MX2009002018A

MX2009002018A - Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.

Info

Publication number: MX2009002018A
Application number: MX2009002018A
Authority: MX
Inventors: Brian S Brown; Richard J Perner; Chih-Hung Lee; John Darbyshire
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2006-08-25
Filing date: 2007-08-24
Publication date: 2009-03-05
Also published as: WO2008024945A1; EP2054390B1; CN101541758A; EP2054390A1; US8815930B2; JP2010501592A; TW200824687A; CA2661898A1; ATE553093T1; US7767705B2; US20100249203A1; US20080058401A1

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I), en donde R3, R7, R9 y L se definen en la descripción, los cuales con antagonistas de TRPV1 que exhiben baja actividad inhibidora contra CYP3A4. También se describen composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para trata condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

Description

DERIVADOS DE INDAZOL QUE INHIBEN VANILLOIDE-1 POTENCIAL DE RECEPTOR PASAJERO (TRPV1 ) Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), los cuales son antagonistas de TRPV1 y son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tales como dolor, dolor neuropático, alodinia, dolor asociado con inflamación o una enfermedad inflamatoria, hiperalgesia inflamatoria, sobre-actividad de vejiga, o incontinencia urinaria. También se incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (I) y métodos para tratar dolor, dolor neuropático, alodinia, dolor asociado con inflamación o una enfermedad inflamatoria, hiperalgesia inflamatoria, sobre-actividad de vejiga, o incontinencia urinaria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales primarias (fibra C y ?d) que son activados a través de una variedad de estímulos nocivos incluyendo modalidades químicas, mecánicas, térmicas, y de protón (pH <6). El va n i 11 o i d e lipofílico, capsaicina, activa fibras sensoriales primarias a través de un receptor de ? capsaicina de superficie celular específica, clonada como el vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (TRPV1). La administración intradérmica de capsaicina se caracteriza por una sensación inicial de quemadura o calor seguido por un período prolongado de analgesia. Se cree que el componente analgésico de la activación del receptor TRPV1 es mediado por una desensibilización inducida por capsaicina de la terminal aferente sensorial primaria. De esta manera, el efecto anti-nociceptivo de larga duración de la capsaicina ha promovido el uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Además, la capsazepina, un antagonista del receptor de capsaicina, puede reducir la hiperalgesía inducida por inflamación en modelos de animal. Los receptores de TRPV1 también están localizados en aferentes sensoriales que inervan la vejiga. Se ha mostrado que la capsaicina o resiniferatoxina mejora los síntomas de incontinencia después de una inyección en la vejiga. El receptor de TRPV1 ha sido llamado un "detector polímodal" de estímulos nocivos, ya que puede ser activado en varias formas. El canal receptor es activado a través de capsaicina y otros vanilloídes y de esta manera se clasifica como un canal de ion de compuerta de ligando. La activación del receptor de TRPV1 a través de capsaicina puede ser bloqueada por el antagonista del receptor de TRPV1 competitivo, capsazepina. El canal también puede ser activado por protones. Bajo condiciones moderadamente ácidas (pH 6-7), la afinidad de capsaicina para el receptor es incrementada, mientras que a un pH <6, ocurre la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza los 43°C, el canal se abre. De esta manera, el calor puede directamente abrir una entrada al canal en ausencia del ligando. El análogo de capsaicina, capsazepina, el cual es un antagonista competitivo de capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a la capsaicina, ácido, o calor. El canal es un conductor de catión no específico. Tanto el sodio como el calcio extracelular entran a través del poro del canal, dando como resultado la despolarización de membrana de célula, esta despolarización incrementa la excitabilidad neuronal, conduciendo a una acción potencial de encendido y transmisión de un impulso nervios nocivo a la médula espinal. Además, la despolarización de la terminal periférica puede conducir a la liberación de péptidos inflamatorios tales como, pero no limitándose a, la substancia P y CGRP, llevando a una sensibilización periférica mejorada del tejido. Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón "knock-out" (un ratón knock-out o ratón KO es un ratón modificado por ingeniería genética para que uno o más de sus genes estén inactivados mediante una técnica llamada gene knockout, que es una técnica genética que consiste en bloquear la expresión de un gen específico en un organismo, por ejemplo, un ratón, una planta, una levadura, etc.) que carece del receptor TRPV1. Estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglios de las raíces dorsales o ganglios espinales) de estos animales revelaron una ausencia marcada de respuestas evocadas por estímulos nocivos incluyendo capsaicina, calor, y pH reducido. Estos animales no presentaron ningún signo evidente de daño en el comportamiento y no mostraron diferencias en respuestas a estimulación térmica y mecánica no nociva aguda con relación a ratones de tipo silvestre. Los ratones TRPV1 (-/-) tampoco mostraron sensibilidad reducida a nocicepcíón mecánica o térmica inducida por daño. Sin embargo, los ratones knock-out fueron insensibles a los efectos nocivos de capsaicina intradérmica, exposición a calor intenso (50-55°C), y fallaron para desarrollar hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragenano. Además, como es sabido en la técnica, las enzimas citocromo P450 son proteínas de membrana conteniendo heme, localizadas en el retículo endoplásmico liso de numerosos tejidos, incluyendo, en particular, el hígado. Esta familia de enzimas cataliza una amplia variedad de reacciones oxidantes y reductivas y tiene actividad hacia un químicamente diverso grupo de substratos. Estas enzimas son los mayores catalizadores de reacciones de biotransformación y también sirven en un importante papel de desintoxicación en el cuerpo. CYP3A es la sub-familia tanto más abundante como más clínicamente importante de las enzimas citocromo P450. La sub-familia CYP3A tiene cuatro isoformas humanas, 3A4, 3A5, 3A7 y 3A43, CYP3A siendo la más comúnmente asociada con interacciones de fármacos. Las isoformas de CYP3A constituyen aproximadamente hasta un 50% del citocromo P450 total del hígado y son ampliamente expresadas a través del tracto gastrointestinal, ríñones y pulmones y, por lo tanto, son finalmente responsables de la mayor parte del metabolismo de primer paso de fármacos y toxinas, conduciendo a su disposición desde el cuerpo. Esto es importante ya que los incrementos o disminuciones del metabolismo de primer paso tienen el efecto de administrar una dosis mucho más pequeña o mucho más grande de fármaco que lo usual. La inhibición de estas enzimas posiblemente puede conducir a condiciones que amenazan la vida, en donde la enzima no es capaz de realizar esta función. Más de 150 fármacos son conocidos como substratos de CYP3A4, incluyendo muchos de los analgésicos opiáceos, esferoides, agentes anti-arrítmicos, antidepresivos tricíclicos, bloqueadores del canal de calcio y antibióticos macrólidos. Ciertos antagonistas VR1 se discuten en la patente de E.U.A.

