JP5502076B2 - 新規化合物 - Google Patents
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Description
R1は、9員若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、9員若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つから三つのヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ又は-CNで置換されていてもよく、
R2は、-NHCOR5、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R5は、
フェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル;
5員若しくは6員ヘテロシクリル(5員若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつオキソ、C1〜6アルキル、-OR6、-COR7、-CO2R8及び-SO2R9から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい);
C1〜6アルキル、-OR10、ハロ、-NR11R12、及びフェニル(ハロで置換されていてもよい)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニル;
-CH2-5員若しくは6員ヘテロアリール(5員若しくは6員ヘテロアリールは、一つ若しくは二つの窒素原子を含有し、かつC1〜6アルキルで置換されていてもよい);
-OR13で置換されていてもよいピラジン;或いは
9員若しくは10員二環式ヘテロアリール(9員若しくは10員二環式ヘテロアリールは、一つ若しくは二つの窒素原子を含有する)であり、
R6、R11、R12及びR13は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R7及びR9は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8は、水素又は-(CH2)mフェニルであり、
R10は、一つから三つのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
mは、0、1又は2である。
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,3-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチルベンズアミド;
2'-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ビフェニルカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-イソキノリンカルボキサミド;
2,4-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピラジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-モルホリンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(2-ピリジニル)アセトアミド;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチルベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-モルホリンカルボキサミド;
1-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
フェニルメチル3-ヒドロキシ-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピロリジンカルボキシレート;又は
その塩である。
「アルキル」とは、特定の数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜6アルキルとは、一つから六つのメンバー原子を有するアルキル基を意味する。同様に、C1〜4アルキルとは、一つから四つのメンバー原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖状又は分岐状でよい。代表的な分岐アルキル基は、一つ、二つ、又は三つの分岐を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチル)、並びにヘキシルが含まれる。一実施形態において、アルキルは、メチルである。別の実施形態において、アルキルは、エチルである。さらなる実施形態において、アルキルは、イソプロピルである。
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
g グラム
h又はhr 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
M モル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
ml又はmL ミリリットル
mmol ミリモル
PS 高分子に支持された
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Rt又はRt 保持時間
RT 室温
SCX 強陽イオン交換
SPE 固相抽出
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UV 紫外線
ブラインへの全ての言及は、NaClの飽和水溶液に対して行なわれる。
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む種々の方法によって作製し得る。任意の上で定義した可変部分は、他に示さない限り、上で定義した意味を有し続ける。例示的な一般合成法を下記に示し、次いで本発明の特定の化合物は、実施例の項において調製される。
式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3及びR4は、上記定義の通りである)、及びその塩は、(i)式R2COOHの酸(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理、又は(ii)式R2COClの酸塩化物(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理を含む方法によって、式(II)の化合物
式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)、及びその塩は、(i)式R2COOHの適切な酸(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理、それに続く適切な酸を使用した脱保護、又は(ii)式R2COClの酸塩化物(式中、R2は、上記定義の通りである)による処理、それに続く適切な酸による脱保護を含む方法によって、式(IV)の化合物
式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)は、マイクロ波照射下にて、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、60〜200℃、例えば、約150℃などの適切な温度で、ベンゾフラン-1,3-ジオンなどの適切な無水物との縮合によって、上記のような式(II)の化合物から調製し得る。代わりに、方法cは、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、酢酸などの適切な酸触媒と共に、20〜50℃、例えば、室温などの適切な温度で、1,2-ベンゼンジカルバルデヒドなどの適切なジアルデヒドとの縮合によって、上記のような式(II)の化合物(式中、R4は、Hである)の処理によって実行し得る。
a)式(II)の化合物
b)式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)、又はその塩について、式(IV)の化合物
c)式(I)の化合物(式中、R1、R2及びR3は、上記定義の通りであり、R4は、Hである)、又はその塩について、上記のような式(II)の化合物を適切な無水物と縮合させることを含む、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
本発明の化合物は、PI3キナーゼ活性の阻害剤である。PI3キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの、根底にある病態が不適切なPI3キナーゼ活性に(少なくとも部分的に)起因する障害の治療において有用であり得る。「不適切なPI3キナーゼ活性」とは、特定の患者において予想される正常なPI3キナーゼ活性から逸脱した任意のPI3キナーゼ活性を意味する。不適切なPI3キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、又はPI3キナーゼ活性のタイミング及び若しくは制御の異常の形態を取ることがある。次いで、このような不適切な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現又は変異からもたらされ、不適切又は制御されない活性化を引き起こし得る。したがって、別の態様において、本発明は、このような障害を治療する方法を対象とする。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、必ずしもそうではないが通常、患者への投与の前に、医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2, 6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン;及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン.
