JP5508400B2 - Pi3キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 - Google Patents
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R1は、酸素および窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CN、-OR13もしくは-NHSO2R14により置換されていてもよい9員もしくは10員二環式ヘテロアリール;または酸素および窒素から独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、オキソにより置換された5員ヘテロシクリルに融合されたフェニルであり;
R2は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1-6アルキル;C2-6アルケニル;C3-6シクロアルキル;-OR5;ハロ;-COR6;-CO2R7;-CONR8R9;-(CH2)mNR10R11;-CH(CH3)NHCOフェニル;-NHCO2R12;-(CH2)nフェニル;および5員ヘテロアリール(該第2の5員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキルにより置換されていてもよい)から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R5、R7、R12およびR13は、各々独立に水素またはC1-6アルキルであり;
R6、R18およびR19は、各々独立にC1-6アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立に水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子を含んでもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R10およびR11は、各々独立に水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子、硫黄原子もしくはさらなる窒素原子を含んでもよく、C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロにより置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)pOR15;-(CH2)qNR16R17;-COR18;および-SO2R19から独立に選択される1もしくは2個の置換基により置換されていてもよい5員、6員もしくは7員ヘテロシクリルまたは10員二環式ヘテロシクリルを形成し;
R14は、C1-6アルキルまたはフェニルであり;
R15は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)rフェニルであり;
R16およびR17は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子を含んでもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;ならびに
m、n、p、q、rは、各々独立に0、1または2である]
の化合物、およびその塩(以後、「本発明の化合物」と呼ぶ)に関する。
R1は、酸素および窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロもしくは-CNにより置換されていてもよい9もしくは10員二環式ヘテロアリール、または酸素および窒素から独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、オキソにより置換された5員ヘテロシクリルに融合されたフェニルであり;
R2は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、-OR5、ハロ、-COR6、-CO2R7、-CONR8R9、-(CH2)mNR10R11、-CH(CH3)NHCOフェニル、-NHCO2R12、-(CH2)nフェニルおよび5員ヘテロアリール(該第2の5員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキルにより置換されていてもよい)から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R5、R7およびR12は、各々独立に水素またはC1-6アルキルであり;
R6は、C1-6アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立に水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子を含んでもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R10およびR11は、各々独立に水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子を含んでもよい5員もしくは6員ヘテロシクリルを形成し;ならびに
mおよびnは、各々独立に0、1または2である]
の化合物、およびその塩に関する。
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(フェニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-ピロリジニルメチル)-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
1-エテニル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{1-[(フェニルカルボニル)アミノ]エチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボキサミド;
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
3-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(4-モルホリニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピペリジニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(4-モルホリニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピロリジニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(ジフルオロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1,1-ジメチルエチル [4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート;
1,1-ジメチルエチル 3-シクロプロピル-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-メチルエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-ベンズイミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(メチルオキシ)-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(6-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-4-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-7-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-(3-ピリジンイル)-1-ピロリジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[4-(1-エチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[6-(メチルオキシ)-1H-インドール-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(7-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デク-9-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
またはその塩である。
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(フェニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-ピロリジニルメチル)-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
1-エテニル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{1-[(フェニルカルボニル)アミノ]エチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボキサミド;
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
3-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(4-モルホリニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピペリジニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(4-モルホリニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピロリジニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(ジフルオロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1,1-ジメチルエチル[4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート;
1,1-ジメチルエチル 3-シクロプロピル-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-メチルエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-ベンズイミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(メチルオキシ)-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(6-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-4-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-7-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
