+ 537.
中間体140.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-(1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.242mmol)をDCM(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.746mL、9.69mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液がpH8に到達するまで、NaHCO3飽和水溶液を反応混合物に滴下添加した。生成物をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(50mg)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
中間体141.1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(4.53g、13.97mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(3.90g、20.10mmol)、リン酸カリウム三塩基性(7.40g、42.5mmol)、XPhos Pd G2(0.770g、0.978mmol)、XPhos(0.466g、0.978mmol)、EtOH(15mL)及び水(15mL)を、2つのマイクロ波バイアル間で分割した。バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、次いで、マイクロ波を使用して、最初の60分間100℃で加熱し、これに続いてマイクロ波を使用してもう60分間、100℃で加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)を介して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)中に溶解させた。有機相を水性の2M HCl(2×300mL)で抽出した。水酸化ナトリウムペレットを使用して、水相を約pH12に塩基性化し、フラスコを氷浴内で冷却した。生成した固体を真空濾過で単離し、いくつかの部分の水で洗浄し、次いで真空オーブン内で、40℃で週末にかけて乾燥させて、表題化合物(2.97g)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.76分, MH+ 312.
中間体142.tert-ブチル(R)-4-(1-(4-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(S)-4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.40g、14.31mmol)のDMF(20mL)中溶液を、DMF(30mL)中の1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(2.97g、9.54mmol)及び炭酸セシウム(9.32g、28.6mmol)を含有するフラスコに加えた。混合物を窒素雰囲気下で、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、終夜静置させておいた。EtOAc(100mL)を加え、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)で洗浄した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を5%のLiCl水溶液(5×20mL)洗浄し、次いで、疎水性フリットに通すことによって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。C18シリカカラム及び水中のMeCN/10mMの炭酸水素アンモニウムの30〜75%勾配を使用して、粗材料を逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を終夜静置させておき、次いで、合わせて、MeCNを減圧下で除去した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。疎水性フリットに通して、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、残渣を高真空ライン上で3時間乾燥させて、表題化合物(3.92g)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.23分, MH+ 523.
中間体143.(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
TFA(5mL、64.9mmol)を、tert-ブチル(R)-4-(1-(4-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.90g、7.46mmol)のDCM(30mL)中溶液に加え、反応混合物を終夜室温で撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(60mL)のゆっくりとした添加により、反応混合物をクエンチし、泡立ちが停止するまで、混合物を15分間撹拌した。有機相を単離し、水相をさらなるDCM(2×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(3.69g)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.91分, MH+ 423.
中間体144.1-(4-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン
マイクロ波バイアルに、3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(1g、4.61mmol)、1-(4-クロロピリジン-2-イル)エタン-1-オン(0.986g、5.07mmol)、炭酸セシウム(2.55g、7.83mmol)及びNMP(5ml)を充填し、混合物を窒素雰囲気下に置き、次いで、マイクロ波内で、100℃で2時間加熱した。反応混合物を、水(100mL)とEtOAc(100mL)の間で分配し、有機相を単離した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出し、疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗材料を、水(+0.1%ギ酸)中MeCN(+0.1%ギ酸)の0〜40%勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(220mg)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 1.01分, MH+ 336/338.
中間体145.3-ブロモ-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(220mg、0.524mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.184mL、0.628mmol)、酢酸(0.060mL、1.047mmol)及び1-メチルピペラジン(0.087mL、0.785mmol)の2-MeTHF(5mL)中撹拌溶液を、マイクロ波バイアル内に密閉し、窒素下で4時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(222mg、1.047mmol)を反応混合物に加え、バイアルを密閉し、排気し、窒素で再充填し、マイクロ波内で、100℃で1時間加熱した。水(2.5mL)を加え、混合物を終夜静置させておいた。反応混合物を、EtOAcで前処理しておいた10gのCelite(登録商標)カートリッジを介して濾過した。カラムをEtOAc(約200mL)で溶出し、溶離液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)と水(50mL)とで分配し、次いでNaHCO3飽和水溶液(5mL)で処理した。有機相を単離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(326mg)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
[実施例1]
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
室温で2時間撹拌後に反応が完了したこと以外は、(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(85mg、0.153mmol)、DCM(1mL)及びTFA(0.472mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。表題化合物を淡黄色の油状物質(76mg)として単離した。
LCMS (方法C): Rt = 1.02分, MH+ 455.
[実施例2]
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(280mg、0.505mol)、DCM(3mL)及びTFA(1.556mL)から一般的なBoc脱保護手順を使用して調製して、MDAP(方法A)による精製後、表題化合物(57mg)を黄色の油状物質として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.00分, MH+ = 455.
[実施例3]
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
酢酸銅(II)(30mg、0.165mmol)を、3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(36mg、0.165mmol)、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(81mg、0.248mmol)及びDMAP(40mg、0.330mmol)の乾燥MeCN(1.5ml)中溶液に加えた。反応混合物を外気下で、50℃で15時間撹拌した。反応混合物をEDTAの水中5重量%の溶液(10mL)で処理し、EtOAc(25ml)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×25mL)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、MDAP(方法B)で精製して、表題化合物(13mg、19%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.74分, MH+ 419.
[実施例4]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg、0.229mmol)、(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(38.3mg、0.229mmol)、CuOAc(41.6mg、0.229mmol)及びDMAP(56mg、0.458mmol)のMeCN(1.5mL)中混合物を、撹拌しながら、外気下で、50℃で15時間加熱した。反応混合物をEDTAの水中5%溶液(20mL)で処理し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出し、濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物(22mg、28%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.92分, MH+ 340.
[実施例5]
N-(2-メトキシ-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(13mg、0.040mmol)、3-ブロモ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(10mg、0.034mmol)、クロロ-[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]-(ジノルボニルホスフィン)-パラジウム(2mg、3.57μmol)及びリン酸三カリウム(22mg、0.104mmol)の混合物を、ジオキサン(0.5mL)と水(0.1mL)の混合物中で合わせた。マイクロ波を使用して、反応混合物を100℃で60分間加熱した。
反応混合物を、シリカカートリッジ(1g)に通し、MeOHで溶出し、次いでMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(8mg、57%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.57分, MH+ 419.
[実施例6]
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、ギ酸塩
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール化合物及び2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(82mg)の混合物をDMF(1mL)に溶解し、37重量%のホルムアルデヒド水溶液(0.075mL、1.001mmol)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(42.4mg、0.200mmol)で処理した。反応混合物を窒素下で3時間撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)、水(5mL)及びEtOAc(5mL)で処理した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×5mL)で再抽出した。有機層を単離し、合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、次いでLiClの5重量%水溶液(2×5mL)で洗浄し、疎水性フリットに通した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(32mg、68%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.46分, MH+ 424.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.45 (s, 2H), 8.39 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.09-3.97 (m, 5H), 3.93 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.05 (t, J=5 Hz, 2H), 2.71 (t, J=5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (t, J=11 Hz, 2H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 4H).
[実施例7]
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
オーブン乾燥した丸底フラスコに、DMF(1.5mL)中の1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(263mg、0.498mmol)を充填した。反応混合物をアセトン(2mL)で処理し、窒素雰囲気下で、45分間撹拌した。反応混合物をSTAB(211mg、0.996mmol)で処理し、終夜撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5mL)の間で分配し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をLiCl水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(107mg、45%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.07分, MH+ 465.
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J= 2 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 5H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 2.97-2.82 (m, 6H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (t, J=10 Hz, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.41-1.21 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
[実施例8]
3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(72mg、0.102mmol)の溶液をアセトン(0.5ml)に溶解し、窒素雰囲気下で、室温で1時間撹拌した。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(43mg、0.204mmol)で慎重に処理し、終夜撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液(1mL)で処理し、30分間激しく撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム(5mL)とEtOAc(10mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出した。合わせた有機層をLiClの5重量%溶液で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAPで精製する最初の試みは、生成物がMDAP廃棄物中に収集される結果となった。廃棄物を蒸発乾固し、次いでMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(17mg、34%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.18分, MH+ 465.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.92 (t, J=5 Hz, 4H), 2.66 (t, J=12 Hz, 1H), 2.62-2.32 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.40 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.37 (d, J= 7 Hz, 3H).
[実施例9]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(200mg、0.284mmol)のDMF(2mL)中溶液を、37重量%のホルムアルデヒド水溶液(0.211mL、2.84mmol)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で1時間撹拌した。反応混合物をSTAB(120mg、0.568mmol)で処理し、3時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの水溶液(1mL)でクエンチし、30分間撹拌したままにしておいた。反応混合物をさらなる炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)とEtOAc(15mL)で分配した。混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層をLiClの5%溶液(3×15mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(39.8mg、32%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.08分, MH+ 437.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 5H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.84 (d, J=12 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.67- 1.56 (m, 2H, 残存水のピークで部分的に不明確), 1.43-1.27 (m, 2H).
[実施例10]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(45mg、0.106mmol)のDMF(1mL)中溶液を、37重量%のホルムアルデヒド水溶液(0.15mL、2.015mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をSTAB(90mg、0.425mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で処理し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層をLiCl溶液(2×15mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物(46mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を白色の固体(26mg、53%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.96分, MH+ 441.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.99 (d, J=2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (dd, J=10, 2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (d, J=7 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5 Hz, 2H), 3.00-2.84 (m, 6H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55-1.34 (m, 2H).
[実施例11]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(86mg、0.201mmol)及びDIPEA(35μL)のDMF(0.5mL)中溶液をアセトン(1.5mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでSTAB(0.210g、0.991mmol)で処理し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で処理した。
別個に、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(86mg、0.201mmol)のDMF(0.5mL)中溶液をアセトン(1.6mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでSTAB(0.210g、0.991mmol)で処理し、室温で15時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で処理した。
クエンチした反応混合物2バッチを合わせ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの5%溶液(3×25mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(160mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を白色の固体(51mg、52%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.07分, MH+ 469.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.98 (d, J=2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (dd, J=10, 2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (d, J=7 Hz, 1H), 3.92 (t, J=5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=5 Hz, 2H), 3.20-2.88 (m, 7H), 2.49-2.24 (m, 3H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.79-1.42 (m, 4H), 1.15 (d, J=6 Hz, 6H).
[実施例12]
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(84mg、0.167mmol)のDMF(1.5mL)中溶液を、ホルムアルデヒド(37重量%の水溶液0.250mL、0.167mmol)で処理し、窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をSTAB(150mg、0.708mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。水層をIsolute 103カートリッジに通し、これを水、次いでMeOHで洗浄した。MeOH洗浄物をEtOAc層と合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色ガム状物質(50mg)として得た。粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物を無色のガム状物質(9.5mg、10%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.55分, MH+ 516.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.38 (br. s, 1H), 7.98 (d, J=2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 5H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5 Hz, 2H), 3.48 (d, J=12 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 4H).
[実施例13]
2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(47mg、0.108mmol)のDMF(1mL)中溶液を、37重量%のホルムアルデヒド水溶液(0.18mL、2.287mmol)で処理し、窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をSTAB(92mg、0.434mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をLiCl溶液(20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮した。水相をIsolute 103カートリッジ(5g)に通し、これを水、次いでMeOHで洗浄した。MeOH洗浄物からの残渣を有機層から得た残渣と合わせ、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を白色の固体(16mg、31%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.96分, MH+ 448.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.45 (d, J=2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (d, J= 7 Hz, 2H), 3.92 (t, J=5 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5 Hz, 2H), 2.98-2.86 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (td, J= 12, 3 Hz, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H).