No. 6,933,311. Sin embargo, las interacciones con CYP3A4 para estos compuestos son desconocidas. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar antagonistas de TRPV1 que exhiban baja actividad inhibidora contra la enzima CYP3A4 de metabolismo de fármaco. Dichos antagonistas deben poseer un riesgo mucho más bajo de interacciones de fármaco-fármaco con CYP3A4 en el metabolismo de fármaco humano y servir también como agentes farmacéuticos con pocas limitaciones en terapias que involucren combinaciones de fármacos. Dichos compuestos también deben proporcionar características farmacéuticas benéficas, mientras que al mismo tiempo reduzcan al mínimo los efectos laterales no deseados, generalmente asociados con la inhibición de enzimas citocromo P450.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L es alquileno de 1 a 5 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y R9 es arilo; siempre que los siguientes compuestos queden excluidos: N-(4-clorobencil)-N'-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea, N-(4-ter-butilbencil)-N'-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea, N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea, N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-N'-(1 - metil-1 H-indazol-4-il) urea, N-(3 ,4-diclorobencil)-N'-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea, N-(2,4-diclorobencil)-N'-(1-metil-1 H-¡ndazol-4-il)urea, N-(4-etibencil)-N'-(1-metM-1H-indazol-4-il)urea, N-(2-clorobencil)-N'-(1-met¡l-1H-indazol-4-il)urea, N-(4-fluorobencil)-N'-(1-met¡l-1H-indazol-4-il)urea, N-(2-fluorobencil)-N'-(1-metM-1H-indazol-4-il)urea, N-[1-(4-bromofenil)etil-N'-(1-metil- H-indazol-4-il)urea, y N-(1-metil-IH-indazol-4-¡l)-N'-{4-[(trifluorometil)t¡o]bencil}urea. La invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, sol o en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID). También se incluyen métodos para tratar enfermedades o trastornos como se define aquí más adelante, dichos métodos comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto con la necesidad del mismo, solo o en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID). Aún más, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos como se define más adelante, solo o en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID).

Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativas, pero no son restrictivas, de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA 1MVENCION En esta invención se describen compuestos de la fórmula (I), (I), en donde R3, R7, R9 y L son como se definieron anteriormente en la Breve Descripción de la Invención y más adelante en la Descripción Detallada. De preferencia, los compuestos de la invención son antagonistas de TRPV1 que exhiben baja actividad inhibidora contra CYP3A4. Además, también se describen composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones. En varias modalidades, la presente invención proporciona por lo menos una variable que ocurre más de una vez en cualquier substituyente o en el compuesto de la invención o cualquier otra fórmula de aquí. La definición de una variable en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Además, se permiten combinaciones de substituyentes solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables con compuestos que pueden ser aislados de una mezcla de reacción. a. Definiciones Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alquenilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 carbonos y conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono formado a través de la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, y 3-decenilo. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoximetoxi , etoximetoxi y 2-etoxietoxi. El término "alcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxi carbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilpropilo, 3-metoxicarbonil-3, 3-dimetilpropilo, etoxicarbonilbutilo, y 2-ter-butoxicarboniletilo. El término "alquilo" como se utiliza aquí, significa un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n- octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3, 3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representati os de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi. El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-. El término "alquilsulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aqui. Ejemplos representati os de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulf onilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, ter-butilsulfanílo, y hexilsulfanilo. El término "alquinilo" como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propínilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo. El término "arilo" como se utiliza aquí, significa un grupo fenilo, o un sistema de anillo fusionado bicícl ico en donde uno o más de los anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillo bicíclico fusionado se ilustran por un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo cicloalquenilo monociclico, u otro grupo fenilo. Ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, indanilo, indenilo, naftílo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar unidos a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo substituible dentro del grupo fenilo. Los grupos arilo de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquil, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZcZD)carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA y -S(0)2RA en donde RA y RB cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. Ejemplos representativos de arilo substituido incluyen, pero no se limitan a, 2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)fenilo, 2-isobutil-4-(trifluorometil)fenilo, 2 - i s o p ro p i I -4 -(trifluorometil)fenilo, 2,2-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo, ácido 2,2-dimetil-4-(4-(trifluorometil)fenil)butanoico, 2-(4-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-3-(3,3,-dimetilbutil)fenilo, y 4-cloro-3-isopropilfenilo. El término "carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -C02H. El término "carboxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo carboxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxi-3,3-dimetilpropilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" como se utiliza aquí, significa un grupo -CN.

El término "cianoalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo ciano, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoietilo, y 3-cianopropílo. El término " cicloalquenilo monocíclico " como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico conteniendo tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero átomos heterogéneos en el anillo. Los sistemas de anillo de tres o cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo y ciclopentenilo. El término " cicloalquilo monocíclico " como se utiliza aquí, significa un anillo hidrocarburo monocíclico saturado conteniendo de 3 a 8 átomos de carbono y cero átomo heterogéneo en el anillo. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "formilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -C(0)H.

El término "formilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo formilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de formilalquilo incluyen, pero no se limitan a, formilmetilo y 2-formiletilo. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí, significa -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi , trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi, y pentafluoroetoxi . El término "haloalquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "haloalquiltio" como se utiliza aquí, significa por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquiltio, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquiltio incluyen, pero no se limitan a, trif luorometíltio. El término "hidroxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" como se utiliza aquí, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, 4-hidroxi-3,3-d¡metilbut¡lo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.

El término "mercapto" como se utiliza aquí, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" como se utiliza aquí, significa a mercapto grupo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropílo. El término "nitro" como se utiliza aquí, significa un grupo -N02.