またはその塩である。
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
またはその塩である。
N-[3-フルオロ-6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
またはその塩である。
「アルキル」とは、特定の数の員原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、C1-6アルキルとは、1〜6個の員原子を有するアルキル基を指す。同様に、C1-4アルキルとは、1〜4個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書で定義された場合、1個以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖状であっても、分枝状であってもよい。代表的な分枝状アルキル基は、1、2、または3個の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、およびt-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル)、ならびにヘキシルが挙げられる。一実施形態においては、アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはt-ブチルである。別の実施形態においては、アルキルはメチルである。さらなる実施形態においては、アルキルはイソプロピルである。
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
hまたはhr 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
l リットル
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
mg ミリグラム
mlまたはmL ミリリットル
μl マイクロリットル
M モル濃度
MDAP 質量特異的自動分取HPLC
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mmol ミリモル
min 分
mp 融点
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
RtまたはRt 保持時間
RT 室温
SPE 固相抽出
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む種々の方法によって作製し得る。任意の上で定義した可変部分は、他に示さない限り、上で定義した意味を有し続ける。例示的な一般合成法を下記に示し、次いで本発明の特定の化合物は、実施例の項において調製される。
の化合物から、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸を用いる処理、または(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物を用いる処理を含むプロセスにより調製することができる。
の化合物から、炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、および60〜200℃などの好適な温度、例えば、約115℃で、1,4-ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの好適なパラジウム触媒の存在下で、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販されている)などの好適なボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより調製することができる。あるいは、このプロセスを、60〜200℃などの好適な温度、例えば、約150℃でのマイクロ波照射下で実行することができる。
の化合物から、(i)酢酸エチルなどの好適な溶媒中、室温などの好適な温度、例えば、約20℃での、炭素上のパラジウムなどの好適な触媒の存在下での水素化、または(ii)酢酸エチルなどの好適な溶媒中、20〜40℃などの好適な温度、例えば、約30℃、および1〜50バールなどの好適な圧力、例えば、約30バールで、炭素上のパラジウムなどの好適な触媒の存在下でのThales H-Cube(登録商標)中での水素化により調製することができる。
の化合物(市販されている)から、炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、および60〜200℃などの好適な温度、例えば、約115℃で、1,4-ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの好適なパラジウム触媒の存在下で、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販されている)などの好適なボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより調製することができる。あるいは、このプロセスを、60〜200℃などの好適な温度、例えば、約150℃でのマイクロ波照射下で実行することができる。
の化合物から、リン酸三カリウムなどの好適な塩基の存在下、および60〜200℃などの好適な温度、例えば、約120℃で、1,4-ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、クロロ(ジ-2-ノルボルニルホスフィノ)(2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)などの好適なパラジウム触媒の存在下、マイクロ波照射下で、(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ボロン酸(市販されている)などの好適なボロン酸で処理することを含むプロセスにより調製することができる。
式(I)(式中、R1、R2およびR3は上記で定義された通りであり、R4は水素である)の化合物、およびその塩を、式(Ia)(式中、R1、R2およびR3は上記で定義された通りである)の化合物の好適に保護された誘導体の脱保護を含むプロセスにより調製することもできる。好適な保護基の例およびその除去手段を、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版、J. Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
の化合物から、リン酸三カリウムなどの好適な塩基の存在下、および80〜150℃などの好適な温度、例えば、約120℃で、1,4-ジオキサンおよび水などの好適な溶媒中、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル]ホスファン(1:1)などの好適なパラジウム触媒の存在下、マイクロ波照射下で、4-ブロモ-1-H-ピロロ[2,3-c]ピリジンなどの好適なハロゲン化物で処理することにより調製することができる。
の化合物から、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)の好適な酸、または(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物で処理することにより調製することができる。(i)のための好適な条件は、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸などのカップリング試薬の存在下、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、例えば、2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(市販されている)などの酸を攪拌することを含む。あるいは、N,N-ジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、および室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で酸塩化物などの好適なアシル化剤でアシル化することにより、(ii)を実行することができる。
の化合物から、エタノールおよび水などの好適な溶媒中、ならびに60〜100℃などの好適な温度、例えば、約80℃で、鉄粉および塩化アンモニウムなどを用いて、好適な条件下で還元することにより調製することができる。
式(I)(式中、R1、R2およびR3は上記で定義された通りであり、R4は水素である)の化合物、およびその塩を、上記の式(Ia)の化合物の好適に保護された誘導体の脱保護を含むプロセスにより調製することもできる。好適な保護基の例およびその除去手段を、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版、J. Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
の化合物から、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、80〜150℃などの好適な温度、例えば、約120℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの好適なパラジウム触媒の存在下で、4-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドールなどの好適なハロゲン化物で処理することにより調製することができる。
の化合物から、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸で処理することによるか、または(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物で処理することにより調製することができる。(i)のための好適な条件は、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸などのカップリング試薬の存在下、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で攪拌することを含む。あるいは、N,N-ジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、および室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で酸塩化物などのアシル化剤で処理することにより、(ii)を実行することができる。