[実施例14]
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
CuOAc(308mg、1.696mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(550mg、1.696mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(463mg、1.780mmol)及びDMAP(414mg、3.39mmol)のMeCN(14mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を外気下で、40℃で7時間加熱し、次いで終夜加熱した。少量の溶媒を加え、これに続いてEtOH(2mL)を加えた。反応物を5時間次いで終夜加熱した。反応混合物を週末にかけて室温で置いた。反応混合物を2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(463mg、1.780mmol)で処理し、40℃で終夜加熱し、次いで追加の7時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(25mL)の間で分配し、EtOAc(3×25mL)で抽出し、この混合物に5%DMEDAを加えた。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。混合物を、MeCN(14mL)中のDMAP(414mg、3.39mmol)、CuOAc(308mg、1.696mmol)及び2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(463mg、1.780mmol)で処理し、40℃で7時間、次いで室温で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(25mL)の間で分配し、EtOAc(4×25mL)で抽出し、5%DMEDAを加えた。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中MeCN+0.1%ギ酸、プラス0.1%ギ酸の30〜85%勾配で溶出するC18シリカカラムを使用する逆相クロマトグラフィーで部分的に精製して、2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(347mg)を得た。
[実施例15]
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(125mg、0.284mmol)のDMF(2mL)中溶液を、37重量%のホルムアルデヒドの水溶液(0.400mL、5.37mmol)で処理し、窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液(25mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの5%水溶液(2×25mL)で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色のガム状物質(7mg、5%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.99分, MH+ 455.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.16 (d, J=2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.44 (d, 2JH-F=47 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 5H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5 Hz, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.93 (t, J= 5 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.16-1.92 (m, 3H), 1.65 (d, J= 12Hz, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H).
[実施例16]
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(125mg、0.284mmol)及びDIPEA(0.050mL、0.284mmol)のDMF(2mL)中溶液をアセトン(1.5mL)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で1時間撹拌した。反応混合物をSTAB(241mg、1.135mmol)で処理し、15時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの5%溶液(2×25mL)で洗浄した、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(105mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色のガム状物質(19mg、13%)として得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.65分, MH+ 483.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.16 (d, J=2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.44 (d, 2JH-F=47 Hz, 2H), 4.07-3.98 (m, 5H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5 Hz, 2H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.68 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.57-1.37 (m, 2H), 1.10 (d,J = 6Hz, 6H).
[実施例17]
N-(5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(183mg、0.365mmol)、DMF(0.5mL)、アセトン(1.5mL)及びDIPEA(0.064mL、0.365mmol)の混合物を窒素雰囲気下で、室温で18時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を3当量のLiClの5%溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。水層中に相当量の粗製の表題化合物が残留していたので、水層をIsolute 103カートリッジに通し、これを水で洗浄し、次いでアンモニアのMeOH中溶液で洗浄した。MeOHベースの洗浄物を減圧下で濃縮し、EtOAc抽出物と合わせて、190mgの粗生成物を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を褐色ガム状物質(28mg)として得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.53分, MH+ 544.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.98 (d, J=2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (d, J=7Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 6H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.13 (t, J=12 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.64 (d, J=12 Hz, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.03 (d, J= 7 Hz, 6H).
[実施例18]
3-(5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール-2-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、ギ酸塩
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(10mg、0.021mmol)のTHF(0.5mL)中溶液をDIBAL-HのTHF中1M溶液(0.042mL、0.042mmol)で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をIPA(2mL)で処理し、減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色の油状物質(2mg、21%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.02分, MH+ 467.
[実施例19]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド及び中間体146.1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボン酸
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(0.2mL、0.120mmol)中の0.6M溶液及び(1-メチルピペリジン-3-イル)メタンアミン(7mg、0.055mmol)の混合物をTHF(0.5mL)で処理し、70℃に加熱した。反応混合物をエチル1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキシレート(11mg、0.033mmol)で処理し、16時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボン酸(中間体146、4.6mg、46%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.85分, MH+ 304,及び表題化合物(2 mg, 20%). LCMS (方法A): Rt = 0.84分, MH+ 303;
[実施例20]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-N-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、ギ酸塩
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボン酸(4.6mg、0.015mmol)、DIPEA(7.95μl、0.045mmol)、及びHATU(7mg、0.018mmol)の混合物をDMF(0.5mL)に溶解し、30分間撹拌した。反応混合物を(1-メチルピペリジン-3-イル)メタンアミン(2mg、0.016mmol)で処理し、16時間撹拌し、次いで、窒素流の下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物を無色のガム状物質(2.4mg、34%)として得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.61分, MH+ 414.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ-ppm 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, J=2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (t, J=5Hz, 2H), 3.80 (t, J=5 Hz, 2H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.90 (t, J=5 Hz, 2H), 2.68-2.49 (m, 4H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 2H), 1.37-1.10 (m, 2H).
エポキシド開環手順による一般的アルキル化
[実施例21]
1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(118mg、0.289mmol)、EtOH(2mL)、DIPEA(0.101mL、0.578mmol)及び2,2-ジメチルオキシラン(0.07mL、0.788mmol)の混合物を、マイクロ波を使用して、90℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮した。材料をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色のガム状物質(60mg、41%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.02分, MH+ 481.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 2.98-2.83 (m, 5H), 2.82-2.60 (m, 5H), 2.47 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.17 (s, 6H).
[実施例22]及び[実施例23]
(R)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール及び(S)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
2つの表題化合物を、1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(実施例21、53mg)の混合物から、流速30mL/分を使用して、30%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出する30mm×25cm Chiralcel AD-Hカラムを使用して、キラルで単離した。
実施例22:無色のガム状物質(19mg)として単離。
LCMS (方法C) Rt = 1.03分, MH+ = 481.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 4.14 (d, J=7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 3.05-2.58 (m, 10H), 2.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.18 (s, 6H). キラルHPLCによる鏡像異性体純度 = >99.0% e.e.
実施例23:無色のガム状物質(20mg)として単離。
LCMS (方法C) Rt = 1.03分, MH+ = 481.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 4.14 (d, J=7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 3.03-2.58 (m, 10H), 2.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.18 (s, 6H). キラルHPLCによる鏡像異性体純度 = >91.8% e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例24]
3-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
マイクロ波バイアルに、4-ブロモ-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール(99mg、0.525mmol)を充填し、密閉した。THF(1mL)を加え、バイアルを窒素でパージし、-78℃に冷却した。反応混合物を、nBuLiのヘキサン(2.5M、0.210mL、0.525mmol)中溶液で処理し、30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応混合物を、ZnCl2のTHF(1.050mL、0.525mmol)中0.5M溶液で処理し、30分間撹拌した。反応混合物をPdCl2(PPh3)2(28.3mg、0.040mmol)及び3-ブロモ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(60mg、0.202mmol)のTHF(1mL)中溶液で処理し、次いで80℃で7.5時間加熱し、室温まで放冷した。
反応混合物をEtOAc(10mL)及びNaOHの1M水溶液(10mL)で処理した。さらなるEtOAc(10mL)を加え、有機層を単離した。水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油状物質として得た。材料をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(2.0mg、3%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.75分, MH+ 327.
[実施例25]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(118mg、0.289mmol)及びDMF(2mL)及びホルムアルデヒド(0.35mL、4.70mmol)の37%水溶液の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をSTAB(250mg、1.180mmol)で処理し、15時間撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で処理し、EtOAc(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機層をLiCl溶液の5重量%溶液(3×30mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質(136mg)として得た。粗材料をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色のガム状物質(30mg)として得た。
[実施例26]及び[実施例27]
(R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(実施例25)を、30mm×25cmのChiralpak AD-Hカラムを使用する分取キラルHPLCにより、その2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速30mL/分を使用して、30%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例26:10mg、無色の油状物質。LCMS (方法C) Rt = 0.97分, MH+ = 423.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例27:7mg、無色の油状物質。LCMS (方法C) Rt = 1.00分, MH+ = 485.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>97.4%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例28]
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(40mg、0.095mmol)のDMF(1mL)中溶液を、ホルムアルデヒドの37%水溶液(0.141mL、1.893mmol)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をSTAB(85mg、0.401mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、次いでEtOAc(10mL)で分配した。水層をEtOAc(3×10mL)で再抽出した。合わせた有機層をLiClの溶液(2×20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(6mg、14%)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.01分, MH+ = 437.
[実施例29]
2-(4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール
2-(1-ベンジル-4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール(18mg、0.019mmol)のMeOH(1mL)及びEtOAc(0.5mL)中溶液を、H-Cube(登録商標)連続フロー水素化反応器を25℃及び50barで使用して、CatCart(商標)(炭素上水酸化パラジウム)に通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(6mg、66%)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 0.91分, MH+ = 481.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J=2Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 5H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 3H), 2.39 (d, J=11 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.73-1.53 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
[実施例30]
5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
酢酸銅(349mg、1.921mmol)、3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(623mg、1.921mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(500mg、1.921mmol)及びDMAP(469mg、3.84mmol)のMeCN(16mL)中混合物を外気下で、40℃で終夜撹拌した。反応物を5時間加熱し、次いで週末にわたり静置させておいた。反応物を水(25mL)で希釈し、減圧下で濃縮することによって、量を減らした。生成した溶液を、DMEDAの5%溶液の存在下で、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、MeCN(16mL)中のDMAP(469mg、3.84mmol)、CuOAc(349mg、1.921mmol)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(500mg、1.921mmol)で処理した。反応混合物を40℃で7時間加熱し、次いで室温で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水相中の5%DMEDAの存在下で、水(25mL)とEtOAc(4×25mL)の間で分配した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗材料を、MeCN溶液(水中+0.1%ギ酸)及び0.1%ギ酸の30〜85%勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相クロマトグラフィーで部分的に精製して、部分的に精製した2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(633mg)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
粗製の2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(20mg)を、DCM(0.1mL)及びTFA(0.1mL、1.298mmol)で処理した。反応混合物を、マイクロ波を使用して、70℃で2時間加熱した。反応混合物を、DCM(0.5mL)中のさらなる粗製の2-メトキシ-5-(3-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(183mg)、これに続いてTFA(0.62mL)で処理し、マイクロ波を使用して70℃で5時間加熱した。
反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、反応混合物がpH9になるまで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、滴下方式で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでDCM(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をDCM(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、粗製の5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリルを淡褐色のガム状物質(240mg)として得た。
粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
DMF(1.4mL)中の5-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル(100mg)を0℃で、水素化ナトリウムの鉱油中60重量%懸濁液(14.3mg、0.357mmol)で処理し、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をtert-ブチル3-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(124mg、0.446mmol)で処理し、窒素雰囲気下、室温で週末にかけて撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(5mL)で処理し、酢酸エチル(3×10mL)へと抽出した。有機層を単離し、LiClの5重量%溶液で洗浄した。溶媒を疎水性フリットに通し、濃縮して、粗製のtert-ブチル3-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(193mg)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.21分, MH+ = 534.
