ES2906956T3

ES2906956T3 - Derivados de oxepinopirazol como inhibidores de la actividad de PI3-cinasa

Info

Publication number: ES2906956T3
Application number: ES18720152T
Authority: ES
Inventors: Andrew Baxter; Sophie Marie Bertrand; Matthew Campbell; Kenneth David Down; Curt Dale Haffner; Julie Nicole Hamblin; Zoe Alicia Henley; William Henry Miller; Eric Philippe Andre Talbot; Jonathan Andrew Taylor
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2017-04-18
Filing date: 2018-04-16
Publication date: 2022-04-21
Anticipated expiration: 2038-04-16
Also published as: CA3058969A1; JP2020517610A; EP3612536A1; CN110785420A; UY37681A; GB201706102D0; AR111474A1; WO2018192864A1; BR112019021709A2; EP3612536B1; JP7080900B2; US20220324875A1; TW201902899A; CN110785420B; US11555040B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C1-6, -NHSO2alquilo C1-6, -XR3 y alquilo C1-6 en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con halo; R2 es -OR4, -CONHR5 o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C1-6, -NHSO2alquilo C1-6, -CONR6R7, -YR8 y alquilo C1-6 en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y -NR9R10; R3 es heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6; R4 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno en donde el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con -NHCO2alquilo C1-6 y el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -COalquilo C1-6, -CO2alquilo C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -OR11; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con heterociclilo de 6 miembros en donde el heterociclilo contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se enlazan para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R8 es heterociclilo de 5 a 9 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, -COalquilo C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -OR12; R9, R10, cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de X e Y es independientemente -CH2- o -CH(CH3)-; o una sal de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de oxepinopirazol como inhibidores de la actividad de PI3-cinasa

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a compuestos que son inhibidores de la actividad cinasa, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a los compuestos o a las composiciones para su uso en el tratamiento de diversos trastornos. Más específicamente, los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o función de la familia de fosfoinosítido 3'OH cinasa (en adelante PI3-cinasas), por ejemplo PI3K 5, PI3K a, PI3K p y/o PI3K y.

Antecedentes de la invención

Las membranas celulares representan una gran reserva de segundos mensajeros que pueden incorporarse en una variedad de vías de transducción de señales. En relación con la función y regulación de las enzimas efectoras en las vías de señalización de los fosfolípidos, las PI3-cinasas de clase I (p. ej., PI3Kdelta) generan segundos mensajeros a partir de las reservas de fosfolípidos de la membrana. Las PI3K de clase I convierten el fosfolípido de membrana PI(4,5)P²en PI(3,4,5)P³, que funciona como un segundo mensajero. PI y PI(4)P también son sustratos de PI3K y pueden fosforilarse y convertirse en PI3P y PI(3,4)P², respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos pueden convertirse en otros fosfoinosítidos mediante fosfatasas específicas de 5' y específicas de 3'. Por tanto, la actividad enzimática de PI3K da como resultado directa o indirectamente la generación de dos subtipos de 3'-fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en las vías de transducción de señales intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22(7) págs. 267-72 (1997) de Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101(8) págs. 2365-80 (2001) de Leslie et al.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 págs. 615-75 (2001) de Katso et al.; and Cell. Mol. Life Sci. 59(5) págs. 761-79 (2002) de Toker). Hasta ahora, se han identificado ocho PI3K de mamíferos, divididas en tres clases principales (I, II y III) en función de la homología de secuencia, estructura, compañeros de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, las PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P²) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI(3,4)P², y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P³, respectivamente. Las PI3K de clase II pueden fosforilar PI y PI4P. Las PI3K de clase III solo pueden fosforilar PI (Vanhaesebroeck et al. (1997), citados anteriormente; Vanhaesebroeck et al. Exp. Cell Res. 253(1), págs. 239-54 (1999); y Leslie et al. (2001), citados anteriormente).

La PI3K de clase I es un heterodímero que consta de una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora, y la familia se divide además en enzimas de clase Ia y clase Ib en función de los compañeros reguladores y del mecanismo de regulación. Las enzimas de clase la constan de tres subunidades catalíticas distintas (p110a, p110p y p1105) que se dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85a, p55a, p50a, p85p y p55Y), pudiendo todas las subunidades catalíticas interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una variedad de heterodímeros. Las PI3K de clase Ia generalmente se activan en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento de los receptores de tirosina cinasas, a través de la interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con restos de fosfotirosina específicos del receptor activado o proteínas adaptadoras tales como IRS-1. Las GTPasas pequeñas (ras como ejemplo) también participan en la activación de PI3K junto con la activación de la tirosina cinasa receptora. Tanto p110a como p110p se expresan constitutivamente en todos los tipos de células, mientras que la expresión de p1105 está más restringida a poblaciones de leucocitos y a algunas células epiteliales. Por el contrario, la única enzima de Clase Ib consta de una subunidad catalítica p110y que interactúa con una subunidad reguladora p101. Además, la enzima de Clase Ib se activa en respuesta a los sistemas de receptor acoplado a proteína G (GPCR, G-protein coupled receptor) y su expresión parece estar limitada a los leucocitos.

Ptdms(3,4,5)P

Esquema A: conversión de PI(4,5)P2 a PI(3,4,5,)P3

Como se ilustra en el Esquema A anterior, las fosfoinosítido 3-cinasas (PI3Ks) fosforilan el hidroxilo del tercer carbono del anillo de inositol. La fosforilación de fosfoinosítidos para generar PtdIns(3,4,5)P3, PtdIns(3,4)P2 y PtdIns(3)P, produce segundos mensajeros para una variedad de vías de transducción de señales, incluyendo los que son esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño de la célula, la supervivencia celular, la apoptosis, la adhesión, la motilidad celular, la migración celular, la quimiotaxis, la invasión, el reordenamiento del citoesqueleto, los cambios en la forma de las células, el transporte de vesículas y la vía metabólica (Katso et al. (2001), citados anteriormente; y Mol. Med. Today 6(9) págs. 347-57 (2000) de Stein et al.).

La actividad de las PI3-cinasas responsables de generar estos productos de señalización fosforilados se identificó originalmente como asociada a oncoproteínas víricas y a tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforilan fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 págs. 358-60 (1992)). Sin embargo, estudios bioquímicos más recientes han revelado que las PI3-cinasas de clase I (por ejemplo, la isoterma PI3K6 de clase IA) son enzimas cinasas de doble especificidad, lo que significa que muestran actividad tanto de lípido cinasa (fosforilación de fosfoinosítidos) como de proteína cinasa, que han demostrado ser capaces de fosforilar otras proteínas como sustratos, incluida la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular (EMBO J. 18(5) págs. 1292-302 (1999) de Vanhaesebroeck et al.). Los procesos celulares en los que las PI3K desempeñan un papel esencial incluyen supresión de la apoptosis, reorganización del esqueleto de actina, crecimiento de miocitos cardíacos, estimulación de la glucógeno sintasa por la insulina, sensibilización de neutrófilos mediada por TNFa y generación de superóxido, y migración y adhesión de leucocitos a las células endoteliales.

Se cree que la activación de la PI3-cinasa interviene en una amplia gama de respuestas celulares, incluyendo el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis de las células (Parker, Current Biology 5(6) págs. 577-79 (1995); y Yao et al. Science 267(5206) p. 2003-06 (1995)). La Pi3-cinasa parece intervenir en diversos aspectos de la activación de los leucocitos. Se ha demostrado que una PI3-cinasa asociada a p85 se asocia físicamente al dominio citoplasmático de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de los linfocitos T en respuesta al antígeno (Pages et al. Nature 369 págs. 327-29 (1994); y Rudd, Immunity 4 págs. 527-34 (1996)). La activación de las células T a través de CD28 reduce el umbral de activación por antígeno y aumenta la magnitud y la duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están relacionados con aumentos en la transcripción de diversos genes, incluido el de la interleucina-2 (IL2), un importante factor de crecimiento de linfocitos T (Fraser et al. Science 251(4991) págs. 313-16 (1991)).

La PI3Ky (fosfatidilinositol 3-cinasa y) se ha identificado como un mediador de la regulación de la actividad de JNK dependiente de G beta-gamma, y G betagamma son subunidades de proteínas G heterotriméricas (Lopez-Ilasaca et al. J. Biol. Chem. 273(5), págs. 2505-8 (1998)). Recientemente, (Laffargue et al. Inmunidad 16(3) págs. 441-51 (2002)) se ha descrito que la PI3Ky transmite señales inflamatorias a través de varios receptores acoplados a G(i) y que es fundamental para la función de los mastocitos, estímulos en el contexto de los leucocitos, y la inmunología, incluidas las citocinas, quimiocinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas, por ejemplo (J. Cell Sci. 114 (Pt 16) p. 2903-10 (2001) de Lawlor et al.; Laffargue et al. (2002), citados anteriormente; y Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) págs. 203-13 (2002) de Stephens et al.).

Los inhibidores específicos frente a miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas inestimables para descifrar las funciones de cada enzima. Dos compuestos, LY294002 y wortmanina (de aquí en adelante), han sido ampliamente utilizados como inhibidores de la PI3-cinasa. Estos compuestos son inhibidores inespecíficos de PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de la Clase I de las PI3-cinasas. Por ejemplo, los valores de CI⁵⁰de la wortmanina frente a cada una de las diversas PI3-cinasas de Clase I, están en el intervalo de 1-10 nM. De manera similar, los valores de CI⁵⁰para LY294002 frente a cada una de estas Pi3-cinasas son de aproximadamente 15-20 pM (Fruman et al. Ann. Rev. Biochem. 67 págs. 481-507 (1998)), también 5-10 microM sobre la proteína cinasa CK2 y alguna actividad inhibidora sobre las fosfolipasas. La wortmanina es un metabolito fúngico que inhibe irreversiblemente la actividad de la PI3K al unirse covalentemente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de la actividad de la PI3K por la wortmanina elimina la respuesta celular posterior al factor extracelular. Por ejemplo, los neutrófilos responden a la quimiocina fMet-Leu-Phe (fMLP) estimulando la PI3K y sintetizando las PtdIns (3, 4, 5)P3. Esta síntesis se correlaciona con la activación de la explosión respiratoria que participa en la destrucción de neutrófilos de los microorganismos invasores. El tratamiento de neutrófilos con wortmanina impide la respuesta de explosión respiratoria inducida por fMLP ((Thelen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 págs. 4960-64 (1994)). De hecho, estos experimentos con wortmanina, así como otras pruebas experimentales, muestran que la actividad de PI3K en células de estirpe hematopoyética, particularmente neutrófilos, monocitos y otros tipos de leucocitos, participa en muchas de las respuestas sin memoria inmunitaria asociadas a inflamación aguda y crónica.

Basándose en estudios que utilizan wortmanina, hay constancia de que la función de la Pi3-cinasa también es necesaria para algunos aspectos de la señalización de leucocitos a través de receptores acoplados a proteína G (Thelen et al. (1994), citados anteriormente). Asimismo, se ha demostrado que la wortmanina y LY294002 bloquean la migración de neutrófilos y la liberación de superóxido.

Ahora se sabe bien que la desregulación de oncogenes y de genes supresores de tumores, contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo, por medio de un mayor crecimiento y proliferación celular o una mayor supervivencia celular. Ahora también se sabe que las vías de señalización mediadas por la familia PI3K tienen un papel fundamental en diversos procesos celulares que incluyen la proliferación y la supervivencia, y la desregulación de estas vías es un factor causal de un amplio espectro de cánceres humanos y otras enfermedades (Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 págs. 615-675 y Foster et al. J. Cell Science (2003) 116(15) págs. 3037-3040). Las proteínas efectoras PI3K inician vías y redes de señalización translocándose a la membrana plasmática a través de un dominio de homología de pleckstrina (PH, Pleckstrin Homology) conservado, que interactúa específicamente con las PtdIns(3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 págs. 535-602). Las proteínas efectoras que señalizan a través de las PtdIns(3,4,5)P3 y los dominios de PH incluyen serina/treonina (Ser/Thr) cinasas, tirosina cinasas, los GEF (guanine nucleotide exchange factors, factores intercambiadores de nucleótidos de guanina) Rac o Arf y las GAP (GTPase activating proteins, proteínas activadoras de GTPasa) Arf.

En los linfocitos B y T, las PI3K tienen un papel importante a través de la activación de la familia Tec de proteínas tirosina cinasas que incluyen la tirosina cinasa de Bruton (BTK, Bruton's tyrosine kinase) en los linfocitos B y la cinasa de linfocitos T inducible por interleucina-2 (ITK, Interleukin-2-inducible T-cell kinase) en los linfocitos T. Después de la activación de la PI3K, la BTK o la ITK se traslocan a la membrana plasmática donde posteriormente se fosforilan a través de las Src cinasas. Uno de los principales objetivos de la ITK activada es la fosfolipasa C-gamma (PLCyI, phospholipase C-gamma), que hidroliza las PtdIns(4,5)P2 en Ins(3,4,5)P3 e inicia un aumento intracelular de los niveles de calcio y diacilglicerol (DAG) que puede activar las proteínas cinasas C en los linfocitos T activados.

A diferencia de p110a y p110p de Clase IA, la p1106 se expresa de manera restringida en los tejidos. Su alto nivel de expresión en linfocitos y tejidos linfoides sugiere un papel en la señalización mediada por PI3K en el sistema inmunitario. Los ratones inactivos con inserción génica de p1106 cinasa también son viables y su fenotipo está restringido a defectos en la señalización inmunitaria (Okkenhaug et al. Science (2002) 297 págs. 1031-4). Estos ratones transgénicos han ofrecido información sobre la función de PI3K6 en la señalización de linfocitos B y T. En particular, p1106 se requiere para la formación de las PtdIns(3,4,5)P3 resultantes de la señalización de CD28 y/o del receptor de linfocitos T (TCR, T cell Receptor). Un efecto clave de la señalización de PI3K resultante de TCR es la activación de Akt, que fosforila factores antiapoptóticos, así como varios factores de transcripción para la producción de citocinas. En consecuencia, los linfocitos T con p1106 inactivo tienen defectos en la proliferación y secreción de citocinas Th1 y Th2. La activación de los linfocitos T a través de CD28 reduce el umbral de la activación del TCR por antígeno y aumenta la magnitud y la duración de la respuesta proliferativa. Estos efectos están mediados por el aumento dependiente de PI3K6 en la transcripción de diversos genes, incluido el de IL2 (interleucina 2), un importante factor de crecimiento de los linfocitos T.

Por lo tanto, se espera que los inhibidores de PI3K proporcionen un beneficio terapéutico a través de su papel en la modulación de las respuestas inflamatorias mediadas por linfocitos T asociadas a enfermedades respiratorias tales como asma, EPOC y fibrosis quística. Además, hay indicios de que las terapias dirigidas a los linfocitos T pueden proporcionar propiedades economizadoras de corticosteroides (Alexander et al. Lancet (1992) 339 págs. 324-8) lo que sugiere que pueden proporcionar una terapia útil, ya sea como independiente o en combinación con glucocorticoides inhalados u orales en las enfermedades respiratorias. También podría usarse un inhibidor de PI3K junto con otras terapias convencionales, tal como un beta-agonista de acción prolongada (LABA, long acting beta-agonist) o un antagonista de leucotrienos en el caso del asma.

En la vasculatura, la PI3K6 se expresa en las células endoteliales y participa en el transporte de neutrófilos modulando el estado proadhesivo de estas células en respuesta al TNFalfa (Puri et al. Blood (2004) 103(9) págs. 3448-56). El papel de la PI3K6 en la señalización de células endoteliales inducida por el TNFalfa se demuestra mediante la inhibición farmacológica de la fosforilación de Akt y la actividad de PDK1. Además, la PI3K6 está implicada en la permeabilidad vascular y el edema tisular de las vías respiratorias a través de la vía del VEGF (Lee et al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) págs. 403-9). Estas observaciones sugieren beneficios adicionales de inhibición de PI3K6 en el asma por la reducción combinada del extravase de leucocitos y la permeabilidad vascular asociada al asma. Además, la actividad de PI3K6 es necesaria para la función de los mastocitos in vitro e in vivo (Ali et al. Nature (2004) 431 págs. 1007-11; y Ali et al. J. Immunol. (2008) 180(4) págs. 2538-44), lo que sugiere además que la inhibición de PI3K debería tener un beneficio terapéutico en indicaciones alérgicas tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

El papel de PI3K6 en la proliferación de linfocitos B, secreción de anticuerpos, antígenos de linfocitos B y señalización del receptor de IL-4, la función de presentación de antígenos de linfocitos B también está bien establecida en Okkenhaug et al. (2002), citados anteriormente; Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178(4) págs. 2328-35; y en Bilancio et al. Blood (2006) 107(2) págs. 642-50) e indica un papel en enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico (LES). Por lo tanto, los inhibidores de PI3K también pueden ser beneficiosos para estas indicaciones.

La inhibición farmacológica de PI3K6 inhibe la quimiotaxis de neutrófilos dependiente de fMLP en un sistema sesgado dependiente de integrinas en matriz de agarosa recubierta con ICAM (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) págs.

2647-54). La inhibición de PI3K6 regula la activación, adhesión y migración de neutrófilos sin que afecte a la fagocitosis mediada por neutrófilos y a la actividad bactericida sobre Staphylococcus aureus (Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) págs. 764-9). En general, los datos sugieren que la inhibición de PI3K6 no debería inhibir globalmente las funciones de los neutrófilos que son necesarias para la defensa inmunitaria innata. El papel de PI3K6 en los neutrófilos ofrece más posibilidades para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que implican la remodelación de los tejidos, como la EPOC o la artritis reumatoide.

La inhibición de PI3K6 también puede conducir a la inmunoterapia contra el cáncer. Por ejemplo, PI3K6 tiene un papel crítico en la señalización de los linfocitos T reguladores (Treg), lo que permite su expansión (Patton et al. PLoS One.

2011;6(3):e17359). La activación de los Treg es uno de los procesos clave que permiten que las células cancerosas desarrollen tolerancia inmunológica y escapen a la vigilancia inmunológica. Otro aspecto de la inmunidad contra el cáncer donde los inhibidores de PI3K6 pueden desempeñar un papel, es en la regulación positiva de la expresión de PD-L1 (programmed cell death 1 ligand 1, ligando 1 de muerte celular programada 1) como se ha demostrado en células epiteliales de las vías respiratorias cultivadas (Kan-O et al. Biochem Biophys Res Comun. 2013;435(2): 195 201). El PD-L1, expresado en varios tipos de células, tales como linfocitos T y B, células NK y CD o células epiteliales, participa en la supresión de la inmunidad dependiente de linfocitos T, tal como la activación de linfocitos T CD8 citotóxicos. Actualmente se están desarrollando anticuerpos neutralizantes dirigidos a PD-L1 como inmunoterápicos contra el cáncer. Por lo tanto, la inhibición de PI3K6 puede proporcionar una nueva forma de mejorar las respuestas antitumorales. Un razonamiento similar puede aplicarse también a la inmunidad antiinfecciosa, donde se sabe que el equilibrio de los Treg y de los CD8, desempeña un papel importante en el resultado de la respuesta inmunitaria, tal como en infecciones víricas.

El sistema nervioso central (SNC) también está enriquecido con la expresión de PI3K6 (Eickholt et al. PLoS One 2007 11 ;2(9):e869). Un informe más reciente descubrió además un vínculo entre PI3K6 y el receptor de neurregulina NRG-1 y ErbB4 en el SNC con implicaciones para la esquizofrenia (Law et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2012;109(30):12165-70). Anteriormente se sabía que el aumento de expresión de una variante de corte y empalme de ErbB4 que contenía la parte citoplasmática, Cyt1, daba como resultado la activación de la vía de PI3k , así como un mayor riesgo de esquizofrenia. La publicación de Law et al.

indica que la esquizofrenia asociada genéticamente a Cyt1 se acopla preferentemente a la isoforma PI3K6. Además, el inhibidor selectivo de PI3K6, IC87114, mostró una eficacia notable en un modelo de ratón de psicosis inducida por anfetaminas (Law et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109(30): 12165-70). Por lo tanto, es posible que los inhibidores de PI3K6 formen los cimientos de nuevos enfoques de terapia para la esquizofrenia.

Además, también hay pruebas fehacientes de que las enzimas PI3K de clase IA también contribuyen a la tumorigénesis en una amplia variedad de cánceres humanos, ya sea directa o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) págs. 489-501). Por ejemplo, la inhibición de PI3K6 puede tener un papel terapéutico para el tratamiento de trastornos hemáticos malignos tales como la leucemia mieloide aguda (Billottet et al. Oncogene (2006) 25(50) págs. 6648-59). Asimismo, las mutaciones activadoras en p110a (gen de PIK3CA) se han asociado a diversos otros tumores, tales como los de colon y los de mama y pulmón (Samuels et al. Science (2004) 304(5670) pág. 554).

También se ha demostrado que PI3K participa en el establecimiento de la sensibilización central en afecciones inflamatorias dolorosas (Pezet et al. The J. of Neuroscience (2008) 28 (16) págs. 4261-4270).

Una amplia variedad de retrovirus y virus basados en ADN activan la vía de PI3K como una forma de impedir la muerte de la célula hospedadora durante la infección vírica y, en última instancia, aprovechan la maquinaria de síntesis de la célula hospedadora para su replicación (Virology 344(1) págs. 131-8 (2006) de Vogt et al.; y Nat. Rev. Microbiol. 6(4) págs. 265-75 (2008) de Buchkovich et al.). Por lo tanto, los inhibidores de PI3K pueden tener propiedades antivíricas además de indicaciones oncolíticas y antiinflamatorias más establecidas. Estos efectos antivíricos plantean perspectivas interesantes en reagudizaciones inflamatorias inducidas por virus. Por ejemplo, el rinovirus humano (RVH) del resfriado común es responsable de más del 50 % de las infecciones de las vías respiratorias, pero en determinadas poblaciones, las complicaciones de estas infecciones pueden ser significativas. Este es particularmente el caso de enfermedades respiratorias tales como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La infección por rinovirus de las células epiteliales conduce a una secreción de citocinas y quimiocinas dependiente de PI3K (J. Biol. Chem. (2005) 280(44) pág. 36952 de Newcomb et al.). Esta respuesta inflamatoria se correlaciona con un empeoramiento de los síntomas respiratorios durante la infección. Por lo tanto, los inhibidores de PI3K pueden amortiguar una respuesta inmunitaria exagerada a un virus que, de otro modo, sería benigno. La mayoría de las cepas del RVH infectan las células epiteliales bronquiales uniéndose inicialmente al receptor de ICAM-1. El complejo r VH-ICAM-1 se internaliza después mediante endocitosis y se ha demostrado que este acontecimiento requiere actividad de PI3K (J. Immunol. (2008) 180(2) págs. 870-880 de Lau et al.). Por lo tanto, los inhibidores de PI3K también pueden bloquear las infecciones víricas al inhibir la entrada de virus en las células hospedadoras.

Los inhibidores de PI3K pueden ser útiles para reducir otros tipos de infecciones respiratorias, incluida la aspergilosis, una infección fúngica (Mucosal Immunol. (2010) 3(2) págs. 193-205 de Bonifazi et al.). Además, los ratones deficientes en PI3K8 son más resistentes a las infecciones causadas por el parásito protozoario Leishmania major (J. Immunol. (2009) 183(3) págs. 1921-1933 de Liu et al.) o por la bacteria intracelular Listeria (Pearce et al. J. Immunol. (2015) 195(7) págs. 3206-17). Tomados con efectos sobre infecciones víricas, estos informes sugieren que los inhibidores de PI3K pueden ser útiles para el tratamiento de una amplia variedad de infecciones.

Un informe publicado apunta a que los inhibidores de PI3K5 tienen posibles beneficios en la prevención de infecciones causadas por el patógeno bacteriano común de las vías respiratorias S. pneumoniae (Fallah et al., Mech. Ageing Dev.

2011; 132(6-7): 274-86). En este informe, se muestra que PI3K5 reduce las citocinas derivadas de macrófagos necesarias para generar una respuesta de anticuerpos eficaz contra S. pneumoniae en la vejez. Por tanto, el beneficio antibacteriano de los inhibidores de PI3K5 puede ser útil en el tratamiento de infecciones bacterianas de las vías respiratorias y reagudizaciones bacterianas de afecciones respiratorias y daño pulmonar tal como asma, EPOC y fibrosis quística, y neumonía.

También se ha demostrado que la inhibición de PI3K promueve la diferenciación de células T reguladoras (Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2008) 105(22) págs. 7797-7802 de Sauer et al.) lo que sugiere que los inhibidores de PI3K pueden tener fines terapéuticos en indicaciones autoinmunitarias o alérgicas al inducir inmunotolerancia hacia el autoantígeno o el alérgeno. La isoforma PI3K5 también se ha relacionado con la insensibilidad a los glucocorticoides inducida por el humo (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7) págs. 542-548 de Marwick et al.). Esta observación sugiere que los pacientes con EPOC, que de otro modo responden mal a los corticosteroides, puede beneficiarse de la combinación de un inhibidor de PI3K con un corticosteroide.

PI3K también ha participado en otras afecciones respiratorias, tal como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La FPI es una enfermedad fibrótica con deterioro progresivo de la función pulmonar y aumento de la mortalidad por insuficiencia respiratoria. En la FPI, los fibrocitos circulantes se dirigen al pulmón a través del receptor de quimiocinas CXCR4. Se requiere PI3K tanto para la señalización como para la expresión de CXCR4 (Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009) 41 págs. 1708-1718 de Mehrad et al.). Por lo tanto, al reducir la expresión de CXCR4 y bloquear su función efectora, un inhibidor de PI3K debería inhibir el reclutamiento de fibrocitos en el pulmón y, en consecuencia, ralentizar el proceso fibrótico subyacente a la FPI, una enfermedad con gran necesidad insatisfecha.

En el documento WO2017/004500 se describen lactamas bicíclicas y su uso como inhibidores de la cinasa RIP1 para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a inflamación y a muerte celular.

En el documento WO2014/023258 se describen compuestos de pirazol carboxamida y su uso como inhibidores de la cinasa ITK en el tratamiento de afecciones como el cáncer y el asma.

Heffron, T. P. et al., J. Med. Chem., vol. 54, n.° 22 (2011), págs. 7815-7833 describen el diseño lógico de inhibidores de fosfoinosítido 3-cinasa a que muestran selectividad sobre la isoforma fosfoinosítido 3-cinasa p.

Ndubaku, C. O. et al., J. Med. Chem., vol. 56, n.° 11 (2013), pág.s 4597-4610 describen el descubrimiento de un inhibidor de la fosfoinosítido 3-cinasa economizador de p con alta exposición no unida y una fuerte actividad antitumoral in vivo.

Se han realizado intentos para preparar compuestos que inhiban la actividad de la PI3-cinasa y en la técnica se han desvelado diversos compuestos de este tipo. Sin embargo, en vista del número de respuestas patológicas que están mediadas por las PI3-cinasas, sigue existiendo una necesidad continua de inhibidores de Pi3-cinasa que puedan usarse en el tratamiento de una variedad de afecciones.

Los presentes inventores han descubierto compuestos que son inhibidores de la actividad cinasa, en particular, de la actividad de PI3-cinasa. Los compuestos que son inhibidores de la PI3-cinasa pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados a una actividad cinasa inapropiada, en particular, una actividad Pi3-cinasa inapropiada, por ejemplo, en el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por mecanismos de PI3-cinasa. Dichos trastornos incluyen enfermedades respiratorias incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis pulmonar idiopática (FPI); ciliopatía, incluyendo discinesia ciliar primaria, poliquistosis hepática y nefronoptisis; infecciones bacterianas, incluidas infecciones bacterianas de las vías respiratorias, por ejemplo, infecciones por S. pneumoniae, H. Influenzae, M. catarrhalis y/o micobacterias tales como Mycobacterium tuberculosis, y reagudizaciones bacterianas de afecciones respiratorias y daño pulmonar tal como asma, EPOC y fibrosis quística; infecciones víricas, incluyendo infecciones víricas de las vías respiratorias, por ejemplo, infecciones por el virus de la gripe, rinovirus, virus respiratorio sincicial (VRS), virus paragripal humano (VPGH), adenovirus y/o coronavirus, y reagudización vírica de afecciones respiratorias y daño pulmonar tal como asma, EPOC y fibrosis quística; otras infecciones respiratorias no víricas, incluida la aspergilosis y la leishmaniasis; enfermedades alérgicas incluida la rinitis alérgica; enfermedades autoinmunitarias, incluyendo espondilitis anquilosante, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), cistitis intersticial, pénfigo, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Sjogren, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa, vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener; trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica, eccema y psoriasis; diabetes; enfermedades cardiovasculares, incluida la trombosis, aterosclerosis e hipertensión; neoplasias malignas hemáticas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiorgánico; nefropatías; agregación plaquetaria; cáncer; movilidad de los espermatozoides; rechazo de trasplantes; rechazo de injertos; lesiones pulmonares; dolor, incluido dolor asociado a artritis reumatoide o a artrosis, lumbalgia, dolor inflamatorio generalizado, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino y dolor central; enfermedades fibróticas; depresión; trastornos psicóticos incluyendo esquizofrenia; bronquiectasia; y síndrome de PI3K6 activado (SPDA).

En una realización, los compuestos de la invención pueden mostrar selectividad por las PI3-cinasas sobre otras cinasas.

En otra realización, los compuestos de la invención pueden ser fuertes inhibidores de PI3K6.

En otra realización, los compuestos de la invención pueden mostrar selectividad por PI3K6 sobre otras PI3-cinasas. En una realización adicional, los compuestos de la invención pueden tener propiedades que los hacen particularmente adecuados para la administración oral.

Sumario de la invención

La invención se refiere a ciertos compuestos novedosos. Específicamente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en donde R1 y R2 son como se definen a continuación, y a sales de los mismos.

Los compuestos son inhibidores de la actividad cinasa, en particular la actividad de PI3-cinasa. Los compuestos que son inhibidores de PI3-cinasa pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de PI3-cinasa inadecuada. Por consiguiente, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere, además, a compuestos de fórmula (I) para su uso en métodos de tratamiento de trastornos mediados por la actividad de PI3-cinasa inadecuada que comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en donde

R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C¹-⁶, -NHSO²alquilo C¹-⁶, -XR3 y alquilo C^1-6en donde el alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con halo;

R2 es -OR4, -CONHR5 o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C^1-6, -NHSO²alquilo C^1-6, -CONR6R7, -YR8 y alquilo C¹-6 en donde el alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y -NR9R10;

R3 es heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C^1-6;

R4 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con cicloalquilo C^3-6o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno en donde el cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con -NHCO²alquilo C^1-6y el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -COalquilo C^1-6, -CO²alquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR11;

R5 es hidrógeno o alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con heterociclilo de 6 miembros en donde el heterociclilo contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-6;

R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se enlazan para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmente sustituido con alquilo C^1-6;

R8 es heterociclilo de 5 a 9 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, -COalquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR12; cada uno de R9, R10, R11 y R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C^1-6;

cada uno de X e Y es independientemente -CH²- o -CH(CH3)-;

y sales de los mismos (en lo sucesivo en el presente documento "compuestos de la invención").

En una realización, R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C^1-6, -NHSO²alquilo C^1-6, -XR3 y alquilo C^1-6en donde el alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con halo. En otra realización, R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C^1-6, -XR3 y alquilo C^1-6. En otra realización, R1 es heteroarilo de 5 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con -XR3. En otra realización, R1 es pirazolilo sustituido con -XR3. En otra realización, R1 es heteroarilo de 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C^1-6y alquilo C^1-6. En otra realización, R1 es piridinilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C^1-6y alquilo C¹-6. En otra realización, R1 es piridinilo sustituido con alcoxi C^1-6. En una realización adicional, R1 es piridinilo sustituido con metoxi.

En una realización, R2 es -OR4 o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C^1-6, -NHSO²alquilo C^1-6, -CONR6R7, -YR8 y alquilo C^1-6en donde el alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y -NR9R10 En otra realización, R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C^1-6, -NHSO²alquilo C^1-6, - CONR6R7, -YR8 y alquilo C^1-6en donde el alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y -NR9R10. En otra realización, R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C ^1-6, -YR8 y alquilo C^1-6. En otra realización, R2 es heteroarilo de 5 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con -YR8. En otra realización, R2 es pirazolilo sustituido con -YR8. En otra realización, R2 es heteroarilo de 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C^1-6y alquilo C^1-6. En una realización adicional, R2 es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C^1-6y alquilo C^1-6.

En una realización, R3 es heterociclilo de 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C^1-6. En una realización adicional, R3 es piperidinilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C^1-6.

En una realización, R4 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -COalquilo C^1-6, -CO²alquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR11. En una realización adicional, R4 es metilo sustituido con heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -COalquilo C¹-⁶, -CO²alquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR11.

En una realización, R5 es hidrógeno.

En una realización, R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se enlazan para formar un piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C¹-⁶.

En una realización, R8 es heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, -COalquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR12. En otra realización, R8 es heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C¹-⁶. En otra realización, R8 es piperidinilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C¹-⁶. En otra realización, R8 es piperidinilo sustituido con alquilo C¹-⁶. En una realización adicional, R8 es piperidinilo sustituido con metilo.

En una realización, cada uno de R9 y R10 es independientemente alquilo C¹-⁶. En una realización adicional, cada uno de R9 y R10 es metilo.

En una realización, R11 es hidrógeno.

En una realización, R12 es hidrógeno.

En una realización, cada uno de X e Y es independientemente -CH²-. En una realización adicional, Y es -CH(CH3)-.

Ha de entenderse que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupos sustituyentes descritos anteriormente.

Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 296 y sales de los mismos.

En una realización, el compuesto de la invención es:

1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

W-(2-metoxi-5-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)piridin-3-il)metanosulfonamida;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

W-(2-metoxi-5-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-3-il)metanosulfonamida;

1-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino-[4,5-c]pirazol;

3-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1-((1-isopropilpiperidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

W-(2-metoxi-5-(3-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)piridin-3-il)metanosulfonamida;

2- metoxi-5-(3-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo;

5-(3-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo;

1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1Hoxepino[4,5-c]pirazol;

W-(5-(3-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida;

3-(5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol-2-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxamida;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-W-((1-metilpiperidin-3-il)metil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxamida;

1-(3-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

(R) -1-(3-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

(S) -1-(3-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

3-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R) -1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S) -1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

2- (4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-2-il)propan-2-ol;

5-(3-(1-((1-isopropilpiperidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo;

3- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

(R) -1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

(S) -1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

3- (1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

4- ((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-1-metilpiperidin-4-ol;

3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(2R)-1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

(R)-1-((R)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

(R) -1-((S)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

(2s)-1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

(S) -1-((^)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

(S)-1-((s)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

(R) -1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

(S) -1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-1-ona;

7-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-1,1-dimetiltetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]piridin-3(5H)-ona;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(dimetilamino)-3-(4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol;

3-(1-((3-fluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(1-(((3R,4S)-3-fluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

5-(3-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo;

1-(4-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)propan-1-ona;

1-(1-(((2^,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

W-(5-(3-(1-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida;

3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

W-(5-(3-(2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)etoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida;

2- (1-(2-((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

2-(1-(2-((1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

2-(1-(2-((1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol;

5-(3-(2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)etoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo;

2- (1-(2-((1-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol; 4- (((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-4-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3- ((1-isopropilpiperidin-4-il)metoxi)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; 3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo;

3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo;

(S)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(s)-1-(3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

(R) -1-((S)-3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol;

(S) -1-((S)-3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-il)propan-2-ol;

3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (Rí-ferc-butilo;

(S)-1-(2-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolino)-2-metilpropan-2-ol;

3-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1-il)etanona;

((1R,2S)-2-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo;

3-fluoro-3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo;

4,4-difluoro-3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;

3-((1,3-dimetilpiperidin-3-il)metoxi)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((1-(2-metoxietil)-3-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((pirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3- (2-(1-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(1-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((3-fluoropiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

2- (((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ferc-butilo;

(S)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxazol-5-il)metanona;

4- ((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-4-ol;

3- (1-((4-fluoropiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-((S)-1 -((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; (S)-1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-1-(1-(4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etil)-3-metilimidazolidin-2-ona;

3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R) -3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1 -(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(1-(1 -metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S) -1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H oxepino[4,5-c]pirazol;

(R)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R) -1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; (S) -3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R) -3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(1-(1-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S) -1-(1-(1-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R) -1-(1-(1-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; (S) -3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; 0

(R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

o una sal de los mismos.

En otra realización, el compuesto de la invención es:

3-(1-(((2^,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3- (5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol-2-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(3-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(R) -1-((S)-3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-lil)propan-2-ol;

3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo;

((1R,2S)-2-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3

il)oxi)metil)ciclopropil)carbamato de ferc-butilo;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((1-(2-metoxietil)-3-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetrahidro1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

4- ((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-4- ol; o

o una sal de los mismos.

En otra realización, el compuesto de la invención es:

N-(2-metoxi-5-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-3-il)metanosulfonamida;

5- (3-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2 metoxinicotinonitrilo;

(R)-1-((S)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

(S)-1-((R)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol;

(S)-1-((s)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1 -il)propan-2-ol;

3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (Rj-ferc-butilo;

3-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metoxi)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((1-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-((1,3-dimetilpiperidin-3-il)metoxi)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((1-(2-metoxietil)-3-metilpirrolidin-3-il)metoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

3-(2-(1-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-(1-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; o

o una sal de los mismos.

En otra realización, el compuesto de la invención es:

(R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; o una sal de los mismos.

En una realización adicional, el compuesto de la invención es:

o una sal de los mismos.

Términos y definiciones

"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene el número especificado de átomos miembros. Por ejemplo, alquilo C^1-6se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos miembros, por ejemplo, de 1 a 4 átomos miembros. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramas. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo y t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo y neopentilo) y hexilo. Los grupos alquilo también pueden ser parte de otros grupos, por ejemplo, alcoxi C¹-⁶.

"Cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos miembros. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos. Por ejemplo, cicloalquilo C^3-6se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos miembros. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

"Enantioméricamente enriquecido" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor de cero. Por ejemplo, enantioméricamente enriquecido se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor del 50 % de ee, mayor del 75 % de ee y mayor del 90 % de ee.

