TW201902899A - 化合物 - Google Patents

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安德魯 貝克斯特
蘇菲 瑪莉 伯特蘭
馬修 坎貝爾
肯尼斯 大衛 道恩
寇特 戴爾 哈夫納
茱莉 妮可 漢柏林
柔伊 艾莉西亞 亨利
威廉 亨利 米勒
艾力克 菲力浦 安德烈 泰波
強納森 安德魯 泰勒
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英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物，

Description

化合物
本發明係關於為激酶活性抑制劑之化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物或該等組合物在治療各種病症中之用途。更特定而言，本發明之化合物係磷酸肌醇3’OH激酶家族(下文PI3-激酶)(例如PI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ及/或PI3Kγ)之活性或功能抑制劑。
細胞膜代表可參與各種信號轉導路徑之第二傳訊者之較大儲存。關於磷脂信號傳導路徑中效應物酶之功能及調控，I類PI3-激酶(例如PI3Kδ)自膜磷脂庫產生第二傳訊者。I類PI3K將膜磷脂PI(4,5)P2 轉化成PI(3,4,5)P3 ，其作為第二傳訊者起作用。PI及PI(4)P亦係PI3K之受質且可經磷酸化並分別轉化成PI3P及PI(3,4)P2 。另外，該等磷酸肌醇可由5’-特異性及3’-特異性磷酸酶轉化成其他磷酸肌醇。因此，PI3K酶活性直接或間接產生兩種3’-磷酸肌醇亞型，其在細胞內信號轉導路徑中起第二傳訊者之作用(Vanhaesebroeck等人，Trends Biochem. Sci. 22(7) 第267-72頁(1997)；Leslie等人，Chem. Rev. 101(8)第2365-80頁(2001)；Katso等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17第615-75頁(2001)；及Toker，Cell. Mol. Life Sci. 59(5)第761-79 (2002)頁)。迄今為止，已鑑別出八種哺乳動物PI3K，基於序列同源性、結構、結合配偶體、活化模式及受質偏好分為三個主要類別(I、II及III)。在活體外，I類PI3K可使磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯肌醇-4-磷酸(PI4P)及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PI(4,5)P2 )磷酸化以分別產生磷脂醯肌醇-3-磷酸(PI3P)、磷脂醯肌醇-3,4-二磷酸(PI(3,4)P2 及磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PI(3,4,5)P3 。II類PI3K可使PI及PI4P磷酸化。III類PI3K僅可使PI磷酸化(Vanhaesebroeck等人，(1997)，上文；Vanhaesebroeck等人，Exp. Cell Res. 253(1)第239-54頁(1999)；及Leslie等人，(2001)，上文)。 I類PI3K係由p110催化亞單位及調控亞單位組成之異二聚體，且該家族基於調控配偶體及調控機制進一步分為Ia類及Ib類酶。Ia類酶係由與五個不同之調控亞單位(p85α、p55α、p50α、p85β及p55γ)二聚合之三個不同之催化亞單位(p110α、p110β及p110δ)組成，其中所有催化亞單位均能夠與所有調控亞單位相互作用以形成各種異二聚體。Ia類PI3K通常因應受體酪胺酸激酶之生長因子刺激而活化，其係經由調控亞單位SH2結構域與活化受體或諸如IRS-1等轉接蛋白之特定磷酸酪胺酸殘基之相互作用。小GTP酶(ras作為實例)亦參與PI3K之活化連同受體酪胺酸激酶活化。p110α及p110β二者在所有細胞類型中均以組成型表現，而p110δ表現更侷限於白血球群體及一些上皮細胞。相比之下，單一Ib類酶係由與p101調控亞單位相互作用之p110γ催化亞單位組成。此外，Ib類酶因應G蛋白偶合受體(GPCR)系統而活化且其表現似乎限於白血球。方案A：PI(4,5)P2 轉化為PI(3,4,5)P3 如上文方案A中所圖解說明，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)使肌醇環之第三個碳之羥基磷酸化。磷酸肌醇產生PtdIns(3,4,5)P3 、PtdIns(3,4)P2 及PtdIns(3)P之磷酸化產生用於各種信號轉導路徑之第二傳訊者，包括對於細胞增殖、細胞分化、細胞生長、細胞大小、細胞存活、細胞凋亡、黏附、細胞運動性、細胞遷移、趨化性、侵襲、細胞骨架重排、細胞形狀改變、囊泡運輸及代謝路徑至關重要之彼等(Katso等人，(2001)，上文；及Stein等人，Mol. Med. Today 6(9)第347-57頁(2000))。 負責產生該等磷酸化信號傳導產物之PI3-激酶之活性最初鑑別為與病毒致癌蛋白及生長因子受體酪胺酸激酶相關，該等生長因子受體酪胺酸激酶在肌醇環之3’-羥基處使磷脂醯肌醇(PI)及其磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol. 2第358-60頁(1992))。然而，更多之近期生物化學研究已揭示，I類PI3-激酶(例如IA類同種型PI3Kδ)係雙特異性激酶，此意味著其展示脂質激酶(磷酸肌醇之磷酸化)以及蛋白激酶活性二者，其已顯示能夠使作為受質之其他蛋白質磷酸化，包括作為分子內調控機制之自磷酸化(Vanhaesebroeck等人，EMBO J. 18(5)第1292-302頁(1999))。PI3K在其中起至關重要作用之細胞過程包括細胞凋亡之阻抑、肌動蛋白骨架之重組、心肌細胞生長、胰島素對肝醣合酶之刺激、TNFa介導之嗜中性球啟動(priming)及超氧化物產生以及白血球遷移並黏附至內皮細胞。 據信PI3-激酶活化涉及寬範圍之細胞反應，包括細胞生長、分化及細胞凋亡(Parker，Current Biology 5(6)第577-79頁(1995)；及Yao等人，Science 267(5206)第2003-06頁(1995))。PI3-激酶似乎參與白血球活化之多個方面。已顯示，p85相關之PI3-激酶與CD28之細胞質結構域物理締合，CD28係用於活化因應抗原之T細胞之重要共刺激分子(Pagès等人，Nature 369第327-29頁(1994)；及Rudd，Immunity 4第527-34頁(1996))。經由CD28活化T細胞降低抗原活化之臨限值且增加增殖反應之量級及持續時間。該等效應與多種基因之轉錄增加有關，包括重要之T細胞生長因子介白素-2 (IL2)(Fraser等人，Science 251(4991)第313-16頁(1991))。 PI3Kg已鑑別為JNK活性之G β-γ依賴性調控之介體，且G β-γ係異源三聚體G蛋白之亞單元(Lopez-Ilasaca等人，J. Biol. Chem. 273(5)第2505-8頁(1998))。最近，(Laffargue等人，Immunity 16(3)第441-51頁(2002))已闡述PI3Kg經由各種G(i)偶合受體傳遞發炎性信號且對肥胖細胞功能、白血球背景下之刺激及免疫學(包括(例如)細胞介素、趨化介素、腺苷、抗體、整聯蛋白、凝集因子、生長因子、病毒或激素)至關重要(Lawlor等人，J. Cell Sci. 114 (Pt 16)第2903-10 (2001)頁；Laffargue等人，(2002)，上文；及Stephens等人，Curr. Opinion Cell Biol. 14(2)第203-13頁(2002))。 針對酶家族之個別成員之特異性抑制劑為解密每一酶之功能提供寶貴工具。兩種化合物(即LY294002及渥曼青黴素(wortmannin)(下文))已廣泛用作PI3-激酶抑制劑。該等化合物係非特異性PI3K抑制劑，此乃因其不區分I類PI3-激酶之四種成員。舉例而言，渥曼青黴素針對各種I類PI3-激酶中之每一者之IC50 值係在1-10 nM範圍內。類似地，LY294002針對該等PI3-激酶中每一者之IC50 值係約15-20 mM (Fruman等人，Ann. Rev. Biochem. 67第481-507頁(1998))，且對CK2蛋白激酶5-10 mM且對磷脂酶具有一些抑制活性。渥曼青黴素係真菌代謝物，其藉由共價結合至此酶之催化結構域不可逆地抑制PI3K活性。渥曼青黴素對PI3K活性之抑制消除對細胞外因子之後續細胞反應。舉例而言，嗜中性球藉由刺激PI3K並合成PtdIns (3, 4, 5)P3 對趨化介素fMet-Leu-Phe (fMLP)反應。此合成與參與嗜中性球破壞入侵微生物之呼吸爆發之活化相關。利用渥曼青黴素處理嗜中性球防止fMLP誘導之呼吸爆發反應(Thelen等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91第4960-64頁(1994))。實際上，該等利用渥曼青黴素之實驗以及其他實驗證據顯示，造血譜系細胞、具體而言嗜中性球、單核球及其他類型之白血球中之PI3K活性涉及許多與急性及慢性發炎相關之非記憶性免疫反應。基於使用渥曼青黴素之研究，有證據表明，PI3-激酶功能對於經由G蛋白偶合受體之白血球信號傳導之一些方面亦係必需的(Thelen等人，(1994)，上文)。此外，已顯示，渥曼青黴素及LY294002阻斷嗜中性球遷移及超氧化物釋放。 現充分理解，致癌基因及腫瘤阻抑基因之失調導致惡性腫瘤之形成，例如藉助增加之細胞生長及增殖或增加之細胞存活。現亦已知，藉由PI3K家族介導之信號傳導路徑在多個細胞過程(包括增殖及存活)中具有中心作用，且該等路徑之失調係廣泛人類癌症及其他疾病之致病因素(Katso等人，Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17第615-675頁及Foster等人，J. Cell Science (2003) 116(15)第3037-3040頁)。PI3K效應蛋白經由與PtdIns(3,4,5)P3特異性相互作用之保守普列克受質蛋白同源性(Pleckstrin Homology，PH)結構域易位至質膜來起始信號傳導路徑及網絡(Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem. (2001) 70第535-602頁)。經由PtdIns(3,4,5)P3及PH結構域進行信號傳導之效應蛋白包括絲胺酸/蘇胺酸(Ser/Thr)激酶、酪胺酸激酶、Rac或Arf GEF (鳥嘌呤核苷酸交換因子)及Arf GAP (GTP酶活化蛋白)。 在B及T細胞中，PI3K經由活化蛋白質酪胺酸激酶之Tec家族而具有重要作用，該等激酶包括B細胞中之布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)及T細胞中之介白素-2可誘導性T細胞激酶(ITK)。在PI3K活化後，BTK或ITK易位至質膜，在此其隨後由Src激酶磷酸化。經活化ITK之主要靶標之一係磷脂酶C-γ (PLCγ1)，其使PtdIns(4,5)P2水解成Ins(3,4,5)P3並起始鈣含量及二醯基甘油(DAG)之細胞內增加，其可使經活化T細胞中之蛋白激酶C活化。 不同於IA類p110α及p110β，p110δ係以組織限制性方式來表現。其在淋巴球及淋巴樣組織中之高表現程度表明在免疫系統中PI3K介導之信號傳導中之作用。p110δ激酶死亡敲入小鼠亦可存活且其表型限於免疫信號傳導中之缺陷(Okkenhaug等人，Science (2002) 297第1031-4頁)。該等轉基因小鼠已提供對PI3Kδ在B細胞及T細胞信號傳導中之功能的瞭解。特別地，p110δ對於CD28及/或T細胞受體(TCR)信號傳導下游之PtdIns(3,4,5)P3形成係必需的。TCR下游PI3K信號傳導之關鍵效應為使Akt活化，其使抗細胞凋亡因子以及用於細胞介素產生之各種轉錄因子磷酸化。因此，具有非活性p110δ之T細胞在增殖及Th1及Th2細胞介素分泌方面具有缺陷。經由CD28活化T細胞降低抗原活化TCR之臨限值且增加增殖反應之量級及持續時間。該等效應係由包括IL2 (即一種重要的T細胞生長因子)之多個基因轉錄中之PI3Kδ依賴性增加介導。 因此，預期PI3K抑制劑經由其在調節與呼吸疾病(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)相關之T細胞介導之發炎性反應中之作用而提供治療益處。另外，業內指示T細胞導向療法可提供皮質類固醇節省(sparing)性質(Alexander等人，Lancet (1992) 339第324-8頁)，此表明其可以獨立形式或與呼吸疾病中之吸入或經口醣皮質類固醇組合提供有用之療法。PI3K抑制劑亦可與其他習用療法一起使用，例如氣喘中之長效β-激動劑(LABA)或白三烯拮抗劑。 在血管系統中，PI3Kδ係由內皮細胞表現且藉由調節該等細胞因應TNFα之預附著(proadhesive)狀態參與嗜中性球運輸(Puri等人，Blood (2004) 103(9)第3448-56頁)。PI3Kδ在TNFα誘導之內皮細胞之信號傳導中之作用藉由Akt磷酸化及PDK1活性之藥理學抑制來展示。另外，PI3Kδ經由VEGF路徑參與血管通透性及氣道組織水腫(Lee等人，J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2)第403-9頁)。該等觀察結果藉由白血球外滲及與氣喘相關之血管通透性之組合降低表明了PI3Kδ抑制在氣喘中之額外益處。另外，PI3Kδ活性對於活體外及活體內之肥胖細胞功能均係必需的(Ali等人，Nature (2004) 431第1007-11頁；及Ali等人，J. Immunol. (2008) 180(4)第2538-44頁)，此進一步表明PI3K抑制應對過敏性適應症(例如氣喘、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎)具治療益處。 PI3Kδ在B細胞增殖、抗體分泌、B細胞抗原及IL-4受體信號傳導、B細胞抗原呈遞功能中之作用亦充分確立(Okkenhaug等人，(2002)，上文；Al-Alwan等人，J. Immunol. (2007) 178(4)第2328-35頁；及Bilancio等人，Blood (2006) 107(2)第642-50頁)，且指示在自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡(SLE))中之作用。因此，PI3K抑制劑對於該等適應症亦可具有益處。 PI3Kδ之藥理學抑制抑制ICAM塗覆之瓊脂糖基質整聯蛋白依賴性偏向系統上之fMLP依賴性嗜中性球趨化性(Sadhu等人，J. Immunol. (2003) 170(5)第2647-54頁)。PI3Kδ之抑制調控嗜中性球活化、黏附及遷移，而不影響嗜中性球介導之對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)之吞噬作用及殺菌活性(Sadhu等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4)第764-9頁)。總之，該數據表明，PI3Kδ抑制不會全面抑制先天免疫防禦所需之嗜中性球功能。PI3Kδ在嗜中性球中之作用為治療涉及組織重塑之發炎性疾病(例如COPD或類風濕性關節炎)提供進一步範圍。 PI3Kδ抑制亦可導致癌症免疫療法。舉例而言，PI3Kδ在調節性T細胞(Treg)中具有關鍵信號傳導作用，此使得其擴增成為可能(Patton等人，PLoS One. 2011;6(3):e17359)。Treg之活化係容許癌細胞建立免疫耐受性並逃避免疫監督之關鍵過程之一。其中PI3Kδ抑制劑可起作用之癌症免疫之另一方面為上調PD-L1 (程式性細胞死亡1配體1)之表現，如經培養氣道上皮細胞中所已顯示(Kan-O等人，Biochem Biophys Res Commun. 2013; 435(2):195-201)。在諸如T及B淋巴球、NK及DC細胞或上皮細胞等各種細胞類型上所表現之PD-L1涉及阻抑T細胞依賴性免疫，例如細胞毒性CD8 T細胞之活化。目前正在開發靶向PD-L1之中和性抗體作為癌症免疫治療劑。因此，PI3Kδ抑制可提供增強抗腫瘤反應之新穎方式。類似原理亦可應用於抗感染免疫，其中已知Treg與CD8之平衡在免疫反應(例如病毒性感染)之結果中起重要作用。 中樞神經系統(CNS)亦富含PI3Kδ表現(Eickholt等人，PLoS One 2007 11;2(9):e869)。最近之報導進一步揭示CNS中PI3Kδ與神經調節蛋白NRG-1及ErbB4受體之間之聯繫，其對精神分裂症具有影響(Law等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(30):12165-70)。先前已知，含有細胞質部分Cyt1之ErbB4之剪接變體的表現增加導致PI3K路徑之活化以及精神分裂症之風險增加。Law等人之出版物指示，精神分裂症遺傳相關之Cyt1優先偶合至PI3Kδ同種型。此外，PI3Kδ選擇性抑制劑IC87114在安非他命(amphetamine)誘導之精神病小鼠模型中顯示顯著效能(Law等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(30):12165-70)。因此，PI3Kδ抑制劑具有形成新的精神分裂症治療方法之基礎的潛力。 另外，亦有良好的證據表明，IA類PI3K酶亦直接或間接地促成眾多種人類癌症之腫瘤發生(Vivanco及Sawyers，Nature Reviews Cancer (2002) 2(7)第489-501頁)。舉例而言，抑制PI3Kδ可對治療惡性血液病症(例如急性骨髓性白血病)具有治療性作用(Billottet等人，Oncogene (2006) 25(50)第6648-59頁)。此外，p110α內之活化突變(PIK3CA基因)與各種其他腫瘤(例如結腸及乳房及肺之彼等腫瘤)相關(Samuels等人，Science (2004) 304(5670)第554頁)。 亦已顯示，PI3K參與疼痛發炎性病狀中中樞敏化之建立(Pezet等人，The J. of Neuroscience (2008) 28 (16)第4261-4270頁)。 眾多種反轉錄病毒及基於DNA之病毒使PI3K路徑活化，作為防止在病毒性感染期間宿主細胞死亡並最終利用宿主細胞合成機制用於其複製之方法(Vogt等人，Virology 344(1)第131-8頁(2006)；及Buchkovich等人，Nat. Rev. Microbiol. 6(4)第265-75頁(2008))。因此，除更確定之溶瘤及抗發炎性適應症以外，PI3K抑制劑可具有抗病毒性質。該等抗病毒效應在病毒誘導之發炎性惡化方面展現令人關注之前景。舉例而言，普通感冒人類鼻病毒(HRV)造成超過50%之呼吸道感染，但該等感染之併發症在某些群體中可較為顯著。此在呼吸疾病(例如氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD))中尤其如此。上皮細胞之鼻病毒性感染導致PI3K依賴性細胞介素及趨化介素分泌(Newcomb等人，J. Biol. Chem. (2005) 280(44)第36952頁)。此發炎性反應與感染期間呼吸症狀之惡化相關。因此，PI3K抑制劑可抑制對其他良性病毒之過度免疫反應。大多數HRV毒株藉由首先結合至ICAM-1受體來感染支氣管上皮細胞。然後HRV-ICAM-1複合物藉由胞吞作用進一步內化，且已顯示此事件需要PI3K活性(Lau等人，J. Immunol. (2008) 180(2)第870-880頁)。因此，PI3K抑制劑亦可藉由抑制病毒進入至宿主細胞中來阻斷病毒性感染。 PI3K抑制劑可用於降低其他類型之呼吸感染，包括真菌感染麴菌病(Bonifazi等人，Mucosal Immunol. (2010) 3(2)第193-205頁)。另外，PI3Kδ缺陷小鼠對原生動物寄生蟲利什曼原蟲(Leishmania major)(Liu等人，J. Immunol. (2009) 183(3)第1921-1933頁)或細胞內細菌李氏菌屬(Listeria)(Pearce等人，J. Immunol. (2015) 195(7)第3206-17頁)之感染更具抗性。考慮到對病毒性感染之效應，該等報導表明，PI3K抑制劑可用於治療眾多種感染。 已發表之報導指出，PI3Kδ抑制劑在預防普通氣道細菌病原體肺炎鏈球菌(S. Pneumoniae )感染方面具有潛在益處(Fallah等人，Mech. Ageing Dev. 2011;132(6-7): 274-86)。在此報導中，PI3Kδ顯示降低老年人中建立對肺炎鏈球菌之有效抗體反應所需之巨噬細胞源細胞介素。因此，PI3Kδ抑制劑之抗細菌益處可用於治療細菌性呼吸道感染及呼吸病狀及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化以及肺炎)之細菌性惡化。 PI3K抑制亦已顯示促進調節性T細胞分化(Sauer等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2008) 105(22)第7797-7802頁)，從而表明PI3K抑制劑可藉由誘導針對自身抗原或過敏原之免疫耐受性而用於自體免疫或過敏性適應症之治療性目的。PI3Kδ同種型亦已與煙誘導之糖皮質激素不敏感性有關(Marwick等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7)第542-548頁)。此觀察表明，原本對皮質類固醇反應不佳之COPD患者可受益於PI3K抑制劑與皮質類固醇之組合。 PI3K亦已涉及其他呼吸病狀，例如特發性肺纖維化(IPF)。IPF係伴肺功能進行性下降且由於呼吸衰竭所致死亡率增加之纖維變性疾病。在IPF中，循環性纖維細胞經由趨化介素受體CXCR4引導至肺。PI3K對於信號傳導及CXCR4表現二者均係必需的(Mehrad等人，Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009) 41第1708-1718頁)。因此，藉由降低CXCR4表現並阻斷其效應物功能，PI3K抑制劑將抑制纖維細胞至肺之募集並因此減慢IPF潛在之纖維變性過程(一種需求高度未滿足之疾病)。 已做出許多嘗試來製備抑制PI3-激酶活性之化合物且業內已揭示多種此等化合物。然而，鑒於由PI3-激酶介導之病理學反應之數目，業內仍持續需要可用於治療多種病狀之PI3-激酶抑制劑。 本發明者已發現為激酶活性、尤其PI3-激酶活性抑制劑之化合物。為PI3-激酶抑制劑之化合物可用於治療與不適當激酶活性、尤其不適當PI3-激酶活性相關之病症，例如在治療並預防由PI3-激酶機制介導之病症中。此等病症包括呼吸疾病，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)；纖毛病變，包括原發性纖毛運動困難、多囊性肝病及腎消耗病；細菌性感染，包括細菌性呼吸道感染，例如由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(H. Influenzae )、卡他莫拉菌(M. Catarrhalis )及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis ))所致之感染以及呼吸病狀及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之細菌性惡化；病毒性感染，包括病毒性呼吸道感染，例如由流行性感冒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒所致之感染以及呼吸病狀及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之病毒性惡化；其他非病毒性呼吸感染，包括麴菌病及利什曼體病；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎；自體免疫疾病，包括關節黏連性脊椎炎、查-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、克隆氏病(Crohn’s disease)、腎小球性腎炎、亨-舍二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、間質性膀胱炎、天疱瘡、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑病及韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)；發炎性病症，包括發炎性腸病、異位性皮膚炎、濕疹及牛皮癬；糖尿病；心血管疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化及高血壓；血液惡性病；神經變性疾病；胰臟炎；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、一般發炎性疼痛、疱疹後神經痛(post hepatic neuralgia)、糖尿病神經病變、發炎性神經病性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛；纖維變性疾病；抑鬱症；精神病症，包括精神分裂症；支氣管擴張；及活化PI3Kδ症候群(APDS)。 在一個實施例中，本發明之化合物可顯示相對於其他激酶對PI3-激酶之選擇性。 在另一實施例中，本發明之化合物可係PI3Kδ之強效抑制劑。 在另一實施例中，本發明之化合物可顯示相對於其他PI3-激酶對PI3Kδ之選擇性。 在另一實施例中，本發明之化合物可具有使其尤其適於經口投與之性質。
本發明係關於某些新穎化合物。具體而言，本發明係關於式(I)化合物其中R1 及R2 係如下文所定義，及其鹽。 該等化合物係激酶活性、尤其PI3-激酶活性之抑制劑。為PI3-激酶抑制劑之化合物可用於治療與不適當PI3-激酶活性相關之病症。因此，本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明進一步係關於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物其中 R1 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-NHSO2 C1-6 烷基、-XR3 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由鹵基取代； R2 係-OR4 、-CONHR5 或5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-NHSO2 C1-6 烷基、-CONR6 R7 、-YR8 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由1或2個獨立地選自羥基及-NR9 R10 之取代基取代； R3 係5員或6員雜環基，其中該雜環基含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子且視情況由1至3個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代； R4 係C1-6 烷基，其視情況由C3-6 環烷基或含有1或2個選自氧及氮之雜原子之5員或6員雜環基取代，其中該C3-6 環烷基視情況由-NHCO2 C1-6 烷基取代且該雜環基視情況由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-COC1-6 烷基、-CO2 C1-6 烷基及視情況由-OR11 取代之C1-6 烷基； R5 係氫或視情況由6員雜環基取代之C1-6 烷基，其中該雜環基含有氧原子或氮原子且視情況由C1-6 烷基取代； R6 及R7 與其所附接之氮原子一起經連接形成5員或6員雜環基，其中該雜環基視情況含有氧原子或另一氮原子且視情況由C1-6 烷基取代； R8 係5員至9員雜環基，其中該雜環基含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、鹵基、-COC1-6 烷基及視情況由-OR12 取代之C1-6 烷基； R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地係氫或C1-6 烷基； X及Y各自獨立地係-CH2 -或-CH(CH3 )-； 及其鹽(下文「本發明之化合物」)。 在一個實施例中，R1 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-NHSO2 C1-6 烷基、-XR3 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由鹵基取代。在另一實施例中，R1 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷氧基、-XR3 及C1-6 烷基。在另一實施例中，R1 係5員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由-XR3 取代。在另一實施例中，R1 係由-XR3 取代之吡唑基。在另一實施例中，R1 係6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基。在另一實施例中，R1 係由2個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基：鹵基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基。在另一實施例中，R1 係由C1-6 烷氧基取代之吡啶基。在另一實施例中，R1 係由甲氧基取代之吡啶基。 在一個實施例中，R2 係-OR4 或5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-NHSO2 C1-6 烷基、-CONR6 R7 、-YR8 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由1或2個獨立地選自羥基及-NR9 R10 之取代基取代。在另一實施例中，R2 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-NHSO2 C1-6 烷基、-CONR6 R7 、-YR8 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由1或2個獨立地選自羥基及-NR9 R10 之取代基取代。在另一實施例中，R2 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷氧基、-YR8 及C1-6 烷基。在另一實施例中，R2 係5員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由-YR8 取代。在另一實施例中，R2 係由-YR8 取代之吡唑基。在另一實施例中，R2 係6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基。在另一實施例中，R2 係由1或2個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基：鹵基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基。 在一個實施例中，R3 係6員雜環基，其中該雜環基含有1或2個氮原子且視情況由1至3個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代。在另一實施例中，R3 係由1至3個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代之六氫吡啶基。 在一個實施例中，R4 係C1-6 烷基，其視情況由含有1或2個選自氧及氮之雜原子之5員或6員雜環基取代，其中該雜環基視情況由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-COC1-6 烷基、-CO2 C1-6 烷基及視情況由-OR11 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R4 係由含有氮原子之5員或6員雜環基取代之甲基，其中該雜環基視情況由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-COC1-6 烷基、-CO2 C1-6 烷基及視情況由-OR11 取代之C1-6 烷基。 在一個實施例中，R5 係氫。 在一個實施例中，R6 及R7 與其所附接之氮原子一起經連接形成視情況由C1-6 烷基取代之六氫吡嗪基。 在一個實施例中，R8 係5員或6員雜環基，其中該雜環基含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、鹵基、-COC1-6 烷基及視情況由-OR12 取代之C1-6 烷基。在另一實施例中，R8 係5員或6員雜環基，其中該雜環基含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1至3個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代。在另一實施例中，R8 係由1至3個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代之六氫吡啶基。在另一實施例中，R8 係由C1-6 烷基取代之六氫吡啶基。在另一實施例中，R8 係由甲基取代之六氫吡啶基。 在一個實施例中，R9 及R10 各自獨立地係C1-6 烷基。在另一實施例中，R9 及R10 各自係甲基。 在一個實施例中，R11 係氫。 在一個實施例中，R12 係氫。 在一個實施例中，X及Y各自獨立地係-CH2 -。在另一實施例中，Y係-CH(CH3 )-。 應理解，本發明覆蓋上文所述取代基之所有組合。 本發明之化合物包括實例1至296之化合物及其鹽。 在一個實施例中，本發明之化合物係： 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(5-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N -((1-甲基六氫吡啶-3-基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-乙基-5-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 2-(4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-2-基)丙-2-醇； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-4-醇； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (2R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((S)-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (2S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； 7-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1,1-二甲基四氫-1H -噁唑并[3,4-a ]吡啶-3(5H )-酮； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(二甲基胺基)-3-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)丙-2-醇； 3-(1-((3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((3R ,4S )-3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 5-(3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-1-酮； 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-(((2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-(1-(2-((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 2-(1-(2-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 4-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (R )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉基)-2-甲基丙-2-醇； 3-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮； ((1R,2S)-2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁基酯； 3-氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 4,4-二氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-((1,3-二甲基六氫吡啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-((3S ,5R )-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((3R ,4S )-3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯； (S)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(嗎啉-2-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (4-異丙基六氫吡嗪-1-基)(2-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)噁唑-5-基)甲酮； 4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-4-醇； 3-(1-((4-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-((S )-1-((3S ,5R )-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(1-(1-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(1-(1-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-1-(1-(1-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑；或 (R )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 或其鹽。 在另一實施例中，本發明之化合物係： 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(5-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N -((1-甲基六氫吡啶-3-基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-乙基-5-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 2-(4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-2-基)丙-2-醇； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-4-醇； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (2R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((S)-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (2S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； 7-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1,1-二甲基四氫-1H -噁唑并[3,4-a ]吡啶-3(5H )-酮； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(二甲基胺基)-3-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)丙-2-醇； 3-(1-((3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((3R ,4S )-3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 5-(3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8- 四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-1-酮； 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-(((2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-(1-(2-((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 2-(1-(2-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 4-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (R )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉基)-2-甲基丙-2-醇； 3-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮； ((1R,2S)-2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁基酯； 3-氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 4,4-二氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-((1,3-二甲基六氫吡啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-((3S ,5R )-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((3R ,4S )-3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯； (S)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(嗎啉-2-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (4-異丙基六氫吡嗪-1-基)(2-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)噁唑-5-基)甲酮； 4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-4-醇；或 3-(1-((4-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 或其鹽。 在另一實施例中，本發明之化合物係： 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(5-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N -((1-甲基六氫吡啶-3-基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-乙基-5-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 2-(4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-2-基)丙-2-醇； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-4-醇； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (2R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((S)-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (2S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； 7-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1,1-二甲基四氫-1H -噁唑并[3,4-a ]吡啶-3(5H )-酮； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(二甲基胺基)-3-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)丙-2-醇； 3-(1-((3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((3R ,4S )-3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 5-(3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8- 四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-1-酮； 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-(((2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-(1-(2-((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 2-(1-(2-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 4-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (R )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉基)-2-甲基丙-2-醇； 3-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮； ((1R,2S)-2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁基酯； 3-氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 4,4-二氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-((1,3-二甲基六氫吡啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-((3S ,5R )-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；或 (4-異丙基六氫吡嗪-1-基)(2-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)噁唑-5-基)甲酮； 或其鹽。 在另一實施例中，本發明之化合物係： (R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 或其鹽。 在另一實施例中，本發明之化合物係：或其鹽。術語及定義 「烷基」 係指具有指定成員原子數之飽和烴鏈。舉例而言，C1-6 烷基係指具有1至6個成員原子(例如1至4個成員原子)之烷基。烷基可為直鏈或具支鏈。代表性具支鏈烷基具有一個、兩個或三個支鏈。烷基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)、丁基(正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基(正戊基、異戊基及新戊基)及己基。烷基亦可係其他基團之一部分，例如C1-6 烷氧基。「環烷基」 係指具有指定成員原子數之飽和烴環。環烷基係單環系統。舉例而言，C3-6 環烷基係指具有3至6個成員原子之環烷基。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。「鏡像異構物富集」 係指其鏡像異構物過量大於0之產物。舉例而言，鏡像異構物富集係指其鏡像異構物過量大於50% ee、大於75% ee及大於90% ee之產物。「鏡像異構物過量」 或「 ee 」 係表示為百分比之一種鏡像異構物相對於另一者之過量。因此，由於兩種鏡像異構物在外消旋混合物中均係以等量存在，故鏡像異構物過量為0 (0% ee)。然而，若一種鏡像異構物富集使得其構成產物之95%，則鏡像異構物過量將係90% ee (富集鏡像異構物之量95%減去另一鏡像異構物之量5%)。「鏡像異構物純」 係指其鏡像異構物過量為99% ee或更大之產物。「半衰期 (Half-life 或half-lives )」 係指將一半量之物質在體外或活體內轉化為另一化學上不同物質所需之時間。「鹵基」 係指鹵素基團氟、氯、溴或碘。「雜原子」 係指氮或氧原子。 除非另有定義，否則「雜環基」 係指具有指定成員原子數且含有1或2個雜原子作為環成員原子之飽和環。雜環基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。本文中之雜環基為具有4個、5個或6個成員原子之單環系統或二環系統。單環雜環基包括吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、六氫吡嗪基及嗎啉基。 除非另有定義，否則「雜芳基」 係指含有1至3個雜原子作為成員原子之芳香族基團。含有一個以上雜原子之雜芳基可含有不同雜原子。雜芳基可如本文所定義視情況經取代。本文中之雜芳基為單環系統。單環雜芳基包括吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基及嘧啶基。「成員原子」 係指形成鏈或環之一或多個原子。在鏈中及環內存在一個以上成員原子之情形下，每一成員原子共價結合至鏈或環中之毗鄰成員原子。組成鏈或環上之取代基之原子不係鏈或環中之成員原子。「視情況經取代」 指示基團可未經取代或經一或多個如本文所定義之取代基取代。 關於基團之「經取代」 指示附接至基團內之成員原子之氫原子經替代。應理解，術語「經取代」包括隱含前提，亦即此取代應與經取代原子及取代基之容許化合價一致，且該取代產生穩定化合物(即不會自發經歷轉變(例如藉由重排、環化或消除)之化合物)。在某些實施例中，單一原子可經一個以上之取代基取代，只要此取代與該原子之容許化合價一致即可。本文對於每一經取代或視情況經取代之基團定義適宜取代基。 「醫藥上可接受 」係指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、鹽、材料、組合物及劑型。 如本文所使用，該等製程、方案及實例中所使用之符號及慣例與當代科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society 或Journal of Biological Chemistry )中所使用之彼等一致。標準單字母或三字母縮寫通常用於指定胺基酸殘基，除非另有註明，否則其假定為呈L-構形。除非另有註明，否則所有起始材料均係自商業供應商獲得且不經進一步純化即使用。具體而言，以下縮寫可用於實例中及整個說明書中： 包括在「本發明之化合物」之範圍內的係式(I)化合物及其鹽之所有多形體、經放射標記之衍生物、立體異構物及光學異構物。 本發明之化合物可以固體或液體形式存在。在固態下，本發明之化合物可以結晶或非結晶型或作為其混合物存在。對於呈結晶型之本發明之化合物，熟習此項技術者應瞭解可形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中溶劑分子在結晶期間併入至晶格中。本發明之化合物可以溶劑化及非溶劑化形式存在。溶劑合物可涉及非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及EtOAc，或其可涉及水作為併入至晶格中之溶劑。其中水係併入至晶格中之溶劑之溶劑合物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量之水合物以及含有可變量水之組合物。 熟習此項技術者應進一步瞭解，以結晶型存在之本發明之某些化合物(包括其各種溶劑合物)可展現多型性(即以不同結晶結構發生之能力)。該等不同結晶型通常稱為「多形體」。本發明包括所有此等多形體。多形體具有相同化學組成，但在填充、幾何佈置及結晶固態之其他描述性性質方面有所差異。因此，多形體可具有不同物理性質，例如形狀、密度、硬度、可變形性、穩定性及溶解性質。多形體通常展現不同熔點、IR光譜及X射線粉末繞射圖案，其可用於鑑別。熟習此項技術者應瞭解，可產生不同多形體，例如藉由改變或調整用於製備化合物之反應條件或試劑。舉例而言，溫度、壓力或溶劑之變化可產生多形體。另外，在某些條件下，一種多形體可自發地轉化成另一多形體。 本發明亦包括經同位素標記之化合物，除一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中所最常發現之原子質量或質量數之原子替代以外，其與本發明之化合物相同。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧及氟之同位素，例如2 H、3 H、11 C、14 C及18 F。 本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心(亦稱為手性中心)，且因此可作為個別鏡像異構物、非鏡像異構物或其他立體異構形式或作為其混合物存在。手性中心(例如手性碳原子)亦可存在於取代基(例如烷基)中。在本發明之化合物或本文中所圖解說明之任何化學結構中存在之手性中心之立體化學未指定之情形下，結構意欲涵蓋任何立體異構物及其所有混合物。因此，含有一或多個手性中心之本發明之化合物可作為外消旋混合物、鏡像異構物富集混合物或作為鏡像異構物純個別立體異構物使用。 含有一或多個不對稱中心之本發明化合物之個別立體異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法來拆分。舉例而言，此拆分可藉由以下來實施：(1)形成非鏡像異構鹽、錯合物或其他衍生物；(2)與立體異構物特異性試劑選擇性反應，例如藉由酶性氧化或還原；或(3)在手性環境中(例如，在手性載體(例如具有手性結合配體之二氧化矽)上或在手性溶劑存在下)之氣-液或液相層析。熟習此項技術者應瞭解，在藉由上述分離程序中之一者將期望立體異構物轉化成另一化學實體之情形下，需要另一步驟來釋放期望形式。或者，可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑或藉由不對稱轉換將一種鏡像異構物轉化為另一鏡像異構物來合成特定立體異構物。 本發明之化合物亦可含有幾何不對稱性中心。在本發明之化合物中或本文中所圖解說明之任何化學結構中存在之幾何不對稱性中心之立體化學未指定之情形下，結構意欲涵蓋反式幾何異構物、順式幾何異構物及其所有混合物。同樣，亦包括所有互變異構形式，無論此等互變異構物係以平衡態存或主要以一種形式存在。 應理解，本文對式(I)化合物及其鹽之提及涵蓋呈游離酸或游離鹼或呈其鹽形式(例如呈其醫藥上可接受之鹽形式)之式(I)化合物。因此，在一個實施例中，本發明係關於呈游離酸或游離鹼形式之式(I)化合物。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其鹽。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 熟習此項技術者應瞭解，可製備式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。實際上，在本發明之某些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可優於各別游離鹼或游離酸，此乃因此等鹽可賦予分子更大之穩定性或溶解性，藉此有助於形成為劑型。 如本文所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留標的化合物之期望生物活性且展現最小不期望毒物學效應之鹽。該等醫藥上可接受之鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈游離酸或游離鹼形式之經純化化合物或非醫藥上可接受之鹽與適宜鹼或酸分別反應來製備。 具有非醫藥上可接受之相對離子或締合溶劑之鹽及溶劑合物係在本發明之範圍內，例如用作製備其他式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之中間體。因此，本發明之一個實施例囊括式(I)化合物及其鹽。 在某些實施例中，式(I)化合物可含有酸性官能基。適宜醫藥上可接受之鹽包括此等酸性官能基之鹽。代表性鹽包括醫藥上可接受之金屬鹽，例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁及鋅鹽；醫藥上可接受之金屬陽離子(例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁及鋅)之碳酸鹽及碳酸氫鹽；醫藥上可接受之有機一級、二級及三級胺，包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺及羥基烷基胺，例如甲胺、乙胺、2-羥基乙胺、二乙胺、TEA、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺及環己基胺。 在某些實施例中，式(I)化合物可含有鹼性官能基且因此能夠藉由用適宜酸處理來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。適宜酸包括醫藥上可接受之無機酸及醫藥上可接受之有機酸。代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、柳酸鹽、對胺基柳酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、扁桃酸鹽、鞣酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、麩胺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽(mesylate))、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽(esylate))、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate或besylate)、對胺基苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽(tosylate))及萘-2-磺酸鹽。化合物製備 本發明之化合物可藉由各種方法(包括標準化學)製得。除非另有指示，否則任何先前所定義之變量將繼續具有先前所定義之含義。說明性一般合成方法闡述於下文且然後在實例部分中製備本發明之具體化合物。方案 1 步驟 1 可藉由用對甲苯磺醯肼及適宜炔烴(例如4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑)，在適宜溶劑混合物(例如MeOH及二噁烷)與適宜鹼(例如Cs2 CO3 )存在下，在適宜溫度(例如110℃)下處理適宜時期(例如15 h)，然後使用適宜方法(例如管柱層析)分離，溶解於適宜溶劑(例如二噁烷)中且用適宜路易斯(Lewis)酸(例如(二乙基氧鎓)三氟硼酸酯)處理並攪拌適宜時期(例如4 h)來實施。步驟 2 可藉由用適宜酸或適宜酸酯(例如N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺)，以及乙酸銅(II)及DMAP於適宜溶劑(例如無水MeCN)中，在適宜溫度(例如50℃)下於空氣中敞口加熱適宜時間(例如15 h)進行處理來實施。方案 2 步驟 1 可藉由用對甲苯磺醯肼及乙炔基三甲基矽烷，在適宜溶劑混合物(例如MeOH及二噁烷)與適宜鹼(例如Cs2 CO3 )存在下，在適宜溫度(例如110℃)下處理適宜時期(例如15 h)來實施。步驟 2 可藉由用(二乙基氧鎓)三氟硼酸酯在適宜溶劑(例如二噁烷)存在下處理適宜時期(例如4 h)來實施。步驟 3 可藉由用適宜溴化劑(例如NBS)於適宜溶劑(例如MeCN)中在適宜溫度(例如25℃)下處理適宜時期(例如4 h)來實施。步驟 4 可藉由用芳基酸(例如(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸)或芳基酸酯(例如1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑)，在適宜鹼(例如DMAP)以及乙酸銅(II)及適宜溶劑(例如MeCN)存在下，在適宜溫度(例如40℃)下於空氣中敞口加熱適宜時期(例如過夜)進行處理來實施。步驟 5 可藉由用芳基酸(例如(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1H -吡唑-5-基)酸)或芳基酸酯(例如N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺或3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑)，在適宜鈀觸媒及膦配體(若需要)(例如氯-[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]-(二降莰基膦)-鈀或XphosPd G2)存在下，在適宜鹼(例如磷酸三鉀)存在下，於適宜溶劑或溶劑混合物(例如水及二噁烷)中處理並使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如80℃或100℃)下加熱適宜時期(例如60 min或120 min)來實施。步驟 5’ 可藉由用已經於己烷中之n BuLi溶液在適宜溶劑(例如THF)存在下在適宜溫度(例如-78℃)下單獨處理適宜時期(例如30 min)之根岸(Negishi)偶合配偶體(例如4-溴-1-乙基-5-甲基-1H -吡唑)處理，然後使其經適宜時期(例如30 min)升溫至室溫，然後用於適宜溶劑(例如THF)中之ZnCl2 溶液在適宜鈀觸媒及膦配體(若需要)(例如PdCl2 (PPh3 )2 )存在下處理並在適宜溫度(例如80℃)下加熱適宜時期(例如7.5 h)來實施。步驟 6 可藉由用適宜甲基化試劑(例如MeI)，在適宜鹼(例如於礦物油上之60% NaH分散液)存在下，於適宜溶劑(例如THF)中在適宜溫度(例如室溫)下經適宜時期(例如2 h)處理來實施。方案 3 步驟 1 可藉由用對甲苯磺醯肼在適宜溶劑混合物(例如MeOH及二噁烷)與適宜鹼(例如Cs2 CO3 )存在下，在適宜溫度(例如110℃)下處理適宜時期(例如15 h)來實施。步驟 2 可藉由用(二乙基氧鎓)三氟硼酸酯在適宜溶劑(例如二噁烷)存在下處理適宜時期(例如4 h)來實施。步驟 3 可藉由用芳基酸(例如(2-甲氧基嘧啶-5-基)酸或(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸或(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸)或芳基酸酯(例如3-(氟甲基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶、N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺或2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈或N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺)，在DMAP以及乙酸銅(II)及適宜溶劑(例如MeCN)存在下，在適宜溫度(例如室溫或40℃)下於空氣中敞口加熱適宜時期(例如過夜至四天)進行處理來實施。步驟 4 可藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑(例如DCM)存在下，使用諸如微波等加熱方法在適宜溫度(例如70℃)下加熱適宜時期(例如3 h至6 h)來實施。方案 4 步驟 1 可藉由用芳基酸(例如(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸)或芳基酸酯(例如1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑)，在適宜溶劑(例如MeCN)存在下，在乙酸銅(II)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理，或在80℃下加熱適宜時期(例如4 h或過夜)來實施。步驟 2 可藉由用1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑，在適宜鈀觸媒及膦配體(若需要)(例如Xphos Pd G2)存在下，在適宜鹼(例如磷酸三鉀)存在下，於適宜溶劑混合物(例如水及二噁烷)中處理，且在適宜溫度(例如80℃)下加熱適宜時期(例如3 h)來實施。步驟 2’ 可藉由用適宜酸酯(例如3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑)以及適宜鈀觸媒及配體系統(例如XPhos Pd G2，具有添加之二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦)，在適宜鹼(例如磷酸鉀)存在下，於適宜溶劑或溶劑混合物(例如EtOH及水)中處理，在適宜溫度(例如100℃)下加熱適宜時期(例如過夜)來實施。步驟 3 可藉由用適宜酸(例如HCl)於適宜溶劑(例如MeOH)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如整個週末)來實施。方案 5 步驟 1 可藉由用芳基酸(例如(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸)或芳基酸酯，在適宜鈀觸媒及膦配體(若需要)(例如Xphos Pd G2)存在下，在適宜鹼(例如磷酸三鉀)存在下，於適宜溶劑混合物(例如水及二噁烷)中處理，且在適宜溫度(例如80℃)下加熱適宜時期(例如2 h)來實施。步驟 1’ 可藉由用1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑，在DMAP及乙酸銅(II)以及適宜溶劑或溶劑混合物(例如無水MeCN及EtOH)存在下，在粉末狀分子篩存在下，在適宜溫度(例如80℃)下於空氣中敞口加熱適宜時期(例如至多72 h)進行處理來實施。步驟 2 可藉由用1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑，在DMAP及乙酸銅(II)以及適宜溶劑(例如無水MeCN)或適宜溶劑混合物(例如IPA及MeCN)存在下，在適宜溫度(例如40℃)下於空氣中敞口加熱適宜時期(例如48 h)進行處理來實施。步驟 2’ 可藉由用芳基酸(例如(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸)或芳基酸酯，在適宜鈀觸媒及膦配體(若需要)(例如Xphos Pd G2)存在下，在適宜鹼(例如磷酸三鉀)存在下，於適宜溶劑混合物(例如水及二噁烷)中處理，且在適宜溫度(例如80℃)下加熱適宜時期(例如2 h)來實施。步驟 3 可藉由用適宜酸(例如2 M HCl水溶液)，在適宜溶劑(例如MeOH)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如整個週末)來實施。方案 6 步驟 1 可藉由用適宜烷基化劑(例如4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯或3-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯或3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯或3-(溴甲基)-1-異丙基吡咯啶)，在適宜鹼(例如於礦物油上之60% NaH懸浮液或碳酸鉀)存在下，在適宜溶劑(例如DMF)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下或在50℃下加熱適宜時期(例如3 h或整個週末)進行處理來實施。步驟 2 可藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑(例如DCM)存在下，在適宜溫度(例如室溫或70℃)下處理適宜時期(例如30 min至15 h)或靜置至多5天來實施。步驟 3a 可藉由用處理適宜醛或酮(例如分別甲醛或丙酮)於適宜溶劑(例如DMF)中在適宜溫度(例如室溫)下或在60℃下加熱適宜時間量(例如30 min至整個週末)處理，之後添加適宜還原劑(例如STAB)並在適宜溫度(例如室溫)下在適宜鹼(例如DIPEA)存在或不存在下攪拌適宜時期(例如2 h或過夜)來實施。步驟 3b 可藉由用適宜羧酸(例如丙酸)在適宜鹼(例如DIPEA)及適宜醯胺偶合試劑(例如HATU)存在下，於適宜溶劑(例如DMF)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如3 h)來實施。或者步驟3b可藉由用適宜醯基氯(例如丙醯氯)在適宜鹼(例如三乙胺)存在下，於適宜溶劑(例如DCM)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如過夜)來達成。步驟 3c 可藉由用適宜環氧化物(例如2,2-二甲基環氧乙烷、(R )-2-甲基環氧乙烷或(S )-2-甲基環氧乙烷)於適宜溶劑(例如EtOH)中在適宜鹼(例如DIPEA)存在下，在適宜溫度下處理(例如在70℃或90℃下加熱)適宜時間量(例如1h或3 h)來實施。步驟 3d 可藉由用適宜鹵基甲基環氧乙烷(例如2-(氯甲基)環氧乙烷)，在適宜鹼(例如Cs2 CO3 )存在下，於適宜溶劑(例如DMF)中使用諸如微波等加熱方法加熱至適宜溫度(例如60℃)持續適宜時間量(例如1 h 45 min)處理，然後用適宜胺(例如於THF中之2 M二甲胺溶液)處理並加熱至適宜溫度(例如70℃)持續適宜時間量(例如7 h)來實施。方案 7 步驟 1 可藉由用適宜烷基化劑(例如4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯或3-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯或3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯或3-溴吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯)，在適宜鹼(例如NaH或碳酸鉀)存在下，在適宜溶劑(例如DMF)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理或在50℃下加熱適宜時期(例如3 h至24 h)來實施。步驟 2 可藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑(例如DCM)存在下，使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如70℃)下加熱適宜時期(例如15 min)進行處理來實施。步驟 3 可藉由用適宜醛或酮(例如分別甲醛或丙酮)，於適宜溶劑(例如DMF)中在適宜溫度(例如室溫)下或在60℃下加熱適宜時間量(例如30 min至整個週末)處理，之後添加適宜還原劑(例如STAB)並在適宜溫度(例如室溫)下在適宜鹼(例如DIPEA)存在或不存在下攪拌適宜時期(例如4 h或過夜)來實施。方案 8 步驟 1 可利用適宜雜芳基羧酸(例如噁唑-5-甲酸)，在適宜鹼(例如DIPEA)與適宜胺(例如1-異丙基六氫吡嗪)存在下，在適宜溶劑(例如THF)存在下，使用適宜醯胺偶合試劑(例如T3P)，在適宜溫度(例如室溫)下持續適宜時間(例如過夜)來實施。步驟 2 可藉由用特戊酸、適宜鈀觸媒及膦配體(例如氯化鈀(II)及Xphos)，在適宜鹼(例如碳酸鉀)存在下，在適宜溶劑(例如甲苯)存在下處理，並於密封容器(例如微波小瓶)中在適宜溫度(例如110℃)下加熱適宜時期(例如96 h)來實施。步驟 3 可藉由用適宜還原劑(例如DIBAL-H)在適宜溶劑(例如THF)存在下，在適宜溫度(例如-78℃)下處理適宜時期(例如5 h)，並使其升溫至適宜溫度(例如室溫)過夜來實施。