粗材料は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
tert-ブチル3-((4-(1-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートのDCM(3mL)中溶液をTFA(0.294mL、3.82mmol)で処理した。反応混合物を室温で5時間、次いで終夜撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2mL)で処理し、激しく2時間撹拌した。追加の1mLの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、混合物をDCM(15mL)で希釈し、いっそう多くの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて、全部で15mLにした。有機層を単離し、水層をDCM(2×15mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(73mg)を得た。
2-メトキシ-5-(3-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(73mg、0.168mmol)のDMF(0.75mL)及びアセトン(1mL)中溶液を、窒素雰囲気下で、密閉したバイアル内で終夜撹拌した。反応混合物をSTAB(71.4mg、0.337mmol)で処理し、3時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの水溶液(2mL)でクエンチし、週末にわたり激しく撹拌した。混合物を、水(10mL)中の炭酸水素ナトリウム及びEtOAc(10mL)で分配し、さらなるEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(47mg)を得た。粗生成物を真空オーブン内に3時間配置し、次いで、窒素流下に終夜配置して、残留するDMFを除去した。粗製の表題化合物を単離した(47mg)。
LCMS (方法A) Rt = 0.65分, MH+ = 476.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.40 (d, J=3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 5H), 3.97-3.79 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.47 (m, 7H), 1.13-0.79 (m, 6H).
[実施例31]
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
マイクロ波を使用して、反応混合物を70℃で15分間加熱したこと以外は、tert-ブチル4-((4-(3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(304mg、0.577mmol)、DCM(3mL)及びTFA(1.677mL)から一般的なBoc脱保護方法を使用して調製した。表題化合物を褐色固体(254mg、>99%)として単離した。
LCMS (方法C) Rt = 0.99分, MH+ = 427.
[実施例32]
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(65mg、0.142mmol)、アセトン(0.7mL)及びDMF(0.60mL)を充填した。反応混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌し、次いで、STAB(120mg、0.567mmol)で処理した。反応混合物を3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を使用して反応物をクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの5重量%水溶液(2×15mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物質を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(16mg、23%)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.15分, MH+ = 469.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.10 (d, J=2 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d, J=7 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5 Hz, 4H), 2.98 (t, J= 5 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 5 Hz, 4H), 2.73 (sep, J=7 Hz, 1H), 2.13 (t, J=10 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.65 (d, J=12 Hz, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.04 (d, J=6 Hz, 6H).
[実施例33]
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(116mg、0.275mmol)のアセトン(5mL)中溶液を窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をSTAB(243mg、1.147mmol)で処理し、終夜撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で分配した。水層をEtOAc(3×10mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(20mg、15%)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.10分, MH+ = 465.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.14 (d, J=2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 5H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.10-2.82 (m, 7H), 2.30-2.16 (m, 5H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.69 (d, J=12 Hz, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.10 (d, J=7 Hz, 6H).
[実施例34]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg)及び水素化ナトリウムの鉱油中60重量%懸濁液(14.57mg、0.364mmol)のDMF(1.25mL)中混合物を、0℃で、窒素雰囲気下で撹拌し、室温まで3時間にわたり温めた。
3-(ブロモメチル)-1-イソプロピルピロリジン臭化水素酸塩(131mg、0.455mmol)をMeOHに溶解し、シリカアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、MeOHで溶出し、窒素流の下で濃縮して、3-(ブロモメチル)-1-イソプロピルピロリジン(94mg、0.455mmol)を透明な液体として得た。3-(ブロモメチル)-1-イソプロピルピロリジン(94mg、0.455mmol)を第1の反応混合物に加え、反応混合物を終夜室温で、窒素雰囲気下で撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム溶液の飽和溶液(2mL)で処理し、EtOAc(7mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(5×7mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、粗材料をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(35mg)を得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.04分, MH+ = 455.
1H NMR (400MHz, MeCN-d3) δ-ppm 8.03 (d, J=2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J=11, 2Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.88-3.74 (m, 4H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.81-2.60 (m, 5H), 2.59-2.36 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.10 (d, J=7 Hz, 6H).
[実施例35]及び[実施例36]
(S)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び(R)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(実施例34、30mg)を、30mm×25cmのChiralpak AD-Hを使用する分取キラルHPLCでその2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速42.5mL/分を使用して、10%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例35:8mg、透明なガム状物質。LCMS (方法C) Rt = 1.00分, MH+ = 455.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>96.2%e.e.
実施例36.:10mg、透明なガム状物質。LCMS (方法C) Rt = 1.00分, MH+ = 455.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>88.5%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例37]
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(100mg)、2,2-ジメチルオキシラン(0.065mL、0.727mmol)、DIPEA(0.085mL、0.485mmol)の混合物のEtOH(2mL)中溶液を、マイクロ波を使用して、70℃で1時間加熱した。反応混合物をMeOH(1m)で処理し、減圧下で濃縮し、次いで、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を褐色油状物質(39mg、33%)として得た。
LCMS (方法C) Rt = 1.00分, MH+ = 485.
[実施例38]及び[実施例39]
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール及び(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(実施例37、36mg)を、30mm×25cm Chiralpak ICカラムを使用する分取キラルHPLCで、その2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速30mL/分を使用して、30%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて2つのエナンチオマーを得た:
実施例38:15mg、無色のガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 1.00分, MH+ = 485.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例39:14mg、無色のガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 1.00分, MH+ = 485.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>93.0%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例40]
3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の代わりに、塩化アンモニウムの飽和水溶液(4mL)で反応をクエンチしたこと以外は、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(52mg、0.160mmol)、NaH(16mg、鉱油上の60重量%懸濁液)、DMF(2mL)及び3-(ブロモメチル)-1-イソプロピルピロリジン(99mg、0.479mmol)を使用して、一般的なアルキル化手順を使用して調製した。粗製の表題化合物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色の油状物質(37mg、49%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.08分, MH+ 451.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J=2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.63 (t, J=7 Hz, 2H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.71-1.50 (m, 2H), 1.08 (d, J=9 Hz, 6H).
[実施例41]
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-オール
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オール(245mg、0.559mmol)のDMF(3mL)中溶液をホルムアルデヒドの37重量%水溶液(0.624mL、8.38mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をSTAB(300mg、1.415mmol)で処理し、終夜撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、20分間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(234mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色のガム状物質(93mg、35%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.89分, MH+ 453.
[実施例42]
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(65mg、0.152mmol)及びホルムアルデヒドの37重量%水溶液(0.170mL、2.286mmol)の混合物をDMF(2mL)中で合わせ、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をSTAB(81mg、0.381mmol)で処理し、終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を使用して、反応をクエンチし、水(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの5重量%水溶液(2×15mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物質として得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を白色の固体(16.9mg、24%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.03分, MH+ 441.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.09 (d, J=2 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (d, J= 7 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5 Hz, 4H), 2.98 (t, J=5 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.93 (t, J= 11 Hz, 3H), 1.64 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.09 (d, J=2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (t, J=5 Hz, 4H), 3.11-2.86 (m, 7H), 2.63-2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H).
[実施例43]
3-(1-((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(1-((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(113mg)、DMF(2mL)、及びホルムアルデヒドの37重量%水溶液(0.3mL、4.03mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で、30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)を使用して、反応をクエンチし、水(10mL)で希釈し、次いでEtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(150mg)を得た。粗生成物の半分をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を赤色のガム状物質(24.9mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.01分, MH+ 455.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (s, 1H), 7.81-7.71 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.31 (d, J = 21 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.00-2.83 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 8H), 2.02-1.63 (m, 4H).
[実施例44]
(2R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(100mg)、(R)-2-メチルオキシラン(42.2mg、0.727mmol)、DIPEA(0.085mL、0.485mmol)のEtOH(2mL)中混合物を、マイクロ波を使用して、70℃で1時間加熱した。反応混合物をMeOH(1mL)で処理し、減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色の油状物質(36mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.94分, MH+ 471.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.98 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J=10, 2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=5 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 5H), 2.89-2.57 (m, 4H), 2.57-2.38 (m, 3H), 2.25 (d, J=12 Hz, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.13 (d, J=6 Hz, 3H).
[実施例45]及び[実施例46]
(R)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール及び(R)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール
(2R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール(実施例44、36mg)を、30mm×25cmのChiralpak AD-Hカラムを使用する分取キラルHPLCで、その2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速30mL/分を使用して、40%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施離45.:13mg、透明ガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 0.94分, MH+ = 471.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例46.:12mg、透明ガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 0.94分, MH+ = 471.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>90.8%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例47]
(2S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(100mg)、(S)-2-メチルオキシラン(42.2mg、0.727mmol)、DIPEA(0.085mL、0.485mmol)のEtOH(2mL)中混合物を、マイクロ波を使用して70℃で1時間加熱した。反応混合物をMeOH(1mL)で処理し、窒素流の下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色の、ガラス状の油状物質(36mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.94分, MH+ 471.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.98 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=5 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.89-2.57 (m, 4H), 2.57-2.38 (m, 4H), 2.25 (d, J=14 Hz, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.13 (d, J=6 Hz, 3H).
[実施例48]及び[実施例49]
(S)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール及び(S)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール
(2S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール(実施例47、34mg)を、20mm×25cmのChiralpak ICカラムを使用する分取キラルHPLCで、その2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速20mL/分を使用して、40%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例48.:9mg、透明ガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 0.94分, MH+ = 471.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例49.:10mg、透明ガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 0.94分, MH+ = 471.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例50]
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
プロピオン酸(19.76mg、0.267mmol)のDMF(1.25mL)中溶液を、HATU(101mg、0.267mmol)及びDIPEA(0.085mL、0.485mmol)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び2-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(100mg、0.242mmol)及びDIPEA(0.085mL、0.485mmol)のDMF(1.25mL)中混合物で処理し、さらに2時間撹拌した。
反応混合物をMeOH(1mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色の油状物質(34mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.93分, MH+ 469.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.98 (d, J=2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (dt, J= 10, 2 Hz, 1H), 4.27-4.04 (m, 5H), 3.91 (t, J=5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=5 Hz, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.01-2.71 (m, 5H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 1H), 1.19-1.08 (m, 3H).
[実施例51]及び[実施例52]
(R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン及び(S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン
1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン(実施例50、31mg)を、30mm×25cmのChiralpak AS-Hカラムを使用する分取キラルHPLCにより、その2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速30mL/分を使用して、30%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせて、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例51:11mg、透明ガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 0.93分, MH+ = 469.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例52:12mg、透明ガラス状物質。LCMS (方法C) Rt = 0.93分, MH+ = 469.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>92.8%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例53]
7-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1,1-ジメチルテトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピリジン-3(5H)-オン
tert-ブチル4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1786mg、3.49mmol)のTHF(30mL)中溶液を、TBAFの1M溶液(3.80mL、3.8mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、EtOAc(3×30ml)で抽出した。反応混合物を濃縮し、シクロヘキサン中EtOAcの0〜100%勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(785mg、95%)を得た。
tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(55mg、0.201mmol)及びピリジン(0.033mL、0.402mmol)のDCM(1mL)中溶液を、塩化メタンスルホニル(34.6mg、0.302mmol)で処理した。反応混合物を室温で8時間撹拌し、濃縮して、粗製のtert-ブチル2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(78mg、>99%)を得た。
水素化ナトリウム(鉱油中60重量%懸濁液、4.7mg、0.118mmol)を、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(30mg、0.091mmol)のDMF(0.5ml)中溶液に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、粗製のtert-ブチル2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.142mmol)のDMF(0.5ml)中溶液で処理した。溶液を室温で3時間、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MDAP(方法B)で精製して、表題化合物(3.6mg、8%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 1.00分, MH+ 511.
[実施例54]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(59mg、0.130mmol)、及びホルムアルデヒド(37重量%、水性、0.145mL、1.947mmol)のDMF(2mL)中溶液の混合物を、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をSTAB(68.8mg、0.324mmol)で処理し、週末にかけて撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2mL)で、滴下方式で処理し、20分間撹拌した。反応混合物をさらなる炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)及びブライン(25mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で分配した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物をオレンジ色の油状物質(20mg、33%)として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.07分, [M+H]+ = 469.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6 Hz, 6H).