が含まれる。
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(3-endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;及び
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート;
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;及び/又は
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物が含まれる。
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(endo)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;及び/又は
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物が含まれる。
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び/又は
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)方法
下記で一覧表示する方法の一つを使用して、LCMS分析を行なった。
陽イオンエレクトロスプレーモードで作動するWaters ZQ質量分析計、質量範囲100〜1000amu。
カラム:3.3cm×4.6mmの内径、3μm ABZ+PLUS
流速:3ml/min
注入量:5μl
溶媒A:95%のアセトニトリル+0.05%のギ酸の1%v/v水溶液
溶媒B:ギ酸の0.1%v/v酢酸アンモニウム水溶液(10mM)
勾配:下記の勾配プロファイルによって、溶媒A及び溶媒Bの混合物を使用する(混合物中の%溶媒Aとして表す):0%A/0.7min、0〜100%A/3.5min、100%A/0.4min、100〜0%A/0.2min
LCMS法B
LCMS計器類は、下記からなる。
溶媒A:水0.1%ギ酸+10mMの酢酸アンモニウム
溶媒B:MeCN:水、95:5+0.05%ギ酸
注入量:0.5μl
注入技術:パーシャルループオーバーフィル(Partial loop overfill)
UV検出:220〜330nm
UVサンプリングレート:毎秒40ポイント
MSスキャン範囲:100〜1000amu
MS走査速度:0.1秒スキャン間遅延を伴う0.2秒スキャン
MSスキャン機能:正負スイッチングを伴うエレクトロスプレー
サイクル時間:2分30秒
HPLC分析は、摂氏30温度でSunfire C18カラム(30mm×4.6mmの内径、3.5μmのパッキング直径)で行なった。
化合物の精製のために使用した質量分析計直結型自動分取HPLCのための方法を、下記に記載する。
カラム
使用したカラムは、典型的には20mmの内径×100mmの長さの寸法を有するSupelco LCABZ++カラムである。固定相粒径は、5μmである。
A:水性溶媒=水+0.1%ギ酸
B:有機溶媒=MeCN:水、95:5+0.05%ギ酸
メークアップ溶媒=MeOH:水、80:20+50mMolの酢酸アンモニウム
針リンス溶媒=MeOH:水:DMSO、80:10:10
方法
対象とする化合物の分析保持時間に応じて使用される五つの方法がある。
化合物の保持時間2.0〜2.8min=5〜30%B
化合物の保持時間2.5〜3.0min=15〜55%B
化合物の保持時間2.8〜4.0min=30〜80%B
化合物の保持時間3.8〜5.5min=50〜90%B
流速
上記の方法の全ては、20ml/minの流速を有する。
カラム
少量分取カラム
Supelcosil ABZ+Plusカラム(その寸法は、21.2mmの内径×100mmの長さである)。固定相の粒径は、5μmである。
Supelcosil ABZ+Plusカラム(その寸法は、30.0mmの内径×150mmの長さである)。固定相の粒径は、12μmである。
A:水性溶媒=水+0.1%ギ酸
B:有機溶媒=MeCN:水、95:5+0.05%ギ酸
ZQへのメークアップ溶媒=MeOH:水、80:20+50mMolの酢酸アンモニウム
2767針リンス溶媒=MeOH:水:DMSO、80:10:10
30mgまでの少量分取のための方法
使用できる十の方法がある。方法の選択は、対象とする化合物の分析保持時間に依存する(MDP=上記のLCMS法Aによって決定した保持時間)。
化合物の保持時間2.0〜2.8min=10〜40%B
化合物の保持時間2.5〜3.0min=15〜55%B
化合物の保持時間2.8〜4.0min=30〜80%B
化合物の保持時間3.8〜5.5min=60〜90%B
上記の方法についての流速は、20ml/minである。
有機物含量の割合は、異なるカラム寸法及び相の粒径によって、少量方法とは僅かに異なる。少量については、使用できる十の方法がある。方法の選択は、対象とする化合物の分析保持時間に依存する(MDP=上記のLCMS法Aによって決定した保持時間)。
化合物の保持時間2.0〜2.8min=10〜40%B
化合物の保持時間2.5〜3.0min=25〜55%B
化合物の保持時間2.8〜4.0min=40〜75%B
化合物の保持時間3.8〜5.5min=60〜90%B
上記の方法についての流速は、40ml/minである。
方法C
カラム詳細:Zorbax Eclipse XDB-C18分取HT(寸法212×100mm、5umパッキング)
ソフトウェア/ハードウェア:Agilent1100シリーズLC/MSDハードウェア、chemstation32精製ソフトウェア。uv/質量イオントリガー上で集める
溶媒:
A=トリフルオロ酢酸の0.1%v/v水溶液
B=トリフルオロ酢酸の0.1%v/vアセトニトリル溶液
20ml/minの溶媒速度、勾配溶離:
1min、90%水(0.1%TFA):10%MECN(0.1%TFA)、9minに亘り5%水(0.1%TFA):95%MECN(0.1%TFA)に増加させ、化合物を溶出させる。
方法D
カラムの詳細:XBRIDGE C18カラム(100mm×19mmの内径、5uMパッキング直径)
溶媒
A=アンモニア水溶液でpH10に調節した水中の10mMの炭酸水素アンモニウム
B=アセトニトリル