の化合物から、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および80〜150℃などの好適な温度、例えば、約120℃で、トルエンなどの好適な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの好適なパラジウム触媒の存在下、マイクロ波照射下で、ヘキサメチルジスタンナンなどの好適なスタンナンで処理することにより調製することができる。
の化合物から、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸で処理すること、または(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物で処理することを含むプロセスにより調製することができる。(i)のための好適な条件は、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸などのカップリング試薬の存在下、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で攪拌することを含む。あるいは、N,N-ジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、および室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で酸塩化物などのアシル化剤で処理することにより、(ii)を実行することができる。
の化合物から、酢酸エチルなどの好適な溶媒中、および室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、炭素上のパラジウムなどの好適な触媒の存在下で水素化することにより調製することができる。
の化合物から、炭酸水素ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、および60〜200℃などの好適な温度、例えば、約150℃で、プロパン-2-オールなどの好適な溶媒中、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの好適なパラジウム触媒の存在下、マイクロ波照射下で、1H-インドール-4-イルボロン酸(市販されている)などの好適なボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより調製することができる。
の化合物から、炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、および60〜200℃などの好適な温度、例えば、約150℃で、1,4-ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの好適なパラジウム触媒の存在下、マイクロ波照射下で、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販されている)などの好適なボロン酸またはボロン酸エステルで処理することを含むプロセスにより調製することができる。
の化合物から、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸で処理すること、または(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物で処理することにより調製することができる。(i)のための好適な条件は、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸などのカップリング試薬の存在下、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で攪拌することを含む。あるいは、N,N-ジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、および室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で酸塩化物などのアシル化剤で処理することにより、(ii)を実行することができる。
の化合物(市販されている)から、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、および-10〜20℃などの好適な温度、例えば、約0℃で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でヨードメタンなどの好適なアルキル化剤で処理することにより調製することができる。
の化合物から、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸で処理すること、または(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物で処理することを含むプロセスにより調製することができる。(i)のための好適な条件は、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸などのカップリング試薬の存在下、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で攪拌することを含む。あるいは、N,N-ジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、および室温などの好適な温度、例えば、約20℃で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で酸塩化物などのアシル化剤で処理することにより、(i)を実行することができる。
の化合物から、炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、および60〜200℃などの好適な温度、例えば、約150℃で、1,4-ジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドなどの好適なパラジウム触媒の存在下、マイクロ波照射下で、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販されている)などの好適なボロン酸またはボロン酸エステルで処理することにより調製することができる。
の化合物から、メタノールなどの好適な溶媒中、0〜50℃などの好適な温度、例えば、約20℃で、亜ジチオン酸ナトリウムなどの好適な還元剤で処理することにより調製することができる。
式(I)(式中、R1、R3およびR4は上記で定義された通りであり、R2は酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、-(CH2)mNR10R11により置換されていてもよい5員ヘテロアリールである)の化合物、およびその塩を、式(XXIIIA)または(XXIIIB):
の化合物から、DIPEAなどの好適な塩基、ヨウ化ナトリウムなどの好適な活性化剤の存在下、およびアセトニトリルなどの好適な溶媒中、20℃〜120℃などの好適な温度、例えば、約70℃に加熱して、式NHR10R11のアミンで処理することを含むプロセスにより調製することができる。
の化合物を、式(XXIVA)および(XXIVB):
の化合物から、DCMなどの好適な溶媒中、および室温などの好適な温度、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、式R2aCOCl(式中、R2aは上記で定義された通りである)の酸塩化物で処理することを含むプロセスにより調製することができる。
の化合物と、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)、もしくは(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物とを反応させること;
b)式(VI):
の化合物の好適に保護された誘導体を脱保護すること;
d)式(I)(式中、R1、R2およびR3は上記で定義された通りであり、R4はメチルである)の化合物、もしくはその塩について、式(XIV):
の化合物と、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)、もしくは(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物とを反応させること;
e)式(XVII):
の化合物と、好適なボロン酸とを反応させること;
f)式(I)(式中、R1、R2およびR4は上記で定義された通りであり、R3はFである)
の化合物、もしくはその塩について、式(XX):
の化合物と、(i)式R2COOH(式中、R2は上記で定義された通りである)、もしくは(ii)式R2COCl(式中、R2は上記で定義された通りである)の酸塩化物とを反応させること;または
g)式(I)(式中、R1、R3およびR4は上記で定義された通りであり、R2は酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、-(CH2)mNR10R11により置換されていてもよい5員ヘテロアリールである)の化合物、およびその塩について、式(XXIIIA)もしくは(XXIIIB):
の化合物と、式NHR10R11のアミンとを反応させた後、必要に応じて、脱保護すること、
を含む本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
本発明の化合物は、PI3キナーゼ活性の阻害剤である。PI3キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの、根底にある病態が不適切なPI3キナーゼ活性に(少なくとも部分的に)起因する障害の治療において有用であり得る。「不適切なPI3キナーゼ活性」とは、特定の患者において予想される正常なPI3キナーゼ活性から逸脱した任意のPI3キナーゼ活性を意味する。不適切なPI3キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、又はPI3キナーゼ活性のタイミング及び若しくは制御の異常の形態を取ることがある。次いで、このような不適切な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現又は変異からもたらされ、不適切又は制御されない活性化を引き起こし得る。したがって、別の態様において、本発明は、このような障害を治療する方法を対象とする。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、必ずしもそうではないが通常、患者への投与の前に、医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を対象とする。
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2, 6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン;及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン.