El término "-NZCZD" como se utiliza aquí, significa dos grupos, Zc y ZD, los cuales están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Zc y ZD cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y formilo. Ejemplos representativos de -NZCZD incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, y acetilmetilamino. El término "(NZcZ0)alquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-(metilam¡no)et¡lo, 2-(dimetilamino)et¡lo y (etilmetilamino)metilo. El término "(NZcZD)carbonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NZcZD)carbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo (NZcZD)carbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (am inocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)et¡lo y ((dimetilamino)carbonil)metilo. El término "(NZcZD)sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -NZCZD, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representati os de (NZcZD)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "oxo" como se utiliza aquí, significa =0. El término "sulfonilo" como se utiliza aquí, significa un grupo -S(0)2-. b. Compuestos Los compuestos de la invención tienen la fórmula general (I) como se describió anteriormente. Los valores particulares de grupos variables en los compuestos de la fórmula (I) son como siguen. Dichos valores pueden ser utilizados cuando es apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas aquí, anteriormente o más adelante. Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido como se describe en las Definiciones. En particular, R9 es fenilo. Más particularmente, R9 es fenilo substituido. Otra modalidad está dirigida a compuestos de la fórmula (I), en donde L es -CH2. Una modalidad más está dirigida a compuestos de la fórmula (I), en donde R3 es metilo. Ejemplos de compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos en donde R7 es hidrógeno; R3 es metilo; L es -CH2-, y Rg es fenilo. Otros ejemplos más de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I), en donde R7 es flúor; R3 es metilo; L es -CH2-, y Rg es fenilo. Se debe entender que cuando R9 es fenilo, el fenilo puede estar opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes como se describe anteriormente. En particular, el fenilo está substituido con dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo. De preferencia, el grupo fenilo está substituido con dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (por ejemplo, isobutilo, isopropilo, 3,3-dimetilbutilo), halógeno (por ejemplo, Cl) y haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). Los compuestos ilustrativos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 1-(2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; 2,2-dimetil-4-(2-((3-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)ureido)metil)-5-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo; 1 - (2-(4-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 -metil- 1 H-indazol-4-il)urea; ácido 2, 2-dimetil-4-(2-((3-(1 -metil-1 H-ind azol-4-il)ureido)metil)-5-trifluorometil)fenil)butanoico; 1-[4-Cloro-3-(3,3-dimetilbutil)bencil]-3-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea; 1 -(2-isobuti I-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)u re a; 1 -(2-isopropil-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea; y 1-(4-Cloro-3-isopropilbencil)-3-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea. Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), particularmente 1-(2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)u re a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID). c. Datos Biológicos (i) Datos In Vitro - Determinación de Potencias de Inhibición) El medio de Eagle modificado con Dulbecco (D-MEM) (con 4.5 mg/ml de glucosa) y suero de bovino fetal se obtuvieron de Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). Las salina regulada en su pH con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/ml de glucosa y 3.6 mg/l de piruvato de Na) (sin rojo fenol), L-glutamina, higromicina B, y Lipofectamine™ se obtuvieron de Life Technologies (Grand Island, NY). El sulfato de G418 se obtuvo de Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). La capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-nonenamida) se obtuvo de Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). El Fluo-4 AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]amino]-5-metilfenoxi]etoxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]-glicina, (acetiloxi)metil éster) se compró en Molecular Probes (Eugene, OR). Los ADNcs para el receptor de TRPV1 humano se aislaron a través de la reacción de cadena de transcriptasa inversa-polimerasa (RT-PCR) de poli A + ARN de intestino delgado humano suministrado por Clontech (Palo Alto, CA) utilizando iniciadores diseñados para rodear los codones de inicio y terminación idénticos a las secuencias publicadas (Hayes et al., Pain 88: 205-215, 2000). Los productos de PCR de ADNc resultantes fueron subclonados al vector de expresión de mamífero pCIneo (Promega) y totalmente secuenciados utilizando reactivos de colorante fluorescente-terminador (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems División) y un secuenciador de ADN Modelo 373 de Perkin-Elmer Applied Biosystems o analizador genético Modelo 310. Los plásmidos de expresión que codifican el ADNc de hTRPVI fueron transfectados individualmente a células de astrocitoma 1321N1 humanas utilizando Lipofectamine™. Después de 48 horas de la transfección, se seleccionaron células resistentes a neomicina con un medio de crecimiento conteniendo 800 g/ml de Geneticin (Gibco BRL). Se aislaron colonias individuales de sobrevivencia y se clasificaron para la actividad del receptor TRPV1. Las células que expresan receptores TRPV1 homoméricos recombinantes se mantuvieron a 37°C en D-MEM conteniendo 4 mM de L-glutamina, 300 pg/ml de G418 (Cal-biochem) y 10% de suero de bovino fetal bajo una atmósfera de C02 al 5%. La actividad funcional de los compuestos en el receptor TRPV1 se determino con un ensayo de influjo de Ca2+ y medición de niveles de Ca2+ intracelular ([Ca2+]¡). Todos los compuestos fueron probados sobre una escala de concentración de registro medio de 11 puntos. Las soluciones del compuesto se prepararon en D-PBS (4x concentración final), y se diluyeron en serie a través de placas de cultivo de tejido con fondo en forma de v y de 96 cavidades utilizando una estación de trabajo automática robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA). También se preparó una solución de 0.2 µ? del agonista de TRPV1, capsaicina, en D-PBS. Se utilizó en colorante quelatador, fluo-4, de Ca2+ fluorescente como un indicador de los niveles relativos de [Ca2 + ]¡ en un formato de 96 cavidades utilizando un lector de placa de imagen de fluorescencia (FLI PR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células se desarrollaron a confluencia en placas de cultivo de tejido de pared negra, de 96 cavidades. Después, antes del ensayo, las células se cargaron con 100 µ? por cavidad de fluo-2 AM (2 µ?, en D-PBS) durante 1-2 horas a 23°C. El lavado de las células se realizó para remover fluo-4 AM extracelular (2 x 1 mi D-PBS por cavidad), y después las células se colocaron en la cámara lectora del instrumento FLIPR. Se agregaron 50 µ? de las soluciones del compuesto a las células a la marca de tiempo de 10 segundos de la operación experimental. Posteriormente, después de un retraso de tiempo de 3 minutos, se agregaron 50 µ? de la solución de capsaicina a la marca de tiempo de 190 segundos (0.05 µ? concentración final) (volumen final = 200 µ?) para atacar al receptor TRPV1. La duración de la operación experimental fue de 240 segundos. Se hicieron lecturas de fluorescencia a intervalos de 1 a 5 segundos durante el curso de la operación experimental. El incremento pico en unidades de fluorescencia relativa (menos línea de base) se calculó a partir de la marca de tiempo de 190 segundos hasta el final de la operación experimental, y se expresó como un porcentaje de la respuesta de 0.05 µ? de capsaicina (control). Se resolvieron ajustes de curva de los datos utilizando una ecuación de Hill logística de cuatro parámetros en GraphPad Prims® (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), y se calcularon los valores de I C 5 o Se encontró que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (TRPV1) con IC50 de 1000 nM a 0.1 nM. En una escala preferida, los compuestos probados tuvieron IC50 de 50 nM a 0.1 nM. En una escala más preferida, los compuestos probados tuvieron IC50 de 50 nM a 0.1 nM. (i i) Datos In Vitro - Determinación de Efecfto Antinociceptivo Se realizaron experimentos en 400 ratones 129J macho adultos (Jackson laboratorios, Bar Harbor, ME), con un peso de 20-25 gramos. Los ratones se mantuvieron en un vivero, mantenido a 22°C, con un ciclo alterno de luz-oscuridad de 12 horas con alimento y agua disponibles ad libitum. Todos los experimentos se realizaron durante el ciclo de luz. Los animales fueron aleatoriamente divididos en grupos separados de 10 ratones cada uno. Cada animal se utilizó en un experimento solamente, y se sacrificó inmediatamente después del término del experimento. Todos los procedimientos de manejo y experimental del animal fueron aprobados por un Comité de IACUC. La prueba antinociceptiva utilizada fue una modificación del ensayo de constricción abdominal descrito por Collier, et al., Br. J. Pharmacol. Chemoter. 32 (1968) 295-310. Cada animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0.3 mi de ácido acético al 0.6% en salina normal para evocar contorsión. Los animales fueron colocados separadamente bajo cilindros transparentes para observación y cuantif icación de constricción abdominal. La constricción abdominal se define como una constricción moderada y elongación que pasa caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañada por un ligero torcimiento del trunco y seguido por extensión bilateral de las patas traseras. El número total de constricciones abdominales se registró de 5 a 20 minutos después de la inyección de ácido acético. Los valores de ED50s se determinaron basándose en la inyección i.p. Se encontró que los compuestos de la presente invención probados tienen efectos antinociceptivos con valores de EDS de 1 mg/kg a 500 mg/kg. Los datos in vitro e in vivo demuestran que los compuestos de la presente invención antagonizan el receptor TRPV1 y son útiles para tratar trastornos causados por o exacerbados por la actividad del receptor TRPV1. (iii) Datos In Vitro - Inhibición de CYP3A El efecto inhibidor dependiente de tiempo potencial de estos compuestos sobre la actividad de CYP3A humano fue evaluado in vitro en microsomas de hígado humano. La actividad de CYP3A fue indirectamente determinada midiendo la conversión de midazolam al metabolito, 1'-hidroxi-midazolam. Un experimento típico incluyó microsomas de hígado humano (0.1 mg/ml proteína) (BD Gentest de BDbioscience, BD Biosciences, San José, CA) en regulador de pH de fosfato de potasio (50 mM, pH 7.4) y cualquiera de los compuestos de la presente invención en diferentes concentraciones en incremento. Se mezclaron 1 µ?, 3 µ? y 10 µ? de compuestos representativos de la presente invención con microsomas de hígado humano (0.1 mg/ml proteína) en regulador de pH de fosfato de potasio (50 mM, pH 7.4). Las mezclas se pre-calentaron durante 5 minutos a 37°C en un baño de agua y la pre-incubación se inició con la adición de NADPH (1 mM). Después de una pre-incubación de 15 minutos, se agregó midazolam (2 µ?), y la incubación se dejó continuar durante 5 minutos más. La reacción se terminó a través de la adición de una mezcla (50/50, v/v) de metanol y acetonitrilo (conteniendo un estándar interno), igual a la mitad del volumen de incubación. Después de la centrifugación, el sobrenadante se utilizó para la determinación, mediante LC-MS, de la inhibición de la conversión de midazolam al metabolito, 1 '-hidroxi-midazolam, bajo las condiciones de ensayo. Los compuestos de la invención fueron probados en la inhibición del ensayo de CYP3A4 como se describió anteriormente. Los valores de IC50 se presentan en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Los compuestos de la invención inhiben CYP3A4 con un valor de IC5 mayor que 30 µ?, por ejemplo, 30-50 µ?. Los datos del Cuadro 1 demuestran que los compuestos de la presente invención tienen poco o ningún efecto en enzimas de metabolización de fármaco, tales como CYP3A4. Esta interesante propiedad puede dar como resultado mejores cantidades de dosis de los antagonistas de TRPV1, con los cuales se puede inducir los mismos efectos terapéuticos benéficos sin o al menos con efectos laterales no deseados minimizados, generalmente asociados con la inhibición de enzimas citocromo P450. d. Métodos para Utilizar ios Compuestos Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno que puede ser mejorado inhibiendo el receptor de receptor va ? i 11 o i de subtipo 1 (TRPV1) en un mamífero huésped con la necesidad de dicho tratamiento. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, el compuesto es 1 -(2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea. Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar dolor en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento. Este método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También, en este método, el compuesto es 1-(2-(3,3-dinrtetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 -metil-1 H-indazol-4-¡l)urea. Otra modalidad más de la presente invención proporciona un método para tratar isquemia, que incluye isquemia cerebral, dolor que incluye dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, alodinia, dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, neuralgia pos-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, daño nervioso, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome del túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de la vejiga, tal como incontinencia y sobre-actividad de la vejiga, trastorno miccional, cólico renal; y cistitis; inflamación tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad neurodegenerativa tal como ataques, dolor después de ataque y esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y broncoconstricción; enfermedad gastrointestinal tal como enfermedad de reflujo gastroesofageal (GERD), disfagia, úlcera, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria de intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn; isquemia tal como isquemia cerebrovascular; emesis inducida por quimioterapia de cáncer, y obesidad, en mamíferos, especialmente seres humanos. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de dolor, particularmente dolor neuropático. Este método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto con la necesidad de esto.