[実施例55]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(22mg、0.052mmol)及び(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(25mg、0.111mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.215mL)中混合物を、PdCl2(dtbpf)(3mg、4.60μmol)で処理し、マイクロ波を使用して、80℃で60分間加熱した。反応混合物を、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(25mg、0.111mmol)の1,4-ジオキサン(0.05mL)中溶液及びリン酸カリウム(21mg、0.099mmol)の水(0.02mL)中溶液で処理した。マイクロ波を使用して、反応混合物を80℃で120分間加熱した。
別個に、3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(22mg、0.052mmol)及び(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(25mg、0.111mmol)の1,4-ジオキサン(0.550mL)及び水(0.215mL)中混合物を、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン)(3-クロロピリジル)ジクロロパラジウム(3.5mg、5.20μmol)で処理した。マイクロ波を使用して、混合物を80℃で60分間加熱した。反応混合物を、リン酸カリウム(21mg、0.099mmol)の水(0.02mL)中溶液で処理し、マイクロ波を使用して、80℃で120分間加熱した。
別個に、3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(22mg、0.052mmol)及び(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(25mg、0.111mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.215mL)中混合物をXPhos Pd G2(4.09mg、5.20μmol)で処理した。マイクロ波を使用して、混合物を80℃で60分間加熱した。反応混合物を、1,4-ジオキサン(0.05mL)に溶解した(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(25mg、0.111mmol)の溶液及びリン酸カリウム(21mg、0.099mmol)の水(0.02mL)中溶液で処理し、マイクロ波を使用して、80℃で120分間加熱した。
3つの反応混合物を合わせ、DCM(10mL)と水(10mL)で分配した。有機層を単離し、水層をさらなるDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(123mg)を得た。MDAP(方法A)を使用して粗生成物を精製して、表題化合物(9mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.96分, MH+ 340.
[実施例56]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg、0.146mmol)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(68mg、0.327mmol)、リン酸カリウム(70mg、0.330mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(6mg、0.013mmol)及びXPhos Pd G2(10mg、0.013mmol)の混合物をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルにキャップをして、窒素でパージした。反応混合物をEtOH(0.250ml)で処理し、水(0.250ml)を加え、バイアルを再度パージした。反応混合物を100℃で1時間、次いで100℃で終夜加熱した。
別個に、3-ブロモ-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(20mg、0.058mmol)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(12mg、0.058mmol)、リン酸カリウム(27mg、0.127mmol)及びXPhos Pd G2(6mg、7.63μmol)の混合物をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルにキャップをして、窒素でパージした。反応混合物を1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.125ml)で処理し、80℃で終夜加熱した。反応混合物を、窒素下で、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(12mg、0.058mmol)の0.05mLの1,4-ジオキサン中溶液で処理した。反応混合物を80℃で2時間、次いで100℃でさらに4時間加熱し。反応混合物をXPhos Pd G2(3mg、3.81μmol)及びジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(3mg、6.29μmol)で処理し、100℃で終夜加熱した。
2バッチの反応混合物を合わせ、Celite(登録商標)に通し、MeOHで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(10mL)と水(10mL)とで分配した。有機層を単離し、水層をさらなるEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(144mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(15mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.88分, MH+ 344.
[実施例57]
3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(34mg、0.100mmol)のTHF(1mL)中溶液を、窒素雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム(鉱油中60重量%懸濁液、4.81mg、0.120mmol)で処理した。生成した混合物を1時間撹拌し、ヨードメタン(7μl、0.112mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(10mL)で、滴下形式で処理した。
反応混合物をEtOAc(10mL)で分配し、有機層を単離した。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物(33mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(16mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.03分, MH+ 354.
[実施例58]
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
マイクロ波バイアルに、1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(50mg、0.152mmol)、Cs2CO3(77mg、0.236mmol)、2-(クロロメチル)オキシラン(0.024mL、0.304mmol)及びDMF(5mL)を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波を使用して、60℃で1時間45分間加熱した。反応混合物を、ジメチルアミンのTHF(0.190mL、0.380mmol)中2M溶液で処理し、マイクロ波を使用して、70℃で7時間加熱した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。材料をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物を白色の固体(15mg、22%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.87分, MH+ 431.
[実施例59]
3-(1-((3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(52mg、0.117mmol)、DMF(0.6mL)及びアセトン(0.5mL)の混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をSTAB(99mg、0.468mmol)で処理し、3時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの水溶液(2×50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(37mg、64%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.09分, MH+ 487.
[実施例60]
3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(57mg、0.128mmol)、アセトン(0.5mL)及びDMF(0.6mL)の混合物を窒素雰囲気下で、室温で1時間撹拌した。反応混合物をSTAB(109mg、0.513mmol)で処理し、3時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をLiClの水溶液(2×50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(35mg、55%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.15分, MH+ 487.
[実施例61]
5-(3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
2-メトキシ-5-(3-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(35mg、0.050mmol)及びアセトン(1mL)の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をSTAB(42.4mg、0.200mmol)で処理し、終夜撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で分配した。水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(56mg)を得た。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(4mg、16%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.05分, MH+ 462.
[実施例62]
1-(4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(97mg、0.227mmol)のDCM(2.5mL)中溶液を、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(0.063mL、0.455mmol)及びプロピオニルクロリド(0.030mL、0.341mmol)で処理した。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム(10mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(102mg)を得た。粗生成物を、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物(37mg、32%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.96分, MH+ 483.
[実施例63]
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(33mg、0.060mmol)、DCM(0.5mL)及びTFA(0.185mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製して、表題化合物を褐色の固体(27mg)として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.03分, MH+ = 451.
[実施例64]
N-(5-(3-(1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
K2CO3(36.4mg、0.264mmol)、1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(84mg、0.264mmol)及びN-(5-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(110mg、0.264mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.000mL)中混合物を室温及びアルゴン雰囲気下で、PdCl2(dppf)-DCM(21.53mg、0.026mmol)で処理し、撹拌しながら、封管内で、100℃で16時間加熱した。
反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和したブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の液体(150mg)として得た。MeOHのDCM中2%溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、粗生成物を黄色の固体(20mg)として得た。
別個に、K2CO3(159mg、1.150mmol)、1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(123mg、0.383mmol)及びN-(5-(3-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(160mg、0.383mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.000mL)中混合物を室温及びアルゴン雰囲気下で、PdCl2(dppf)-DCM(31.3mg、0.038mmol)で処理し、撹拌しながら、封管内で、100℃で16時間加熱した。
反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和したブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の液体(210mg)として得た。MeOHのDCM中2%溶液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、粗生成物を褐色の固体(35mg)として得た。
シリカ(GF254)及びEtOAcのヘキサン中50%溶液を使用する分取TLCで粗生成物2バッチを精製した。それに所望の生成物を吸収させたシリカをそぎ落とし、MeOHのDCM(20mL)中10%溶液に溶解し、次いで、Celite(登録商標)を使用して濾過し、MeOHのDCM中10%溶液(10mL×2)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色の固体(40mg)として得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.95分, MH+ = 531.
[実施例65]
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(2R,4r,6S)-tert-ブチル4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート(447mg、0.649mmol)、DCM(4mL)、及びTFA(1.00mL)から一般的なBoc脱保護手順を使用して調製した。粗生成物(135mg)の一部分をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物を透明な油状物質(8mg)として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.02分, MH+ = 451.
[実施例66]
3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(20mg、0.044mmol)、ホルムアルデヒドの37重量%水溶液(0.264mL、3.55mmol)、DMF(0.2mL)の混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をSTAB(23.5mg、0.111mmol)で処理し、48時間撹拌した。反応混合物を、ホルムアルデヒドの37重量%水溶液(0.132mL、1.775mmol)及びSTAB(23.5mg、0.111mmol)で処理し、反応物を8時間撹拌した。反応混合物をAcOH(2.54μL、0.044mmol)で処理し、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物を無色のガラス状の油状物質(9mg、44%)として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.11分, MH+ = 465.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.91-3.82 (m, 4H), 2.98 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 8H).
[実施例67]
1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(20mg、0.047mmol)、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(14.48mg、0.095mmol)、リン酸三カリウム(20.10mg、0.095mmol)、XPhos Pd G2(2.61mg、3.31μmol)、1,4-ジオキサン(0.4ml)及び水(0.100ml)を使用する一般的なSuzukiカップリング手順を使用して調製して、表題化合物を油状物質(4.4mg、21%)として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.00分, MH+ = 451.
[実施例68]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(186mg、0.413mmol)のMeOH(2mL)中溶液をギ酸(0.055mL、1.445mmol)及びホルムアルデヒドの水溶液(36重量%、0.063mL、0.826mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波内100℃で2時間加熱し、次いでさらなる部分のホルムアルデヒド(0.063mL、0.826mmol)及びギ酸(0.055mL、1.445mmol)で処理し、1時間加熱した。混合物をマイクロ波バイアルに移し、さらなる部分のホルムアルデヒド(0.063mL、0.826mmol)とギ酸(0.055mL、1.445mmol)の両方を加えた。混合物をマイクロ波内で100℃に1時間加熱した。反応混合物をさらなる部分のホルムアルデヒドの水溶液(36重量%、0.063mL、0.826mmol)及びギ酸(0.055mL、1.445mmol)で処理し、マイクロ波内で、110℃で1時間加熱した。
反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)で滴下処理し、20分間撹拌した。反応混合物をさらなる炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物(167mg)を得た。
MeCN及び水中10mM炭酸水素アンモニウムの30〜90%勾配で溶出する19mm×25cm Xterra(登録商標)Prep RP18 OBD(商標)カラムを使用する逆相クロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物を白色の、油性の沈殿物(19.8mg、82%純度)として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.09分, MH+ = 465.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.89 (m, 5H), 3.85 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.37-1.96 (m, 10H), 1.26-1.03 (m, 8H).
[実施例69]
N-(5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
マイクロ波バイアルに、DCM(1mL)に溶解したN-(5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(80mg、0.087mmol)、これに続いてTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。マイクロ波反応器内で反応混合物を50℃で105分間加熱した。NaHCO3(1mL)を加えて、反応混合物をクエンチした。反応混合物を分液ロートに移し、DCM(5mL)で分配し、水層をさらなるDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(5mg、10%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.69分, MH+ = 524.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (d, J=3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H), 4.36 (t, J=6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (dt, J=11, 5 Hz, 4H), 3.15 (d, J=11 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (dt, J=19, 5 Hz, 4H), 2.70 (t, J=5. Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.79 (d, J=12 Hz, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.35 (d, J=12 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H).