が含まれる。
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(3-endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;及び
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート;
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;及び/又は
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物が含まれる。
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(endo)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;及び/又は
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めた、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物が含まれる。
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び/又は
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
フロリシル
フロリシルに対する参照は、一般的にはケイ酸マグネシウムFlorisil(登録商標)、例えば、60-100メッシュ(Aldrich社から入手可能)を指す。
これは、ポリプロピレンチューブ中に保管された、孔径5.0μmのWhatman PTFEフィルター培地(フリット)を指す。
固相抽出カラム。別途特定しない限り、固相はシリカゲル(例えば、IST Isolute(登録商標)シリカカラム)であろう。アミノプロピル(NH2)SPEとは、固相(例えば、IST Isolute(登録商標)カラム)上に固定されたアミノプロピル残基を含むシリカSPEカラムを指す。C18 SPEとは、逆相SPEカラム(例えば、Varian Bond Elut C18カラム)を指す。
固相(例えば、IST Isolute(商標)カラム)上に固定されたベンゼンスルホン酸残基を含む固相抽出(SPE)カラム。
LC/MS分析を、以下に列挙する方法の1つを用いて実行した。
陽イオン電子スプレーモード、質量範囲100-1000 amuで運転するWaters ZQ質量分析装置
UV波長:215-330 nm
カラム:3.3 cm x 4.6 mm ID、3μm ABZ+PLUS
流速:3 ml/分
注入容量:5μl
溶媒A:95%アセトニトリル + 0.05%の水中のギ酸の1%v/v溶液
溶媒B:10 mM水性酢酸アンモニウム中のギ酸の0.1%v/v溶液
勾配:溶媒Aと溶媒Bの混合物を以下の勾配プロフィールに従って用いる(混合物中の溶媒Aの%として表される):0%のA/0.7分、0〜100%のA/3.5分、100%のA/0.4分、100〜0%のA/0.2分。
LC/MS装置は以下のものからなる:
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 mm x 50 mm。カラムオーブンを40℃に設定。
溶媒B:MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
注入容量:0.5μl
注入技術:部分ループ過剰充填
UV検出:220〜330 nm
UVサンプリング速度:40点/秒
MS走査範囲:100〜1000 amu
MS走査速度:0.1秒走査間遅延で0.2秒間の走査
MS走査機能:ポジネガ切り替えを有する電子スプレー
サイクル時間:2分30秒
勾配:
LC/MS方法C
HPLC分析を、30℃でSunfire C18カラム(30 mm x 4.6 mm i.d. 3.5μmパッキング径)上で行った。
溶媒B=アセトニトリル中のギ酸の0.1%v/v溶液
以下の勾配を用いた:
UV検出は、210 nm〜350 nmの波長に由来する平均シグナルであり、質量スペクトルを、代替走査陽性および陰性モードの電子スプレーイオン化を用いる質量分析装置上で記録した。
HPLC分析を、40℃でAcquity UPLC BEH C18カラム(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7μmのパッキング径)上で行った。
溶媒B=アセトニトリル中のギ酸の0.1%v/v溶液
以下の勾配を用いた:
UV検出は、210 nm〜350 nmの波長に由来する平均シグナルであり、質量スペクトルを、代替走査陽性および陰性モードの電子スプレーイオン化を用いる質量分析装置上で記録した。
化合物の精製に用いた質量特異的自動分取HPLCのための方法を以下に記載する。
方法A
カラム
小規模分取カラム
寸法が長さ100 mmまで21.2 mmの内径であるスーパーコイルABZ + Plusカラム。固定相粒径は5μmである。
寸法が長さ150 mmまで30.0 mmの内径であるスーパーコイルABZ + Plusカラム。固定相粒径は12μmである。
A:水性溶媒=水 + 0.1%ギ酸
B:有機溶媒=MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
ZQまで溶媒を作る=メタノール:水80:20 + 50 mMol酢酸アンモニウム
2767針洗浄溶媒=メタノール:水:DMSO 80:10:10
使用のために利用できる10種類の方法がある。方法の選択は目的の化合物の分析保持時間に依存する。
化合物保持時間2.0-2.8分=10-40%B
化合物保持時間2.5-3.0分=15-55%B
