BR112019021709A2

BR112019021709A2 - Composto, uso do composto, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112019021709A2
Application number: BR112019021709-6A
Authority: BR
Inventors: Baxter Andrew; Marie BERTRAND Sophie; Campbell Matthew; David DOWN Kenneth; Dale Haffner Curt; Nicole Hamblin Julie; Alicia HENLEY Zoe; Henry Miller William; Philippe Andre Talbot Eric; Andrew Taylor Jonathan
Original assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited
Priority date: 2017-04-18
Filing date: 2018-04-16
Publication date: 2020-05-12
Also published as: GB201706102D0; ES2906956T3; EP3612536A1; CA3058969A1; TW201902899A; US20220324875A1; WO2018192864A1; EP3612536B1; CN110785420A; JP2020517610A; CN110785420B; US11555040B2; JP7080900B2; AR111474A1; UY37681A

Abstract

a invenção refere-se a compostos de fórmula (i) e sais dos mesmos. os compostos são inibidores de atividade de quinase, em particular, da atividade da pi3-quinase.

Description

COMPOSTO, USO DO COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção é direcionada a compostos que são inibidores de atividade da quinase, composições farmacêuticas que compreendem os compostos e o uso dos compostos ou composições no tratamento de vários distúrbios. Mais especificamente, os compostos da invenção são inibidores de atividade ou função da família fosfoinositida 3ΌΗ quinase (doravante, PI3-quinases), por exemplo, ΡΙ3Κδ, ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ e/ou ΡΙ3Κγ.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] As membranas celulares representam um grande estoque de segundos mensageiros que podem ser listados em uma variedade de vias de transdução de sinal. Em relação à função e regulação de enzimas efetoras nas vias de sinalização de fosfolipídios, as PI3-quinases de classe I (por exemplo, PI3K delta) geram segundos mensageiros dos pools de fosfolipídios de membrana. PI3-quinases de classe I convertem o fosfolipídio de membrana PI (4,5) P₂ em PI (3,4,5)Ps, que funciona como um segundo mensageiro. PI e o PI (4) P também são substratos de PI3K e podem ser fosforilados e convertidos em PI3P e PI(3,4)P₂, respectivamente. Além disso, estes fosfoinositídeos podem ser convertidos em outros fosfoinositídeos por fosfatases 5’específicas e 3'específicas. Desse modo, a atividade enzimática de PI3K resulta direta ou indiretamente na geração de dois subtipos de 3'fosfoinositídeo que funcionam como segundos mensageiros nas vias de transdução de sinal intracelular (Trends Biochem. Sei. 22 (7) p. 267 a 72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101 (8) p. 2365 a 80 (2001) por Leslie et al.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615 a 75 (2001) de Katso et al.; e Cell. Mol. Life Sei. 59 (5) p. 761 a 79 (2002) por Toker). Até o

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2/409 momento, oito PI3Ks de mamíferos foram identificados, divididos em três classes principais (I, II e III) com base na homologia de sequência, estrutura, parceiros de ligação, modo de ativação e preferência de substrato. In vitro, as PI3Ks de classe I podem fosforilar o fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-

4-fosfato (PI4P), e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI (4,5)P₂) para produzir o fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI (3,4)P₂, e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI (3,4,5)Ps, respectivamente. As PI3Ks de classe II podem fosforilar PI e PI4P. As PI3Ks de Classe III só podem fosforilar PI (Vanhaesebroeck et al. (1997), acima; Vanhaesebroeck et al. Exp. Cell Res. 253 (1) p. 239 a 54 (1999); e Leslie et al. (2001), acima).

[003] A PI3K de classe I é um heterodímero que consiste em uma subunidade catalítica pllO e uma subunidade reguladora, e a família é dividida em enzimas classe Ia e classe Ib com base em parceiros reguladores e mecanismo de regulação. As enzimas da classe Ia consistem em três subunidades catalíticas distintas (ρΙΙΟα, ρΙΙΟβ e ρΙΙΟδ) que dimerizam com cinco subunidades reguladoras distintas (ρ85α, ρ55α, ρ50α, ρ85β e ρ55γ), com todas as subunidades catalíticas capazes de interagir com todas as subunidades reguladoras para formar uma variedade de heterodímeros. A classe Ia PI3K é geralmente ativada em resposta à estimulação do fator de crescimento das tirosina-quinases receptoras, por meio da interação dos domínios SH2 da subunidade reguladora com resíduos específicos de fosfotirosina das proteínas receptoras ou adaptadoras ativadas, tais como o IRS-1. Pequenas GTPases (ras como exemplo) também estão envolvidas na ativação da PI3K em conjunto com a ativação de tirosina quinase receptora. Tanto a pllOa quanto a ρΙΙΟβ são expressas constitutivamente em todos os tipos de células, enquanto a expressão da ρΙΙΟδ é mais restrita às populações de leucócitos e a algumas células epiteliais. Em contraste, a enzima de Classe Ib única consiste em uma subunidade catalítica ρΙΙΟγ que interage com uma subunidade reguladora plOl. Além disso, a enzima de Classe Ib é ativada em

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3/409 resposta aos sistemas de receptor acoplado à proteína G (GPCR) e sua expressão parece estar limitada a leucócitos.

Ptdfiis(3_!4_!5)P₃

ESQUEMA A: CONVERSÃO DE PI(4,5)P₂ API(3,4,5)P_₃

[004] Conforme ilustrado no Esquema A acima, as fosfoinositida 3quinases (PI3Ks) fosforilam a hidroxila do terceiro carbono do anel inositol. A fosforilação de fosfoinosítideos para gerar Ptdlns (3,4,5) P₃, Ptdlns (3,4)Pi e Ptdlns (3)P, produz segundos mensageiros para uma variedade de vias de transdução de sinal, incluindo aquelas essenciais para a proliferação celular, diferenciação celular, crescimento celular, tamanho celular, sobrevivência celular, apoptose, adesão, motilidade celular, migração celular, quimiotaxia, invasão, rearranjo citoesquelético, alterações na forma celular, tráfico de vesículas e via metabólica (Katso et al. (2001), acima; e Mol. Med. Today 6 (9) p. 347-57 (2000) de Stein et al.)

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[005] A atividade de PI3-quinases responsáveis pela geração desses produtos de sinalização fosforilados foi originalmente identificada como associada a oncoproteínas virais e tirosina quinases receptoras de fator de crescimento que fosforilam o fosfatidilinositol (PI) e seus derivados fosforilados na 3'-hidroxila do anel de inositol (Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)). No entanto, estudos bioquímicos mais recentes revelaram que as PI3-quinases de classe I (por exemplo, isoforma PI3K5 de classe IA) são enzimas de quinase de dupla especificidade, o que significa que exibem quinase lipídica (fosforilação de fosfoinositídeos) e atividade de proteína quinase, que foram mostradas como tendo capacidade de fosforilação de outras proteínas como substratos, incluindo a autofosforilação como mecanismo regulador intramolecular (EMBO J. 18 (5) p. 1292-302 (1999) por Vanhaesebroeck et al. ). Processos celulares nos quais PI3Ks desempenham uma função essencial incluem a supressão de apoptose, reorganização do esqueleto de actina, crescimento de miócito cardíaco, estímulo de sintase de glicogênio por insulina, iniciação de neutrofila mediada por TNFoc e geração de superóxido, e migração de leucócitos e adesão a células endoteliais.

[006] Acredita-se que a ativação de PI3-quinase esteja envolvida em uma ampla gama de respostas celulares, incluindo crescimento celular, diferenciação e apoptose (Parker, Current Biology 5 (6), p. 577-79 (1995); e Yao et al. Science 267 (5206) p. 2003-06 (1995)). A PI3-quinase parece estar envolvida em vários aspectos de ativação de leucócitos. Foi demonstrado que uma PI3-quinase associada a p85 associa-se fisicamente ao domínio citoplasmático de CD28, que é uma molécula coestimuladora importante para a ativação de células T em resposta ao antígeno (Pagès et al. Nature 369 p. 327-29 (1994); e Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)). A ativação de células T através do CD28 diminui o limiar de ativação por antígeno e aumenta a magnitude e a duração da resposta proliferativa. Esses efeitos são ligados a aumentos na transcrição de vários genes, incluindo a interleucina-2 (IL2), um

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5/409 importante fator de crescimento de células T (Fraser et al. Science 251 (4991) p. 313-16(1991)).

[007] ΡΙ3Κγ foi identificado como um mediador de regulação dependente de beta-gama G de atividade de JNK, e G beta-gama são subunidades de proteínas G heterotriméricas (Lopez-Ilasaca et al. J. Biol. Chem. 273 (5) p. 2505-8 (1998)). Recentemente (Laffargue et al. Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)), foi descrito que ΡΙ3Κγ retransmite sinais inflamatórios através de vários receptores acoplados com G(i) e é central à função de mastócito, estímulos no contexto de leucócitos, e imunologia incluindo citocinas, quimiocinas, adenosinas, anticorpos, integrinas, fatores de agregação, fatores de crescimento, vírus ou hormônios, por exemplo (J. Cell Sei. 114 (Pt 16) p. 2903 a 10 (2001) por Lawlor et al.; Laffargue et al. (2002), acima; e Curr. Opinion Cell Biol. 14 (2) p. 203 a 13 (2002) de Stephens et al.) [008] Inibidores específicos contra membros individuais de uma família de enzimas fornecem ferramentas inestimáveis para decifrar as funções de cada enzima. Dois compostos, LY294002 e wortmanina (doravante), têm sido amplamente usados como inibidores de PI3-quinase. Esses compostos são inibidores inespecíficos da PI3K, vistos que os mesmos não distinguem entre os quatro membros de PI3-quinases de Classe I. Por exemplo, os valores de IC50 de wortmanina contra cada uma das várias PI3quinases da Classe I estão na faixa de 1 a 10 nM. De modo similar, os valores de IC50 para LY294002 contra cada uma dessas PI3-quinases é cerca de 15 a 20 μΜ (Fruman et al. Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481 a 507 (1998)), também 5 a 10 microM na proteína quinase CK2 e alguma atividade inibidora nas fosfolipases. A wortmanina é um metabólito fúngico que inibe irreversivelmente a atividade da PI3K ao se ligar de modo covalente ao domínio catalítico dessa enzima. A inibição da atividade PI3K pela wortmanina elimina a resposta celular subsequente ao fator extracelular. Por exemplo, os neutrófilos respondem à quimiocina fMet-Leu-Phe (fMLP),

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6/409 estimulando PI3K e a síntese de Ptdlns (3, 4, 5)Ps. Essa síntese se correlaciona com a ativação do surto respiratório envolvido na destruição de neutrófilos de microrganismos invasores. O tratamento de neutrófilos com wortmanina impede a resposta a surto respiratório induzido por fMLP (Thelen et al. (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91 p. 4960 a 64 (1994)). De fato, esses experimentos com wortmanina, assim como outras evidências experimentais, mostram que a atividade da PI3K em células da linhagem hematopoiética, particularmente neutrófilos, monócitos e outros tipos de leucócitos, está envolvida em muitas das respostas imunes não relacionadas à memória,

LY294002 WORTMANINA

[009] Com base em estudos com o uso de wortmanina, há evidências de que a função de PI3-quinase também é necessária para alguns aspectos da sinalização de leucócitos através de receptores acoplados à proteína G (Thelen et al. (1994), acima). Além disso, foi demonstrado que a wortmanina e LY294002 bloqueiam a migração de neutrófilos e a liberação de superóxido.

[0010] E agora entendido que a desregulação de oncogenes e genes supres sores de tumor contribui para a formação de tumores malignos, por exemplo, por meio de crescimento celular aumentado e proliferação ou sobrevivência celular aumentada. Sabe-se agora também que as vias de sinalização mediadas pela família PI3K têm uma função central em vários processos celulares, incluindo proliferação e sobrevivência, e a desregulação dessas vias é um fator causador de um amplo espectro de cânceres humanos e

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7/409 outras doenças (Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p. 615 a 675 e Foster et al. J. Cell Science (2003) 116 (15) p. 3037 a 3040). As proteínas efetoras de PI3K iniciam vias e redes de sinalização, translocando para a membrana plasmática através de um domínio conservado de Pleckstrin Homology (PH), que interage especificamente com Ptdlns (3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535 a 602). As proteínas efetoras que sinalizam através dos domínios Ptdlns (3,4,5) P3 e PH incluem Serina/Treonina (Ser/Thr) quinases, tirosina quinases, GEFs Rac ou Arf (fatores de troca de nucleotídeos da guanina) e GAPs Arf (proteínas ativadoras da GTPase).

[0011] Nas células B e T, os PI3Ks têm uma função importante através da ativação da família Tec de proteínas tirosina quinases, que incluem a tirosina quinase (BTK) de Bruton nas células B e a quinase de células T induzível por interleucina-2 (ITK) nas células T. Mediante a ativação da PI3K, o BTK ou o ITK se linfoide para a membrana plasmática, onde são subsequentemente fosforilados pelas Src quinases. Um dos principais alvos da ITK ativada é a C-gama (PLCyl) fosfolipase, que hidrolisa Ptdlns (4,5) P2 em Ins (3,4,5) P3 e inicia um aumento intracelular em níveis de cálcio e diacilglicerol (DAG) que pode ativar as proteína quinases C em células T ativadas.

[0012] Ao contrário da classe IA pl 10a e pl 10β, pl 10δ é expresso de maneira restrita ao tecido. Seu alto nível de expressão em linfócitos e tecidos linfoides sugere uma função na sinalização mediada por PI3K no sistema imunológico. Os camundongos mortos de knock-in ρΙΙΟδ quinase também são viáveis e seu fenótipo é restrito a defeitos na sinalização imunológica (Okkenhaug et al. Science (2002) 297 p. 1031-4). Esses camundongos transgênicos ofereceram informações sobre a função de ΡΙ3Κδ na sinalização de células B e células T. Em particular, ρΙΙΟδ é necessário para a formação de Ptdlns (3,4,5)P3 a jusante da sinalização de CD28 e/ou receptor de células

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T (TCR). Um efeito principal da sinalização PI3K a jusante do TCR é a ativação do Akt, que fosforila fatores anti-apoptóticos, assim como vários fatores de transcrição para a produção de citocinas. Como consequência, as células T com pl 10δ inativa apresentam defeitos na proliferação e secreção de citocinas Thl e Th2. A ativação das células T através do CD28 reduz o limiar para a ativação do TCR pelo antígeno e aumenta a magnitude e a duração da resposta proliferativa. Esses efeitos são mediados pelo aumento dependente de ΡΙ3Κδ na transcrição de vários genes, incluindo IL2, um importante fator de crescimento de células T.

[0013] Portanto, espera-se que os inibidores de PI3K forneçam benefício terapêutico por meio de sua função na modulação das respostas inflamatórias mediadas por células T associadas a doenças respiratórias, tais como asma, DPOC e fibrose cística. Além disso, há indicação de que as terapias direcionadas às células T possam fornecer propriedades poupadoras de corticosteroides (Alexander et al. Lancet (1992) 339 p. 324-8) sugere que o mesmo pode fornecer uma terapia útil tanto como autônoma como em combinação com glicocorticosteroides inalados ou orais em doenças respiratórias. Um inibidor de PI3K também pode ser usado juntamente com outras terapias convencionais, tais como um beta-agonista de ação prolongada (LABA) ou antagonista de leucotrienos na asma.

[0014] Na vasculatura, ο ΡΙ3Κδ é expressa por células endoteliais e participa do tráfico de neutrófilos modulando-se o estado pré-adesivo dessas células em resposta ao TNFalpha (Puri et al. Blood (2004) 103 (9) p. 344856.). Uma função para ΡΙ3Κδ na sinalização de células endoteliais induzida por TNF alfa é demonstrada pela inibição farmacológica da fosforilação de Akt e da atividade de PDK1. Além disso, ΡΙ3Κδ é implicada na permeabilidade vascular e edema do tecido de vias aéreas pela via de VEGF (Lee et al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118 (2) p. 403 a 9). Essas observações sugerem benefícios adicionais da inibição de ΡΙ3Κδ na asma pela

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9/409 redução combinada do extravasamento de leucócitos e permeabilidade vascular associada à asma. Além disso, a atividade de PI3K5 é necessária para a função de mastócitos in vitro e in vivo (Ali et al. Nature (2004) 431 p. 1007 a 11; e Ali et al. J. Immunol. (2008) 180 (4), p. 2538-44) sugerindo ainda que a inibição de PI3K deve ser um benefício terapêutico para indicações alérgicas como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

[0015] A função de PI3K5 na proliferação de células B, secreção de anticorpos, antígeno de células B e sinalização do receptor de IL-4, função de apresentação de antígeno de células B também é estabelecida Okkenhaug et al. (2002), acima; Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178 (4) p. 2328 a 35; e Bilancio et al. Blood (2006) 107 (2) p. 642-50) e indica uma função em doenças autoimunes, tais como artrite reumatoide ou lúpus eritematoso sistêmico (LES). Portanto, os inibidores de PI3K também podem ser benéficos para essas indicações.

[0016] A inibição farmacológica de PI3K5 inibe a quimiotaxia de neutrófilos dependente de fMLP em um sistema enviesado dependente de integrina de matriz de agarose revestida por ICAM (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647-54.). A inibição de PI3K5 regula a ativação, adesão e migração de neutrófilos sem afetar a fagocitose mediada por neutrófilos e a atividade bactericida sobre Stapilococcus aureus (Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308 (4), p. 764 a 9). Em geral, os dados sugerem que a inibição de PI3K5 não deve inibir globalmente as funções de neutrófilos necessárias para a defesa imune inata. O papel do PI3K5 nos neutrófilos oferece um escopo adicional para o tratamento de doenças inflamatórias que envolvem a remodelação de tecidos, tais como DPOC ou artrite reumatoide.

[0017] A inibição de PI3K5 também pode levar à imunoterapia contra o câncer. Por exemplo, PI3K5 tem uma função crucial de sinalização em células T reguladoras (Tregs), o que permite sua expansão (Patton et al. PLoS

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One. 2011; 6 (3): el7359). A ativação de Tregs é um dos principais processos que permitem que as células cancerígenas desenvolvam tolerância imunológica e escapem à vigilância imune. Outro aspecto da imunidade ao câncer, onde os inibidores de PI3K5 podem desempenhar uma função, está na regulação positiva da expressão de PD-L1 (ligante 1 da morte celular programada 1), conforme foi mostrado nas células epiteliais das vias aéreas cultivadas (Kan-0 et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 435 (2): 195201). O PD-L1, expresso em vários tipos de células, tal como linfócitos T e B, células NK e DC ou células epiteliais, está envolvido na supressão da imunidade dependente de células T, tal como a ativação de células T CD8 citotóxicas. Anticorpos neutralizantes direcionados para PD-L1 estão atualmente sendo desenvolvidos como imunoterapêuticos para câncer. Portanto, a inibição de PI3K5 pode fornecer um modo inovador de melhorar as respostas antitumorais. Uma justificativa semelhante também pode ser aplicada à imunidade anti-infecciosa, onde se sabe que o equilíbrio de Tregs e CD8 desempenha uma função importante no resultado da resposta imune, tal como infecções virais.

[0018] O sistema nervoso central (SNC) também é enriquecido com expressão de PI3K5 (Eickholt et al. PLoS One 2007 11 ;2(9):e869). Um relatório mais recente revelou ainda uma ligação entre PI3K5 e a neuregulina NRG-1 e o receptor ErbB4 no SNC, com implicações para a esquizofrenia (Law et al. Proc Natl Acad Sei USA. 2012; 109 (30): 12165 a 70). Sabia-se anteriormente que o aumento da expressão de uma variante de emenda de ErbB4 que contém a porção citoplasmática, Cytl, resultou na ativação da via PI3K, assim como no risco aumentado de esquizofrenia. A publicação de Law et al. indica que Cytl geneticamente associado a esquizofrenia se une preferencialmente à isoforma PI3K5. Além disso, o inibidor seletivo de PI3K5, IC87114, mostrou eficácia notável em um modelo de camundongo de psicose induzida por anfetamina (Law et al. Proc Natl Acad Sei U S A. 2012;

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109 (30): 12165 a 70). Portanto, os inibidores de ΡΙ3Κδ têm o potencial de formar a base para novas abordagens terapêuticas de esquizofrenia.

[0019] Além disso, há também boas evidências de que as enzimas de PI3K de classe IA também contribuem para a tumorigênese em uma ampla variedade de cânceres humanos, direta ou indiretamente (Vivanco e Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2 (7) p. 489 a 501). Por exemplo, a inibição de PI3K5 pode ter uma função terapêutica no tratamento de distúrbios hematológicos malignos, tais como leucemia mieloide aguda (Billottet et al. Oncogene (2006) 25(50) p. 6648 a 59). Além disso, mutações ativadoras dentro de pllOa (gene PIK3CA) foram associadas a vários outros tumores, tais como os do cólon e de mama e pulmonares (Samuels et al. Science (2004) 304 (5670), p. 554)

[0020] Também foi demonstrado que a PI3K está envolvida no estabelecimento de sensibilização central em afecções inflamatórias dolorosas (Pezet et al. The J. of Neuroscience (2008) 28 (16) p. 4261-4270).

[0021] Uma grande variedade de retrovirus e vírus baseados em DNA ativam a via de PI3K como uma maneira de impedir a morte das células hospedeiras durante a infecção viral e, finalmente, explorar o maquinário de síntese das células hospedeiras para sua replicação (Virology 344 (1) p. 131-8 (2006) por Vogt et al. E Nat. Rev. Microbiol. 6 (4) p. 265 a 75 (2008) por Buchkovich et al.). Portanto, os inibidores de PI3K podem ter propriedades antivirais, além de indicações oncolíticas e anti-inflamatórias mais estabelecidas. Esses efeitos antivirais aumentam perspectivas interessantes de exacerbações inflamatórias induzidas por vírus. Por exemplo, o rinovírus humano do resfriado comum (HRV) é responsável por mais de 50% das infecções do trato respiratório, mas as complicações dessas infecções podem ser significativas em determinadas populações. Esse é particularmente o caso de doenças respiratórias, tais como asma ou doença pulmonar por obstrução crônica (DPOC). A infecção rinoviral de células epiteliais leva a uma

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12/409 secreção de citocina e quimiocina dependente de PI3K (J. Biol. Chem. (2005) 280 (44), p. 36952 por Newcomb et al.). Essa resposta inflamatória se correlaciona com a piora dos sintomas respiratórios durante a infecção. Portanto, os inibidores de PI3K podem atenuar uma resposta imune exagerada a um vírus benigno. A maioria das cepas de HRV infecta células epiteliais brônquicas ligando-se inicialmente ao receptor ICAM-1. O complexo HRVICAM-1 é posteriormente internalizado por endocitose e foi demonstrado que esse evento requer atividade de PI3K (J. Immunol. (2008) 180(2) p. 870-880 por Lau et al.). Portanto, os inibidores de PI3K também podem bloquear infecções virais, inibindo a entrada viral nas células hospedeiras.

[0022] Os inibidores de PI3K podem ser úteis na redução de outros tipos de infecções respiratórias, incluindo a infecção fúngica aspergilose (Mucosal Immunol. (2010) 3(2) p. 193-205 por Bonifazi et al.). Além disso, camundongos deficientes em PI3K5 são mais resistentes a infecções pelo parasita protozoário Leishmania major (J. Immunol. (2009) 183 (3), p. 1921 a 1933 por Liu et al.) Ou pelas bactérias intracelulares Listeria (Pearce et al. J. Immunol. (2015) 195 (7), p. 3206 a 17). Tomados com efeitos em infecções virais, esses relatórios sugerem que os inibidores de PI3K podem ser úteis para o tratamento de uma ampla variedade de infecções.

[0023] Um relatório publicado aponta para inibidores de PI3K5 com benefícios potenciais na prevenção de infecções pelo patógeno bacteriano das vias aéreas comuns S. Pneumoniae (Fallah et al., Meeh. Aging Dev. 2011; 132 (6-7): 274-86). Nesse relatório, é mostrado que PI3K5 reduz as citocinas derivadas de macrófagos necessárias para montar uma resposta de anticorpo eficaz a S. pneumoniae em idosos. O benefício antibacteriano dos inibidores de PI3K5 pode assim ser útil no tratamento de infecções bacterianas do trato respiratório e exacerbações bacterianas de afecções respiratórias e danos nos pulmões, tais como asma, DPOC e fibrose cística e pneumonia.

[0024] A inibição de PI3K também demonstrou promover a

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13/409 diferenciação regulatória de células T (Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2008) 105 (22) p. 7797 a 7802 de Sauer et al.), que sugere que os inibidores de PI3K podem servir para propósitos terapêuticos em indicações autoimunes ou alérgicas, induzindo imunotolerância a antigenos ou alérgenos próprios. A isoforma PI3K5 também foi ligada à insensibilidade aos glicocorticoides induzida por fumaça (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179 (7), p. 542 a 548 de Marwick et al.). Essa observação sugere que os pacientes com DPOC, que respondem mal aos corticosteroides, podem se beneficiar da combinação de um inibidor da PI3K com um corticosteroide.

[0025] Ο PI3K também esteve envolvido em outras afecções respiratórias, tais como fibrose pulmonar idiopática (FPI). A FPI é uma doença fibrótica com declínio progressivo da função pulmonar e mortalidade aumentada devido a insuficiência respiratória. Na FPI, os fibrócitos circulantes são direcionados para o pulmão através do receptor de quimiocina CXCR4. PI3K é necessária para sinalização e expressão de CXCR4 (Int. J. Biochem. E Cell Biol. (2009) 41 p.1708 a 1718 por Mehrad et al.). Portanto, reduzindo-se a expressão de CXCR4 e bloqueando-se sua função efetiva, um inibidor de PI3K deve inibir o recrutamento de fibrócitos para o pulmão e, consequentemente, retardar o processo fibrótico subjacente à FPI, uma doença com alta necessidade não atendida.

[0026] Foram realizadas tentativas para preparar compostos que inibem a atividade da PI3-quinase e vários desses compostos foram revelados na técnica. Contudo, tendo em conta o número de respostas patológicas mediadas pelas PI3-quinases, permanece uma necessidade contínua de inibidores de PI3-quinase que podem ser usados no tratamento de uma variedade de afecções.

[0027] Os presentes inventores constataram compostos que são inibidores de atividade da quinase, em particular, a atividade da PI3-quinase. Os compostos que são inibidores de PI3-quinase podem ser úteis no

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 26/457 / 409 tratamento de distúrbios associados à atividade de quinase inapropriada, em particular atividade de PI3-quinase inapropriada, por exemplo, no tratamento e prevenção de distúrbios mediados pelos mecanismos de PI3-quinase. Tais distúrbios incluem doenças respiratórias, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e fibrose pulmonar idiopática (FPI); ciliopatia incluindo discinesia ciliar primária, doença hepática policística e nefronofitese; infecções bacterianas incluindo infecções bacterianas do trato respiratório, por exemplo infecções por S. Pneumoniae, H. Influenzae, M. Catarrhalis e/ou micobactérias como Mycobacterium tuberculosis e exacerbações bacterianas de afecções respiratórias e danos nos pulmões, tais como asma, DPOC e fibrose cística; infecções virais, incluindo infecções virais do trato respiratório, por exemplo, infecções por influenza, rinovírus, vírus sincicial respiratório (RSV), vírus parainfluenza humano (HPIV), adenovirus e/ou coronavirus e exacerbação viral de doenças respiratórias e danos pulmonares, tais como asma, DPOC e fibrose cística; outras infecções respiratórias não virais, incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas incluindo rinite alérgica; doenças autoimunes, incluindo espondilite anquilosante, síndrome de Churg-Strauss, doença de Crohn, glomerulonefrite, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), cistite intersticial, pênfigo, colangite esclerosante primária, psoríase, artrite reumatoide, artrite reumatoide colite ulcerosa, vasculite, vitiligo e granulomatose de Wegener; distúrbios inflamatórios incluindo doença inflamatória intestinal, dermatite atópica, eczema e psoríase; diabetes; doenças cardiovasculares incluindo trombose, aterosclerose e hipertensão; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; falha de vários órgãos; doenças renais; Agregação de plaquetas; Câncer; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; dor incluindo dor associada a artrite reumatoide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-hepática, neuropatia diabética,

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15/409 dor inflamatória neuropática (trauma), neuralgia trigeminal e dor central; doenças fibróticas; depressão; distúrbios psicóticos incluindo esquizofrenia; bronquiectasia; e síndrome de ΡΙ3Κδ ativada (APDS).

[0028] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem mostrar seletividade a PI3-quinases em relação a outras quinases.

[0029] Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser inibidores potentes de ΡΙ3Κδ.

[0030] Em outra modalidade, os compostos da invenção podem mostrar seletividade a ΡΙ3Κδ em relação a outras PI3-quinases.

[0031] Em uma modalidade adicional, os compostos da invenção podem ter propriedades que os tomam particularmente adequados para administração oral.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0032] A invenção é direcionada a determinados compostos inovadores. Especificamente, a invenção é direcionada a compostos de fórmula (I)

(D em que R¹ e R² são conforme definido abaixo, e os sais dos mesmos.

[0033] Os compostos são inibidores de atividade de quinase, em particular a atividade da PI3-quinase. Os compostos que são inibidores de PI3-quinase podem ser úteis no tratamento de distúrbios associados à atividade de PI3-quinase inapropriada. Consequentemente, a invenção é ainda direcionada a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção ainda é direcionada a métodos de tratamento de distúrbios mediados por atividade de PI3-quinase

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16/409 inapropriada que compreendem a administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:

[0034] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a compostos de fórmula (I)

(D em que

R¹ é heteroarila de 5 ou 6 membros, distinguido pelo fato de que a heteroarila contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, ciano, Ci_6 alcóxi, NHSO2C1-6 alquila, -XR ³ e Ci_6 alquila em que a Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por halo;

R² é -OR⁴, -CONHR⁵’ ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, ciano, Ci_6 alcóxi, NHSO2C1-6 alquila, -CONR⁶R⁷, -YR⁸ e Ci_6 alquila em que a Ci_6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi e -NR⁹R¹⁰;

R³ é heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de Ci_6 alquila;

R⁴ é C1-6 alquila opcionalmente substituída por C3.6 cicloalquila ou heterociclila de 5 ou 6 membros que contém um ou dois

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 29/457 / 409 heteroátomos selecionados de oxigênio e nitrogênio, em que a C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída por -NHCO2C1-6 alquila e a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -COC1-6 alquila, -CO2C1-6 alquila e C1-6 alquila opcionalmente substituída por -OR^11;

R⁵ é nitrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por heterociclila de 6 membros, em que a heterociclila contém um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio e é opcionalmente substituída por C1-6 alquila;

R⁶ e R⁷, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, são ligados para formar uma heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila contém opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo adicional de nitrogênio e é opcionalmente substituída por C1-6 alquila;

R⁸ é heterociclila de 5 a 9 membros, em que a heterociclila contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre oxo, hidróxi, halo, -COC1-6 alquila e C1-6 alquila opcionalmente substituída por -OR¹²;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são, cada um independentemente, hidrogênio ou C 1-6 alquila;

X e Y são, cada um independentemente, -CH₂- ou -CH(CH3)-; e sais dos mesmos (doravante “compostos da invenção”).

[0035] Em uma modalidade, R¹ é heteroarila com 5 ou 6 membros em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, ciano, C1-6 alcóxi, -NHSO2C1-6 alquila, -XR³ e C1-6 alquila em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por halo. Em outra modalidade, R¹ é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente

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18/409 selecionados dentre halo, C i_6 alcóxi, -XR ³ e C 1-6 alquila. Em outra modalidade, R¹ é heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por -XR³. Em outra modalidade, R¹ é pirazolila substituída por -XR³. Em outra modalidade, R¹ é heteroarila de 6 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, Ci-6 alcóxi e Ci-6 alquila. Em outra modalidade, R¹ é piridinila substituída por dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, Ci-6 alcóxi e Ci-6 alquila. Em outra modalidade, R¹ é piridinila substituída por Ci-6 alcóxi. Em uma modalidade adicional, R¹ é piridinila substituída por metóxi.

[0036] Em uma modalidade, R² é -OR⁴ ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, ciano, Ci-6 alcóxi, -NHSO2C1-6 alquila, -CONR⁶R⁷, -YR⁸ e C1-6 alquila em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi e -NR⁹R¹⁰; Em outra modalidade, R² é heteroarila com 5 ou 6 membros em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, ciano, C1-6 alcóxi, NHSO2C1-6 alquila, -CONR⁶R⁷, -YR⁸ e C1-6 alquila em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi e -NR⁹R¹⁰. Em outra modalidade, R² é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-6 alcóxi, YR⁸ e C1-6 alquila. Em outra modalidade, R² é heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por -YR⁸. Em outra modalidade,

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19/409

R² é pirazolila substituída por -YR⁸. Em outra modalidade, R² é heteroarila de 6 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, Ci-6 alcóxi e Ci-6 alquila. Em uma modalidade adicional, R² é piridinila substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, Ci-6 alcóxi e Ci-6 alquila.

[0037] Em uma modalidade, R³ é heterociclila de 6 membros, em que a heterociclila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de Ci6 alquila. Em uma modalidade adicional, R³ é piperidinila substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de Ci-6 alquila.

[0038] Em uma modalidade, R⁴ é C i_6 alquila opcionalmente substituída por heterociclila de 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos selecionados de entre oxigênio e nitrogênio, em que o heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de entre halo, -COCi-6 alquila, -CO2C1-6 alquila e Ci_6 alquila opcionalmente substituída por -OR ¹¹ Em uma modalidade adicional, R⁴ é metila substituída por heterociclila de 5 ou 6 membros que contém um átomo de nitrogênio, em que o heterocíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre halo, alquila -COC1-6, -CO2C1-6 alquila e C1-6 alquila opcionalmente substituída por -OR¹¹.

[0039] Em uma modalidade, R⁵ é hidrogênio.

[0040] Em uma modalidade, R⁶ e R⁷, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, são ligados para formar uma piperazinila opcionalmente substituída por C1-6 alquila.

[0041] Em uma modalidade, R⁸ é heterociclila de 5 a 6 membros, em que a heterociclila contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituída por um a três

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20/409 substituintes independentemente selecionados dentre oxo, hidróxi, halo, COCi-6 alquila e Ci-6 alquila opcionalmente substituída por -OR¹²; Em outra modalidade, R⁸ é heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de Ci-6 alquila. Em outra modalidade, R⁸ é piperidinila substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de Ci-6 alquila. Em outra modalidade, R⁸ é piperidinila substituída por Ci-6 alquila. Em uma modalidade adicional, R⁸ é piperidinila substituída por metila.

[0042] Em uma modalidade, R⁹ e R¹⁰ são, cada um, independentemente, Ci-6 alquila. Em uma modalidade adicional, R⁹ e R¹⁰ são cada um, metila.

[0043] Em uma modalidade, R¹¹ é hidrogênio.

[0044] Em uma modalidade, R¹² é hidrogênio.

[0045] Em uma modalidade, X e Y são, cada um, independentemente, -CH2-. Em uma modalidade adicional, Y é -CH/CHs)-.

[0046] Deve-se entender que a presente invenção abrange todas as combinações de grupos substituintes descritos acima no presente documento. [0047] Os compostos da invenção incluem os compostos dos Exemplos 1 a 296 e sais dos mesmos.

[0048] Em uma modalidade, o composto da invenção é:

l-(l-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol4-il)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-

c]pirazol;

3-(l-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

4-il)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

7V-(2-metoxi-5-(3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidroPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 33/457

21/409 l/f-oxepino[4,5-c]pirazol- l-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-( 1-metil- lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5 -c]pirazol;

A-(2-metoxi-5-(l-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol/f-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

l-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(l-((l-metilpiperidin-4-il)metil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(l-((l-isopropilpiperidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-l-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-isopropilpiperidin-4il)metil)-1//-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1//-oxepino[4,5-c]phazol;

N- (2-metoxi-5 - (3 - (1-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-

4-11)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-3il)metanossulfonamida;

2- metoxi-5-(3-(l-((l-metilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila;

5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1 metilpiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razol-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 - c] pirazol;

-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1 isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 34/457 / 409 oxepino [4,5 -c]pirazol;

V-(5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxipiridin-3il)metanossulfonamida;

3-(5-((4-isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol-2-il)-1 -(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -carboxamida;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-/V-((l-metilpiperidin-3il)metil)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxamida;

l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(7?)-l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(S)-l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

3-(1 -etil-5 -metil-1 H-pi razol-4-i 1)-1-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R) -1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S) -l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1 -((1 -metilpiperidin-4- il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

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23/409

2- (4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-

H-oxepino [4,5 -c]pirazol- 3-11)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-2-il)propan-2ol;

5-(3-(1-((1 -isopropilpiperidin-3 -il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila;

- (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1- (piperidin-4-ilmetil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

- (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol -4-i I )-3 - (6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-isopropilpirrolidin-

3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-1-(5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-3 -(1-((1isopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

(7?)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((lisopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-

I H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(R) -l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino [4,5-c] pirazol-3-i I)-1 H-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(S) -l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

3- (1-((1 -isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-1-(6-

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 36/457 / 409 metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)-1 -metilpiperidin-4-ol;

- (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-((1 -metilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1 - ((4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol-4-i 1)-1 (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(2R)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(7?)-l-((7?)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(7?)-l-((S)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(2S)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(S)-l-((R)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(S)-l-((S)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-

I W-oxepino[4,5-c]pirazol-3-i I)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)propan-1 ona;

(7?)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 37/457

25/409 hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

(S)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

7-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)-1,1-dimetiltetra-hidro- IHoxazolo[3,4-«]piridin-3(5H)-ona;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(((27?,4r,6S)-l,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(3-metil- lH-pirazol-5-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-ox epi no [4,5 -c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1,3 -dimetil-1 H-pi razol -5 - i I)-1 - (6-metoxi-5 -metilpiridin- 3 il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(dimetilamino)-3-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)propan-2ol;

3-(l-((3-fluoro-l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4il)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

3-(l-(((3/?,45)-3-fliioro-l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-IHpirazol-4-il)-1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

5-(3-( 1-(( l-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-IH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

l-(4-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 38/457

26/409

I Λ/-οχ epi no [4,5 -1] pi razol - 3-i 1)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidin- l-il)propan-1 ona;

l-(l-(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

4-il)-3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

/V-(5-(3-(l-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-

2-metoxipiridin-3-il)metanossulfonamida;

3-(l-(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

4-il)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1 -(((27?,4r,65)-1,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol -4-i I )-3 - (6- metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(((2R,4r,65)-1,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

N-(5 - (3 - (2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxipiridin-3il)metanossulfonamida;

2- (1 - (2- ((1 -(6-metoxi-5 -metilpiridin-3 -il)-4,5,7,8 -tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

2-(l-(2-((l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

2- (1 - (2- ((1 -(5 -fluoro-6-metoxipiridin- 3-11)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

5-(3-(2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-4,5,7,8-

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 39/457 / 409 tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

2- (1 - (2- ((1 -(2-metoxipirimidin-5 -11)-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

4-((( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-ox epi no [4,5 -c]pirazol;

3- ((l-isopropilpiperidin-4-il)metoxi)-l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-ox epi no [4,5 -c]pirazol;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tercbutila;

(S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-ox epi no [4,5 -c]pirazol;

(S)-l-(3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)-2-metilpropan-2-ol;

(7?)-l-((S)-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)propan-2-ol;

(S)-l-((S)-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)propan-2-ol;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-tercbutila;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 40/457

28/409 (S)-l-(2-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolino)-2-metilpropan-2-ol;

3-((1 -isopropilpirrolidin-3 -il)metoxi)-1 - (6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((l-metilpirrolidin-3il)metoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1 -il)etanona;

((1R,2S)-2-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)ciclopropil)carbamato de tercbutila;

3-fluoro-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidina- 1 -carboxilato de terc-butila;

4,4-difluoro-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;

3-((1,3-dimetilpiperidin-3-il)metoxi)- l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((l-(2-metoxietil)-3metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((pirrolidin-3-il)metoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5 -c]pirazol;

l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-l-il)etil) piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

- (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-3 - (2-(1- (4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

- (5 -fluoro- 6-metoxipiridin- 3 -il) - 3- (2-(1-(4isopropilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 //-oxepino[4,5Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 41/457

29/409

c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-lil)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/f-oxepino[4,5-c]pirazol;

3- (2-(1- (4-isopropilpiperazin-1 -il )etil )piridin-4-il) -1-(6- metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/f-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-((35,5/?)-3,4,5- trimetilpiperazin- l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((3-fluoropiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(((3R,45)-3fluoropiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

2- ((( 1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- \Hoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tercbutila;

(S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(4-isopropilpiperazin-1 -il) (2-(1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxazol-5-il)metanona;

4- ((4-( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l//oxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-4-ol;

3- (1 - ((4-fluoropiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razol-4-i I)-1-(6- metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-((S)-l-((3S,5R)-3,4,5trimetilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-((5)-l-((35,5/?)-3,4,5- trimetilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 42/457

30/409

c]pirazol;

(S)-l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-lil)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4metilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

(S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin- l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

-(6-metoxi-5-metilpiridin-3 -il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-l-(l-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etil)-3-metilimidazolidin-2ona;

-(5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-

4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(Λ)-3 -(5 -fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1metilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8 -tetra-hidro-1 H-oxepino [4,5c]pirazol;

(S)-1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-( 1 -(1 -(1 -metilpiperidin-

4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R)~1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3 -il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-

4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R)~1 -(6-metoxipiridin-3-il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4-il)etil)Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 43/457

31/409 lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(7?)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(1-(1-(1 -isopropilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3 - (6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-1-(1-(1-(1 -isopropilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3 (6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(Λ) -1 - (1 - (1 - (1 -isopropilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-( 1 -(4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-3- (6-metoxipiridin- 3 -il) -1-(2-(1- (4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol; on (7?)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-( 1 -(4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

ou um sal dos mesmos.

[0049] Em outra modalidade, o composto da invenção é:

1-(1 -(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

4-il)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

3-(l-(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

N- (2-metoxi-5 - (3 - (1 -metil-1 H-pi razol -4-i I )-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino [4,5 -c]pirazol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 44/457

32/409 /V-(2-metoxi-5-( 1-( l-metil-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

-(2-metoxipirimidin-5 -11)-3-( 1-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)I H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-( 1 - ((1 -isopropi lpiperidin-4-i I )meti I)-1 H-pirazol-4-i I)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-( 1 -((1 -isopropi lpiperidin-3-i I )meti I)-1 H-pirazol-4-i I)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-isopropilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

N- (2-metoxi-5 - (3 - (1-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-

4-11)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)piridin-3il)metanossulfonamida;

5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1 metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1Hoxepino[4,5-c]pirazol;

-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1 isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

/V-(5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxipiridin-3-

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 45/457

33/409 il)metanossulfonamida;

3-(5-((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)oxazol-2-il)-l-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

- (6-metoxi-5 -metilpiridin-3 -11)-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -carboxamida;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-/V-((l-metilpiperidin-3- il)metil)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxamida;

(7?)-l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(S)-l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- IH-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

3-(1 -etil-5 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3- il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(Λ)-1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l -((l-metilpirrolidin-3il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1 -((1 -metilpiperidin-4il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

2- (4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidin-2-il)propan-2ol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 46/457

34/409

5-(3-(1-((1 -isopropilpiperidin-3 -il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila;

- (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1- (piperidin-4-ilmetil)1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

- (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razol -4-i I )-3 - (6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-isopropilpirrolidin-

3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-1-(5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-3 -(1-((1isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino [4,5 -c]pirazol;

(/?)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1-((1isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino [4,5 -c]pirazol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol/f-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-I //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(/?)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(S)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- I //-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

3- (1-((1 -isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1 //-pi razol-4-i I)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

4- ((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-l-il)metil)-1 -metilpiperidin-4-ol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 47/457

35/409

3-(l-((4-fluoro-l-metilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-l(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)propan-1 ona;

(7?)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

(5)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 48/457

36/409 hidro-1 H-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

7-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)-1, 1-dimetiltetra-hidro- 1Hoxazolo[3,4-a]piridin-3(5H)-ona;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(((27?,4r,65)-l,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1,3 -dimetil-1 H-pirazol-5 -il)-1 - (6-metoxi-5 -metilpiridin- 3 il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(dimetilamino)-3-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)propan-2ol;

3-(l-(((37?,45)-3-fluoro-l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lHpirazol-4-il)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

5-(3-(1-((l-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila;

l-(4-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidin- l-il)propan-1 ona;

l-(l-(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazolPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 49/457

37/409

V-(5-(3-(l-(((2/?,65)-2,6-dirnetiltetra-hidro-2//-piran-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-

2-metoxipiridin-3-il)metanossulfonamida;

3-(l-(((2/?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1 -(((2/?,4r,65)-1,2,6tri metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- IHoxepino [4,5 -c]pirazol;

1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razol -4-i I )-3 - (6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(((2/?, 4r, 65)-1,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

N-(5 - (3 - (2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 //-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxipiridin-3il)metanossulfonamida;

2-(l-(2-((l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

2- (1 - (2- ((1 -(5 -fluoro-6-metoxipiridin- 3-11)-4,5,7,8-tetra-hidrol/f-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

5-(3-(2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-4,5,7,8tetra-hidro-1 //-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

2- (1 - (2- ((1 -(2-metoxipirimidin-5 -11)-4,5,7,8 -tetra-hidro-1H- oxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 50/457

38/409

4-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de /erc-butila;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-((l-isopropilpiperidin-4-il)metoxi)-l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-((( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1Hoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de /erc-butila;

3-((( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1Hoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de /erc-butila;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-((( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1Hoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tercbutila;

(5)-1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-l-(3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)-2-metilpropan-2-ol;

(R)-l-((5)-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)propan-2-ol;

(5)-l-((5)-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)propan-2-ol;

3-((( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1Hoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-tercbutila;

(5)-l-(2-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolino)-2-metilpropan-2-ol;

3-((1 -isopropilpirrolidin-3 -il)metoxi)-1 - (6-metoxi-5 Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 51/457

39/409 metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((pirrolidin-3-il)metoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5 -c]pirazol;

-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-( 1 -(4-metilpiperazin-1 -il)etil) piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-( 1-(4isopropilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5c]pirazol;

-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(1 -(4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 52/457

40/409

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-((35,5/?)-3,4,5trimetilpiperazin- l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((3-fluoropiperidin-4il)metil)-l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(((3/?,45)-3fluoropiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

2- ((( 1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- \Hoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (Sytercbutila;

(S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(4-isopropilpiperazin-1 -il) (2-(1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxazol-5-il)metanona;

4- ((4-( 1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- IHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-4-ol; on

3- ( l-((4-fluoropiperidin-4-il)metil)- l//-pirazol-4-il)-l-(6- metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

ou um sal dos mesmos.

[0050] Em outra modalidade, o composto da invenção é:

l-(l-(((2/?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-l//-pirazol-

3-(l-(((2/?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-l//-pirazol-

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 53/457

41/409

Aí-(2-metoxi-5-(3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

2V-(2-metoxi-5-( 1-( 1 -metil- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

-(2-metoxipirimidin-5 -il)-3-(1-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

Aí-(2-metoxi-5-(3-(l-((l-metilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)piridin-3il)metanossulfonamida;

2- metoxi-5-(3-(l-((l-metilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)nicotinonitrila;

5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1 metilpiperidin-4-il)metil)-l//-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1/7oxepino [4,5 -c]pirazol;

-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 54/457 / 409 isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

W(5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

(R) -l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(S) -l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- IH-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- 1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

3-(1 -etil-5 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(7?)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1 -((1 -metilpiperidin-4Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 55/457

43/409 il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

2-(4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-

5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila;

l-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-3-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-isopropilpirrolidin-

3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-3 -(1-((1isopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(7?)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(5)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 56/457 / 409

3- (l-((l-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-l-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

4- ((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)-1 -metilpiperidin-4-ol;

3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-((l-metilpiperidin-4il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1 -((4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol-4-i 1)-1 (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(2/?)-1-(3-((4-( l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- I H-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(7?)-l-((7?)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(7?)-l-((S)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(25)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- IH-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- 1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(5)-1-((^)-3-((4-( l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(5)-l-((5)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidroI H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-i I)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)propan-1 ona;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 57/457

45/409 (/?)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

(S)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- IH-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- 1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

7-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)-1,1-dimetiltetra-hidro- ΪΗoxazolo[3,4-a]piridin-3(5//)-ona;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(((2/?,4r,65)-1,2,6tri metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino [4,5 -c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(3-metil- lH-pirazol-5-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 //-ox epi no [4,5 -c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1,3 -dimetil-1 //-pi razol -5 - i I)-1 - (6-metoxi-5 -metilpiridin- 3 il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(dimetilamino)-3-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)propan-2ol;

3-(l-(((3/?,4S)-3-fliioro-l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-l//pirazol-4-il)-1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino [4,5 -c]pirazol;

5-(3-(l-((l-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 58/457

46/409 l-(4-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidin- l-il)propan-1 ona;

l-(l-(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

A/-(5-(3-(l-(((2R,65)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-

2-metoxipiridin-3-il)metanossulfonamida;

3-(l-(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol -4-i I )-3 - (6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(((2R, 4r, 65)-1,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

N-(5 - (3 - (2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-

2- (1 - (2- ((1 -(5 -fluoro-6-metoxipiridin- 3-11)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 59/457 / 409

5-(3-(2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

4-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ierc-butila;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de ierc-butila;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de ierc-butila;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (S)-terc- butila;

(5)-1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(7?)-l-((5)-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)propan-2-ol;

3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-tercPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 60/457

48/409 butila;

(S)-l-(2-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolino)-2-metilpropan-2-ol;

3-fluoro-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((l-(2-metoxietil)-3metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-lil)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-lil)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-( 1-(4isopropilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5c]pirazol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 61/457

49/409 l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-lil)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(2-( 1 -(4-isopropilpiperazin-1 -il)etil)piri din-4-il)-1 -(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-((35,5R)-3,4,5trimetilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol; ou (4-isopropilpiperazin-1 -il) (2-(1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxazol-5-il)metanona;

ou um sal dos mesmos.

[0051] Em outra modalidade, o composto da invenção é:

(R)-1 -(6-metoxipiridin-3-il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

ou um sal dos mesmos.

[0052] Em outra modalidade, o composto da invenção é:

ou um sal dos mesmos.

TERMOS E DEFINIÇÕES

[0053] “Alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada com o número especificado de átomos de membro. Por exemplo, Ci_6 alquila refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de membro, por exemplo, de 1 a 4 átomos de membro. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados. Grupos alquila ramificados representativos têm um, dois ou três ramificações. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, conforme definido no presente documento. Alquila inclui metila, etila, propila (n-propila e isopropila), butila (n-butila, isobutila e tbutila), pentila (n-pentila, isopentila e neopentila) e hexila. Grupos alquila

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50/409 também podem fazer parte de outros grupos, por exemplo Ci-6 alcóxi.

[0054] “Cicloalquila” refere-se a um anel de hidrocarboneto saturado com o número especificado de átomos de membro. Grupos cicloalquila são sistemas de anéis monocíclicos. Por exemplo, C3-6 cicloalquila refere-se a um grupo cicloalquila com 3 a 6 átomos de membro. Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0055] “Enriquecido enantiomericamente” refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é maior que zero. Por exemplo, enriquecido enantiomericamente refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é superior a 50% de ee, superior a 75% de ee e superior a 90% de ee.

[0056] “Excesso enantiomérico” ou “ee” é o excesso de um enantiômero sobre o outro expresso como porcentagem. Como resultado, visto que ambos os enantiômeros estão presentes em quantidades iguais em uma mistura racêmica, o excesso enantiomérico é zero (0% de ee). Contudo, se um enantiômero for enriquecido de modo a constituir 95% do produto, o excesso enantiomérico será de 90% de ee (a quantidade do enantiômero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiômero, 5%).

[0057] “Enantiomericamente puro” refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é de 99% de ee ou superior.

[0058] “Meia-vida” (ou “meia-vida”) refere-se ao tempo necessário para que metade de uma quantidade de uma substância seja convertida em outra espécie quimicamente distinta in vitro ou in vivo.

[0059] “Halo” refere-se ao radical halogênio flúor, choro, bromo ou iodo.

[0060] “Heteroátomo” refere-se a um átomo de nitrogênio ou oxigênio.

[0061] “Heterociclila”, a menos que definido de outro modo, referese a um anel saturado com o número especificado de átomos de membros e que contém 1 ou 2 heteroátomos como átomos de membros no anel. Grupos

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51/409 heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, conforme definido no presente documento. Os grupos heterociclila no presente documento são sistemas de anéis monocíclicos com átomos de 4, 5 ou 6 membros ou sistemas de anéis bicíclicos. A heterociclila monocíclica inclui pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, piperazinila e morfolinila.

[0062] “Heteroarila”, a menos que definido de outro modo, refere-se a um grupo aromático que contém de 1 a 3 heteroátomos como átomos de membro. Grupos heteroarila que contêm mais de um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos conforme definido no presente documento. Os grupos heteroarila no presente documento são sistemas de anéis monocíclicos. A heteroarila monocíclica inclui pirazolila, imidazolila, oxazolila, piridinila e pirimidinila.

[0063] “Átomos de membro” refere-se ao átomo ou átomos que formam uma cadeia ou anel. Onde mais de um átomo de membro estiver presente em uma cadeia e dentro de um anel, cada átomo de membro é ligado de modo covalente a um átomo de membro adjacente na cadeia ou anel. Os átomos que compõem um grupo substituinte em uma cadeia ou anel não são átomos de membro da cadeia ou anel.

[0064] “Opcionalmente substituído” indica que um grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, conforme definido no presente documento.

[0065] “Substituído” em referência a um grupo indica que um átomo de hidrogênio conectado a um átomo de membro dentro de um grupo é substituído. Deve-se entender que o termo “substituído” inclui a disposição implícita de que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte em um composto estável (isto é, um que não sofra espontaneamente transformação por rearranjo, ciclização ou eliminação). Em determinadas modalidades, um

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52/409 único átomo pode ser substituído por mais de um substituinte, desde que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Substituintes adequados são definidos no presente documento para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.

[0066] “Farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos, sais, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico do parecer, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão benefício/risco razoável.

[0067] Conforme usado no presente documento, os símbolos e convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos são consistentes com os usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Abreviaturas padrão de uma ou três letras são geralmente usadas para designar resíduos de aminoácidos, que são assumidas como estando na configuração em L, a menos que indicado de outro modo. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e em todo o relatório descritivo:

ACN	acetonitrila
AcOH	ácido acético
BF₃OEt2 Boc	trifluoroborato de (dietiloxônio) íerc-Znitiloxicarbonila
BuLi	butilítio
CDC13 Cs₂CO₃ CHCI3 MeCN	deuteroclorofórmio carbonato de césio clorofórmio acetonitrila
DCM	diclorometano

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53/409

DIBAL-H	hidreto de diwobutilalumínio
DIPEA	farmaceuticamente
DMAP	4-dimetilaminopiridina
DMEDA	N¹, /V²-dimeti letano-1,2-diamina
DMF	A,A-dimetilformamida
DMSO	dimetilssulfóxido
DMSO-dô	dimetilssulfóxido deuterado
EDTA	Ácido 2,2’,2”,2”’-(etano-l,2- dilbis(azanetril))tetraacético
Et₃N Et₂0	trietilamina éter dietrlico
EtOH	Etanol
EtOAc	acetato de etila
GC	cromatografia em fase gasosa
h	hora (ou horas) N-óxido de N-[(dimetilamino)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5-
HATU	b]piridin-1 -ilmetileno] -N-metilmetanaminio hexafluorofosfato
HCI	Ácido clorídrico
hco₂h	Ácido fórmico
HPLC	Cromatografia líquida de alto desempenho
IPA	Álcool isOpropílico
K₂CO₃ LCMS	Carbonato de potássio Cromatografia líquida-Espectrometria de massa
LiCI	Cloreto de lítio
LiOH	Hidróxido de lítio
M	molar (concentração)
MeCN	Acetonitrila
Mel	lodeto de metila
MeOD	Metanol deuterado
MeOH	Metanol
2-MeTHF	2-metiltetra-hidrofurano
MDAP	Cromatografia autopreparativa direcionada a massa

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54/409

MgSCri min	Sulfato de magnésio minuto (ou minutos)
MS	Espectrometria de massa
Na2SOs NaH	Carbonato de Sódio Hidreto de sódio
NaHCO₃ Na(OAc)₃BH NaOH	Carbonato de hidrogênio de sódio triacetoxiboro-hidreto de sódio hidróxido de sódio
Na2SO4 NBS	sulfato de sódio A-bromosuccinimida
NEt₃	trietilamina
nh₃ NH₄CI	amônia Cloreto de amônio
NMP	A-metil-2-pirrolidona
RMN	Ressonância magnética nuclear
PdCÍ₂(dppf)DCM	Aduto de DCM de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)
PdCÍ₂(dtbpf)	dicloropaládio de [1,1 '-bis(di-íerc- butilfosfino)ferroceno] (II)
PPh₃	trifenilfosfina
ppm	Partes por milhão

RuCl F(RR) IÃ-[(l^,2R)-2-(Amino-iriV)-l,2-difeniletil]-4„ , , _z . ’ / metilbenzenossulfonamidato-idVlcloro[(l,2,3,4,5,6-n)Tsdpen] (p-cimeno)

scx	troca catiônica forte
SPE	Extração de fase sólida
STAB	triacetoxiboro-hidreto de sódio
TBAF	Fluoreto de íeíra-n-butilamônio
TBDPS	íerc-Znitildifenilsilila
TEA	trietilamina
TFA	ácido trifluoroacético
THF	tetraidrofurano
TMEDA	ttetrametiletilenodiamina

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TMS

TMSCI

T₃P

UPLC

Xphos

Xphos Pd G2

[0068] trimetilsilila cloreto de trimetilsilila

2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropila-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano cromatografia líquida de ultra desempenho

2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tririopropilbifenila cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-trisopropil-l,rbifenil)[2-(2'-amino-l,r-bifenil)]paládio(II)

São incluídos no escopo dos “compostos da invenção” todos os polimorfos, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos.

