EP0518961A1 - Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents

Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant

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EP0518961A1
EP0518961A1 EP91905834A EP91905834A EP0518961A1 EP 0518961 A1 EP0518961 A1 EP 0518961A1 EP 91905834 A EP91905834 A EP 91905834A EP 91905834 A EP91905834 A EP 91905834A EP 0518961 A1 EP0518961 A1 EP 0518961A1
Authority
EP
European Patent Office
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alk
alkyl
quinolyl
phenyl
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP91905834A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Marc Capet
Claude Cotrel
Claude Guyon
Franco Manfre
Gérard Roussel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Aesculap JBS SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
JBS SA France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from FR9003838A external-priority patent/FR2659966B1/fr
Priority claimed from FR9011651A external-priority patent/FR2667066B2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, JBS SA France filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP0518961A1 publication Critical patent/EP0518961A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of formula:
  • a phenyl or phenyl radical substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro and cyano radicals,
  • -R 3 represents a phenyl radical (optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy and alkylthio radicals), naphthyl, indolyl, quinolyl or phenylamino in which the phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxy, nitro, amino, acyl, cyano, sulfamoyl, carbamoyl, benzoyl, phenylhydr oxymethyl, piperidino, hydroxyiminoalkyl, alkoxyiminoalkyl, hydroxyaminocarbonyl, alkoxy radicals tetrazolyl-5, tetrazolyl-5 alkyl, trifluoromethylsulfonamido, alkylsulfinyl,
  • - X represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • alk represents an alkyl or alkylene radical
  • - alk ' represents a hydroxyalkylene or hydroxyalkyl radical.
  • alkyl, alkylene and alkoxy radicals and the alkyl, alkylene and alkoxy portions contain 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain
  • the radicals and portions cycloalkyl contain 3 to 6 carbon atoms
  • acyl radicals contain 2 to 4 carbon atones.
  • the halogen atoms are preferably chlorine, bromine or fluorine atoms.
  • R 6 and R 7 form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocyde
  • the latter is preferably a piperidino ring (optionally substituted by at least one alkyl, phenyl, alkoxycarbcnyl or dialkylcarbamoyl radical), a ring perhydr ⁇ oazépinyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, dihydro-3,4 2H- benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-benzothiazine-1,4 yl-4, N-alkyl tetrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1, perhydroquinolyl-1, tetrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2, aza -8 spiro [4,5] decanyl-8, phenyl-2 or
  • the compounds of formula (I) comprising one or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemics and the enantiomers of these compounds also form part of the invention.
  • R 3 represents a phenylamino radical whose phenyl nucleus is optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, acyl, cyano, sulfamoyl radicals , benzoyl, alkoxycarbonyl, -alk-O-alk, tetrazolyl-5, tetrazolyl-5 alkyl and trifluoromethylsulfonamido can be prepared by the action of a derivative of formula:
  • R 8 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, acyl, cyano, sulfamoyl, benzoyl, alooxycaibonyl radicals, -alk-O-alk, tetxazolyl-5, tetrazolyl-5 alkyl and trifluomethylsulfonamido.
  • This reaction is generally carried out in a solvent inert such as tetrahydirofurarin, dimethylformamide, a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloroethane for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example), at a temperature between 10 ° C and the flow temperature solvent.
  • a solvent inert such as tetrahydirofurarin, dimethylformamide, a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloroethane for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example
  • the isocyanates of formula (III) can be obtained by application or adaptation of the method described by R. RICHTER et al., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PATAI, part 2, Wiley New-York (1977).
  • the derivatives of formula (II) can be obtained by application or adaptation of the method described by T. WEELAND et al., Justus Liébigs Ann. Chenu, 613.84 (1958) or by adaptation of the method of GABRIEL (M.S. GlBSON et al., Angew. Chem. Int. Ed., 7.919 (1968)) which consists in reacting a hydrazine of formula:
  • R 9 represents a hydrogen atom or a methyl radical, on a derivative of formula:
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example) or a chlorinated solvent (chloroform, dichloromethane for example), at a temperature between 0 ° C and the temperature d solvent boiling.
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example) or a chlorinated solvent (chloroform, dichloromethane for example)
  • the derivatives of formula (V) can be obtained by the action of a foemule derivative: Hal-R 1 (VI) in which R 1 has the same meanings as in formula (I), and Hal represents a halogen atom (preferably chlorine or bromine) on a derivative of formula:
  • R 2 has the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or tetrahydrofuran, in the presence of a base such as an alkali metal hydride, at a temperature between 0 ° C and reflux temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • a base such as an alkali metal hydride
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloroethane for example), in the presence of a base such as a tertiary amine such as a trialkylamine, a carbonate or an alkali metal bicarbonate, at a temperature close to 20 ° C.
  • a chlorinated solvent chloroform, 1,2-dichloroethane for example
  • a base such as a tertiary amine such as a trialkylamine, a carbonate or an alkali metal bicarbonate
  • Phthalimido-2 acetyl chloride can be prepared by applying the method described by W. GRASSMANN et al., Chem. Ber., 83.244 (1950).
  • the derivatives of formula (V) can also be obtained by the action of an amine of formula: R 1 -NH-R 2 (IX) in which R 1 and R 2 have the same meanings as in formula (I) on phthalimido-2 acetyl chloride.
  • the amines of formula (IX) are commercially available or can be obtained by application or adaptation of the methods described in the examples.
  • these compounds can be obtained by hydrolysis of a derivative of formula:
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in formula (I).
  • This hydrolysis is generally carried out by means of a base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash) or ammonium hydroxide in an inert solvent such as water, an alcohol or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash) or ammonium hydroxide in an inert solvent such as water, an alcohol or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, in the presence of a base such as an alkali metal hydride or an alkali metal carbonate, at a temperature comprised between 10 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile
  • a base such as an alkali metal hydride or an alkali metal carbonate
  • the derivatives of formula (XI) can be obtained by the action of trifluoroacetic anhydride on an amine of formula (VIII). This reaction is generally carried out in an inert solvent such as pyridine, at a temperature between -25 ° C and 10 ° C.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylethylamide, a chlorinated solvent or an aromatic solvent, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylethylamide, a chlorinated solvent or an aromatic solvent
  • the substituted anilines of formula (XIII) are commercially available or can be obtained by application or adaptation of the method described by R. SCHR ⁇ T ⁇ R, Methoden der Organishen Chemie, Houben Weil, Band X / 1, p 360.
  • the derivatives of formula (XII) can be obtained by the action of a derivative of formula (II) on the N, N'-diimidazole carbonyl.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetxahydrofuran, dimethylformamide, a chlorinated solvent or an aromatic solvent, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • an inert solvent such as tetxahydrofuran, dimethylformamide, a chlorinated solvent or an aromatic solvent
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloroethane for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example), at a temperature between 10 ° C and the boiling point of the solvent.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloroethane for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example
  • the isocyanates of formula (XIV) can be obtained by the action of an amine of formula (IX) on isocyanatoacetyl chloride.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as an ether (diethyl ether for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example), in the presence of an acid acceptor such as an amine such as triethylamine, pyridine, at a temperature between about 5 ° C and 30 ° C.
  • an inert solvent such as an ether (diethyl ether for example), an aromatic solvent (benzene, toluene for example)
  • an acid acceptor such as an amine such as triethylamine, pyridine
  • R 3 represents a phenylamino radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, acyl, cyano, sulfamoyl, benzoyl, alkoxycarbonyl radicals, -alk-O-alk, 5-tetrazolylalkyl.
  • tetrazolyl-5 and trifluoromethylsulfonamido can also be prepared by the action of an amine of formula (IX) on an acid of formula:
  • the operation is carried out in the presence of a peptide condensing agent such as a carbodiimide (for example dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'-diimidazole carbonyl, in an inert solvent such as an ether (tetxahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated solvent (methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlproform for example) at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the mixture reactive.
  • a peptide condensing agent such as a carbodiimide (for example dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'-diimidazole carbonyl
  • an inert solvent such as an ether (tetxahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated solvent (methylene chlor
  • anhydride When using a reactive acid derivative, it is possible to react the anhydride, a mixed anhydride, an acid halide or an ester (which can be chosen from the activated or inactive esters of l 'acid).
  • an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undecene-7 or diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonene-5 for example)
  • a solvent as mentioned above, or
  • the acids of formula (XV) can be obtained by the action of an isocyanate of formula (III) on glycine.
  • This reaction is generally carried out in aqueous solution in the presence of a base such as an alkali metal bicarbonate, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a base such as an alkali metal bicarbonate
  • R 3 represents a phenylamino radical in which the phenyl ring is substituted by at least one carboxy radical, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk
  • This hydrolysis is generally carried out using a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, water or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 ° C and 40 ° C, or by means of trifluoroacetic acid, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichlorcmethane, chloroform, 1,2-dichloroethane for example), at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, water or a mixture of these solvents
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichlorcmethane, chloroform, 1,2-dichloroethane for example)
  • This reaction is carried out under the conditions described above for the reaction between the canines of formula (IX) and the acids of formula (XV).
  • the enantomers of the compounds of formula (I) containing at least one asymmetric center can be obtained by resolution of the racemics for example by chromatography on a chiral column according to WH PIRCKIE et al., Asymmetry synthesis, vol.1, Academic Press (1983) or by synthesis from chiral precursors.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography, extraction, etc.
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds have a strong affinity for cholecystokinin (CCK) and gastrin receptors and are therefore useful in the treatment and prevention of disorders linked to CCK and gastrin in the nervous system and the gastrointestinal tract. .
  • CCK cholecystokinin
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the CCK receptors was determined according to a technique inspired by that of A. SAlTO et al. (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)) at the level of the cerebral cortex and at the level of the pancreas.
  • the IC 50 of the compounds of formula (I) is generally equal to or less than 1000 nM.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD 50 is generally greater than 40 mg / kg subcutaneously in mice.
  • R 1 represents a chain -CH (R 4 ) -COR 5 in which R 4 represents a hydrogen atom and R 5 represents an alkoxy radical and preferably tert -butoxy, or a residue -NR 6 R 7 in which R 5 represents an alkyl radical and R 7 represents a phenyl radical or else R 6 and R 7 form with the nitrogen atom to which they are attached a tetrahydro-1 radical , 2,3,4 quinolyl-1, R 2 represents a quinolyl or isoquinolyl radical and R 3 represents a phenylamino radical in which the phenyl nucleus is substituted by one or more substituents chosen from alkyl, carboxy, hydroxyiminoalkyl or hydroxyalkyl radicals.
  • [Phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 11.4 g of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide in 100 cm3 of anhydrous tetirahydrofuran maintained under an argon atmosphere, 2.13 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride are added at a temperature in the region of 10 ° C. and the suspension obtained is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a solution of 9.5 g of tert-butyl hromoacetate in 20 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran is then added and stirring is continued for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C then for 45 minutes at a temperature close to 40 ° C.
  • the reaction mixture is then cooled to a temperature in the region of 0 ° C and then poured into a 0 ° C mixture of 150 cm3 of water and 200 cm3 of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is separated by decantation and reextracted with 2 times 40 cm3 of ethyl acetate.
  • Phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide can be prepared as follows: to a solution of 4.7 g of 3-amino pyridine in 80 cm3 of dichlorom ethane maintained under an argon atmosphere, 5 , 6 g of triethylamine then, maintaining the temperature in the region of 20 ° C, a solution of 11.2 g of 2-phthalimido acetyl chloride in 70 cm3 of dichloromethane. The solution obtained is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then added with 300 cm3 of water.
  • the solid formed is separated by filtration, washed with 3 times 10 cm3 of diisopropyl ether and then with 3 times 20 cm3 of water and dried in air.
  • the organic phase of the filtrate is separated by decantation, washed with 2 times 20 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the solid obtained is combined with the previous one and the whole is recrystallized from ethyl acetate. 11.4 g of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide are thus obtained, slitting at 229 ° C.
  • Phthalimido-2 acetyl chloride can be prepared according to the method described by W. GRASSMANN et al., Ber., 83.244 (1950).
  • EXAMPLE 2 By operating in a manner analogous to that described in Example 1, but starting from 9.3 g of [phthalimido-2 N- (quinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate, 2 , 9 g of methylhydrazine and 2.8 g of 3-methylphenyl isocyanate, after recrystallization from ethyl acetate, 5.6 g of [[(3-ethylphenyl) -3 ureido] -2 N- (quinolyl- 8) acetamido] -2 tert-butyl acetate, melting at 131 ° C.
  • [Phthalimido-2 N- (quinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [phthalimido-2 N- (pyridyl- 3) acetamido] -2 acetamide, but from 12.3 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-8) acetamide, 2 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and 8.8 g of tert-butyl bromoacetate.
  • Phthalimido-2 N- (quinolyl-8) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide, but starting from 5, 8 g of 8-aminoquinoline, 4.4 g of triethylamine and 8.9 g of 2-phthalimido acetyl chloride. 4.3 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-8) acetamide are thus obtained, melting at 224 ° C. EXAMPLE 3
  • [Phthalimido-2 N- (pyridyl-2) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [phthalimido-2 N- (pyridyl- 3) acetamido] -2 acetamide, but from 4.3 g of phthalimido-2 N- (pyridyl-2) acetamide, from 0.8 g of a suspension oily (50% by weight) of sodium hydride and 3.5 g of tert-butyl bromoacetate.