化合物保持時間2.8-4.0分=30-80%B
化合物保持時間3.8-5.5分=60-90%B。
異なるカラム寸法および相の粒径に起因して、有機含量の割合(%)は小規模方法とはわずかに異なる。小規模に関しては、使用のために利用可能な10種類の方法がある。方法の選択は目的の化合物の分析保持時間に依存する。
化合物保持時間2.0-2.8分=10-40%B
化合物保持時間2.5-3.0分=25-55%B
化合物保持時間2.8-4.0分=40-75%B
化合物保持時間3.8-5.5分=60-90%B。
方法B
カラムの詳細:Zorbax EclipsexDB-C18 prep HT (寸法212 x 100 mm、5μmパッキング)
ソフトウェア/ハードウェア:Agilent 1100シリーズLC/MSDハードウェア、chemstation 32精製ソフトウェア
溶媒:
A=水中のトリフルオロ酢酸の0.1%v/v溶液
B=アセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の0.1%v/v溶液
20 ml/分の溶媒速度、勾配溶出:
1分90%水(0.1%TFA):10%MECN(0.1%TFA)を9分間にわたって5%水(0.1%TFA):95%MECN(0.1%TFA)に増加させて化合物を溶出する、
または1分70%水(0.1%TFA):30%MECN(0.1%TFA)を9分間にわたって5%水(0.1%TFA):95%MECN(0.1%TFA)に増加させて化合物を溶出する。
方法C
カラムの詳細:xBRIDGE C18カラム(100 mm x 19 mm id 5μMパッキング径)
溶媒
A=水性アンモニア溶液でpH 10に調整された水中の10 mM重炭酸アンモニウム
B=アセトニトリル。
方法D
HPLC分析を、周囲温度でSunfire C18カラム(150 mm x 30 mm i.d. 5μmパッキング径)上で行った。
A=水中のギ酸の0.1%v/v溶液
B=アセトニトリル中のギ酸の0.1%v/v溶液。
UV検出は、210 nm〜350 nmの波長に由来する平均シグナルであり、質量スペクトルを、代替走査陽性および陰性モードの電子スプレーイオン化を用いる質量分析装置上で記録した。
方法E
HPLC分析を、周囲温度でSunfire C18カラム(150 mm x 30 mm i.d. 5μmパッキング径)上で行った。
A=水中のギ酸の0.1%v/v溶液
B=アセトニトリル中のギ酸の0.1%v/v溶液。
UV検出は、210 nm〜350 nmの波長に由来する平均シグナルであり、質量スペクトルを、代替走査陽性および陰性モードの電子スプレーイオン化を用いる質量分析装置上で記録した。
方法F
HPLC分析を、周囲温度でSunfire C18カラム(100 mm x 19 mm i.d. 5μmパッキング径)上で行った。
A=水中のギ酸の0.1%v/v溶液
B=アセトニトリル中のギ酸の0.1%v/v溶液。
UV検出は、210 nm〜350 nmの波長に由来する平均シグナルであり、質量スペクトルを、代替走査陽性および陰性モードの電子スプレーイオン化を用いる質量分析装置上で記録した。
方法G
HPLC分析を、周囲温度でSunfire C18カラム(150 mm x 30 mm i.d. 5μmパッキング径)上で行った。
A=水中のギ酸の0.1%v/v溶液
B=アセトニトリル中のギ酸の0.1%v/v溶液。
UV検出は、210 nm〜350 nmの波長に由来する平均シグナルであり、質量スペクトルを、代替走査陽性および陰性モードの電子スプレーイオン化を用いる質量分析装置上で記録した。
方法H
HPLC分析を、周囲温度でSunfire C18カラム(150 mm x 30 mm i.d. 5μmパッキング径)上で行った。
A=水中のギ酸の0.1%v/v溶液
B=アセトニトリル中のギ酸の0.1%v/v溶液。
UV検出は、210 nm〜350 nmの波長に由来する平均シグナルであり、質量スペクトルを、代替走査陽性および陰性モードの電子スプレーイオン化を用いる質量分析装置上で記録した。
商業的供給会社の名称が化合物名もしくは試薬名の後に記載されている場合(例えば、「化合物X(Aldrich)」または「化合物X/Aldrich」)、これは化合物Xが名称を付した商業的供給会社などの商業的供給会社から取得可能であることを意味する。本明細書に参照されていない場合、その化合物または試薬を、Sigma Aldrich、Lancaster、Fluorochem、TCIなどの標準的な供給会社から購入することができる。
LC/MS Rt 2.09 min m/z 186 [MH+]、方法C、
および無色の油としてエチル 1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート (g)、
LC/MS Rt 1.73 min m/z 186 [MH+]、方法C、
が得られた。
1-(1-メチルエチル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
2-(クロロメチル)-N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(クロロメチル)-N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
2-(クロロメチル)-N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
溶媒A: 水中の0.1%ギ酸
溶媒B: アセトニトリル中の0.05%ギ酸
流速: 20ml/分
勾配: 25分かけて0 - 99 % B、
を用いるHPLCにより精製した。
カラム: 5 μm Waters Atlantis dC18 100x19mm i.d.