[0069] Os compostos da invenção podem existir tanto em forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir na forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura dos mesmos. Para compostos da invenção que estão na forma cristalina, o elemento versado na técnica verificará que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados em que moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina durante a cristalização. Os compostos da invenção podem existir em forma solvatada e não solvatada. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos, tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e EtOAc, ou podem envolver água como solvente incorporado na estrutura cristalina. Os solvatos em que a água é o solvente que é incorporado na estrutura cristalina são normalmente referidos como “hidratos”. Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, assim como composições que contêm quantidades variáveis de água.

[0070] O elemento versado na técnica verificará ainda que determinados compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos dos mesmos, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Essas diferentes formas cristalinas são normalmente conhecidas como “polimorfos”. A

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56/409 invenção inclui todos esses polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem no empacotamento, no arranjo geométrico e em outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter propriedades físicas diferentes, tais como propriedades de forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e dissolução. Os polimorfos normalmente exibem diferentes pontos de fusão, espectros de IV e padrões de difração de pó de raios-X, que podem ser usados para identificação. O elemento versado na técnica verificará que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, alterando ou ajustando as condições de reação ou reagentes, usados na produção do composto. Por exemplo, mudanças de temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode converter-se espontaneamente em outro polimorfo sob determinadas condições.

[0071] A invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos compostos da invenção, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, tais como ²H, ³H, ⁿC, ¹⁴C e ¹⁸F.

[0072] Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros assimétricos (também denominados como centros quirais) e podem, portanto, existir como enantiômeros individuais, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas, ou como misturas dos mesmos. Centros quirais, tais como átomos de carbono quirais, também podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Quando a estereoquímica de um centro quiral presente em um composto da invenção, ou em qualquer estrutura química ilustrada no presente documento, não for especificada, a estrutura se destina a abranger qualquer estereoisômero e todas as misturas dos mesmos.

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Desse modo, os compostos da invenção que contêm um ou mais centros quirais podem ser usados como misturas racêmicas, misturas enantiomericamente enriquecidas ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.

[0073] Os estereoisômeros individuais de um composto da invenção que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos aos elementos versados na técnica. Por exemplo, essa resolução pode ser realizada (1) por formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico de estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gás-líquido ou líquido em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral como silica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. O elemento versado na técnica verificará que, quando o estereoisômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, é necessária uma etapa adicional para liberar a forma desejada. Altemativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica com uso de reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou convertendo um enantiômero a outro por transformação assimétrica.

[0074] Os compostos da invenção também podem conter centros de assimetria geométrica. Quando a estereoquímica de um centro de assimetria geométrica presente em um composto da invenção, ou em qualquer estrutura química ilustrada neste documento, não for especificada, a estrutura se destina a abranger o isômero transométrico, o isômero eis geométrico e todas as misturas dos mesmos. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também são incluídas, seja se tais tautômeros existem em equilíbrio ou predominam em uma forma.

[0075] Deve-se entender que as referências feitas no presente

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58/409 documento a compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos abrangem os compostos de fórmula (I) como ácidos ou bases livres, ou como sais dos mesmos, por exemplo, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, em uma modalidade, a invenção é direcionada a um composto de fórmula (I) como ácido livre ou base livre. Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um composto de fórmula (I) ou a um sal do mesmo. Em uma modalidade adicional, a invenção é direcionada a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0076] O elemento versado na técnica irá observar que os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de acordo com a Fórmula (I), podem ser preparados. De fato, em determinadas modalidades da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preferenciais sobre a respectiva base livre ou ácido livre, devido ao fato de que tais sais podem conferir maior estabilidade ou solubilidade à molécula, facilitando assim a formulação em uma forma de dosagem.

[0077] Conforme usado no presente documento, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou reagindo-se separadamente o composto purificado em sua forma de ácido livre ou de base livre, ou um sal não farmaceuticamente aceitável, com um ácido ou base adequado, respectivamente.

[0078] Sais e solvatos que têm contraíons não farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, uma modalidade da invenção abrange compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos.

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[0079] Em determinadas modalidades, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um grupo funcional ácido. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de tais grupos funcionais ácidos. Os sais representativos incluem sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, tal como sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; carbonatos e bicarbonatos de um cátion metálico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; aminas orgânicas primárias, secundárias e terciárias farmaceuticamente aceitáveis, incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxialquilaminas como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, TEA, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina e ciclohexilamina.

[0080] Em determinadas modalidades, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um grupo funcional básico e, portanto, têm capacidade de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, hidrobrometo, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, paminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilate), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenosulfonato (besilato), p-aminobenzenossulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato), e

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60/409 naptaleno-2-sulfonato.

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO

[0081] Os compostos da invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável definida anteriormente continuará tendo o significado definido a menos que seja indicado de outro modo. Esquemas sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo e, então, compostos específicos da invenção são preparados na seção Exemplos.

ESQUEMA 1

[0082] A Etapa 1 pode ser realizada por tratamento com ptoluenossulfonhidrazida e um alcino adequado, tal como 4-etinil-l-metil-lHpirazol, na presença de uma mistura adequada de solventes, tal como MeOH e dioxano, com uma base adequada, por exemplo, CS2CO3, a uma temperatura adequada, tal como 110° C, por um período de tempo adequado, tal como 15 h, isolando então com uso de um método adequado, tal como cromatografia de coluna, dissolvendo em um solvente adequado, tal como dioxano, e tratando com um ácido de Lewis adequado, tal como trifluoroborato de (dietiloxônio) e agitação por um período de tempo adequado, tal como 4 h.

[0083] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um ácido borônico adequado ou um éster de boronato adequado, tal como A-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-3-il) metanossulfonamida e acetato de cobre (II) e DMAP, em um solvente adequado, tal como MeCN seco, aquecendo ao ar livre a uma temperatura adequada, tal como 50° C, por um tempo adequado, tal como 15 h.

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ESQUEMA 2

Etapa 1 ίΓ ® Etapa 2 h*

Etapa 3

-Etapa 4

Em que P?

Regíossômero preferenciai poete ser tsofaáo por crsmatografe «as etapas 4 5

Etapa 5 ou Etapa 5’ e R² =

Em que R² =

Etapa 6

[0084]

A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com ptoluenossulfon-hidrazida e etiniltrimetilsilano, na presença de uma mistura adequada de solventes, tal como MeOH e dioxano, com uma base adequada, por exemplo CS2CO3, a uma temperatura adequada, tal como 110° C, por um período de tempo adequado, tal como 15 h.

[0085] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com trifluoroborato de (dietiloxônio), na presença de um solvente adequado, tal como dioxano, por um período de tempo adequado, tal como 4 h.

[0086] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um agente bromador adequado, tal como NBS, em solvente adequado, tal como MeCN, a uma temperatura adequada, tal como 25° C, por um período de tempo adequado, tal como 4 h.

[0087] A etapa 4 pode ser realizada por tratamento com um ácido borônico de arila, tal como o ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico, ou um boronato de éster de arila, tal como l-metil-4-(4,4 5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)- IH-pirazol, na presença de uma base adequada, tal como DMAP, e acetato de cobre (II), e um solvente adequado, tal como MeCN, aquecendo ao ar livre a uma temperatura adequada, tal como 40° C, por um período de tempo adequado, tal como de um dia para o outro.

[0088] A etapa 5 pode ser realizada por tratamento com um ácido

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62/409 borônico de arila, tal como o ácido (l-(íerc-Z?utoxicarbonil)-3-metil-7Hpirazol-5-il) borônico ou um boronato de éster de arila, tal como 2V-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-3-il) metanossulfonamida ou 3-metil-4-(4,4, 5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)-1 H-pirazol, na presença de um catalisador de paládio adequado e ligante de fosfina, se necessário, tal como cloro-[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil](dinorbomilfosfina)-paládio ou Xphos Pd G2, na presença de uma base adequada, tal como fosfato de tripotássio, em um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como água e dioxano, e aquecimento a uma temperatura adequada, tal como 80° C ou 100° C, com o uso um método de aquecimento adequado, tal como um micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 60 min ou 120 min.

[0089] A etapa 5 ’ pode ser realizada por tratamento com um parceiro de acoplamento Negishi, tal como 4-bromo-l-etil-5-metil-//7-pirazol, que foi tratado separadamente com uma solução de nBuLi em hexanos, na presença de um solvente adequado, tal como THF, a uma temperatura adequada, tal como -78° C, por um período de tempo adequado, tal como 30 min, permitindo aquecer até a temperatura ambiente, durante um período adequado, tal como 30 min, depois tratar com uma solução de ZnCF. em um solvente adequado, tal como THF, na presença de um ligando de catalisador de paládio e a fosfina adequado, se necessário, tal como PdChCPPhs)! e aquecer a uma temperatura adequada, tal como 80° C, durante um período de tempo adequado, tal como 7,5 h.

[0090] A etapa 6 pode ser realizada por tratamento com um reagente de metilação adequado, tal como Mel, na presença de uma base adequada, tal como uma 60% de dispersão de NaH em óleos minerais, em um solvente adequado, tal como THF, em uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, durante um período de tempo adequado, tal como 2 h.

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ESQUEMA 3

KegHMsõmero prefer esctaí poóe ser íscfeefo p-or crornatcgfafe após as etapas 3 ou 4

Em R* =

[0091] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com ptoluenossulfon-hidrazida, na presença de uma mistura adequada de solventes, tal MeOH e dioxano, com uma base adequada, por exemplo CS2CO3, a uma temperatura adequada, tal como 110° C, por um período de tempo adequado, tal como 15 h.

[0092] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com trifluoroborato de (dietiloxônio), na presença de um solvente adequado, tal como dioxano, por um período de tempo adequado, tal como 4 h.

[0093] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um ácido borônico de arila, tal como o ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico ou o ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico ou o ácido (5-fluoro-6 ácido metoxipiridin-3-il)borônico ou um boronato de éster de arila, tal como 3(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, A-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il) metanossulfonamida ou 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)nicotinonitrila ou A-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2il) piridin-3-il)metanossulfonamida, na presença de DMAP e acetato de cobre (II), e um solvente adequado, tal como MeCN, aquecendo ao ar livre a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, ou a 40° C, por um período de tempo adequado, tal como de um dia para o outro a quatro dias.

[0094] A etapa 4 pode ser realizada por tratamento com um ácido

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64/409 adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 70° C, com uso de um método de aquecimento, tal como um micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 3 a 6 h.

ESQUEMA 4

RegiOfSísfnefos prefe.ferítíak podem ser tssfette por csomatagreftB após as etapas 1,2 sb 3

R7R· - Μξ/Η ου H/H

[0095] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um ácido borônico de arila, tais como (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico, ou um éster de boronato de arila, tais como 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il)-IW-pirazol, na presença de um solvente adequado, tal como MeCN, na presença de acetato de cobre (II), a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, ou de aquecimento a 80° C, durante um período de tempo adequado, tal como 4 h, ou de um dia para o outro.

[0096] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- ΪΗpirazol, na presença de um catalisador de paládio adequado e ligante de fosfina, se necessário, tal como Xphos Pd G2, na presença de uma base adequada, tal como fosfato de tripotássio, em uma mistura adequada de solventes, tal como água e dioxano e aquecimento a uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período de tempo adequado, tal como 3 h.

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[0097] A etapa 2' pode ser realizada por tratamento com um éster de boronato apropriado, tal como 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol e um catalisador de paládio e um sistema de ligantes adequados, tais como XPhos Pd G2, com adição de diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropil-[l,l’-bifenil]-2-il)fosfina, na presença de uma base adequada, tal como fosfato de potássio, em um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como EtOH e água, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 100° C, por um período de tempo adequado, tal como de um dia para o outro.

[0098] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como HC1, em um solvente adequado, tal como MeOH, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como em um fim de semana.

ESQUEMA 5

\..S·' Regkãs&nero prefereíi-cial p&tte ser „ x issí.ads par crssriatsariiSa a-pss as

Etsps 1 Ç efepas í2 eu 3

Eíisjsa 1

por apás as «Wss 2 s® ?< ® Ύ

[0099] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um ácido borônico de arila, tal como o ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico, ou um boronato de éster de arila, na presença de um catalisador de paládio e ligante de fosfina adequados, se necessário, tal como Xphos Pd G2, na presença de uma base adequada, tal como fosfato de tripotássio, em uma mistura adequada de solventes, tal como água e dioxano, e aquecimento a uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período de tempo adequado, tal como 2 h.

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[00100] A etapa Γ pode ser realizada por tratamento com l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol na presença de DMAP e acetato de cobre (II) e um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como MeCN seco e EtOH, na presença de peneiras moleculares em pó, aquecendo ao ar livre a uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período de tempo adequado, tal como até 72 h.

[00101] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol na presença de DMAP e acetato de cobre (II) e um solvente adequado, tal como MeCN seco, ou uma mistura adequada de solventes, tal como IPA e MeCN, aquecendo ao ar livre a uma temperatura adequada, tal como 40° C, por um período de tempo adequado, tal como 48 h.

[00102] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um ácido borônico de arila, tal como o ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borônico, ou um boronato de éster de arila, na presença de um catalisador de paládio e ligante de fosfina adequados, se necessário, tal como Xphos Pd G2, na presença de uma base adequada, tal como fosfato de tripotássio, em uma mistura adequada de solventes, tal como água e dioxano, e aquecimento a uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período adequado, tal como 2 h.

[00103] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como 2 M HC1 aquoso, na presença de um solvente adequado, tal como MeOH, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como em um fim de semana.

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ESQUEMA 6

[00104] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um agente de alquilação adequado, tal como 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila ou 3-(bromometil) piperidina-l-carboxilato de íerc-butila ou 3(bromometil) pirrolidina-l-carboxilato de íerc-butila ou 3-(bromometil)-lisopropilpirrolidina de íerc-butila, na presença de uma base adequada, tal como uma suspensão de 60% de NaH em óleos minerais ou carbonato de potássio, na presença de um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, ou aquecimento a 50° C, por um período de tempo adequado, tal como 3 horas ou por um fim de semana.

[00105] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou 70° C, por um período de tempo adequado, tal como 30 min a 15 h, ou deixando em repouso por até cinco dias.

[00106] A etapa 3 a pode ser realizada por tratamento com um aldeído ou cetona adequado, tal como formaldeído ou acetona, respectivamente, em

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68/409 um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou aquecimento a 60° C, por uma quantidade adequada de tempo, tal como por 30 minutos a um fim de semana, antes de adicionar um agente redutor adequado, tal como STAB, e deixando em agitando a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, na presença ou na ausência de uma base adequada, tal como DIPEA, por um período de tempo adequado, tal como 2 horas ou de um dia para o outro.

[00107] A etapa 3b pode ser realizada por tratamento com um ácido carboxílico adequado, tal como ácido propiônico, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA, e um reagente de acoplamento de amida adequado, tal como HATU, em um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 3 h. Alternativamente, a etapa 3b pode ser realizada por tratamento com um cloreto ácido adequado, tal como cloreto de propionila, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado, tal como DCM, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como de um dia para o outro.

[00108] A etapa 3c pode ser realizada por tratamento com um epóxido adequado, tal como 2,2-dimetiloxirano, (/?)-2-metiloxirano, ou (5)-2metiloxirano, em um solvente adequado, tal como EtOH, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA, a uma temperatura adequada, tal como aquecimento a 70° C ou 90° C, por um período de tempo adequado, tal como 1 h ou 3 h.

[00109] A etapa 3d pode ser realizada por tratamento com um oxirano de halometila adequado, tal como 2-(clorometil)oxirano, na presença de uma base adequada, tal como CS2CO3, em um solvente adequado, tal como DMF, aquecendo até um temperatura adequada, tal como 60° C, com uso de um método de aquecimento como um micro-ondas, por um período de tempo

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69/409 adequado, tal como 1 h 45 min, e tratando com uma amina adequada, tal como uma solução 2 M de dimetilamina em THF, e aquecimento a uma temperatura adequada, tal como 70° C, por um período de tempo adequado, tal como 7 h.

ESQUEMA 7

Heterociclo de 5/6 membros, R¹⁴/R¹⁵ = H/H ou Me/Me

Em que R² -

[00110] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um agente de alquilação adequado, tal como 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila ou 3-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila ou 3 (bromometil)pirrolidina-l-carboxilato de íerc-butila ou 3-bromopirrolidina-lcarboxilato de íerc-butila, na presença de uma base adequada, tal como NaH ou carbonato de potássio, na presença de um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou aquecimento a 50° C, por um período de tempo adequado, tal como de a 24 h.

[00111] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 70° C, com uso de um método de aquecimento adequado, tal como um micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 15 min.

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 82/457

70/409

[00112] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um aldeído ou cetona adequado, tal como formaldeído ou acetona, respectivamente, em um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou aquecimento a 60° C, por uma quantidade adequada de tempo, tal como por 30 minutos a um fim de semana, antes de adicionar um agente redutor adequado, tal como STAB, e deixando agitação a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, na presença ou na ausência de uma base adequada, tal como DIPEA, por um período de tempo adequado, tal como 4 horas ou de um dia para o outro.

ESQUEMA 8

[00113] A etapa 1 pode ser realizada com um ácido heteroarilcarboxílico adequado, tal como ácido oxazol-5-carboxílico, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA, com uma amina adequada, tal como 1-isopropilpiperazina, na presença de um solvente adequado, tal como THF, com uso de um reagente de acoplamento de amida adequado, tal como T3P, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um tempo adequado, tal como de um dia para o outro.

[00114] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com ácido piválico, um catalisador de paládio adequado e ligante de fosfina, tal como cloreto de paládio (II) e Xphos, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, na presença de um solvente adequado, tal como tolueno, e aquecimento em um recipiente vedado, tal como um frasco de micro-ondas, a uma temperatura adequada, tal como 110° C, por um período de tempo adequado, tal como 96 h.

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 83/457

71/409

[00115] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um agente redutor adequado, tal como DIBAL-H, na presença de um solvente adequado, tal como THF, a uma temperatura adequada, tal como -78° C, por um período de tempo adequado, tal como 5 horas e permitindo aquecer a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente de um dia para o outro.

ESQUEMA 9

V Etapa 1 HN'VK IAM 'Z': r,: j n j <’ _v ' u « a*/'»' v -‘oh í J í ; ,/ \ W W m Q v

I V^J

). k

[00116] A etapa 1 pode ser realizada tratando 2-diazoacetato de etila e pirrolidina, em um solvente adequado, tal como DMSO, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, e por um tempo adequado, tal como 16 h.

[00117] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com acetato de cobre (II) e um ácido borônico de arila adequado, tal como o ácido (6-metoxi-

5-metilpiridin-3-il) borônico ou um éster de boronato adequado, na presença de uma base adequada, tal como piridina, em um solvente adequado, tal como DCM, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 5 h.

[00118] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com amida de bis(trimetilsilil)sódio em uma mistura de solventes adequados, tais como tolueno e THF, e aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 70° C, e tratando com uma amina adequada, tal como (l-metilpiperidin-3-il) metanamina, por um período de tempo adequado, tal como 16 h.

[00119] A etapa 4 pode ser realizada por tratamento com uma amina

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 84/457 / 409 adequada, tal como (l-metilpiperidin-3-il) metanamina, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA, e um reagente de acoplamento de amida adequado, tal como HATU, em um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 16 h.

ESQUEMA 10

[00120] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um agente oxidante adequado, tal como permanganato de potássio, na presença de um solvente adequado, tal como água, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 1 h.

[00121] A Etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um agente alquilante adequado, tal como TMS-diazometano, na presença de um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como MeOH e tolueno, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 1 h.

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 85/457

73/409

[00122] A Etapa 3 pode ser realizada na presença de um solvente adequado, tal como AcOH, e um catalisador de hidrogenação adequado, tal como óxido de platina (IV), na presença de hidrogênio, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, e um pressão adequada, tal como 0,4 Mpa (4 bar), por um período de tempo adequado, tal como 4 h.

[00123] A etapa 4 pode ser realizada tratando, por exemplo, um agente alquilante, tal como brometo de benzila, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, em um solvente adequado, tal como MeCN, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como de um dia para o outro.

[00124] A etapa 5 pode ser realizada por tratamento com um agente redutor adequado, tal como boro-hidreto de lítio, na presença de um solvente adequado, tal como THF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 3 h.

[00125] A etapa 6 pode ser realizada por tratamento com cloreto de metanos sulfonila, na presença de uma base adequada, tal como TEA, e um solvente adequado, tal como THF, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 2 h.

[00126] A etapa 7 pode ser realizada por tratamento com um parceiro alquilante adequado, tal como l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-

4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-IH-oxepino[4,5-c]pirazol, na presença de uma base adequada, tal como NaH, em um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 15 h.

[00127] A etapa 8 pode ser realizada na presença de um solvente adequado, ou mistura de solventes, tal como MeOH e EtOAc, e um catalisador de hidrogenação adequado, tal como óxido de hidróxido de paládio, com uso de equipamento de hidrogenação adequado, tal como um reator de hidrogenação de fluxo contínuo Η-Cube, na presença de hidrogênio,

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 86/457 / 409 a uma temperatura adequada, tal como 25° C, e a uma pressão adequada, tal como 5 Mpa (50 bar).

ESQUEMA 11

[00128] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um epóxido adequado, tal como l-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de íerc-butila, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de césio, em um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como aquecimento a 100° C, com uso de um método adequado de aquecimento, tal como micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 1 a 1,5 h.

[00129] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 15 h.

[00130] A etapa 2' pode ser realizada por tratamento com um reagente de fluorinação adequado, tal como uma solução de Deoxo-Fluor® em um solvente adequado, tal como THF, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, a uma temperatura adequada, tal como -78° C, por um período de tempo adequado, tal como 24 h.

[00131] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um aldeído adequado, tal como formaldeído, em um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 1 h, antes de adicionar um agente redutor adequado, tal como STAB, e deixar em agitação a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 87/457

75/409 como 3 h.

EtOgí; q

HN

OH

ESQUEMA 12 rar¹* orsps

Aí^OR)2 *^f’-S%.OTtPS

Etapa 1

Etapa 2

Etapa Ϊ

Etapa 4 <r ^Ar'-N'%-OH

OH

Etapa 5

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μ^.Ζ'-Ν %-OR^u -----ús-V Etapa 8 .StyMe _H „

N^,-· -N' ,. O>^ ^:·

[00132] etapa 1 pode ser realizada por tratamento com hidrato de hidrazina e uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado, tal como EtOH anidro, e aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período de tempo adequado, tal como como 2,5 h. [00133] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com clorotriisopropilsilano, em um solvente adequado, tal como DCM, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 1 h.

[00134] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com acetato de cobre (II) e um ácido arilborônico adequado, tal como (6-metoxi-5-(/V-(4metoxibenzil)metilssulfonamido)piridin-3-il)boronato, ácido (5-ciano-6metoxipiridin-3-il)borônico ou ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico ou um éster de boronato adequado, tal como o 3-(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 88/457

76/409 tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 3-fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina ou 2-metoxi-3-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, na presença de uma base adequada, tal como como DMAP, em um solvente adequado, tal como MeCN, agitando ao ar livre a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente ou 40° C, por um período de tempo adequado, tal como 18 h.

[00135] O passo 4 pode ser realizado tratando com uma solução de TBAF em um solvente adequado, tal como THF, e agitando durante um período de tempo adequado, tal como 90 minutos.

[00136] A etapa 5 pode ser realizada por tratamento com um reagente de acoplamento Mitsunobu adequado, tal como 2-(tributilfosforanilideno) acetonitrila e um álcool adequado, tal como 2-(l-(2-hidroxietil)piperidin-4il)propan-2-ol, 4-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila, (1isopropilpiperidin-4-il)metanol, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butila, 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (S)-íerc-butila ou (1isopropilpirrolidin-3-il)metanol, na presença de um solvente adequado, tal como tolueno, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 100° C ou 120° C, com uso de um método de aquecimento adequado, tal como microondas ou aquecimento convencional, por um período de tempo adequado, tal como 1 a 4 h.

[00137] A etapa 6 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, e agitando a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 30 min.

[00138] A etapa 7 pode ser realizada por tratamento com um agente alquilante adequado, tal como l-cloro-2-metilpropan-2-ol, (/?)-2-metiloxirano, (S)-2-metiloxirano ou l-cloro-2-metilpropan-2-ol, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA, e um solvente adequado, tal como EtOH, e

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 89/457 / 409 aquecimento a uma temperatura adequada, tal como 90° C, com uso de um método de aquecimento adequado, tal como micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 1 a 8 h.

[00139] A etapa 8 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 70° C, com uso de um método de aquecimento, tal como um micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 3 a 6 h.

ESQUEMA 13

[00140] A etapa 1 pode ser realizada com uso de condições de purificação por HPLC quiral adequadas, com uso de uma coluna quiral adequada para separar os enantiômeros ou diastereômeros constituintes, tal como uma coluna Chiralpak IC de 30 mm x 25 cm ou coluna Chiralpak ADH, eluindo com um sistema de solvente adequado, tal como 40% de EtOH (+ 0,2% de isopropilamina)/heptano (+ 0,2% de isopropilamina), com uma taxa de fluxo adequada, tal como 30 ml/min.

ESQUEMA 14

[00141] A etapa 1 pode ser realizada agitando na presença de gás hidrogênio a uma pressão adequada, tal como 0,48 Mpa (70 psi), na presença

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 90/457

78/409 de um catalisador adequado, tal como Rh em alumina, em um solvente adequado, tal como EtOH, na presença de um ácido adequado, tal como AcOH, durante um período de tempo adequado, tal como 48 h.

[00142] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com dicarbonato de di-íerc-butila na presença de uma base adequada, tal como NazCOs, em um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como dioxano e água, a uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período de tempo adequado, tal como 24 h.

[00143] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com uma mistura adequada de reagentes de bromação, tais como trifenilfosfina e CBr4, em um solvente adequado, tal como DCM, durante um período de tempo adequado, tal como 4 h.

[00144] A etapa 4 pode ser realizada por tratamento com 4-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol em um solvente adequado, tal como MeCN, na presença de uma base adequada, tal como CS2CO3, e agitando a uma temperatura adequada, tal como 60° C, durante um período de tempo adequado, tal como 16 h.

ESQUEMA 15

ΗΙΓ^Ν;

èpiíi hA/s,.-· Etapa * w Etapa2 ,><· Etapa4

[00145] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um agente redutor adequado, tal como NaBH₄, em um solvente adequado, tal como EtOH, a uma temperatura adequada, tal como 0^o C, depois deixar aquecer até a temperatura ambiente ao longo de um período de tempo adequado, tal como 1 h.

[00146] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um agente de bromação adequado, tal como PBrs, em um solvente adequado, tal como DCM, e agitando a uma temperatura adequada, tal como temperatura

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79/409 ambiente, durante um período de tempo adequado, tal como 4 h .

[00147] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com uma base adequada, tal como CS2CO3, em um solvente adequado, tal como MeCN, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período de tempo adequado, tal como 24 h.

ESQUEMA 16 a «sh ΖΆ Etapa i ! λ ΖΆ, Etapa'2 _s í

T HA < Ϊ ΗΛ λ >

-yo - υυγ -t-o Ha -AA z ··- -n = oj / ¹ u=ü..i y·''—^v\

Em que í J = heterotlci® de 5/6 memteros e f/ · .;. Ç<,._{; :}p_f

[00148] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com um ácido ou solução ácida adequada, tal como uma solução de 4 M de HC1 em dioxano, por um período de tempo adequado, tal como 16 h.

[00149] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um aldeído ou cetona adequado, tal como formaldeído ou acetona, respectivamente, em um solvente adequado, tal como MeCN, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 15 min, antes de adicionar um agente redutor adequado, tal como STAB, e deixar em agitação a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 16 h.

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80/409

ESQUEMA 17

..A,

p«f «fôrnatagra#» »£<>$ *s A 2, S au 4 f ) V

} s^hetaroctcfe á« §/6 m^w&ros . Λ + ?;$·< ã?^sx Ν '^:ίχ<γ’ $í'^\

[00150] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com acetato de cobre (II) e um éster de boronato adequado, tal como (2R,4r,65)-2,6-dimetil4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il)metil) piperidina-l-carboxilato de íerc-butila, ou l-isopropil-4-((4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina, na presença de uma base adequada, tal como DMAP ou trietilamina, agitando ao ar livre, em um solvente adequado, tal como MeCN, ou mistura de solventes, tal como EtOH e MeCN, a uma temperatura adequada, tal como 40° C ou 80° C, por um período de tempo adequado, tal como de um dia para o outro a 4 d.

[00151] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um ácido borônico adequado, tal como o ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) borônico ou o ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il) borônico, e uma base adequada, como fosfato de potássio, na presença de um catalisador de paládio e sistema de ligantes adequados, tal como XPhos Pd G2, em um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como 1,4-dioxano e água, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 100° C, com uso de um método adequado de aquecimento, tal como um micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 1 h.

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81/409

[00152] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 15 h.

[00153] A etapa 4 pode ser realizada por tratamento com um agente alquilante apropriado, cetona ou aldeído, tal como uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso, agitando por um período de tempo apropriado, tal como 1 h, e tratando com um agente redutor apropriado, tal como STAB e agitação por um período de tempo adequado, tal como 3 h.

ESQUEMA 18

RegiGSSGtnerG preferenciai pede ser isolado por cromatografia após as etapas 1,2, 3 co 4

O- O^x Ó- _ís · is A,-™ ,.ΧΛΚ·'

Em que = [I J |j :: J έ j] 11 \ ·' = he terocielc de 5/6 membros. E = NHSoe, Mi Pr.. <3. R²- = MejPr

[00154] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com acetato (II) de cobre, e um ácido borônico adequado, tal como (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il) borônico, na presença de uma base adequada, tal como DMAP, agitando ao ar livre, em um solvente adequado, tal como MeCN, em uma temperatura adequada, tal como 80° C, por um período de tempo adequado, tal como 4 h.

[00155] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um éster de boronato adequado, tal como (2R,4r,65)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-

1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butila, na presença de um sistema catalisador de paládio e um ligando adequado, tais como XPhos Pd G2, com uso de uma base adequada, tal como fosfato de potássio, em um solvente ou mistura de solventes adequada, tal

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82/409 como 1,4-dioxano e água, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 100° C, com uso de um método de aquecimento adequado, tal como um micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 30 minutos. [00156] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, na presença de um solvente adequado, tal como DCM, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período de tempo adequado, tal como 15 h.

[00157] A etapa 4 pode ser realizada por tratamento com um agente alquilante apropriado, cetona ou aldeído, tal como uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso, agitando por um período de tempo apropriado, tal como 1 h, e tratando com um agente redutor apropriado, tal como STAB e agitação por um período de tempo adequado, tal como 3 h.

ESQUEMA 19

etapa 1 pode ser realizada por tratamento com bis

[00158] (pinacolato) diboro, PdCl ₂ (dppf)-DCM e acetato de potássio em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, a uma temperatura adequada, tal como 100°

C, com uso de um método de aquecimento adequado, tal como micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 1 h.

[00159] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com um brometo adequado, tal como 3-bromo-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol, na presença de um catalisador de paládio e sistema de ligantes adequado, tal como XPhos Pd G2, com uso de uma base adequada, tal como fosfato de tripotássio, em um solvente ou mistura de

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83/409 solventes adequada, tal como EtOH e água, aquecendo a uma temperatura adequada, tal como 100° C, com uso de um método de aquecimento adequado, tal como um micro-ondas, por um período de tempo adequado, tal como 30 minutos.

[00160] A etapa 3 pode ser realizada por tratamento com uma amina adequada, tal como 1-metilpiperazina e isopropóxido de titânio (IV) e ácido acético em um solvente adequado, tal como THF, em temperatura ambiente, seguido de tratamento com um agente redutor adequado, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio e aquecimento a uma temperatura adequada, tal como 100° C, com uso de um método de aquecimento adequado, tal como um micro-ondas, sob uma atmosfera de nitrogênio por um período de tempo adequado, tal como 1 h.

ESQUEMA 20

Etapa 2

N 'Etapa 1

N Etapa 3

Vou

[00161] A etapa 1 pode ser realizada por tratamento com imidazol, em um solvente adequado, tal como DMF, e um agente alquilante adequado, tal como TBDPS-C1, agitando a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente, por um tempo adequado, tal como de um dia para o outro.

[00162] A etapa 2 pode ser realizada por tratamento com TMEDA seco, em um solvente adequado, tal como éter dietílico, a uma temperatura adequada, tal como -78° C, depois tratando com uma base adequada, tal como .sec-butilítio, e agitando por um tempo adequado, tal como 2 h, seguido de

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84/409 acetona, e agitando por um tempo adequado, tal como 2 h.

[00163] A etapa 3 pode ser realizada adicionando TBAF em um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como DCM e THF, e agitando a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um tempo adequado, tal como 2 h.

[00164] A etapa 4 pode ser realizada por tratamento com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como piridina, e em um solvente adequado, tal como DCM, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um tempo adequado, tal como 8 h.

[00165] A etapa 5 pode ser realizada por tratamento com uma base adequada, tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como DMF, a uma temperatura e tempo adequados, tais como temperatura ambiente, por 3 h, então a 60° C por Ih.

[00166] Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, que compreende:

a) reagir um composto de fórmula (II) ou um sal do mesmo rL -·^ν· z¹

N ⁴

(II) em que R ¹ representa R¹ conforme definido acima ou um grupo convertível em R¹ e z¹ é halo, por exemplo bromo, com um ácido borônico adequado ou éster de boronato,

b) reagir um composto de fórmula (III) ou um sal do mesmo ₇2 _XN _R2'

(III) em que R² representa R² conforme definido acima ou um

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 97/457

85/409 grupo convertível em R² e z² é halo, por exemplo bromo, com um ácido borônico adequado ou éster de boronato,

c) quando R² é -OR⁴, reagindo um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo

(IV) em que R¹ é conforme definido acima, com um álcool de fórmula R⁴-OH, ou

d) quando R² é -CONHR⁵ reagindo um composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo

(V) com uma amina de fórmula R⁵-NH 2.

MÉTODOS DE USO

[00167] Os compostos da invenção são inibidores de atividade de quinase, em particular a atividade de PI3-quinase. Os compostos que são inibidores de PI3-quinase podem ser úteis no tratamento de distúrbios em que a patologia subjacente é (pelo menos em parte) atribuível à atividade de PI3quinase inapropriada, tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). “Atividade de PI3-quinase inapropriada” refere-se a qualquer atividade de PI3-quinase que se desvia da atividade normal de PI3-quinase esperada em um paciente em particular. A PI3-quinase inapropriada pode assumir a forma de, por exemplo, um aumento anormal de atividade ou uma aberração no momento e/ou controle da atividade da PI3-quinase. Tal atividade inapropriada pode resultar, por exemplo, da superexpressão ou

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86/409 mutação da PI3-quinase, causando a ativação inadequada ou descontrolada. Consequentemente, em outro aspecto, a invenção é direcionada a métodos de tratamento de tais distúrbios.

[00168] Tais distúrbios incluem doenças respiratórias, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e fibrose pulmonar idiopática (FPI); ciliopatia incluindo discinesia ciliar primária, doença hepática policística e nefronofitese; infecções bacterianas incluindo infecções bacterianas do trato respiratório, por exemplo infecções por 5. Pneumoniae, H. Influenzae, M. Catarrhalis e/ou micobactérias como Mycobacterium tuberculosis e exacerbações bacterianas de afecções respiratórias e danos nos pulmões, tais como asma, DPOC e fibrose cística; infecções virais, incluindo infecções virais do trato respiratório, por exemplo, infecções por influenza, rinovírus, vírus sincicial respiratório (RSV), vírus parainfluenza humano (HPIV), adenovirus e/ou coronavirus e exacerbação viral de doenças respiratórias e danos pulmonares, tais como asma, DPOC e fibrose cística; outras infecções respiratórias não virais, incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas incluindo rinite alérgica; doenças autoimunes, incluindo espondilite anquilosante, síndrome de Churg-Strauss, doença de Crohn, glomerulonefrite, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), cistite intersticial, pênfigo, colangite esclerosante primária, psoríase, artrite reumatoide, artrite reumatoide colite ulcerosa, vasculite, vitiligo e granulomatose de Wegener; distúrbios inflamatórios incluindo doença inflamatória intestinal, dermatite atópica, eczema e psoríase; diabetes; doenças cardiovasculares incluindo trombose, aterosclerose e hipertensão; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; falha de vários órgãos; doenças renais; Agregação de plaquetas; Câncer; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; dor incluindo dor associada a artrite reumatoide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-hepática, neuropatia diabética,

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87/409 dor inflamatória neuropática (trauma), neuralgia trigeminal e dor central; doenças fibróticas; depressão; distúrbios psicóticos incluindo esquizofrenia; bronquiectasia; e síndrome de PI3K5 ativada (APDS).

[00169] Tais doenças fibróticas podem incluir fibrose pulmonar idiopática, doenças pulmonares intersticiais, pneumonia intersticial inespecífica (PINE), pneumonia intersticial habitual (PIU), fibrose endomiocárdica, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva (uma complicação dos trabalhadores do carvão) pneumoconiose ), fibrose sistêmica nefrogênica, doença de Crohn, infarto do miocárdio antigo,esclerodermia/esclerose sistêmica, neurofibromatose, síndrome de Hermansky-Pudlak, nefropatia diabética, fibrose renal, cardiomiopatia hipertrófica (HCM), nefropatia relacionada à hipertensão, glomerulose segmentar focal (FSGS), fibrose induzida por radiação, leiomiomas uterinos (fibroides), doença hepática alcoólica, esteatose hepática, fibrose hepática, cirrose hepática, infecção pelo vírus de hepatite C (HCV), rejeição crônica a transplante de órgãos, condições fibróticas da pele, cicatrizes queloides, contração de Dupuytren, Ehlers-Danlos, epidermólise bolhosa distrófica, o fibrose submucosa renal e distúrbios fibro-proliferativos.

[00170] Em uma modalidade, o distúrbio é asma. Em ainda outra modalidade, o distúrbio é COPD

[00171] Dentro do contexto da presente invenção, os seguintes termos que descrevem as indicações aqui usadas são classificados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^a Edição, publicado pela American Psychiatric Association (DSM-IV) e/ou International Classification of Diseases, 10^a edição (CID-10). Os vários subtipos dos distúrbios mencionados no presente documento são contemplados como parte da presente invenção. Os números entre parênteses após as doenças listadas abaixo se referem ao código de classificação em DSM-IV.

[00172] Dentro do contexto da presente invenção, o termo “transtorno

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88/409 psicótico” inclui Esquizofrenia, incluindo os subtipos Tipo Paranóico (295,30), Tipo Desorganizado (295,10), Tipo Catatônico (295,20), Tipo Indiferenciado (295,90) e Tipo Residual (295,60); Transtorno Esquizofreniforme (295,40); Transtorno Esquizoafetivo (295,70), incluindo os subtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; Transtorno Delirante (297.1), incluindo os subtipos Tipo Erotomaníaco, Tipo Grandioso, Tipo Ciumento, Tipo Persecutório, Tipo Somático, Tipo Misto e Tipo Não Especificado; Transtorno Psicótico Breve (298,8); Transtorno Psicótico Compartilhado (297.3); Transtorno psicótico devido a uma condição médica geral, incluindo os subtipos Com delírios e Com alucinações; Transtorno Psicótico Induzido por Substância, incluindo os subtipos Com Delírios (293.81) e Com Alucinações (293.82); e transtorno psicótico não especificado de outro modo (298.9).

[00173] Dentro do contexto da presente invenção, o termo “depressão” inclui transtornos de depressão e humor, incluindo Episódio Depressivo Maior, Episódio Maníaco, Episódio Misto e Episódio Hipomaníaco; Distúrbios depressivos, incluindo transtorno depressivo maior, distúrbio distímico (300.4), distúrbio depressivo não especificado de outro modo (311); Distúrbios bipolares, incluindo Transtorno Bipolar I, Transtorno Bipolar II (Episódios Depressivos Maiores Recorrentes com Episódios Hipomaníacos) (296,89), Transtorno Ciclotímico (301,13) e Transtorno Bipolar Não Especificado de Outra Forma (296,80); Outros transtornos do humor, incluindo transtorno do humor devido a uma condição médica geral (293.83), que inclui os subtipos Com características depressivas, Com episódio depressivo maior, Com características maníacas e Com características mistas), Transtorno do humor induzido por substância (incluindo os subtipos Com depressão Características, Com características maníacas e Com características mistas) e Transtorno do humor não especificado de outro modo (296.90).

[00174] Os métodos de tratamento da invenção compreendem a

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89/409 administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo. Modalidades individuais da invenção incluem métodos de tratamento de qualquer um dos distúrbios acima mencionados, administrando uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo.

[00175] Conforme usado no presente documento, “tratar” em referência a um distúrbio significa: (1) melhorar ou impedir o distúrbio ou uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio, (2) interferir com (a) um ou mais pontos da cascata biológica que causam ou são responsáveis pelo distúrbio ou (b)) uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados ao distúrbio ou (4) retardar o progresso do distúrbio ou uma ou mais manifestações biológicas do distúrbio o distúrbio.

[00176] Os compostos de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável também podem ser usados para prevenção de um distúrbio. O elemento versado na técnica verificará que “prevenção” não é um termo absoluto. Na medicina, entende-se por “prevenção” a administração profilática de um medicamento para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de um distúrbio ou manifestação biológica do mesmo, ou para retardar o início de tal distúrbio ou manifestação biológica do mesmo. Modalidades individuais da invenção incluem métodos para prevenir qualquer um dos distúrbios mencionados acima, administrando uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo.

[00177] Em uma modalidade, os métodos da invenção são direcionados ao tratamento de um distúrbio. Em outra modalidade, os métodos da invenção

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90/409 são direcionados à prevenção de um distúrbio.

[00178] Conforme usado no presente documento, “quantidade segura e eficaz” em referência a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou outro agente farmaceuticamente ativo significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a afecção do paciente, mas baixa o suficiente para evitar problemas sérios efeitos colaterais (em uma relação risco/benefício razoável) dentro do escopo de um julgamento médico sólido. Uma quantidade segura e eficaz de um composto variará com o composto específico escolhido (por exemplo, considere a potência, eficácia e meia-vida do composto); a via de administração escolhida; o distúrbio a ser tratado; a gravidade do distúrbio que está sendo tratado; a idade, tamanho, peso e condição física do paciente em tratamento; o histórico médico do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia concorrente; o efeito terapêutico desejado; e fatores semelhantes, mas, no entanto, podem ser rotineiramente determinados pelo elemento versado.

[00179] Conforme usado no presente documento, “paciente” refere-se a um humano (incluindo adultos e crianças) ou outro animal. Em uma modalidade, “paciente” refere-se a um humano.

[00180] Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, incluindo administração sistêmica e administração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, administração parentérica, administração transdérmica e administração retal. A administração parentérica refere-se a outras vias de administração diferentes de entérica ou transdérmica e se dá tipicamente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea. A administração tópica inclui a aplicação na pele, assim como a administração intraocular, ótica, intravaginal, inalada e intranasal. A inalação

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91/409 refere-se à administração nos pulmões do paciente, inalada pela boca ou pelas passagens nasais. Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados por via oral. Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados por inalação. Em uma modalidade adicional, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados por via intranasal.

[00181] Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que um número de doses é administrado em intervalos variáveis de tempo durante um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. Em uma modalidade, uma dose é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade adicional, uma dose é administrada duas vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja alcançado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, tais como absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinadas pelo elemento versado. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração em que esses regimes são administrados, para um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dependem do distúrbio a ser tratado, da gravidade do distúrbio em tratamento, da idade e da condição física do mesmo. O paciente a ser tratado, o histórico médico do paciente a ser tratado, a natureza da terapia concomitante, o efeito terapêutico desejado e fatores semelhantes dentro do conhecimento e especialidade do técnico especializado. Será entendido ainda por elementos versados na técnica que os

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92/409 regimes de dosagem adequados podem exigir ajustes, dada a resposta de um paciente individual ao regime de dosagem ou ao longo do tempo, conforme as necessidades individuais do paciente mudam.

[00182] As dosagens diárias típicas podem variar dependendo da via de administração específica escolhida. As dosagens diárias típicas para administração oral variam de 0,001 mg a 50 mg por kg de peso corporal total, por exemplo, de 1 mg a 10 mg por kg de peso corporal total. Por exemplo, as doses diárias para administração oral podem variar de 0,5 mg a 2 g por paciente, como 10 mg a 1 g por paciente.

[00183] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como pró-fármacos. Conforme usado no presente documento, um “pró-fármaco” de um composto de fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, após administração a um paciente, eventualmente libera o composto de fórmula (I) in vivo. A administração de um composto de fórmula (I) como um pró-fármaco pode permitir ao elemento versado na técnica realizar um ou mais dos seguintes procedimentos: (a) modificar o início da atividade do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Os derivados funcionais típicos usados para preparar pró-fármacos incluem modificações do composto que são cliváveis química ou enzimaticamente in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonates e carbamates, são conhecidas aos elementos versados na técnica.

[00184] Em um aspecto, a invenção fornece desse modo um método de tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PI3-quinase inapropriada que compreendem a administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a

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93/409 invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio mediado pela atividade de PI3-quinase inapropriada, que compreende a administração de uma quantidade segura e eficaz de (R)-l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1-(1-(1metilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8 -tetra-hidro-1 H-oxepino [4,5c]pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo.

[00185] Em uma modalidade, o distúrbio mediado por atividade de PI3-quinase é selecionado a partir do grupo que consiste em doenças respiratórias (incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF)); ciliopatia (incluindo discinesia ciliar primária, doença hepática policística e nefronofitese); infecções bacterianas (incluindo infecções bacterianas do trato respiratório, por exemplo infecções por S. Pneumoniae, H. Influenzae, M. Catarrhalis e/ou micobactérias como Mycobacterium tuberculosis) e exacerbações bacterianas de afecções respiratórias e danos nos pulmões (tais como asma, DPOC e fibrose cística); infecções virais (incluindo infecções virais do trato respiratório, por exemplo, infecções por influenza, rinovírus, vírus sincicial respiratório (RSV), vírus parainfluenza humano (HPIV), adenovirus e/ou coronavirus e exacerbação viral) de doenças respiratórias e danos pulmonares (tais como asma, COPD e fibrose cística); outras infecções respiratórias não virais (incluindo aspergilose e leishmaniose); doenças alérgicas (incluindo rinite alérgica); doenças autoimunes (incluindo espondilite anquilosante, síndrome de Churg-Strauss, doença de Crohn, glomerulonefrite, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), cistite intersticial, pênfigo, colangite esclerosante primária, psoríase, artrite reumatoide, artrite reumatoide colite ulcerosa, vasculite, vitiligo e granulomatose de Wegener); distúrbios inflamatórios (incluindo doença inflamatória intestinal, dermatite atópica, eczema e psoríase); diabetes; doenças cardiovasculares (incluindo trombose, aterosclerose e hipertensão); malignidades hematológicas; doenças

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94/409 neurodegenerativas; pancreatite; falha de vários órgãos; doenças renais; Agregação de plaquetas; Câncer; motilidade espermática; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; dor (incluindo dor associada a artrite reumatoide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-hepática, neuropatia diabética, dor inflamatória neuropática (trauma), neuralgia trigeminal e dor central); doenças fibróticas; depressão; distúrbios psicóticos (incluindo esquizofrenia); bronquiectasia; e síndrome de PI3K5 ativada (APDS).

[00186] Em uma modalidade, o distúrbio mediado pela atividade de PI3-quinase inapropriada é uma doença respiratória. Em outra modalidade, o distúrbio mediado pela atividade de PI3-quinase inapropriada é a asma. Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado pela atividade de PI3-quinase inapropriada é a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[00187] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia médica. Em uma modalidade, a invenção fornece (/?)-l-(6-metoxipiridin-3il)-3-(l-(l-(l-metilpiperidin-4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia médica.

[00188] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PI3-quinase inapropriada. Em uma modalidade, a invenção fornece (/?)-l-(6metoxipiridin-3-il)-3-(l-(l-(l-metilpiperidin-4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PI13-quinase inapropriada.

[00189] Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na

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95/409 fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PI3-quinase inapropriada. Em uma modalidade, a invenção fornece o uso de (R)-l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1-(1-(1metilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8 -tetra-hidro-1 H-oxepino [4,5c]pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PI13-quinase inapropriada.

[00190] Foram observadas várias variantes genéticas diferentes em PI3K5 (Jou et al., International Journal of Immunogenetics, 2006, 33, 361 a 369). Uma mutação (c.3061G> A, correspondente a m.3256G> A no mRNA, em que o número de nucleotídeos é baseado nos dados de sequência em GenBank: NM_005026) observado em uma posição altamente conservada no domínio responsável pela função catalítica resulta em uma substituição de ácido glutâmico por lisina (E1021K). Acredita-se que esta mutação possa resultar em pacientes particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de infecções respiratórias e/ou exacerbações de infecções respiratórias e danos à parede das vias aéreas, vias aéreas grandes e pequenas e parênquima pulmonar (Angulo et al., Science DOI: 10.1125/science. 1243292). Outro ganho de mutações de função identificadas no gene PIK3CD e que leva a deficiências imunológicas inclui a substituição de resíduos de aminoácidos N334K ou E525K (Lucas et al. Nat. Immunol. (2014) 15 p. 88-97). Mutações que levam ao splicing aberrante do exão PIK3R1 10 e ao truncamento da proteína p85a resultam em atividade PI3K5 elevada e a sintomas semelhantes ao ganho de mutações funcionais no gene PIK3CD (Deau et al. J. Clin. Invest. (2014) 124(9) p. 3923-8).

[00191] Desse modo, em um aspecto, a invenção fornece desse modo, um método de tratamento ou prevenção de uma infecção respiratória, tratamento de danos nas vias aéreas e/ou prevenção de lesões nas vias aéreas em um paciente com uma mutação de PI3K5 ou expressão ou atividade

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96/409 aumentada de ΡΙ3Κδ, que compreende administrar um quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para um paciente em necessidade do mesmo.

[00192] Em uma modalidade, a invenção fornece desse modo, um método de tratamento ou prevenção de uma infecção respiratória, tratamento de danos nas vias aéreas (por exemplo, bronquiectasia) e/ou prevenção de lesões nas vias aéreas em um paciente com síndrome de ΡΙ3Κδ ativada (APDS), que compreende a administração de um método seguro e eficaz quantidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para um paciente em necessidade do mesmo.

[00193] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção respiratória, no tratamento de danos nas vias aéreas e/ou na prevenção de lesões nas vias aéreas em um paciente com uma mutação no ΡΙ3Κδ ou aumento da expressão ou atividade do ΡΙ3Κδ. [00194] Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção respiratória, no tratamento de danos nas vias aéreas e/ou a prevenção de lesão das vias aéreas em um paciente com uma mutação no ΡΙ3Κδ ou aumento da expressão ou atividade do ΡΙ3Κδ.

[00195] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção respiratória, no tratamento de danos nas vias aéreas e/ou na prevenção de lesões nas vias aéreas em um paciente que compreende:

a) analisar uma amostra do paciente,

b) determinar se o paciente tem uma mutação de ΡΙ3Κδ ou aumento da expressão ou atividade de ΡΙ3Κδ, e

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c) administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente se os mesmos tiverem uma mutação de ΡΙ3Κδ, ou expressão ou atividade aumentada de ΡΙ3Κδ.

[00196] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção respiratória, tratamento de danos nas vias aéreas e/ou prevenção de lesões nas vias aéreas em um paciente classificado como um respondedor, em que um respondedor é distinguido pela presença de uma mutação de ΡΙ3Κδ ou aumento da expressão ou atividade de ΡΙ3Κδ.

[00197] Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção respiratória, tratamento de danos nas vias aéreas e/ou prevenção de lesões nas vias aéreas em um paciente classificado como um respondedor, em que um respondedor é distinguido pela presença de uma mutação de ΡΙ3Κδ ou aumento da expressão ou atividade de ΡΙ3Κδ.

[00198] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método de avaliação da terapia com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende:

a) obter uma amostra do paciente,

b) teste de uma mutação no ΡΙ3Κδ ou aumento da expressão ou atividade do ΡΙ3Κδ, e

c) determinar se o paciente deve ser submetido a terapia com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se uma mutação de ΡΙ3Κδ, ou expressão ou atividade aumentada de ΡΙ3Κδ, estiver presente.

[00199] Tais infecções respiratórias podem ser o resultado de infecções

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98/409 bacterianas, incluindo, por exemplo, infecções por 5. Pneumoniae, H. Influenzae, M. Catarrhalis e/ou micobactérias, como Mycobacterium tuberculosis; infecções virais incluindo, por exemplo, infecções por influenza, rinovírus, vírus sincicial respiratório (RSV), vírus de parainfluenza humana (HPIV), adenovirus e/ou coronavirus; e outras infecções respiratórias não virais, incluindo aspergilose e/ou leishmaniose. Em uma modalidade, pacientes com uma mutação de PI3K5 podem ser particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de infecções respiratórias e/ou exacerbações de infecções respiratórias como resultado de infecções bacterianas por S. Pneumoniae, H. Influenzae e/ou M. Catarrhalis.

[00200] Conforme usado neste documento, o termo “dano nas vias aéreas” refere-se a danos na parede das vias aéreas, vias aéreas grandes e pequenas e/ou parênquima pulmonar, presentes no momento em que o paciente inicia o tratamento. Os danos nas vias aéreas, como inflamação, cicatrizes e/ou remodelação, podem ser causados, por exemplo, por infecções respiratórias repetidas em um paciente com uma mutação no PI3K5.

[00201] Conforme usado no presente documento, o termo “lesão das vias aéreas” refere-se a danos, ou danos adicionais, à parede das vias aéreas, vias aéreas grandes e pequenas e/ou parênquima pulmonar que podem se desenvolver em um paciente se o tratamento não ocorrer.

[00202] Conforme usado neste documento, o termo “respondedor” significa alguém que é identificado (com uso de um teste ou método específico) como tendo maior probabilidade de obter benefícios em resposta ao tratamento (por exemplo, resposta positiva ao medicamento, redução de eventos adversos, etc.). Entende-se que nem todas as pessoas que foram identificadas como respondedoras necessariamente obtêm benefícios, mas como uma classe de pacientes, as mesmas são mais propensas a fazer isso. Por exemplo, pode ser que, do total da população doente não testada, aproximadamente 80% dessa população se beneficie de um medicamento,

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99/409 mas fora do grupo de “respondedores” (ou seja, aqueles indivíduos que foram testados e identificados como respondedores) de acordo com os critérios estabelecidos) aproximadamente 99% obterão benefícios.

[00203] Conforme usado no presente documento, o termo “avaliação de terapia” significa determinar se a terapia com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo seria benéfica para um paciente.

[00204] Pacientes com uma mutação de PI3K5 podem ser particularmente suscetíveis a uma exacerbação de uma infecção respiratória. Conforme usado no presente documento, o termo “exacerbação de uma infecção respiratória” refere-se a uma infecção respiratória distinguida pelo agravamento de uma infecção respiratória persistente subjacente, incluindo infecções bacterianas, infecções virais e/ou outras infecções respiratórias não virais. Em uma modalidade, a presente invenção fornece desse modo, um método de tratamento ou prevenção de uma exacerbação de uma infecção respiratória em um paciente com uma mutação de PI3K5 que compreende a administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para um paciente em necessidade do mesmo.

[00205] Em uma modalidade, a mutação de PI3K5 resulta na substituição de lisina por ácido glutâmico. Em outra modalidade, a mutação de PI3K5 resulta na substituição do ácido glutâmico por lisina no códon 1021 (E1021K).