方案 9 步驟 1 可藉由以2-重氮乙酸乙基酯及吡咯啶於適宜溶劑(例如DMSO)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時間(例如16 h)來實施。步驟 2 可藉由用乙酸銅(II)及適宜芳基酸(例如(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸)或適宜酸酯，在適宜鹼(例如吡啶)存在下，於適宜溶劑(例如DCM)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如5 h)來實施。步驟 3 可藉由用於適宜溶劑混合物(例如甲苯及THF)中之雙(三甲基矽基)醯胺鈉處理並在適宜溫度(例如70℃)下加熱，然後用適宜胺(例如(1-甲基六氫吡啶-3-基)甲胺)處理適宜時間量(例如16 h)來實施。步驟 4 可藉由用適宜胺(例如(1-甲基六氫吡啶-3-基)甲胺)，在適宜鹼(例如DIPEA)及適宜醯胺偶合試劑(例如HATU)存在下，於適宜溶劑(例如DMF)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如16 h)來實施。方案 10 步驟 1 可藉由用適宜氧化劑(例如過錳酸鉀)，在適宜溶劑(例如水)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如1 h)來實施。步驟 2 可藉由用適宜烷基化劑(例如TMS-重氮甲烷)，在適宜溶劑或溶劑混合物(例如MeOH及甲苯)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如1 h)來實施。步驟 3 可在適宜溶劑(例如AcOH)及適宜氫化觸媒(例如氧化鉑(IV))存在下，在氫存在下，在適宜溫度(例如室溫)及適宜壓力(例如4巴)下處理適宜時期(例如4 h)來實施。步驟 4 可藉由用例如烷基化劑(例如苄基溴)在適宜鹼(例如碳酸鉀)存在下，於適宜溶劑(例如MeCN)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如過夜)來實施。步驟 5 可藉由用適宜還原劑(例如硼氫化鋰)，在適宜溶劑(例如THF)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如3 h)來實施。步驟 6 可藉由用甲磺醯氯在適宜鹼(例如TEA)及適宜溶劑(例如THF)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如2 h)來實施。步驟 7 可藉由用適宜烷基化配偶體(例如1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑)，在適宜鹼(例如NaH)存在下，於適宜溶劑(例如DMF)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如15 h)來實施。步驟 8 可在適宜溶劑或溶劑混合物(例如MeOH及EtOAc)及適宜氫化觸媒(例如氫氧化鈀)存在下，使用適宜氫化設備(例如H-Cube連續流動氫化反應器)，在氫存在下，在適宜溫度(例如25℃)及適宜壓力(例如50巴)下來實施。方案 11 步驟 1 可藉由用適宜環氧化物(例如1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁基酯)，在適宜鹼(例如碳酸銫)存在下，於適宜溶劑(例如DMF)中使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度下(例如在100℃下加熱)處理適宜時期(例如1至1.5 h)來實施。步驟 2 可藉由用適宜酸(例如TFA)，在適宜溶劑(例如DCM)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如15 h)來實施。步驟 2’ 可藉由用適宜氟化試劑(例如於適宜溶劑(例如THF)中之Deoxo-Fluor®溶液)，在適宜溶劑(例如DCM)存在下，在適宜溫度(例如 -78℃)下處理適宜時期(例如24 h)來實施。步驟 3 可藉由用適宜醛(例如甲醛)於適宜溶劑(例如DMF)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時間量(例如1 h)，之後添加適宜還原劑(例如STAB)並在適宜溫度(例如室溫)下攪拌適宜時期(例如3 h)來實施。方案 12 步驟 1 可藉由用水合肼及適宜鹼(例如三乙胺)於適宜溶劑(例如無水EtOH)中處理，並在適宜溫度(例如80℃)下加熱適宜時期(例如2.5 h)來實施。步驟 2 可藉由用氯三異丙基矽烷於適宜溶劑(例如DCM)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如1 h)來實施。步驟 3 可藉由用乙酸銅(II)及適宜芳基酸(例如酸(6-甲氧基-5-(N -(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)酯、(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)酸或(2-甲氧基嘧啶-5-基)酸)或適宜酸酯(例如3-(氟甲基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶、3-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶或2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶)，在適宜鹼(例如DMAP)存在下，於適宜溶劑(例如MeCN)中在適宜溫度(例如室溫或40℃)下於空氣中敞口攪拌適宜時期(例如18 h)進行處理來實施。步驟 4 可藉由用於適宜溶劑(例如THF)中之TBAF溶液處理並攪拌適宜時期(例如90 min)來實施。步驟 5 可藉由以下實施：用適宜光延(Mitsunobu)偶合試劑(例如2-(三丁基膦亞基)乙腈)及適宜醇(例如2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇、4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯、(1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲醇、3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯、(S )-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯或(1-異丙基吡咯啶-3-基)甲醇)，在適宜溶劑(例如甲苯)存在下進行處理，使用適宜加熱方法(例如微波或習用加熱)在適宜溫度(例如100℃或120℃)下加熱適宜時期(例如1 h至4 h)。步驟 6 可藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑(例如DCM)存在下處理，並在適宜溫度(例如室溫)下攪拌適宜時期(例如30 min)來實施。步驟 7 可藉由用適宜烷基化劑(例如1-氯-2-甲基丙-2-醇、(R )-2-甲基環氧乙烷、(S )-2-甲基環氧乙烷或1-氯-2-甲基丙-2-醇)，在適宜鹼(例如DIPEA)及適宜溶劑(例如EtOH)存在下處理，並使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如90℃)下加熱適宜時期(例如1 h至8 h)來實施。步驟 8 可藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑存在下(例如DCM)處理，並使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如60℃)下加熱適宜時期(例如105 min)來實施。方案 13 步驟 1 可使用適宜手性HPLC純化條件，使用以分離為組成性鏡像異構物或非鏡像異構物之適宜手性管柱(例如30 mm × 25 cm Chiralpak IC管柱或Chiralpak AD-H管柱)，用適宜溶劑系統(例如40% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺))以適宜流速(例如30 mL/min)溶析來實施。方案 14 步驟 1 可藉由在氫氣存在下在適宜壓力(例如70 psi)下，在適宜觸媒(例如氧化鋁載Rh)存在下，於適宜溶劑(例如EtOH)中，在適宜酸(例如AcOH)存在下在適宜時期(例如48 h)內攪拌來實施。步驟 2 可藉由用二碳酸二第三丁基酯在適宜鹼(例如Na2 CO3 )存在下，於適宜溶劑或溶劑混合物(例如二噁烷及水)中在適宜溫度(例如80℃)下處理適宜時期(例如24 h)來實施。步驟 3 可藉由用適宜溴化試劑混合物(例如三苯基膦及CBr4 )於適宜溶劑(例如DCM)中處理適宜時期(例如4 h)來實施。步驟 4 可藉由用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑於適宜溶劑(例如MeCN)中在適宜鹼(例如Cs2 CO3 )存在下處理，並在適宜溫度(例如60℃)下攪拌適宜時期(例如16 h)來實施。方案 15 步驟 1 可藉由用適宜還原劑(例如NaBH4 )於適宜溶劑(例如EtOH)中在適宜溫度(例如0℃)下處理，然後使其經適宜時期(例如1 h)升溫至室溫來實施。步驟 2 可藉由用適宜溴化劑(例如PBr3 )於適宜溶劑(例如DCM)中處理，並在適宜溫度(例如室溫)下攪拌適宜時期(例如4 h)來實施。步驟 3 可藉由用適宜鹼(例如Cs2 CO3 )於適宜溶劑(例如MeCN)中處理，在適宜溫度(例如80℃)下加熱適宜時間量(例如24 h)來實施。方案 16 步驟 1 可藉由用適宜酸或酸性溶液(例如於二噁烷中之4 M HCl溶液)處理適宜時期(例如16 h)來實施。步驟 2 可藉由用適宜醛或酮(例如分別甲醛或丙酮)於適宜溶劑(例如MeCN)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時間量(例如15 min)，之後添加適宜還原劑(例如STAB)並在適宜溫度(例如室溫)下攪拌適宜時期(例如16 h)來實施。方案 17 步驟 1 可藉由用乙酸銅(II)及適宜酸酯(例如(2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯或1-異丙基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶)，在適宜鹼(例如DMAP或三乙胺)存在下處理，於適宜溶劑(例如MeCN)或溶劑混合物(例如EtOH及MeCN)中在適宜溫度(例如40℃或80℃)下於空氣中敞口攪拌適宜時期(例如過夜至4 d)來進行。步驟 2 可藉由用適宜酸(例如(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸或(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸)及適宜鹼(例如磷酸鉀)在適宜鈀觸媒及配體系統(例如XPhos Pd G2)存在下，於適宜溶劑或溶劑混合物(例如1,4-二噁烷及水)中處理，使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如100℃)下加熱適宜時間量(例如1 h)來進行。步驟 3 可藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑(例如DCM)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如15 h)來實施。步驟 4 可藉由用適當烷基化劑、酮或醛(例如37重量%之甲醛水溶液)處理，攪拌適當時期(例如1 h)，然後用適當還原劑(例如STAB)處理並攪拌適宜時期(例如3 h)來實施。方案 18 步驟 1 可藉由用乙酸銅(II)及適宜酸(例如(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸)在適宜鹼(例如DMAP)存在下處理，於適宜溶劑(例如MeCN)中在適宜溫度(例如80℃)下於空氣中敞口攪拌適宜時期(例如4 h)來進行。步驟 2 可藉由用適宜酸酯(例如(2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯)，在適宜鈀觸媒及配體系統(例如XPhos Pd G2)存在下，使用適宜鹼(例如磷酸鉀)於適宜溶劑或溶劑混合物(例如1,4-二噁烷及水)中處理，使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如100℃)下加熱適宜時間量(例如30 min)來實施。步驟 3 可藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑(例如DCM)存在下，在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時期(例如15 h)來實施。步驟 4 可藉由用適當烷基化劑、酮或醛(例如37重量%之甲醛水溶液)處理，攪拌適當時期(例如1 h)，然後用適當還原劑(例如STAB)處理並攪拌適宜時期(例如3 h)來實施。方案 19 步驟 1 可藉由用雙(頻哪醇)二硼、PdCl2 (dppf)-DCM及乙酸鉀於適宜溶劑(例如1,4-二噁烷)中在適宜溫度(例如100℃)下使用適宜加熱方法(例如微波)處理適宜時期(例如1 h)來進行。步驟 2 可藉由用適宜溴化物(例如3-溴-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑)，在適宜鈀觸媒及配體系統(例如XPhos Pd G2)存在下，使用適宜鹼(例如磷酸三鉀)於適宜溶劑或溶劑混合物(例如EtOH及水)中處理，使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如100℃)下加熱適宜時間量(例如30 min)來實施。步驟 3 可藉由用適宜胺(例如1-甲基六氫吡嗪)及異丙醇鈦(IV)以及乙酸於適宜溶劑(例如THF)中在室溫下處理，之後用適宜還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)處理，並在氮氣氛下使用適宜加熱方法(例如微波)在適宜溫度(例如100℃)下加熱適宜時期(例如1 h)來實施。方案 20 步驟 1 可藉由用於適宜溶劑(例如DMF)中之咪唑及適宜烷基化劑(例如TBDPS-Cl)處理，在適宜溫度(例如室溫)下攪拌適宜時間(例如過夜)來進行。 步驟2可藉由用無水TMEDA於適宜溶劑(例如二乙醚)中在適宜溫度(例如-78℃)下處理，然後藉由用適宜鹼(例如第二丁基鋰)處理並攪拌適宜時間(例如2 h)，之後用丙酮處理並攪拌適宜時間(例如2 h)來實施。 步驟3可藉由添加於適宜溶劑或溶劑混合物(例如DCM及THF)中之TBAF，並在適宜溫度(例如室溫)下攪拌適宜時間(例如2 h)來進行。 步驟4可藉由用甲磺醯氯在適宜鹼(例如吡啶)存在下且於適宜溶劑(例如DCM)中在適宜溫度(例如室溫)下處理適宜時間(例如8 h)來實施。步驟 5 可藉由用適宜鹼(例如氫化鈉)於適宜溶劑(例如DMF)中在適宜溫度及時間(例如室溫持續3 h)下，然後60℃持續1 h進行處理來進行。 因此，在一個實施例中，本發明提供用於製備式(I)化合物或其鹽之方法，其包含： 使式(II)化合物或其鹽其中R1’ 係如上文所定義之R1 或可轉化為R1 之基團且Z1 係鹵基(例如溴)，與適宜酸或酸酯反應， 使式(III)化合物或其鹽其中R2’ 係如上文所定義之R2 或可轉化為R2 之基團且Z2 係鹵基(例如溴)，與適宜酸或酸酯反應， 當R2 係-OR4 時，使式(IV)化合物或其鹽其中R1 係如上文所定義，與式R4 -OH之醇反應，或 當R2 係-CONHR5 時，使式(V)化合物或其鹽與式R5 -NH2 之胺反應。使用方法 本發明之化合物係激酶活性、尤其PI3-激酶活性之抑制劑。為PI3-激酶抑制劑之化合物可用於治療其中潛在病理學(至少部分地)可歸因於不適當PI3-激酶活性之病症，例如氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。「不適當之PI3-激酶活性」係指偏離特定患者中所預期正常PI3-激酶活性之任何PI3-激酶活性。不適當之PI3-激酶可採取(例如)活性異常增加或PI3-激酶活性之時間及或控制異常之形式。此不適當之活性然後可導致(例如) PI3-激酶之過表現或突變，從而導致不適當或不受控之活化。因此，在另一態樣中，本發明係關於治療此等病症之方法。 此等病症包括呼吸疾病，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)；纖毛病變，包括原發性纖毛運動困難、多囊性肝病及腎消耗病；細菌性感染，包括細菌性呼吸道感染，例如由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌)所致之感染以及呼吸病狀及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之細菌性惡化；病毒性感染，包括病毒性呼吸道感染，例如由流行性感冒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒所致之感染以及呼吸病狀及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之病毒性惡化；其他非病毒性呼吸感染，包括麴菌病及利什曼體病；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎；自體免疫疾病，包括關節黏連性脊椎炎、查-施二氏症候群、克隆氏病、腎小球性腎炎、亨-舍二氏紫斑症、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、間質性膀胱炎、天疱瘡、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病、薛格連氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑病及韋格納肉芽腫；發炎性病症，包括發炎性腸病、異位性皮膚炎、濕疹及牛皮癬；糖尿病；心血管疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化及高血壓；血液惡性病；神經變性疾病；胰臟炎；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、一般發炎性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、發炎性神經病性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛；纖維變性疾病；抑鬱症；精神病症，包括精神分裂症；支氣管擴張；及活化PI3Kδ症候群(APDS)。 此等纖維變性疾病可包括特發性肺纖維化、間質性肺病、非特異性間質性肺炎(NSIP)、普通型間質性肺炎(UIP)、心內膜纖維化、縱膈纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、進行性大塊纖維化(煤礦工人塵肺症之併發症)、腎源性系統性纖維化、克隆氏病、陳舊性心肌梗塞、硬皮症/全身性硬化、神經纖維瘤病、赫-普二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、糖尿病腎病變、腎纖維化、肥厚性心肌病(HCM)、高血壓有關腎病變、局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)、輻射誘導之纖維化、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、酒精性肝病、脂肪肝、肝纖維化、肝硬化、C型肝炎病毒(HCV)感染、慢性器官移植排斥、皮膚之纖維變性病狀、瘢瘤結瘢、迪皮特朗攣縮(Dupuytren contracture)、埃-當二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、營養不良性大疱性表皮松解、口腔黏膜下纖維化及纖維增生性病症。 在一個實施例中，病症係氣喘。在另一實施例中，病症係COPD。 在本發明之上下文內，本文所使用之描述適應症之以下術語在由American Psychiatric Association (DSM-IV)出版之精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版及/或International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)中進行分類。本文所提及病症之各種亞型作為本發明之一部分涵蓋。下文所列示疾病後括號中之數字係指DSM-IV中之分類代碼。 在本發明之上下文內，術語「精神病症」包括精神分裂症，其包括以下亞型：偏執型(295.30)、錯亂型(295.10)、僵直型(295.20)、未分化型(295.90)及殘餘型(295.60)；類精神分裂病性病症(295.40)；情感型精神分裂症(295.70)，其包括以下亞型：雙極型及抑鬱型；妄想症(297.1)，其包括以下亞型：情愛妄想型、自大妄想型、嫉妒型、被迫害妄想型、軀體妄想型、混合型及未指定型；短期精神病症(298.8)；共有型精神病症(297.3)；一般醫學病狀所致之精神病症，包括伴錯覺及伴幻覺之亞型；物質誘導之精神病症，包括伴錯覺(293.81)及伴幻覺(293.82)之亞型；及未另外指定之精神病症(298.9)。 在本發明之上下文內，術語「抑鬱症」包括抑鬱症及情緒障礙，包括重性抑鬱發作、躁狂發作、混合性發作及輕躁狂發作；抑鬱病症，包括重度抑鬱症、低落性情感症(300.4)、未另外指定之抑鬱病症(311)；雙極性障礙，包括I型雙極性障礙、II型雙極性障礙(復發性重性抑鬱發作伴輕躁狂發作) (296.89)、循環性情感障礙(301.13)及未另外指定之雙極性障礙(296.80)；其他情緒障礙(包括一般醫學病狀所致之情緒障礙(293.83)，其包括具有抑鬱特徵、重度抑鬱症樣發作、躁狂特徵及混合性特徵之亞型)、物質誘導之情緒障礙(包括具有抑鬱特徵、躁狂特徵及混合性特徵之亞型)及未另外說明之情緒障礙(296.90)。 本發明之治療方法包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明之個別實施例包括治療上文所提及病症中之任一者之方法，其係藉由向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。 如本文所使用，關於病症之「治療」意指：(1)改善或預防該病症或該病症之一或多種生物學顯現，(2)干擾(a)導致或造成該病症之生物級聯中之一或多個點或(b)該病症之一或多種生物學顯現，(3)緩和與該病症相關之一或多種症狀或效應，或(4)減緩該病症或該病症之一或多種生物學顯現之進展。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可用於預防病症。熟習此項技術者應瞭解，「預防」不係絕對術語。在醫學中，應理解「預防」係指預防性投與藥物以實質上減小病症或其生物學顯現之可能性或嚴重程度，或延遲此病症或其生物學顯現之發作。本發明之個別實施例包括預防上文所提及病症中之任一者之方法，其係藉由向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來實施。 在一個實施例中，本發明之方法係關於治療病症。在另一實施例中，本發明之方法係關於預防病症。 如本文所使用，關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其他醫藥活性劑之「安全且有效量」意指在合理之醫學判斷範圍內足以治療患者之病狀但足夠低以避免嚴重副作用(在合理的效益/風險比下)之化合物的量。化合物之安全且有效量將隨以下而有所變化：所選擇之具體化合物(例如考慮該化合物之功效、效能及半衰期)；所選擇之投與途徑；所治療之病症；所治療病症之嚴重程度；所治療患者之年齡、體型大小、體重及身體狀況；欲治療患者之病歷；治療之持續時間；並行療法之性質；期望治療效應；及類似因素，但無論如何可由熟習此項技術者常規地確定。 如本文所使用，「患者」係指人類(包括成人及兒童)或其他動物。在一個實施例中，「患者」係指人類。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由任何適宜投與途徑來投與，包括全身投與及局部投與二者。全身投與包括經口投與、非經腸投與、經皮投與及直腸投與。非經腸投與係指除經腸或經皮以外之投與途徑，且通常係藉由注射或輸注。非經腸投與包括靜脈內、肌內及皮下注射或輸注。局部投與包括施加至皮膚以及眼內、耳、陰道內、吸入及鼻內投與。吸入係指投與至患者之肺中，而不論經由口或經由鼻道吸入。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由吸入投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可鼻內投與。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可一次投與或根據投用方案投與，其中多個劑量以不同時間間隔投與給定時期。舉例而言，可每天投與一次、兩次、三次或四次劑量。在一個實施例中，每天投與一次劑量。在另一實施例中，每天投與兩次劑量。可投與劑量直至達成期望治療效應為止或無限期以維持期望治療效應。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之適宜投用方案取決於該化合物之藥物動力學性質，例如吸收、分佈及半衰期，其可由熟習此項技術者確定。另外，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之適宜投用方案(包括投與此等方案之持續時間)係端視於以下：所治療之病症、所治療病症之嚴重程度、所治療患者之年齡及身體狀況、欲治療患者之病歷、並行療法之性質、期望治療效應及在熟習此項技術者之知識及技能內之類似因素。此等熟習此項技術者將進一步理解，鑒於個別患者對投用方案之反應或隨時間推移，適宜投用方案可需要調整，此乃因個別患者需要改變。 典型日劑量可端視於所選擇之具體投與途徑而有所變化。經口投與之典型日劑量係在0.001 mg/kg總體重至50 mg/kg總體重，例如1 mg/kg總體重至10mg/kg總體重範圍內。舉例而言，經口投與之日劑量可係每患者0.5 mg至2 g，例如每患者10 mg至1 g。 另外，式(I)化合物可作為前藥投與。如本文所使用，式(I)化合物之「前藥」係該化合物之功能性衍生物，其在投與患者後最終在活體內釋放式(I)化合物。式(I)化合物作為前藥投與可使得熟習此項技術者能夠進行以下中之一或多者：(a) 改變化合物活性在活體內發揮作用之時間；(b) 改變化合物作用在活體內之持續時間；(c) 改變活體內化合物之轉運或分佈；(d) 改變化合物在活體內之溶解性；及(e) 克服該化合物所遇到之副作用或其他困難。用於製備前藥之典型功能性衍生物包括在活體內可化學或酶促裂解之化合物之修飾。包括製備磷酸酯、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯及胺基甲酸酯之此等修飾為熟習此項技術者所熟知。 在一個態樣中，本發明由此提供治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之(R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係選自由以下組成之群：呼吸疾病(包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF))；纖毛病變(包括原發性纖毛運動困難、多囊性肝病及腎消耗病)；細菌性感染(包括細菌性呼吸道感染，例如由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌)所致之感染)及呼吸病狀及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之細菌性惡化；病毒性感染(包括病毒性呼吸道感染，例如由流行性感冒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒所致之感染)及呼吸病狀及肺損害(例如氣喘、COPD及囊性纖維化)之病毒性惡化；其他非病毒性呼吸感染(包括麴菌病及利什曼體病)；過敏性疾病(包括過敏性鼻炎)；自體免疫疾病(包括關節黏連性脊椎炎、查-施二氏症候群、克隆氏病、腎小球性腎炎、亨-舍二氏紫斑症、特發性血小板減少紫斑症(ITP)、間質性膀胱炎、天疱瘡、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病、薛格連氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑病及韋格納肉芽腫)；發炎性病症(包括發炎性腸病、異位性皮膚炎、濕疹及牛皮癬)；糖尿病；心血管疾病(包括血栓形成、動脈粥樣硬化及高血壓)；血液惡性病；神經變性疾病；胰臟炎；多器官衰竭；腎病；血小板聚集；癌症；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；疼痛(包括與類風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛、背痛、一般發炎性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、發炎性神經病性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛)；纖維變性疾病；抑鬱症；精神病症(包括精神分裂症)；支氣管擴張；及活化PI3Kδ症候群(APDS)。 在一個實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係呼吸疾病。在另一實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係氣喘。在另一實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係慢性阻塞性肺病(COPD)。 在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。在一個實施例中，本發明提供(R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症。在一個實施例中，本發明提供(R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症之藥劑。在一個實施例中，本發明提供(R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症之藥劑。 已觀察到PI3Kδ中之數種不同遺傳變體(Jou等人，International Journal of Immunogenetics, 2006,33 , 361至369)。在負責催化功能之結構域中之高度保守位置所觀察到之一個突變(c.3061G＞A，對應於mRNA中之m.3256G＞A，其中核苷酸編號係基於基因庫(GenBank): NM_005026上之序列數據)產生麩胺酸至離胺酸之取代(E1021K)。據信，此突變可導致患者尤其易於發生呼吸感染及/或呼吸感染之惡化，及對氣道壁、大氣道及小氣道及肺實質之損害(Angulo等人，Science DOI: 10.1125/science. 1243292)。PIK3CD基因中所鑑別且導致免疫缺失之其他功能獲得型突變包括胺基酸殘基取代N334K或E525K (Lucas等人，Nat. Immunol. (2014) 15第88-97頁)。導致PIK3R1外顯子10之異常剪接及p85α蛋白之截短的突變造成升高之PI3Kδ活性及與PIK3CD基因中之功能獲得型突變類似之症狀(Deau等人，J. Clin. Invest. (2014) 124(9)第3923-8頁)。 因此，在一個態樣中，本發明由此提供在具有PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，本發明由此提供在患有活化PI3Kδ症候群(APDS)之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害(例如支氣管擴張)及/或預防氣道損傷之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在具有PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷。 在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於在具有PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷之藥劑。 在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防患者之呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷，其包含： a)分析來自該患者之樣品，b)確定該患者是否具有PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加，且c)若該患者具有PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加，則向其投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在分類為反應者之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷，其中反應者之特徵在於存在PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加。 在另一實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於在分類為反應者之患者中治療或預防呼吸感染、治療氣道損害及/或預防氣道損傷之藥劑，其中反應者之特徵在於存在PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加。 在另一實施例中，本發明提供評估式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法的方法，其包含： a) 獲得來自該患者之樣品， b) 針對PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加進行測試，且 c) 若存在PI3Kδ突變或PI3Kδ表現或活性增加，則確定該患者是否應經歷式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法。 此等呼吸感染可係由以下造成：細菌性感染，包括由(例如)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及/或分枝桿菌(例如結核分枝桿菌)所致之感染；病毒性感染，包括由(例如)流行性感冒、鼻病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、人類副流行性感冒病毒(HPIV)、腺病毒及/或冠狀病毒所致之感染；及其他非病毒性呼吸感染，包括麴菌病及/或利什曼體病。在一個實施例中，具有PI3Kδ突變之患者可尤其易於發生由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及/或卡他莫拉菌所致細菌性感染造成之呼吸感染及/或呼吸感染之惡化。 如本文所使用，術語「氣道損害」係指在患者開始治療時即存在之對氣道壁、大氣道及小氣道及/或肺實質之損害。氣道損害(例如發炎、結瘢及/或重塑)可由(例如)具有PI3Kδ突變之患者之重複的呼吸感染所引起。 如本文所使用，術語「氣道損傷」係指若不進行治療，則可在患者中發展之對氣道壁、大氣道及小氣道及/或肺實質之損害或進一步損害。 如本文所使用，術語「反應者」意指經鑑別(使用特定測試或方法)更有可能因應治療而獲取益處(例如對藥物之正反應、不良事件減少等)之人。應理解，並非所有已鑑別為反應者之人將必定獲取益處，但作為患者類別，且更有可能獲取益處。舉例而言，可能係在未經測試之總患病群體中，大約80%之該群體自藥物獲取益處，但在「反應者」(即已經測試且根據設定準則鑑別為反應者之彼等個體)之群組中，大約99%將獲取益處。 如本文所使用，術語「評估療法」意指確定利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法是否將有益於患者。 具有PI3Kδ突變之患者可尤其易受呼吸感染之惡化影響。如本文所使用，術語「呼吸感染之惡化」係指特徵在於潛在持續性呼吸感染(包括細菌性感染、病毒性感染及/或其他非病毒性呼吸感染)惡化之呼吸感染。在一個實施例中，本發明由此提供治療或預防具有PI3Kδ突變之患者的呼吸感染之惡化之方法，其包含向有需要之患者投與安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，PI3Kδ突變導致麩胺酸取代離胺酸。在另一實施例中，PI3Kδ突變導致在密碼子1021處麩胺酸取代離胺酸(E1021K)。 在一個實施例中，PI3Kδ突變導致mRNA中之單一鹼基對誤義突變m.3256G＞A (其中核苷酸編號係基於基因庫：NM_005026上之序列數據)。 在一個實施例中，PI3Kδ突變係c.3061G＞A。組合物 式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽在投與患者之前將通常(但不一定)調配成醫藥組合物。 因此，在一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含(R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含0.05 mg至1000 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及0.1 g至2 g之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 在另一態樣中，本發明係關於用於治療或預防由不適當PI3-激酶活性介導之病症之醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之醫藥組合物可以散裝形式製備並包裝，其中可提取安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽且然後以(例如)粉末或糖漿給予患者。或者，本發明之醫藥組合物可以單位劑型製備並包裝，其中每一物理離散單元含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。當以單位劑型製備時，本發明之醫藥組合物通常可含有(例如) 0.5 mg至1 g、或1 mg至700 mg、或5 mg至100 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之醫藥組合物通常含有一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 如本文所使用，「醫藥上可接受之賦形劑」意指涉及給予醫藥組合物形式或稠度之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑。每一賦形劑在混合時必須與醫藥組合物之其他成分相容，使得得以避免將在投與患者時實質上降低式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之效能的相互作用及將產生在醫藥上不可接受之醫藥組合物的相互作用。另外，每一賦形劑當然必須在醫藥上可接受，例如具有充分高的純度。 通常將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑或賦形劑調配成適於藉由期望投與途徑投與患者之劑型。舉例而言，劑型包括適於以下之彼等：(1) 經口投與，例如錠劑、膠囊、囊片、丸劑、糖錠劑、粉末、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、小藥囊及扁囊劑；(2) 非經腸投與，例如無菌溶液、懸浮液及重構用粉末；(3) 經皮投與，例如經皮貼劑；(4) 經直腸投與，例如栓劑；(5) 吸入，例如氣溶膠、溶液及乾粉末；及(6) 經局部投與，例如乳霜、軟膏劑、洗劑、溶液、膏糊、噴霧劑、泡沫及凝膠。 適宜醫藥上可接受之賦形劑將端視於所選擇之具體劑型而有所變化。另外，可針對特定功能選擇醫藥上可接受之適宜賦形劑使得其可用於組合物中。舉例而言，可針對其促進產生均勻劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受之賦形劑。可針對其促進產生穩定劑型之能力來選擇某些醫藥上可接受之賦形劑。可針對其促進一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽一旦投與患者自一個器官或身體之一部分運載或轉運至另一器官或身體之一部分的能力來選擇某些醫藥上可接受之賦形劑。可針對其增強患者順從性之能力來選擇某些醫藥上可接受之賦形劑。 適宜醫藥上可接受之賦形劑包括以下類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、遮味劑、著色劑、抗結劑、保濕劑(hemectant)、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟習此項技術者應瞭解，某些醫藥上可接受之賦形劑可用於一種以上之功能且可端視多少賦形劑存在於調配物中及何種其他賦形劑存在於調配物中而用於替代功能。 熟習此項技術者具有業內之知識及技術以使得其能夠選擇適當量之醫藥上可接受之適宜賦形劑以用於本發明中。另外，存在數種闡述醫藥上可接受之賦形劑且可用於選擇醫藥上可接受之適宜賦形劑之可為熟習此項技術者所用之來源。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。 本發明之醫藥組合物係使用熟習此項技術者已知之技術及方法來製備。業內通常使用之一些方法闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中。 因此，在另一態樣中，本發明係關於製備包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物的方法，其包含將各成分混合。包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可藉由(例如)在環境溫度及大氣壓下混合來製備。 在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽將經調配用於經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽將經調配用於吸入投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽將經調配用於鼻內投與。 在一個態樣中，本發明係關於固體經口劑型(例如錠劑或膠囊)，其包含安全且有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及稀釋劑或填充劑。適宜稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。經口固體劑型可進一步包含黏合劑。適宜黏合劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉)、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、聚維酮(povidone)及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。經口固體劑型可進一步包含崩解劑。適宜崩解劑包括交聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素(croscarmelose)、海藻酸及羧甲基纖維素鈉。經口固體劑型可進一步包含潤滑劑。適宜潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。 若適當，用於經口投與之劑量單位調配物可經微囊化。亦可藉由(例如)在聚合物、蠟或諸如此類中塗覆或包埋微粒材料來製備組合物以延長或維持釋放。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與可溶聚合物偶合作為可靶向之藥物載劑。此等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚環氧乙烷聚離胺酸。此外，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可偶合至一類可用於達成藥物之受控釋放之生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。 在另一態樣中，本發明係關於液體經口劑型。經口液體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單位形式來製備，使得給定量含有預定量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。糖漿可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽溶解於經適當矯味之水溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒性醇媒劑來製備。懸浮液可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散於無毒性媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。 在另一態樣中，本發明係關於適於藉由吸入投與患者之劑型，例如以乾粉末、氣溶膠、懸浮液或溶液組合物形式。在一個實施例中，本發明係關於適於以乾粉末形式藉由吸入投與患者之劑型。在另一實施例中，本發明係關於適於經由霧化器藉由吸入投與患者之劑型。 用於藉由吸入遞送至肺之乾粉末組合物通常包含呈精細粉末形式之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及呈精細粉末形式之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。尤其適於用於乾粉末中之醫藥上可接受之賦形劑為熟習此項技術者所已知，且包括乳糖、澱粉、甘露醇及單醣、二醣及多醣。精細粉末可藉由(例如)微粉化及研磨來製備。通常，大小減小(例如微粉化)之化合物可藉由約1微米至約10微米之D50 值來界定(例如如使用雷射繞射所量測)。 乾粉末可經由具有適於儲存多種(未計量劑量)呈乾粉末形式之藥劑之貯器的貯器乾粉末吸入器(RDPI)投與患者。RDPI通常包括用於將來自貯器之每一藥劑劑量計量至遞送位置之器件。舉例而言，計量器件可包含計量杯，其可自第一位置(在此該杯可自貯器填充藥劑)移動至第二位置(在此所計量之藥劑劑量可用於患者吸入)。 或者，乾粉末可以用於多劑量乾粉末吸入器(MDPI)中之膠囊(例如明膠或塑膠)、藥筒或泡罩包呈遞。MDPI係吸入器，其中藥劑包含在含有(或以其他方式攜帶)多個界定劑量(或其部分)之藥劑之多劑量包內。當乾粉末係以泡罩包形式呈遞時，其包含多個用於容納呈乾粉末形式之藥劑之泡罩。泡罩通常以規則方式佈置，以便於自其釋放藥劑。舉例而言，泡罩可以大致圓形之方式佈置在盤狀泡罩包上或泡罩可呈細長形式，例如包含條帶或帶。每一膠囊、藥筒或泡罩可(例如)含有介於20 mg-10 mg之間之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 氣溶膠可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽懸浮或溶解於液化推進劑中來形成。適宜推進劑包括鹵烴、烴及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之氣溶膠通常將經由計量劑量吸入器(MDI)投與患者。此等裝置為熟習此項技術者所已知。 氣溶膠可含有通常與MDI一起使用之其他醫藥上可接受之賦形劑(例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑)，以改良調配物之物理穩定性、改良閥性能、改良溶解性或改良味道。 因此，作為本發明之另一態樣，提供醫藥氣溶膠調配物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及氟碳化物或含氫氯氟碳化物作為推進劑，其視情況與表面活性劑及/或共溶劑組合。 根據本發明之另一態樣，提供醫藥氣溶膠調配物，其中推進劑係選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。 本發明之調配物可藉由添加適宜緩衝劑來緩衝。 用於吸入器或吹入器中之(例如)明膠膠囊及藥筒可經調配含有用於吸入式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合物。每一膠囊或藥筒可通常含有20 mg至10 mg之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。或者，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在無賦形劑(例如乳糖)之情形下呈遞。 活性式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在本發明之局部組合物中之比例取決於欲製備調配物之準確類型，但通常將在0.001重量%至10重量%範圍內。通常，對於大多數類型之製備，所用比例將在0.005%至1%、例如0.01%至0.5%範圍內。然而，在用於吸入或吹入之粉末中，所用比例將通常在0.1%至5%範圍內。 氣溶膠調配物之佈置較佳使得氣溶膠之每一計量劑量或「噴霧(puff)」含有20 μg至10 mg、較佳20 mg至2000 mg、更佳約20 mg至500 mg之式(I)化合物。投與可為一天一次或一天若干次，例如2次、3次、4次或8次，每次給予(例如) 1個、2個或3個劑量。氣溶膠之總體日劑量將在100 mg至10 mg、較佳200 mg至2000 mg範圍內。在吸入器或吹入器中藉由膠囊及藥筒遞送之總體日劑量及計量劑量通常將係用氣溶膠調配物遞送之兩倍。 在懸浮液氣溶膠調配物之情形下，微粒(例如微粉化)藥物之粒徑應為如此：容許在投與氣溶膠調配物後將實質上全部藥物吸入至肺中，且因此將小於100微米、期望地小於20微米且尤其在1微米至10微米、例如1微米至5微米、更佳2微米至3微米範圍內。 本發明之調配物可藉由於適當容器中將藥劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散或溶解於所選擇之推進劑中來製備，例如在音波處理或高剪切混合器幫助下。該製程期望地在受控之濕度條件下實施。 根據本發明之氣溶膠調配物之化學及物理穩定性及醫藥可接受性可藉由熟習此項技術者所熟知之技術來測定。因此，舉例而言，組分之化學穩定性可藉由HPLC分析來測定，例如在產品之延長儲存後。物理穩定性數據可自其他習用分析技術獲得，例如藉由洩漏測試、藉由閥遞送分析(每次致動之平均注射重量)、藉由劑量再現性分析(每次致動之活性成分)及噴霧分佈分析。 根據本發明之懸浮液氣溶膠調配物之穩定性可藉由習用技術來量測，例如藉由使用背光散射儀量測絮凝大小分佈或藉由級聯衝擊或藉由「雙撞擊器(twin impinger)」分析製程量測粒徑分佈。如本文所使用，對「雙撞擊器」分析之提及意指「使用裝置A測定排放劑量在加壓吸入中之沈積(Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A)」，如英國藥典(British Pharmacopaeia) 1988, 第A204-207頁, 附錄XVII C中所定義。此等技術使得氣溶膠調配物之「可呼吸分數」能夠計算。一種用於計算「可呼吸分數」之方法係藉由參考「細顆粒分數」，其為使用上文所闡述之雙撞擊器方法在每次致動之下部撞擊室中收集之活性成分之量，其表示為每次致動所遞送之活性成分總量之百分比。 術語「計量劑量吸入器」或MDI意指包含罐、覆蓋該罐之安全蓋(secured cap)及位於該蓋中之調配物計量閥之單元。MDI系統包括適宜引導裝置(channelling device)。適宜引導裝置包含(例如)閥致動器及圓柱形或錐樣通道(藥劑可穿過該通道自填充之小罐(canister)經由計量閥遞送至患者之鼻或口)，例如口狀物致動器(mouthpiece actuator)。 MDI小罐通常包含能夠承受所用推進劑之蒸氣壓之容器，例如塑膠或經塑膠塗覆之玻璃瓶或較佳金屬罐，例如可視情況經陽極氧化、漆塗覆及/或塑膠塗覆之鋁或其合金(例如以引用的方式併入本文中之WO96/32099，其中內表面之一部分或全部經一或多種氟碳化物聚合物視情況與一或多種非氟碳化物聚合物之組合塗覆)，該容器用計量閥閉合。蓋可經由超音波焊接、螺紋配件或壓接固定至罐上。本文所教示之MDI可藉由業內之方法(例如參見Byron，上文及WO96/32099)來製備。較佳地，罐裝配有蓋總成，其中藥物計量閥位於該蓋中，且該蓋壓接就位。 在本發明之一個實施例中，罐之金屬內表面經氟聚合物塗覆，更佳地與非氟聚合物摻和。在本發明之另一實施例中，罐之金屬內表面經聚四氟乙烯(PTFE)及聚醚碸(PES)之聚合物摻合物塗覆。在本發明之另一實施例中，罐之整個金屬內表面均經聚四氟乙烯(PTFE)及聚醚碸(PES)之聚合物摻合物塗覆。 計量閥經設計每次致動遞送計量量之調配物，且併入墊圈以防止推進劑穿過閥洩漏。該墊圈可包含任何適宜彈性材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、EPDM、黑色及白色丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠及氯丁橡膠。適宜閥可自氣溶膠工業中眾所周知之製造商購得，例如Valois, France (例如DF10、DF30、DF60)、Bespak plc, UK (例如BK300、BK357)及3M-Neotechnic Ltd, UK (例如SpraymiserTM )。 在各個實施例中，MDI亦可與其他結構結合使用，例如(但不限於)用於儲存並含有MDI之外包裝包，包括美國專利第6,119,853號；第6,179,118號；第6,315,112號；第6,352,152號；第6,390,291號；及第6,679,374號中所闡述之彼等，以及劑量計數單元，例如(但不限於)美國專利第6,360,739號及第6,431,168號中所闡述之彼等。 可採用熟習醫藥氣溶膠製造技術者所熟知之習用批量製造方法及機械來製備用於商業產生填充小罐之大規模批次。因此，例如，在一種用於製備懸浮液氣溶膠調配物之批量製造方法中，將計量閥壓接至鋁罐上以形成空的小罐。將微粒藥劑添加至裝料容器並將液化推進劑與可選賦形劑一起穿過裝料容器加壓填充至製造容器中。在再循環至填充機之前將藥物懸浮液混合，且然後將藥物懸浮液之等分試樣穿過計量閥填充至小罐中。在用於製備溶液氣溶膠調配物之一個實例批量製造方法中，將計量閥壓接至鋁罐上以形成空的小罐。將液化推進劑與可選賦形劑及所溶解之藥劑一起穿過裝料容器加壓填充至製造容器中。 在替代製程中，將液化調配物之等分試樣在足夠冷以確保調配物不會汽化之條件下添加至開放小罐，且然後將計量閥壓接至小罐上。 通常，在供醫藥使用而製備之批次中，對每一填充小罐檢查稱重，用批號編碼並在釋放測試之前裝入托盤中以供儲存。 包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之懸浮液及溶液亦可經由霧化器投與患者。用於霧化之溶劑或懸浮劑可係任何醫藥上可接受之液體，例如水、鹽水溶液、醇或二醇，例如乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。鹽水溶液利用在投與之後展示極少或不展示藥理學活性之鹽。無機鹽(例如鹼金屬或銨鹵素鹽，例如氯化鈉、氯化鉀)或有機鹽(例如有機酸(例如、抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等)之鉀、鈉及銨鹽)二者均可用於此目的。 可將其他醫藥上可接受之賦形劑添加至懸浮液或溶液。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由添加以下來穩定：無機酸，例如鹽酸、硝酸、硫酸及/或磷酸；有機酸，例如抗壞血酸、檸檬酸、乙酸及酒石酸等；錯合劑，例如EDTA或檸檬酸及其鹽；或抗氧化劑，例如諸如維生素E或抗壞血酸等抗氧化劑。該等可單獨使用或一起使用以穩定式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。可添加防腐劑，例如氯化苄烷銨或苯甲酸及其鹽。可尤其添加表面活性劑，以改良懸浮液之物理穩定性。該等包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二鈉、油酸及山梨糖醇酯。 在另一態樣中，本發明係關於適於鼻內投與之劑型。 用於投與至鼻之調配物可包括藉由加壓幫浦投與至鼻之加壓氣溶膠調配物及水性調配物。不加壓且適於投與局部至鼻腔之調配物尤其令人關注。出於此目的，適宜調配物含有水作為稀釋劑或載劑。可以習用賦形劑(例如緩衝劑、張力調節劑及諸如此類)來提供用於投與至肺或鼻之水性調配物。水性調配物亦可藉由霧化投與至鼻。 可將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為用於自流體分配器(例如具有分配噴嘴或分配孔口之流體分配器)遞送之流體調配物，在向該流體分配器之幫浦機構施加使用者所施加力時，穿過該分配噴嘴或分配孔口分配計量劑量之流體調配物。此等流體分配器通常提供有具有多個計量流體調配物劑量之貯器，該等劑量在依序幫浦致動時可分配。分配噴嘴或孔口可經組態以便插入使用者鼻孔中從而將流體調配物噴霧分配至鼻腔中。WO05/044354中闡述並說明上文所提及類型之流體分配器，其全部內容係以引用的方式併入本文中。分配器具有容納流體排出裝置之外殼，該流體排出裝置具有安裝在含有流體調配物之容器上之壓縮幫浦。該外殼具有至少一個手指可操作側桿，該側桿可相對於該外殼向內移動以凸輪帶動該容器在該外殼中向上，從而使得幫浦壓縮計量劑量之調配物並穿過該外殼之鼻噴嘴將其自幫浦柄泵出。在一個實施例中，一般類型之流體分配器圖解說明於WO05/044354之圖30-40中。 適於鼻內投與、其中載劑係固體之醫藥組合物包括粒徑在(例如) 20微米至500微米範圍內之粗粉末，其係藉由自保持靠近鼻子處之含粉末容器穿過鼻道快速吸入。其中載劑係液體、用於作為鼻噴霧或作為滴鼻劑投與之適宜組合物包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之水溶液或油溶液。 適於經皮投與之醫藥調配物可作為意欲保持與患者表皮長期密切接觸之離散貼劑呈遞。舉例而言，活性成分可藉由離子電滲自貼劑遞送，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中所概述。 適於經局部投與之醫藥組合物可調配為軟膏劑、乳霜、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、膏糊、凝膠、噴霧、氣溶膠或油。 舉例而言，軟膏劑、乳霜及凝膠可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑下用水性或油性基質來調配。因此，此等基質可(例如)包括水及/或油，例如液體石蠟或植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑(例如聚乙二醇)。根據基質之性質可使用之增稠劑及膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧基聚甲烯及纖維素衍生物及/或單硬脂酸甘油基酯及/或非離子性乳化劑。 洗劑可用水性或油性基質來調配且通常將亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 用於外部施加之粉末可借助於任何適宜粉末基質(例如滑石、乳糖或澱粉)來形成。滴劑可用亦包含一或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑之水性或非水性基質來調配。 局部製劑可藉由每天一或多次施加至受影響區域來投與；可有利地在皮膚區域上方使用封閉敷料。連續或延長遞送可藉由黏著性貯器系統來達成。 對於眼或其他外部組織(例如口及皮膚)之治療而言，組合物可作為局部軟膏劑或乳霜來施加。當調配為軟膏劑時，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與石蠟或水可混溶軟膏劑基質一起使用。或者，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與水包油乳霜基質或油包水基質一起調配為乳霜。 適於非經腸投與之醫藥組合物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該等組合物可以單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)呈遞且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，從而僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)。臨時注射溶液及懸浮液可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備。 根據本發明之化合物及醫藥調配物可與以下各項組合使用或包括以下各項：一或多種其他治療劑，例如選自抗發炎劑、抗膽鹼能劑、b2 -腎上腺素受體激動劑、白三烯拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)或普魯斯特(pranlukast))、抗感染劑、抗組織胺、抗原免疫療法、皮質類固醇(例如氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、氟替卡松糠酸酯、倍氯米松二丙酸酯(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、莫米松糠酸酯(mometasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone)或氟尼縮松(flunisolide))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑、腺苷a2a激動劑、趨化介素拮抗劑(例如CCR3拮抗劑或CCR4拮抗劑)、介體釋放抑制劑(例如色甘酸鈉)、5-脂肪加氧酶抑制劑(zyflo)、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、PDE4抑制劑、PI3-激酶抑制劑、PI4-激酶抑制劑、ITK抑制劑、LP (溶血磷脂)抑制劑、FLAP (5-脂肪加氧酶活化蛋白)抑制劑(例如3-(3-(第三丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)鈉、DMARD (改善疾病抗風濕藥物) (例如胺甲喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)或硫唑嘌呤)、單株抗體療法(例如抗TSLP、抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12或抗IL-1)、受體療法(例如依那西普(etanercept))及/或抗原非特異性免疫療法(例如干擾素或其他細胞介素/趨化介素、細胞介素/趨化介素受體調節劑、細胞介素激動劑或拮抗劑或TLR激動劑)。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種其他治療活性劑之組合，該一或多種其他治療活性劑係(例如)選自抗發炎劑、抗膽鹼能劑、b2 -腎上腺素受體激動劑、白三烯拮抗劑、抗感染劑、抗組織胺、抗原免疫療法、皮質類固醇、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑、腺苷a2a激動劑、趨化介素拮抗劑、介體釋放抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、PDE4抑制劑、PI3-激酶抑制劑、PI4-激酶抑制劑、ITK抑制劑、LP (溶血磷脂)抑制劑、FLAP (5-脂肪加氧酶活化蛋白)抑制劑、DMARD、單株抗體療法、受體療法及/或抗原非特異性免疫療法。 在一個實施例中，本發明涵蓋治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症之方法，其包含投與安全且有效量之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種治療活性劑之組合。 本發明之某些化合物可顯示相對於其他PI3-激酶針對PI3Kδ之選擇性。在另一態樣中，本發明由此提供包含以下之組合：對PI3Kδ具選擇性之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及對另一PI3-激酶(例如PI3Kγ)具選擇性之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之一個實施例涵蓋包含一或兩種其他治療劑之組合。 熟習此項技術者應明瞭，若適當，其他治療成分可以鹽形式、例如以鹼金屬或胺鹽形式或以酸加成鹽或前藥形式、或以酯(例如低碳數烷基酯)形式、或以溶劑合物(例如水合物)形式使用，以使治療成分之活性及/或穩定性及/或物理特性(例如溶解度)最佳化。亦應明瞭，若適當，治療成分可以光學純形式使用。 在一個實施例中，本發明涵蓋包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 b2 -腎上腺素受體激動劑之實例包括沙美特羅(salmeterol)(其可係外消旋物或單一鏡像異構物，例如R -鏡像異構物)、沙丁胺醇(salbutamol)(其可係外消旋物或單一鏡像異構物，例如R -鏡像異構物)、福莫特羅(formoterol)(其可係外消旋物或單一非鏡像異構物，例如R,R -非鏡像異構物)、沙甲胺醇(salmefamol)、非諾特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、依坦特羅(etanterol)、那明特羅(naminterol)、克倫特羅(clenbuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、氟丁特羅(flerbuterol)、瑞普特羅(reproterol)、班布特羅(bambuterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)及其鹽，例如沙美特羅之昔萘酸鹽(xinafoate) (1-羥基-2-萘羧酸鹽)、沙丁胺醇之硫酸鹽或游離鹼或福莫特羅之富馬酸鹽。在一個實施例中，長效b2 -腎上腺素受體激動劑(例如提供約12小時或更久之有效支氣管擴張之化合物)係較佳的。 其他b2 -腎上腺素受體激動劑包括以下中所闡述之彼等：WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO01/42193及WO03/042160。b2 -腎上腺素受體激動劑之實例包括： 3-(4-{[6-({(2R )-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}丁基)苯磺醯胺； 3-(3-{[7-({(2R )-2-羥基-2-[4-羥基-3-羥基甲基)苯基]乙基}胺基)庚基]氧基}丙基)苯磺醯胺； 4-{(1R )-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)酚； 4-{(1R )-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基)苯基]丁氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)酚； N-[2-羥基-5-[(1R )-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺； N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H )-喹啉酮-5-基)乙胺；及 5-[(R )-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。 β2 -腎上腺素受體激動劑可呈與選自以下之醫藥上可接受之酸形成的鹽形式：硫酸、鹽酸、富馬酸、羥基萘酸(例如1-或3-羥基-2-萘酸)、肉桂酸、經取代之肉桂酸、三苯基乙酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸及4-苯基苯甲酸。 在一個實施例中，本發明涵蓋包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及白三烯拮抗劑之組合。適宜白三烯拮抗劑包括(例如)孟魯司特。 適宜抗發炎劑包括皮質類固醇。可與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之適宜皮質類固醇係彼等經口及吸入皮質類固醇及其具有抗發炎活性之前藥。實例包括甲基普賴蘇濃(methyl prednisolone)、普賴蘇濃、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松、6a,9a-二氟-11b-羥基-16a-甲基-17a-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氟甲基酯、6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11b-羥基-16a-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氟甲基酯(氟替卡松糠酸酯)、6a,9a-二氟-11b-羥基-16a-甲基-3-側氧基-17a-丙醯基氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -(2-側氧基-四氫-呋喃-3S-基)酯、6a,9a-二氟-11b-羥基-16a-甲基-3-側氧基-17a-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氰基甲基酯及6a,9a-二氟-11b-羥基-16a-甲基-17a-(1-甲基環丙基羰基)氧基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氟甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫米松酯(例如莫米松糠酸酯)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、羅氟奈德(rofleponide)、環索奈德(16α,17-[[(R )-環己基亞甲基]雙(氧基)]-11β,21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、RPR-106541及ST-126。較佳皮質類固醇包括氟替卡松丙酸酯、6a,9a-二氟-11b-羥基-16a-甲基-17a-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氟甲基酯、6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11b-羥基-16a-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氟甲基酯、6a,9a-二氟-11b-羥基-16a-甲基-3-側氧基-17a-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氰基甲基酯及6a,9a-二氟-11b-羥基-16a-甲基-17a-(1-甲基環丙基羰基)氧基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氟甲基酯。在一個實施例中，皮質類固醇係6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11b-羥基-16a-甲基-3-側氧基-雄甾-1,4-二烯-17b-硫代甲酸S -氟甲基酯。 皮質類固醇之實例可包括以下中所闡述之彼等：WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599及WO2006/072600。 對轉錄抑制之選擇性可超過轉錄活化且可用於組合療法中之具有糖皮質激素激動之非類固醇化合物包括以下專利中所涵蓋之彼等：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及WO03/08277。其他非類固醇化合物涵蓋於WO2006/000401、WO2006/000398及WO2006/015870中。 抗發炎劑之實例包括非類固醇消炎藥(NSAID)。 NSAID之實例包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶鹼、PDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成之抑制劑(例如孟魯司特)、類胰蛋白酶及彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑及腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如腺苷2a激動劑)、細胞介素拮抗劑或細胞介素合成之抑制劑或5-脂肪加氧酶抑制劑。 在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物與磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑組合之用途，其尤其用於適於吸入之調配物之情形中。