  • Phthalimido-2 N- (pyridyl-2) acetamide can be prepared in a similar manner to that described in Example 1 for the preparation of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide, but starting from 2, 4 g of 2-amino pyridine, 2.8 g of triethylamine and 5.6 g of 2-phthalimido acetyl chloride. 4.3 g of phthalimido-2 N- (pyridyl-2) -acetamide are thus obtained, melting at 193 ° C.
  • the residual oil is purified by chromatography on 150 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter [eluent: cyclohexane-ethyl acetate (75-25 by volume)] by collecting fractions of 20 cm3. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. After recrystallization from ethyl acetate, 0.85 g of [[(3-methylphenyl) -3 ureido] -2 N- (isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate, splitting at 170, is obtained. ° C.
  • [2-Amino-N- (8-isoquinolyl acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [2-amino-N- ( pyridyl-3) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 2.6 g of [phthalimido-2 N- (isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 0.93 g d hydrazine hydrate. 1.7 g of [2-amino-N- (isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent summaries.
  • [Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [phthalimido-2 N- (pyridyl- 3) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but starting with 4.3 g of phthalimido-2 N- (isoquinolyl-8) acetamide, 0.76 g of an oily suspension (50% by weight) d sodium hydride and 2.65 g of tert-butyl bromoacetate. 2.6 g of [phthalimido-2 N- (isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-8) acetamide can be prepared in a similar manner to that described in Example 1 for the preparation of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) -acetamide, but starting from 3 , 4 g of 8-amino isoquinoleine, 2.63 g of triethylamine, and 5.75 g of 2-phthalimido acetyl chloride. 4.3 g of phthalimido-2 N- (isoquinolyl-8) acetamide are thus obtained.
  • T-butyl [2-amino-N- (quinolyl-5) acetamido] -2 acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [2-amino
  • Phthalimido-2 N- (quinolyl-5) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide, but starting from 3, 6 g of 5-aminoquinoline, 2.8 g of triethylamine and 5.6 g of 2-phthalimido acetyl chloride. 8 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-5) acetamide are thus obtained.
  • [2-amino-N- (isoquinolyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [2-amino-N (pyridyl-3) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 3.65 g of [phthalimido-2 N- (isoquinolyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 1.23 g hydrazine hydrate. 1.95 g of [2-amino-N- (isoquinolyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • [Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-5) acetamido] -2 acetate tert-butyl can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 6, 15 g of phthalimido-2 N- (isoquinolyl-5) acetamide, 1.07 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and 3.6 g of tert-butyl bromoacetate.
  • Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-5) acetamide can be prepared in a similar manner to that described in Example 1 for the preparation of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide, but starting from 3, 6 g of 5-amino isoquinoline, 2.8 g of triethylamine and 5.6 g of 2-phthalimido acetyl chloride. 6.2 g of phthalimido-2 N- (isoquinolyl-5) acetamide are thus obtained.
  • [2-Amino-N- (4-phenyl-8-quinolyl) aoetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [[amino -2 N- (pyridyl-3) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 2.5 g of [phthalimido-2 N- (4-phenyl-quinolyl-8) acetamido] -2 tert-acetate butyl, and 0.77 g of hydrazine hydrate. 2 g of [2-amino-N- (4-phenyl-quinolyl-8 acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • [Phthalimido-2 N- (4-phenyl-quinolyl-8) aoetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but starting from 4.9 g of phthalimido-2 N- (4-phenyl-quinolyl-8) acetamide, 0.7 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and 2.45 g of brcmoacetate tert-butyl. 2.6 g of [phthalimido-2 N- (4-phenyl-quinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • Phthalimido-2 N- (4-phenyl-quinolyl-8) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide, but starting from 5 g of 4-amino-phenyl quinoline, 3.05 g of triethylamine and 5.4 g of 2-phthalimido acetyl chloride. 5 g of phthalimido-2 N- (4-phenyl-quinolyl-8) acetamide are thus obtained, melting at 200 ° C.
  • the reaction mixture is then cooled to a temperature in the region of 10 ° C and then added with 100 cm3 of water.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 80 cm3 of dichlorcmethane.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of water, then with 100 cm3 of a 0.5N aqueous solution of hydrochloric acid and with twice 80 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dry under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the oil obtained is purified by chromatography on 150 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)], collecting 30 cm 3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 0.4 g of ⁇ [(1-hydroxyethyl) -3 phenyl] -3 ureido ⁇ -2 is obtained after recrystallization from acetonitrile
  • [Ami ⁇ no-2 N- (quinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 15 g of [phthalimido-2 N- (quinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate in 300 cm3 of methanol, 4.8 g of hydrazine hydrate are added. The reaction mixture is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residual oil is dissolved in 400 cm3 of ethyl acetate and the solution obtained is supplemented with 100 cm3 of water.
  • aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 50 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 60 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 10.2 g of [2-amino-N- (quinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the residual oil is purified by chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 2 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)] in collecting fractions of 20 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 2.1 g of ⁇ N- (5-chloro-isoquinolyl-8) [(3-methylphenyl) -3 ureido] -2 acetamido ⁇ -2 tert-acetate are thus obtained, after recrystallization from ethyl acetate -butyl cracking at 160 ° C.
  • [2-Amino-N- (5-chloro-isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 4.0 g of [N- (5-chloro-isoquinolyl) -8) phthalimido-2 acetamido] -2 tert-butyl acetate in 80 cm3 of methanol, 0.54 g of hydrazine hydrate is added. The reaction mixture is heated at reflux for 3 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residual oil is dissolved in 150 cm3 of ethyl acetate and the solution obtained is supplemented with 50 cm3 of water.
  • aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 30 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 3 times 15 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 3.0 g of [2-amino-N- (5-chloro-isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • N- (5-chloro-isoquinolyl-8 ) 2-phthalimido acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 7.8 g of N- (5-chloro-isoquinolyl-8 ) 2-phthalimido acetamide in 150 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under an argon atmosphere, 1.3 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride is added at a temperature close to 10 ° C. and stirred the suspension obtained for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a solution of 5.5 g of tert-butyl hromoacetate in 10 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran is then added to the solution and stirring is continued for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction mixture is then poured into 50 cm3 of water, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C, and a mixture is added 500 cm3 of ethyl acetate and 100 cm3 of water.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 100 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 3 times 80 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the oil obtained is purified by chromatography on 200 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)], collecting fractions of 30 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • N- (5-chloro-isoquinolyl-8) phthalimido-2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 5.4 g of 8-amino-5-chloro-isoquinoline and 3 g of triethylamine in 150 cm3 of dichloromethane maintained under an argon atmosphere, while maintaining the temperature in the vicinity of 20 ° C., a solution of 7.4 g of 2-phthalimido-acetyl chloride in 50 cm 3 of dichloromethane is added. The solution obtained is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C, then added with 50 cm3 of water.
  • the 8-amino chloro-5 isoquinoline can be prepared according to the method described by J.H.H. FRAENKEL, E. SCHRCEDER, Liebigs. Ann. Chem., 396, 53-75 (1913).
  • EXAMPLE 10 By operating in a manner analogous to that described in Example 9, but starting from 2.6 g of [2-amino-N- (quinoxalinyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 1.2 g of 3-methylphenyl isocyanate, obtained after recrystallization from ethyl acetate le, 1.1 g of ⁇ [(3-methyl-3-phenyl) ureido] -2 N- (quinoxalinyl-5) acetamido ⁇ -2 tert-butyl acetate, melting at 132 ° C.
  • [Amino-2 N- (quinoxalinyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 9, for the preparation of [Amino-2 N - (5-chloro-isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 7.4 g of [phthalimido-2 N- (quinoxalinyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 1.7 g of hydrazine hydrate. 2.6 g of [2-amino-N- (quinoxalinyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • [Phthalimido-2 N- (quinoxalinyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 9, for the preparation of [phthalimido-2 N- (chloro -5 isoquinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 8.7 g of phthalimido-2 N- (quinoxalinyl-5) acetamide, 1.3 g of an oily suspension (50% by weight) of sodiim hydride and 5.1 g of tert-butyl bromoacetate. 7.4 g of [phthalimido-2 N- (quinoxalinyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate, melting at 195 ° C., are thus obtained.
  • Phthalimido-2 N- (quinoxalinyl-5) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 9 for the preparation of phthalimido-2 N- (5-chloro-isoquinolyl-8) acetamide, but starting from 5.6 g of 5-amino quinoxaline, 3.9 g of triethylamine and 8.6 g of 2-phthalimido acetyl chloride. 10.8 g of phthalimido-2 N- (quinoxalinyl-5) acetamide are thus obtained, melting at 261 ° C.
  • the 5-amino quinoxaline can be prepared according to the method described by ELATT B. C, SHARP T.M, J. Chem. Soc., 2129-2134 (1948).
  • the residual oil is purified by ehrcmatography on 75 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)] by collecting fractions of 20 cm3. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. After recrystallization from ethyl acetate, 0.60 g of ⁇ [(1-hydroxyethyl) -3 phenyl] -3 ureido ⁇ -2 N- (quinolyl-8) acetamido ⁇ -2 N- is obtained. methyl N-phenyl-acetamide slitting at 188 ° C.
  • N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) isocyanatoacetamido] -2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 1.6 g of isocyanatoacetyl chloride in 25 cm3 of anhydrous diethyl ether maintained under an argon atmosphere, while maintaining the temperature near 5 ° C., a solution of 2.9 g of N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) -2-aminoacetamide and 0.8 g of pyridine is added in 200 cm3 of anhydrous diethyl ether. The reaction mixture is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Isocyanatoacetyl chloride can be prepared according to the method described by YOSHIO IWAKURA, KElKlCHI UNO, SANAM KANG, J. Org. Chem., 30, 1158-1161 (1965).
  • N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) amino-2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 2.4 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) trifluoroacetamido] - 2 acetamide in 40 cm3 of ethanol, 6.2 cm3 of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide are added at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is heated to reflux for 30 minutes then the ethanol is removed by evaporation under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residue is stirred with 50 cm3 of water and the insoluble product is separated by filtration and then recrystallized from ethanol. 1.6 g of N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) -2-aminoacetamide are thus obtained, melting at 169 ° C.
  • N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) triflu oroacetamido] -2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 1.2 g of 8-trifluoroacetylamino quinoline in 20 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under argon atmosphere, 0.25 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride is added at a temperature close to 10 ° C. and the suspension obtained is stirred for 30 minutes at a temperature close to 20 ° C.
  • the oil obtained is purified by chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 2.5 cm in diameter (eluent: dichlorcmethane), collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 1.7 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) trifluoroacetamido] -2 acetamide are thus obtained in the form of an oil used as it is in the subsequent syntheses.
  • the brcmo-2 N-methyl N-phenyl-acetamide can be prepared as follows: to a solution of 10.7 g of N-methylaniline in 65 cm3 of dichloromethane, successively added, at a temperature in the region of -5 ° C, 11.1 g of triethylamine and a solution of 20.4 g of bromoacetyl bromide in 10 cm 3 of dichloromethane. The suspension is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then added with 25 cm 3 of water. The aqueous phase is separated by decantation and reextracted with 2 times 15 cm3 of dichlorcmethane.
  • Txifluoroacetylamino-8-quinoline can be prepared in the following way: to a solution of 2.9 g of 8-amino-quinoline in 25 cm3 of pyridine, 4.2 g of d is added at a temperature of -20 ° C. trifluoroacetic anhydride. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at a temperature close to -20 ° C, then for 1 hour at a temperature close to 0 ° C and poured into 150 cm3 of water cooled to a temperature close to 0 ° C. The insoluble product is separated by filtration, washed with 5 times 10 cm3 of water and air dried. 4.7 g of trifluoroacetylamino-8-quinoline, thus melting at 84 ° C., are thus obtained.
  • EXAMPLE 12 By operating in a manner analogous to that described in Example 11, but using 0.37 g of 3-hydroxymethyl aniline and 1.1 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl -5) isocyanatoacetamido] -2 acetamide, after recrystallization from ethyl acetate, 0.80 g of ⁇ [(3-hydroxymethylphenyl) -3 ureido] -2 N- (quinolyl-5) acetamido ⁇ is obtained -2 N-methyl N-phenyl-acetamide melting at 205 ° C.
  • N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-5) isocyanatoacetamido] -2 acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 11 for the preparation of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) isocyanatoacetamido] -2 acetamide, but from 1.7 g of isocyanatoacetyl chloride, 3.5 g of N-methyl N-phenyl (quinolyl-5) 2-amino acetamide and 0.96 g of pyridine.
  • 2.3 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-5) isocyanatoacetamido] -2 acetamide are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • N-methyl N-phenyl (quinolyl-5) amino-2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 6.2 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-5) trifluoroacetamido] - 2 acetamide in 20 cm3 of ethanol, 16 cm3 of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide are added at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C. then the ethanol is removed by evaporation under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residue is stirred with 75 cm3 of water and the insoluble product is separated by filtration and then recrystallized from ethanol. 3.6 g of N-methyl N-phenyl (quinolyl-5) -2-aminoacetamide are thus obtained, melting at 165 ° C.