"Exceso enantiomérico" o "ee" es el exceso de un enantiómero sobre el otro expresado como un porcentaje. Como resultado, como los dos enantiómeros están presentes en cantidades iguales en una mezcla racémica, el exceso enantiomérico es cero (0 % de ee). Sin embargo, si un enantiómero está enriquecido de tal forma que constituye el 95 % del producto, entonces el exceso enantiomérico sería el 90 % de ee (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiómero, 5 %).

"Enantioméricamente puro" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es el 99 % de ee o mayor.

"Semivida" (o "semividas") se refiere al tiempo necesario para que la mitad de una cantidad de una sustancia se convierta en otra especie químicamente distinta in vitro o in vivo.

"Halo" se refiere al radical halógeno flúor, cloro, bromo o yodo.

"Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno u oxígeno.

"Heterociclilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un anillo saturado que tiene el número especificado de átomos miembros y que contiene 1 o 2 heteroátomos como átomos miembros en el anillo. Los grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento. Los grupos heterociclilo del presente documento son sistemas de anillo monocíclicos que tienen 4, 5 o 6 átomos miembros o sistemas de anillo bicíclicos. Heterociclilo monocíclico incluye pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo y morfolinilo.

"Heteroarilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos como átomos miembros. Los grupos heteroarilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento. Los grupos heteroarilo del presente documento son sistemas de anillo monocíclicos. Heteroarilo monocíclico incluye pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridinilo y pirimidinilo.

"Átomos miembros" se refiere al átomo o átomos que forman una cadena o anillo. Cuando hay presente más de un átomo miembro en una cadena y dentro de un anillo, cada átomo miembro está unido covalentemente a un átomo miembro adyacente en la cadena o anillo. Los átomos que componen un grupo sustituyente en una cadena o anillo no son átomos miembros de la cadena o anillo.

"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento.

"Sustituido" en referencia a un grupo indica que se reemplaza un átomo de hidrógeno unido a un átomo miembro dentro de un grupo. Debería entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté en concordancia con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución de como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente transformación espontánea tal como por reordenamiento, ciclación o eliminación). En ciertas realizaciones, un solo átomo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En el presente documento se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, sales, materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin excesiva toxicidad, irritación u otros problemas o complicaciones, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usan en el presente documento, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos son coherentes con aquellos utilizados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Generalmente, se utilizan las abreviaturas convencionales de una letra o de tres para designar residuos de aminoácidos, que se supone que están en la configuración L, a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva:

ACN acetonitriÍo

AcOH ácido acético

BF3OEÍ2 (dietiÍoxonio)trifÍuoroborato

Boc ferc-butiÍoxicarboniÍo

BuLi butiÍ Íitio

CÜCÍ3 deuterocÍoroformo

CS₂CO₃carbonato de cesio

CHCÍ₃cÍoroformo

MeCN acetonitriÍo

DCM dicÍorometano

DIBAL-H hidruro de di/'sobutiÍaÍuminio

DIPEA di/'sopropiÍetiÍamina

DMAP 4-dimetiÍaminopiridina

DMEDA N1, N2-dimetiÍetano-1,2-diamina

DMF N,N-dimetiÍformamida

DMSO dimetiÍsuÍfóxido

DMSO-d6 dimetiÍsuÍfóxido deuterado

EDTA ácido 2,2',2",2"'-(etano-1,2-diiÍbis(azanetriiÍ))tetraacético

Et3N trietiÍamina

Et2Ü éter dietíÍico

EtOH etanoÍ

EtOAc acetato de etiÍo

GC cromatografía de gases

h hora(s)

HATU N-óxido de hexafÍuorofosfato de N-[(dimetiÍamino)-1H-1,2,3-triazoÍo-[4,5-b]piridin-1-iÍmetiÍeno]-N-metiÍmetanaminio

HCÍ ácido cÍorhídrico

HCO²H ácido fórmico

HPLC cromatografía Ííquida de aÍto rendimiento

IPA aÍcohoÍ sopropíÍico

K₂CO₃carbonato potásico

LCMS cromatografía de Ííquidos-espectrometría de masas

LiCÍ cÍoruro de Íitio

LiOH hidróxido de Íitio

M moÍar (concentración)

MeCN acetonitriÍo

MeÍ Yoduro de metiÍo

MeOD metanoÍ deuterado

MeOH metanoÍ

2-MeTHF 2-metiÍtetrahidrofurano

MDAP cromatografía autopreparativa dirigida por masas

MgSO4 suÍfato de magnesio

min minuto(s)

MS espectrometría de masas

Na2CO3 carbonato sódico

NaH hidruro sódico

NaHCO3 hidrogenocarbonato sódico

Na(OAc)3BH triacetoxiborohidruro sódico

NaOH hidróxido sódico

Na2SO4 suÍfato sódico

NBS N-bromosuccinimida

NEt3 trietiÍamina

NH₃amoníaco

NH⁴CÍ cÍoruro de amonio

NMP N-metiÍ-2-pirroÍidona

RMN resonancia magnética nucÍear

PdCl2(dppf)DCM aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y DCM PdCb(dtbpf) [1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)

PPh3 trifenilfosfina

ppm partes por millón

RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-cimeno) [W-[(1R,2R)-2-(Am¡no-KW)-1,2-difen¡let¡l]-4-met¡lbencenosulfonam¡dato-KW]cloro[(1,2,3,4,5,6-r|)-1-met¡l-4-(1-met¡let¡l)benceno]-ruten¡o

SCX intercambio catiónico fuerte

SPE extracción en fase sólida

STAB triacetoxiborohidruro sódico

TBAF fluoruro de fefra-n-butilamonio

TBDPS ferc-butildifenilsililo

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TMEDA tetrametiletilendiamina

TMS trimetilsililo

TMSCI cloruro de trimetilsililo

T₃P 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano

UPLC cromatografía de líquidos de ultra rendimiento

Xphos 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-tri/sopropilbifenilo

Xphos Pd G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II)

Dentro del alcance de los "compuestos de la invención" se incluyen todos los polimorfos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. Para los compuestos de la invención que están en forma cristalina, el experto en la materia apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables en donde se incorporan moléculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Los compuestos de la invención pueden existir en forma solvatada y no solvatada. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos, tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en donde el agua es el disolvente que se incorpora en la red cristalina normalmente se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.

El experto apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo sus diversos solvatos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen normalmente como "polimorfos". La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos muestran normalmente diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para su identificación. El experto apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos, utilizados en la preparación del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, la presión o el disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro en determinadas condiciones.

La invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los compuestos de la invención, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra más comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, tales como 2H, 3H, 11C, 14C y 18F.

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y pueden, por tanto, existir en forma de enantiómeros individuales, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas o en forma de mezclas de las mismas. También puede haber presentes centros quirales, tales como átomos de carbono quirales, en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Cuando la estereoquímica de un centro quiral presente en un compuesto de la invención, o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no está especificada, la estructura pretende incluir cualquier estereoisómero y todas sus mezclas. Por lo tanto, los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales pueden usarse como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas o estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.

Los estereoisómeros individuales de un compuesto de la invención que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse por métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, dicha resolución puede realizarse (1) por formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con u reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.

Los compuestos de la invención también pueden contener centros de asimetría geométrica. Cuando la estereoquímica de un centro de asimetría geométrica presente en un compuesto de la invención, o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura pretende incluir el isómero geométrico trans, el isómero geométrico cis, y todas sus mezclas. De forma análoga, también se incluyen todas las formas tautoméricas tanto si dichos tautómeros existen en equilibro como si predominan en una forma.

Ha de entenderse que las referencias del presente documento a compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos abarcan los compuestos de fórmula (I) en forma de ácidos libres o de bases libres, o en forma de sales de los mismos, por ejemplo, en forma de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en forma del ácido libre o de la base libre. En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El experto en la técnica apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). De hecho, en ciertas realizaciones de la invención, pueden preferirse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) sobre la respectiva base libre o ácido libre debido a que dichas sales pueden conferir una mayor estabilidad o solubilidad a la molécula, facilitando así la formulación en una forma farmacéutica.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto objeto y muestran efectos toxicológicos indeseados mínimos. Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o ácido adecuado, o una sal no farmacéuticamente aceptable, con una base o ácido adecuado, respectivamente.

Están dentro del alcance de la presente invención sales y solvatos que tienen disolventes asociados o contraiones no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, una realización de la invención incluye compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos.

En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden contener un grupo funcional ácido. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de estos grupos funcionales ácidos. Las sales representativas incluyen sales de metales farmacéuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; carbonatos y bicarbonatos de un catión de metal farmacéuticamente aceptable tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cinc; aminas orgánicas primarias, secundarias y terciarias farmacéuticamente aceptables, incluyendo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxi alquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, TEA, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina.

En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden contener un grupo funcional básico y, por lo tanto, son capaces de formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, oacetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), p-aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) y naftaleno-2-sulfonato.

Preparación de compuestos

Los compuestos de la invención pueden prepararse por diversos métodos, incluida la química convencional. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. A continuación se exponen métodos sintéticos generales ilustrativos y después se preparan compuestos específicos de la invención en la sección de Ejemplos.

Esquema 1

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con p-toluenosulfonhidrazida y un alquino adecuado, tal como 4-etinil-1 -metil-1H-pirazol, en presencia de una mezcla de disolventes adecuada, tal como MeOH y dioxano, con una base adecuada, por ejemplo Cs2CO3, a una temperatura adecuada, tal como 110 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 15 h, y después aislamiento usando un método adecuado, tal como cromatografía en columna, disolución en un disolvente adecuado, tal como dioxano, y tratamiento con un ácido de Lewis adecuado, tal como (dietiloxonio)trifluoroborato y agitación durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un ácido borónico adecuado o un éster de boronato adecuado, tal como W-('2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida, y acetato de cobre (II) y DMAP, en un disolvente adecuado, tal como MeCN seco, calentamiento abierto al aire a una temperatura adecuada, tal como 50 °C, durante un tiempo adecuado, tal como 15 h.

Esquema 2

Donde

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con p-toluenosulfonhidrazida y etiniltrimetilsilano, en presencia de una mezcla de disolventes adecuada, tal como MeOH y dioxano, con una base adecuada, por ejemplo Cs2CO3, a una temperatura adecuada, tal como 110 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 15 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con (dietiloxonio)trifluoroborato, en presencia de un disolvente adecuado, tal como dioxano, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un agente de bromación adecuado, tal como NBS, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, a una temperatura adecuada, tal como 25 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento con un ácido aril borónico, tal como ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico, o un éster de aril boronato, tal como 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, en presencia de una base adecuada, tal como DMAP, y acetato de cobre (II), y un disolvente adecuado, tal como MeCN, calentamiento abierto al aire a una temperatura adecuada, tal como 40 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como durante una noche.

La Etapa 5 puede realizarse por tratamiento con un ácido aril borónico, tal como ácido (1 -(terc-butoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico, o un éster de aril boronato, tal como W-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida o 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, en presencia de un catalizador de paladio adecuado y un ligando de fosfina si es necesario, tal como cloro-[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]-(dinorbornilfosfina)-paladio o XphosPd G2, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de tripotasio, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como agua y dioxano, y calentamiento a una temperatura adecuada tal como 80 °C o 100 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 60 min o 120 min.

La Etapa 5’ puede realizarse por tratamiento con un compañero de acoplamiento de Negishi, tal como 4-bromo-1-etil-5-metil-1H-pirazol, que se ha tratado por separado con una solución de nBuLi en hexanos, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 30 min, dejando calentar después a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 30 min, después tratamiento con una solución de ZnCh en un disolvente adecuado, tal como THF, en presencia de un catalizador de paladio adecuado y un ligando de fosfina si es necesario, tal como PdCl2(PPh3)2, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 7,5 h.

La Etapa 6 puede realizarse por tratamiento con un reactivo de metilación adecuado, tal como Mel, en presencia de una base adecuada, tal como una dispersión al 60 % de NaH en aceites minerales, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 2 h.

Esquema 3

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con p-toluenosulfonhidrazida, en presencia de una mezcla de disolventes adecuada, tal como MeOH y dioxano, con una base adecuada, por ejemplo Cs2CÜ3, a una temperatura adecuada, tal como 110 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 15 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un ácido aril borónico, tal como ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico o ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico o ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico, o un éster de aril boronato, tal como 3-(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, W-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida o 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)nicotinonitrilo o W-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida, en presencia de DMAP y acetato de cobre (II), y un disolvente adecuado, tal como MeCN, calentamiento abierto al aire a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, o a 40 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como durante una noche a cuatro días.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 70 °C, usando un método de calentamiento, tal como un microondas, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de 3 a 6 h.

Esquema 4

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un ácido aril borónico, tal como ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico, o un éster de aril boronato, tal como 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como MeCN, en presencia de acetato de cobre (II), a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, o calentamiento a 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h, o durante una noche.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, en presencia de un catalizador de paladio adecuado y un ligando de fosfina si es necesario, tal como Xphos Pd G2, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de tripotasio, en una mezcla de disolventes adecuada, tal como agua y dioxano, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 3 h.

La Etapa 2' puede realizarse por tratamiento con un éster de boronato adecuado, tal como 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol, y un sistema de ligando y catalizador de paladio adecuado, tal como XPhos Pd G2 con diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina añadida, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como EtOH y agua, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como durante una noche.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como HCI, en un disolvente adecuado, tal como MeOH, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como durante un fin de semana.

Esquema 5

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un ácido aril borónico, tal como ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico, o un éster de aril boronato, en presencia de un catalizador de paladio adecuado y un ligando de fosfina si es necesario, tal como Xphos Pd G2, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de tripotasio, en una mezcla de disolventes adecuada, tal como agua y dioxano, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 2 h.

La Etapa 1' puede realizarse por tratamiento con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en presencia de DMAP y acetato de cobre (II), y un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como MeCN seco y EtOH, en presencia de tamices moleculares en polvo, calentamiento abierto al aire a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como hasta 72 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )-1H-pirazol en presencia de DMAP y acetato de cobre (II), y un disolvente adecuado, tal como MeCN seco, o una mezcla de disolventes adecuada, tal como IPA y MeCN, calentamiento abierto al aire a una temperatura adecuada, tal como 40 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 48 h.

La Etapa 2' puede realizarse por tratamiento con un ácido aril borónico, tal como ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico, o un éster de aril boronato, en presencia de un catalizador de paladio adecuado y un ligando de fosfina si es necesario, tal como Xphos Pd G2, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de tripotasio, en una mezcla de disolventes adecuada, tal como agua y dioxano, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 2 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como HCl acuoso 2 M, en presencia de un disolvente adecuado, tal como MeOH, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como durante un fin de semana.

Esquema 6

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un agente de alquilación adecuado, tal como 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo o 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato or fere-butil 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de fere-butilo o 3-(bromometil)-1-isopropilpirrolidina, en presencia de una base adecuada, tal como una suspensión al 60 % de NaH en aceites minerales o carbonato potásico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, o calentamiento a 50 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 3 h o durante un fin de semana.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, o 70 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de 30 min a 15 h, o dejar en reposo durante hasta cinco días.

La Etapa 3a puede realizarse por tratamiento con un aldehído o cetona adecuados, tal como formaldehído o acetona, respectivamente, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o calentamiento a 60 °C, durante una cantidad de tiempo suficiente, tal como de 30 min a un fin de semana, antes de añadir un agente reductor adecuado, tal como STAB, y dejar en agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, en presencia o ausencia de una base adecuada, tal como DIPEA, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 2 h o durante una noche.

La Etapa 3b puede realizarse por tratamiento con un ácido carboxílico adecuado, tal como ácido propiónico, en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, y un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como HATU, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 3 h. Como alternativa, la Etapa 3b puede llevarse a cabo por tratamiento con un cloruro de ácido adecuado, tal como cloruro de propionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como durante una noche.

La Etapa 3c puede realizarse por tratamiento con un epóxido adecuado, tal como 2,2-dimetiloxirano, (R)-2-metiloxirano o (S)-2-metiloxirano, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, a una temperatura adecuada, tal como calentamiento a 70 °C o 90 °C, durante una cantidad de tiempo adecuada tal como 1 h o 3 h.

La Etapa 3d puede realizarse por tratamiento con un halometil oxirano adecuado, tal como 2-(clorometil)oxirano, en presencia de una base adecuada, tal como CS²CO³, en un disolvente adecuado, tal como DMF, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 60 °C, usando un método de calentamiento, tal como un microondas, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 1 h y 45 min, y después tratamiento con una amina adecuada, tal como una solución 2 M de dimetilamina en THF, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 70 °C, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 7 h.

Esquema 7

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un agente de alquilación adecuado, tal como 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo o 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo o 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo o 3-bromopirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, en presencia de una base adecuada, tal como NaH o carbonato potásico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, o calentamiento a 50 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de 3 a 24 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, calentamiento a una temperatura adecuada tal como 70 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 15 min.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un aldehído o cetona adecuados, tal como formaldehído o acetona, respectivamente, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o calentamiento a 60 °C, durante una cantidad de tiempo suficiente, tal como de 30 min a un fin de semana, antes de añadir un agente reductor adecuado, tal como STAB, y dejar en agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, en presencia o ausencia de una base adecuada, tal como DIPEA, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h o durante una noche.

Esquema 8

La Etapa 1 puede realizarse con un ácido heteroarilcarboxílico adecuado, tal como ácido oxazol-5-carboxílico, en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, con una amina adecuada, tal como 1-isopropilpiperazina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, usando un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tales como T3P, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, tal como durante una noche.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con ácido piválico, un catalizador de paladio adecuado y un ligando de fosfina, tal como cloruro de paladio (II) y Xphos, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno, y calentamiento en un recipiente sellado, tal como un vial para microondas, a una temperatura adecuada, tal como 110 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 96 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como DIBAL-H, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como -78 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 5 h, y dejando calentar a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente durante una noche.

Esquema 9

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento 2-diazoacetato de etilo y pirrolidina, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, y durante un tiempo adecuado, tal como 16 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con acetato de cobre (II), y un ácido aril borónico adecuado, tal como ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico, o un éster de boronato adecuado, en presencia de una base adecuada, tal como piridina, en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 5 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con bis(trimetilsilil)amida de sodio en una mezcla de disolventes adecuados, tales como tolueno y THF, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 70 °C, y después tratamiento con una amina adecuada, tal como (1-metilpiperidin-3-il)metanamina, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 16 h.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento con una amina adecuada, tal como (1-metilpiperidin-3-il)metanamina, en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, y un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como HATU, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 16 h.

Esquema 10

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un agente de oxidación adecuado, tal como permanganato de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como agua, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado, tal como 1 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un agente de alquilación adecuado, tal como TMS-diazometano, en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como MeOH y tolueno, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado, tal como 1 h.

La Etapa 3 puede realizarse en presencia de un disolvente adecuado, tal como AcOH, y un catalizador de hidrogenación adecuado, tal como óxido de platino (IV), en presencia de hidrógeno, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, y a una presión adecuada, tal como 4 bar, durante un período de tiempo adecuado, tal como 4 h.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento, por ejemplo, con un agente de alquilación, tal como bromuro de bencilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado, tal como durante una noche. La Etapa 5 puede realizarse por tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de litio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado, tal como 3 h.

La Etapa 6 puede realizarse por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base adecuada, tal como TEA, y un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado, tal como 2 h.

La Etapa 7 puede realizarse por tratamiento con un compañero de alquilación adecuado, tal como 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol, en presencia de una base adecuada, tal como NaH, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado, tal como 15 h.

La Etapa 8 puede realizarse en presencia de un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, tal como MeOH y EtOAc, y un catalizador de hidrogenación adecuado, tal como óxido de hidróxido de paladio, usando un equipo de hidrogenación adecuado, tal como un reactor de hidrogenación de flujo continuo H-Cube, en presencia de hidrógeno, a una temperatura adecuada, tal como 25 °C, y a una presión adecuada, tal como 50 bar.

Esquema 11

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un epóxido adecuado, tal como 1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como calentamiento a 100 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante un período de tiempo adecuado, tal como de 1 a 1,5 h. La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 15 h.

La Etapa 2' puede realizarse por tratamiento con un agente de fluoración adecuado, tal como una solución de Deoxo-Fluor® en un disolvente adecuado, tal como THF, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como -78 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 24 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un aldehido adecuado, tal como formaldehído, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 1 h, antes de añadir un agente reductor adecuado, tal como STAB, y dejar en agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 3 h.

Esquema 12

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con hidrazina hidrato y una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como EtOH anhidro, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 2,5 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con clorotriisopropilsilano, en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 1 h. La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con acetato de cobre (II) y un ácido aril borónico adecuado, tal como (6-metoxi-5-(W-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)piridin-3-il)boronato, ácido (5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)borónico o ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico, o un éster de boronato adecuado, tal como 3-(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 3-fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina o 2-metoxi-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, en presencia de una base adecuada, tal como DMAP, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, agitación abierto al aire a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o 40 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 18 h.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento con una solución de TBAF en un disolvente adecuado, tal como THF, y agitación durante un período de tiempo adecuado, tal como 90 min.

La Etapa 5 puede realizarse por tratamiento con un reactivo de acoplamiento de Mitsunobu adecuado, tal como 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo, y un alcohol adecuado, tal como 2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol, 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, (1-isopropilpiperidin-4-il)metanol, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo, 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-tere-butilo o (1-isopropilpirrolidin-3-il)metanol, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 100 °C o 120 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como microondas o calentamiento convencional, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de 1 h a 4 h.

La Etapa 6 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, y agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 30 min.

La Etapa 7 puede realizarse por tratamiento con un agente de alquilación adecuado, tal como 1-cloro-2-metilpropan-2-ol, (R)-2-metiloxirano, (S)-2-metiloxirano o 1-cloro-2-metilpropan-2-ol, en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, y un disolvente adecuado, tal como EtOH, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 90 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como de 1 h a 8 h.

La Etapa 8 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 60 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 105 min.

Esquema 13

La Etapa 1 puede realizarse usando condiciones de purificación por HPLC quiral adecuadas, usando una columna quiral adecuada para la separación en los enantiómeros o diastereómeros constituyentes, tal como una columna Chiralpak IC o una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm, eluyendo con un sistema disolvente adecuado, tal como EtOH al 40 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), con un caudal adecuado, tal como 30 ml/min.

Esquema 14

La Etapa 1 puede realizarse por agitación en presencia de gas hidrógeno a una presión adecuada, tal como 482,63 kPa (70 psi), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Rh sobre alúmina, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, en presencia de un ácido adecuado, tal como AcOH, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 48 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con dicarbonato de di-ferc-butilo en presencia de una base adecuada, tal como Na2CO3, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como dioxano y agua, a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 24 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con una mezcla adecuada de reactivos de bromación, tales como trifenilfosfina y CBr4, en un disolvente adecuado, tal como DCM, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en un disolvente adecuado, tal como MeCN, en presencia de una base adecuada, tal como Cs2CO3, y agitación a una temperatura adecuada, tal como 60 °C, durante un período de tiempo adecuado, tal como 16 h.

Esquema 15

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como NaBH4, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, a una temperatura adecuada, tal como 0 °C, después dejando calentar a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 1 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un agente de bromación adecuado, tal como PBr3, en un disolvente adecuado, tal como DCM, y agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con una base adecuada, tal como Cs2CO3, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 24 h.

Esquema 16

Donde

= heterociclo de 5/6 miembros

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, o solución ácida, tal como una solución 4 M de HCI en dioxano, durante un período de tiempo adecuado, tal como 16 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un aldehído o cetona adecuados, tal como formaldehído o acetona, respectivamente, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 15 min, antes de añadir un agente reductor adecuado, tal como STAB, y dejar en agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 16 h.

Esquema 17

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con acetato de cobre (II), y un éster de boronato adecuado, tal como (2R,4r,6S)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo o 1-isopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina, en presenc¡a de una base adecuada, tal como DMAP o trietilamina, con agitación abierto al aire, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, o mezcla de disolventes, tal como EtOH y MeCN, a una temperatura adecuada, tal como 40 °C u 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como durante una noche a 4 d.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un ácido borónico adecuado, tal como ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico o ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico, y una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado y ligando, tal como XPhos Pd G2, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tales como 1,4-dioxano y agua, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 1 h.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 15 h.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento con un agente de alquilación apropiado, cetona o aldehido, tal como una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehido, agitación durante un periodo de tiempo apropiado, tal como 1 h, y después tratamiento con un agente reductor apropiado, tal como STAB y agitación durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 3 h.

Esquema 18

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con acetato de cobre (II), y un ácido borónico adecuado, tal como ácido (6-metox¡-5-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)borón¡co, en presencia de una base adecuada, tal como DMAP, con agitación abierto al aire, en un disolvente adecuado, tal como MeCN, a una temperatura adecuada, tal como 80 °C, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 4 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un éster de boronato adecuado, tal como (2R,4r,6S)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo, en presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado y ligando, tal como XPhos Pd G2, usando una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tales como 1,4-dioxano y agua, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 30 min.

Esquema 19

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con bis(pinacolato)diboro, PdCh(dppf)-DCM y acetato potásico en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 1 h.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con un bromuro adecuado, tal como 3-bromo-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol, en presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado y ligando, tal como XPhos Pd G2, usando una base adecuada, tal como fosfato de tripotasio, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como EtOH y agua, calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, durante una cantidad de tiempo adecuada, tal como 30 min.

La Etapa 3 puede realizarse por tratamiento con una amina adecuada, tal como 1-metilpiperazina e isopropóxido de titanio (IV) y ácido acético en un disolvente adecuado, tal como THF, a temperatura ambiente, seguido de tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como triacetoxiborohidruro sódico, y calentamiento a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, usando un método de calentamiento adecuado, tal como un microondas, en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de tiempo adecuado, tal como 1 h.

Esquema 20

La Etapa 1 puede realizarse por tratamiento con imidazol, en un disolvente adecuado, tal como DMF, y un agente de alquilación adecuado, tal como TBDPS-Cl, agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, tal como durante una noche.

La Etapa 2 puede realizarse por tratamiento con TMEDA seco, en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico, a una temperatura adecuada, tal como -78 °C, después por tratamiento con una base adecuada, tal como sec-butil litio, y agitación durante un tiempo adecuado, tal como 2 h, seguido de acetona, y agitación durante un tiempo adecuado, tal como 2 h.

La Etapa 3 puede realizarse por adición de TBAF en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como DCM y THF, y agitación a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, tal como 2 h.

La Etapa 4 puede realizarse por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada, tal como piridina, y en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante un tiempo adecuado, tal como 8 h.

La Etapa 5 puede realizarse por tratamiento con una base adecuada, tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura y durante un tiempo adecuados, tal como temperatura ambiente durante 3 h, y después a 60 °C durante 1 h.

Por lo tanto, la divulgación proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo

en donde R1' es R1 como se ha definido anteriormente o un grupo convertible en R1 y Z1 es halo, por ejemplo bromo, con un ácido borónico o éster de boronato adecuado,

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo

en donde R2' es R2 como se ha definido anteriormente o un grupo convertible en R2 y Z2 es halo, por ejemplo bromo, con un ácido borónico o éster de boronato adecuado,

c) cuando R2 es -OR4, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo

en donde R1 es como se ha definido anteriormente, con un alcohol de fórmula R4-OH, o

d) cuando R2 es -CONHR5, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo

con una amina de fórmula R5-NH².

Métodos de uso

Los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad cinasa, en particular, de la actividad de PI3-cinasa. Los compuestos que son inhibidores de PI3-cinasa pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos en donde la patología subyacente es (al menos en parte) atribuible a una actividad inapropiada de PI3-cinasa, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). "Actividad inapropiada de PI3-cinasa" se refiere a cualquier actividad de PI3-cinasa que se desvíe de la actividad normal de PI3-cinasa esperada en un paciente concreto. La PI3-cinasa inapropiada puede adoptar la forma de, por ejemplo, un aumento anómalo de la actividad, o una aberración en el momento y o el control de la actividad de PI3-cinasa. Dicha actividad inapropiada puede ser el resultado, por ejemplo, de la sobreexpresión o la mutación de la PI3-cinasa, que conduce a una activación inapropiada o incontrolada. Dichos trastornos incluyen enfermedades respiratorias incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis pulmonar idiopática (FPI); ciliopatía, incluyendo discinesia ciliar primaria, poliquistosis hepática y nefronoptisis; infecciones bacterianas, incluidas infecciones bacterianas de las vías respiratorias, por ejemplo, infecciones por S. pneumoniae, H. Influenzae, M. catarrhalis y/o micobacterias tales como Mycobacterium tuberculosis, y reagudizaciones bacterianas de afecciones respiratorias y daño pulmonar tal como asma, EPOC y fibrosis quística; infecciones víricas, incluyendo infecciones víricas de las vías respiratorias, por ejemplo, infecciones por el virus de la gripe, rinovirus, virus respiratorio sincicial (VRS), virus paragripal humano (VPGH), adenovirus y/o coronavirus, y reagudización vírica de afecciones respiratorias y daño pulmonar tal como asma, EPOC y fibrosis quística; otras infecciones respiratorias no víricas, incluida la aspergilosis y la leishmaniasis; enfermedades alérgicas incluida la rinitis alérgica; enfermedades autoinmunitarias, incluyendo espondilitis anquilosante, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), cistitis intersticial, pénfigo, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Sjogren, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa, vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener; trastornos inflamatorios, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica, eccema y psoriasis; diabetes; enfermedades cardiovasculares, incluida la trombosis, aterosclerosis e hipertensión; neoplasias malignas hemáticas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiorgánico; nefropatías; agregación plaquetaria; cáncer; movilidad de los espermatozoides; rechazo de trasplantes; rechazo de injertos; lesiones pulmonares; dolor, incluido dolor asociado a artritis reumatoide o a artrosis, lumbalgia, dolor inflamatorio generalizado, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino y dolor central; enfermedades fibróticas; depresión; trastornos psicóticos incluyendo esquizofrenia; bronquiectasia; y síndrome de PI3K6 activado (SPDA).

Dichas enfermedades fibróticas pueden incluir fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades pulmonares intersticiales, pneumonía intersticial inespecífica (NII), pneumonía intersticial habitual (NIH), fibrosis endomiocárdica, fibrosis del mediastino, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva (una complicación de la neumoconiosis de los mineros del carbón), fibrosis sistémica nefrógena, enfermedad de Crohn, infarto de miocardio antiguo, esclerodermia/esclerosis sistémica, neurofibromatosis, síndrome de Hermansky-Pudlak, nefropatía diabética, fibrosis renal, miocardiopatía hipertrófica (MCH), nefropatía relacionada con hipertensión, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS), fibrosis inducida por radiación, leiomiomas uterinos (fibromas), hepatopatía alcohólica, esteatosis hepática, fibrosis hepática, cirrosis hepática, infección por virus de la hepatitis C (VHC), rechazo crónico del trasplante de órganos, afecciones fibróticas de la piel, cicatrices queloides, contractura de Dupuytren, síndrome de Ehlers-Danlos, epidermólisis ampollosa distrófica, fibrosis submucosa oral y trastornos fibroproliferativos.

En una realización, el trastorno es asma. En una realización adicional, el trastorno es EPOC.

En el contexto de la presente invención, los siguientes términos que describen las indicaciones utilizadas en el presente documento están clasificados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4a edición, publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-IV) y/o la Clasificación Internacional de Enfermedades, l0a edición (ICD-10). Los diversos subtipos de los trastornos mencionados en el presente documento se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación del DSM-IV.

En el contexto de la presente invención, la expresión "trastorno psicótico" incluye esquizofrenia, que incluye los subtipos tipo paranoide (295.30), tipo desorganizado (295.10), tipo catatónico (295.20), tipo indiferenciado (295.90) y tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos tipo bipolar y tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos tipo erotomaníaco, tipo grandioso, tipo celoso, tipo persecutorio, tipo somático, tipo mixto y tipo inespecífico; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección médica general que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado (298.9).

En el contexto de la presente invención, el término "depresión" incluye depresión y los trastornos del estado de ánimo que incluye episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos, incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado (311); trastornos bipolares, incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado (296.80); otros trastornos del estado de ánimo, incluyendo trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general (293.83), que incluye los subtipos con características depresivas, con episodio de tipo depresivo mayor, con características maníacas y con características mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (que incluye los subtipos con características depresivas, con características maníacas y con características mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado (296.90).

Los métodos de tratamiento comprenden, administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos para tratar cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente implican la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesite.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, "tratar", en referencia a un trastorno, significa: (1) mejorar o prevenir el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del mismo, (2) interferir con (a) uno o más puntos de la cascada biológica que conduce a o es responsable de la afección o (b) una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados al trastorno, o (4) ralentizar el avance del trastorno o de una o más de las manifestaciones biológicas del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden usarse para la prevención de un trastorno. El experto en la materia apreciará que el término "prevención" no es un término absoluto. En medicina, se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o la gravedad de una afección o su manifestación biológica o para retrasar la aparición de dicho trastorno a afección o su manifestación biológica. Las realizaciones individuales de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) para su uso en métodos de prevención de uno cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente mediante la administración, a un paciente que lo necesite, de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a otro agente farmacéuticamente activo, significa una cantidad del compuesto que es suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja como para impedir que se produzcan efectos secundarios graves (con una relación beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del buen criterio médico. La cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, teniendo en cuenta la concentración, eficacia y semivida del compuesto); la vía de administración elegida; el trastorno que se esté tratando; la gravedad del trastorno que se esté tratando; la edad, la estatura, el peso y la afección física del paciente que se esté tratando; los antecedentes médicos del paciente que se va a tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia simultánea; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero, no obstante, puede determinarla de forma habitual el experto en la materia.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, "paciente" se refiere a un ser humano (incluidos adultos y niños) u otro animal. En una realización, "paciente" se refiere a un ser humano.

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica y administración rectal. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la enteral o la transdérmica, y normalmente es por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La administración tópica incluye la aplicación en la piel, así como la administración intraocular, ótica, intravaginal, inhalada e intranasal. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente, ya sea inhalada a través de la boca o a través de las fosas nasales. Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse por vía oral o por inhalación. Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse por vía intranasal.

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse una vez o de acuerdo con una pauta posológica en donde se administran diversas dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. En una realización, se administra una dosis una vez al día. En una realización adicional, se administra una dosis dos veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que se logre el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Las pautas posológicas adecuadas para un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como la absorción, la distribución y la semivida, que puede determinarlas experto en la materia. Además, las pautas posológicas adecuadas, incluyendo la duración de la administración de dichas pautas, para un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependen del trastorno que se esté tratando, de la gravedad del trastorno que se esté tratando, de la edad y del estado físico del paciente que se esté tratando, de los antecedentes médicos del paciente que se va a tratar, de la naturaleza de la terapia simultánea, del efecto terapéutico deseado y de factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la materia. Además, los expertos en la materia entenderán que las pautas posológicas adecuadas pueden requerir ajustes dada la respuesta individual de un paciente a la pauta posológica o con el tiempo a medida que cambian las necesidades individuales del paciente.

Las dosis diarias habituales pueden variar dependiendo de la vía de administración particular elegida. Las dosis diarias habituales para la administración oral varían de 0,001 mg a 50 mg por kg de peso corporal total, por ejemplo de 1 mg a 10 mg por kg de peso corporal total. Por ejemplo, las dosis diarias para la administración oral pueden ser de 0,5 mg a 2 g por paciente, tal como de 10 mg a 1 g por paciente.

Además, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como profármacos. De la manera en la que se utiliza en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto de fórmula (I) es un derivado funcional del compuesto que, tras su administración a un paciente, finalmente libera el compuesto de fórmula (I) in vivo. La administración de un compuesto de fórmula (I) como un profármaco puede permitir al experto en la materia realizar uno o más de lo siguiente: (a) modificar el inicio de la actividad del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales habituales que se utilizan para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son química o enzimáticamente escindibles in vivo. Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la materia.

Por tanto, en un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PI3-cinasa, que comprende administrar, a un paciente que lo necesite, una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto es (R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepin[4,5-c]pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el trastorno mediado por la actividad inapropiada de PI3-cinasa se selecciona del grupo que consiste en enfermedades respiratorias (incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y fibrosis pulmonar idiopática (FPI)); ciliopatía (incluyendo discinesia ciliar primaria, poliquistosis hepática y nefronoftisis); infecciones bacterianas (incluyendo infecciones bacterianas de las vías respiratorias, por ejemplo, infecciones por S. pneumoniae, H. Influenzae, M. catarrhalis y/o micobacterias tales como Mycobacterium tuberculosis), y reagudizaciones bacterianas de afecciones respiratorias y daño pulmonar (tal como asma, EPOC y fibrosis quística); infecciones víricas (incluyendo infecciones víricas de las vías respiratorias, por ejemplo, infecciones por el virus de la gripe, rinovirus, virus respiratorio sincicial (VRS), virus paragripal humano (VPGH), adenovirus y/o coronavirus) y reagudización vírica de afecciones respiratorias y daño pulmonar (tal como asma, EPOC y fibrosis quística); otras infecciones respiratorias no víricas (incluida la aspergilosis y la leishmaniasis); enfermedades alérgicas (incluyendo rinitis alérgica); enfermedades autoinmunitarias (incluyendo espondilitis anquilosante, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), cistitis intersticial, pénfigo, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Sjogren, diabetes de tipo 1, colitis ulcerosa, vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener); trastornos inflamatorios (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica, eccema y psoriasis); diabetes; enfermedades cardiovasculares (incluyendo trombosis, aterosclerosis e hipertensión); neoplasias malignas hemáticas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiorgánico; nefropatías; agregación plaquetaria; cáncer; movilidad de los espermatozoides; rechazo de trasplantes; rechazo de injertos; lesiones pulmonares; dolor (incluido dolor asociado a artritis reumatoide o a artrosis, lumbalgia, dolor inflamatorio generalizado, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (traumatismo), neuralgia del trigémino y dolor central); enfermedades fibróticas; depresión; trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia); bronquiectasia; y síndrome de PI3K6 activado (SPDA).