[実施例70]
2-(1-(2-((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、ギ酸塩
2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(263mg、1.090mmol)を、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(100mg、0.363mmol)及び2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(68.0mg、0.363mmol)のトルエン(3mL)中溶液に加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、次いでMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(110mg、62%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.62分, MH+ = 445.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, J=2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (dt, J=20, 5 Hz, 4H), 3.64 (d, J=12 Hz, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 4H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.22 (s, 6H)
[実施例71]
2-(1-(2-((1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール
マイクロ波バイアルに、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.081mL、0.307mmol)及び2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(59mg、0.315mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(60mg、0.153mmol)のトルエン(1.5mL)中溶液で処理した。反応混合物を再パージし、100℃で2時間加熱した。反応混合物を窒素流の下で濃縮し、残渣を水(10mL)中に溶解させ、EtOAc(10mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(6.5mg、9%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.62分, MH+ = 463.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.51 (t, J=5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (dt, J=17, 5 Hz, 4H), 3.43 (d, J=11 Hz, 2H), 3.13 (t, J=5 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.70 (qd, J=13, 4 Hz, 2H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.21 (s, 6H)
[実施例72]
2-(1-(2-((1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、ギ酸塩
マイクロ波バイアルに、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.23mL、0.877mmol)及び2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(167mg、0.892mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージし、反応混合物を1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(165mg、0.443mmol)のトルエン(4mL)中溶液で処理した。バイアルを再パージし、混合物を100℃で2時間加熱し、次いで、窒素流の下で濃縮した。残渣を水(5mL)中に溶解させ、EtOAc(5mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(4×5mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(33mg、14%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.62分, MH+ = 449.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.13 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.20 (s, 6H).
[実施例73]
5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル
マイクロ波バイアルに2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.050mL、0.190mmol)及び2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(44mg、0.235mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素でパージした。反応混合物を5-(3-ヒドロキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル(32mg、0.095mmol)のトルエン(1mL)中溶液で処理し、バイアルを再パージし、100℃で2時間加熱した。反応混合物を窒素流の下で濃縮した。残渣を水(5mL)中に溶解させ、EtOAc(5mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(6×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(14mg、31%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.60分, MH+ = 456.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=3 Hz, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (dt, J=10, 5. Hz, 4H), 3.71 (d, J=12 Hz, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 5H), 2.00-1.72 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 6H)
[実施例74]
2-(1-(2-((1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(20mg、0.076mmol)、2-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(20mg、0.107mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.043mL、0.166mmol)を、マイクロ波バイアル内で、トルエン(0.5mL)中で合わせた。反応混合物をマイクロ波内、120℃で4時間加熱し、減圧下で濃縮し、MDAP(方法B)で精製して、表題化合物(5mg、15%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.50分, MH+ = 432.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 2H), 4.43 (t, J=5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (dt, J=12, 5 Hz, 4H), 3.24 (d, J=12 Hz, 2H), 2.94 (t, J=5 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 2.24 (t, J=12 Hz, 2H), 1.80 (d, J=13 Hz, 2H), 1.54 (dd, J=12, 3 Hz, 2H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 6H)
[実施例75]
tert-ブチル4-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(51mg、0.185mmol)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.372mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.143mL、0.547mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素で脱気した。無水トルエン(2.5mL)を反応混合物に加え、次いでこれをマイクロ波内で、120℃で1時間加熱した。反応混合物を窒素流の下で濃縮した。残渣を水(5mL)中に溶解させ、EtOAc(5mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(62mg、67%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.47分, MH+ = 473.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.31 (d, J=13 Hz, 2H), 4.26-4.12 (m, 5H), 4.08-3.93 (m, 4H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.87 (t, J=5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.00 (d, J=12 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.53-1.36 (m, 2H)
[実施例76]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(57mg、0.115mmol)を含有する丸底フラスコに、DCM(4mL)、これに続いてTFA(0.5ml、6.49mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、NaHCO3(10mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物をDCM(10mL)で分配し、水層をさらなるDCM(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機物層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、高真空ライン上で終夜乾燥させた。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(30mg、67%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.07分, MH+ = 373.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (d, J=2 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 5H), 3.83 (dt, J=15, 5 Hz, 4H), 3.14 (d, J=12 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.86 (d, J=12 Hz, 2H), 1.37 (qd, J=12, 4 Hz, 2H)
[実施例77]
3-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、ギ酸塩
マイクロ波バイアルに、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(51mg、0.185mmol)、(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メタノール(68mg、0.411mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.143mL、0.547mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素で脱気した。無水トルエン(2.5mL)を反応混合物に加え、次いでこれをマイクロ波内で、120℃で1時間加熱した。反応混合物をさらなる(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メタノール(50mg、0.302mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.143mL、0.547mmol)で処理し、反応混合物を120℃で1時間加熱した。
反応混合物を窒素流の下で濃縮し、残渣を水(5mL)中に溶解させ、EtOAc(5mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(15mg、17%)を得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.66分, MH+ = 415.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 4.09 (d, J=5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (dt, J=15, 5 Hz, 4H), 3.50-3.32 (m, 3H), 2.98 (t, J=12 Hz, 2H), 2.81 (t, J=4 Hz, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (d, J=14 Hz, 2H), 1.81-1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J=6 Hz, 6H)
[実施例78]
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(52mg、0.189mmol)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(74mg、0.368mmol)及び(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.143mL、0.547mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素で脱気した。無水トルエン(2.5mL)を脱気した固体に加えた。反応混合物を120℃で1時間加熱し、窒素流の下で濃縮した。残渣を水(5mL)中に溶解させ、EtOAc(5mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(51mg、58%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.36分, MH+ = 459.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.38 (br. s., 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.03 (dt, J=16, 5 Hz, 4H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.42 (dd, J=11, 7 Hz, 1H), 3.02 (t, J=5 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.67 (s, 9H)
[実施例79]
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(51mg、0.185mmol)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(82mg、0.381mmol)及び(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.143mL、0.545mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素で脱気した。無水トルエン(2.5mL)を脱気した固体に加えた。反応混合物をマイクロ波内、120℃で1時間加熱した。反応混合物を窒素流の下で濃縮し、残渣を水(5mL)中に溶解させ、EtOAc(5mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(60mg、65%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.43分, MH+ = 473.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (d, J=2 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 5H), 4.00 (dt, J=17, 5 Hz, 5H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.87 (t, J=5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 11H), 1.88 (dt, J=13, 4 Hz, 1H)
[実施例80]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(53mg、0.112mmol)を含有する丸底フラスコに、DCM(4mL)、これに続いてTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、NaHCO3(10mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物をDCM(10mL)で分配し、水層をさらなるDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、次いで、高真空ライン上で終夜乾燥させた。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(29mg、68%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.01分, MH+ = 373.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (d, J=2 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 3.93 - 4.12 (m, 5H), 3.83 (dt, J=16, 5 Hz, 4H), 3.21 (d, J=11 Hz, 1H), 3.05 (d, J=7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5 Hz, 2H), 2.61 (t, J=11 Hz, 1H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.96 (s, 1H), 1.89 (d, J=11 Hz, 1H), 1.81-1.69 (qd, J=12, 4 Hz, 1H), 1.64-1.47 (m, 1H), 1.34-1.18 (m, 1H).
[実施例81]
(S)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(203mg、0.737mmol)、(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(181mg、0.841mmol)及び(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.3mL、1.144mmol)を充填した。バイアルを密閉し窒素で脱気した。無水トルエン(8mL)を脱気した固体に加えた。110℃で2時間撹拌した後、反応混合物を窒素流の下で濃縮した。残渣を水(10mL)中に溶解させ、EtOAc(10mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン/EtOAcの0〜50%勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、表題化合物(293mg、80%)を得た。
LCMS (方法A 酸) : Rt = 1.45分, MH+ = 473.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J=2 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 7H), 3.92- 3.76 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.70 (dt, J=13, 4 Hz, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 10H)
[実施例82]
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(S)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(293mg、0.620mmol)を含有する丸底フラスコに、DCM(6mL)、これに続いてTFA(1mL、12.98mmol)を加えた。窒素雰囲気下で、室温で1時間撹拌した後、NaHCO3(10mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物をDCM(10mL)で分配し、水層をさらなるDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。化合物を、メタノールを使用する10gアミノプロピルカラムに通して、表題化合物(211mg、82%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.04分, MH+ = 373.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J=3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=3, 1 Hz, 1H), 4.14-3.99 (m, 5H), 3.92-3.75 (m, 4H), 3.25 (d, J=9 Hz, 1H), 3.05 (d, J=12 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.61 (td, J=12, 3 Hz, 1H), 2.48 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 1H)
[実施例83]
(S)-1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
DIPEA(0.061mL、0.348mmol)及び1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(0.018mL、0.174mmol)をEtOH(1mL)中の(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(48mg、0.116mmol)に加えた。反応混合物を、マイクロ波内で、90℃で1時間加熱した。1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(0.018mL、0.174mmol)を反応混合物に加え、これをマイクロ波内でさらに2時間90℃で加熱した。1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(0.018mL、0.174mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波内でさらに5時間加熱した。反応混合物を窒素流の下で濃縮し、MDAP(方法A)を使用して精製して、表題化合物(44.5mg、86%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.31分, MH+ = 445.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (d, J=2 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 4.17 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=10, 6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (t, J=5 Hz, 2H), 3.79 (t, J=5 Hz, 2H), 3.70-3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 4H), 2.72-2.44 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.41 - 1.20 (m, 7H)
[実施例84]
(R)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール
DIPEA(0.041mL、0.232mmol)及び(S)-2-メチルオキシラン(0.012mL、0.174mmol)を、EtOH(1mL)中の(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(48mg、0.116mmol)に加えた。反応混合物をマイクロ波内で、90℃で1時間加熱した。(S)-2-メチルオキシラン(0.012mL、0.174mmol)を反応混合物に加え、これをマイクロ波内で、90℃でさらに1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物(36mg、69%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.18分, MH+ = 431.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (d, J=2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 4H), 3.92-3.83 (m, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.14 (d, J=10 Hz, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 3H), 2.32 (dd, J=12, 3 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.09 (br. s., 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.18-1.07 (m, 4H)
[実施例85]
(S)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール
DIPEA(0.041mL、0.232mmol)及び(R)-2-メチルオキシラン(0.012mL、0.174mmol)を、EtOH(1mL)中の(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(48mg、0.116mmol)に加えた。反応混合物を、マイクロ波内で、90℃で2時間加熱した。さらなる(R)-2-メチルオキシラン(0.012mL、0.174mmol)を反応混合物に加え、これを90℃でさらに45分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MDAP(方法A)で精製して、表題化合物(32mg、61%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.19分, MH+ = 431.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (d, J=2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2, 1.01 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.84-3.76 (m, 3H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 4H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.18-1.04 (m, 4H)
[実施例86]
(R)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(100mg、0.363mmol)、(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(78mg、0.363mmol)及び(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.143mL、0.547mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素で脱気した。無水トルエン(3.5mL)を脱気した固体に加えた。反応混合物を110℃で6時間加熱し、窒素流の下で濃縮した。残渣を水(5mL)中に溶解させ、EtOAc(5mL)で分配した。水層を、さらなるEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(96mg、55%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.44分, MH+ = 473.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (d, J=2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04 (d, J=8 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.85 (t, J=5 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d, J=18 Hz, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.69 (dt, J=13, 3 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) , 1.36 - 1.19 (m, 1H)
[実施例87]
(S)-1-(2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール
DIPEA(0.112mL、0.642mmol)及び1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(0.033mL、0.321mmol)を、(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(モルホリン-2-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(89mg、0.214mmol)のEtOH(1.5mL)中溶液に加えた。マイクロ波を使用して、反応混合物を90℃で2時間加熱した。1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(0.033mL、0.321mmol)を反応混合物に加え、これを、マイクロ波を使用して8時間加熱した。反応混合物を窒素流の下で濃縮し、次いで、MDAP(方法A)を使用して精製して、表題化合物(23mg、22%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.08分, MH+ = 447.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (d, J=2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=11, 6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=11, 4 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.91 (d, J=11 Hz, 1H), 3.84 (t, J=5 Hz, 2H), 3.82- 3.71 (m, 2H), 2.90 (br. s., 1H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.19 (s, 6H)
[実施例88]
3-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、ギ酸塩
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(50mg、0.182mmol)、(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メタノール(38mg、0.272mmol)及び2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.545mL、0.545mmol)をトルエン(1mL)中で合わせた。密閉した反応容器を、撹拌しながら110℃で18時間加熱した。反応混合物を、さらなる2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.273mL、0.273mmol)及び(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メタノール(25mg、0.181mmol)で処理し、密閉した反応容器内で、撹拌しながら110℃で18時間加熱した。反応混合物をCHCl3で希釈し、CHCl3(3ml)で前処理しておいたシリカSPEカラム(1g)に通した。SPEカラムは、エーテル、次いでMeCNのエーテル中5%溶液、及び次いでEtOAcで溶出した。EtOAc中で溶出した生成物を、窒素流の下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法D)で精製して、表題化合物(2.9mg、4%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.29分, MH+ = 401.