  • N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-5) trifluoroacetamido] -2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 4 g of 5-trifluoroacetylaminoquinoline in 60 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under an atmosphere of argon, 1.0 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride is added at a temperature close to 0 ° C. and the suspension obtained is stirred for 30 minutes at a temperature close to 0 ° C. .
  • the oil obtained is purified by chromatography on 125 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter (eluent: dichloromethane), collecting 20 cm 3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 6.2 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-5) trifluoroacetamido] -2 acetamide are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the trifluoroacetylamino-5 quinoline can be prepared in the following way: to a solution of 2.9 g of 5-amino quinoline in 25 cm 3 of anhydrous pyridine, 4.2 g is added, 4.2 g trifluoroacetic anhydride. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at a temperature in the region of -20 ° C, then for 1 hour at a temperature in the region of 0 ° C and poured into 200 cm3 of water cooled to a temperature in the region of 0 ° C. The insoluble product is separated by filtration and dried in air. 4.7 g of 5-trifluoroacetylamino-quinoline are thus obtained, melting at 124 ° C.
  • EXAMPLE 14 A solution of 1.5 g of ⁇ [(imidazolyl-1) carboxamido] -2 N- (isoguinolyl-4) acetamido ⁇ -2 tert-butyl acetate and 0.9 g of 3-amino alcohol benzyl in 25 cm3 of toluene is heated to reflux for 24 hours, then the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 70 ° C. The residue is treated with 150 cm3 of ethyl acetate and the solution obtained is washed with 100 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 70 ° C.
  • the product obtained is cdiranatographed on 30 g of silica (0.063-0,200mm) contained in a column 1.8 cm in diameter (eluent: dichloromethaune-methanol (98-2 by volume)), collecting 15 cm3 fractions. Fractions 54 to 60 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 60 ° C. After recrystallization from diisopropyl ether, 0.17 g of ⁇ [(3-hydroxymethylphenyl) -3 ureido] -2 N- (isoquinolyl-4) acetamido ⁇ -2 tert-butyl acetate is obtained, which is obtained 153 ° C.
  • ⁇ [(Imidazolyl-1) carboxamido] -2 N- (isoquinolyl-4) acetamide ⁇ -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: a solution of 2.7 g of [amino -2 N- (isoquinolyl-4) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 1.4 g of N, N'-diimidazole carbcnyl in 25 cm3 of tetrahydrofuran is stirred for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C . The insoluble product is separated by filtration and washed with 5 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran.
  • [Amino-2 N- (isoquinolyl-4) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 3.9 g of [phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamido] -2 tert-butyl acetate in 100 cm 3 of methanol 1.3 g of hydrazine hydrate are added at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature of 20 ° C, then 30 cm3 of water are added. The mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at 60 ° C, then diluted with 100 cm3 of water and extracted with 2 times 100 cm3 of dichloromethane.
  • [Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: suspension of 8 g of phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamide in 150 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under a nitrogen atmosphere, 0.73 g of an oily suspension is added at a temperature close to 20 ° C. 50% by weight) sodium hydride. The suspension obtained is stirred for 3 hours at this temperature. 4.7 g of tert-butyl bromacetate are added and stirring is continued for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamide can be prepared as follows: to a suspension of 7.0 g of 4-amino isoquinoleine in 60 cm3 of dichlorcmethane is added 4.85 g of triethylamine and then a solution 10.9 g of 2-phthalimido acetyl chloride in 70 cm3 of dichloromethane. The suspension obtained is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then poured into 600 cm3 of water. The solid formed is separated by filtration, washed with 3 times 100 cm3 of water. 8 g of phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamide are thus obtained, melting at 260 ° C. EXAMPLE 15
  • the residue obtained is separated by filtration and treated with 10 cm3 of a 0.1N aqueous solution of sodium hydroxide and then 10 cm3 of water.
  • the aqueous phases are combined, washed with 2 times 10 ⁇ n3 of ethyl acetate, acidified with 2 cm3 of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid to a pH close to 3 and extracted with 3 times 20 cm3 of dichloromethane .
  • the organic extracts are combined and washed with 25 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the solid is filtered, washed with 2 times 5 cm3 of dichloromethane, resuspended in 30 cm3 of water, filtered and rinsed with 3 times 10 cm3 of water.
  • Isocyanato-2 N- (quinolyl-8) N - [(tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -2 oxo-2 ethyl] acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 11 for the preparation of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) isocyanatoacetamido] -2 acetamide, but from 2.0 g of isocyanatoacetyl chloride, 5.3 g of [(quinolyl-8) 2-amino acetyl] -1 tetrahydro-1,2,3,4 quinoline.
  • [(Quinolyl-8) 2-amino acetyl] -1 tetrahydro-1,2,3,4 quinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 11 for the preparation of N-methyl N-phenyl (8-quinolyl) 2-amino acetamide, but from 65 cm3 of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide and 27 g of N- (quinolyl-8) N - [(1,2,3 tetrahydro , 4 quinolyl-1) -2 oxo-2 ethyl] trifluoroacetamide. 17 g of [(quinolyl-8) 2-amino acetyl] -1 tetrahydro-1,2,3,4 quinoline melting at 134 ° C. are thus obtained.
  • N- (quinolyl-8) N - [(tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -2 oxo-2 ethyl] trifluoroacetamide can be prepared in the following way: to a solution of 21 g of triflucroa ⁇ tylamino- 8 quinoleine in 210 cm3 of N, N-dimethylformamide, 12 g of potassium carbonate are successively added, then a solution of 22 g of bromacétyl-1-tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine in 80 cm3 of N, N-dimethylformamide . The suspension thus obtained is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the 1-bromoacetyl-1,2,3,4-quinoline tetrahydro can be prepared in a manner analogous to that described in Example 11 for the preparation of 2-bromo N-methyl N-phenyl-acetamide, but starting from 40 g of 1,2,3,4-tetrahydro quinoleine and 64 g of bromoacetyl bromide. 67 g of bromoacetyl-1 tetrahydro-1,2,3,4 quinoleine are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • EXAMPLE 21 By operating as in Example 16, but starting from 1.0 g of ⁇ N- (quinolyl-8) N - [(tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -2 oxo- 2 ethyl] carbamoylmethyl ⁇ -3 ureido ⁇ -3 ethyl benzoate and 18 cm3 of a 0.1 N aqueous solution of sodium hydroxide, 0.61 g of ⁇ N- (quinolyl- 8) N - [(1,2,3,4-tetrahydro-1-quinolyl-1) -2 2-oxo ethyl] carbamoylmethyl ⁇ -3 ureido ⁇ -3 benzoic melting at 164 ° C.
  • Methyl ⁇ [N-tert-butox ycarbo nyl methyl N- (quinolyl-8) carbamoyl] -3 ureido ⁇ -3 benzoate can be prepared in a similar manner to that described in Example 11 for the preparation ⁇ [(1-hydroxyethyl) -3 phenyl] -3 ureido ⁇ -2 N- (quinolyl-8) acetamido ⁇ -2 N-methyl N-phenyl-acetamide, but from 4.2 g of N-tert-butoxycarbonylmethyl isocyanato-2 N- (quinolyl-8) acetamide and 1.9 g of 3-amino methyl benzoate. 1.8 g of ⁇ [N-tert-butoxycarbonylmethyl N- (quinolyl-8) carbamoylmethyl] -3 ureido ⁇ -3 methyl benzoate, melting at 96 ° C., are thus obtained.
  • N-tert-butoxycarbonylmethyl isocyanato-2 N- (quinolyl-8) acetamide can be prepared in a similar manner to that described in Example 11 for the preparation of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8 ) isocyanatoacetamido] -2 acetamide, but from 3.2 g of amino-2 (quinolyl-8) tert-butyl acetate, 1.5 g of isocyanatoacetyl chloride and 1.0 g of pyridine.
  • 4.4 g of N-tert-butoxycarbonylmethyl isocyanato-2 N- (quinolyl-8) acetamide are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • Amino-2 (quinolyl-8) tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 11, for the preparation of N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) amino-2 acetamide, but from 18.7 g of [N- (quinolyl-8) trifluoroacetamido] -2 tert-butyl acetate and 53 cm3 of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide. 3.5 g of amino-2 (quinolyl-8) tert-butyl acetate are thus obtained, melting at 62 ° C.
  • [N- (8-quinolyl) trifluoroacetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 15 g of 8-trifluoroacetylamino quinoline in 150 cm3 of anhydrous dimethylformamide, at a temperature is added near 20 ° C, 8.6 g of potassium carbonate then a solution of 12 g of tert-butyl bromoacetate in 50 cm3 of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 17 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then poured into a liter of water. The aqueous phase is extracted with 3 times 250 cm3 of ethyl acetate.
  • the residual oil is purified by chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)], collecting fractions of 20 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Isocyanato-2 N - [(3,3-dimethyl piperidino) -2 oxo-2 ethyl] N- (quinolyl-8) acetamide can be prepared as follows: to a solution of 0.84 g of chloride d isocyanatoacetyl in 25 cm3 of diethyl ether maintained under an argon atmosphere, a solution of 1.8 g of [(3,3-dimethyl-piperidino) -2 oxo-, while maintaining the temperature in the vicinity of 5 ° C. 2 ethyl] amino-8 quinoleine and 0.48 g of pyridine in 25 cm3 of anhydrous dioxane.
  • [(3,3-dimethyl-piperidino) -2 2-oxo-ethyl] amino-8 quinoleine can be prepared as follows: to a solution of 3 g of N - [(3,3-dimethyl-piperidino) -2 oxo -2 ethyl] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide in 50 cm3 of ethanol, 7.5 cm3 of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide is added at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. then the ethanol is removed by evaporation under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • N - [(3,3-dimethyl piperidino) -2 2-oxo-ethyl] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide can be prepared as follows: to a solution of 2.4 g of 8-trifluoroacetylamino-quinoline in 40 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under an argon atmosphere, 0.6 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride is added at a temperature in the region of 10 ° C. and the suspension obtained is stirred for 30 minutes at a temperature close to 20 ° C.
  • the organic phases are combined, washed with 3 times 20 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the oil obtained is purified by chromatography on 100 g of silica (0.063-0, 200mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (96-2 by volume)], collecting fractions of 20 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Bromo-2 (3,3-dimethyl-piperidino) -1 ethanone-1 can be prepared in the following way: to a solution of 11.3 g of 3,3-dimethyl-piperidine in 65 cm3 of dichloromethane, successively added, at a temperature in the region of -5oC, 11.1 g of triethylamine and a solution of 20.4 g of bromoacetyl bromide in 10 cm3 of dichloromethane. The suspension obtained is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then added with 25 cm3 of water. The aqueous phase is separated by decantation and re-extracted with 2 times 15 cm 3 of dichloromethane.
  • the trifluoroacetylamino-8-quinoline can be prepared in the following way: to a solution of 2.9 g of 8-amino-quinoline in 25 cm 3 of pyridine, 4.2 g of d is added at a temperature close to -20 ° C. trifluoroacetic anhydride. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at a temperature close to -20 ° C, then for 1 hour at a temperature close to 0 ° C and poured into 150 cm3 of water cooled to a temperature close to 0 ° C. The insoluble product is separated by filtration, washed with 5 times 10 cm3 of water and air dried. 4.7 g of trifluoroaretylamino-8 quinoleine, melting at 84 ° C., are thus obtained.
  • N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) isocyanatoacetamido] -2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 1.6 g of isocyanatoacetyl chloride in 25 cm3 of anhydrous diethyl ether maintained under an argon atmosphere, while maintaining the temperature near 5 ° C., a solution of 2.9 g of N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) -2-aminoacetamide and 0.8 g of pyridine is added in 200 cm3 of anhydrous diethyl ether. The reaction mixture is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) amino-2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 2.4 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8 triflu ⁇ oroacetamido) -2 acetamide in 40 cm3 of ethanol, 6.2 cm3 of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide are added at a temperature in the region of 20 ° C. reaction mixture is stirred at reflux for 30 minutes then the ethanol is removed by evaporation under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residue is stirred with 50 cm3 of water and the product is separated by filtration and then recrystallized from ethanol. 1.6 g of N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) -2-aminoacetamide are thus obtained, molding at 169 ° C.
  • N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) trifluoroacetamido-2 acetamide can be prepared in the following way: to a solution of 1.2 g trifluoroacetylamino-8 quinoline in 20 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under an atmosphere of argon, 0.25 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride is added at a temperature in the region of 10 ° C and the suspension obtained is stirred for 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the oil obtained is purified by chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 2.5 cm in diameter (eluent: dichloromethane), collecting 10 cm 3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 1.7 g of N-methyl N-phenyl [N- (quinolyl-8) trifluoroacetamido] -2 acetamide are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • 2-bromo-N-methyl N-phenyl-acetamide can be prepared as follows: to a solution of 10.7 g of N-methyl-aniline in 65 cm3 of dichloromethane, successively added, at a temperature in the region of - 5 ° C, 11.1 g of triethylamine and a solution of 20.4 g of bromoacetyl bromide in 10 cm 3 of dichloromethane. The suspension obtained is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then added with 25 cm3 of water. The aqueous phase is separated by decantation and reextracted with 2 times 15 cm3 of dichloromethane.