[00206] Em uma modalidade, a mutação de PI3K5 resulta em uma única mutação missenso de par de bases m.3256G> A no mRNA (em que o número de nucleotídeos é baseado nos dados de sequência em GenBank: NM.005026).

[00207] Em uma modalidade, a mutação de PI3K5 é c.3061G> A.

COMPOSIÇÕES

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[00208] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente.

[00209] Consequentemente, em um aspecto, a invenção é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a invenção é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem (7?)-l-(6-metoxipiridin-3-il)-

3-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1Hoxepino[4,5-c]pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00210] Em outro aspecto, a invenção é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem 0,05 a 1000 mg de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 0,1 a 2 g de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00211] Em um aspecto adicional, a invenção é direcionada a uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade de PI3-quinase inapropriada que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00212] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em forma de granel, em que uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser extraída e depois administrada ao paciente, como pós ou xaropes. Altemativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em forma de dosagem unitária, em que cada unidade fisicamente discreta contém um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando preparadas em forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas da invenção podem

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101/409 tipicamente conter, por exemplo, de 0,5 mg a 1 g, ou de 1 mg a 700 mg, ou de 5 mg a 100 mg de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00213] As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00214] Conforme usado no presente documento, “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido na obtenção de forma ou consistência da composição farmacêutica. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturado de modo que as interações que reduzem substancialmente a eficácia do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo quando administrado a um paciente e interações que resultem em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis sejam evitadas Além disso, cada excipiente deve obviamente ser farmaceuticamente aceitável, por exemplo, de pureza suficientemente alta.

[00215] O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração ao paciente pela via de administração desejada. Por exemplo, formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, como tabletes, cápsulas, caplets, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixers, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parentérica, como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica, tais como adesivos transdérmicos; (4) administração retal, como supositórios; (5) inalação como aerossóis, soluções e pós secos; e (6) administração tópica, como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, aspersões, espumas e géis.

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[00216] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função específica que os mesmos podem servir na composição. Por exemplo, determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar o porte ou transporte do composto ou compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uma vez administrados ao paciente a partir de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de melhorar a aceitação do paciente.

[00217] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umidificantes, solventes, cosolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, mascaramento de aromas agentes, corantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes tamponadores. O elemento versado na técnica verificará que determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais de uma função e podem servir funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e que outros excipientes estão presentes na formulação.

[00218] Elementos versados possuem o conhecimento e a habilidade na técnica para permitir que os mesmos selecionem excipientes

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103/409 farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há um número de recursos que estão disponíveis para o elemento versado que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington’ s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association e the Pharmaceutical Press).

[00219] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas com uso de técnicas e métodos conhecidos aos elementos versados na técnica. Alguns dos métodos normalmente usados na técnica são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

[00220] Consequentemente, em outro aspecto, a invenção é direcionada ao processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem a mistura dos ingredientes. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser preparada por, por exemplo, mistura por adição em temperatura ambiente e pressão atmosférica.

[00221] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão formulados para administração oral. Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão formulados para administração inalada. Em uma modalidade adicional, os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão formulados para administração intranasal.

[00222] Em um aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de

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104/409 dosagem oral sólida, como um tablete ou cápsula que compreende uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou carga. Diluentes e cargas adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido prégelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um aglutinante. Aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanta, goma de guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode ainda compreender um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

[00223] Quando apropriado, as formulações de dosagem unitária para administração oral podem ser microencapsuladas. A composição também pode ser preparada para prolongar ou manter a liberação como, por exemplo, pelo revestimento ou pela incorporação de material particulado em polímeros, cera ou similares.

[00224] Os compostos de fórmula (I) ou os sais dos mesmos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico também podem ser acoplados com polímeros solúveis como transportadores de droga direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol ou polietilenoxidopolilisina substituída por resíduos de palmitoila. Além disso, os compostos de fórmula (I) ou sais dos mesmos aceitáveis sob o ponto de

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105/409 vista farmacêutico podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, polepsilon caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polididropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de hidrogéis reticulados ou anfipáticos.

[00225] Em outro aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem oral líquida. Liquidos orais tais como soluções, xaropes e elixires podem ser preparados em forma de dosagem unitária de modo que uma determinada quantidade contenha uma quantidade predeterminada de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma solução aquosa adequadamente flavorizada, enquanto que os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol, conservantes, aditivo de sabor tal como óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais e similares podem também ser adicionados.

[00226] Em outro aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação, por exemplo como um pó seco, um aerossol, uma suspensão ou uma composição de solução. Em uma modalidade, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação como um pó seco. Em uma modalidade adicional, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente por inalação por meio de um nebulizador.

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[00227] As composições de pó seco para entrega ao pulmão por inalação compreendem tipicamente um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um pó finamente dividido junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como pós finamente divididos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para uso em pós secos são conhecidos aos elementos versados na técnica e incluem lactose, amido, manitol e mono-, die polissacarídeos. O pó finamente dividido pode ser preparado por, por exemplo, micronização e moagem. Em geral, o composto ou sal reduzido em tamanho (por exemplo, micronizado) pode ser definido por um valor D50 de cerca de 1 a cerca de 10 microns (por exemplo, conforme medido com o uso de difração de laser).

[00228] O pó seco pode ser administrado ao paciente através de um inalador de pó seco de reservatório (RDPI) tendo um reservatório adequado para armazenar múltiplas (doses não medidas) de medicamento na forma de pó seco. Os RDPIs normalmente incluem meios para medir cada dose de medicamento do reservatório para uma posição de entrega. Por exemplo, os meios de medição podem compreender um copo doseador, que é móvel de uma primeira posição em que o copo pode ser preenchido com medicamento do reservatório para uma segunda posição em que a dose do medicamento medida é disponibilizada ao paciente para inalação.

[00229] Altemativamente, o pó seco pode ser apresentado em cápsulas (por exemplo, gelatina ou plástico), cartuchos ou pacotes blister para uso em um inalador de pó seco para múltiplas doses (MDPI). MDPIs são inaladores em que o medicamento é compreendido dentro de um pacote de doses múltiplas que contêm (ou transporta) múltiplas doses definidas (ou partes das mesmas) de medicamento. Quando o pó seco é apresentado como um blister, ele compreende vários pacotes blister para contenção do medicamento em forma de pó seco. Os pacotes blister são tipicamente dispostos de maneira

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107/409 regular para facilitar a liberação do medicamento dos mesmos. Por exemplo, os pacotes blister podem ser dispostos de maneira geralmente circular em um pacote blister em forma de disco, ou os pacotes blister podem ser alongados na forma, por exemplo, que compreende uma tira ou uma fita. Cada cápsula, cartucho ou pacote blister pode, por exemplo, conter entre 20μ g a 10 mg do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00230] Os aerossóis podem ser formados suspendendo ou dissolvendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um propelente liquefeito. Os propelentes adequados incluem halocarbonetos, hidrocarbonetos e outros gases liquefeitos. Os propelentes representativos incluem: triclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), difluorometano (HFA-32)-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano e pentano. Aerossóis que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo serão tipicamente administrados a um paciente através de um inalador de dose medida (MDI). Tais dispositivos são conhecidos aos elementos versados na técnica.

[00231] O aerossol pode conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais normalmente usados com MDIs, como tensoativos, lubrificantes, cossolventes e outros excipientes para melhorar a estabilidade física da formulação, melhorar o desempenho da válvula, melhorar a solubilidade ou melhorar o sabor.

[00232] E assim fornecida como um aspecto adicional da invenção uma formulação farmacêutica de aerossol que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto que contém hidrogênio como propelente, opcionalmente em combinação com um tensoativo e/ou um

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108/409 cossolvente.

[00233] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecida uma formulação farmacêutica em aerossol em que o propelente é selecionado dentre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano e misturas dos mesmos.

[00234] As formulações da invenção podem ser tamponadas pela adição de agentes de tamponamento adequados.

[00235] Cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador, por exemplo, gelatina, podem ser formulados que contêm uma mistura de pó para inalação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido. Cada cápsula ou cartucho geralmente pode conter 20 pg a 10 mg do composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Altemativamente, o composto de fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser apresentado sem excipientes, como lactose.

[00236] A proporção do composto ativo de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável nas composições locais de acordo com a invenção depende do tipo preciso de formulação a ser preparada, mas estará geralmente na faixa de 0,001 a 10% em peso. Em geral, para a maioria dos tipos de preparações, a proporção usada estará dentro da faixa de 0,005 a 1%, por exemplo, de 0,01 a 0,5%. No entanto, em pós para inalação ou insuflação, a proporção usada estará normalmente na faixa de 0,1 a 5%.

[00237] As formulações de aerossol são preferencialmente dispostas de modo que cada dose medida ou “sopro” de aerossol contenha de 20 pg a 10 mg, preferencialmente de 20 pg a 2.000 pg, mais preferencialmente de cerca de 20 pg a 500 pg de um composto de fórmula (I). A administração pode ser uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, gerando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez. A dose diária global com um aerossol estará dentro da faixa de 100 pg a 10 mg, de preferência entre

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200 pg a 2000 pg. A dose diária global e a dose medida administrada por cápsulas e cartuchos em um inalador ou insuflador será geralmente o dobro da administrada com formulações em aerossol.

[00238] No caso de formulações de suspensão em aerossol, o tamanho de partícula do medicamento particulado (por exemplo, micronizado) deve ser tal que permita a inalação de substancialmente todo o medicamento nos pulmões após a administração da formulação em aerossol e, portanto, será inferior a 100 microns, desejavelmente inferior a 20 microns, e em particular na gama de 1 a 10 microns, tal como de 1 a 5 microns, mais preferencialmente de 2 a 3 microns.

[00239] As formulações da invenção podem ser preparadas por dispersão ou dissolução do medicamento e um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no propelente selecionado em um recipiente apropriado, por exemplo, com a ajuda de sonicação ou de misturador de alto cisalhamento. O processo é realizado de modo desejável sob condições de umidade controlada.

[00240] A estabilidade química e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações de aerossol de acordo com a invenção podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas aos elementos versados na técnica. Desse modo, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode ser determinada por ensaio de HPLC, por exemplo, após armazenamento prolongado do produto. Os dados de estabilidade física podem ser obtidos a partir de outras técnicas analíticas convencionais, como, por exemplo, por teste de vazamento, por ensaio de entrega de válvula (pesos médios de dose por atuação), por ensaio de reprodutibilidade de dose (ingrediente ativo por atuação) e análise de distribuição por aspersão.

[00241] A estabilidade das formulações de aerossol de suspensão de acordo com a invenção pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo, medindo a distribuição de tamanho de floculação com uso de um

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110/409 instrumento de dispersão da luz de fundo ou medindo a distribuição de tamanho de partícula por impactação em cascata ou pelo processo analítico de “impactador gêmeo”. Conforme usado no presente documento, a referência ao ensaio “impactador gêmeo” significa “Determinação da deposição da dose emitida em inalações pressurizadas com uso do aparelho A”, conforme definido na British Pharmacopaeia 1988, páginas A204 a 207, apêndice XVII C. Essas técnicas permitem que a “fração respirável” das formulações em aerossol sejam calculadas. Um método usado para calcular a “fração respirável” é a título de referência à “fração de partículas finas”, que é a quantidade de ingrediente ativo coletada na câmara de impacto inferior por atuação expressa como uma porcentagem da quantidade total de ingrediente ativo entregue por atuação com uso do método de impacto duplo descrito acima.

[00242] O termo “inalador de dose medida” ou MDI significa uma unidade que compreende uma lata, uma tampa segura que cobre a lata e uma válvula de medição de formulação situada na tampa. O sistema MDI inclui um dispositivo de canalização adequado. Os dispositivos de canalização adequados compreendem, por exemplo, um atuador de válvula e uma passagem cilíndrica ou em forma de cone através da qual o medicamento pode ser entregue da vasilha cheia através da válvula de medição para o nariz ou a boca de um paciente, como um atuador de bocal.

[00243] As vasilhas MDI geralmente compreendem um recipiente com capacidade de suportar a pressão de vapor do propelente usado, como uma garrafa de vidro revestida de plástico ou plástico ou, de preferência, um metal pode ser, por exemplo, alumínio ou uma liga do mesmo que pode opcionalmente ser anodizada, revestida com laca e/ou revestida com plástico (por exemplo, incorporado aqui pela referência WO96/32099, em que parte ou todas as superfícies internas são revestidas com um ou mais polímeros de fluorocarbonatos opcionalmente em combinação com um ou mais polímeros

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111/409 não fluorocarbonatos), cujo recipiente que é fechado com uma válvula de medição. A tampa pode ser presa à lata por meio de soldagem ultrassônica, encaixe de parafuso ou crimpagem. Os MDIs aqui ensinados no presente documento podem ser preparados pelos métodos da técnica (por exemplo, consultar Byron, acima e o documento n° WO96/32099). De preferência, a vasilha é equipada com um conjunto de tampas, em que uma válvula de medição de fármacos é situada na tampa e a dita tampa é frisada no lugar. [00244] Em uma modalidade da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com um fluoropolímero, mais preferencialmente mesclada com um não-fluoropolímero. Em outra modalidade da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com uma mescla de polímeros de politetrafluoretileno (PTFE) e polieterssulfona (PES). Em uma modalidade adicional da invenção, toda a superfície interna metálica da lata é revestida com uma mescla de polímeros de politetrafluoretileno (PTFE) e polieterssulfona (PES).

[00245] As válvulas de medição são projetadas para fornecer uma quantidade medida da formulação por atuação e incorporar uma junta para evitar vazamentos de propelente através da válvula. A junta pode compreender qualquer material elastomérico adequado, tal como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila, bromobutila, EPDM, borrachas de butadieno-acrilonitrila preta e branca, borracha butílica e neopreno. Válvulas adequadas estão disponíveis comercialmente de fabricantes conhecidos na indústria de aerossóis, por exemplo, da Valois, França (por exemplo, DF 10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (por exemplo, BK300, BK357) e 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por exemplo, Spraymiser™).

[00246] Em várias modalidades, os MDIs também podem ser usados em conjunto com outras estruturas, como, sem limitação, pacotes de invólucro para armazenar e conter os MDIs, incluindo aqueles descritos nas Patentes n°

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U.S. 6.119.853; n° U.S. 6.179.118; n° U.S. 6.315.112; n° U.S. 6.352.152; n° U.S. 6.390.291; e n° U.S. 6.679.374, assim como unidades de contador de doses, tais como, sem limitação, aquelas descritas nas Patentes n° U.S. 6.360.739 en° U.S. 6.431.168.

[00247] Os métodos e máquinas convencionais de fabricação a granel, conhecidos aos elementos versados na técnica da fabricação de aerossóis farmacêuticos, podem ser empregados para a preparação de lotes em larga escala para a produção comercial de caixas cheias. Desse modo, por exemplo, em um método de fabricação a granel para a preparação de formulações de aerossol em suspensão, uma válvula de medição é frisada em uma lata de alumínio para formar uma vasilha vazia. O medicamento particulado é adicionado a um vaso de carga e o propelente liquefeito, juntamente com os excipientes opcionais, é preenchido por pressão através do vaso de carga, em um vaso de fabricação. A suspensão do medicamento é misturada antes da recirculação para uma máquina de envase e uma alíquota da suspensão do medicamento é então preenchida através da válvula de medição na vasilha. Em um exemplo de método de fabricação a granel para a preparação de formulações de solução em aerossol, uma válvula de medição é frisada em uma lata de alumínio para formar uma vasilha vazia. O propelente liquefeito, juntamente com os excipientes opcionais e o medicamento dissolvido, é enchido sob pressão através do vaso de carga para um vaso de fabricação.

[00248] Em um processo alternativo, uma alíquota da formulação liquefeita é adicionada a uma vasilha aberta sob condições suficientemente frias para garantir que a formulação não se vaporize e depois uma válvula de medição frisada no recipiente.

[00249] Normalmente, em lotes preparados para uso farmacêutico, cada vasilha preenchida é pesada, codificada com um número de lote e embalada em uma bandeja para armazenamento antes do teste de liberação.

[00250] Suspensões e soluções que compreendem um composto de

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113/409 fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também podem ser administradas a um paciente por meio de um nebulizador. O solvente ou agente de suspensão usado para nebulização pode ser qualquer líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, solução salina aquosa, álcoois ou glicóis, por exemplo, etanol, álcool isopropilico, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, etc. ou misturas dos mesmos. As soluções salinas utilizam sais que exibem pouca ou nenhuma atividade farmacológica após a administração. Ambos os sais orgânicos, como sais de metais alcalinos ou halogênio de amônio, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio ou sais orgânicos, como sais de potássio, sódio e amônio ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc. podem ser usados para este fim.

[00251] Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados à suspensão ou solução. O composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser estabilizado pela adição de um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico; um ácido orgânico, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético e ácido tartárico, etc., um agente complexante como EDTA ou ácido cítrico e sais dos mesmos; ou um antioxidante como antioxidante como vitamina E ou ácido ascórbico. Os mesmos podem ser usados por si só ou em conjunto para estabilizar o composto de fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável. Podem ser adicionados conservantes, tais como cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico e sais dos mesmos. O tensoativo pode ser adicionado particularmente para melhorar a estabilidade física das suspensões. Estes incluem lecitina, dioctilsulfossuccinato dissódico, ácido oleico e ésteres de sorbitano.

[00252] Em um aspecto adicional, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem adaptada para administração intranasal.

[00253] As formulações para administração no nariz podem incluir

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114/409 formulações de aerossol pressurizadas e formulações aquosas administradas ao nariz por bomba pressurizada. As formulações que não são pressurizadas e adaptadas para serem administradas topicamente à cavidade nasal são de interesse particular. As formulações adequadas contêm água como diluente ou veículo para este fim. As formulações aquosas para administração no pulmão ou nariz podem ser fornecidas com excipientes convencionais, tais como agentes de tamponamento, agentes modificadores da tonicidade e similares. As formulações aquosas também podem ser administradas ao nariz por nebulização.

[00254] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como uma formulação fluida para a entrega a partir de um dispensador de fluidos, por exemplo, um dispensador de fluidos que tem um bocal de dispensação ou orifício de dispensação através do qual uma dose medida da formulação fluida é dispensada mediante a aplicação de uma força aplicada por usuário a um mecanismo de bomba do dispensador de fluidos. Tais dispensadores de fluidos são geralmente dotados de um reservatório de múltiplas doses medidas da formulação fluida, sendo que as doses são dispensáveis mediante atuações de bomba sequenciais. O bocal ou orifício de dispensação pode ser configurado para a inserção nas narinas do usuário para dispensação de aspersão da formulação fluida na cavidade nasal. Um dispensador de fluido do tipo mencionado acima é descrito e ilustrado no documento WO05/044354, cujo teor é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. O dispensador tem um alojamento que abriga um dispositivo de descarga de fluido que tem uma bomba de compressão montada em um recipiente para conter uma formulação de fluido. O alojamento tem pelo menos uma alavanca lateral acionável por dedo que é móvel para dentro em relação ao alojamento para movimentar o recipiente para cima no alojamento para fazer com que a bomba comprima e bombeie

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115/409 uma dose medida da formulação de uma haste da bomba através de um bocal nasal do alojamento. Em uma modalidade, o dispensador de fluido é do tipo geral ilustrado nas Figuras 30 a 40 de WO05/044354.

[00255] As composições farmacêuticas adaptadas para administração intranasal em que o veículo é um sólido incluem um pó grosso com um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 microns, que é administrado por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. As composições adequadas em que o veículo é um líquido, para administração como spray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00256] As composições farmacêuticas adaptadas para administração íntimo podem ser apresentadas como emplastros distintos destinados para permanecer em contato íntimo com a epiderme do paciente por um período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese conforme geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

[00257] As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, aspersões, aerossóis ou óleos.

[00258] Pomadas, cremes e géis podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agente espessante e/ou agente gelificante adequado e/ou solventes. Tais bases podem assim, por exemplo, incluir água e/ou um óleo como parafina líquida ou um óleo vegetal como óleo de amendoim ou óleo de mamona, ou um solvente como polietilenoglicol. Os agentes espessantes e gelificantes que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina macia, estearato de alumínio, álcool cetostearílico, polietileno glicóis, gordura de lã, cera de abelha, derivados de carboxipolimetileno e celulose e/ou monoestearato de

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116/409 glicerila e/ou agentes emulsificação não-iônica.

[00259] As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, estabilizadores, dispersantes, agentes de suspensão ou agentes espessantes.

[00260] Os pós para aplicação externa podem ser formados com o auxílio de qualquer base de pó adequada, por exemplo, talco, lactose ou amido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa, que compreende também um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão ou conservantes.

[00261] Preparações tópicas podem ser administradas por uma ou mais aplicações por dia à área afetada; sobre as áreas da pele, podem ser usados curativos oclusivos de modo vantajoso. A entrega contínua ou prolongada pode ser alcançada por um sistema de reservatório adesivo.

[00262] Para tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as composições podem ser aplicadas como pomada tópica ou espuma. Quando formulado em uma pomada, o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ingrediente ativo pode ser empregado com base de pomada hidromiscível ou parafínica. Aiternativamente, o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado em um creme com uma base cremosa de óleo em água ou uma base de água em óleo.

[00263] As composições farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tomam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por

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117/409 congelamento (liofilizadas) que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e as suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes.

[00264] O composto e as formulações farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usados em combinação com ou incluem um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, selecionados dentre agentes antiinflamatórios, agentes anticolinérgicos, agonistas de β₂ -adrenoreceptores, antagonistas de leucotrienos (como montelucaste, zafirlucaste ou pranlucaste), agentes anti-infecciosos, anti-histamínicos, imunoterapia com antígenos, corticosteroides (como propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, diproprionato de beclometasona, flesonunida, budesonida, momolonona, ciclesonida, momlesonida, ciclesonida, inibidores de iNOS, inibidores de triptase, inibidores de IKK2, inibidores de p38, inibidores de Syk, inibidores de elastase, antagonistas da integrina beta-2, agonistas da adenosina a2a, antagonistas da quimiocina, como antagonistas do CCR3 ou antagonistas do CCR4, inibidores de liberação do mediador (como o cromoglicato de sódio), inibidores de 5-lipoxigenase (zyflo), antagonistas de DPI, antagonistas de DP2, inibidores de PDE4, inibidores de PI3-quinase, inibidores de PI4quinase, inibidores de ITK, inibidores de LP (lisofosfatídicos), inibidores de FLAP (proteína ativadora de 5-lipoxigenase) (tais como 3-(3-(terc-butiltio)-l(4-(6-etoxipiridin-3-il)benzil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-lH-indol-2-il)-

2,2-dimetilpropanoato) de sódio DMARDs (fármacos anti-reumáticos modificadores de doença) (como metotrexato, leflunomida ou azatioprina), terapia com anticorpos monoclonais (tais como anti-TSLP, anti-IgE, antiTNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12 ou anti-IL-1), terapias com receptores (tais como etanercept) e/ou imunoterapias não-específicas para antígenos (como interferon ou outras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocinas/quimiocinas, agonistas de citocinas) antagonistas ou agonistas de

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TLR).

[00265] A invenção fornece desse modo, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, selecionados dentre um agente anti-inflamatório, um agente anticolinérgico, um agonista de βιadrenoreceptor, um antagonista de leucotrienos, um agente anti-infeccioso, um anti-histamínico, antígeno de imunoterapia, um corticosteroide, um inibidor de iNOS, um inibidor da triptase, um inibidor da IKK2, um inibidor da p38, um inibidor da Syk, um inibidor da elastase, antagonista de integrina beta-2, um agonista da adenosina a2a, um antagonista da quimiocina, um inibidor de liberação de mediador, um inibidor da 5-lipoxigenase, um antagonista da DPI, um antagonista da DP2, um inibidor da PDE4, um inibidor da PI3-quinase, um inibidor da PI4-quinase, um inibidor da ITK, um inibidor de LP (lisofosfatídico), um inibidor de FLAP (proteína ativadora da

5-lipoxigenase), um DMARD, terapia de anticorpo monoclonal, terapia de receptor e/ou imunoterapia não específica de antígeno.

[00266] Em uma modalidade, a invenção abrange um método de tratamento de um distúrbio mediado pela atividade de PI3-quinase inapropriada que compreende a administração de uma quantidade segura e eficaz de uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais terapeuticamente agentes ativos.

[00267] Determinados compostos da invenção podem mostrar seletividade para ΡΙ3Κδ sobre outras PI3-quinases. A invenção fornece desse modo, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é seletivo para ΡΙ3Κδ junto com um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é seletivo para outra PI3-quinase, para exemplo,

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ΡΙ3Κγ.

[00268] Uma modalidade da invenção abrange combinações que compreendem um ou dois agentes terapêuticos.

[00269] Será evidente a um elemento versado na técnica que, quando apropriado, o ingrediente (ou ingredientes) terapêutico pode ser usado na forma de sais, por exemplo, como sais de amina ou metal alcalino ou como sais de adição de ácido ou pró-fármacos ou como ésteres, por exemplo, ésteres de alquila inferior ou como solvatos, por exemplo, hidratos para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas, tal como a solubilidade, do ingrediente terapêutico. Ficará claro também que, quando apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados em forma opticamente pura.

[00270] Em uma modalidade, a invenção abrange uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um agonista de Pz-adrenoreceptor.

[00271] Exemplos de agonistas de Pi-adrenoreceptor incluem salmeterol (que pode ser um racemato ou um enantiômero único, como o enantiômero R ), salbutamol (que pode ser um racemato ou um enantiômero único, como o enantiômero R ), formoterol (que pode ser um racemato ou um único duastereômero como R, Λ-diatereômero), salmefamol, fenoterol carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina e sais dos mesmos, por exemplo, o xinafoato (l-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) sal de salmeterol, sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou sal de fumarato de formoterol. Em uma modalidade, ação prolongada agonistas de Pi-adrenoreceptor, por exemplo, compostos que proporcionam broncodilatação eficaz por cerca de 12 horas ou mais, são preferenciais.

[00272] Outros agonistas de Pi-adrenoreceptor incluem aqueles descritos nos documentos n° WO 02/066422, WO 02/070490, WO

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02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WOOl/42193 e W003/042160.

[00273] Exemplos de agonistas de p₂-adrenoreceptor incluem: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil] etil} amino) hexil] oxi} butil)benzenos sulfonamida;

3- (3-{[7-({ (2R)-2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3 -hidroximetil)fenil] etil}amino)heptil]oxi} propil) benzenossulfonamida;

4- {(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-

-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol;

4- {(lR)-2- [(6- {4- [3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi} hexil) amino] -1 -hidroxietil }-2-(hidroximetil)fenol;

N - [2-hidroxil-5 - [(1R)-1 -hidroxi-2- [ [2-4- [ [(2R)-2-hidroxi-2feniletil] amino] -fenil] -etil] amino] etil] fenil] formamida;

N-2 {2- [4- (3 -fenil-4-metoxifenil)aminofenil] etil} -2-hidroxi-2(8-hidroxi-2(lH)-quinolinon-5-il)etilamina; e

5- [(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]fenil} -etilamino)-1 -hidroxi-etil] -8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona.

[00274] O agonista do p₂-adrenoreceptor pode estar na forma de um sal formado com um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado dentre ácido sulfúrico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo, 1- ou 3-hidroxi-

2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético sulfâmico, sulfamlico, naftalenocrílico, benzóico, 4-ácido metoxibenzóico, 2- ou 4hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.

[00275] Em uma modalidade, a invenção abrange uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um antagonista de leucotrienos. Antagonistas de leucotrieno adequados incluem, por exemplo, montelucaste.

[00276] Agentes anti-inflamatórios adequados incluem

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121/409 corticosteroides. Corticosteroides adequados que podem ser usados em combinação com os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles corticosteroides orais e inalados e seus pró-fármacos que possuem atividade anti-inflamatória. Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, ácido 6oc,9oc-difluoro-11 β-hidroxi- 16oc-metil- 17oc-[(4-metil- l,3-tiazol-5carbonil)oxi] -3 -oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico 5-fl uoromet i I éster, ácido 6oc,9oc-difluoro- 17oc-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β-ΙηάΓθχΐ-16α-ηΐ6ύ1-3oxo-androsta-l,4-dieno-17 β-carbotióico 5-fluorometil éster (furoato de fluticasona), ácido 6oc,9oc-difluoro-11 β-hidroxi- 16oc-metil-3-oxo- 17ocpropioniloxi-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico S-(2-oxo-tetra-hidro-furan3S-il) éster, ácido 6oc,9oc-difluoro-l^-hidroxi-16oc-metil-3-oxo-17oc-(2,2,3,3tetrameticiclopropilcarbonil)-oxi—androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico Scianometil éster e ácido 6oc,9oc-difluoro-l^-hidroxi-16oc-metil-17oc-(l-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico Sfluorometil éster, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster 17propionato ou o éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo furoato de mometasona), triancinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida (16a,17-[[(R)-ciclo-hexihnetileno]bis(oxi)]-l 1 β,21 di-hidroxi-pregna-l,4-dieno-3,20-diona), butixocort propionato, RPR— 106541, e ST-126. Corticosteroides preferenciais incluem propionato de fluticasona, ácido 6oc,9oc-difluoro-l^-hidroxi-16oc-metil-17oc-[(4-metil-l,3tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico Sfluorometil éster, ácido 6oc,9oc-difluoro-17oc-[(2-furanilcarbonil)oxi]-l^hidroxi-16oc-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico 5-fluorometil éster, ácido 6oc,9oc-difluoro-l ^-hidroxi-16oc-metil-3-oxo-17oc-(2,2,3,3tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico Scianometil éster e ácido 6oc,9oc-difluoro-l^-hidroxi-16oc-metil-17oc-(lmeticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotióico S

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122/409 fluorometil éster. Em uma modalidade, o corticosteroide é ácido 6oc,9ocdifluoro- 17oc-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 β-hidroxi-16oc-metil-3-oxo-androsta- l,4-dieno-173-carbotióico S-fluorometil éster

[00277] Exemplos de corticosteroides podem incluir aqueles descritos nos documentos n° W02002/088167, W02002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, W02005/005451, W02005/005452, W02006/072599 e W02006/072600.

[00278] Os compostos não esteroides com agonismo glicocorticoide que podem possuir seletividade para transrepressão sobre transativação e que podem ser úteis na terapia combinada incluem aqueles abrangidos nas seguintes patentes: WO03/082827, WO98/54159, W004/005229,

W004/009017, W004/018429, W003/104195, WO03/082787,

W003/082280, WO03/059899, W003/101932, W002/02565, WOOl/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, W003/061651 e

W003/08277. Outros compostos não esteroides são abordados em: W02006/000401, W02006/000398 e W02006/015870.

[00279] Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).

[00280] Exemplos de AINEs incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódico, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores mistos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inibidores de síntese de leucotrieno (inibidor de montelucaste), inibidores de triptase e elastase e antagonistas de integrina beta-2 e agonistas receptores de adenosina ou antagonista (por exemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina, ou inibidores de síntese de citocina, ou inibidores de 5-lipoxigenase.

[00281] Em uma modalidade, a invenção fornece a utilização dos compostos de fórmula (I) em combinação com um inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4), especialmente no caso de uma formulação adaptada para inalação.

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O inibidor específico de PDE4 útil neste aspecto da invenção pode ser qualquer composto conhecido por inibir a enzima PDE4 ou que é constatado por atuar como um inibidor de PDE4 e que são apenas inibidores de PDE4, não compostos que inibem outros membros da Família PDE, tais como PDE3 e PDE5, assim como PDE4.

[00282] Os compostos incluem ácido cz.s-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4metoxifenil)ciclo-hexan-1 -carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)ciclo-hexan-1 -ona e cz.s-[4-ciano-4(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxi-fenil)ciclo-hexan-l-ol]. Além disso, o ácido ds-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-ciclo-hexano-lcarboxílico (também conhecido como cilomilast) e sais dos mesmos, ésteres, pró-fármacos ou formas físicas, que é descrito na patente n° U.S.5.552.438, emitida em 03 de setembro de 1996; esta patente e os compostos que a mesma revela são incorporados ao presente documento a título de referência.

[00283] Outros compostos incluem AWD-12-281 de Elbion ( Hofgen, N. et al. 15^a EFMC Int Symp Med Chem (6 a 10 de setembro, Edimburgo) 1998, Abst P.98; Referência n° CAS 247584020-9); um derivado de 9benziladenina nomeado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como CI1018 (PD-168787) e atribuído à Pfizer; um derivado de benzodioxol revelado por Kyowa Hakko no documento n° WO99/16766; K-34 da Kyowa Hakko; V-l 1294A de Napp (Landells, LJ et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soe (19 a 23 de setembro, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (referência n° CAS 162401-32-3) e uma ptalazinona (WO99/47505, cuja revelação é incorporada ao presente documento a título de referência) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10Z?S*)-9-etoxil,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][l,6]naftiridin-6-il]-N,Ndiiso-propilbenzamida, que é um inibidor misto de PDE3/PDE4 que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; arofilina sob o

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124/409 desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1): 162) e T2585.

[00284] Outros compostos são revelados no pedido de patente internacional publicado n° WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), n° WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) e n° W004/103998 (Glaxo Group Ltd) (por exemplo, Exemplos 399 ou 544 revelados no presente documento). Outros compostos também são revelados nos documentos n° W02005/058892, n° W02005/090348, n° W02005/090353 e n° W02005/090354, todos em nome da Glaxo Group Limited.

[00285] Exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostos que agem como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particular, aqueles compostos que são antagonistas dos receptores Mi ou M3, antagonistas duplos dos receptores M1/M3 ou M2/M3, pan-antagonistas dos receptores H1/H2/H3. Exemplos de compostos para administração por inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 22254-24-6, vendido sob o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 3028675-0) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 136310-93-5, vendido sob o nome Spiriva). Também são de interesse o revatropato (por exemplo, como o bromidrato, CAS 262586-79-8) e o LAS-34273, que é revelado no documento n° W001/04118. Exemplos de compostos para administração oral incluem pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4 ou CAS 133099-07-7 para o bromidrato vendido sob o nome Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendido sob o nome Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5 ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, vendido sob o nome Detrol), otilônio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendido sob o nome Spasmomen), cloreto de tróspio (CAS 10405-02-4) e solifenacina (CAS 242478-37-1 ou CAS 24247838-2 para o succinato também conhecido como YM-905 e vendido sob o

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125/409 nome Vesicare).

[00286] Compostos adicionais são revelados nos documentos n° WO 2005/037280, n° WO 2005/046586 e n° WO 2005/104745, incorporados ao presente documento a título de referência. As presentes combinações incluem, porém, sem limitação:

lodeto de (3-enó/o)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8azoniabiciclo [3.2.1] octano;

Brometo de (3-enó/o)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8azoniabiciclo [3.2.1] octano;

Brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-l-{2-[(fenilmetil) oxi]etil}-1 -azoniabiciclo[2.2.2]-octano; e

Brometo de (17?,55)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.

Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que são revelados no pedido de patente n° U.S. 60/487981 , incluindo, por exemplo:

Brometo de (3-enó/o)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8azoniabiciclo [3.2.1] octano;

Brometo de (3-enó/o)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8azoniabiciclo [3.2.1] octano;

4-metil-benzenosulfonato de (3-enó/o)-3-(2,2-difeniletenil)-

8,8 -dimetil-8 -azoniabiciclo [3.2.1] octano;

Brometo de (3-enó/o)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]8 -azoniabiciclo [3.2.1] octano; e/ou

Brometo de (3-enó/o)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil) etenil] -8-azoniabiciclo [3.2.1] octano.

Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que são revelados no pedido de patente n° U.S. 60/511009, incluindo, por exemplo:

lodeto de (enó/o)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8dimetil-8-azonia-biciclo-[3.2.1]-octano;

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3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionitrila;

(enó/o)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1] octano;

3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionamida;

Ácido 3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2difenil-propiônico;

lodeto de (enó/o)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8azonia-biciclo [3.2.1] octano;

Brometo de (enó/o)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8azonia-biciclo [3.2.1] octano;

3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropan-l-ol;

A/-benzil-3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2difenil-propionamida;

lodeto de (enó/o)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil8-azonia-biciclo [3.2.1] octano;

l-benzil-3-[3-((enúfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2difenil-propil] -ureia;

l-etil-3-[3-((enóZo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2difenil-propil] -ureia;

W[3-((enúfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-acetamida;

/V-[3-((eníto)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2. l]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-benzamida;

3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2il-propionitrila;

lodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil

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8-azonia-biciclo [3.2.1] octano;

Aí-[3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-benzeno-sulfonamida;

[3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-ureia;

Aí-[3-((enó/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-metano-sulfonamida; e/ou

Brometo de (enó/o)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenil-metanoil)amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.

[00287] Outros compostos incluem:

lodeto de (enó/o)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]-octano;

lodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil8-azonia-biciclo [3.2.1] octano; e/ou

[00288] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um antagonista de Hl. Exemplos de antagonistas de Hl incluem, sem limitação, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cito-heptadina, cetheptadina, cetheptadina, carbinoxamina, fexofenadina, hidroxizina,

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128/409 cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, tripelenamina, temelastina, trelenamina, cetotifenina, Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um antagonista de H3 (e/ou agonista inverso). Exemplos de antagonistas de H3 incluem, por exemplo, os compostos revelados nos documentos n° W02004/035556 e n° W02006/045416. Outros antagonistas do receptor de histamina que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor H4, por exemplo, os compostos revelados em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).

[00289] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um agente anti-infeccioso. O agente antiinfeccioso pode ser um antibiótico, um antiviral ou um antifúngico. Exemplos de antibióticos adequados podem incluir amoxicilina/clavulanato, flucloxacilina, cefalexina, cefixima, eritromicina, ciprofloxacina e tobramicina. Exemplos de antivirais adequados podem incluir oseltamivir, zanamivir e ribavirina. Exemplos de antifúngicos adequados podem incluir fluconazol e itraconazol.

[00290] Em uma modalidade, a combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um agente anti-infeccioso pode ser administrada por inalação. Exemplos de agentes anti-infecciosos particularmente adequados para inalação incluem aqueles que podem ser inalados ou nebulizados, por exemplo, antibióticos como tobramicina ou ciprofloxacina e antivirais como zanamivir ou ribavirina.

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[00291] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um agente anti-infeccioso que tem uma duração de ação compatível com o composto de fórmula (I). O termo “duração de ação compatível”, conforme usado aqui, significa que a duração da ação é tal que ambos os compostos possam ser administrados para tratar um paciente em particular, por exemplo, os mesmos podem ser administrados o mesmo número de vezes por dia, como uma vez ao dia ou 2, 3, 4 ou 8 vezes. [00292] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um inibidor de PDE4.

[00293] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um agonista de βζadrenoreceptor.

[00294] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um antagonista de leucotrienos.

[00295] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um corticosteroide.

[00296] A invenção fornece desse modo, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um agonista de GR não-esteroidal.

[00297] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal

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130/409 farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um anticolinérgico. [00298] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um anti-histamínico. [00299] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em conjunto com um inibidor de PDE4 e um agonista de Pz-adrenoreceptor.

[00300] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um anticolinérgico e um inibidor de PDE-4.

[00301] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um agente antiinfeccioso.

[00302] As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma composição farmacêutica, e, assim, as composições farmacêuticas que compreendem uma combinação conforme definido acima juntamente com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável representam um aspecto adicional da invenção.

[00303] Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Em uma modalidade, os compostos individuais serão administrados simultaneamente em uma formulação farmacêutica combinada. Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão prontamente verificadas pelos elementos versados na técnica.

[00304] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma

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131/409 composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com outro agente terapeuticamente ativo.

[00305] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um inibidor de PDE4.

[00306] A invenção fornece desse modo, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um agonista de Pz-adrenoreceptores.

[00307] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um antagonista de leucotrienos.

[00308] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um corticosteroide.

[00309] A invenção fornece desse modo, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um agonista de GR não-esteroidal.

[00310] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um anticolinérgico.

[00311] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto

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132/409 de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um anti-histammico.

[00312] A invenção fornece desse modo, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um inibidor de PDE4 e um agonista de Pi-adrenoreceptor.

[00313] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um anticolinérgico e um inibidor de PDE4.

[00314] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um agente anti-infeccioso.

[00315] A invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos não limitadores:

EXEMPLOS

[00316] Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Estes exemplos não se destinam a limitar o escopo da presente invenção, mas sim a fornecer orientação ao elemento versado na preparação e uso dos compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora modalidades particulares da presente invenção sejam descritas, o elemento versado na técnica verificará que várias alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.

[00317] Os nomes dos exemplos foram obtidos com uso de um programa de nomenclatura composto que combina estrutura com nome (por exemplo, ACD/Name Batch v 9.0).

[00318] Quando o nome de um fornecedor comercial é dado após o nome de um composto ou reagente, isso significa que o composto pode ser

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133/409 obtido de um fornecedor comercial, como o fornecedor comercial nomeado. Se não for mencionado no presente documento, o composto ou reagente pode ser adquirido de um fornecedor padrão, tal como Sigma Aldrich, Lancaster, Fluorochem, TCI etc.

DETALHES EXPERIMENTAIS GERAIS

[00319] Todas as temperaturas referidas estão em °C.

[00320] Os nomes dos seguintes compostos foram gerados com uso de ChemBioDraw Ultra vl2.0.2d812.

METODOLOGIA LCMS

MÉTODO A

CONDIÇÕES DE LC:

[00321] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna C18 Acquity UPLC BEH (50 mm x 2,1 mm, i.d. 1,7 pm de diâmetro de embalagem) a 40° C. Os solventes empregados foram:

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em água

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila

[00322] O gradiente empregado foi:

Tempo (min)	Taxa de fluxo (ml/min)	% de A	% de B
0	1	97	3
1,5	1	5	95
1,9	1	5	95
2,0	1	97	3

[00323] A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm.

	CONDIÇÕES DE MS:
MS	: Waters ZQ
modo de lonização	: Eletroaspersão positiva e negativa de varredura alternativa
Faixa de varredura	: 100 a 1000 AM U
Tempo de varredura	: 0,27 s
Atraso de intervarredura	: 0,10 s

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MÉTODO B

CONDIÇÕES DE LC:

[00324] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna C18 Acquity UPLC BEH (50 mm x 2,1 mm, i.d. 1,7 pm de diâmetro de embalagem) a 35° C. Os solventes empregados foram:

A = 0,05 % em v/v de solução de ácido fórmico em água

A = 0,05 % em v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila

[00325] O gradiente empregado foi:

Tempo (min)	Taxa de fluxo (ml/min)	% de A	% de B
0	0,6	97	3
0,4	0,6	97	3
3,2	0,6	2	98
3,8	0,6	2	98
4,2	0,6	97	3
4,5	0,6	97	3

UV: 190 nm a 400 nm.

Método de espectrometria de massa:

MS: Waters SQD - 3100 Mass Detector

Modo de ionização: lonização por electropulverização (ESI)

Comutação de polaridade: Positivo/negativo

Faixa de varredura: 100 a 1000.

Tempo de varredura: 0,5 (s)

Atraso de intervarredura: 0,1 (s)

MÉTODO C

CONDIÇÕES DE LC

[00326] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna C18 Acquity UPLC BEH (50 mm x 2,1 mm, i.d. 1,7 pm de diâmetro de embalagem) a 40° C.

[00327] Os solventes empregados foram:

A = hidrogenocarbonato de amônio a 10 mM em água ajustado a pH 10 com solução de amônia

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B = acetonítrila

[00328] O gradiente empregado foi:

[00329] A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm.

Condições de MS:

MS: Waters ZQ modo de lonização: Eletroaspersão positiva e negativa de varredura alternativa

Faixa de varredura: 100 a 1000 AM U

Tempo de varredura: 0,27 s

Atraso de intervarredura: 0,10 s

MÉTODO D

CONDIÇÕES DE LC:

[00330] A análise por UPLC foi conduzida em Cl8 Acquity BEH (50 mm x 2,1 mm, i.d. 1,7 pm de diâmetro de embalagem) a 35° C.

[00331] Os solventes empregados foram:

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em água

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em acetonítrila

[00332] O gradiente empregado foi:

Tempo (min)	Fluxo (ml/min)	% de A	% de B
0	0,6	97	3
0,4	0,6	97	3
2,5	0,6	2	98
3,4	0,6	2	98
3,5	0,6	97	3
4,0	0,6	97	3

UV: 190 nm a 400 nm.

Método de espectrometria de massa:

MS: Waters SQD - 3100 Mass Detector

Modo de ionização: lonização por electropulverização (ESI)

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Comutação de polaridade: Positivo/negativo

Faixa de varredura: 100 a 1000.

Tempo de varredura: 0,5 (s)

Atraso de intervarredura: 0,1 (s)

MÉTODO E

CONDIÇÕES DE LC:

[00333] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna C18 Acquity UPLC CSH (50 mm x 2,1 mm, i.d. 1,7 pm de diâmetro de embalagem) a 40° C. Os solventes empregados foram:

A = 0,1 % em v/v de solução de TFA em água

A = 0,1 % em v/v de solução de TFA em acetonitrila

[00334] O gradiente empregado foi:

[00335] A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm.

Condições de MS:

MS: Waters Acquity QDa Mass Detector modo de lonização: Eletroaspersão positiva e negativa de varredura alternativa

Faixa de varredura: 100 a 1000 AM U

Amostragem direcionada

Frequência: 8 Hz

MÉTODO F

CONDIÇÕES DE LC:

[00336] A análise por UPLC foi conduzida em uma Cl8 Acquity UPLC BEH (100 mm x 2,1 mm, i.d. 1,7 pm de diâmetro de embalagem) a 50° C.

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[00337] Os solventes empregados foram:

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em água

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila

[00338] O gradiente empregado foi:

Tempo (min)	Fluxo (ml/min)	% de A	% de B
0	0,8	97	3
0,2	0,8	97	3
18	0,8	0	100
19	0,8	0	100
20,0	0,8	97	3

[00339] A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm.

CONDIÇÕES DE MS:

MS: Waters Acquity QDa Mass Detector

Modo de ionização: lonização por electropulverização (ESI) Comutação de polaridade: Positivo/negativo

Faixa de varredura: 90 a 1000

Tempo de varredura: 0,2 (s)

Atraso de intervarredura: 0,05 (s)

CONDIÇÕES E ELUENTE DE HPLC PREPARATIVO AUTOMATIZADO

DIRECIONADO PARA MASSA

[00340] Os métodos para a HPLC preparativa automatizada direcionada para massa usados para a purificação de compostos são descritos abaixo. Foram usados gradientes de eluição de solvente de 0 a 99% do solvente B no solvente A durante um período de tempo de até 25 min.

MÉTODO A:

Coluna: Coluna Xselect CSH C18 (id 150 mm x 30 mm 5 pm de diâmetro de embalagem) em temperatura ambiente.

[00341] Os solventes empregados foram:

A = bicarbonato de amônio 10 mM ajustado para pH 10 com amônia em água.

B = MeCN.

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Taxa de vazão: 30 ml/min. ou: MÉTODO B: Coluna: Coluna Xselect CSH C18 (id 150 mm x 30 mm 5 pm

de diâmetro de embalagem) em temperatura ambiente.

[00342]

Os solventes empregados foram: A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em água B = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em MeCN. Taxa de vazão: 30 ml/min. ou: MÉTODO C: Coluna: Coluna CSH C18 (150 x 30 mm i.d. 5 pm de diâmetro

de embalagem) em temperatura ambiente.

[00343]	Os solventes empregados foram: A = 0,1 % em v/v de solução de TFA em água A = 0,1 % em v/v de solução de TFA em MeCN Faixa de varredura: 100 a 1200 AMU ou: MÉTODO D: Coluna: Coluna XSelect CSH Cl8 (30 x 150 mm i.d. 5 pm).
[00344]	Os solventes empregados foram: A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em água B = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em MeCN Taxa de vazão: 20 ml/min
[00345]	Para os métodos A e B: Volume de injeção: 1 ml ou 3 ml
[00346]	Para todos os métodos (a menos que especificado): A detecção de DAD foi de 210 nm a 350 nm Condições de MS

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139/409

MS: Waters ZQ

Modo de ionização: Varredura alternativa positiva/negativa com eletropulverização

Faixa de varredura: 100 a 1.000 AMU

Tempo de varredura: 0,2 s ou 0,50 s

Atraso de intervarredura: 0,1 s ou 0,2 s

COLUNA SFC QUIRAL PREPARATIVA, CONDIÇÕES E ELUENTE [00347] Os métodos para o SFC quiral usados para a purificação de compostos são descritos abaixo:

MÉTODO A:

[00348] Coluna/dimensões: Chiralcel OX-H (30 x 250 mm), 5pm

[00349] % de CO2: 65,0%

[00350] % de solvente Co: 35,0% (0,5% de dietilamina em etanol)

[00351] Fluxo total: 100,0 g/min

[00352] Contrapressão: 9 Mpa (90,0 bar)

[00353] UV: 214 nm

[00354] Tempo de empilhamento: 8,0 min.

[00355] Carga/Inj: 60,0 mg

[00356] Solubilidade: 80 ml de metanol

[00357] N° de injeções: 60

MÉTODO B:

Coluna/dimensões: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5pm % de CO2: 70,0% % de solvente Co: 30,0% (100% de etanol)

Fluxo total: 100,0 g/min

Contrapressão: 9 Mpa (90,0 bar)

UV: 214 nm

Tempo de empilhamento: 7,0 min.

Carga/Inj: 22,0 mg

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140/409

Solubilidade: 20 ml de metanol

N° de injeções: 25

COLUNA DE HPLC PREPARATIVA, CONDIÇÕES E ELUENTE [00358] Os métodos para HPLC preparativa usados para a purificação de compostos são descritos abaixo:

MÉTODO A:

A HPLC preparativa foi conduzida em um Kromasil C18 (250 mm x 25 mm, 5 pm de diâmetro de embalagem) em temperatura ambiente. [00359] Os solventes empregados foram:

B = acetonitrila

[00360] O gradiente empregado foi:

Tempo (min)	Fluxo (ml/min)	% de A	% de B
0	25	80	20
1,0	25	80	20
12,0	25	35	65
12,1	25	0	100
14,0	25	0	100
14,1	25	80	20
18,0	25	80	20

MÉTODO B:

A HPLC preparativa foi conduzida em uma coluna CSH C18 (150 mm x 30 mm, i.d. 5 pm de diâmetro de embalagem) em temperatura ambiente.

[00361] Os solventes empregados foram:

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em água

A = 0,1 % em v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila

[00362] O gradiente empregado foi:

Tempo (min)	Fluxo (ml/min)	% de A	% de B
0	40	95	5
4	40	95	5
4,5	40	95	5
20	40	75	25
21	40	75	25
23	40	0	100
25	40	0	100

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MÉTODO C:

A HPLC preparativa foi conduzida em um Kromasil C18 (150 mm x 25 mm, 10 pm de diâmetro de embalagem) em temperatura ambiente. [00363] Os solventes empregados foram:

B = acetonitrila

[00364] O gradiente empregado foi:

Tempo (min)	Fluxo (ml/min)	% de A	% de B
0	25	70	30
1	25	70	30
10	25	55	45
10,5	25	0	100
14	25	0	100
14,5	25	70	30

RMN

[00365] Os espectros foram executados em uma máquina de RMN de 400 ou 600 MHz tanto em 302 K como para espectros VT a 392 a 393 K.

INTERMEDIÁRIO L 3-(TRIMETILSILIL)-8-OXA-l,2DIAZASPIRO[4.5]DECA-1,3-DIENO

[00366] Uma solução agitada de p-toluenossulfonhidrazida (12,64 g, 67,9 mmol) em MeOH (300 ml) em temperatura ambiente e sob uma atmosfera de argônio foi tratada com tetra-hidro-4H-piran-4-ona (6,27 ml, 67,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em um tubo vedado por 5 min em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado com dioxano (400 ml), carbonato de césio (33,2 g, 102 mmol) e etiniltrimetilsilano (10 g, 102 mmol) em temperatura ambiente e sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 15 hora, então deixada para resfriar à 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e particionada com EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi

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142 / 409 isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), e seca em Na₂SÜ4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com uma solução a 30% de EtOAc em hexano para gerar o composto titular como um sólido branco (4,0 g, 26%). [00367] LCMS (Método B): Rt = 2,38 min, MH⁺ 211.

INTERMEDIÁRIO 2. 3-(TRIMETILSILIL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL o--⁷

[00368] Uma solução agitada de 3-(trimetilsilil)-8-oxa-l,2-diazaspiro [4.5] deca-1,3-dieno (4,0 g, 19,02 mmol) em dioxano (60 ml) em temperatura ambiente foi tratada com (dietilloxonio)trifluoroborato (2,89 ml, 22,82 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h e depois arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de NaHCOs (200 ml) e extraída com EtOAc (2x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (120 ml), e seca em Na₂SO4 filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar produto bruto. O material bruto foi triturado com éter dietílico (200 ml) e seco sob pressão reduzida para gerar o composto titular (3,0 g) como um sólido branco.

[00369] LCMS (Método B): Rt = 1,75 min, MH⁺ 211.

[00370] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 3. 3-BROMO-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-1HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL y NH

[00371] Uma solução agitada de 3-(trimetilsilil)-4,5,7,8-tetra-hidro-7H

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143/409 oxepino [4,5-c] pirazol (2,0 g, 9,51 mmol) em MeCN (40 ml) foi tratada com /V-bromossiiccinimida (1,69 g, 9,51 mmol) em MeCN (40 ml) e agitada a 25° C por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e particionada entre DCM (200 ml) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 ml). A camada orgânica foi isolada, passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular (2,0 g) como um sólido amarelo pálido. [00372] LCMS (Método B): Rt = 1,92 min, MH⁺ 219.

[00373] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 4. 3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00374] Uma mistura de 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (500 mg, 2,303 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico (764 mg, 4,58 mmol), Xphos Pd G2 (129 mg, 0,164 mmol) e fosfato de tripotássio (982 mg, 4,63 mmol) foi tratada com 1,4-dioxano desgaseificado (15 ml) e água desgaseificada (3,00 ml) com exclusão de oxigênio sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida com agitação a 80° C por 2 h. A mistura de reação foi deixada para resfriar à temperatura ambiente e tratada com água (20 ml). A mistura de reação foi particionada com EtOAc (15 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3x15 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (1,232 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 50 a 100% de

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EtOAc em ciclo-hexano para gerar o composto titular (400 mg, 60%). [00375] LCMS (Método C): Rt = 0,85 min, MH⁺ 260.

INTERMEDIÁRIO 5. ((2R,4R,65)-2,6-DIMETILPIPERIDIN-4IDMETANOL

[00376] Uma solução de (2,6-dimetilpiridin-4-il) metanol (9 g, 65,6 mmol) em EtOH (100 ml) foi tratada com Rh sobre alumina (3,37 g, 32,8 mmol) e gás hidrogênio a 0,48 Mpa (70 psi). A mistura de reação foi agitada por 48 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi tratado com EtOH (100 ml) seguido por Rh recente em alumina (3,37 g,

32,8 mmol) e AcOH (5 ml) e hidrogênio gasoso a 0,48 Mpa (70 psi) em um agitador Parr. A mistura de reação foi agitada por 48 h e filtrada através de um bloco de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto (6 g).

[00377] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 3,49 (d, J = 6 Hz, 2H),

2,83 a 2,68 (m, 2H), 1,78 a 1,69 (m, 3H, obscurecido por pico de água residual), 1,15 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,94 a 0,76 (m, 2H, obscurecido por pico de impureza).

[00378] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 6. 4-(HIDROXIMETIL)-2,6-DIMETILPIPERIDINA-lCARBOXILATO DE (2R,4R,65)-TERC-BUTILA

[00379] Uma solução de ((2R,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metanol (7 g, 48,9 mmol) em 1,4-dioxano (70 ml) e água (14 ml) foi tratada com NaiCOs (7,77 g, 73,3 mmol) seguido de dicarbonato de di-íerc-butila (11,35

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145/409 ml, 48,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 24 h, então diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (100 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml x 2), seca em sulfato de sódio e depois filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (5 g) como um óleo incolor.

[00380] O composto bruto purificado por cromatografia em alumina neutra, eluindo com uma solução a 15% de EtOAc em hexano para gerar o composto titular como um líquido incolor (4 g, 33%).

[00381] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 3,49 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,82 a 2,70 (m, 2H), 1,78 a 1,68 (m, 3H, obscurecido por pico de água residual), 1.26 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,94 a 0,76 (m, 2H, obscurecido por pico de impureza).

INTERMEDIÁRIO 7. 4-(BROMOMETIL)-2,6-DIMETILPIPERIDINA-lCARBOXILATO DE (2R,4R,65)-TERC-BUTILA

[00382] Uma solução de 4-(hidroximetil)-2,6-dimetilpiperidina-lcarboxilato de (2R,4r,65)-íerc-butila (4 g, 16,44 mmol) em DCM (40 ml) foi tratada com trifenilfosfina (5,17 g, 19,73 mmol) e CBr₄ (5,45 g, 16,44 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h, então diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto como um óleo amarelo (4,8 g).