Los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a, aquellos especificados en los ejemplo, pueden ser utilizados para tratar dolor, como es demostrado por Nolano, M. et al., Pain 81 (1999) 135M Caterina, M.J. y Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. 24 (2001) 487-517; Caterina, M.J., et al., Science 288 (2000) 306-313; Caterina, M.J., et al., Nature 389 (1997) 816-824. Los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, pueden ser utilizados para tratar sobre-actividad de la vejiga y/o incontinencia urinaria como lo demuestra Fowler, C. Urology 55 (2000) 60. Los compuestos de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, pueden ser utilizados para tratar hiperalgesia térmica inflamatoria como lo demuestra Davis, J. et al., Nature 405 (2000) 183-187. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos, o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención, o en combinación (es decir, coadministrados) con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrado en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) tales como, pero no limitándose a, aspirina, acetaminofen, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofeno, indometacina, cetoprofen, cetorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin y zomepirac. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica individual conteniendo uno o más de los compuestos de la invención y uno o más agentes adicionales, así como también la administración de los compuestos de la invención y cada agente farmacéutico adicional, en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, pueden ser administrados al paciente en conjunto, en una composición de dosis oral individual teniendo una relación fija de cada ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula; o cada agente puede ser administrado en formulaciones de dosis orales separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosis separadas, los compuestos de la invención y uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden ser administrados esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, concurrentemente) o en tiempos escalonadamente separados (por ejemplo, secuencialmente). Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que se está tratando y la condición e historia médica anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis de los compuestos a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que el efecto deseado es obtenido. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso del cuerpo, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o en coincidencia con el compuesto especifico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta que se obtenga el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano o animal inferior varía de aproximadamente 0.10 µg/kg del peso del cuerpo a aproximadamente 10 mg/kg del peso del cuerpo. Las dosis muy preferidas pueden estar en la escala de aproximadamente 0.10 pg/kg del peso del cuerpo a aproximadamente 1 mg/kg del peso del cuerpo. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración. Consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. e. Composiciones Farmacéuticas La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que pueden ser formuladas junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más fármacos anti-inf lamatorios no esteroidales (NSAID). Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, intracisternalmente, intravag inalmente, intraperitonealmente, tópicamente (ya sea como polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como una aspersión nasal u oral. El término "parenteralmente" como se utiliza aquí, se refiere a modos de administración, los cuales incluyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e inyección ¡ntra-articular e infusión. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, significa un sólido no tóxico, inerte, semí-sólido o llenador líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitándose a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitándose a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitándose a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitándose a, mantequilla de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitándose a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un glicol propilénico; ésteres tales como, pero no limitándose a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH tales como, pero no limitándose a, hidróxído de magnesio e hidróxído de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de regulador de pH, así como otros lubricantes compatibles no tóxico tales como, pero no limitándose a, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes, agentes proporcionadores de perfume, conservadores y antioxidantes que pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución a soluciones o dispersiones acuosas o no acuosas adecuadas justo antes de uso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos, acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol polioles (tal como glicerol, glicol propilénico, glicol polietilénico y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y sus mezclas adecuadas. Una fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño d partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsif ¡cantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada a través de la inclusión de carios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, ácido fenol ascórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser obtenida a través de la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímero biodegradables tales como poliláctida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, los cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medios inyectable estéril justo antes de uso. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, algínatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina suave y dura, rellenas, utilizando vehículos tales como lactosa o azúcar de leche así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también puede ser una composición de manera que liberen el ingrediente(s) activo solo, o preferencialmente en cierta parte del tracto intestinal, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de imbibición que pueden ser usadas incluyen substancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los vehículos antes mencionados. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 , 3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tal como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con vehículos no irritantes o vehículos tales como mantequilla de cacao, g I ico I polietilénico o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) que se usan separados o en conjunto. En la técnica se conocen los métodos para formar liposomas. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods ¡n Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág. 33 et sec. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador, regulador de pH o propulsor necesario, que pueda ser requerido. También se contemplan dentro del alcance de esta invención las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares y que estén de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66; 1 et sec). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o en forma separada haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, g I ¡cerof osf ato , hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior tales como, pero no limitándose a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; halogenuros de cadena larga tales como, pero no limitándose a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, m iristilo y estearilo; halogenuros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido incluyen ácidos orgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfonico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitándose a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitándose a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se utiliza aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance del sonido del juicio médico, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido. La presente invención contempla compuestos de la fórmula (I) formados a través de medios sintéticos o formados a través de transformación in vivo de un profármaco. Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. f. Síntesis General Esta invención pretende abarcar los compuestos de la invención cuando se preparan a través de procedimientos sintéticos o a través de procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención a través de procedimiento metabólicos incluyen aquellos que ocurren en el cuerpo de un ser humano o animal (¡n vivo) o procedimientos que ocurren in vitro. La síntesis de los compuestos de la fórmula (I), en donde los grupos L, R3, R7, y R9 tienen los significados establecidos en la sección Breve Descripción de la Invención a menos que se observe otra cosa, se ilustra en los siguientes Esquemas 1-6. Como se utiliza en la descripción de los esquemas y ejemplos, ciertas abreviaturas pretenden tener los siguientes significados: dba para dibencilidenacetona; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil; DIEA para diisopropiletilamina; D F para N,N-dímetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; HPLC para cromatografía de líquido de alto rendimiento; Pd para paladio; Ph para fenilo; y THF para tetrahidrofurano.