UV検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、オルタネートスキャンポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
方法E
質量分析計直結型自動分取システムは、以下からなる。
Waters2525ポンプ
Waters Reagent Manager
Waters2767オートサンプラー
Gilson202オートサンプラー
Gilson115紫外吸光検出器
スプリッターボックス
Phenomenexカラム切換え装置
注入量:0.5ml
流速(移動相):20ml/分
カラム:Supelco ABZ+Plus、100mm×21.2mm、5um
移動相:A)ギ酸の0.1%v/v水溶液
B)95%のアセトニトリル+5%のギ酸の1%v/v水溶液
メークアップ流:80%のメタノール+20%のギ酸の0.1%v/v酢酸アンモニウム水溶液(10mM)。
商業的供給者の名前が化合物又は試薬の名前の後にくるとき(例えば、「化合物X(Aldrich)」又は「化合物X/Aldrich」)、これは化合物Xが、名前を挙げられた商業的供給者などの、商業的供給者から得たことを意味する。本明細書において言及されていない場合、化合物又は試薬は、Sigma Aldrich、Lancaster、Fluorochem、TCIなどの標準的供給者から購入することができる。
溶媒A:水中の0.1%ギ酸
溶媒B:水:MeCN(5:95、v/v)中の1%ギ酸
流速:20ml/min
勾配:25分に亘り35〜80%B
適切な画分を窒素流下で蒸発させ、表題化合物(9mg)を得た。
フローサイトメトリーを使用した増殖させたT細胞中のAKTリン酸化の決定
アッセイの原理
アッセイは、抗CD3及び抗CD28による増殖させたT細胞上のCD3/CD28の共刺激に応答した、AKTの単一細胞リン酸化を測定する。細胞内タンパク質リン酸化は、蛍光色素結合リン酸化タンパク質特異的抗体で標識した後、Beckman Coulter FC500マイクロプレートローディング(MPL)フローサイトメーターを使用して分析する。この場合、細胞内のリン酸化AKTを、Alexa488に直接結合したホスホ-AKT S473へのモノクローナル抗体で標識化した。蛍光散乱に対する光散乱プロットを作製し、AKTリン酸化を、活性化(pAKT)細胞の%増加として検出する。
細胞プレーティング
フラスコから増殖させたT細胞を除去する(下記の追加を参照されたい)。遠心分離し、上清を除去する。温かい(37C)刺激緩衝液(ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン及び5%FCSを含有するRPMI)にペレットを再懸濁させ、再び遠心分離する。ペレットを10〜20mlの温かい刺激緩衝液に再懸濁させ、計数する。細胞濃度を1×106細胞/mlに調節する。45ulの細胞懸濁液をv底ポリスチレンプレートのウェルに加え、37Cで90分間インキュベートする。
連続(1/3)希釈した化合物を、ウェルA1〜H10(カラム11及び12は、各々刺激を受けた細胞及び刺激を受けない細胞を含有する)中に加える。最高濃度は10uMであり、結果として得られた最終DMSO濃度は0.15%DMSOである。これらのステップを通常、Beckman Coulter Biomek FXを使用して自動化する。陽性対照がまた、プレートセット(バンドルとして)に含まれる。このアッセイにおいて使用される陽性対照は、GW450853X(LY294002)である。化合物のストック溶液を6.66Mで作製し、それを100%DMSOで1対3に連続希釈する(8-スパンBiomek FX)。プレート複製(押抜)を必要数のプレート作製する。各ウェルは、100%DMSO中で0.75ulの化合物を6.666Mで含有する(Biomek自動化プロトコルを使用)。49.25ulの刺激緩衝液を加えることによって、段階希釈したストック化合物を100uMに希釈する。
化合物プレート及びチップボックスを備えたBiomekデッキを必要に応じ設定する。Biomek FX上の適切なデッキ位置に細胞プレートを置く。Biomekプログラムを開始し、5ulの各化合物を細胞プレートに移す。化合物の添加の後、各プレートを穏やかに(600rpm)5秒間振盪する。終了すると、プレート上に蓋を置き、それらを二酸化炭素インキュベーターに移す。化合物の存在下で30min間インキュベートする。
Biomek FXを自動化プロトコルに従って設定する。刺激プレートをデッキ上に置く。
Biomekデッキを細胞固定化プロトコルに従って設定する。予め温めた固定液(4%緩衝化パラホルムアルデヒド溶液又はBD Cytofix試薬)をリザーバー中に注ぎ、加熱したデッキ上に置く(温度は摂氏37Cに維持する)。プレートを1000gで5min間遠心分離する。Biomek FXを使用してピペットで移すことによって、固定液上清を除去する。ウェルをボルテックスすることによってペレットを壊す。これは、ワーリーミキサー(whirlymixer)上のプレートの底を単に払うことによって行なう。氷の大きなトレイを配置する(いくつかのパテ(pates)を保持することができる)。氷上にプレートを配置し、200ulの氷冷の90%メタノールを各ウェルに加える。覆いをかけ、氷上に30分間放置する。プレートを1000gで5分間除去し、メタノール溶液を除去する。プレートをボルテックスし、100ulのPBSで洗浄する。再び1000gで5min間遠心分離する。上清を除去し、ペレットをボルテックスする。50ulのAlexa fluor488ホスホ-Akt(Ser473)ホスホ特異的ウサギモノクローナル抗体(CST#2336)溶液(染色液中の1/100希釈のストック抗体)を加える。プレートを覆い、暗中で60分間インキュベートする。プレート(1000g、5min間)を遠心分離し、上清を除去し、染色緩衝液を使用して1度洗浄する。180ulの染色緩衝液(PBS、2.5%FCS、0.02%NaN3)にペレットを再懸濁させる。FC500MPLフローサイトメーターを使用して、プレートを分析する。
T細胞増殖
刺激のための組織培養プレートのコーティング
1mMのMgCl2、1mMのCaCl2、抗CD3(5ug/ml)及び抗CD28(5ug/ml)を含有する1.5mlのPBSを、6ウェルCostar組織培養プレートの各ウェルに加え、CO2インキュベーター中で摂氏37Cにて一晩インキュベートする。これによってプレートをmAbでコーティングする。