  • the residual oil is purified by chromatography on 60 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter (eluent: ethyl acetate), collecting 20 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. After recrystallization from ethyl acetate, 0.67 g of N-methyl [[(3-methylphenyl) -3 ureido] -2 N- (quinolyl-5) acetamido] -2 N-phenyl acetamide is obtained. at 206 ° C.
  • [2-Amino-N- (quinolyl-5) acetamido] -2 N-methyl N-phenyl acetamide can be prepared as follows: to a solution of 2.3 g of N-methyl N-phenyl [phthalimido- 2 N- (quinolyl-5) acetamido] -2 acetamide in 100 cm 3 of methanol, 0.72 g of hydrazine hydrate is added. The reaction mixture is stirred for 3 hours at a temperature close to 20 ° C and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 1.3 g of [2-amino-N- (quinolyl-5) acetamido] -2 N-methyl N-phenyl-acetamide, melting at 157 ° C., are thus obtained.
  • the N-methyl N-phenyl [phthalimido-2 N- (quinolyl-5) acetamido] -2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 5 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-5) acetamide in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under an argon atmosphere, add 0.72 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and stir the suspension obtained for a temperature in the region of 10 ° C. 1 hour at a temperature close to 20 ° C.
  • a solution of 5.1 g of 2-bromo-N-methyl N-phenyl-acetamide in 100 cm3 of anhydrous tetahydrofuran is then added and stirring is continued for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction mixture is then poured into a mixture cooled to a temperature in the region of 0 ° C, 60 cm3 of water and 200 cm3 of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is separated by decantation and reextracted with 2 times 20 cm3 of ethyl acetate.
  • Phthalimido-2 N- (quinolyl-5) acetamide can be prepared in the following way: to a solution of 4.3 g of 5-aminoquinoline in 60 cm 3 of dichloromethane maintained under an argon atmosphere, add 3, 9 g of triethylamine then maintaining the temperature in the vicinity of 20 ° C, a solution of 8.1 g of 2-phthalimido acetyl chloride in 60 cm3 of dichloromethane. The suspension obtained is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C. The solid formed is separated by filtration, washed with 3 times 50 cm3 of water and air dried. 9.9 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-5) acetamide are thus obtained. EXAMPLE 27
  • the reaction mixture is then cooled to a temperature in the region of 10 ° C and then added with 100 cm 3 of water.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 80 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 50 cm3 of water, then with 100 cm3 of a 0.5 N aqueous solution of hydrochloric acid and with twice 80 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated. dry under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the oil obtained is purified by chromatography on 200 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 2.5 cm in diameter [eluent: dichloromethane-methanol (98-2 by volume)], collecting fractions of 30 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Isocyanato-2 N- [oxo-2 (pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] N- (quinolyl-8) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of N- [3,3-dimethyl piperidino) -2 2-oxo-ethyl] isocyanato-2 N- (quinolyl-8) acetamide, but from 0.65 g of isocyanatoacetyl chloride, 1.1 g of [oxo- 2 (pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] amino-8 quinoline and 0.34 g of pyridine.
  • [(2-oxo-pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] amino-8 quinoleine can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of [(3,3-dimethyl piperidino) - 2-oxo-2 ethyl] amino-8 quinoline, but from 1.9 g of N- [oxo-2 (pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide and 5.8 cm3 d '' a 2N aqueous solution of sodium hydroxide. 1.1 g of [oxo-2 (pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] 8-amino-quinoleine are thus obtained, melting at 178 ° C.
  • N- [oxo-2 (pyrrolidinyl-1) -2 ethyl] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of N - [(dimethyl -3.3 piperidino) -2 oxo-2 ethyl] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide, but from 2.5 g of trifluoroacetylamino-2 quinoleine, 0.6 g of an oily suspension (50% in weight) of sodium hydride and 2.4 g of bromo-2 (pyrrolidinyl-1) -1 ethanone-1.
  • Bromo-2 (pyrrolidinyl-1) -1 ethanone-1 can be prepared in a similar manner to that described in Example 24 for the preparation of bromo-2 (3,3-dimethyl piperidino) -1 ethanone, but from 7.1 g of pyrrolidine, 11.1 g of triethylamine and 20.4 g of bromoacetyl bromide. 9.1 g of bromo-2 (pyrrolidinyl-1) -1 ethanone-1 are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the residual oil is purified by chromatography on 40 g of silica (0.063-0, 2 mm) contained in a column 2 cm in diameter (eluent: ethyl acetate), collecting 20 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. After recrystallization from ethyl acetate, 0.37 g of [[(3-methylphenyl) -3 ureido] -2 N- (quinolyl-7) acetamido] -2 tert-butyl acetate is obtained, which is obtained after recrystallization from ethyl acetate. 165 ° C.
  • [Amino-2 N- (quinolyl-7) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in the following manner: to a solution of 1.3 g of [phthalimido-2 N- (quinolyl-7) acetamido] -2 tert-butyl acetate in 40 cm3 of methanol, 0.6 g of hydrazine hydrate is added. The reaction mixture is heated at reflux for 3 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residual oil is dissolved in 50 cm3 of water. The aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 30 cm3 of ethyl acetate.
  • [Phthalimido-2 N- (quinolyl-7) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in the following manner: to a solution of 3.4 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-7) acetamide in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under an argon atmosphere, 0.53 g of ne is added at a temperature in the region of 10 ° C. oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and stirred the suspension obtained for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a solution of 2.1 g of tert-butyl bromoacetate in 10 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran is then added and stirring is continued for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the reaction mixture is then poured into 50 cm3 of water, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C, and a mixture of 100 cm3 of ethyl acetate and 50 cm3 of water.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 100 cm3 of ethyl acetate.
  • Phthalimido-2 N- (quinolyl-7) acetamide can be prepared as follows: to a solution of 3.0 g of amino-7 quinoleine in 80 cm3 of dichloromethane maintained under an argon atmosphere, 2 is added, 1 g of triethylamine then maintaining the temperature in the vicinity of 20 ° C, a solution of 4.7 g of 2-phthalimido acetyl chloride in 50 cm3 of dichlorcmethane. The solution obtained is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C, then added with 50 cm3 of water. The solid formed is separated by filtration, washed with 2 times 25 cm3 of diisopropyl ether and then with 4 times 50 cm3 of water and dried in air. 3.5 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-7) acetamide are thus obtained, melting at 259 ° C.
  • the 7-aminoquinoline can be prepared according to the method described by F. LINSKER and R.L. EVANS., J. Amer. Chem. Soc., 68, 149-150 (1946).
  • T-butyl [2-amino-N- (quinolyl-6) acetamido] -2 acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 29 for the preparation of [2-amino-N (quinolyl-7) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 3.3 g of [phthalimido-2 N- (quinolyl-6) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 1.2 g hydrazine hydrate. 3.0 g of [2-amino-N- (quinolyl-6) acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in the subsequent syntheses.
  • [Phthalimido-2 N- (quinolyl-6) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 29 for the preparation of [phthalimido-2 N- (quinolyl- 7) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 9.7 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-6) acetamide, 1.55 g of an oily suspension (50% by weight) d sodium hydride and 6.05 g of tert-butyl bromoacetate. 3.4 g of [phthalimido-2 N- (quinolyl-6 acetamido] -2 tert-butyl acetate are thus obtained.
  • Phthalimido-2 N- (quinoly-6) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 29 for the preparation of phthalimido-2 N- (quinolyl-7) acetamide, but starting from 4, 35 g of amino-6 quinoleine, 3.3 g of triethylamine and 7.2 g of phthalimido-2 acetyl chloride. 9.8 g of phthalimido-2 N- (quinolyl-6) acetamide are thus obtained.
  • Isccyanato-2 N - [(tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -2 oxo-2 ethyl] N- (quinoly-8) acetamide can be prepared in a similar way to that described in Example 24 for the preparation of isocyanato-2 N - [(3,3-dimethyl-piperidino) -2 oxo-2 ethyl] N- (quinolyl-8) acetamide, but from 0.85 g of chloride d isocyanatoacetyl, 1.9 g of [(tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -2 oxo-2 ethyl] amino-8 quinoleine and 0.48 g of pyridine.
  • [(Tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -2 oxo-2 ethyl] amino-8 quinoline can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of [( 3,3-dimethyl piperidino) -2 2-oxo-ethyl] 6-amino-quinoleine, but from 2.8 g of N- (quinolyl-8) N - [(1,2,3,4-tetrahydro quinolyl- 1) -2 oxo-2 ethyl] trifluoroacetamide and 6.7 cm 3 of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide.
  • N- (quinoly-8) N - [(1,2-tetrahydro,, 3,4-quinolyl-1) -2 oxo-2 ethyl] trifluoroacetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of N - [(3,3-dimethyl piperidino) -2 2-oxo-ethyl] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide, but from 2.4 g of trifluoroaretylamino-8 quinoline, 0.6 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and of 3.75 g of bromo-2 (tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -1 ethanone-1.
  • Bremo-2 (1,2,3,4-tetrahydro-1, quinolyl-1) ethanone can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of bromo-2 (dimethyl-3,3 piperidino ) -1 ethanone-1, but from 13.3 g of 1,2,3,4 tetrahydro quinoline, 11.1 g of triethylamine and 20.4 g of bromoacetyl bromide. 20.3 g of bromo-2 (tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) -1 ethanone-1 are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • Isocyanato-2 N- (2-piperidino-2-oxo-ethyl) N- (quinolyl-8) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of isocyanato-2 N - [(3,3-dimethyl piperidino) -2 oxo-2 ethyl] N- (quinolyl-8) acetamide, but from 0.75 g of isocyanatoacetyl chloride, 1.4 g of (piperidino-2 2-oxo ethyl) 8-amino quinoleine and 0.42 g of pyridine. 1.5 g of isocyanato-2 N- (2-piperidino-2-oxo-ethyl) N- (quinolyl-8) acetamide are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the (2-piperidino-2 oxo-ethyl) 8-amino quinoleine can be prepared in a similar manner to that described in Example 24 for the preparation of [(3,3-dimethyl piperidino) -2 2-oxo-ethyl ] 8-amino quinoleine, but from 2.55 g of N - [(2-piperidino-2-oxo-ethyl)] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide and 7.0 cm 3 of a 2N d aqueous solution 'sodium hydroxide. There is thus obtained, after recrystallization from ethyl acetate, 1.5 g of (2-piperidino-2-oxo-ethyl) 8-aminoquinoline melting at 135 ° C.
  • N - [(2-piperidino-2-oxo-ethyl)] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 24 for the preparation of N - [(3-dimethyl, 3 piperidino) -2 oxo-2 ethyl] N- (quinolyl-8) trifluoroacetamide, but from 2.4 g of trifluoroacetylamino-8 quinoline, 0.6 g an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and 3.1 g of 2-bromo-1 piperidino-1 ethanone.
  • the bromo-2 piperidino-1 ethanone-1 can be prepared in a similar manner to that described in Example 24 for the preparation of bromo-2 (3,3-dimethyl piperidino) -1 ethanone-1 from 8.5 g of piperidine, 11.1 g of triethylamine and 20.4 g of bromoacetyl bromide. 7 g of bromo-2 piperidino-1 ethanone-1 are thus obtained in the form of an oil.
  • [Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be obtained in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of [phthalimido-2 N- (pyridyl- 3) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 1.3 g of N- (isoquinolyl-4) phthalimido-2 acetamide, from 0.24 g of an oily suspension (50% by weight) d sodium hydride and 0.78 g of tert-butyl bromoacetate. 0.85 g of [phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamido] -2 tert-butyl acetate is thus obtained in the form of a resin used as it is in the syntheses. later.
  • Phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 1 for the preparation of phthalimido-2 N- (pyridyl-3) acetamide, but starting from 1, 45 g of 4-amino isoquinoleine, 1.0 g of triethylamine and 2.25 g of phthalimido-2 acetyl chloride. 1.6 g of phthalimido-2 N- (isoquinolyl-4) acetamide are thus obtained, melting above 260 ° C.
  • EXAMPLE 34 By operating in a manner analogous to that described in Example 1, but starting from 4.45 g of [2-amino-N- (quinolyl-8) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 1.37 g of 3-methylphenyl isocyanate, 1.6 g of ⁇ [(3-methoxyphenyl) -3 ureido] -2 N- (8-quinolyl) acetamido ⁇ -2 split tert-butyl acetate are obtained at 149 ° C.
  • T-butyl N-benzyl N- (isocyanatoacetyl) glycinate can be prepared in the following manner: to a solution of 1.2 g of isocyanatoacetyl chloride in 50 cm 3 of anhydrous diethyl ether maintained under an argon atmosphere , adding while maintaining the temperature in the vicinity of 10 ° C., a solution of 2.21 g of b ⁇ nzylamino-2 tert-butyl acetate and 0.8 g of pyridine in 25 cm 3 of anhydrous diethyl ether. The reaction mixture is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • 2-Benzylamino-tert-butyl acetate can be prepared in the following way: to a solution of 21.4 g of benzylamine in 200 cm 3 of acetonitrile, 19.5 g of tert-butyl bromocetate are added. The solution obtained is heated at reflux for 4 hours. After cooling, the insoluble product is separated by filtration and washed with 3 times 20 cm 3 of acetonitrile. The filtrates are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 KPa) at 40 ° C. 44.7 g of 2-benzylamino-tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in the subsequent syntheses.