溶媒A: 0.1%ギ酸水溶液
溶媒B: アセトニトリル中の0.05%ギ酸
流速: 20 ml/分
勾配: 25分かけて0 - 99% B。
カラム: Supelco ABZ+ Plus, 5μm, 100x21.2mm i.d.
溶媒A: 水中の0.1%ギ酸
溶媒B: 水:アセトニトリル (5:95, v/v)中の1%ギ酸
流速: 20 ml/分
勾配: 12分かけて30 - 65% B。
カラム: Supelco ABZ+ Plus, 5μm, 100x21.2mm i.d.
溶媒A: 水中の0.1%ギ酸
溶媒B: 水:アセトニトリル (5:95, v/v)中の1%ギ酸
流速: 20 ml/分
勾配1: 12分かけて25 - 45% B
勾配2: 12分かけて25 - 35% B。
カラム: Supelco ABZ+ Plus, 5μm, 100x21.2mm i.d.
溶媒A: 水中の0.1%ギ酸
溶媒B: 水:アセトニトリル (5:95, v/v)中の1%ギ酸
流速: 20 ml/分
勾配: 12分かけて35 - 70% B。
ギ酸 - 2-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド (1:1)
ギ酸 - 2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド (1:1)
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
フローサイトメトリーを用いる拡張されたT細胞中でのAKTリン酸化の決定
アッセイ原理
このアッセイは、抗CD3および抗CD28を用いて拡張されたT細胞上でのCD3/CD28の同時刺激に応答するAKTの単細胞リン酸化を測定するものである。細胞内タンパク質のリン酸化を、蛍光色素に結合したホスホタンパク質特異的抗体で標識した後、Beckman Coulter FC500マイクロプレートローディング(MPL)フローサイトメーターを用いて分析する。この場合、細胞内リン酸化されたAKTを、Alexa 488に直接結合させたホスホ-AKT S473に対するモノクローナル抗体で標識した。光散乱対蛍光散乱のプロットを作製し、AKTリン酸化を活性化された(pAKT)細胞の割合(%)の増加として検出する。
細胞塗布
拡張されたT細胞をフラスコから取り出す(以下の添付物を参照)。遠心分離し、上清を除去する。ペレットを温めた(37℃)刺激バッファー(ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミンおよび5%FCSを含有するRPMI)中に再懸濁し、再度遠心分離する。ペレットを10〜20 mlの温めた刺激バッファーに再懸濁し、計数する。細胞濃度を1 x 106細胞/mlに調整する。45μlの細胞懸濁液をv底のポリスチレンプレートのウェルに添加し、37℃で90分間インキュベートする。
ウェルA1-H10中に連続(1/3)希釈した化合物を添加する(カラム11および12はそれぞれ、刺激された、および刺激されていない細胞を含んでいた)。最大濃度は10μMであり、得られる最終DMSO濃度は0.15%DMSOである。これらの工程は通常、Beckman Coulter Biomek FXを用いて自動化される。陽性対照もプレートセット中に含ませる(バンドルとして)。このアッセイにおいて用いられる陽性対照はGW450853X(LY294002)である。6.66Mの化合物の保存溶液を作製し、それを100%DMSOを用いて1/3に連続希釈する(8スパンのBiomek FX)。必要数のプレートの複製を作製する(スタンプアウト)。各ウェルは、100%DMSO中に6.666Mの化合物0.75μlを含む(Biomek自動化プロトコルを用いる)。連続希釈された保存化合物を、49.25μlの刺激バッファーを添加することにより、100μMに希釈する。
必要に応じて化合物プレートとチップボックスを備えたBiomekデッキを設定する。細胞プレートをBiomek FX上の好適なデッキ位置に置く。Biomek Programを開始し、5μlの各化合物を細胞プレートに移す。化合物の添加後、各プレートを穏やかに(600 rpm)5秒間振とうする。一度終了したら、フタをプレート上に置き、それらを二酸化炭素インキュベーターに移す。化合物の存在下で30分間インキュベートする。
自動化プロトコルによりBiomek FXを設定する。デッキ上に刺激プレートを置く。細胞プレートを位置に置き、刺激剤を添加する。プレートを取り出し、19.25分間インキュベーター中に戻す(総刺激時間は20分間である)。
細胞固定プロトコルによりBiomekデッキを設定する。予め温めた固定剤(4%緩衝化パラホルムアルデヒド溶液またはBD Cytofix試薬)をリザーバーに注入し、加熱されたデッキ(温度を37℃に維持する)に置く。1000gで5分間、プレートを遠心分離する。Biomek FXを用いるピペッティングにより固定剤上清を除去する。ウェルをボルテックスすることによりペレットを破壊する。これを、渦巻き混合装置(whirlymixer)上でプレートの底を簡単に一拭きすることにより行う。氷の大きいトレイ(いくつかのプレートを保持することができる)を配置する。プレートを氷上に配置し、200μlの氷冷90%メタノールを各ウェルに添加する。覆いをかけ、氷上に30分間静置する。1000gで5分間プレートを遠心分離し、メタノール溶液を除去する。プレートをボルテックスし、100μlのPBSで洗浄する。1000gで5分間、再度遠心分離する。上清を除去し、ペレットをボルテックスする。50μlのAlexa fluor 488 Phospho-Akt (Ser 473)ホスホ特異的ウサギモノクローナル抗体(CST #2336)溶液(染色溶液中の保存抗体の1/100希釈液)を添加する。プレートに覆いをかけ、暗室中で60分間インキュベートする。プレートを遠心分離(1000gで5分間)し、上清を除去し、染色バッファーを用いて1回洗浄する。180μlの染色バッファー(PBS、2.5%FCS、0.02%NaN3)中にペレットを再懸濁する。FC500 MPLフローサイトメーターを用いてプレートを分析する。