可用於本發明之此態樣中之PDE4特異性抑制劑可係已知抑制PDE4酶或發現作為PDE4抑制劑起作用且僅係PDE4抑制劑之任何化合物，而不係抑制PDE家族之其他成員(例如PDE3及PDE5以及PDE4)之化合物。 化合物包括順式 - 4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-甲酸、2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮及順式 - [4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇]。以及順式 - 4-氰基-4-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環己烷-1-甲酸(亦稱為西洛司特(cilomilast))及其鹽、酯、前藥或物理形式，其闡述於1996年9月3日頒佈之美國專利5,552,438；此專利及其所揭示之化合物係以引用的方式完全併入本文中。 其他化合物包括來自Elbion之AWD-12-281 (Hofgen, N.等人，第15屆EFMC Int Symp Med Chem (9月6日-10日, Edinburgh) 1998, Abst第98頁；CAS參考號247584020-9)；指定為NCS-613 (INSERM)之9-苄基腺嘌呤衍生物；來自Chiroscience及Schering-Plough之D-4418；鑑別為CI-1018 (PD-168787)且歸於Pfizer之苯并二氮呯PDE4抑制劑；Kyowa Hakko於WO99/16766中所揭示之苯并二氧雜環戊烯衍生物；來自Kyowa Hakko之K-34；來自Napp之V-11294A (Landells, L.J.等人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (9月19日-23日, Geneva) 1998] 1998, 12 (增刊28): Abst P2393)；來自Byk-Gulden之羅氟司特(roflumilast)(CAS參考號162401-32-3)及酞嗪酮(WO99/47505，其揭示內容係以引用的方式併入本文中)；普馬芬群(Pumafentrine)，(-)-p-[(4a R*,10b S*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺，其係由Byk-Gulden (現Altana)製備並公開之混合PDE3/PDE4抑制劑；Almirall-Prodesfarma開發中之阿羅茶鹼(arofylline)；來自Vernalis之VM554/UM565；或T-440 (Tanabe Seiyaku；Fuji, K.等人，J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162)及T2585。 其他化合物揭示於已公開之國際專利申請案WO04/024728 (Glaxo Group Ltd)、WO04/056823 (Glaxo Group Ltd)及WO04/103998 (Glaxo Group Ltd) (例如其中所揭示之實例399或544)中。WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353及WO2005/090354中亦揭示其他化合物，所有均在Glaxo Group Limited之名下。 抗膽鹼能劑之實例係用作毒蕈鹼受體拮抗劑之彼等化合物、尤其為M1 或M3 受體之拮抗劑、M1 /M3 或M2 /M3 受體之雙重拮抗劑或M1 /M2 /M3 受體之泛拮抗劑(pan-antagonist)之彼等化合物。用於經由吸入投與之例示性化合物包括異丙托銨(ipratropium)(例如，作為溴化物之CAS 22254-24-6，以名稱Atrovent出售)、氧托品(oxitropium)(例如，溴化物CAS 30286-75-0)及噻托品(tiotropium)(例如，作為溴化物之CAS 136310-93-5，以名稱Spiriva出售)。同樣受關注的有瑞伐托酯(revatropate)(例如，作為氫溴酸鹽之CAS 262586-79-8)及WO01/04118中所揭示之LAS-34273。用於經口投與之例示性化合物包括哌侖西平(pirenzepine)(CAS 28797-61-7)、達非那新(darifenacin)(CAS 133099-04-4，或氫溴酸鹽CAS 133099-07-7，以名稱Enablex出售)、奧昔布寧(oxybutynin)(CAS 5633-20-5，以名稱Ditropan出售)、特羅地林(terodiline)(CAS 15793-40-5)、托特羅定(tolterodine)(CAS 124937-51-5，或酒石酸鹽CAS 124937-52-6，以名稱Detrol出售)、奧替銨(otilonium)(例如，作為溴化物之CAS 26095-59-0，以名稱Spasmomen出售)、曲司氯銨(trospium chloride)(CAS 10405-02-4)及索利那新(solifenacin)(CAS 242478-37-1，或琥珀酸鹽CAS 242478-38-2 (亦稱為YM-905)，且以名稱Vesicare出售)。 其他化合物揭示於WO 2005/037280、WO 2005/046586及WO 2005/104745中，其係以引用的方式併入本文中。本發明組合包括(但不限於)： (3-內 )-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]碘辛烷； (3-內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]溴辛烷； 4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮陽離子二環[2.2.2]溴辛烷；及 (1R ,5S )-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮陽離子二環[3.2.1]溴辛烷。 其他抗膽鹼能劑包括美國專利申請案60/487981中所揭示之化合物，包括(例如)： (3-內 )-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]溴辛烷； (3-內 )-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]溴辛烷； (3-內 )-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子二環[3.2.1]辛烷4-甲基-苯磺酸酯； (3-內 )-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮陽離子二環[3.2.1]溴辛烷；及/或 (3-內 )-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮陽離子二環[3.2.1]溴辛烷。 其他抗膽鹼能劑包括美國專利申請案60/511009中所揭示之化合物，包括(例如)： (內 )-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷； 3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈； (內 )-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷； 3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺； 3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸； (內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷； (內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]溴辛烷； 3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；N -苄基-3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺； (內 )-3-(2-胺甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷； 1-苄基-3-[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲； 1-乙基-3-[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲醯胺； 3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈； (內 )-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺醯胺； [3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲烷磺醯胺；及/或 (內 )-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]溴辛烷。 其他化合物包括： (內 )-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷； (內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷； (內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]溴辛烷； (內 )-3-(2-胺甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷； (內 )-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]碘辛烷；及/或(內 )-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]溴辛烷。 在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及H1拮抗劑之組合。H1拮抗劑之實例包括(但不限於)胺來呫諾(amelexanox)、阿司咪唑(astemizole)、阿紮他啶(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、克雷滿汀(clemastine)、賽克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脫碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、諾阿斯米唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、哌香豆司特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、異丁嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)，尤其西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪及非索非那定。在另一實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及H3拮抗劑(及/或反向激動劑)之組合。H3拮抗劑之實例包括(例如) WO2004/035556中及WO2006/045416中所揭示之彼等化合物。可與本發明之化合物組合使用之其他組織胺受體拮抗劑包括H4受體之拮抗劑(及/或反向激動劑)，例如Jablonowski等人，J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)中所揭示之化合物。 在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗感染劑之組合。該抗感染劑可係抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑。適宜抗生素之實例可包括阿莫西林(amoxicillin)/克拉維酸(clavulanate)、氟氯西林(flucloxacillin)、頭孢胺苄(cefalexin)、希復欣敏(cefixime)、紅黴素(erythromycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)及妥布黴素(tobramycin)。適宜抗病毒劑之實例可包括奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)及利巴韋林(ribavirin)。適宜抗真菌劑之實例可包括氟康唑(fluconazole)及伊曲康唑(itraconazole)。 在一個實施例中，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗感染劑之組合可藉由吸入投與。尤其適於吸入之抗感染劑之實例包括可吸入或霧化之彼等，例如抗生素(例如妥布黴素或環丙沙星)及抗病毒劑(例如紮那米韋或利巴韋林)。 在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗感染劑之組合，其具有與式(I)化合物相容之作用持續時間。如本文所使用之術語「相容之作用持續時間」意指作用持續時間使得可投與兩種化合物以治療具體患者，例如，其可每天投與相同次數，例如一天一次或2次、3次、4次或8次。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及PDE4抑制劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及白三烯拮抗劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及皮質類固醇之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及非類固醇 GR激動劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗膽鹼能劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗組織胺之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及PDE4抑制劑及β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗膽鹼能劑及PDE-4抑制劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗感染劑之組合。 上文所提及之組合可便捷地以醫藥組合物之形式呈現使用且因此包含如上文所定義之組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物代表本發明之另一態樣。 此等組合之個別化合物可以分開或組合之醫藥調配物依序或同時投與。在一個實施例中，該等個別化合物將以組合之醫藥調配物同時投與。熟習此項技術者將容易地瞭解已知治療劑之適當劑量。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及另一治療活性劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及PDE4抑制劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及b2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及白三烯拮抗劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及皮質類固醇之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及非類固醇 GR激動劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗膽鹼能劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗組織胺之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及PDE4抑制劑及b2 -腎上腺素受體激動劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗膽鹼能劑及PDE4抑制劑之組合。 在另一態樣中，本發明由此提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及抗感染劑之組合。 現將藉助以下非限制性實例來說明本發明。實例 以下實例說明本發明。該等實例不意欲限制本發明之範圍，而係向熟習此項技術者提供製備並使用本發明之化合物、組合物及方法之指導。雖然闡述本發明之具體實施例，但熟習此項技術者應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍之情形下做出各種改變及修改。 使用化合物命名程式獲得該等實例之名稱，該命名程式將結構與名稱匹配(例如ACD/Name Batch v 9.0)。 當商業供應商之名稱係在化合物或試劑之名稱之後給予時，此意味著該化合物可自商業供應商(例如所列舉之商業供應商)獲得。若本文中未提及，則化合物或試劑可購自標準供應商，例如Sigma Aldrich、Lancaster、Fluorochem、TCI等。一般實驗細節 所提及之所有溫度均係以℃計。 使用ChemBioDraw Ultra v12.0.2d812生成以下化合物之名稱。LCMS 方法 方法 A LC 條件 UPLC分析係在40℃下在Acquity UPLC BEH C18管柱(50 mm × 2.1 mm，i.d. 1.7 μm填料直徑)上進行。所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v甲酸水溶液 B =甲酸於乙腈中之0.1% v/v溶液 所採用之梯度為： UV檢測係來自210 nm至350 nm之波長之總信號。MS 條件 MS ： Waters ZQ 離子化模式 ： 交替掃描正性及負性電噴霧 掃描範圍 ： 100 AM U至1000 AM U 掃描時間 ： 0.27 sec 掃描間延遲(Inter scan delay) ： 0.10 sec方法 B LC 條件 UPLC分析係在35℃下在Acquity UPLC BEH C18管柱(50 mm × 2.1 mm，i.d. 1.7 μm填料直徑)上進行。所採用之溶劑為： A = 0.05% v/v甲酸水溶液 B =甲酸於乙腈中之0.05 % v/v溶液 所採用之梯度為： UV：190 nm至400 nm。 質譜方法： MS：Waters SQD - 3100質量檢測器 離子化模式：電噴霧離子化(ESI) 極性切換：正/負 掃描範圍：100-1000 掃描時間：0.5 (sec) 掃描間延遲：0.1 (sec)方法 C LC 條件 UPLC分析係在40℃下在Acquity UPLC BEH C18管柱(50 mm × 2.1 mm，i.d. 1.7 μm填料直徑)上進行。 所採用之溶劑為： A =於水中之10 mM碳酸氫銨，用氨溶液調整至pH 10 B =乙腈 所採用之梯度為： UV檢測係來自210 nm至350 nm之波長之總信號。MS 條件 MS : Waters ZQ 離子化模式 : 交替掃描正性及負性電噴霧 掃描範圍 : 100 AM U至1000 AM U 掃描時間 : 0.27 sec 掃描間延遲 : 0.10 sec方法 D LC 條件 UPLC分析係在35℃下在Acquity BEH C18 (50 mm × 2.1 mm i.d. 1.7 µm填料直徑)上進行。 所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v甲酸水溶液 B =甲酸於乙腈中之0.1% v/v溶液 所採用之梯度為： UV：190 nm至400 nm。 質譜方法： MS：Waters SQD - 3100質量檢測器 離子化模式：電噴霧離子化(ESI) 極性切換：正/負 掃描範圍：100-1000 掃描時間：0.5 (sec) 掃描間延遲：0.1 (sec)方法 E LC 條件 UPLC分析係在40℃下在Acquity UPLC CSH C18管柱(50 mm × 2.1 mm，i.d. 1.7 μm填料直徑)上進行。所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v TFA水溶液 B = TFA於乙腈中之0.1% v/v溶液 所採用之梯度為： UV檢測係來自210 nm至350 nm之波長之總信號。MS 條件 MS ： Waters Acquity QDa質量檢測器 離子化模式 ： 交替掃描正性及負性電噴霧 掃描範圍 ： 100 AM U至1000 AM U 目標取樣頻率 ： 8 Hz方法 F LC 條件 UPLC分析係在50℃下在Acquity UPLC CSH C18 (100 mm × 2.1 mm i.d. 1.7 µm填料直徑)上進行。 所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v甲酸水溶液 B =甲酸於乙腈中之0.1% v/v溶液 所採用之梯度為： UV檢測係來自210 nm至350 nm之波長之總信號。MS 條件 MS：Waters Acquity QDa質量檢測器 離子化模式：電噴霧離子化(ESI) 極性切換：正/負 掃描範圍：90-1000 掃描時間：0.2 (sec) 掃描間延遲：0.05 (sec)質量定向 自動化 製備型 HPLC 條件及溶析液 用於純化化合物之質量定向自動化製備型HPLC之方法闡述於下文中。使用0%至99%之溶劑B於溶劑A中之溶劑溶析梯度經至多25 min之時期。方法 A ： 管柱：Xselect CSH C18管柱(150 mm × 30 mm i.d. 5 μm填料直徑)，環境溫度。 所採用之溶劑為： A =10 mM碳酸氫銨，用氨水調整至pH 10。 B = MeCN。 流速：40 mL/min。 或：方法 B ： 管柱：Xselect CSH C18管柱(150 mm × 30 mm i.d. 5 μm填料直徑)，環境溫度。 所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v甲酸水溶液 B =甲酸於MeCN中之0.1% v/v溶液。 流速：40 mL/min。 或：方法 C ： 管柱：CSH C18管柱(150 × 30 mm i.d. 5 μm填料直徑)，環境溫度。 所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v TFA水溶液 B = TFA於MeCN中之0.1% v/v溶液 掃描範圍：300 AMU至1200 AMU 或：方法 D ： 管柱：XSelect CSH C18管柱(30 × 150 mm i.d. 5 μm)。 所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v甲酸水溶液 B =甲酸於MeCN中之0.1% v/v溶液 流速：20 mL/min。 對於方法A及B： 注射體積：1 mL或3 mL 對於所有方法(除非指定)： DAD檢測為210 nm至350 nm。 MS條件 MS：Waters ZQ 離子化模式：交替掃描正/負電噴霧 掃描範圍：100 AMU至1000 AMU 掃描時間：0.2 s或0.50 s 掃描間延遲：0.1 s或0.2 s製備型手性 SFC 管柱、條件及溶析液 用於純化化合物之手性SFC之方法闡述於下文中：方法 A ： 管柱/尺寸：Chiralcel OX-H (30 × 250 mm ), 5μm CO2%：65.0% 共溶劑%：35.0% (於乙醇中之0.5%二乙胺) 總流速：100.0 g/min 背壓：90.0巴 UV：214 nm 重合時間：8.0 min 載量/注射：60.0 mg 溶解性：80 ml甲醇 注射次數：60方法 B ： 管柱/尺寸：Chiralpak AD-H (30 × 250 mm ), 5μm CO2%：70.0% 共溶劑%：30.0% (100%乙醇) 總流速：100.0 g/min 背壓：90.0巴 UV：214 nm 重合時間：7.0 min 載量/注射：22.0 mg 溶解性：20 ml甲醇 注射次數：25製備型 HPLC 管柱、條件及溶析液 用於純化化合物之製備型HPLC之方法闡述於下文中：方法 A ： 製備型HPLC係在室溫下在Kromasil C18 (250 mm × 25 mm, 5 µm填料直徑)上進行。 所採用之溶劑為： A =於水中之10 mM碳酸氫銨，用氨溶液調整至pH 10 B =乙腈 所採用之梯度為： 方法 B ： 製備型HPLC係在室溫下在CSH C18管柱(150 mm × 30 mm，i.d. 5 μm填料直徑)上進行。 所採用之溶劑為： A = 0.1% v/v甲酸水溶液 B =甲酸於乙腈中之0.1% v/v溶液 所採用之梯度為： 方法 C ： 製備型HPLC係在室溫下在Kromasil C18 (150 mm × 25 mm, 10 µm填料直徑)上進行。 所採用之溶劑為： A =於水中之10 mM碳酸氫銨，用氨溶液調整至pH 10 B =乙腈 所採用之梯度為： NMR 光譜係在400 MHz或600 MHz NMR機器上在302 K下運行，或對於VT光譜，在392 K至393 K下運行。中間體 1. 3-( 三甲基矽基 )-8- 氧雜 -1,2- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1,3- 二烯 在室溫下且在氬氣氛下，將對甲苯磺醯肼(12.64 g, 67.9 mmol)於MeOH (300 mL)中之經攪拌溶液用四氫-4H -吡喃-4-酮(6.27 mL, 67.9 mmol)處理。將反應混合物於密封管中在室溫下攪拌5 min並在減壓下濃縮。在室溫下且在氬氣氛下，將粗製材料用二噁烷(400 mL)、碳酸銫(33.2 g, 102 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(10 g, 102 mmol)處理。將反應混合物在110℃下加熱15 h，然後使其冷卻至25℃。將反應混合物用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (150 mL)分配。分離有機層並用EtOAc (150 mL)再萃取水層。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析，用於己烷中之30% EtOAc溶液進行溶析來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物 (4.0 g, 26%)。 LCMS (方法B)：Rt = 2.38 min, MH+ 211。中間體 2. 3-( 三甲基矽基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 在室溫下，將3-(三甲基矽基)-8-氧雜-1,2-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二烯(4.0 g, 19.02 mmol)於二噁烷(60 mL)中之經攪拌溶液用(二乙基氧鎓)三氟硼酸酯(2.89 mL, 22.82 mmol)處理。將反應混合物攪拌4 h，然後用NaHCO3 飽和水溶液(200 mL)淬滅並用EtOAc (2× 150 mL)萃取。用鹽水(120 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。將粗製材料與二乙醚(200 mL)一起研磨且在減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物 (3.0 g)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.75 min, MH+ 211。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 3. 3- 溴 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(三甲基矽基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(2.0 g, 9.51 mmol)於MeCN (40 mL)中之經攪拌溶液用於MeCN (40 mL)中之N -溴琥珀醯亞胺(1.69 g, 9.51 mmol)處理，並在25℃下攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並在DCM (200 mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(150 mL)之間分配。分離有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物 (2.0 g)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.92 min, MH+ 219。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 4. 3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(500 mg, 2.303 mmol)、(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(764 mg, 4.58 mmol)、Xphos Pd G2 (129 mg, 0.164 mmol)及磷酸三鉀(982 mg, 4.63 mmol)之混合物在氮氣氛下排除氧之情形下用經脫氣之1,4-二噁烷(15 mL)及經脫氣之水(3.00 mL)處理。將反應混合物在80℃下加熱並攪拌2 h。使反應混合物冷卻至室溫並用水(20 mL)處理。用EtOAc (15 mL)分配反應混合物並將有機層分離。用EtOAc (3 × 15 mL)再萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(1.232 g)。粗產物藉由二氧化矽管柱層析，用於環己烷中之50%至100% EtOAc梯度進行溶析來純化，得到標題化合物 (400 mg, 60%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.85 min, MH+ 260。中間體 5. ((2R ,4r ,6S )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲醇 將(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲醇(9 g, 65.6 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液用氧化鋁載Rh (3.37 g, 32.8 mmol)及70 psi氫氣處理。將反應混合物攪拌48 h。經由Celite®墊過濾反應混合物並在減壓下濃縮以獲得粗產物。將粗產物用EtOH (100 mL)處理，之後於帕爾振盪器(Parr shaker)中用新鮮氧化鋁載Rh (3.37 g, 32.8 mmol)及AcOH (5 mL)及70 psi氫氣處理。將反應混合物振盪48 h且經由Celite®墊過濾並在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (6 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.49 (d,J = 6 Hz, 2H), 2.83-2.68 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 3H,為殘餘水峰所遮蓋 ), 1.15 (d,J = 6 Hz, 6H), 0.94-0.76 (m, 2H,為雜質峰所遮蓋 )。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 6. (2R ,4r ,6S )-4-( 羥基甲基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲醇(7 g, 48.9 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)及水(14 mL)中之溶液用Na2 CO3 (7.77 g, 73.3 mmol)處理，之後用二碳酸二-第三丁基酯(11.35 mL, 48.9 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌24 h，然後用水(50 mL)稀釋並用DCM (100 mL × 2)萃取。用飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥然後過濾並在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之粗產物(5 g)。 藉由中性氧化鋁層析，用於己烷中之15% EtOAc溶液溶析來純化粗製化合物，得到呈無色液體之標題化合物 (4 g, 33%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.49 (d,J = 6 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 3H,為殘餘水峰所遮蓋 ), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d,J = 6 Hz, 6H), 0.94-0.76 (m, 2H,為雜質峰所遮蓋 )。中間體 7. (2R ,4r ,6S )-4-( 溴甲基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將(2R ,4r ,6S )-4-(羥基甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4 g, 16.44 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液用三苯基膦(5.17 g, 19.73 mmol)及CBr4 (5.45 g, 16.44 mmol)處理。將反應混合物攪拌4 h，然後用水(50 mL)稀釋並用DCM (50 mL × 3)萃取。用飽和鹽水溶液(25 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下將粗產物濃縮為黃色油狀物(4.8 g)。 使用中性氧化鋁管柱層析，用於己烷中之15% EtOAc溶液溶析來純化粗產物，得到呈無色液體之標題化合物 (4 g, 79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.27-4.17 (m, 2H), 3.32 (d,J = 6 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.29-1.09 (m, 2H)。中間體 8. (2R ,4r ,6S )-2,6- 二甲基 -4-((4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在氮氣氛下將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(2 g, 10.31 mmol)於MeCN (20 mL)中之經攪拌溶液用Cs2 CO3 (5.04 g, 15.46 mmol)處理，之後用(2R ,4r ,6S )-4-(溴甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.79 g, 12.37 mmol)處理。將反應混合物在60℃下攪拌16 h。 用水(50 mL)稀釋該反應混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物(3.2 g)，其藉由二氧化矽管柱層析，用石油醚進行溶析來純化，得到呈白色固體之標題化合物 (2.65 g, 60%)。 LCMS (方法B)：Rt = 2.76 min, MH+ 420。一般鈴木偶合 (Suzuki Coupling) 程序 中間體 9. (2R ,4r ,6S )-4-((4-(3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將(2R ,4r ,6S )-4-((4-(3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.197 mmol)、(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(67.2 mg, 0.393 mmol)、磷酸鉀(83 mg, 0.393 mmol)及XPhos Pd G2 (10.83 mg, 0.014 mmol)之混合物用1,4-二噁烷(0.4 ml)及水(0.100 ml)處理。將反應混合物置於氮氣氛下並使用微波在100℃下加熱1 h。在氮流下濃縮該反應混合物並藉由MDAP (方法A)純化殘餘物，得到呈橙色油狀物之標題化合物 (85 mg, 78%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.37 min, MH+ 555。中間體 10. 3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-8- 氧雜 -1,2- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -1,3- 二烯 在氬氣氛及室溫下，將對甲苯磺醯肼(13.2 g, 70.7 mmol)於MeOH (300 mL)中之經攪拌溶液用四氫-4H -吡喃-4-酮(6.53 mL, 70.7 mmol)處理。將反應混合物攪拌5 min，在減壓下濃縮，然後用二噁烷(300 mL)、碳酸銫(34.5 g, 106 mmol)及4-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑(15 g, 70.7 mmol，合成先前由 Chaplin, Jason Hugh 等人於 PCT 國際申請案 2006084338 中闡述 )處理。將反應混合物在氬氣氛下在110℃下加熱15小時。 用水(200 mL)稀釋該反應混合物並用EtOAc (300 mL)萃取。分離有機層並用EtOAc (300 mL)再萃取水層。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由二氧化矽層析使用於己烷中之70% EtOAc溶液來純化材料，得到呈淡黃色固體之標題化合物 (10.0 g, 36%)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.89 min, MH+ 325。中間體 11. 3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-8-氧雜-1,2-二氮雜螺[4.5]癸-1,3-二烯(9.8 g, 30.2 mmol)於二噁烷(100 mL)中之經攪拌溶液在室溫下用(二乙基氧鎓)三氟硼酸酯(4.59 mL, 36.3 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌4 h，然後用NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)淬滅並用EtOAc (500 mL)分配。分離有機層並用EtOAc (500 mL)萃取水層，且用鹽水(250 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物(11.0 g)。藉由二氧化矽管柱層析(於DCM中之3% MeOH)純化材料，得到呈淡黃色固體之標題化合物 (5.3 g, 52%)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.72 min, MH+ 325。中間體 12. 3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將(2-甲氧基嘧啶-5-基)酸(48 mg, 0.315 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(100 mg)及DMAP (75 mg, 0.617 mmol)之混合物合併於MeCN (1 mL)中，並用乙酸銅(II) (84 mg, 0.462 mmol)處理。將反應混合物於空氣中敞口在40℃下攪拌三天，然後使其冷卻至室溫。 將材料與已類似地使用於MeCN (5 mL)中之(2-甲氧基嘧啶-5-基)酸(131 mg, 0.848 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(250 mg, 0.771 mmol)、DMAP (188 mg, 1.541 mmol)及乙酸銅(II) (210 mg, 1.156 mmol)製備之批次混合。 將合併之反應混合物用氫氧化銨(10 mL)、水(10 mL)處理，並用EtOAc (15 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 15 mL)再萃取水層。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，然後於MeOH (4 mL)中加載至已經MeOH預處理之SCX-SPE柱上。將SCX-SPE柱用MeOH (3 × 15 mL)溶析並在減壓下濃縮合併之溶析液，得到標題化合物 之粗製混合物(308 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.97 min, MH+ 433。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 13. 2-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(308 mg)於DCM (2 mL)中之粗製混合物用TFA (2 mL, 26.0 mmol)處理，且然後使用微波在70℃下加熱6 h。使用碳酸氫鈉將反應混合物中和至pH 7，用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (15 mL)萃取。分離有機層，並用EtOAc (2 × 15 mL)再萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 之粗製混合物(232 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.67 min, MH+ 313。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 14. 4-((4-(2-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯及 4-((4-(1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(232 mg)之粗製混合物溶解於DMF (2 mL)中並置於氮氣氛下。將混合物用NaH (17 mg, 0.423 mmol, 於礦物油中之60%懸浮液)處理並攪拌30 min，然後用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(86 mg, 0.310 mmol)處理並再攪拌24 h。使用2 M HCl溶液使反應混合物酸化至pH 5並用水(25 mL)稀釋，然後用EtOAc (25 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (25 mL)再萃取水層。用LiCl (5%水溶液，2 × 25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，並通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮，得到標題化合物 之粗製混合物(90 mg)。 LCMS (方法A)：Rt = 1.08 min, MH+ 510。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 15. 2-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將4-((4-(1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及4-((4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之混合物(90 mg)溶解於DCM (2 mL)中。將反應混合物置於氮氣氛下並用TFA (0.068 mL, 0.883 mmol)處理，然後攪拌1 h。用碳酸鈉飽和水溶液(5 mL)處理該反應混合物並用EtOAc (15 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 15 mL)再萃取水層。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 之粗製混合物(82 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.74 min及0.77 min, MH+ 410。 粗製材料不經純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 16. 3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將二氫-2H -吡喃-4(3H )-酮(134 mg, 1.342 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液用4-甲基苯磺醯肼(250 mg, 1.342 mmol)處理，並將反應混合物攪拌5 min，然後濃縮。將粗製材料溶解於無水二噁烷(6 mL)中，並用4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑(214 mg, 2.014 mmol)及碳酸銫(656 mg, 2.014 mmol)處理反應混合物。將反應混合物在110℃下加熱15 h。用水(10 mL)稀釋該反應混合物並用EtOAc (20 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 20 mL)再萃取水層。藉由二氧化矽管柱層析，用於環己烷中之70%至100% EtOAc溶液梯度進行溶析來純化粗製中間體。將經分離材料溶解於二噁烷(6 mL)中並用(二乙基氧鎓)三氟硼酸酯(0.097 mL, 0.79 mmol)處理，且將反應混合物攪拌4 h。用NaHCO3 溶液(20 ml)處理該反應混合物並用EtOAc (50 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 50 mL)再萃取水層。藉由二氧化矽管柱層析，用100% EtOAc溶析來純化材料，得到標題化合物 (172 mg, 59%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.58 min, MH+ 219。中間體 17. 3- 溴 -1-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(96 mg, 0.461 mmol)、3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50 mg, 0.230 mmol)及DMAP (56 mg, 0.461 mmol)之混合物合併於MeCN (1 mL)中。將反應混合物用乙酸銅(II) (63 mg, 0.346 mmol)處理並在40℃下於空氣中敞口攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並用氫氧化銨(2 mL)處理，用水(5 mL)稀釋並用EtOAc (5 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 5 mL)再萃取水層。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (10 mg, 15%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.81 min, MH+ 297/299。中間體 18. 3- 溴 -1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(185 mg, 1.106 mmol)、3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(200 mg, 0.921 mmol)及DMAP (225 mg, 1.843 mmol)及乙酸銅(II) (251 mg, 1.302 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在開放空氣中在80℃下攪拌4 h。用5重量%之TMEDA水溶液(20 mL)處理反應混合物並用EtOAc (30 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 30 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮，得到綠色油狀物。將粗製材料用EtOAc (20 mL)處理並用1 M HCl水溶液(2 × 20 mL)洗滌。分離有機層並在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗製標題化合物 (191 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.17 min, MH+ 338/340 粗製材料不經純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 19. 3- 溴 -1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 3- 溴 -2-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(308 mg, 1.843 mmol)、3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(400 mg, 1.843 mmol)及DMAP (450 mg, 3.69 mmol)及乙酸銅(II) (502 mg, 2.76 mmol)之混合物添加至MeCN (6 mL)。將反應混合物在40℃下於空氣中敞口攪拌過夜，然後使其冷卻至室溫。用氫氧化銨(20 mL)及水(20 mL)處理該反應混合物，然後用EtOAc (25 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮。將粗製材料溶解於MeOH (2 mL)中並加載至已經MeOH預處理之SCX-SPE柱(5 g)上。用MeOH (20 mL)溶析該柱並將溶析液在減壓下濃縮以得到標題化合物 之粗製混合物(535 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.15 min, MH+ 338/340。 粗製材料不經進一步純化即繼續使用。中間體 20. 1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 ] 將乙酸銅(II) (53 mg, 0.292 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(82 mg, 0.253 mmol)、3-(氟甲基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(72 mg, 0.270 mmol)及DMAP (65 mg, 0.532 mmol)之混合物溶解於MeCN (2 mL)中。將反應混合物於空氣中敞口攪拌1.5 h，然後在40℃下加熱過夜。用MeOH (1 mL)處理該反應混合物並在40℃下加熱4 h且使其在室溫下靜置4 d。 單獨地，將乙酸銅(II) (123 mg, 0.678 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(200 mg, 0.617 mmol)、3-(氟甲基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(181 mg, 0.678 mmol)及DMAP (151 mg, 1.233 mmol)之混合物溶解於MeCN (5 mL)中並用MeOH (1 mL)處理。將反應混合物在40℃下於空氣中敞口攪拌24小時。 將該兩種反應混合物合併並用5重量%之DMEDA水溶液(25 mL)稀釋，且用EtOAc (25 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物(560 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (191 mg, 64%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.16 min, MH+ 464。中間體 21.N -(2- 甲氧基 -5-(3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 將3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(209 mg, 0.644 mmol)添加至N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(238 mg, 0.725 mmol)、乙酸銅(II) (126 mg, 0.694 mmol)、DMAP (157 mg, 1.289 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌過夜，然後用乙酸銅(II) (126 mg, 0.694 mmol)處理。將反應混合物在40℃下於空氣中敞口加熱8 h。用TMEDA (5重量%，25 mL)及EtOAc (25 mL)之水溶液分配該反應混合物。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由反相管柱層析，使用C18管柱，用於碳酸氫銨水溶液中之15%至55% MeCN梯度(用氨水調整至pH 10)進行溶析來純化一半粗製材料，而另一半藉由MDAP (方法B)進行純化，得到呈米色固體之標題化合物 (164 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.75, MH+ 525中間體 22. (2R ,4r ,6S )-4-((4-(3- 溴 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將(2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1159 mg, 2.76 mmol)、3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(500 mg, 2.303 mmol)、CuOAc (628 mg, 3.46 mmol)及DMAP (536 mg, 4.61 mmol)於MeCN (5 mL)中之經攪拌混合物在80℃下於空氣中敞口加熱42 h。 用5重量%之TMEDA溶液(150 mL)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (100 mL)分配。分離有機層，並用5重量%之TMEDA溶液(150 mL)洗滌。用EtOAc (500 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析使用於環己烷中之0%至100% EtOAc梯度純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物 (190 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.33 min, MH+ 508/510 經部分純化之產物繼續進行下一合成步驟。中間體 23. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈及 2- 甲氧基 -5-(3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -2- 基 ) 菸鹼甲腈 將乙酸銅(II) (140 mg, 0.771 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(266 mg, 1.023 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑(250 mg, 0.771 mmol)及DMAP (188 mg, 1.541 mmol)之混合物溶解於MeCN (6 mL)中並在室溫下攪拌3 h。然後將反應混合物在40℃下加熱過夜。 用5重量%之DMEDA水溶液(30 mL)稀釋該反應混合物並用3當量之EtOAc (各自30 mL)萃取。使有機相通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之粗產物(660 mg)。 藉由二氧化矽管柱層析使用0%至40%之EtOAc梯度及環己烷、然後100% EtOAc純化粗產物，得到呈白色結晶固體之標題化合物 混合物(205 mg)。 經部分純化之產物繼續進行下一合成步驟。 LCMS (方法C)：Rt = 1.09 min及1.10 min，MH+ 457。中間體 24. 3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將於DCM (30 mL)中之3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(1.8 g, 4.40 mmol)用TFA (20 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌5 h。在減壓下濃縮該反應混合物並用碳酸氫銨溶液(50 mL)中和，然後用於DCM中之10% MeOH (100 mL)萃取。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈灰白色泡沫狀物之標題化合物 (1.5 g)。 LCMS (方法B)：Rt = 2.04 min, MH+ 326。中間體 25. 3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(1-( 四氫 -2H - 吡喃 -2- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(260 mg, 1.003 mmol)於無水MeCN (10 mL)中之溶液用乙酸銅(II) (273 mg, 1.504 mmol)、1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(416 mg, 1.496 mmol)及DMAP (243 mg, 1.989 mmol)處理。將反應混合物在40℃下於空氣中敞口攪拌5 h且然後用幾滴IPA處理。將反應混合物在40℃下加熱過夜，且然後用1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(206 mg, 0.714 mmol)處理並在60℃下加熱過夜。將反應混合物再加熱6 h且然後用1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(194 mg, 0.697mmol)處理。將反應混合物在60℃下加熱一天，並用5重量%之TMEDA水溶液(10 mL)處理。將反應混合物用EtOAc (10 mL)分配並分離有機層。用EtOAc (3 × 10 mL)再萃取水層且用HCl水溶液(1 M, 20 mL)洗滌合併之有機層，且然後通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(139 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (44 mg, 8%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.11 min, MH+ 410。中間體 26. 5-(3- 溴 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 於真空烘箱中使含有分子篩(3Å, 600 mg)之微波小瓶乾燥過夜。向小瓶中裝填3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑(200 mg, 0.921 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(394 mg, 1.515 mmol)、乙酸銅(II) (180 mg, 0.991 mmol)、三乙胺(0.257 mL, 1.843 mmol)、無水MeCN (2mL)及無水EtOH (0.100 mL)。將反應混合物在80℃下加熱5 h。使該反應混合物通過10 g Celite®柱，將其用甲醇(80 mL)洗滌並在減壓下濃縮以得到粗產物(432 mg)。 使用二氧化矽管柱層析，用0%至100%之EtOAc梯度及環己烷進行溶析來部分地純化粗產物，得到標題化合物 (67 mg) LCMS (方法A)：Rt = 1.09 min, MH+ 349/351。 經部分純化之化合物繼續進行下一反應步驟。中間體 27. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-( 四氫 -2H - 吡喃 -2- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 將5-(3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(67 mg)、1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(80 mg, 0.288 mmol)、磷酸鉀(61 mg, 0.287 mmol)及XPhos Pd G2 (8 mg, 10.17 µmol)之混合物添加至微波小瓶。將小瓶加蓋並用氮吹掃。用二噁烷(1.2 ml)及水(0.3 ml)處理小瓶，並於微波中在90℃下加熱90 min。 使反應混合物通過2.5 g Celite®柱並用甲醇洗滌且在減壓下濃縮。用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)分配殘餘物。再用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (104 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)部分純化，得到標題化合物 (49 mg) 。LCMS (方法C)：Rt = 1.04 min, MH+ 421。 經部分純化之化合物繼續進行下一反應步驟。中間體 28. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將乙酸銅(II) (560 mg, 3.08 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(1000 mg, 3.08 mmol)、(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(515 mg, 3.08 mmol)、DMAP (753 mg, 6.17 mmol)及MeCN (30 mL)之混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌整個週末。將反應混合物用5重量%之DMEDA水溶液(25 mL)處理，並在減壓下部分地濃縮。將混合物用EtOAc (30 mL)分配並分離有機層。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(大約2 g)。 粗產物之一部分(340 mg)係使用C18二氧化矽層析於30 g柱上用MeCN及0.1%碳酸氫銨水溶液之混合物(30%至85%梯度)、將梯度保持在35% MeCN且然後40% MeCN以使區域異構物之分離最大化進行溶析來純化。 粗產物之剩餘部分係使用C18二氧化矽層析於120 g柱上用MeCN及0.1%碳酸氫銨水溶液之混合物(30%至85%梯度)、將梯度保持在35% MeCN且然後40% MeCN以使區域異構物之分離最大化進行溶析來純化。 將來自兩個純化批次之流份合併，得到標題化合物 (595 mg, 40%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.16 min, MH+ 446。中間體 29. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 四氫 -2H - 吡喃 -2- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將於微波小瓶中之1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(314 mg, 1.130 mmol)、XPhos Pd G2 (31.1 mg, 0.040 mmol)及磷酸鉀(240 mg, 1.130 mmol)之混合物置於氮氣氛下並用3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(191 mg, 0.565 mmol)於二噁烷(4 ml)中之溶液、之後水(1.000 ml)處理。將反應混合物在80℃下加熱3 h並在減壓下濃縮，得到棕色膠狀物。藉由反相層析使用C18管柱純化粗產物，得到呈棕色固體之標題化合物 (102 mg, 39%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.09 min, MH+ 410。中間體 30. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 方法 1 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(595 mg, 1.336 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液用TFA (6.00 mL)小心地處理，並使用微波在70℃下加熱3 h且然後在70℃下再加熱3 h。將反應混合物冷卻至0℃，並用碳酸氫鈉飽和水溶液(6 mL)處理。 將反應混合物劇烈攪拌過夜，同時使其升溫至室溫。再用碳酸氫鈉飽和水溶液(6 mL)處理反應混合物並用DCM (20 mL)分配。分離有機層，並用DCM (2 × 20 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物。 藉由二氧化矽層析用EtOH及EtOAc之混合物(0%至50%梯度)進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (269 mg, 56%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.86 min, MH+ 326。方法 2 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(102 mg, 0.249 mmol)於MeOH (2 ml)中之溶液用2 M HCl溶液(0.125 ml, 0.249 mmol)處理，並將反應在室溫下攪拌5 h且然後使其靜置整個週末。 將反應混合物在氮流下濃縮，且用碳酸氫鈉飽和水溶液溶液(10 mL)處理並用EtOAc (15 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 15 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之粗製標題化合物 (56 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.87 min, MH+ 326。 用DCM (3 × 20 mL)再萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之第二粗製批次之標題化合物 (18 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.87 min, MH+ 326。 粗製化合物繼續進行下一反應步驟。中間體 31. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 向圓底燒瓶中裝填3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(203 mg, 0.626 mmol)、(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(120 mg, 0.702 mmol)、DMAP (153 mg, 1.252 mmol)及MeCN (6 mL)。然後用乙酸銅(II) (114 mg, 0.626 mmol)處理反應混合物並在室溫下於空氣中敞口攪拌2 h。 用5重量%之TMEDA水溶液(25 ml)稀釋該反應混合物並用EtOAc (25 ml)分配。分離有機層，並再用2當量之EtOAc (25 ml)洗滌水相。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物(360 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈黃色膠狀物之標題化合物 (138 mg, 44%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.13 min, MH+ 450。中間體 32. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(138 mg)於DCM (2 mL)中之溶液用TFA (0.237 mL, 3.07 mmol)處理，並使用微波將反應混合物在70℃下加熱1 h。將反應混合物用TFA (0.237 mL, 3.07 mmol)處理並使用微波在70℃下加熱1 h。將反應混合物用TFA (0.237 mL, 3.07 mmol)處理並使用微波在70℃下加熱1 h。將反應混合物用另一份TFA (0.237 mL, 3.07 mmol)處理並使用微波在70℃下加熱1 h。將反應混合物用另一份TFA (0.237 mL, 3.07 mmol)處理並使用微波在70℃下加熱1 h。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)逐滴處理至pH 9。分離所得固體，用水(10 mL)洗滌並溶解於DCM及MeOH之2:1混合物(40 mL)中，然後在減壓下濃縮得到一批產物。將經鹼化之水層用DCM及MeOH之2:1混合物(30 mL)分配。分離有機層，並用DCM及MeOH之2:1混合物(2 × 30 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到第二批產物。藉由溶解於DCM及MeOH之2:1混合物中將兩批產物合併且在氮流下濃縮，得到呈米色固體之粗製標題化合物 (105 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.82 min, MH+ 330。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 33.N -(5-(3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 將N -(2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(140 mg)於DCM (1 mL)中之溶液用TFA (1 mL)處理，並使用微波將混合物在70℃下加熱總共3 h。使用碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)至pH 9使反應混合物淬滅。用MeOH及DCM之1:1混合物(3 × 20 mL)萃取該反應混合物並將有機層分離，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (85 mg)。 將水層在減壓下濃縮以去除大部分有機溶劑，然後通過Isolute 103柱，用水(兩個管柱體積)及MeOH (兩個管柱體積)洗滌。將溶劑在減壓下濃縮並將材料與先前批次合併，得到粗製標題化合物 (137 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.53 min, MH+ 405。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 34. 