  • Isocyanatoacetyl chloride can be prepared according to the method described by YOSHIO IWAKURA, KEIKICHIUNO and SANAM KANG, J. Org. Chem., 30, 1158 (1965).
  • the aqueous phase is separated by decantation and re-extracted with 2 times 25 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 15 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness. under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue is dissolved in 30 cm 3 of tetrahydrofuran and 1.89 g of 3-methylphenyl isocyanate are added to this solution.
  • the solution obtained is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • [Phthalimido-2 N- (1-phenylethyl) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 4.2 g of (2-phenylethyl) amino-2 acetate tert-butyl in 60 cm 3 of 1,2-dichloroethane, maintained under an argon atmosphere, add 2.15 g of triethylamine and then drop by drop, at a temperature of 20 ° C, a solution of 4 g of chloride of 2-phthalimido acetyl in 20 cm 3 of 1,2-dichloroethane.
  • the solution obtained is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C, then added with 50 cm 3 of water.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 50 cm 3 of 1,2-dichloroethane.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 10 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pxressicn (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Tertiary butyl (1-phenylethyl) amino-2 acetate can be prepared in the following manner: to a solution of 6.1 g of 1-phenylethylamine in 60 cm 3 of acetonitrile, one adds at a similar temperature at 20 ° C, 2.1 g of sodium hydrogencarbonate and then 4.9 g of tert-butyl hromoacetate. The reaction mixture is heated at reflux for 48 hours then cooled to a temperature close to 20 ° C. The insoluble material is separated by filtration and washed with 50 cm 3 of acetonitrile. The filtrates are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 5.5 g of (phenyl-1 ethyl) amino-2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the aqueous phase is separated by decantation and re-extracted with 2 times 50 cm 3 of 1,2-dichloroethane.
  • the organic phases are combined, washed with 3 times 20 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue is purified by chronography on 200 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3.5 cm in diameter [eluent: cyclohexane-ethyl acetate (50-50 by volume)], collecting fractions of 30 cm 3 .
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • T-butyl 2-isopropylamino acetate can be prepared in the following manner: to a solution of 4.4 g of isopropylamine in 60 cm 3 of acetonitrile, 7.3 g of bromoacetate is added. tert-butyl. The solution obtained is stirred at reflux for 4 hours. After cooling, the insoluble product is separated by filtration and washed with 30 cm 3 of acetonitrile. The filtrates are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residual oil is dissolved in 150 cm 3 of dichloromethane and the solution is washed with 4 times 15 c ⁇ of water.
  • Acetic [(methyl-3-phenyl) -3 ureido] -2 acetic acid can be prepared as follows: to a solution of 7.5 g of glycine and 8.4 g of sodium hydrogen carbonate in 250 cm 3 of water, 13.3 g of 3-methylphenyl isocyanate are added at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C. then the insoluble product is separated by filtration and washed with 2 times 30 cm 3 of water and then with 2 times 30 cm 3 of ethyl acetate.
  • the residual oil is purified by chromatography on 400 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 3 cm in diameter [eluent: cyclohexane-acetate ethyl (75-25 by volume)] by collecting 20 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. After recrystallization from acetonitrile, 3.4 g of [[(3-methylphenyl) -3 ureido] -2 N- (naphthyl-1) acetamido] -2 tert-butyl acetate, melting at 156 ° C., is obtained.
  • Amino-2 N- (naphthyl-1) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 8.9 g of [N- (naphthyl-1) phthalimido-2 acetamido ] -2 tert-butyl acetate in 100 cm 3 of methanol, 3 g of hydrazine hydrate are added. The reaction mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. The residue is stirred with 400 cm 3 of diethyl ether and the insoluble product is separated by filtration.
  • N- (naphthyl-1) phthalimido-2 acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 14.9 g of N- (naphthyl-1) phthalimido-2 acetamide in 150 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran maintained under an argon atmosphere, 2.4 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride is added at a temperature in the region of 10 ° C. and the suspension obtained is stirred for 1 hour at a temperature close to 20 ° C.
  • N- (naphthyl-1) phthalimido-2 acetamide can be prepared as follows: to a solution of 7.15 g of naphthylamine-1 in 100 cm 3 of dichloromethane maintained under an argon atmosphere, 5.56 is added g of triethylamine then maintaining the temperature in the vicinity of 20 ° C, a solution of 11.2 g of phthalimido-2 acetyl chloride in 75 cm 3 of dichloromethane. The solution obtained is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then added with 75 cm 3 of water. The solid formed is separated by filtration, washed with 3 times 15 cm 3 of dichloromethane then with 3 times 30 cm 3 of water and dried in air.
  • Phthalimido-2 acetyl chloride can be prepared according to the method decided by W. GRASSMANN et al., Ber., 83, 244 (1950).
  • 9 g of a yellow oil are obtained which are purified by chromatography on 250 g of silica (0.063-0.2 nm) contained in a column 4 years in diameter [eluent: cyclohexane-ethyl acetate (50- 50 by volume)] by collecting 40 cm 3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue obtained is paurified by a second chromatography on 75 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 2 cm in diameter [eluent: cyclchexane ethyl acetate (60-40 in voluimes)] by collecting fractions of 15 cm 3 .
  • [Phthalimido-2 N- (tert-butoxycarbonylmethyl) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 7.9 g of tert-butyl glycinate in 40 cm 3 of acetonitrile maintained under an argon atmosphere, 2.5 g of sodium hydrogencarbonate are added at a temperature in the region of 20 ° C., followed by maintaining the temperature at around 20 ° C., a solution of 5.85 g of bromoacetate of tert-butyl in 80 cm 3 of acetonitrile. The reaction mixture is stirred for 2 neutrals at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the residual oil is dissolved in 120 cm 3 of 1,2-dichloroethane and to the solution thus obtained 2.5 g of sodium hydrogen carbonate are added, then maintaining the temperature in the vicinity of 20 ° C., a solution of 6.7 g of 2-phthalimido acetyl chloride in 20 cm 3 of 1,2-dichloroethane.
  • the suspension obtained is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C, then added with 50 cm 3 of water.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 100 cm 3 of 1,2-dichloroethane.
  • [Amino-2 N- (tétrahydro-1, 2,3,4 naphthyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a similar manner to that described in Example 38 for the preparation of [2-amino-N- (naphthyl-1) acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 7.9 g of [phthalimido-2 N- (1,2,3,4-tetrahydro naphthyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate and 2.7 g of hydrazine hydrate.
  • [Phthalimido-2 N- (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-5) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 38 for the preparation of [N- (naphthyl-1) phthalimido-2 acetamido] -2 tert-butyl acetate, but from 10 g of phthalimido-2 N- (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-5) acetamide, 1.6 g of an oily suspension (50% by weight) of sodium hydride and 6.05 g of tert-butyl bromoacetate.
  • Phthalimido-2 N- (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-5) acetamide can be prepared in a manner analogous to that described in Example 38 for the preparation of N- (naphthyl-1) p- htalimido-2 acetamide, but from 5.9 g of tetrahydro-1,2,3,4 naphthylamine-5, 4.4 g of triethylamine and 9.6 g of phthalimido-2 acetyl chloride. 13 g of phthalimido-2 N- (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-5) acetamide are thus obtained.
  • aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 20 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 20 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 3.2 g of (2-amino-N-cyclopropyl-acetamido) -2 tert-butyl acetate are thus obtained in the form of a yellow oil which is dissolved in 50 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran.
  • (N-Cyclopropyl phthalimido-2 acetamido) -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 4.1 g of cyclopropylamino-2 tert-butyl acetate in 50 cm3 of dichloromethane, maintained under Argon atmosphere, 2.9 g of triethylamine are added, then dropwise, at a temperature in the region of 20 ° C, a solution of 5.4 g of 2-phthalimido acetyl chloride in 50 cm3 of dichloromethane. The solution obtained is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C, then added with 50 cm3 of water.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then reextracted with 2 times 25 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 20 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Tertiary-butyl-2-cyclopropylamino acetate can be prepared in the following manner: 2.1 g of a solution of 2.9 g of cyclopropylamine in 100 cm 3 of acetonitrile are added at a temperature in the region of 20 ° C. sodium hydrogencarbonate, then a solution of 4.9 g of tert-butyl hromoacetate in 50 cm3 of acetonitrile. The reaction mixture is heated at reflux for 4 hours then cooled to a temperature in the region of 20 ° C. The insoluble product is separated by filtration and washed with 50 cm3 of acetonitrile and the combined filtrates are concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • a residual mixture of 50 cm3 of water and 100 cm3 of ethyl acetate is added to the residual oil, then the aqueous phase is separated by decantation and reextracted with 2 times 25 cm3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 2 times 20 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residual oil is purified by chromatography on 450 g of silica (0.063-0.2mm) contained in a column 5 years in diameter (eluent: ethyl acetate), collecting 20 cm 3 fractions. The fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. After recrystallization from ethyl acetate, 3.7 g of [[(3-methylphenyl) -3 ureido] -2 N- (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1) acetamido] are obtained. 2 tert-butyl acetate, melting at 144 ° C.
  • [Amino-2 N- (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 9.5 g of [phthalimido -2 N- (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1) acetamido] -2 tert-butyl acetate in 150 cm3 of methanol, 3.2 g of hydrazine hydrate are added. The reaction mixture is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • [Phthalimido-2 N- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) acetamido] -2 tert-butyl acetate can be prepared from as follows: to a solution of 7.2 g of (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1) 2-amino tert-butyl acetate in 60 cm3 of 1,2-dichloroethane, maintained under an atmosphere of argon at a temperature in the region of 20 ° C., 3.4 g of triethylamine are added, then a solution of 6.8 g of 2-phthalimido acetyl chloride in 60 cm3 of 1,2-dichlcroethane.
  • Tertrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1) 2-amino tert-butyl acetate can be prepared as follows: to a solution of 14.2 g of (tetrahydro-1,2,3,4 naphthyl-1) amine in 100 cm3 of acetonitrile is added, at a temperature close to 20 ° C, 4.2 g of sodium hydrogen carbonate, then a solution of 9.8 g of tert-butyl bromoacetate in 50 cm3 acetonitrile. The reaction mixture is heated at reflux for 4 hours then cooled to a temperature in the region of 20 ° C.
  • the insoluble product is separated by filtration and washed with 50 cm3 of acetonitrile, then the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residue is purified by chromatography on 700 g of silica (0.063-0.200mm) contained in a column 5cm in diameter [eluent: cyclohexane-ethyl acetate (70-30 by volume)], collecting 50 cm3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • T-butyl N- (isocyanatoacetyl) N-cyclohexyl glycinate can be prepared in a manner analogous to that described in Example 35 for the preparation of tert-butyl N-benzyl N- (isocyanatoacetyl) glycinate, but at from 1.2 g of isocyanatoacetyl chlorappel, 2.13 g of 2-cyclohexylamino acetate and tert-butyl acetate and 0.8 g of pyridine. 1.5 g of tert-butyl N-(isocyanatoacetyl) N-cyclohexyl glycinate are thus obtained, molding at 135 ° C.
  • T-butyl cyclchexylamino-2 acetate can be prepared as follows: to a solution of 19.8 g of cyclohexylamine in 100 cm 3 of acetonitrile, 19.5 g of tert-butyl bremoacetate are added. The solution obtained is heated at reflux for 4 hours. After cooling, the insoluble product is separated by filtration and washed with 3 times 30 cm3 of acetonitrile, then the filtrates are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • the residual oil is purified by chromatography on 350 g of silica (0.063-0.200mm) contained in a column 3.5 cm in diameter [eluent: cyclohexane-ethyl acetate (70-30 by volume)] by collecting fractions of 20 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 11.8 g of 2-cyclohexylamino-tert-butyl acetate are thus obtained in the form of an oil used as it is in subsequent syntheses.
  • the present invention also relates to medicaments consisting of at least one compound of formula (I) in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica.
  • these compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there can be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous solutions or nonaqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents lants, isotonisants, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating the composition of the sterilizing agents, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved when used in a sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the components according to the invention are particularly useful in the treatment and prevention of disorders associated with CCK and gastrin in the nervous system and the gastrointestinal system.
  • These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of psychoses, anxiety disorders, Parkinson's disease, late diskinesia, irritable bowel syndrome, acute pancreatitis, ulcers, intestinal motility disorders.
  • certain tumors of the lower esophagus, colon and intestine as a potentiator of the analgesic activity of narcotic and non-narcotic analgesic drugs and as a regulator of appetite.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.05 g and 1 g per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 mg to 500 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared: - [(hydroxyiminomethyl-3 phenyl) -3 u ⁇ réido] -2 N- (quinolyl-8) N - [(tetrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonylmethyl] acetamide- (E) 7-8 ..15................................ schen.... 10 mg

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical phényle éventuellement substitué ou une chaîne -CH(R4)-CO-R5, R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle, quinolyle, quinoxalinyle, alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cycloalkyle, R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino éventuellement substitué, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES DE GLYCINA MIDE, LEUR PREPARATION
ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de formule :
leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
-R1 représente :
. un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et cyano,
. une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro) et R5 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle), cycloalkyalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), cyclcalkylalkyle, cycloalkyle, indanyle, phénylalkyle ou bien R6 et R7 ferment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérecyele mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatemes (O,N,S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérecyele par un cycle spiromonocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N), -R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle, quinolyle, quinoxalinyle (ces hétérocycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, phényle ou les atomes d'halogène), alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cyloalkyle,
-R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydr oxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H, -CH=CH-aIk,, -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX
- X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical hydroxyalkylène ou hydroxyalkyle.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atones de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les radicaux acyle contiennent 2 à 4 atones de carbone.
Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Lorsque R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocyde, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, phényle, alcoxycarbcnyle ou dialkylcarbamoyle), un cycle perhydrιoazépinyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, dihydro-3,4 2H- benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-benzothiazine-1,4 yl-4, N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1, perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2, aza-8 spiro [4,5] décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1, aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8, thiomorpholino (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle) ou indolinyl-1.
Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racemiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les ccmposés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et triflu orométhylsulfonamido peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un isocyanate de formule :
OCN-R8 (III) dans laquelle R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alooxycaibonyle, -alk-O-alk, tétxazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et trifluométhylsulfonamido.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydirofurarine, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10°C et la température d'éoullition du solvant.
Les isocyanates de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par R. RICHTER et coll., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PATAI, part 2, Wiley New-York (1977).
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WEELAND et coll., Justus Liébigs Ann. Chenu, 613,84 (1958) ou par adaptation de la méthode de GABRIEL (M.S. GlBSON et coll., Angew. Chem. Int. Ed., 7,919 (1968)) qui consiste à faire réagir une hydrazine de formule :
H2N-NHR9 (IV) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, sur un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de foemule : Hal-R1 (VI) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène (de préférence chlore ou brome) sur un dérivé de formule :
dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'une aminé de formule :
R2-NH2 (VllI) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur le chlorure de phtalimido-2 acétyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire comme une trialkylamine, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20°C.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé par application de la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Chem. Ber., 83,244 (1950).
Les dérivés de formule (V) peuvent également être obtenus par action d'une aminé de formule : R1-NH-R2 (IX) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur le chlorure de phtalimido-2 acétyle.
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des composés de formule (VII).
Les amines de formule (IX) sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
En particulier, ces composés peuvent être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse) ou l'hydroxyde d'ammonium au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, un alcool ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
R2-NH-COCF3 (XI) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule (VI).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'acétonitrile, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 10°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (XI) peuvent être obtenus par action d'anhydride trifluoroacétique sur une aminé de formule (VIII). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que la pyridine, à une température comprise entre -25°C et 10°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule :
H2N-R10 (XIII) dans laquelle R10 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -alk-SO3H, -OO-COOX, -CH=CH-alk' , -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dimréthylformamide, un solvant chloré ou un solvant aromatique, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant.
Les anilines substituées de formule (XIII) sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation de la méthode décrite par R. SCHRÖTΕR, Methoden der Organishen Chemie, Houben Weil, Band X/1, p 360. Les dérivés de formule (XII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (II) sur le N,N'-diimidazole carbonyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétxahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré ou un solvant aromatique, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule : CO
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule (XIII).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10°C et la température d'ébullition du solvant.
Les isocyanates de formule (XIV) peuvent être obtenus par action d'une aminé de formule (IX) sur le chlorure d'isocyanatoacétyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (éther diéthylique par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), en présence d'un accepteur d'acide telle qu'une amine comme la triéthylamine, la pyridine, à une température comprise entre environ 5°C et 30°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk, tétrazolyl-5 alkyle. tétrazolyl-5 et trifluorométhylsulfonamido peuvent également être préparés par action d'une aminé de formule (IX) sur un acide de formule:
HOOC-CH2-NH-CO-NH-R3 (XV) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétxahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chlproforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogènure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide).
On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 40°C.
Les acides de formule (XV) peuvent être obtenus par action d'un isocyanate de formule (III) sur la glycine.
Cette réaction s'effectue généralement en solution aqueuse en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -OD-COOH, -S-alk-COOX ou -C(=NOH)-COOH peuvent également être préparés par hydrolyse des esters correspondants.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle que la soude ou la potasse, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20°C et 40°C, ou au moyen d'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorcmethane, chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II) sur un acide de formule :
HOOC-R3 (XVI) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide.
Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la réaction entre les canines de formule (IX) et les acides de formule (XV).
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino afin d'éviter des réactions secondaires. Ces fonctions peuvent par exemple être bloquées sous forme de triflucrométhylacétamide puis régénérées par action de méthanol ammoniacal après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les énanticmères des composés de formule (I) contenant au moins un centre asymétrique peuvent être obtenus par dédoublement des racemiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKIE et coll., asymetrie synthesis, vol.1, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les ccmposés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie, extraction ...
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que ces ccmposés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin et comme régulateur de l'appétit.
Ces composés ont également un effet de potentialisaticn sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques.
L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A. SAlTO et coll. (J. Neuro. Chem. , 37, 483-490 (1981 ) ) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas.
Dans ces tests, la CI50 des composés de formule (I) est généralement égale ou inférieure à 1 000 nM.
Par ailleurs, il est connu que les produits qui reconnaissent les récepteurs centraux de la CCK ont une spécificité similaire pour les récepteurs de la gastrine dans le tractus gastrointestinal (BOCK et coll., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989) ; REYFELD et coll., Am. J. Physiol., 240, G255-266 (1981) ; BEINFELD et coll., Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)).
Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente une chaîne -CH(R4)-COR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical alcoxy et de préférence tert-butoxy, ou un reste -NR6R7 dans lequel R5 représente un radical alkyle et R7 représente un radical phényle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, R2 représente un radical quinolyle ou isoquinolyle et R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, carboxy, hydroxyiminoalkyle ou hydroxyalkyle.
Sont particulièrement intéressants les composés suivants : - [(hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4quinolyl-1) carbonylméthyl] acétamide-(E) - [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide
- acide {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoïque
- {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle
[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle
- {{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle
{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle
- acide {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoïque
- acide {[N-tert-butoxycarbonylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoïque Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1
A une solution de 6,1 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 90 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une température voisine de 0°C, 2,13 g de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à une température voisine de 20°C puis pendant 1 heure au reflux. Après refroidissement on ajoute 100 cm3 d'eau, agite et sépare par décantation la phase aqueuse qui est réextraite par 2 fois 60 cm3 de didilorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,75 g d'[amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune qui est dissoute dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à cette solution, 1,9 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,25 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 173°C.
Le [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 11,4 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide dans 100 cm3 de tétirahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 10°C, 2,13 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 20°C.On ajoute alors une solution de 9,5 g de hromoacétate de tert-butyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis pendant 45 minutes à une température voisine de 40°C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 0°C puis versé dans un mélange de 0°C de 150 cm3 d'eau et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 7,8 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 154°C.
Le phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,7 g d'amino-3 pyridine dans 80 cm3 de dichlorom éthane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,6 g de triéthylamine puis, en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 11,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 70 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 300 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration,lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 3 fois 20 cm3 d'eau et séché à l'air. La phase organique du filtrat est séparée par décantation, lavée par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le solide obtenu est réuni au précédent et l'ensemble est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 11,4 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide fendant à 229°C.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé selon la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Ber., 83,244 (1950).
EXEMPLE 2 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 9,3 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 2,9 g de méthylhydrazine et de 2,8 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 5,6 g de [[(ιnéthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 131°C.
Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétamide, mais à partir de 12,3 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamide, de 2 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 8,8 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 12,3 g de [phtalimido-2 N -(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 196°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 5,8 g d'amino-8 quinoléine, de 4,4 g de triéthylamine et de 8,9 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamide fondant à 224°C. EXEMPLE 3
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,45 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 1,2 g de méthylhydrazine et de 1,16 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (95-5 en volumes), 0,45 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 112°C.
Le [phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétamide, mais à partir de 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamide, de 0,8 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,5 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,5 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2-acétate de tert-butyle fondant à 120°C.
Le phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 2,4 g d'amino-2 pyridine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamide fondant à 193°C.
EXEMPLE 4
A une solution de 1,6 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 20 cm3 de rétrahydrofuranne, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,72 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chremategraphie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,85 g de [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 170°C.
L'[amino-2 N-(isoquinolyl-8 acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'[amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 2,6 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 0,93 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 1,7 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,3 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamide, de 0,76 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 2,65 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 2,6 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3)-acétamide, mais à partir de 3,4 g d'amino-8 isoquinoleine, de 2,63 g de triéthylamine, et de 5,75 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamide.
EXEMPLE 5
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 3,3 g d' [amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,37 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 3,9 g de [ [ (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 lMquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 121 °C.
L' [amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l' [amino-2
N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de
5,5 g de [phtalinrddo-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,65 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi
3,3 g d' [amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide, de 1,16 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 4,7 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 5,5 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 168°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 3,6 g d'amino-5 quinoléine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide.
EXEMPLE 6
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 1 ,95 g d' [amino-2 N -(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 0,62 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1 ,3 g de [ [ (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 188°C.
L' [amino-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l' [amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 3,65 g de [phtalimido-2 N-( isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,23 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 1 ,95 g d' [amino-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 6,15 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide, de 1,07 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,6 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,65 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 176°C.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 3,6 g d'amino-5 isoquinoléine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 6,2 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide. EXEMPLE 7
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, mais à partir de 1 ,8 g d' [amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, et de 0,67 g d' isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,95 g de [ [ (méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 228°C.
L' [amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) aoétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l' [[amino-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 2,5 g de [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, et de 0,77 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 2 g d' [amino-2 N-(phényl-4 quinolyl-8 acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) aoétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'un manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,9 g de phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamide, de 0,7 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 2,45 g de brcmoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 2,6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 5 g d'amino-δ phényl-4 quinoléine, de 3,05 g de triéthylamine et de 5,4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 5 g de phtalimido-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamide fondant à 200°C.
EXEMPLE 8
A une solution de 2,7 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans 40 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute à une température voisine de 20°C, une solution de 4,8 g d'[amino-2 N -(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 50 cm3 de diehloro-1,2 éthane et agite le mélange pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 2,1 g d' (hydroxy-1 éthyl)-3 aniline dans 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane et l'en chauffe au reflux du solvant pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 10°C puis additionné de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 80 cm3 de dichlorcméthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm3 d'eau, puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,5N d'acide chlorhydrique et par 2 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chrcinatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,4 g d'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2
N-(quinolyl-6) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 200°C.
L'[amiιno-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 15 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 300 cm3 de méthanol, on ajoute 4,8 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 60 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec scus pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 10,2 g d'[amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 9 A une solution de 2,9 g d'[amino-2 N-c(hloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 1,2 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 2,1 g de {N-(chloro-5 isoquinolyl-8)[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétamido}-2 acétate de tert-butyle fendant à 160°C.
L'[amino-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,0 g de [N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 0,54 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,0 g d'[amino-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,8 g de N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 1,3 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors urne solution de 5,5 g de hromoacétate de tert-butyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 cm3 d'eau, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C, et l'on ajoute un mélange de 500 cm3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 4,7 g de [N-(ch loro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 200°C.
Le N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 5,4 g d'amino-8 chloro-5 isoquinoléine et de 3 g de triéthylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 7,4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 50 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 5 fois 50 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 7,9 g de N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 acétamide.
L'amino-8 chloro-5 isoquinoléine peut être préparé selon la méthode décrite par J.H.H. FRAENKEL, E. SCHRCEDER, Liebigs. Ann. Chem., 396, 53-75 (1913).
EXEMPLE 10 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 2,6 g d'[amino-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,2 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthy le, 1,1 g de {[(méthyl-3 phényl-3) uréido]-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 132°C.
L'[amino-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, pour la préparation de l'[amino-2 N-(chlo- ro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 7,4 g de [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,7 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 2,6 g d'[amino-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, pour la préparation du [phtalimido-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 8,7 g de phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamide, de 1,3 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodiim et de 5,1 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 7,4 g de [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 195°C.
Le phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9 peur la préparation du phtalimido-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamide, mais à partir de 5,6 g d'amino-5 quinoxaline, de 3,9 g de triéthylamine et de 8,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 10,8 g de phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamide fondant à 261°C.
L'amino-5 quinoxaline peut être préparé selon la méthode décrite par ELATT B. C, SHARP T.M, J. Chem. Soc., 2129-2134 (1948).
EXEMPLE 11
A urne solution de 0,41 g d' (hydroxy-1 éthyl)-3 aniline dans 30 cm3 de tét rahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par ehrcmatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,60 g d'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phenyl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fendant à 188°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,6 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diethylique anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 5°C, une solution de 2,9 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide et de 0,8 g de pyridine dans 200 cm3 d'éther diethylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure d'isocyanatoacétyle peut être préparé selon la méthode décrite par YOSHIO IWAKURA, KElKlCHI UNO, SANAM KANG, J. Org. Chem., 30, 1158-1161 (1965).