En una realización, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PI3-cinasa es una enfermedad respiratoria. En otra realización, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PI3-cinasa es asma. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PI3-cinasa es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica. En una realización, la invención proporciona (R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepin[4,5-c]pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por una actividad inapropiada de PI3-cinasa. En una realización, la invención proporciona (R )-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepin[4,5-c]pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por una actividad inapropiada de PI3-cinasa.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por una actividad inapropiada de PI3-cinasa. En una realización, la invención proporciona el uso de (R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepin[4,5-c]pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por una actividad inapropiada de PI3-cinasa.

Se han observado diversas variantes genéticas diferentes en PI3K6 (Jou et al., International Journal of Immunogenetics, 2006, 33, 361 a 369). Una mutación (c.3061G>A, correspondiente a m.3256G>A en el ARNm en donde el número de nucleótidos se basa en los datos de secuencia en GenBank: NM_005026) observada en una posición sumamente conservada en el dominio responsable de la función catalítica, da como resultado una sustitución de ácido glutámico por lisina (E1021K). Se cree que esta mutación puede hacer que los pacientes sean particularmente susceptibles a desarrollar infecciones respiratorias y/o reagudizaciones de infecciones respiratorias, así como daños en la pared de las vías respiratorias, en las vías respiratorias grandes y pequeñas y en el parénquima pulmonar (Angulo et al., Science DOI: 10.1125/science. 1243292). Otras mutaciones de ganancia de función identificadas en el gen PIK3CD y que conducen a deficiencias inmunitarias, incluyen la sustitución de restos de aminoácidos N334K o E525K (Lucas et al. Nat. Immunol. (2014) 15 págs. 88-97). Las mutaciones que conducen a un corte y empalme aberrante del exón 10 de PIK3R1 y al truncamiento de la proteína p85 a, dan como resultado una actividad elevada de PI3K6 y síntomas similares a los de las mutaciones de ganancia de función en el gen PIK3CD (Deau et al. J. Clin. Invest. (2014) 124(9) págs. 3923-8).

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección respiratoria, el tratamiento de daños en las vías respiratorias y/o la prevención de lesiones en las vías respiratorias en un paciente con una mutación de PI3K6 o una expresión o actividad aumentada de PI3K6.

En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de una infección respiratoria, el tratamiento de daños en las vías respiratorias y/o la prevención de lesiones en las vías respiratorias en un paciente con una mutación de PI3K6 o una expresión o actividad aumentada de PI3K6.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección respiratoria, el tratamiento de daños en las vías respiratorias y/o la prevención de lesiones en las vías respiratorias en un paciente, que comprende:

a) analizar una muestra del paciente,

b) determinar si el paciente tiene una mutación de PI3K6, o una expresión o actividad aumentada de PI3K6, y c) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si tiene una mutación de PI3K6, o una expresión o actividad aumentada de PI3K6.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección respiratoria, el tratamiento de daños en las vías respiratorias y/o la prevención de lesiones en las vías respiratorias en un paciente clasificado como uno que responde al tratamiento, en donde un paciente que responde al tratamiento se caracteriza por la presencia de una mutación de PI3K6 o una expresión o actividad aumentada de PI3K6.

En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de una infección respiratoria, el tratamiento de daños en las vías respiratorias y/o la prevención de lesiones en las vías respiratorias en un paciente clasificado como uno que responde al tratamiento, en donde un paciente que responde al tratamiento se caracteriza por la presencia de una mutación de PI3K6 o una expresión o actividad aumentada de PI3K6.

La divulgación también proporciona un método para evaluar la terapia con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

a) obtener una muestra del paciente,

b) realizar pruebas para detectar una mutación de PI3K6, o una expresión o actividad aumentada de PI3K6, y c) determinar si el paciente debe someterse a terapia con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo si presenta una mutación de PI3K6, o una expresión o actividad aumentada de PI3K6.

Dichas infecciones respiratorias pueden ser el resultado de infecciones bacterianas, incluyendo, por ejemplo, infecciones por S. pneumoniae, H. Influenzae, M. catarrhalis y/o micobacterias tales como Mycobacterium tuberculosis; infecciones víricas incluyendo, por ejemplo, infecciones por el virus de la gripe, rinovirus, virus respiratorio sincicial (VRS), virus paragripal humano (VPGH), adenovirus y/o coronavirus; y otras infecciones respiratorias no víricas, incluida la aspergilosis y/o la leishmaniasis. En una realización, los pacientes con una mutación de PI3K6 pueden ser particularmente susceptibles a desarrollar infecciones respiratorias y/o reagudizaciones de infecciones respiratorias como resultado de infecciones bacterianas por S. pneumoniae, H. influenzae y/o M. catarrhalis.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, la expresión "daños en las vías respiratorias" se refiere a daños en la pared de las vías respiratorias, en las vías respiratorias grandes y pequeñas y/o en el parénquima pulmonar que están presentes en el momento en que el paciente comienza el tratamiento. Pueden producirse daños en las vías respiratorias, tales como inflamación, cicatrización y/o remodelación, por ejemplo, por infecciones respiratorias reiteradas en un paciente con una mutación de PI3K8.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, la expresión "lesiones en las vías respiratorias" se refiere daños, o daños adicionales, en la pared de las vías respiratorias, en las vías respiratorias grandes y pequeñas y/o en el parénquima pulmonar, que pueden desarrollarse en un paciente si no se realiza el tratamiento.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, la expresión "paciente que responde al tratamiento" significa alguien que se identifica (usando una prueba o método en particular) con más probabilidades de obtener un beneficio en respuesta al tratamiento (p. ej., respuesta positiva al fármaco, reducción de acontecimientos adversos, etc.). Se entiende que no todas las personas que se han identificado un como paciente que responde al tratamiento, obtendrán necesariamente un beneficio, pero como clase de pacientes, tienen más probabilidades de obtenerlo. Por ejemplo, puede ser que del total de la población enferma no analizada, aproximadamente el 80 % de esa población se beneficie de un fármaco, pero del grupo de "pacientes que responden al tratamiento" (es decir, los individuos que se han analizado y que se han identificado como pacientes que responden al tratamiento de acuerdo con los criterios establecidos) aproximadamente el 99 % obtendrá beneficios.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, la expresión "terapia de evaluación" significa determinar si la terapia con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sería beneficiosa para un paciente.

Los pacientes con una mutación de PI3K5 pueden ser particularmente susceptibles a una reagudización de una infección respiratoria. De la manera en la que se utiliza en el presente documento, la expresión "reagudización de una infección respiratoria" se refiere a una infección respiratoria caracterizada por el empeoramiento de una infección respiratoria persistente subyacente, incluyendo infecciones bacterianas, infecciones víricas y/u otras infecciones respiratorias no víricas. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en un método para tratar o prevenir una reagudización de una infección respiratoria en un paciente con una mutación de PI3K5 que comprende, administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La mutación de PI3K5 puede dar como resultado la sustitución de ácido glutámico por lisina, en particular, la sustitución de ácido glutámico por lisina en el codón 1021 (E1021K).

La mutación de PI3K5 puede dar como resultado una mutación sin sentido de un solo par de bases m.3256G>A en el ARNm (en donde el número de nucleótidos se basa en los datos de secuencia en GenBank: NM_005026).

En una realización, la mutación de PI3K5 es c.3061G>A.

Composiciones

Normalmente, aunque no necesariamente, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente.

En consecuencia, en un aspecto la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden (R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8 -tetrahidro-1H-oxepin[4,5-c]pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden de 0,05 a 1000 mg de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,1 a 2 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse a granel, en donde puede extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y después proporcionarse al paciente tal como con polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en una forma farmacéutica unitaria, en donde cada unidad físicamente individual contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se preparan en forma farmacéutica unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener normalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, o de 1 mg a 700 mg, o de 5 mg a 100 mg de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen normalmente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De la manera en la que se utiliza en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, que participa en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan, de manera que se impidan las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de fórmula (I) cuando se administre a un paciente y las interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, por supuesto, cada excipiente debe ser farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de una pureza suficientemente alta.

El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptable(s) se formulará(n) normalmente en una forma farmacéutica adaptada para la administración al paciente a través de la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas farmacéuticas incluyen la adaptadas para (1) administración oral, tal como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral, tal como soluciones, suspensiones y polvos estériles para su reconstitución; (3) administración transdérmica, tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tal como supositorios; (5) inhalación, tal como aerosoles, soluciones y polvos secos; y (6) administración tópica, tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán en función de la forma farmacéutica particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular para la que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la transmisión o el transporte del compuesto o compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, una vez administrados al paciente desde un órgano o parte organismo, a otro órgano o parte del organismo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para potenciar el cumplimiento del paciente.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la materia apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas en función de la cantidad del excipiente que está presente en la formulación y de qué otros excipientes están presentes en la formulación.

Los expertos en la materia poseen el conocimiento y la experiencia en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, el experto en la materia dispone de diversos de recursos que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Como ejemplos se incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los métodos utilizados habitualmente en la materia se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

En consecuencia, la divulgación también proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende mezclar los ingredientes. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse, por ejemplo, mezclando a temperatura ambiente y a presión atmosférica.

En una realización, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se formularán para administración oral. En otra realización, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se formularán para administración inhalada. En una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se formularán para administración intranasal.

Los compuestos de la invención pueden estar en una forma farmacéutica sólida oral sólida, tal como un comprimido o una cápsula que comprende una

cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o una carga. Como diluyentes y cargas adecuados se incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un aglutinante. Como aglutinantes adecuados se incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un disgregante. Como disgregantes adecuados se incluyen crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma farmacéutica sólida oral puede incluir además un lubricante. Como los lubricantes adecuados se incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.

Cuando sea adecuado, las formulaciones en dosis unitaria para administración oral pueden estar microencapsuladas. La composición también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, tal como, por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material de partículas en polímeros, cera o similares.

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden acoplarse con polímeros solubles tales como transportadores de fármacos que pueden dirigirse. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos de palmitoílo. Además, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Los compuestos de la invención también pueden estar en una forma farmacéutica oral líquida. Los líquidos orales, tales como soluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma farmacéutica unitaria de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol polioxietilenado, conservantes, aromatizantes tales como aceite de menta piperita o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.

Los compuestos de la invención pueden estar en una forma farmacéutica adaptada para la administración a un paciente por inhalación, por ejemplo, como un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una composición en solución. En una realización, la invención se dirige a una forma farmacéutica adaptada para la administración a un paciente por inhalación como un polvo seco. En una realización adicional, la invención se dirige a una forma farmacéutica adaptada para la administración a un paciente por inhalación mediante un nebulizador.

Las composiciones de polvo seco para el suministro en el pulmón por inhalación, normalmente comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de polvos finamente divididos. Los expertos en la materia conocen excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono, di y polisacáridos. El polvo finamente dividido puede prepararse, por ejemplo, mediante micronización y molienda. En general, el compuesto de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se puede definir por un valor de D⁵⁰de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, medido usando difracción láser).

El polvo seco puede administrarse al paciente a través de un inhalador de polvo seco con depósito (IPSD) que tiene un depósito adecuado para almacenar múltiples (dosis no medidas) de medicamento en forma de polvo seco. Los IPSD normalmente incluyen un medio para medir cada dosis de medicamento desde el depósito hasta una posición de suministro. Por ejemplo, los medios dosificadores pueden comprender una copa dosificadora, que se puede mover desde una primera posición donde la copa se puede llenar con medicamento desde el depósito hasta una segunda posición donde la dosis medida de medicamento se pone a disposición del paciente para su inhalación.

Como alternativa, el polvo seco puede presentarse en cápsulas (por ejemplo, gelatina o plástico), cartuchos o envases de tipo blíster su uso en un inhalador de polvo seco multidosis (IPMD). Los IPMD son inhaladores en donde el medicamento está contenido en un envase multidosis que contiene (o lleva) múltiples dosis definidas (o partes de las mismas) de medicamento. Cuando el polvo seco se presenta en forma de envase de tipo blíster, este comprende múltiples blísteres que contienen el medicamento en forma de polvo seco. Los blísteres se disponen normalmente de forma regular para facilitar la liberación del medicamento de los mismos. Por ejemplo, los blísteres pueden disponerse de forma generalmente circular en un envase de tipo blíster con forma de disco, o los blísteres pueden tener una forma alargada, por ejemplo, con una tira o una cinta. Por ejemplo, cada cápsula, cartucho o blíster puede contener entre 20 pg y 10 mg del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los aerosoles pueden formarse suspendiendo o disolviendo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un propulsor licuado. Como propulsores adecuados se incluyen halocarburos, hidrocarburos y otros gases licuados. Como propulsores representativos se incluyen: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluoroetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administrarán normalmente a un paciente a través de un inhalador de dosis medida (IDM). Los expertos en la materia conocen bien dichos dispositivos.

El aerosol puede contener excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables que normalmente se usan con los IDM, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes, para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor.

Por tanto, se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno como propulsor, opcionalmente junto con un tensioactivo y/o un codisolvente.

Además se proporciona una formulación farmacéutica en aerosol en donde el propulsor se selecciona de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de la invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes tamponantes adecuados.

Pueden formularse cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador, por ejemplo, de gelatina, que contengan una mezcla de polvo para la inhalación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente de 20 pg a 10 mg del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede presentarse sin excipientes tales como lactosa.

La proporción del compuesto activo de fórmula (I) o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en las composiciones locales de acuerdo con la invención, depende del tipo exacto de formulación que se vaya a preparar, pero generalmente estará dentro del intervalo del 0,001 al 10 % en peso. En general, en la mayor parte de los tipos de preparaciones, la proporción utilizada estará dentro del intervalo del 0,005 al 1 %, por ejemplo, del 0,01 al 0,5 %. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación la proporción utilizada estará normalmente dentro del intervalo del 0,1 a 5 %.

Las formulaciones en aerosol se organizan preferentemente de modo que cada dosis o "descarga" medida de aerosol contenga de 20 pg a 10 mg, preferentemente de 20 pg a 2000 pg, más preferentemente de aproximadamente 20 pg a 500 pg de un compuesto de fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo 1, 2 o 3 dosis cada vez. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 pg a 10 mg, preferentemente de 200 pg a 2000 pg. La dosis diaria total y la dosis medida suministrada mediante cápsulas y cartuchos en un inhalador o insuflador generalmente será el doble de la administrada con formulaciones en aerosol.

En el caso de formulaciones de suspensión en aerosol, el tamaño de partícula del fármaco en partículas (por ejemplo, micronizado) debe ser tal que permita la inhalación de prácticamente todo el fármaco en los pulmones tras la administración de la formulación en aerosol y, por tanto, será inferior a 100 micrómetros, deseablemente inferior a 20 micrómetros, y en particular en el intervalo de 1 a 10 micrómetros, tal como de 1 a 5 micrómetros, más preferentemente de 2 a 3 micrómetros.

Las formulaciones pueden prepararse por dispersión o disolución del medicamento y un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el propulsor seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo, con la ayuda de ultrasonidos o de una mezcladora de alta cizalla. Deseablemente, el proceso se lleva a cabo en condiciones de humedad controlada.

La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención pueden determinarse mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Por tanto, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes puede determinarse mediante un ensayo de HPLC, por ejemplo, después de un almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física pueden obtenerse a partir de otras técnicas analíticas convencionales, tales como, por ejemplo, mediante análisis de filtración, mediante ensayo de suministro con válvula (pesos de inyección promedio por descarga), mediante ensayo de reproducibilidad de dosis (principio activo por descarga) y análisis de distribución de pulverización.

La estabilidad de las formulaciones de aerosol en suspensión de acuerdo con la invención puede medirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, midiendo la distribución del tamaño de la floculación usando un instrumento de dispersión de luz de fondo o midiendo la distribución del tamaño de las partículas por impactación en cascada o mediante el proceso analítico de "doble impactador". De la manera en la que se utiliza en el presente documento, la referencia al ensayo con "doble impactador" (twin impinger) significa "Determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas usando el aparato A" como se define en la Farmacopea Británica 1988, págs. A204-207, apéndice XVII C. Dichas técnicas permiten calcular la "fracción respirable" de las formulaciones en aerosol. Un método utilizado para calcular la "fracción respirable" es por referencia a la "fracción de partículas finas", que es la cantidad de principio activo recogido en la cámara de impactación inferior por descarga expresada como porcentaje de la cantidad total de principio activo suministrado por descarga usando el método de doble impactador descrito anteriormente.

La expresión "inhalador de dosis medida" o IDM significa una unidad que comprende un receptáculo, una tapa asegurada que cubre el receptáculo y una válvula dosificadora de formulación situada en la tapa. El sistema IDM incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de válvula y un paso de tipo cilíndrico o cónico a través del cual puede suministrase el medicamento desde el cartucho cargado a través de la válvula dosificadora hasta la nariz o la boca de un paciente, tal como un activador con boquilla.

Los cartuchos IDM generalmente comprenden un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propulsor utilizado, tal como un frasco de plástico o de vidrio recubierto de plástico o, preferentemente, un receptáculo de metal, por ejemplo, aluminio o una aleación del mismo que opcionalmente puede anodizarse, recubrirse con laca y/o con plástico (por ejemplo, en el documento WO96/32099 una parte o todas las superficies internas están recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente, en combinación con uno o más polímeros que no son de fluorocarbono), cuyo recipiente se cierra con una válvula dosificadora. La tapa se puede asegurar al receptáculo mediante soldadura ultrasónica, atornillado o engarce. Los IDM que se enseñan en el presente documento pueden prepararse mediante métodos de la técnica (véase, por ejemplo, Byron, citado anteriormente y el documento WO 96/32099). Preferentemente, el cartucho está provisto de un conjunto de tapa, en donde una válvula dosificadora de fármaco está situada en la tapa, y dicha tapa está engarzada en su lugar.

La superficie interna metálica del receptáculo puede recubrirse con un fluoropolímero, más preferentemente mezclado con un polímero no fluorado. La superficie interna metálica del receptáculo también puede recubrirse con una mezcla de polímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES). Además, toda la superficie interna metálica del receptáculo puede recubrirse con una mezcla de polímeros de politetrafluoroetileno (PTFE) y polietersulfona (PES).

Las válvulas dosificadoras están diseñadas para suministrar una cantidad medida de la formulación por descarga e incorporan una junta para impedir filtraciones de propulsor a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, bromobutilo, EPDM, cauchos de butadieno y acrilonitrilo de color blanco y negro, caucho de butilo y neopreno. En el comercio se dispone de válvulas adecuadas de fabricantes muy conocidos en la industria de aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, RU (por ejemplo, BK300, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, RU (por ejemplo, Spraymiser™).

Los IDM también pueden usarse junto con otras estructuras, tales como, por ejemplo, sin limitación, envases envueltos para conservar y contener los IDM, incluyendo los descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291; y 6.679.374, así como unidades de recuentos de dosis tales como, pero sin limitación, las descritas en las patentes de Estados Unidos n.° 6.360.739 y 6.431.168.

Para la producción comercial de cartuchos cargados, pueden emplearse métodos y maquinaria de fabricación a granel convencionales muy conocidos por los expertos en la materia de fabricación de aerosoles farmacéuticos. Por tanto, por ejemplo, en un método de fabricación a granel para preparar formulaciones de aerosoles en suspensión, una válvula dosificadora se engarza sobre un receptáculo de aluminio para formar un cartucho vacío. El medicamento en partículas se añade a un recipiente de carga y al propulsor licuado junto con los excipientes opcionales, se llena a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación. La suspensión de fármaco se mezcla antes de la recirculación a un aparato de llenado y después se llena una parte alícuota de la suspensión de fármaco a través de la válvula dosificadora en el cartucho. En un ejemplo de un método de fabricación a granel para preparar formulaciones de aerosoles en solución, una válvula dosificadora se engarza sobre un receptáculo de aluminio para formar un cartucho vacío. El propulsor licuado junto con los excipientes opcionales y el medicamento disuelto se llena a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación.

En un proceso alternativo, una parte alícuota de la formulación licuada se añade a un cartucho abierto en condiciones lo suficientemente frías como para garantizar que la formulación no se evapore, y después se engarza una válvula dosificadora en el cartucho.

Normalmente, en lotes preparados para uso farmacéutico, se comprueba el peso de cada cartucho cargado, se codifica con un número de lote y se envasa en una bandeja para su conservación antes de la prueba de liberación.

Las suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pueden administrarse a un paciente a través de un nebulizador. El disolvente o agente de suspensión utilizado para la nebulización puede ser cualquier líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que presentan poca o ninguna actividad farmacológica después de la administración. Para ello pueden utilizarse tanto sales orgánicas, como sales halógenas de metales alcalinos o de amonio, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, como sales de potasio, sodio y amonio o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc.

A la suspensión o solución pueden añadirse otros excipientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estabilizarse mediante la adición de un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente formador de complejos tal como EDTA o ácido cítrico y sales de los mismos; o un antioxidante tal como la vitamina E o el ácido ascórbico. Estos pueden usarse solos o conjuntamente para estabilizar el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Pueden añadirse conservantes tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. Pueden añadirse tensioactivos especialmente para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato disódico, ácido oleico y ésteres de sorbitano.

Además se proporciona una forma farmacéutica adaptada para la administración intranasal.

Las formulaciones la para administración en la nariz pueden incluir formulaciones presurizadas en aerosol y formulaciones acuosas administradas en la nariz mediante una bomba presurizada. Las formulaciones no presurizadas y adaptadas para administrarse por vía tópica en la cavidad nasal son de especial interés. Las formulaciones adecuadas contienen agua como diluyente o transportador para este fin. Las formulaciones acuosas para la administración en los pulmones o la nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes tamponadores, agentes de modificación de la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también pueden administrarse en la nariz mediante nebulización.

Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden formularse como una formulación fluida para su suministro desde un dispensador de fluido, por ejemplo, un dispensador de fluido que tiene una boquilla u orificio dispensador a través del cual se dispensa una dosis medida de la formulación fluida tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dispensador de fluido. Dichos dispensadores de fluido generalmente están provistos de un depósito de múltiples dosis medidas de la formulación fluida, pudiendo dispensarse las dosis después de descargas secuenciales con bomba. La boquilla u orificio dispensador puede configurarse para su inserción en las fosas nasales del usuario para la dispensación por pulverización de la formulación fluida en la cavidad nasal. En el documento WO05/044354, se describe e ilustra un dispensador de fluido del tipo mencionado anteriormente. El dispensador tiene una carcasa que alberga un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión instalada en un recipiente que contiene una formulación fluida. La carcasa tiene al menos una palanca lateral accionable con los dedos que se puede mover hacia adentro con respecto a la carcasa para mover el recipiente hacia arriba en la carcasa para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la formulación fuera de un vástago de bomba a través de una boquilla nasal de la carcasa. En una realización, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 del documento WO05/044354.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración intranasal, en donde el transportador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros, que se administra por inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un recipiente con el polvo que se mantiene cerca del nariz. Las composiciones adecuadas en donde el transportador es un líquido, para su administración como pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleaginosos del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches individuales, que se pretende que permanezcan en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede suministrarse a través del parche mediante iontoforesis, como se describe de manera general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Las pomadas, cremas y geles, pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleaginosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Por tanto, dichas bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o aceite, tal como parafina líquida o un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, lanolina, cera de abeja, derivados de carboxipolimetileno y celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleaginosa y, en general, también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión o espesantes.

Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también contiene uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservantes.

Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones al día en la zona afectada; sobre las zonas de la piel pueden usarse ventajosamente apósitos oclusivos. Se puede conseguir un suministro continuado o prolongado mediante un sistema de depósito adhesivo.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones pueden aplicarse como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles, para inyección, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden conservarse en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere solo la adición del transportador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

El compuesto y las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos, o pueden incluir uno o más de estos, por ejemplo, seleccionarse de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos, agonistas p²adrenérgicos, antagonistas de leucotrienos (tales como montelukast, zafirlukast o pranlukast), agentes antiinfecciosos, antihistamínicos, inmunoterapia con antígenos, corticosteroides (tales como propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, diproprionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona o flunisolida), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina beta 2, agonistas de adenosina a2a, antagonistas de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3 o antagonistas de CCR4, inhibidores de la liberación de mediadores (tales como cromoglicato de sodio), inhibidores de la 5 lipooxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de PDE4, inhibidores de PI3 cinasa, inhibidores de PI4 cinasa, inhibidores de ITK, Inhibidores (lisofosfatídicos) de LP, inhibidores de FLAP (proteína activadora de la 5 lipooxigenasa) (tales como, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de sodio), FAME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) (tales como metotrexato, leflunomida o azatioprina), terapia con anticuerpos monoclonales (tales como anti-TSLP, anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12 o anti-IL-1), terapias con receptores (tales como etanercept) y/o inmunoterapias con antígenos inespecíficos (tales como interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas, o agonistas de TLR).

Por tanto, se proporciona además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, seleccionados de un agente antiinflamatorio, un agente anticolinérgico, un agonista p²adrenérgico, un antagonista de leucotrienos, un agente antiinfeccioso, un antihistamínico, inmunoterapia con antígenos, un corticoesteroide, un inhibidor de iNOS, un inhibidor de triptasa, un inhibidor de IKK2, un inhibidor de p38, un inhibidor de Syk, un inhibidor de elastasa, un antagonista de integrina beta 2, un agonista de adenosina a2a, un antagonista de quimiocinas, un inhibidor de la liberación de mediadores, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, un antagonista de DP1, un antagonista de DP2, un inhibidor de PDE4, un inhibidor de PI3 cinasa, un inhibidor de PI4 cinasa, un inhibidor de ITK, un inhibidor (lisofosfatídico) de LP, un inhibidor de FLAP (proteína activadora de la 5 lipooxigenasa), un FAME, terapia con anticuerpos monoclonales, terapia con receptores y/o inmunoterapia con antígenos inespecíficos.

Determinados compuestos de la invención pueden mostrar selectividad por PI3K8 sobre otras PI3-cinasas. Por tanto, se proporciona además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es selectivo para PI3K5 junto con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es selectivo para otra PI3-cinasa, por ejemplo PI3Ky.

Será evidente para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, el otro u otros principio(s) activo(s) terapéutico(s) puede(n) usarse en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o sales de amina o como sales de adición de ácido o profármacos o, como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior o, como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del principio terapéutico. También resultará evidente que, cuando sea apropiado, puedan usarse los principios terapéuticos en forma ópticamente pura.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en forma de una combinación que comprenda un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista de receptor p²adrenérgico.

Como ejemplos de agonistas de receptores p²adrenérgicos se incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un solo enantiómero tal como el enantiómero R), salbutamol (que puede ser un racemato o un solo enantiómero tal como el enantiómero R), formoterol (que puede ser un racemato o un solo diastereómero tal como el diastereómero R,R), salmefamol, fenoterol carmoterol, etanterol, naminterol, clembuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo, la sal de xinafoato (1-hidroxi-2-naftalencarboxilato) de salmeterol, la sal de sulfato o la base libre de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. En una realización, se prefieren los agonistas de receptores p²adrenérgicos de acción prolongada, por ejemplo, compuestos que proporcionan una broncodilatación eficaz durante aproximadamente 12 horas o más.

Otros agonistas de receptores p²adrenérgicos incluyen los descritos en los documentos WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/42193 y WO03/042160.

Como ejemplos de agonistas de receptores p²adrenérgicos se incluyen:

3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;

3- (3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida;

4- {(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;

4- {(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;

N-[2-hidroxilo-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]-etil]amino]etil]fenil]formamida;

N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; y

5- [(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.

El agonista de receptores p²adrenérgicos puede estar en forma de una sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de ácido sulfúrico, clorhídrico, fumárico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1 - o 3-hidroxi-2-naftoico), cinámico, cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en forma de una combinación que comprenda un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista de leucotrieno. Como un antagonista de leucotrieno adecuado se incluye, por ejemplo, montelukast.

Como agentes antiinflamatorios adecuados se incluyen corticosteroides. Los corticosteroides adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son los corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Como ejemplos se incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster de S-fluorometilo de ácido 6a,9a-difluoro-11 p-hidroxi-l6a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil) oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17pcarbotioico, éster de S-fluorometilo de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17p-carbotioico (furoato de fluticasona), éster de 5-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) de ácido 6a,9adifluoro-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17p-carbotioico, éster de S-cianometilo de ácido 6a,9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico y éster de S-fluorometilo de ácido 6a,9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil-17a- (1-eticlopropilcarbonil) oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), acetónido de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida (16a,17-[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11p,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, éster de S-fluorometilo de ácido 6a,9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metiM7a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil) oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico, éster de S-fluorometilo de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico, éster de S-cianometilo de ácido 6a,9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a- (2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico y éster de S-fluorometilo de ácido 6a,9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil-17a-(1-meticlopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico. En una realización, el corticosteroide es éster de S-fluorometilo de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-ácido carbotioico.

Como ejemplos de corticosteroides pueden incluirse los descritos en los documentos WO2002/088167, WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, WO2005/005451, WO2005/005452, WO2006/072599 y WO2006/072600.

Los compuestos no esteroideos con agonismo glucocorticoide que pueden poseer selectividad para la transrepresión sobre la transactivación y que pueden ser útiles en la terapia de combinación incluyen los cubiertos en las siguientes patentes: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 y WO03/08277. Otros compuestos no esteroideos están cubiertos en los documentos WO2006/000401, WO2006/000398 y WO2006/015870.

Como ejemplos de agentes antiinflamatorios se incluyen los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Como ejemplos de AINE se incluyen cromoglicato de sodio, nedocromilo sódico, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de leucotrienos (por ejemplo, montelukast), inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta 2 y agonistas o antagonistas de receptores de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocinas, o inhibidores de la síntesis de citocinas, o inhibidores de la 5-lipoxigenasa.

También es posible el uso de los compuestos de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4), especialmente en el caso de una formulación adaptada para inhalación. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención, puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y que solo sean inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban a otros miembros de la familia de PDE, tales como PDE3 y PDE5, así como PDE4.

Los compuestos incluyen ácido c/s-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. Asimismo, ácido c/s-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, que se describe en la patente de Estados Unidos 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996.

Otros compuestos incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. et al. 15a EFMC Int Symp Med Chem (del 6 al 10 de septiembre, Edimburgo) 1998, Resumen P.98; N.° de referencia CAS 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (del 19 al 23 de septiembre, Génova) 1998] 1998, 12 (Suplem. 28): Resumen P2393); roflumilast (n.° de referencia CAS 162401-32-3) y una ftalazinona (WO99M7505) de Byk-Gulden; pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10sS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diiso-propilbenzamida, que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), y T2585.

Otros compuestos se desvelan en la solicitud de patente internacional publicada WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) y WO04/103998 (Glaxo Group Ltd) (por ejemplo, el Ejemplo 399 o 544 desvelado en si interior). También se desvelan compuestos adicionales en los documentos WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353 y WO2005/090354, todos a nombre de Glaxo Group Limited.

Los ejemplos de agentes anticolinérgicos son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en los receptores muscarínicos, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores M¹o M³, antagonistas dobles de los receptores M¹/M³o M2/M3 o pan-antagonistas de los receptores M¹/M²/M³. Los compuestos de ejemplo para la administración por inhalación incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 22254-24-6, comercializado con el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 136310-93-5, comercializado con el nombre Spiriva). También son de interés el revatropato (por ejemplo, como el bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273 que se desvelan en el documento WO 01/04118. Los compuestos de ejemplo para administración oral incluyen pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099 04-4 o CAS 133099-07-7 para el bromhidrato comercializado con el nombre Enablex), oxibutina (c As 5633-20-5, comercializado con el nombre Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5 o CAS 124937 52-6 para el tartrato, comercializado con el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo, como el bromuro, CAS 26095-59-0, comercializado con el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 10405-02-4) y solifenacina (CAS 242478-37-1 o CAS 242478-38-2 para el succinato, también conocido como YM-905 y comercializado con el nombre Vesicare).

Se divulgan compuestos adicionales en los documentos WO 2005/037280, WO 2005/046586 y WO 2005/104745. Las combinaciones presentes incluyen, pero sin limitación:

yoduro de (3-endo/)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

bromuro de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; y

bromuro de (1R,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.

Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos que se desvelan en la solicitud de patente estadounidense 60/487981 que incluyen, por ejemplo:

bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;

bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano;

bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 4-metilbencenosulfonato; (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil1-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1 ]octano.

Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos que se desvelan en la solicitud de patente estadounidense 60/511009 que incluyen, por ejemplo:

yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo;

(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;

ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico;

yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;

bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol;

W-bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;

yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano;

1-bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;

1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;

W-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida;

W-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida;

3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo;

yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;

W-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benceno-sulfonamida;

[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;

W-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanosulfonamida; y/o

bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.

Otros compuestos incluyen:

yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; y/o

También es posible una combinación que comprenda un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista de H1. Como ejemplos de antagonistas de H1 se incluyen, sin limitación, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina. Otra posibilidad es una combinación que comprenda un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista de H3 (y/o un agonista inverso). Como ejemplos de antagonistas de H3 se incluyen, por ejemplo, los compuestos desvelados en los documentos WO2004/035556 y WO2006/045416. Otros antagonistas del receptor de histamina que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor de H4, por ejemplo, los compuestos desvelados en Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).

También es posible una combinación que comprenda un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente antiinfeccioso. El agente antiinfeccioso puede ser un antibiótico, un antivírico o un antifúngico. Como ejemplos de antibióticos adecuados puede incluirse amoxicilina/clavulanato, flucloxacilina, cefalexina, cefixima, eritromicina, ciprofloxacina y tobramicina. Como ejemplos de antivíricos adecuados puede incluirse oseltamivir, zanamivir y ribavirina. Como ejemplos de antifúngicos adecuados puede incluirse fluconazol e itraconazol.

La combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente antiinfeccioso puede administrarse por inhalación. Los ejemplos de agentes antiinfecciosos particularmente adecuados para la inhalación incluyen los que pueden inhalarse o nebulizarse, por ejemplo, antibióticos como tobramicina o ciprofloxacino, y antivíricos como zanamivir o ribavirina.

Otra posibilidad es una combinación que comprenda un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente antiinfeccioso que tenga una duración de acción compatible con el compuesto de fórmula (I). La expresión "duración de acción compatible", de la manera en la que se utiliza en el presente documento, significa que la duración de la acción es tal que ambos compuestos pueden administrarse para tratar a un paciente en particular, por ejemplo, pueden administrarse el mismo número de veces al día, como una vez al día o 2, 3, 4 u 8 veces.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista de receptor p²adrenérgico.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antagonista de leucotrieno.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un corticosteroide.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista de GR no esteroideo.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinérgico.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antihistamínico.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista de receptor p²adrenérgico.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE-4.

Se describe además una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente antiinfeccioso.

Las combinaciones a las que se hace referencia en lo que antecede pueden presentarse de forma conveniente para su uso en forma de una composición farmacéutica y, por tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido en lo que antecede junto con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención.

Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente las dosis adecuadas de agentes terapéuticos conocidos.

Por tanto, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo. Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista de receptor p²adrenérgico.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable junto con un antagonista de leucotrieno.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un corticosteroide.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista de GR no esteroideo.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinérgico.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un antihistamínico.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un inhibidor de PDE4 y un agonista de receptor p²adrenérgico.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.

Se describe además una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente antiinfeccioso.

La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Los nombres de los Ejemplos se han obtenido usando un programa de nombrado de compuestos que empareja la estructura con el nombre (por ejemplo, ACD/Name Batch v 9.0).

Cuando se proporciona el nombre de un suministrador comercial después del nombre de un compuesto o un reactivo, esto significa que el compuesto puede obtenerse de un suministrador comercial, tal como el suministrador comercial nombrado. Si no se referencia en el presente documento el compuesto o reactivo, puede obtenerse de un suministrador convencional tal como Sigma Aldrich, Lancaster, Fluorochem, TCI, etc.

Detalles experimentales generales

Todas las temperaturas referidas están en °C.

Los nombres de los siguientes compuestos se han generado usando ChemBioDraw Ultra v12.0.2d812.

Metodología de LCMS

Método A

Condiciones de LC

El análisis por UPLC se realizó en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, d.i. diámetro de compactación de 1,7 pm) a 40 °C. Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

La detección de UV fue una señal sumada de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm.

Condiciones de MS

MS: Waters ZQ

Modo de Electronebulización positiva y negativa de barrido ionización: alterno

Intervalo de

barrido: de 100 a 1000 AMU

Tiempo de

barrido: 0,27 s

Retardo entre

barridos: 0,10 s

Método B

Condiciones de LC

El análisis por UPLC se realizó en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, d.i. diámetro de compactación de 1,7 pm) a 35 °C. Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = solución de ácido fórmico al 0,05 % v/v en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

UV: de 190 nm a 400 nm.

Método de espectrometría de masas:

MS: Detector de masas Waters SQD - 3100

Modo de ionización: Ionización por electronebulización (ESI)

Cambio de polaridad: Positiva/Negativa

Intervalo de barrido: 100-1000

Tiempo de barrido: 0,5 (seg)

Retardo interbarrido: 0,1 (seg)

Método C

Condiciones de LC

El análisis por UPLC se realizó en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, d.i. diámetro de compactación de 1,7 pm) a 40 °C.

Los disolventes empleados fueron:

A = hidrogenocarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solución de amoniaco

B = acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

Condiciones de MS

MS Waters ZQ

Modo de ionización Electronebulización positiva y negativa de barrido

alterno

Intervalo de barrido de 100 a 1000 AMU

Tiempo de barrido 0,27 s

Retardo interbarrido 0,10 s

Método D

Condiciones de LC

El análisis por The UPLC se realizó en una Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm de d.i. diámetro de compactación de 1,7 pm) a 35 °C.

Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

UV: de 190 nm a 400 nm.

Método de espectrometría de masas:

MS: Detector de masas Waters SQD - 3100

Modo de ionización: Ionización por electronebulización (ESI)

Cambio de polaridad: Positiva/Negativa

Intervalo de barrido: 100-1000

Tiempo de barrido: 0,5 (seg)

Retardo interbarrido: 0,1 (seg)

Método E

Condiciones de LC

El análisis por UPLC se realizó en una columna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm, d.i. diámetro de compactación de 1,7 pm) a 40 °C. Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de TFA en agua

B = solución al 0,1 % v/v de TFA en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

Condiciones de MS

MS : Detector de masas Waters Acquity QDa

Modo de ionización . Electronebulización positiva y negativa de barrido

: alterno

Intervalo de barrido : de 100 a 1000 AMU

Frecuencia de muestreo objetivo : 8 Hz

Método F

Condiciones de LC

El análisis por UPLC se realizó en una Acquity UPLC CSH C18 (100 mm x 2,1 mm de d.i. diámetro de compactación de 1,7 pm) a 50 °C.

Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

Condiciones de MS

MS: Detector de masas Waters Acquity QDa

Modo de ionización: Ionización por electronebulización (ESI)

Cambio de polaridad: Positiva/Negativa

Intervalo de barrido: 90-1000

Tiempo de barrido: 0,2 (seg)

Retardo interbarrido: 0,05 (seg)

Condiciones de HPLC preparativa automatizada dirigida a masas y eluyente

A continuación se describen los métodos para la HPLC preparativa automatizada dirigida a masas utilizada para la purificación de compuestos. Se usaron gradientes de elución de disolvente del 0 al 99 % de Disolvente B en Disolvente A durante un periodo de tiempo de hasta 25 min.

Método A:

Columna: columna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm de d.i. diámetro de compactación de 5 pm) a temperatura ambiente.

Los disolventes empleados fueron:

A = bicarbonato de amonio 10 mM ajustado a pH 10 con amoniaco en agua.

B = MeCN.

Caudal: 40 ml/min.

O:

Método B:

Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = Solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en MeCN.

Caudal: 40 ml/min.

O:

Método C:

Columna: columna CSH C18 (150 x 30 mm de d.i. diámetro de compactación de 5 pm) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de TFA en agua

B = solución al 0,1 % v/v de TFA en MeCN

Intervalo de barrido: de 300 a 1200 AMU

O:

Método D:

Columna: columna XSelect CSH C18 (30 x 150 mm de d.i. 5 pm).

Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en MeCN

Caudal: 20 ml/min.

Para los Métodos A y B:

Volumen de inyección: 1 ml o 3 ml

Para todos los métodos (a menos que se especifique otra cosa):

La detección DAD fue de 210 nm a 350 nm.

Condiciones de MS

MS: Waters ZQ

Modo de ionización: Electronebulización de barrido positivo/negativo alterno

Intervalo de barrido: de 100 a 1000 AMU

Tiempo de barrido: 0,2 s o 0,50 s

Retardo entre barridos: 0,1 s o 0,2 s

Columna de SFC preparativa quiral, condiciones y eluyente

Los métodos para la SFC quiral usada para la purificación de los compuestos se describen a continuación:

Método A:

Columna/dimensiones: Chiralcel OX-H (30 x 250 mm), 5 pm % de CO2: 65,0 %

% de Codisolvente: 35,0 % (dietilamina al 0,5 % en Etanol)

Flujo total: 100,0 g/min

Contrapresión: 90,0 bar

UV: 214 nm Tiempo de superposición: 8,0 min

Carga/Iny.: 60,0 mg

Solubilidad: 80 ml de Metanol

N.° de inyecciones: 60

Método B:

Columna/dimensiones: Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), 5 pm % de CO2: 70,0 %

% de Codisolvente: 30,0 % (Etanol al 100 %)

Flujo total: 100,0 g/min

Contrapresión: 90,0 bar

UV: 214 nm

Tiempo de superposición: 7,0 min Carga/Iny: 22,0 mg

Solubilidad: 20 ml de Metanol

N.° de inyecciones: 25

Columna de HPLC preparativa, condiciones y eluyente

Los métodos para la HPLC preparativa usada para la purificación de los compuestos se describen a continuación:

Método A:

La HPLC preparativa se realizó en una Kromasil C18 (250 mm x 25 mm, diámetro de compactación de 5 pm) a temperatura ambiente.

Los disolventes empleados fueron:

B = acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

Método B:

La HPLC preparativa se realizó en una columna CSH C18 (150 mm x 30 mm, d.i. diámetro de compactación de 5 pm) a temperatura ambiente.

Los disolventes empleados fueron:

A = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en agua

B = solución al 0,1 % v/v de ácido fórmico en acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

Método C:

La HPLC preparativa se realizó en una Kromasil C18 (150 mm x 25 mm, diámetro de compactación de 10 pm) a temperatura ambiente.

Los disolventes empleados fueron:

B = acetonitrilo

El gradiente empleado fue:

RMN

Los espectros se ejecutaron en una máquina de RMN de 400 o 600 MHz a 302 K o para los espectros de VT de 392 a 393 K.

Intermedio 1.3-(Trimetilsilih-8-oxa-1.2-diazaespiror4.51deca-1.3-dieno

Una solución agitada de p-toluenosulfonhidrazida (12,64 g, 67,9 mmol) en MeOH (300 ml) a temperatura ambiente y en una atmósfera de argón se trató con tetrahidro-4H-piran-4-ona (6,27 ml, 67,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo cerrado herméticamente durante 5 min a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El material en bruto se trató con dioxano (400 ml), carbonato de cesio (33,2 g, 102 mmol) y etiniltrimetilsilano (10 g, 102 mmol) a temperatura ambiente y en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 15 h y después se dejó enfriar a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se repartió con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una solución al 30 % de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,0 g, 26 %).

LC M S (M é to d o B): T r = 2 ,38 m in, MH+ 211.

Intermedio 2. 3-(Tr¡met¡ls¡l¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución agitada de 3-(trimetilsilil)-8-oxa-1,2-diazaespiro[4,5]deca-1,3-dieno (4,0 g, 19,02 mmol) en dioxano (60 ml) a temperatura ambiente se trató con (dietiloxonio)trifluoroborato (2,89 ml, 22,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (120 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto. El material en bruto se trituró con éter dietílico (200 ml) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,0 g) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (Método B): Tr = 1,75 min, MH+ 211.

El material en bruto se llevó a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Intermedio 3.3-Bromo-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución agitada de 3-(trimetilsilil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (2,0 g, 9,51 mmol) en MeCN (40 ml) se trató con W-bromosuccinimida (1,69 g, 9,51 mmol) en MeCN (40 ml) y se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre DCM (200 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (150 ml). La capa orgánica se aisló, se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,0 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS (Método B): Tr = 1,92 min, MH+ 219.

Intermedio 4.3-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 2,303 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (764 mg, 4,58 mmol), Xphos Pd G2 (129 mg, 0,164 mmol) y fosfato tripotásico (982 mg, 4,63 mmol) se trató con 1,4-dioxano desgasificado (15 ml) y agua desgasificada (3,00 ml) con exclusión de oxígeno en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con agua (20 ml). La mezcla de reacción se repartió con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 15 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (1,232 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (400 mg, 60 %).

LC M S (m é to d o C): T r = 0 ,85 m in, MH+ 260.

Intermedio 5. ((2R,4r,6S)-2,6-D¡met¡lp¡per¡d¡n-4-il)metanol

Una solución de (2,6-dimetilpiridin-4-il)metanol (9 g, 65,6 mmol) en EtOH (100 ml) se trató con Rh sobre alúmina (3,37 g, 32,8 mmol) y gas hidrógeno a 482,63 kPa (70 psi). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se trató con EtOH (100 ml) seguido de Rh fresco sobre alúmina (3,37 g, 32,8 mmol) y AcOH (5 ml) y gas hidrógeno a 482,64 kPa (70 psi) en un agitador Parr. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h, se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (6 g).

1H RMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 3,49 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 3H, oscurecido por pico de agua residual), 1,15 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,94-0,76 (m, 2H, oscurecido por pico de impureza).

El compuesto en bruto se llevó a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Intermedio 6.4-(H¡drox¡met¡h-2,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (2ff.4r,6S)-terc-butilo

Una solución de ((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metanol (7 g, 48,9 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) y agua (14 ml) se trató con Na2CO3 (7,77 g, 73,3 mmol) seguido de dicarbonato de di-íerc-butilo (11,35 ml, 48,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 h, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (5 g) en forma de un aceite incoloro.

El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre alúmina neutra, eluyendo con una solución al 15 % de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (4 g, 33 %).

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 3,49 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,82-2,70 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 3H, oscurecido por pico de agua residual), 1,26 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,94-0,76 (m, 2H, oscurecido por pico de impureza).

Intermedio 7.4-(Bromomet¡l)-2,6-d¡met¡lp¡per¡din-1-carbox¡lato de (2ff,4r,6S)-terc-butilo

Una solución de 4-(hidroximetil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-terc-butilo (4 g, 16,44 mmol) en DCM (40 ml) se trató con trifenilfosfina (5,17 g, 19,73 mmol) y CBr4 (5,45 g, 16,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó 4 h, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (4,8 g).

El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre alúmina neutra, eluyendo con una solución de EtOAc al 15 % en hexano para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (4 g, 79 %).

1H RMN (400 MHz, CDCls) ó ppm 4,27-4,17 (m, 2H), 3,32 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,29-1,09 (m, 2H).

Intermedio_______8.______ (2ff,4r,6S)-2,6-D¡met¡l-4-((4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo

Una solución agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2 g, 10,31 mmol) en MeCN (20 ml) se trató con Cs2CO3 (5,04 g, 15,46 mmol) en una atmósfera de nitrógeno seguido de 4-(bromometil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-terc-butilo (3,79 g, 12,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h.

La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (3,2 g), que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,65 g, 60 %).

LCMS (Método B): Tr = 2,76 min, MH+ 420.

Procedimiento general de acoplamiento de Suzuki

Intermedio 9.4-((4-(3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-1H-p¡razol-1-ihmetin-2.6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R.4r.6S)-terc-butilo

Una mezcla de 4-((4-(3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-terc-butilo (100 mg, 0,197 mmol), ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico (67,2 mg, 0,393 mmol), fosfato potásico (83 mg, 0,393 mmol) y XPhos Pd G2 (10,83 mg, 0,014 mmol) se trataron con 1,4-dioxano (0,4 ml) y agua (0,100 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se calentó usando un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (85 mg, 78 %).

LCMS (método C): Tr = 1,37 min, MH+ 555.

Intermedio 10. 3-(1-4-Metoxibencil-1H-pirazol-4-il)-8-oxa-1.2-diazaespiror4.51deca-1.3-dieno

Una solución agitada de p-toluenosulfonhidrazida (13,2 g, 70,7 mmol) en MeOH (300 ml) en una atmósfera de argón and a temperatura ambiente se trató con tetrahidro-4H-piran-4-ona (6,53 ml, 70,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, se concentró a presión reducida y después se trató con dioxano (300 ml), carbonato de cesio (34,5 g, 106 mmol) y 4-etinil-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol (15 g, 70,7 mmol, síntesis descrita previamente por Chaplin, Jason Hugh etat. En Sol Int. PCT, 2006084338,). La mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de argón a 110 °C durante 15 h.

La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. El material se purificó por cromatografía sobre sílice usando una solución al 70 % de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (10,0 g, 36 %).

LCMS (Método B): Tr = 1,89 min, MH+ 325.

Intermedio 11. 3-(1-4-Metox¡benc¡n-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución agitada de 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-8-oxa-1,2-diazaespiro[4,5]deca-1,3-dieno (9,8 g, 30,2 mmol) en dioxano (100 ml) a temperatura ambiente se trató con (dietiloxonio)trifluoroborato (4,59 ml, 36,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y se repartió con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (250 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (11,0 g). El material se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH al 3 % en DCM) para dar el compuesto del título (5,3 g, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

LCMS (Método B): Tr = 1,72 min, MH+ 325.

Intermedio______12._____ 3-(1-(4-Metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-2-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol y 3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-1-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico (48 mg, 0,315 mmol), 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg) y DMAP (75 mg, 0,617 mmol) se combinaron en MeCN (1 ml) y se trataron con acetato de cobre (II) (84 mg, 0,462 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante tres días a 40 °C, abierta al aire, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente.

El material se mezcló con un lote que se había preparado de forma similar usando ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico (131 mg, 0,848 mmol), 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (250 mg, 0,771 mmol), DMAP (188 mg, 1,541 mmol) y acetato de cobre (II) (210 mg, 1,156 mmol) en MeCN (5 ml).

Las mezclas de reacción combinadas se trataron con hidróxido de amonio (10 ml) y agua (10 ml) y se repartieron con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida, y después se cargó en MeOH (4 ml) sobre un cartucho SCX-SPE que se había acondicionado previamente con MeOH. El cartucho SCX-SPE se eluyó con MeOH (3 x 15 ml) y los eluyentes combinados se concentraron a presión reducida para dar una mezcla en bruto de los compuestos del título (308 mg).

LC M S (m é to d o C): T r = 0 ,97 m in, M H 433.

Intermedio 13. 2-(2-Metox¡pr¡m¡d¡n-5-¡l-3-(1H-p¡razo)-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxepinor4.5-c1p¡razol y 1-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-(1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla en bruto de 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-2-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol y 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-1-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (308 mg) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml, 26,0 mmol) y después se calentó usando un microondas a 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se neutralizó a pH 7 usando bicarbonato sódico, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar una mezcla en bruto de los compuestos del título (232 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,67 min, MH+ 313.

Intermedio 14. 4-((4-(2-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razo)-1-¡l)met¡l)p¡per¡din-1-carbox¡lato de terc-butilo y 4-((4-(1-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla en bruto de los 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol y 1-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (232 mg) se disolvió en DMF (2 ml) y se puso en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se trató con NaH (17 mg, 0,423 mmol, suspensión al 60 % en aceites minerales) y se agitó durante 30 min y después se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (86 mg, 0,310 mmol) y se agitó durante 24 h más. La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando una solución 2 M de HCI y se diluyó con agua (25 ml) y después se repartió con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con LiCI (solución al 5 % en agua, 2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y después se concentró a presión reducida para dar una mezcla en bruto de los compuestos del título (90 mg).

LCMS (método A): Tr = 1,08 min, MH+ 510.

Intermedio 15. 2-(2-Metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡lM.5.7.8-tetrahidro-2H-oxepinor4.5-c1pirazol y 1-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetil)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H- oxepinor4.5-c1pirazol

Una mezcla de 4-((4-(1-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo y 4-((4-(2-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (90 mg) se disolvió en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno, se trató con TFA (0,068 ml, 0,883 mmol) y después se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (5 ml) y se repartió con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar una mezcla en bruto de los compuestos del título (82 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,74 min y 0,77 min, MH+ 410.

El material en bruto se llevó a la siguiente etapa de reacción sin purificación.

Intermedio 16. 3-(1-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (134 mg, 1,342 mmol) en MeOH (6 ml) se trató con 4-metilbencenosulfonohidrazida (250 mg, 1,342 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min y después se concentró. El material en bruto se disolvió en dioxano anhidro (6 ml) y la mezcla de reacción se trató con 4-etinil-1-metil-1H-pirazol (214 mg, 2,014 mmol) y carbonato de cesio (656 mg, 2,014 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se repartió con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 20 ml). El intermedio en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 70 al 100 % de una solución de EtOAc en ciclohexanos. El material aislado se disolvió en dioxano (6 ml) y se trató con (dietiloxonio)trifluoroborato (0,097 ml, 0,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con una solución de NaHCO3 (20 ml) y se repartió con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 50 ml). El material se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 100 %, para dar el compuesto del título (172 mg, 59 %).

LCMS (método A): Tr = 0,58 min, MH+ 219.

Intermedio 17. 3-Bromo-1-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (96 mg, 0,461 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,230 mmol) y DMAP (56 mg, 0,461 mmol) se combinaron en MeCN (1 ml). La mezcla de reacción se trató con acetato de cobre (II) (63 mg, 0,346 mmol) y se agitó durante una noche a 40 °C, abierta al aire. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con hidróxido de amonio (2 ml), se diluyó con agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (10 mg, 15 %).

LCMS (método A): Tr = 0,81 min, MH+ 297/299.

Intermedio 18. 3-Bromo-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de ácido 6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (185 mg, 1,106 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0,921 mmol) y DMAP (225 mg, 1,843 mmol) y acetato de cobre (II) (251 mg, 1,302 mmol) en MeCN (2 ml) se agitó abierta al aire a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 5 % en peso de TMEDA (20 ml) y se repartió con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y después se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color verde. El material en bruto se trató con EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución acuosa 1 M de HCI (2 x 20 ml). La capa orgánica se aisló y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color pardo (191 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,17 min, MH+ 338/340

Intermedio 19.3-Bromo-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol y 3-bromo-2-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxep¡norr4.5-c1p¡razol

Una mezcla de ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (308 mg, 1,843 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (400 mg, 1,843 mmol) y DMAP (450 mg, 3,69 mmol) y acetato de cobre (II) (502 mg, 2,76 mmol) se añadieron a MeCN (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40 °C, abierta al aire, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de amonio (20 ml) y agua (20 ml) y después se repartió con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se pasó a través de una frita hidrófoba y después se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se cargó en un cartucho SCX-SPE (5 g) que se había preacondicionado con MeOH. El cartucho se eluyó con MeOH (20 ml) y el eluyente se concentró a presión reducida para dar una mezcla en bruto de los compuestos del título (535 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,15 min, MH+ 338/340.

El material en bruto se llevó a continuación sin purificación adicional.

Intermedio 20. 1-(5-(Fluoromet¡n-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-ilM.5.7.8-tetrah¡dro-1H- oxepinor4.5-c1pirazol1

Una mezcla de acetato de cobre (II) (53 mg, 0,292 mmol), 3-(1-(4-metoxibenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (82 mg, 0,253 mmol), 3-(fluorometil)-2-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pirid¡na (72 mg, 0,270 mmol) y DMAP (65 mg, 0,532 mmol) se disolvió en MeCN (2 ml). La mezcla de reacción se agitó abierta al aire durante 1,5 h y después se calentó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se trató con MeOH (1 ml) y se calentó a 40 °C durante 4 h y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 4 d.

Por separado, una mezcla de acetato de cobre (II) (123 mg, 0,678 mmol), 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-p¡razol-4-¡l)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0,617 mmol), 3-(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)p¡r¡d¡na ^{( 181}mg, 0,678 mmol) y DMAP (151 mg, 1,233 mmol) se disolvió en MeCN (5 ml) y se trató con MeOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C, abierta al aire, durante 24 horas.

Las dos mezclas de reacción se combinaron y se diluyeron con una solución acuosa al 5 % en peso de DMEDA (25 ml) y se repartieron con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo (560 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (191 mg, 64 %).

LCMS (método C): Tr = 1,16 min, MH+ 464.

Intermedio 21. N-(2-Metox¡-5-(3-(1-(4-metox¡benc¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-il)piridin-3-il)metanosulfonamida

Se añadió 3-(1-(4-metoxibenc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxepino[4,5-c]p¡razol (209 mg, 0,644 mmol) a una solución de W-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da (238 mg, 0,725 mmol), acetato de cobre (II) (126 mg, 0,694 mmol), DMAP (157 mg, 1,289 mmol) en MeCN (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente abierta al aire y después se trató con acetato de cobre (II) (126 mg, 0,694 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante ⁸h, abierta al aire. La mezcla de reacción se repartió con una solución acuosa de TMEDA (al 5 % en peso, 25 ml) y EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. La mitad del material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa usando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 15 al 55 % de MeCN en bicarbonato de amonio en agua (ajustado a pH 10 con amoniaco en agua), mientras que la otra mitad se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (164 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,75, MH+ 525

Intermedio 22. 4-((4-(3-Bromo-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-7H-p¡razol-1-¡l)metil)-2.6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R4r.6S)-terc-butilo

Una mezcla agitada de (2R,4r,6S)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (1159 mg, 2,76 mmol), 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 2,303 mmol), CuOAc (628 mg, 3,46 mmol) y DMAP (536 mg, 4,61 mmol) en MeCN (5 ml) se calentó a 80 °C abierta al aire durante 42 h.

La mezcla de reacción se inactivó con una solución al 5 % en peso de TMEDA (150 ml) y se repartió con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se aisló y se lavó con una solución al 5 % en peso de TMEDA (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (190 mg). LCMS (método C): Tr = 1,33 min, MH+ 508/510

El producto parcialmente purificado se llevó a la siguiente etapa sintética.

Intermedio 23. 2-Metox¡-5-(3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡hnicotinonitrilo y 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencih-1H-pirazol-4-¡n-4.5.7.8-tetrahidro-2H-oxepinor4.5-c1 p¡razol-2-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo

Una mezcla de acetato de cobre (II) (140 mg, 0,771 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (266 mg, 1,023 mmol), 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (250 mg, 0,771 mmol) y DMAP (188 mg, 1,541 mmol) se disolvió en MeCN (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante una noche.

La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa al 5 % en peso de DMEDA (30 ml) y se extrajo con tres equivalentes de EtOAc (30 ml cada uno). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de una goma de color pardo (660 mg).

El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 0 al 40 % de EtOAc y ciclohexano, y después EtOAc al 100 % para dar la mezcla de compuestos del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (205 mg).

El producto parcialmente purificado se llevó a la siguiente etapa sintética.

LCMS (método C): Tr = 1,09 min y 1,10 min, MH+ 457.

Intermedio 24. 3-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1H-p¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Se trató 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (1,8 g, 4,40 mmol) en DCM (30 ml) con TFA (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con una solución bicarbonato de amonio (50 ml) y después se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino (1,5 g).

LCMS (Método B): Tr = 2,04 min, MH+ 326.

Intermedio_____25____ 3-(6-Metoxi-5-metilpiperidin-3-ih-1 -(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Una solución de 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (260 mg, 1,003 mmol) en MeCN seco (10 ml) se trató con acetato de cobre (II) (273 mg, 1,504 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (416 mg, 1,496 mmol) y DMAP (243 mg, 1,989 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C abierta al aire durante 5 h y después se trató con unas gotas de IPA. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante una noche y después se trató con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (206 mg, 0,714 mmol) y se calentó durante una noche a 60 °C. La mezcla de reacción se calentó durante 6 h más y después se trató con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (194 mg, 0,697 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante un día y se trató con una solución al 5 % en peso de TMEDA en agua (10 ml). La mezcla de reacción se repartió con EtOAc (10 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso (1 M, 20 ml) y después se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto (139 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (44 mg, 8 %).

LCMS (método C): Tr = 1,11 min, MH+ 410.

Intermedio 26. 5-(3-Bromo-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡n¡cotinon¡tr¡lo

Un vial para microondas que contenía tamices moleculares (3 A, 600 mg) se secó durante una noche en un horno de vacío. El vial se cargó con 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0,921 mmol), 2-metoxi-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (394 mg, 1,515 mmol), acetato de cobre (II) (180 mg, 0,991 mmol), trietilamina (0,257 ml, 1,843 mmol), MeCN seco (2 ml) y EtOH seco (0,100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de 10 g de Celite®, que se lavó con metanol (80 ml) y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (432 mg).

El producto en bruto se purificó parcialmente usando cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc y ciclohexano para dar el compuestos del título (67 mg)

LCMS (método A): Tr = 1,09 min, MH+ 349/351.

El compuesto parcialmente purificado se llevó a la siguiente etapa de reacción.

Intermedio 27. 2-Metox¡-5-(3-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol-1-il)nicotinonitrilo

Una mezcla de 5-(3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo (67 mg), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (80 mg, 0,288 mmol), fosfato potásico (61 mg, 0,287 mmol) y XPhos Pd G2 (8 mg, 10,17 pmol) se añadieron a un vial para microondas. El vial se tapó y se purgó con nitrógeno. El vial se trató con dioxano (1,2 ml) y agua (0,3 ml) y se calentó a 90 °C durante 90 min en un microondas. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de 2,5 g de Celite®, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (104 mg). El producto en bruto se purificó parcialmente por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (49 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,04 min, MH+ 421.

Intermedio 28. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Una mezcla de acetato de cobre (II) (560 mg, 3,08 mmol), 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (1000 mg, 3,08 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (515 mg, 3,08 mmol), DMAP (753 mg, 6,17 mmol) y MeCN (30 ml) se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente abierta al aire. La mezcla de reacción se trató con una solución al 5 % en peso de DMEDA en agua (25 ml) y se concentró parcialmente a presión reducida. La mezcla se repartió con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (aproximadamente 2 g).

Una parte del producto en bruto (340 mg) se purificó usando cromatografía sobre sílice C18 en un cartucho de 30 g, eluyendo con una mezcla de MeCN y solución al 0,1 % de bicarbonato de amonio en agua (gradiente del 30 al 85 %), manteniendo el gradiente en MeCN al 35 % y después en MeCN al 40 % para maximizar la separación de los regioisómeros.

El resto del producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna C18 en un cartucho de 120 g, eluyendo con una mezcla de MeCN y solución al 0,1 % de bicarbonato de amonio en agua (gradiente del 30 al 85 %), manteniendo el gradiente en MeCN al 35 % y después en MeCN al 40 % para maximizar la separación de los regioisómeros.

Las fracciones de los dos lotes de purificación se combinaron para dar el compuesto del título (595 mg, 40 %).

LCMS (método C): Tr = 1,16 min, MH+ 446.

Intermedio 29. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinorr4,5-c1pirazol

Una mezcla de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (314 mg, 1,130 mmol), XPhos Pd G2 (31,1 mg, 0,040 mmol) y fosfato potásico (240 mg, 1,130 mmol) en un vial para microondas se puso en una atmósfera de nitrógeno y se trató con una solución de 3-bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (191 mg, 0,565 mmol) en dioxano (4 ml), seguido de agua (1,000 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h y se concentró a presión reducida para proporcionar una goma de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna C18 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (102 mg, 39 %).

LCMS (método C): Tr = 1,09 min, MH+ 410.

Intermedio 30. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1H-p¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Método 1

Una solución de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (595 mg, 1,336 mmol) DCM (6 ml) se trató cuidadosamente con TFA (6,00 ml) y se calentó usando un microondas a 70 °C durante 3 h y después a 70 °C durante 3 h más. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (6 ml).

La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante una noche, mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con más cantidad de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (6 ml) y se repartió con DCM (20 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto.

El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de EtOH y EtOAc (gradiente del 0 al 50 %) para dar el compuesto del título (269 mg, 56 %).

LCMS (método C): Tr = 0,86 min, MH+ 326.

Método 2

Una solución de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (102 mg, 0,249 mmol) en MeOH (2 ml) se trató con una solución 2 M de HCI (0,125 ml, 0,249 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se dejó en reposo durante el fin de semana.

La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se repartió con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco (56 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,87 min, MH+ 326.

La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 20 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar un segundo lote en bruto del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,87 min, MH+ 326.

El compuesto en bruto se llevó a la siguiente etapa de reacción.

Intermedio 31. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-3-(1-(4-metox¡benzvn-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (203 mg, 0,626 mmol), ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico (120 mg, 0,702 mmol), DMAP (153 mg, 1,252 mmol) y MeCN (6 ml). Después, la mezcla de reacción se trató con acetato de cobre (II) (114 mg, 0,626 mmol) y se agitó a temperatura ambiente abierta al aire durante 2 h.

La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa al 5 % en peso de TMEDA (25 ml) y se repartió con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la fase acuosa se lavó con dos equivalentes más de EtOAc (25 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo (360 mg). El producto en bruto se purificó por MDAp (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (138 mg, 44 %).

LCMS (método C): Tr = 1,13 min, MH+ 450.

Intermedio 32. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (138 mg) en DCM (2 ml) se trató con TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C usando un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) y se calentó a 70 °C usando un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) y se calentó a 70 °C usando un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una porción adicional de TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) y se calentó a 70 °C usando un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una porción adicional de TFA (0,237 ml, 3,07 mmol) y se calentó a 70 °C usando un microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se trató gota a gota con una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (20 ml) a pH 9. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua (10 ml) y se disolvió en a 2:1 mezcla de DCM and MeOH (40 ml) y después se concentró a presión reducida para dar un lote de producto. La capa acuosa basificada se repartió con una mezcla 2:1 de DCM y MeOH (30 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con una mezcla 2:1 de DCM y MeOH (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar un segundo lote de producto. Los dos lotes de producto se combinaron disolviéndolos en una mezcla 2:1 de DCM y MeOH y concentrándolos en una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color beige (105 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,82 min, MH+ 330.

Intermedio 33. M-(5-(3-1H-P¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-illmetanosulfonamida

Una solución de W-(2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (140 mg), en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C usando un microondas durante un total de 3 h. La mezcla de reacción se inactivó usando una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) a pH 9. La mezcla de reacción se extrajo con una mezcla 1:1 de MeOH y DCM (3 x 20 ml) y la capa orgánica se aisló, se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (85 mg).

La capa acuosa se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico, después se pasó a través de un cartucho Isolute 103, lavando con agua (dos volúmenes de columna) y MeOH (dos volúmenes de columna). El disolvente se concentró a presión reducida y material se combinó con el lote anterior para dar el compuesto del título en bruto (137 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,53 min, MH+ 405.

Intermedio 34. 5-(3-(1H-P¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡n-2-metox¡n¡cot¡non¡tr¡lo

A una mezcla de 2-metoxi-5-(3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (49 mg) en MeOH (1,5 ml) se le añadió una solución 2 M de HCl acuoso (0,060 ml, 0,120 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a presión reducida.

El residuo se repartió entre bicarbonato sódico (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (41 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,82 min y Tr 0,80 min, MH+ 337.

La mezcla de compuestos en bruto se llevó a la siguiente etapa sintética sin purificación adicional.

Intermedio 35. 1-(5-(Fluoromet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1H-p¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol

Se trató 1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (191 mg, 0,412 mmol) en DCM (1,4 ml) con TFA (1,4 ml, 18,17 mmol) y se calentó usando un microondas a 70 °C durante 4 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) gota a gota y se repartió con DCM (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (177 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,83 min, MH+ 344.

Procedimiento general de alqu¡lac¡ón

Intermedio 36. 4-((4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-il)-1H-p¡razol-1-¡l)metil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

Se trató 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (400 mg, 1,229 mmol) en DMF (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno con NaH (155 mg, 3,88 mmol, al 60 % en peso en forma de una suspensión en aceites minerales). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (460 mg, 1,654 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h más.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) gota a gota y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se repartió con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 30 ml). Cada extracto se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCI (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba, se concentró a presión reducida y se secó para dar el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color pardo (726 mg). LCMS (método C): Tr = 1,25 min, MH+ 523.

Intermedio 37. 3-((4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-il)-1H-p¡razol-1-¡l)metil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (73 mg, 0,112 mmol) y carbonato potásico (46,5 mg, 0,337 mmol) se combinaron en DMF (1 ml) y se agitaron en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (94 mg, 0,337 mmol) y se agitó durante el fin de semana.

La mezcla de reacción se trató con carbonato potásico (46,5 mg, 0,337 mmol) y 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (94 mg, 0,337 mmol) y se calentó a 50 °C durante 3 h y después a temperatura ambiente durante una noche.

La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 7 h, se trató con un equivalente de 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,112 mmol) y se calentó a 50 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 50 °C durante 1 h, después a 60 °C durante 1 h, después a 70 °C durante 1 h, después a 80 °C durante 1 h, después a 90 °C durante 7 h, después a 100 °C durante 1 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCl. La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró para dar el compuesto del título en bruto (100 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,26 min, MH+ 523.

Intermedio 38. 4-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo

Una solución de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (105 mg, 0,319 mmol) en DMF (2 ml) se purgó con nitrógeno y después se enfrió usando hielo. La mezcla de reacción se trató con una suspensión al 60 % de NaH en aceites minerales (31,9 mg, 0,797 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de fercbutilo (266 mg, 0,956 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h.

La mezcla de reacción se enfrió usando hielo y se trató gota a gota con una solución acuosa de cloruro de amonio (6 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (15 ml). La mezcla de reacción se repartió con EtOAc (25 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se aisló y se lavó con tres equivalentes de una solución al 5 % en peso de LiCI (30 ml cada una). La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (335 mg).

El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (100 mg, 54 %).

LCMS (método C): Tr = 1,22 min, MH+ 527.

Intermedio 39. 4-((4-(1-(6-Metox¡-5-(met¡lsulfonam¡do)p¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-3-¡l))-1H-p¡razol-1-¡l)met¡np¡perid¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación usando W-(5-(3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida (115 mg, 0,284 mmol), NaH (40 mg, al 60 % en peso en aceites minerales), DMF (2 ml) y 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (87 mg, 0,313 mmol), con la excepción de que la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) en lugar de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El producto en bruto se aisló en forma de un aceite de color beige (180 mg) y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (103 mg, 57 %).

LCMS (método C): Tr = 0,86 min, MH+ 602.

Intermedio 40. 3-((4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación a partir de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (150 mg, 0,461 mmol), NaH (50 mg, suspensión al 60 % en peso en aceites minerales), DMF (2,5 ml) y 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (170 mg, 0,645 mmol), con la excepción de que el producto no se purificó por MDAP. El compuesto del título en bruto se aisló en forma de una goma de color pardo (294 mg, >99 %).

LCMS (método C): Tr = 1,20 min, MH+ 509.

Intermedio 41. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-clpirazol

3-((4-1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (294 mg, 0,578 mmol) en DCM (3 ml) se trató con TFA (1,4 ml, 18,17 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y después se dejó en reposo durante el fin de semana. La mezcla de reacción se trató mediante la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml), hasta que se alcanzó un valor de pH de 9. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se repartió con DCM (20 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de una goma de color pardo (236 mg, 85 %).

LCMS (método C): Tr = 1,03 min, MH+ 409.

Intermedio 42. 5-(3-(1H-Pirazol-4-il-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol-(1-ih-2-metoxinicotinonitrilo y 5-(3-1H-pirazol-4-il-4.5.7.8-tetrahidro-2H-oxepinor4.5-c1pirazol-2-ih-2-metoxinicotinonitrilo

Una mezcla de 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo y 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-2-il)nicotinonitrilo (20 mg) se trató con DCM (0,1 ml) y TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). La mezcla de reacción se calentó 70 °C usando un microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con más 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo y 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-2-il)nicotinonitrilo (183 mg) en DCM (0,5 ml) seguido de TFA (0,62 ml) y se calentó a 70 °C usando un microondas durante 5 h.

La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico gota a gota hasta que la mezcla de reacción alcanzó un valor de pH de 9. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se repartió con DCM (20 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida, para dar una mezcla en bruto de los compuestos del título en forma de una goma de color pardo claro (240 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,79 min y 0,81 min, MH+ 337.

La mezcla de compuestos en bruto se llevó a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Intermedio 43.4-((4-(1-(5-c¡ano-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-il)-1H-p¡razol-1-¡nmet¡l)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo y 4-((4-(2-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-ilM.5.7.8-tetrahidro-2H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡n-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de 5-(3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo y 5-(3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-2-il)-2-metoxinicotinonitrilo (200 mg) en DMF (2 ml) se trató con NaH (20 mg de una suspensión al 60 % en peso en aceites minerales, 1,682 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 0,899 mmol) y se agitó durante una noche.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se repartió con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % de LiCI (2 x 30 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y después se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (340 mg). El producto en bruto se purificó por MDAp (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (61 mg, 31 %).

LCMS (método C): Tr = 1,22 min, MH+ 534.

Intermedio 44. 4-((4-(1-(5-(Fluoromet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

1-(5-(Fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (60 mg, 0,175 mmol) se trató con una suspensión al 60 % en peso de NaH en aceites minerales (13 mg, 0,325 mmol) y DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min y se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (146 mg, 0,524 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h.

Por separado, se disolvió un lote de 1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (117 mg, 0,341 mmol) en DMF (2 ml) y se trató con una suspensión al 60 % en peso de NaH en aceites minerales (28,0 mg, 0,699 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min y después se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 1,078 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas.

Las dos mezclas de reacción se inactivaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y se combinaron. La mezcla de reacción combinada se repartió con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCI (2 x 25 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba, después se concentró a presión reducida y después se secó. El sólido resultante se repartió entre EtOAc (25 ml) y agua (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCI (25 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y después se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de una goma de color pardo (454 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,25 min, MH+ 541.

Intermedio 45. 4.5.7.8-Tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-carboxilato de etilo

Una solución agitada de 2-diazoacetato de etilo (1,4 g, 12,27 mmol) en DMSO (50 ml) a temperatura ambiente y en una atmósfera de nitrógeno se trató con pirrolidina (0,101 ml, 1,227 mmol) y oxepan-4-ona (2,80 g, 24,54 mmol, véase Baldwin, John J. et al. de la Sol. Int. PCT 2007070201 para su la preparación). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.

La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se repartió con EtOAc (250 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con una solución al 20 % de EtOAc en éter de petróleo y después una solución al 25 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (200 mg, 7 %).

LCMS (Método B): Tr = 1,51 min, MH+ 211.

Intermedio 46. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-carboxilato de etilo

Una solución agitada de 4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,951 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente y en una atmósfera de oxígeno se trató con ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (238 mg, 1,427 mmol), acetato de cobre (II) (259 mg, 1,427 mmol) y piridina (0,154 ml, 1,903 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con una solución al 15 % de EtOAc en hexano para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (220 mg). El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (14 mg, 12 %).

LCMS (Método B): Tr = 2,19 min, MH+ 332.

Intermedio 47. (4-Isoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)(oxazol-1-¡l)metanona

Una mezcla de ácido oxazol-5-carboxílico (80 mg, 0,708 mmol), DIPEA (0,124 ml, 0,708 mmol) y 1-isopropilpiperazina (0,111 ml, 0,778 mmol) en THF (5 ml) se trató con una solución al 50 % en peso de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,463 ml, 0,778 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con una pequeña cantidad de MeOH y se vertió directamente en un cartucho SCX-SPE (5 g) que se había preacondicionado con MeOH. El cartucho se lavó con MeOH y el producto se eluyó usando una solución 2 M de amoniaco en MeOH para dar el compuesto del título (126 mg, 72 %).

LCMS (método C): Tr = 0,59 min, MH+ 224.

Intermedio 48. Ácido 2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)ison¡cotín¡co

Una solución de 2-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)propan-2-ol (50 mg, 0,299 mmol) disuelta en agua (2 ml) se trató con una solución de permanganato de potasio (0,5 ml, 0,500 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató con una solución acuosa de NaHSO³y después se acidificó con una solución acuosa 2 M de HCl. La mezcla de reacción se repartió con EtOAc (20 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (20 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco (35 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 0,32 min, MH+ = 182.

Intermedio 49. 2-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)¡son¡cot¡nato de metilo

Una solución de ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)isonicotínico (35 mg, 0,193 mmol) en una mezcla de tolueno (1 ml) y MeOH (0,500 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con una solución 2 M de TMS-diazometano en hexano (0,2 ml, 0,400 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató con unas gotas de AcOH y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo (33 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 0,67 min, MH+ = 196.