5-(3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 向2-甲氧基-5-(3-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(49 mg)於MeOH (1.5 mL)中之混合物添加2 M HCl水溶液(0.060 mL, 0.120 mmol)。將反應混合物在室溫下在氮下攪拌過夜且在減壓下濃縮。 使殘餘物在碳酸氫鈉(10 mL)與EtOAc (10 mL)之間分配。再用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (41 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.82 min及Rt 0.80 min，MH+ 337。 粗製化合物混合物不經進一步純化即用於下一合成步驟。中間體 35. 1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將於DCM (1.4 mL)中之1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(191 mg, 0.412 mmol)用TFA (1.4 mL, 18.17 mmol)處理並使用微波在70℃下加熱4 h。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)以逐滴方式處理並用DCM (25 mL)分配。分離有機層，並用DCM (2 × 25 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之粗製標題化合物 (177 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.83 min, MH+ 344。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。一般烷基化程序 中間體 36. 4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將於DMF (5 mL)中之1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(400 mg, 1.229 mmol)在氮下用NaH (155 mg, 3.88 mmol, 60重量%，作為於礦物油中之懸浮液)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，並用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(460 mg, 1.654 mmol)處理。將反應混合物在室溫下再攪拌15 h。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)以逐滴方式處理並攪拌30 min。用水(20 mL)稀釋該反應混合物並用EtOAc (30 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 30 mL)再萃取水層。用5重量%之LiCl溶液(2 × 20 mL)洗滌每一萃取物。使合併之有機層通過疏水玻料且在減壓下濃縮並乾燥，得到呈棕色油狀物之粗製標題化合物 (726 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.25 min, MH+ 523。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 37. 3-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(73 mg, 0.112 mmol)及碳酸鉀(46.5 mg, 0.337 mmol)合併於DMF (1 mL)中，並在氮下在室溫下攪拌30 min。用3-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(94 mg, 0.337 mmol)處理反應混合物並攪拌整個週末。 用碳酸鉀(46.5 mg, 0.337 mmol)及3-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(94 mg, 0.337 mmol)處理該反應混合物並在50℃下加熱3 h，然後在室溫下過夜。 將反應混合物在50℃下加熱7 h並用1當量之3-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.112 mmol)處理，且在50℃下加熱1 h。然後使用微波將反應混合物在50℃下加熱1 h，然後在60℃下加熱1 h，然後在70℃下加熱1 h，然後在80℃下加熱1 h，然後在90℃下加熱7 h，然後在100℃下加熱1 h。 將反應混合物用飽和氯化銨溶液(5 mL)處理並用EtOAc (10 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 10 mL)再萃取水層。用5重量%之LiCl溶液洗滌合併之有機層。使有機層通過疏水玻料並濃縮以得到粗製標題化合物 (100 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.26 min, MH+ 523。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 38. 4-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(105 mg, 0.319 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用氮吹掃，然後使用冰冷卻。將反應混合物用NaH於礦物油中之60%懸浮液(31.9 mg, 0.797 mmol)處理並使其升溫至室溫。將反應混合物攪拌30 min並用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(266 mg, 0.956 mmol)處理。將反應在室溫下在氮下攪拌3 h。 使用冰將反應混合物冷卻並用氯化銨水溶液(6 mL)逐滴處理。將混合物攪拌30 min並用水(15 mL)稀釋。用EtOAc (25 mL)分配反應混合物並將有機層分離。用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。分離合併之有機層並用3當量5重量%之LiCl溶液(各自30 mL)洗滌。使有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之粗產物(335 mg)。 粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到呈黃色膠狀物之標題化合物 (100 mg, 54%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.22 min, MH+ 527。中間體 39. 4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5-( 甲基磺醯胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序使用N -(5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(115 mg, 0.284 mmol)、NaH (40 mg，於礦物油中60重量%)、DMF (2 mL)及4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(87 mg, 0.313 mmol)來製備，唯利用氯化銨飽和水溶液(10 mL)而非碳酸氫鈉飽和水溶液使反應淬滅。分離出呈米色油狀物之粗產物(180 mg)並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈白色固體之標題化合物 (103 mg, 57%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.86 min, MH+ 602。中間體 40. 3-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序自1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(150 mg, 0.461 mmol)、NaH (50 mg，於礦物油上之60重量%懸浮液)、DMF (2.5 mL)及3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(170 mg, 0.645 mmol)來製備，唯產物不藉由MDAP進行純化。分離出呈棕色膠狀物之粗製標題化合物 (294 mg, ＞99%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.20 min, MH+ 509。中間體 41. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將於DCM (3 mL)中之3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(294 mg, 0.578 mmol)用TFA (1.4 mL, 18.17 mmol)處理，並將混合物在室溫下攪拌2 h，然後使其靜置整個週末。藉由逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)處理反應混合物，直至達到pH 9。用水(10 mL)稀釋混合物並用DCM (20 mL)分配。分離有機層，並用DCM (2 × 20 mL)再萃取水層，使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之粗製標題化合物 (236 mg, 85%)。 LCMS (方法C)：Rt =1.03 min, MH+ 409。中間體 42. 5-(3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈及 5-(3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -2- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 將2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈及2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-2-基)菸鹼甲腈(20 mg)之混合物用DCM (0.1 mL)及TFA (0.1 mL, 1.298 mmol)處理。使用微波將反應混合物在70℃下加熱2 h。將反應混合物用額外的於DCM (0.5 mL)中之2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈及2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-2-基)菸鹼甲腈(183 mg)、之後TFA (0.62 mL)進行處理，並使用微波在70℃下加熱5 h。 用DCM (10 mL)稀釋反應混合物，並用碳酸氫鈉飽和水溶液以逐滴方式處理，直至反應混合物為pH 9為止。將反應混合物攪拌30 min，然後用DCM (20 mL)分配。分離有機層，並用DCM (2 × 20 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之標題化合物 之粗製混合物(240 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.79 min及0.81 min，MH+ 337。 粗製化合物混合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 43. 4-((4-(1-(5- 氰基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯及 4-((4-(2-(5- 氰基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈及5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-2-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(200 mg)於DMF (2 mL)中之混合物用NaH (20 mg，於礦物油中之60重量%懸浮液，1.682 mmol)處理。將反應混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。然後用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 0.899 mmol)處理該反應混合物並攪拌過夜。 將反應混合物用氯化銨飽和水溶液(5 mL)以逐滴方式處理。用水(15 mL)稀釋反應混合物，並用EtOAc (25 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。用5% LiCl溶液(2 × 30 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮以得到粗產物(340 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物 (61 mg, 31%)。 LCMS (方法C)：Rt =1.22 min, MH+ 534。中間體 44. 4-((4-(1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(60 mg, 0.175 mmol)用於DMF (1 mL)中之NaH於礦物油中之60重量%懸浮液(13 mg, 0.325 mmol)處理。將反應混合物在氮下攪拌30 min，並用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(146 mg, 0.524 mmol)處理。將反應混合物在室溫下在氮下攪拌18 h。 單獨地，將一批1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(117 mg, 0.341 mmol)溶解於DMF (2 mL)中，並用NaH於礦物油中之60重量%懸浮液(28.0 mg, 0.699 mmol)處理。將反應混合物在氮下攪拌30 min，然後用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 1.078 mmol)處理。將反應混合物在室溫下在氮下攪拌3小時。 用氯化銨飽和水溶液(5 mL)使兩批反應混合物淬滅併合併。用EtOAc (25 mL)分配合併之反應混合物。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。用5重量%之LiCl溶液(2 × 25 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮，然後乾燥。將所得固體在EtOAc (25 mL)與水(25 mL)之間分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。用5重量%之LiCl溶液(25 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之粗產物(454 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.25 min, MH+ 541。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 45. 4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 甲酸乙基酯 在室溫下且在氮氣氛下將2-重氮乙酸乙基酯(1.4 g, 12.27 mmol)於DMSO (50 mL)中之經攪拌溶液用吡咯啶(0.101 mL, 1.227 mmol)及氧雜環庚烷-4-酮(2.80 g, 24.54 mmol，參見Baldwin, John J.等人，來自用於製備之PCT國際申請案2007070201)處理。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。 用水(500 mL)稀釋反應混合物，並用EtOAc (250 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (250 mL)再萃取水層。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由二氧化矽管柱層析，用於石油醚中之20% EtOAc溶液且然後於石油醚中之25% EtOAc溶液進行溶析來純化化合物，得到呈灰白色固體之標題化合物 (200 mg, 7%)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.51 min, MH+ 211。中間體 46. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 甲酸乙基酯 在室溫下且在氧氣氛下，將4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲酸乙基酯(200 mg, 0.951 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液用(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(238 mg, 1.427 mmol)、乙酸銅(II) (259 mg, 1.427 mmol)及吡啶(0.154 mL, 1.903 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌5 h，然後在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析，用於己烷中之15% EtOAc溶液溶析來純化粗製化合物，得到呈灰白色固體之粗產物(220 mg)。粗製材料藉由製備型HPLC (方法A)進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物 (14 mg, 12%)。 LCMS (方法B)：Rt = 2.19 min, MH+ 332。中間體 47. (4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 )( 噁唑 -5- 基 ) 甲酮 將噁唑-5-甲酸(80 mg, 0.708 mmol)、DIPEA (0.124 mL, 0.708 mmol)及1-異丙基六氫吡嗪(0.111 mL, 0.778 mmol)於THF (5 mL)中之混合物用50重量%之2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物溶液(0.463 mL, 0.778 mmol)處理並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用少量MeOH稀釋且直接傾倒至已經MeOH預處理之SCX-SPE柱(5 g)上。用MeOH洗滌該柱並使用於MeOH中之2 M氨溶液溶析產物，得到標題化合物 (126 mg, 72%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.59 min, MH+ 224。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 48. 2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 異菸鹼酸 將溶解於水(2 mL)中之2-(4-(羥基甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇溶液(50 mg, 0.299 mmol)用過錳酸鉀(0.5 mL, 0.500 mmol)於水(1 mL)中之溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h並用NaHSO3 水溶液處理，然後用2 M HCl水溶液酸化。用EtOAc (20 mL)分配該反應混合物並將有機層分離。用EtOAc (20 mL)再萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之粗製標題化合物 (35 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 0.32 min, MH+ = 182。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 49. 2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 異菸鹼酸甲基酯 在氮氣氛下將2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼酸(35 mg, 0.193 mmol)於甲苯(1 mL)及MeOH (0.500 mL)混合物中之溶液用於己烷中之2 M TMS-重氮甲烷溶液(0.2 mL, 0.400 mmol)逐滴處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h且用幾滴AcOH處理並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之粗製標題化合物 (33 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 0.67 min, MH+ = 196。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 50. 2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸甲基酯 將於AcOH (2.5 mL)中之2-(2-羥基丙-2-基)異菸鹼酸甲基酯(33 mg, 0.169 mmol)用氧化鉑(IV) (8 mg, 0.035 mmol)處理，且在室溫下在4巴氫氣氛下攪拌2 h且然後在減壓下濃縮，得到呈淡黃色膠狀物之粗製標題化合物 (44 mg, 99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ-ppm 3.11-2.98 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 7H)。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 51. 1- 苄基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸甲基酯 在氮氣氛下將2-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-4-甲酸甲基酯(165 mg, 0.820 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液用碳酸鉀(250 mg, 1.809 mmol)、之後苄基溴(0.2 mL, 1.682 mmol)處理，並在室溫下攪拌過夜。 將反應混合物用水(20 mL)處理並用EtOAc (50 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (50 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。將粗製殘餘物溶解於最小體積之MeOH中並加載至已經MeOH預處理之SPE-SCX柱上。用MeOH洗滌該柱並用於MeOH中之2 M氨溶液溶析產物，得到呈淡黃色膠狀物之粗製標題化合物 (216 mg, 90%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.08 min, MH+ = 292。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 52. 2-(1- 苄基 -4-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 在氮氣氛下將1-苄基-2-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-4-甲酸甲基酯(210 mg, 0.721 mmol)於THF (4 mL)中之溶液用硼氫化鋰(68 mg, 3.12 mmol)處理，並在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用另一份硼氫化鋰(16 mg, 0.734 mmol)處理，並在室溫下攪拌3 h。 將反應混合物用水(20 mL)處理並攪拌10 min且用EtOAc (30 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (30 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之粗產物(219 mg)。 將材料溶解於最小體積之EtOAc中並通過已經MeOH預處理之SPE-SCX柱。用MeOH洗滌該柱並用於MeOH中之2 M氨溶液來溶析。將溶劑在減壓下濃縮，得到呈白色固體之粗製標題化合物 (140 mg, 63%)。 LCMS (方法C) Rt = 0.83 min, MH+ = 264。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 53. 甲烷磺酸 (1- 苄基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基酯 將2-(1-苄基-4-(羥基甲基)六氫吡啶-2-基)丙-2-醇(60 mg, 0.228 mmol)於THF (2 mL)中之溶液用TEA (0.064 mL, 0.456 mmol)及甲磺醯氯(0.027 mL, 0.342 mmol)處理，並在室溫下在氮氣氛下攪拌2 h。 將反應混合物於冰上冷卻，並用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)處理。將該溶液用EtOAc (15 mL)分配並將有機層分離。用EtOAc (2 × 15 mL)再萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈無色膠狀物之粗製標題化合物 (79 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.07 min, MH+ = 342。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 54. 2-(1- 苄基 -4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 使用一般烷基化程序使用1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(160 mg, 0.418 mmol)、NaH (於礦物油上之60重量%分散液，50 mg)、DMF (3 mL)及甲烷磺酸(1-苄基-2-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-4-基)甲基酯(144 mg, 0.422 mmol)來製備，唯材料不藉由MDAP進行純化。分離出呈棕色膠狀物之粗製標題化合物 (18 mg, 5%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.29 min, MH+ = 571。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 55. 將經熱乾之粉末狀分子篩(3 Å)添加至3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(200 mg, 0.921 mmol)及1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(513 mg, 1.843 mmol)、三乙胺(0.257 mL, 1.843 mmol)及乙酸銅(II) (167 mg, 0.921 mmol)之混合物。將反應混合物用MeCN (8 mL)及EtOH (0.400 mL)處理，並在攪拌下在80℃下加熱過夜且然後經過一個週末。 使反應混合物冷卻至室溫並通過Celite®柱。用MeOH洗滌該柱並將濾液在減壓下濃縮，得到深綠色油狀物(687 mg)。藉由二氧化矽層析，用於EtOAc中之30%至100%環己烷梯度進行溶析來純化粗製材料，得到呈黃色油狀物之(假定)標題化合物 混合物(104 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.00 min, MH+ = 367/369。 化合物之混合物繼續進行下一反應步驟。中間體 56. 3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-( 四氫 -2H - 吡喃 -2- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 在氮氣氛下將(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(624 mg, 3.65 mmol)、XPhos Pd G2 (100 mg, 0.128 mmol)及磷酸鉀(775 mg, 3.65 mmol)之混合物用3-溴-1-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及3-溴-2-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑之混合物(670 mg)於經脫氣之二噁烷(15 mL)中之溶液處理。將反應混合物用水(3 mL)處理並在80℃下加熱2 h。 將反應混合物在減壓下濃縮並用水(15 mL)處理且用EtOAc (25 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物。藉由反相層析在C18柱上(用於MeCN及水中之40%至95%碳酸氫銨溶液梯度溶析)純化粗產物，得到標題化合物 (247 mg, 32%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.11 min, MH+ = 414。中間體 57. 3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(247 mg, 0.597 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液用2 M HCl水溶液(0.299 mL, 0.597 mmol)處理，並在室溫下攪拌過夜。 將反應混合物在氮流下濃縮並用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 10 mL)再萃取水層。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈白色固體之粗製標題化合物 (172 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 0.87 min, MH+ = 330。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 58. 4-((4-(3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序自3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(110 mg, 0.332 mmol)、NaH (33 mg，於礦物油上之60%分散液)、DMF (4 mL)及4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(231 mg, 0.830 mmol)來製備，唯使用氯化銨飽和水溶液而非碳酸氫鈉飽和水溶液來使反應淬滅。MDAP (方法A)後，分離出呈棕色固體之標題化合物 (191 mg, 98%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.27 min, MH+ = 527。中間體 59. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 2-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(1.006 g, 3.10 mmol)、(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.585g, 3.42 mmol)、CuOAc (0.563 g, 3.10 mmol)及DMAP (0.758 g, 6.20 mmol)於MeCN (30 mL)中之混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌過夜。將反應混合物用5重量%之DMEDA水溶液(30 mL)處理，並用EtOAc (30 mL)分配。用EtOAc (30 mL)再萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由二氧化矽管柱層析，用於環己烷中之30%至60% EtOAc梯度進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 之混合物(1.2 g)。 LCMS (方法C) Rt = 1.11 min及1.14 min，MH+ = 450。 經部分純化之化合物混合物繼續進行下一反應步驟。中間體 60. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 2-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑之混合物(1.2 g, 2.67 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液用TFA (8.00 mL)處理，並使用微波在70℃下加熱3 h。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)處理並在室溫下攪拌1 h。使用DCM (30 mL)分配該混合物並將有機層分離。用DCM (5 × 20 mL)再萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到粗製產物之混合物。 藉由二氧化矽管柱層析，用0%至50%之EtOAc於EtOH及環己烷中之3:1溶液梯度進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 之混合物(698 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 0.79 min及0.83 min，MH+ = 330。 化合物之混合物繼續進行下一反應步驟。中間體 61. 3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯及 3-((4-(2-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序自1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(461 mg)、NaH (112 mg，於礦物油上之60%分散液)、DMF (10 mL)及3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(924 mg, 3.50 mmol)之混合物來製備，唯藉由二氧化矽管柱層析使用於環己烷中之0%至100% EtOAc梯度來純化粗製材料，得到呈白色固體之標題化合物 之混合物(658 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.17 min及1.19 min，MH+ = 513。 化合物之混合物繼續進行下一反應步驟。一般 Boc- 去保護程序 中間體 62. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(726 mg, 1.389 mmol)用DCM (5 mL)及TFA (2.140 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。 將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)處理以達到pH 9，並用DCM (25 mL)分配。分離有機層，並用DCM (2 × 15 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之粗製標題化合物 (642 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.06 min, MH+ 423。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 63. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 2-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯及3-((4-(2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(658 mg)、DCM (7 mL)及TFA (3.96 mL)之混合物來製備，唯使反應靜置3 h。分離出呈淡黃色玻璃狀固體之標題化合物 之混合物(483 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 0.84 min及0.91 min，MH+ = 413。 粗製化合物混合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 64. 4- 羥基 -4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在氮氣氛下將1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁基酯(53 mg, 0.249 mmol)、1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(53 mg, 0.163 mmol)及碳酸銫(83 mg, 0.255 mmol)之混合物用DMF (1 mL)處理。使用微波將反應混合物在100℃下加熱1 h。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(15 mL)處理，並用EtOAc (15 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 15 mL)再萃取水層。用5% LiCl溶液(15 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之粗產物(245 mg)。 單獨地，在氮氣氛下將1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁基酯(420 mg, 1.969 mmol)、1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(449 mg, 1.379 mmol)及碳酸銫(642 mg, 1.969 mmol)之混合物用DMF (10 mL)處理。使用微波將反應混合物在100℃下加熱1.5 h。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(30 mL)處理，並用EtOAc (30 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 30 mL)再萃取水層。用5% LiCl溶液(30 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料且在減壓下濃縮，得到另一批粗產物(817 mg)。 將兩批粗製材料合併並藉由二氧化矽管柱層析使用於環己烷中之0%至100% EtOAc梯度進行純化，得到呈白色固體之標題化合物 (501 mg, 45%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.14 min, MH+ 539。中間體 65. 4- 氟 -4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用乾冰/丙酮浴使4-羥基-4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(166 mg, 0.308 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物冷卻至-78℃。將於THF中之50% Deoxo-Fluor®溶液(0.159 mL, 0.370 mmol)用DCM (2 mL)稀釋並在氮氣氛下添加至經攪拌之反應混合物。將反應混合物攪拌24 h。 將反應混合物用水(10 mL)逐滴處理並攪拌整個週末。然後用DCM (4 × 15 mL)萃取該反應混合物，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之粗製標題化合物 (153 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.25 min, MH+ 541。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 66. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-( 三甲基矽基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(三甲基矽基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(500 mg, 2.377 mmol)、(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(595 mg, 3.57 mmol)、DMAP (581 mg, 4.75 mmol)、乙酸銅(II) (648 mg, 3.57 mmol)及MeCN (25 mL)之混合物在40℃下於空氣中敞口攪拌3 h。 將反應混合物用5重量%之DMEDA水溶液(50 mL)處理，並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮，得到橙色油狀物。將粗製材料溶解於EtOAc (15 mL)中，並用2 M HCl水溶液(2 × 15 mL)洗滌。分離有機層，並通過疏水玻料且在減壓下濃縮，得到呈橙色固體之標題化合物 (743 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.35 min, MH+ 332。 化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 67. 3- 溴 -1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(500 mg, 2.303 mmol)、(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(472 mg, 2.76 mmol)、乙酸銅(II) (628 mg, 3.46 mmol)及DMAP (563 mg, 4.61 mmol)於MeCN (5 ml)中之混合物在80℃下於空氣中敞口攪拌5 h。 用5重量%之TMEDA水溶液(150 mL)使反應淬滅，並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 ml)及0.5 M HCl溶液(2 × 100 mL)洗滌合併之有機層。使有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc (50 mL)中並用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 100 mL)洗滌。使有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物(706 mg)。藉由二氧化矽管柱層析，用於環己烷中之0%至100% EtOAc梯度進行溶析來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物 (222 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.12 min, MH+ 342/344。中間體 68. 4-((4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 使4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5 g, 12.78 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之經攪拌溶液在氮氣氛下冷卻至0℃，並用於二噁烷中之4 M HCl溶液(11.18 mL, 44.7 mmol)以逐滴方式經5 min處理。將反應混合物在25℃下攪拌16 h並在減壓下濃縮。用DCM (50 mL)處理所得殘餘物並在減壓下濃縮兩次，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (6 g)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.41 min, MH+ 292。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 69. 1- 異丙基 -4-((4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 在氮氣氛下將4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶(1 g, 3.43 mmol)於無水MeCN (12 mL)中之經攪拌溶液用STAB (1.092 g, 5.15 mmol)處理。15 min後，添加丙酮(0.399 g, 6.87 mmol)，並將反應攪拌16 h。 經由Celite®墊過濾反應混合物並用MeCN (10 mL)洗滌。使濾液經硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得呈黃色液體之粗產物(700 mg)。 單獨地，在氮氣氛下將4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶(5 g, 17.17 mmol)於無水MeCN (60 mL)中之第二批經攪拌溶液用STAB (5.46 g, 25.8 mmol)處理。15 min後，用丙酮(1.994 g, 34.3 mmol)處理反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。 經由Celite®墊過濾反應混合物並用MeCN (10 mL)洗滌。使濾液經硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得呈黃色液體之粗產物(4.1 g)。 單獨地，在氮氣氛下將4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶(5 g, 17.17 mmol)於無水MeCN (60 mL)中之第三批經攪拌溶液用三乙醯氧基硼氫化鈉(5.46 g, 25.8 mmol)處理。15 min後，用丙酮(1.994 g, 34.3 mmol)處理反應混合物並攪拌16 h。 經由Celite®墊過濾反應混合物並用MeCN (10 mL)洗滌。使濾液經硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得呈黃色液體之粗產物(5 g)。 藉由與正己烷(100 mL)一起研磨並在真空下乾燥純化9 g部分之三批粗製材料，得到呈淡黃色液體之標題化合物 (6.05 g)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.40 min, MH+ 334。中間體 70. 3- 溴 -1-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將微波小瓶用3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(0.5 g, 2.303 mmol)、1-異丙基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶(1.535 g, 4.61 mmol)、乙酸銅(II) (0.418 g, 2.303 mmol)及三乙胺(0.642 ml, 4.61 mmol)、之後MeCN (22 ml)及EtOH (1.10 ml)處理。將反應容器密封，並在80℃下加熱過夜。 用EtOAc (200 mL)及TMEDA水溶液(5重量%，100 mL)稀釋反應混合物。經由Celite®柱過濾該混合物並再用EtAc洗滌該柱以去除剩餘沈澱物。分離有機層，並用EtOAc (50 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。 藉由二氧化矽管柱層析，用含三乙胺(1%)之EtOAc / EtOH及環己烷之3:1混合物使用0%至100%梯度進行溶析來純化粗產物，得到呈棕色油狀物之標題化合物 (158 mg, 16%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.01 min, MH+ 422/424。中間體 71. (2R ,4r ,6S )-4-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般鈴木偶合程序自3-溴-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(222 mg, 0.649 mmol)、(2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(408 mg, 0.973 mmol)、XPhos Pd G2 (35.7 mg, 0.045 mmol)、1,4-二噁烷(0.4 ml)及水(0.1 ml)來製備，唯材料經由Celite®過濾，用EtOAc (100 mL)處理並用碳酸氫鈉溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，之後藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈白色固體之標題化合物 (280 mg, 39%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.33 min, MH-Boc+ 455。中間體 72. (2R ,4r ,6S )-4-((4-(3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般鈴木偶合程序使用(2R ,4r ,6S )-4-((4-(3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.197 mmol)、(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(65.7 mg, 0.393 mmol)、磷酸鉀(83 mg, 0.393 mmol)、XPhos Pd G2 (10.83 mg, 0.014 mmol)、1,4-二噁烷(0.4 ml)及水(0.100 ml)來製備，唯粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈澄清玻璃狀油狀物之標題化合物 (33 mg, 31%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.39 min, MH+ 551。中間體 73. (2R ,4r ,6S )-4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將(2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(84 mg, 0.200 mmol)、XPhos Pd G2 (5 mg, 0.006 mmol)、3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(54 mg, 0.128 mmol)及磷酸鉀(170 mg, 0.801 mmol)之混合物用1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.43 mL)處理。將反應混合物置於氮氣氛下並使用微波在100℃下加熱30 min。 經由Celite®柱過濾反應混合物，用EtOAc (10 mL)洗滌，並用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌濾液。使有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到124 mg粗產物。 單獨地，將(2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(273 mg, 0.651 mmol)、XPhos Pd G2 (25 mg, 0.032 mmol)、3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(186 mg, 0.440 mmol)及磷酸鉀(185 mg, 0.872 mmol)之混合物用1,4-二噁烷(3 mL)及水(1.3 mL)處理。將反應混合物置於氮氣氛下並使用微波在100℃下加熱30分鐘。 經由Celite®柱過濾反應混合物，用EtOAc (50 mL)洗滌，並用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。使有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到406 mg粗產物。 將兩批粗產物合併並藉由二氧化矽管柱層析使用0%至100%之EtOAc於EtOH及EtOAc中之3:1溶液梯度進行純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物 (447 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.37 min, MH+ = 551。中間體 74. 3-(4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序使用1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(250 mg, 0.759 mmol)、NaH (76 mg，於礦物油上之60%分散液)、DMF (5 mL)及3-溴吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(380 mg, 1.518 mmol)來製備，唯材料使用反相層析，用於水及乙腈中之40%至95%之10 mM碳酸氫銨溶液梯度(用氨調整至pH 10)進行溶析來純化。分離出呈無色油狀物之標題化合物 (100 mg, 21%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.18 min, MH+ 499。中間體 75. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自3-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.201 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.6 mL)來製備，唯反應在室溫下攪拌1 h後完成。分離出呈無色膠狀物之粗製標題化合物 (74 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.86 min, MH+ 399。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 76. 3- 氟 -4-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序自1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(85 mg, 0.258 mmol)、NaH (26 mg，於礦物油中之60%懸浮液)、DMF (2 mL)及3-氟-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(201 mg, 0.645 mmol)來製備，唯材料藉由反相層析使用C18管柱，用於MeCN中之50%至95%碳酸氫銨溶液梯度進行溶析來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物 (75 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.21 min, MH+ 545。中間體 77. (3R ,4S )-3- 氟 -4-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序自1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(85 mg, 0.258 mmol)、NaH (26 mg，於礦物油中之60重量%懸浮液)、DMF (2.5 mL)及(3R ,4S )-3-氟-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(241 mg, 0.774 mmol)來製備，唯材料藉由反相層析使用C18管柱，用於MeCN中之50%至95%碳酸氫銨梯度進行溶析來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物 (103 mg, 59%)。LCMS (方法C)：Rt = 1.24 min, MH+ 545。中間體 78. 4-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將咪唑(0.696 g, 10.22 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液用4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 9.29 mmol)及TBDPS-Cl (2.386 mL, 9.29 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用冰浴將反應冷卻，並用氯化銨(30 mL)及碳酸氫鈉(15 mL)之飽和水溶液淬滅。用EtOAc (50 mL)分配反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層。用5% LiCl水溶液(3 × 20 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(4.35 g)。藉由反相層析使用C18二氧化矽管柱，用50%至95% MeCN梯度及於水中之10 mM碳酸氫銨溶液進行溶析來純化粗產物，得到呈無色油狀物之標題化合物 (3.444 g, 82%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.81 min, MH+ -Boc 354。中間體 79. 4-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2745 mg, 6.05 mmol)及無水TMEDA (1.278 mL, 8.47 mmol)於無水二乙醚(50 mL)中之溶液冷卻至-78℃，並用第二丁基鋰(7.78 mL, 10.89 mmol)緩慢處理。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h並用無水丙酮(1.333 mL, 18.15 mmol)處理，且在-78℃下攪拌2 h。 用水(20 ml)處理反應混合物並用EtOAc (3 × 20 ml)萃取。將反應混合物濃縮並藉由二氧化矽管柱層析使用於環己烷中之0%至100% EtOAc梯度進行純化，得到標題化合物 (1585 mg, 51%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.76 min, MH+ -Boc 412。中間體 80. 3-((4-(1-(5- 氰基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 使用一般烷基化程序自5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(41 mg)、NaH (12 mg，於礦物油中之60重量%懸浮液，0.300 mmol)、DMF (2.3 mL)及3-(溴甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(101 mg, 0.382 mmol)來製備，得到標題化合物 (26 mg, 41%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.15 min, MH+ 520。 此材料繼續進行下一反應步驟。中間體 81. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 使用一般Boc-去保護程序自3-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(26 mg)、DCM (0.75 mL)、TFA (0.25 mL)來製備，唯使用微波將反應混合物在70℃下加熱30 min。分離得到粗製標題化合物 (35 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.90 min, MH+ 420。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 82. 5- 側氧基氧雜環庚烷 -4- 甲酸乙基酯 在氮氣氛下在-30℃下向二氫-2H -吡喃-4(3H )-酮(0.923 mL, 9.99 mmol)於無水二乙醚(50 mL)中之經攪拌溶液緩慢添加BF3 OEt2 (1.899 mL, 14.98mmol)，之後添加2-重氮乙酸乙基酯(1.328 mL, 10.99 mmol)於二乙醚(10 mL)中之溶液。將反應混合物在-10℃下攪拌5.5 h。用飽和碳酸氫鈉(60 mL)使反應淬滅。然後用乙酸乙酯(60 mL)分配溶液，並再用乙酸乙酯(2 × 60 mL)萃取水層。將有機層合併，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，通過疏水玻料且然後在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析，用環己烷/ EtOAc (0%至80%)梯度進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (1.139 g, 52%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 12.76 (s, 0.16 H，烯醇), 4.13 - 4.29 (m, 2H), 4.02 (ddd,J =13, 6, 3 Hz, 1H), 3.92 (ddd,J =13, 6, 4 Hz, 1H), 3.61 - 3.79 (m, 3H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.61 - 2.75 (m, 1H), 2.01 - 2.20 (m, 2H), 1.20 - 1.31 (m, 3H)。中間體 83. ((2R ,6S )-2,6- 二甲基四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 甲醇 在0℃下將NaBH4 (3.25 g, 86 mmol)於EtOH (150 mL)中之經攪拌溶液用(2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-甲醛(12.2 g, 86 mmol)處理，並在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用1 N HCl (30 mL)中和，用DCM (2 × 200 mL)萃取，且用鹽水洗滌合併之有機層並經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。 藉由二氧化矽管柱層析，用於己烷中之20% EtOAc溶液進行溶析來純化粗產物，得到呈淡黃色液體之標題化合物 (4.3 g, 26%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ-ppm 3.54-3.32 (m, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 3H), 1.07 (d,J = 6 Hz, 6H), 0.77-0.64 (m, 2H)。中間體 84. (2R ,6S )-4-( 溴甲基 )-2,6- 二甲基四氫 -2H - 吡喃 將((2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基)甲醇(1 g, 6.93 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液用PBr3 (0.654 mL, 6.93 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。用水(50 mL)稀釋該反應混合物並用DCM (50 mL × 3)萃取。分離有機層，並用碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之粗產物(650 mg)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 3.95-3.77 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H) 2.07-1.89 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.23 (d,J = 6 Hz, 6H), 1.00-0.87 (m, 2H)。中間體 85. 1-(((2R ,6S )-2,6- 二甲基四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 吡唑 在氮氣氛下將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(600 mg, 3.09 mmol)、Cs2 CO3 (1511 mg, 4.64 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液用(2R ,6S )-4-(溴甲基)-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃(640 mg, 3.09 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌24 h。 用水(50 mL)稀釋該反應混合物並用DCM (50 mL × 3)萃取。用碳酸氫鈉飽和溶液(25 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀物之粗產物。藉由二氧化矽管柱層析用石油醚進行溶析來純化粗產物，得到呈無色液體之標題化合物 (300 mg, 25%)。 LCMS (方法B)：Rt = 2.72 min, MH+ = 321。中間體 86.N -(5-(3- 溴 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 將3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(1 g, 4.61 mmol)、(6-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)酸(2.83 g, 11.52 mmol)、TEA (1.284 mL, 9.21 mmol)及乙酸銅(II) (0.837 g, 4.61 mmol)之混合物在4Å分子篩(2 g)存在下在室溫及氧氣氛下攪拌。 經由Celite®過濾反應混合物，並用MeCN (30 mL × 2)洗滌Celite®。將濾液在減壓下濃縮。使用反相層析使用C18管柱，使用甲酸銨於水中之溶液(0.01 M)及MeCN純化粗產物(860 mg)。分離出呈黃色固體之標題化合物 (160 mg, 7%)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.93 min, MH+ = 417/419。中間體 87. 4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 醇 於密封小瓶中在氮氣氛下將5-側氧基氧雜環庚烷-4-甲酸乙基酯(1162 mg, 6.24 mmol)於無水EtOH (12 mL)中之溶液用三乙胺(1.05 mL, 7.53 mmol)及水合肼(1.0 mL, 7.13 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌經2.5 h。使反應混合物冷卻並用丙酮(5 mL)淬滅，劇烈攪拌2 h，然後在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (973 mg, ＞99%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.32 min, MH+ 155。 粗製材料不經進一步純化即用於下一反應步驟。中間體 88. 3-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 在氮氣氛下向4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(417 mg, 2.70 mmol)於無水DCM (20 mL)中之經攪拌溶液添加咪唑(225 mg, 3.31 mmol)及氯三異丙基矽烷(0.61 mL, 2.85 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後向反應混合物添加水(10 mL)，並將溶液攪拌10 min。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。使合併之有機層通過疏水玻料，蒸發至乾燥且在高真空管線上進一步乾燥過夜，得到標題化合物 (785 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.44 min, MH+ = 311。 粗製材料不經進一步純化即用於下一反應步驟。中間體 89.N -(2- 甲氧基 -5-(3-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-N -(4- 甲氧基苄基 ) 甲烷磺醯胺 將乙酸銅(II) (62 mg, 0.341 mmol)添加至3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(90 mg, 0.290 mmol)、N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺及酸(6-甲氧基-5-(N -(4-甲氧基苄基)甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)酯之混合物(260 mg)及DMAP (70 mg, 0.573 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌18 h。用水(5 mL, 5% TMEDA)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (4 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析，用0%至50% EtOAc梯度及環己烷進行溶析來純化粗產物，以得到粗產物。藉由反相管柱層析使用C18二氧化矽管柱，用於水(10 mM碳酸氫銨)中之80-95%之MeCN (+0.1%銨)梯度進行溶析來再純化該粗產物，得到標題化合物 (24 mg, 12%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.73 min, MH+ 631。中間體 90. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將乙酸銅(II) (292 mg, 1.610 mmol)添加至3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(500 mg, 1.610 mmol)、2-甲氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(505 mg, 2.027 mmol)及DMAP (394 mg, 3.23 mmol)於無水MeCN (7 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌24 h。用水(5 mL, 5% TMEDA)使反應混合物淬滅，並用EtOAC (5 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由反相層析使用C18二氧化矽管柱，用於水(+0.1%碳酸氫銨)中之80%-95% MeCN (+0.1%銨)梯度進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (571 mg, 74%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.82 min, MH+ = 432。中間體 91. 1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將乙酸銅(II) (36 mg, 0.198 mmol)添加至3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50 mg, 0.161 mmol)、3-(氟甲基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(48 mg, 0.180 mmol)及DMAP (43 mg, 0.352 mmol)於無水MeCN (1.5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌18 h。用水(2 mL, 5% TMEDA)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (4 × 5 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (35 mg, 46%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.80 min, MH+ = 450。中間體 92. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將乙酸銅(II) (31 mg, 0.171 mmol)添加至3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50mg, 0.161 mmol)、3-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(59mg, 0.233 mmol)及DMAP (43 mg, 0.352 mmol)於無水MeCN (1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌15 h。用水(2 mL, 5% TMEDA)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (4 × 5 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (35 mg, 47%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.78 min, MH+ = 436。中間體 93. 2- 甲氧基 -5-(3-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 將乙酸銅(II) (29.2 mg, 0.161 mmol)添加至3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50 mg, 0.161 mmol)、(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)酸(40.1 mg, 0.225 mmol)及DMAP (39.3 mg, 0.322 mmol)於無水乙腈(1 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下於空氣中敞口攪拌15 h。用水(2 mL, 5% TMEDA)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (5 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料，在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (15 mg, 20%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.76 min, MH+ = 443。中間體 94. 1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將(2-甲氧基嘧啶-5-基)酸(50 mg, 0.325 mmol)、3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(100 mg, 0.322 mmol)及DMAP (79 mg, 0.644 mmol)之混合物合併於MeCN (1 mL)中。將反應混合物用乙酸銅(II) (88 mg, 0.483 mmol)處理，並在40℃下於空氣中敞口攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用氫氧化銨(2 mL)稀釋，用水(5 mL)處理並用乙酸乙酯(3 × 5 mL)萃取。將有機層用鹽水(5 mL)洗滌，通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除。將殘餘物吸收至fluorisil上，並藉由二氧化矽管柱層析使用於環己烷中之10%至40%乙酸乙酯梯度進行純化，得到標題化合物 (45 mg, 33%)。 LCMS (方法A)：Rt = 1.70 min, MH+ = 419。中間體 95.N -(5-(3- 羥基 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N -(4- 甲氧基苄基 ) 甲烷磺醯胺 在氮氣氛下在0℃下將N -(2-甲氧基-5-(3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(100 mg, 0.143 mmol)於無水THF (2 mL)中之經攪拌溶液用於THF中之1 M TBAF溶液(0.143 mL, 0.143 mmol)處理。將反應混合物攪拌90 min。添加飽和NaHCO3 (5 mL)，並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取混合物。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (18 mg，73%純度(LCMS))。 LCMS (方法C)：Rt = 0.78 min, MH+ = 475。 粗製材料不經進一步純化即用於下一反應步驟中。中間體 96. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 醇 在氮氣氛下在0℃下將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(36 mg, 0.083 mmol)於無水THF (1 mL)中之經攪拌溶液用於THF中之1 M TBAF溶液(0.100 mL, 0.100 mmol)處理。將反應攪拌1.5小時。添加飽和NaHCO3 ，並將混合物轉移至分液漏斗。用DCM洗滌水層並將合併之有機層合併，通過疏水玻料並在減壓下濃縮。使殘餘物在高真空管線上進一步乾燥5天，得到標題化合物 (16 mg，0.058 mmol，82%純度(LCMS))。 LCMS (方法C)：Rt = 0.64 min, MH+ = 276。 粗製材料不經進一步純化即用於下一反應步驟中。中間體 97. 1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 醇 在氮氣氛下在0℃下將1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(71 mg, 0.158 mmol)於無水THF (2 mL)中之經攪拌溶液用於THF中之1 M TBAF溶液(0.160 mL, 0.160 mmol)處理。將反應混合物攪拌2 h。添加飽和NaHCO3 (5 mL)，並將混合物轉移至分液漏斗。用EtOAc (4 × 10 mL)萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (66 mg，93%純度(LCMS))。 LCMS (方法C)：Rt = 0.59 min, MH+ = 294。 粗製材料不經進一步純化即用於下一步驟中。中間體 98. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 醇 在氮氣氛下在0℃下將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(198 mg, 0.455 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌溶液用於THF中之1 M TBAF溶液(0.455 mL, 0.455 mmol)處理。將反應混合物攪拌2 h。添加飽和NaHCO3 (5mL)，並將混合物轉移至分液漏斗。用EtOAc (4 × 10 mL)萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (165 mg，75%純度(NMR) (數據未示出))。 LCMS (方法C)：Rt = 0.57 min, MH+ = 280。 粗製材料不經進一步純化即用於下一步驟。中間體 99. 5-(3- 羥基 -4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 在氮氣氛下在0℃下將2-甲氧基-5-(3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(59 mg, 0.133 mmol)於無水THF (1 mL)中之經攪拌溶液用於THF中之1 M TBAF溶液(0.133 mL, 0.133 mmol)處理。將反應混合物攪拌2 h。添加飽和NaHCO3 (1 mL)，並將混合物轉移至分液漏斗。用EtOAc (4 × 10 mL)萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (32 mg, 85% (NMR) (數據未示出))。 LCMS (方法C)：Rt = 0.58 min, MH+ = 287。 粗製材料不經進一步純化即用於下一反應步驟中。中間體 100. 1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 醇 在0℃下將於THF中之1 M TBAF溶液(0.107 mL, 0.107 mmol)添加至1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-((三異丙基矽基)氧基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(45 mg, 0.107 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液持續4 h。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用2 M鹽酸酸化至pH 4並用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (24 mg，93%純度(LCMS))。 LCMS (方法A)：Rt = 0.58 min, MH+ = 263。 粗製材料不經進一步純化即用於下一步驟中。中間體 101.N -(5-(3-(2-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N -(4- 甲氧基苄基 ) 甲烷磺醯胺 向微波小瓶中裝填2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.014 mL, 0.053 mmol)及2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇(7 mg, 0.037 mmol)。將小瓶密封並用氮吹掃。將反應混合物用N -(5-(3-羥基-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(18 mg, 0.027 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之溶液處理。將反應混合物在100℃下加熱2 h，然後在氮流下濃縮。將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (8 mg, 44%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.17 min, MH+ = 644。中間體 102. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 使用一般Boc-去保護程序自4-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(61 mg, 0.114 mmol)、DCM (1 mL)及TFA (0.4 mL)來製備，唯反應係在室溫下攪拌2 h後完成。分離出呈棕色固體之標題化合物 (47 mg, 74%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.97 min, MH+ 434。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 103. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 六氫吡啶 -3- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(126 mg, 0.241 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.186 mL)來製備，得到標題化合物 (72 mg, 71%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.95 min, MH+ 423。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 104. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(717 mg, 0.823 mmol)、DCM (5 mL)及TFA (0.634 mL)來製備，得到標題化合物 (470 mg, ＞99%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.00 min, MH+ 423。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 105. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(96 mg, 0.182 mmol)、DCM (1.5 mL)及TFA (0.6 mL)來製備，唯反應係在4 h後完成。分離出呈米色油狀物之標題化合物 (92 mg, 89%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.88 min, MH+ 427。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 106.N -(2- 甲氧基 -5-(3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 使用一般Boc-去保護程序自4-((4-(1-(6-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(103 mg, 0.171 mmol)、DCM (1.5 mL)及TFA (0.6 mL)來製備，唯大量產物保留在水性碳酸氫鈉相中。因此使水相通過Isolute 103柱(2 g)，用水、然後MeOH洗滌該柱。將來自MeOH洗滌液之殘餘物與自有機層獲得者合併，得到呈灰白色固體之標題化合物 (84 mg, 93%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.56 min, MH+ 502。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 107. 1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序使用4-((4-(1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(454 mg, 0.840 mmol)、DCM (3 mL)及TFA (2 mL)來製備，唯反應係在2 h後完成(257 mg)。分離出呈棕色膠狀物之標題化合物 (257 mg, 55%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.92 min, MH+ 441。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 108. 3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自4-((4-(3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(55 mg, 0.105 mmol)、DCM (1 mL)及TFA (0.5 mL)來製備，唯將反應混合物在70℃下加熱15 min，此時反應完成並得到標題化合物 (116 mg, ＞99%)。 LCMS (方法C) Rt = 0.92 min, MH+ = 424。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 109. 1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-( 三甲基矽基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(三甲基矽基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(2.0 g, 9.51 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(2.91 g, 19.02 mmol)、二乙醯氧基銅(2.07 g, 11.41 mmol)及DMAP (1.39 g, 11.41 mmol)合併於MeCN (30 ml)中，並在40℃下於空氣中敞口攪拌18 h。將反應混合物用5重量%之TMEDA水溶液(150 mL)處理，並用EtOAc (100 mL)分配。分離有機層，並再用5重量%之TMEDA水溶液(100 mL)洗滌。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取合併之水層。使合併之有機萃取物通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除。藉由二氧化矽管柱層析，用於環己烷中之EtOAc (0%至50%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物 (1.69 g)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.23 min, MH+ = 318。中間體 110. 3- 溴 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 向1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三甲基矽基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(1.65 g, 5.20 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液添加N -溴琥珀醯亞胺(1.11 g, 6.24 mmol)。將混合物在氮氣氛下攪拌3 h。用MeOH (12 mL)處理該反應混合物並在減壓下濃縮，然後溶解於EtOAc (100 mL)中。用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 × 100 mL)洗滌有機相。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取合併之水相。然後使合併之有機萃取物通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈橙色固體之標題化合物 (1.87 g)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.05 min, MH+ = 324/326。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 111. 1-(4-(1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酮 將XPhos (11 mg, 0.023 mmol)、XPhos Pd G2 (19mg, 0.024 mmol)、磷酸三鉀(177 mg, 1.018 mmol)及1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(201 mg, 0.407 mmol)添加至微波小瓶。添加3-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(110 mg, 0.339 mmol)於EtOH (0.8 mL)及水(0.8 mL)中之溶液。將小瓶密封，抽真空並用氮吹掃，然後使用微波將反應混合物在100℃下加熱1 h。用EtOAc (80 mL)處理反應混合物並用2 M HCl水溶液(2 × 80 mL)萃取混合物。藉由添加氫氧化鉀糰粒使水相鹼化至約pH 9，然後用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。使有機相通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除，得到標題化合物 (174 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.01 min, MH+ = 365。中間體 112. 1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 向微波小瓶中裝填於1,4-二噁烷(6 mL)中之1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(203 mg, 1.01 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (335 mg, 1.32 mmol)、PdCl2 (dppf)-DCM (48 mg, 0.06 mmol))及乙酸鉀(310 mg, 3.16 mmol)。將小瓶密封，抽真空並用氮吹掃，然後使用微波在100℃下加熱90 min。將溶劑在減壓下去除並使殘餘物在EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間分配。分離水相並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。使合併之有機萃取物通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除，得到標題化合物 (319 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.52 min, MH+ = 248。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。中間體 113. 1-(4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 將1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(542 mg, 2.192 mmol)、3-溴-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(500 mg, 1.461 mmol)、磷酸三鉀(764 mg, 4.38 mmol)及XPhos Pd G2 (80 mg, 0.102 mmol)添加至微波小瓶。添加EtOH (4mL)及水(4 mL)，並將小瓶密封，抽真空並用氮吹掃，然後使用微波將反應混合物在100℃下加熱1 h。經由二氧化矽塞過濾反應混合物，用EtOAc洗滌，然後再用EtOAc (200 mL)稀釋。用2 M HCl水溶液(2 × 100 mL)萃取有機相。藉由添加氫氧化鈉糰粒使水相鹼化至約pH 9，然後用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。使有機相通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除。藉由二氧化矽管柱層析，用於環己烷中之EtOAc (0%至100%)進行溶析來純化殘餘物，得到兩批呈無色油狀物之標題化合物 (87 mg及215 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.09 min, MH+ = 383。中間體 114. 1-(4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酮 將3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(500 mg, 1.478 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(438 mg, 1.774 mmol)、磷酸三鉀(772 mg, 4.44 mmol)及Xphos Pd G2 (81 mg, 0.103 mmol)添加至微波小瓶。添加EtOH (4 mL)及水(4 mL)並將小瓶密封，抽真空並用氮吹掃，然後使用微波將反應混合物在100℃下加熱1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物，用EtOAc洗滌，然後再用EtOAc (200 mL)稀釋。用2 M HCl水溶液(2 × 100 mL)萃取有機相。藉由添加氫氧化鈉糰粒使水相鹼化至約pH 9，然後用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。使有機相通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除。藉由二氧化矽管柱層析，用於環己烷中之EtOAc (0%至100%)進行溶析來純化殘餘物，得到兩批呈白色固體之標題化合物 (143 mg及347 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.13 min, MH+ = 379。中間體 115. 4-((4-(3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -1- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在氮氣氛下將3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(19 mg, 0.058 mmol)之DMF (0.5 mL)溶液於冰上冷卻，然後用NaH於礦物油中之60%懸浮液(6 mg, 0.150 mmol)處理並使其回至室溫。將反應混合物攪拌30 min並用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(48 mg, 0.173 mmol)處理。將反應在室溫下在氮氣氛下攪拌3 h。 將反應混合物於冰上冷卻並用氯化銨水溶液(5 mL)逐滴處理且攪拌30 min。用水(10 mL)稀釋該反應混合物並用EtOAc (15 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 15 mL)萃取水層。用5重量%之LiCl溶液(3 × 20 mL)洗滌合併之有機層。分離有機層並通過疏水玻料且在減壓下濃縮，得到粗產物(63 mg)。混合物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (21 mg, 62%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.30 min, MH+ = 523。中間體 116. 5-(3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 將粗製2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(174 mg, 0.168 mmol)溶解於DCM (4 mL)中並用TFA (4 mL)處理。使用微波將反應混合物分兩份在70℃下加熱3 h。用碳酸氫鈉(3 mL)使反應淬滅並在室溫下攪拌1 h且然後靜置過夜。將溶液合併並用DCM (3 × 20 mL)萃取，使水相達到20 mL。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到粗製5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈。藉由二氧化矽管柱層析，用EtOH於EtOAc (3:1)及環己烷中之0至50%梯度進行溶析來部分地純化粗製材料，得到經部分純化之5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈。中間體 117. 4-((4-(1-(5- 氰基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將於DMF (4 mL)中之粗製5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(226 mg)攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並用氫化鈉(44.0 mg, 1.834 mmol)小心地處理，然後使其在氮氣氛下升溫至室溫達30 min。將反應混合物用4-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(510 mg, 1.834 mmol)處理，並在室溫下攪拌3 h。然後使反應混合物靜置5 d並用氯化銨飽和溶液(3 mL)淬滅。將混合物用水(10 mL)處理並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。用5% LiCl水溶液(3 × 10 mL)洗滌合併之有機層，然後通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到粗製4-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400 mg)。中間體 118. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈及 2- 甲氧基 -5-(3-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -2H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -2- 基 ) 菸鹼甲腈 將於DCM (4 mL)中之粗製4-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400 mg)用TFA (0.492 mL, 6.39 mmol)處理，並在室溫下攪拌1 h，然後使其靜置5天。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液處理直至達到pH 9為止。用3當量之DCM (各自15 mL)萃取該反應混合物並分離有機層，且通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物。 將粗產物溶解於DMSO及MeOH 1:1之1:1混合物(2 mL)中之嘗試失敗，故將混合物濃縮。將混合物用MeCN (5 mL)處理並藉由反相層析使用C18二氧化矽管柱，用MeCN水溶液(用甲酸酸化(30%至85% MeCN加上0.1%甲酸))進行溶析來純化，得到2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(246 mg)。 經部分純化之化合物混合物繼續進行下一反應步驟。 將粗製2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(123 mg)溶解於丙酮(1 mL)中，並在氮氣氛下在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在60℃下加熱2 h且使其靜置整個週末。用三乙醯氧基硼氫化鈉(60.1 mg, 0.284 mmol)小心地處理該混合物，並在室溫下在氮氣氛下攪拌4 h。2 h後，添加少量DMF以改良溶解性。將反應混合物攪拌過夜且再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(60.1 mg, 0.284 mmol)。將反應混合物攪拌3 h並用碳酸氫鈉水溶液(2 mL)處理，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用碳酸氫鈉(5 mL)及EtOAc (10 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 10 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(50 mg)。粗產物藉由MDAP (方法C)進行純化，得到標題化合物 (19 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.63 min, MH+ 476。1 H NMR (400MHz, MeCN-d3 ) δ-ppm 8.46 (d,J =3 Hz, 1H), 8.13 (d,J =3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.14-4.05 (m, 5H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 3.80 (t,J =5 Hz, 2H), 3.49-3.33 (m, 3H), 2.98-2.83 (m, 4H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.27 (d,J =7 Hz, 6H)。中間體 119. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 將乙酸銅(349 mg, 1.921 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(623 mg, 1.921 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(500 mg, 1.921 mmol)及DMAP (469 mg, 3.84 mmol)於MeCN (16 mL)中之混合物在40℃下於空氣中敞口攪拌過夜。將反應加熱5 h，然後使其靜置整個週末。用水(25 mL)稀釋該反應並藉由在減壓下濃縮來使體積降低。在5% DMEDA溶液存在下，用EtOAc (3 × 25 mL)萃取所得溶液。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。用於MeCN (16 mL)中之DMAP (469 mg, 3.84 mmol)、CuOAc (349 mg, 1.921 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(500 mg, 1.921 mmol)處理粗產物。將反應混合物在40℃下加熱7 h，然後在室溫下過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並在水相中存在5% DMEDA下在水(25 mL)與EtOAc (4 × 25 mL)之間分配。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由反相層析使用C18管柱，用30%至85%之MeCN溶液(於水中+0.1%甲酸)梯度及0.1%甲酸進行溶析來部分地純化粗製材料，得到經部分純化之2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(633 mg)。此材料直接用於下一步驟中。中間體 120. 5-(3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 將粗製2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(20 mg)用DCM (0.1 mL)及TFA (0.1 mL, 1.298 mmol)處理。使用微波將反應混合物在70℃下加熱2 h。將反應混合物用額外的於DCM (0.5 mL)中之粗製2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(183 mg)、之後TFA (0.62 mL)進行處理並使用微波在70℃下加熱5 h。 用DCM (10 mL)稀釋反應混合物，並用碳酸氫鈉飽和水溶液以逐滴方式處理，直至反應混合物為pH 9為止。將反應混合物攪拌30 min，然後用DCM (20 mL)分配。分離有機層，並用DCM (2 × 20 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之粗製5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(240 mg)。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 121. 3-((4-(1-(5- 氰基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下將於DMF (1.4 mL)中之5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(100 mg)用氫化鈉於礦物油中之60重量%懸浮液(14.3 mg, 0.357 mmol)處理，並在氮氣氛下攪拌1 h。將反應混合物用3-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(124 mg, 0.446 mmol)處理，並在室溫下在氮氣氛下攪拌整個週末。 將反應混合物用飽和氯化銨溶液(5 mL)處理，並萃取至乙酸乙酯(3 × 10 mL)中。分離有機層，並用5重量%之LiCl溶液洗滌。使溶劑通過疏水玻料並濃縮，得到粗製3-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(193 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.21 min, MH+ = 534。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。中間體 122. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-( 六氫吡啶 -3- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 將3-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯於DCM (3 mL)中之溶液用TFA (0.294 mL, 3.82 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌5 h且然後過夜。 用碳酸氫鈉飽和水溶液( 2 mL)處理該反應混合物並劇烈攪拌2 h。再添加1 mL碳酸氫鈉飽和水溶液並用DCM (15 mL)稀釋混合物，且添加更多之碳酸氫鈉飽和水溶液以使總量達到15 mL。分離有機層，並用DCM (2 × 15 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(73 mg)。 於密封小瓶中將2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(73 mg, 0.168 mmol)於DMF (0.75 mL)及丙酮(1 mL)中之溶液在氮氣氛下攪拌過夜。將反應混合物用STAB (71.4 mg, 0.337 mmol)處理並攪拌3 h。用碳酸氫鈉水溶液(2 mL)使反應淬滅並劇烈攪拌整個週末。將混合物用於水(10 mL)及EtOAc (10 mL)中之碳酸氫鈉分配，並再用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(47 mg)。將粗產物置於真空烘箱中3 h，然後置於氮流下過夜以去除殘餘DMF。分離出粗製標題化合物 (47 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.65 min, MH+ = 476。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.40 (d,J =3 Hz, 1H), 8.01 (d,J =3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 5H), 3.97-3.79 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.47 (m, 7H), 1.13-0.79 (m, 6H)。中間體 123. (R)-1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 向EasyMax反應容器添加酶KRED-P1-F02 (可自Codexis獲得，60.5 mg, 30.1 mmol)、NADP+ (61 mg, 30.1 mmol)及異丙醇(15 mL)。將溶液在30℃下攪拌10 min。添加1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(6.03 g, 30.1 mmol)於0.1 M磷酸鉀溶液(45 mL)中之溶液，並將反應在30℃下攪拌26 h。添加EtOAc (40 mL)並分離各層。再用乙酸乙酯(2 × 40 mL)萃取水相。將合併之有機相用水(20 mL)洗滌並經MgSO4 乾燥，之後過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於少量DCM中並將溶劑在減壓下去除，得到標題化合物 (4.88 g)。 LCMS (方法C) Rt = 0.69 min, MH+ = 202/204。藉由手性GC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.中間體 124. (R)- 甲烷磺酸 1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙基酯 在0℃下在氮氣氛下向(R)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-醇(4.88 g, 24.15 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液添加DIPEA (8.44 mL, 48.3 mmol)及甲烷磺酸酐(6.31 g, 36.2 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，然後用DCM (50 mL)稀釋並用水(50 mL)、然後飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌。用DCM (50 mL)萃取合併之水相。使合併之有機相通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除，得到標題化合物(6.897 g)。 LCMS (方法C) Rt = 0.85 min, MH+ = 280/282。中間體 125. (2S,6R )-4-((S)-1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1,2,6- 三甲基六氫吡嗪 將(R )-甲烷磺酸1-(4-溴吡啶-2-基)乙基酯(3.78 g, 13.49 mmol)、(2S ,6R )-1,2,6-三甲基六氫吡嗪(2.076 g, 16.19 mmol)及DIPEA (2.83 mL, 16.19 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜。添加(2S ,6R )-1,2,6-三甲基六氫吡嗪(2.076 g, 16.19 mmol)並繼續攪拌過夜。將混合物用DCM (50 mL)稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)洗滌。使有機相通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除，得到橙色油狀物。藉由於二氧化矽上之層析，用於環己烷中之20-100% 3:1 EtOH:EtOAc(+0.1% NEt3 )進行溶析來純化粗製材料，得到標題化合物(3.00 g)。 LCMS (方法C) Rt = 0.95 min, MH+ = 312/314。中間體 126. (S)-1-(1-(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-4- 甲基六氫吡嗪 將(R)-甲烷磺酸1-(4-溴吡啶-2-基)乙基酯(488 mg, 1.742 mmol)、1-甲基六氫吡嗪(0.290 mL, 2.61 mmol)及DIPEA (0.456 mL, 2.61 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜。添加1-甲基六氫吡嗪(0.290 mL, 2.61 mmol)並繼續攪拌6 h。添加1-甲基六氫吡嗪(0.290 mL, 2.61 mmol)並繼續攪拌過夜。添加2 M HCl水溶液並將有機相分離。再用DCM (3 × 10 mL)洗滌水相。藉由添加2 M NaOH水溶液使水相達到pH 12。用DCM (3 × 30 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20 mL)、然後鹽水(20 mL)洗滌，藉由通過疏水玻料來乾燥並在減壓下濃縮以得到淡橙色油狀物，使其在高真空管線上乾燥過夜，得到標題化合物(351 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.38 min, MH+ = 284/286。中間體 127. (2S,6R)-1,2,6- 三甲基 -4-((S)-1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 六氫吡嗪 將(2S,6R)-4-((S)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-1,2,6-三甲基六氫吡嗪(1.51 g, 4.84 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.80 g, 7.09 mmol)、乙酸鉀(1.40 g, 14.27 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.191 g, 0.234 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物在攪拌下用氮脫氣15 min。將反應混合物於微波中在100℃下加熱1 h。使反應混合物通過Celite®，用EtOAc洗滌。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物溶於水(50 mL)及EtOAc (50 mL)中。添加鹽水(20 mL)，並分離各層。將水相分離並將有機相用水(30 mL)再次洗滌。將一半水相加載至已經MeOH、然後水預處理之ISOLUTE® 103柱(5 g)上。用水(1 CV)、然後MeOH (2 CV)溶析該柱。將水性流份與剩餘水相合併並分至經MeOH、然後水預處理之2個Isolute 103柱(5 g)中。用水(1 CV)、然後MeOH (2 CV)溶析該等柱。將所有甲醇流份合併並在減壓下濃縮，然後在高真空管線上乾燥30 min，得到標題化合物 (1.78 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.62 (dd,J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 3.61 (q,J = 7 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, 2 H), 1.43 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.26 (d,J = 6 Hz, 3H), 1.15 (d,J = 6 Hz, 3H)。中間體 128. (S)-1- 甲基 -4-(1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 六氫吡嗪 將(S)-1-(1-(4-溴吡啶-2-基)乙基)-4-甲基六氫吡嗪(351 mg, 1.235 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (470 mg, 1.853 mmol)、乙酸鉀(364 mg, 3.71 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(50.4 mg, 0.062 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之混合物在攪拌下用氮脫氣10 min。然後將混合物於微波中在100℃下加熱1 h。使反應混合物通過Celite®，用EtOAc洗滌。將溶劑在減壓下去除並使殘餘物在高真空管線上乾燥，得到粗製標題化合物 (763 mg)。此材料直接用於下一步驟中。中間體 129. (R)- 甲烷磺酸 1-(4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基酯 在0℃下向(R )-1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醇(2 g, 5.26 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液添加DIPEA (1.836 mL, 10.51 mmol)，之後添加甲磺醯氯(0.614 mL, 7.89 mmol)。將反應混合物在氮下在介於0℃-10℃之間攪拌3 h。用水使反應混合物淬滅並萃取至DCM (3 × 30 mL)中，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物預吸附於矽膠(100-200目，15 g)上，並藉由正相管柱層析於二氧化矽上用100% EtOAc溶析進行純化，得到標題化合物 (1.7 g)。 LCMS (方法D)：Rt = 2.33 min, MH+ 459。中間體 130. 甲烷磺酸 1-(4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基酯 在0℃下向1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙醇(1.97 g, 5.13 mmol)及DIPEA (2.7 mL, 15.4 mmol)於DCM (50 mL)中之經攪拌溶液逐滴添加甲磺醯氯(0.8 mL, 10.27 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌3 h。使該反應混合物冷卻至0℃並用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅。分離有機相，並用DCM (20 mL)進一步萃取水相。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由正相管柱層析於二氧化矽上用40-100% EtOAc/己烷、然後0-20% MeOH/DCM進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (1.82 g)。 LCMS (方法E)：Rt = 0.89 min, MH+ 463。中間體 131. 4-(1- 羥基乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸 第三丁基 酯 在0℃下在氮氣氛下將二碳酸二-第三丁基酯(1.858 g, 8.51 mmol)逐滴添加至碳酸氫鈉(0.715 g, 8.51 mmol)及1-(六氫吡啶-4-基)乙-1-醇(1 g, 7.74 mmol)於水(10 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液。使反應升溫至室溫並攪拌18 h。用水(100 mL)稀釋反應混合物並用DCM (100 mL)萃取。再用DCM (3 × 50 mL)萃取水層並藉由通過疏水玻料使合併之有機萃取物乾燥。將溶劑在減壓下去除，得到粗製標題化合物 (1.87 g)。此材料直接用於下一步驟中。中間體 132. 4-(1-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下在氮氣氛下向4-(1-羥基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(805 mg, 3.51 mmol)及三乙胺(0.979 mL, 3.86 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加甲磺醯氯(0.301 mL, 3.86 mmol)。將反應混合物攪拌4 h。用醚(30 mL)稀釋該反應混合物並依序用1 M HCl水溶液(20 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。使有機相通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除，得到粗製標題化合物 (980 mg)。此材料直接用於下一步驟中。中間體 133. (S )-4-(1- 羥基乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向二乙基苯胺-硼烷複合物(9.39 mL, 52.8 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加(R )-1-甲基-3,3-二苯基四氫-1H,3H-吡咯並[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(oxazaborole)(於THF中1 M，4.40 mL, 4.40 mmol)。將反應混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌90 min。於冰浴中使混合物冷卻至5℃，然後經20 min逐滴添加於THF (90 mL)中之4-乙醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10 g, 44.0 mmol)。於融化冰浴中將反應攪拌1.5 h，溫度上升至17℃。用MeOH (30 mL)使反應淬滅並攪拌60 min。將溶劑在減壓下去除，並使殘餘物靜置過夜且然後溶於EtOAc (80 mL)中，並用5%檸檬酸水溶液(2 × 80 mL)、然後鹽水(80 mL)洗滌。使有機相通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由正相管柱層析於二氧化矽上用0-100% EtOAc/環己烷進行溶析來純化粗製材料，得到標題化合物 (9.68 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 4.21-4.14 (m, 2H), 3.61 (q,J = 6 Hz, 1H), 2.68 (tt,J = 13 Hz, 3 Hz, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.21 (d,J = 6 Hz, 3H)。中間體 134. (S )-4-(1-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下在氮氣氛下向(S )-4-(1-羥基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.6 g, 46.2 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液添加甲烷磺酸酐(8.86 g, 50.8 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(16.15 mL, 92 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用醚(750 mL)稀釋該反應混合物，然後用2 M HCl水溶液(200 mL)、然後水(200 mL)洗滌。藉由通過疏水玻料來乾燥有機相並將溶劑在減壓下去除。藉由正相管柱層析於二氧化矽上用0-100% EtOAc/環己烷進行溶析來純化粗製材料，得到標題化合物 (11.23 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 4.71-4.63 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 3 H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (d,J = 6 Hz, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H)。中間體 135. 4-(1-(4-(3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(350 mg, 1.063 mmol)及碳酸鉀(441 mg, 3.19 mmol)添加4-(1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(490 mg, 1.594 mmol)於MeCN (7 mL)中之溶液。於密封管中將反應混合物加熱至100℃過夜，然後再加熱4 h。用EtOAc (100 mL)稀釋該反應混合物並用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 100 mL)洗滌。用EtOAc (50 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物，並將溶劑在減壓下去除。藉由正相管柱層析於二氧化矽上用0-100% EtOAc/環己烷進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (374 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.30 min, MH+ 541。中間體 136. 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將3-溴-1-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及3-溴-2-(1-(四氫-2H -吡喃-2-基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(670 mg)、(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(279 mg, 1.824 mmol)、XPhos Pd G2 (50 mg, 0.064 mmol)及磷酸鉀(318 mg, 1.824 mmol)於EtOH (4 mL)及水(4 mL)中之混合物於微波中在100℃下加熱。添加EtOAc (30 mL)及NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)並分離有機相。再用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水層。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並將溶劑在減壓下去除。藉由正相管柱層析於二氧化矽上用0-100% EtOAc/環己烷進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (356 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.99 min, MH+ 396。中間體 137. 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(360 mg, 0.910 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液用2 M HCl水溶液(2 mL, 4.0 mmol)處理，並在室溫下在氮氣氛下攪拌4 h。添加更多之2 M HCl水溶液(1 mL, 2.0 mmol)並繼續攪拌過夜。添加更多之2 M HCl水溶液(0.5 mL, 1.0 mmol)並繼續攪拌3 h。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液處理並用EtOAc (10 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (287 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 0.77 min, MH+ = 312。中間體 138. 4-(1-(4-(3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -1- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將碳酸鉀(381 mg, 2.76 mmol)添加至於MeCN (5 mL)中之3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(286 mg, 0.919 mmol)，並將反應混合物在100℃下攪拌1 h。添加4-(1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(282 mg, 0.919 mmol)並繼續攪拌整個週末。添加更多之碳酸鉀(137 mg, 0.92 mmoL)並在100℃下繼續攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物溶於EtOAc中。將此用飽和NaHCO3 水溶液分配並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水相。使合併之有機相通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除。藉由正相管柱層析於二氧化矽上用0-100% 3:1 EtOH:EtOAc(+1% NEt3 )/環己烷進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (248 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.22 min, MH+ 523。中間體 139. 4-(1-(4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 在0℃下在氮氣氛下向1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(75 mg, 0.231 mmol)及碳酸鉀(63.7 mg, 0.461 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液添加於DMF (0.5 mL)中之4-(1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(106 mg, 0.346 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫並繼續攪拌17 h。將反應混合物加熱至80℃，攪拌5 h，然後加熱至100℃並攪拌24 h。再添加4-(1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(106 mg, 0.346 mmol)，並將反應混合物加熱至100℃持續18 h。以75 mg規模重複該反應，並用5% LiCl水溶液(10 mL)稀釋合併之反應混合物且用乙酸乙酯(25 mL)萃取。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)進一步萃取水相。使合併之有機萃取物通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除。藉由正相管柱層析於二氧化矽上用0-100% EtOAc/環己烷進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (130 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.29 min, MH+ 537。中間體 140. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將4-(1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(130 mg, 0.242 mmol)溶解於DCM (2 mL)中，並添加三氟乙酸(0.746 mL, 9.69 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將飽和NaHCO3 水溶液逐滴添加至反應混合物直至溶液達到pH 8為止。用DCM (2 × 50 mL)萃取產物且使合併之有機萃取物通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (50 mg)。此材料直接用於下一步驟中。中間體 141. 1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將3-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(4.53 g, 13.97 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.90 g, 20.10 mmol)、磷酸鉀(7.40 g, 42.5 mmol)、XPhos Pd G2 (0.770 g, 0.978 mmol)、XPhos (0.466 g, 0.978 mmol)、EtOH (15 mL)及水(15 mL)分至兩個微波小瓶中。將小瓶密封並用氮吹掃，然後使用微波在100℃下加熱最初60分鐘，之後使用微波在100℃下再加熱60分鐘。經由Celite®過濾反應混合物，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物溶於EtOAc (300 mL)中。用2 M HCl水溶液(2 × 300 mL)萃取有機相。使用氫氧化鈉糰粒使水相鹼化至約pH 12，於冰浴中使燒瓶冷卻。藉由真空過濾分離所得固體並用若干份水洗滌，然後於真空烘箱中在40℃下乾燥整個週末，得到標題化合物 (2.97 g)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.76 min, MH+ 312。中間體 142. (R )-4-(1-(4-(1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 將(S )-4-(1-((甲基磺醯基)氧基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.40 g, 14.31 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加至含有於DMF (30 mL)中之1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(2.97 g, 9.54 mmol)及碳酸銫(9.32 g, 28.6 mmol)之燒瓶。將混合物在氮氣氛下在60℃下攪拌3 h。使反應混合物冷卻至室溫並靜置過夜。添加EtOAc (100 mL)，並用飽和氯化銨水溶液(100 mL)洗滌有機相。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用5% LiCl水溶液(5 × 20 mL)洗滌，然後藉由通過疏水玻料來乾燥。將溶劑在減壓下去除。藉由反相層析使用C18二氧化矽管柱及於水中之30%至75% MeCN梯度/10 mM碳酸氫銨來純化粗製材料。使含有產物之流份靜置過夜，然後合併並將MeCN在減壓下去除。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物且在減壓下濃縮，然後於高真空管線上將殘餘物乾燥3 h，得到標題化合物 (3.92 g)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.23 min, MH+ 523。中間體 143. (R )-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將TFA (5 mL, 64.9 mmol)添加至(R )-4-(1-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.90 g, 7.46 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液(60 mL)使反應混合物淬滅，並將混合物攪拌15 min直至停止沸騰為止。分離有機相並再用DCM (2 × 60 mL)萃取水相。使合併之有機萃取物通過疏水玻料並將溶劑在減壓下去除，得到標題化合物 (3.69 g)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.91 min, MH+ 423。中間體 144. 1-(4-(3- 溴 -4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 向微波小瓶中裝填3-溴-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(1 g, 4.61 mmol)、1-(4-氯吡啶-2-基)乙-1-酮(0.986 g, 5.07 mmol)、碳酸銫(2.55 g, 7.83 mmol)及NMP (5 ml)，並將混合物置於氮氣氛下，然後於微波中在100℃下加熱2 h。使反應混合物在水(100 mL)與EtOAc (100 mL)之間分配並將有機相分離。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取水相並藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物，然後在減壓下濃縮。藉由反相管柱層析使用C18管柱，用於水(+0.1%甲酸)中之0%至40% MeCN梯度(+0.1%甲酸)進行溶析來純化粗製材料，得到標題化合物 (220 mg)。 LCMS (方法A)：Rt = 1.01 min, MH+ 336/338。中間體 145. 3- 溴 -1-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將於微波小瓶中之1-(4-(3-溴-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(220 mg, 0.524 mmol)、異丙醇鈦(IV) (0.184 mL, 0.628 mmol)、乙酸(0.060 mL, 1.047 mmol)及1-甲基六氫吡嗪(0.087 mL, 0.785 mmol)於2-MeTHF (5 mL)中之經攪拌溶液密封並在氮下攪拌4 h。