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.01 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.62 (dq, J=3, 1 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.91 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.71 (dd, J=6, 4 Hz, 2H), 2.80 (dd, J=6, 4 Hz, 2H), 2.69 (dd, J=9, 8 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 5H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.88 (dddd, J=13, 10, 7, 6 Hz, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.02 (d, J=6 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6 Hz, 3H).
以下の表の実施例、すなわち、実施例89〜95は、以前の実施例である実施例88に対して記載されているものと類似する方式で調製した。
[実施例96]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((ピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.104mmol)を含有する丸底フラスコに、DCM(4mL)を加え、これに続いて、TFA(0.5ml、6.49mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、NaHCO3(10mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物をDCM(10mL)で分配し、水層をさらなるDCM(3×10mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(23mg)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.02分, MH+ = 359.
[実施例97]
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン(100mg、0.274mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.096mL、0.329mmol)、酢酸(0.031mL、0.549mmol)及び1-メチルピペラジン(0.046mL、0.412mmol)のTHF(1mL)中混合物を窒素下で、室温で1時間撹拌した。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(116mg、0.549mmol)で処理し、排気/再充填により、反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、次いでマイクロ波を使用して、100℃で1時間加熱した。反応混合物を水(5mL)で処理し、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、EtOAc(200mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAc(50mL)及び水(50mL)中に溶解させ、層を分離した。飽和したNaHCO3(10mL)の添加により、水相をpH10に塩基性化し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(48mg、39%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.91分, MH+ = 449.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.63 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 4H), 2.78-2.60 (br. s, 2H), 2.58-2.46 (br. s, 5H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H).
[実施例98]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(87mg、0.228mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.08mL、0.273mmol)、酢酸(0.026mL、0.455mmol)及び1-メチルピペラジン(0.038mL、0.314mmol)のTHF(0.5mL)中混合物を、窒素下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(96mg、0.455mmol)で処理し、排気/再充填により、窒素雰囲気下に配置し、次いでマイクロ波を使用して、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機相を水(30mL)で抽出し、水相をNaOH(20mL)の2M水溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(39mg)を淡褐色の固体として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.98分, MH+ = 467.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.64 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 4H), 2.72-2.57 (br. s, 2H), 2.56-2.34 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H).
[実施例99]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(150mg、0.392mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.138mL、0.471mmol)、酢酸(0.045mL、0.785mmol)及び1-イソプロピルピペラジン(75mg、0.588mmol)のTHF(0.5mL)中混合物を、窒素下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、0.785mmol)で処理し、排気/再充填により窒素雰囲気下に配置し、次いでマイクロ波を使用して、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機相を水(30mL)で抽出し、水相をNaOHの2M水溶液(20mL)で塩基性化し、次いでEtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(114mg)を褐色の油状物質として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.10分, MH+ = 495.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -ppm 8.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.65 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.01-2.99 (m, 4H), 2.70-2.45 (m, 9H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.06-1.02 (m, 6H).
[実施例100]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン(50mg、0.132mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.046mL、0.159mmol)、酢酸(0.015mL、0.264mmol)及び1-メチルピペラジン(0.022mL、0.198mmol)のTHF(1mL)中混合物を、窒素下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(56mg、0.264mmol)で処理し、排気/再充填により窒素雰囲気下に配置し、次いで、マイクロ波を使用して、100℃で1時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)パッドを介して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機相を水(30mL)へと抽出し、水相を飽和したNaHCO3(20mL)で塩基性化し、次いで、EtOAc(50mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(26mg)を白色の固体として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.03分, MH+ = 463.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.63 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.71-2.57 (br. s, 2H), 2.55-2.35 (m, 6H), 2.26-2.25 (m, 6H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H).
[実施例101]
3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン(100mg、0.264mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.093mL、0.317mmol)、酢酸(0.030mL、0.528mmol)及び1-イソプロピルピペラジン(50.8mg、0.396mmol)のTHF(0.5mL)中混合物を窒素下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(112mg、0.528mmol)で処理し、排気/再充填により窒素雰囲気下に配置し、次いで、マイクロ波を使用して、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機相を水(30mL)へと抽出し、水相をNaOHの2M水溶液(20mL)で塩基性化し、次いでEtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(39mg)を淡褐色の固体として得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.15分, MH+ = 491.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.64 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.74-2.42 (m, 9H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.01 (m, 6H).
[実施例102]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン(100mg、0.264mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(0.093mL、0.317mmol)、酢酸(0.030mL、0.528mmol)及び(2S,6R)-1,2,6-トリメチルピペラジン(44mg、0.343mmol)のTHF(0.5mL)中混合物を、窒素下で、室温で1.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(112mg、0.528mmol)を加え、排気/再充填により、反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、次いでマイクロ波を使用して、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドを介して濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機相を水(10mL)で抽出し、水相を飽和したNaHCO3(10mL)で塩基性化し、次いでEtOAc(2×10mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH中に溶解させ、窒素流の下で濃縮し、真空オーブン内で、40℃で1.5時間乾燥させて、表題化合物(70mg)を淡いオレンジ色の泡状物質として得た。
LCMS (方法A) : Rt = 0.60分, MH+ = 491.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.57 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.00-2.93 (m, 5H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 8H), 2.05-1.93 (s, 2H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.13-1.05 (m, 3H), 1.03-0.96 (m, 3H).
[実施例103]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
マイクロ波を使用して、反応混合物を70℃で15分間加熱して、表題化合物(52mg)を得たこと以外は、tert-ブチル3-フルオロ-4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、0.138mmol)、DCM(2mL)及びTFA(0.637mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。
LCMS (方法C): Rt = 0.90分, MH+ 445.
粗製の化合物は、さらに精製せずに次の反応ステップで使用した。
[実施例104]
1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
反応混合物を、マイクロ波を使用して70℃で15分間加熱して、表題化合物(57mg、55%)を得たこと以外は、tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(102mg、0.187mmol)、DCM(2mL)及びTFA(0.866mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製した。
LCMS (方法C): Rt = 0.91分, MH+ 445.
[実施例105]
(S)-tert-ブチル2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-オール(50mg、0.182mmol)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.143mL、0.545mmol)及び(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(79mg、0.363mmol)を充填した。バイアルを密閉し、窒素で脱気した。無水トルエン(1mL)を脱気した固体に加えた。反応混合物を120℃で4時間加熱し、窒素流の下で濃縮した。残渣を水(10mL)中に溶解させ、EtOAc(10mL)で分配した。水層をさらなるEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。C18シリカカラム並びに水中MeCN及び0.1%NH3、プラス10mM炭酸水素アンモニウムの50〜99%勾配を使用する逆相クロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製して、表題化合物(109mg、>99%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 1.30分, MH+ = 475.
粗製の化合物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
[実施例106]
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(モルホリン-2-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(S)-tert-ブチル2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(109mg、0.207mmol)のDCM(1mL)中溶液をTFA(0.159mL、2.067mmol)で処理した。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで、飽和した炭酸水素ナトリウム(2mL)でクエンチし、30分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム(4mL)で処理し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、表題化合物(89mg、>99%)を得た。
LCMS (方法C) : Rt = 0.87分, MH+ = 375.
粗材料は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
[実施例107]
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン
3-ブロモ-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び3-ブロモ-2-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(220mg、0.651mmol)の混合物をマイクロ波バイアル内で、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン(145mg、0.651mmol)、塩化パラジウム(II)(24mg、0.135mmol)、ピバル酸(40mg、0.392mmol)、XPhos(62mg、0.130mmol)及び炭酸カリウム(180mg、1.302mmol)で処理した。マイクロ波バイアルを密閉し、窒素でパージした。反応混合物をトルエン(2.5mL)で処理し、110℃で96時間加熱した。
反応混合物を、Celite(登録商標)を介して濾過し、MeOH(2カラム容量)で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗材料を炭酸ナトリウムの水(20mL)中飽和溶液で処理し、EtOAc(20mL)で分配した。有機層を単離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色のガム状物質(400mg)として得た。粗生成物をMDAP(方法B)で精製して、表題化合物(91mg、28%)を得た。
LCMS (方法A): Rt = 0.64分, MH+ 481.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.03 (d, J=3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J=2 Hz, 1H), 4.09-3.88 (m, 11H), 3.84 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.34 (t, J=5 Hz, 2H), 3.03-2.89 (m, 3H), 2.76 (t, J=5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (d, J=7 Hz, 6H).
[実施例108]
4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オール
tert-ブチル4-ヒドロキシ-4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(155mg、0.288mmol)、DCM(2.5mL)及びTFA(0.67mL)から一般的なBoc-脱保護手順を使用して調製して、表題化合物をオフホワイト色のガム状物質(245mg、>99%)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.86分, MH+ = 439.
粗生成物は、さらに精製せずに次の合成ステップで使用した。
[実施例109]
3-(1-((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-フルオロ-4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(153mg)、DCM(2mL)及びTFA(0.6mL)から一般的なBoc脱保護手順を使用して調製して、表題化合物を褐色のガム状物質(113mg)として得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.98分, MH+ = 441.
[実施例110]
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-ブロモ-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(4.31g、13.30mmol)、リン酸カリウム(8.47g、39.9mmol)、XPhos Pd G2(0.262g、0.332mmol)及びXPhos(0.158g、0.332mmol)を、3つのマイクロ波バイアルへと分割した。(2S,6R)-1,2,6-トリメチル-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン(4.78g、13.30mmol)をエタノール(21mL)に溶解し、これをまた3つのマイクロ波バイアルへと分割した。水(21mL)を3つのマイクロ波バイアルへと分割し、次いで、反応混合物を窒素で脱気し、マイクロ波を使用して、100℃で3時間加熱した。反応混合物を合わせ、Celite(登録商標)を介して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc(150mL)及び水(150mL)中に溶解させ、層を分離した。水相をEtOAc(2×150mL)で抽出し、疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中1%NEt3を含有するEtOAcの40%溶液で溶出するKP-NHシリカ上でのクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。EtOAc中1%NEt3を含有する0〜40%MeOHで溶出するKP-NHシリカ上でのクロマトグラフィーで得た残渣をさらに精製した。得た残渣をEtOAc(30mL)中に溶解させ、QuadraPure(登録商標)TU金属スカベンジャー(4g)を加え、混合物を75℃で5時間加熱した。QuadraPure(登録商標)TUを真空濾過で除去し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、高真空ライン上で乾燥させて、表題化合物(3.58g、54%)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.00分, MH+ 477. キラルHPLCによる鏡像異性体純度 = >99.0% e.e.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8.62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.59 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 5H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 5H), 2.05-1.96 (s, 2H), 1.68 (br. s., 1 H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6 Hz, 3H).