[00383] O produto bruto foi purificado com uso de cromatografia de coluna de alumina neutra, eluindo com uma solução de EtOAc a 15% em hexano para gerar o composto titular como um líquido incolor (4 g, 79%).

[00384] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 4,27 a 4,17 (m, 2H), 3,32 (d, J= 6 Hz, 2H), 2,22 a 2,10 (m, 2H), 1,89 a 1,76 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,24

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146/409 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,29 a 1,09 (m, 2H).

INTERMEDIÁRIO 8. (2R,4R,65)-2,6-DIMETIL-4-((4-(4,4,5,5TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)- 1H-PIRAZOL-1 IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

Boc

[00385]

Uma solução agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2 dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (2 g, 10,31 mmol) em MeCN (20 ml) foi tratada com CS2CO3 (5,04 g, 15,46 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio seguida por 4-(bromometil)-2,6-dimetilpiperidina-l-carboxilato de (2R,4r,65)-ierc-butila (3,79 g 12,37 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60° C por 16 horas.

[00386] A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar produto bruto (3,2 g), que foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com éter de petróleo para gerar o composto titular como um sólido branco (2,65 g,

60%).

[00387] LCMS (Método B): Rt = 2,76 min, MH⁺ 420.

PROCEDIMENTO GERAL DE ACOPLAMENTO SUZUKI

INTERMEDIÁRIO 9. 4-((4-(3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-lH-

PIRAZOL-1 -IL)METIL)-2,6-DIMETILPIPERIDINA-1 -CARBOXILATO

DE (2R,4R,65)-TERC-BUTILA

Boc

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147 / 409

[00388] Uma mistura de 4-((4-(3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5-c]pirazol-1 -il)-1 H-pi razol -1 -il)metil)-2,6-dimetilpiperidina-1 carboxilato de (2R,4r,6S)-íerc-butila (100 mg, 0,197 mmol), ácido (5-fluoro-

6-metoxipiridin-3-il)borônico (67,2 mg, 0,393 mmol), fosfato de potássio (83 mg, 0,393 mmol) e XPhos Pd G2 (10,83 mg, 0,014 mmol) foram tratados com 1,4-dioxano (0,4 ml) e água (0,100 ml). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo laranja (85 mg, 78%).

LCMS (Método C): Rt = 1,37 min, MH⁺ 555.

INTERMEDIÁRIO 10. 3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-8OXA-1,2-DIAZASPIRO[4.51DECA-1,3-DIENO

[00389] Uma solução agitada de p-toluenossulfonhidrazida (13,2 g,

70,7 mmol) em MeOH (300 ml) sob uma atmosfera de argônio e em temperatura ambiente foi tratada com tetra-hidro-4H-piran-4-ona (6,53 ml,

70,7 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 min, concentrada sob pressão reduzida e tratada com dioxano (300 ml), carbonato de césio (34,5 g, 106 mmol) e 4-etinil-l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol (15 g, 70,7 mmol, síntese previamente descrita por Chaplin, Jason Hugh et al. No Ped. Int. PCT n° 2006084338 ). A mistura de reação foi aquecida sob uma atmosfera de argônio a 110° C por 15 horas.

[00390] A mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (300 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa reextraída com EtOAc (300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com

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148/409 salmoura (100 ml), e seca em NazSCU filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar produto bruto. O material foi purificado por cromatografia em silica com uso de uma solução a 70% de EtOAc em hexano para gerar o composto titular como um sólido amarelo pálido (10,0 g, 36%).

[00391] LCMS (Método B): Rt = 1,89 min, MH⁺ 325.

INTERMEDIÁRIO 11. 3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00392] Uma solução agitada de 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4il)-8-oxa-l,2-diazaspiro[4.5]deca-l,3-dieno (9,8 g, 30,2 mmol) em dioxano (100 ml) em temperatura ambiente foi tratada com trifluoroborato de (dietiloxônio) (4,59 ml, 36,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h e depois arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de NaHCOs (100 ml) e particionada com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml) e a camada orgânica combinada lavada com salmoura (250 ml), seca em NazSO^ filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (11,0 g) O material foi purificado por cromatografia de coluna de silica (3% de MeOH em DCM) para gerar o composto titular (5,3 g, 52%) como um sólido amarelo pálido.

[00393] LCMS (Método B): Rt = 1,72 min, MH⁺ 325.

INTERMEDIÁRIO 12. 3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-2(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2H-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL E 3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-l-(2METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL

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[00394] Uma mistura de ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico (48 mg, 0,315 mmol), 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg) e DMAP (75 mg, 0,617 mmol) foram combinados em MeCN (1 ml) e tratados com acetato de cobre (II) (84 mg, 0,462 mmol). A mistura de reação foi agitada por três dias a 40° C, ao ar livre e depois deixada para resfriar até a temperatura ambiente.

[00395] O material foi misturado com um lote que tinha sido preparado de modo semelhante com uso de ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico (131 mg, 0,848 mmol), 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol (250 mg, 0.771 mmol), DMAP (188 mg, 1.541 mmol) e acetato de cobre (II) (210 mg 1,156 mmol) em MeCN (5 ml).

[00396] As misturas de reação combinadas foram tratadas com hidróxido de amônio (10 ml), água (10 ml) e particionadas com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida, depois carregada em MeOH (4 ml) em um cartucho SCX-SPE que foi précondicionado com MeOH. O cartucho SCX-SPE foi eluído com MeOH (3 x 15 ml) e os eluentes combinados foram concentrados sob pressão reduzida para gerar a uma mistura bruta os compostos titulares (308 mg).

[00397] LCMS (Método C): Rt = 0,97 min, MH⁺ 433.

[00398] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 13. 2-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-3-(lH-PIRAZOL-4Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 162/457

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IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2H-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL E 1-(2METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00399] Uma mistura bruta de 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-

2-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol e 3(1 - (4-metoxibenzil)-1 H-pi razol-4-i 1)-1 - (2-metoxipirimidin-5 - il) - 4,5,7,8 -tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (308 mg) em DCM (2 ml) foi tratado com TFA (2 ml, 26,0 mmol) e depois aquecido com uso de um micro-ondas a 70° C por 6 h. A mistura de reação foi neutralizada para pH 7 com uso de bicarbonato de sódio, diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar uma mistura bruta dos compostos titulares (232 mg).

[00400] LCMS (Método C): Rt = 0,67 min, MH⁺ 313.

[00401] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 14. 4-((4-(2-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-2H-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA E 4-((4-(1(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIPERIDINA-1 CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

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[00402] Uma mistura bruta de 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol e l-(2metoxipirimidin-5-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (232 mg) foi dissolvida em DMF (2 ml) e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi tratada com NaH (17 mg, 0,423 mmol, suspensão a 60% em óleos minerais) e agitada por 30 min e depois tratada com 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (86 mg, 0,310 mmol) e agitada por mais 24 h. A mistura de reação foi acidificada a pH 5 com uso de uma solução 2 M de HC1 e diluída com água (25 ml) e depois particionada com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com LiCl (5% de solução em água, 2 x 25 ml) e salmoura (25 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar uma mistura bruta dos compostos titulares (90 mg) [00403] LCMS (Método A): Rt = 1,08 min, MH⁺ 510.

[00404] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 15. 2-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-3-(l-(PIPERIDIN4-ILMETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2HOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL E l-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-3-(l(PIPERIDIN-4-ILMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

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152/409

[00405] Uma mistura de 4-((4-( l-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1carboxilato de íerc-butila e 4-((4-(2-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1carboxilato de íerc-butila (90 mg) foi dissolvida em DCM (2 ml). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com TFA (0,068 ml, 0,883 mmol) e depois agitada por 1 h. A mistura de reação foi tratada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio (5 ml) e particionada com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2x15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar uma mistura bruta dos compostos titulares (82 mg).

[00406] LCMS (Método C): Rt = 0,74 min e 0,77 min, MH⁺ 410.

[00407] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 16. 3-(l-METIL-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00408] Uma solução de di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (134 mg, 1,342 mmol) em MeOH (6 ml) foi tratada com 4-metilbenzenosulfono-hidrazida (250 mg, 1,342 mmol) e a mistura de reação agitada durante 5 min então

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153/409 concentrada. O material bruto foi dissolvido em dioxano anidro (6 ml) e a mistura de reação tratada com 4-etilnil-l-metil-lH-pirazol (214 mg, 2,014 mmol) e carbonato de césio (656 mg, 2,014 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110 ° C por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e particionada com EtOAc (20 ml) A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 20 ml). O intermediário bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 70 a 100% de uma solução de EtOAc em ciclo-hexanos. O material isolado foi dissolvido em dioxano (6 ml) e tratado com trifluoroborato de (dietiloxônio) (0,097 ml, 0,79 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 4 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução de NaHCO₃ (20 ml) e particionada com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 50 ml). O material foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com 100% de EtOAc, para gerar o composto titular (172 mg, 59%).

[00409] LCMS (Método A): Rt = 0,58 min, MH⁺ 219.

INTERMEDIÁRIO 17. 3-BROMO-1-Í1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL N.mA/'^

Br—Z N

[00410] Uma mistura de l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (96 mg, 0,461 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,230 mmol) e DMAP (56 mg, 0,461 mmol) foi combinada em MeCN (1 ml). A mistura de reação foi tratada com acetato de cobre (II) (63 mg, 0,346 mmol) e agitada de um dia para o outro a 40° C, ao ar livre. A mistura de reação foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente e tratada com hidróxido de amônio (2 ml), diluída com água (5 ml) e particionada com EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi isolada

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 166/457

154/409 e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2x5 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (10 mg, 15%).

[00411] LCMS (Método A): Rt = 0,81 min, MH⁺ 297/299.

INTERMEDIÁRIO 18. 3-BROMO-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00412] Uma mistura de ácido 6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico (185 mg, 1,106 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0.921 mmol) e DMAP (225 mg, 1,843 mmol) e acetato de cobre (II) (251 mg, 1,302 mmol) em MeCN (2 ml) foi agitada ao ar livre a 80° C por 4 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de TMEDA a 5% em peso (20 ml) e particionada com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica então concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo verde. O material bruto foi tratado com EtOAc (20 ml) e lavado com uma solução aquosa de HCI 1 M (2 x 20 ml). A camada orgânica foi isolada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como um óleo castanho (191 mg).

[00413] LCMS (Método C): Rt = 1,17 min, MH⁺ 338/340

[00414] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 19. 3-BROMO-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 167/457

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4,5,7,8-TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL E 3-BROMO-2-(6-

METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2HOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00415] Uma mistura de ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico (308 mg, 1,843 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (400 mg, 1,843 mmol) e DMAP (450 mg, 3,69 mmol) e acetato de cobre (II) (502 mg, 2,76 mmol) foram adicionados a MeCN (6 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 40° C, ao ar livre e depois deixada para resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com hidróxido de amônio (20 ml) e água (20 ml) e depois particionada com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml), e passada através de uma frita hidrofóbica e então concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em MeOH (2 ml) e carregado em um cartucho SCX-SPE (5 g) que fora pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi eluído com MeOH (20 ml) e o eluente concentrado sob pressão reduzida para gerar uma mistura bruta dos compostos titulares (535 mg).

[00416] LCMS (Método C): Rt = 1,15 min, MH⁺ 338/340.

[00417] O material bruto foi levado sem purificação adicional. INTERMEDIÁRIO 20. l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL]

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[00418] Uma mistura de cobre (II) acetato (53 mg, 0,292 mmol), 3-(l(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c] pirazol (82 mg, 0,253 mmol), 3-(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (72 mg, 0,270 mmol) e DMAP (65 mg, 0,532 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 ml). A mistura de reação foi agitada ao ar livre durante 1,5 h, e depois aquecida a 40° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com MeOH (1 ml) e aquecida a 40° C por 4 h e deixada em repouso em temperatura ambiente por 4 d.

[00419] Separadamente, a uma mistura de cobre (II) acetato (123 mg, 0,678 mmol), 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-\Hoxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0,617 mmol), 3-(fluorodimetil)-2-metoxi-5(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (181 mg, 0,678 mmol) e DMAP (151 mg, 1,233 mmol) foram dissolvidos em MeCN (5 ml) e tratados com MeOH (1 ml). A mistura de reação foi agitada a 40° C aberta para o ar por 24 horas.

[00420] As duas misturas de reação foram combinadas e diluídas com uma solução aquosa a 5% em peso de DMEDA (25 ml) e particionadas com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo castanho (560 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (191 mg, 64%).

[00421] LCMS (Método C): Rt = 1,16 min, MH⁺ 464.

INTERMEDIÁRIO 21. V-(2-METOXI-5-(3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-lPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 169/457

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IL)PIRIDIN-3-IL)METANOSSULFONAMIDA

[00422] 3-( l-(4-Metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (209 mg, 0,644 mmol) foi adicionado a uma solução de /V-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3il)metanossulfonamida (238 mg, 0,725 mmol), acetato de cobre (II) (126 mg, 0,694 mmol), DMAP (157 mg, 1,289 mmol) em MeCN (5 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, ao ar livre e depois tratada com acetato de cobre (II) (126 mg, 0,694 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 8 horas ao ar livre. A mistura de reação foi particionada com uma solução aquosa de TMEDA (5% em peso, 25 ml) e EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. Metade do material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa com uso de uma coluna Cl8, eluindo com um gradiente de 15 a 55% de MeCN em bicarbonato de amônio em água (ajustado para pH 10 com amônia em água), enquanto a outra metade foi purificada por MD AP (Método B) para gerar o composto titular como um sólido bege (164 mg).

[00423] LCMS (Método C): Rt = 0,75, MH⁺ 525

INTERMEDIÁRIO 22. 4-((4-(3-BROMO-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-1 -IL)- 1H-PIRAZOL-1 -IL)METIL)-2,6DIMETILPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (2R,4R,6S)-TERC-BUTILA

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[00424] Uma mistura agitada de (2/?,4r,6S)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5tetradimetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 //-pi razol -1 -il)dimetil)piperidina-1 carboxilato de íerc-butila (1159 mg, 2,76 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidrol/f-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 2,303 mmol), CuOAc (628 mg, 3,46 mmol) e DMAP (536 mg, 4,61 mmol) em MeCN (5 ml) foram aquecidos a 80° C ao ar livre por 42 h.

[00425] A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução a 5% em peso de TMEDA (150 ml) e particionada com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi isolada e lavada com uma solução de TMEDA a 5% em peso (150 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclo-hexano para gerar o composto titular como um sólido branco (190 mg).

[00426] LCMS (Método C): Rt = 1,33 min, MH⁺ 508/510

[00427] O produto parcialmente purificado foi levado para a próxima etapa sintética.

INTERMEDIÁRIO 23. 2-METOXI-5-(3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-lIDNICOTINONITRILAE 2-METOXI-5-(3-(l-(4-METOXIBENZIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-2IDNICOTINONITRILA

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 171/457

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[00428] Uma mistura de acetato de cobre (II) (140 mg, 0,771 mmol),

2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (266 mg, 1,023 mmol), 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol (250 mg, 0,771 mmol) e DMAP (188 mg, 1,541 mmol) dissolvido em MeCN (6 ml) e agitado em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi então aquecida a 40° C de um dia para o outro.

[00429] A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de DMEDA a 5% em peso (30 ml) e extraída com três equivalentes de EtOAc (30 ml cada). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como uma goma castanha (660 mg).

[00430] O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 0 a 40% de EtOAc e cilco-hexano, então 100% de EtOAc para gerar a mistura dos compostos titulares como um sólido cristalino branco (205 mg).

[00431] O produto parcialmente purificado foi levado para a próxima etapa sintética.

[00432] LCMS (Método C): Rt = 1,09 min e 1,10 min, MH⁺ 457.

INTERMEDIÁRIO 24. 3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-l-(lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 172/457

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3-(6-Metoxi-5-dimetilpiridin-3-il)-l-(l-(tetra-hidro-2H-piran-

2-il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (1,8 g,

4,40 mmol) em DCM (30 ml) foi tratado com TFA (20 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e neutralizada com solução de bicarbonato de amônio (50 ml) e depois extraída com 10% de MeOH em DCM (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular como uma espuma esbranquiçada (1,5 g).

[00433] LCMS (Método B): Rt = 2,04 min, MH⁺ 326.

INTERMEDIÁRIO 25. 3-(6-METOXI-5-DIMETILPIRIDIN-3-IL)-l-(l(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00434] Uma solução de 3-(6-metoxi-5-dimetilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (260 mg, 1,003 mmol) em seco MeCN (10 ml) foi tratado com acetato de cobre (II) (273 mg, 1,504 mmol), l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lHpirazol (416 mg, 1,496 mmol) e DMAP (243 mg, 1,989 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40° C ao ar livre por 5 h e depois tratada com algumas gotas de IPA. A mistura de reação foi aquecida a 40° C de um dia para o outro e então tratada com l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2dioxaborolan-2-il)- IH-pirazol (206 mg, 0,714 mmol) e aquecida de um dia para o outro a 60° C. A mistura de reação foi aquecida durante mais 6 h e então tratada com l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (194 mg, 0,697 mmol). A mistura de reação foi

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 173/457

161/409 aquecida a 60° C durante um dia e tratada com uma solução 5% por peso de TMEDA em água (10 ml). A mistura de reação foi particionada com EtOAc (10 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 aquoso (1 M, 20 ml) e depois passadas por uma frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (139 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (44 mg, 8%).

[00435] LCMS (Método C): Rt = 1,11 min, MH⁺ 410.

INTERMEDIÁRIO 26. 5-(3-BROMO-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-

[00436] Um frasco de micro-ondas que contém peneiras moleculares (3 x 600 mg) foi seco de um dia para o outro em um forno a vácuo. O frasco foi carregado com 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0,921 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2-dioxaborolan-2il)nicotinonitrila (394 mg, 1,515 mmol), acetato de cobre (II) (180 mg, 0,991 mmol), trietilamina (0,257 ml, 1,843 mmol), MeCN seco (2 ml) e EtOH seco (0,100 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80° C por 5 h. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de Celite® de 10 g, que foi lavado com metanol (80 ml) e concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (432 mg).

[00437] O produto bruto foi parcialmente purificado com uso de cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc e ciclo-hexano para gerar os compostos titulares (67 mg)

[00438] LCMS (Método A): Rt = 1,09 min, MH⁺ 349/351.

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[00439] O composto parcialmente purificado foi levado para a próxima etapa de reação.

INTERMEDIÁRIO 27. 2-METOXI-5-(3-(l-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2IL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-1 -IDNICOTINONITRILA

[00440]

Uma mistura de 5-(3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro- IHoxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila (67 mg), l-(tetra-hidro2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetradimetil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (80 mg, 0,288 mmol), fosfato de potássio (61 mg, 0,287 mmol) e XPhos Pd G2 (8 mg, 10,17 pmol) foi adicionada a um frasco de micro-ondas. O frasco foi tampado e purgado com nitrogênio. O frasco foi tratado com dioxano (1,2 ml) e água (0,3 ml) e aquecido a 90° C por 90 min em micro-ondas.

[00441] A mistura de reação foi passada através de um cartucho de 2,5 g de Celite® e lavada com metanol e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado com EtOAc (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (3 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto (104 mg).—O produto bruto foi parcialmente purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (49 mg).

[00442] LCMS (Método C): Rt = 1,04 min, MH⁺ 421.

[00443] O composto parcialmente purificado foi levado para a próxima etapa de reação.

INTERMEDIÁRIO 28. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(4METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 175/457

163/409

[00444] Uma mistura de acetato de cobre (II) (560 mg, 3,08 mmol), 3(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (1000 mg, 3,08 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il) borônico (515 mg, 3,08 mmol), DMAP (753 mg, 6,17 mmol) e MeCN (30 ml) foi agitada no fim de semana em temperatura ambiente ao ar livre. A mistura de reação foi tratada com uma solução a 5% em peso de DMEDA em água (25 ml) e parcialmente concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi particionada com EtOAc (30 ml), e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (aproximadamente 2 g).

[00445] A porção do produto bruto (340) foi purificada com uso de cromatografia de silica Cl8 em um cartucho de 30 g, eluído com uma mistura de MeCN e solução de bicarbonato de amônio a 0,1 % em água (gradiente de 30 a 85%), mantendo o gradiente a 35% de MeCN e depois a 40% de MeCN para maximizar a separação de regioisômeros.

[00446] O restante do produto bruto foi purificado com uso de cromatografia de silica C18 em um cartucho de 120 g, eluído com uma mistura de MeCN e solução de bicarbonato de amônio a 0,1% em água (gradiente de 30 a 85%), mantendo o gradiente a 35% de MeCN e depois a 40% de MeCN para maximizar a separação de regioisômeros.

[00447] As fracções de ambos os lotes de purificação foram combinadas para gerar o composto titular (595 mg, 40%).

[00448] LCMS (Método C): Rt = 1,16 min, MH⁺ 446.

INTERMEDIÁRIO 29. l-(6-METOXI-5-DIMETILPIRIDIN-3-IL)-3-(lPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 176/457

164/409 (TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00449] Uma mistura de l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (314 mg, 1,130 mmol), XPhos Pd G2 (31,1 mg, 0,040 mmol) e fosfato de potássio (240 mg, 1,130 mmol) em um frasco para micro-ondas foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e tratado com uma solução de 3-bromo-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (191 mg, 0,565 mmol) em dioxano (4 ml), seguido por água (1.000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80° C por 3 h e concentrada sob pressão reduzida para gerar uma goma castanha. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna C18 para proporcionar o composto titular como um sólido castanho (102 mg, 39%).

[00450] LCMS (Método C): Rt = 1,09 min, MH⁺ 410.

INTERMEDIÁRIO 30. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00451] Uma solução de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(4metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (595 mg, 1,336 mmol) DCM (6 ml) foi cuidadosamente tratada com TFA (6,00 ml) e aquecida com uso de um forno de micro-ondas a 70° C por 3 h e depois a 70° C por mais 3 h. A mistura de reação foi resfriada a 0^o C e tratada

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165/409 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (6 ml).

[00452] A mistura de reação foi agitada vigorosamente de um dia para o outro, deixando o aquecedor em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com outra solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (6 ml) e particionada com DCM (20 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto.

[00453] O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica, eluído com uma mistura de EtOH e EtOAc (gradiente de 0 a 50%) para gerar o composto titular (269 mg, 56%).

[00454] LCMS (Método C): Rt = 0,86 min, MH⁺ 326.

MÉTODO 2

[00455] Uma solução de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/7-oxepino[4,5c]pirazol (102 mg, 0,249 mmol) em MeOH (2 ml) foi tratado com uma solução de HC1 2 M (0,125 ml, 0,249 mmol) e o a reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h e depois deixada em repouso no fim de semana.

[00456] A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e tratada com uma solução aquosa saturada de solução de bicarbonato de sódio (10 ml) e particionada com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2x15 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular como um sólido branco (56 mg).

[00457] LCMS (Método C): Rt = 0,87 min, MH⁺ 326.

[00458] A camada aquosa foi re-extraída com DCM (3 x 20 ml) e a camada orgânica combinada passada por uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um segundo lote bruto do composto

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166/409 titular como um sólido branco (18 mg).

[00459] LCMS (Método C): Rt = 0,87 min, MH⁺ 326.

[00460] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação.

INTERMEDIÁRIO 31. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(4METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-

[00461] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 3-(1-(4metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (203 mg, 0,626 mmol), ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) borônico (120 mg, 0,702 mmol), DMAP (153 mg, 1,252 mmol) e MeCN (6 ml). A mistura de reação foi então tratada com acetato de cobre (II) (114 mg, 0,626 mmol) e agitada em temperatura ambiente ao ar livre por 2 h.

[00462] A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de TMEDA a 5% em peso (25 ml) e particionada com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a fase aquosa lavada com mais dois equivalentes de EtOAc (25 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo castanho (360 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma amarela (138 mg, 44%).

[00463] LCMS (Método C): Rt = 1,13 min, MH⁺ 450.

INTERMEDIÁRIO 32. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

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167/409

[00464] Uma solução de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(4metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (138 mg) em DCM (2 ml) foi tratado com TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 70° C com uso de um micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi tratada com TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) e aquecida a 70° C com uso de um micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi tratada com TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) e aquecida a 70° C com uso de um microondas por 1 h. A mistura de reação foi tratada com uma porção adicional de TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) e aquecida a 70° C com uso de um micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi tratada com uma porção adicional de TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) e aquecida a 70° C com uso de um micro-ondas por 1 h.

[00465] A mistura de reação foi tratada em gotas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (20 ml) até pH 9. O sólido resultante foi isolado, lavado com água (10 ml) e dissolvido em uma mistura 2: 1 de DCM e MeOH (40 ml) e depois concentrado sob pressão reduzida para gerar um lote de produto. A camada aquosa basificada foi particionada com uma mistura 2:1 de DCM e MeOH (30 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com uma mistura 2:1 de DCM e MeOH (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar um segundo lote de produto. Os dois lotes de produto foram combinados dissolvendo-se uma mistura 2:1 de DCM e MeOH e concentrando-se sob uma corrente de nitrogênio para gerar o composto titular bruto como um sólido bege (105 mg). [00466] LCMS (Método C): Rt = 0,82 min, MH⁺ 330.

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168/409

[00467] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 33. A-(5-(3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL- 1-ID-2-METOXIPIRIDIN-3IDMETANOSSULFONAMIDA

[00468] Uma solução de A-(2-metoxi-5-(3-(l-(4-metoxibenzil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-3il)metanossulfonamida (140 mg), em DCM (1 ml) foi tratado com TFA (1 ml) e a mistura foi aquecida a 70° C com uso de um micro-ondas por um total de 3 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uso de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 ml) até pH 9. A mistura de reação foi extraída com uma mistura 1:1 de MeOH e DCM (3 x 20 ml), e a camada orgânica foi isolada, passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto (85 mg).

[00469] A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente orgânico, depois passada através de um cartucho de Isolute 103, lavando com água (dois volumes da coluna) e MeOH (dois volumes da coluna). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o material combinado com o lote anterior para gerar o composto titular bruto (137 mg).

[00470] LCMS (Método C): Rt = 0,53 min, MH⁺ 405.

[00471] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 34. 5-(3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-1 -IL)-2-METOXINICOTINONITRILA

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[00472] A uma mistura de 2-metoxi-5-(3-(l-(tetra-hidro-2H-piran-2il)- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 il)nicotinonitrila (49 mg) em MeOH (1,5 ml) uma solução 2 M de HC1 aquoso (0,060 ml, 0,120 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida.

[00473] O resíduo foi particionado entre bicarbonate de sódio (10 ml) e EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (3 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto (41 mg).

[00474] LCMS (Método C): Rt = 0,82 min e Rt 0,80 min, MH⁺ 337. [00475] A mistura bruta de compostos foi levada à etapa sintética seguinte sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 35. l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-

[00476] l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(4-metoxibenzil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/7-oxepino[4,5-c]pirazol (191 mg, 0,412 mmol) em DCM (1,4 ml) foi tratado com TFA (1,4 ml, 18,17 mmol) e aquecido com uso de um micro-ondas a 70° C por 4 h.

[00477] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa

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170/409 saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) em gotas e particionada com DCM (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular como um sólido esbranquiçado (177 mg).

[00478] LCMS (Método C): Rt = 0,83 min, MH⁺ 344.

[00479] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

PROCEDIMENTO GERAL DE ALQUILAÇÃO INTERMEDIÁRIO 36. 4-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERCBUTILA

[00480] l-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (400 mg, 1,229 mmol) em DMF (5 ml) sob nitrogênio foi tratado com NaH (155 mg, 3,88 mmol, 60% em peso como uma suspensão em óleos minerais). A mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente e tratada com 4-(bromometil)piperidina-lcarboxilato de íerc-butila (460 mg, 1,665 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por mais 15 horas.

[00481] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), em gotas, e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e particionada com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Cada extrato foi lavado com uma solução de LiCl a 5% em peso

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171/409 (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada passou através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida e seca para gerar o composto titular bruto como um óleo castanho (726 mg).

[00482] LCMS (Método C): Rt = 1,25 min, MH⁺ 523.

[00483] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 37. 3-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

[00484] l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-( I H-pirazol-4-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (73 mg, 0,112 mmol) e carbonato de potássio (46,5 mg, 0,337 mmol) foram combinados em DMF (1 ml) e agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi tratada com 3-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de /erc-butila (94 mg, 0,337 mmol) (94 mg, 0,337 mmol) e agitada no fim de semana.

[00485] A mistura de reação foi tratada com carbonato de potássio (46,5 mg, 0,337 mmol) e 3-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de tercbutila (94 mg, 0,337 mmol) e aquecida a 50° C por 3 h, em temperatura ambiente, de um dia para o outro.

[00486] A mistura de reação foi aquecida a 50° C por 7 h e tratada com um equivalente de 3-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de /erc-butila (0,112 mmol) e aquecida a 50° C por 1 h. A mistura de reação foi então aquecida com uso de um micro-ondas a 50° C por 1 h, depois a 60° C por 1 h, depois a 70° C por 1 h, depois a 80° C por 1 h, depois a 90° C por 7 h, depois a 100° C por 1 h.

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[00487] A mistura de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml) e particionada com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de LiCl a 5% em peso. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada para gerar o composto titular bruto (100 mg).

[00488] LCMS (Método C): Rt = 1,26 min, MH⁺ 523.

[00489] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 38. 4-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

[00490] Uma solução de l-(5-fhioro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (105 mg, 0,319 mmol) em DMF (2 ml) foi purgada com nitrogênio e depois resfriada com uso de gelo. A mistura de reação foi tratada com uma suspensão de NaH a 60% em óleos minerais (31,9 mg, 0,797 mmol) e deixada para aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min e tratada com 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (266 mg, 0,956 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 3 horas,

[00491] A mistura de reação foi resfriada com uso de gelo e tratada em gotas com uma solução aquosa de cloreto de amônio (6 ml). A mistura foi

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173/409 agitada por 30 minutos e diluída com água (15 ml). A mistura de reação foi particionada com EtOAc (25 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi isolada e lavada com três equivalentes de uma solução a 5% em peso de LiCl (30 ml cada). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo (335 mg).

[00492] O produto bruto foi purificado por MDAP (Método B) para gerar o composto titular como uma goma amarela (100 mg, 54%).

[00493] LCMS (Método C): Rt = 1,22 min, MH⁺ 527.

INTERMEDIÁRIO 39. 4-((4-(l-(6-METQXI-5(METILSULFONAMIDO)PIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1 IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00494] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral com uso de /V-(5-(3-(l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/7-oxepino[4,5c]pirazol-l-il)-2-metoxipiridina-3-il)metanossulfonamida (115 mg, 0,284 mmol), NaH (40 mg, 60% em peso de óleos minerais), DMF (2 ml) e 4(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (87 mg, 0,313 mmol), com a exceção de que a reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) em vez de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O produto bruto foi isolado como um óleo bege (180 mg) e purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um sólido branco (103 mg, 57%).

[00495] LCMS (Método C): Rt = 0,86 min, MH⁺ 602.

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174 / 409

INTERMEDIÁRIO 40.

3-((4-(1 -(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-ID-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXHPINOI 4.5-CI PI R AZOL-3-II J-1H-PIR AZOL-1 IL)METIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00496] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral de 1(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-( lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol (150 mg, 0,461 mmol), NaH (50 mg, 60% em peso de suspensão em óleos minerais), DMF (2,5 ml) e 3-(bromometil)pirrolidina-lcarboxilato de íerc-butila (170 mg, 0,645 mmol), exceto que o produto não foi purificado por MD AP. O composto titular bruto foi isolado como uma goma castanha (294 mg,> 99%).

[00497] LCMS (Método C): Rt = 1,20 min, MH⁺ 509.

INTERMEDIÁRIO 41. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l(PIRROLIDIN-3-ILMETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-

[00498] 3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-l-il)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butila (294 mg, 0,578 mmol) em DCM (3 ml) foi tratado com TFA (1,4

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175/409 ml, 18,17 mmol) e a mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, depois deixada em repouso no fim de semana. A mistura de reação foi tratada por adição em gotas de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), até o pH 9 ser alcançado. A mistura foi diluída com água (10 ml) e particionada com DCM (150 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como uma goma castanha (236 mg, 85%) [00499] LCMS (Método C): Rt =1,03 min, MH⁺ 409.

INTERMEDIÁRIO 42. 5-(3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO1 H-OXEPINOr4,5-C]PIRAZOL-1 -IL)-2-METOXINICOTINONITRILA E 5(3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2H-OXEPINOr4,5C1PIRAZOL-2-IL)-2-METOXINICOTINONITRILA

[00500] Uma mistura de 2-metoxi-5-(3-(l-(4-metoxibenzil)-IHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol- l-il)nicotinonitrila e 2-metoxi-5-(3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2Hoxepino[4,5-c]pirazol-2-il)nicotinonitrila (20 mg) foi tratada com DCM (0,1 ml) e TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). A mistura de reação foi aquecida 70° C com uso de um forno de micro-ondas por 2 h. A mistura de reação foi tratada com mais 2-metoxi-5-(3-( l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro1 H-oxepino [4,5 -c]pirazol-1 -il)nicotinonitrila e 2-metoxi-5 - (3 - (1-(4metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-

2-il)nicotinonitrila (183 mg) em DCM (0,5 ml) seguido por TFA (0,62 ml) e aquecida a 70° C com uso de um micro-ondas por 5 h.

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176/409

[00501] A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, em gotas, até a mistura de reação ter pH 9. A mistura de reação foi agitada por 30 min e depois particionada com DCM (20 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida, para gerar uma mistura bruta dos compostos titulares como uma goma castanha clara (240 mg).

[00502] LCMS (Método C): Rt = 0,79 min e 0,81 min, MH⁺ 337.

[00503] A mistura bruta de compostos foi levada para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 43. 4-((4-(l-(5-CIANO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERCBUTILA E 4-((4-(2-(5-CIANO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-2H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lH-PIRAZOL-lIL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00504] Uma mistura de 5-(3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila e 5-(3-(lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-2/7-oxepino[4,5-c]pirazol-2-il)-2-metoxinicotinonitrila (200 mg) em DMF (2 ml) foi tratada com NaH (20 mg de uma suspensão a 60% em peso em óleos minerais, 1,682 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 min. A mistura de reação foi então tratada com 4-(bromometil)piperidina-lcarboxilato de íerc-butila (250 mg, 0,899 mmol) e agitada de um dia para o

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177 / 409 outro.

[00505] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) de uma maneira em gotas. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e particionada com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução a 5% de LiCl (2 x 30 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (340 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como um sólido esbranquiçado (61 mg, 31%).

[00506] LCMS (Método C): Rt = 1,22 min, MH⁺ 534.

INTERMEDIÁRIO 44. 4-((4-(l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-

3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)-lH-

PIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

[00507] l-(5-(Fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (60 mg, 0,175 mmol) foi tratado com uma suspensão de NaH a 60% em peso em óleos minerais (13 mg, 0,325 mmol) DMF (1 ml). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 30 min e tratada com 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (146 mg, 0,524 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horas,

[00508] Separadamente, um lote de l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin3-il)-3-( lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol (117 mg, 0,341 mmol) em DMF (2 ml) e tratada com uma suspensão de NaH a

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60% em peso em óleos minerais (28,0 mg, 0,699 mmol). O mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos e então tratada com 4(bromometil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,078 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 3 horas,

[00509] As duas misturas de reação foram arrefecidas bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) e combinadas. A mistura de reação combinada da reação foi particionada com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de LiCl a 5% em peso (2 x 25 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica, depois concentrada sob pressão reduzida e depois seca. O sólido resultante foi particionado entre EtOAc (25 ml) e água (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de LiCl a 5% em peso (25 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como uma goma castanha (454 mg).

[00510] LCMS (Método C): Rt = 1,25 min, MH⁺ 541.

[00511] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 45. 4,5,7,8-TETRA-HIDRO-1 H-OXEPINO[4,5C]PIRAZOL-3-CARBOXILATO DE ETILA ^ΗΙ^2\-'ΟΟ₂Εί

O'⁷

[00512] Uma solução agitada de 2-diazoacetato de etila (1,4 g, 12,27 mmol) em DMSO (50 ml) em temperatura ambiente e sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com pirrolidina (0,101 ml, 1,227 mmol) e oxepan-4-ona (2,80 g 24,54 mmol, ver Baldwin, John J. et al. do Pedido Int PCT,

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2007070201 para preparação). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.

[00513] A mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (250 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa reextraída com EtOAc (250 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O composto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com uma solução a 20% de EtOAc em éter de petróleo e depois uma solução a 25% de EtOAc em éter de petróleo para gerar o composto titular como um sólido esbranquiçado (200 mg, 7%).

[00514] LCMS (Método B): Rt = 1,51 min, MH⁺ 211.

INTERMEDIÁRIO 46. 1-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-ID-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-CARBOXILATO DE

[00515] Uma solução agitada de 4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-carboxilato de etila (200 mg, 0,951 mmol) em DCM (20 ml) em temperatura ambiente e sob a atmosfera de oxigênio foi tratada com ácido (6metoxi-5-metilpiridin-3-il)borônico (238 mg, 1,427 mmol), acetato de cobre (II) (259 mg, 1.427 mmol) e piridina (0,154 ml, 1,903 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 hora e então concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com uma solução a 15% de EtOAc em hexano para gerar o produto bruto como um sólido esbranquiçado (220 mg). O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para gerar o composto

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180/409 titular como um sólido esbranquiçado (14 mg, 12%).

[00516] LCMS (Método B): Rt = 2,19 min, MH⁺ 332.

INTERMEDIÁRIO 47. (4-ISOPROPILPIPERAZIN-l-IL)(OXAZOL-5ILjMETANONA

[00517] Uma mistura de ácido oxazol-5-carboxílico (80 mg, 0,708 mmol), DIPEA (0,124 ml, 0,708 mmol) e 1-isopropilpiperazina (0,111 ml, 0,778 mmol) em THF (5 ml) foi tratada com 50% de solução em peso de

2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,463 ml, 0,778 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com uma pequena quantidade de MeOH e despejada diretamente sobre um cartucho SCX-SPE (5 g) que foi pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com uso de uma solução de amônia a 2 M em MeOH para gerar o composto titular (126 mg, 72%).

[00518] LCMS (Método C): Rt = 0,59 min, MH⁺ 224.

[00519] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 48. ÁCIDO 2-(2-HIDROXIPROPAN-2IL)ISONICOTÍNICO

[00520] Uma solução de 2-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)propan-2-ol (50 mg, 0,299 mmol) dissolvida em água (2 ml) foi tratada com uma solução de permanganate de potássio (0,5 ml, 0,500 mmol) em água (1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por Ih e tratada com uma solução aquosa de NaHSOs e depois acidificada com uma solução aquosa 2 M

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181/409 de HCI. A mistura de reação foi particionada com EtOAc (20 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (20 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como um sólido branco (35 mg).

[00521] LCMS (Método C) Rt = 0,32 min, MH⁺ = 182.

[00522] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 49. 2-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)ISONICOTINATO

DE METILA

[00523] Uma solução de ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)isonicotínico (35 mg, 0,193 mmol) em uma mistura de tolueno (1 ml) e MeOH (0,500 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada em gotas com uma solução de 2 M de TMS-diazometano em hexano (0,2 ml, 0,400 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por lh e tratada com algumas gotas de AcOH e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como um óleo amarelo (33 mg).

[00524] LCMS (Método C) Rt = 0,67 min, MH⁺ = 196.

[00525] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 50. 2-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIPERIDINA-4CARBOXILATO DE METILA

[00526] O 2-(2-Hidroxipropan-2-il)isonicotinato de metila (33 mg,

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0,169 mmol) em AcOH (2,5 ml) foi tratado com óxido de platina (IV) (8 mg, 0,035 mmol) e agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio a 0,4 Mpa (4 bar) por 2 h e depois concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como uma goma amarela pálida (44 mg, 99%).

[00527] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d₆) δ-ppm 3,11 a 2,98 (m, 1H),

2,40 a 2,22 (m, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,85 a 1,65 (m, 2H), 1,40 a 1,20 (m, 1H), 1,14 a 0,97 (m, 7H).

[00528] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 51. l-BENZIL-2-(2-HIDROXIPROPAN-2IL)PIPERIDINA-4-CARBOXILATO DE METILA

[00529] Uma solução de 2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidina-4carboxilato de metila (165 mg, 0,820 mmol) em MeCN (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com carbonato de potássio (250 mg, 1,809 mmol) seguido por brometo de benzila (0,2 ml, 1,682 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.

[00530] A mistura de reação foi tratada com água (20 ml) e extraída com EtOAc (250 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa reextraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido no volume mínimo de MeOH e carregado em um cartucho SPE-SCX que foi pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH e o produto eluído com uma solução 2 M de amônia em MeOH para gerar o composto titular bruto como uma goma amarela pálida

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183/409 (216 mg, 90%).

[00531] LCMS (Método C) Rt = 1,08 min, MH⁺ = 292.

[00532] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 52. 2-(l-BENZIL-4-(HIDROXIMETIL)PIPERIDIN-2IL)PROPAN-2-OL

HO.

OH

[00533]

Uma solução de l-benzil-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidina-4 carboxilato de metila (210 mg, 0,721 mmol) em THF (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com boro-hidreto de lítio (68 mg 3,12 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi tratada com uma porção adicional de boro-hidreto de lítio (16 mg, 0,734 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 3 h.

[00534] A mistura de reação foi tratada com água (20 ml) e agitada por 10 min e particionada com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto como um sólido branco (219 mg).

[00535] O material foi dissolvido em um volume mínimo de EtOAc e passado através de um cartucho SPE-SCX que tinha sido pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH e eluído com uma solução de amônia 2 M em MeOH. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como um sólido branco (140 mg, 63%).

[00536] LCMS (Método C) Rt = 0,83 min, MH⁺ = 264.

[00537] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

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184/409

INTERMEDIÁRIO 53. METANOS SULFONATO DE (l-BENZIL-2-(2HIDROXIPROPAN-2-IL)PIPERIDIN-4-IL)METILA

[00538] Uma solução de 2-(l-benzil-4-(hidroximetil)piperidin-2il)propan-2-ol (60 mg, 0,228 mmol) em THF (2 ml) foi tratada com TEA (0,064 ml, 0,456 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,027 ml, 0,342 mmol) e agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 h.

[00539] A mistura de reação foi resfriada em gelo e tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água (5 ml). A solução foi particionada com EtOAc (15 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 x 15 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como uma goma incolor (79 mg).

[00540] LCMS (Método C) Rt = 1,07 min, MH⁺ = 342.

[00541] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 54. 2-(l-BENZIL-4-((4-(l-(6-METOXI-5METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-3-IL)-lH-PIRAZOL-l-IL)METIL)PIPERIDIN-2-IL)PROPAN-

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[00542] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral com uso de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (160 mg, 0,418 mmol), NaH (dispersão em 60% em peso em óleos minerais, 50 mg), DMF (3 ml) e metanossulfonato de (l-benzil-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-4-il)metila (144 mg, 0,422 mmol), exceto que o material não foi purificado por MD AP. O composto titular bruto foi isolado como uma goma castanha (18 mg, 5%).

[00543] LCMS (Método C) Rt = 1,29 min, MH⁺ = 571.

[00544] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 55.

o

[00545] Tamises moleculares em pó secas ao calor (3 A) foram adicionados a uma mistura de 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (200 mg, 0,921 mmol) e l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (513 mg, 1,843 mmol), trietilamina (0,257 ml, 1,843 mmol) e acetato de cobre (II) (167 mg, 0,921 mmol). A mistura de reação foi tratada com MeCN (8 ml) e EtOH (0,400 ml) e aquecida com agitação a 80° C de um dia para o outro e depois durante um fim de semana.

[00546] A mistura de reação foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente e, passada através de um cartucho Celite®. O cartucho foi lavado com MeOH e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo verde escuro (687 mg). O material bruto foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com um gradiente de 30 a 100% de

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186/409 ciclo-hexano em EtOAc para gerar uma mistura (presumida) dos compostos titulares como um óleo amarelo (104 mg).

[00547] LCMS (Método C) Rt = 1,00 min, MH⁺ = 367/369.

[00548] A mistura de compostos foi levada para a próxima etapa de reação.

INTERMEDIÁRIO 56. 3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00549] Uma mistura de ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borônico (624 mg, 3,65 mmol), XPhos Pd G2 (100 mg, 0,128 mmol) e fosfato de potássio (775 mg, 3,65 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi tratada com uma solução de uma mistura de 3-bromo-l-(l-(tetra-hidro-2H-piran-2il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol e 3-bromo-2(l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2Hoxepino[4,5-c]pirazol (670 mg) em dioxano desgaseificado (15 ml). A mistura de reação foi tratada com água (3 ml) e aquecida a 80° C por 2 h.

[00550] A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e tratada com água (15 ml) e particionada com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a aquosa posteriormente re-extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa em um cartucho C18 que foi eluído com um gradiente de 40 a 95% de uma solução de bicarbonato de amônio em MeCN e água para gerar o composto titular (247 mg, 32%).

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[00551] LCMS (Método C) Rt = 1,11 min, MH⁺ = 414.

INTERMEDIÁRIO 57. 3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00552] Uma solução de 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (247 mg, 0,597 mmol) em MeOH (4 ml) foi tratado com uma solução aquosa de HC1 de 2 M (0,299 ml, 0,597 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.

[00553] A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e particionada com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular bruto como um sólido branco (172 mg).

[00554] LCMS (Método C) Rt = 0,87 min, MH⁺ = 330.

[00555] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 58. 4-((4-(3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-l-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERCBUTILA

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[00556]

Preparado com uso do procedimento de alquilação geral de 3 (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-l-( lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1Hoxepino[4,5-c]pirazol (110 mg, 0,332 mmol), NaH (33 mg, dispersão de 60% em óleos minerais), DMF (4 ml) e 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (231 mg, 0,830 mmol), exceto que uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi usada para arrefecer bruscamente a reação em vez de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O composto titular foi isolado como um sólido castanho após MD AP (Método A) (191 mg, 98%).

LCMS (Método C) Rt = 1,27 min, MH⁺ = 527.

INTERMEDIÁRIO 59. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(4METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL E 2-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3(l-(4-METOXIBENZIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00557]

Uma mistura de 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (1.006 g, 3,10 mmol), ácido (5 fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borônico (0,585 g, 3,42 mmol), CuOAc (0,563 g,

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3,10 mmol) e DMAP (0,758 g, 6,20 mmol) em MeCN (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, ao ar livre. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de DMEDA a 5% em peso (30 ml) e dividida em partições com EtOAc (30 ml). A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (30 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 30 a 60% de EtOAc em ciclo-hexano para proporcionar uma mistura dos compostos titulares (1,2 g).

[00558] LCMS (Método C) Rt = 1,11 min e 1,14 min, MH⁺ = 450.

[00559] A mistura de compostos parcialmente purificada foi levada para a próxima etapa de reação.

INTERMEDIÁRIO 60. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOLE

2-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-2H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00560] Uma solução de uma mistura de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-

3-11)-3-( 1 -(4-metoxibenzil)-l H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol e 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(4metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (1,2 g, 2,67 mmol) em DCM (8 ml) foi tratado com TFA (8,00 ml) e aquecido com uso de um micro-ondas por 3 horas a 70° C.

[00561] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e agitada em temperatura ambiente

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190/409 por 1 h. A mistura foi particionada com uso de DCM (30 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi re-extraída com DCM (5 x 20 ml) e a camada orgânica combinada passada por uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar a mistura bruta de produtos.

[00562] O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de uma solução 3:1 de EtOAc em EtOH e ciclo-hexano para proporcionar uma mistura dos compostos titulares (698 mg).

[00563] LCMS (Método C) Rt = 0,79 min e 0,83 min, MH⁺ = 330. [00564] A mistura de compostos foi levada para a próxima etapa de reação.

INTERMEDIÁRIO 61. 3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERCBUTILA E 3-((4-(2-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-

TETRA-HIDRO-2H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)METIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00565] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral a partir de uma mistura de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l/7-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol e 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-311)-3-( 1 /7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (461 mg), NaH (112 mg, dispersão de 60% em óleos minerais), DMF (10 ml) e 3(bromometil) pirrolidina-l-carboxilato de 7erc-/»utila (924 mg, 3,50 mmol),

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191/409 exceto que o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclo-hexano para gerar uma mistura dos compostos titulares como um sólido branco (658 mg). [00566] LCMS (Método C) Rt = 1,17 min e 1,19 min, MH⁺ = 513.

[00567] A mistura de compostos foi levada para a próxima etapa de reação.

PROCEDIMENTO GERAL DE DESPROTEÇÃO BOC INTERMEDIÁRIO 62. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l(PIPERIDIN-4-ILMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00568] 4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (726 mg, 1.389 mmol) foi tratado com DCM (5 ml) e TFA (2.140 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas.

[00569] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) para atingir pH 9 e particionada com DCM (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular como um sólido castanho (642 mg).

[00570] LCMS (Método C): Rt = 1,06 min, MH⁺ 423.

[00571] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 63. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l(PIRROLIDIN-3-ILMETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO1 H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL E 2-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 204/457

192/409

IL)-3-(l-(PIRROLIDIN-3-ILMETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-2H-OXEPINO[4,5-C1

[00572] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boe a partir de uma mistura de 3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidina-1carboxilato de ierc-butila e 3-((4-(2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidina-1carboxilato de ierc-butila (658 mg), DCM (7 ml) e TFA (3,96 ml), exceto que a reação foi deixada por 3 h. Uma mistura dos compostos titulares foi isolada como um sólido vítreo amarelo pálido (483 mg).

[00573] LCMS (Método C) Rt = 0,84 min e 0,91 min, MH⁺ = 413.

[00574] A mistura bruta de compostos foi levada para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 64. 4-HIDROXI-4-((4-(l-(6-METOXI-5METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-3-IL)- IH-PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIPERIDINA-1 CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00575] Uma mistura de l-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de íerc-butila (53 mg, 0,249 mmol), l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(lH

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193/409 pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-7H-oxepino[4,5-c]pirazol (53 mg, 0,163 mmol) e carbonato de césio (83 mg, 0,255 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com DMF (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100° C com uso de um micro-ondas por 1 hora.

[00576] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e particionada com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de LiCl a 5% (15 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como uma goma castanha (245 mg).

[00577] Separadamente, uma mistura de l-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-

6-carboxilato de íerc-butila (420 mg, 1,969 mmol), l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-3-( l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-//7-oxepino[4,5c]pirazol (449 mg, 1,379 mmol) e carbonato de césio (642 mg, 1,969 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com DMF (10 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100° C com uso de um micro-ondas por 1,5 hora.

[00578] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e particionada com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução a 5% de LiCl (30 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar um lote adicional do produto bruto (817 mg).

[00579] Os dois lotes de material bruto foram combinados e purificados por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclo-hexano para gerar o composto titular como um sólido branco (501 mg, 45%).

[00580] LCMS (Método C): Rt = 1,14 min, MH⁺ 539.

INTERMEDIÁRIO 65. 4-FLUORO-4-((4-(l-(6-METOXI-5Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 206/457

194/409

METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIPERIDINA-1 CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00581] Uma mistura de 4-hidroxi-4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 il)metil)piperidina-1 -carboxilato de ierc-butila (166 mg, 0,308 mmol) em DCM (2 ml) foi resfriada a -78° C com uso de um seco banho de gelo/acetona seca. Uma solução a 50% de Deoxo-Fluor® em THF (0,159 ml, 0,370 mmol) foi diluída com DCM (2 ml) e foi adicionada à mistura de reação agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 24 horas.

[00582] A mistura de reação foi tratada em gotas com água (10 ml) e agitada no fim de semana. A mistura de reação foi então extraída com DCM (4 x 15 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto como uma goma castanha (153 mg).

[00583] LCMS (Método C): Rt = 1,25 min, MH⁺ 541.

[00584] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

Intermediário 66. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3(TRIMETILSILIL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C]PIRAZOL

[00585] Uma mistura de 3-(trimetilsilil)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1Hoxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 2.377 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin

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3-il)borônico (595 mg, 3,57 mmol), DMAP (581 mg, 4,75 mmol), acetato de cobre (II) (648 mg, 3,57 mmol) e MeCN (25 ml) foi agitada a 40° C ao ar livre por 3 h.

[00586] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de DMEDA a 5% em peso (50 ml) e extraída em partições com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo laranja. O material bruto foi dissolvido com EtOAc (15 ml) e lavado com uma solução aquosa de HC1 2 M (2 x 15 ml). A camada orgânica foi isolada e passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular como um sólido laranja (743 mg).

[00587] LCMS (Método C): Rt = 1,35 min, MH⁺ 332.

[00588] O composto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 67. 3-BROMO-l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00589] Uma mistura de 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (500 mg, 2,303 mmol), ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3il)borônico (472 mg, 2,76 mmol), acetato de cobre (II) (628 mg, 3,46 mmol) e DMAP (563 mg, 4,61 mmol) em MeCN (5 ml) foi agitada ao ar a 80° C por 5 h.

[00590] A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa a 5% em peso de TMEDA (150 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 ml) e uma solução 0,5 M de HC1 (2 x 100 ml). A camada orgânica foi passada através de

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196/409 uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 100 ml). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto como um sólido amarelo (706 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica que elui com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclo-hexano para gerar o composto titular como um sólido branco (222 mg).

[00591] LCMS (Método C): Rt = 1,12 min, MH⁺ 342/344.

INTERMEDIÁRIO 68. 4-((4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-l,3,2DIOXABOROLAN-2-IL)- 1H-PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIPERIDINA

[00592] Uma solução agitada de 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de tercbutila (5 g, 12,78 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada a 0^o C e tratado com uma solução de HC1 4 M em dioxano (11,18 ml, 44,7 mmol) em gotas por mais de 5 min. A mistura de reação foi agitada a 25° C por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com DCM (50 ml) e concentrado sob pressão reduzida duas vezes para gerar o composto titular como uma goma incolor (6 g)·

[00593] LCMS (Método B): Rt = 1,41 min, MH⁺ 292.

[00594] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 69. l-ISOPROPIL-4-((4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-l,3,2DIOXABOROLAN-2-IL)- 1H-PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIPERIDINA ύναχΑ

TO

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197/409

[00595] Uma solução agitada de 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidina (1 g, 3,43 mmol) em MeCN anidro (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com STAB (1,092 g, 5,15 mmol). Após 15 minutos, foi adicionada acetona (0,399 g, 6,87 mmol) e a reação foi agitada por 16 h.

[00596] A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e lavada com MeCN (10 ml). O filtrado foi seco em sulfato de sódio e concentrado para obter o produto bruto como um líquido amarelo (700 mg).

[00597] Separadamente, uma segunda solução agitada de 4-((4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidina (5 g, 17,17 mmol) em MeCN anidro (60 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com STAB (5,46 g, 25,8 mmol). Após 15 minutos, a mistura de reação foi tratada com acetona (1,994 g, 34,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.

[00598] A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e lavada com MeCN (10 ml). O filtrado foi seco em sulfato de sódio e concentrado para obter o produto bruto como um líquido amarelo (4,1 g).

[00599] Separadamente uma terceira solução agitada de 4-((4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina (5 g,

17,17 mmol) em MeCN anidro (60 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,46 g, 25,8 mmol). Após 15 min, a mistura de reação foi tratada com acetona (1,994 g, 34,3 mmol) e agitada por 16 h.

[00600] A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e lavada com MeCN (10 ml). O filtrado foi seco em sulfato de sódio e concentrado para obter o produto bruto como um líquido amarelo (5 g).

[00601] Uma porção de 9 g dos três lotes de material bruto foi purificada por trituração com n-hexano (100 ml) e seca sob vácuo para gerar o composto titular como um líquido amarelo pálido (6,05 g).

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198/409

[00602] LCMS (Método B): Rt = 1,40 min, MH⁺ 334.

INTERMEDIÁRIO 70. 3-BROMO-(l-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-4IDMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00603] Um frasco de micro-ondas foi tratado com 3-bromo-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (0,5 g, 2,303 mmol), l-isopropil-4-((4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidina (1,535 g, 4,61 mmol), acetato de cobre (II) (0,418 g, 2,303 mmol) e trietilamina (0,642 ml, 4,61 mmol), seguidos por MeCN (22 ml) e EtOH (1,10 ml). O vaso de reação foi vedado e aquecido a 80° C de um dia para o outro.

[00604] A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 ml) e uma solução aquosa de solução TMEDA (5% em peso, 100 ml). A mistura foi filtrada através de um cartucho Celite® e o cartucho foi lavado com mais EtAc para remover o precipitado restante. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida.