Intermedio 50. 2-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo

Se trató 2-(2-hidroxipropan-2-il)isonicotinato de metilo (33 mg, 0,169 mmol) en AcOH (2,5 ml) con óxido de platino (IV) (8 mg, 0,035 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 4 bar durante 2 h y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de una goma de color amarillo pálido (44 mg, 99 %).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó-ppm 3,11-2,98 (m, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H), 1,89 (s, 6H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 1H), 1,14-0,97 (m, 7H).

Intermedio 51. 1-Bencil-2-(2-hidroxipropan-2-ihpiperidin-4-carboxilato de metilo

Una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (165 mg, 0,820 mmol) en MeCN (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con carbonato potásico (250 mg, 1,809 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,2 ml, 1,682 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche.

La mezcla de reacción se trató con agua (20 ml) y se repartió con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en el volumen mínimo de MeOH y se cargó en un cartucho SPE-SCX que se había preacondicionado con MeOH. El cartucho se lavó con MeOH y el producto eluyó con una solución 2 M de amoniaco en MeOH para dar el compuesto del título en bruto en forma de una goma de color amarillo pálido (216 mg, 90 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,08 min, MH+ = 292.

Intermedio 52. 2-(1-Bencil-4-(hidroximetihpiperidin-2-inpropan-2-ol

Una solución de 1-bencil-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (210 mg, 0,721 mmol) en THF (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con borohidruro de litio (68 mg, 3,12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con una porción adicional de borohidruro de litio (16 mg, 0,734 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.

La mezcla de reacción se trató con agua (20 ml), se agitó durante 10 min y se repartió con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco (219 mg).

El material se disolvió en un volumen mínimo de EtOAc y se pasó a través de un cartucho SPE-SCX que se había preacondicionado con MeOH. El cartucho se lavó con MeOH y eluyendo con una solución 2 M de amoniaco en MeOH. El disolvente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco (140 mg, 63 %).

Tr de LCMS (Método C) = 0,83 min, MH+ = 264.

Intermedio 53. Metanosulfonato de (1-bencil-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-4-il)metilo

Una solución de 2-(1-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-2-il)propan-2-ol (60 mg, 0,228 mmol) en THF (2 ml) se trató con TEA (0,064 ml, 0,456 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,027 ml, 0,342 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h.

La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se trató con una solución saturada de bicarbonato sódico en agua (5 ml). La solución se repartió con EtOAc (15 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 15 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de una goma incolora (79 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,07 min, MH+ = 342.

Intermedio 54. 2-(1-Benc¡l-4-((4-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1 -¡nmet¡l)p¡per¡d¡n-2-il)propan-2-ol

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación usando 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (160 mg, 0,418 mmol), NaH (dispersión al 60 % en peso en aceites minerales, 50 mg), DMF (3 ml) y metanosulfonato de (1-bencil-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-4-il)metilo (144 mg, 0,422 mmol), con la excepción de que el material no se purificó por MDAP. El compuesto del título en bruto se aisló en forma de una goma de color pardo (18 mg, 5 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,29 min, MH+ = 571.

Intermedio 55.

Se añadieron tamices moleculares en polvo (3 A) secados con calor a una mezcla de 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0,921 mmol) y 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (513 mg, 1,843 mmol), trietilamina (0,257 ml, 1,843 mmol) y acetato de cobre (II) (167 mg, 0,921 mmol). La mezcla de reacción se trató con MeCN (8 ml) y EtOH (0,400 ml) y se calentó con agitación a 80 °C durante una noche y después durante un fin de semana.

La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se pasó a través de un cartucho de Celite®. El cartucho se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color verde oscuro (687 mg). El material en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 30 al 100 % de ciclohexano en EtOAc para dar una mezcla (presunta) de los compuestos del título en forma de un aceite de color amarillo (104 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,00 min, MH+ = 367/369.

La mezcla de compuestos se llevó a la siguiente etapa de reacción.

Intermedio 56. 3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-1-(1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4.5-c1p¡razol

Una mezcla de ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico (624 mg, 3,65 mmol), XPhos Pd G2 (100 mg, 0,128 mmol) y fosfato potásico (775 mg, 3,65 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se trató con una solución de una mezcla de 3-bromo-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 3-bromo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (670 mg) en dioxano desgasificado (15 ml). La mezcla de reacción se trató con agua (3 ml) y se calentó a 80 °C durante 2 h.

La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se trató con agua (15 ml) y se repartió con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa en un cartucho C18 que se eluyó con un gradiente del 40 al 95 % de una solución de bicarbonato de amonio en MeCN y agua para dar el compuesto del título (247 mg, 32 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,11 min, MH+ = 414.

Intermedio 57. 3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (247 mg, 0,597 mmol) en MeOH (4 ml) se trató con una solución acuosa 2 M de HCI (0,299 ml, 0,597 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche.

La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno, se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanco (172 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 0,87 min, MH+ = 330.

Intermedio 58. 4-((4-(3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡n-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación a partir de 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1H-pirazol-4-il)-

4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (110 mg, 0,332 mmol), NaH (33 mg, dispersión al 60 % en aceites minerales), DMF (4 ml) y 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (231 mg, 0,830 mmol), con la excepción de que se usó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para interrumpir la reacción en lugar de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color pardo después de la MDAP (Método A) (191 mg, 98 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,27 min, MH+ = 527.

Intermedio 59. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-3-(1-(4-metox¡benc¡l-1H-p¡razol-4-¡lM.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol y 2-(5-fluoro-6-metox¡pr¡r¡d¡n-3-¡n3-(1-(4-metox¡benc¡l-1H-p¡razol-4-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-e]pirazol (1,006 g, 3,10 mmol), ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico (0,585 g, 3,42 mmol), CuOAc (0,563 g, 3,10 mmol) y DMAP (0,758 g, 6,20 mmol) en MeCN (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, abierta al aire. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 5 % en peso de DMEDA (30 ml) y se repartió con EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y después se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 30 al 60 % de EtOAc en ciclohexano para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (1,2 g).

Tr de LCMS (Método C) = 1,11 min y 1,14 min, MH+ = 450.

La mezcla de compuestos parcialmente purificados se llevó a la siguiente etapa de reacción.

Intermedio 60. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol y 2-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de una mezcla de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (1,2 g, 2,67 mmol) en DCM (8 ml) se trató con TFA (8,00 ml) y se calentó usando un microondas durante 3 h a 70 °C.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se repartió usando DCM (30 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (5 x 20 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla de productos en bruto.

El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de una solución 3:1 de EtOAc en EtOH y ciclohexano para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (698 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 0,79 min y 0,83 min, MH+ = 330.

La mezcla de compuestos se llevó a la siguiente etapa de reacción.

Intermedio 61. 3-((4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡np¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo y 3-((4-(2-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación a partir de una mezcla de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (461 mg), NaH (112 mg, dispersión al 60 % en aceites minerales), DMF (10 ml) y 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (924 mg, 3,50 mmol), con la excepción de que el material en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido de color blanco (658 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,17 min y 1,19 min, MH+ = 513.

La mezcla de compuestos se llevó a la siguiente etapa de reacción.

Procedimiento general de desprotección de Boc

Intermedio 62. 1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Se trató 4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (726 mg, 1,389 mmol) con DCM (5 ml) y TFA (2,140 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) para alcanzar un valor de pH de 9 y se repartió con DCM (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color pardo (642 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,06 min, MH+ 423.

Intermedio 63. 1-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol y 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4.5.7.8-tetrahidro-2H-oxepinor4.5-c1

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de una mezcla de 3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terebutilo y 3-((4-(2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (658 mg), DCM (7 ml) y TFA (3,96 ml), con la excepción de que la reacción se dejó durante 3 h. Una mezcla de los compuestos del título se aisló en forma de un sólido vidrioso de color amarillo pálido (483 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 0,84 min y 0,91 min, MH+ = 413.

Intermedio 64. 4-Hidroxi-4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-crpirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (53 mg, 0,249 mmol), 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (53 mg, 0,163 mmol) y carbonato de cesio (83 mg, 0,255 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se trató con DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C usando un microondas durante 1 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y se repartió con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % de LiCI (15 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de una goma de color pardo (245 mg).

Por separado, una mezcla de 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (420 mg, 1,969 mmol), 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (449 mg, 1,379 mmol) y carbonato de cesio (642 mg, 1,969 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se trató con DMF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C usando un microondas durante 1,5 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y se repartió con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % de LiCI (30 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar un lote adicional del producto en bruto (817 mg).

Los dos lotes de material en bruto se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (501 mg, 45 %).

LCMS (método C): Tr = 1,14 min, MH+ 539.

Intermedio 65. 4-Fluoro-4-((4-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-il)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Una mezcla de 4-hidroxi-4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (166 mg, 0,308 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió a -78 °C usando un baño de hielo seco/acetona. Una solución al 50 % de Deoxo-Fluor® en THF (0,159 ml, 0,370 mmol) se diluyó con DCM (2 ml) y se añadió a la mezcla de reacción agitada en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h.

La mezcla de reacción se trató gota a gota con agua (10 ml) y se agitó durante el fin de semana. Después, la mezcla de reacción se extrajo con DCM (4 x 15 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto en forma de una goma de color pardo (153 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,25 min, MH+ 541.

Intermedio 66. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(tr¡met¡ls¡l¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol

Una mezcla de 3-(trimetilsilil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 2,377 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (595 mg, 3,57 mmol), DMAP (58l mg, 4,75 mmol), acetato de cobre (II) (648 mg, 3,57 mmol) y MeCN (25 ml) se agitó a 40 °C abierta al aire durante 3 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 5 % en peso de DMEDA (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja. El material en bruto se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa 2 M de HCI (2 x 15 ml). La capa orgánica se aisló, se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (743 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,35 min, MH+ 332.

El compuesto se llevó a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Intermedio 67. 3-Bromo-1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 2,303 mmol), ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico (472 mg, 2,76 mmol), acetato de cobre (II) (628 mg, 3,46 mmol) y Dm AP (563 mg, 4,61 mmol) en MeCN (5 ml) se agitó abierta al aire a 80 °C durante 5 h.

La reacción se interrumpió con una solución al 5 % en peso de TMEDA (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml) y una solución 0,5 M de HCI (2 x 100 ml). La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (50 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 100 ml). La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo (706 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (222 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,12 min, MH+ 342/344.

Intermedio 68. 4-((4-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na

Una solución agitada de 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 12,78 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0 °C y se trató con una solución 4 M de HCI en dioxano (11,18 ml, 44,7 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con DCM (50 ml) y se concentró a presión reducida dos veces para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (6 g).

LCMS (Método B): Tr = 1,41 min, MH+ 292.

Intermedio 69. 1-Isoprop¡l-4-((4-(4.4.5.5-tetramethv)-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na

Una solución agitada de 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina (1 g, 3,43 mmol) en MeCN anhidro (12 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con STAB (1,092 g, 5,15 mmol). Después de 15 min, se añadió acetona (0,399 g, 6,87 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h.

La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó a través con MeCN (10 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto en bruto en forma de un líquido de color amarillo (700 mg).

Por separado, una segunda solución agitada de 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina (5 g, 17,17 mmol) en MeCN anhidro (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con STAB (5,46 g, 25,8 mmol). Después de 15 min, la mezcla de reacción se trató con acetona (1,994 g, 34,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.

La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó a través con MeCN (10 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto en bruto en forma de un líquido de color amarillo (4,1 g).

Por separado, una tercera solución agitada de 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina (5 g, 17,17 mmol) en MeCN anhidro (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con triacetoxiborohidruro sódico (5,46 g, 25,8 mmol). Después de 15 min, la mezcla de reacción se trató con acetona (1,994 g, 34,3 mmol) y se agitó durante 16 h.

La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó a través con MeCN (10 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto en bruto en forma de un líquido de color amarillo (5 g).

Una porción de 9 g de los tres lotes de material en bruto se purificó por trituración con n-hexano (100 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo pálido (6,05 g).

LCMS (Método B): Tr = 1,40 min, MH+ 334.

Intermedio 70. 3-Bromo-1-(1-((1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡lM.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4.5-clpjrazol

Un vial para microondas se trató con 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (0,5 g, 2,303 mmol), 1-isopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina (1,535 g, 4,61 mmol), acetato de cobre (II) (0,418 g, 2,303 mmol) y trietilamina (0,642 ml, 4,61 mmol), seguido de MeCN (22 ml) y EtOH (1,10 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante una noche.

La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y una solución acuosa de TMEDA (al 5 % en peso, 100 ml). La mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite® y el cartucho se lavó con más EtAc para eliminar el precipitado restante. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida.

El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con una mezcla 3:1 de EtOAc/EtOH con trietilamina (1 %) y ciclohexano usando un gradiente del 0 al 100 % para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (158 mg, 16 %).

LCMS (método C): Tr = 1,01 min, MH+ 422/424.

Intermedio 71. 4-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-2.6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-carboxilato de (2R4r.6S)-terc-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de acoplamiento de Suzuki a partir de 3-bromo-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (222 mg, 0,649 mmol), (2R,4r,6S)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (408 mg, 0,973 mmol), XPhos Pd G2 (35,7 mg, 0,045 mmol), 1,4-dioxano (0,4 ml) y agua (0,1 ml), con la excepción de que el material se filtró a través de Celite®, se trató con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), antes de purificarse por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (280 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanco.

LCMS (método C): Tr = 1,33 min, MH-Boc+ 455.

Intermedio 72. 4-((4-(3-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-1H-p¡razol-1-ihmetin-2.6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R4r.6S)-terc-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de acoplamiento de Suzuki usando 4-((4-(3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-ferc-butilo (100 mg, 0,197 mmol), ácido (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (65,7 mg, 0,393 mmol), fosfato potásico (83 mg, 0,393 mmol), XPhos Pd G2 (10,83 mg, 0,014 mmol), 1,4-dioxano (0,4 ml) y agua (0,100 ml), con la excepción de que el producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite vidrioso transparente (33 mg, 31 %).

LCMS (método C): Tr = 1,39 min, MH+ 551.

Intermedio 73. 4-((4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)-2.6-d¡met¡lp¡per¡din-1-carbox¡lato de (2R4r.6S)-terc-butilo

Una mezcla de (2R,4r,6S)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (84 mg, 0,200 mmol), XPhos Pd G2 (5 mg, 0,006 mmol), 3-bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (54 mg, 0,128 mmol) y fosfato potásico (170 mg, 0,801 mmol) se trató con 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,43 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se calentó usando un microondas a 100 °C durante 30 min.

La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite®, se lavó con EtOAc (10 ml) y el filtrado se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar 124 mg de producto en bruto.

Por separado, una mezcla de (2R,4r,6S)-2,6-dimetil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (273 mg, 0,651 mmol), XPhos Pd G2 (25 mg, 0,032 mmol), 3-bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (186 mg, 0,440 mmol) y fosfato potásico (185 mg, 0,872 mmol) se trató con 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1,3 ml). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se calentó usando un microondas a 100 °C durante 30 minutos.

La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite®, se lavó con EtOAc (50 ml) y el filtrado se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se pasó

a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar 406 mg de producto en bruto.

Los dos lotes de producto en bruto se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 0 al 100 % de una solución de 3:1 de EtOAc en EtOH y EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (447 mg).

LCMS (Método C): Tr = 1,37 min, MH+ = 551.

Intermedio 74. 3-(4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación usando 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (250 mg, 0,759 mmol), NaH (76 mg, dispersión al 60 % en aceites minerales), DMF (5 ml) y 3-bromopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (380 mg, 1,518 mmol), con la excepción de que el material se purificó usando cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente del 40 al 95 % de una solución de bicarbonato de amonio 10 mM ajustado a pH 10 con amoniaco en agua y acetonitrilo. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite incoloro (100 mg, 21 %).

LCMS (método C): Tr = 1,18 min, MH+ 499.

Intermedio 75. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 3-(4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,201 mmol), DCM (2 ml) y TFA (0,6 ml), con la excepción de que la reacción se completó después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h. El compuesto del título en bruto se aisló en forma de una goma incolora (74 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,86 min, MH+ 399.

Intermedio 76. 3-Fluoro-4-((4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-il)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación a partir de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (85 mg, 0,258 mmol), NaH (26 mg, suspensión al 60 % en aceites minerales), DMF (2 ml) y 3-fluoro-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (201 mg, 0,645 mmol), con la excepción de que el material se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 50 al 95 % de una solución de bicarbonato de amonio en MeCN para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (75 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,21 min, MH+ 545.

Intermedio 77. (3R4S)-3-Fluoro-4-((4-(1(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ilM.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-3-ih-1H-pirazol-1-ihmet¡npiperidin-1-carboxilato de tere-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación a partir de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4 il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (85 mg, 0,258 mmol), NaH (26 mg, suspensión al 60 % en peso en aceites minerales), DMF (2,5 ml) y (3R,4S)-3-fluoro-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (241 mg, 0,774 mmol), con la excepción de que el material se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 50 al 95 % de bicarbonato de amonio en MeCN para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (103 mg, 59 %).

LCMS (método C): Tr = 1,24 min, MH+ 545.

Intermedio 78. 4-(((terc-But¡ld¡fen¡ls¡l¡l)oxhmet¡np¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Una solución de imidazol (0,696 g, 10,22 mmol) en DMF (20 ml) se trató con 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 9,29 mmol) y TBDPS-Cl (2,386 ml, 9,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió usando un baño de hielo y se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y bicarbonato sódico (15 ml). La mezcla de reacción se repartió con EtOAc (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa al 5 % de LiCI (3 x 20 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (4,35 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna de sílice C18, eluyendo con un gradiente del 50 al 95 % de MeCN y una solución de bicarbonato de amonio 10 mM en agua para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,444 g, 82 %).

LCMS (método C): Tr = 1,81 min, MH+-Boc 354.

Intermedio 79. 4-(((terc-But¡ld¡fen¡ls¡l¡l)oxhmet¡n-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

Una solución de 4-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (2745 mg, 6,05 mmol) y TMEDA seco (1,278 ml, 8,47 mmol) en éter dietílico seco (50 ml) se enfrió a -78 °C y se trató lentamente con sec-butil litio (7,78 ml, 10,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C, se trató con acetona seca (1,333 ml, 18,15 mmol) y se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (1585 mg, 51 %).

LCMS (método C): Tr = 1,76 min, MH+-Boc 412.

Intermedio 80. 3-((4-(1-(5-C¡ano-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación a partir de 5-(3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo (41 mg), NaH (12 mg, suspensión al 60 % en peso en aceites minerales, 0,300 mmol), DMF (2,3 ml) y 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (101 mg, 0,382 mmol) para dar el compuesto del título (26 mg, 41 %).

LCMS (método C): Tr = 1,15 min, MH+ 520.

El material se llevó a la siguiente etapa de reacción.

Intermedio 81. 2-Metox¡-5-(3-(1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lmet¡n-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-il)nicotinonitrilo

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 3-((4-(1-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (26 mg), DCM (0,75 ml), TFA (0,25 ml), con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 70 °C durante 30 min. El compuesto del título se aisló en bruto (35 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,90 min, MH+ 420.

El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sintética sin purificación adicional.

Intermedio 82. 5-Oxooxepano-4-carboxilato de etilo

A una solución agitada de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,923 ml, 9,99 mmol) en éter dietílico seco (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -30 °C se le añadió lentamente BF3OEt2 (1,899 ml, 14,98 mmol) seguido de una solución de 2-diazoacetato de etilo (1,328 ml, 10,99 mmol) en éter dietílico (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 5,5 h. La reacción se interrumpió con hidrogenocarbonato sódico saturado (60 ml). Después, la solución se repartió con acetato de etilo (60 ml) y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se pasaron a través de una frita hidrófoba y después se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de cicIohexano/EtOAc (0 a 80 %) para dar el compuesto del título (1,139 g, 52 %).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 12,76 (s, 0,16 H, enol), 4,13 - 4,29 (m, 2H), 4,02 (ddd, J = 13, 6, 3 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 13, 6, 4 Hz, 1H), 3,61 - 3,79 (m, 3H), 2,80 - 2,95 (m, 1H), 2,61 - 2,75 (m, 1H), 2,01 - 2,20 (m, 2H), 1,20-1,31 (m, 3H).

Intermedio 83. ((2ff.6S)-2.6-D¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metanol

Una solución agitada de NaBH4 (3,25 g, 86 mmol) en EtOH (150 ml) a 0 °C se trató con (2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (12,2 g, 86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó HCl 1 N (30 ml), se extrajo con DCM (2 x 200 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto.

El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con una solución al 20 % de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo pálido (4,3 g, 26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6-ppm 3,54-3,32 (m, 3H), 3,25-3,17 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 3H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,77-0,64 (m, 2H).

Intermedio 84. (2R6S)-4-(Bromomet¡l)-2.6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡rano

Una solución de ((2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (1 g, 6,93 mmol) en DCM (10 ml) se trató con PBr3 (0,654 ml, 6,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La capa orgánica se aisló y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (650 mg).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 3,95-3,77 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,00-0,87 (m, 2H).

Intermedio 85. 1-(((2R6S)-2.6-D¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡nmet¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol

Una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (600 mg, 3,09 mmol), CS²CO³(1511 mg, 4,64 mmol) en MeCN (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con (2R,6S)-4-(bromometil)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-pirano (640 mg, 3,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 h.

La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml), se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (300 mg, 25 %).

LCMS (Método B): Tr = 2,72 min, MH+ = 321.

Intermedio_______ 86_______N-(5-(3-Bromo-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)metanosulfonamida

Una mezcla de 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (1 g, 4,61 mmol), ácido (6-metoxi-5-(metilsulfonamido)piridin-3-il)borónico (2,83 g, 11,52 mmol), TEA (1,284 ml, 9,21 mmol) y acetato de cobre (II) (0,837 g, 4,61 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de oxígeno en presencia de tamices moleculares de 4 A (2 g).

La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el Celite® se lavó con MeCN (30 ml x 2). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto (860 mg) se purificó usando cromatografía de fase inversa usando una columna C18, usando una solución de formiato amónico en agua (0,01 M) y MeCN. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo (160 mg, 7 %) en forma de un sólido de color amarillo.

LCMS (Método B): Tr = 1,93 min, MH+ = 417/419.

Intermedio 87. 4.5.7.8-Tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-ol

Una solución de etil 5-oxooxepano-4-carboxilato (1162 mg, 6,24 mmol) en EtOH anhidro (12 ml) en un vial cerrado herméticamente en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (1,05 ml, 7,53 mmol) e hidrazina hidrato (1,0 ml, 7,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se inactivó con acetona (5 ml), se agitó vigorosamente durante 2 h y después se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (973 mg, >99 %). Lc Ms (método A): Tr = 0,32 min, MH+ 155.

El material en bruto se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Intermedio 88. 3-((Tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)oxh-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

A una solución agitada de 4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (417 mg, 2,70 mmol) en DCM anhidro (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron imidazol (225 mg, 3,31 mmol) y clorotriisopropilsilano (0,61 ml, 2,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, a la mezcla de reacción se le añadió agua (10 ml) y la solución se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba, se evaporó a sequedad y se secó adicionalmente en la línea de alto vacío durante una noche para dar el compuesto del título (785 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,44 min, MH+ = 311.

Intermedio 89. N-(2-Metox¡-5-(3-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡noxh-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)metanosulfonam¡da

Se añadió acetato de cobre (II) (62 mg, 0,341 mmol) a una solución de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (90 mg, 0,290 mmol), una mezcla de W-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-Ñ-(4-metoxibenril)metanosulfonamida y (6-metoxi-5-(W-(4-metoxibencil)metilsulfonamido)piridin-3-il)boronato (260 mg) and DMAP (70 mg, 0,573 mmol) en MeCN seco (3 ml). La mezcla de reacción se agitó, abierta al aire, durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml, TMEDA al 5 %) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de EtOAc y ciclohexano para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó de nuevo por cromatografía en columna de fase inversa usando una columna de sílice C18, eluyendo con un gradiente al 80-95 % de MeCN (+amonio al 0,1 %) en agua (bicarbonato de amonio 10 mM) para dar el compuesto del título (24 mg, 12 %).

LCMS (método C): Tr = 1,73 min, MH+ 631.

Intermedio 90. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)ox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-clpirazol

Se añadió acetato de cobre (II) (292 mg, 1,610 mmol) a una solución de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 1,610 mmol), 2-metoxi-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (505 mg, 2,027 mmol) y DMAP (394 mg, 3,23 mmol) en MeCN seco (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente abierta al aire. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml, TMEDA al 5 %) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna de sílice C18, eluyendo con un gradiente al 80-95 % de MeCN (+amonio al 0,1 %) en agua (+bicarbonato de amonio al 0,1 %) para dar el compuesto del título (571 mg, 74 %). LCm S (método C): Tr = 1,82 min, MH+ = 432.

Intermedio 91. 1-(5-(Fluoromet¡n-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)oxh-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clpjrazol

Se añadió acetato de cobre (II) (36 mg, 0,198 mmol) a una solución de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,161 mmol), 3-(fluorometil)-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (48 mg, 0,180 mmol) y DMAP (43 mg, 0,352 mmol) en MeCN seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente abierta al aire. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml, TMEDA al 5 %) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 5 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (35 mg, 46 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,80 min, MH+ = 450.

Intermedio 92. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡l)oxi)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol

Se añadió acetato de cobre (II) (31 mg, 0,171 mmol) a una solución de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,161 mmol), 3-fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (59 mg, 0,233 mmol) y DMAP (43 mg, 0,352 mmol) en MeCN seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente abierta al aire. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml, TMEDA al 5 %) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 5 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (35 mg, 47 %).

LCMS (método C): Tr = 1,78 min, MH+ = 436.

Intermedio_______ 93_______2-Metox¡-5-(3-((tr¡¡soprop¡ls¡l¡nox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)n¡cot¡nonitr¡lo

Se añadió acetato de cobre (II) (29,2 mg, 0,161 mmol) a una solución de 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,161 mmol), ácido (5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)borónico (40,1 mg, 0,225 mmol) y DMAP (39,3 mg, 0,322 mmol) en acetonitrilo seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente abierta al aire. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml, TMEDA al 5 %) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba, se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (15 mg, 20 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,76 min, MH+ = 443.

Intermedio 94. 1-(2-Metoxipirimidin-5-in-3-((triisopropilsilihoxh-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Una mezcla de ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico (50 mg, 0,325 mmol), 3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg, 0,322 mmol) y DMAP (79 mg, 0,644 mmol) se combinaron en MeCN (1 ml). La mezcla de reacción se trató con acetato de cobre (II) (88 mg, 0,483 mmol) y se agitó durante una noche a 40 °C abierta al aire. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hidróxido de amonio (2 ml), se trató con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió sobre fluorisil y se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 10 al 40 % de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título (45 mg, 33 %).

LCMS (Método A): Tr = 1,70 min, MH+ = 419.

Intermedio 95. N-(5-(3-H¡drox¡-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-N-(4-metoxibencil)metanosulfonamida

Una solución agitada de W-(2-metoxi-5-(3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)piridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (100 mg, 0,143 mmol) en THF anhidro (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (0,143 ml, 0,143 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min. Se añadió NaHCO3 saturado (5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (18 mg, pureza del 73 % por LCMS).

LCMS (Método C): Tr = 0,78 min, MH+ = 475.

El material en bruto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Intermedio 96. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-ol

Una solución agitada de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-cjpirazol (36 mg, 0,083 mmol) en THF anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (0,100 ml, 0,100 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 horas. Se añadió NaHCO3 saturado y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se lavó con DCM y la capa orgánica se combinó, se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El residuo se secó adicionalmente en la línea de alto vacío durante 5 días para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 0,058 mmol, pureza del 82 % por LCMS).

LCMS (Método C): Tr = 0,64 min, MH+ = 276.

Intermedio 97. 1-(5-(Fluoromet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-ol

Una solución agitada de 1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (71 mg, 0,158 mmol) en THF anhidro (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (0,160 ml, 0,160 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió NaHCO3 saturado (5 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (66 mg, pureza del 93 % por LCMS).

LCMS (Método C): Tr = 0,59 min, MH+ = 294.

El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 98. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-ol

Una solución agitada de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (198 mg, 0,455 mmol) en THF anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (0,455 ml, 0,455 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió NaHCO3 saturado (5 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (165 mg, pureza del 75 % por RMN (datos no mostrados)).

LCMS (Método C): Tr = 0,57 min, MH+ = 280.

El material en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 99. 5-(3-H¡drox¡-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡nicot¡non¡tr¡lo

Una solución agitada de 2-metoxi-5-(3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (59 mg, 0,133 mmol) en THF anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C se trató con una solución 1 M de TBAF en THF (0,133 ml, 0,133 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió NaHCÜ3 saturado (1 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (32 mg, 85 % por RMN (datos no mostrados)).

LCMS (Método C): Tr = 0,58 min, MH+ = 287.

Intermedio 100. 1-(2-Metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-ol

Una solución 1 M de TBAF en THF (0,107 ml, 0,107 mmol) se añadió a una solución de 1-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-((triisopropilsilil)oxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (45 mg, 0,107 mmol) en THF (0,5 ml) a 0 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (24 mg, pureza del 93 % por LCMS).

LCMS (Método A): Tr = 0,58 min, MH+ = 263.

El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 101. N-(5-(3-(2-(4-(2-H¡drox¡propan-2-¡np¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡M.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡h-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-ih-M-(4-metox¡benc¡hmetanosulfonam¡da

Un vial para microondas se cargó con 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,014 ml, 0,053 mmol) y 2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (7 mg, 0,037 mmol). El vial se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con una solución de W-(5-(3-hidroxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (18 mg, 0,027 mmol) en tolueno (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h y después se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 5 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (8 mg, 44 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,17 min, MH+ = 644.

Intermedio 102. 2-Metox¡-5-(3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-1-il)nicotinonitrilo

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(1-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (61 mg, 0,114 mmol), DCM (1 ml) y TFA (0,4 ml), con la excepción de que la reacción se completó después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color pardo (47 mg, 74 %). LCMS (método C): Tr = 0,97 min, MH+ 434.

El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sintética sin purificación adicional.

Intermedio 103. 1-(6-Metox¡-5-mehvlp¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(p¡per¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 3-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (126 mg, 0,241 mmol), DCM (2 ml) y t Fa (0,186 ml), para dar el compuesto del título (72 mg, 71 %).

LCMS (método C): Tr = 0,95 min, MH+ 423.

Intermedio 104. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-p¡per¡d¡n-4-¡lmetil-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (717 mg, 0,823 mmol), DCM (5 ml) y TFA (0,634 ml) para dar el compuesto del título (470 mg, >99 %).

LCMS (método C): Tr = 1,00 min, MH+ 423.

Intermedio 105. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (96 mg, 0,182 mmol), DCM (1,5 ml) y TFA (0,6 ml), con la excepción de que la reacción se completó después de 4 h. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite de color beige (92 mg, 89 %).

LCMS (método C): Tr = 0,88 min, MH+ 427.

Intermedio 106. N-(2-Metox¡-5-(3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-1-ihpiridin-3-¡nmetanosulfonamida

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(1-(6-metox¡-5-(metilsulfonamido)piridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (103 mg, 0,171 mmol), DCM (1,5 ml) y TFA, (0,6 ml), con la excepción de que quedó una cantidad sustancial de producto en la fase acuosa de bicarbonato sódico. Por lo tanto, la fase acuosa se pasó a través de un cartucho Isolute 103 (2 g), que se lavó con agua y después con MeOH. El residuo del lavado con MeOH se combinó con el obtenido de la capa orgánica para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (84 mg, 93 %).

LCMS (método C): Tr = 0,56 min, MH+ 502.

Intermedio 107. 1-(5-(Fluoromet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡n-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc usando 4-((4-(1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (454 mg, 0,840 mmol), DCM (3 ml) y TFA (2 ml) con la excepción de que la reacción se completó después de 2 h (257 mg). El compuesto del título se aisló en forma de una goma de color pardo (257 mg, 55 %).

LCMS (método C): Tr = 0,92 min, MH+ 441.

Intermedio 108. 3-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(p¡per¡d¡n-4-v¡met¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (55 mg, 0,105 mmol), DCM (1 ml) y TFA (0,5 ml), con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 15 min, tiempo durante el cual la reacción se completó y dio el compuesto del título (116 mg, >99 %).

Tr de LCMS (Método C) = 0,92 min, MH+ = 424.

Intermedio 109. 1-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(tr¡met¡ls¡l¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

3-(Trimetilsilil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (2,0 g, 9,51 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (2,91 g, 19,02 mmol), diacetoxicobre (2,07 g, 11,41 mmol) y DMAP (1,39 g, 11,41 mmol) se combinaron en MeCN (30 ml) y se agitaron abiertos al aire a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 5 % en peso de TMEDA (150 ml) y se repartió con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se aisló y se lavó adicionalmente con una solución acuosa al 5 % en peso de TMEDA (100 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con EtOAc en ciclohexano (del 0 al 50 %) para dar el compuesto del título (1,69 g) en forma de un sólido de color blanco.

LCMS (método C): Tr = 1,23 min, MH+ = 318.

Intermedio 110. 3-Bromo-1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

A una solución de 1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(trimetilsilil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (1,65 g, 5,20 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (1,11 g, 6,24 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con MeOH (12 ml), se concentró a presión reducida y después se disolvió en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 100 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml). Después, los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,87 g) en forma de un sólido de color naranja.

LCMS (método C): Tr = 1,05 min, MH+ = 324/326.

Intermedio 111. 1-(4-(1-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanona

XPhos (11 mg, 0,023 mmol), XPhos Pd G2 (19 mg, 0,024 mmol), fosfato tripotásico (177 mg, 1,018 mmol) y 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etan-1-ona (201 mg, 0,407 mmol) se añadieron a un vial para microondas. Se añadió una solución de 3-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (110 mg, 0,339 mmol) en EtOH (0,8 ml) y agua (0,8 ml). El vial se cerró herméticamente, se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno y después la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (80 ml) y la mezcla se extrajo con una solución acuosa 2 M de HCl (2 x 80 ml). La fase acuosa se basificó a pH ~9 mediante la adición de gránulos de hidróxido potásico y después se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (174 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,01 min, MH+ = 365.

Intermedio 112. 1-(4-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡din-2-¡l)etan-1-ona

Un vial para microondas se cargó con 1-(4-bromopiridin-2-il)etan-1-ona (203 mg, 1,01 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (335 mg, 1,32 mmol), PdCl²(dppf)-DCM (48 mg, 0,06 mmol)) y acetato potásico (310 mg, 3,16 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml). El vial se cerró herméticamente, se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno y después se calentó usando un microondas a 100 °C durante 90 min. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (319 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,52 min, MH+ = 248.

Intermedio 113. 1-(4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona

1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etan-1-ona (542 mg, 2,192 mmol), 3-bromo-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 1,461 mmol), fosfato tripotásico (764 mg, 4,38 mmol) y XPhos Pd G2 (80 mg, 0,102 mmol) se añadieron a un vial para microondas. Se añadieron EtOH (4 ml) y agua (4 ml) y el vial se cerró herméticamente, se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno y después la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tampón de sílice, lavando con EtOAc, y después se diluyó con más cantidad de EtOAc (200 ml). La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa 2 M de HCl (2 x 100 ml). La fase acuosa se basificó a pH ~9 mediante la adición de gránulos de hidróxido sódico y después se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con EtOAc en ciclohexano (0 a 100 %) para dar el compuesto del título en dos lotes (87 mg and 215 mg) en forma de aceites incoloros.

LCMS (método C): Tr = 1,09 min, MH+ = 383.

Intermedio 114. 1-(4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanona

3-Bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (500 mg, 1,478 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etan-1-ona (438 mg, 1,774 mmol), fosfato tripotásico (772 mg, 4,44 mmol) y Xphos Pd G2 (81 mg, 0,103 mmol) se añadieron a un vial para microondas. Se añadieron EtOH (4 ml) y agua (4 ml) y el vial se cerró herméticamente, se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno y después la mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavando con EtOAc, y después se diluyó con más cantidad de EtOAc (200 ml). La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa 2 M de HCl (2 x 100 ml). La fase acuosa se basificó a pH ~9 mediante la adición de gránulos de hidróxido sódico y después se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con EtOAc en ciclohexano (del 0 al 100 %) para dar el compuesto del título en dos lotes (143 mg and 347 mg) en forma de sólidos de color blanco.

LCMS (método C): Tr = 1,13 min, MH+ = 379.

Intermedio 115. 4-((4-(3-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Una solución de 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (19 mg, 0,058 mmol) DMF (0,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se enfrió en hielo y después se trató con una suspensión al 60 % de NaH en aceites minerales (6 mg, 0,150 mmol) y se dejó que volviera a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (48 mg, 0,173 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h.

La mezcla de reacción se enfrió en hielo, se trató gota a gota con una solución acuosa de cloruro de amonio (5 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se repartió con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % en peso de solución de LiCI (3 x 20 ml). La capa orgánica se aisló, se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (63 mg). La mezcla se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (21 mg, 62 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,30 min, MH+ = 523.

Intermedio 116. 5-(3-(1H-P¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡n¡cot¡non¡tr¡lo

2-Metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo en bruto (174 mg, 0,168 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y se trató con TFA (4 ml). La mezcla de reacción se calentó en dos porciones usando un microondas durante 3 h a 70 °C. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico (3 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h y después se dejó durante una noche. Las soluciones se combinaron y se extrajeron con DCM (3 x 20 ml), completando la fase acuosa hasta 20 ml. La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar 5-(3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo en bruto. El material en bruto se purificó parcialmente por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de EtOH en EtOAc (3:1) y ciclohexano para dar 5-(3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo parcialmente purificado.

Intermedio 117. 4-((4-(1-(5-C¡ano-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

5-(3-(1H-Pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo en bruto (226 mg) en DMF (4 ml) se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se trató cuidadosamente con hidruro sódico (44,0 mg, 1,834 mmol) y después se dejó calentar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (510 mg, 1,834 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se dejó en reposo durante 5 d y se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 ml). La mezcla se trató con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa al 5 % de LiCI (3 x 10 ml), después se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar 4-((4-(1-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (400 mg).