ESQUEMA 1 Se pueden preparar ¡ndazoles de la fórmula 4 a partir de fenilos substituidos de la fórmula 1 como se muestra en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula 1_, después de tratamiento con diisopropilamida de litio en un solvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de entre aproximadamente -55°C a aproximadamente -78°C, seguido por el tratamiento con DMF (u otros equivalentes de formilo conocidos por algún experto en la técnica) proporcionan los compuestos de la fórmula 2. Los compuestos de la fórmula 2 cuando se calientan en presencia de compuestos hidrazina de la fórmula 3, proporcionan los compuestos de la fórmula 4.

ESQUEMA 2 PdtOAcfe 2)H20 Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la fórmula 4, los cuales están ya sea comercialmente disponibles o se hacen de acuerdo con los procedimientos presentados en el Esquema 1, pueden ser usados para generar compuestos de la fórmula 7_. Por consiguiente, las aminas de la fórmula 5. pueden ser obtenidas (a) tratando los compuestos de la fórmula 4 con benzofenona ¡mina, acetato de paladio (II) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno en un solvente tal como tolueno bajo una atmósfera inerte, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, ter-butóxido de sodio, a temperatura elevada, y (b) tratando el producto del paso (a) con un ácido mineral tal como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico. Las aminas de la fórmula 5. cuando se tratan con carbonato de ?,?'-disuccinimidilo en un solvente tal como, pero no limitándose a, acetonitrilo proporcionan compuestos de la fórmula 7_.

ESQUEMA 3 Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de la fórmula 7_, cuando se tratan con una amina de la fórmula 8 proporcionan compuestos de la fórmula (I). Las condiciones típicas para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, agitar compuestos de la fórmula 1_ y compuestos de la fórmula 8 en presencia o ausencia de una base tal como, pero no limitándose a, diisopropiletilamina en un solvente tal como acetonitrilo.

ESQUEMA 4 Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser sintetizados utilizando procedimientos generales como se ¡lustra en el Esquema 4. Los compuestos de la fórmula 8, cuando se tratan con cianato de potasio y ácido acético en una mezcla caliente de tetrahidrof urano y agua proporcionan compuestos de la fórmula 9. Los compuestos de la fórmula 9, cuando se tratan con compuestos de la fórmula 4 bajo condiciones calientes en presencia de acetato de paladio (II) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimet¡lxanteno (Xant Phos) en un solvente tal como, pero no limitándose a, dioxano, proporcionan compuestos de la fórmula (I).

ESQUEMA 5 Los compuestos de la fórmula 1_0, cuando se tratan con una base tal como, pero no limitándose a, hidruro de sodio en un solvente tal como DMF, seguido por la adición de sulfato de dimetilo o yoduro de metilo proporcionan compuestos de la fórmula (I), en donde R3 es metilo. Cuando se tratan con otros reactivos de alquilación tales como R3X, en donde X es halógeno después de la adición de una base tal como hidruro de sodio, los compuestos de la fórmula 10. pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (I). Las aminas de la fórmula 8, en donde R9 es fenilo substituido, y L es CH2 pueden ser preparados utilizando procedimientos generales como se describe en el Esquema 6.

ESQUEMA 6 Los compuestos de la fórmula cuando se tratan con compuestos de la fórmula 1_2, en donde R10 representa los substituyentes opcionales de la porción fenilo en la fórmula (I), en presencia de un catalizador de paladio tal como, pero no limitándose a, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), proporcionan compuestos de la fórmula 1_3. Similarmente, los compuestos de la fórmula pueden ser tratados con compuestos de la fórmula 1_4 que contienen acetileno, en donde R10a son grupos alquilo en presencia de Pd2dba3;CHCI3 y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifen¡lo, yoduro de cobre y trietilamina bajo condiciones calientes para proporcionan compuestos de la fórmula 1_5. Los compuestos de la fórmula 13 o 1_5 cuando se tratan con Níquel Raney en presencia de hidrógeno, proporcionan compuestos de la fórmula 16 y compuestos de la fórmula 1_7, respectivamente. Los siguientes Ejemplos pretenden ser una ilustración de y no limitación del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. g. Ejemplos Ejemplo 1 1 -(2-(3,3-dimetilbutin-4-(trifluorometii)bencin-3-(1 H-indazol-4- ¡Purea Ejemplo 1 A 2-(3.3-dimetilbut-1-inil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo Se colocaron Pd2dba3:CHCI3 (0.439 g, 0.424 mmoles, 1.5%), diciclohexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenilo (0.640 g, 1.63 mmoles, 6%), y Cul (0.155 g, 0.816 mmoles, 3%) en un matraz y se purgaron con N2. Se agregó trietilamina (16 mi) y la mezcla se agitó durante 5 minutos seguido por la adición de 3-cloro-4-cianobenzotrif luoruro (4.00 mi, 27.0 mmoles) y 3,3-dimetilbutina (4.00 mmoles, 1.2 eq). La mezcla se calentó bajo N2 a 65°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (~300 mi). La mezcla se lavó secuencialmente con ~2% NH OH acuoso (120 mi) y NH4CI acuoso saturado (100 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, se concentró, y se filtró a través de Si02 (-90 mi) con 4% éter dietílico/Hex para proporcionar el compuesto del título. 1 H-N R (CDCI3) d 7.71-7.75 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo 1 B (2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)feni!)metanamina El producto del ejemplo 1A se disolvió en 20% NH3/metanol (150 mi), y se agitó con RaNi (75 g) bajo H2 (4.218 kg/cm2) durante 16 horas. La mezcla se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 1 C Ester metílico del ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 - iloxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico Se mezclaron éster metílico del ácido 4-amino-indazol-1 -carboxílico (1.9 g, 10 mmoles) y disuccinimidilcarbonato (2.8 g, 11 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) durante 48 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo fresco (10 mi) y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 1 D 1 -(2-(3.3-dimetilbut¡n-4-(trifluorometin enciB¾-3-(1 H-indazol-4- ¡Durea Al producto del ejemplo 1B disuelto en DMF (80 mi) se agregó diisopropiletilamina (5.6 mi, 32.1 mmoles, 1.2 eq), seguido por la adición del producto del ejemplo 1C (8.82 g, 26.5 mmoles, 1 eq). La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (600 mi) y la solución resultante se lavó secuencialmente con H20 (1x 250 mi) y NH CI acuoso saturado (1 x 250 mi), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en 2:1 metanol:THF (90 mi) y se agregó 1 N NaOH (30 mi). La solución se agitó 45 minutos, se concentró bajo presión reducida para remover los solventes orgánicos. El residuo se diluyó con acetato de etilo (600 mi), se lavó secuencialmente con H20 (2x 200 mi), salmuera (1x 200 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido crudo se filtró a través de Si02 (80 mi) con 4% etanol en acetato de etilo, se agitó sobre carbón, se filtró y se concentró bajo presión reducida, se tituló con 4:1 hexano y éter etílico (150 mi). El sólido se recristalizó a partir de metanol y agua, se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. H-NMR (DMSO-d6) d 12.99 (brs, 1H), 8.79 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.70 (ddd, 2H), 1.45 (ddd, 2H), 0.97 (s, 9H).