[00605] O produto bruto purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com uma mistura 3: 1 de EtOAc/EtOH com trietilamina (1%) e ciclo-hexano com uso de um gradiente de 0 a 100% para gerar o composto titular como um óleo castanho (158 mg, 16%)

[00606] LCMS (Método C): Rt = 1,01 min, MH⁺ 422/424.

INTERMEDIÁRIO 71. 4-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lH-

PIRAZOL-1 -IL)METIL)-2,6-DIMETILPIPERIDINA-1 -CARBOXILATO

DE (2R,4R,65)-TERC-BUTILA

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[00607] Preparado com uso do procedimento geral de acoplamento Suzuki a partir de 3-bromo-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- l/7-oxepino[4,5-c]pirazol (222 mg, 0,649 mmol), (2R,4r,65)-2,6dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-lil)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (408 mg, 0,973 mmol), Pd XFos G2 (35,7 mg, 0,045 mmol), 1,4-dioxano (0,4 ml) e água (0,1 ml), exceto que o material foi filtrado através de Celite®, tratado com EtOAc (100 ml) e lavado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) e salmoura (100 ml), antes da purificação por MDAP ( Método A) para gerar o composto titular (280 mg, 39%) como um sólido branco.

[00608] LCMS (Método C): Rt = 1,33 min, MH-Boc⁺ 455.

INTERMEDIÁRIO 72. 4-((4-(3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-lHPIRAZOL-1 -IL)METIL)-2,6-DIMETILPIPERIDINA-1 -CARBOXILATO

[00609] Preparado com uso do procedimento geral de acoplamento Suzuki com uso de 4-((4-(3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-1 -il)-1 H-pi razol -1 -il)metil)-2,6-dimetilpiperidina-1 -carboxilato de (2R,4r,65)-terc-butila (100 mg, 0,197 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin3-il)borônico (65,7 mg, 0,393 mmol), fosfato de potássio (83 mg, 0,393 mmol), XPhos Pd G2 (10,83 mg, 0,014 mmol), 1,4-dioxano (0,4 ml) e água

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200/409 (0,100 ml), exceto que o produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo vítreo claro (33 mg, 31%).

[00610] LCMS (Método C): Rt = 1,39 min, MH⁺ 551.

INTERMEDIÁRIO 73. 4-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-l-IL)-lH-

PIRAZOL-3-IL)METIL)-2,6-DIMETILPIPERIDINA-1 -CARBOXILATO

DE (2R,4R,65)-TERC-BUTILA

[00611] Uma mistura de (2R,4r,65)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-177-pi razol-1 -il)metil)piperidina-1 carboxilato de terc-butila (84 mg, 0,200 mmol), Pd XFos G2 (5 mg, 0,006 mmol), 3-bromo-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (54 mg, 0,128 mmol) e fosfato de potássio (170 mg, 0,801 mmol) foi tratado com 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,43 ml). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 30 min.

[00612] A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho Celite®, lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado foi lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar 124 mg de produto bruto.

[00613] Separadamente, uma mistura de (2/?,4r,65)-2,6-dimeti 1-4-((4(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)- lH-pirazol-l-il)metil)piperidina1-carboxilato de terc-butila (273 mg, 0,651 mmol), Pd XFos G2 (25 mg, 0,032 mmol), 3-bromo-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol/7-oxepino[4,5-c]pirazol (186 mg, 0,440 mmol) e fosfato de potássio (185

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201/409 mg, 0,872 mmol) foi tratado com 1,4-dioxano (3 ml) e água (1,3 ml). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 30 minutos.

[00614] A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho Celite®, lavada com EtOAc (50 ml) e o filtrado foi lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar 406 mg de produto bruto.

[00615] Os dois lotes de produto bruto foram combinados e purificados por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 0 a 100% de uma solução de EtOAc 3: 1 em EtOH e EtOAc para gerar o composto titular como um óleo castanho (447 mg).

[00616] LCMS (Método C): Rt = 1,37 min, MH⁺ = 551.

INTERMEDIÁRIO 74. 3-(4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lH-

PIRAZOL-1-IL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00617] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral com uso de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-( l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro- l/7-oxepino[4,5-c]pirazol (250 mg, 0,759 mmol), NaH (76 mg, dispersão de 60% em óleos minerais), DMF (5 ml) e 3-bromopirrolidina-lcarboxilato de terc-bu\i\u (380 mg, 1,518 mmol), exceto que o material foi purificado com uso de cromatografia de fase reversa, eluindo com um gradiente de 40 a 95% de uma solução de bicarbonato de amônio 10 mM, ajustada a pH 10 com amônia em água e acetonitrila. O composto titular foi isolado como um óleo incolor (100 mg, 21%).

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202 / 409

[00618] LCMS (Método C): Rt = 1,18 min, MH⁺ 499.

INTERMEDIÁRIO 75. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l(PIRROLIDIN-3-IL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-

[00619] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boe de 3-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato de ierc-butila (100 mg, 0,201 mmol), DCM (2 ml) e TFA (0,6 ml), exceto que a reação foi completada após agitação em temperatura ambiente por 1 h. O composto titular bruto foi isolado como goma incolor (74 mg).

[00620] LCMS (Método C): Rt = 0,86 min, MH⁺ 399.

[00621] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 76. 3-FLUORO-4-((4-(l-(5-FLUORO-6METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIPERIDINA-1 CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00622] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral de 1(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH

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203/409 oxepino[4,5-c]pirazol (85 mg, 0,258 mmol), NaH (26 mg, suspensão a 60% em óleos minerais), DMF (2 ml) e 3-fluoro-4-(((metilsulfonil)oxi)metil) piperidina-l-carboxilato de ierc-butila (201 mg, 0,645 mmol), exceto que ο material foi purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna Cl8, eluindo com um gradiente de 50 a 95% de uma solução de bicarbonato de amônio em MeCN para gerar a composto titular como um sólido esbranquiçado (75 mg).

[00623] LCMS (Método C): Rt = 1,21 min, MH⁺ 545.

INTERMEDIÁRIO 77. (3R,45)-3-FLUORO-4-((4-(l-(5-FLUORO-6METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-3-IL)- IH-PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIPERIDINA-1 CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00624] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral de 1(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (85 mg, 0,258 mmol), NaH (26 mg, suspensão a 60% em peso de óleos minerais), DMF (2,5 ml) e (3R,45)-3-fluoro-4(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (241 mg, 0,774 mmol), exceto que o material foi purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna Cl8, eluindo com uma gradiente de 50 a 95% de uma solução de bicarbonato de amônio em MeCN para gerar a composto titular como um sólido esbranquiçado (103 mg, 59%).

[00625] LCMS (Método C): Rt = 1,24 min, MH⁺ 545.

INTERMEDIÁRIO 78. 4-(((TERCBUTILDIFENILSILIL)OXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE

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204 / 409

TERC-BUTILA

[00626] Uma solução de imidazol (0,696 g, 10,22 mmol) em DMF (20 ml) foi tratada com 4-(hidroximetil) piperidina-l-carboxilato de terc-buÈVà (2,0 g, 9,29 mmol) e TBDPS-C1 (2,386 ml, 9,29 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi resfriada com uso de um banho de gelo e arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml) e bicarbonato de sódio (15 ml). A mistura de reação foi particionada com EtOAc (5 ml) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa a 5% de LiCl (3 x 20 ml) passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (4,35 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna de silica Cl8, eluindo com um gradiente de 50 a 95% de MeCN e uma solução de bicarbonato de amônio 10 mM em água para gerar o composto titular como um óleo incolor (3,444 g, 82%)

[00627] LCMS (Método C): Rt = 1,81 min, MH⁺-Boc 354.

INTERMEDIÁRIO 79. 4-(((TERC-BUTILDIFENILSILIL)OXI)METIL)-2(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIPERIDINA-l-CARBOXILATO DE TERC-

[00628] Uma solução de 4-(((íerc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidina1-carboxilato de íerc-butila (2745 mg, 6,05 mmol) e TMEDA seco (1,278 ml,

8,47 mmol) em éter dietílico seco (50 ml) foi resfriada a -78° C e lentamente

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205/409 tratada com sec-butilitio (7,78 ml, 10,89 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h a -78° C e tratada com acetona seca (1,333 ml, 18,15 mmol) e agitada a -78° C por 2 h.

[00629] A mistura de reação foi tratada com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclo-hexano para gerar o composto titular (1585 mg, 51%).

[00630] LCMS (Método C): Rt = 1,76 min, MH⁺-Boc 412.

INTERMEDIÁRIO 80. 3-(4-(l-(5-CIANO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)-lH-

PIRAZOL-1-IL)METIL)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

[00631] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral de 5(3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2metoxinicotinonitrila (41 mg), NaH (12 mg, 60% de suspensão em peso em óleos minerais, 0,300 mmol), DMF (2,3 ml) e 3-(bromometil)pirrolidina-lcarboxilato de íerc-Znitila (101 mg 0,382 mmol) para gerar o composto titular (26 mg, 41%).

[00632] LCMS (Método C): Rt = 1,15 min, MH⁺ 520.

[00633] O material foi levado para a próxima etapa de reação.

INTERMEDIÁRIO 81. 2-METOXI-5-(3-(l-(PIRROLIDIN-3H-ILMETIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-1 -IDNICOTINONITRILA

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206/409

[00634] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 3-((4-(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l//-oxepino[4,5c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de íerc-butila (26 mg), DCM (0,75 ml), TFA (0,25 ml), exceto que a mistura de reação foi aquecido com uso de um micro-ondas a 70° C por 30 min. O composto titular foi isolado em bruto (35 mg).

[00635] LCMS (Método C): Rt = 0,90 min, MH⁺ 420.

[00636] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 82. 5-OXOOXEPANO-4-CARBOXILATO DE ETILA

[00637] A uma solução agitada de di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,923 ml, 9,99 mmol) em éter dietrlico seco (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a -30° C, foi adicionado lentamente BF₃OEt2 (1,899 ml, 14,98 mmol) seguido por uma solução de 2-diazoacetato de etila (1,328 ml, 10,99 mmol) em éter dietílico (10 ml). A mistura de reação foi agitada a -10° C por 5,5 h. A reação foi arrefecida bruscamente com hidrogenocarbonato de sódio saturado (60 ml). A solução foi então particionada com acetato de etila (60 ml) e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 60 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 50 ml), passadas através de uma frita hidrofóbica e depois concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica eluindo com um gradiente de ciclo-hexano/EtOAc (0 a 80%) para gerar o

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207 / 409 composto titular (1,139 g, 52%).

[00638] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 12,76 (s, 0,16 H, enol),

4,13 a 4,29 (m, 2H), 4,02 (ddd, J=I 3, 6,3 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J=I3, 6, 4 Hz, 1H), 3,61 a 3,79 (m, 3H), 2,80 a 2,95 (m, 1H), 2,61 a 2,75 (m, 1H), 2,01 a

2,20 (m, 2H), 1,20 a 1,31 (m, 3H).

INTERMEDIÁRIO 83. ((2R,65)-2,6-DIMETILTETRA-HIDRO-2H-PIRAN-

4-IL)METANOL

X.c γ'

O

[00639] Uma solução agitada de NaBH4 (3,25 g, 86 mmol) em EtOH (150 ml) a 0^o C foi tratada com (2/?,65)-2,6-dimeti ltetra-hidro-2H-piran-4carbaldeído (12,2 86 mmol) e agitada em temperatura ambiente por Ih. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, HC1 1 N neutralizado (30 ml), extraiu-se com DCM (2 x 200 ml), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre NazSCU filtrada e concentrada sob reduzida pressão para gerar produto bruto.

[00640] O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com uma solução a 20% de EtOAc em hexano para gerar o composto titular como um sólido amarelo pálido (4,3 g, 26%).

[00641] RMN Ή (400MHz, DMSO-d₆) δ-ppm 3,54 a 3,32 (m, 3H),

3,25 a 3,17 (m, 2H), 1,66 a 1,50 (m, 3H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,77 a 0,64 (m, 2H).

INTERMEDIÁRIO 84. (2R,65)-4-(BROMOMETIL)-2,6-DIMETILTETRAHIDRO-2H-PIRAN

[00642] Uma solução de ((2R,65)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4il)metanol (1 g, 6,93 mmol) em DCM (10 ml) foi tratada com PBri (0,654 ml,

6,93 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A

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208/409 mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com DCM (30 ml x 3). A camada orgânica foi isolada e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo amarelo (650 mg).

[00643] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 3,95 a 3,77 (m, 2H), 3,54 a 3,43 (m, 2H) 2,07 a 1,89 (m, 1H), 1,72 a 1,64 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,00 a 0,87 (m, 2H).

INTERMEDIÁRIO 85. l-(((2R,65)-2,6-DIMETILTETRA-HIDRO-2HPIRAN-4-IL)METIL)-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-l,3,2-DIOXABOROLAN-

2-ID-1H-PIRAZOL

[00644] Uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)IH-pirazol (600 mg, 3,09 mmol), CS2CO3 (1511 mg, 4,64 mmol) em MeCN (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com (2R,65)-4(bromometil)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-pirano (640 mg, 3,09 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80° C por 24 horas.

[00645] A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml), seca sobre sulfato de sódio e depois filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com éter de petróleo para gerar o composto titular como um líquido incolor (300 mg, 25%).

[00646] LCMS (Método B): Rt = 2,72 min, MH⁺ = 321.

INTERMEDIÁRIO 86. A-(5-(3-BROMO-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-2-METOXIPIRIDIN-3IDMETANOSSULFONAMIDA

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209/409

[00647] Uma mistura de 3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (1 g, 4.61 mmol), ácido (6-metoxi-5-(metilssulfonamido)piridin-3il)borônico (2,83 g, 11,52 mmol), TEA (1,284 ml, 9,21 mmol) e acetato de cobre (II) (0,837 g, 4,61 mmol) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de oxigênio na presença de peneiras moleculares 4 Â (2 g).

[00648] A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o Celite® foi lavado com MeCN (30 ml x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto (860 mg) foi purificado com uso de cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna Cl8, com uso de uma solução de formato de amônio em água (0,01 M) e MeCN. O composto titular foi isolado como um sólido amarelo (160 mg, 7%) como um sólido amarelo.

[00649] LCMS (Método B): Rt = 1,93 min, MH⁺ 417/419.

INTERMEDIÁRIO 87. 4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C]PIRAZOL-3-OL hn^Voh

[00650] Uma solução de 5-oxooxepano-4-carboxilato de etila (1162 mg, 6,24 mmol) em EtOH anidro (12 ml) em um frasco vedado sob atmosfera de nitrogênio foi tratada com trietilamina (1,05 ml, 7,53 mmol) e hidrato de hidrazina (1,0 ml 7,13 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80° C por 2,5 h. A mistura de reação foi deixada para resfriar e foi arrefecida bruscamente com acetona (5 ml), agitada vigorosamente por 2 h, e depois concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular bruto (973 mg,> 99%).

[00651] LCMS (Método A): Rt = 0,32 min, MH⁺ 155.

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[00652] O material bruto foi usado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 88. 3-((TRIISOPROPILSILIL)OXI)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00653] A uma solução agitada de 4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-ol (417 mg, 2,70 mmol) em DCM anidro (20 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado imidazol (225 mg, 3,31 mmol) e clorotriisopropilsilano (0,61 ml, 2,85 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por Ih. Adicionou-se água (10 ml) à mistura de reação e a solução foi agitada por 10 min. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica, evaporada à secura e seca ainda mais na linha de alto vácuo de um dia para o outro para gerar o composto titular (785 mg).

[00654] LCMS (Método C): Rt = 1,44 min, MH⁺ = 311.

[00655] O material bruto foi usado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 89. W(2-METOXI-5-(3-((TRIISOPROPILSILIL)OXI)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-l-IL)PIRIDIN-3IL)-Aí-(4-METOXIBENZIL)METANOSSULFONAMIDA

[00656] Foi adicionado acetato de cobre (II) (62 mg, 0,341 mmol) a uma solução de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5

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c]pirazol (90 mg, 0,290 mmol), uma mistura de /V-(2-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i I )pi ridin-3-i l)-/V-(4-metoxibenzi I) metanos sulfonamida e (6-metoxi-5-(iV-(4-metoxibenzil)metilsulfonamido) piridin-3-il)boronato (260 mg) e DMAP (70 mg, 0,573 mmol) em MeCN seco (3 ml). A mistura de reação foi agitada ao ar livre durante 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (5 ml, 5% de TMEDA) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc e ciclo-hexano para gerar o produto bruto. O produto bruto foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa com uso de uma coluna de silica Cl8, eluindo com um gradiente de 80 a 95% de MeCN (+ 0,1% de amônio) em água (10 mM de bicarbonato de amônio) para gerar o composto titular (24 mg, 12%)

[00657] LCMS (Método C): Rt = 1,73 min, MH⁺ 631.

INTERMEDIÁRIO 90. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3((TRIISOPROPILSILIL)OXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-

[00658] Foi adicionado acetato de cobre (II) (292 mg, 1,610 mmol) a uma solução de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (500 mg, 1,610 mmol), 2-metoxi-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (505 mg, 2,027 mmol) e DMAP (394 mg, 3,23 mmol) em MeCN seco (7 ml). A mistura de reação foi agitada por 24 h em

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212/409 temperatura ambiente ao ar livre. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (5 ml, 5% de TMEDA) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna de silica Cl8, eluindo com um gradiente de 80 a 95% de MeCN (+ 0,1% de amônio) em água (+ 0,1% de bicarbonato de amônio) para gerar o composto titular (571 mg, 74 %)

[00659] LCMS (Método C): Rt = 1,82 min, MH⁺ = 432.

INTERMEDIÁRIO 91. l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

3-((TRIISOPROPILSILIL)OXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-

[00660] Foi adicionado acetato de cobre (II) (36 mg, 0,198 mmol) a uma solução de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (50 mg, 0,161 mmol), 3-(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (48 mg, 0,180 mmol) e DMAP (43 mg, 0,352 mmol) em MeCN seco (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente ao ar livre. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (2 ml, 5% de TMEDA) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x5 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (35 mg, 46%).

[00661] LCMS (Método C): Rt = 1,80 min, MH⁺ = 450.

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INTERMEDIÁRIO 92. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3((TRIISOPROPILSILIL)OXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5[00662] Foi adicionado acetato de cobre (II) (31 mg, 0,171 mmol) a uma solução de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (50mg, 0.161 mmol), 3-fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (59 mg, 0,233 mmol) e DMAP (43 mg, 0,352 mmol) em MeCN seco (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 15 h em temperatura ambiente ao ar livre. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (2 ml, 5% de TMEDA) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x5 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (35 mg, 47%).

[00663] LCMS (Método C): Rt = 1,78 min, MH⁺ = 436.

INTERMEDIÁRIO 93. 2-METOXI-5-(3-((TRIISOPROPILSILIL)OXI)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-l-

[00664] Foi adicionado acetato de cobre (II) (29,2 mg, 0,161 mmol) a

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214/409 uma solução de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (50 mg, 0,161 mmol), ácido (5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)borônico (40,1 mg, 0,225 mmol) e DMAP (39,3 mg, 0,322 mmol) em acetonitrila seca (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 15 h em temperatura ambiente ao ar livre. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (2 ml, 5% de TMEDA) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica, concentrada sob pressão reduzida e purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (15 mg, 20%).

[00665] LCMS (Método C): Rt = 1,76 min, MH⁺ = 443.

INTERMEDIÁRIO 94. l-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-3((TRIISOPROPILSILIL)OXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-

[00666] Uma mistura de ácido (2-metoxipirimidin-5-il) borônico (50 mg, 0,325 mmol), 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol (100 mg, 0,332 mmol) e DMAP (79 mg, 0,644 mmol) foram combinados em MeCN (1 ml). A mistura de reação foi tratada com acetato de cobre (II) (88 mg, 0,483 mmol) e agitada de um dia para o outro a 40° C, ao ar livre. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com hidróxido de amônio (2 ml), tratada com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (3x5 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em fluorisila e purificado por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 10 a 40% de

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215/409 acetato de etila em ciclo-hexano para gerar o composto titular (45 mg, 33%). [00667] LCMS (Método A): Rt = 1,70 min, MH⁺ = 419.

INTERMEDIÁRIO 95. 2V-(5-(3-HIDROXI-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-l-IL)-2-METOXIPIRIDIN-3-IL)-iV-(4METOXIBENZIDMETANOSSULFONAMIDA

[00668] Uma solução agitada de /V-(2-metoxi-5-(3-((triisopropilsilil) oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro- IH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-3-il)-/V-(4metoxibenzil)metanossulfonamida (100 mg, 0,143 mmol) em THF anidro (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0^o C foi tratada com uma solução 1 M de TBAF em THF (0,143 ml, 0,143 mmol). A mistura de reação foi agitada por 90 min. NaHCOi saturada (5 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular (18 mg, 73% de pureza por LCMS).

[00669] LCMS (Método C): Rt = 0,78 min, MH⁺ = 475.

[00670] O material bruto foi usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 96. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-OL

[00671] Uma solução agitada de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro- IH-oxepino[4,5-c]pirazol (36 mg,

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216/409

0,083 mmol) em THF anidro (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0° C foi tratado com uma solução 1 M de TBAF em THF (0,100 ml, 0,100 mmol). A reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. NaHCOi saturado foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi lavada com DCM e a camada orgânica combinada, passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ainda seco na linha de alto vácuo por 5 dias para proporcionar o composto titular (16 mg, 0,058 mmol, 82% de pureza por LCMS).

[00672] LCMS (Método C): Rt = 0,64 min, MH⁺ = 276.

[00673] O material bruto foi usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 97. l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-OL

[00674] Uma solução agitada de l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3il)-3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 Z7-oxepino[4,5-c]pirazol (71 mg, 0,158 mmol) em THF anidro (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0^oC foi tratado com uma solução 1 M de TBAF em THF (0,160 ml, 0,160 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h. NaHCOs saturado (5 ml) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular (66 mg, 93% de pureza por LCMS).

[00675] LCMS (Método C): Rt = 0,59 min, MH⁺ = 294.

[00676] O material bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

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217/409

INTERMEDIÁRIO 98. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-OL

[00677] Uma solução agitada de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (198 mg, 0,455 mmol) em THF anidro (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0^o C foi tratado com uma solução 1 M de TBAF em THF (0,455 ml, 0,455 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h. NaHCOi saturado (5 ml) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular (165 mg, 75% de pureza por RMN (dados não mostrados).

[00678] LCMS (Método C): Rt = 0,57 min, MH⁺ = 280.

[00679] O material bruto foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 99. 5-(3-HIDROXI-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-1 -IL)-2-METOXINICOTINONITRILA

[00680] Uma solução agitada de 2-metoxi-5-(3-((triisopropilsilil)oxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)nicotinonitrila (59 mg, 0,133 mmol) em THF anidro (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0^o C foi tratado com uma solução 1 M de TBAF em THF (0,133 ml, 0,133 mmol).

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218/409

A mistura de reação foi agitada por 2 h. NaHCOi saturado (1 ml) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular (32 mg, 85% por RMN (dados não mostrados).

[00681] LCMS (Método C): Rt = 0,58 min, MH⁺ = 287.

[00682] O material bruto foi usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 100. l-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-OL o

OH

[00683] Uma solução 1 M de TBAF em THF (0,107 ml, 0,107 mmol) foi adicionada a uma solução de l-(2-metoxipirimidin-5-il)-3((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/7-oxepino[4,5-c]pirazol (45 mg, 0,107 mmol) em THF (0,5 ml) a 0^o C por 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml), acidificada até o pH 4 com ácido clorídrico 2 M e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular (24 mg, 93% de pureza por LCMS).

[00684] LCMS (Método A): Rt = 0,58 min, MH⁺ = 263.

[00685] O material bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 101. V-(5-(3-(2-(4-(2-HIDROXIPROPAN-2IDPIPERIDIN- l-IL)ETOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1H-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-l-IL)-2-METOXIPIRIDIN-3-IL)-V-(4Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 231/457

219/409

METOXIBENZIDMETANOSSULFONAMIDA

[00686] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2(tributilfosforanilidena)acetonitrila (0,014 ml, 0,053 mmol) e 2-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (7 mg, 0,037 mmol). O frasco foi vedado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi tratada com uma solução de /V-(5-(3-hidroxi-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol- 1-il)-

2-metoxipiridin-3-il)-/V-(4-metoxibenzil)metanossulfonamida (18 mg, 0,027 mmol) em tolueno (0,5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100° C por 2 h e depois concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (5 ml) e particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x5 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (8 mg, 44%).

[00687] LCMS (Método C): Rt = 1,17 min, MH⁺ = 644.

INTERMEDIÁRIO 102. 2-METOXI-5-(3-(l-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-lIDNICOTINONITRILA

[00688] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc

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220 / 409 de 4-((4-(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-il)-l H-pirazol-l-il)metil)piperidina-l-carboxilato de ierc-butila (61 mg, 0,114 mmol), DCM (1 ml) e TFA (0,4 ml), exceto a reação foi concluída após 4 h. O composto titular foi isolado como um óleo bege (47 mg, 74%).

[00689] LCMS (Método C): Rt = 0,97 min, MH⁺ 434.

[00690] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 103. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l(PIPERIDIN-3-ILMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00691] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3 -il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-buti 1 a (126 mg, 0,241 mmol), DCM (2 ml) e TFA (0,186 ml), a gerar o composto titular (72 mg, 71%).

[00692] LCMS (Método C): Rt = 0,95 min, MH⁺ 423.

[00693] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 104. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l(PIPERIDIN-4-ILMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

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221/409

[00694] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-((4-( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l//-oxepino[4,5c]pi razol-3-i I)-1//-pi razol - l-il)metil)piperidi na-1-carboxilato de terc-butila (717 mg, 0,823 mmol), DCM (5 ml), e TFA (0,634 ml) para gerar o composto titular (470 mg,> 99%).

[00695] LCMS (Método C): Rt = 1,00 min, MH⁺ 423.

[00696] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 105. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l(PIPERIDIN-4-ILMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1H-

[00697] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-((4-( l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1/f-oxepino [4,5-c]pirazol-3-i I)-1 //-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de tercbutila (96 mg, 0,182 mmol), DCM (1,5 ml) e TFA (0,6 ml), exceto a reação foi concluída após 4 h. O composto titular foi isolado como um óleo bege (92 mg, 89%).

[00698] LCMS (Método C): Rt = 0,88 min, MH⁺ 427.

[00699] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 106. A-(2-METOXI-5-(3-(l-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-1 -IL)PIRIDIN-3-IL)METANOSSULFONAMIDA

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222 / 409

[00700] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-((4-(l-(6-metoxi-5-(metilsulfonamido)piridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1-carboxilato de íerc-butila (103 mg, 0,171 mmol), DCM (1,5 ml) e TFA (0,6 ml), exceto que uma quantidade substancial de produto permaneceu na fase aquosa de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi portanto passada através de um cartucho de Isolute 103 (2 g), que foi lavado com água e depois com MeOH. O resíduo da lavagem com MeOH foi combinado com o obtido a partir da camada orgânica para gerar o composto titular como um sólido esbranquiçado (84 mg, 93%).

[00701] LCMS (Método C): Rt = 0,56 min, MH⁺ 502.

[00702] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 107. l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3IL)-3-(l-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-1H-OXFPINOI 4.5-CI PIR AZOF

[00703] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc com uso de 4-((4-(l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1-carboxilato de íerc-butila (454 mg, 0,840 mmol), DCM (3 ml) e TFA (2 ml) exceto que a

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223 / 409 reação foi concluída após 2 h (257 mg). O composto titular foi isolado como uma goma castanha (257 mg, 55%).

[00704] LCMS (Método C): Rt = 0,92 min, MH⁺ 441.

[00705] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 108. 3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-l-(l(PIPERIDIN-4-ILMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1H-

[00706] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-((4-(3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-1 -il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-buti la (55 mg, 0,105 mmol), DCM (1 ml) e TFA (0,5 ml), exceto que a mistura de reação foi aquecida a 70° C por 15 min, tempo pelo qual a reação foi concluída e gerou o composto titular (116 mg,> 99%).

[00707] LCMS (Método C) Rt = 0,92 min, MH⁺ = 424.

[00708] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 109. l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3(TRIMETILSILIL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00709] Ácido 3-(trimetilsilil)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (2,0 g, 9,51 mmol), (6-metoxipiridin-3-il)borônico (2,91 g, 19,02

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224 / 409 mmol), diacetoxicopa (2,07 g, 11,41 mmol) e DMAP (1,39 g, 11,41 mmol) foram combinados em MeCN (30 ml) e agitados ao ar a 40° C por 18 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de TMEDA a 5% em peso (150 ml) e particionada com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi isolada e lavada adicionalmente com uma solução aquosa de TMEDA a 5% em peso (100 ml). As camadas aquosas foram re-extraídas com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com EtOAc em ciclo-hexano (0 a 50%) para gerar o composto titular (1,69 g) como um sólido branco.

[00710] LCMS (Método C): Rt = 1,23 min, MH⁺ = 318.

INTERMEDIÁRIO 110. 3-BROMO-l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL .0

Br

0’

[00711]

A uma solução de l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(trimetilsilil)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (1,65 g, 5,20 mmol) em MeCN (20 ml) foi adicionada Aí-èromossuccinimida (1,11 g, 6,24 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 h. A mistura de reação foi tratada com MeOH (12 ml) e concentrada sob pressão reduzida e depois dissolvida em EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 100 ml). As fases aquosas foram re-extraídas com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram então passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular (1,87 g) como um sólido laranja.

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[00712] LCMS (Método C): Rt = 1,05 min, MH⁺ 324/326.

[00713] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 111. l-(4-(l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2-

[00714] XPhos (11 mg, 0,023 mmol), XPhos Pd G2 (19 mg, 0,024 mmol), fosfato de tripotássio (177 mg, 1,018 mmol) e 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etan-l-ona (201 mg, 0,407 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. Uma solução de 3-bromo-l-(6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 /7-oxepino[4,5-c]pirazol (110 mg, 0,339 mmol) em EtOH (0,8 ml) e água (0,8 ml) foi adicionada. O frasco foi vedado, evacuado e lavado com nitrogênio, depois a mistura de reação foi aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi tratada com EtOAc (80 ml) e a mistura foi extraída com uma solução aquosa de HC1 2 M (2 x 80 ml). A fase aquosa foi basificada para ~ pH 9 pela adição de péletes de hidróxido de potássio e depois extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removida sob pressão reduzida para gerar o composto titular (174 mg).

[00715] LCMS (Método C): Rt = 1,01 min, MH⁺ = 365.

INTERMEDIÁRIO 112. 1-(4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-l,3,2DIOXABOROLAN-2-IL)PIRIDIN-2-IL)ETAN-1 -ONA

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[00716] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(4bromopiridin-2-il)etan-l-ona (203 mg, 1,01 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (335 mg, 1,32 mmol), PdC12(dppf)DCM (48 mg, 0,06 mmol)) e acetato de potássio (310 mg, 3,16 mmol) em

1,4-dioxano (6 ml). O frasco foi vedado, evacuado e lavado com nitrogênio e depois aquecido com uso de um micro-ondas a 100° C por 90 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto titular (319 mg).

[00717] LCMS (Método C): Rt = 0,52 min, MH⁺ = 248.

[00718] O material bruto foi levado para a próxima etapa sintética sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 113. l-(4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2-

IDETAN-l-ONA

[00719] 1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2il)etan-l-ona (542 mg, 2.192 mmol), 3-bromo-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 1,461 mmol), fosfato de tripotássio ( 764 mg, 4,38 mmol) e XPhos Pd G2 (80 mg, 0,102 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. EtOH (4 ml) e água (4 ml) foram adicionados e o frasco foi vedado, evacuado e lavado com nitrogênio; a mistura de reação foi aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de

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227 / 409 silica, lavando com EtOAc, depois diluída com mais EtOAc (200 ml). A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa de HC1 2 M (2 x 100 ml). A fase aquosa foi basificada para ~ pH 9 pela adição de péletes de hidróxido de sódio e depois extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com EtOAc em ciclo-hexano (0 a 100%) para gerar o composto titular em dois lotes (87 mg e 215 mg) como óleos incolores.

[00720] LCMS (Método C): Rt = 1,09 min, MH⁺ = 383.

INTERMEDIÁRIO 114. l-(4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2-

[00721] 3-bromo-1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 1.478 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etan-l-ona (438 mg, 1,774 mmol), fosfato de tripotássio ( 772 mg, 4,44 mmol) e Xphos Pd G2 (81 mg, 0,103 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. EtOH (4 ml) e água (4 ml) foram adicionados e o frasco foi vedado, evacuado e lavado com nitrogênio; a mistura de reação foi aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com EtOAc, depois diluída com mais EtOAc (200 ml). A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa de HC1 2 M (2 x 100 ml). A fase aquosa foi basificada para ~ pH 9 pela adição de péletes de hidróxido de sódio e depois extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi

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228 / 409 purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com EtOAc em ciclo-hexano (0 a 100%) para gerar o composto titular em dois lotes (143 mg e 347 mg) como sólidos brancos.

[00722] LCMS (Método C): Rt = 1,13 min, MH⁺ = 379.

INTERMEDIÁRIO 115. 4-((4-(3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-

BUTILA

[00723] Uma solução de 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-l-(lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (19 mg, 0,058 mmol) DMF (0,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada em gelo e tratada com uma suspensão de 60% de NaH em óleos minerais (6 mg, 0,150 mmol) e deixada para retomar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min e tratada com 4-(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (48 mg, 0,173 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 horas,

[00724] A mistura de reação foi resfriada em gelo e tratada em gotas com uma solução aquosa de cloreto de amônio (5 ml) e agitada por 30 min. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e particionada com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução a 5% em peso de solução de LiCl (3 x 20 ml). A camada orgânica foi isolada e passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (63 mg). A mistura foi purificada por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (21 mg, 62%).

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[00725] LCMS (Método C) Rt = 1,30 min, MH⁺ = 523. INTERMEDIÁRIO 116. 5-(3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDROlH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-l-IL)-2-METOXINICOTINONITRILA

[00726] 2-metoxi-5 - (3 - (1 - (4-metoxibenzil)-1 H-pi razol -4-i I )-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila bruta (174 mg, 0,168 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml) e tratado com TFA (4 ml). A mistura de reação foi aquecida em duas porções com uso de um micro-ondas por 3 h a 70° C. A reação foi arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio (3 ml) e permitida a agitar em temperatura ambiente por lhe depois deixada de um dia para o outro. As soluções foram combinadas e extraídas com DCM (3 x 20 ml), perfazendo a fase aquosa em até 20 ml. A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar 5-(3-( IH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-IHoxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila bruta. O material bruto foi parcialmente purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOH em EtOAc (3: 1) e ciclo-hexano para produzir 5-(3-( IH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-IH-oxepino[4,5-c]pirazoll-il)-2-metoxinicotinonitrila parcialmente purificada.

INTERMEDIÁRIO 117. 4-((4-(l-(5-(CIANO)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

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[00727] 5-(3-(1 //-pi razol -4-i I )-4,5,7,8-tetra-hidro-1 //-oxepi no[4,5 c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila bruta (226) mg) em DMF (4 ml) foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a 0° C e tratada cuidadosamente com hidreto de sódio (44,0 mg, 1,834 mmol) e depois, deixada para aquecer até a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 min. A mistura de reação foi tratada com 4(bromometil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (510 mg, 1,834 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi então deixada em repouso por 5 dias e arrefecida bruscamente com uma solução saturada de cloreto de amônio (3 ml). A mistura foi tratada com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3x15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa a 5% de LiCl (3 x 10 ml) e depois passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4-((4(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila bruto (400 mg).

INTERMEDIÁRIO 118. 2-METOXI-5-(3-(l-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-lIDNICOTINONITRILA E 2-METOXI-5-(3-( 1 -(PIPERIDIN-4-ILMETIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-2H-OXEPINO[4,5C]PIRAZOL-2-IL)NICOTINONITRILA

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[00728] 4-((4-(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butila bruto (400 mg) em DCM (4 ml) foi tratado com TFA (0,492 ml, 6,39 mmol) e agitado em temperatura ambiente por lh depois deixado em repouso por 5 dias. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até o pH 9 ser alcançado. A mistura de reação foi extraída com três equivalentes de DCM (15 ml cada) e a camada orgânica foi isolada e passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto.

[00729] Uma tentativa de dissolver o produto bruto em uma mistura de 1:1 de DMSO e MeOH 1:1 (2 ml) falhou então a mistura foi concentrada. A mistura foi tratada com MeCN (5 ml) e purificada por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna de silica Cl8, eluindo com uma solução de MeCN em água, acidificada com ácido fórmico (30 a 85% de MeCN mais 0,1% de ácido fórmico) para gerar 2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-4-ihnetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila (246 mg).

[00730] A mistura de compostos parcialmente purificada foi levada para a próxima etapa de reação.

[00731 ] 2-metoxi-5 - (3 - (1 - (piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila bruta (123 mg) foi dissolvida em acetona (1 ml) e agitada em temperatura ambiente por 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 2 h e deixada em repouso durante o fim de semana. A mistura foi

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232 / 409 cuidadosamente tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (60,1 mg, 0,284 mmol) e agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 4 h. Após 2 h, foi adicionada uma pequena quantidade de DMF para melhorar a solubilidade. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e foi adicionado mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (60,1 mg, 0,284 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 h e tratada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 ml) e depois agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada com bicarbonato de sódio (5 ml) e EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (50 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método C) para gerar o composto titular (19 mg). [00732] LCMS (Método C): Rt = 0,63 min, MH⁺ 476.

[00733] RMN Ή (400MHz, MeCN-d₃) δ-ppm 8,46 (d, J=3 Hz, 1H),

8,13 (d, J=3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,14 a 4,05 (m, 5H), 3,84 (t, J=5 Hz, 2H), 3,80 (t, J=5 Hz, 2H), 3,49 a 3,33 (m, 3H), 2,98 a 2,83 (m, 4H), 2,66 a 2,51 (m, 2H), 2,29 a 2,13 (m, 1H), 1,90 a 1,77 (m, 2H), 1,71 a 1,53 (m, 2H), 1,27 (d, J=1 Hz, 6H).

INTERMEDIÁRIO 119. 2-METOXI-5-(3-( 1-(4-METOXIBENZIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-lIDNICOTINONITRILA

[00734] Uma mistura de acetato de cobre (349 mg, 1,921 mmol), 3-(l(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5

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c]pirazol (623 mg, 1.921 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (500 mg, 1,921 mmol) ) e DMAP (469 mg,

3,84 mmol) em MeCN (16 ml) foi agitada a 40° C de um dia para o outro, ao ar livre. A reação foi aquecida por 5 h e depois deixada em repouso durante um fim de semana. A reação foi diluída com água (25 ml) e reduzida em volume por concentração sob pressão reduzida. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml) na presença de uma solução a 5% de DMEDA. A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi tratado com DMAP (469 mg, 3,84 mmol), CuOAc (349 mg, 1,921 mmol), 2-metoxi-

5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (500 mg, 1,921 mmol) em MeCN (16 ml). A mistura de reação foi aquecida a 40° C por 7 h e então em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e particionada entre água (25 ml) e EtOAc (4 x 25 ml), na presença de 5% de DMEDA na fase aquosa. A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi parcialmente purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna Cl8, eluindo com um gradiente de 30 a 85% de uma solução de MeCN (+0,1% de ácido fórmico em água) e 0,1% de ácido fórmico para gerar 2-metoxi-5-(3-(l(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-l-il) nicotinonitrila parcialmente purificada (633 mg). O material foi usado diretamente na próxima etapa.

INTERMEDIÁRIO 120. 5-(3-(lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDROlH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-2-METOXINICOTINONITRILA

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[00735] 2-metoxi-5 - (3 - (1 - (4-metoxibenzil)-1 H-pi razol -4-i I )-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila bruta (20 mg) foi tratado com DCM (0,1 ml) e TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). A mistura de reação foi aquecida 70° C com uso de um forno de micro-ondas por 2 h. A mistura de reação foi tratada com mais 2-metoxi-5-(3-(l-(4-metoxibenzil)-IH-pirazol-4il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)nicotinonitrila bruta (183 mg) em DCM (0,5 ml) seguido de TFA (0,62 ml) e aquecida a 70° C com uso de um micro-ondas por 5 h.

[00736] A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, em gotas, até a mistura de reação ter pH 9. A mistura de reação foi agitada por 30 min e depois particionada com DCM (20 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar 5-(3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila bruta como uma goma castanha (240 mg).

[00737] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 121. 3-((4-(l-(5-(CIANO)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

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[00738] 5-(3-(lH-Pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila (100 mg) em DMF (1,4 ml) a 0° C foi tratado com uma suspensão de 60% em peso de hidreto de sódio em óleos minerais (14,3 mg, 0,357 mmol) e agitado sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi tratada com 3-(bromometil)piperidina-lcarboxilato de ierc-butila (124 mg, 0,446 mmol) e agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio no fim de semana.

[00739] A mistura de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml) e extraído em acetato de etila (3 x 10 ml). A camada orgânica foi isolada e lavada com uma solução de LiCl a 5% em peso. O solvente foi passado através de uma frita hidrofóbica e concentrado para gerar

3-((4-(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c] pi razol-3-i I)-1 W-pi razol -1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-buti 1 a (193 mg).

[00740] LCMS (Método C) Rt = 1,21 min, MH⁺ = 534.

[00741] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

INTERMEDIÁRIO 122. 2-METOXI-5-(3-(l-(PIPERIDIN-3-ILMETIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-lIDNICOTINONITRILA

[00742] Uma solução de 3-((4-(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-lil)metil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butila em DCM (3 ml) foi tratada com TFA (0,294 ml, 3,82 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 hora e, então, de um dia para o outro.

[00743] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa

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236/409 saturada de bicarbonato de sódio (2 ml) e foi agitada vigorosamente por 2 h. Foram adicionados 1 ml adicional de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi diluída com DCM (15 ml) e mais uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para levar o total a 15 ml. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por MD AP (Modo A) para gerar 2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila (73 mg).

[00744] Uma solução de 2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-3-ilmetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol- l-il)nicotinonitrila (73 mg, 0,168 mmol) em DMF (0,75 ml) e acetona (1 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em um frasco vedado de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com STAB (71,4 mg, 0,337 mmol) e agitada por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 ml) e agitada vigorosamente durante um fim de semana. A mistura foi particionada com bicarbonato de sódio em água (10 ml) e EtOAc (10 ml) e extraída com EtOAc adicional (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (47 mg). O produto bruto foi colocado em um forno a vácuo por 3 h e depois colocado sob uma corrente de nitrogênio de um dia para o outro para remover a DMF residual. O composto titular bruto foi isolado (47 mg).

[00745] LCMS (Método A) Rt = 0,65 min, MH⁺ = 476.

[00746] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,40 (d, J=3 Hz, 1H), 8,01 (d, J=3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,15 a 4,02 (m, 5H), 3,97 a 3,79 (m, 4H), 2,98 a 2,90 (m, 4H), 2,32 a 2,11 (m, 2H), 2,08 a 1,96 (m, 1H), 1,81 a

1,47 (m, 7H), 1,13 a 0,79 (m, 6H).

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INTERMEDIÁRIO 123. (R)-l-(4-BROMOPIRIDIN-2-IL)ETAN-l-OL

[00747] A um vaso de reação EasyMax foi adicionada a enzima KRED-P1-F02 (disponível na Codexis, 60,5 mg, 30,1 mmol), NADP + (61 mg, 30,1 mmol) e isopropanol (15 ml). A solução foi agitada por 10 minutos a 30° C. Foi adicionada uma solução de l-(4-bromopiridin-2-il)etan-l-ona (6,03 g, 30,1 mmol) em solução de fosfato de potássio 0,1 M (45 ml) e a reação foi agitada a 30° C por 26 h . Foi adicionado EtOAc (40 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 40 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e secos com MgSO4 antes de da filtração e concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi captado em uma pequena quantidade de DCM e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto titular (4,88 g).

[00748] LCMS (Método C) Rt = 0,69 min, MH⁺ = 202/204. ). Pureza enantiomérica por GC quiral => 99,0% de ee.

INTERMEDIÁRIO 124. METANOSSULFONATO DE (R)-l-(4BROMOPIRIDIN-2-IL)ETILA

[00749] A uma solução de (R)-l-(4-bromopiridin-2-il)etan-l-ol (4,88 g, 24,15 mmol) em DCM (60 ml) a 0^o C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DIPEA ( 8,44 ml, 48,3 mmol) e anidrido metanossulfônico (6,31 g, 36,2 mmol). A mistura de reação foi agitada por Ih, depois foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com água (50 ml) e então solução de NaHCCh aquosa saturada (50 ml). As fases aquosas foram re-extraídas com DCM (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o

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238/409 composto titular (6,897 g).

[00750] LCMS (Método C) Rt = 0,85 min, MH⁺ = 280/282.

INTERMEDIÁRIO 125. (2S,6R)-4-((S)-l-(4-BROMOPIRIDIN-2-IL)ETIL)-

1,2,6-TRIMETILPIPERAZINA

[00751] Uma mistura de metanossulfonato de(R)-l-(4-bromopiridin-2il)etil metanos sulfonato (3,78 g, 13,49 mmol), (25,6R)-1,2,6trimetilpiperazina (2,076 g, 16,19 mmol) e DIPEA (2,83 ml, 16,19 mmol) em DCM (40 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. (25,6R)-l,2,6-trimetilpiperazina (2,076 g, 16,19 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCCE (30 ml). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um óleo laranja. O material bruto foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com 20 a 100% de 3:1 de EtOH:EtOAc (+0,1% de Nets) em ciclohexano para gerar o composto titular (3,00 g).

[00752] LCMS (Método C) Rt = 0,95 min, MH⁺ = 312/314.

INTERMEDIÁRIO 126. (S)-l-(l-(4-BROMOPIRIDIN-2-IL)ETIL)-4METILPIPER AZINA

[00753] Uma mistura de (R)-l-(4-bromopiridin-2-il)etil metanossulfonato (488 mg, 1,742 mmol), 1-metilpiperazina (0,290 ml, 2,61 mmol) e DIPEA (0,456 ml, 2,61 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob uma atmosfera de nitrogênio. Foi adicionada 1-metilpiperazina (0,290 ml, 2,61 mmol) e a agitação foi continuada por 6 h. Foi adicionada 1-metilpiperazina (0,290 ml,

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2,61 mmol) e a agitação foi continuada de um dia para o outro. Foi adicionada uma solução aquosa de HC1 2M e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi lavada com mais DCM (3x10 ml). A fase aquosa foi levada a pH 12 pela adição de solução aquosa de NaOH 2M. A fase aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e depois com salmoura (20 ml), secos passando por uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo laranja claro, que foi seco em uma linha de alto vácuo de um dia para o outro para gerar a composto titular (351 mg).

[00754] LCMS (Método A) Rt = 0,38 min, MH⁺ = 284/286.

INTERMEDIÁRIO 127. (2S,6R)-1,2,6-TRIMETIL-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5TETRAMETIL-l,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)PIRIDIN-2IDETIDPIPERAZINA

[00755] Uma mistura de (2S,6R)-4-((S)-l-(4-bromopiridin-2-il)etil)-

1,2,6-trimetilpiperazina (1,51 g, 4,84 mmol), bis (pinacolato) diboron (1,80 g, 7,09 mmol), acetato de potássio (1,40 g, 14,27 mmol) e PdC12 (dppf)-CH2C12 (0,191 g, 0,234 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi desgaseificado com nitrogênio por 15 minutos com agitação. A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi passada através de Celite®, lavando com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo captado em água (50 ml) e EtOAc (50 ml). Foi adicionada salmoura (20 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi isolada e a fase orgânica foi lavada novamente com água (30 ml). Metade da fase aquosa foi carregada em um cartucho ISOLUTE® 103 (5 g) que foi pré-condicionado com MeOH e depois com água. O cartucho foi eluído com água (1 CV), depois MeOH (2 CV). A fracção aquosa foi combinada com a fase aquosa

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240 / 409 restante e dividida entre cartuchos 2 x Isolute 103 (5 g) que foram précondicionados com MeOH e depois com água. Os cartuchos foram eluídos com água (1 CV), e depois MeOH (2 CV). Todas as frações metanólicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida e depois secas em uma linha de alto vácuo por 30 min para gerar o composto titular (1,78 g).

[00756] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,62 (dd, J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J= 5 Hz, 1 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,07 a

2,98 (m, 1H), 2,79 a 2,57 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,31 a 2,19 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 7Hz, 3H), 1,38 (s, 12H), 1,26 (d, J=6Hz, 3H), 1,15 (d, J= 6 Hz, 3H).

INTERMEDIÁRIO 128. (S)-l-METIL-4-(l-(4-(4,4,5,5-TETRAMETIL- l,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)PIRIDIN-2-IL)ETIL)PIPERAZINA

[00757]

Uma mistura de (S)-l-(l-(4-bromopiridin-2-il)etil)-4 metilpiperazina (351 mg, 1,235 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’bi(l,3,2-dioxaborolano) (470 mg, 1,853 mmol), acetato de potássio (364 mg,

3,71 mmol) e PdC12 (dppf)-CH2C12 (50,4 mg, 0,062 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi desgaseificado com nitrogênio por 10 min com agitação. A mistura foi então aquecida no micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi passada através de Celite®, lavando com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco em uma linha de alto vácuo para proporcionar o composto titular bruto (763 mg). O material foi usado diretamente na próxima etapa.

INTERMEDIÁRIO 129. METANOSSULFONATO DE (R)-1-(4-(l-(6METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2-IL)ETILA

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[00758] A uma solução agitada de (R)-l-(4-(l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2il)etanol (2 g, 5,26 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DIPEA (1,836 ml, 10,51 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,614 ml, 7,89 mmol) a 0^o C. A mistura de reação foi agitada entre 0-10° C sob nitrogênio por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água e extraída em DCM (3 x 30 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi pré-adsorvido em silica gel (100-200 mesh, 15 g) e purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com EtOAc 100% para gerar o composto titular (1,7 g).

[00759] LCMS (Método D): Rt = 2,33 min, MH⁺ 459.

INTERMEDIÁRIO 130. METANOSSULFONATO DE 1 -(4-(l-(5-FLUORO-

6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2-IL)ETILA

[00760] A uma solução agitada de l-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanol (1,97 g, 5,13 mmol) e DIPEA (2,7 ml, 15,4 mmol) em DCM (50 ml) a 0^o C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,8 ml, 10,27 mmol) em gotas. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 3 h. A

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242 / 409 mistura de reação foi resfriada a 0^o C e arrefecida bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO₃ (20 ml). A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 40 a 100% de EtOAc/hexano e depois 0 a 20% de MeOH/DCM para gerar o composto titular (1,82 g).

[00761] LCMS (método E): Rt = 0,89 min, MH⁺ 463.

INTERMEDIÁRIO 131. 4-(l-HIDROXIETIL)PIPERIDINA-lCARBOXILATO DE TERC-BUTILA

OH

[00762]

Dicarbonato de di-íerc-Z>utila (1,858 g, 8,51 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de bicarbonato de sódio (0,715 g, 8,51 mmol) e l-(piperidin-4-il)etan-l-ol (1 g, 7,74 mmol) em água (10 ml) e 1,4dioxano (10 ml) a 0^o C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi permitida pra aquecer em temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com DCM (30 ml x 3). A camada aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular (1,87 g). O material foi usado diretamente na próxima etapa.

INTERMEDIÁRIO 132. 4-(l((METILSULFONIL)OXI)ETIL)PIPERIDINA-1 -CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

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[00763] A uma solução de 4-(l-hidroxietil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (805 mg, 3,51 mmol) e trietilamina (0,979 ml, 3,86 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado mesil-Cl (0,301 ml, 3,86 mmol) a 0^o C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada para agitar por 4 h. A mistura de reação foi diluída com éter (30 ml) e lavada sequencialmente com solução aquosa de HC1 1M (20 ml), a solução de NaHCO₃ aquosa saturada (20 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto titular (980 mg). O material foi usado diretamente na próxima etapa.

INTERMEDIÁRIO 133. (5)-4-( 1 -HIDROXIETIDPIPERIDINA-1CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00764] A uma solução do complexo de dietilanilina-borano (9,39 ml,

52,8 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado (R)-l-metil-3,3-difeniltetra-hidrolH,3H-pirrolo[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (1 M em THF, 4,40 ml, 4,40 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 min sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada até 5^o C em um banho de gelo e depois, em gotas, 4-acetilpiperidina-1 -carboxilato de íerc-butila (10 g, 44,0 mmol) em THF (90 ml) foi adicionada ao longo de 20 min. A reação foi agitada em um banho de gelo derretido por 1,5 h, a temperatura subiu para 17° C. A reação foi arrefecida bruscamente com MeOH (30 ml) e agitada por 60 min. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi deixado para repousar de um dia para o outro e depois captado em EtOAc (80 ml) e lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2 x 80 ml) e depois com salmoura (80 ml). A fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com

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244 / 409 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano para proporcionar o composto titular (9,68 g)·

[00765] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 4,21 a 4,14 (m, 2H), 3,61 (q, J = 6 Hz, 1H), 2,68 (tt, 7=13 Hz, 3 Hz, 2H), 1,87 a 1,81 (m, 1H), 1,66 a

1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,47 a 1,39 (m, 2H), 1,32 a 1,18 (m, 2H), 1,21 (d, 7= 6 Hz, 3H).

INTERMEDIÁRIO 134. (5)-4-(1((METILSULFONIL)OXI)ETIL)PIPERIDINA-1 -CARBOXILATO DE

TERC-BUTILA

[00766] A uma solução de (5)-4-( l-hidroxietil)piperidina-l-carboxilato de ierc-butila (10,6 g, 46,2 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado anidrido metanossulfônico (8,86 g, 50,8 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (16,15 ml, 92 mmol) a 0° C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com éter (750 ml) e depois lavada com uma solução aquosa de HC1 2 M (200 ml) e depois com água (200 ml). A fase orgânica foi seca ao passar através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano para proporcionar o composto titular (11,23 g).

[00767] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 4,71 a 4,63 (m, 1H), 4,25 a

4,17 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,73 a 2,66 (m, 2H), 1,83 a 1,66 (m, 3 H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (d, 7 = 6 Hz, 3H), 1,35 a 1,24 (m, 2H).

INTERMEDIÁRIO 135. 4-(l-(4-(3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-lH-

PIRAZOL-1-IL)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

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[00768] Para 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-l-(lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (350 mg, 1,063 mmol) e carbonato de potássio (441 mg, 3,19 mmol) foi adicionada uma solução de 4(l-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (490 mg, 1,594 mmol) em MeCN (7 ml). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 100° C de um dia para o outro, depois por mais 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO-3 (2 x 100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos ao passar através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano para proporcionar o composto titular (374 mg).

[00769] CMS (Método C): Rt = 1,30 min, MH⁺ 541.

INTERMEDIÁRIO 136. 3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00770] Uma mistura de 3-bromo-l-(l-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol e 3-bromo-2-(l(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2Hoxepino[4,5-c]pirazol (670 mg), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico (279

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246/409 mg, 1,824 mmol), XPhos Pd G2 (50 mg, 0,064 mmol) e fosfato de potássio (318 mg, 1,824 mmol) em EtOH (4 ml) e água (4 ml) foram aquecidos a 100° C em micro-ondas. EtOAc (30 ml) e uma solução aquosa saturada de NaHCOi foram adicionados (20 ml) e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos ao passar através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano para proporcionar o composto titular (356 mg).

[00771] CMS (Método C): Rt = 0,99 min, MH⁺ 396.

INTERMEDIÁRIO 137. 3-(6-METQXIPIRIDIN-3-IL)-l-(lH-PIRAZQL-4IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00772] Uma solução de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-(tetra-hidro-2Hpiran-2-il)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (360 mg, 0,910 mmol) em MeOH (6 ml) foi tratado com uma solução aquosa de HCI 2 M (2 ml, 4,0 mmol) e agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 4 h. Foi adicionada mais solução aquosa de HCI 2 Μ (1 ml, 2,0 mmol) e a agitação foi continuada de um dia para o outro. Foi adicionada mais solução aquosa de HCI 2 M (0,5 ml, 1,0 mmol) e a agitação foi continuada por 3 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de NaHCO₃ e particionada com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi isolada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular (287 mg).

[00773] LCMS (Método C) Rt = 0,77 min, MH⁺ = 312.