アッセイの原理
アッセイ読取りは、シグナルの生成における単離したプレクストリン相同(PH)ドメインへのPIP3の特異的及び高親和性結合を利用する。手短に言えば、PIP3産物は、ユウロピウム(Eu)標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグPHドメイン、ビオチン-PIP3及びストレプトアビジン-APCからなるエネルギー転移複合体からのビオチン化PIP3の置き換えによって検出される。Euの励起は、APCへのエネルギーの転移及び665nmでの増感蛍光発光をもたらす。PI3キナーゼ活性によって形成されるPIP3は、PHドメイン上の結合部位について競争し、これはエネルギー転移の消失及びシグナルの減少をもたらす。
固体化合物を典型的には、384ウェルv底低容量Greinerプレートの全てのウェル(カラム6及び18を除いて)中に0.1μlの100%DMSOと共に入れる。カラム1からカラム12及びカラム13からカラム24のプレートに亘って、化合物を段階希釈し(100%DMSO中4倍)、DMSOのみを含有するカラム6及び18はそのままとし、各試験化合物について11の濃度を得る。
・PIP2(1mM)
・3×ビオチンPIP3(50μM)
・検出ミックスC(267mMのKFを含有)
・検出ミックスA(60μg/mlのストレプトアビジン-APCを含有)
・検出ミックスB(36μg/mlのユウロピウム-抗-GST(抗-GST-K)及び90μg/mlのGST-GRP1-PH-ドメイン及び1mMのDTTを含有)
・停止液(150mMのEDTAを含有)
100%阻害対照(活性なし)のために、3μlの反応緩衝液(1mMのDTTを含有)をカラム18のみに手作業で加える。
3μlの停止/検出溶液を全てのウェルに手作業で加える。
アッセイをBMG Rubystarから読み取り、比データを利用して、11ポイントの曲線を計算する。
α
500μMのATP、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
800μMのATP、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
160μMのATP、10μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
30μMのATP、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
データは、Activity BaseにおけるXC50 4-パラメータロジスティック曲線フィットアルゴリズムによって処理する。
第二のモジュールフィット:(1)最小漸近線を固定、(2)最大漸近線を固定、(3)最小及び最大漸近線を固定
曲線フィットQC:pXC50 95%CL比>10
-20<最小漸近線<20
80<最大漸近線<120
実施例1〜37の化合物を、上記のPI3Kα、β、δ及び/若しくはγアッセイの一つ若しくは複数、又は同様のアッセイにおいて試験し、5以上の平均pIC50を有することが見出された。特定の化合物をまた上記のT細胞アッセイ又は同様のアッセイにおいて試験し、5以上の平均pIC50を有することが見出された。本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
[1]
式(I)の化合物、又はその塩
[式中、
R 1 は、9員若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、前記9員若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される一つから三つのヘテロ原子を含有し、かつC 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、ハロ又は-CNで置換されていてもよく、
R 2 は、-NHCOR 5 、
であり、
R 3 は、水素又はフルオロであり、
R 4 は、水素又はメチルであり、
R 5 は、
フェニルで置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキル;
5員若しくは6員ヘテロシクリル(前記5員若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつオキソ、C 1〜6 アルキル、-OR 6 、-COR 7 、-CO 2 R 8 及び-SO 2 R 9 から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい);
C 1〜6 アルキル、-OR 10 、ハロ、-NR 11 R 12 、及びフェニル(ハロで置換されていてもよい)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニル;
-CH 2 -5員若しくは6員ヘテロアリール(前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、一つ若しくは二つの窒素原子を含有し、かつC 1〜6 アルキルで置換されていてもよい);
-OR 13 で置換されていてもよいピラジン;或いは
9員若しくは10員二環式ヘテロアリール(前記9員若しくは10員二環式ヘテロアリールは、一つ若しくは二つの窒素原子を含有する)
であり、
R 6 、R 11 、R 12 及びR 13 は、各々独立に、水素又はC 1〜6 アルキルであり、
R 7 及びR 9 は、各々独立に、C 1〜6 アルキルであり、
R 8 は、水素又は-(CH 2 ) m フェニルであり、
R 10 は、一つから三つのフルオロで置換されていてもよいC 1〜6 アルキルであり、
mは、0、1又は2である]。
[2]
R 1 が、9員若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、前記9員若しくは10員二環式ヘテロアリールが、酸素及び窒素から独立に選択される一つから三つのヘテロ原子を含有する、[1]に記載の化合物。
[3]
R 1 が、インドリルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[4]
R 2 が、-NHCOR 5 である、[1]から[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