Ejemplo 2 1-(2-isobutil-4-(tr¡fluorometil)bencil)-3-(1-meíil-1H-¡ndazol-4° ¡Purea Ejemplo 2A (2-isobutil-4-(trifluorometil)fen¡l)metanamina Una solución de bromuro de 2-metilpropenilmagnesio (0.5 M en THF, 6.0 mi, 3.0 mmoles) se agregó a una solución de ZnCI2 (1.0 M en éter dietílico, 3.0 mi, 3.0 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos fría, y 30 minutos adicionales después de remover el baño frío. Se agregó 2-cloro-4-trifluorometil-benzonitrilo (0.35 mi, 2.4 mmoles), seguido por una solución conteniendo Pd2dba3.CHCI3 (48.5 mg, 0.047 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (56.3 mg, 0.14 mmoles) en THF (1 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se lavó secuencialmente con 0.1 N HCI acuoso (2x) y salmuera (Ix). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (5% éter dietílico/hexano) para proporcionar 0.264 g del nitrilo como un aceite transparente, el cual se utilizó sin purificación adicional. El aceite se disolvió en 4:1 metanol:acetato de etilo (25 mi), se agitó en presencia de 10% Pd/C y Ra Ni (cantidades catalíticas) bajo H2 (4.218 kg/cm2) durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (20-100% acetato de etilo en diclorometano como una elución de gradiente) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CDC ) 5 7.43-7.52 (m, 2H), 7.37 (brs, 1H), 3.94 (brs, 2H), 2.57 (d, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.49 (brs, 2H), 0.94 (d, 6H).

Ejemplo 2B 2-bromo-6-fluorobenzaldehí o Se agregó 1 -bromo-3-f luorobenceno (17.3 g, 0.1 M) durante 5 minutos a una solución de diisopropilamida de litio (preparado a partir de la adición de 40 mi de 2.5 N litio butílico en hexanos a 11.5 g de 0.1 M diisopropilamina) en THF a una temperatura de entre -70 y -75°C. La mezcla se agitó fría durante 1 hora después de lo cual se agregó DMF (8 mi) durante 10 minutos. La mezcla se agitó fría durante 40 minutos adicionales seguido por la adición ácido acético (26 g). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se transfirió a una mezcla de 200 mi éter metil ter-butílico, 200 mi e agua y 150 mi de ácido clorhídrico (~4 N). La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3) d 10.36 (s, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.40 (dt, 1 H), 7.15 (tdd, 111).

Ejemplo 2C 4-bromo-1 -metil-1 H-indazol El producto del ejemplo 2B (2.0 g) se disolvió en DMSO (2g) y la solución se agregó a metilhidrazina (98%, 3.2 g, 7 eq.). La mezcla se calentó durante 24 horas a 85°C, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mi). La solución se extrajo con CH2CI2 (2x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 2D 1 -metil-1 H-indazol-3-amina Una mezcla de acetato de p a I a d i o ( 11 ) (82 mg, 2 % mol) y xantfos (287 mg, 3 % mol) en tolueno (10 mi) se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. A la solución se agregó una solución del Ejemplo 2C (3.68 g, 17.4 mmoles) y benzofenona ¡mina (3.0 g, 17.4 mmoles) en tolueno (30 mi). La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces, después se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó ter-butóxido de sodio (1.9 g, 1.4 eq) y la mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno. La mezcla se calentó de entre 80 — 85°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno adicional (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se agitaron con 6 N HCI (10 mi) durante 1 hora y se agregaron 40 mi de agua para disolver los sólidos. La capa de tolueno se desechó y la capa acuosa se filtró para remover el material insoluble. La capa acuosa se ajustó al pH de 14 con 50 % NaOH y se filtró para proporcionar el compuesto del título. El sólido se disolvió en acetonitrilo (25 mi) seguido por la lenta adición de 12 M HCI para ajustar el pH a 1. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto del titulo. 1H NMR (DMSO) d 8.03 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.64 (dt, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.73 (brs, 2H), 3.90 (s, 3H).

Ejemplo 2E 1-(2-isobutii-4-(trifluorometiHbencil)-3-(1-metil-1H-indazol-4- i l)u rea Una mezcla del Ejemplo 2D (24 mg, 0.16 mmoles) y carbonato de disuccinimidilo (38 mg, 0.15 mmoles) en acetonitrilo (0.4 mi) se agitó a 40°C durante 90 minutos. Se agregó una solución del Ejemplo 2A y diisopropiletilamina (0.028 mi, 0.16 mmoles) en DMF (0.4 mi) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO) d 8.86 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.92 (d, 6H).

Ejemplo 3 1 -(2-(3.3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)benc!l)-3-(1 -metil-1 H- indazol-4-il)urea Ejemplo 3A 1-(2-(3.3-dimetilbutil)-4-(trifluoromet¡Hbencil)urea Una mezcla del Ejemplo 1B (9.0 g, 35 mmoles), cianato de potasio (4.2 g, 52 mmoles), y ácido acético glacial (3.1 mi, 52 mmoles) en THF (70 mi) y agua (7 mi) se agitó a 60°C durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, y secuencialmente se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. H-NMR (DMSO-d6) d 7.41 (m, 3H), 4.69 (brs, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.37 (brs, 2H), 2.64 (ddd, 2H), 1.45 (ddd, 2H), 0.99 (s, 9H).

Ejemplo 3B 1-(2-(3.3-dimetilbutil)-4-(trifluorometi8)bencil)-3-(1 - metil-1 H- indazol-4-il)urea Una mezcla del Ejemplo 3A (5.12 g, 16.9 mmoles), Ejemplo 2C (3.78 g, 17.9 mmoles), Pd2dba3: CHCI3 (264 mg, 0.255 mmoles), xantfos (442 mg, 0.764 mmoles), y Cs2C03 (8.28 g, 25.4 mmoles) en dioxano (60 mi) se llevó a reflujo con N2 y se agitó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (0 a 35% acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. 1 H-NMR (D SO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.70 (ddd, 2H), 1.45 (ddd, 211), 0.97 (s, 9H).