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INTERMEDIÁRIO 138. 4-(l-(4-(3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL- 1-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00774] Carbonato de potássio (381 mg, 2,76 mmol) foi adicionado a 3-(6-metoxipiridin-3-il)-l-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino [4,5-c]pirazol (286 mg, 0,919 mmol) em MeCN (5 ml) e a mistura de reação foi agitada a 100° C por 1 h. Foi adicionado 4-(l-((metilssulfonil)oxi) etil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (282 mg, 0,919 mmol) e a agitação foi continuada no fim de semana. Foi adicionado mais carbonato de potássio (137 mg, 0,92 mmoL) e a agitação foi continuada a 100° C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em EtOAc. Esta foi particionada com solução aquosa saturada de NaHCO₃ e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 0 a 100% de EtOH: EtOAc 3:1 (+ 1% de NEt₃)/ciclo-hexano para gerar o composto titular (248 mg).

[00775] CMS (Método C): Rt = 1,22 min, MH⁺ 523.

INTERMEDIÁRIO 139. 4-(l-(4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-ClPIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

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[00776] A uma solução de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (75 mg, 0,231 mmol) e carbonato de potássio (63,7 mg, 0,461 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado 4-(l-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (106 mg, 0,346 mmol) em DMF (0,5 ml) a 0^o C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi lentamente permitida a aquecer à temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 17 h. A mistura de reação foi aquecida a 80° C agitada por 5 h, depois aquecida a 100° C e deixada para agitar por 24 h. Adicionou-se 4-(l((metilsulfonil)oxi)etil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (106 mg, 0,346 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100° C por 18 h. A reação foi repetida em uma escala de 75 mg e as misturas de reação combinadas foram diluídas com solução aquosa de LiCl a 5% (10 ml) e extraídas com acetato de etila (25 ml). A fase aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano para proporcionar o composto titular (130 mg).

[00777] CMS (Método C): Rt = 1,29 min, MH⁺ 537.

INTERMEDIÁRIO 140. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(l(PIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00778] 4-(l-(4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butila (130 mg, 0,242 mmol) em DCM (2 ml) e foi adicionado ácido

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249 / 409 trifluoroacético (0,746 ml, 9,69 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Solução de NaHCO₃ aquosa saturada foi adicionada em gotas à mistura de reação até a solução ter alcançado um pH 8. O produto foi extraído com DCM (2 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular bruto (50 mg). O material foi usado diretamente na próxima etapa.

INTERMEDIÁRIO 141. l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(lH-PIRAZOL-4IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00779] 3-bromo-l-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (4.53 g, 13.97 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (3,90 g, 20,10 mmol), fosfato de potássio tribásico (7,40 g, 42,5 mmol), XPhos Pd G2 (0,770 g, 0,978 mmol), XPhos (0,466 g, 0,978 mmol), EtOH (15 ml) e água (15 ml) foram divididos entre dois frascos de micro-ondas. Os frascos foram vedados e lavados com nitrogênio e depois aquecidos por 60 minutos iniciais a 100° C com uso de um micro-ondas, seguidos por outros 60 minutos a 100° C com uso de um microondas. As misturas de reação foram filtradas através de Celite®, lavando com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em EtOAc (300 ml). A fase orgânica foi extraída com HC1 aquoso 2M (2 x 300 ml). A fase aquosa foi basificada a ~pH 12 com uso de péletes de hidróxido de sódio, resfriando o frasco em um banho de gelo. O sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo e lavado com várias porções de água, depois seco na estufa de vácuo a 40° C no fim de semana para gerar o composto titular (2,97 g).

[00780] CMS (Método C): Rt = 0,76 min, MH⁺ 312.

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250/409

INTERMEDIÁRIO 142. (R)-4-(l-(4-(l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00781] Uma solução de (5)-4-( l-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidina-lcarboxilato de íerc-butila (4,40 g, 14,31 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionada ao frasco que contém l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (2,97 g, 9,54 mmol) e carbonato de césio (9,32 g, 28,6 mmol) em DMF (30 ml). A mistura foi agitada a 60° C por 3 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e deixada para repousar de um dia para o outro. Foi adicionado EtOAc (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de LiCl a 5% (5 x 20 ml) e depois secos passando-se através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna de silica C18 e um gradiente de 30 a 75% de bicarbonato de amônio MeCN/10 mM em água. As fracções que contém o produto foram deixadas em repouso de um dia para o outro e depois combinadas e o MeCN foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida, depois o resíduo foi seco em uma linha de alto vácuo por 3 h para gerar o composto titular (3,92 g).

[00782] CMS (Método C): Rt = 1,23 min, MH⁺ 523.

INTERMEDIÁRIO 143. (R)-l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(lPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 263/457

251 /409 (PIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00783] Foi adicionado TFA (5 ml, 64,9 mmol) a uma solução de (/?)-

4-(l-(4-(l-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)etil)piperidina-1 -carboxilato de ierc-butila (3,90 g, 7,46 mmol) em DCM (30 ml) e a reação a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição lenta de solução aquosa saturada de NaHCOi (60 ml) e a mistura foi agitada por 15 min até efervescência cessar. A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa extraída com mais DCM (2 x 60 ml). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto titular (3,69 g).

[00784] CMS (Método C): Rt = 0,91 min, MH⁺ 423.

INTERMEDIÁRIO 144. l-(4-(3-BROMO-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL- l-IL)PIRIDIN-2-IL)ETAN- 1-ONA

[00785] Um frasco para micro-ondas foi carregado com 3-bromo-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (1 g, 4,61 mmol), l-(4cloropiridin-2-il) etan-l-ona (0,986 g, 5,07 mmol), carbonato de césio (2,55 g, 7,83 mmol) e NMP (5 ml) e a mistura foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e depois aquecida a 100° C por 2 h em micro-ondas. A mistura de reação foi particionada entre água (100 ml) e EtOAc (100 ml) e a fase

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252/409 orgânica foi isolada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos passando por uma frita hidrofóbica e depois concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa com uso de uma coluna Cl8, eluindo com um gradiente de 0 a 40% de MeCN (+ 0,1% de ácido fórmico) em água (+ 0,1% de ácido fórmico) para gerar o composto titular (220 mg).

[00786] LCMS (Método A): Rt = 1,01 min, MH⁺ 336/338.

INTERMEDIÁRIO 145. 3-BROMO-l-(2-(l-(4-METILPIPERAZIN-lIL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-

[00787] Uma solução agitada de 1-(4-(3-bromo-4,5,7,8-tetra-hidro-1Hoxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-2-il)etan-l-ona (220 mg, 0,524 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,184 ml, 0,628 mmol), ácido acético (0,060 ml, 1,047 mmol) e 1-metilpiperazina (0,087 ml, 0,785 mmol) em 2-MeTHF (5 ml) em um frasco de micro-ondas foi vedado e agitado sob nitrogênio por 4 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (222 mg, 1,047 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o frasco foi vedado, evacuado e reabastecido com nitrogênio e aquecido por 1 hora a 100° C em micro-ondas. Foi adicionada água (2,5 ml) e a mistura foi deixada para repousar de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de 10 g de Celite® que tinha sido pré-condicionado com EtOAc. A coluna foi eluída com EtOAc (~ 200 ml) e o eluente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado com EtOAc (50 ml) e água (50 ml) e depois, tratado com solução aquosa saturada de NaHCO₃ (5 ml). A fase orgânica foi isolada e a fase

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253/409 aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto (326 mg). O material foi usado diretamente na próxima etapa.

EXEMPLO 1. 1-(1-(((2R,4R,65)-2,6-DIMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL;

[00788] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-((4-(3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5-c]pirazol-1 -il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2,6-dimetilpiperidina-1 carboxilato de (2R,4r,65)-íerc-butila (85 mg, 0,153 mmol), DCM (1 ml) e TFA (0,472 ml), exceto que a reação estava completa após agitação em temperatura ambiente por 2 h. O composto titular foi isolado como um óleo amarelo pálido (76 mg).

[00789] CMS (Método C): Rt = 1,02 min, MH⁺ 455.

EXEMPLO 2. 3-(l-(((2R,4R,65)-2,6-DIMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL;

[00790] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)-2,6-dimetilpiperidina-1 -carboxilato

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254/409 de (2R,4r,65)-terc-butila (280 mg, 0,505 mol), DCM (3 ml) e TFA (1,555 ml) para gerar o composto titular (57 mg) como um óleo amarelo após purificação por MD AP (Método A).

[00791] CMS (Método C): Rt = 1,00 min, MH⁺ = 455.

EXEMPLO 3. Aí-(2-METOXI-5-(3-(l-METIL-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-1 -IDPIRIDIN-3ILjMETANOSSULFONAMIDA

[00792] Foi adicionado acetato de cobre (II) (30 mg, 0,165 mmol) a uma solução de 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (36 mg, 0,165 mmol), iV-(2-metoxi-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanessulfonamida (81 mg, 0,248 mmol) e DMAP (40 mg, 0,330 mmol) em MeCN seco (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 50° C por 15 h ao ar livre. A mistura de reação foi tratada com uma solução de EDTA a 5% em peso em água (10 ml) e particionada com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2x15 ml). A camada orgânica combinada foi seca, concentrada e purificada por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (13 mg, 19%).

[00793] LCMS (Método A): Rt = 0,74 min, MH⁺ 419.

EXEMPLO 4. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-METIL-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

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255/409

[00794] Uma mistura de 3-(l-metil-l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,229 mmol), O ácido (6-metoxi-5metilpiridin-3-il)borônico (38,3 mg, 0,229 mmol), CuOAc (41,6 mg, 0,229 mmol) e DMAP (56 mg, 0,458 mmol) em MeCN (1,5 ml) foram aquecidos com agitação a 50° C por 15 h ao ar livre. A mistura de reação foi tratada com uma solução a 5% de EDTA em água (20 ml) e depois extraída com EtOAc (3 x 50 ml), concentrada e purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (22 mg, 28%).

[00795] LCMS (Método A): Rt = 0,92 min, MH⁺ 340.

EXEMPLO 5. A-(2-METOXI-5-(l-(l-METIL-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-3IDMETANOSSULFONAMIDA;

[00796] Uma mistura de A-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanossulfonamida (13 mg, 0,040 mmol), 3bromo-1 -(1 -metil- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5c]pirazol (10 mg, 0,034 mmol), cloro-[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil](dinorbomilfosfina)-paládio (2 mg, 3,57 pmol) e fosfato de tripotássio (22 mg, 0,104 mmol) foi combinada em uma mistura de dioxano (0,5 ml) e água (0,1 ml). A mistura de reação foi aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 60 min.

[00797] A mistura de reação foi passada através de um cartucho de silica (1 g), eluindo com MeOH, e depois purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (8 mg, 57%).

[00798] LCMS (Método A): Rt = 0,57 min, MH⁺ 419.

EXEMPLO 6. l-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-3-(l-((l-METILPIPERIDINPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 268/457

256/409

4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-

OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL. SAL DE FORMATO

[00799] Uma mistura de composto de l-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(l(piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol e 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(l-(piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-411)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (82 mg) foi dissolvida em DMF (1 ml) e tratada com uma solução aquosa de 37% em peso de formaldeido (0,075 ml, 1,001 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio e então tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (42,4 mg, 0,200 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 3 horas.

[00800] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml), água (5 ml) e EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2x5 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (5 ml) e depois uma solução aquosa de LiCl a 5% em peso (2x5 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por MDAP (Método B) para gerar o composto titular (32 mg, 68%).

[00801 ] CMS (Método C): Rt = 0,46 min, MH⁺ 424.

[00802] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,45 (s, 2H), 8,39 (br. s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,09 e 3,97 (m, 5H), 3,93 (t, J=5 Hz, 2H), 3,84 (t, J=5 Hz, 2H), 3,47 e 3,33 (m, 2H), 3,05 (t, J=5 Hz, 2H), 2,71 (t, J=5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,47 (t, J=W Hz, 2H), 2,21 e 2,05 (m, 1H), 1,81 e 1,55 (m, 4H).

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257/409

EXEMPLO 7. 3-(l-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00803]

Um frasco de fundo arredondado seco em forno foi carregado com 1 - (6-metoxi-5 -metilpiridin-3 -il)- 3 - (1 - (piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol (263 mg, 0,498 mmol) em DMF (1,5 ml). A mistura de reação foi tratada com acetona (2 ml) e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 45 min. A mistura de reação foi tratada com STAB (211 mg, 0,996 mmol) e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa de LiCl. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (107 mg, 45%).

[00804] CMS (Método C): Rt = 1,07 min, MH⁺ 465.

[00805] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) 8,00 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H),

7,64 (s, 1H), 7,52 (d, J= 2 Hz, 1H), 4,03 a 3,96 (m, 5H), 3,91 (t, J=5 Hz, 2H),

3,84 (t, J=5 Hz, 2H), 2,97 a 2,82 (m, 6H), 2,75 a 2,65 (m, 1H), 2,24 (s, 3H),

2,10 (t, J=10 Hz, 2H), 2,01 a 1,85 (m, 1H), 1,67 a 1,58 (m, 2H), 1,41 a 1,21 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).

EXEMPLO 8. 3-(l-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-3-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

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258/409

[00806] Uma solução de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l(piperidin-3-ilmetil)-l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5c]pirazol (72 mg, 0,102 mmol) em acetona (0,5 ml) e agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi cuidadosamente tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (43 mg, 0,204 mmol) e agitada de um dia para o outro.

[00807] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (1 ml) e agitada vigorosamente por 30 min. A mistura de reação foi particionada com bicarbonato de sódio (5 ml) e EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de LiCl a 5% em peso e depois passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. Uma tentativa inicial de purificar o produto bruto pelo MDAP levou à coleta do produto no refugo de MDAP. O resíduo foi evaporado à secura e depois purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (17 mg, 34%).

[00808] CMS (Método C): Rt = 1,18 min, MH⁺ 465.

[00809] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, J=2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (br. s, 1H), 7,52 (d, J=2 Hz, 1H), 4,29 a 4,19 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,84 (t, J=5 Hz, 2H), 3,44 a 3,33 (m, 1H), 3,33 a 3,22 (m, 1H), 3,10 a 2,97 (m, 1H), 2,92 (t, J=5 Hz, 4H), 2,66 (t, J=I2 Hz, 1H), 2,62 a 2,32 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,98 a 1,83 (m, 2H), 1.40 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,37 (d, J= 7 Hz, 3H).

EXEMPLO 9. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((lMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 271/457

259/409

[00810] Uma solução de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l(piperidin-4-ilmetil)-l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5c]pirazol (200 mg, 0,284 mmol) em DMF (2 ml) foi tratado com uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso (0,211 ml, 2,84 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi tratada com STAB (120 mg, 0,568 mmol) e agitada por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (1 ml) e permitida a a agitar por 30 min. A mistura de reação foi particionada com mais solução de bicarbonato de sódio (5 ml) e EtOAc (15 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com uma solução a 5% de LiCl (3 x 15 ml). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (39,8 mg, 32%).

[00811] CMS (Método C): Rt = 1,08 min, MH⁺ 437.

[00812] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J=2 Hz, 1H), 4,08 a 3,96 (m, 5H), 3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,84 (t, J=5 Hz, 2H), 2,98 a 2,88 (m, 4H), 2,84 (d, 7=12 Hz, 2H),

2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,00 a 1,83 (m, 3H), 1,67 a 1,56 (m, 2H, parcialmente obscurecido por pico de água residual), 1,43 a 1,27 (m, 2H).

EXEMPLO 10. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((lMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL;

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260/409

de 1 - (5 -fluoro-6 -metoxipiridin- 3 -il) -3-(1[00813] Uma solução (piperidin-4-ilmetil)-IH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-IH-oxepino[4,5c]pirazol (45 mg, 0,106 mmol) em DMF (1 ml) foi tratado com uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso (0,15 ml, 2,015 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi tratada com STAB (90 mg, 0,425 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e particionada com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica foi extraída com uma solução de LiCl (2x15 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para render o produto bruto (46 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como um sólido branco (26 mg, 53%).

[00814] CMS (Método C): Rt = 0,96 min, MH⁺ 441.

[00815] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 7,99 (d, J=2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (dd, J=10, 2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,04 (d, J=7 Hz, 2H), 3,92 (t, J=5 Hz, 2H), 3,87 (t, J=5 Hz, 2H), 3,00 a 2,84 (m, 6H), 2,38 a 2,27 (m, 2H), 2,07 a 1,89 (m, 4H), 1,69 a 1,60 (m, 2H), 1,55 a 1,34 (m, 2H).

EXEMPLO 11. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((lISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00816]

Uma

solução de

- (5 -fluoro-6 -metoxipiridin- 3 -il) -3-(1Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 273/457

261 /409 (piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (86 mg, 0,201 mmol) e DIPEA (35 pL) em DMF (0,5 ml) foram tratados com acetona (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, depois tratada com STAB (0,210 g, 0,991 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 14 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). [00817] Separadamente uma solução de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3il)-3-(l-(piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (86 mg, 0,201 mmol) em DMF (0,5 ml) foi tratada com acetona (1,6 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, depois tratada com STAB (0,210 g, 0,991 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 15 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml).

[00818] Os dois lotes de misturas de reação arrefecidas bruscamente foram combinados e extraídos com EtOAc (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução a 5% de LiCl (3 x 25 ml) passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (160 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como um sólido branco (51 mg, 52%).

[00819] CMS (Método C): Rt = 1,07 min, MH⁺ 469.

[00820] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 7,98 (d, J=2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7.53 (dd, J=10, 2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,04 (d, J=7 Hz, 1H), 3,92 (t, J=5 Hz, 2H), 3,86 (t, J=5 Hz, 2H), 3,20 a 2,88 (m, 7H), 2,49 a

2,24 (m, 3H), 2,16 a 1,99 (m, 1H), 1,79 a 1,42 (m, 4H), 1,15 (d, J=6 Hz, 6H).

EXEMPLO 12. /V-(2-METOXI-5-(3-(l-((l-METILPIPERIDIN-4IDMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-l-IL)PIRIDIN-3IDMETANOSSULFONAMIDA

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[00821] Uma solução de V-(2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-4-ilmetil)-IWpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-3il)metanossulfonamida (84 mg, 0,167 mmol) em DMF (1,5 ml) foi tratada com formaldeído (solução aquosa a 37% em peso 0,250 ml, 0,167 mmol) e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi tratada com STAB (150 mg, 0,708 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada aquosa foi passada através de um cartucho de Isolute 103 que foi lavado com água e depois com MeOH. As lavagens de MeOH foram combinadas com a camada de EtOAc e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como uma goma castanha (50 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular como uma goma incolor (9,5 mg, 10%).

[00822] CMS (Método C): Rt = 0,55 min, MH⁺ 516.

[00823] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,38 (br. s, 1H), 7,98 (d, J=2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,12 a 4,02 (m, 5H), 3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,85 (t, J=5 Hz, 2H), 3,48 (d, 7=12 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98 a 2,88 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,63 a 2,52 (m, 2H), 2,30 a 2,16 (m, 1H), 1,93 a 1,70 (m, 4H).

EXEMPLO 13. 2-METOXI-5-(3-(l-((l-METILPIPERIDIN-4-IL)METIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-1 -IDNICOTINONITRILA

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 275/457

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[00824] Uma solução de 2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-4-ilmetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila (47 mg, 0,108 mmol) em DMF (1 ml) foi tratada com uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso (0,18 ml, 2,287 mmol) e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi tratada com STAB (92 mg, 0,434 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A camada orgânica foi lavada com um solução de LiCl (20 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada sob pressão reduzida. A fase aquosa foi passada através de um cartucho de Isolute 103 (5 g), que foi lavado com água e depois com MeOH. O resíduo da lavagem com MeOH foi combinado com aquele obtido a partir da camada orgânica e purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como um sólido branco (16 mg, 31%).

[00825] CMS (Método C): Rt = 0,96 min, MH⁺ 448.

[00826] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,45 (d, J=2 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,05 (d, J= 7 Hz, 2H), 3,92 (t, J=5 Hz, 2H), 3,87 (t, J=5 Hz, 2H), 2,98 a 2,86 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,96 (td, J= 12, 3 Hz, 3H), 1,67 a 1,59 (m, 2H), 1,47 a 1,34 (m, 2H).

EXEMPLO 14. 5-(3-(l-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-ClPIRAZOL-lIL)-2-METOXINICOTINONITRILA

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[00827] Uma mistura de CuOAc (308 mg, 1,696 mmol), 3-(1-(4metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (550 mg, 1,696 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)nicotinonitrila (463 mg, 1,780 mmol) e DMAP (414 mg, 3,39 mmol) em MeCN (14 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi aquecida ao ar livre a 40° C durante 7 horas e depois de um dia para o outro. Foi adicionada uma pequena quantidade de solvente, seguida por EtOH (2 ml). A reação foi aquecida por 5 h então de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada no fim de semana em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (463 mg, 1,780 mmol) e aqueceu-se a 40° C de um dia para o outro e depois por mais 7 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e particionada entre água (25 ml) e extraída com EtOAc (3 x 25 ml), adicionando 5% de DMEDA à mistura. A fase orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi tratada com DMAP (414 mg, 3,39 mmol), CuOAc (308 mg, 1,696 mmol) e 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (463 mg, 1,780 mmol) em MeCN (14 ml) e aquecido a 40° C por 7 h, depois em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e particionada entre água (25 ml) e extraída com EtOAc (4 x 25 ml), com 5% de DMEDA adicionado. A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi parcialmente purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna de silica Cl8, eluindo com um gradiente de 30 a 85% de MeCN +

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 277/457

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0,1% de ácido fórmico em água, mais 0,1% de ácido fórmico para gerar 2metoxi-2-metoxi-5 - (3 -(1 - (4-metoxibenzil)-1 H-pi razol -4-i I )-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila (347 mg)

EXEMPLO 15. l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-( 1-((1 METILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00828] Uma solução de l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l(piperidin-4-ilmetil)- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- IH-oxepino[4,5c]pirazol (125 mg, 0,284 mmol) em DMF (2 ml) foi tratado com uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso (0,400 ml, 5,37 mmol) e agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 min. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (25 ml) e extraída com EtOAc (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa a 5% de LiCl (2 x 25 ml), depois passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma incolor (7 mg, 5%).

[00829] CMS (Método C): Rt = 0,99 min, MH⁺ 455.

[00830] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,16 (d, J=2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,44 (d, ²Jh-f=47 Hz, 2H), 4,07 a

3,99 (m, 5H), 3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,85 (t, J=5 Hz, 2H), 3,09 a 2,96 (m, 2H),

2,93 (t, J= 5 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,16 a 1,92 (m, 3H), 1,65 (d, J= 12Hz, 2H), 1,54 a 1,39 (m, 2H).

EXEMPLO 16. l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-( 1-((1Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 278/457

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ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00831] Uma solução de l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l(piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (125 mg, 0,284 mmol) e DIPEA (0,050 ml, 0,284 mmol) em DMF (2 ml) foram tratados com acetona (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi tratada com STAB (241 mg, 1,135 mmol) e agitada por 15 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e extraída com EtOAc (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa a 5% de LiCl (2 x 25 ml) passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (105 mg). O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma incolor (19 mg, 13%).

[00832] LCMS (Método A): Rt = 0,65 min, MH⁺ 483.

[00833] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,16 (d, J=2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5,44 (d, ²Jh-f=47 Hz, 2H), 4,07 a 3,98 (m, 5H), 3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,85 (t, J=5 Hz, 2H), 3,10 a 2,96 (m, 2H),

2,96 a 2,88 (m, 4H), 2,32 a 2,16 (m, 2H), 2,11 a 1,92 (m, 2H), 1,68 (d, J= 12 Hz, 2H), 1,57 a 1,37 (m, 2H), 1,10 (d,J = 6Hz, 6H).

EXEMPLO 17. A-(5-(3-(l-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-lIL)-2-METOXIPIRIDIN-3-IL)METANOSSULFONAMIDA;

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[00834] Uma mistura de /V-(2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-4-iímetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)piridin-3il)metanossulfonamida (183 mg, 0,3365 mmol), DMF (0,5 ml), acetona (1,5 ml) e DIPEA (0,064 ml, 0,3365 mmol) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e diluída com água (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com três equivalentes de uma solução a 5% de LiCl, passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. Uma quantidade substancial do composto titular bruto permaneceu na camada aquosa, de modo que a camada aquosa fosse passada através de um cartucho de Isolute 103 que foi lavado com água e depois uma solução de amônia em MeOH. A lavagem à base de MeOH foi concentrada sob pressão reduzida e combinada com o extrato de EtOAc para gerar 190 mg de produto bruto. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma castanha (28 mg).

[00835] LCMS (Método A): Rt = 0,53 min, MH⁺ 544.

[00836] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 7,98 (d, J=2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4,02 (d, J=7Hz, 2H),

3,91 (t, J = 5Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,00 a 2,80 (m, 6H), 2,77 a 2,67 (m, 1H), 2,13 (t, J=12 Hz, 2H), 2,00 a 1,86 (m, 1H), 1,64 (d, J=12 Hz, 2H), 1,41 a 1,28 (m, 2H), 1,03 (d, J= 7 Hz, 6H).

EXEMPLO 18. 3-(5-((4-ISOPROPILPIPERAZIN-l-IL)METIL)OXAZOL-2IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 280/457

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OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL; SAL DE FORMATO

[00837] Uma solução de (4-isopropilpiperazin-l-il)(2-(l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxazol-5il)metanona (10 mg, 0,021 mmol) em THF (0,5 ml) foi tratado com uma solução 1 M de DIBAL-H em THF (0,042 ml, 0,042 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com IPA (2 ml), concentrada sob pressão reduzida e purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo incolor (2 mg, 21%). [00838] LCMS (Método C): Rt = 1,02 min, MH⁺ 467.

EXEMPLO 19. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-CARBOXAMIDAE

INTERMEDIÁRIO 146. ÁCIDO l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO

[00839] Uma mistura de uma solução 0,6 M de bis (trimetilsilil) amida de sódio em tolueno (0,2 ml, 0,120 mmol) e (l-metilpiperidin-3il)metanamina (7 mg, 0,055 mmol) foi tratada com THF (0,5 ml) e aquecido a 70° C. A mistura de reação foi tratada com l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxilato (11 mg, 0,033 mmol) e aquecido por 16 h, em seguida, concentrado sob pressão reduzida e purificado por MDAP (Método A) para gerar ácido l-(6-metoxi-5

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 281/457

269/409 metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxílico (Intermediário 146, 4,6 mg, 46%), LCMS (Método A): Rt = 0,85 min, MH ⁺304, e o composto titular (2 mg, 20%). LCMS (Método A): Rt = 0,84 min, MH⁺ 303.

EXEMPLO 20. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-A-((lMETILPIPERIDIN-3-IL)METIL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA· SAL DE FORMATO

[00840] Uma mistura de ácido l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxílico (4,6 mg, 0,015 mmol), DIPEA (7,95 μΐ, 0,045 mmol) e HATU (7 mg, 0,018 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,5 ml) e agitados por 30 min. A mistura de reação foi tratada com (l-metilpiperidin-3-il)metanamina (2 mg, 0,016 mmol) e agitada por 16 h e depois concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método B) para gerar o composto titular como uma goma incolor (2,4 mg, 34%).

[00841] LCMS (Método A): Rt = 0,61 min, MH⁺ 414.

[00842] RMN Ή (400MHz, MeOD) δ-ppm 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J=2 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (t, J=5Hz, 2H), 3,80 (t, J=5 Hz, 2H), 3,27 a 3,14 (m, 4H), 2,90 (t, J=5 Hz, 2H), 2,68 a 2,49 (m, 4H), 2,47 a 2,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 a 1,95 (m, 1H), 1,94 a 1,82 (m, 2H), 1,80 a 1,54 (m, 2H), 1,37 a 1,10 (m, 2H).

ALQUILAÇÃO GERAL POR PROCEDIMENTO DE ABERTURA DO ANEL DE EPÓXIDO

EXEMPLO 21. l-(3-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)METIL)PIRROLIDIN-1-ID-2-METILPROPAN-2-OL

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270 / 409

[00843] Uma mistura de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (118 mg, 0,289 mmol), EtOH (2 ml), DIPEA (0,101 ml, 0,578 mmol) e 2,2-dimetiloxirano (0,07 ml, 0,788 mmol) foi aquecido com uso de um micro-ondas a 90° C por 3 h e concentrado sob pressão reduzida. O material foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma incolor (60 mg, 41%).

[00844] LCMS (Método C): Rt = 1,02 min, MH⁺ 481.

[00845] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J=2 Hz, 1H), 4,13 (d, J=7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H),

3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,84 (t, J=5 Hz, 2H), 2,98 a 2,83 (m, 5H), 2,82 a 2,60 (m, 5H), 2,47 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 a 1,90 (m, 1H), 1,63 a 1,51 (m, 1H),

1,17 (s, 6H).

EXEMPLOS 22 E 23 (R)-l-(3-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lH-

PIRAZOL-l-IL)METIL)PIRROLIDIN-l-IL)-2-METILPROPAN-2-OL E (5)l-(3-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDROlH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)-lH-PIRAZOL-lIL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)-2-METILPROPAN-2-OL

[00846] Os dois compostos titulares foram isolados de uma mistura de

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271 /409 l-(3-((4-(l-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)pirrolidin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 21, 53 mg) por quiral, com uso de uma coluna Chiralcel AD-H de 30 mm x 25 cm, eluindo com EtOH a 30% (+ 0,2% de isopropilamina)/heptano (+ 0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min.

EXEMPLO 22:

[00847] Isolado como uma goma incolor (19 mg).

[00848] LCMS (Método C) Rt = 1,03 min, MH⁺ = 481.

[00849] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 7=2 Hz, 1H), 4,14 (d, 7=7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H),

3,91 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,84 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,05 a 2,58 (m, 10H), 2,49 (s, 2H),

2,24 (s, 3H), 2,06 a 1,91 (m, 1H), 1,66 a 1,50 (m, 1H), 1,18 (s, 6H). Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

EXEMPLO 23:

[00850] Isolado como uma goma incolor (20 mg).

[00851 ] LCMS (Método C) Rt = 1,03 min, MH⁺ = 481.

[00852] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 7=2 Hz, 1H), 4,14 (d, 7=7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H),

3,91 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,84 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,03 a 2,58 (m, 10H), 2,49 (s, 2H),

2,24 (s, 3H), 2,06 a 1,89 (m, 1H), 1,66 a 1,52 (m, 1H), 1,18 (s, 6H). Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 91,8% de ee.

[00853] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 24. 3-(l-ETIL-5-METIL-lH-PIRAZOL-4-IL)-l-(l-METIL-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

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272 / 409

[00854] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 4-bromo-l-etil-

5-metil-lH-pirazol (99 mg, 0,525 mmol) e vedado. Foi adicionado THF (1 ml) e o frasco foi purgado com nitrogênio e resfriado a -78° C. A mistura de reação foi tratada com uma solução de n BuLi em hexanos (2,5 M, 0,210 ml, 0,525 mmol) e agitada por 30 min e depois deixada para aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com uma solução 0,5 M de ZnCI₂ em THF (1,050 ml, 0,525 mmol) e agitada por 30 min. A mistura de reação foi tratada com PdC12(PPh3)2 (28,3 mg, 0,040 mmol) e uma solução de 3-bromo-1 -(1-metil- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5c]pirazol (60 mg, 0,202 mmol) em THF (1 ml), em seguida, aquecida a 80° C por 7,5 h e permitida a resfriar à temperatura ambiente.

[00855] A mistura de reação foi tratada com EtOAc (10 ml) e uma solução aquosa de NaOH a 1 M (10 ml). Foi adicionado EtOAc adicional (10 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo laranja. O material foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (2,0 mg, 3%).

[00856] LCMS (Método C): Rt = 0,75 min, MH⁺ 327.

EXEMPLO 25. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((lMETILPIRROLIDIN-3-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00857] Uma mistura de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (118 mg, 0,289 mmol) e DMF (2 ml) e uma solução aquosa de

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273 / 409 formaldeído a 37% (0,35 ml, 4,70 mmol) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 min. A mistura de reação foi tratada com STAB (250 mg, 1,180 mmol) e agitada por 15 h.

[00858] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e particionada com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de LiCl a 5% em peso (3 x 30) e passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo castanho (136 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma incolor (30 mg, 5%).

EXEMPLOS 26 E 27 (R)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((lMETILPIRROLIDIN-3-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL E (5)-l-(6-METOXI-5METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((l-METILPIRROLIDIN-3-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00859] l-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol (Exemplo 25) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 30% de EtOH (+ 0,2% de isopropilamina)/heptano (+ 0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[00860] Exemplo 26. : 10 mg, óleo incolor. LCMS (Método C) Rt =

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0,97 min, MH⁺ = 423. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[00861] Exemplo 27. : 7 mg, óleo incolor. LCMS (Método C) Rt = 1,00 min, MH⁺ = 485. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 97,4% de ee.

[00862] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 28. 3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-l-(l-((lMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00863] Uma solução de 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-l-(l(piperidin-4-ilmetil)- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- IH-oxepino[4,5c]pirazol (40 mg, 0,095 mmol) em DMF (1 ml) foi tratado com uma solução aquosa de formaldeído a 37% (0,141 ml, 1,889 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com STAB (85 mg, 0,401 mmol) e agitada por 2 h. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e depois particionada com EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de LiCl (2 x 20 ml) e passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (6 mg, 14%).

[00864] LCMS (Método C) Rt = 1,01 min, MH⁺ = 437.

EXEMPLO 29. 2-(4-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 287/457

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IL)METIL)PIPERIDIN-2-IL)PROPAN-2-OL

[00865] Uma solução de 2-(l-benzil-4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin3 -il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino [4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil) piperidin-2-il)propan-2-ol (18 mg, 0,019 mmol) em MeOH (1 ml) e EtOAc (0,5 ml), foi passada através de um CatCart ™ (hidróxido de paládio em carbono) com uso de um reator de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube® a 25° C e 5 Mpa (50 bar) e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (6 mg, 66%).

[00866] LCMS (Método C) Rt = 0,91 min, MH⁺ = 481.

[00867] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 7=2Hz, 1H), 4,06 a 3,96 (m, 5H), 3,91 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,84 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,22 a 3,12 (m, 1H), 2,98 a 2,87 (m, 4H), 2,68 a 2,55 (m, 3H), 2,39 (d, J=11 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,17 a 2,00 (m, 1H), 1,73 a 1,53 (m, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

EXEMPLO 30. 5-(3-(l-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-3-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-lIL)-2-METOXINICOTINONITRILA

[00868] Uma mistura de acetato de cobre (349 mg, 1,921 mmol), 3-(l(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c] pirazol (623 mg, 1.921 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2

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276/409 dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (500 mg, 1,921 mmol) e DMAP (469 mg,

[00869] 2-metoxi-5 - (3 - (1 - (4-metoxibenzil)-1 H-pi razol -4-i I )-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila bruta (20 mg) foi tratado com DCM (0,1 ml) e TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). A mistura de reação foi aquecida 70° C com uso de um forno de micro-ondas por 2 h. A mistura de reação foi tratada com mais 2-metoxi-5-(3-(l-(4-metoxibenzil)-IH-pirazol-4il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)nicotinonitrila bruta (183 mg) em DCM (0,5 ml) seguido de TFA (0,62 ml) e aquecida a 70° C com uso

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277 / 409 de um micro-ondas por 5 h.

[00870] A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, em gotas, até a mistura de reação ter pH 9. A mistura de reação foi agitada por 30 min e depois particionada com DCM (20 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar 5-(3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila bruta como uma goma castanha (240 mg).

[00871] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

[00872] 5-(3-(1 H-pi razol -4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5 c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila (100 mg ) em DMF (1,4 ml) a 0^o C foi tratado com uma suspensão de 60% em peso de hidreto de sódio em óleos minerais (14,3 mg, 0,357 mmol) e agitado sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi tratada com 3-(bromometil)piperidina-lcarboxilato de íerc-butila (124 mg, 0,446 mmol) e agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio no fim de semana.

[00873] A mistura de reação foi tratada com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml) e extraído em acetato de etila (3 x 10 ml). A camada orgânica foi isolada e lavada com uma solução de LiCl a 5% em peso. O solvente foi passado através de uma frita hidrofóbica e concentrado para gerar 3-((4-(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c] pi razol-3-i I)-1 H-pi razol -1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-buti 1 a (193 mg).

[00874] LCMS (Método C) Rt = 1,21 min, MH⁺ = 534.

[00875] O material bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

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278 / 409

[00876] Uma solução de 3-((4-(l-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-lil)metil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila em DCM (3 ml) foi tratada com TFA (0,294 ml, 3,82 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 hora e, então, de um dia para o outro.

[00877] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 ml) e foi agitada vigorosamente por 2 h. Foram adicionados 1 ml adicional de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi diluída com DCM (15 ml) e mais uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para levar o total a 15 ml. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com DCM (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por MDAP (Modo A) para gerar 2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-3-ihnetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)nicotinonitrila (73 mg).

[00878] Uma solução de 2-metoxi-5-(3-(l-(piperidin-3-ihnetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol- l-il)nicotinonitrila (73 mg, 0,168 mmol) em DMF (0,75 ml) e acetona (1 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em um frasco vedado de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com STAB (71,4 mg, 0,337 mmol) e agitada por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 ml) e agitada vigorosamente durante um fim de semana. A mistura foi particionada com bicarbonato de sódio em água (10 ml) e EtOAc (10 ml) e extraída com EtOAc adicional (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (47 mg). O produto bruto foi colocado em um forno a vácuo por 3 h e depois colocado sob uma corrente de nitrogênio de um dia para o outro para remover a DMF

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279 / 409 residual. O composto titular bruto foi isolado (47 mg).

[00879] LCMS (Método A) Rt = 0,65 min, MH⁺ = 476.

[00880] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) D-ppm 8,40 (d, J=3 Hz, 1H), 8,01 (d, J=3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,15 a 4,02 (m, 5H), 3,97 a 3,79 (m, 4H), 2,98 a 2,90 (m, 4H), 2,32 a 2,11 (m, 2H), 2,08 a 1,96 (m, 1H), 1,81 a

1,47 (m, 7H), 1,13 a 0,79 (m, 6H).

EXEMPLO 31. 3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l(PIPERIDIN-4-ILMETIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00881] Preparado com uso do método geral de desproteção Boc de 4((4-(3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-1 -il)-1 H-pi razol -1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (304 mg, 0,577 mmol), DCM (3 ml) e TFA (1,677 ml), exceto que a reação mistura foi aquecida a 70° C por 15 min, com uso de um micro-ondas. O composto titular foi isolado como uma goma castanha (254 mg, 99%).

[00882] LCMS (Método C) Rt = 0,99 min, MH⁺ = 427.

EXEMPLO 32. 3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l-((lISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00883] Um frasco de micro-ondas seco em forno foi carregado com 3(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-(piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 292/457

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4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (65 mg, 0,142 mmol), acetona (0,7 ml) e DMF (0,60 ml). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h, em seguida tratada com STAB (120 mg, 0,567 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente com uso de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa a 5% em peso de LiCl (2 x 15 ml) passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (16 mg, 23%) como um sólido esbranquiçado.

[00884] LCMS (Método C) Rt = 1,15 min, MH⁺ = 469.

[00885] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,10 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,64 a 7,56 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (d, 7=7 Hz, 2H), 3,87 (t, 7=5 Hz, 4H), 2,98 (t, 7= 5 Hz, 2H), 2,90 (t, 7= 5 Hz, 4H), 2,73 (sep, 7=7 Hz, 1H), 2,13 (t, 7=10 Hz, 2H), 2,02 a 1,87 (m, 1H), 1,65 (d, 7=12 Hz, 2H), 1,45 a 1,29 (m, 2H), 1,,04 (d, J=6 Hz, 6H).

EXEMPLO 33. l-(l-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00886] Uma solução de 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-l-(l(piperidin-4-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (116 mg, 0,275 mmol) em acetona (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com STAB (243 mg, 1,147 mmol) e agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de

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281 /409 bicarbonato de sódio (30 ml) e particionada com EtOAc (30 ml). A camada aquosa foi re-extraida com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (20 mg, 15%).

[00887] LCMS (Método C) Rt = 1,10 min, MH⁺ = 465.

[00888] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,14 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,66 (d, 7=1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,07 a 3,94 (m, 5H), 3,94 a 3,80 (m, 4H), 3,10 a 2,82 (m, 7H), 2,30 a 2,16 (m, 5H), 2,08 a 1,93 (m, 1H), 1,69 (d, 7=12 Hz, 2H), 1,60 a 1,42 (m, 2H), 1,10 (d, 7=7 Hz, 6H).

EXEMPLO 34. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((lISOPROPILPIRROLIDIN-3-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00889] Uma mistura de l-(5-fhioro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol e 2-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5c]pirazol (50 mg) e uma suspensão de 60% em peso de hidreto de sódio em óleos minerais (14,57 mg, 0,364 mmol) em DMF (1,25 ml) a 0^o C foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio e foi permitido para aquecer em temperatura ambiente por mais de 3 h.

[00890] Hidrobrometo de 3-(Bromometil)-l-isopropilpirrolidina (131 mg, 0,455 mmol) foi dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho de aminopropila de silica SPE e eluído com MeOH e concentrado sob uma corrente de nitrogênio para proporcionar 3-(bromometil)-lisopropilpirrolidina (94 mg, 0,455 mmol) como um líquido claro. Adicionouse 3-(bromometil)-l-isopropilpirrolidina (94 mg, 0,455 mmol) à primeira

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282 / 409 mistura de reação e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio.

[00891] A mistura de reação foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amônio (2 ml) e particionada com EtOAc (7 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa re-extraída com EtOAc (5x7 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (35 mg).

[00892] LCMS (Método C) Rt = 1,04 min, MH⁺ = 455.

[00893] RMN Ή (400MHz, MeCN-d₃) δ-ppm 8,03 (d, J=2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (dd, J=W, 2Hz, 1H), 4,18 a 4,07 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,88 a 3,74 (m, 4H), 2,97 a 2,83 (m, 4H), 2,81 a 2,60 (m, 5H), 2,59 a 2,36 (m, 2H), 1,63 a 1,50 (m, 1H), 1,10 (d, J=7 Hz, 6H).

EXEMPLO 35 E EXEMPLO 36 (5)-l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3IL)-3-(l-((l-ISOPROPILPIRROLIDIN-3-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-1 H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL E (R)-l-(5FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((l-ISOPROPILPIRROLIDIN-3IL)METIL)- lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00894] 1 -(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-3 -(1-((1 -isopropilpirrolidin3-il)metil)- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol (Exemplo 34, 30 mg) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de um Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 10% de EtOH (+ 0,2% de isopropilamina)/heptano (+ 0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de

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283/409 fluxo de 42,5 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[00895] Exemplo 35: 8 mg, goma clara. LCMS (Método C) Rt = 1,00 min, MH⁺ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 96,2% de ee.

[00896] Exemplo 36: 10 mg, goma clara. LCMS (Método C) Rt = 1,00 min, MH⁺ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 88,5% de ee.

[00897] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 37. l-(3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINO[4,5-ClPIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -ID-2-METILPROPAN-2-OL

[00898] Uma solução de uma mistura de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin3-11)-3-( 1 -(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol e 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(pirrolidin-3ilmetil)- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg), 2,2-dimetiloxirano (0,065 ml, 0,727 mmol), DIPEA (0,085 ml, 0,485 mmol) em EtOH (2 ml) foi aquecida com uso de um forno de micro-ondas a 70° C por lh. A mistura de reação foi tratada com MeOH (1 m), concentrada sob pressão reduzida, depois purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo castanho (39 mg, 33%).

[00899] LCMS (Método C) Rt = 1,00 min, MH⁺ = 485.

EXEMPLO 38 E EXEMPLO 39 (R)-l-(3-((4-(l-(5-FLUORO-6METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL- 1-IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)-2METILPROPAN-2-OL E (5)-l-(3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-ClPIRAZOL-3-IL)-lHPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 296/457

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PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -ID-2-METILPROPAN-2-OL

[00900] l-(3-((4-(l-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol (Exemplo 37, 36 mg) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa, com uso de uma coluna Chiralpak IC de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluida com 30% de EtOH (+ 0,2% de isopropilamina)/heptano (+ 0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[00901] Exemplo 38: 15 mg, vidro incolor. LCMS (Método C) Rt = 1,00 min, MH⁺ = 485. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[00902] Exemplo 39: 14 mg, vidro incolor. LCMS (Método C) Rt = 1,00 min, MH⁺ = 485. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 93,0% de ee.

[00903] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 40. 3-(l-((l-ISOPROPILPIRROLIDIN-3-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00904] Preparado com uso do procedimento de alquilação geral com

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285/409 uso de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (52 mg, 0,160 mmol), NaH (16 mg, 60% em peso de suspensão em óleos minerais), DMF (2 ml) e 3-(bromometil)-lisopropilpirrolidina (99 mg, 0,479 mmol), exceto que a reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (4 ml) em vez de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O composto titular bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo incolor (37 mg, 49%).

[00905] LCMS (Método C): Rt = 1,08 min, MH⁺ 451.

[00906] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J=2 Hz, 1H), 4,13 (d, J=8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H),

3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,84 (t, J=5 Hz, 2H), 2,97 a 2,87 (m, 4H), 2,87 a 2,68 (m, 2H), 2,63 (t, J=7 Hz, 2H), 2,43 a 2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,05 a 1,92 (m, 1H), 1,71 a 1,50 (m, 2H), 1,08 (d, J=9 Hz, 6H).

EXEMPLO 41. 4-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IDMETIL)-1-METILPIPERIDIN-4-OL

[00907] Uma solução de 4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-lil)metil)piperidin-4-ol (245 mg, 0,559 mmol) em DMF (3 ml) foi tratada com um 37% em peso, solução aquosa de formaldeído (0,624 ml, 8,38 mmol) e agitada em temperatura ambiente por Ih. A mistura de reação foi tratada com STAB (300 mg, 1,415 mmol) e agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e agitada por 20 min. A mistura foi diluída com água (10 ml) e

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286/409 extraída com EtOAc (4 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (234 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma incolor (93 mg, 35%).

[00908] LCMS (Método C): Rt = 0,89 min, MH⁺ 453.

EXEMPLO 42. 3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l-((lMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00909] Uma mistura de 3-(5-fhioro-6-metoxipiridin-3-il)-l-(l(piperidin-4-ilmetil)- lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- IH-oxepino[4,5c]pirazol (65 mg, 0,152 mmol) e uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso (0,170 ml, 2,286 mmol) foram combinados em DMF (2 ml) e agitados sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi tratada com STAB (81 mg, 0,381 mmol) e agitada de um dia para o outro. A reação foi arrefecida bruscamente com uso de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml), diluída com água (5 ml) e depois extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa de LiCl a 5% em peso (2 x 15 ml), passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como um sólido branco (16,9 mg, 24%).

[00910] LCMS (Método C): Rt = 1,03 min, MH⁺ 441.

[00911] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,09 (d, J=2 Hz, 1H), 7,65 a 7,57 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,02 (d, J= 7 Hz, 2H), 3,87 (t, J=5 Hz, 4H), 2,98

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287 / 409 (t, J=5 Hz, 2H), 2,94 a 2,82 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (t, J= 11 Hz, 3H), 1,64 (d, J= 13 Hz, 2H), 1,46 a 1,32 (m, 2H).

[00912] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,09 (d, J=2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 a 7,55 (m, 2H), 4,99 a 4,84 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,97 (t, J=5 Hz, 4H), 3,11 a 2,86 (m, 7H), 2,63 a 2,45 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,30 a 2,15 (m, 1H).

EXEMPLO 43. 3-(l-((4-FLUORO-l-METILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[00913] Uma mistura de 3-(l-((4-fluoropiperidin-4-il)metil)-lHpirazol-4-il)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (113 mg), DMF (2 ml) e uma solução aquosa de formaldeido a 37% em peso (0,3 ml, 4,03 mmol) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 min. A reação foi arrefecida bruscamente com uso de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml), diluída com água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (4 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (150 mg). Metade do produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como uma goma vermelha (24,9 mg).

[00914] LCMS (Método C): Rt = 1,01 min, MH⁺ 455.

[00915] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (s, 1H), 7,81 a 7,71 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,31 (d, J = 21 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,00 a 2,83 (m, 4H), 2,71 a 2,62 (m, 2H), 2,38 a

2,18 (m, 8H), 2,02 a 1,63 (m, 4H).

EXEMPLO 44. (2R)-1-(3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 300/457

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4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-1H-

PIRAZOL-1 -IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-2-OL

[00916] Uma mistura de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol e 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(pirrolidin-3-ilmetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg), (R)-2metiloxirano (42,2 mg, 0,727 mmol), DIPEA (0,085 ml, 0,485 mmol) em EtOH (2 ml) foi aquecida a 70° C por Ih, com uso de um fomo de microondas. A mistura de reação foi tratada com MeOH (1 ml), concentrada sob pressão reduzida e purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo incolor (36 mg).

[00917] LCMS (Método C): Rt = 0,94 min, MH⁺ 471.

[00918] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 7,98 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (dd, 7=10, 2 Hz, 1H), 4,13 (d, 7=8 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,86 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,82 a 3,70 (m, 1H), 2,99 a 2,89 (m, 5H), 2,89 a 2,57 (m, 4H), 2,57 a 2,38 (m, 3H), 2,25 (d, 7=12 Hz, 1H), 2,08 a 1,91 (m, 1H), 1,13 (d, 7=6 Hz, 3H).

EXEMPLOS 45 E 46 (R)-l-((R)-3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-l-IL)METIL)PIRROLIDIN-l-IL)PROPAN-2-OL E (R)-l-((S)-3((4-(1 -(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-1HOXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1 IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-2-OL

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[00919] (2/?)-1-(3-((4-( 1 -(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol (Exemplo 44, 36 mg) foi separado nos seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluida com 40% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[00920] Exemplo 45: 13 mg, vidro claro. LCMS (Método C) Rt = 0,94 min, MH⁺ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[00921] Exemplo 46: 12 mg, vidro claro. LCMS (Método C) Rt = 0,94 min, MH⁺ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 90,8% de ee. [00922] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 47. (25)-l-(3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1 -IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-2-OL

[00923] Uma mistura de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol e 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(pirrolidin-3-ilmetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg), (5)-2

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290/409 metiloxirano (42,2 mg, 0,727 mmol), DIPEA (0,085 ml, 0,485 mmol) em EtOH (2 ml) foi aquecida a 70° C por Ih, com uso de um fomo de microondas. A mistura de reação foi tratada com MeOH (1 ml), concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo vítreo incolor (36 mg).

[00924] LCMS (Método C): Rt = 0,94 min, MH⁺ 471.

[00925] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 7,98 (d, 7=2 Hz, IH), 7,75 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,53 (dd, 7=9, 2 Hz, IH), 4,13 (d, 7=8 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,86 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,82 a 3,70 (m, IH), 2,99 a 2,90 (m, 4H), 2,89 a 2,57 (m, 4H), 2,57 a 2,38 (m, 4H), 2,25 (d, 7=14 Hz, IH), 2,06 a 1,91 (m, IH), 1,13 (d, 7=6 Hz, 3H).

EXEMPLOS 48 E 49 (5)-l-((R)-3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-l-IL)METIL)PIRROLIDIN-l-IL)PROPAN-2-OL E (5)-1-((5)-3((4-(1 -(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-1HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1 IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-2-OL

[00926] (25)-l-(3-((4-(l-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-17/-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol (Exemplo 47, 34 mg) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak IC de 20 mm x 25 cm. A coluna foi eluida com 40% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 20 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e

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291 /409 evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[00927] Exemplo 48: 9 mg, vidro claro. LCMS (Método C) Rt = 0,94 min, MH⁺ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[00928] Exemplo 49: 10 mg, vidro claro. LCMS (Método C) Rt = 0,94 min, MH⁺ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[00929] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 50. l-(3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-1 -ONA

[00930] Uma solução de ácido propiônico (19,76 mg, 0,267 mmol) em DMF (1,25 ml) foi tratada com HATU (101 mg, 0,267 mmol) e DIPEA (0,085 ml, 0,485 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi tratada com uma mistura de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(pirrolidin3-ilmetil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol e 2(5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il) - 3 - (1 - (pirrolidin- 3 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg, 0,242 mmol) e DIPEA (0,085 ml, 0,485 mmol) em DMF (1,25 ml) e agitado por mais 2 h.

[00931] A mistura de reação foi tratada com MeOH (1 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo incolor (34 mg). [00932] LCMS (Método C): Rt = 0,93 min, MH⁺ 469.

[00933] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 7,98 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (dt, J= 10, 2 Hz, 1H), 4,27 a 4,04 (m, 5H),

3,91 (t, J=5 Hz, 2H), 3,86 (t, J=5 Hz, 2H), 3,74 a 3,62 (m, 1H), 3,59 a 3,37

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292 / 409 (m, 2H), 3,30 a 3,20 (m, 1H), 3,01 a 2,71 (m, 5H), 2,32 a 2,20 (m, 2H), 2,14 a

1,97 (m, 1H), 1,88 a 1,58 (m, 1H), 1,19 a 1,08 (m, 3H).

EXEMPLOS 51 E 52 (R)-l-(3-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)-lHPIRAZOL-1-IL)METIL)PIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-1-ONA E (5)-1-(3((4-(1 -(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1HOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1 IL)METIL)PIRROLIDIN-1 -IL)PROPAN-1 -ONA

[00934] l-(3-((4-(l-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1 -il)propan-1 ona (Exemplo 50, 31 mg) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AS-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluida com 30% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[00935] Exemplo 51: 11 mg, vidro claro. LCMS (Método C) Rt = 0,93 min, MH⁺ = 469. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[00936] Exemplo 52: 12 mg, vidro claro. LCMS (Método C) Rt = 0,93 min, MH⁺ = 469. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 92,8% de ee. [00937] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 53. 7-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 305/457

293/409

IL)METIL)-1,1-DIMETILTETRA-HIDRO-1H-OXAZOLO[3,4-Á]PIRIDIN3(5H)-ONA

[00938] Uma solução de 4-(((íerc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(2hidroxipropan-2-il)piperidina-l-carboxilato de /erc-butila (1786 mg, 3,49 mmol) em THF (30 ml) foi tratada com uma solução 1 M de TBAF (3,80 ml,

3,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e arrefecida bruscamente com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de silica com uso de um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclo-hexano para gerar 4-(hidroximetil)-2-(2hidroxipropan-2-il)piperidina-l-carboxilato de /erc-butila (785 mg, 95%).

[00939] Uma solução de 4-(hidroximetil)-2-(2-hidroxipropan-2il)piperidina-l-carboxilato de /erc-butila (55 mg, 0,201 mmol) e piridina (0,033 ml, 0,402 mmol) em DCM (1 ml) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (34,6 mg, 0,302 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 h e concentrada para gerar 2-(2-hidroxipropan-2il)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidina-l-carboxilato de /erc-butila bruto (78 mg > 99%).

[00940] Foi adicionado hidreto de sódio (suspensão a 60% em peso em óleos minerais, 4,7 mg, 0,118 mmol) a uma solução de l-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (30 mg, 0,091 mmol) em DMF (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada por 30 min e tratada com uma solução de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-4(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidina-l-carboxilato bruto de /erc-butila (50 mg, 0,142 mmol) em DMF (0,5 ml). A solução foi agitada em temperatura

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294 / 409 ambiente por 3 h e a 60° C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por MDAP (Método B) para gerar o composto titular (3,6 mg, 8%).

LCMS (Método A): Rt = 1,00 min, MH⁺ 511.

EXEMPLO 54. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(((2R,4R,65)- l,2,6-TRIMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00941] Uma mistura de 3-(l-(((2R,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4il)metil)-IH-pirazol-4-il)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol (59 mg, 0,130 mmol) e uma solução de formaldeído (37% em peso, aquoso, 0,145 ml, 1,947 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi tratada com STAB (68,8 mg, 0,324 mmol) e agitada no fim de semana.

[00942] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 ml), em gotas, e agitada por 20 min. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (25 ml) e salmoura (25 ml) e particionada com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica, concentrada sob pressão reduzida e purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo laranja (20 mg, 33%).

[00943] LCMS (Método C): Rt = 1,07 min, [M+H]⁺ = 469.

[00944] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s,

1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,96 (d, J = 7 Hz, 2H), 391 (t, J= 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J= 5 Hz, 2H), 3,00 a 2,88 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,17 a 1,99 (m, 3H), 1,60 a 1,50 (m, 4H), 1,12 (d, J= 6 Hz, 6H).

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295/409

EXEMPLO 55. l-(6-METQXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(3-METIL-lHPIRAZOL-5-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00945] Uma mistura de ácido 3-bromo-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-311)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (22 mg, 0,052 mmol) e (1(íerc-butoxicarbonil)-3-metil-lH-pirazol-5-il)borônico (25 mg, 0,111 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) e água (0,215 ml) foi tratado com PdCI₂ (dtbpf) (3 mg, 4,60 pmol) e aquecido a 80° C com uso de um micro-ondas por 60 min. A mistura de reação foi tratada com uma solução de ácido (l-(tercbutoxicarbonil)-3-metil-lH-pirazol-5-il)borônico (25 mg, 0,111 mmol) em

1,4-dioxano (0,05 ml) e uma solução de fosfato de potássio (21 mg, 0,099 mmol) em água (0,02 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80° C com uso de um micro-ondas por 120 min.