T細胞拡張
刺激のための組織培養プレートのコーティング
1 mM MgCl2、1 mM CaCl2、抗CD3 5μg/mlおよび抗CD28 5μg/mlを含む1.5 mlのPBSを、6穴Costar組織培養プレートの各ウェルに添加し、CO2インキュベーター中、37℃で一晩インキュベートする。これはプレートをmAbで被覆するであろう。Costarプレートのウェルを3 ml/ウェルのPBSで1回洗浄する。
アッセイ原理
アッセイ読み出し値は、シグナルの生成におけるPIP3の単離されたプレクストリンホモロジー(PH)ドメインに対する特異的かつ高い親和性結合を活用する。簡単に述べると、PIP3産物を、ユウロピウム(Eu)標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付きPHドメイン、ビオチン-PIP3およびストレプトアビジン-APCからなるエネルギー遷移複合体からのビオチン化PIP3の置換により検出する。Euの励起は、APCへのエネルギーの移動および665nmでの感作された蛍光放出を誘導する。PI3キナーゼ活性により形成されたPIP3は、PHドメイン上の結合部位と競合し、エネルギー移動の喪失およびシグナルの低下をもたらす。
典型的には、固体化合物を、384穴のv底低容量Greinerプレートの全てのウェル(カラム6および18以外)に0.1μlの100%DMSOと共に塗布する。カラム1からカラム12およびカラム13からカラム24に向かってプレートにわたって化合物を連続希釈し(100%DMSO中で4倍)、DMSOのみを含むカラム6および18を放置して、各試験化合物について11種の濃度を得る。
・4x PI3K反応バッファー(200 mM Hepes pH 7、600 mM NaCl、40 mM MgCl2、1%未満のコール酸塩(w/v)、1%未満のChaps(w/v)、0.05%アジ化ナトリウム(w/v)を含む)
・PIP2(1 mM)
・3xビオチン PIP3(50μM)
・検出ミックスC(267 mM KFを含む)
・検出ミックスA(60μg/mlストレプトアビジン-APCを含む)
・検出ミックスB(36μg/mlユウロピウム抗GST(抗GST-K)および90μg/mlのGST-GRP1-PH-ドメインおよび1 mM DTTを含む)
・停止溶液(150 mM EDTAを含む)。
3μlの停止/検出溶液を全てのウェルに手動で添加する。
500μM ATP、16μM PIP2および0.030μM 3Xビオチン-PIP3を含む2x基質溶液。
800μM ATP、16μM PIP2および0.030μM 3Xビオチン-PIP3を含む2x基質溶液。
160μM ATP、10μM PIP2および0.030μM 3Xビオチン-PIP3を含む2x基質溶液。
30μM ATP、16μM PIP2および0.030μM 3Xビオチン-PIP3を含む2x基質溶液。
データを、活性ベースでXC50 4-パラメーター論理曲線適合アルゴリズムを介して処理した。
Claims (9)
- 式(I):
[式中、
R1は、酸素および窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CN、-OR13もしくは-NHSO2R14により置換されていてもよい9員もしくは10員二環式ヘテロアリール;または酸素および窒素から独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、オキソにより置換された5員ヘテロシクリルに融合されたフェニルであり;
R2は、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールであって、該5員ヘテロアリールは、1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1-6アルキル;C2-6アルケニル;C3-6シクロアルキル;-OR5;ハロ;-COR6;-CO2R7;-CONR8R9;-(CH2)mNR10R11;-CH(CH3)NHCOフェニル;-NHCO2R12;-(CH2)nフェニル;および5員ヘテロアリール(該第2の5員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキルにより置換されていてもよい)から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R5、R7、R12およびR13は、各々独立に水素またはC1-6アルキルであり;
R6、R18およびR19は、各々独立にC1-6アルキルであり;
R8およびR9は、各々独立に水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR8およびR9は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子を含んでよい5員もしくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R10およびR11は、各々独立に水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子、硫黄原子もしくはさらなる窒素原子を含んでもよい、5員、6員もしくは7員ヘテロシクリルまたは10員二環式ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロにより置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)pOR15;-(CH2)qNR16R17;-COR18;および-SO2R19から独立に選択される1もしくは2個の置換基により置換されていてもよく;