Ejemplo 4 1-(1 H-indazol-4-il)-3-(2-isopro il-4-(trifíuorometil)benci Purea Ejemplo 4A 2-isopropil-4-(trifluorometil)benzon»trilo A una solución de 2-cloro-4-trifluorometil-benzonitrilo (0.67 mi, 4.5 mmoles) y [1 , 1 'bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll) (110 mg, 0.14 mmoles) en 15 mi de dioxano se agregó Zn(iso-Propil)2 (1N en tolueno, 9 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con metanol. La mezcla se diluyó más con éter y se lavó secuencialmente con 1N HCI, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y después se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (0% a 10% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) d 7.73 (d, 1H), 7.63 (S, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.45 (sept, 1H), 1.36 (d, 611).

Ejemplo 4B (2-isopropil-4-(trifluorometil)fenil)metanamina Se mezclaron éster metílico del ácido 4-amino-indazol-1 -carboxílico (1.9 g, 10 mmoles) y disuccinimidilcarbonato (2.8 g, 11 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) durante 48 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo fresco (10 mi) y se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente para proporcionar compuesto del título.

Ejemplo 4C 1-(1H-indazol-4-il)-3-(2-isopropil-4-(trifluorometil)bencil)urea El compuesto del título se obtuvo como se presenta en el Ejemplo 1D, substituyendo el Ejemplo 413 por el Ejemplo 1C: H-NMR (DMSO-d6) d 12.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.557.62 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.07(d, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 1.26 (d, 6H).

Ejemplo 5 1-(2-isopropil-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1-metil-1H-indazol-4- ¡Purea A una solución del Ejemplo 4C (0.468 g, 2.2 mmoles) en DMF (6 mi) se agregó NaH (0.104 g, 2.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó sulfato de dimetilo (Me2S04, 0.22 mi, 2.3 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (1200 mi), se lavó secuencialmente con H20 (400 mi) y salmuera (400 mi), se secó (Na2S04), se filtró, se concentró bajo presión reducida, y se purificó a través de cromatografía (75% éter dietílico/Hexanos a 100% éter dietilico) para proporcionar el compuesto del título. 1 H-N M R (DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 1.25 (d, 6H).

Ejemplo 6 S-ftrifluorometiDfeninbutanoato de metilo Ejemplo 6A 4-(2-c¡ano-5-(trifluorometil)fen¡l-2-2'-dimet»lbut-3-inoato de metilo Los compuestos del titulo se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1A, substituyendo 2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo (J. Med. Chem, 1995, 38, 1831) por 3,3-dimetilbutina. 1H NMR (CDCI3) d 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).

Ejemplo 6B 4-(2-aminometil)-5-(trifluoromet¡nfenil)-2,2-dimetilbutanoato de metilo Los compuestos del titulo se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1B, substituyendo Ejemplo 6A por el Ejemplo 1A. 1H NMR (CDCI3) d 7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.94 (brs, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.62 (quin, 2H), 1.79 (quin, 2H), 1.27 (s, 6H).

Ejemplo 6C 2.2-dimetil-4-(2-((3-(1-metil-1 H-iñdazol-4-íl)ureido)met¡n- 5-(trif luorometil)fenil)butanoato de metilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 2E, substituyendo Ejemplo 6B por el Ejemplo 2A. 1H NMR (DMSO) d 8.84 (s, 1H), 8.05 (d,1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (m, 31-1), 7.25 (t, 1H), 7.15 (dt, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.65 (quin, 2H), 1.76 (quin, 2H), 1.22 (s, 6H).

Ejemplo 7 1 -(2-(4-Hidroxi-3.3-dimet¡lbut¡n-4-ítr¡fluoromet¡nbencin-3-í1- metil-1H-indazol-4-il)urea A una mezcla del Ejemplo 6C (1.16 g, 2.36 mmoles) en CH2CI2 (6 mi) a -78°C se agregó una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1M en CH2CI2, 6.0 mi, 6.0 mmoles). La mezcla se agitó fría durante 2 horas, se dejó calentar a temperatura ambiente, se extinguió con metanol (4 mi) y una sal de Rochelle acuosa saturada (5 mi), y se agitó 1 hora. La mezcla después se diluyó con agua y se extrajo con 10% iPrOH en CHCI3. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO) d 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.82 (t, 11-1), 4.55 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.68 (quin, 2H), 1.45 (quin, 2H), 0.89 (s, 6H).

Ejemplo 8 Ácido 2.2-dimetil-4 (2-((3-(1 -metil-1 H-indazoi -4- i!)ureido)metil^ (trifluoromet¡l)fenil)butanoico Una solución del Ejemplo 6C (2.90 g, 6.09 mmoles) y 1N NaOH acuoso (12.5 mi, 12.5 mmoles) en una mezcla de 2:1 de metanol y tetrahidrof urano (30 mi) se agitó a 70°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente después se acidificó con 1N HCI (15 mi), se diluyó con agua, y se extrajo con 10% ¡PrOH en CHCI3. La capa orgánica combinada se secó (Na2S04), se filtró, se concentró bajo presión reducida, y se tituló con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO) d 12.26 (brs 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.67 (quin, 2H), 1.73 (quin, 2H), 1.19 (s, 6H).

Ejemplo 9 1-r4-Cloro-3-(3,3-dimetHbutil)bencin-3-(1-metll-1H-indazol-4- ihurea Ejemplo 9A Ester etílico del ácido 3-bromo-4-cloiObenzoico A una solución de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (5.0 g, 21 mmoles) en 150 mi etanol absoluto se agregaron 15 mi de 4N HCI/dioxano. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y H20, y la fase orgánica separada se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHC03, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.22 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.33 (t, 3H); MS (DCI+) m/z 263 (M + H) + .

Ejemplo 9B Ester etílico del ácido 4-cloro-3-(3,3-dimetilbutii)benzoico Se agregó gota a gota cloruro de 3,3-dimetil-1 -butilmagnesio (8.00 mmoles, 0.5 M THF, Platte Vallei Scientific) a una solución de ZnCI2 (4.00 mmoles, 1 M éter dietílico, Aldrich) en 1,4-dioxano (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 30 minutos seguido por la adición éster etílico del ácido de 3-bromo-4-clorobenzoico (1.05 g, 3.99 mmoles) y Pd(dppf)2CI2 (131 mg, 0.160 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietilico y se extinguió con H20. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 5% a 15% acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.89 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.97 (s, 9H); MS (DCI + ) m/z 286 (M + NH4) + , 269 (M + H) + .

Ejemplo 9C 4-Azidometil-1-cloro-2-(33-dimetilbutil)benceno Una solución de hidruro de litio-aluminio (3.8 mmoles, 1M THF, Aldrich) se agregó a éster etílico del ácido 4-cloro-3-(3, 3-dimetilbutil)benzoico (1.0 g, 3.8 mmoles) en 10 mi THF anhidro a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas seguido por la adición Na2SO4»10H2O (sólido). La mezcla se diluyó con éter dietilico, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El compuesto resultante (0.86 g, 3.8 mmoles) y diisopropiletilamina (0.97 mi, 5.6 mmoles) se recogieron en CH2CI2 (15 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.31 mi, 4.1 mmoles), la mezcla se agitó durante 2 horas, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución de NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El metansulfonato crudo se disolvió en DMF (10 mi) seguido por la adición de azida de sodio (0.36 g, 5.6 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con H20, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de vaporización instantánea (10% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del titulo. 1H NMR (DMSO-de) d 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.96 (s, 9H); MS (DCI + ) m/z 224 (M + H-N2) + .