Intermedio 118. 2-Metox¡-5-(3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-1-il)nicotinonitrilo y 2-metox¡-5-(3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetil)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-2H-oxepinor4.5-c1pirazol-2-il)nicotinonitrilo

4-((4-(1-(5-Ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (400 mg) en DCM (4 ml) se trató con TFA (0,492 ml, 6,39 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se dejó en reposo durante 5 días. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta que se alcanzó un valor de pH de 9. La mezcla de reacción se extrajo con tres equivalentes de DCM (15 ml cada uno) y la capa orgánica se aisló, se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto.

Fracasó un intento de disolver el producto en bruto en una mezcla 1:1 de DMSO y MeOH 1:1 (2 ml), así que la mezcla se concentró. La mezcla se trató con MeCN (5 ml) y se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna de sílice C18, eluyendo con una solución de MeCN en agua, se acidificó con ácido fórmico (MeCN del 30 al 85 % más ácido fórmico al 0,1 %) para dar 2-metoxi-5-(3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (246 mg).

2-Metoxi-5-(3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo en bruto (123 mg) se disolvió en acetona (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h y se dejó en reposo durante el fin de semana. La mezcla se trató cuidadosamente con triacetoxiborohidruro sódico (60,1 mg, 0,284 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Después de 2 h, se añadió una pequeña cantidad de DMF para mejorar la solubilidad. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (60,1 mg, 0,284 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico (2 ml) y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió con bicarbonato sódico (5 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (50 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método C) para dar el compuesto del título (19 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,63 min, MH+ 476.

1H RMN (400 MHz, MeCN-da) 6-ppm 8,46 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,14-4,05 (m, 5H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,49-3,33 (m, 3H), 2,98-2,83 (m, 4H), 2,66-2,51 (m, 2H), 2,29 2,13 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,71-1,53 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7 Hz, 6H).

Intermedio 119. 2-Metox¡-5-(3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)nicot¡non¡tr¡lo

Una mezcla de acetato de cobre (349 mg, 1,921 mmol), 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (623 mg, 1,921 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (500 mg, 1,921 mmol) y DMAP (469 mg, 3,84 mmol) en MeCN (16 ml) se agitó a 40 °C durante una noche abierta al aire. La reacción se calentó durante 5 h y después se dejó en reposo durante un fin de semana. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y se redujo su volumen por concentración a presión reducida. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) en presencia de una solución al 5 % de DMEDa . La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trató con DMAP (469 mg, 3,84 mmol), CuOAc (349 mg, 1,921 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (500 mg, 1,921 mmol) en MeCN (16 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 7 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre agua (25 ml) y EtOAc (4 x 25 ml), en presencia de DMEDA al 5 % en la fase acuosa. La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó parcialmente por cromatografía de fase inversa usando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 30 al 85 % de una solución de MeCN (+ácido fórmico al 0,1 % en agua) y ácido fórmico al 0,1 % para dar 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo parcialmente purificado (633 mg). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

Intermedio 120. 5-(3-(1H-P¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡n-2-metox¡n¡cotinon¡tr¡lo

2-Metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo en bruto (20 mg) se trató con DCM (0,1 ml) y TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). La mezcla de reacción se calentó 70 °C usando un microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con más cantidad de 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo en bruto (183 mg) en DCM (0,5 ml) seguido de TFA (0,62 ml) y se calentó a 70 °C usando un microondas durante 5 h.

La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico gota a gota hasta que la mezcla de reacción alcanzó un valor de pH de 9. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se repartió con DCM (20 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida, para dar 5-(3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo en bruto en forma de una goma de color pardo claro (240 mg).

Intermedio 121. 3-((4-(1-(5-C¡ano-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡np¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

5-(3-(1H-Pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo (100 mg) en DMF (1,4 ml) a 0 °C se trató con una suspensión al 60 % en peso de hidruro sódico en aceites minerales (14,3 mg, 0,357 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (124 mg, 0,446 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante el fin de semana.

La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se aisló y se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCl. El disolvente se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró para dar 3-((4-(1-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo en bruto (193 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,21 min, MH+ = 534.

Una solución de 3-((4-(1-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo en DCM (3 ml) se trató con TFA (0,294 ml, 3,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después durante una noche.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 h. Se añadió 1 ml más de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla se diluyó con DCM (15 ml) y se añadió más cantidad de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para llevar el total a 15 ml. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por MDAp (Método A) para dar 2-metoxi-5-(3-(1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (73 mg). Una solución de 2-metox¡-5-(3-(1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (73 mg, 0,168 mmol) en DMF (0,75 ml) y acetona (1 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno en un vial cerrado herméticamente durante una noche. La mezcla de reacción se trató con STAB (71,4 mg, 0,337 mmol) y se agitó durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de bicarbonato sódico (2 ml) y se agitó vigorosamente durante un fin de semana. La mezcla se repartió con bicarbonato sódico en agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y se extrajo con más cantidad de EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (47 mg). El producto en bruto se puso en un horno de vacío durante 3 h y después se puso en una corriente de nitrógeno durante una noche para eliminar la DMF residual. Se aisló el compuesto del título en bruto (47 mg).

Tr de LCMS (Método A) = 0,65 min, MH+ = 476.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,40 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,15-4,02 (m, 5H), 3,97-3,79 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,81-1,47 (m, 7H), 1,13-0,79 (m, 6H).

Intermedio 123. (R)-1-(4-Bromopir¡d¡n-2-il)etan-1-ol

A un recipiente de reacción EasyMax se le añadieron enzima KRED-P1-F02 (disponible en Codexis, 60,5 mg, 30,1 mmol), NADP+ (61 mg, 30,1 mmol) e isopropanol (15 ml). La solución se agitó durante 10 min a 30 °C. Se añadió una solución de 1-(4-bromopiridin-2-il)etan-1-ona (6,03 g, 30,1 mmol) en solución 0,1 M de fosfato potásico (45 ml) y la reacción se agitó a 30 °C durante 26 h. Se añadió EtOAc (40 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y se secaron con MgSO4 antes de que se filtraran y se concentraran a presión reducida. El residuo se recogió en una pequeña cantidad de DCM y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (4,88 g).

Tr de LCMS (Método C) = 0,69 min, MH+ = 202/204. ). Pureza enantiomérica por GC quiral = >99,0 % de e.e.

Intermedio 124. Metanosulfonato de (R)-1-(4-bromop¡r¡d¡n-2-il)et¡lo

A una solución de (R)-1-(4-bromopiridin-2-il)etan-1-ol (4,88 g, 24,15 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron DIPEA (8,44 ml, 48,3 mmol) y anhídrido metanosulfónico (6,31 g, 36,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y después con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con DCM (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (6,897 g).

Tr de LCMS (Método C) = 0,85 min, MH+ = 280/282.

Intermedio 125. (2S.6ff)-4-((S)-1-(4-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1.2.6-trimet¡lp¡peraz¡na

Una mezcla de metanosulfonato de (R)-1-(4-bromopiridin-2-il)etilo (3,78 g, 13,49 mmol), (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina (2,076 g, 16,19 mmol) y DIPEA (2,83 ml, 16,19 mmol) en DCM (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina (2,076 g, 16,19 mmol) y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO³(30 ml). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 20-100 % de 3:1 de EtOH:EtOAc (+NEt3 al 0,1 %) en ciclohexano para dar el compuesto del título (3,00 g).

Tr de LCMS (Método C) = 0,95 min, MH+ = 312/314.

Intermedio 126. (S)-1-(1-(4-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)et¡lM-met¡lp¡peraz¡na

Una mezcla de metanosulfonato de (R)-1-(4-bromopiridin-2-il)etilo (488 mg, 1,742 mmol), 1-metilpiperazina (0,290 ml, 2,61 mmol) y DIPEA (0,456 ml, 2,61 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1-metilpiperazina (0,290 ml, 2,61 mmol) y la agitación se continuó durante 6 h. Se añadió 1-metilpiperazina (0,290 ml, 2,61 mmol) y la agitación se continuó durante una noche. Se añadió una solución acuosa 2 M de HCl y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se lavó con más cantidad de DCM (3 x 10 ml). La fase acuosa se llevó a pH 12 mediante la adición de una solución acuosa 2 M de NaOH. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y después con salmuera (20 ml), se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja pálido, que se secó en una línea de alto vacío durante una noche para dar el compuesto del título (351 mg).

Tr de LCMS (Método A) = 0,38 min, MH+ = 284/286.

Intermedio_____ 127._____ (2S.6R)-1.2.6-Tr¡met¡l-4-((S)-1-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)p¡peraz¡na

Una mezcla de (2S,6R)-4-((S)-1-(4-bromopiridin-2-il)etil)-1,2,6-trimetilpiperazina (1,51 g, 4,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,80 g, 7,09 mmol), acetato potásico (1,40 g, 14,27 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,191 g, 0,234 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min con agitación. La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite®, lavando con EtOAc. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Se añadió salmuera (20 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se aisló y la fase orgánica se lavó de nuevo con agua (30 ml). La mitad de la fase acuosa se cargó sobre un cartucho ISOLUTE® 103 (5 g) que se había preacondicionado con MeOH y después con agua. El cartucho se eluyó con agua (1 VC) y después con MeOH (2 VC). La fracción acuosa se combinó con la fase acuosa restante y se dividió entre 2 cartuchos Isolute 103 (5 g) que se habían preacondicionado con MeOH y después con agua. Los cartuchos se eluyeron con agua (1 VC) y después con MeOH (2 VC). Todas las fracciones metanólicas se combinaron y se concentraron a presión reducida y después se secaron en una línea de alto vacío durante 30 min para dar el compuesto del título (1,78 g).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,62 (dd, J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 3,61 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,79-2,57 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,38 (s, 12H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H).

Intermedio 128. (S)-1-Met¡l-4-(1-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-vl)p¡r¡d¡n-2-¡l)etil)p¡peraz¡na

Una mezcla de (S)-1-(1-(4-bromopiridin-2-il)etil)-4-metilpiperazina (351 mg, 1,235 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (470 mg, 1,853 mmol), acetato potásico (364 mg, 3,71 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (50,4 mg, 0,062 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min con agitación. Después, la mezcla se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celite®, lavando con EtOAc. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó en una línea de alto vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (763 mg). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

Intermedio 129. Metanosulfonato de (R)-1-(4-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡lo

A una solución agitada de (R)-1-(4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanol (2 g, 5,26 mmol) en Dc M (20 ml) se le añadió DIPEA (1,836 ml, 10,51 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,614 ml, 7,89 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó entre 0-10 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo en DCM (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se preabsorbió en gel de sílice (malla 100-200, 15 g) y se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 100 % para dar el compuesto del título (1,7 g).

LCMS (Método D): Tr = 2,33 min, MH+ 459.

Intermedio 130. Metanosulfonato de 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-il)et¡lo

A una solución agitada de 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanol (1,97 g, 5,13 mmol) y DIPEA (2,7 ml, 15,4 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,8 ml, 10,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 40-100 %/hexano y después MeOH al 0-20 %/DCM para dar el compuesto del título (1,82 g).

LCMS (Método E): Tr = 0,89 min, MH+ 463.

Intermedio 131. 4-(1-H¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

Se añadió gota a gota dicarbonato de di-tere-butilo (1,858 g, 8,51 mmol) a una solución de bicarbonato sódico (0,715 g, 8,51 mmol) y 1-(piperidin-4-il)etan-1-ol (1 g, 7,74 mmol) en agua (10 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (1,87 g). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

Intermedio 132. 4-(1-((Metilsulfonihoxi)etinpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 4-(1-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (805 mg, 3,51 mmol) y trietilamina (0,979 ml, 3,86 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió mesil-Cl (0,301 ml, 3,86 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (30 ml) y se lavó secuencialmente con una solución acuosa 1 M de HCl (20 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (980 mg). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

Intermedio 133. (S)-4-(1-H¡drox¡et¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

A una solución de complejo de dietilanilina-borano (9,39 ml, 52,8 mmol) en THF (15 ml) se le añadió (R)-1-metil-3,3-difen¡ltetrah¡dro-1H,3H-p¡rrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1 M en THF, 4,40 ml, 4,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a 5 °C en un baño de hielo y después se añadió gota a gota 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (10 g, 44,0 mmol) en THF (90 ml) durante 20 min. La reacción se agitó en un baño de hielo fundido durante 1,5 h, y la temperatura aumentó hasta 17 °C. La reacción se interrumpió con MeOH (30 ml) y se agitó durante 60 min. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se dejó en reposo durante una noche y después se recogió en EtOAc (80 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico (2 x 80 ml) y después con salmuera (80 ml). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (9,68 g).

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 4,21-4,14 (m, 2H), 3,61 (c, J = 6 Hz, 1H), 2,68 (tt, J = 13 Hz, 3 Hz, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6 Hz, 3H).

Intermedio 134. (S)-4-(1-((Met¡lsulfon¡l)ox¡)et¡l)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de (S)-4-(1 -hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (10,6 g, 46,2 mmol) en DCM (200 ml) se le añadieron anhídrido metanosulfónico (8,86 g, 50,8 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (16,15 ml, 92 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter (750 ml) y después se lavó con una solución acuosa 2 M de HCl (200 ml) y después con agua (200 ml). La fase orgánica se secó pasándola a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (11,23 g).

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 4,71-4,63 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,73-2,66 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 3 H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H).

Intermedio 135. 4-(1-(4-(3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡n-1H-p¡razol-1-¡l)et¡l)p¡per¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo

A 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (350 mg, 1,063 mmol) y carbonato potásico (441 mg, 3,19 mmol) se le añadió una solución de 4-(1-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (490 mg, 1,594 mmol) en MeCN (7 ml). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante una noche, y después durante 4 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/ciclohexano para dar el compuesto del título (374 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,30 min, MH+ 541.

Intermedio 136. 3-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Una mezcla de 3-bromo-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 3-bromo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (670 mg), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (279 mg, 1,824 mmol), XPhos Pd G2 (50 mg, 0,064 mmol) y fosfato potásico (318 mg, 1,824 mmol) en EtOH (4 ml) y agua (4 ml) se calentó a 100 °C en un microondas. Se añadieron EtOAc (30 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y la fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/ciclohexano para dar el compuesto del título (356 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,99 min, MH+ 396.

Intermedio 137. 3-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (360 mg, 0,910 mmol) en MeOH (6 ml) se trató con una solución acuosa 2 M de HCl (2 ml, 4,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se añadió más cantidad de solución acuosa 2 M de HCl (1 ml, 2,0 mmol) y la agitación se continuó durante una noche. Se añadió más cantidad de solución acuosa 2 M de HCl (0,5 ml, 1,0 mmol) y la agitación se continuó durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (287 mg). Tr de LCMS (Método C) = 0,77 min, MH+ = 312.

Intermedio 138. 4-(1-(4-(3-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)et¡l)piper¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Se añadió carbonato potásico (381 mg, 2,76 mmol) a 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (286 mg, 0,919 mmol) en MeCN (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Se añadió 4-(1-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (282 mg, 0,919 mmol) y la agitación se continuó durante el fin de semana. Se añadió más cantidad de carbonato potásico (137 mg, 0,92 mmol) y la agitación se continuó a 100 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc. Este se repartió con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con 0-100 % de 3:1 de EtOH:EtOAc(+NEt3 al 1 %)/ciclohexano para dar el compuesto del título (248 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,22 min, MH+ 523.

Intermedio 139. 4-(1-(4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)et¡l)p¡per¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo

A una solución de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (75 mg, 0,231 mmol) y carbonato potásico (63,7 mg, 0,461 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió 4-(1-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (106 mg, 0,346 mmol) en DMF (0,5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 17 h. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C, se agitó durante 5 h, después se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 24 h. Se añadió más cantidad de 4-(1-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (106 mg, 0,346 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La reacción se repitió a una escala de 75 mg y las mezclas de reacción combinadas se diluyeron con una solución acuosa al 5 % de LiCI (10 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (25 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/ciclohexano para dar el compuesto del título (130 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,29 min, MH+ 537.

Intermedio 140. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se disolvió 4-(1-(4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)etil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (130 mg, 0,242 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,746 ml, 9,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la solución alcanzó un valor de pH de 8. El producto se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (50 mg). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

Intermedio 141. 1-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

3-Bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (4,53 g, 13,97 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,90 g, 20,10 mmol), fosfato potásico tribásico (7,40 g, 42,5 mmol), XPhos Pd G2 (0,770 g, 0,978 mmol), XPhos (0,466 g, 0,978 mmol), EtOH (15 ml) y agua (15 ml) se dividieron entre dos viales para microondas. Los viales se cerraron herméticamente, se lavaron abundantemente con nitrógeno y después se calentaron durante 60 minutos iniciales a 100 °C usando un microondas, seguido de otros 60 minutos a 100 °C usando un microondas. Las mezclas de reacción se filtraron a través de Celite®, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc (300 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl acuoso 2 M (2 x 300 ml). La fase acuosa se basificó a pH ~12 usando gránulos de hidróxido sódico, enfriando el matraz en un baño de hielo. El sólido resultante se aisló por filtración al vacío y se lavó con varias porciones de agua, después se secó en el horno de vacío a 40 °C durante el fin de semana para proporcionar el compuesto del título (2,97 g).

LCMS (método C): Tr = 0,76 min, MH+ 312.

Intermedio 142. (R)-4-(1-(4-(1-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-ihet¡npiperidin-1-carboxilato de tere-butilo

Una solución de (S)-4-(1-((metilsulfonil)oxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (4,40 g, 14,31 mmol) en DMF (20 ml) se añadió un matraz que contenía 1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (2,97 g, 9,54 mmol) y carbonato de cesio (9,32 g, 28,6 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. Se añadió EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 5 % de LiCI (5 x 20 ml) y después se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna de sílice C18 y un gradiente del 30 al 75 % de MeCN/bicarbonato de amonio 10 mM en agua. Las fracciones que contenían el producto se dejaron en reposo durante una noche, después se combinaron y el MeCN se eliminó a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida, después el residuo se secó en una línea de alto vacío durante 3 h para proporcionar el compuesto del título (3,92 g).

LCMS (método C): Tr = 1,23 min, MH+ 523.

Intermedio 143. (ff)-1-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Se añadió TFA (5 ml, 64,9 mmol) a una solución de (R)-4-(1-(4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (3,90 g, 7,46 mmol) en DCM (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (60 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min hasta que cesó la efervescencia. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,69 g).

LCMS (método C): Tr = 0,91 min, MH+ 423.

Intermedio 144. 1-(4-(3-Bromo-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡netan-1-ona

Un vial para microondas se cargó con 3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (1 g, 4,61 mmol), 1-(4-cloropiridin-2-il)etan-1-ona (0,986 g, 5,07 mmol), carbonato de cesio (2,55 g, 7,83 mmol) y NMP (5 ml) y la mezcla se puso en una atmósfera de nitrógeno y después se calentó a 100 °C durante 2 h en un microondas. La mezcla de reacción se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se aisló. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y después se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa usando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 0 al 40 % de MeCN (+ácido fórmico al 0,1 %) en agua (+ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título (220 mg).

LCMS (método A): Tr = 1,01 min, MH+ 336/338.

Intermedio 145. 3-Bromo-1-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución agitada de 1-(4-(3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)piridin-2-il)etan-1-ona (220 mg, 0,524 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (0,184 ml, 0,628 mmol), ácido acético (0,060 ml, 1,047 mmol) y 1-metilpiperazina (0,087 ml, 0,785 mmol) en 2-MeTHF (5 ml) en un vial para microondas se cerró herméticamente y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (222 mg, 1,047 mmol) y el vial se cerró herméticamente, se evacuó y se recargó con nitrógeno y se calentó durante 1 hora a 100 °C en un microondas. Se añadió agua (2,5 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de 10 g de Celite® que se había preacondicionado con EtOAc. La columna se eluyó con EtOAc (~200 ml) y el eluyente se concentró a presión reducida. El residuo se repartió con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y después se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (326 mg). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo 1. 1-(1-(((2R4r.6S)-2.6-D¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah ¡dro-1 H-oxep¡ nor4.5-c1p¡razol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-terc-butilo (85 mg, 0,153 mmol), Dc M (1 ml) y TFA (0,472 ml), con la excepción de que la reacción se completó después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h. El compuesto del título se aisló en forma de un aceite de color amarillo pálido (76 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,02 min, MH+ 455.

Ejemplo 2. 3-(1-(((2R4r.6S)-2.6-D¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡n-1H-p¡razol-4-¡n-1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-terc-butilo (280 mg, 0,505 mol), DCM (3 ml) y TFA (1,556 ml) para dar el compuesto del título (57 mg) en forma de un aceite de color amarillo después de la purificación por MDAP (Método A).

LCMS (método C): Tr = 1,00 min, MH+ = 455.

Ejemplo 3. N-(2-Metox¡-5-(3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da

Se añadió acetato de cobre (II) (30 mg, 0,165 mmol) a una solución de 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (36 mg, 0,165 mmol), W-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (81 mg, 0,248 mmol) y d Ma P (40 mg, 0,330 mmol) en MeCN seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 h abierta al aire. La mezcla de reacción se trató con una solución al 5 % en peso de EDTA en agua (10 ml) y se repartió con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (13 mg, 19 %).

LCMS (método A): Tr = 0,74 min, MH+ 419.

Ejemplo 4. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,229 mmol), ácido (⁶-metoxi-5-metilpiridin-3-il)borónico (38,3 mg, 0,229 mmol), CuOAc (41,6 mg, 0,229 mmol) y DMAP (56 mg, 0,458 mmol) en MeCN (1,5 ml) se calentó con agitación a 50 °C durante 15 h abierta al aire. La mezcla de reacción se trató con una solución al 5 % de EDTA en agua (20 ml), después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se concentró y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (22 mg, ^{2 8}%).

LCMS (método A): Tr = 0,92 min, MH+ 340.

Ejemplo 5. N-(2-Metox¡-5-(1-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡lM.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)p¡rid¡n-3-il)metanosulfonamida

Una mezcla de W-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (13 mg, 0,040 mmol), 3-bromo-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (10 mg, 0,034 mmol), cloro-[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]-(dinorbornilfosfina)-paladio (2 mg, 3,57 pmol) y fosfato tripotásico (22 mg, 0,104 mmol) se combinaron en una mezcla de dioxano (0,5 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla de reacción se calentó usando un microondas a 100 °C durante 60 min.

La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de sílice (1 g), eluyendo con MeOH, y después se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título ^{( 8}mg, 57 %).

LCMS (método A): Tr = 0,57 min, MH+ 419.

Ejemplo 6. 1-(2-Metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡n-3-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol. Sal form¡ato

Una mezcla del compuesto 1-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (82 mg) se disolvió en DMF (1 ml) y se trató con una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,075 ml, 1,001 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (42,4 mg, 0,200 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml), agua (5 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 5 ml). La capa orgánica se aisló y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml) y después con una solución acuosa al 5 % en peso de LiCI (2 x 5 ml) y se pasó a través de una frita hidrófoba. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (32 mg, 68 %).

LCMS (método C): Tr = 0,46 min, MH+ 424.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,45 (s, 2H), 8,39 (s a, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,09-3,97 (m, 5H), 3,93 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,05 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,47 (t, J = 11 Hz, 2H), 2,21-2,05 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 4H).

Ejemplo 7. 3-(1-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Un matraz de fondo redondo secado al horno se cargó con 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (263 mg, 0,498 mmol) en DMF (1,5 ml). La mezcla de reacción se trató con acetona (2 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 45 min. La mezcla de reacción se trató con STAB (211 mg, 0,996 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de LiCl. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (107 mg, 45 %).

LCMS (método C): Tr = 1,07 min, MH+ 465.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,03-3,96 (m,

5H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,97-2,82 (m, 6H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (t, J = 10 Hz, 2H), 2,01-1,85 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,41-1,21 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).

Ejemplo 8. 3-(1-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (72 mg, 0,102 mmol) se disolvió en acetona (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató cuidadosamente con triacetoxiborohidruro sódico (43 mg, 0,204 mmol) y se agitó durante una noche.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico (1 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió con bicarbonato sódico (5 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCI y después se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. Un intento inicial de purificar el producto en bruto por MDAP condujo a que el producto se recogiera en el desecho de MDAP. El desecho se evaporó a sequedad y después se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (17 mg, 34 %).

LCMS (método C): Tr = 1,18 min, MH+ 465.

1H RMN (400 MHz, CDCls) 6-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,44-3,33 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,92 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,62-2,32 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Ejemplo 9. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Una solución de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (200 mg, 0,284 mmol) en DMF (2 ml) se trató con una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,211 ml, 2,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con STAB (120 mg, 0,568 mmol) y se agitó durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de bicarbonato sódico (1 ml) y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió con más solución de bicarbonato sódico (5 ml) y EtOAc (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % de LiCI (3 x 15 ml). La capa orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (39,8 mg, 32 %).

LCMS (método C): Tr = 1,08 min, MH+ 437.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,08-3,96 (m, 5H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,98-2,88 (m, 4H), 2,84 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3h ), 2,00-1,83 (m, 3H), 1,67-1,56 (m, 2H, parcialmente oscurecido por pico de agua residual), 1,43-1,27 (m, 2H).

Ejemplo 10. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol (45 mg, 0,106 mmol) en DMF (1 ml) se trató con una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,15 ml, 2,015 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con STAB (90 mg, 0,425 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica se extrajo con una solución de LiCI (2 x 15 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (46 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (26 mg, 53 %).

LCMS (método C): Tr = 0,96 min, MH+ 441.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 7,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,04 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,00-2,84 (m, 6H), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,07 1,89 (m, 4H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,55-1,34 (m, 2H).

Ejemplo 11. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡n-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Una solución de 1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol (86 mg, 0,201 mmol) y DIPEA (35 pl) en Dm F (0,5 ml) se trató con acetona (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se trató con STAB (0,210 g, 0,991 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml).

Por separado, una solución de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (86 mg, 0,201 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató con acetona (1,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se trató con STAB (0,210 g, 0,991 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml).

Los dos lotes de las mezclas de reacción inactivadas se combinaron y se extrajeron con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % de LiCI (3 x 25 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (160 mg). El producto en bruto se purificó por m Da P (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (51 mg, 52 %).

LCMS (método C): Tr = 1,07 min, MH+ 469.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,04 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,20-2,88 (m, 7H), 2,49-2,24 (m, 3H), 2,16 1,99 (m, 1H), 1,79-1,42 (m, 4H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 6H).

Ejemplo 12. N-(2-Metox¡-5-(3-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da

Una solución de W-(2-metoxi-5-(3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (84 mg, 0,167 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con formaldehído (solución acuosa al 37 % en peso 0,250 ml, 0,167 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con STAB (150 mg, 0,708 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa acuosa se pasó a través de un cartucho Isolute 103 que se lavó con agua y después con MeOH. Los lavados de MeOH se combinaron con la capa de EtOAc y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de una goma de color pardo (50 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (9,5 mg, 10 %).

LCMS (método C): Tr = 0,55 min, MH+ 516.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 8-ppm 8,38 (s a, 1H), 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,12-4,02 (m, 5H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98-2,88 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 1H), 1,93-1,70 (m, 4H).

Ejemplo 13. 2-Metox¡-5-(3-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1 p¡razol-1-¡l)n¡cot¡nontr¡lo

Una solución de 2-metox¡-5-(3-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-1-il)nicotinonitrilo (47 mg, 0,108 mmol) en DMF (1 ml) se trató con una soluc¡ón acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,18 ml, 2,287 mmol) y se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se trató con STAB (92 mg, 0,434 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón de L¡CI (20 ml), se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. La fase acuosa se pasó a través de un cartucho Isolute 103 (5 g), que se lavó con agua y después con MeOH. El res¡duo del lavado de MeOH se comb¡nó con el obten¡do de la capa orgán¡ca y se pur¡f¡có por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (16 mg, 31 %).

LCMS (método C): Tr = 0,96 m¡n, MH+ 448.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8-ppm 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,05 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,98-2,86 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,96 (td, J = 12, 3 Hz, 3H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H).

Ejemplo 14. 5-(3-(1-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡h-2-metox¡n¡cot¡non¡tr¡lo

Una mezcla de CuOAc (308 mg, 1,696 mmol), 3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol (550 mg, 1,696 mmol), 2-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo (463 mg, 1,780 mmol) y DMAP (414 mg, 3,39 mmol) en MeCN (14 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se calentó ab¡erta al a¡re at 40 °C durante 7 h y después durante una noche. Se añad¡ó una pequeña cant¡dad de d¡solvente, segu¡do de EtOH (2 ml). La reacc¡ón se calentó durante 5 h y después durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se dejó durante el f¡n de semana a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con 2-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo (463 mg, 1,780 mmol) y se calentó a 40 °C durante una noche y después durante 7 h más. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se repart¡ó entre agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), hab¡endo añad¡do a la mezcla DMEDA al 5 %. La fase orgán¡ca comb¡nada se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da. La mezcla se trató con DMAP (414 mg, 3,39 mmol), CuOAc (308 mg, 1,696 mmol) y 2-metox¡-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo (463 mg, 1,780 mmol) en MeCN (14 ml) y se calentó a 40 °C durante 7 h, y después a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se repart¡ó entre agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml), con DMEDA al 5 % añad¡do. La capa orgán¡ca comb¡nada se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có parc¡almente por cromatografía de fase ¡nversa usando una columna de sílice C18, eluyendo con un gradiente del 30 al 85 % de MeCN+ácido fórmico al 0,1 % en agua, más ácido fórmico al 0,1 % para dar 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (347 mg).

Ejemplo 15. 1-(5-(Fluoromet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-pirazol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Una solución de 1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (125 mg, 0,284 mmol) en DMF (2 ml) se trató con una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,400 ml, 5,37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa al 5 % de LiCI (2 x 25 ml), después se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (7 mg, 5 %).

LCMS (método C): Tr = 0,99 min, MH+ 455.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,44 (d, ²J^hf= 47 Hz, 2H), 4,07-3,99 (m, 5H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,93 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,16-1,92 (m, 3H), 1,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,54-1,39 (m, 2H).

Ejemplo 16. 1-(5-(Fluoromet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Una solución de 1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (125 mg, 0,284 mmol) y DIPEA (0,050 ml, 0,284 mmol) en DMF (2 ml) se trató con acetona (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con STAB (241 mg, 1,135 mmol) y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % de LiCI (2 x 25 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (105 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (19 mg, 13 %).

LCMS (método A): Tr = 0,65 min, MH+ 483.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,44 (d, ²J^hf= 47 Hz, 2H), 4,07-3,98 (m, 5H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 4H), 2,32-2,16 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 2H), 1,68 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,57-1,37 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6 Hz, 6H).

Ejemplo 17. N-(5-(3-(1-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida

Una mezcla de W-(2-metoxi-5-(3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)piridin-3-il)metanosulfonamida ^{( 1 8 3}mg, 0,365 mmol), DMF (0,5 ml), acetona (1,5 ml) y DIPEA (0,064 ml, 0,365 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con tres equivalentes de una solución al 5 % de LiCl, se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. Quedó una cantidad sustancial del compuesto del título en bruto en la capa acuosa así que la capa acuosa se pasó a través de un cartucho Isolute 103 que se lavó con agua y después con una solución de amoniaco en MeOH. El lavado a base de MeOH se concentró a presión reducida y se combinó con el extracto de EtOAc para dar 190 mg de producto en bruto. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color pardo (28 mg).

LCMS (método A): Tr = 0,53 min, MH+ 544.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,02 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 6H), 2,77-2,67 (m, 1H), 2,13 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,64 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 1,03 (d, J = 7 Hz, 6H).

Ejemplo 18. 3-(5-((4-Isoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)oxazol-2-¡l)-1-(6-metox¡-5-met¡lpir¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol. Sal formiato

Una solución de (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxazol-5-il)metanona (10 mg, 0,021 mmol) en THF (0,5 ml) se trató con una solución 1 M de DIBAL-H en THF (0,042 ml, 0,042 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se trató con IPA (2 ml), se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2 mg, 21 %).

LCMS (método C): Tr = 1,02 min, MH+ 467.

Ejemplo 19. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-carboxam¡da e Intermedio 146. Acido 1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-carboxíl¡co Una mezcla de una solución 0,6 M de bis(trimetMsilM)amida de sodio en tolueno (0,2 ml, 0,120 mmol) y (1-metilpiperidin-3-il)metanamina (7 mg, 0,055 mmol) se trató con THF (0,5 ml) y se calentó a 70 °C. La mezcla de reacción se trató con 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (11 mg, 0,033 mmol) y se calentó durante 16 h y después se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar ácido 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxílico (Intermedio 146, 4,6 mg, 46 %), LCMS (método A): Tr = 0,85 min, MH+ 304, y el compuesto del título (2 mg, 20 %). LCMS (método A): Tr = 0,84 min, MH+ 303;

Ejemplo 20. 1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-in-N-((1-metilpiperidin-3-il)metilM.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-clpirazol-3-carboxamida. Sal formiato

Una mezcla de ácido 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-carboxílico (4,6 mg, 0,015 mmol), DIPEA (7,95 pl, 0,045 mmol) y HATU (7 mg, 0,018 mmol) se disolvieron en DMF (0,5 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con (1-metilpiperidin-3-il)metanamina (2 mg, 0,016 mmol), se agitó durante 16 h y después se concentró en una corriente de nitrógeno. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (2,4 mg, 34 %).

LCMS (método A): Tr = 0,61 min, MH+ 414.

1H RMN (400 MHz, MeOD) ó-ppm 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,27-3,14 (m, 4H), 2,90 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,68-2,49 (m, 4H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,80-1,54 (m, 2H), 1,37-1,10 (m, 2H).

Alquilación general por procedimiento de apertura de anillo de epóxido

Ejemplo 21. 1-(3-((4-(1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol

Una mezcla de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (118 mg, 0,289 mmol), EtOH (2 ml), D ip Ea (0,101 ml, 0,578 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (0,07 ml, 0,788 mmol) se calentó usando un microondas a 90 °C durante 3 h y se concentró a presión reducida. El material se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (60 mg, 41 %).

LCMS (método C): Tr = 1,02 min, MH+ 481.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,98-2,83 (m, 5H), 2,82-2,60 (m, 5H), 2,47 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04-1,90 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,17 (s, 6H).

Ejemplos 22 y 23. (ff)-1-(3-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilM.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol-3-il)-1H-p¡razol-1-¡nmet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-metilpropan-2-ol y (S)-1-(3-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol

Los dos compuestos del título se aislaron a partir de una mezcla de 1-(3-((4-(1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo 21, 53 mg) por quiral, usando una columna Chiralcel AD-H de 30 mm x 25 cm, eluyendo con EtOH al 30 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min.

Ejemplo 22:

Se aisló en forma de una goma incolora (19 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,03 min, MH+ = 481.

1H RMN (400 MHz, CDCls) 6-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,05-2,58 (m, 10H), 2,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2.06- 1,91 (m, 1H), 1,66-1,50 (m, 1H), 1,18 (s, 6H). Pureza enantiomérica por Hp Lc quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 23:

Se aisló en forma de una goma incolora (20 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,03 min, MH+ = 481.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,03-2,58 (m, 10H), 2,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2.06- 1,89 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,18 (s, 6H). Pureza enantiomérica por Hp Lc quiral = >91,8 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 24. 3-(1-Et¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol

Un vial para microondas se cargó con 4-bromo-1-etil-5-metil-1H-pirazol (99 mg, 0,525 mmol) y se cerró herméticamente. Se añadió THF (1 ml) y el vial se purgó con nitrógeno y se enfrió a -78 °C. La mezcla de reacción se trató con una solución de nBuLi en hexanos (2,5 M, 0,210 ml, 0,525 mmol), se agitó durante 30 min, y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con una solución 0,5 M de ZnCl²en THF (1,050 ml, 0,525 mmol) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con PdCl2(PPh3)2 (28,3 mg, 0,040 mmol) y una solución de 3-bromo-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (60 mg, 0,202 mmol) en THF (1 ml) y después se calentó a 80 °C durante 7,5 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se trató con EtOAc (10 ml) y una solución acuosa 1 M de NaOH (10 ml). Se añadió más cantidad de EtOAc (10 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color naranja. El material se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (2,0 mg, 3 %).

LCMS (método C): Tr = 0,75 min, MH+ 327.

Ejemplo 25. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (118 mg, 0,289 mmol) y DMF (2 ml) y una soluc¡ón acuosa al 37 % de formaldehído (0,35 ml, 4,70 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con STAB (250 mg, 1,180 mmol) y se agitó durante 15 h.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se repartió con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCI (3 x 30 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo (136 mg). El material en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (30 mg).

Ejemplo 26 y 27. (ff)-1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol y (S)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (Ejemplo 25) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 30 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 26. : 10 mg, aceite incoloro. Tr de LCMS (Método C) = 0,97 min, MH+ = 423. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 27. : 7 mg, aceite incoloro. Tr de LCMS (Método C) = 1,00 min, MH+ = 485. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >97,4 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 28. 3-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (40 mg, 0,095 mmol) en DMF (1 ml) se trató con una solución acuosa al 37 % de formaldehído (0,141 ml, 1,893 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con STAB (85 mg, 0,401 mmol) y se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y después se repartió con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de LiCI (2 x 20 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y después se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (6 mg, 14 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,01 min, MH+ = 437.

Ejemplo 29. 2-(4-((4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol

Una solución de 2-(1-bencil-4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1 -il)metil)piperidin-2-il)propan-2-ol (18 mg, 0,019 mmol) en MeOH (1 ml) y EtOAc (0,5 ml) se pasó a través de un CatCart™ (hidróxido de paladio sobre carbono) usando un reactor de hidrogenación de flujo continuo H -Cube® a 25 °C y a 50 bar y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (6 mg, 66 %).

Tr de LCMS (Método C) = 0,91 min, MH+ = 481.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 5H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 4H), 2,68-2,55 (m, 3H), 2,39 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,17-2,00 (m, 1H), 1,73-1,53 (m, 4H), 1,17 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

Ejemplo 30. 5-(3-(1-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡n¡cot¡non¡tr¡lo

Una mezcla de acetato de cobre (349 mg, 1,921 mmol), 3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (623 mg, 1,921 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (500 mg, 1,921 mmol) y d Ma P (469 mg, 3,84 mmol) en MeCN (16 ml) se agitó a 40 °C durante una noche abierta al aire.