R 3 が、水素である、[1]から[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
R 4 が、水素である、[1]から[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
R 5 が、フェニルで置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキルである、[1]から[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[8]
R 5 が、5員若しくは6員ヘテロシクリルであり、前記5員若しくは6員ヘテロシクリルが、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつオキソ、C 1〜6 アルキル、-OR 6 、-COR 7 、-CO 2 R 8 及び-SO 2 R 9 から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい、[1]から[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[9]
R 5 が、C 1〜6 アルキル、-OR 10 、ハロゲン、-NR 11 R 12 、及びフェニル(ハロで置換されていてもよい)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、[1]から[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
R 5 が、-CH 2 -5員若しくは6員ヘテロアリールであり、前記5員若しくは6員ヘテロアリールが、一つ若しくは二つの窒素原子を含有し、かつC 1〜6 アルキルで置換されていてもよい、[1]から[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[11]
R 5 が、-OR 13 で置換されていてもよいピラジンである、[1]から[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[12]
R 5 が、9員若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、前記9員若しくは10員二環式ヘテロアリールが、一つ若しくは二つの窒素原子を含有する、[1]から[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[13]
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,3-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチルベンズアミド;
2'-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ビフェニルカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-イソキノリンカルボキサミド;
2,4-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピラジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-モルホリンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(2-ピリジニル)アセトアミド;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチルベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-モルホリンカルボキサミド;
1-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
フェニルメチル3-ヒドロキシ-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
である化合物、又はその塩。
[14]
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,3-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチルベンズアミド;
2'-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ビフェニルカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-イソキノリンカルボキサミド;
2,4-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピラジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-モルホリンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(2-ピリジニル)アセトアミド;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチルベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-モルホリンカルボキサミド;
1-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
フェニルメチル3-ヒドロキシ-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
である化合物、又はその塩。
[15]
薬学的に許容されるその塩の形態である、[1]から[14]のいずれか一項に記載の化合物。
[16]
[1]から[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
[17]
薬物療法において使用するための、[1]から[14]のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[18]