Ejemplo 9D 4-Cloro-3-(3.3-dimetilbutil)bencilamina Una solución de hidruro de litio-aluminio (3.2 mmoles, 1 M THF, Aldrich) se agregó gota a gota a una solución de Ejemplo 9C (0.80 g, 3.2 mmoles) en 15 mi THF a 0°C. La mezcla se agitó 1 hora, se extinguió con Na2S04: 10H2O, se diluyó con acetato de etilo, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 5% a 10% metanol en diclorometano proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (bs, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.96 (s, 9H); MS (DCI + ) m/z 243 (M + NH4) + , 226 (M + H) + .

Ejemplo 9E 1-r4-Cloro-3-(3.3-dimetilbutil)bencin-3-(1H-indazol-4-il)urea Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1D, substituyendo el Ejemplo 9D por el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 12.98 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 21-1), 7.07 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI + ) m/z 385 (M + H)+.

Ejemplo 9F 1 -r4-Cloro-3-(3.3-dimetilbut¡nbenc¡n-3-(1 -metí 1-1 H-indazol-4- ¡Purea Se agregó hidruro de sodio (41 mg, 1.0 mmoles, 60% dispersión en aceite mineral) en una porción a una solución del Ejemplo 9E (320 mg, 0.83 mmoles) en DMF (8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1.5 horas seguido por la adición de sulfato de dimetilo (89 pL, 0.93 mmoles). La mezcla se agitó 1 hora, se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa de NaCI. La capa orgánica separada se lavó secuencialmente con H20, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 4% metanol en diclorometano proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.10 (m, 4H), 6.80 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.41 (m, 211), 0.95 (s, 9H); MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + .

Ejemplo 10 1-(4-Cloro-3-isoprop¡lbencil)-3-(1-metiB-1H-indazo¡-4-inurea Ejemplo 1 OA Ester etílico del ácido 4-cloro-3-isopropilbenzoico Se agregó en una porción éster etílico del ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (1.05 g, 3.99 mmoles) a una solución de diisopropilzinc (10.0 mmoles, 1 M tolueno, Aldrich) en 10 mi de1,4-dioxano seguido por la adición de Pd(dppf)2CI2 (4.0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió con 1N HCI acuoso, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de celite. La capa orgánica separada se lavó secuencialmente con 1N HCI acuoso, salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía eluyendo con 4% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.92 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.35 (sept, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.24 (d, 6H).

Ejemplo 10B 4-Azidometil-1-cloro-2-isopropil benceno Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 9C, substituyendo el Ejemplo 10A por el Ejemplo 9B. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1 7.22 (dd, 114), 4.46 (s, 2H), 3.31 (sept, 1 H), 1.22 (m, 6H); MS l + ) m/z 182 (M + HN2) + .

Ejemplo 1 OC 4-Cloro-3-isopropilbencilamina Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 9D, substituyendo el Ejemplo 10B por el Ejemplo 9C. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.35 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.29 (sept, 111), 1.83 (bs, 2H), 1.21 (m, 6H).

Ejemplo 10D 1-(4-Cloro-3-iso ropilbencil)-3-(1 H-indazol-4-il)urea Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1D, substituyendo el Ejemplo 10C por el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 12.97 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.22 (d, 6H); MS (ESI + ) m/z 343 (M + H) + .

Ejemplo 10E 1-(4-Cloro-3-isopro ilbencil)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea Los compuestos del titulo se prepararon de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Ejemplo 9F, substituyendo el Ejemplo 10D por el Ejemplo 9E. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.31 (sept, 1H), 1.22 (d, 6H); MS (ESI + ) m/z 356 (M + H) + .

Se debe entender que la descripción detallada anterior y los ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no deben ser tomados como limitaciones del alcance de la invención, el cual se define solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos con relación a las estructuras químicas, substituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse de su espíritu y alcance.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I) 0), en donde: L es alquileno de 1 a 5 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y R9 es arilo; siempre que los siguientes compuestos queden excluidos: N-(4-clorobencil)-N'-(1 - metí 1-1 H-indazol-4-il)urea, N-(4-ter-butilbencil)-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea, N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea, N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-N'-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea, N-(3 ,4-diclorobencil)-N'-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea, N-(2,4-diclorobencil)-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea, N-(4-etibencil)-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea, N-(2-clorobencil)-N'-( 1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea, N-(4-fluorobencil)-N'-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)u re a, N-(2-fluorobencil)-N'-(1 -metil-1 H-indazol-4-il) urea, N-[1-(4-bromofenil)etil-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea, y N-(1-metil-IH-indazol-4-il)-N'-{4-[(trifluorometil)tio]bencil}urea. 2. El compuesto de acuerdo con ¡a reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es fenilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R7 es hidrógeno; L es -CH; R3 es metilo; y R9 es fenilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R7 es flúor; L es -CH; R3 es metilo; y R9 es fenilo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el fenilo está substituido con 2 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alcoxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, halógeno, carboxialquilo, e hidroxialquilo. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto no inhibe CYP3A4 in vitro y de preferencia in vivo. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste de: 1-(2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; 2,2-dimetil-4-(2-((3-(1 -metí 1-1 H-indazol-4-il)ureido)metil)-5-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo; 1 -(2-(4-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 -metil-1H-indazol-4-il)urea; ácido 2,2-dimetil-4-(2-((3-(1 -metil-1 H-indazol-4-M)u reído) metil)-5-trifluorometil)fenil)butanoico; 1 -[4-Cloro-3-(3,3-dimetilbut i I) benci l]-3-( 1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea; 1-[4-Cloro-3-isopropilbencil)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; 1-(2-isobutil-4-(trifluo rom et i I ) b e n c i I ) - 3 - ( 1 - metil-1 H-indazol -4-il)urea; y 1-(2-isopropil-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es 1 -(2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. Un método para tratar un trastorno, en donde el trastorno es mejorado al inhibir el receptor de subtipo 1 del receptor vanilloide (TRPV1) en un mamífero huésped con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto es 1 -(2-(3, 3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-( 1 -metil-1H-indazol-4-il)urea. 12. Un método para tratar dolor en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto es 1 -(2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 -metil-1H-indazol-4-il)urea. 14. Un método para tratar isquemia cerebral aguda, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, alodinia, dolor inflamatorio, neuralgia pos-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, daño nervioso, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome del túnel carpiano, fibrom ¡algia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de la vejiga, trastorno miccional, cólico renal; enfermedad neurodegenerativa, enfermedad pulmonar, enfermedad gastrointestinal, isquemia, emesis u obesidad, dicho método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto con la necesidad del mismo. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto es 1 -(2-(3,3-dimetilbutil)-4-(trifluorometil)bencil)-3-(1 -metil-1H-indazol-4-il)urea. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 14, que además comprende el paso de co-administrar con uno o más fármacos anti-inf lamatorios no esteroidales. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal se selecciona del grupo que consiste de acetaminofen e ibuprofeno, o una combinación de los mismos. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.