[00946] Separadamente, uma mistura de 3-bromo-l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (22 mg, 0,052 mmol) e ácido (l-(íerc-butoxicarbonil)-3-metil-lH-pirazol-5-il)borônico (25 mg, 0,111 mmol) em 1,4-dioxano (0,550 ml) e água (0,215 ml) foi tratado com [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3cloropiridil)dicloropaládio (3,5 mg, 5,20 pmol). A mistura foi aquecida a 80° C com uso de um micro-ondas por 60 min. A mistura de reação foi tratada com uma solução de fosfato de potássio (21 mg, 0,099 mmol) em água (0,02 ml) e aquecida a 80° C com uso de um micro-ondas por 120 min.

[00947] Separadamente, uma mistura de 3-bromo-l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (22 mg, 0,052 mmol) e ácido (l-(íerc-butoxicarbonil)-3-metil-lH-pirazol-5-il)borônico (25 mg, 0,111 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) e água (0,215 ml) foi tratado com XPhos Pd G2 (4,09 mg, 5,20 pmol). A mistura foi aquecida a 80° C com uso

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296/409 de um micro-ondas 60 min. A mistura de reação foi tratada com uma solução de ácido (l-(/erc-butoxicarbonil)-3-metil-IH-pirazol-5-il)borônico (25 mg, 0,111 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (0,05 ml) e uma solução de fosfato de potássio (21 mg, 0,099 mmol) em água (0,02 ml) e aquecida a 80° C com uso de um micro-ondas por 120 min.

[00948] As três misturas de reação foram combinadas e particionadas com DCM (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (123 mg). O produto bruto foi purificado com uso de MDAP (Método C) para gerar o composto titular (9 mg).

[00949] LCMS (Método C): Rt = 0,96 min, MH⁺ 340.

EXEMPLO 56. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(5-METIL-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

F

[00950] Uma mistura de 3-bromo-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0.146 mmol), 3-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (68 mg, 0,327 mmol), fosfato de potássio (70 mg, 0,330 mmol), diciclo-hexil(2’,4’,6’-triisopropil[l,l’-bifenil]-2-il)fosfina (6 mg, 0,013 mmol) e XPhos Pd G2 (10 mg, 0,013 mmol) foi adicionada a um frasco de micro-ondas. O frasco foi tampado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi tratada com EtOH (0,250 ml) e água (0,250 ml) foi adicionada e o frasco foi purgado novamente. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 1 horas então de um dia para o outro a 100° C.

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297 / 409

[00951] Separadamente, uma mistura de 3-bromo-l-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol (20 mg, 0,058 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lHpirazol (12 mg, 0,058 mmol), fosfato de potássio (27 mg, 0,127 mmol) e XPhos Pd G2 (6 mg, 7,63 pmol) foram adicionados a um frasco de microondas. O frasco foi tampado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi tratada com 1,4-dioxano (0,5 ml) e água (0,125 ml) e aquecida a 80° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com uma solução de 3metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (12 mg, 0,058 mmol) em 0,05 ml de 1,4-dioxano sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80° C por 2 h, depois a 100° C por mais 4 h. A mistura de reação foi tratada com XPhos Pd G2 (3 mg, 3,81 pmol) e diciclo-hexil(2’,4’,6’triisopropil-[l,r-bifenil]-2-il)fosfina (3 mg, 6,29 pmol) e aquecida a 100° C de um dia para o outro.

[00952] Os dois lotes de misturas de reação foram combinados e passados através de Celite®, lavando com MeOH. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido com EtOAc (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (144 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (15 mg).

[00953] LCMS (Método C): Rt = 0,88 min, MH⁺ 344.

EXEMPLO 57. 3-(l,3-DIMETIL-lH-PIRAZOL-5-IL)-l-(6-METOXI-5METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-

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[00954] Uma solução de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(3-metillH-pirazol-5-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (34 mg, 0,100 mmol) em THF (1 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com hidreto de sódio (60% em peso de suspensão em óleos minerais, 4,81 mg, 0,120 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h e tratada com iodometano (7 ml, 0,112 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por lhe, então, tratada com água (10 ml) em gotas.

[00955] A mistura de reação foi particionada com EtOAc (10 ml) e a camada orgânica foi isolada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (33 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (16 mg).

[00956] LCMS (Método C): Rt = 1,03 min, MH⁺ 354.

EXEMPLO 58. l-(DIMETILAMINO)-3-(4-(l-(5-FLUORO-6METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C1PIRAZOL-3-IL)- IH-PIRAZOL-1 -IL)PROPAN-2-OL

[00957] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(5-fluoro-6metoxipiridin-3-il)-3-(lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (50 mg, 0,152 mmol), CS2CO3 (77 mg, 0,236 mmol), 2(clorometil)oxirano (0,024 ml, 0,304 mmol) e DMF (5 ml). O frasco foi vedado e aquecida com uso de um forno de micro-ondas a 60° C por Ih 45 min. A mistura de reação foi tratada com uma solução 2 M de dimetilamina em THF (0,190 ml, 0,380 mmol) e aquecida com uso de um forno de microondas a 70° C 7 h. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e

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299/409 extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O material foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular como um sólido branco (15 mg, 22%).

[00958] LCMS (Método C): Rt = 0,87 min, MH⁺ 431.

EXEMPLO 59. 3-(l-((3-FLUORO-l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[00959] Uma mistura de l-(5-fhioro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((3fluoropiperidin-4-il)metil)-177-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino[4,5-c]pirazol (52 mg, 0,117 mmol), DMF (0,6 ml) e acetona (0,5 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi tratada com STAB (99 mg, 0,468 mmol) e agitada por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa de LiCl (2 x 50 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (37 mg, 64%).

[00960] LCMS (Método C): Rt = 1,09 min, MH⁺ 487.

EXEMPLO 60. 3-(l-(((3R,45)-3-FLUORO-l-ISOPROPILPIPERIDIN-4IDMETIL)- 1H-PIRAZOL-4-IL)-1 -(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-ClPIRAZOL

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300/409

[00961] Uma mistura de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l(((37?,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol (57 mg, 0,128 mmol), acetona (0,5 ml) e DMF (0,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi tratada com STAB (109 mg, 0,513 mmol) e agitada por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com EtOAc (3x15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa de LiCl (2 x 50 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (35 mg, 55%).

[00962] LCMS (Método C): Rt = 1,15 min, MH⁺ 487.

EXEMPLO 61. 5-(3-( 1 -((l-ISOPROPILPIRROLIDIN-3-IL)METIL)-1HPIRAZOL-4-ID-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL- l-ID-2METOXINICOTINONITRILA

[00963] Uma mistura de 2-metoxi-5-(3-(l-(pirrolidin-3-ilmetil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-IH-oxepino[4,5-c]pirazol- l-il)nicotinonitrila (35 mg, 0,050 mmol) e acetona (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com STAB (42,4 mg, 0,200 mmol) e agitada de um dia para o outro. A mistura de

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301/409 reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e particionada com EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (56 mg). O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (4 mg, 16%).

[00964] LCMS (Método C): Rt = 1,05 min, MH⁺ 462.

EXEMPLO 62. l-(4-((4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)METIL)PIPERIDIN-1 -IL)PROPAN-1 -ONA

[00965] Uma solução de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l(piperidin-4-ilmetil)-1//-pirazol-4-i l)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5c]pirazol (97 mg, 0,227 mmol) em DCM (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratado com trietilamina (0,063 ml, 0,455 mmol) e cloreto de propionila (0,030 ml, 0,341 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e depois arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio (10 ml) e extraída com DCM (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (102 mg). O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (37 mg, 32%).

[00966] LCMS (Método C): Rt = 0,96 min, MH⁺ 483.

EXEMPLO 63. 1-(1-(((2R,4R,65)-2,6-DIMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 314/457

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TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00967] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boe de 4-((4-(3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5c]pirazol-1 -il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)-2,6-dimetilpiperidina-1 -carboxilato de (2R,4r,65)-/erc-butila (33 mg, 0,060 mmol), DCM (0,5 ml) e TFA (0,185 ml), para gerar o composto titular como um sólido castanho (27 mg).

[00968] LCMS (Método C): Rt = 1,03 min, [MH]⁺ = 451.

EXEMPLO 64. W(5-(3-(l-(((2R,65)-2,6-DIMETILTETRA-HIDRO-2HPIRAN-4-IDMETIL)- 1H-PIRAZOL-4-ID-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- IHOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-l-IL)-2-METOXIPIRIDIN-3IDMETANOSSULFONAMIDA

[00969] Uma mistura de K2CO3 (36,4 mg, 0,264 mmol), 1-(((2R,65)-

2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (84 mg, 0,264 mmol) e 2V-(5-(3-bromo-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxipiridin-3il)metanossulfonamida (110 mg, 0,264 mmol) em 1,4-dioxano (5

[00970] ml) e água (1,000 ml) em temperatura ambiente e sob uma atmosfera de argônio, foi tratada com PdCI₂ (dppf)-DCM (21,53 mg, 0,026 mmol) e aquecida em um tubo vedado, com agitação a 100° C por 16 h.

[00971] A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com

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303/409 salmoura saturada (25 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um líquido amarelo (150 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com uma solução a 2% de MeOH em DCM para gerar o produto bruto como um sólido amarelo (20 mg).

[00972] Separadamente uma mistura de K2CO3 (159 mg, 1,150 mmol), l-(((2R, 65)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (123 mg, 0,383 mmol) e 2V-(5-(3-bromo-

4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxipiridin-3il)metanossulfonamida (160 mg, 0,383 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e água (1.000 ml) em temperatura ambiente e sob uma atmosfera de argônio, foi tratada com PdCE (dppf)-DCM (31,3 mg, 0,038 mmol) e aquecida em um tubo vedado, com agitação a 100° C por 16 h.

[00973] A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (25 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como um líquido amarelo (210 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com uma solução a 2% de MeOH em DCM para gerar o produto bruto como um sólido castanho (35 mg).

[00974] Os dois lotes de produto bruto foram purificados por TLC preparativa com uso de silica (GF254) e uma solução a 50% de EtOAc em hexano. A silica com o produto desejado absorvido foi raspada e dissolvida em uma solução a 10% de MeOH em DCM (20 ml) e depois filtrada com uso de Celite® e lavada com uma solução a 10% de MeOH em DCM (10 ml x 2). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto titular como um sólido branco (40 mg).

[00975] LCMS (método A): Rt = 0,95 min, [MH]⁺ = 531.

EXEMPLO 65. 3-(1-(((2R,4R,65)-2,6-DIMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 316/457

304/409 lH-PIRAZOL-4-IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00976] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-i I)-1 //-pirazol-1 -il)metil)-2,6-dimetilpiperidina-1 -carboxilato de (2/?,4r,65)-terc-butila (447 mg, 0,649 mmol), DCM (4 ml) e TFA (1,00 ml). Uma porção do produto bruto (135 mg) foi purificada por MD AP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo claro (8 mg).

[00977] LCMS (Método C): Rt = 1,02 min, [MH]⁺ = 451.

EXEMPLO 66. 3-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-l-(l-(((2R,4R,65)- l,2,6-TRIMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[00978] Uma mistura de l-(l-(((2/?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4il)metil)-l/7-pirazol-4-il)-3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol/f-oxepino[4,5-c]pirazol (20 mg, 0,044 mmol), uma solução aquosa de 37% em peso de formaldeído (0,264 ml, 3,55 mmol), DMF (0,2 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi tratada com STAB (23,5 mg, 0,111 mmol) e agitada por 48 h. A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de formaldeído a 37% em peso (0,132 ml, 1,775 mmol) e STAB (23,5 mg, 0,111 mmol) e a reação foi agitada por 8 h. A mistura de reação foi tratada com AcOH (2,54 pL, 0,044 mmol) e agitada de

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305/409 um dia para o outro a 50° C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por MDAP (Método A) para gerar o composto titular como um óleo vítreo incolor (9 mg, 44%).

[00979] LCMS (Método C): Rt = 1,11 min, MH⁺ = 465.

[00980] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H),

7,68 a 7,64 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3,96 (d, J= 7 Hz, 2H), 3,91 a 3,82 (m, 4H), 2,98 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 a 2,02 (m, 3H), 1,63 a 1,54 (m, 2H), 1,19 a 1,07 (m, 8H).

EXEMPLO 67. 1-(1-(( 1-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-1HPIRAZOL-4-IL)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-

[00981] Preparado com uso do procedimento geral de acoplamento de Suzuki, com uso de 3-bromo-l-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (20 mg, 0,047 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico (14,48 mg, 0,095 mmol), fosfato de tripotássio (20,10 mg, 0,095 mmol), XPhos Pd G2 (2,61 mg, 3,31 pmol),

1,4-dioxano (0,4 ml) e água (0,100 ml), para gerar o composto titular como um óleo (4,4 mg, 21%).

[00982] LCMS (Método C): Rt = 1,00 min, MH⁺ = 451.

EXEMPLO 68. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(((2R,4R,65)- l,2,6-TRIMETILPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

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[00983] Uma solução de 3-(l-(((2R,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol (186 mg, 0,413 mmol) em MeOH (2 ml) foi tratada com ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol) e uma solução aquosa de formaldeído (36% em peso, 0,063 ml, 0,826 mmol). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 100° C por 2 h, em seguida tratada com uma porção adicional de formaldeído (0,063 ml, 0,826 mmol) e ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol) e aquecida por 1 h. A mistura foi transferida a um frasco de micro-ondas e porções adicionais de formaldeído (0,063 ml, 0,826 mmol) e ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol) foram adicionadas. A mistura foi aquecida no micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi tratada com uma porção adicional de solução aquosa de formaldeído (36% em peso, 0,063 ml, 0,826 mmol) e ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol) e aquecida no micro-ondas a 110° C por 1 h.

[00984] A mistura de reação foi tratada em gotas com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (3 ml) e agitada por 20 min. A mistura de reação foi tratada com mais solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica, e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (167 mg).

[00985] O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna Xterra® Prep RPis OBD ™ de 19 mm x 25 cm, eluindo com um gradiente de 30 a 90% de MeCN e bicarbonato de amônio 10 mM em água para gerar o composto titular como um precipitado oleoso branco (19,8 mg, 82% de pureza).

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[00986] LCMS (Método C): Rt = 1,09 min, MH⁺ = 465.

[00987] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J= 2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00 a 3,89 (m, 5H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,98 a 2,90 (m, 4H), 2,37 a 1,96 (m, 10H), 1,26 a 1,03 (m, 8H).

EXEMPLO 69. A-(5-(3-(2-(4-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIPERIDIN-lIL)ETOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-

2-METOXIPIRIDIN-3-IL)METANOSSULFONAMIDA

[00988] A um frasco de micro-ondas foi adicionado N-(5-(3-(2-(4-(2hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino [4,5c]pirazol-l-il)-2-metoxipiridin-3-il)-/V-(4-metoxibenzil)metanossiilfonamida (80 mg, 0,087 mmol) dissolvido em DCM (1 ml), seguido de TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50° C por 105 minutos em um reator de micro-ondas. NaHCO₃ (1 ml) foi adicionado para arrefecer bruscamente a mistura de reação. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação, particionada com DCM (5 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM adicional (3x5 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular. (5 mg, 10%).

[00989] LCMS (Método C): Rt = 0,69 min, MH⁺ = 524.

[00990] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,91 (d, 7=3 Hz, 1H), 7,74 (d, 7=3 Hz, 1H), 4,36 (t, 7=6 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (dt, 7=11, 5 Hz, 4H), 3,15 (d, 7=11 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,85 (dt, 7=19, 5 Hz, 4H), 2,70 (t, 7=5.

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Hz, 2H), 2,19 a 2,09 (m, 2H), 1.79 (d, 7=12 Hz, 2H), 1,53 a 1,40 (m, 2H), 135 (d, 7=12 Hz, 1H), 1,16 (s, 6H).

EXEMPLO 70. 2-(1-(2-(( l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3IL)OXI)ETIL)PIPERIDIN-4-IL)PROPAN-2-OL. SAL DE FORMATO

[00991] Foi adicionado 2-(tributifosforanilideno)acetonitrila (263 mg, 1,090 mmol) a uma solução de l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (100 mg, 0,363 mmol) e 2-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (68,0 mg, 0,363 mmol) em tolueno (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 100° C durante 12 h, em seguida, purificados por MDAP (Método B) para gerar o composto titular (110 mg, 62%).

[00992] LCMS (Método A): Rt = 0,62 min, MH⁺ = 445.

[00993] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 8,40 (s, 1H), 7,94 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,45 (d, 7=2 Hz, 1H), 4,63 a 4,52 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (dt, 7=20, 5 Hz, 4H), 3,64 (d, 7=12 Hz, 2H), 3,38 a 3,29 (m, 2H), 2,91 a 2,81 (m, 2H), 2,74 a 2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,96 a 1,78 (m, 4H), 1,54 a 1,43 (m, 1H), 1,22 (s, 6H)

EXEMPLO 71. 2-(l-(2-((l-(5-(FLUOROMETIL)-6-METOXIPIRIDIN-3IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3IL)OXI)ETIL)PIPERIDIN-4-IL)PROPAN-2-OL

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[00994] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,081 ml, 0,307 mmol) e 2-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (59 mg, 0,315 mmol). O frasco foi vedado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi tratada com uma solução de 1 -(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (60 mg, 0,153 mmol) em tolueno (1,5 ml). A mistura de reação foi repurgada e aquecida a 100° C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi captado em água (10 ml) e particionado com EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (6,5 mg, 9%).

[00995] LCMS (Método A): Rt = 0,62 min, MH⁺ = 463.

[00996] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 8,46 (br. s., 1H), 8,10 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,73 (d, 7=2 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,51 (t, 7=5 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (dt, 7=17, 5 Hz, 4H), 3,43 (d, 7=11 Hz, 2H), 3,13 (t, 7=5 Hz, 2H), 2,92 a 2,81 (m, 2H), 2,76 a 2,66 (m, 2H), 2,52-2,37 (m, 2H),

1,92 a 1,78 (m, 2H), 1,70 (qd, 7=13, 4 Hz, 2H), 1,48 a 1,34 (m, 1H), 1,21 (s, 6H)

EXEMPLO 72. 2-(1-(2-((l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C]PIRAZOL-3IL)OXI)ETIL)PIPERIDIN-4-IL)PROPAN-2-OL. SAL DE FORMATO

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[00997] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2(tributilfosforanilidena)acetonitrila (0,023 ml, 0,877 mmol) e 2-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (167 mg, 0,892 mmol). O frasco foi vedado e purgado com nitrogênio e a mistura de reação tratada com uma solução de l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (165 mg, 0,443 mmol) em tolueno (4 ml). O frasco foi repurgado e a mistura foi aquecida a 100° C por 2 h e em seguida concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (5 ml) e particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (4x5 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (33 mg, 14%).

[00998] LCMS (Método A): Rt = 0,62 min, MH⁺ = 449.

[00999] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3.88 a 3,76 (m, 4H), 3,47 a 3,38 (m, 2H), 3,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,50 a 2,39 (m, 2H), 1,89 a 1,78 (m, 2H), 1,77 a

1,62 (m, 2H), 1,46 a 1,35 (m, 1H), 1,20 (s, 6H).

EXEMPLO 73. 5-(3-(2-(4-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIPERIDIN-lIL)ETOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-l-IL)-

2-METOXINICOTINONITRILA

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[001000] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2(tributilfosforanilidena)acetonitrila (0,050 ml, 0,190 mmol) e 2-(1-(2hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (44 mg, 0,235 mmol). O frasco foi vedado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi tratada com uma solução de 5-(3-hidroxi-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2metoxinicotinonitrila (32 mg 0,095 mmol) em tolueno (1 ml) e o frasco foi repurgado e aquecido a 100° C por duas h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (5 ml) e particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (6 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (14 mg, 31%).

[001001] LCMS (Método C): Rt = 0,60 min, MH⁺ = 456.

[001002] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 8,33 (d, 7=2.5 Hz, IH),

7,94 (d, 7=3 Hz, IH), 4,65 a 4,48 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,85 (dt, 7=10, 5. Hz, 4H), 3,71 (d, 7=12 Hz, 2H), 3,44 a 3,30 (m, 2H), 2,91 a 2,80 (m, 2H), 2,77 a

2,60 (m, 5H), 2,00 a 1,72 (m, 4H), 1,58 a 1,43 (m, IH), 1,26 a 1,20 (m, 6H)

EXEMPLO 74. 2-(l-(2-((l-(2-METOXIPIRIMIDIN-5-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)OXI)ETIL)PIPERIDIN-4IDPROPAN-2-OL

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\__/ γ-ΟΗ

[001003] l-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-ol (20 mg, 0,076 mmol), 2-(l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-

2-ol (20 mg, 0,107 mmol) e 2-(tributifosforanilideno)acetonitrila (0,043 ml, 0,166 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas em tolueno (0,5 ml). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 120° C por 4 h e concentrada sob pressão reduzida e purificada por MDAP (Método B) para gerar o composto titular (5 mg, 15%).

[001004] LCMS (Método A): Rt = 0,50 min, MH⁺ = 432.

[001005] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 8,55 (s, 2H), 4,43 (t, J=5 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,86 (dt, 7=12, 5 Hz, 4H), 3,24 (d, 7=12 Hz, 2H), 2,94 (t, 7=5 Hz, 2H), 2,90 a 2,81 (m, 2H), 2,66 a 2,76 (m, 2H), 2,24 (t, 7=12 Hz, 2H), 1,80 (d, 7=13 Hz, 2H), 1,54 (dd, 7=12, 3 Hz, 2H), 1,37 a 1,32 (m, 1H),

1,21 (s, 6H)

EXEMPLO 75. 4-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3IL)OXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

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[001006] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-7H-oxepino[4,5-c] pirazol-3-ol (51 mg, 0,185 mmol), 4-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,372 mmol) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,143 ml, 0,547 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno anidro (2,5 ml) à mistura de reação que foi então aquecida em micro-ondas a 120° C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (5 ml) e particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x5 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (62 mg, 67%).

[001007] LCMS (Método C): Rt = 1,47 min, MH⁺ = 473.

[001008] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,16 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,31 (d, J=13 Hz, 2H), 4,26 a 4,12 (m, 5H), 4,08 a 3,93 (m, 4H), 3,10 a 2,93 (m, 4H), 2,87 (t, J=5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,25 a 2,14 (m, 1H), 2,00 (d, J=12 Hz, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,53 a 1,36 (m, 2H)

EXEMPLO 76. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(PIPERIDIN-4ILMETOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[001009] Para frasco de fundo redondo que contém 4-((( 1 -(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (57 mg, 0,115 mmol) foi adicionado DCM (4 ml), seguido por TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Após 30 min

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314/409 de agitação em temperatura ambiente, NaHC0₃ (10 ml) foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. A mistura de reação foi particionada com DCM (10 ml) e a camada aquosa foi lavada com mais DCM (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica, concentrada sob pressão reduzida e seca de um dia para o outro na linha de alto vácuo. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (30 mg, 67%).

[001010] LCMS (Método C): Rt = 1,07 min, MH⁺ = 373.

[001011] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,7 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,5 a

7,41 (m, 1H), 3,95 a 4,07 (m, 5H), 3,83 (dt, 7=15, 5 Hz, 4H), 3,14 (d, 7=12 Hz, 2H), 2,87 a 2,77 (m, 2H), 2,75 a 2,63 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,05 a 1,91 (m, 1H), 1,86 (d, 7=12 Hz, 2H), 1,37 (qd, 7=12, 4 Hz, 2H)

EXEMPLO 77. 3-((l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)METOXI)-l-(6METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL· SAL DE FORMATO

[001012] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-17/-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (51 mg, 0,185 mmol), (l-isopropilpiperidin-4-il)metanol (68 mg, 0.411 mmol) e 2(tributifosforanilideno)acetonitrila (0,143 ml, 0,547 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno anidro (2,5 ml) à mistura de reação que foi então aquecida em micro-ondas a 120° C por 1 h. A mistura de reação foi tratada com mais (l-isopropilpiperidin-4-il)metanol (50 mg, 0,302 mmol) e 2-(tributifosforanilideno)acetonitrila (0,143 ml, 0,547

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315/409 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 120° C por 1 h.

[001013] A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi captado em água (5 ml) e particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x5 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (15 mg, 17%).

[001014] LCMS (Método A): Rt = 0,66 min, MH⁺ = 415.

[001015] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,56 (br. s., 1 H), 7,95 (br.

s., 1H), 7,51 (br. s., 1H), 4,09 (d, J=5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (dt, 7=15, 5 Hz, 4H), 3,50 a 3,32 (m, 3H), 2,98 (í, J=12 Hz, 2H), 2,81 (í, J=4 Hz, 2H), 2,74 a 2,60 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (d, 7=14 Hz, 2H), 1,81 a 1,59 (m, 2H),

1,33 (d, 7=6 Hz, 6H)

EXEMPLO 78. 3-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-

[001016] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (52 mg, 0,189 mmol), 3-(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de íerc-butila (74 mg, 0,368 mmol) e (tributifosforanilideno)acetonitrila (0,143 ml, 0,547 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno anidro (2,5 ml) aos sólidos desgaseificados. A mistura de reação foi aquecida

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316/409 a 120° C por lhe concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (5 ml) e particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x5 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (51 mg, 58%).

[001017] LCMS (Método C): Rt = 1,36 min, MH⁺ = 459.

[001018] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,17 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,38 (br. s., 1H), 4,34 a 4,27 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,03 (dt, 7=16, 5 Hz, 4H), 3,79 a 3,69 (m, 1H), 3,69 a 3,61 (m, 1H), 3,56 a 3,51 (m, 1H), 3,42 (dd, 7=11, 7 Hz, 1H), 3,02 (t, 7=5 Hz, 2H), 2,93 a 2,81 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,23 a 2,34 (m, 1H), 2,00 (br. s., 1H), 1,67 (s, 9H)

EXEMPLO 79. 3-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3IL)OXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[001019] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-17/-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (51 mg, 0,185 mmol), 3-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (82 mg, 0,381 mmol) e (tributifosforanilideno)acetonitrila (0,143 ml, 0,545 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno anidro (2,5 ml) aos sólidos desgaseificados. A mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas a 120° C por Ih. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi captado em água (5 ml) e

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317/409 particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x5 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (60 mg, 65%).

[001020] LCMS (Método C): Rt = 1,43 min, MH⁺ = 473.

[001021] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,14 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 a 7,63 (m, 1H), 4,30 a 4,23 (m, 1H), 4,23 a 4,13 (m, 5H), 4,00 (dt, J=17, 5 Hz, 5H), 3,53 a 3,45 (m, 1H), 3,13 (br. s., 1H), 3,03 a 2,94 (m, 2H), 2,87 (í, 1=5 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,16 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 2,10 a 1,98 (m, 1H), 1,69 a 1,58 (m, 11H), 1,88 (dt, 7=13, 4 Hz, 1H)

EXEMPLO 80. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(PIPERIDIN-3ILMETOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-ClPIRAZOL

[001022] A um frasco de fundo redondo que contém 3-(((l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3il)oxi)metil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (53 mg, 0,112 mmol) foi adicionado DCM (4 ml), seguido por TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Após 20 min de agitação em temperatura ambiente, NaHCO₃ (10 ml) foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. A mistura de reação foi particionada com DCM (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica, concentrada sob pressão reduzida e depois seca de um dia para o outro na linha de alto vácuo. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (29 mg, 68%).

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[001023] LCMS (Método C): Rt = 1,01 min, MH⁺ = 373.

[001024] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,97 (d, 7=2 Hz, IH), 7,55 a 7,49 (m, IH), 3,93 a 4,12 (m, 5H), 3,83 (dt, 7=16, 5 Hz, 4H), 3,21 (d, 7=11 Hz, IH), 3,05 (d, 7=7 Hz, IH), 2,80 (t, 7 = 5 Hz, 2H), 2,66 (t, 7=5 Hz, 2H),

2,61 (t, 7=11 Hz, IH), 2,52 a 2,38 (m, IH), 2,23 (s, 3H), 2,10 a 1,96 (s, IH), 1,89 (d, 7=11 Hz, IH), 1,81 a 1,69 (qd, 7=12, 4 Hz, IH), 1,64 a 1,47 (m, IH),

1,34 a 1,18 (m, IH).

EXEMPLO 81. 3-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-

[001025] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-7H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (203 mg 0,737 mmol), 3-(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de (5)-ierc-butila (181 mg, 0,841 mmol) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,3 ml, 1,144 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno anidro (8 ml) aos sólidos desgaseificados. Após 2 horas de agitação a 110° C, a mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (10 ml) e particionado com EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de ciclo-hexano/EtOAc para gerar o composto titular (293 mg, 80%).

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[001026] LCMS (ácido do método A): Rt = 1,45 min, MH⁺ = 473.

[001027] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 7,95 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,51 a 7,43 (m, 1H), 4,17 a 3,92 (m, 7H), 3,92 a 3,76 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 2,89 a 2,78 (m, 2H), 2,77 a 2,64 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,09 a 1,95 (m, 1H), 1,94 a

1,84 (m, 1H), 1,70 (dt, 7=13, 4 Hz, 1H), 1,52 a 1,42 (m, 10H)

EXEMPLO 82. (5)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(PIPERIDIN-

3-ILMETOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C]PIRAZOL

[001028] A um frasco de fundo arredondado que contém 3-(((1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de (5)-íerc-butila

[001029] (293 mg, 0,620 mmol) foi adicionado DCM (6 ml), seguido por TFA (1 ml, 12,98 mmol). Após 1 h de agitação em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, NaHCCE (10 ml) foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. A mistura de reação foi particionada com DCM (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O composto foi passado através de uma coluna de 10 g de aminopropila com uso de metanol para gerar o composto titular (211 mg, 82%).

[001030] LCMS (Método C): Rt = 1,04 min, MH⁺ 373.

[001031] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 7,95 (d, 7=3 Hz, 1H), 7,46 (dd, 7=3, 1 Hz, 1H), 4,14 a 3,99 (m, 5H), 3,92 a 3,75 (m, 4H), 3,25 (d, 7=9 Hz, 1H), 3,05 (d, 7=12 Hz, 1H), 2,90 a 2,80 (m, 2H), 2,75 a 2,67 (m, 2H),

2,61 (td, 7=12, 3 Hz, 1H), 2,48 (dd, 7=12, 10 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,09 a

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1.97 (m, 1H), 1,96 a 1,84 (m, 1H), 1,76 a 1,67 (m, 1H), 1,65 a 1,45 (m, 2H), 1,31 a 1,16 (m, 1H)

EXEMPLO 83. (S)-l-(3-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-

[001032] DIPEA (0,061 ml, 0,348 mmol) e l-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,018 ml, 0,174 mmol) foram adicionados a (S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-

3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-

[001033] tetra-hidro- IH-oxepino[4,5-c]pirazol (48 mg, 0,116 mmol) em

EtOH (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 1 h em microondas. Foi adicionado l-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,018 ml, 0,174 mmol) à mistura de reação que foi aquecida no micro-ondas por mais 2 horas a 90° C. Foi adicionado l-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,018 ml, 0,174 mmol) à mistura de reação que foi aquecida no micro-ondas por mais 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada com uso de MD AP (Método A) para gerar o composto titular (44,5 mg, 86%).

[001034] LCMS (Método C): Rt = 1.31 min, MH⁺ = 445.

[001035] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 7,92 (d, J=2 Hz, 1H), 7,46 a 7,40 (m, 1H), 4,17 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=10, 6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,85 (t, J=5 Hz, 2H), 3,79 (t, J=5 Hz, 2H), 3,70 a 3,19 (m, 2H), 2,91 a

2,71 (m, 4H), 2,72 a 2,44 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,97 a 1,76 (m, 3H), 1,41 a 1,20 (m, 7H)

EXEMPLO 84. (R)-l-((S)-3-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 333/457

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4,5,7,8-TETRA-HIDRO-177-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-

IL)OXI)METIL)PIPERIDIN-1 -IL)PROPAN-2-OL

[001036] DIPEA (0,041 ml, 0,232 mmol) e (5)-2-metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) foram adicionados a (5)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3(piperidina-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-177-oxepino[4,5-c]pirazol (48 mg, 0,116 mmol) em EtOH (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 1 horas em um micro-ondas. Foi adicionado (5)-2-metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) à mistura de reação que foi aquecida no micro-ondas por mais 1 h a 90° C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (36 mg, 69%).

[001037] LCMS (Método C): Rt = 1,18 min, MH⁺ = 431.

[001038] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 7,94 (d, J=2 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2 Hz, 1H), 4,14 a 4,07 (m, 1H), 4,07 a 3,93 (m, 4H), 3,92 a 3,83 (m, 3H), 3,83 a 3,77 (m, 2H), 3,14 (d, J=10 Hz, 1H), 2,90 A 2,79 (m, 2H), 2,79 a 2,66 (m, 3H), 2,32 (dd, 7=12, 3 Hz, 2H), 2,27 a 2,17 (m, 4H), 2,09 (br. s„ 1H), 1,89 a 1,75 (m, 2H), 1,75 a 1,57 (m, 2H), 1,18 a 1,07 (m, 4H)

EXEMPLO 85. (5)-l-((5)-3-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-177-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3IL)OXI)METIL)PIPERIDIN-1 -IL)PROPAN-2-OL;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 334/457

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[001039] DIPEA (0,041 ml, 0,232 mmol) e (R)-2-metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) foram adicionados a (5)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3(piperidina-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (48 mg, 0,116 mmol) em EtOH (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 2 horas em um micro-ondas. Adicionou-se mais (R)-2-metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) à mistura de reação que foi aquecida a 90° C por mais 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (32 mg, 61%).

[001040] LCMS (Método C): Rt = 1,19 min, [MH]⁺ = 431.

[001041] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ ppm 7,94 (d, J=2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=2, 1,01 Hz, 1H), 4,13 a 4,07 (m, 1H), 4,07 a 4,00 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 a 3,84 (m, 3H), 3,84 a 3,76 (m, 3H), 2,98 a 2,87 (m, 2H), 2,87 a 2,78 (m, 2H), 2,75 a 2,66 (m, 2H), 2,33 a 2,27 (m, 1H), 2,25 a 2,21 (m, 4H), 2,21 a

2,10 (m, 2H), 2,00 a 1,90 (m, 1H), 1,84 a 1,76 (m, 1H), 1,76 a 1,66 (m, 1H),

1,64 a 1,50 (m, 1H), 1,18 a 1,04 (m, 4H)

EXEMPLO 86. 3-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3IL)OXI)METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (R)-TERC-BUTILA;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 335/457

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[001042] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (100 mg, 0,363 mmol), 3-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-buú\a (78 mg, 0,363 mmol) e (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,143 ml, 0,547 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno anidro (3,5 ml) aos sólidos desgaseificados. A mistura de reação foi aquecida a 110° C durante 6 h e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (5 ml) e particionado com EtOAc (5 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x5 ml) e a camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (96 mg, 55%).

[001043] LCMS (Método C): Rt = 1,44 min, [MH]⁺ = 473.

[001044] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,93 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,45 (d, 7=2 Hz, 1H), 4,16 a 4,08 (m, 1H), 4,04 (d, 7=8 Hz, 1H), 4,01 a 3,91 (m, 4H), 3,85 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,83 a 3,73 (m, 2H), 2,91 a 2,75 (m, 3H), 2,75 a

2,65 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, 7=18 Hz, 1H), 1,92 a 1,80 (m, 1H), 1,69 (dt, 7=13, 3 Hz, 1H), 1,58 a 1,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,36 a 1,19 (m, 1H)

EXEMPLO 87. (5)-l-(2-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3IL)OXI)METIL)MORFOLINO)-2-METILPROPAN-2-OL;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 336/457

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[001045] DIPEA (0,112 ml, 0,642 mmol) e l-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,033 ml, 0,331 mmol) foram adicionados a uma solução de (5)-l-(6-metoxi-

5-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol (89 mg, 0,214 mmol) em EtOH (1,5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 2 horas com uso de um micro-ondas. Foi adicionado l-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,033 ml, 0,331 mmol) à mistura de reação que foi aquecida com uso de um micro-ondas por 8 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e depois purificada com uso de MDAP (Método A) para gerar o composto titular (23 mg, 22%).

[001046] LCMS (Método C): Rt = 1,08 min, [MH]⁺ = 447.

[001047] RMN Ή (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,91 (d, J=2 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2 Hz, 1H), 4,22 (dd, 7=11, 6 Hz, 1H), 4,22 (dd, 7=11, 4 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,91 (d, 7=11 Hz, 1H), 3,84 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,82 a 3,71 (m, 2H), 2,90 (br. s., 1H), 2,87 a 2,81 (m, 2H), 2,78 (br. s., 1H), 2,76 a 2,68 (m, 2H), 2,54 (br. s., 1H), 2,37 (br. s., 2H), 2,22 (s, 3H), 1,72 a 1,61 (m, 1H), 1,61 a 1,51 (m, 1H), 1,48 a 1,34 (m, 1H), 1,19 (s, 6H)

EXEMPLO 88. 3-((l-ISOPROPILPIRROLIDIN-3-IL)METOXI)-l-(6METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C]PIRAZOL; SAL DE FORMATO

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 337/457

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[001048] l-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (50 mg, 0,182 mmol), (l-isopropilpirrolidin-3il)metanol (38 mg, 0,272 mmol) e 2-(tributilfosforanilidena)acetonitrila (0,545 ml, 0,545 mmol) foram combinados em tolueno (1 ml). O vaso de reação vedado foi aquecido com agitação a 110° C por 18 h. A mistura de reação foi tratada com mais 2-(tributilfosforanilidena)acetonitrila (0,273 ml, 0,273 mmol) e (l-isopropilpirrolidin-3-il) metanol (25 mg, 0,181 mmol) e aquecida a 110° C com agitação em uma reação selada navio por 18 h. A mistura de reação foi diluída com CHCI3 e passada por uma coluna de silica SPE (1 g) que tinha sido pré-condicionada com CHCI3 (3ml). A coluna SPE foi eluída com éter e depois uma solução de MeCN a 5% em éter e depois EtOAc. O produto eluído no EtOAc que foi concentrado sob uma corrente de nitrogênio. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método D) para gerar o composto titular (2,9 mg, 4%).

[001049] LCMS (Método C): Rt = 1,29 min, [MH]⁺ = 401.

[001050] RMN Ή (600 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8,01 (d, J= 3 Hz, 1H),

7,62 (dq, 7=3, 1 Hz, 1H), 4,04 a 3,97 (m, 2H), 3,92 a 3,91 (m, 3H), 3,76 a

3,72 (m, 2H), 3,71 (dd, 7=6, 4 Hz, 2H), 2,80 (dd, 7=6, 4 Hz, 2H), 2,69 (dd, 7=9, 8 Hz, 1H), 2,56 a 2,51 (m, 5H), 2,40 a 2,36 (m, 1H), 2,37 a 2,32 (m, 1H),

2,21 a 2,16 (m, 3H), 1,88 (dddd, 7=13, 10, 7, 6 Hz, 1H), 1,50 a 1,41 (m, 1H), 1,02 (d, 7=6 Hz, 3H), 1,01 (d, 7=6 Hz, 3H).

[001051] Os exemplos na tabela a seguir, os Exemplos 89 a 95, foram preparados de maneira semelhante à descrita para o exemplo anterior,

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 338/457

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Exemplo 88.

Exemplo N²	Estrutura	Nome	Método LCMS	RT min	MH
89	p- N—x N O \| N \. ...n...	l-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((lmetilpirrolidin-3-il)meto xi)-4,5,7,8tetra-hidro-1 //-oxepi no [4,5-c]pirazol. Sal de formato.	C	1,20	373
90	P' ^V/'l, \.-À. Í! Õ	1-(3-((( l-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l//-oxepino\|4,5c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1 il)etanona. Sal de formato.	c	0,97	401
91	? íí' K O \,· , 'L - ^X· '^L'	((1Ã,25)-2-((( 1 -(6-metoxi-5 metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol//-oxepino\|4,5-c\|pirazol-3il)oxi)metil)ciclopropil)carbamato de terc-butila. Sal de formato.	c	1,26	445
92	o- íi O _c ^;-n ° /V	3-fluoro-3-(((l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol//-oxepino\|4,5-c\|pirazol-3il)oxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila. Sal de formato.	c	1,33	477
93	o? Γ1, tx >,	4-,4-difluoro-3 -(((1 -(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol//-oxepino\|4,5-c\|pirazol-3il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila. Sal de formato.	c	1,42	509

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Exemplo N²	Estrutura	Nome	Método LCMS	RT min	MH
94	ο·-_Λ Y N...	3-(( 1,3-Dimetilpiperidin-3-il)metoxi)-1 (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5-c]pirazol. Sal de formato.	C	1,34	401
95	o-- ry· X C._N·' b—	1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3 -il)-3-((1 (2-metoxietil)-3-metilpirrolidin-3- il )metoxi )-4,5,7,8-tetra-hidro-1H□xepino[4,5-c]pirazol. Sal de formato.	c	1,22	431

EXEMPLO 96. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-((PIRROLIDIN-3IL)METOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[001052] A um frasco de fundo redondo que contém 3-(((l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3il)oxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,104 mmol) foi adicionado DCM (4 ml), seguido pela adição de TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Após 1 h de agitação em temperatura ambiente, NaHCO₃ (10 ml) foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. A mistura de reação foi particionada com DCM (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MDAP (Método A) para gerar o composto titular (23 mg).

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[001053] LCMS (Método C): Rt = 1,02 min, [MH]⁺ = 359.

EXEMPLO 97. l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(2-(l-(4METILPIPERAZIN-1 -IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1H-

[001054] Uma mistura de l-(4-(l-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (100 mg, 0,274 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,096 ml, 0,329 mmol), ácido acético (0,031 ml, 0,549 mmol) e 1-metilpiperazina (0,046 ml, 0,412 mmol) em THF (1 ml) foi agitada sob nitrogênio por 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (116 mg, 0,549 mmol) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio por evacuação/reenchimento e depois aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi tratada com água (5 ml) e filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com EtOAc (200 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi captado em EtOAc (50 ml) e água (50 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi basificada até o pH 10 pela adição de solução saturada de NaHCO₃ (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passandose através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto titular (48 mg).

[001055] LCMS (Método C): Rt = 0,91 min, [MH]⁺ = 449.

[001056] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,63 (d, J = 5 Hz, 1H),

8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 a 3,87 (m, 4H), 3,70 a

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3,62 (m, 1H), 3,03 a 2,98 (m, 4H), 2,78 a 2,60 (br. s, 2H), 2,58 a 2,46 (br. s, 5H), 2,44 a 2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H).

EXEMPLO 98. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(2-(l-(4METILPIPERAZIN-1 -IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1H-

[001057] Uma mistura de l-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etan-l-ona (87 mg, 0,228 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,08 ml, 0,273 mmol), ácido acético (0,026 ml, 0,455 mmol) e 1-metilpiperazina (0,038 ml, 0,314 mmol) em THF (0,5 ml) foi agitada sob nitrogênio por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (96 mg, 0,455 mmol) e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio por evacuação/reenchimento e depois aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi extraída com água (30 ml) e a fase aquosa foi basificada com uma solução aquosa de NaOH 2 M (20 ml) e depois extraída com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi passado através de uma frita hidrofóbica e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto titular (39 mg) como um sólido castanho claro.

[001058] LCMS (Método C): Rt = 0,98 min, MH⁺ = 467.

[001059] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H),

8,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,91 a 3,86 (m, 4H), 3,64 (q, J= 7 Hz, 1H), 3,01 a 2,95 (m, 4H), 2,72 a 2,57 (br. s, 2H), 2,56 a 2,34 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H).

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EXEMPLO 99. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(2-(l-(4ISOPROPILPIPERAZIN-1 -IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL;

.o o'

[001060] Uma mistura de l-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etan-l-ona (150 mg, 0,392 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,138 ml, 0,471 mmol), ácido acético (0,045 ml, 0,785 mmol) e 1-isopropilpiperazina (75 mg, 0,588 mmol) em THF (0,5 ml) foi agitada sob nitrogênio por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (166 mg, 0,785 mmol) e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio por evacuação/reenchimento e depois aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi extraída com água (30 ml) e a fase aquosa foi basificada com uma solução aquosa de NaOH 2 M (20 ml) e depois extraída com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi passado através de uma frita hidrofóbica e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto titular (114 mg) como um óleo castanho.

[001061] LCMS (Método C): Rt = 1,10 min, MH⁺ = 495.

[001062] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H),

8,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,91 a 3,86 (m, 4H), 3,65 (q, J= 7 Hz, 1H), 3,01 a 2,99 (m, 4H), 2,70 a 2,45 (m, 9H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,06 a 1,02 (m, 6H).

EXEMPLO 100. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(2-(l-(4Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 343/457

331/409

METILPIPERAZIN-1 -IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO- 1H-

[001063] Uma mistura de l-(4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (50 mg, 0,132 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,046 ml, 0,159 mmol), ácido acético (0,015 ml, 0,264 mmol) e 1-metilpiperazina (0,022 ml, 0,198 mmol) em THF (1 ml) foi agitada sob nitrogênio por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (56 mg, 0,264 mmol) e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio por evacuação/reenchimento e depois aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi extraída dentro de água (30 ml) e a fase aquosa foi basificada com NaHCO₃ saturado (20 ml) e depois extraída com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi seco passando-se através de uma frita hidrofóbica e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto titular (26 mg) como um sólido branco.

[001064] LCMS (Método C): Rt = 1.03 min, MH⁺ = 463.

[001065] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (dd, 7 = 2, 1 Hz, 1H), 7,37 (dd, 7 = 5, 2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3,91 a 3,84 (m, 4H), 3,63 (q, 7 = 7 Hz, 1H), 3,00 a 2,96 (m, 4H), 2,71 a 2,57 (br. s, 2H), 2,55 a 2,35 (m, 6H), 2,26 a 2,25 (m, 6H), 1,44 (d, 7=7Hz, 3H).

EXEMPLO 101. 3-(2-(l-(4-ISOPROPILPIPERAZIN-l-IL)ETIL)PIRIDIN-4IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 344/457

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[001066] Uma mistura de l-(4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (100 mg, 0,264 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,093 ml, 0,317 mmol), ácido acético (0,030 ml, 0,528 mmol) e 1-isopropilpiperazina (50,8 mg, 0,396 mmol) em THF (0,5 ml) foi agitada sob nitrogênio por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (112 mg, 0,528 mmol) e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio por evacuação/reenchimento e depois aquecida com uso de um micro-ondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi extraída em água (30 ml) e a fase aquosa foi basificada com uma solução aquosa de NaOH 2 M (20 ml) e depois extraída com EtOAc (50 ml). O extrato orgânico foi passado através de uma frita hidrofóbica e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto titular (39 mg) como um sólido castanho claro.

[001067] LCMS (Método C): Rt = 1,15 min, MH⁺ = 491.

[001068] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,60 (d, J = 5 Hz,1H),

8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 a 7,54 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H),4,01 (s, 3H), 3,91 a 3,84 (m, 4H), 3,64 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,00 a 2,96 (m, 4H),2,74 a 2,42 (m, 9H), 2,26 (s, 3H), 1,44 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,10 a 1,01 (m, 6H).

EXEMPLO 102. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(2-(l-((35,5R)3,4,5-TRIMETILPIPERAZIN-l-IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 345/457

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[001069] Uma mistura de l-(4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (100 mg, 0,264 mmol), isopropóxido de titânio (IV) (0,093 ml, 0,317 mmol), ácido acético (0,030 ml, 0,528 mmol) e (25,6R)-l,2,6-trimetilpiperazina (44 mg, 0,343 mmol) em THF (0,5 ml) foi agitada sob nitrogênio por 1,5 h em temperatura ambiente. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (112 mg, 0,528 mmol) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio por evacuação/repreenchimento e depois aquecida com uso de um microondas a 100° C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavando com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi extraída com água (10 ml) e a fase aquosa foi basificada com NaHCOs saturado (10 ml) e depois extraída com EtOAc (2 x 10 ml). O extrato orgânico foi seco passando-se através de uma frita hidrofóbica e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi captado em MeOH, concentrado sob uma corrente de nitrogênio e seco em um forno a vácuo a 40° C durante 1,5 h para gerar o composto titular (70 mg) como uma espuma laranja pálida.

[001070] LCMS (método A): Rt = 0,60 min, MH⁺ = 491.

[001071] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,56 a 7,54 (m, 2H), 7,38 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 a 3,84 (m, 4H), 3,57 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,00 a 2,93 (m, 5H), 2,65 a

2,62 (m, 1H), 2,37 a 2,21 (m, 8H), 2,05 a 1,93 (s, 2H), 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H),

1,13 a 1,05 (m, 3H), 1,03 a 0,96 (m, 3H).

EXEMPLO 103. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-((3FLUOROPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 346/457

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HIDRO-1 H-OX ΠΡΙΝΟΙ 4.5-CIPIR AZOF

[001072] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 3-fluoro-4-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (75 mg, 0,138 mmol), DCM (2 ml) e TFA (0,637 ml), exceto que a mistura de reação foi aquecida a 70° C por 15 min, com uso de um forno de micro-ondas, para gerar o composto titular (52 mg).

[001073] LCMS (Método C): Rt = 0,90 min, MH⁺ 445.

[001074] O composto bruto foi levado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.

EXEMPLO 104. l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(((3R,45)-3FLUOROPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-1H-OXFPINOI 4.5-CI PIR AZOF

[001075] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 3-fluoro-4-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-IHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidina-l-carboxilato de íerc-butila (102 mg, 0,187 mmol), DCM (2 ml) e TFA (0,866 ml), exceto que a mistura de reação foi aquecida a 70° C por 15 min, com uso de um forno de micro-ondas, para gerar o composto titular (57 mg, 55%).

[001076] LCMS (Método C): Rt = 0,91 min, MH⁺ 445.

EXEMPLO 105. 2-(((l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 347/457

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IL)OXI)METIL)MORFOLINA-4-CARBOXILATO DE (5)-TERC-BUTILA

[001077] Um frasco de micro-ondas foi carregado com l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (50 mg, 0,182 mmol), (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,143 ml, 0,545 mmol) e 2(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (5)-/erc-butila (79 mg, 0,363 mmol). O frasco foi vedado e desgaseificado com nitrogênio. Foi adicionado tolueno anidro (1 ml) aos sólidos desgaseificados. A mistura de reação foi aquecida a 120° C por 4 h e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi captado em água (10 ml) e particionado com EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (2x5 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com uso de cromatografia de fase reversa com uso de uma coluna de silica Cl8 e um gradiente de 50 a 99% de MeCN e 0,1% de NH3 em água, mais bicarbonato de amônio 10 mM para proporcionar o composto titular (109 mg,> 99%).

[001078] LCMS (Método C): Rt = 1,30 min, MH⁺ = 475.

[001079] O composto foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.

EXEMPLO 106. (S)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3(MORFOLIN-2-ILMETOXI)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C]PIRAZOL;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 348/457

336/409

[001080] Uma solução de 2-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (5)-íerc-butila (109 mg, 0,207 mmol) em DCM (1 ml) e tratado com TFA (0,159 ml, 2,067 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana e depois arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio saturado (2 ml) e agitada por 30 min. A mistura de reação foi tratada com bicarbonato de sódio (4 ml) e extraída com DCM (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto titular (89 mg,> 99%).

[001081] LCMS (Método C): Rt = 0.87 min, MH⁺ = 375.

[001082] O material obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

EXEMPLO 107. (4-ISOPROPILPIPERAZIN-l-IL)(2-(l-(6-METOXI-5METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5C]PIRAZOL-3-IL)OXAZOL-5-IL)METANONA

[001083] Uma mistura de 3-bromo-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5 -c]pirazol e 3 -bromo-2- (6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (220 mg, 0,651

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 349/457

337/409 mmol) em um frasco para micro-ondas tratado com (4-isopropilpiperazin-1il)(oxazol-5-il)metanona (145 mg, 0,651 mmol), cloreto de paládio (II) (24 mg, 0,135 mmol), ácido piválico (40 mg, 0,392 mmol), XPhos (62 mg, 0,130 mmol) e carbonato de potássio (180 mg, 1,302 mmol). O frasco para microondas foi vedado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi tratada com tolueno (2,5 ml) e aquecida a 110° C por 96 horas.

[001084] A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH (dois volumes de coluna) e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado com solução saturada de carbonato de sódio em água (20 ml) e particionado com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto como uma goma castanha (400 mg). O produto bruto foi purificado por MD AP (Método B) para gerar o composto titular (91 mg, 28%).

[001085] LCMS (Método A): Rt = 0,64 min, MH⁺ 481.

[001086] RMN Ή (400MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,03 (d, 7=3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, 7=2 Hz, 1H), 4,09 a 3,88 (m, 11H), 3,84 (t, 7= 5 Hz, 2H),

3,34 (t, 7=5 Hz, 2H), 3,03 a 2,89 (m, 3H), 2,76 (t, 7=5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H),

1,14 (d, 7=7 Hz, 6H).

EXEMPLO 108. 4-((4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL-3-IL)- 1H-PIRAZOL-1IL)METIL)PIPERIDIN-4-OL

[001087] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-hidroxi-4-((4-( l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 350/457

338/409 oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidina-1 -carboxilato de ierc-butila (155 mg, 0,288 mmol), DCM (2,5 ml) e TFA (0,67 ml) para gerar o composto titular como uma goma esbranquiçada (245 mg,> 99%).

[001088] LCMS (Método C): Rt = 0,86 min, [MH]⁺ = 439.

[001089] O produto bruto foi levado para a próxima etapa sintético sem purificação adicional.

EXEMPLO 109. 3-(l-((4-FLUOROPIPERIDIN-4-IL)METIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[001090] Preparado com uso do procedimento geral de desproteção Boc de 4-fluoro-4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-IHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (153 mg), DCM (2 ml) e TFA (0,6 ml) para gerar o composto titular como uma goma castanha (113 mg).

[001091] LCMS (Método C): Rt = 0,98 min, [MH]⁺ = 441.

EXEMPLO 110. l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(2-((S)-l-((3S,5R)-3,4,5TRIMETILPIPERAZIN-l-IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL;

[001092] 3-bromo-l-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 351/457

339/409 oxepino[4,5-c]pirazol (4,31 g, 13,30 mmol), fosfato de potássio (8,47 g, 39,9 mmol), XPhos Pd G2 (0,226 g, 0,332 mmol) e XPhos (0,158 g, 0,332 mmol) foram divididos em três frascos para micro-ondas. (2S,6R)-

1,2,6-trimetil-4-((S)-1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-

2-il)etil)piperazina (4,78 g, 13,30 mmol) foi dissolvida em etanol (21 ml) e também foi dividida através dos três frascos para micro-ondas. A água (21 ml) foi dividida entre os três frascos de micro-ondas e as misturas de reação foram desgaseificadas com nitrogênio e aquecidas a 100° C por 3 h com uso de um micro-ondas. As misturas de reação foram combinadas e filtradas através de Celite®, lavando com EtOAc e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi captado em EtOAc (150 ml) e água (150 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 150 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos passando por uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre KP-NH-sílica, eluindo com uma solução a 40% de EtOAc que contém 1% de NEts em ciclo-hexano. O resíduo obtido foi ainda purificado por cromatografia em KP-NH-sílica, eluindo com 0 a 40% de MeOH que contém 1% de NEts em EtOAc. O resíduo obtido foi absorvido em EtOAc (30 ml) e o limpador de metal QuadraPure® TU (4 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75° C por 5 h. O QuadraPure® TU foi removido por filtração a vácuo, lavado com EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e seco em uma linha de alto vácuo para gerar o composto titular (3,58 g, 54%).

[001093] LCMS (Método C): Rt = 1,00 min, MH⁺ 477. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001094] RMN Ή (400 MHz, CDC1₃) δ-ppm 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H),

8,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93 a 3,87 (m, 4H), 3,59 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,03 a 2,95 (m, 5H), 2,69 a 2,63 (m, 1H), 2,39 a 2,22

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 352/457

340/409 (m, 5H), 2,05 a 1,96 (s, 2H), 1,68 (br. s., 1 H), 1,44 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,12 (d, 7 = 6 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6 Hz, 3H).