不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療に使用するための、[1]から[14]のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[19]
不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療において使用するための医薬の製造における、[1]から[14]のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
[20]
安全かつ有効な量の[1]から[14]のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害を治療する方法。
[21]
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、呼吸器疾患;アレルギー性疾患;自己免疫疾患;炎症性障害;心血管疾患;血液悪性腫瘍;嚢胞性線維症;神経変性疾患;膵炎;多臓器不全;腎臓疾患;血小板凝集;癌;精子の運動性;移植拒絶;移植片拒絶;肺傷害;又は疼痛である、[20]に記載の方法。
[22]
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、関節リウマチ若しくは骨関節炎と関連する疼痛、背痛、一般の炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛(トラマ)、三叉神経痛又は中枢痛である、[20]に記載の方法。
[23]
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、喘息である、[20]に記載の方法。
[24]
前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、COPDである、[20]に記載の方法。
Claims (11)
- 式(I)の化合物、又はその塩
[式中、
R1は、インドリルであり、
R2は、-NHCOR5、
であり、
R3は、水素又はフルオロであり、
R4は、水素又はメチルであり、
R5は、
フェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル;
5員若しくは6員ヘテロシクリル(前記5員若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立に選択される一つ若しくは二つのヘテロ原子を含有し、かつオキソ、C1〜6アルキル、-OR6、-COR7、-CO2R8及び-SO2R9から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよい);
C1〜6アルキル、-OR10、ハロ、-NR11R12、及びフェニル(ハロで置換されていてもよい)から独立に選択される一つ若しくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニル;
-CH2-5員若しくは6員ヘテロアリール(前記5員若しくは6員ヘテロアリールは、一つ若しくは二つの窒素原子を含有し、かつC1〜6アルキルで置換されていてもよい);
-OR13で置換されていてもよいピラジン;或いは
9員若しくは10員二環式ヘテロアリール(前記9員若しくは10員二環式ヘテロアリールは、一つ若しくは二つの窒素原子を含有する)
であり、
R6、R11、R12及びR13は、各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R7及びR9は、各々独立に、C1〜6アルキルであり、
R8は、水素又は-(CH2)mフェニルであり、
R10は、一つから三つのフルオロで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
mは、0、1又は2である]。 - R2が、-NHCOR5である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、フェニルで置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,3-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチルベンズアミド;
2'-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ビフェニルカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-イソキノリンカルボキサミド;
2,4-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピラジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-モルホリンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(2-ピリジニル)アセトアミド;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチルベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-モルホリンカルボキサミド;
1-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
フェニルメチル3-ヒドロキシ-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピロリジンカルボキシレート;
である化合物、又はその塩。 - 薬学的に許容されるその塩の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬物療法において使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害の治療に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、喘息である、請求項9に記載の使用のための化合物。
- 前記不適切なPI3キナーゼ活性が媒介する障害が、COPDである、請求項9に記載の使用のための化合物。
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