R14は、C1-6アルキルまたはフェニルであり;
R15は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)rフェニルであり;
R16およびR17は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、酸素原子を含んでもよい5員または6員ヘテロシクリルを形成し;ならびに
m、n、p、q、rは、各々独立に0、1または2である]
の化合物、またはその塩。 - R1が、酸素および窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロもしくは-CNにより置換されていてもよい9もしくは10員二環式ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1もしくは2個の窒素原子を含み、C1-6アルキルもしくはハロにより置換されていてもよい9員二環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1-6アルキルおよび-(CH2)mNR10R11から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい5員ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がフルオロである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(フェニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-ピロリジニルメチル)-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
1-エテニル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{1-[(フェニルカルボニル)アミノ]エチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボキサミド;
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
3-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(4-モルホリニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピペリジニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(4-モルホリニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピロリジニルメチル)-3-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(ジフルオロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1,1-ジメチルエチル [4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート;
1,1-ジメチルエチル 3-シクロプロピル-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-メチルエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-ベンズイミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(メチルオキシ)-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(6-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-4-イソキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-7-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-4H-1,4-ベンゾキサジン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-(3-ピリジニル)-1-ピロリジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[4-(1-エチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[6-(メチルオキシ)-1H-インドール-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(7-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デク-9-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
である化合物、またはその塩。 - 製薬上許容し得るその塩の形態の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
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