[001095] Os exemplos na tabela a seguir, Exemplos 111 a 114, foram preparados de maneira semelhante à descrita no exemplo anterior, Exemplo 110, com uso dos intermediários de halogeneto de arila especificados e os seguintes ácidos borônicos:

[001096] (25,67?)-1,2,6-trimetil-4-((S)-1 -(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etil)piperazina

[001097] (5)-l-metil-4-(l-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-

il)piric	in-2-il)etil)piperazina
Exemplo N²	Intermediário	Estrutura	Nome	Método de purificação	Método LCMS	RT min	MH⁺
111	18	\\ λ___N. J y-⁰ ΤΓ	l-(6-metoxi-5- metilpiridin-3-il)-3-(2((5)-1-((35,5^)-3,4,5trimetilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol	MD AP (Método A)	C	1,07	491
112	110	o, Λ Á u 3___N. J γ-°	(5)-1 -(6-metoxipiridin-3il)-3-(2-(l-(4metilpiperazin-1il)etil)piridin-4-il)4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol	Silica de fase tiormal, eluindo com 0 a 40% de MeOH (+ 1% de NEts )/EtOAc	C	0,92	449
113	67	zrA π Λ___N, // ττ	(5)-l-(5-fluoro-6metoxipiridin-3 -il) -3 -(2(1 -(4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol	MD AP (Método A)	C	0,99	467

EXEMPLO 114. (5)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(2-(l-(4METILPIPERAZIN-l-IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

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[001098] A uma solução agitada de metanossulfonato de (/?)-1-(4-(l-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3il)piridin-2-il)etil (3,3 g, 7,20 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado DIPEA (2,51 ml, 14,39 mmol) seguido de 1-metilpiperazina (0,721 g, 7,20 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50° C sob nitrogênio por 6 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml) extraída com 10% de MeOH em DCM (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos em Na₂SO₄ filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi pré-absorvido em silica gel (malha 100 a 200, 15 g) e purificado por cromatografia de coluna de fase normal, eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo purificado por SFC quiral (Método A) para proporcionar o composto titular (1,8 g).

[001099] LCMS (Método B): Rt = 1,46 min, MH⁺ 463.

EXEMPLO 115. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(l-(lMETILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[001100] Uma mistura de l-(4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (1 g, 2.64

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342 / 409 mmol), 1-(piperazin-l-il)propan-l-ona (0,564 g, 3,96 mmol) tetraisopropoxititânio (0,962 ml, 3,17 mmol), ácido acético (0,303 ml, 5,29 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min sob uma atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,120 g, 5,29 mmol) e a mistura foi aquecida a 120° C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavando com EtOAc. O produto foi extraído em água (50 ml), depois a fase aquosa foi basificada com solução saturada de NaHCO-3 (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (Método C) para fornecer o composto racêmico (450 mg), que foi posteriormente purificado por SFC quiral (Método B) para fornecer o composto titular (155 mg).

[001101] LCMS (Método B): Rt = 1,65 min, MH⁺ 505.

[001102] A configuração absoluta foi designada comparando-se o espectro VCD da solução experimental com o espectro VCD calculado da estrutura modelada.

EXEMPLO 116. (5)-l-(l-(4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-

4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2IL)ETIL)-3-METILIMIDAZOLIDIN-2-ONA

[001103] Em um recipiente de reação, solução de bis (trimetilsilil) amida de lítio (1 M em THF, 5,9 ml, 5,9 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de l-metil-2-imidazolidinona (0,626 g, 6,28 mmol) em 2MeTHF ( 9 ml) e a mistura foi agitada por 17 min. Metanossulfonato de l-(4

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343/409 (l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c] pirazol-3-il)piridin-2-il)etila (0,91 g, 1,97 mmoL) em 2-MeTHF (9 ml) e a mistura foi aquecida a 80° C de um dia para o outro. Em um segundo recipiente de reação, solução de bis (trimetilsilil) amida de lítio (IM em THF,

5,9 ml, 5,9 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de l-metil-2imidazolidinona (0,626 g, 6,28 mmol) em 2-MeTHF ( 9 ml) e a mistura foi agitada por 17 min. Metanossulfonato de l-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etila (0,91 g,

1,97 mmoL) em 2-MeTHF (9 ml) e a mistura foi aquecida a 80° C de um dia para o outro. As misturas de reação bruta foram combinadas, seguidas pela adição de MeOH para obter uma solução. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM. A reação foi repetida nas escalas de 0,19 g e 0,91 g e todo o material purificado foi combinado e purificado por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 20:80 nheptano/etanol, com uso de uma taxa de fluxo de 45 ml/min, para proporcionar o composto titular (0,957 g).

[001104] LCMS (método E): Rt = 0,68 min, MH⁺ 466.

[001105] A configuração absoluta foi designada comparando-se o espectro VCD da solução experimental com o espectro VCD calculado da estrutura modelada.

EXEMPLO 117. 3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l-(l-(lMETILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL;

[001106] Uma solução de 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1

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344 / 409 (piperidin-4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol (150 mg, 0,341 mmol), formaldeído (solução aquosa a 36,5%, 0,103 ml, 1,362 mmol) e ácido fórmico (0,091 ml, 2,384 mmol em metanol (1,5 ml) foi vedada e colocada sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80° C no micro-ondas por 1,5 h. Solução aquosa saturada de NaHCCb foi adicionada em gotas à mistura de reação até a solução atingir pH 8, em seguida, mais foi adicionado para gerar uma fase aquosa de cerca de 50 ml. O MeOH foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCOs (50 ml) e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto titular (142 mg).

[001107] LCMS (Método C): Rt = 1,03 min, MH⁺ 455.

EXEMPLOS 118 E 119 (5)-3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l(l-(l-METILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL E (R)-3-(5-FLUORO-6METOXIPIRIDIN-3-IL)-1-(1-(1-(1 -METILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-1HPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

N. n.

O'

[001108] 3 - (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (Exemplo 117) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 30% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de

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345/409 fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[001109] Exemplo 118: 39 mg, óleo incolor. LCMS (Método C) Rt = 1,04 min, MH⁺ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001110] Exemplo 119: 42 mg, óleo incolor. LCMS (Método C) Rt = 1,04 min, MH⁺ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001 111] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 120. l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(l-(lMETILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[001112] l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(l-(piperidin-4-il)etil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (65 mg, 0,149 mmol), formaldeído (0,017 ml, 0,234 mmol), ácido fórmico (0,033 ml, 0,869 mmol) e MeOH anidro (1 ml) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. A mistura de reação foi colocada sob nitrogênio e depois aquecida a 80° C por 2 h com uso de um micro-ondas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com a adição em gotas de solução aquosa saturada de NaHCO₃(2 ml) e agitada por 5 minutos, depois diluída ainda com uma solução aquosa saturada de NaHCO₃ (5 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por MD AP (Método A) para gerar o composto titular (18 mg).

[001113] LCMS (Método C): Rt = 1,07 min, MH⁺ 451.

EXEMPLOS 121 E 122 (S)-l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(lPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 358/457

346/409 (l-METILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL E (R)-l-(6-METOXI-5METILPIRIDIN-3-IL)-3-( 1 -(1 -(1 -METILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

IXL JD.

ixL n

O'

[001114] l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(l-(l-metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (Exemplo 120) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak IF de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 100% de MeCN (+ 0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[001115] Exemplo 121: 4 mg. LCMS (Método C) Rt = 1,03 min, MH ⁺= 451. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001116] Exemplo 122: 4 mg. LCMS (Método C) Rt = 1,03 min, MH ⁺= 451. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 94,9% de ee.

[001117] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 123. (R)-l-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-3-(l-(l-(lMETILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- 1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[001118] (R)-l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(l-(piperidin-4-il)etil)-lHpirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (3,49 g, 8,26 mmol), ácido fórmico (1,1 ml, 28,7 mmol), formaldeído (1 ml, 13,43 mmol) e

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MeOH (20 ml) foram divididos entre dois frascos de micro-ondas. Os frascos foram selados, lavados com nitrogênio e aquecidos a 80° C por 3 h com uso de um micro-ondas. As misturas de reação foram combinadas, extinguiu-se com solução aquosa saturada de NaHCO₃ (40 ml) e deixada para agitar por 10 minutos. Mais NaHCO₃ aq. sat. (20 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 ml, em seguida 3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H (5 pm) de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 50% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina) com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas e o resíduo foi captado em MeCN/água (1: 1, 20 ml), congelado em papel por 2 h e colocado em um secador por congelamento no fim de semana. O sólido resultante foi ainda purificado por HPLC preparativa (Método B). As frações apropriadas foram combinadas e o pH ajustado para pH 10 com solução aquosa de amônia. O solvente orgânico foi removido sob uma corrente de nitrogênio e solução mais aquosa de amônia foi adicionada para garantir o pH

10. Foi adicionada salmoura (200 ml) e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 600 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO₄anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material foi captado em uma quantidade mínima de MeCN/água e colocado em um secador por congelamento. O sólido resultante foi ainda seco em um forno de vácuo para gerar o composto titular (2,1 g).

[001119] LCMS (método F): Rt = 3,29 min, MH⁺ 437. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001120] RMN Ή (400 MHz, d6-DMSO) δ-ppm 8,28 (d, J = 3 Hz, 1H),

7,99 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,17 a 4,10 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84 a 3,80 (m, 2H), 3,79 a 3,74 (m,

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2H), 2,89 a 2,82 (m, 4H), 2,78 (br. d, J = 11 Hz, 1H), 2,67 (br. d, J = 11 Hz,

1H), 2,10 (s, 3H), 1,83 a 1,76 (m, 1 H), 1,71 a 1,61 (m, 3 H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26 a 1,09 (m, 2 H), 1,03 a 0,97 (m, 1H).

EXEMPLO 124. 3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-1-(1-(1-(1METILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO- lH-OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL l\L

[001121] A uma solução de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-(l-(piperidin-

4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (183 mg, 0,433 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado formaldeído (solução aquosa a 36,5%, 0,064 ml, 0,866 mmol) e ácido fórmico (0,058 ml, 1,516 mmol) . O frasco foi vedado e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80° C no micro-ondas por 1 h. Solução aquosa saturada de NaHCCh (2 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação, em seguida, a solução foi diluída com solução de NaHCOi aquosa mais saturada (8 ml). A fase aquosa separada foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por MD AP (Método A) para proporcionar o composto titular (80 mg).

LCMS (Método C): Rt = 0,95 min, MH⁺ 437.

EXEMPLOS 125 E 126 (5)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l-(l-(lMETILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRAHIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL E (R)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3IL)-1-(1-(1-(1 -METILPIPERIDIN-4-IDETIL)-1 H-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

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[001122] 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4-il)etil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (Exemplo 124) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 50% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[001123] Exemplo 125: 25 mg. LCMS (Método C) Rt = 0,95 min, MH ⁺= 437. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001124] Exemplo 126: 24 mg. LCMS (Método C) Rt = 0,96 min, MH ⁺= 437. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001125] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 127. l-(l-(l-(l-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lHPIRAZOL-4-IL)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[001126] A uma solução de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-(l-(piperidin4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (42 mg, 0,099 mmol) em MeCN (1 ml) foram adicionados NEt₃ (0,042 ml, 0,298 mmol) e 2-iodopropano (0,016 ml, 0,159 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50° C por 72 h. 2-Iodopropano (0,008 ml, 0,08 mmol) e NEt₃ (0,021 ml, 0,149 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a agitação foi

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350/409 continuada a 50° C por 48 h. 2-Iodopropano (0,008 ml, 0,08 mmol) e NEt₃(0,021 ml, 0,149 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a agitação foi continuada a 50° C por 6 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi captado em EtOAc (10 ml) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO₃. A fase orgânica foi seca passando-se através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por MD AP (Método A) para proporcionar o composto titular (23 mg).

LCMS (Método C): Rt = 1,06 min, MH⁺ 465.

EXEMPLOS 128 E 129 (5)-1-(1-( 1-(1-ISOPROPILPIPERIDIN-4-IL)ETIL)lH-PIRAZOL-4-IL)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL E (R)-l-(1-(1 -(l-ISOPROPILPIPERIDIN-4IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-1H-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL

[001127] 1-(1-(1-(1 -isopropilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3 - (6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (Exemplo

127) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 10% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[001128] Exemplo 129: 9 mg. LCMS (Método C) Rt = 1,08 min, MH ⁺= 465. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001129] Exemplo 130: 10 mg. LCMS (Método C) Rt = 1,09 min, MH ⁺

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351 /409 = 465. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 90,0% de ee.

[001130] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

EXEMPLO 130. 3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(2-(1-(4METILPIPERAZIN-l-IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINO[4,5-C1PIRAZOL

[001131] Um frasco de micro-ondas foi carregado com XPhos Pd G2 (25,6 mg, 0,033 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico (142 mg, 0,931 mmol) e uma solução de 3-bromo-l-(2-(l-(4-metilpiperazin-l-il)etil)piridin4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (326 mg, 0,465 mmol) em

1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura de reação foi tratada com uma solução de fosfato de tripotássio (198 mg, 0,931 mmol) em Agua (2 ml) e a mistura de reação foi lavada com nitrogênio e depois aquecida por lha 100° C em micro-ondas. A mistura de reação foi transferida para um frasco de fundo arredondado com uso de EtOAc o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi particionada entre EtOAc (25 ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa com uso de uma coluna Cl8, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de MeCN (+ 0,1% de amônia) em bicarbonato de amônio 10 mM em água e depois por MD AP (método A) para gerar o título composto (62 mg).

[001132] LCMS (Método C): Rt = 0,94 min, MH⁺ 449.

EXEMPLOS 131 E 132 (5)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(2-(l-(4METILPIPERAZIN-l-IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHPetição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 364/457

352/409

OXEPINOr4,5-C1PIRAZOL E(R)-3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-1-(2-(1-(4METILPIPERAZIN-l-IL)ETIL)PIRIDIN-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-

[001133] 3 - (6-metoxipiridin- 3 -il)-1 -(2-( 1 -(4-metilpiperazin-1 - il) etil) piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (Exemplo 130) foi separado em seus dois componentes enantioméricos por HPLC quiral preparativa com uso de uma coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. A coluna foi eluída com 10% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina), com uso de uma taxa de fluxo de 30 ml/min. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar os dois enantiômeros:

[001134] Exemplo 131: 26 mg. LCMS (Método C) Rt = 0,94 min, MH ⁺ = 449. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 99,0% de ee.

[001135] Exemplo 132: 23 mg. LCMS (Método C) Rt = 0,94 min, MH ⁺= 449. Pureza enantiomérica por HPLC quiral => 97,0% de ee.

[001136] A estereoquímica absoluta não foi atribuída.

[001137] Os seguintes compostos também foram preparados por métodos semelhantes:

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
133	CH₃ \ V JT \	A	0,67	311

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺

		i	/ 1 \ .! s i X / '1
134	X,		y / x j v Y	i	C	1,21	465
		IS	ÔMERO DESCONHECIDO 1
135	o- h₃c	í*· \\ J	h₃c N r \ z^N'-ZWJ .,-^N		C	1,10	483
				''--CH, H₃C
136	0 h₃c	\\ // n-^y	r~~~ N r \ ^CH3		C	1,13	483
			o'	z^ch₃ h₃c
			N^=\ I 1 \
137				Έ	C	1,09	469
			^(T

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
138	HO 0 y CH₃ H,CT 0Γ η NtSA tK zúx 7x	C	0,93	485
139	i \ i ) 7'7.. Z^zsa0 7 '^:í ..0^/ /' \ ^7 '.. j ' :‘V ’ *’X isômero desconhecido único 1	C	l.H	451
140	Μ' / ) ( } Λ -'X Isômero desconhecido único 2	C	1,11	451
141	[\|77 ^XcH3 CH₃ / 1	C	1,13	469

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 367/457

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
142	\ l II ^CHs N / / \ -A Jl ^H3^C'^’ ^N X^^X„ CT	C	0,91	443
143	0^ s N__/ Γ ° λ /^N V A—-NH ^N~-~Z \ \ — /° \	B	1,95	531
144	A\ XX A 1 N=\ \ II ^CH3 A J / V /^NxAxJt h₃cz X^^X^XX j' X 0	C	1,05	441
145	^η+_χ Ax^° f ] \ 1^ ^XcH3 ^Xy	C	1,07	455

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 368/457

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
146	ch₃ / ch₃ . 1 l[ ^XCH, ζΧγχΑΑ	C	1,07	469
147	^.0 / h₃c VÁ nQ z \ ΐ T ! L J4H \—Z ch₃	C	0,89	441
148	? -Ε'.·=Λ 1 \|Γ^ ^CHs J. I / \ /X .-Ά 11 —'x,.	C	0,99	455
149	\ ? NX=T\ f II ^XcH3 HN 1 / \ /^NvAA	C	0,88	429
150	z^X. \ ? N==r\ 1 II ^ch ₃ zzx 1 i V zVAaJé h,(t X^^^ ...-''x zZ^~N / M ^<7 \ / ^rr	C	0,93	443

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 369/457

357/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
151	\ ? n=\ I II HN J / V. ζ'^νΑ 1 v yz ^N / t^:	C	0,85	429
152	F. ^0---- 0 1 \^^_/Z''^ t/' \^Ίί ---^-	C	0,99	442
153	\ θ N——\ J C^H3 J J / \ Â	C	0,93	443

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 370/457

358/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
154	OH X^CH₃ / N ₀ :Λ / Π ^V / 21 N X/^'--y	C	0,89	471
155	X''' ' ^X X ! Y - lí _j_x j V J Isômero desconhecido único 1	C	0,90	443
156	<- X„ X ’X ; 7 1 !j 1 / X ,x .X /1 X J. X···- Xí-XX,, yx ( í y J isômero desconhecido único 2	C	0,90	443
157	7/ zx ^H3^C // ^X7 X /ΧχΧ '· \ A; ⁰ /^\^^CH3	C	0,90	443

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 371/457

359/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
158	V A .i j j \ Αχ b	C	0,84	423
159	n XX \ ii ^CH3 HX X iZ\ N„ b 1 i \ ^:\zxzXzk \-A ch₃ / I 0	C	1,00	451
160	^HaC\ k\A F ^''Ί n^x\ i \|T^ ^CHs I i \ _,z_x Ax Jj h₃c^X^^X^-n. X ^N	C	0,97	437
161	.XX o θ N——\ \| iT^ ^HsC\ A J í V z^NxAx A ch₃ y k	C	1,08	471
162	i ^x° f li ^XcHs v^zVA_f ch₃ /=¼. ^cr	C	1,21	485
163	ΖΊ 0 Ν=Λ \ ^CH3 .c^y-^Y^.sY-./XXX^ CH₃ /X.	C	1,21	485

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 372/457

360/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
164	\ 9 N=\ f /\| ^CH’ ^HsCx /L 1 i \ Jl /Λ-—~_N xr X_f. ch₃ /Ã.	C	1,09	471
165	o N---/^N---' ° ll Λλ \ ^N F \	C	1,02	481
166	CH₃ N λ f // ^CH= / \\ z^N\ JJL ξ ch₃ ch₃ / \	C	1,04	437
167	N_x /⁰^ ^H3C^ AH₃ /----1 ir:::x=\ hu ... / I / y // w — ch₃ \ 1 ch₃ / \|	C	1,05	437

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 373/457

361/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
168	h₃c^/^0H N—A V ^XcH3 / \\ z^N\ Jl NX/---.^N	C	0,99	485
169	h₃c ch₃ l .. H₃C Z \ \ Z ^N \ /=^N \ \ \\ .X /V / χ J	C	1,04	455
170	^H3^C _xCH₃ Ύ Χ zk XJ / \ ch₃ \₀·^	C	1,05	455
171	· Ϋ ri ti-^Λ i Y ^X U. / Γ \ .ri,..-- J X' / / \ { í V- J Diastereõmero racêmíco com estereoquímka relativa conhecida	C	0,97	465

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 374/457

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
172	u T Ί γ-λ η Γ Γ^x /\ \ / * A \ J Isômero desconhecido único 1 com estereoqmmica relativa conhecida	C	0,91	499
173	<' s '''''s../ ____:ç f 1 § t >, λ ί ) tl <X. ζ' <χ <ζ 1 .X. Isômero desconhecido único 1	C	0,93	485
174	/ < te 1 -'-x,/···'' te í 1 .1 A /” \ Λ 2 tex. zte’ -'-íste X kxx / ··· 1 / XX V₀J isômero desconhecido único 2	C	0,94	485

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 375/457

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
175	/ \ -AA- -A'' K . £ I W V^J Isômero desconhecido único 1	C	1,12	491
176	£, /' [ yy zs/v* / f X 1 \ / isômero desconhecido único 2	C	1,12	491
177	ch₃ CHo π ' 1 Ά II ^ch3 I / \ /y yx 11 \_Q/	C	1,02	465

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 376/457

364/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
178	<<i·· F- / .rê f ) / ú ·.. 11 J v^.··· X < ? V V / isômero desconhecido único 1	C	0,90	471
179	/ V'j· Ϊ. /' V ··. 11' FV / A, / .··/ x \\ / / \ F Isômero desconhecido único 2	C	0,91	471

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 377/457

365/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
180	^1-: í 7 AV''··' ré 1 / < 1 VA 7 r a + ( ) Λ isômero desconhecido único 3	C	0,90	471
181	/ 7 1 7 7 h / '1. L + íi' D / V\ /-X , Λ./Μ kv Γ + V ζ ) \ Isômero desconhecido único 4	C	0,91	471
182	v ^Kv^z 7 ’< L ,Χ. ,A Vr·' 1 _f,z - / ··,,..··· / \ ^!i ? ‘1 í 'As..V Isômero cis desconhecido único 1	C	1,06	469

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366/409

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367/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
187	\ _t, y y \ ... f 'x ) \ / Isômero desconhecido único 2	C	1,03	463
188	?. X \ y \ \ $ 1 * 1 η ..Z--, ,.<·· w . J> / / \ ( ) Isômero desconhecido único 1	C	1,17	491
189	L ,x I .X.ZV ...-^ t k J Isômero desconhecido único 2	C	1,17	491
190	\| / y v ^x hZ z K .-X,. „X j ] / \ Z 't^: ’4 X .A'w Z·.,. Z \ í x - y^_x / '5 ( \| Isômero desconhecido único 1 com estereoquímica relativa conhecida	C	1,12	483

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 380/457

368/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
191	[ 1 / \ X -V XX k A .A... A’A / x..- / A v... J Isômero desconhecido único 2com estereoquímica relativa conhecida	C	1,13	483
192	{ / \ .A '> A AA ~ ^X' í Αί A í isômero desconhecido único 1 com estereoqüímica relativa conhecida	C	1,14	483
193	H / AA A·. / ' / A 'X ' \ J \ ,.z Isômero desconhecido único 2 com estereoqmmíca relativa conhecida	C	1,14	483

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369/409

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370/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
197	\. / Γ ¥ /~Ί Γ*\ / + / ? \ _ZJ Isõmero desconhecido único 1	A	1,10	441
198	...Αχ / p J t N---SA N, .-++-, -¥ /1 / \. ,í - ··; \ i í —: Í \ .+%.,+ \ J / Ί \ ) S y' Isõmero desconhecido único 2	C	1,09	441
199	/ t \ J t / Γ T Ίΐ-'-'Ά ..Ax J-x / 'T ^v·⁵' Isõmero desconhecido único 1	A	1,10	441

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 383/457

371 /409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
200	Ϊ \ J. / í ^;Xi Xx_v \ \| 0 X 0 2 Isômero desconhecido único 2	C	0,98	441
201	A ís-sX hx, ..·<>·... JL. L 1 \ # χ / x/ \z χ' Ά .A \ \ J X isômero desconhecido único 1	C	1,00	455
202	X N x_ Xx i i i \ X 'X' ' U Λ A Axf f y y^_X) X ,/* isômero desconhecido único 2	C	0,99	455
203	^\ _sch₃ \ Av'° //Χ 1 (I Αη₃ a Λ Nx Ax u. \ N X^^X ^0·^	C	0,97	467

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 384/457

372 / 409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
204	H₃C X^ch₃ N / / ch₃ /--- A'² H₃C^^X _ ! > / v- // n \ 1	C	1,02	465
205	Zz Y / <,/ ~t _Λ „ a r y · f V 7-,A. A ' \A ' ^f A .-' Isômero desconhecido único 1	C	1,09	495
206	$ .ΑΆ \ J ⁷ VA-f . , Az . Γ A^x T ,^x·.. ..-3- . X ·. .A--A /' A-· A_s;. W \ / / \ ? s ( [ _z ,> Isêmero desconhecido único 2	C	1,09	495

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 385/457

373/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
207	Μ ,0 y if CH₃ ^H3^C\ 1 N η Ν:.:4ϊ\ n > \| I // X^j L \ \| ch₃ l 1 ^--cr	C	0,96	437
208	Ά ·, A AvA Z £ zy A 1 \ X-'-' Z Ϊ v.....J isômero desconhecido 1	C	0,98	477
209	A A^? jf ~^r \ --Z’ x. --' ^!y Z x·- z >· ··, .Z 1 li y a . ^; i W^ A J A.A Isômero desconhecido 2	C	0,98	477

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 386/457

374 / 409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
210	χ Y xx Y l Λ 7 ../ ~ i XX \Z x \--ks4, 1 7 (. \| Isômero desconhecido único 1	C	1,00	465
211	^x x 1 SZ \χ· 'X Χ-’Χ Isômero desconhecido único 2	C	1,03	465
212	ΥΎ _Λ fY J A 7'·’A.........4 y x AA x \-χ í 1 Ax isômero desconhecido único 1	E	0,65	481
213	\ \ V A AY _t.. AY / /X-AA-A 7 Y ΛΛ í x X Isômero desconhecido único 2	E	0,68	481

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 387/457

375/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
214	N ^N __ ^XcHah₃C\ // 1 γ ξ ο·^\ <^7 I ) χ / X__-0	E	0,81	455
215	/ L N---( // CH₃ h₃c // / \| \ o-^x, I ) ^N \ / \_-0	E	0,80	441
216	.•.s'·' — H X is-' _Λ:·' ?. J Γ Γ γ* ζ ) Isômero desconhecido uníco 1	E	0,73	509

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376/409

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377 / 409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
219	y L. J, w Γ 1 F^ ~.·* / Ά Γ X ..... ·% A r ) Isômero desconhecido único 1	E	0,72	523
220	X/ γ π ο J T λ isõmero desconhecido único 2	E	0,71	523

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 390/457

378/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
221	γ o // α — X J í \ / ) isômero desconhecido único 1	E	0,67	412
222	/' w, Ά //'Ά·--\ A // / 'A Λ 0 ^\ ...,/ \| / _r \ / isômero desconhecido único 2	E	0,67	412

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 391/457

379/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
223	/ 0’ kv. -Ά /k k=V Γ Ύ t/h \ J λ \ Isômero desconhecido único 1	E	0,61	481
224	¹ 'V / N. r^k^z k K, / ϊ ^;'^z- λ \ z \ ^v Isômero desconhecido único 2	E	0,61	481

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 392/457

380/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
225	/ 5 / X ( N™™™ X X Ά L.aÂ/“ As--, . / ? / ·'··· \ ; < ) \ i k. ..···' 'O' isômero desconhecido único 1	E	0,82	455
226	/ \.......... 'v.. .A'v^z<:v Z ’ ^ssssssssx Isômero desconhecido único 2	-	-	-
227	\ \ A 2 ^k·’· v w 7 1 /ΧΧί ozX--,... u .. / Az- Z - \_____; / ') \ / X- X </· Isômero desconhecido único 1	E	0,73	452

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 393/457

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
228	z. .«v Λ X t x J ff \ ./ '-tr Xy·'- íí \ / Vx Isômero desconhecido único 2	E	0,71	452
229	Q ..-’•-X // \ Z a·-'·.. 1 i / > ο-. X. xz--' x . . ri t 1'· N « \ 1 μ V·,., ^rX, Χ^ΛΧ .Z xz Z ·-'” % # i i \x..-x·- l x^z \ s \ $ í \ / Isômero desconhecido único 1	E	0,89	469
230	1 1 L z X. 'ÍX 'xzZ' x x 1 Γ h ' l Z Λ Λ 4-Z'^v γγγ J / \χΖ'^ϊ 1 \ i; / isômero desconhecido único 2	E	0,89	469

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 394/457

382/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
231	0 -- > F I \ χΖχ 7x' Ϊ il Tx ' Ν' y # 1 ri----χ 1 \| isômero desconhecido único 3	E	0,90	469
232	___ Á H--Y i= ! \ í í \ ΐ < / Ò.. ,Χ 'X'' X XX X X I v j\| A \ XX ,.N Α^·^Ζ ΆΧ // l ( AA A \ / O--” Isômero desconhecido único 4	E	0,89	469

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 395/457

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384/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
236	N H \ / AA—\ A—A í \ ^!X / 1 s VA, V xk. 1 \ J T T λ Isômero desconhecido único 1	E	0,85	455
237	^l:s ^H \ / Va í S /' .5 N=( VZ KVvS y ..A ’ *' ^XrA / Isômero desconhecido único 2	E	0,85	455
238	\ _tA-, x' ti /' / \\ / Á \ V x £ X Ar xy·’*' A $ X ' í, J Isômero desconhecido único 1	E	0,74	466

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 397/457

385/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
239	x^X 't, . / / v-X ./ X, X X’^^z VJ •J Isômero desconhecido único 2	E	0,74	466
240	XX. J ^x k ri'--, . / > \ X-x X // ξ__/ -.--- isômero desconhecido único 1	E	0,64	509
241	x 1 z / X./ ^;ri χ- \ χ \ / Z i \ / k- / ^v-x,,-x Isõmero desconhecido único 2	E	0,65	509

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 398/457

386/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
242	// z X / X < ......... \ / \ ,..··.^Ν Η;-- \ X .. r:·¹'·· \ / . ^e---H' Á 1 ^H z )={ isômero desconhecido único 1	E	0,88	469
243	\ v Ά. Λζ—^í 6. Ζ'Ά f ^H 'χΧγ V^{W 7} Isômero desconhecido único 2	E	0,88	469
244	\ ...,A /Ç·⁷ k r Η---/ 1' 1 Λ xW k V Z -XV'¹ _..···'---<^Z \ / o Isômero desconhecido único 3	E	0,88	469

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 399/457

387/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
245	/ \ \ χ¹ \ .A- Yr·’^- ^b a³' A ... ! > A ^H \ k,, Χ'Χ t· )¾. / X 7 ·. / \ / Isômero desconhecido único 4	E	0,88	469
246	1 ,1 'X-X ϊ x 7 k ,n xvy° YV7 í JV-J / \a \ Z “Y z A í y ^z 'X. y Isômero desconhecido único 1	E	0,97	483
247	i 1 A) X ..K ,n X r T V__ϊ H í----fl' X y--·- í isômero desconhecido único 2	E	0,98	483

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
251	/ \ / 7 k. A J 7 ) / ri > Ϊ 7 j Isômero desconhecido único 2	E	0,94	483
252	ri—y >^.s 'A' l A í ri \ 7 .ri'·-:·/ / _f/^^Z yj \ J isômero desconhecido único 3	E	0,95	483
253	> .......J.......7........./ V z^;> ri / \ X ri \\ /a ri λ ) X z^z^'A'' A''’ ’'’V / ' ' \an?~ ^:'^í- / \ \ / isômero desconhecido único 4	E	0,95	483

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
254	Ύ 1 ..A,./ A %+ o k Isõmero desconhecido único 1	E	0,94	469
255	Q // k .xF Z*^ y=/ V f '’F f Isõmero desconhecido único 2	E	0,92	469
256	y j í' N p. 7 X---X /F. ...../ Vy^ r k / Isõmero desconhecido único 1	E	0,96	497

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
257	$ te te Γ Vx A. ?A_FJ Z' isômero desconhecido único 2	E	0,96	497
258	g /---ú / / \ / \ A^{7 x} XA Γ \ ..- ' Ά ,χ·- \_J ( ) K X isômero desconhecido único 1	E	0,94	497
259	/—· / \ / < h—c r χ,ί ^^¾¾¾¾¾¾¾¾^ \ KX. riX \ / ^!' ^Uh °A^Z \| _Λ Jw “Λ /^4/- y ( ^x) 'z: · isômero desconhecido único 2	E	0,94	497

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392/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
260	\ 2—( \ \ ' \ _v .z···.. / ri V J isômero desconhecido único 1	E	0,91	483
261	d- Z V: 1 ----^{r H} z y ά F VJ Isômero desconhecido único 2	E	0,91	483
262	Ά χ'Ά .χΑ ,-Ά A y 'xX 'AA k... f i •y ... y .¾ θ’ >^·' x.. xXs< =-Y J X \ / r' I ) isômero desconhecido único 1	E	0,68	495

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
263	.-•L 1 -7 XX '-X i' \\ χ/ X\X X U / T Λ / X .) Isômero desconhecido único 2	E	0,67	495
264	CH₃ r A γγχ	E	0,87	469
265	'^Λ'θ......L X ft \ 0X / “'X r'X^f<Xx / / \ _/ Isômero desconhecido único 1	E	0,75	508

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394/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
266	1 L C rv-ZX // / V x r . J / \ / Γ í. / Isômero desconhecido único 2	E	0,75	508
267	) / Ί \ L Ί t /¾ JW \ U... / '···' isômero desconhecido único 1	E	0,92	483

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
271	L 1 . T V-C J / \ § \ k /' Isômero desconhecido único 3	E	0,83	455
272	/ χ.·····-ο i ^F ! \ “Ά> 'A J. fl /A- XzX ...,χ. / N 1 / \ / Xa Λ 1 ) Yí Isômero desconhecido único 4	E	0,83	455
273	T 1 A A / . x Γ \ S ) i / Isômero desconhecido único 1	E	0,85	469

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397/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
274	I x ''x ,·'ίΖ y Ç w .q r il kw A A 1 \ - y y__z i z AA ^z \| )	E	0,85	469
		y,_.-Z
		isômero desconhecido único 2
275	A. J	£ H ,.ρ Z 'A ...... , y ’. A A, / 'Ί v L i vyy ^-z Z j /	E	0,85	469
		isômero desconhecido único 3
276	1 ^F 1 t ~y ..y\ Γ s '4, ..Z	,A4z^z'A^z T X-A⁷ i a /A y_A ,z' --.<y i^Z \	E	0,86	469
		A„ _,-Z
		Isômero desconhecido único 4

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399/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺

280	\ X\ 7x Z /. : .-··% \ X . X_x ri χ^,ζ T χ X /	E	0,92	483
	ίχ
	Isômero desconhecido único 2
	X .<' L, Jx Y
281	Γ J* .--w /X '4 ·\ —N 3 j r V^s x f~“\X / )	E	0,70	481
	isômero desconhecido único 1

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400/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
282	A x'' \ _fA E f 1 N--4. /A y y yy / f y / isômero desconhecido único 2	E	0,70	481
283	(S λΫΎ K ( '^A \ \ / \ ' F· Isômero desconhecido único 1	E	0,61	495

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401/409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
284	t ? V-Y —í’ N~ γ A Y:—;-.N / k Λ7 Λ V 1 K, , ( ) A Y Isômero desconhecido único 2	E	0,61	495
285	_Λχ fY Y\ ΓΜ \ f k k Isômero desconhecido único 1	E	0,68	495
286	V >A VA # r /—\ F ^Χ^Ά k Isômero desconhecido único 2	E	0,69	495

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402 / 409

Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
287	Γ Ί . +4-'¥ + A /XÁ L ΐ / \ > Isõmero desconhecido único 1	E	0,89	483
288		1 < . x-F /F \ F _z ^zI 7 \ ,-A ^F s,	E	0,91	483

	Isõmero desconhecido único 2
289	1	S ^x’ x^! +, ·γ--χ F k T W l 1.....A-y	E	0,90	483
		\ \ /
	Isõmero desconhecido único 3

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Exemplo	Estrutura	Método LCMS	RT min	MH⁺
290	nz z $ 2 zP l\| X'XX 1 t. .Á-·/ i / % N t x isômero desconhecido único 4	E	0,91	483
291	1 Xk /vó ^Zr	C	1,04	464
292	/ --- \ ^N==x 1 Zz^N \ / \ n zzz ⁰ vz^^Np^ o^z	C	0,94	451

EXEMPLO 293. (R)-l-(4-(l-(6-METOXI-5-METILPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C]PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2-

[001138] Foi adicionada trietilamina (2,005 g, 19,82 mmol) em gotas a

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404 / 409 ácido fórmico puro (1,551 g, 34,4 mmol) em um banho de gelo com MeOH. l-(4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (3 g, 7.93 mmol) foi adicionado rapidamente à mistura de reação acima. Para isso, RuCl [(R,R)-Tsdpen] (pcimeno) (0,025 g, 0,039 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob vácuo por 10 minutos e depois sob nitrogênio por 16 h. 10% de solução aquosa de NazCCh foi adicionada em gotas com resfriamento e mistura foi agitada por Ih, em seguida, extraída com EtOAc (3x10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e então, concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi pré-adsorvido em silica gel (60 a 120 mesh, 30 g) e purificado por cromatografia de coluna de fase normal em silica, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para gerar o composto titular (2,2 g).

[001139] LCMS (Método D): Rt = 1,87 min, MH⁺ 381.

EXEMPLO 294. l-(4-(l-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-4,5,7,8TETRA-HIDRO-lH-OXEPINO[4,5-C1PIRAZOL-3-IL)PIRIDIN-2-

[001140] Uma mistura de l-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etan-l-ona (1,82 g, 4,82 mmol) e boro-hidreto de sódio (0,21 g, 5,79 mmol) em THF (19 ml) foi resfriada com um banho de gelo/água. MeOH (4,8 ml) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada por 11 min. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de 20 ml de solução aquosa de NaOH 2M, por adição lenta por 13 min. Foi adicionada solução de salmoura e a mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 5 min. As fases

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405/409 foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 10% de MeOH/CHCl₃ (3 x 20 ml). A solução de THF e o extratos orgânicos de MeOH/CHCl 3 combinados foram lavados separadamente com salmoura (5 e 10 ml, respectivamente) e, em seguida, combinadas e secas em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular bruto (1,97 g). O material restante foi usado diretamente na próxima etapa.

EXEMPLO 295. 3-(5-FLUORO-6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l-(l(PIPERIDIN-4-IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lHOXEPINOr4,5-C1PIRAZOL

[001141] 4-(1-(4-(3 - (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-4,5,7,8 -tetra-hidro1 H-oxepino[4,5 -c]pirazol-1 -il)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidina-1 -carboxilato de íerc-butila (374 mg, 0,692 mmol) foi dissolvido em DCM (3 ml) e ácido trifluoroacético (1,066 ml, 13,84 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada em temperatura ambiente por 4 h. Solução aquosa saturada de NaHCO₃ foi adicionada em gotas à mistura de reação até a temperatura da solução atingir pH 8, e depois mais solução aquosa saturada de NaHCO₃ foi adicionada para gerar uma fase aquosa de aprox. 50 ml. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com mais DCM (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO₃ (50 ml) e a fase aquosa foi extraída com mais DCM (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto titular (298 mg).

LCMS (Método C): Rt = 0,92 min, MH⁺ 441.

EXEMPLO 296. 3-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-l-(l-(l-(PIPERIDIN-4IL)ETIL)-lH-PIRAZOL-4-IL)-4,5,7,8-TETRA-HIDRO-lH-OXEPINOr4,5Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 418/457

406/409

C1PIRAZOL

[001142] 4-(1-(4-(3- (6-metoxipiridin-3 -11)-4,5,7,8-tetra-hidro-1Hoxepino [4,5-c]pirazol- 1-il)- IH-pirazol- l-il)etil)piperidina-1 -carboxilato de ierc-butila (248 mg, 0,475 mmol) foi dissolvido em DCM (3 ml) e ácido trifluoroacético (0,531 ml, 6,89 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada em temperatura ambiente por 1 h. Solução aquosa saturada de NaHCOi e EtOAc foi adicionada. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com DCM (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos passando-se através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto titular bruto (298 mg). O material restante foi usado diretamente na próxima etapa.

DADOS BIOLÓGICOS

ENSAIOS PI3K HTRF

[001143] A ligação de compostos a PI3K-alfa/beta/delta/gama foi determinada por ensaios de fluorescência resolvida em tempo homogênea (HTRF) conforme a seguir;

[001144] Resumidamente, o composto sólido foi dissolvido em 100% de DMSO a uma concentração de 2 mM. As diluições foram preparadas em DMSO 100%, com uso de uma diluição em etapa serial 1 em 4. As diluições foram transferidas para placas de ensaio Greiner negras de baixo volume, garantindo que a concentração de DMSO fosse constante através da placa a 1% (0,1 pl/poço).

[001145] O tampão de Reação de PI3K (continha 50 mM de HEPES, pH 7,0 (NaOH), 150 mM de NaCl, 10 mM de MgCC, 2,3 mM de colato de sódio, 10 μΜ de CHAPS constituídos em água milliQ). Foi adicionado DTT fresco a

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407 / 409 uma concentração final de 1 mM no dia de uso. Adicionou-se wortmanina a uma concentração suficiente para produzir 100% de inibição (8,33e-6 M) à coluna 18 das placas do composto.

[001146] Soluções enzimáticas: O tampão de PI3K de IX de teste normalmente continha:

• 550 pM de enzima PI3K-Alfa (275 pM de concentração de ensaio final) • 800 pM de enzima PI3K-Beta (400 pM de concentração de ensaio final) • 3 nM de Enzima PI3K-Delta (1,5 nM de concentração de ensaio final) • Enzima PI3K-Gamma 10 nM (5 nM de concentração de ensaio final)

[001147] Essas concentrações foram ideais para obter uma base de sinal entre 1,5 a 4,5. A solução enzimática foi adicionada às colunas 1 a 24 (3 μΐ/poço) e as placas foram incubadas por 15 minutos em temperatura ambiente.

[001148] Solução de substrato: Tampão de teste PI3K IX continha tipicamente:

• PI3K-Alfa: 500 μΜ de ATP, 20 μΜ de PIP2 e 120 nM de biotina-PIP3. (As concentrações do ensaio finais são 250 μΜ de ATP, 10 μΜ de PIP2 (ambos em K_m) e 40 nM de biotina-PIP3) • PI3K-Beta: 800 μΜ de ATP, 20 μΜ de PIP2 e 120 nM de biotina-PIP3. (As concentrações do ensaio finais são 400 μΜ de ATP, 10 μΜ de PIP2 (ambos em K_m) e 40 nM de biotina-PIP3) • PI3K-Delta: 160 μΜ de ATP, 20 μΜ de PIP2 e 120 nM de biotina-PIP3. (As concentrações do ensaio finais são 80 μΜ de ATP, 10 μΜ de PIP2 (ambos em K_m) e 40 nM de biotina-PIP3) • PI3K-Gama: 30 μΜ de ATP, 20 μΜ de PIP2 e 120 nM de

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408/409 biotina-PIP3. (As concentrações do ensaio finais são 15 μΜ de ATP, 10 μΜ de PIP2 (ambos em 7C_m) e 40 nM de biotina-PIP3)

[001149] Isso é adicionado a todos os poços e as placas foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente.

[001150] Solução de detecção: Tampão de detecção PI3K (continha 50 mM de HEPES pH 7,0 (HC1), 150 mM de NaCl, 2,3 mM de colato de sódio, 10 μΜ de CHAPS, 240 mM de fluoreto de potássio) que contém 2 mM de DTT (2x concentração final), 90 nM de domínio GRP-1 PH, 300 nM de Estreptavidina-APC e 24 nM de Europium-anti-GST (concentrações finais de 6X)

[001151] Esta mistura foi deixada em temperatura ambiente (protegida da luz).

[001152] Solução de STOP Tampão STOP de PI3K (continha 50 mM de HEPES pH 7,0 (HC1), 150 mM de NaCl, 2,3 mM de colato de sódio, 10 μΜ de CHAPS, 150 mM de EDTA).

[001153] A solução de detecção foi diluída 1:1 com solução STOP e adicionada a todos os poços (3 μΙ/poço). As placas foram cobertas e incubadas no banco por 45 a 60 minutos.

[001154] As placas foram lidas em um PerkinElmer Envision, medindo TR-FRET entre o complexo formado entre o domínio PH marcado com GST e ο PIP3 biotinilado que recrutam, ambos, fluoróforos (anti-GST e Strep-APC marcado com Europium, respectivamente). Na ausência de um inibidor, esse complexo é interrompido pela ação competitiva do PIP3 não biotinilado (formado no ensaio pela fosforilação do PIP2 pela quinase e ATP). A partir disso, a razão de aceitador/doador foi calculada (Xex = 317 nm, Xem doador = 615 nm, em aceitador = 665 nm) e usada para análise dos dados.

[001155] Os compostos e sais dos Exemplos 1 a 42, 44 a 95, 97 a 101, 109 a 133 e 134 a 292 foram testados nos ensaios PI3K Alpha, Beta, Delta e/ou Gamma acima ou em ensaios semelhantes e foram encontrados com um

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409/409 pIC so médio no ensaio PI3K Delta de pelo menos 5 ou superior. Foi constatado que os Exemplos 1, 2, 7 a 11, 16, 21 a 23, 27 a 29, 32 a 36, 39, 40, 42, 43, 49, 50 a 54, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 78 96, 97 a 102, 104, 105, 107, 109 a 120 e 122, 123, 126, 127, 129, 130, 132, 134, 137-148, 150, 153, 154, 157, 159, 161 a 165, 168, 171 a 176, 178 a 180, 182, 183, 185 a 191, 194 a 196, 202, 203, 205, 206, 208 a 210, 212, 213 a 218, 223 a 227, 229 a 238, 240 a 292 têm um pICso médio no ensaio PI3K Delta de pelo menos 8,5 ou superior. Por exemplo, verificou-se que os Exemplos 29 e 53 tinham pICsoS médios no ensaio PI3K Delta de 9,6 e 9,5, respectivamente, e os Exemplos 110 e 123 apresentaram pICsoS médios no ensaio PI3K Delta de 9,3 e 8,6.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I):

(D, caracterizado pelo fato de que

R¹ é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, ciano, Ci-6 alcóxi, -NHSO2C1-6 alquila, -XR ³ e Ci_6 alquila em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por halo;

R² é -OR⁴, -CONHR⁵’ ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, ciano, C1-6 alcóxi, NHSO2C1-6 alquila, -CONR⁶R⁷, -YR⁸ e C1-6 alquila em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre hidróxi e -NR⁹R¹⁰;

R³ é heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de Ci_6 alquila;

R⁴ é C1-6 alquila opcionalmente substituída por C3-6 cicloalquila ou heterociclila de 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos selecionados de oxigênio e nitrogênio, em que a C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída por -NHCO2C1-6 alquila e a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -COC1-6 alquila, -CO2C1-6

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2/15 alquila e Ci_6 alquila opcionalmente substituída por -OR^11;

R⁵ é nitrogênio ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída por heterociclila de 6 membros, em que a heterociclila contém um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio e é opcionalmente substituída por Ci-6 alquila;

R⁶ e R⁷, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, são ligados para formar uma heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila contém opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo adicional de nitrogênio e é opcionalmente substituída por Ci-6 alquila;

R⁸ é heterociclila de 5 a 9 membros, em que a heterociclila contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituído por um a três substituintes independentemente selecionados dentre oxo, hidróxi, halo, -COCi-6 alquila e Ci-6 alquila opcionalmente substituída por -OR¹²;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² são, cada um independentemente, hidrogênio ou C i-6 alquila;

X e Y são, cada um independentemente, -CH2- ou -CH(CH3)-; ou um sal dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, Ci6 alcóxi, -XR³ e C1-6 alquila em que a C 1-6 alquila é opcionalmente substituída por halo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, Ci6 alcóxi, YR⁸ e C1-6 alquila.

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4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R³ é uma heterociclila de 6 membros, em que a heterociclila contém um ou dois átomos de nitrogênio e é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados de Ci-6 alquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁸ é heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila contém um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e é substituída por um a três substituintes independentemente selecionados dentre oxo, hidróxi, halo, -COCi-6 alquila e Ci_6 alquila opcionalmente substituída por -OR ¹².
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser: l-(l-(((2/?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-l/7-pirazol-

4-il)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5c]pirazol;

3-(l-(((2R,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

4-il)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5c]pirazol;

/V-(2-metoxi-5-(3-(l-metil-l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol/7-oxepino[4,5-c]pirazol- l-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-metil-l/7-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

/V-(2-metoxi-5-( 1-( I-metil-l/7-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidrol/7-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-3-il)metanossulfonamida;

1 -(2-metoxipirimidin-5 -il)-3-(1-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/7-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol-4-i 1)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l/7-oxepino[4,5-c]pirazol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 443/457

4/15

3-( 1 -((1 -isopropilpiperidin-3-il)metil)-I H-pirazol-4-i I)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-isopropilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

N- (2-metoxi-5 - (3 - (1-((1 -metilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pirazol4-11)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)piridin-3il)metanossulfonamida;

2- metoxi-5-(3-(l-((l-metilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)nicotinonitrila;

5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

1 -(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1 metilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol;

1 -(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-( 1 -((1 isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

A-(5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3il)metanossulfonamida;

3- (5-((4-isopropilpiperazin-l-il)metil)oxazol-2-il)-l-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- 1Hoxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -carboxamida;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-A-((l-metilpiperidin-3

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 444/457

5/15 il)metil)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxamida; l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(7?)-l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(5)-l-(3-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

3-(1 - etil-5 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3- il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol; (7?)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol; (5)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-((l-metilpirrolidin-3il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol; 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1 -((1 -metilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

2- (4-((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)metil)piperidin-2-il)propan-2ol;

5-(3-(l-((l-isopropilpiperidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila;

3- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-(piperidin-4-ilmetil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-l-(l-((l-isopropilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 445/457

6/15

1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol -4-i I )-3 - (6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((l-isopropilpirrolidin3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-1-(5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-3 -(1-((1isopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

(7?)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((lisopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(7?)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

(5)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1-11)-2metilpropan-2-ol;

3- (1-((1 -isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1 H-pi razol-4-i 1)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

4- ((4-(l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol- l-il)metil)-1 -metilpiperidin-4-ol;

3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1 -(1 -((1 -metilpiperidin-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1 -((4-fluoro-1 -meti lpiperidin-4-i I )meti I)-1 H-pirazol-4-i I)-1 (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(2R)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 446/457
7/15 il)propan-2-ol;

(R)-l-((R)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- l/f-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(R)-l-((S)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(25)- l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(5)-l-((R)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

(5)-l-((5)-3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-2-ol;

l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidroI //-ox epi no [4,5-c] pi razol-3-i I)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin- l-il)propan-1ona;

(R)- l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

(5)-l-(3-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)pirrolidin-1il)propan-l-ona;

7-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1 //-pirazol-1 -il)metil)-1,1 -dimetiltetra-hidro- ΪΗoxazolo[3,4-a]piridin-3 (5//)-ona;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(((2R,4r,65)-l,2,6

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 447/457
8/15 trimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-metil-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1,3 -dimetil-1 H-pirazol-5 -il)-1 - (6-metoxi-5 -metilpiridin- 3 il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(dimetilamino)-3-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-lH-pirazol-l-il)propan-2ol;

3-(l-((3-fluoro-l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4il)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

3-(l-(((3R,45)-3-fluoro-l-isopropilpiperidin-4-il)metil)-lHpirazol-4-il)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

5-(3-(l-((l-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-2-metoxinicotinonitrila;

l-(4-((4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)- IH-pirazol-1 -il)metil)piperidin- l-il)propan-1 ona;

1-(1-(((2Λ,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

4-il)-3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

/V-(5-(3-(l-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-l-il)-

2-metoxipiridin-3-il)metanossulfonamida;

3-(l-(((27?,4r,65)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 448/457
9/15

4-il)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1 -(((2/?,4r,65)-1,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino [4,5 -c]pirazol;

1-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razol -4-i I )-3 - (6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- l//-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(l-(((2/?,4r,65)-1,2,6trimetilpiperidin-4-il)metil)-1 //-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

N-(5 - (3 - (2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-

4.5.7.8- tetra-hidro-1 //-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxipiridin-3il)metanossulfonamida;

2- (1 - (2- ((1 -(6-metoxi-5 -metilpiridin-3 -il)-4,5,7,8 -tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

2-(l-(2-((l-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

2- (1 - (2- ((1 -(5 -fluoro-6-metoxipiridin- 3-11)-4,5,7,8-tetra-hidrol/f-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

5-(3-(2- (4- (2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -il)etoxi)-4,5,7,8tetra-hidro-1 //-oxepino[4,5-c]pirazol-1 -il)-2-metoxinicotinonitrila;

2- (1 - (2- ((1 -(2-metoxipirimidin-5 -11)-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

terc-butil 4-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-l-carboxilato;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-

4.5.7.8- tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3- ((l-isopropilpiperidin-4-il)metoxi)-l-(6-metoxi-5- metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-l/7-oxepino[4,5-c]pirazol;

Petição 870190104320, de 16/10/2019, pág. 449/457
10/15 terc-butil 3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidina- 1 -carboxilato;

terc-butil 3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5 -c]pirazol;

(5)-terc-butil 3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato;

(5)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-l-(3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)-2-metilpropan-2-ol;

(R)-l-((5)-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)propan-2-ol;

(5)-l-((5)-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-l-il)propan-2-ol;

(R)-terc-butil 3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-1 -carboxilato;

(5)-l-(2-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidrolH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolino)-2-metilpropan-2-ol;

3-((1 -isopropilpirrolidin-3 -il)metoxi)-1 - (6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((l-metilpirrolidin-3il)metoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lHoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1 -il)etanona;

((1R,2S)-2-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)ciclopropil)carbamato de tercbutila;

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11/15

3-fluoro-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidina- 1 -carboxilato de terc-butila;

4,4-difluoro-3-(((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila;

3-((1,3-dimetilpiperidin-3-il)metoxi)- l-(6-metoxi-5metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((l-(2-metoxietil)-3metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((pirrolidin-3-il)metoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepi no [4,5 -c]pirazol;

l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-lil)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-lil)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-( 1-(4isopropilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5c]pirazol;

1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(1 -(4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(2-( 1 -(4-isopropilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il) -1 -(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-((35,57?)-3,4,5trimetilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-((3-fluoropiperidin-4il)metil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(((3R,45)-3

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12/15 fluoropiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razo I-4-i I )-4,5,7,8 -tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol;

2- (((l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- ΪΗoxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (S)-tercbutila;

(S)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(4-isopropilpiperazin-1 -il) (2-(1- (6-metoxi-5 -metilpiridin-3 -il)-

4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxazol-5-il)metanona;

4-((4-( 1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1Hoxepino [4,5 -c]pirazol- 3 -il)-1 H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-4-ol;

3- (1 - ((4-fluoropiperidin-4-il)metil)-1 H-pi razol-4-i 1)-1-(6metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-((S)-l-((3S,5R)-3,4,5trimetilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-((5)-l-((35,5R)-3,4,5trimetilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

(5)-l-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazin-1il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(l-(4metilpiperazin-l-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5c]pirazol;

(5)-l-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(l-(4-metilpiperazinl-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3 -il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-l-(l-(4-(l-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra

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13/15 hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etil)-3-metilimidazolidin-2ona;

3 - (5 -fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-

4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(7?)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-( 1-( 1-(1metilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-1 H-oxepino [4,5c]pirazol;

1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3 -il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-( 1 -(1 -(1 -metilpiperidin4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R)-1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3 -il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-

4-il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R)-1 -(6-metoxipiridin-3-il)-3 -(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

3 -(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4-il)etil)lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-3- (6-metoxipiridin-3 -il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(Λ)-3 -(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4il)etil)-lH-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(1-(1-(1 -isopropilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3-(6metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro- lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-1-(1-(1-(1 -isopropilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3 (6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol (/?) -1 - (1 - (1 - (1 -isopropilpiperidin-4-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)-3(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

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14/15

3-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-( 1 -(4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

(5)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol; ou (7?)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -(2-( 1 -(4-metilpiperazin-1 il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetra-hidro-lH-oxepino[4,5-c]pirazol;

ou um sal dos mesmos.

7. Composto, caracterizado pelo fato de ser:

ou um sal do mesmo.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia médica.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um distúrbio mediado pela atividade de PI3-quinase inapropriada.

12. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no

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15/15 tratamento de um distúrbio mediado pela atividade de PI3-quinase inapropriada.

13. Composto para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado pela atividade de PI3quinase inapropriada é uma doença respiratória, uma ciliopatia, uma infecção bacteriana ou exacerbação bacteriana de uma afecção respiratória ou dano pulmonar, uma infecção viral ou exacerbação viral de uma afecção respiratória ou dano pulmonar, uma infecção respiratória não viral, uma doença alérgica, uma doença autoimune, um distúrbio inflamatório, diabetes, uma doença cardiovascular, uma malignidade hematológica, uma doença neurodegenerativa, pancreatite, insuficiência de múltiplos órgãos, doença renal, agregação plaquetária, câncer, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto, lesão pulmonar, dor, doença fibrótica, depressão, um distúrbio psicótico, bronquiectasia ou síndrome de ΡΙ3Κδ ativada (APDS).

14. Composto para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado pela atividade de PI3quinase inapropriada é asma.

15. Composto para uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado pela atividade de PI3quinase inapropriada é DPOC.