Le N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,4 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétamide dans 40 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 6,2 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 30 minutes puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 50 cm3 d'eau et le produit insoluble est séparé par filtration puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide fondant à 169°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) triflu oroacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,2 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,25 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 1,8 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 15 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et on chauffe à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 25 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chrcmatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant : dichlorcméthane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,7 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieures.
Le brcmo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 10,7 g de N-méthylaniline dans 65 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de -5°C, 11,1 g de triethylamine et une solution de 20,4 g de bromure de bromoacétyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. La suspension est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 15 cm3 de dichlorcméthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée de 100 cm3 d'éther diethylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtraticn et lavé par 3 fois 15 cm3 d'éther diethylique. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 20,5 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieures.
La txifluoroacétylamino-8 quinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,9 g d'amino-8 quinoléine dans 25 cm3 de pyridine, on ajoute à une température voisine de -20°C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de -20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 0°C et versé dans 150 cm3 d'eau refroidie à une température voisine de 0°C. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine fondant à 84°C.
EXEMPLE 12 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, mais à partir de 0,37 g d'hydroxyméthyl-3 aniline et de 1,1 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,80 g d'{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 205°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) isocyanatoacétamido]-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, mais à partir de 1,7 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 3,5 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-5) amino-2 acétamide et de 0,96 g de pyridine. On obtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) isocyanatoacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-méthyl N-phényl (quinolyl-5) amino-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,2 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 16 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 75 cm3 d'eau et le produit insoluble est séparé par filtration puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 3,6 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-5) amino-2 acétamide fondant à 165°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4 g de trifluoroacétylamino-5 quinoléine dans 60 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 0°C, 1,0 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C. On ajoute alors une solution de 5,7 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux, sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 30 cm3 d'eau et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 5 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 125 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6,2 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La trifluoroacétylamino-5 quinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,9 g d'amino-5 quinoléine dans 25 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute à une température voisine de -20°C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de -20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 0°C et versé dans 200 cm3 d'eau refroidie à une température voisine de 0°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et séché à l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluoroacétylamino-5 quinoléine fondant à 124°C.
EXEMPLE 13
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, mais à partir de 0,31 g d'hydroxyméthyl-3 aniline et de 1,0 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,47 g d'{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 190°C.
EXEMPLE 14 Une solution de 1,5 g d'{[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-(isoguinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle et de 0,9 g d'alcool amino-3 benzylique dans 25 cm3 de toluène est chauffée au reflux pendant 24 heures, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 70°C. Le résidu est traité par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée par 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 70°C. Le produit obtenu est cdiranatographié sur 30 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 1,8 cm de diamètre (éluant : dichlorométhaune-méthanol (98-2 en volumes)) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 54 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C. On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,17 g d'{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 153°C.
L'{[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétami- do}-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : une solution de 2,7 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,4 g de N,N'-diimidazole carbcnyle dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée pendant 24 heures à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient ainsi 1,4 g d'{[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 130°C.
L'[amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,9 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol on ajoute à une température voisine de 20°C, 1,3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température de 20°C, puis on ajoute 30 cm3 d'eau. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C, puis dilué par 100 cm3 d'eau et extrait par 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane. Les phases sent réunies, lavées par 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 50°C. On obtient ainsi 2,7g d' [amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 8 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,73 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium. La suspension obtenue est agitée pendant 3 heures à cette température. On ajoute 4,7 g de bromacétate de tert-butyle et l'on poursuit l'agitation pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors 10 cm3 d'eau puis on verse le mélange réactionnel dans 400 cm3 d'eau. On extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sent réunies, lavées par 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 70°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 6,1 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 183°C.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 7,0 g d'amino-4 isoquinoleine dans 60 cm3 de dichlorcmethane on ajoute 4,85 g de triethylamine puis une solution de 10,9 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 70 cm3 de dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis versée dans 600 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. On obtient ainsi 8 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide fondant à 260°C. EXEMPLE 15
En opérant comme à l'exemple 11 mais à partir de 2,9 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide et de 1,0 g d'amino-3 benzoate d'éthyle, on obtient après recristallisation dans l'isopropanol, 1,05 g de {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréi- do}-3 benzoate d'éthyle fondant à 173°C. EXEMPLE 16
Une solution de 0,54 g de {[N-(N-méthyl N-phényl-cartamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle dans 10 cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium, 10 cm3 de dioxanne-1,4 et 10 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée à une température voisine de 20 °C pendant 46 heures. Le milieu réactionnel est concentré jusqu'à un volume de 10 cm3 sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 45°C. Le résidu obtenu est séparé par filtration et traité par 10 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium puis 10 cm3 d'eau. Les phases aqueuses sont réunies, lavées par 2 fois 10 αn3 d'acétate d'éthyle, acidifiées par 2 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 3 et extraites par 3 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis et lavés par 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solide est filtré, lavé par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane, remis en suspension dans 30 cm3 d'eau, filtré et rincé par 3 fois 10 cm3 d'eau. On obtient ainsi 0,26 g d'acide {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-(quinolyl-8) carbamoyl- méthyl]-3 uréido}-3 benzoïque fondant à 180°C.
EXEMPLE 17
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 mais à partir de 2,0 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide et de 0,61 g d'alcool amino-3 benzylique, on obtient 0,13 g d'[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide fondant à 125°C.
L'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, mais à partir de 2,0 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 5,3 g de [(quinolyl-8) amino-2 acétyl]-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. On obtient ainsi 6,6 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [(quinolyl-8) amino-2 acétyl]-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide, mais à partir de 65 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et de 27 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide. On obtient ainsi 17 g de [(quinolyl-8) amino-2 acétyl]-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine fondant à 134°C.
Le N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 21 g de triflucroaœtylamino-8 quinoleine dans 210 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute successivement 12 g de carbonate de potassium puis une solution de 22 g de bromacétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine dans 80 cm3 de N,N-diméthylformamide. La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est alors versé dans 11 d'eau et on extrait par 3 fois 500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 50°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 22,6 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide fondant à 132°C.
La bromacétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide, mais à partir de 40 g de tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine et de 64 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 67 g de bromoacétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoleine sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 18
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 mais à partir de 4,5 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1 )-2 oxo-2 éthyl] acétamide et 1 ,9 g d'amino-3 benzoate d'éthyle, on obtient 0,7 g de {{N-(quinolyl-8) N-[ (tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1 )-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle fendant à 140°C.
EXEMPLE 19
Une solution de 2,7 g d'[amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,5 g de N,N'-diimidazole carbonyle dans 30 cm3 de dichloro-1,2 éthane est agitée à une température voisine de 20 °C pendant 2 heures et 30 minutes. On ajoute ensuite 1,1 g d'alcool amino-3 benzylique et on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et dilué par 150 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 2 fois 80 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C. Le résidu obtenu est chromatographié sur 90 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane-méthanol (99,5-0,5 en volumes)) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 40 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60°C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,65 g de {[N-tert-butoxycarbonylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle fondant à 200°C.
EXEMPLE 20
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 19 mais à partir de 2,7 g d' [amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 1 ,5 g de N,N'- diimidazole carbonyle et de 1 , 1 g d'alcool amino-3 benzylique, on obtient 0,65 g d' {[ (hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 115°C.
EXEMPLE 21 En opérant comme à l'exemple 16, mais à partir de 1,0 g de {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoate d'éthyle et de 18 cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium, on obtient 0,61 g d'acide {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1 ,2,3, 4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréido}-3 benzoïque fondant à 164°C.
EXEMPLE 22
En opérant comme à l'exemple 11, mais à partir de 2,75 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide et de 0,93 g d'amino-3 benzaldoxime, on obtient 0,76 g d' [ (hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonylméthyl] acétamide-(E) fondant à 221°C.
L'amino-3 benzaldoxime peut être préparée selon la méthode décrite par S. Gabriel, Chem. Ber., 16, 1997 (1863). EXEMPLE 23
En opérant comme à l'exemple 16, mais à partir de 0,4 g de { [N-tert-butoxycarbonylm éthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate de méthyle et de 5,8 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium, on obtient 0,04 g d'acide { [N-tert-butoxyca rbonylméthyl N-(quinolyl-8) car bamoyl méthyl]-3 uréido}-3 benzoïque fondant à 180°C.
Le {[N-tert-butox ycarbo nyl méthyl N-(quinolyl-8) carbamoyl méthyl]-3 uréido}-3 benzoate de méthyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation de l'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,2 g de N-tert-butoxycarbonylméthyl isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide et de 1,9 g d'amino-3 benzoate de méthyle. On obtient ainsi 1,8 g de {[N-tert-butoxycarbonylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoate de méthyle fondant 96°C.
Le N-tert-butoxycarbonylméthyl isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide, mais à partir de 3,2 g d'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle, de 1,5 g dechlorure d'isocyanatoacétyle et de 1,0 g de pyridine. On obtient ainsi 4,4 g de N-tert-butoxycarbonylméthyl isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, pour la préparation du N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide, mais à partir de 18,7 g de [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 53 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 3,5 g d'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle fondant à 62°C.
Le [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 15 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 150 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 8,6 g de carbonate de potassium puis une solution de 12 g de bromoacétate de tert-butyle dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C puis versé dans un litre d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le solide obtenu est mis en suspension dans 30 cm3 d'oxyde de diisopropyle et le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 30 cm3 de pentane puis séché sous pression réduite (50kPa) à 25°C. On obtient ainsi 18,7 g de
[N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 98°C.
EXEMPLE 24
A une solution de 1 ,07 g de méthyl-3 aniline dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,3 g d'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide. La solution obtenue est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 1,2 g de [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide fendant à 180°C.
L'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 0,84 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diéthylique maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 5°C, une solution de 1,8 g de [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine et de 0,48 g de pyridine dans 25 cm3 de dioxanne anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 5 αn3 de dioxanne anhydre. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,35 g d'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 3 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 7,5 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est additionné d'un mélange de 50 cm3 d'eau et de 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 150 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,1 g de [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,4 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 3,5 g de bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux , sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 25 cm3 d'eau et de 100 αtn3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0, 200mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (96-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,0 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1 peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 11,3 g de diméthyl-3,3 pipéridine dans 65 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de -5ºC, 11,1 g de triethylamine et une solution de 20,4 g de bromure de bromoacétyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 15 cm3 de dichloreméthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée de 100 cm3 d'éther diethylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 15 cm3 d'éther diethylique. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6,5 g de bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1 sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérireures.
La trifluoroacétylamino-8 quinoléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,9 g d'amino-8 quinoléine dans 25 cm3 de pyridine, on ajoute à une température voisine de -20°C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de -20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 0°C et versé dans 150 cm3 d'eau refroidie à une température voisine de 0°C. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluoroarétylamino-8 quinoleine fondant à 84°C.
EXEMPLE 25 A une solution de 0,56 g de méthylthio-3 aniline dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 1,5 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi après recristallisaticn dans l'acetonitrile, 0,65 g de N-méthyl [[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 N-phényl-acétamide fondant à 174°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,6 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diethylique anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 5°C, une solution de 2,9 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide et de 0,8 g de pyridine dans 200 cm3 d'éther diethylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Les filtrats sent remis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide sous forme d'urne huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,4 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8 trifluιoroacétamido]-2 acétamide dans 40 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 6,2 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 30 minutes puis l'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 50 cm3 d'eau et le produit est séparé par filtration puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,6 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide fendant à 169°C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,2 g trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à une température voisine de 10°C, 0,25 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 1,8 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux, sous agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 20°C et versé dans un mélange de 25 cm3 d'eau et de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, 1,7 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 10,7 g de N-méthyl-aniline dans 65 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement, à une température voisine de -5°C, 11,1 g de triethylamine et une solution de 20,4 g de bromure de bromoacétyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée de 100 cm3 d'éther diethylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 15 cm3 d'éther diethylique. Les filtrats sent réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 20,5 g de brommo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 26 A une solution de 0,8 g d'[amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,34 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une teπpérature voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,67 g de N-méthyl [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-phényl acétamide fondant à 206°C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,3 g de N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétamide dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 0,72 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,3 g d'[amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 157°C.
Le N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 5 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,72 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 5,1 g de bromo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 100 cm3 de tétxahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange refroidi à une température voisine de 0°C, de 60 cm3 d'eau et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau , séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle , 3,4 g de N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 acétamide fondant à 208°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,3 g d'amino-5 quinoleine dans 60 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute 3,9 g de triethylamine puis en maintenant la température au voisinage de 20°C, urne solution de 8,1 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 60 cm3 de dichlorométhane. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi, 9,9 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide. EXEMPLE 27
A une solution de 1,8 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans 25 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute à une température voisine de 20°C, une solution de 3,2 g d' [amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 30 cm3 de dichloro-1,22 éthane et agite la solution obtenue pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 1,4 g de méthylthio-3 aniline dans 10 cm3 de dichloro-1,2 éthane et l'on poursuit l'agitation au reflux du solvant pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 10°C puis additionné de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sent réunies, lavées par 50 cm3 d'eau, puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,5 N d'acide chlorhydrique et par 2 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous piression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 3,0 g de [[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 165°C.