La reacción se calentó durante 5 h y después se dejó en reposo durante un fin de semana. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y se redujo su volumen por concentración a presión reducida. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) en presencia de una solución al 5 % de DMEDa . La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trató con DMAP (469 mg, 3,84 mmol), CuOAc (349 mg, 1,921 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (500 mg, 1,921 mmol) en MeCN (16 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 7 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre agua (25 ml) y EtOAc (4 x 25 ml), en presencia de DMEDA al 5 % en la fase acuosa. La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó parcialmente por cromatografía de fase inversa usando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 30 al 85 % de una solución de MeCN (+ácido fórmico al 0,1 % en agua) y ácido fórmico al 0,1 % para dar 2-metoxi-5-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo parcialmente purificado (633 mg). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

El material en bruto se llevó a la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. 5-(3-(1H-Pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo (100 mg) en DMF (1,4 ml) a 0 °C se trató con una suspensión al 60 % en peso de hidruro sódico en aceites minerales (14,3 mg, 0,357 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con 3-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (124 mg, 0,446 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante el fin de semana.

La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se aisló y se lavó con una solución al 5 % en peso de LiCI. El disolvente se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró para dar 3-((4-(1-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (193 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,21 min, MH+ = 534.

Una solución de 3-((4-(1-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo en DCM (3 ml) se trató con TFA (0,294 ml, 3,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después durante una noche.

La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 h. Se añadió 1 ml más de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla se diluyó con DCM (15 ml) y se añadió más cantidad de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico para llevar el total a 15 ml. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por MDAp (Método A) para dar 2-metoxi-5-(3-(1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (73 mg).

Una solución de 2-metoxi-5-(3-(1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (73 mg, 0,168 mmol) en DMF (0,75 ml) y acetona (1 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno en un vial cerrado herméticamente durante una noche. La mezcla de reacción se trató con STAB (71,4 mg, 0,337 mmol) y se agitó durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de bicarbonato sódico (2 ml) y se agitó vigorosamente durante un fin de semana. La mezcla se repartió con bicarbonato sódico en agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y se extrajo con más cantidad de EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (47 mg). El producto en bruto se puso en un horno de vacío durante 3 h y después se puso en una corriente de nitrógeno durante una noche para eliminar la DMF residual. Se aisló el compuesto del título en bruto (47 mg).

Tr de LCMS (Método A) = 0,65 min, MH+ = 476.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 8-ppm 8,40 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,15-4,02 (m, 5H), 3,97-3,79 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,81-1,47 (m, 7H), 1,13-0,79 (m, 6H).

Ejemplo 31. 3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-pirazol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el método general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(3-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-1-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (304 mg, 0,577 mmol), DCM (3 ml) y TFA (1,677 ml) con la excepc¡ón de que la mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 15 m¡n usando un m¡croondas. El compuesto del título se a¡sló en forma de un sól¡do de color pardo (254 mg, >99 %).

Tr de LCMS (Método C) = 0,99 m¡n, MH+ = 427.

Ejemplo 32. 3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-((1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡n-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Un vial para m¡croondas secado al horno se cargó con 3-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol (65 mg, 0,142 mmol), acetona (0,7 ml) y DMF (0,60 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 1 h y después se trató con STAB (120 mg, 0,567 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó usando una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con una soluc¡ón acuosa al 5 % en peso de L¡CI (2 x 15 ml), se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un ace¡te de color amar¡llo. El producto en bruto se pur¡f¡có por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (16 mg, 23 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.

Tr de LCMS (Método C) = 1,15 m¡n, MH+ = 469.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8-ppm 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,73 (sept., J = 7 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 10 Hz, 2H), 2,02 1,87 (m, 1H), 1,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,45-1,29 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6 Hz, 6H).

Ejemplo 33. 1-(1-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-3-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (116 mg, 0,275 mmol) en acetona (5 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con STAB (243 mg, 1,147 mmol) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (20 mg, 15 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,10 min, MH+ = 465.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,07-3,94 (m, 5H), 3,94-3,80 (m, 4H), 3,10-2,82 (m, 7H), 2,30-2,16 (m, 5H), 2,08-1,93 (m, 1H), 1,69 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,60-1,42 (m, 2H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 6H).

Ejemplo 34. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡n-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Una mezcla de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg) y una suspensión al 60 % en peso de hidruro sódico en aceites minerales (14,57 mg, 0,364 mmol) en DMF (1,25 ml) a 0 °C se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h.

Se disolvió bromhidrato de 3-(bromometil)-1-isopropilpirrolidina (131 mg, 0,455 mmol) en MeOH y se cargó en un cartucho SPE de aminopropilo en sílice, se eluyó con MeOH y se concentró en una corriente de nitrógeno para proporcionar 3-(bromometil)-1-isopropilpirrolidina (94 mg, 0,455 mmol) en forma de un líquido transparente. Se añadió 3- (bromometil)-1-isopropilpirrolidina (94 mg, 0,455 mmol) a la primera mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.

La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) y se repartió con EtOAc (7 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (5 x 7 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (35 mg).

Tr de LCMS (Método C) = 1,04 min, MH+ = 455.

1H RMN (400 MHz, MeCN-da) ó-ppm 8,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H), 4,18-4,07 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,88-3,74 (m, 4H), 2,97-2,83 (m, 4H), 2,81-2,60 (m, 5H), 2,59-2,36 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 6H).

Ejemplo 35 y Ejemplo 36. (S)-1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡n-1H-p¡razol-4- ¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol________y_________(ff)-1 -(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-((1-¡soprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡n-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

1-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (Ejemplo 34, 30 mg) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 10 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 42,5 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 35: ⁸mg, goma transparente. Tr de LCMS (Método C) = 1,00 min, MH+ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >96,2 % de e.e.

Ejemplo 36: 10 mg, goma transparente. Tr de LCMS (Método C) = 1,00 min, MH+ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >88,5 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 37. 1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-pirazol-1-inmetihpirrolidin-1 -ih-2-metilpropan-2-ol

Una solución de una mezcla de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(5-fluoro-⁶-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-il metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg), 2,2-dimetiloxirano (^{0 , 06 5}ml, 0,727 mmol), DIPeA (0,085 ml, ^{0 , 48 5}mmol) en EtOH (2 ml) se calentó usando un microondas a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con MeOH (1 m), se concentró a presión reducida, y después se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (39 mg, 33 %).

Tr de LCMS (Método C) = 1,00 min, MH+ = 485.

Ejemplo 38 y Ejemplo 39. (ff)-1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il)-2-met¡lpropan-2-ol y (S)-1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡pir¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-il)-1H-p¡razol-1 -il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol

1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1 il)metil)pirrolidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Ejemplo 37, 36 mg) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak IC de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 30 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 38: 15 mg, vidrio incoloro. Tr de LCMS (Método C) = 1,00 min, MH+ = 485. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 39: 14 mg, vidrio incoloro. Tr de LCMS (Método C) = 1,00 min, MH+ = 485. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >93,0 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 40. 3-(1-((1-Isoprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(6-metox¡-5-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de alquilación usando 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (52 mg, 0,160 mmol), NaH (16 mg, suspensión al 60 % en peso en aceites minerales), DMF (2 ml) y 3-(bromometil)-1-isopropilpirrolidina (99 mg, 0,479 mmol), con la excepción de que la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml) en lugar de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El compuesto del título en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (37 mg, 49 %).

LCMS (método C): Tr = 1,08 min, MH+ 451.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,97-2,87 (m, 4H), 2,87-2,68 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,43-2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,71-1,50 (m, 2H), 1,08 (d, J = 9 Hz, 6H).

Ejemplo 41. 4-((4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-il)-1H-p¡razol-1-¡l)metil)-1 -metilpiperidin-4-ol

Una solución de 4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-4-ol (245 mg, 0,559 mmol) en DMF (3 ml) se trató con una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,624 ml, 8,38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con STAB (300 mg, 1,415 mmol) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se agitó durante 20 min. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml).La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (234 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (93 mg, 35 %).

LCMS (método C): Tr = 0,89 min, MH+ 453.

Ejemplo 42. 3-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-1-(1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (65 mg, 0,152 mmol) y una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,170 ml, 2,286 mmol) se combinaron en DMF (2 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con STAB (81 mg, 0,381 mmol) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió usando una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml), se diluyó con agua (5 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa al 5 % en peso de LiCI (2 x 15 ml), se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,9 mg, 24 %).

LCMS (método C): Tr = 1,03 min, MH+ 441.

1H RMN (400 MHz, CDCls) 6-ppm 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,02 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,94-2,82 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (t, J = 11 Hz, 3H), 1,64 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,46-1,32 (m, 2H).

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 4,99-4,84 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,97 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,11-2,86 (m, 7H), 2,63-2,45 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,30-2,15 (m, 1H).

Ejemplo 43. 3-(1-((4-Fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Una mezcla de 3-(1-((4-fluoropiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (113 mg), DMF (2 ml) y una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,3 ml, 4,03 mmol) se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La reacción se interrumpió usando una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml), se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (150 mg). La mitad del producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color rojo (24,9 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,01 min, MH+ 455.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,00 (s, 1H), 7,81-7,71 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 4,31 (d, J = 21 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,00-2,83 (m, 4H), 2,71-2,62 (m, 2H), 2,38-2,18 (m, 8H), 2,02-1,63 (m, 4H).

Ejemplo 44. (2ff)-1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡np¡rrol¡d¡n-1 -¡l)propan-2-ol

Una mezcla de 1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il )-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg), (R)-2-metiloxirano (42,2 mg, 0,727 mmol), DIp Ea (0,085 ml, 0,485 mmol) en EtOH (2 ml) se calentó a 70 °C durante 1 h usando un microondas. La mezcla de reacción se trató con MeOH (1 ml), se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (36 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,94 min, MH+ 471.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,82-3,70 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 5H), 2,89 2,57 (m, 4H), 2,57-2,38 (m, 3H), 2,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H).

Ejemplos 45 y 46. (ff)-1-((ff)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡nmet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-ol y (ff)-1-((S)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡rid¡n-3-¡lM.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-ol

(2R)-1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol (Ejemplo 44, 36 mg) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 40 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 45: 13 mg, vidrio transparente. Tr de LCMS (Método C) = 0,94 min, MH+ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 46: 12 mg, vidrio transparente. Tr de LCMS (Método C) = 0,94 min, MH+ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >90,8 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 47. (2S)-1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡np¡rrol¡d¡n-1 -¡l)propan-2-ol

Una mezcla de 1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg), (S)-2-metiloxirano (42,2 mg, 0,727 mmol), DIp Ea (0,085 ml, 0,485 mmol) en EtOH (2 ml) se calentó a 70 °C durante 1 h usando un microondas. La mezcla de reacción se trató con MeOH (1 ml), se concentró en una corriente de nitrógeno y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite vidrioso incoloro (36 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,94 min, MH+ 471.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,82-3,70 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 4H), 2,89 2,57 (m, 4H), 2,57-2,38 (m, 4H), 2,25 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,06-1,91 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H).

Ejemplo 48 y 49. (S)-1-((ff)-3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡
p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡nmet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-ol y (S)-1-((S)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-ol

(2S)-1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il)propan-2-ol (Ejemplo 47, 34 mg) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak IC de 20 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 40 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 20 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 48: 9 mg, vidrio transparente. Tr de LCMS (Método C) = 0,94 min, MH+ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 49: 10 mg, vidrio transparente. Tr de LCMS (Método C) = 0,94 min, MH+ = 471. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 50. 1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡np¡rrol¡d¡n-1 -¡l)propan-1-ona

Una solución de ácido propiónico (19,76 mg, 0,267 mmol) en DMF (1,25 ml) se trató con HATU (101 mg, 0,267 mmol) y DIPEA (0,085 ml, 0,485 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con una mezcla de 1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (100 mg, 0,242 mmol) y DIPEA (0,085 ml, 0,485 mmol) en DMF (1,25 ml) y se agitó durante 2 h más.

La mezcla de reacción se trató con MeOH (1 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (34 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,93 min, MH+ 469.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (dt, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,27-4,04 (m, 5H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,74-3,62 (m, 1H), 3,59-3,37 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,01-2,71 (m, 5H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 1H), 1,88-1,58 (m, 1H), 1,19-1,08 (m, 3H).

Ejemplo 51 y 52. (R)-1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-il)-1H-p¡razol-1-¡nmet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-1-ona y (S)-1-(3-((4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-1-ona

1-(3-((4-(1-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1-il) propan-1-ona (Ejemplo 50, 31 mg) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AS-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 30 % (+isopropilamina al 0,2 %)/heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 51: 11 mg, vidrio transparente. Tr de LCMS (Método C) = 0,93 min, MH+ = 469. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 52: 12 mg, vidrio transparente. Tr de LCMS (Método C) = 0,93 min, MH+ = 469. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >92,8 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 53. 7-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡n-1H-p¡razol-1-¡nmet¡l)-1.1-d¡met¡ltetrah¡dro-1H-oxazolor3.4-a1p¡r¡d¡n-3(5H)-ona

Una solución de 4-(((íerc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (1786 mg, 3,49 mmol) en THF (30 ml) se trató con una solución 1 M de TBAF (3,80 ml, 3,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se inactivó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de sílice usando un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc en ciclohexano para dar 4-(hidroximetil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (785 mg, 95 %).

Una solución de 4-(hidroximetil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (55 mg, 0,201 mmol) y piridina (0,033 ml, 0,402 mmol) en DCM (1 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (34,6 mg, 0,302 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y se concentró para dar 2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (78 mg, >99 %).

Se añadió hidruro sódico (suspensión al 60 % en peso en aceites minerales, 4,7 mg, 0,118 mmol) a una solución de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (30 mg, 0,091 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se trató con una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (50 mg, 0,142 mmol) en DMF (0,5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (3,6 mg, 8 %).

LCMS (método A): Tr = 1,00 min, MH+ 511.

Ejemplo 54. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(((2R4r.6S)-1.2.6-tr¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol

Una mezcla de 3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (59 mg, 0,130 mmol) y una solución de formaldehído (al 37 % en peso, acuosa, 0,145 ml, 1,947 mmol) en DMF (2 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con STAB (68,8 mg, 0,324 mmol) y se agitó durante el fin de semana.

La mezcla de reacción se trató gota a gota con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 ml) y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml) y se repartió con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba, se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (20 mg, 33 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,07 min, [M+H]+ = 469.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,96 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,00-2,88 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,17-1,99 (m, 3H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,12 (d, J = 6 Hz, 6H).

Ejemplo 55. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡lM.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5- clpirazol

Una mezcla de 3-bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (22 mg, 0,052 mmol) y ácido (1-(ferc-butoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (25 mg, 0,111 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) y agua (0,215 ml) se trató con PdCl²(dtbpf) (3 mg, 4,60 pmol) y se calentó a 80 °C usando un microondas durante 60 min. La mezcla de reacción se trató con una solución de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (25 mg, 0,111 mmol) en 1,4-dioxano (0,05 ml) y una solución de fosfato potásico (21 mg, 0,099 mmol) en agua (0,02 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C usando un microondas durante 120 min.

Por separado, una mezcla de 3-bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (22 mg, 0,052 mmol) y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (25 mg, 0,111 mmol) en 1,4-dioxano (0,550 ml) y agua (0,215 ml) se trató con [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)dicloropaladio (3,5 mg, 5,20 pmol). La mezcla se calentó a 80 °C usando un microondas durante 60 min. La mezcla de reacción se trató con una solución de fosfato potásico (21 mg, 0,099 mmol) en agua (0,02 ml) y se calentó a 80 °C usando un microondas 120 min.

Por separado, una mezcla de 3-bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (22 mg, 0,052 mmol) y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (25 mg, 0,111 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) y agua (0,215 ml) se trató con XPhos Pd G2 (4,09 mg, 5,20 pmol). La mezcla se calentó a 80 °C usando un microondas 60 min. La mezcla de reacción se trató con una solución de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (25 mg, 0,111 mmol), se disolvió en 1,4-dioxano (0,05 ml) y una solución de fosfato potásico (21 mg, 0,099 mmol) en agua (0,02 ml) y se calentó a 80 °C usando un microondas durante 120 min.

Las tres mezclas de reacción se combinaron y se repartieron con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto (123 mg). El producto en bruto se purificó usando MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (9 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,96 min, MH+ 340.

Ejemplo 56. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol

Una mezcla de 3-bromo-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,146 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (68 mg, 0,327 mmol), fosfato potásico (70 mg, 0,330 mmol), dicidohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (6 mg, 0,013 mmol) y xPhos Pd G²(10 mg, 0,013 mmol) se añadieron a un vial para microondas. El vial se tapó y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con la adición de EtOH (0,250 ml) y agua (0,250 ml) y el vial se purgó de nuevo. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h, y después durante una noche a 100 °C.

Por separado, una mezcla de 3-bromo-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (20 mg, 0,058 mmol), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (12 mg, 0,058 mmol), fosfato potásico (27 mg, 0,127 mmol) y XPhos Pd G2 (6 mg, 7,63 pmol) se añadieron a un vial para microondas. El vial se tapó y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con 1,4-dioxano (0,5 ml) y agua (0,125 ml) y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se trató con una solución de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1 2 mg, 0,058 mmol) en 0,05 ml de 1,4-dioxano en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h, y después a 100 °C durante 4 h más. La mezcla de reacción se trató con XPhos Pd G2 (3 mg, 3,81 pmol) y diddohexN(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (3 mg, 6,29 pmol) y se calentó a 100 °C durante una noche.

Los dos lotes de mezclas de reacción se combinaron y se pasaron a través de Celite®, lavando con MeOH. Después, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (144 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (15 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,88 min, MH+ 344.

Ejemplo 57. 3-(1.3-D¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol

Una solución de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (34 mg, 0,100 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro sódico (suspensión al 60 % en peso en aceites minerales, 4,81 mg, 0,120 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h y se trató con yodometano (7 pl, 0,112 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se trató gota a gota con agua (10 ml).

La mezcla de reacción se repartió con EtOAc (10 ml) y la capa orgánica se aisló. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (33 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (16 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,03 min, MH+ 354.

Ejemplo 58. 1-(D¡met¡lam¡no)-3-(4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1 -¡l)propan-2-ol

Un vial para microondas se cargó con 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (50 mg, 0,152 mmol), Cs2CO3 (77 mg, 0,236 mmol), 2-(clorometil)oxirano (0,024 ml, 0,304 mmol) y DMF (5 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó usando un microondas a 60 °C durante 1 h y 45 min. La mezcla de reacción se trató con una solución 2 M de dimetilamina en THF (0,190 ml, 0,380 mmol) y se calentó usando un microondas a 70 °C 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El material se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 22 %).

LCMS (método C): Tr = 0,87 min, MH+ 431.

Ejemplo 59. 3-(1-((
¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((3-fluoropiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (52 mg, 0,117 mmol), DMF (0,6 ml) y acetona (0,5 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con STAB (99 mg, 0,468 mmol) y se agitó durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de LiCl (2 x 50 ml) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (37 mg, 64 %).

LCMS (método C): Tr = 1,09 min, MH+ 487.

Ejemplo 60.3-(1-(((3R4S)-3-Fluoro-1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol

Una mezcla de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (57 mg, 0,128 mmol), acetona (0,5 ml) y DMF (0,6 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con STAB (109 mg, 0,513 mmol) y se agitó durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de LiCl (2 x 50 ml) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (35 mg, 55 %).

LCMS (método C): Tr = 1,15 min, MH+ 487.

Ejemplo 61. 5-(3-(1-((1-Isoprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡nmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-1-¡h-2-metox¡n¡cot¡non¡tr¡lo

Una mezcla de 2-metoxi-5-(3-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)nicotinonitrilo (35 mg, 0,050 mmol) y acetona (1 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con STAB (42,4 mg, 0,200 mmol) y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (56 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (4 mg, 16 %).

LCMS (método C): Tr = 1,05 min, MH+ 462.

Ejemplo 62. 1-(4-((4-(1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-clp¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -¡l)propan-1-ona

Una solución de 1 -(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol (97 mg, 0,227 mmol) en DCM (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con trietilamina (0,063 ml, 0,455 mmol) y cloruro de propionilo (0,030 ml, 0,341 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivó con bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (102 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (37 mg, 32 %).

LCMS (método C): Tr = 0,96 min, MH+ 483.

Ejemplo 63. 1-(1-(((2R4r.6S)-2.6-D¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡n-1H-p¡razol-4-¡n-3-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-ferc-butilo (33 mg, 0,060 mmol), DCM (0,5 ml) y TFA (0,185 ml), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (27 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,03 min, MH+ = 451.

Ejemplo 64. N-(5-(3-(1-(((2R6S)-2.6-D¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-1-¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da

Una mezcla de K²CO³(36,4 mg, 0,264 mmol), 1-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (84 mg, ^{0 , 26 4}mmol) y W-(5-(3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida (110 mg, 0,264 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1,000 ml) a temperatura ambiente y en una atmósfera de argón se trató con PdCh(dppf)-DCM (21,53 mg, 0,026 mmol) y se calentó en un tubo cerrado herméticamente con agitación a 100 °C durante 16 h.

La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (25 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un líquido de color amarillo (150 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con una solución al 2 % de MeOH en DCM para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo ^{( 20}mg).

Por separado, una mezcla de K²CO³(159 mg, 1,150 mmol), 1-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (123 mg, 0,383 mmol) y W-(5-(3-bromo-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida (160 mg, 0,383 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1,000 ml) a temperatura ambiente y en una atmósfera de argón se trató con PdCh(dppf)-DCM (31,3 mg, 0,038 mmol) y se calentó en un tubo cerrado herméticamente con agitación a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (25 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un líquido de color amarillo ^{( 2 10}mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con una solución al 2 % de MeOH en DCM para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo (35 mg).

Los dos lotes de producto en bruto se purificaron por TLC preparativa usando sílice (GF254) y una solución al 50 % de EtOAc en hexano. La sílice con el producto deseado absorbido se retiró por raspado y se disolvió en una solución al 10 % de MeOH en DCM (20 ml), después se filtró usando Celite® y se lavó con una solución al 10 % de MeOH en DCM (10 ml x 2). El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (40 mg).

LCMS (Método A): Tr = 0,95 min, MH+ = 531.

Ejemplo 65. 3-(1-(((2R4r.6S)-2.6-D¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡n-1H-p¡razol-4-¡n-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-((4-(1 -(6-metoxi-5-metilpi ridin-3-il)-4.5.7.8- tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-2,6-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (2R,4r,6S)-ferc-butilo (447 mg, 0,649 mmol), d Cm (4 ml) y TFA (1,00 ml). Una porción del producto en bruto (135 mg) se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente ^{( 8}mg).

LCMS (método C): Tr = 1,02 min, MH+ = 451.

Ejemplo 66. 3-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-1-(1-(((2R4r.6S)-1.2.6-tr¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8- tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (20 mg, 0,044 mmol), una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,264 ml, 3,55 mmol), DMF (0,2 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con STAB (23,5 mg, 0,111 mmol) y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 37 % en peso de formaldehído (0,132 ml, 1,775 mmol) y STAB (23,5 mg, 0,111 mmol) y la reacción se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se trató con AcOH (2,54 pl, 0,044 mmol) y se agitó durante una noche a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título en forma de un aceite vidrioso incoloro (9 mg, 44 %).

LCMS (método C): Tr = 1,11 min, MH+ = 465.

1H RMN (400 MHz, MeOD) 6 ppm 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,91-3,82 (m, 4H), 2,98 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 2,02 (m, 3H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 8H).

Ejemplo 67. 1-(1-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de acoplamiento de Suzuki usando 3-bromo-1-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (20 mg, 0,047 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (14,48 mg, 0,095 mmol), fosfato tripotásico (20,10 mg, 0,095 mmol), XPhos Pd G2 (2,61 mg, 3,31 pmol), 1,4-dioxano (0,4 ml) y agua (0,100 ml), para dar el compuesto del título en forma de un aceite (4,4 mg, 21 %).

LCMS (método C): Tr = 1,00 min, MH+ = 451.

Ejemplo 68. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(((2R4r.6S)-1.2.6-tr¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡nmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una solución de 3-(1-(((2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol (186 mg, 0,413 mmol) en MeOH (2 ml) se trató con ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol) y una solución acuosa de formaldehído (al 36 % en peso, 0,063 ml, 0,826 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas 100 °C durante 2 h, después se trató con una porción adicional de formaldehído (0,063 ml, 0,826 mmol) y ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol) y se calentó durante 1 h. La mezcla se transfirió a un vial para microondas y se añadieron porciones adicionales de formaldehído (0,063 ml, 0,826 mmol) y ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol). La mezcla se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con una porción adicional de solución acuosa de formaldehído (al 36 % en peso, 0,063 ml, 0,826 mmol) y ácido fórmico (0,055 ml, 1,445 mmol) y se calentó en un microondas a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se trató gota a gota con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (3 ml) y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se trató con más cantidad de solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (167 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna Xterra® Prep RP¹⁸OBD™ de 19 mm x 25 cm, eluyendo con un gradiente del 30 al 90 % de MeCN y bicarbonato de amonio 10 mM en agua para dar el compuesto del título en forma de un precipitado oleoso de color blanco (19,8 mg, pureza del 82 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,09 min, MH+ = 465.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00-3,89 (m, 5H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,37-1,96 (m, 10H), 1,26-1,03 (m, 8H).

Ejemplo 69. N-(5-(3-(2-(4-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-1-¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da

A un vial para microondas se le añadió W-(5-(3-(2-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)etoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxipiridin-3-il)-W-(4-metoxibencil)metanosulfonamida (80 mg, 0,087 mmol) disuelta en DCM (1 ml), seguido de TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 105 min en un reactor de microondas. Se añadió NaHCÜ3 (1 ml) para inactivar la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación, se repartió con DCM (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título. (5 mg, 10 %).

LCMS (Método C): Tr = 0,69 min, MH+ = 524.

1H RMN (400 MHz, MeOD) ó ppm 7,91 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (dt, J = 11, 5 Hz, 4H), 3,15 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,85 (dt, J = 19, 5 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 5, Hz, 2H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,79 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,35 (d, J = 12 Hz, 1H), 1,16 (s, 6H).

Ejemplo______ 70_______2-(1-(2-((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-3-¡l)ox¡)et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol. Sal form¡ato

Se añadió 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (263 mg, 1,090 mmol) a una solución de 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (100 mg, 0,363 mmol) y 2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (68,0 mg, 0,363 mmol) en tolueno (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h, y después se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (110 mg, 62 %).

LCMS (Método A): Tr = 0,62 min, MH+ = 445.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 8 ppm 8,40 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,63-4,52 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (dt, J = 20, 5 Hz, 4H), 3,64 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,74-2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,96-1,78 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,22 (s, 6H)

Ejemplo 71. 2-(1-(2-((1-(5-(Fluoromet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)ox¡)et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol

Un vial para microondas se cargó con 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,081 ml, 0,307 mmol) y 2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (59 mg, 0,315 mmol). El vial se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con una solución de 1-(5-(fluorometil)-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (60 mg, 0,153 mmol) en tolueno (1,5 ml). La mezcla de reacción se purgó de nuevo y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y el residuo se recogió en agua (10 ml) y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (6,5 mg, 9 %).

LCMS (Método A): Tr = 0,62 min, MH+ = 463.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,46 (s a, 1H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,51 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (dt, J = 17, 5 Hz, 4H), 3,43 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,92 2,81 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,52-2,37 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,70 (cd, J = 13, 4 Hz, 2H), 1,48-1,34 (m, 1H), 1,21 (s, 6H)

^{Ejemplo______}72^{_____ 2-(1-(2-((1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-}¡l)ox¡)et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol. Sal form¡ato

Un vial para microondas se cargó con 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,23 ml, 0,877 mmol) y 2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (167 mg, 0,892 mmol). El vial se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno y la mezcla de reacción se trató con una solución de 1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (165 mg, 0,443 mmol) en tolueno (4 ml). El vial se purgó de nuevo y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h y después se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (4 x 5 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (33 mg, 14 %).

LCMS (Método A): Tr = 0,62 min, MH+ = 449.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 8 ppm 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,88-3,76 (m, 4H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 1H), 1,20 (s, 6H).

Ejemplo 73. 5-(3-(2-(4-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol-1-¡l)-2-metox¡nicot¡non¡tr¡lo

Un vial para microondas se cargó con 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,050 ml, 0,190 mmol) y 2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (44 mg, 0,235 mmol). El vial se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con una solución de 5-(3-hidroxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo (32 mg, 0,095 mmol) en tolueno (1 ml) y el vial se purgó de nuevo y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (6 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (14 mg, 31 %).

LCMS (Método C): Tr = 0,60 min, MH+ = 456.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,65-4,48 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,85 (dt, J = 10, 5, Hz, 4H), 3,71 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,44-3,30 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,77-2,60 (m, 5H), 2,00-1,72 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 6H)

Ejemplo 74. 2-(1-(2-((1-(2-Metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-3-¡nox¡)et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol

1-(2-Metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (20 mg, 0,076 mmol), 2-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)propan-2-ol (20 mg, 0,107 mmol) y 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,043 ml, 0,166 mmol) se combinaron en un vial para microondas en tolueno (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 4 h, se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (5 mg, 15 %).

LCMS (Método A): Tr = 0,50 min, MH+ = 432.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,55 (s, 2H), 4,43 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,86 (dt, J = 12, 5 Hz, 4H), 3,24 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,66 - 2,76 (m, 2H), 2,24 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,54 (dd, J = 12, 3 Hz, 2H), 1,37-1,32 (m, 1H), 1,21 (s, 6H)

Ejemplo________ 75________ 4-(((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡noxhmetihpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo

Un vial para microondas se cargó con 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1rf-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (51 mg, 0,185 mmol), 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 0,372 mmol) y 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,143 ml, 0,547 mmol). El vial se cerró herméticamente y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (2,5 ml) a la mezcla de reacción que después se calentó en microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 5 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (62 mg, 67 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,47 min, MH+ = 473.

1H RMN (400 MHz, MeOD) ó ppm 8,16 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,31 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,26-4,12 (m, 5H), 4,08-3,93 (m, 4H), 3,10-2,93 (m, 4H), 2,87 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,00 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,53-1,36 (m, 2H)

Ejemplo 76. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol

A un matraz de fondo redondo que contenía 4-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1rf-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (57 mg, 0,115 mmol) se le añadió DCM (4 ml), seguido de TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 (10 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se repartió con DCM (10 ml) y la capa acuosa se lavó con más cantidad de DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba, se concentró a presión reducida y se secó durante una noche en la línea de alto vacío. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (30 mg, 67 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,07 min, MH+ = 373.

1H RMN (400 MHz, MeOD) ó ppm 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55-7,41 (m, 1H), 3,95 - 4,07 (m, 5H), 3,83 (dt, J = 15, 5 Hz, 4H), 3,14 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,75-2,63 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,86 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,37 (cd, J = 12, 4 Hz, 2H)

Ejemplo_____77_____3-((1-Isoprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)-1-(6-metox¡-5-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol. Sal formiato

Un vial para microondas se cargó con 1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-ol (51 mg, 0,185 mmol), (1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)metanol (68 mg, 0,411 mmol) y 2-(tr¡but¡lfosforan¡l¡deno)aceton¡tr¡lo (0,143 ml, 0,547 mmol). El v¡al se cerró hermét¡camente y se desgas¡f¡có con n¡trógeno. Se añad¡ó tolueno anh¡dro (2,5 ml) a la mezcla de reacc¡ón que después se calentó en un m¡croondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con más cant¡dad de (1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)metanol (50 mg, 0,302 mmol) y 2-(tr¡but¡lfosforan¡l¡deno)aceton¡tr¡lo (0,143 ml, 0,547 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 1 h.

La mezcla de reacc¡ón se concentró en una comente de n¡trógeno y el res¡duo se recog¡ó en agua (5 ml) y se repart¡ó con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cant¡dad de EtOAc (3 x 5 ml) y la capa orgán¡ca comb¡nada se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (15 mg, 17 %).

LCMS (Método A): Tr = 0,66 m¡n, MH+ = 415.

1H RMN (400 MHz, MeOD) 6 ppm 8,56 (s a, 1 H), 7,95 (s a, 1H), 7,51 (s a, 1H), 4,09 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (dt, J = 15, 5 Hz, 4H), 3,50-3,32 (m, 3H), 2,98 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,74-2,60 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (d, J = 14 Hz, 2H), 1,81-1,59 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6 Hz, 6H)

Ejemplo________ 78________ 3-(((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-inoxhmetihpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Un v¡al para m¡croondas se cargó con 1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-ol (52 mg, 0,189 mmol), 3-(h¡drox¡ met¡ l)p¡rro l¡d¡n-1 -ca rbox¡lato de terc-but¡lo (74 mg, 0,368 mmol) y (tr¡but¡lfosforan¡l¡deno)aceton¡tr¡lo (0,143 ml, 0,547 mmol). El v¡al se cerró hermét¡camente y se desgas¡f¡có con n¡trógeno. Se añad¡ó tolueno anh¡dro (2,5 ml) a los sól¡dos desgas¡f¡cados. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120 °C durante 1 h y se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 5 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (51 mg, 58 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,36 min, MH+ = 459.

1H RMN (400 MHz, MeOD) ó ppm 8,17 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,03 (dt, J = 16, 5 Hz, 4H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 11, 7 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,93-2,81 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,23 - 2,34 (m, 1H), 2,00 (s a, 1H), 1,67 (s, 9H)

Ejemplo________ 79________ 3-(((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Un vial para microondas se cargó con 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (51 mg, 0,185 mmol), 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (82 mg, 0,381 mmol) y (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,143 ml, 0,545 mmol). El vial se cerró herméticamente y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (2,5 ml) a los sólidos desgasificados. La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y el residuo se recogió en agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 5 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (60 mg, 65 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,43 min, MH+ = 473.

1H RMN (400 MHz, MeOD) ó ppm 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75-7,63 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 5H), 4,00 (dt, J = 17, 5 Hz, 5H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,13 (s a, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,16 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 11H), 1,88 (dt, J = 13, 4 Hz, 1H)

Ejemplo 80. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(p¡per¡d¡n-3-¡lmetox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

A un matraz de fondo redondo que contenía 3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-e]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (53 mg, 0,112 mmol) se le añadió DCM (4 ml), seguido de TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Después de 20 min de agitación a temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 (10 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se repartió con DCM (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba, se concentró a presión reducida y después se secó durante una noche en la línea de alto vacío. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (29 mg, 68 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,01 min, MH+ = 373.

1H RMN (400 MHz, MeOD) ó ppm 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 3,93 - 4,12 (m, 5H), 3,83 (dt, J = 16, 5 Hz, 4H), 3,21 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,52-2,38 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,10-1,96 (s, 1H), 1,89 (d, J = 11 Hz, 1H), 1,81-1,69 (cd, J = 12, 4 Hz, 1H), 1,64-1,47 (m, 1H), 1,34-1,18 (m, 1H).

Ejemplo________ 81________ 3-(((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol-3-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-butilo

Un vial para microondas se cargó con 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-7H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (203 mg, 0,737 mmol), 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (181 mg, 0,841 mmol) y (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,3 ml, 1,144 mmol). El vial se cerró herméticamente y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (8 ml) a los sólidos desgasificados. Después de 2 horas de agitación a 110 °C, la mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (10 ml) y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 10 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de ciclohexano/EtOAc para dar el compuesto del título (293 mg, 80 %).

LCMS (Método A ácido): Tr = 1,45 min, MH+ = 473.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 4,17-3,92 (m, 7H), 3,92-3,76 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,70 (dt, J = 13, 4 Hz, 1H), 1,52-1,42 (m, 10H)

Ejemplo 82. (S)-1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(p¡per¡d¡n-3-¡lmetox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol

A un matraz de fondo redondo que contenía 3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (293 mg, 0,620 mmol) se le añadió DCM (6 ml), seguido de TFA (1 ml, 12,98 mmol). Después de 1 h de agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaHCO3 (10 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se repartió con DCM (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El compuesto se pasó a través de una columna de 10 g de aminopropilo usando metanol para dar el compuesto del título (211 mg, 82 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,04 min, MH+ = 373.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 4,14-3,99 (m, 5H), 3,92-3,75 (m, 4H), 3,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,61 (td, J = 12, 3 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 1H)

Ejemplo______83_____ (S)-1 -(3-(((1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-ih-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-2-ol

Se añadieron DIPEA (0,061 ml, 0,348 mmol) y 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,018 ml, 0,174 mmol) a (S)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (48 mg, 0,116 mmol) en EtOH (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 h en un microondas. Se añadió 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,018 ml, 0,174 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó en un microondas durante 2 h más a 90 °C. Se añadió 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,018 ml, 0,174 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó en un microondas durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y se purificó usando MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (44,5 mg, 86 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,31 min, MH+ = 445.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,70-3,19 (m, 2H), 2,91 - 2,71 (m, 4H), 2,72 2,44 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,97-1,76 (m, 3H), 1,41-1,20 (m, 7H)

Ejemplo 84. (R)-1-((S)-3-(((1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol-3-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)propan-2-ol

Se añadieron DIPEA (0,041 ml, 0,232 mmol) y (S)-2-metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) a (S)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (48 mg, 0,116 mmol) en EtOH (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 h en un microondas. Se añadió (S)-2-Metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó en un microondas durante 1 h más a 90 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (36 mg, 69 %). LCMS (Método C): Tr = 1,18 min, MH+ = 431.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 4,07-3,93 (m, 4H), 3,92-3,83 (m, 3H), 3,83-3,77 (m, 2H), 3,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,79-2,66 (m, 3H), 2,32 (dd, J = 12, 3 Hz, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 4H), 2,09 (s a, 1H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,18-1,07 (m, 4H) Ejemplo 85. (S)-1-((S)-3-(((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1 -il)propan-2-ol

Se añadieron DIPEA (0,041 ml, 0,232 mmol) y (R)-2-metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) a (S)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(piperidin-3-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (48 mg, 0,116 mmol) en EtOH (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h en un microondas. Se añadió más cantidad de (R)-2-metiloxirano (0,012 ml, 0,174 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó a 90 °C durante 45 min más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (32 mg, 61 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,19 min, MH+ = 431.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2, 1,01 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89-3,84 (m, 3H), 3,84-3,76 (m, 3H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 4H), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,64 1,50 (m, 1H), 1,18-1,04 (m, 4H)

Ejemplo_________86________ 3-(((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)ox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (ff)-terc-but¡lo

Un vial para microondas se cargó con 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (100 mg, 0,363 mmol), 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de (Rí-ferc-butilo (78 mg, 0,363 mmol) y (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,143 ml, 0,547 mmol). El vial se cerró herméticamente y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (3,5 ml) a los sólidos desgasificados. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 6 h y se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (5 ml) y se repartió con EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 5 ml) y la capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (96 mg, 55 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,44 min, MH+ = 473.