以下の表の実施例、すなわち実施例111〜114は、特定されたハロゲン化アリール中間体及び以下のボロン酸を使用して、以前の実施例、実施例110に対して記載されているものと類似する方式で調製した:
(2S,6R)-1,2,6-トリメチル-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン
(S)-1-メチル-4-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)ピペラジン
[実施例114]
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(R)-1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(3.3g、7.20mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、DIPEA(2.51mL、14.39mmol)、これに続いて1-メチルピペラジン(0.721g、7.20mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM中10%MeOH(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲル(100〜200メッシュ、15g)上に予め吸収させ、0〜20%MeOH/DCMで溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、キラルSFC(方法A)で残渣を精製して、表題化合物(1.8g)を得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.46分, MH+ 463.
[実施例115]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン(1g、2.64mmol)、1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(0.564g、3.96mmol)、テトライソプロポキシチタニウム(0.962mL、3.17mmol)、酢酸(0.303mL、5.29mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を窒素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.120g、5.29mmol)を加え、混合物を120℃に16時間加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)を介して濾過し、EtOAcで洗浄した。生成物を水(50mL)へと抽出し、次いで水相をNaHCO3飽和溶液(50mL)で塩基性化した。水相をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取HPLC(方法C)で精製して、ラセミ化合物(450mg)を得て、これを、キラルSFC(方法B)でさらに精製して、表題化合物(155mg)を得た。
LCMS (方法B): Rt = 1.65分, MH+ 505.
実験による溶液VCDスペクトルを、モデル構造のVCDスペクトル計算値と比較することによって、絶対配置を割り当てた。
[実施例116]
(S)-1-(1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
1つの反応容器内で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1M、5.9mL、5.9mmol)を、1-メチル-2-イミダゾリジノン(0.626g、6.28mmol)の2-MeTHF(9mL)中溶液に滴下添加し、混合物を17分間撹拌した。2-MeTHF(9mL)中の1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(0.91g、1.97mmoL)を滴下添加し、混合物を80℃に終夜加熱した。第2の反応容器内で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1M、5.9mL、5.9mmol)を、1-メチル-2-イミダゾリジノン(0.626g、6.28mmol)の2-MeTHF(9mL)中溶液に滴下添加し、混合物を17分間撹拌した。2-MeTHF(9mL)中の1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(0.91g、1.97mmoL)を滴下添加し、混合物を80℃に終夜加熱した。粗反応混合物を合わせ、これに続いてMeOHを加えて溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、0〜20%MeOH/DCMで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで粗材料を精製した。0.19g及び0.91gスケールで反応を繰り返し、すべての精製した材料を合わせ、30mm×25cmのChiralpak AD-Hカラムを使用する分取キラルHPLCで精製した。カラムは、流速45mL/分を使用して、20:80n-ヘプタン/エタノールで溶出して、表題化合物(0.957g)を得た。
LCMS (方法E): Rt = 0.68分, MH+ 466.
実験による溶液VCDスペクトルを、モデル構造のVCDスペクトル計算値と比較することによって、絶対配置を割り当てた。
[実施例117]
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(150mg、0.341mmol)、ホルムアルデヒド(36.5%水溶液、0.103mL、1.362mmol)及びギ酸(0.091mL、メタノール(1.5mL)中2.384mmol)の溶液を密閉し、窒素雰囲気下に配置した。混合物をマイクロ波内で、80℃で1.5時間加熱した。溶液がpH8に到達するまで、NaHCO3飽和水溶液を反応混合物に滴下添加し、次いでさらに加えて、およそ50mLの水相を得た。MeOHを減圧下で除去し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)で洗浄し、水相をさらなるEtOAc(20mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(142mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.03分, MH+ 455.
[実施例118]及び[実施例119]
(S)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び(R)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(実施例117)を、30mm×25cmのChiralpak AD-Hカラムを使用して、分取キラルHPLCでその2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。流速30mL/分を使用して、カラムを30%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例118:39mg、無色の油状物質。LCMS (方法C) Rt = 1.04分, MH+ = 455.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例119:42mg、無色の油状物質。LCMS (方法C) Rt = 1.04分, MH+ = 455.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例120]
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(65mg、0.149mmol)、ホルムアルデヒド(0.017mL、0.234mmol)、ギ酸(0.033mL、0.869mmol)及び無水MeOH(1mL)をマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を窒素下に配置し、次いで、マイクロ波を使用して、80℃で2時間加熱した。NaHCO3飽和水溶液(2mL)の滴下添加により反応混合物をクエンチし、5分間撹拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液(5mL)でさらに希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(18mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.07分, MH+ 451.
[実施例121]及び[実施例122]
(S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び(R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
30mm×25cmのChiralpak IFカラムを使用する分取キラルHPLCで、1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(実施例120)をその2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速30mL/分を使用して、100%MeCN(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて2つのエナンチオマーを得た:
実施例121:4mg。LCMS (方法C) Rt = 1.03分, MH+ = 451.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施離122:4mg。LCMS (方法C) Rt = 1.03分, MH+ = 451.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>94.9%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例123]
(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
(R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(3.49g、8.26mmol)、ギ酸(1.1mL、28.7mmol)、ホルムアルデヒド(1mL、13.43mmol)及びMeOH(20mL)を2つのマイクロ波バイアルの間で分割した。バイアルを密閉し、窒素でフラッシュし、マイクロ波を使用して、80℃で3時間加熱した。反応混合物を合わせ、NaHCO3飽和水溶液(40mL)でクエンチし、10分間撹拌したままにしておいた。さらなる飽和水性NaHCO3(20mL)を加え、水相をEtOAc(2×80mL、次いで3×50mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことにより、合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。30mm×25cmのChiralpak AD-H(5μm)カラムを使用して分取キラルHPLCで粗材料を精製した。流速30mL/分を使用して、カラムを50%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、残渣をMeCN/水(1:1、20mL)中に溶解させ、ドライアイス内で2時間凍結させ、週末にかけて冷凍乾燥器上に配置した。生成した固体を分取HPLC(方法B)でさらに精製した。適当な画分を合わせ、アンモニア水溶液でpHをpH10に調整した。有機溶媒を窒素流の下で除去し、さらなるアンモニア水溶液を加えて、確実にpH10にした。ブライン(200mL)を加え、水相をDCM(3×600mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を最小量のMeCN/水中に溶解させ、冷凍乾燥器上に配置した。生成した固体を真空オーブン内でさらに乾燥させて、表題化合物(2.1g)を得た。
LCMS (方法F): Rt = 3.29分, MH+ 437. キラルHPLCによる鏡像異性体純度 = >99.0% e.e.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ-ppm 8.28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.89 -2.82 (m, 4H), 2.78 (br. d, J = 11 Hz, 1H), 2.67 (br. d, J = 11 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1 H), 1.71-1.61 (m, 3 H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.09 (m, 2 H), 1.03-0.97 (m, 1H).
[実施例124]
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(183mg、0.433mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、ホルムアルデヒド(36.5%水溶液、0.064mL、0.866mmol)及びギ酸(0.058mL、1.516mmol)を加えた。バイアルを密閉し、窒素雰囲気下に配置した。混合物を、マイクロ波内で、80℃で1時間加熱した。NaHCO3飽和水溶液(2mL)を反応混合物に滴下添加し、次いで溶液をさらなるNaHCO3飽和水溶液(8mL)で希釈した。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗材料をMDAP(方法A)で精製して表題化合物(80mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.95分, MH+ 437.
[実施例125]及び[実施例126]
(S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び(R)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
30mm×25cmのChiralpak AD-Hカラムを使用する分取キラルHPLCで、3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(実施例124)をその2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。流速30mL/分を使用して、カラムを50%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例125:25mg。LCMS (方法C) Rt = 0.95分, MH+ = 437.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施離126:24mg。LCMS (方法C) Rt = 0.96分, MH+ = 437.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例127]
1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(42mg、0.099mmol)のMeCN(1mL)中溶液に、NEt3(0.042mL、0.298mmol)及び2-ヨードプロパン(0.016mL、0.159mmol)を加えた。反応混合物を50℃で72時間撹拌した。2-ヨードプロパン(0.008mL、0.08mmol)及びNEt3(0.021mL、0.149mmol)を反応混合物に加え、撹拌を50℃で48時間継続した。2-ヨードプロパン(0.008mL、0.08mmol)及びNEt3(0.021mL、0.149mmol)を反応混合物に加え、撹拌を50℃で6時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(10mL)中に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。疎水性フリットに通すことによって、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗材料をMDAP(方法A)で精製して、表題化合物(23mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 1.06分, MH+ 465.
[実施例128]及び[実施例129]
(S)-1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び(R)-1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(実施例127)を、30mm×25cmのChiralpak AD-Hカラムを使用する分取キラルHPLCで、その2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。カラムは、流速30mL/分を使用して、10%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例129:9mg。LCMS (方法C) Rt = 1.08分, MH+ = 465.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例130:10mg。LCMS (方法C) Rt = 1.09分, MH+ = 465.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>90.0%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
[実施例130]
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
マイクロ波バイアルに、XPhos Pd G2(25.6mg、0.033mmol)、(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(142mg、0.931mmol)及び3-ブロモ-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(326mg、0.465mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)中溶液を充填した。反応混合物をリン酸三カリウム(198mg、0.931mmol)の水(2mL)中溶液で処理し、反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで、マイクロ波内で、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、EtOAcを使用して、丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を単離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。水中の10mM炭酸水素アンモニウム中MeCN(+0.1%アンモニア)の0〜50%勾配で溶出するC18カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーで、次いでMDAP(方法A)で、粗材料を精製して、表題化合物(62mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.94分, MH+ 449.
[実施例131]及び[実施例132]
(S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール及び(R)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
30mm×25cmのChiralpak AD-Hカラムを使用する分取キラルHPLCで、3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール(実施例130)をその2つの構成成分エナンチオマーへと分離した。流速30mL/分を使用して、カラムを10%EtOH(+0.2%イソプロピルアミン)/ヘプタン(+0.2%イソプロピルアミン)で溶出した。適当な画分を合わせ、蒸発させて、2つのエナンチオマーを得た:
実施例131:26mg。LCMS (方法C) Rt = 0.94分, MH+ = 449.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99.0%e.e.
実施例132:23mg。LCMS (方法C) Rt = 0.94分, MH+ = 449.キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>97.0%e.e.
絶対立体化学は割り当てられなかった。
以下の化合物もまた類似の方法で調製した:
[実施例293]
(R)-1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノール
トリエチルアミン(2.005g、19.82mmol)を、MeOH-氷浴内のニートのギ酸(1.581g、34.4mmol)に滴下添加した。1-(4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノン(3g、7.93mmol)を上記反応混合物に急速に加えた。これに、RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-シメン)(0.025g、0.039mmol)を加え、混合物を真空下で10分間、次いで窒素下で16時間撹拌した。Na2CO3の10%水溶液を冷却しながら滴下添加し、混合物を1時間撹拌し、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60〜120メッシュ、30g)上に予め吸着させ、石油エーテル中0〜100%EtOAcで溶出するシリカ上での順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(2.2g)を得た。
LCMS (方法D): Rt = 1.87分, MH+ 381.