將三乙醯氧基硼氫化鈉(222 mg, 1.047 mmol)添加至反應混合物並將小瓶密封，抽真空且用氮再填充並於微波中在100℃下加熱1小時。添加水(2.5 mL)並使混合物靜置過夜。經由10 g已經EtOAc預處理之Celite®柱過濾反應混合物。將管柱用EtOAc (約200 mL)溶析並將溶析液在減壓下濃縮。用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)分配殘餘物，然後用飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)處理。分離有機相，並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (326 mg)。此材料直接用於下一步驟中。實例 1. 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自(2R ,4r ,6S )-4-((4-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(85 mg, 0.153 mmol)、DCM (1 mL)及TFA (0.472 mL)來製備，唯反應在室溫下攪拌2 h後完成。分離出呈淡黃色油狀物之標題化合物 (76 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.02 min, MH+ 455。實例 2. 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc去保護程序自(2R ,4r ,6S )-4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(280 mg, 0.505 mol)、DCM (3 mL)及TFA (1.556 mL)來製備，在藉由MDAP (方法A)純化後得到呈黃色油狀物之標題化合物 (57 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.00 min, MH+ = 455。實例 3.N -(2- 甲氧基 -5-(3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 將乙酸銅(II) (30 mg, 0.165 mmol)添加至3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(36 mg, 0.165 mmol)、N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(81 mg, 0.248 mmol)及DMAP (40 mg, 0.330 mmol)於無水MeCN (1.5 ml)中之溶液。將反應混合物在50℃下於空氣中敞口攪拌15 h。將反應混合物用5重量%之EDTA水溶液(10 mL)處理並用EtOAc (25 ml)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。使合併之有機層乾燥，濃縮並藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (13 mg, 19%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.74 min, MH+ 419。實例 4. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50 mg, 0.229 mmol)、(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)酸(38.3 mg, 0.229 mmol)、CuOAc (41.6 mg, 0.229 mmol)及DMAP (56 mg, 0.458 mmol)於MeCN (1,5 mL)中之混合物在50℃下在攪拌下於空氣中敞口加熱15 h。將反應混合物用5% EDTA水溶液(20 mL)處理，然後用EtOAc (3 × 50 mL)萃取，濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (22 mg, 28%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.92 min, MH+ 340。實例 5.N -(2- 甲氧基 -5-(1-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 將N -(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(13 mg, 0.040 mmol)、3-溴-1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(10 mg, 0.034 mmol)、氯-[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]-(二降莰基膦)-鈀(2 mg, 3.57 µmol)及磷酸三鉀(22 mg, 0.104 mmol)之混合物合併於二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)之混合物中。使用微波將反應混合物在100℃下加熱60 min。 使反應混合物通過二氧化矽柱(1 g)，用MeOH溶析，且然後藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (8 mg, 57%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.57 min, MH+ 419。實例 6. 1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑甲酸鹽 將1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑化合物及2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑之混合物(82 mg)溶解於DMF (1 mL)中，並用37重量%之甲醛水溶液(0.075 mL, 1.001 mmol)處理。將反應混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1 h，然後用三乙醯氧基硼氫化鈉(42.4 mg, 0.200 mmol)處理。將反應混合物在氮下攪拌3 h。 用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)、水(5 mL)及EtOAc (5 mL)處理該反應混合物。分離有機層，並用EtOAc (2 × 5 mL)再萃取水層。分離有機層且用鹽水(5 mL)、然後5重量%之LiCl水溶液(2 × 5 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料。將有機層在減壓下濃縮以得到粗產物，其藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (32 mg, 68%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.46 min, MH+ 424。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.45 (s, 2H), 8.39 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.09-3.97 (m, 5H), 3.93 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.05 (t,J =5 Hz, 2H), 2.71 (t,J =5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (t,J =11 Hz, 2H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 4H)。實例 7. 3-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 向烘箱乾燥之圓底燒瓶中裝填於DMF (1.5 mL)中之1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(263 mg, 0.498 mmol)。將反應混合物用丙酮(2 mL)處理並在氮氣氛下攪拌45 min。將反應混合物用STAB (211 mg, 0.996 mmol)處理並攪拌過夜。將反應混合物在碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)之間分配並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。用LiCl水溶液洗滌合併之有機層。將有機層在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)來純化粗產物，得到標題化合物 (107 mg, 45%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.07 min, MH+ 465。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d,J = 2 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 5H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 2.97-2.82 (m, 6H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (t,J =10 Hz, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.41-1.21 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。實例 8. 3-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑溶液(72 mg, 0.102 mmol)溶解於丙酮(0.5 ml)中，並在室溫下在氮氣氛下攪拌1 h。用三乙醯氧基硼氫化鈉(43 mg, 0.204 mmol)小心地處理反應混合物並攪拌過夜。 將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(1 mL)處理並劇烈攪拌30 min。用碳酸氫鈉(5 mL)及EtOAc (10 mL)分配反應混合物。分離有機層，並用EtOAc (2 × 10 mL)再萃取水層。用5重量%之LiCl溶液洗滌合併之有機層，然後通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由MDAP純化粗產物之最初嘗試導致產物收集在MDAP廢料中。將廢料蒸發至乾燥，然後藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (17 mg, 34%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.18 min, MH+ 465。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.52 (d,J =2 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.92 (t,J =5 Hz, 4H), 2.66 (t,J =12 Hz, 1H), 2.62-2.32 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.40 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 7 Hz, 3H)。實例 9. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(200 mg, 0.284 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用37重量%之甲醛水溶液(0.211 mL, 2.84 mmol)處理。將反應混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1 h。用STAB (120 mg, 0.568 mmol)處理該反應混合物並攪拌3 h。用碳酸氫鈉水溶液(1 mL)使反應淬滅並攪拌30 min。將反應混合物用額外的碳酸氫鈉溶液(5 mL)及EtOAc (15 mL)分配。用EtOAc (2 × 15 mL)萃取混合物並用5% LiCl溶液(3 × 15 mL)洗滌合併之有機層。使有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (39.8 mg, 32%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.08 min, MH+ 437。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d,J =2 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 5H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.84 (d,J =12 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.67- 1.56 (m, 2H,為殘餘水峰部分遮蓋 ), 1.43-1.27 (m, 2H)。實例 10. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(45 mg, 0.106 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液用37重量%之甲醛水溶液(0.15 mL, 2.015 mmol)處理並在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用STAB (90 mg, 0.425 mmol)處理並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)處理，並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。用LiCl溶液(2 × 15 mL)萃取有機層。將有機層在減壓下濃縮，得到粗產物(46 mg)。藉由MDAP (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物 (26 mg, 53%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.96 min, MH+ 441。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 7.99 (d,J =2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (dd,J =10, 2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (d,J =7 Hz, 2H), 3.92 (t,J =5 Hz, 2H), 3.87 (t,J =5 Hz, 2H), 3.00-2.84 (m, 6H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55-1.34 (m, 2H)。實例 11. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(86 mg, 0.201 mmol)及DIPEA (35 µL)於DMF (0.5 mL)中之溶液用丙酮(1.5 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後用STAB (0.210 g, 0.991 mmol)處理並在室溫下攪拌14 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)處理該反應混合物。 單獨地，將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(86 mg, 0.201 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液用丙酮(1.6 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後用STAB (0.210 g, 0.991 mmol)處理並在室溫下攪拌15 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)處理該反應混合物。 將兩批淬滅之反應混合物合併，並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用5% LiCl溶液(3 × 25 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(160 mg)。藉由MDAP (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物 (51 mg, 52%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.07 min, MH+ 469。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 7.98 (d,J =2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (dd,J =10, 2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (d,J =7 Hz, 1H), 3.92 (t,J =5 Hz, 2H), 3.86 (t,J =5 Hz, 2H), 3.20-2.88 (m, 7H), 2.49-2.24 (m, 3H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.79-1.42 (m, 4H), 1.15 (d,J =6 Hz, 6H)。實例 12.N -(2- 甲氧基 -5-(3-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 將N -(2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(84 mg, 0.167 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液用甲醛(37重量%水溶液，0.250 mL, 0.167 mmol)處理，並在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用STAB (150 mg, 0.708 mmol)處理並在室溫下攪拌2 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使水層通過Isolute 103柱，其用水、然後MeOH洗滌。將MeOH洗滌液與EtOAc層合併並在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之粗產物(50 mg)。粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (9.5 mg, 10%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.55 min, MH+ 516。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.38 (br. s, 1H), 7.98 (d,J =2 Hz, 1H), 7.87 (d,J =2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 5H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.85 (t,J =5 Hz, 2H), 3.48 (d,J =12 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 4H)。實例 13. 2- 甲氧基 -5-(3-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 將2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(47 mg, 0.108 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液用37重量%之甲醛水溶液(0.18 mL, 2.287 mmol)處理，並在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用STAB (92 mg, 0.434 mmol)處理，並在室溫下攪拌3 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將有機層用LiCl溶液(20 mL)洗滌，通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮。使水相通過Isolute 103柱(5 g)，其用水、然後MeOH洗滌。將來自MeOH洗滌液之殘餘物與自有機層獲得者合併並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈白色固體之標題化合物 (16 mg, 31%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.96 min, MH+ 448。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.45 (d,J =2 Hz, 1H), 8.02 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (d,J = 7 Hz, 2H), 3.92 (t,J =5 Hz, 2H), 3.87 (t,J =5 Hz, 2H), 2.98-2.86 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (td, J= 12, 3 Hz, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H)。實例 14. 5-(3-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 將CuOAc (308 mg, 1.696 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(550 mg, 1.696 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(463 mg, 1.780 mmol)及DMAP (414 mg, 3.39 mmol)於MeCN (14 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在40℃下於空氣中敞口加熱7 h，然後過夜。添加少量溶劑，之後添加EtOH (2 mL)。將反應加熱5 h，然後過夜。將反應混合物在室溫下靜置整個週末。用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(463 mg, 1.780 mmol)處理該反應混合物，且在40℃下加熱過夜且然後再加熱7 h。將反應混合物在減壓下濃縮，且在水(25 mL)間分配並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取，混合物中添加有5% DMEDA。使合併之有機相通過疏水玻料並在減壓下濃縮。用於MeCN (14 mL)中之DMAP (414 mg, 3.39 mmol)、CuOAc (308 mg, 1.696 mmol)及2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(463 mg, 1.780 mmol)處理混合物並在40℃下加熱7 h，然後在室溫下過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，且在水(25 mL)間分配並用EtOAc (4 × 25 mL)萃取，其中添加有5% DMEDA。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由反相層析使用C18二氧化矽管柱，用於水(加上0.1%甲酸)中之30%至85% MeCN梯度+0.1%甲酸進行溶析來部分地純化粗產物，得到2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(347 mg)。實例 15. 1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(125 mg, 0.284 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用37重量%之甲醛水溶液(0.400 mL, 5.37 mmol)處理，並在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。用碳酸氫鈉水溶液(25 mL)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用5% LiCl水溶液(2 × 25 mL)洗滌合併之有機層，然後通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (7 mg, 5%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.99 min, MH+ 455。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.16 (d,J =2 Hz, 1H), 7.79 (d,J =2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.44 (d,2 J H-F =47 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 5H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.85 (t,J =5 Hz, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.93 (t,J = 5 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.16-1.92 (m, 3H), 1.65 (d,J = 12Hz, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H)。實例 16. 1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(125 mg, 0.284 mmol)及DIPEA (0.050 mL, 0.284 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液用丙酮(1.5mL)處理。將反應混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌1 h。用STAB (241 mg, 1.135 mmol)處理該反應混合物並攪拌15 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(25 mL)使反應混合物淬滅，並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用5% LiCl溶液(2 × 25 mL)洗滌，通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(105 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (19 mg, 13%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.65 min, MH+ 483。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.16 (d,J =2 Hz, 1H), 7.79 (d,J =2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.44 (d,2 J H-F =47 Hz, 2H), 4.07-3.98 (m, 5H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.85 (t,J =5 Hz, 2H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.68 (d,J = 12 Hz, 2H), 1.57-1.37 (m, 2H), 1.10 (d,J = 6Hz, 6H)。實例 17.N -(5-(3-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 將N -(2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(183 mg, 0.365 mmol)、DMF (0.5 mL)、丙酮(1.5mL)及DIPEA (0.064 mL, 0.365 mmol)之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌18 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)使反應混合物淬滅，並用水(10 mL)稀釋。用EtOAc (3 × 25 mL)萃取混合物。將合併之有機層用3當量之5% LiCl溶液洗滌，通過疏水玻料並在減壓下濃縮。大量粗製標題化合物 保留在水層中，故使水層通過Isolute 103柱，其用水、然後於MeOH中之氨溶液洗滌。將基於MeOH之洗滌液在減壓下濃縮並與EtOAc萃取物合併，得到190 mg粗產物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈棕色膠狀物之標題化合物 (28 mg)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.53 min, MH+ 544。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 7.98 (d,J =2 Hz, 1H), 7.87 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (d,J =7Hz, 2H), 3.91 (t,J = 5Hz, 2H), 3.85 (t,J = 5Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 6H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.13 (t,J =12 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.64 (d,J =12 Hz, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.03 (d,J = 7 Hz, 6H)。實例 18. 3-(5-((4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 噁唑 -2- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑甲酸鹽 將(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)(2-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)噁唑-5-基)甲酮(10 mg, 0.021 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液用於THF中之1 M DIBAL-H溶液(0.042 mL, 0.042 mmol)處理。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用IPA (2 mL)處理，在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色油狀物之標題化合物 (2 mg, 21%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.02 min, MH+ 467。實例 19. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 甲醯胺及中間體 146. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 甲酸 將雙(三甲基矽基)醯胺鈉於甲苯(0.2 mL, 0.120 mmol)中之0.6 M溶液及(1-甲基六氫吡啶-3-基)甲胺(7 mg, 0.055 mmol)之混合物用THF (0.5 mL)處理並加熱至70℃。將反應混合物用1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲酸乙基酯(11 mg, 0.033 mmol)處理並加熱16 h，然後在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(中間體 146 ，4.6 mg, 46%)，LCMS (方法A)：Rt = 0.85 min, MH+ 304，及標題化合物 (2 mg, 20%)。LCMS (方法A)：Rt = 0.84 min, MH+ 303；實例 20. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-N -((1- 甲基六氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 甲醯胺甲酸鹽 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(4.6 mg, 0.015 mmol)、DIPEA (7.95 μl, 0.045 mmol)及HATU (7 mg, 0.018 mmol)之混合物溶解於DMF (0.5 mL)中並攪拌30 min。將反應混合物用(1-甲基六氫吡啶-3-基)甲胺(2 mg, 0.016 mmol)處理並攪拌16 h，然後在氮流下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (2.4 mg, 34%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.61 min, MH+ 414。1 H NMR (400MHz, MeOD) δ-ppm 8.54 (s, 1H), 8.05 (d,J =2 Hz, 1H), 7.61 (d,J =2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (t,J =5Hz, 2H), 3.80 (t,J =5 Hz, 2H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.90 (t,J =5 Hz, 2H), 2.68-2.49 (m, 4H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 2H), 1.37-1.10 (m, 2H)。藉由環氧化物開環程序之一般烷基化 實例 21. 1-(3-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 使用微波將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(118 mg, 0.289 mmol)、EtOH (2 mL)、DIPEA (0.101 mL, 0.578 mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.07 mL, 0.788 mmol)之混合物在90℃下加熱3 h並在減壓下濃縮。材料藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (60 mg, 41%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.02 min, MH+ 481。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d,J =2 Hz, 1H), 4.13 (d,J =7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 2.98-2.83 (m, 5H), 2.82-2.60 (m, 5H), 2.47 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.17 (s, 6H)。實例 22. 及 23. (R )-1-(3-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇及 (S )-1-(3-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 該兩種標題化合物 係自1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇之混合物(實例 21 ，53 mg) ，藉由手性使用30 mm × 25 cm Chiralcel AD-H管柱，使用30 mL/min之流速，用30% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析來分離。實例 22 ： 作為無色膠狀物分離(19 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.03 min, MH+ = 481。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d,J =2 Hz, 1H), 4.14 (d,J =7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 3.05-2.58 (m, 10H), 2.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.18 (s, 6H)。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例 23 ： 作為無色膠狀物分離(20 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.03 min, MH+ = 481。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d,J =2 Hz, 1H), 4.14 (d,J =7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 3.03-2.58 (m, 10H), 2.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06-1.89 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.18 (s, 6H)。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞91.8% e.e.未指派絕對立體化學。實例 24. 3-(1- 乙基 -5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 向微波小瓶中裝填4-溴-1-乙基-5-甲基-1H -吡唑(99 mg, 0.525 mmol)並密封。添加THF (1 mL)並將小瓶用氮吹掃且冷卻至-78℃。將反應混合物用於己烷中之n BuLi溶液(2.5 M, 0.210 mL, 0.525 mmol)處理並攪拌30 min，然後使其升溫至室溫。將反應混合物用於THF中之0.5 M ZnCl2 溶液(1.050 mL, 0.525 mmol)處理並攪拌30 min。將反應混合物用PdCl2 (PPh3 )2 (28.3 mg, 0.040 mmol)及3-溴-1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(60 mg, 0.202 mmol)於THF (1 mL)中之溶液處理，然後在80℃下加熱7.5 h且使其冷卻至室溫。 將反應混合物用EtOAc (10 mL)及1 M NaOH水溶液(10 mL)處理。再添加EtOAc (10 mL)並將有機層分離。用EtOAc (2 × 10 mL)再萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀物之粗產物。材料藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (2.0 mg, 3%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.75 min, MH+ 327。實例 25. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(118 mg, 0.289 mmol)及DMF (2 mL)及37%甲醛水溶液(0.35 mL, 4.70 mmol)之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。用STAB (250 mg, 1.180 mmol)處理該反應混合物並攪拌15 h。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)處理並用EtOAc (20 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 20 mL)再萃取水層。用5重量%之LiCl溶液(3 × 30 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物(136 mg)。粗製材料藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (30 mg)。實例 26. 及 27. (R )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 (S )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H管柱將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑( 實例 25) 分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用30% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物： 實例26.：10 mg，無色油狀物。LCMS (方法C) Rt = 0.97 min, MH+ = 423。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例27.：7 mg，無色油狀物。LCMS (方法C) Rt = 1.00 min, MH+ = 485。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞97.4% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 28. 3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(40 mg, 0.095 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液用37%甲醛水溶液(0.141 mL, 1.893 mmol)處理，並在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用STAB (85 mg, 0.401 mmol)處理並攪拌2 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)使反應淬滅，然後用EtOAc (10 mL)分配。用EtOAc (3 × 10 mL)再萃取水層。用LiCl溶液(2 × 20 mL)洗滌合併之有機層並通過疏水玻料，然後在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (6 mg, 14%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.01 min, MH+ = 437。實例 29. 2-(4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇 使用H-Cube®連續流動氫化反應器在25℃及50巴下，使2-(1-苄基-4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-2-基)丙-2-醇(18 mg, 0.019 mmol)於MeOH (1 mL)及EtOAc (0.5 mL)中之溶液通過CatCartTM (碳載氫氧化鈀)，並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (6 mg, 66%)。 LCMS (方法C) Rt = 0.91 min, MH+ = 481。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d,J =2Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 5H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.68-2.55 (m, 3H), 2.39 (d, J=11 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.73-1.53 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。實例 30. 5-(3-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 將乙酸銅(349 mg, 1.921 mmol)、3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(623 mg, 1.921 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(500 mg, 1.921 mmol)及DMAP (469 mg, 3.84 mmol)於MeCN (16 mL)中之混合物在40℃下於空氣中敞口攪拌過夜。將反應加熱5 h，然後使其靜置整個週末。用水(25 mL)稀釋該反應並藉由在減壓下濃縮來使體積降低。在5% DMEDA溶液存在下，用EtOAc (3 × 25 mL)萃取所得溶液。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。用於MeCN (16 mL)中之DMAP (469 mg, 3.84 mmol)、CuOAc (349 mg, 1.921 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)菸鹼甲腈(500 mg, 1.921 mmol)處理粗產物。將反應混合物在40℃下加熱7 h，然後在室溫下過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並在水相中存在5% DMEDA下在水(25 mL)與EtOAc (4 × 25 mL)之間分配。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由反相層析使用C18管柱，用30%至85%之MeCN溶液(於水中+0.1%甲酸)梯度及0.1%甲酸進行溶析來部分地純化粗製材料，得到經部分純化之2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(633 mg)。此材料直接用於下一步驟中。 將粗製2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(20 mg)用DCM (0.1 mL)及TFA (0.1 mL, 1.298 mmol)處理。使用微波將反應混合物在70℃下加熱2 h。將反應混合物用額外的於DCM (0.5 mL)中之粗製2-甲氧基-5-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(183 mg)、之後TFA (0.62 mL)進行處理，並使用微波在70℃下加熱5 h。 用DCM (10 mL)稀釋該反應混合物，並用碳酸氫鈉飽和水溶液以逐滴方式處理，直至反應混合物為pH 9為止。將反應混合物攪拌30 min，然後用DCM (20 mL)分配。分離有機層，並用DCM (2 × 20 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之粗製5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(240 mg)。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。 在0℃下將於DMF (1.4 mL)中之5-(3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(100 mg)用氫化鈉於礦物油中之60重量%懸浮液(14.3 mg, 0.357 mmol)處理，並在氮氣氛下攪拌1 h。將反應混合物用3-(溴甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(124 mg, 0.446 mmol)處理，並在室溫下在氮氣氛下攪拌整個週末。 將反應混合物用飽和氯化銨溶液(5 mL)處理，並萃取至乙酸乙酯(3 × 10 mL)中。分離有機層，並用5重量%之LiCl溶液洗滌。使溶劑通過疏水玻料並濃縮，得到粗製3-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(193 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.21 min, MH+ = 534。 粗製材料不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。 將3-((4-(1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯於DCM (3 mL)中之溶液用TFA (0.294 mL, 3.82 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌5 h且然後過夜。 用碳酸氫鈉飽和水溶液( 2 mL)處理該反應混合物並劇烈攪拌2 h。再添加1 mL碳酸氫鈉飽和水溶液並用DCM (15 mL)稀釋混合物，且添加更多之碳酸氫鈉飽和水溶液以使總量達到15 mL。分離有機層，並用DCM (2 × 15 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(73 mg)。 於密封小瓶中將2-甲氧基-5-(3-(1-(六氫吡啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(73 mg, 0.168 mmol)於DMF (0.75 mL)及丙酮(1 mL)中之溶液在氮氣氛下攪拌過夜。將反應混合物用STAB (71.4 mg, 0.337 mmol)處理並攪拌3 h。用碳酸氫鈉水溶液(2 mL)使反應淬滅並劇烈攪拌整個週末。將混合物用於水(10 mL)及EtOAc (10 mL)中之碳酸氫鈉分配，並再用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(47 mg)。將粗產物置於真空烘箱中3 h，然後置於氮流下過夜以去除殘餘DMF。分離出粗製標題化合物 (47 mg)。 LCMS (方法A) Rt = 0.65 min, MH+ = 476。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.40 (d,J =3 Hz, 1H), 8.01 (d,J =3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 5H), 3.97-3.79 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.47 (m, 7H), 1.13-0.79 (m, 6H)。實例 31. 3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc去保護方法自4-((4-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(304 mg, 0.577 mmol)、DCM (3 mL)及TFA (1.677 mL)來製備，唯使用微波將反應混合物在70℃下加熱15 min。分離出呈棕色固體之標題化合物 (254 mg, ＞99%)。 LCMS (方法C) Rt = 0.99 min, MH+ = 427。實例 32. 3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 向烘箱乾燥之微波小瓶中裝填3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(65 mg, 0.142 mmol)、丙酮(0.7 mL)及DMF (0.60 mL)。將反應混合物在氮氣氛下攪拌1 h，然後用STAB (120 mg, 0.567 mmol)處理。將反應混合物攪拌3 h。使用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)使反應淬滅並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。用5重量%之LiCl水溶液(2 × 15 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物 (16 mg, 23%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.15 min, MH+ = 469。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.10 (d,J =2 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d,J =7 Hz, 2H), 3.87 (t,J =5 Hz, 4H), 2.98 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 5 Hz, 4H), 2.73 (sep,J =7 Hz, 1H), 2.13 (t,J =10 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.65 (d,J =12 Hz, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.04 (d, J=6 Hz, 6H)。實例 33. 1-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(116 mg, 0.275 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。將反應混合物用STAB (243 mg, 1.147 mmol)處理並攪拌過夜。用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)使反應淬滅並用EtOAc (10 mL)分配。用EtOAc (3 × 10 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (20 mg, 15%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.10 min, MH+ = 465。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.14 (d,J =2 Hz, 1H), 7.66 (d,J =1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 5H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.10-2.82 (m, 7H), 2.30-2.16 (m, 5H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.69 (d,J =12 Hz, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.10 (d,J =7 Hz, 6H)。實例 34. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 異丙基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 在0℃下將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50 mg)以及氫化鈉於礦物油中之60重量%懸浮液(14.57 mg, 0.364 mmol)於DMF (1.25 mL)中之混合物在氮氣氛下攪拌且使其經3 h升溫至室溫。 將3-(溴甲基)-1-異丙基吡咯啶氫溴酸鹽(131 mg, 0.455 mmol)溶解於MeOH中，並加載至二氧化矽胺基丙基SPE柱上且用MeOH溶析並在氮流下濃縮，得到呈澄清液體之3-(溴甲基)-1-異丙基吡咯啶(94 mg, 0.455 mmol)。將3-(溴甲基)-1-異丙基吡咯啶(94 mg, 0.455 mmol)添加至第一反應混合物，並將該反應混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌過夜。 用氯化銨飽和溶液(2 mL)處理該反應混合物並用EtOAc (7 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (5 × 7 mL)再萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮且粗製材料藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (35 mg)。 LCMS (方法C) Rt = 1.04 min, MH+ = 455。1 H NMR (400MHz, MeCN-d3 ) δ-ppm 8.03 (d,J =2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd,J =11, 2Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.88-3.74 (m, 4H), 2.97-2.83 (m, 4H), 2.81-2.60 (m, 5H), 2.59-2.36 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.10 (d,J =7 Hz, 6H)。實例 35. 及實例 36. (S )-1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 異丙基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑及 (R )-1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((1- 異丙基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(實例 34 ，30 mg)分離成其兩種組分鏡像異構物。使用42.5 mL/min之流速，用10% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物： 實例35.：8 mg，澄清膠狀物。LCMS (方法C) Rt = 1.00 min, MH+ = 455。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞96.2% e.e. 實例36.：10 mg，澄清膠狀物。LCMS (方法C) Rt = 1.00 min, MH+ = 455。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞88.5% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 37. 1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 使用微波將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑之混合物(100 mg)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.065 mL, 0.727 mmol)、DIPEA (0.085 mL, 0.485 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液在70℃下加熱1 h。將反應混合物用MeOH (1 m)處理，在減壓下濃縮，然後藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈棕色油狀物之標題化合物 (39 mg, 33%)。 LCMS (方法C) Rt = 1.00 min, MH+ = 485。實例 38. 及實例 39. (R )-1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇及 (S )-1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak IC管柱將1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(實例 37 ，36 mg)分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用30% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物： 實例38.：15 mg，無色玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 1.00 min, MH+ = 485。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e. 實例39.：14 mg，無色玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 1.00 min, MH+ = 485。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞93.0% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 40. 3-(1-((1- 異丙基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般烷基化程序使用1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(52 mg, 0.160 mmol)、NaH (16 mg，於礦物油上之60重量%懸浮液)、DMF (2 mL)及3-(溴甲基)-1-異丙基吡咯啶(99 mg, 0.479 mmol)來製備，唯用氯化銨飽和水溶液(4 mL)而非碳酸氫鈉飽和水溶液來使反應淬滅。藉由MDAP (方法A)純化粗製標題化合物 ，得到呈無色油狀物之標題化合物 (37 mg, 49%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.08 min, MH+ 451。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d,J =2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.63 (t,J =7 Hz, 2H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.71-1.50 (m, 2H), 1.08 (d,J =9 Hz, 6H)。實例 41. 4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-1- 甲基六氫吡啶 -4- 醇 將4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-4-醇(245 mg, 0.559 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液用37重量%之甲醛水溶液(0.624 mL, 8.38 mmol)處理並在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用STAB (300 mg, 1.415 mmol)處理並攪拌過夜。用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)使反應淬滅並攪拌20 min。用水(10 mL)稀釋混合物並用EtOAc (4 × 20 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(234 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色膠狀物之標題化合物 (93 mg, 35%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.89 min, MH+ 453。實例 42. 3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(65 mg, 0.152 mmol)及37重量%之甲醛水溶液(0.170 mL, 2.286 mmol)之混合物合併於DMF (2 mL)中，並在氮氣氛下攪拌1 h。將反應混合物用STAB (81 mg, 0.381 mmol)處理並攪拌過夜。使用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)將反應淬滅，用水(5 mL)稀釋，然後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。用5重量%之LiCl水溶液(2 × 15 mL)洗滌合併之有機層，通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之粗產物。藉由MDAP (方法A)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物 (16.9 mg, 24%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.03 min, MH+ 441。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.09 (d,J =2 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (d,J = 7 Hz, 2H), 3.87 (t,J =5 Hz, 4H), 2.98 (t,J =5 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.93 (t,J = 11 Hz, 3H), 1.64 (d,J = 13 Hz, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.09 (d,J =2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (t,J =5 Hz, 4H), 3.11-2.86 (m, 7H), 2.63-2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H)。實例 43. 3-(1-((4- 氟 -1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(1-((4-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(113 mg)、DMF (2 mL)及37重量%之甲醛水溶液(0.3 mL, 4.03 mmol)之混合物在氮氣氛下攪拌30 min。使用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)將反應淬滅，用水(10 mL)稀釋，然後用EtOAc (4 × 20 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(150 mg)。藉由MDAP (方法A)純化一半粗產物，得到呈紅色膠狀物之標題化合物 (24.9 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.01 min, MH+ 455。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (s, 1H), 7.81-7.71 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.31 (d,J = 21 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t,J = 5 Hz, 2H), 3.84 (t,J = 5 Hz, 2H), 3.00-2.83 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 8H), 2.02-1.63 (m, 4H)。實例 44. (2R )-1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 使用微波將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(100 mg)、(R )-2-甲基環氧乙烷(42.2 mg, 0.727 mmol)、DIPEA (0.085 mL, 0.485 mmol)於EtOH (2 mL)中之混合物在70℃下加熱1 h。將反應混合物用MeOH (1 mL)處理，在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色油狀物之標題化合物 (36 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.94 min, MH+ 471。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 7.98 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd,J =10, 2 Hz, 1H), 4.13 (d,J =8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.86 (t,J =5 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 5H), 2.89-2.57 (m, 4H), 2.57-2.38 (m, 3H), 2.25 (d,J =12 Hz, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.13 (d,J =6 Hz, 3H)。實例 45. 及 46. (R )-1-((R )-3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇及 (R )-1-((S)-3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H管柱，將(2R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇(實例 44 ，36 mg)分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用40% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物：實例 45. ：13 mg，澄清玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 0.94 min, MH+ = 471。