1H RMN (400 MHz, MeOD) 6 ppm 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,01-3,91 (m, 4H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 2,91-2,75 (m, 3H), 2,75 - 2,65 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (d, J = 18 Hz, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,69 (dt, J = 13, 3 Hz, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,36-1,19 (m, 1H)

Ejemplo_____ 87_____ (S)-1-(2-(((1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol)-3-inoxhmetihmorfolino)-2-metilpropan-2-ol

Se añadieron DIPEA (0,112 ml, 0,642 mmol) y 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,033 ml, 0,321 mmol) a una solución de (S)-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(morfolin-2-ilmetoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (89 mg, 0,214 mmol) en EtOH (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h usando un microondas. Se añadió 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (0,033 ml, 0,321 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó usando un microondas durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de nitrógeno y después se purificó usando MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (23 mg, 22 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,08 min, MH+ = 447.

1H RMN (400 MHz, MeOD) 6 ppm 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 11,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,91 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,82-3,71 (m, 2H), 2,90 (s a, 1H), 2,87 -2,81 (m, 2H), 2,78 (s a, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,54 (s a, 1H), 2,37 (s a, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,61 1,51 (m, 1H), 1,48 - 1,34 (m, 1H), 1,19 (s, 6H)

Ejemplo_____88____ 3-((1-Isoprop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol. Sal formiato

1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (50 mg, 0,182 mmol), (1-isopropilpirrolidin-3-il)metanol (38 mg, 0,272 mmol) y 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,545 ml, 0,545 mmol) se combinaron en tolueno (1 ml). El recipiente de reacción cerrado herméticamente se calentó con agitación a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con más cantidad de 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,273 ml, 0,273 mmol) y (1-isopropilpirrolidin-3-il)metanol (25 mg, 0,181 mmol) y se calentó a 110 °C con agitación en un recipiente de reacción cerrado herméticamente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con CHCb y se pasó por una columna SPE de sílice (1 g) que se había acondicionado previamente con CHCb (3 ml). La columna SPE se eluyó con éter, después con una solución al 5 % de MeCN en éter y después EtOAc. El producto eluyó en el EtOAc, que se concentró en una corriente de nitrógeno. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método D) para dar el compuesto del título (2,9 mg, 4 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,29 min, MH+ = 401.

1H RMN (600 MHz, d6-DMSO): 6 ppm 8,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,62 (dc, J = 3; 1 Hz, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,92 - 3,91 (m, 3H), 3,76 - 3,72 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 6, 4 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 6, 4 Hz, 2H), 2,69 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 2,56 -2,51 (m, 5H), 2,40 - 2,36 (m, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,21 - 2,16 (m, 3H), 1,88 (dddd, J = 13, 10, 7, 6 Hz, 1H), 1,50 -1,41 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6 Hz, 3H).

Los ejemplos de la siguiente tabla, Ejemplos 89-95, se prepararon de una manera similar a la descrita para el ejemplo anterior, Ejemplo 88.

continuación

Ejemplo 96. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-((p¡rrol¡d¡n-3-¡l)metox¡)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-clp¡razol

A un matraz de fondo redondo que contenía 3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,104 mmol) se le añadió DCM (4 ml), seguido de la adición de the TFA (0,5 ml, 6,49 mmol). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 (10 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se repartió con d Cm (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (23 mg).

LCMS (Método C): Tr = 1,02 min, MH+ = 359.

Ejemplo 97.____ 1-(6-Metox¡p¡r¡din-3-¡l)-3-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Una mezcla de 1-(4-(1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanona (100 mg, 0,274 mmol), ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (IV) (0,096 ml, 0,329 mmol), ác¡do acét¡co (0,031 ml, 0,549 mmol) y 1-met¡lp¡peraz¡na (0,046 ml, 0,412 mmol) en THF (1 ml) se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (116 mg, 0,549 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se puso en una atmósfera de n¡trógeno por evacuac¡ón/recarga y después se calentó usando un m¡croondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con agua (5 ml) y se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®, lavando con EtOAc (200 ml). El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se bas¡f¡có a pH 10 med¡ante la ad¡c¡ón de NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron pasándolos a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (48 mg, 39 %).

LCMS (Método C): Tr = 0,91 m¡n, MH+ = 449.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,63 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94-3,87 (m, 4H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 4H), 2,78-2,60 (s a, 2H), 2,58-2,46 (s a, 5H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H).

Ejemplo 98. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡net¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Una mezcla de 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona (87 mg, 0,228 mmol), ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (IV) (0,08 ml, 0,273 mmol), ác¡do acético (0,026 ml, 0,455 mmol) y 1-met¡lp¡peraz¡na (0,038 ml, 0,314 mmol) en THF (0,5 ml) se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (96 mg, 0,455 mmol), se puso en una atmósfera de n¡trógeno por evacuac¡ón/recarga y después se calentó usando un m¡croondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®, lavando con EtOAc (20 ml). La fase orgán¡ca se extrajo con agua (30 ml) y la fase acuosa se bas¡f¡có con una soluc¡ón acuosa 2 M de NaOH (20 ml) y después se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgán¡co se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (39 mg) en forma de un sól¡do de color pardo pál¡do.

LCMS (Método C): Tr = 0,98 m¡n, MH+ = 467.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 8-ppm 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,64 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,01-2,95 (m, 4H), 2,72-2,57 (s a, 2H), 2,56-2,34 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H).

Ejemplo 99. 1-(5-Fluoro-6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(1-(4-¡soprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona (150 mg, 0,392 mmol), ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (IV) (0,138 ml, 0,471 mmol), ác¡do acét¡co (0,045 ml, 0,785 mmol) y 1-¡soprop¡lp¡peraz¡na (75 mg, 0,588 mmol) en THF (0,5 ml) se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (166 mg, 0,785 mmol), se puso en una atmósfera de n¡trógeno por evacuac¡ón/recarga y después se calentó usando un m¡croondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®, lavando con EtOAc (20 ml). La fase orgán¡ca se extrajo con agua (30 ml) y la fase acuosa se bas¡f¡có con una soluc¡ón acuosa 2 M de NaOH (20 ml) y después se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgán¡co se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (114 mg) en forma de un ace¡te de color pardo.

LCMS (Método C): Tr = 1,10 m¡n, MH+ = 495.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8-ppm 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,91-3,86 (m, 4H), 3,65 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,01-2,99 (m, 4H), 2,70-2,45 (m, 9H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,06-1,02 (m, 6H).

Ejemplo 100. 1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡net¡l)p¡r¡d¡n-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(4-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanona (50 mg, 0,132 mmol), ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (IV) (0,046 ml, 0,159 mmol), ác¡do acét¡co (0,015 ml, 0,264 mmol) y 1-met¡lp¡peraz¡na (0,022 ml, 0,198 mmol) en THF (1 ml) se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (56 mg, 0,264 mmol), se puso en una atmósfera de n¡trógeno por evacuac¡ón/recarga y después se calentó usando un m¡croondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®, lavando con EtOAc (20 ml). La fase orgán¡ca se extrajo en agua (30 ml) y la fase acuosa se bas¡f¡có con NaHCO3 saturado (20 ml) y después se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgán¡co se secó pasándolo a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (26 mg) en forma de un sól¡do de color blanco.

LCMS (Método C): Tr = 1,03 m¡n, MH+ = 463.

1H RMN (400 MHz, CDCI³) 8-ppm 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,63 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,00-2,96 (m, 4H), 2,71-2,57 (s a, 2H), 2,55-2,35 (m, 6H), 2,26-2,25 (m, 6H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H).

Ejemplo 101. 3-(2-(1-(4-Isoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(4-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanona (100 mg, 0,264 mmol), ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (IV) (0,093 ml, 0,317 mmol), ác¡do acét¡co (0,030 ml, 0,528 mmol) y 1-¡soprop¡lp¡peraz¡na (50,8 mg, 0,396 mmol) en THF (0,5 ml) se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (112 mg, 0,528 mmol), se puso en una atmósfera de n¡trógeno por evacuac¡ón/recarga y después se calentó usando un m¡croondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®, lavando con EtOAc (20 ml). La fase orgán¡ca se extrajo en agua (30 ml) y la fase acuosa se bas¡f¡có con una soluc¡ón acuosa 2 M de NaOH (20 ml) y después se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgán¡co se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (39 mg) en forma de un sól¡do de color pardo pál¡do.

LCMS (Método C): Tr = 1,15 m¡n, MH+ = 491.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8-ppm 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,64 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,00-2,96 (m, 4H), 2,74-2,42 (m, 9H), 2,26 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10-1,01 (m, 6H).

Ejemplo 102. 1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-3-(2-n-((3S.5R)-3.4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(4-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4,5,7,8-tetrah¡dro-1H-oxep¡no[4,5-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanona (100 mg, 0,264 mmol), ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (IV) (0,093 ml, 0,317 mmol), ác¡do acét¡co (0,030 ml, 0,528 mmol) y (2S,6R)-1,2,6-tr¡met¡lp¡peraz¡na (44 mg, 0,343 mmol) en THF (0,5 ml) se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno durante 1,5 h a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (112 mg, 0,528 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se puso en una atmósfera de n¡trógeno por evacuac¡ón/recarga y después se calentó usando un m¡croondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te®, lavando con EtOAc (20 ml). La fase orgán¡ca se extrajo con agua (10 ml) y la fase acuosa se bas¡f¡có con NaHCO3 saturado (10 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto orgán¡co se secó pasándolo a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en MeOH, se concentró en una comente de n¡trógeno y se secó en un horno de vacío a 40 °C durante 1,5 h para dar el compuesto del título (70 mg) en forma de una espuma naranja pálida.

LCMS (Método A): Tr = 0,60 min, MH+ = 491.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,60 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,38 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,57 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,00-2,93 (m, 5H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,37-2,21 (m, 8H), 2,05-1,93 (s, 2H), 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,13-1,05 (m, 3H), 1,03-0,96 (m, 3H).

Ejemplo 103. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-((3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡h-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 3-fluoro-4-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terebutilo (75 mg, 0,138 mmol), DCM (2 ml) y TFA (0,637 ml), con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 15 min usando un microondas, para dar el compuesto del título (52 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,90 min, MH+ 445.

Ejemplo 104. 1-(5-Fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-3-(1-(((3R4S)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-il)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de (3R,4S)-3-fluoro-4-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terebutilo (102 mg, 0,187 mmol), DCM (2 ml) y TFA (0,866 ml), con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 15 min usando un microondas, para dar el compuesto del título (57 mg, 55 %).

LCMS (método C): Tr = 0,91 min, MH+ 445.

Ejemplo________ 105.________ 2-(((1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol-3-inoxhmetihmorfolin-4-carboxilato de (S)-terc-butilo

Un vial para microondas se cargó con 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-ol (50 mg, 0,182 mmol), (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (0,143 ml, 0,545 mmol) y 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ferc-butilo (79 mg, 0,363 mmol). El vial se cerró herméticamente y se desgasificó con nitrógeno. Se añadió tolueno anhidro (1 ml) a los sólidos desgasificados. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h y se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se recogió en agua (10 ml) y se repartió con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 5 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía de fase inversa usando una columna de sílice C18 y un gradiente del 50 al 99 % de MeCN y NH³al 0,1 % en agua, más bicarbonato de amonio 10 mM para proporcionar el compuesto del título (109 mg, >99 %).

LCMS (Método C): Tr = 1,30 min, MH+ = 475.

El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 106. (S)-1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l-3-(morfol¡n-2-¡lmetox¡)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-clpirazol

Una solución de (S)-terc-butil 2-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato (109 mg, 0,207 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (0,159 ml, 2,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana, después se inactivó con bicarbonato sódico saturado (2 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con bicarbonato sódico (4 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (89 mg, >99 %).

LCMS (Método C): Tr = 0,87 min, MH+ = 375.

El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 107. (4-Isoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡lH2-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)oxazol-5-¡l)metanona

Una mezcla de 3-bromo-1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol y 3-bromo-2-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-oxepino[4,5-c]pirazol (220 mg, 0,651 mmol) en un vial para microondas se trató con (4-isopropilpiperazin-1-il)(oxazol-5-il)metanona (145 mg, 0,651 mmol), cloruro de paladio (II) (24 mg, 0,135 mmol), ácido piválico (40 mg, 0,392 mmol), XPhos (62 mg, 0,130 mmol) y carbonato potásico (180 mg, 1,302 mmol). El vial para microondas se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con tolueno (2,5 ml) y se calentó a 110 °C durante 96 horas.

La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se lavó con MeOH (dos volúmenes de columna) y el disolvente se concentró a presión reducida. El material en bruto se trató con una solución saturada de carbonato sódico en agua (20 ml) y se repartió con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de una goma de color pardo (400 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP (Método B) para dar el compuesto del título (91 mg, 28 %).

LCMS (método A): Tr = 0,64 min, MH+ 481.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 6-ppm 8,03 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 11H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,03-2,89 (m, 3H), 2,76 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,14 (d, J = 7 Hz, 6H).

Ejemplo 108. 4-((4-(1-(6-Metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol-3-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-ol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-hidroxi-4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (155 mg, 0,288 mmol), DCM (2,5 ml) y TFA (0,67 ml) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color blanquecino (245 mg, >99 %).

LCMS (método C): Tr = 0,86 min, MH+ = 439.

Ejemplo 109. 3-(1-((4-Fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Se preparó usando el procedimiento general de desprotección de Boc a partir de 4-fluoro-4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazo-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terebutilo (153 mg), DCM (2 ml) y TFA (0,6 ml) para dar el compuesto del título en forma de una goma de color pardo (113 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,98 min, MH+ = 441.

Ejemplo 110. 1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2-((S)-1-((3S.5R)-3.4.5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡net¡np¡rid¡n-4-¡l-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol

3-Bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (4,31 g, 13,30 mmol), fosfato potásico (8,47 g, 39,9 mmol), XPhos Pd G2 (0,262 g, 0,332 mmol) y XPhos (0,158 g, 0,332 mmol) se dividieron en tres viales para microondas. Se disolvió (2S,6R)-1,2,6-trimetil-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etil)piperazina (4,78 g, 13,30 mmol) en etanol (21 ml) y también se dividió en tres viales para microondas. Se dividió agua (21 ml) entre los tres viales para microondas y después las mezclas de reacción se desgasificaron con nitrógeno y se calentaron a 100 °C durante 3 h usando un microondas. Las mezclas de reacción se combinaron y se filtraron a través de Celite®, lavando con EtOAc, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se recogió en EtOAc (150 ml) y agua (150 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice KP-NH, eluyendo con una solución al 40 % de EtOAc que contenía NEt3 al 1 % en ciclohexano. El residuo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice KP-NH, eluyendo con MeOH al 0-40 % que contenía NEt3 al 1 % en EtOAc. El residuo obtenido se recogió en EtOAc (30 ml), se añadió eliminador de metales QuadraPure® TU (4 g) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 5 h. El QuadraPure® TU se eliminó por filtración al vacío, lavando con EtOAc, y el filtrado se concentró a presión reducida y se secó en una línea de alto vacío para dar el compuesto del título (3,58 g, 54 %).

LCMS (método C): Tr = 1,00 min, MH+ 477. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó-ppm 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,59 (c, J = 7 Hz, 1H), 3,03 2,95 (m, 5H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 5H), 2,05-1,96 (s, 2H), 1,68 (s a, 1 H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6 Hz, 3H).

Los ejemplos de la siguiente tabla, Ejemplos 111-114, se prepararon de una manera similar a la descrita para el ejemplo anterior, Ejemplo 110, usando los intermedios de haluro de arilo especificados y los siguientes ácidos borónicos: (2S,6R)-1,2,6-trimetil-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etil)piperazina (S)-1-metil-4-(1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etil)piperazina

Ejemplo 114. (S)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡np¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1p¡razol

A una solución agitada de metanosulfonato de (R)-1-(4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etilo (3,3 g, 7,20 mmol) en d Mf (30 ml) se le añadió DIPEA (2,51 ml, 14,39 mmol) seguido de 1-metilpiperazina (0,721 g, 7,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida.

El material en bruto se preabsorbió en gel de sílice (malla 100-200, 15 g) y se purificó por cromatografía en columna de fase normal, eluyendo con MeOH al 0-20 %/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por SFC quiral (Método A) para proporcionar el compuesto del título (1,8 g).

LCMS (Método B): Tr = 1,46 min, MH+ 463.

Ejemplo 115. 1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡net¡l)-1H-p¡razol-4-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Una mezcla de 1-(4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (1 g, 2,64 mmol), 1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (0,564 g, 3,96 mmol), tetraisopropoxititanio (0,962 ml, 3,17 mmol), ácido acético (0,303 ml, 5,29 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,120 g, 5,29 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, lavando con EtOAc. El producto se extrajo en agua (50 ml) y después la fase acuosa se basificó con una solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método C) para proporcionar el compuesto racémico (450 mg), que se purificó adicionalmente por SFC quiral (Método B) para proporcionar el compuesto del título (155 mg).

LCMS (Método B): Tr = 1,65 min, MH+ 505.

La configuración absoluta se asignó comparando el espectro de VCD de la solución experimental con el espectro de VCD calculado de la estructura modelada.

Ejemplo 116. (S)-1-(1-(4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l-3-met¡l¡m¡dazol¡d¡n-2-ona

En un recipiente de reacción, se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 5,9 ml, 5,9 mmol) a una solución de 1-metil-2-imidazolidinona (0,626 g, 6,28 mmol) en 2-MeTHF (9 ml) y la mezcla se agitó durante 17 min. Se añadió gota a gota metanosulfonato de 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etilo (0,91 g, 1,97 mmol) en 2-MeTHF (9 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. En un segundo recipiente de reacción, se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 5,9 ml, 5,9 mmol) a una solución de 1-metil-2-imidazolidinona (0,626 g, 6,28 mmol) en 2-MeTHF (9 ml) y la mezcla se agitó durante 17 min. Se añadió gota a gota metanosulfonato de 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etilo (0,91 g, 1,97 mmol) en 2-MeTHF (9 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. Las mezclas de reacción en bruto se combinaron, seguido de la adición de MeOH para conseguir una solución. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con MeOH al 0-20 %/DCM. La reacción se repitió a una escala de 0,19 g y 0,91 g y todo el material purificado se combinó y se purificó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con 20:80 de n-heptano/etanol, usando un caudal de 45 ml/min, para proporcionar el compuesto del título (0,957 g).

LCMS (Método E): Tr = 0,68 min, MH+ 466.

Ejemplo_____117._____3-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)etil)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol

Una solución de 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(piperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (150 mg, 0,341 mmol), formaldehído (solución acuosa al 36,5 %, 0,103 ml, 1,362 mmol) y ácido fórmico (0,091 ml, 2,384 mmol en metanol (1,5 ml) se cerró herméticamente y se puso en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80 °C en el microondas durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NaHCO³hasta que la solución alcanzó un valor de pH de 8, y después se añadió más cantidad para dar una fase acuosa de aprox. 50 ml. El MeOH se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCOa (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (142 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,03 min, MH+ 455.

Ejemplo 118 y 119. (S)-3-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol y (ff)-3-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

3-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-cjpirazol (Ejemplo 117) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 30 % (+isopropilamina al 0,2 %)/Heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 118: 39 mg, aceite incoloro. Tr de LCMS (Método C) = 1,04 min, MH+ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 119: 42 mg, aceite incoloro. Tr de LCMS (Método C) = 1,04 min, MH+ = 455. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 120. 1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l-3-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(1-(piperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (65 mg, 0,149 mmol), formaldehído (0,017 ml, 0,234 mmol), ácido fórmico (0,033 ml, 0,869 mmol) y MeOH anhidro (1 ml) se añadieron a un vial para microondas. La mezcla de reacción se puso en nitrógeno y después se calentó a 80 °C durante 2 h usando un microondas. La mezcla de reacción se inactivó con la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml) y se agitó durante 5 min, después se diluyó adicionalmente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (18 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,07 min, MH+ 451.

Ejemplo 121 y 122. (S)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l-1H-p¡razol-4-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol y (ff)-1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

1-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (Ejemplo 120) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak IF de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con MeCN al 100 % (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros: Ejemplo 121: 4 mg. Tr de LCMS (Método C) = 1,03 min, MH+ = 451. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 122: 4 mg. Tr de LCMS (Método C) = 1,03 min, MH+ = 451. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >94,9 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 123. (R)-1-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-3-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

(R)-1-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-(1-(1-(piperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (3,49 g, 8,26 mmol), ácido fórmico (1,1 ml, 28,7 mmol), formaldehído (1 ml, 13,43 mmol) y MeOH (20 ml) se dividieron entre dos viales para microondas. Los viales se cerraron herméticamente, se lavaron abundantemente con nitrógeno y se calentaron a 80 °C durante 3 h usando un microondas. Las mezclas de reacción se combinaron, se inactivaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (40 ml) y se dejaron en agitación durante 10 min. Se añadió más cantidad de NaHCO3 ac. sat. (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml y después 3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H (5 pm) de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 50 % (+isopropilamina al 0,2 %)/Heptano (+isopropilamina al 0,2 %) usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron y el residuo se recogió en MeCN/agua (1:1, 20 ml), se congeló en cardice durante 2 h y se colocó en un liofilizador durante el fin de semana. El sólido resultante se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Método B). Las fracciones apropiadas se combinaron y el pH se ajustó a pH 10 con una solución acuosa de amoniaco. El disolvente orgánico se eliminó en una corriente de nitrógeno y se añadió más cantidad de solución acuosa de amoniaco para asegurar un valor de pH de 10. Se añadió salmuera (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material se recogió en una cantidad mínima de MeCN/agua y se puso en un liofilizador. El sólido resultante se secó adicionalmente en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (2,1 g).

LCMS (Método F): Tr = 3,29 min, MH+ 437. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 6-ppm 8,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 2H), 2,89 -2,82 (m, 4H), 2,78 (d a, J = 11 Hz, 1H), 2,67 (d a, J = 11 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 1 H), 1,71-1,61 (m, 3 H), 1,44 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,09 (m, 2 H), 1,03-0,97 (m, 1H).

Ejemplo 124. 3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-1-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡n-1H-p¡razol-4-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

A una solución de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(piperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (183 mg, 0,433 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadieron formaldehído (solución acuosa al 36,5 %, 0,064 ml, 0,866 mmol) y ácido fórmico (0,058 ml, 1,516 mmol). El vial se cerró herméticamente y se puso en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80 °C en el microondas durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 ml), y después la solución se diluyó con más cantidad de solución acuosa saturada de NaHCO3 (8 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó por MDAP (Método A) para proporcionar el compuesto del título (80 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,95 min, MH+ 437.

Ejemplo 125 y 126. (S)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrahidro-1H-oxep¡nor4.5-c1pirazol y (R)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

3-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (Ejemplo 124) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 50 % (+isopropilamina al 0,2 %)/Heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 125: 25 mg. Tr de LCMS (Método C) = 0,95 min, MH+ = 437. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 126: 24 mg. Tr de LCMS (Método C) = 0,96 min, MH+ = 437. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 127. 1-(1-(1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

A una solución de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-(1-(piperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (42 mg, 0,099 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadieron NEt3 (0,042 ml, 0,298 mmol) y 2-yodopropano (0,016 ml, 0,159 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 72 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 2-yodopropano (0,008 ml, 0,08 mmol) y NEt3 (0,021 ml, 0,149 mmol) y la agitación se continuó a 50 °C durante 48 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 2-yodopropano (0,008 ml, 0,08 mmol) y NEt3 (0,021 ml, 0,149 mmol) y la agitación se continuó a 50 °C durante 6 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó pasándola a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se purificó por MDAP (Método A) para proporcionar el compuesto del título (23 mg).

LCMS (método C): Tr = 1,06 min, MH+ 465.

Ejemplo 128 y 129. (S)-1-(1-(1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol______ y______ (ff)-1 -(1-(1-(1-¡soprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-clp¡razol

1-(1-(1-(1-Isopropilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (Ejemplo 127) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 10 % (+isopropilamina al 0,2 %)/Heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 129: 9 mg. Tr de LCMS (Método C) = 1,08 min, MH+ = 465. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 130: 10 mg. Tr de LCMS (Método C) = 1,09 min, MH+ = 465. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >90,0 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 130. 3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)p¡r¡din-4-¡l-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4.5-c1pirazol

Un vial para microondas se cargó con XPhos Pd G2 (25,6 mg, 0,033 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (142 mg, 0,931 mmol) y una solución de 3-bromo-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (326 mg, 0,465 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla de reacción se trató con una solución de fosfato tripotásico (198 mg, 0,931 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y después se calentó durante 1 h a 100 °C en un microondas. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo usando EtOAc y el disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa usando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de MeCN (+amoniaco al 0,1 %) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua, después por MDAP (Método A) para dar el compuesto del título (62 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,94 min, MH+ 449.

Ejemplo 131 y 132. (S)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol y (R)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-(1-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l) p¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

3-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol (Ejemplo 130) se separó en sus dos enantiómeros componentes por HPLC preparativa quiral usando una columna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm. La columna se eluyó con EtOH al 10 % (+isopropilamina al 0,2 %)/Heptano (+isopropilamina al 0,2 %), usando un caudal de 30 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar los dos enantiómeros:

Ejemplo 131: 26 mg. Tr de LCMS (Método C) = 0,94 min, MH+ = 449. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >99,0 % de e.e.

Ejemplo 132: 23 mg. Tr de LCMS (Método C) = 0,94 min, MH+ = 449. Pureza enantiomérica por HPLC quiral = >97,0 % de e.e.

No se asignó la estereoquímica absoluta.

Los siguientes compuestos también se prepararon por métodos similares:

Ejemplo 293. (R)-1-(4-(1-(6-metox¡-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡norr4.5-c1p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanol

Se añadió gota a gota trietilamina (2,005 g, 19,82 mmol) a ácido fórmico puro (1,581 g, 34,4 mmol) en un baño de MeOH-hielo. A la mezcla de reacción anterior se le añadió rápidamente 1-(4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etanona (3 g, 7,93 mmol). A esto, se le añadió RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-cimeno) (0,025 g, 0,039 mmol) y la mezcla se agitó al vacío durante 10 min y después en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se añadió gota a gota una solución acuosa al 10 % de Na2CO3 con refrigeración y la mezcla se agitó durante 1 h y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y después se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se preabsorbió en gel de sílice (malla 60-120, 30 g) y se purificó por cromatografía en columna de fase normal sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 % en éter de petróleo para dar el compuesto del título (2,2 g).

LCMS (Método D): Tr = 1,87 min, MH+ 381.

Ejemplo 294. 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡n-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)etanol

Una mezcla de 1-(4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)piridin-2-il)etan-1-ona (1,82 g, 4,82 mmol) y borohidruro sódico (0,21 g, 5,79 mmol) en THF (19 ml) se enfrió con un baño de hielo/agua. Se añadió en porciones MeOH (4,8 ml) y la mezcla se agitó durante 11 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de una solución acuosa 2 M de NaOH, con adición lenta durante 13 min. Se añadió solución de salmuera y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10 %/CHCl3 (3 x 20 ml). La solución de THF y los extractos orgánicos de MeOH/CHCl3 combinados se lavaron por separado con salmuera (5 y 10 ml, respectivamente), después se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (1,97 g). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo 295. 3-(5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxep¡nor4.5-c1p¡razol

Se disolvió 4-(1-(4-(3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-1H-pirazol-1-il)etil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (374 mg, 0,692 mmol) en DCM (3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1,066 ml, 13,84 mmol). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la solución alcanzó un valor de pH de 8, y después se añadió más cantidad de solución acuosa saturada de NaHCO3 para dar una fase acuosa de aprox. 50 ml. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (298 mg).

LCMS (método C): Tr = 0,92 min, MH+ 441.

Ejemplo______296.______3-(6-metoxp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(1-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-il)-4.5.7.8-tetrah¡dro-1H-oxepinor4,5-c1pirazol

Se disolvió 4-(1-(4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazoM-il)-1H-pirazol-1-il)etil)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (248 mg, 0,475 mmol) en DCM (3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,531 ml, 6,89 mmol). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO³y EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándolos a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (298 mg). El material se usó directamente en la siguiente etapa.

DATOS BIOLÓGICOS

Ensayos de HTRF de PI3K

La unión de los compuestos a PI3K-alfa/beta/delta/gamma se determinó de la siguiente manera mediante ensayos homogéneos de fluorescencia resuelta en el tiempo (HTRF, por las siglas del inglés homogeneous time resolved fluoreseenee);

Brevemente, el compuesto sólido se disolvió en DMSO al 100 % a una concentración de 2 mM. Las diluciones se prepararon en DMSO al 100 % utilizando una dilución en serie de 1 en 4 etapas. Las diluciones se transfirieron a placas de ensayo Greiner negras de bajo volumen para garantizar que la concentración de DMSO fuera constante en toda la placa al 1 % (0,1 pl/pocillo).

Tampón de reacción PI3K (contiene HEPES 50 mM pH 7,0 (NaOH), NaCl 150 mM, MgCl²10 mM, colato de sodio 2,3 mM, CHAPS 10 pM preparado en agua milliQ). Se añadió DTT reciente a una concentración final de 1 mM el día del uso. Se añadió wortmanina a una concentración suficiente para producir una inhibición del 100 % (8,33e-6 M) a la columna 18 de las placas del compuesto.

Solución enzimática: El tampón de ensayo 1X PI3K normalmente contenía:

• Enzima PI3K-Alfa 550 pM (concentración de ensayo final de 275 pM)

• Enzima PI3K-Beta 800 pM (concentración final del ensayo 400 pM)

• Enzima PI3K-Delta 3 nM (concentración de ensayo final de 1,5 nM)

• Enzima PI3K-Gamma 10 nM (concentración de ensayo final de 5 nM)

Estas concentraciones fueron óptimas para conseguir una señal:fondo de entre 1,5-4,5. La solución enzimática se añadió a las columnas 1-24 (3 ul/pocillo) y las placas se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Solución del sustrato: El tampón de ensayo 1X PI3K normalmente contenía:

• PI3K-Alfa: ATP 500 pM, PIP220 pM y biotina-PIP3 120 nM. (Las concentraciones finales del ensayo son ATP 250 pM, PIP2 10 pM (ambos a K^m) y biotina-PIP340 nM)

• PI3K-Beta: ATP 800 pM, PIP220 pM y biotina-PIP3 120 nM. (Las concentraciones finales del ensayo son ATP 400 pM, PIP2 10 pM (ambos a K^m) y biotina-PIP340 nM)

• PI3K-Delta: ATP 160 j M, PIP220 |jM y biotina-PIP3 120 nM. (Las concentraciones finales del ensayo son ATP 80 |jM, PIP2 10 j M (ambos a K^m) y biotina-PIP340 nM)

• PI3K-Gamma: a Tp 30 j M, PIP220 j M y biotina-PIP3 120 nM. (Las concentraciones finales del ensayo son ATP 15 j M, PIP2 10 j M (ambos a K^m) y biotina-PIP340 nM)

Esto se añade a todos los pocillos y las placas se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente.

Solución de detección: Tampón de detección PI3K (contiene HEPES 50 mM pH 7,0 (HCl), NaCl 150 mM, colato de sodio 2,3 mM, CHAPS 10 j M, fluoruro de potasio 240 mM) que contiene DTT 2 mM (concentración final 2X), Dominio de PH GRP-1 90 nM, estreptavidina-APC 300 nM y europio-anti-GST 24 nM (6X concentraciones finales)

Esta mezcla se dejó a temperatura ambiente (protegida de la luz).

Solución de detención: Tampón de detención PI3K (contiene HEPES 50 mM pH 7,0 (HCl), NaCl 150 mM, colato de sodio 2,3 mM, CHAPS 10 j M, EDTA 150 mM).

La solución de detección se diluyó 1:1 con solución de detención y se añadió a todos los pocillos (3 jl/pocillo). Las placas se cubrieron y se incubaron en el banco durante 45-60 minutos.

Las placas se leyeron en un PerkinElmer Envision, midiendo TR-FRET entre el complejo formado entre el dominio PH etiquetado con GST y PIP3 biotinilado que reclutan fluoróforos (anti-GST y Strep-APC marcados con Europio, respectivamente). En ausencia de inhibidor, este complejo se interrumpe por la acción competitiva de PIP3 no biotinilado (formado en el ensayo por la fosforilación de PIP2 por la cinasa y ATP). A partir de esto, se calculó la relación de aceptor/donante (Aex = 317 nm, Aem donante = 615 nm, em aceptor = 665 nm) y se utilizó para el análisis de los datos.

Los compuestos y sales de los ejemplos 1 a 42, 44 a 95, 97 a 101, 109 a 133 y 134 a 292 se probaron en los ensayos PI3K Alfa, Beta, Delya y/o Gamma mencionados anteriormente o en ensayos similares y se comprobó que tenían un valor medio de pCI50 en el ensayo PI3K Delta de al menos 5 o mayor. Se comprobó que los Ejemplos 1,2, 7 a 11, 16, 21 a 23, 27 a 29, 32 a 36, 39, 40, 42, 43, 49, 50 a 54, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 78, 96, 97 a 102, 104, 105, 107, 109 a 120 y 122, 123, 126, 127, 129, 130, 132, 134, 137-148, 150, 153, 154, 157, 159, 161-165, 168, 171 a 176, 178 a 180, 182, 183, 185 a 191, 194 a 196, 202, 203, 205, 206, 208 a 210, 212, 213 a 218, 223 a 227, 229 a 238, 240 a 292 tenían un valor medio de pCI50 en el ensayo PI3K Delta de al menos 8,5 o mayor. Por ejemplo, se comprobó que los ejemplos 29 y 53 tenían valor medio de pCI50en el ensayo PI3K Delta de 9,6 y 9,5 respectivamente y que los ejemplos 110 y 123 tenían un valor medio de pCI50 en el ensayo PI3K Delta de 9,3 y 8,6.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

en donde

R2 es -OR4, -CONHR5 o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, alcoxi C¹-⁶, -NHSO²alquilo C¹-⁶, -CONR6R7, -YR8 y alquilo C^1-6en donde el alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y -NR9R10;

R3 es heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C¹-⁶;

R4 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con cicloalquilo C^3-6o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno en donde el cicloalquilo C^3-6está opcionalmente sustituido con -NHCO²alquilo C^1-6y el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -COalquilo C¹-⁶, -CO²alquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR11;

R5 es hidrógeno o alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con heterociclilo de 6 miembros en donde el heterociclilo contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con alquilo C¹-⁶;

R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se enlazan para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional y está opcionalmente sustituido con alquilo C¹-⁶;

R8 es heterociclilo de 5 a 9 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, -COalquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR12; R9, R10, cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C¹-⁶;

cada uno de X e Y es independientemente -CH²- o -CH(CH3)-;

o una sal de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en donde R1 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C¹-⁶, -XR3 y alquilo C^1-6en donde el alquilo C^1-6está opcionalmente sustituido con halo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en donde R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el heteroarilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alcoxi C¹-⁶, -YR8 y alquilo C¹-⁶.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal del mismo, en donde R3 es heterociclilo de 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C¹-⁶.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal del mismo, en donde R8 es heterociclilo de 5 o 6 miembros en donde el heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y nitrógeno y está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halo, -COalquilo C^1-6y alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con -OR12.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

1(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H oxepino[4,5-c]pirazol;

(S) -1-((^)-3-((4-(1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)pirrolidin-1 -il)propan-2-ol;

5- (3-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-1-il)-2-metoxinicotinonitrilo;

3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

1- (6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(((2R,4r,6S)-1,2,6-trimetilpiperidin-4-il)iTietil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1 H-oxepino[4,5-c]pirazol;

2- (1-(2-((1-(2-metoxipirimidin-5-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)etil)piperidin-4-il)propan-2-ol; 4-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;

3-(((1(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo;

3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metilpiperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo;

4,4-difluoro-3-(((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo;

1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

2- (((1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de (S)-terc-butilo;

4-((4-(1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol-3-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-4-ol;

1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; (s)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S) -1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-3-(1-(1-(1-metilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol;

(S) -1-(1-(1-(1-isopropilpiperidin-4-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol

3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1-il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; (S) -3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(1-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)piridin-4-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-oxepino[4,5-c]pirazol; o

o una sal de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

o una sal de los mismos.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.

11. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria, una ciliopatía, una infección bacteriana o exacerbación bacteriana de una afección respiratoria o daño pulmonar, una infección viral o exacerbación viral de una afección respiratoria o daño pulmonar, una infección respiratoria no viral, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno inflamatorio, diabetes, una enfermedad cardiovascular, una neoplasia hematológica, una enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis, fallo multiorgánico, nefropatía, agregación de plaquetas, cáncer, motilidad del esperma, rechazo de trasplantes, rechazo de injerto, lesión pulmonar, dolor, enfermedad fibrótica, depresión, un trastorno psicótico, bronquiectasia o síndrome de PI3K6 activado (APDS).

12. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria, una ciliopatía, una infección bacteriana o exacerbación bacteriana de una afección respiratoria o daño pulmonar, una infección viral o exacerbación viral de una afección respiratoria o daño pulmonar, una infección respiratoria no viral, una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno inflamatorio, diabetes, una enfermedad cardiovascular, una neoplasia hematológica, una enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis, fallo multiorgánico, nefropatía, agregación de plaquetas, cáncer, motilidad del esperma, rechazo de trasplantes, rechazo de injerto, lesión pulmonar, dolor, enfermedad fibrótica, depresión, un trastorno psicótico, bronquiectasia o síndrome de Pl3K6 activado (APDS).

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 en donde el trastorno es asma.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 en donde el trastorno es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).