[実施例294]
1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタノール
1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(1.82g、4.82mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.21g、5.79mmol)のTHF(19mL)中混合物を氷/水浴で冷却した。MeOH(4.8mL)を少しずつ加え、混合物を11分間撹拌した。20mLのNaOHの2M水溶液の添加により、ゆっくりと13分間にわたり添加することで反応混合物をクエンチした。ブライン溶液を加え、混合物を室温まで温めて、5分間撹拌した。相を分離し、水相を10%MeOH/CHCl3(3×20mL)で抽出した。THF溶液及び合わせたMeOH/CHCl3有機抽出物をブライン(それぞれ5及び10mL)で別個に洗浄し、次いで合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(1.97g)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
[実施例295]
3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-(1-(4-(3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(374mg、0.692mmol)をDCM(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.066mL、13.84mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、室温で4時間撹拌した。溶液がpH8に到達するまで、NaHCO3飽和水溶液を反応混合物に滴下添加し、次いでさらなるNaHCO3飽和水溶液を加えて、およそ50mLの水相を得た。有機相を分離し、水相をさらなるDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)で洗浄し、水相をさらなるDCM(20mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(298mg)を得た。
LCMS (方法C): Rt = 0.92分, MH+ 441.
[実施例296]
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール
tert-ブチル4-(1-(4-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(248mg、0.475mmol)をDCM(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.531mL、6.89mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に配置し、室温で1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液及びEtOAcを加えた。有機相を分離し、水相をDCM(3×20mL)で抽出した。疎水性フリットに通すことによって、合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗製の表題化合物(298mg)を得た。材料は、次のステップでそのまま使用した。
生物学的データ
PI3K HTRFアッセイ
PI3K-アルファ/ベータ/デルタ/ガンマへの化合物の結合を、均一時間分解蛍光測定(HTRF)アッセイで以下の通り決定した;
簡単に説明すると、固体化合物を2mMの濃度で100%DMSOに溶解した。4連続段階希釈中の1を使用して、100%DMSO中で希釈物を調製した。希釈物を黒色の低容量Greinerアッセイプレートに移し、DMSO濃度がプレート全体にわたって1%(0.1μl/ウェル)で一定であることを確実にした。
PI3K 反応緩衝液(50mM HEPES pH7.0(NaOH)、150mM NaCl、10mM MgCl2、2.3mM コール酸ナトリウム、milliQ水で構成された10μM CHAPSを含有した)。新鮮なDTTを最終濃度1mMで使用日に加えた。100%阻害(8.33e-6M)をもたらすのに十分な濃度でワートマニンを化合物プレートのカラム18に加えた。
酵素溶液:1×PI3Kアッセイ緩衝液は通常以下を含有した:
・550pM PI3K-アルファ酵素(275pM 最終アッセイ濃度)
・800pM PI3K-ベータ酵素(400pM 最終アッセイ濃度)
・3nM PI3K-デルタ酵素(1.5nM 最終アッセイ濃度)
・10nM PI3K-ガンマ酵素(5nM 最終アッセイ濃度)
これらの濃度は、1.5〜4.5の間の信号:バックグランドを達成するのに最適であった。酵素溶液をカラム1〜24(3μl/ウェル)に加え、プレートを室温で15分間インキュベートした。
基質溶液:1×PI3Kアッセイ緩衝液は通常以下を含有した:
・PI3K-アルファ:500μM ATP、20μM PIP2及び120nM ビオチン-PIP3。(最終アッセイ濃度は250μM ATP、10μM PIP2(両方ともKmで)及び40nM ビオチン-PIP3)
・PI3K-ベータ:800μM ATP、20μM PIP2及び120nM ビオチン-PIP3。(最終アッセイ濃度は400μM ATP、10μM PIP2(両方ともKmで)及び40nM ビオチン-PIP3)
・PI3K-デルタ:160μM ATP、20μM PIP2及び120nM ビオチン-PIP3。(最終アッセイ濃度は80μM ATP、10μM PIP2(両方ともKmで)及び40nM ビオチン-PIP3)
・PI3K-ガンマ:30μM ATP、20μM PIP2及び120nM ビオチン-PIP3。(最終アッセイ濃度は15μM ATP、10μM PIP2(両方ともKmで)及び40nM ビオチン-PIP3)
これをすべてのウェル及びプレートに加え、室温で1時間インキュベートした。
検出溶液:PI3K検出緩衝液(50mM HEPES pH7.0(HCl)、150mM NaCl、2.3mM コール酸ナトリウム、10μM CHAPS、240mM フッ化カリウムを含有した)は、2mM DTT(2X最終濃度)、90nM GRP-1 PHドメイン、300nM ストレプトアビジン-APC及び24nMユウロピウム-抗GST(6X最終濃度)を含有する。
この混合物を室温で置いた(光からは保護された)。
停止液:PI3K停止緩衝液(50mM HEPES pH7.0(HCl)、150mM NaCl、2.3mMコール酸ナトリウム、10μM CHAPS、150mM EDTAを含有した)。
検出溶液を停止液で1:1希釈し、すべてのウェル(3μl/ウェル)に加えた。プレートにカバーをし、ベンチ上で45〜60分間インキュベートした。
両方とも蛍光体を集めた(それぞれユウロピウム標識された抗GST及びStrep-APC)、GSTタグ付きPHドメインと、ビオチン化PIP3との間に形成された複合体の間のTR-FRETを測定するPerkinElmer Envisionでプレートを読み取った。阻害剤の不在下で、この複合体は非ビオチン化PIP3(キナーゼ及びATPにより、PIP2のリン酸化によりアッセイにおいて形成)の競合作用により破壊される。これから、受容体/ドナーの比率を計算し(λex=317nm、λemドナー=615nm、em受容体=665nm)、データ分析に使用した。
実施例1〜42、44〜95、97〜101、109〜133及び134〜292の化合物及び塩を、上記のPI3Kアルファ、ベータ、デルタ及び/又はガンマアッセイ又は類似のアッセイで試験し、PI3Kデルタアッセイにおいて、少なくとも5又はそれよりも上の平均pIC50を有することが判明した。実施例1、2、7〜11、16、21〜23、27〜29、32〜36、39、40、42、43、49、50〜54、60、62、63、65、66、68、78、96、97〜102、104、105、107、109〜120及び122、123、126、127、129、130、132、134、137〜148、150、153、154、157、159、161〜165、168、171〜176、178〜180、182、183、185〜191、194〜196、202、203、205、206、208〜210、212、213〜218、223〜227、229〜238、240〜292は、PI3Kデルタアッセイにおいて、少なくとも8.5又はそれよりも上の平均pIC50を有することが判明した。例えば、実施例29及び53は、PI3Kデルタアッセイにおいて、それぞれ9.6及び9.5の平均pIC50を有することが判明し、実施例110及び123は、PI3Kデルタアッセイにおいて、9.3及び8.6の平均pIC50を有することが判明した。

Claims (16)

  1. 式(I)の化合物:
    [式中
    R1は、5又は6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ハロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、-NHSO2C1〜6アルキル、-XR3及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキルはハロで場合によって置換されており、
    R2は、-OR4、-CONHR5、又は5若しくは6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ハロ、シアノ、C1〜6アルコキシ、-NHSO2C1〜6アルキル、-CONR6R7、-YR8及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキルは、ヒドロキシ及び-NR9R10から独立して選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されており、
    R3は、5又は6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、C1〜6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されており、
    R4は、C3〜6シクロアルキル又は酸素及び窒素から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員のヘテロシクリルで場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、-NHCO2C1〜6アルキルで場合によって置換されており、前記ヘテロシクリルは、ハロ、-COC1〜6アルキル、-CO2C1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR11で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されており、
    R5は、水素、又は6員のヘテロシクリルで場合によって置換されているC1〜6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、酸素原子又は窒素原子を含有し、C1〜6アルキルで場合によって置換されており、
    R6及びR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、連結して5又は6員のヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を場合によって含有し、C1〜6アルキルで場合によって置換されており、
    R8は、5〜9員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-COC1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR12で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
    R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して水素又はC1〜6アルキルであり、
    X及びYは、それぞれ独立して-CH2-又は-CH(CH3)-である]
    又はその塩。
  2. R1が5又は6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、C1〜6アルコキシ、-XR3及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキルがハロで場合によって置換されている、請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  3. R2が5又は6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが1又は2個の窒素原子を含有し、ハロ、C1〜6アルコキシ、-YR8及びC1〜6アルキルから独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、請求項1又は2に記載の化合物、又はその塩。
  4. R3が6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが1又は2個の窒素原子を含有し、C1〜6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で場合によって置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  5. R8が5又は6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、酸素及び窒素から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-COC1〜6アルキル及びC1〜6アルキル(-OR12で場合によって置換されている)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
  6. 1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    N-(2-メトキシ-5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    N-(2-メトキシ-5-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
    1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    N-(2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
    2-メトキシ-5-(3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル、
    5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
    1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    N-(5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
    3-(5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール-2-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-N-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-カルボキサミド、
    1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
    (R)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
    (S)-1-(3-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
    3-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    2-(4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)プロパン-2-オール、
    5-(3-(1-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
    3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (R)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
    (R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
    (S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
    3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-オール、
    3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(1-((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (2R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    (R)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    (R)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    (2S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    (S)-1-((R)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    (S)-1-((S)-3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    (R)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    (S)-1-(3-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    7-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1,1-ジメチルテトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピリジン-3(5H)-オン、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール、
    3-(1-((3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    5-(3-(1-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
    1-(4-((4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    N-(5-(3-(1-(((2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
    3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(1-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    N-(5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
    2-(1-(2-((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
    2-(1-(2-((1-(5-(フルオロメチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
    2-(1-(2-((1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
    5-(3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-1-イル)-2-メトキシニコチノニトリル、
    2-(1-(2-((1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール、
    tert-ブチル4-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
    tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
    (S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
    (R)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    (S)-1-((S)-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、
    (R)-tert-ブチル3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
    (S)-1-(2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)-2-メチルプロパン-2-オール、
    3-((1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
    tert-ブチル((1R,2S)-2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)カルバメート、
    tert-ブチル3-フルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
    tert-ブチル4,4-ジフルオロ-3-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
    3-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)メトキシ)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-((ピロリジン-3-イル)メトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(2-(1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-((3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-tert-ブチル2-(((1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート、
    (S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(モルホリン-2-イルメトキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン、
    4-((4-(1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、
    3-(1-((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(1-(4-(1-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)-3-メチルイミダゾリジン-2-オン、
    3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (R)-3-(5-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (R)-1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (R)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (R)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (R)-1-(1-(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    (S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、又は
    (R)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ピリジン-4-イル)-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-オキセピノ[4,5-c]ピラゾール、
    である化合物、又はその塩。
  7. である化合物又はその塩。
  8. 製薬上許容される塩の形態である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、及び1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. 薬物療法における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
  11. 不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患の治療における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩。
  12. 不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患の治療における使用のための医薬の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩の使用。
  13. 不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患を治療する方法であって、安全で有効な量の、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  14. 前記不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患が、呼吸器疾患、繊毛病、呼吸器の状態又は肺障害の細菌感染症又は細菌性増悪、呼吸器の状態又は肺障害のウイルス感染症又はウイルス性増悪、非ウイルス性呼吸器感染症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、糖尿病、心血管疾患、血液悪性腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷、疼痛、線維性疾患、うつ病、精神病性障害、気管支拡張症又は活性化したPI3Kδ症候群(APDS)である、請求項13に記載の方法。
  15. 前記不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患が喘息である、請求項13に記載の方法。
  16. 前記不適当なPI3-キナーゼ活性により媒介される疾患がCOPDである、請求項13に記載の方法。
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