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例 46. ：12 mg，澄清玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 0.94 min, MH+ = 471。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞90.8% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 47. (2S )-1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 使用微波將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(100 mg)、(S )-2-甲基環氧乙烷(42.2 mg, 0.727 mmol)、DIPEA (0.085 mL, 0.485 mmol)於EtOH (2 mL)中之混合物在70℃下加熱1 h。將反應混合物用MeOH (1 mL)處理，在氮流下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色玻璃狀油狀物之標題化合物 (36 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.94 min, MH+ 471。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 7.98 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd,J =9, 2 Hz, 1H), 4.13 (d,J =8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.86 (t,J =5 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.89-2.57 (m, 4H), 2.57-2.38 (m, 4H), 2.25 (d,J =14 Hz, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.13 (d,J =6 Hz, 3H)。實例 48. 及 49. (S )-1-((R )-3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇及 (S )-1-((S )-3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 藉由製備型手性HPLC使用20 mm × 25 cm Chiralpak IC管柱，將(2S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇(實例 47 ，34 mg)分離成其兩種組分鏡像異構物。使用20 mL/min之流速，用40% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物： 實例48.：9 mg，澄清玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 0.94 min, MH+ = 471。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例49.：10 mg，澄清玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 0.94 min, MH+ = 471。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 50. 1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 將丙酸(19.76 mg, 0.267 mmol)於DMF (1.25mL)中之溶液用HATU (101 mg, 0.267 mmol)及DIPEA (0.085 mL, 0.485 mmol)處理。將反應混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。用1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(100 mg, 0.242 mmol)及DIPEA (0.085 mL, 0.485 mmol)於DMF (1.25 mL)中之混合物處理該反應混合物並再攪拌2 h。 將反應混合物用MeOH (1 mL)處理並在減壓下濃縮。藉由MDAP (方法A)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物 (34 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.93 min, MH+ 469。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 7.98 (d,J =2 Hz, 1H), 7.77 (d,J =6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (dt, J= 10, 2 Hz, 1H), 4.27-4.04 (m, 5H), 3.91 (t,J =5 Hz, 2H), 3.86 (t,J =5 Hz, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.01-2.71 (m, 5H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 1H), 1.19-1.08 (m, 3H)。實例 51. 及 52. (R )-1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮及 (S )-1-(3-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AS-H管柱，將1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮(實例 50 ，31 mg)分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用30% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物：實例 51. ：11 mg，澄清玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 0.93 min, MH+ = 469。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例 52. ：12 mg，澄清玻璃狀物。LCMS (方法C) Rt = 0.93 min, MH+ = 469。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞92.8% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 53. 7-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-1,1- 二甲基四氫 -1H - 噁唑并 [3,4-a ] 吡啶 -3(5H )- 酮 將4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1786 mg, 3.49 mmol)於THF (30 mL)中之溶液用1 M TBAF溶液(3.80 mL, 3.8 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，且用碳酸氫鈉飽和溶液淬滅並用EtOAc (3 × 30 ml)萃取。將反應混合物濃縮並藉由二氧化矽管柱層析使用於環己烷中之0%至100% EtOAc梯度進行純化，得到4-(羥基甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(785 mg, 95%)。 將4-(羥基甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(55 mg, 0.201 mmol)及吡啶(0.033 mL, 0.402 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液用甲磺醯氯(34.6 mg, 0.302 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌8 h並濃縮，得到粗製2-(2-羥基丙-2-基)-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, ＞99%)。 將氫化鈉(於礦物油中之60重量%懸浮液，4.7 mg, 0.118 mmol)添加至1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(30 mg, 0.091 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液。將反應混合物攪拌30 min，並用粗製2-(2-羥基丙-2-基)-4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.142 mmol)於DMF (0.5 ml)中之溶液處理。將溶液在室溫下攪拌3 h且在60℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮並藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (3.6 mg, 8%)。 LCMS (方法A)：Rt = 1.00 min, MH+ 511。實例 54. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6- 三甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(59 mg, 0.130 mmol)及甲醛(37重量%，水性，0.145 mL, 1.947 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液之混合物在氮氣氛下攪拌2 h。將反應混合物用STAB (68.8 mg, 0.324 mmol)處理並攪拌整個週末。 將反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液(2 mL)以逐滴方式處理，並攪拌20 min。用飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)及鹽水(25 mL)進一步稀釋該反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)分配。使合併之有機層通過疏水玻料，在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈橙色油狀物之標題化合物 (20 mg, 33%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.07 min, [M+H]+ = 469。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.98 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (d,J = 7 Hz, 2H), 3.91 (t,J = 5 Hz, 2H), 3.86 (t,J = 5 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.12 (d,J = 6 Hz, 6H)。實例 55. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(3- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(22 mg, 0.052 mmol)及(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1H -吡唑-5-基)酸(25 mg, 0.111mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.215 mL)中之混合物用PdCl2 (dtbpf) (3 mg, 4.60 μmol)處理，並使用微波在80℃下加熱60 min。將反應混合物用(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1H -吡唑-5-基)酸(25 mg, 0.111 mmol)於1,4-二噁烷(0.05 mL)中之溶液及磷酸鉀(21 mg, 0.099 mmol)於水(0.02 mL)中之溶液處理。使用微波將反應混合物在80℃下加熱120 min。 單獨地，將3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(22 mg, 0.052 mmol)及(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1H -吡唑-5-基)酸(25 mg, 0.111mmol)於1,4-二噁烷(0.550 mL)及水(0.215 mL)中之混合物用[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)二氯鈀(3.5 mg, 5.20 μmol)處理。使用微波將混合物在80℃下加熱60 min。用磷酸鉀(21 mg, 0.099 mmol)於水(0.02 mL)中之溶液處理反應混合物，且使用微波在80℃下加熱120 min。 單獨地，將3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(22 mg, 0.052 mmol)及(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1H -吡唑-5-基)酸(25 mg, 0.111mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.215 mL)中之混合物用XPhos Pd G2 (4.09 mg, 5.20 μmol)處理。使用微波將混合物在80℃下加熱60 min。將反應混合物用(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-1H -吡唑-5-基)酸(25 mg, 0.111 mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.05 mL)中之溶液及磷酸鉀(21 mg, 0.099 mmol)於水(0.02 mL)中之溶液處理，且使用微波在80℃下加熱120 min。 將三份反應混合物合併，並用DCM (10 mL)及水(10 mL)分配。分離有機層，並再用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(123 mg)。使用MDAP (方法A)純化粗產物，得到標題化合物 (9 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.96 min, MH+ 340。實例 56. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-溴-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50 mg, 0.146 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(68 mg, 0.327 mmol)、磷酸鉀(70mg, 0.330 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(6 mg, 0.013 mmol)及XPhos Pd G2 (10 mg, 0.013 mmol)之混合物添加至微波小瓶。將小瓶加蓋並用氮吹掃。用EtOH (0.250 ml)處理反應混合物並添加水(0.250 ml)且再次吹掃小瓶。將反應混合物在100℃下加熱1 h，然後在100℃下過夜。 單獨地，將3-溴-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(20 mg, 0.058 mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(12mg, 0.058 mmol)、磷酸鉀(27 mg, 0.127 mmol)及XPhos Pd G2 (6 mg, 7.63 μmol)之混合物添加至微波小瓶。將小瓶加蓋並用氮吹掃。用1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.125 ml)處理反應混合物並在80℃下加熱過夜。在氮下將反應混合物用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(1 2mg, 0.058 mmol)於0.05 mL 1,4-二噁烷中之溶液處理。將反應混合物在80℃下加熱2 h，然後在100℃下再加熱4 h。用XPhos Pd G2 (3 mg, 3.81 μmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(3 mg, 6.29 μmol)處理該反應混合物，並在100℃下加熱過夜。 將兩批反應混合物合併並通過Celite®，用MeOH洗滌。然後將濾液在減壓下濃縮，並用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)分配殘餘物。分離有機層，並再用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(144 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (15 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.88 min, MH+ 344。實例 57. 3-(1,3- 二甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 在室溫下在氮氣氛下將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(34 mg, 0.100 mmol)於THF (1 mL)中之溶液用氫化鈉(於礦物油中之60重量%懸浮液，4.81 mg, 0.120 mmol)處理。將所得混合物攪拌1 h並用碘甲烷(7 μl, 0.112 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1 h並用水(10 mL)以逐滴方式處理。 用EtOAc (10 mL)分配反應混合物並分離有機層。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層，且將合併之有機層在減壓下濃縮以得到粗產物(33 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (16 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.03 min, MH+ 354。實例 58. 1-( 二甲基胺基 )-3-(4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 向微波小瓶中裝填1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(50 mg, 0.152 mmol)、Cs2 CO3 (77 mg, 0.236 mmol)、2-(氯甲基)環氧乙烷(0.024 mL, 0.304 mmol)及DMF (5 mL)。將小瓶密封並使用微波在60℃下加熱1 h 45 min。用二甲胺於THF中之2 M溶液(0.190 mL, 0.380 mmol)處理反應混合物，並使用微波在70℃下加熱7 h。用水(15 mL)稀釋該反應混合物並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。材料藉由MDAP (方法B)進行純化，得到呈白色固體之標題化合物 (15 mg, 22%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.87 min, MH+ 431。實例 59. 3-(1-((3- 氟 -1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(52 mg, 0.117 mmol)、DMF (0.6 mL)及丙酮(0.5 mL)之混合物在氮氣氛下攪拌1 h。將反應混合物用STAB (99 mg, 0.468 mmol)處理並攪拌3 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)使反應淬滅，並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。用LiCl水溶液 (2 × 50 mL)洗滌合併之有機層並在減壓下濃縮。粗製材料藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (37 mg, 64%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.09 min, MH+ 487。實例 60. 3-(1-(((3R ,4S )-3- 氟 -1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((3R ,4S )-3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(57 mg, 0.128 mmol)、丙酮(0.5 mL)及DMF (0.6 mL)之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌1 h。將反應混合物用STAB (109 mg, 0.513 mmol)處理並攪拌3 h。用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)使反應淬滅，並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。用LiCl水溶液 (2 × 50 mL)洗滌合併之有機層並在減壓下濃縮。粗製材料藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (35 mg, 55%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.15 min, MH+ 487。實例 61. 5-(3-(1-((1- 異丙基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 將2-甲氧基-5-(3-(1-(吡咯啶-3-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈(35 mg, 0.050 mmol)及丙酮(1 mL)之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。將反應混合物用STAB (42.4 mg, 0.200 mmol)處理並攪拌過夜。用碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)使反應淬滅，並用EtOAc (10 mL)分配。用EtOAc (3 × 15 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(56 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (4 mg, 16%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.05 min, MH+ 462。實例 62. 1-(4-((4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 在氮氣氛下將1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(97 mg, 0.227 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液用三乙胺(0.063 mL, 0.455 mmol)及丙醯氯(0.030 mL, 0.341 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用碳酸氫鈉(10 mL)淬滅並用DCM (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(102 mg)。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (37 mg, 32%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.96 min, MH+ 483。實例 63. 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自(2R ,4r ,6S )-4-((4-(3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(33 mg, 0.060 mmol)、DCM (0.5 mL)及TFA (0.185 mL)製備，得到呈棕色固體之標題化合物 (27 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.03 min, MH+ = 451。實例 64.N -(5-(3-(1-(((2R ,6S )-2,6- 二甲基四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 在室溫下且在氬氣氛下將K2 CO3 (36.4 mg, 0.264 mmol)、1-(((2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(84mg, 0.264 mmol)及N -(5-(3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(110 mg, 0.264 mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1.000 mL)中之混合物用PdCl2 (dppf)-DCM (21.53 mg, 0.026 mmol)處理，且於密封管中在攪拌下在100℃下加熱16 h。 用水(10 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (30 mL× 3)萃取。用飽和鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到呈黃色液體之粗產物(150 mg)。藉由二氧化矽管柱層析，用於DCM中之2% MeOH溶液進行溶析來純化粗產物，得到呈黃色固體之粗產物(20 mg)。 單獨地，在室溫下且在氬氣氛下將K2 CO3 (159 mg, 1.150 mmol)、1-(((2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(123mg, 0.383 mmol)及N -(5-(3-溴-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(160 mg, 0.383 mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1.000 mL)中之混合物用PdCl2 (dppf)-DCM (31.3 mg, 0.038 mmol)處理，且於密封管中在攪拌下在100℃下加熱16 h。用水(10 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (30 mL× 3)萃取。用飽和鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到呈黃色液體之粗產物(210 mg)。藉由二氧化矽管柱層析，用於DCM中之2% MeOH溶液進行溶析來純化粗產物，得到呈棕色固體之粗產物(35 mg)。 藉由製備型TLC使用二氧化矽(GF254)及於己烷中之50% EtOAc溶液來純化該兩批粗產物。將吸附有期望產物之二氧化矽刮掉並溶解於10% MeOH於DCM (20 mL)中之溶液中，然後使用Celite®過濾並用10% MeOH於DCM中之溶液(10 mL × 2)洗滌。將濾液在減壓下蒸發，得到呈棕色固體之標題化合物 (40 mg)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.95 min, MH+ = 531。實例 65. 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6- 二甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc去保護程序自(2R ,4r ,6S )-4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(447 mg, 0.649 mmol)、DCM (4 mL)及TFA (1.00 mL)來製備。藉由MDAP (方法A)純化粗產物之一部分(135 mg)，得到呈澄清油狀物之標題化合物 (8 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.02 min, MH+ = 451。實例 66. 3-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6- 三甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(20 mg, 0.044 mmol)、37重量%之甲醛水溶液(0.264 mL, 3.55 mmol)、DMF (0.2 mL)之混合物在氮氣氛下攪拌1 h。用STAB (23.5 mg, 0.111 mmol)處理反應混合物並攪拌48 h。用37重量%之甲醛水溶液(0.132 mL, 1.775 mmol)及STAB (23.5 mg, 0.111 mmol)處理反應混合物，並將反應攪拌8 h。用AcOH (2.54 µL, 0.044 mmol)處理反應混合物，並在50℃下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到呈無色玻璃狀油狀物之標題化合物 (9 mg, 44%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.11 min, MH+ = 465。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (d,J = 7 Hz, 2H), 3.91-3.82 (m, 4H), 2.98 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.91 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 8H)。實例 67. 1-(1-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般鈴木(Suzuki)偶合程序使用3-溴-1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(20 mg, 0.047 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(14.48 mg, 0.095 mmol)、磷酸三鉀(20.10 mg, 0.095 mmol)、XPhos Pd G2 (2.61 mg, 3.31 μmol)、1,4-二噁烷(0.4 ml)及水(0.100 ml)來製備，得到呈油狀物之標題化合物 (4.4 mg, 21%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.00 min, MH+ = 451。實例 68. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6- 三甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(186 mg, 0.413 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液用甲酸(0.055 mL, 1.445 mmol)及甲醛水溶液(36重量%，0.063 mL, 0.826 mmol)處理。將反應混合物於微波中在100℃下加熱2 h，然後用另一份甲醛(0.063 mL, 0.826 mmol)及甲酸(0.055 mL, 1.445 mmol)處理並加熱1 h。將混合物轉移至微波小瓶並添加其他份之甲醛(0.063 mL, 0.826 mmol)及甲酸(0.055 mL, 1.445 mmol)二者。於微波中將混合物加熱至100℃持續1 h。將反應混合物用另一份甲醛水溶液(36重量%，0.063 mL, 0.826 mmol)及甲酸(0.055 mL, 1.445 mmol)處理，並於微波中在110℃下加熱1 h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(3 mL)逐滴處理並攪拌20 min。再用碳酸氫鈉水溶液處理該反應混合物並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮以得到粗產物(167 mg)。藉由反相層析使用19 mm × 25 cm Xterra® Prep RP18 OBDTM 管柱，用於水中之30%至90% MeCN梯度及10 mM碳酸氫銨進行溶析來純化粗產物，得到呈白色油狀沈澱物之標題化合物(19.8 mg，82% 純度 )。 LCMS (方法C)：Rt = 1.09 min, MH+ = 465。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.00 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d,J = 2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.89 (m, 5H), 3.85 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.37-1.96 (m, 10H), 1.26-1.03 (m, 8H)。實例 69.N -(5-(3-(2-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺 向微波小瓶添加溶解於DCM (1 mL)中之N -(5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N -(4-甲氧基苄基)甲烷磺醯胺(80 mg, 0.087 mmol)，之後添加TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)。於微波反應器中將反應混合物在50℃下加熱105 min。添加NaHCO3 (1 mL)以淬滅反應混合物。將反應混合物轉移至分液漏斗，用DCM (5 mL)分配並再用DCM (3 × 5 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 。(5 mg, 10%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.69 min, MH+ = 524。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (d,J =3 Hz, 1H), 7.74 (d,J =3 Hz, 1H), 4.36 (t,J =6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (dt,J =11, 5 Hz, 4H), 3.15 (d,J =11 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (dt,J =19, 5 Hz, 4H), 2.70 (t,J =5. Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.79 (d,J =12 Hz, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.35 (d,J =12 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H)。實例 70. 2-(1-(2-((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇。甲酸鹽 將2-(三丁基膦亞基)乙腈(263 mg, 1.090 mmol)添加至1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(100 mg, 0.363 mmol)及2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇(68.0 mg, 0.363 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液。將反應混合物在100℃下攪拌12 h，然後藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (110 mg, 62%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.62 min, MH+ = 445。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.94 (d,J =2 Hz, 1H), 7.45 (d,J =2 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (dt,J =20, 5 Hz, 4H), 3.64 (d,J =12 Hz, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 4H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.22 (s, 6H)實例 71. 2-(1-(2-((1-(5-( 氟甲基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 向微波小瓶中裝填2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.081 mL, 0.307 mmol)及2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇(59 mg, 0.315 mmol)。將小瓶密封並用氮吹掃。將反應混合物用1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(60 mg, 0.153 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液處理。再吹掃該反應混合物並在100℃下加熱2 h。將反應混合物在氮流下濃縮並將殘餘物溶於水(10 mL)中並用EtOAc (10 mL)分配。再用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (6.5 mg, 9%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.62 min, MH+ = 463。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.46 (br. s., 1H), 8.10 (d,J =2 Hz, 1H), 7.73 (d,J =2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.51 (t,J =5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (dt,J =17, 5 Hz, 4H), 3.43 (d,J =11 Hz, 2H), 3.13 (t,J =5 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.70 (qd,J =13, 4 Hz, 2H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.21 (s, 6H)實例 72. 2-(1-(2-((1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇。甲酸鹽 向微波小瓶中裝填2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.23 mL, 0.877 mmol)及2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇(167 mg, 0.892 mmol)。將小瓶密封並用氮吹掃，且將反應混合物用1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(165 mg, 0.443 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液處理。再吹掃小瓶，並將混合物在100℃下加熱2 h，然後在氮流下濃縮。將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (4 × 5 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (33 mg, 14%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.62 min, MH+ = 449。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.89 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 10, 2 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.13 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.20 (s, 6H)。實例 73. 5-(3-(2-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -1- 基 )-2- 甲氧基菸鹼甲腈 向微波小瓶中裝填2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.050 mL, 0.190 mmol)及2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇(44 mg, 0.235 mmol)。將小瓶密封並用氮吹掃。將反應混合物用5-(3-羥基-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈(32 mg, 0.095 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液處理，且再吹掃小瓶並在100℃下加熱2 h。在氮流下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (6 × 10 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (14 mg, 31%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.60 min, MH+ = 456。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.33 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.94 (d,J =3 Hz, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (dt,J =10, 5. Hz, 4H), 3.71 (d,J =12 Hz, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 5H), 2.00-1.72 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 6H)實例 74. 2-(1-(2-((1-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 於微波小瓶中將1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(20 mg, 0.076 mmol)、2-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇(20 mg, 0.107 mmol)及2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.043 mL, 0.166 mmol)合併於甲苯(0.5 mL)中。將反應混合物於微波中在120℃下加熱4 h且在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (5 mg, 15%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.50 min, MH+ = 432。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.55 (s, 2H), 4.43 (t,J =5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (dt,J =12, 5 Hz, 4H), 3.24 (d,J =12 Hz, 2H), 2.94 (t,J =5 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 2.24 (t,J =12 Hz, 2H), 1.80 (d,J =13 Hz, 2H), 1.54 (dd,J =12, 3 Hz, 2H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 6H)實例 75. 4-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向微波小瓶中裝填1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-醇(51 mg, 0.185 mmol)、4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.372 mmol)及2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.143 mL, 0.547 mmol)。將小瓶密封並用氮脫氣。將無水甲苯(2.5 mL)添加至反應混合物，然後將其於微波中在120℃下加熱1 h。將反應混合物在氮流下濃縮。將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (62 mg, 67%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.47 min, MH+ = 473。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.31 (d, J=13 Hz, 2H), 4.26-4.12 (m, 5H), 4.08-3.93 (m, 4H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.87 (t, J=5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.00 (d, J=12 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.53-1.36 (m, 2H)實例 76. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-( 六氫吡啶 -4- 基甲氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 向含有4-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(57 mg, 0.115 mmol)之圓底燒瓶添加DCM (4 mL)，之後添加TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加NaHCO3 (10 mL)以淬滅反應。用DCM (10 mL)分配反應混合物並再用DCM (3 × 10 mL)洗滌水層。使合併之有機物層通過疏水玻料，在減壓下濃縮，且在高真空管線上乾燥過夜。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (30 mg, 67%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.07 min, MH+ = 373。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (d,J =2 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 5H), 3.83 (dt,J =15, 5 Hz, 4H), 3.14 (d,J =12 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.86 (d,J =12 Hz, 2H), 1.37 (qd,J =12, 4 Hz, 2H)實例 77. 3-((1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑。甲酸鹽 向微波小瓶中裝填1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-醇(51 mg, 0.185 mmol)、(1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲醇(68 mg, 0.411 mmol)及2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.143 mL, 0.547 mmol)。將小瓶密封並用氮脫氣。將無水甲苯(2.5 mL)添加至反應混合物，然後將其於微波中在120℃下加熱1 h。再用(1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲醇(50 mg, 0.302 mmol)及2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.143 mL, 0.547 mmol)處理反應混合物，並將反應混合物在120℃下加熱1 h。 在氮流下濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層，且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (15 mg, 17%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.66 min, MH+ = 415。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (br. s., 1 H), 7.95 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 4.09 (d,J =5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (dt,J =15, 5 Hz, 4H), 3.50-3.32 (m, 3H), 2.98 (t , J=12 Hz, 2H), 2.81 (t , J=4 Hz, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (d,J =14 Hz, 2H), 1.81-1.59 (m, 2H), 1.33 (d,J =6 Hz, 6H)實例 78. 3-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向微波小瓶中裝填1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-醇(52 mg, 0.189 mmol)、3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(74 mg, 0.368 mmol)及(三丁基膦亞基)乙腈(0.143 mL, 0.547 mmol)。將小瓶密封並用氮脫氣。將無水甲苯(2.5 mL)添加至經脫氣固體。將反應混合物在120℃下加熱1 h並在氮流下濃縮。將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (51 mg, 58%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.36 min, MH+ = 459。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.38 (br. s., 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.03 (dt,J =16, 5 Hz, 4H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.42 (dd,J =11, 7 Hz, 1H), 3.02 (t,J =5 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.67 (s, 9H)實例 79. 3-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向微波小瓶中裝填1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(51 mg, 0.185 mmol)、3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(82mg, 0.381 mmol)及(三丁基膦亞基)乙腈(0.143 mL, 0.545 mmol)。將小瓶密封並用氮脫氣。將無水甲苯(2.5 mL)添加至經脫氣固體。於微波中將反應混合物在120℃下加熱1 h。在氮流下濃縮該反應混合物且將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (60 mg, 65%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.43 min, MH+ = 473。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (d,J =2 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 5H), 4.00 (dt,J =17, 5 Hz, 5H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.87 (t , J=5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (dd,J =8, 5 Hz, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 11H), 1.88 (dt,J =13, 4 Hz, 1H)實例 80. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-( 六氫吡啶 -3- 基甲氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 向含有3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(53 mg, 0.112 mmol)之圓底燒瓶添加DCM (4 mL)，之後添加TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)。在室溫下攪拌20 min後，添加NaHCO3 (10 mL)以淬滅反應。用DCM (10 mL)分配反應混合物並再用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機物層通過疏水玻料，在減壓下濃縮，且然後在高真空管線上乾燥過夜。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (29 mg, 68%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.01 min, MH+ = 373。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (d,J =2 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 3.93 - 4.12 (m, 5H), 3.83 (dt,J =16, 5 Hz, 4H), 3.21 (d,J =11 Hz, 1H), 3.05 (d,J =7 Hz, 1H), 2.80 (t,J = 5 Hz, 2H), 2.66 (t,J =5 Hz, 2H), 2.61 (t,J =11 Hz, 1H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.96 (s, 1H), 1.89 (d,J =11 Hz, 1H), 1.81-1.69 (qd,J =12, 4 Hz, 1H), 1.64-1.47 (m, 1H), 1.34-1.18 (m, 1H)。實例 81. (S )-3-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向微波小瓶中裝填1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(203 mg, 0.737 mmol)、(S )-3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(181 mg, 0.841 mmol)及(三丁基膦亞基)乙腈(0.3mL, 1.144 mmol)。將小瓶密封並用氮脫氣。將無水甲苯(8 mL)添加至經脫氣固體。在110℃下攪拌2小時後，將反應混合物在氮流下濃縮。將殘餘物溶於水(10 mL)中並用EtOAc (10 mL)分配。再用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析，用0%至50%之環己烷/ EtOAc梯度進行溶析來純化粗產物，得到標題化合物 (293 mg, 80%)。 LCMS (方法A酸) : Rt = 1.45 min, MH+ = 473。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.95 (d,J =2 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 7H), 3.92- 3.76 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.70 (dt,J =13, 4 Hz, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 10H)實例 82. (S )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-( 六氫吡啶 -3- 基甲氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 向含有(S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(293 mg, 0.620 mmol)之圓底燒瓶添加DCM (6 mL)，之後添加TFA (1 mL, 12.98 mmol)。在室溫下在氮氣氛下攪拌1 h之後，添加NaHCO3 (10 mL)以淬滅反應。用DCM (10 mL)分配反應混合物並再用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。使用甲醇使化合物通過10 g胺基丙基管柱，得到標題化合物 (211 mg, 82%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.04 min, MH+ = 373。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.95 (d,J =3 Hz, 1H), 7.46 (dd,J =3, 1 Hz, 1H), 4.14-3.99 (m, 5H), 3.92-3.75 (m, 4H), 3.25 (d,J =9 Hz, 1H), 3.05 (d,J =12 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.61 (td,J =12, 3 Hz, 1H), 2.48 (dd,J =12, 10 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 1H)實例 83. (S )-1-(3-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 將DIPEA (0.061 mL, 0.348 mmol)及1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.018 mL, 0.174 mmol)添加至於EtOH (1 mL)中之(S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(48 mg, 0.116 mmol)。將反應混合物於微波中加熱至90℃持續1 h。將1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.018 mL, 0.174 mmol)添加至反應混合物，使其於微波中在90℃下再加熱2 h。將1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.018 mL, 0.174 mmol)添加至反應混合物，使其於微波中再加熱5 h。將反應混合物在氮流下濃縮並使用MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物(44.5 mg, 86%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.31 min, MH+ = 445。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.92 (d, J=2 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 4.17 (dd, J=10, 3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=10, 6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (t,J =5 Hz, 2H), 3.79 (t,J =5 Hz, 2H), 3.70-3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 4H), 2.72-2.44 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.41 - 1.20 (m, 7H)實例 84. (R )-1-((S )-3-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 將DIPEA (0.041 mL, 0.232 mmol)及(S )-2-甲基環氧乙烷(0.012 mL, 0.174 mmol)添加至於EtOH (1 mL)中之(S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(48 mg, 0.116 mmol)。於微波中將反應混合物在90℃下加熱1 h。將(S )-2-甲基環氧乙烷(0.012 mL, 0.174 mmol)添加至反應混合物，使其於微波中在90℃下再加熱1 h。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (36 mg, 69%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.18 min, MH+ = 431。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.94 (d,J =2 Hz, 1H), 7.47 (d,J =2 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 4H), 3.92-3.83 (m, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.14 (d,J =10 Hz, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 3H), 2.32 (dd,J =12, 3 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.09 (br. s., 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.18-1.07 (m, 4H)實例 85. (S )-1-((S )-3-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 將DIPEA (0.041 mL, 0.232 mmol)及(R )-2-甲基環氧乙烷(0.012 mL, 0.174 mmol)添加至於EtOH (1 mL)中之(S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(48 mg, 0.116 mmol)。於微波中將反應混合物在90℃下加熱2 h。向反應混合物再添加(R )-2-甲基環氧乙烷(0.012 mL, 0.174 mmol)，使其在90℃下再加熱45 min。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (32 mg, 61%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.19 min, MH+ = 431。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.94 (d,J =2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J =2, 1.01 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.84-3.76 (m, 3H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 4H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.18-1.04 (m, 4H)實例 86. (R )-3-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 向微波小瓶中裝填1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(100 mg, 0.363 mmol)、(R )-3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, 0.363 mmol)及(三丁基膦亞基)乙腈(0.143 mL, 0.547 mmol)。將小瓶密封並用氮脫氣。將無水甲苯(3.5 mL)添加至經脫氣固體。將反應混合物在110℃下加熱6 h並在氮流下濃縮。將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EtOAc (5 mL)分配。再用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層且使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (96 mg, 55%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.44 min, MH+ = 473。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (d,J =2 Hz, 1H), 7.45 (d,J =2 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04 (d,J =8 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.85 (t,J =5 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (d,J =18 Hz, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.69 (dt,J =13, 3 Hz, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) , 1.36 - 1.19 (m, 1H)實例 87. (S )-1-(2-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 嗎啉基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 將DIPEA (0.112 mL, 0.642 mmol)及1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.033 mL, 0.321 mmol)添加至(S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(嗎啉-2-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑(89 mg, 0.214 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之溶液。使用微波將反應混合物在90℃下加熱2 h。將1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.033 mL, 0.321 mmol)添加至反應混合物，使用微波將其加熱8 h。將反應混合物在氮流下濃縮，然後使用MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (23 mg, 22%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.08 min, MH+ = 447。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (d,J =2 Hz, 1H), 7.43 (d,J =2 Hz, 1H), 4.22 (dd,J =11, 6 Hz, 1H), 4.22 (dd,J =11, 4 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.91 (d,J =11 Hz, 1H), 3.84 (t,J =5 Hz, 2H), 3.82- 3.71 (m, 2H), 2.90 (br. s., 1H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.19 (s, 6H)實例 88. 3-((1- 異丙基吡咯啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑。甲酸鹽 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(50 mg, 0.182 mmol)、(1-異丙基吡咯啶-3-基)甲醇(38 mg, 0.272 mmol)及2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.545 mL, 0.545 mmol)合併於甲苯(1 mL)中。將密封反應容器在攪拌下在110℃下加熱18 h。再用2-(三丁基膦亞基)乙腈(0.273 mL, 0.273 mmol)及(1-異丙基吡咯啶-3-基)甲醇(25 mg, 0.181 mmol)處理反應混合物，並於密封反應容器中在攪拌下在110℃下加熱18 h。用CHCl3 稀釋該反應混合物並向下通過已經CHCl3 (3 ml)預處理之二氧化矽SPE管柱(1 g)。用醚、然後於醚中之5% MeCN溶液且然後EtOAc溶析該SPE管柱。產物溶析於EtOAc中，將其在氮流下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法D)進行純化，得到標題化合物 (2.9 mg, 4%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.29 min, MH+ = 401。 1H NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.01 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.62 (dq,J =3, 1 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.91 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.71 (dd,J =6, 4 Hz, 2H), 2.80 (dd,J =6, 4 Hz, 2H), 2.69 (dd,J =9, 8 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 5H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.88 (dddd,J =13, 10, 7, 6 Hz, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.02 (d,J =6 Hz, 3H), 1.01 (d,J =6 Hz, 3H)。 下表中之實例(實例89-95)係以與針對先前實例(實例88)所描述類似之方式來製備。 實例 96. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(( 吡咯啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 向含有3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.104 mmol)之圓底燒瓶添加DCM (4 mL)，之後添加TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，添加NaHCO3 (10 mL)以淬滅反應。用DCM (10 mL)分配反應混合物並再用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (23 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.02 min, MH+ = 359。實例 97. 1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(100 mg, 0.274 mmol)、異丙醇鈦(IV) (0.096 mL, 0.329 mmol)、乙酸(0.031 mL, 0.549 mmol)及1-甲基六氫吡嗪(0.046 mL, 0.412 mmol)於THF (1 mL)中之混合物在室溫下在氮下攪拌1 h。用三乙醯氧基硼氫化鈉(116 mg, 0.549 mmol)處理反應混合物，並藉由抽真空/再填充將反應混合物置於氮氣氛下，然後使用微波在100℃下加熱1 h。用水(5 mL)處理反應混合物並經由Celite®墊過濾，用EtOAc (200 mL)洗滌。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶於EtOAc (50 mL)及水(50 mL)中並分離各層。藉由添加飽和NaHCO3 (10 mL)使水相鹼化至pH 10並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (48 mg, 39%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.91 min, MH+ = 449。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.63 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9, 3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd,J = 5, 2 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 4H), 2.78-2.60 (br. s, 2H), 2.58-2.46 (br. s, 5H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (d,J = 7 Hz, 3H)。實例 98. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(87 mg, 0.228 mmol)、異丙醇鈦(IV) (0.08 mL, 0.273 mmol)、乙酸(0.026 mL, 0.455 mmol)及1-甲基六氫吡嗪(0.038 mL, 0.314 mmol)於THF (0.5 mL)中之混合物在室溫下在氮下攪拌30 min。將反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(96 mg, 0.455 mmol)處理並藉由抽真空/再填充置於氮氣氛下，然後使用微波在100℃下加熱1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物，用EtOAc (20 mL)洗滌。用水(30 mL)萃取有機相且用2 M NaOH水溶液(20 mL)使水相鹼化，然後用EtOAc (50 mL)萃取。使有機萃取物通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈淡棕色固體之標題化合物 (39 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.98 min, MH+ = 467。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.61 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 5, 2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.64 (q,J = 7 Hz, 1H), 3.01-2.95 (m, 4H), 2.72-2.57 (br. s, 2H), 2.56-2.34 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.44 (d,J = 7 Hz, 3H)。實例 99. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(2-(1-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(150 mg, 0.392 mmol)、異丙醇鈦(IV) (0.138 mL, 0.471 mmol)、乙酸(0.045 mL, 0.785 mmol)及1-異丙基六氫吡嗪(75 mg, 0.588 mmol)於THF (0.5 mL)中之混合物在室溫下在氮下攪拌30 min。將反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(166 mg, 0.785 mmol)處理並藉由抽真空/再填充置於氮氣氛下，然後使用微波在100℃下加熱1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物，用EtOAc (20 mL)洗滌。用水(30 mL)萃取有機相且用2 M NaOH水溶液(20 mL)使水相鹼化，然後用EtOAc (50 mL)萃取。使有機萃取物通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物 (114 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.10 min, MH+ = 495。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ -ppm 8.61 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 5, 2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.65 (q,J = 7 Hz, 1H), 3.01-2.99 (m, 4H), 2.70-2.45 (m, 9H), 1.44 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.06-1.02 (m, 6H)。實例 100. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(50 mg, 0.132 mmol)、異丙醇鈦(IV) (0.046 mL, 0.159 mmol)、乙酸(0.015 mL, 0.264 mmol)及1-甲基六氫吡嗪(0.022 mL, 0.198 mmol)於THF (1 mL)中之混合物在室溫下在氮下攪拌30 min。將反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(56 mg, 0.264 mmol)處理並藉由抽真空/再填充置於氮氣氛下，然後使用微波在100℃下加熱1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物，用EtOAc (20 mL)洗滌。將有機相萃取至水(30 mL)中且用飽和NaHCO3 (20 mL)使水相鹼化，然後用EtOAc (50 mL)萃取。藉由通過疏水玻料來乾燥有機萃取物並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之標題化合物 (26 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.03 min, MH+ = 463。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.60 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 2, 1 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 5, 2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.63 (q,J = 7 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.71-2.57 (br. s, 2H), 2.55-2.35 (m, 6H), 2.26-2.25 (m, 6H), 1.44 (d,J = 7 Hz, 3H)。實例 101. 3-(2-(1-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(100 mg, 0.264 mmol)、異丙醇鈦(IV) (0.093 mL, 0.317 mmol)、乙酸(0.030 mL, 0.528 mmol)及1-異丙基六氫吡嗪(50.8 mg, 0.396 mmol)於THF (0.5 mL)中之混合物在室溫下在氮下攪拌30 min 。將反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(112 mg, 0.528 mmol)處理並藉由抽真空/再填充置於氮氣氛下，然後使用微波在100℃下加熱1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物，用EtOAc (20 mL)洗滌。將有機相萃取至水(30 mL)中且用2 M NaOH水溶液(20 mL)使水相鹼化，然後用EtOAc (50 mL)萃取。使有機萃取物通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈淡棕色固體之標題化合物 (39 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.15 min, MH+ = 491。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.60 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.36 (dd,J = 5, 2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.64 (q,J = 7 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.74-2.42 (m, 9H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.01 (m, 6H)。實例 102. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2-(1-((3S ,5R )-3,4,5- 三甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(100 mg, 0.264 mmol)、異丙醇鈦(IV) (0.093 mL, 0.317 mmol)、乙酸(0.030 mL, 0.528 mmol)及(2S ,6R )-1,2,6-三甲基六氫吡嗪(44 mg, 0.343 mmol)於THF (0.5 mL)中之混合物在室溫下在氮下攪拌1.5 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(112 mg, 0.528 mmol)，並藉由抽真空/再填充將反應混合物置於氮氣氛下，然後使用微波在100℃下加熱1 h。經由Celite®墊過濾反應混合物，用EtOAc (20 mL)洗滌。用水(10 mL)萃取有機相且用飽和NaHCO3 (10 mL)使水相鹼化，然後用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。藉由通過疏水玻料來乾燥有機萃取物並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於MeOH中，在氮流下濃縮並於真空烘箱中在40℃下乾燥1.5 h，得到呈淡橙色泡沫狀物之標題化合物 (70 mg)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.60 min, MH+ = 491。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.60 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.38 (d,J = 5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.57 (q,J = 7 Hz, 1H), 3.00-2.93 (m, 5H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 8H), 2.05-1.93 (s, 2H), 1.42 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.13-1.05 (m, 3H), 1.03-0.96 (m, 3H)。實例 103. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-((3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自3-氟-4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(75 mg, 0.138 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.637 mL)來製備，唯使用微波將反應混合物在70℃下加熱15 min，得到標題化合物 (52 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.90 min, MH+ 445。 粗製化合物不經進一步純化即繼續進行下一反應步驟。實例 104. 1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(((3R ,4S )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc-去保護程序自(3R ,4S )-3-氟-4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(102 mg, 0.187 mmol)、DCM (2 mL)及TFA (0.866 mL)來製備，唯使用微波將反應混合物在70℃下加熱15 min，得到標題化合物 (57 mg, 55%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.91 min, MH+ 445。實例 105. (S )-2-(((1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸第三丁基酯 向微波小瓶中裝填1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-醇(50 mg, 0.182 mmol)、(三丁基膦亞基)乙腈(0.143 mL, 0.545 mmol)及(S )-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(79 mg, 0.363 mmol)。將小瓶密封並用氮脫氣。將無水甲苯(1 mL)添加至經脫氣固體。將反應混合物在120℃下加熱4 h並在氮流下濃縮。將殘餘物溶於水(10 mL)中並用EtOAc (10 mL)分配。再用EtOAc (2 × 5 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮。使用反相層析使用C18二氧化矽管柱及於水(加上10 mM碳酸氫銨)中之50%至99% MeCN梯度及0.1% NH3 純化粗產物，得到標題化合物 (109 mg, ＞99%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.30 min, MH+ = 475。粗製化合物不經進一步純化即用於下一步驟。實例 106. (S)-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-( 嗎啉 -2- 基甲氧基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 將(S )- 2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(109 mg, 0.207 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液用TFA (0.159 mL, 2.067 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌整個週末，然後用飽和碳酸氫鈉(2 mL)淬滅並攪拌30 min。用碳酸氫鈉(4 mL)處理該反應混合物並用DCM (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到標題化合物 (89 mg, ＞99%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.87 min, MH+ = 375。粗製材料不經進一步純化即用於下一步驟中。實例 107. (4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 )(2-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 ) 噁唑 -5- 基 ) 甲酮 將於微波小瓶中之3-溴-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑及3-溴-2-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-2H -氧呯并[4,5-c ]吡唑之混合物(220 mg, 0.651 mmol)用(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)(噁唑-5-基)甲酮(145 mg, 0.651 mmol)、氯化鈀(II) (24 mg, 0.135 mmol)、特戊酸(40 mg, 0.392 mmol)、XPhos (62 mg, 0.130 mmol)及碳酸鉀(180 mg, 1.302 mmol)處理。將微波小瓶密封並用氮吹掃。用甲苯(2.5 mL)處理反應混合物並在110℃下加熱96小時。 經由Celite®過濾反應混合物，用MeOH (兩個管柱體積)洗滌並將溶劑在減壓下濃縮。將粗製材料用飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)處理並用EtOAc (20 mL)分配。分離有機層，並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水層。使合併之有機層通過疏水玻料並在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物之粗產物(400 mg)。粗產物藉由MDAP (方法B)進行純化，得到標題化合物 (91 mg, 28%)。 LCMS (方法A)：Rt = 0.64 min, MH+ 481。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.03 (d,J =3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d,J =2 Hz, 1H), 4.09-3.88 (m, 11H), 3.84 (t,J = 5 Hz, 2H), 3.34 (t,J =5 Hz, 2H), 3.03-2.89 (m, 3H), 2.76 (t,J =5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (d,J =7 Hz, 6H)。實例 108. 4-((4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -4- 醇 使用一般Boc-去保護程序自4-羥基-4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(155 mg, 0.288 mmol)、DCM (2.5 mL)及TFA (0.67 mL)來製備，得到呈灰白色膠狀物之標題化合物 (245 mg, ＞99%)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.86 min, MH+ = 439。 粗產物不經進一步純化即繼續進行下一合成步驟。實例 109. 3-(1-((4- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H - 氧呯并 [4,5-c ] 吡唑 使用一般Boc去保護程序自4-氟-4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(153 mg)、DCM (2 mL)及TFA (0.6 mL)來製備，得到呈棕色膠狀物之標題化合物 (113 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.98 min, MH+ = 441。實例 110. 1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5- 三甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將3-溴-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(4.31 g, 13.30 mmol)、磷酸鉀(8.47 g, 39.9 mmol)、XPhos Pd G2 (0.262 g, 0.332 mmol)及XPhos (0.158 g, 0.332 mmol)分至三個微波小瓶中。將(2S,6R)-1,2,6-三甲基-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡嗪(4.78 g, 13.30 mmol)溶解於乙醇(21 mL)中且亦分至三個微波小瓶中。將水(21 mL)分至三個微波小瓶中，然後將反應混合物用氮脫氣並使用微波在100℃下加熱3 h。使反應混合物合併且經由Celite®過濾，用EtOAc洗滌並將濾液在減壓下濃縮。將粗產物溶於EtOAc (150 mL)及水(150 mL)中並分離各層。用EtOAc (2 × 150 mL)萃取水相且藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物，並在減壓下濃縮。藉由層析在KP-NH二氧化矽上用於環己烷中之含有1% NEt3 之40% EtOAc溶液進行溶析來純化粗產物。藉由層析在KP-NH二氧化矽上用於EtOAc中之含有1% NEt3 之0-40% MeOH進行溶析來進一步純化所獲得之殘餘物。將所獲得之殘餘物溶於EtOAc (30 mL)中並添加QuadraPure® TU金屬清除劑(4 g)，並將混合物在75℃下加熱5 h。藉由真空過濾去除QuadraPure® TU，用EtOAc洗滌，且將濾液在減壓下濃縮並在高真空管線上乾燥，得到標題化合物 (3.58 g, 54%)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.00 min, MH+ 477。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ-ppm 8.62 (d,J = 5 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 5 Hz, 2 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.59 (q,J = 7 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 5H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 5H), 2.05-1.96 (s, 2H), 1.68 (br. s., 1 H), 1.44 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 6 Hz, 3H)。 使用指定之芳基鹵中間體及以下酸，下表中之實例(實例111-114)係以與針對先前實例(實例110)所描述類似之方式來製備： (2S ,6R )-1,2,6-三甲基-4-((S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡嗪 (S )-1-甲基-4-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)六氫吡嗪 實例 114. (S )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 向(R )-甲烷磺酸1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙基酯(3.3 g, 7.20mmol)於DMF (30 mL)中之經攪拌溶液添加DIPEA (2.51 mL, 14.39 mmol)，之後添加1-甲基六氫吡嗪(0.721 g, 7.20 mmol)。將反應混合物在氮下在50℃下攪拌6 h。用水(50 mL)使反應混合物淬滅，用於DCM中之10% MeOH (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使粗製材料預吸附於矽膠(100-200目，15 g)上，並藉由正相管柱層析，用0-20% MeOH/DCM進行溶析來純化。將適當流份合併並在減壓下濃縮且藉由手性SFC (方法A)純化殘餘物，得到標題化合物(1.8 g)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.46 min, MH+ 463。實例 115. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(1 g, 2.64 mmol)、1-(六氫吡嗪-1-基)丙-1-酮(0.564 g, 3.96 mmol)四異丙氧基鈦(0.962 mL, 3.17 mmol)、乙酸(0.303 mL, 5.29 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL)之混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.120 g, 5.29 mmol)，並將混合物加熱至120℃持續16 h。經由Celite®過濾反應混合物，用EtOAc洗滌。將產物萃取至水(50 mL)中，然後用飽和NaHCO3 溶液(50 mL)使水相鹼化。用EtOAc (100 mL)萃取水相。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC (方法C)來純化粗製材料，得到外消旋化合物(450 mg)，其藉由手性SFC (方法B)進行純化，得到標題化合物(155 mg)。 LCMS (方法B)：Rt = 1.65 min, MH+ 505。 藉由比較實驗溶液VCD光譜與模擬結構之計算VCD光譜來指派絕對構形。實例 116. (S )-1-(1-(4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-3- 甲基咪唑啶 -2- 酮 在一個反應容器中，將雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液(於THF中1 M，5.9 mL, 5.9 mmol)逐滴添加至1-甲基-2-咪唑啶酮(0.626 g, 6.28 mmol)於2-MeTHF (9 mL)中之溶液，並將混合物攪拌17 min。逐滴添加於2-MeTHF (9 mL)中之甲烷磺酸1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙基酯(0.91 g, 1.97 mmoL)，並將混合物加熱至80℃過夜。在第二反應容器中，將雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液(於THF中1 M，5.9 mL, 5.9 mmol)逐滴添加至1-甲基-2-咪唑啶酮(0.626 g, 6.28 mmol)於2-MeTHF (9 mL)中之溶液，並將混合物攪拌17 min。逐滴添加於2-MeTHF (9 mL)中之甲烷磺酸1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙基酯(0.91 g, 1.97 mmoL)，並將混合物加熱至80℃過夜。將粗製反應混合物合併，之後添加MeOH以得到溶液。將溶劑在減壓下去除，並藉由正相管柱層析於二氧化矽上用0-20% MeOH/DCM進行溶析來純化粗製材料。以0.19 g及0.91 g規模重複該反應，並將所有純化材料合併且藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H管柱進行純化。使用45 mL/min之流速，用20:80正庚烷/乙醇溶析管柱，得到標題化合物 (0.957 g)。 LCMS (方法E)：Rt = 0.68 min, MH+ 466。 藉由比較實驗溶液VCD光譜與模擬結構之計算VCD光譜來指派絕對構形。實例 117. 3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(150 mg, 0.341 mmol)、甲醛(36.5%水溶液，0.103 mL, 1.362 mmol)及甲酸(0.091 mL, 2.384 mmol)於甲醇(1.5 mL)中之溶液密封並置於氮氣氛下。將混合物於微波中在80℃下加熱1.5 h。將飽和NaHCO3 水溶液逐滴添加至反應混合物直至溶液達到pH 8為止，然後添加更多以得到大約50 mL之水相。將MeOH在減壓下去除且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌且再用EtOAc (20 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物，並將溶劑在減壓下去除，得到標題化合物(142 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.03 min, MH+ 455。實例 118 及 119. (S )-3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑及 (R )-3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H管柱，將3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑( 實例 117) 分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用30% EtOH(+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物：實例118：39 mg，無色油狀物。LCMS (方法C) Rt = 1.04 min, MH+ = 455。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例119：42 mg，無色油狀物。LCMS (方法C) Rt = 1.04 min, MH+ = 455。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 120. 1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(65 mg, 0.149 mmol)、甲醛(0.017 mL, 0.234 mmol)、甲酸(0.033 mL, 0.869 mmol)及無水MeOH (1 mL)添加至微波小瓶。將反應混合物置於氮下，然後使用微波在80℃下加熱2 h。利用逐滴添加飽和NaHCO3 水溶液(2 mL)使反應混合物淬滅並攪拌5 min，然後用飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)進一步稀釋並用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。使合併之有機萃取物通過疏水玻料並在減壓下濃縮。粗產物藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (18 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.07 min, MH+ 451。實例 121 及 122. (S )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑及 (R )-1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak IF管柱，將1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑( 實例 120) 分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用100% MeCN(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物： 實例121：4 mg。LCMS (方法C) Rt = 1.03 min, MH+ = 451。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例122：4 mg。LCMS (方法C) Rt = 1.03 min, MH+ = 451。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞94.9% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 123. (R )-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將(R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(3.49 g, 8.26 mmol)、甲酸(1.1 mL, 28.7 mmol)、甲醛(1 mL, 13.43 mmol)及MeOH (20 mL)分至兩個微波小瓶中。將小瓶密封，用氮吹掃並使用微波在80℃下加熱3 h。將反應混合物合併，用飽和NaHCO3 水溶液(40 mL)淬滅並攪拌10 min。添加更多之飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)且用EtOAc (2 × 80 mL，然後3 × 50 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物，並將溶劑在減壓下去除。藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H (5 μm)管柱來純化粗製材料。使用30 mL/min之流速，用50% EtOH (+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，且將殘餘物溶於MeCN/水(1:1, 20 mL)中，於乾冰中冷凍2 h且置於冷凍乾燥器上整個週末。藉由製備型HPLC (方法B)進一步純化所得固體。將適當流份合併並利用氨水溶液將pH調整至pH 10。將有機溶劑在氮流下去除且添加更多之氨水溶液以確保pH 10。添加鹽水(200 mL)並用DCM (3 × 600 mL)萃取水相。使合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將材料溶於最少量之MeCN/水中並置於冷凍乾燥器上。於真空烘箱中進一步乾燥所得固體，得到標題化合物(2.1 g)。 LCMS (方法F)：Rt = 3.29 min, MH+ 437。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ-ppm 8.28 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.97 (d,J = 9 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.89 -2.82 (m, 4H), 2.78 (br. d,J = 11 Hz, 1H), 2.67 (br. d,J = 11 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1 H), 1.71-1.61 (m, 3 H), 1.44 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.09 (m, 2 H), 1.03-0.97 (m, 1H)。實例 124. 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(183mg, 0.433 mmol)於MeOH (2mL)中之溶液添加甲醛(36.5%水溶液，0.064 mL, 0.866 mmol)及甲酸(0.058 mL, 1.516 mmol)。將小瓶密封並置於氮氣氛下。將混合物於微波中在80℃下加熱1 h。將飽和NaHCO3 水溶液(2 mL)逐滴添加至反應混合物，然後將溶液用額外的飽和NaHCO3 水溶液(8 mL)稀釋。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物，並將溶劑在減壓下去除。粗製材料藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (80 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.95 min, MH+ 437。實例 125 及 126. (S )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑及 (R )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H管柱，將3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑( 實例 124) 分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用50% EtOH(+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物：實例125：25 mg。LCMS (方法C) Rt = 0.95 min, MH+ = 437。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例126：24 mg。LCMS (方法C) Rt = 0.96 min, MH+ = 437。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 127. 1-(1-(1-(1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(42 mg, 0.099 mmol)於MeCN (1 mL)中之溶液添加NEt3 (0.042 mL, 0.298 mmol)及2-碘丙烷(0.016 mL, 0.159 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌72 h。將2-碘丙烷(0.008 mL, 0.08 mmol)及NEt3 (0.021 mL, 0.149 mmol)添加至反應混合物，並在50℃下繼續攪拌48 h。將2-碘丙烷(0.008 mL, 0.08 mmol)及NEt3 (0.021 mL, 0.149 mmol)添加至反應混合物，並在50℃下繼續攪拌6 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物溶於EtOAc (10 mL)中，且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。藉由通過疏水玻料來乾燥有機相並將溶劑在減壓下去除。粗製材料藉由MDAP (方法A)進行純化，得到標題化合物 (23 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 1.06 min, MH+ 465。實例 128. 及 129. (S )-1-(1-(1-(1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑及 (R )-1-(1-(1-(1- 異丙基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H管柱，將1-(1-(1-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑( 實例 127) 分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用10% EtOH(+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物：實例129：9 mg。LCMS (方法C) Rt = 1.08 min, MH+ = 465。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例130：10 mg。LCMS (方法C) Rt = 1.09 min, MH+ = 465。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞90.0% e.e. 未指派絕對立體化學。實例 130. 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 向微波小瓶中裝填XPhos Pd G2 (25.6 mg, 0.033 mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(142 mg, 0.931 mmol)及3-溴-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑(326 mg, 0.465 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液。用磷酸三鉀(198 mg, 0.931 mmol)於水(2 mL)中之溶液處理反應混合物，並用氮吹掃反應混合物，然後於微波中在100℃下加熱1 h。使用EtOAc將反應混合物轉移至圓底燒瓶，並將溶劑在減壓下去除。將混合物在EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間分配。分離有機相，並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮。藉由反相管柱層析使用C18管柱，用於水中之10 mM碳酸氫銨中之0%至50% MeCN (+0.1%氨)梯度進行溶析，然後藉由MDAP (方法A)來純化粗製材料，得到標題化合物 (62 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.94 min, MH+ 449。實例 131. 及 132. (S )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑及 (R )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(2-(1-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 藉由製備型手性HPLC使用30 mm × 25 cm Chiralpak AD-H管柱，將3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑( 實例 130) 分離成其兩種組分鏡像異構物。使用30 mL/min之流速，用10% EtOH(+0.2%異丙胺)/庚烷(+0.2%異丙胺)溶析管柱。將適當流份合併並蒸發，得到兩種鏡像異構物：實例131：26 mg。LCMS (方法C) Rt = 0.94 min, MH+ = 449。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞99.0% e.e.實例132：23 mg。LCMS (方法C) Rt = 0.94 min, MH+ = 449。藉由手性HPLC之鏡像異構純度= ＞97.0% e.e. 未指派絕對立體化學。以下化合物亦藉由類似方法來製備： 實例 293. (R)-1-(4-(1-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醇 於MeOH-冰浴中將三乙胺(2.005 g, 19.82 mmol)逐滴添加至純淨甲酸(1.581 g, 34.4 mmol)。將1-(4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酮(3 g, 7.93 mmol)快速添加至以上反應混合物。向此添加RuCl[(R,R)-Tsdpen](對蒔蘿烴) (0.025 g, 0.039 mmol)，並將混合物在真空下攪拌10 min且然後在氮下攪拌16 h。在冷卻下逐滴添加10% Na2 CO3 水溶液，並將混合物攪拌1 h，然後用EtOAc (3×10 mL)萃取。使合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。使粗產物預吸附於矽膠(60-120目，30 g)上，並藉由正相管柱層析於二氧化矽上用於石油醚中之0-100% EtOAc進行溶析來純化，得到標題化合物 (2.2 g)。 LCMS (方法D)：Rt = 1.87 min, MH+ 381。實例 294. 1-(4-(1-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醇 利用冰/水浴冷卻1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(1.82 g, 4.82 mmol)及硼氫化鈉(0.21 g, 5.79 mmol)於THF (19 mL)中之混合物。逐份添加MeOH (4.8 mL)，並將混合物攪拌11 min。藉由添加20 mL 2 M NaOH水溶液使反應混合物淬滅，其係藉由經13 min緩慢添加來實施。添加鹽水溶液且使混合物升溫至室溫並攪拌5 min。分離各相並用10% MeOH/CHCl3 (3 × 20 mL)萃取水相。將THF溶液及合併之MeOH/CHCl3 有機萃取物用鹽水(分別5 mL及10 mL)分開洗滌，然後合併且經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製標題化合物 (1.97 g)。此材料直接用於下一步驟中。實例 295. 3-(5- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將4-(1-(4-(3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(374 mg, 0.692 mmol)溶解於DCM (3 mL)中並添加三氟乙酸(1.066 mL, 13.84 mmol)。將反應混合物置於氮氣氛下並在室溫下攪拌4 h。將飽和NaHCO3 水溶液逐滴添加至反應混合物直至溶液達到pH 8為止，然後添加更多之飽和NaHCO3 水溶液以得到大約50 mL之水相。分離有機相並再用DCM (50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)洗滌且再用DCM (20 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並將溶劑在減壓下去除，得到標題化合物(298 mg)。 LCMS (方法C)：Rt = 0.92 min, MH+ 441。實例 296. 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1-(1-(1-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4,5,7,8- 四氫 -1H- 氧呯并 [4,5-c] 吡唑 將4-(1-(4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-1-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(248 mg, 0.475 mmol)溶解於DCM (3 mL)中並添加三氟乙酸(0.531 mL, 6.89 mmol)。將反應混合物置於氮氣氛下並在室溫下攪拌1 h。添加飽和NaHCO3 水溶液及EtOAc。分離有機相，並用DCM (3 × 20 mL)萃取水相。藉由通過疏水玻料來乾燥合併之有機萃取物並將溶劑在減壓下去除，得到粗製標題化合物 (298 mg)。此材料直接用於下一步驟中。生物數據 PI3K HTRF 分析 化合物與PI3K-α/β/δ/γ之結合係藉由如下之均相時間解析螢光(HTRF)分析來測定： 簡言之，將固體化合物以2 mM濃度溶解於100% DMSO中。於100% DMSO中使用1→4(1 in 4)連續步驟稀釋製備稀釋液。將稀釋液轉移至黑色低體積Greiner分析板，確保DMSO濃度在該板上恆定為1% (0.1 µl/孔)。 PI3K反應緩衝液(含有50 mM HEPES pH7.0 (NaOH)、150 mM NaCl、10 mM MgCl2 、2.3 mM膽酸鈉、10 μM CHAPS，於milliQ水中製備)。在使用當天以1 mM之最終濃度添加新鮮的DTT。將足以產生100%抑制之濃度之渥曼青黴素(8.33e-6 M)添加至化合物板之第18行。 酶溶液：通常含有以下之1× PI3K分析緩衝液： • 550 pM PI3K-α酶(275 pM最終分析濃度) • 800 pM PI3K-β酶(400 pM最終分析濃度) • 3 nM PI3K-δ酶(1.5 nM最終分析濃度) • 10 nM PI3K-γ酶(5 nM最終分析濃度) 該等濃度對於達成介於1.5-4.5之間之信號:背景係最佳的。將酶溶液添加至第1-24行(3 ul/孔)，並將板在室溫下培育15分鐘。 受質溶液：通常含有以下之1× PI3K分析緩衝液： • PI3K-α：500 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為250 μM ATP、10 μM PIP2 (二者均為Km )及40 nM生物素-PIP3) • PI3K-β：800 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為400 μM ATP、10 μM PIP2 (二者均為Km )及40 nM生物素-PIP3) • PI3K-δ：160 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為80 μM ATP、10 μM PIP2 (二者均為Km )及40 nM生物素-PIP3) • PI3K-γ：30 μM ATP、20 μM PIP2及120 nM生物素-PIP3。(最終分析濃度為15 μM ATP、10 μM PIP2 (二者均為Km )及40 nM生物素-PIP3) 將此添加至所有孔並將板在室溫下培育1小時。 檢測溶液：含有2 mM DTT (2×最終濃度)、90 nM GRP-1 PH結構域、300 nM鏈黴抗生物素蛋白-APC及24 nM銪-抗GST (6×最終濃度)之PI3K檢測緩衝液(含有50 mM HEPES pH 7.0 (HCl)、150 mM NaCl、2.3 mM膽酸鈉、10 μM CHAPS、240 mM氟化鉀) 將此混合物置於室溫下(避光)。 停止溶液：PI3K停止緩衝液(含有50 mM HEPES pH 7.0 (HCl)、150 mM NaCl、2.3 mM膽酸鈉、10 μM CHAPS、150 mM EDTA)。 利用停止溶液以1:1稀釋檢測溶液並添加至所有孔(3 µl/孔)。將板覆蓋並在工作台上培育45-60分鐘。 在PerkinElmer Envision上讀板，量測在帶GST標籤之PH結構域與生物素化PIP3 (其均募集螢光團(分別銪標記之抗GST及Strep-APC))之間形成之複合物之間的TR-FRET。在不存在抑制劑之情形下，此複合物由非生物素化之PIP3之競爭性作用破壞(在分析中藉由激酶及ATP對PIP2之磷酸化形成)。自此計算出受體/供體之比率(λex = 317 nm、λem供體= 615 nm、λem受體= 665 nm)並用於數據分析。 實例1至42、44至95、97至101、109至133及134至292之化合物及鹽在上文之PI3K α、β、δ及/或γ分析或類似分析中進行測試，且發現在PI3K δ分析中平均pIC50 為至少5或更大。發現在PI3K δ分析中實例1、2、7至11、16、21至23、27至29、32至36、39、40、42、43、49、50至54、60、62、63、65、66、68、78、96、97至102、104、105、107、109至120及122、123、126、127、129、130、132、134、137至148、150、153、154、157、159、161至165、168、171至176、178至180、182、183、185至191、194至196、202、203、205、206、208至210、212、213至218、223至227、229至238、240至292之平均pIC50 為至少8.5或更大。舉例而言，發現在PI3K δ分析中實例29及53之平均pIC50 分別為9.6及9.5，且發現在PI3K δ分析中實例110及123之平均pIC50 為9.3及8.6。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物，其中 R1 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-NHSO2 C1-6 烷基、-XR3 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由鹵基取代； R2 係-OR4 、-CONHR5 或5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1至3個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-6 烷氧基、-NHSO2 C1-6 烷基、-CONR6 R7 、-YR8 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由1或2個獨立地選自羥基及-NR9 R10 之取代基取代； R3 係5員或6員雜環基，其中該雜環基含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子且視情況由1至3個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代； R4 係C1-6 烷基，其視情況由C3-6 環烷基或含有1或2個選自氧及氮之雜原子之5員或6員雜環基取代，其中該C3-6 環烷基視情況由-NHCO2 C1-6 烷基取代且該雜環基視情況由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-COC1-6 烷基、-CO2 C1-6 烷基及視情況由-OR11 取代之C1-6 烷基； R5 係氫或視情況由6員雜環基取代之C1-6 烷基，其中該雜環基含有氧原子或氮原子且視情況由C1-6 烷基取代； R6 及R7 與其所附接之氮原子一起連接以形成5員或6員雜環基，其中該雜環基視情況含有氧原子或另一氮原子且視情況由C1-6 烷基取代； R8 係5員至9員雜環基，其中該雜環基含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、鹵基、-COC1-6 烷基及視情況由-OR12 取代之C1-6 烷基； R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地係氫或C1-6 烷基； X及Y各自獨立地係-CH2 -或-CH(CH3 )-； 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷氧基、-XR3 及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況由鹵基取代。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其鹽，其中R2 係5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1或2個氮原子且由1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷氧基、-YR8 及C1-6 烷基。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物或其鹽，其中R3 係6員雜環基，其中該雜環基含有1或2個氮原子且視情況由1至3個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代。
  5. 如請求項1或請求項2之化合物或其鹽，其中R8 係5員或6員雜環基，其中該雜環基含有1或2個獨立地選自氧及氮之雜原子且由1至3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、鹵基、-COC1-6 烷基及視情況由-OR12 取代之C1-6 烷基。
  6. 一種化合物，其係： 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-甲氧基-5-(3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)菸鹼甲腈； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(5-((4-異丙基六氫吡嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N -((1-甲基六氫吡啶-3-基)甲基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-乙基-5-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 2-(4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-2-基)丙-2-醇； 5-(3-(1-((1-異丙基六氫吡啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(六氫吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (R )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1-甲基六氫吡啶-4-醇； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-((4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (2R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (R )-1-((S)-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (2S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((R )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-醇； 1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (R )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； (S )-1-(3-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮； 7-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-1,1-二甲基四氫-1H -噁唑并[3,4-a ]吡啶-3(5H )-酮； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-甲基-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(二甲基胺基)-3-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)丙-2-醇； 3-(1-((3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(1-(((3R ,4S )-3-氟-1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 5-(3-(1-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 1-(4-((4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-1-酮； 1-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(1-(((2R ,6S )-2,6-二甲基四氫-2H -吡喃-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 3-(1-(((2R ,4r ,6S )-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(1-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(((2R ,4r ,6S )-1,2,6-三甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑；N -(5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺； 2-(1-(2-((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-(氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-((1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 5-(3-(2-(4-(2-羥基丙-2-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； 2-(1-(2-((1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)乙基)六氫吡啶-4-基)丙-2-醇； 4-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-4-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-((1-異丙基六氫吡啶-4-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(六氫吡啶-3-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (R )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (S )-1-((S )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇； (R )-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (S )-1-(2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉基)-2-甲基丙-2-醇； 3-((1-異丙基吡咯啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙酮； ((1R,2S)-2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁基酯； 3-氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯； 4,4-二氟-3-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 3-((1,3-二甲基六氫吡啶-3-基)甲氧基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-((吡咯啶-3-基)甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 3-(2-(1-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-((3S ,5R )-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-((3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(((3R ,4S )-3-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (S )-2-(((1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯； (S)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(嗎啉-2-基甲氧基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； (4-異丙基六氫吡嗪-1-基)(2-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)噁唑-5-基)甲酮； 4-((4-(1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑-3-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)六氫吡啶-4-醇； 3-(1-((4-氟六氫吡啶-4-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c ]吡唑； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-((S)-1-((3S,5R)-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-((S )-1-((3S ,5R )-3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(1-(4-(1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (R )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 1-(1-(1-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-1-(1-(1-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑 (R )-1-(1-(1-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； (S )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑；或 (R )-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(1-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)吡啶-4-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑； 或其鹽。
  7. 一種化合物，其係：或其鹽。
  8. 2、6及7中任一項之化合物，其呈醫藥上可接受之鹽之形式。
  9. 2、6及7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法中。
  10. 2、6及7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中由不適當PI3-激酶活性介導之該病症係呼吸疾病、纖毛病變、細菌性感染或呼吸病狀或肺損害之細菌性惡化、病毒性感染或呼吸病狀或肺損害之病毒性惡化、非病毒性呼吸感染、過敏性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、糖尿病、心血管疾病、血液惡性病、神經退化疾病、胰臟炎、多器官衰竭、腎病、血小板聚集、癌症、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺損傷、疼痛、纖維變性疾病、抑鬱症、精神病症、支氣管擴張或活化PI3Kδ症候群(APDS)。
  14. 如請求項12之用途，其中由不適當PI3-激酶活性介導之該病症係氣喘。
  15. 如請求項12之用途，其中由不適當PI3-激酶活性介導之該病症係COPD。
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