EXEMPLE 28
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24, mais à partir de 4,4 g de méthyl-3 aniline et de 4 g d'isocyanato-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,7 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide fendant à 227°C. L'isocyanato-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation du N-[diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide, mais à partir de 0,65 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 1,1 g de [oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] amino-8 quinoléine et de 0,34 g de pyridine. On obtient ainsi 1,4 g d'isccyanato-2 N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'[(oxo-2 pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] amino-8 quinoleine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoléine, mais à partir de 1,9 g de N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide et de 5,8 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi, 1,1 g d'[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] amino-8 quinoleine fondant à 178°C.
Le N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir de 2,5 g de trifluoroacétylamino-2 quinoleine, de 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 2,4 g de bromo-2 (pyrrolidinyl-1)-1 éthanone-1. On obtient ainsi 1,9 g de N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) triflutoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bromo-2 (pyrrolidinyl-1)-1 éthanone-1 peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la paéparation de la bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone, mais à partir de 7,1 g de pyrrolidine, de 11,1 g de triethylamine et de 20,4 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 9,1 g de bromo-2 (pyrrolidinyl-1)-1 éthanone-1 sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 29
A une solution de 0,6 g d'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétmido]-2 acétate de tert-butyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,4 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 40 g de silice (0,063-0, 2mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sent réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,37 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 165°C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivant : à une solution de 1,3 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute 0,6 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,65 g d'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,4 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 0,53 g d''ne suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 2,1 g de bromoacétate de tert-butyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 16 heures à une températue voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 cm3 d'eau, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C, et l'on rajoute un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,4 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 213°C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,0 g d'amino-7 quinoleine dans 80 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,1 g de triethylamine puis en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 4,7 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 50 cm3 de dichlorcméthane. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 4 fois 50 cm3 d'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 3,5 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide fondant à 259°C.
L'amino-7 quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par F. LINSKER et R.L. EVANS., J. Amer. Chem. Soc., 68, 149-150 (1946). EXEMPLE 30
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 3,0 g d' [amino-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,06 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,9 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 105°C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la préparation de l'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 3,3 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,2 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 3,0 g d' [amino-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 9,7 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamide, de 1,55 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 6,05 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, 3,4 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-6 acétamido]-2 acétate de tert-butyle.
Le phtalimido-2 N-(quinoly-6) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la préparation du phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide, mais à partir de 4,35 g d'amino-6 quinoleine, de 3,3 g de triethylamine et de 7,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 9,8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamide.
EXEMPLE 31
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24, mais à partir de 0,64 g de méthyl-3 aniline et de 2,5 g d'isocyanato-2 N-[tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 1,6 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide fondant à 187°C.
L'isccyanato-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinoly-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de l'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, mais à partir de 0,85 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 1,9 g de [(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine et de 0,48 g de pyridine. On obtient ainsi 2,6 g d'isocyanato-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoléine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-6 quinoleine, mais à partir de 2,8 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide et de 6,7 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 2,0 g de [(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine fondant à 128°C.
Le N-(quinoly-8) N-[(tétrahydro-1,2,,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation du N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir de 2,4 g de trifluoroarétylamino-8 quinoléine, de 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 3,75 g de bromo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-1 éthanone-1. On obtient ainsi 2,8 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 qudnolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bremo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) éthanone peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1, mais à partir de 13,3 g de tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, de 11,1 g de triethylamine et de 20,4 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 20,3 g de bromo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-1 éthanone-1 sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 32
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24, mais à partir de 0,43 g de méthyl-3 aniline et de 1,5 g d'isocyanato-2 N-(pipéridino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,8 g de [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(piperidino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide fondant à 183°C.
L'isocyanato-2 N-(pipéridino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de l'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide, mais à partir de 0,75 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 1,4 g de (pipêridino-2 oxo-2 éthyl) amino-8 quinoleine et de 0,42 g de pyridine. On obtient ainsi 1,5 g d'isocyanato-2 N-(pipéridino-2 oxo-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La (pipéridino-2 oxo-2 éthyl) amino-8 quinoleine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amino-8 quinoleine, mais à partir de 2,55 g de N-[(pipéridino-2 oxo-2 éthyl)] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide et de 7,0 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,5 g de (pipéridino-2 oxo-2 éthyl) amino-8 quinoléine fondant à 135°C.
Le N-[(pipéridino-2 oxo-2 éthyl)] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation du N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir de 2,4 g de trifluoroacétylamino-8 quinoléine, de 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 3,1 g de bromo-2 pipéridino-1 éthanone-1. On obtient ainsi 2,55 g de N-[(pipéridino-2 oxo-2 éthyl)] N-(quinolyl-8) txifluoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La bromo-2 pipéridino-1 éthanone-1 peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la bromo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-1 éthanone-1, nais à partir de 8,5 g de pipéridine, de 11,1 g de triethylamine et de 20,4 g de bromure de bromoacétyle. On obtient ainsi 7 g de bromo-2 pipéridino-1 éthanone-1 sous forme d'une huile.
EXEMPLE 33
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,25 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 0,75 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,68 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit brut obtenu est chromatographié sur 25 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre (éluant : dicMorométhane) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 48 à 97 sont réunies et concentrées à sec sous presssion réduite (2,7kPa) à 50°C. On obtient, après recristallisation dans l'éther de pétrole, 1,35 g de {[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fondant à 100°C.
Le [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 1,3 g de N-(isoquinolyl-4) phtalimido-2 acétamide, de 0,24 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 0,78 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, 0,85 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une résine utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 1,45 g d'amino-4 isoquinoleine, de 1,0 g de triethylamine et de 2,25 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 1,6 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide fondant au dessus de 260°C.
EXEMPLE 34 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 , mais à partir de 4,45 g d' [amino-2 N-(quin olyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1 ,37 g d' isocyanate de méthαxy-3 phényle, on obtient 1 ,6 g de {[ (méthoxy-3 phényl ) -3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fendant à 149°C.
EXEMPLE 35
A une solution de 1,1 g de méthyl-3 aniline dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 3,5 g de N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une teπpérature voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,2 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-benzyl-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 117°C.
Le N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1 ,2 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 50 cm3 d'éther diethylique anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 10°C, une solution de 2,21 g de bεnzylamino-2 acétate de tert-butyle et de 0,8 g de pyridine dans 25 cm3 d'éther diethylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 d'éther diethylique anhydre. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,5 g de N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le benzylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 21,4 g de benzylamine dans 200 cm3 d'acetonitrile, on ajoute 19,5 g de bromocétate de tert-butyle. La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 20 cm3 d'acetonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 KPa) à 40°C. On obtient ainsi 44,7 g de benzylamino-2 acétate de tertbutyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure d'isocyanatoacétyle peut être préparé selon la méthode décrite par YOSHIO IWAKURA, KEIKICHIUNO et SANAM KANG, J. Org. Chem., 30, 1158 (1965).
EXEMPLE 36
A une solution de 6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,17 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et on ajoute à cette solution 1,89 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est purifié par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le pjroduit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,7 g de [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 120°C.
Le [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,2 g de (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon, en ajoute 2,15 g de triethylamine puis goutte à goutte, à une température de 20°C, une solution de 4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pxressicn réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisatiαn dans l'oxyde de diisopropyle, 6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fendant à 131°C.
Le (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,1 g de phényl-1 éthylamine dans 60 cm3 d'acetonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g de hromoacetate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures puis refroidi à une température voisine de 20°C. L'insoluble est séparé par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 5,5 g de (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 37
A une suspension de 2,6 g d'acide [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétique dans 230 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2 g d'iscpropylamino-2 acétate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation jusqu'au reflux du solvant. On ajoute alors, goutte à goutte, en maintenant le reflux, 2,12 g de chlorure de sulfinyle. L'addition terminée, on poursuit le chauffage à reflux pendant 10 minutes puis le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 10°C et versé dans une solution de 15 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 300 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est purifié par chronatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sent réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,8 g de [[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-isopropyl-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 143°C.
L'isopropylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,4 g d'isopropylamine dans 60 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 7,3 g de bromoacétate de tert-butyle. La solution obtenue est agitée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 30 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 150 cm3 de dichlorométhane et la solution est lavée par 4 fois 15 cπβ d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 4,1 g d'isopropylamino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilissée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'acide [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,5 g de glycine et de 8,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 250 cm3 d'eau, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 13,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau puis par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les filtrats sont réunis, la phase aqueuse est séparée par décantation et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorydrique 5N jusqu'à un pH voisin de 1. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau puis par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle et séché à l'air. On obtient ainsi 16,3 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique fondant à 225°C. EXEMPLE 38
A une solution de 8 g d' [amino-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de tétxahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 0,6 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 400 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 3,4 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 156°C.
L'amino-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8,9 g de [N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 400 cm3 d'éther diethylique et le produit insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 8 g d'[amino-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,9 g de N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 10°C, 2,4 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On ajoute alors une solution de 9,75 g de hromoacétate de tert-butyle dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange refroidi à une température voisine de 0°C, de 80 cm3 d'eau et de 800 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 80 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 20 g de [N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,15 g de naphtylamine-1 dans 100 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,56 g de triethylamine puis en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 11,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 75 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée de 75 cm3 d'eau. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 15 cm3 de dichlorométhane puis par 3 fois 30 cm3 d'eau et séché à l'air. La phase organique du filtrat est séparée par décantation, lavée par 2 fois 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le solide obtenu est réuni au précédent. On obtient ainsi 16 g de N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamide.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé selon la méthode décidée par W. GRASSMANN et Coll., Ber., 83, 244 (1950).
EXEMPLE 39
A une solution de 8,9 g de [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) aoétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 0°C, 2,8 g de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à une température voisine de 20°C puis pendant 1 heure au reflux. Après refroidissement, en ajoute 100 cm3 d'eau, agite et sépare par décantation la phase aqueuse qui est réextraite par 2 fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à cette solution 2,7 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 20°C et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 9 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063-0,2 nm) contenus dans une colonne de 4 an de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu est paurifié par une seconde chromatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclchexane acétate d'éthyle (60-40 en voluimes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient après deux recristallisations successives dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 2 g de [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N,N-bis(tert-butoxycarbonylméthyl) acétamide fondant à 119°C.
Le [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,9 g de glycinate de tert-butyle dans 40 cm3 d'acétonitrile maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis en maintenant la température aux environs de 20°C, une solution de 5,85 g de bromoacétate de tert-butyle dans 80 cm3 d'acétcnitrile. Le mélange réacticnnel est agité pendant 2 neutres à une tenpérature voisine de 20°C puis pendant 1 heure à une température de 40 °C. Le pxroduit est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est agité avec 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, le produit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 120 cm3 de dichloro-1,2 éthane et à la solution ainsi obtenue on ajoute 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis en maintenant la température au voisinage de 20°C, une solution de 6,7 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La suspension obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées par sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2, 7 kPa) à 40°C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 8,9 g de [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 150°C.
EXEMPLE 40
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 mais à partir de 6,4 g d' [amino-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 2,26 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l' oxyde de diisopropyle, 3,8 g de [ [ (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 146°C.
L' [amino-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle, décrite à l'exemple 38 pour la préparation de l' [amino-2 N-(naphtyl-1 ) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 7,9 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido] -2 acétate de tert-butyle et de 2,7 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 6,5 g d' [amino-2 N-(tétrahydro- 1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 pour la préparation du [N-(naphtyl-1 ) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 10 g de phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide, de 1,6 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 6,05 g de bromoacétate de tert- butyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 9 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 144°C.
Le phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 38 pour la préparation du N-(naphtyl-l) p-htalimido-2 acétamide, mais à partir de 5,9 g de tétrahydro-1,2,3,4 naphtylamine-5, de 4,4 g de triethylamine et de 9,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 13 g de phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide.
EXEMPLE 41 A une solution de 5,5 g de (N-cyclopropyl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle dans 80 cm3 de méthanol on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à cette température. L'insoluble formé est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 20 cm3 d'éther diethylique puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée d'un mélange de 40 cm3 d'eau et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sent réunies, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,2 g d' (amino-2 N-cyclopropyl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune qui est dissoute dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à cette solution , 1,9 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 20°C et concentre à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,0 g de N-cyclopropyl [(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétamido-2 acétate de tert-butyle fondant à 128°C.
Le (N-cyclopropyl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,1 g de cyclopropylamino-2 acétate de tert-butyle dans 50 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,9 g de triethylamine puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, une solution de 5,4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 50 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 5,5 g de (N-cyclopropyl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle fondant à 167°C.
Le cyclopropylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,9 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à une température voisine de 20°C, 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis une solution de 4,9 g de hromoacetate de tert-butyle dans 50 cm3 d'acétcnitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis refroidi à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile et les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est additionnée d'un mélange de 50 cm3 d'eau et de 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis la phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 4,1 g de cyclopropylamino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 42
A une solution de 7,6 g d'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 napthyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 3,1 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 450 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 5 an de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,7 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 144°C.
L'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 9,5 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 3,2 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est traité par 200 cm3 d'éther diethylique puis le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6,8 g d'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate dde tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,2 g de (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amino-2 acétate de tert-butyle dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon à une température voisine de 20°C on ajoute 3,4 g de triethylamine puis, une solution de 6,8 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 60 cm3 de dichlcro-1,2 éthane. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20°C, puis additionnée de 150 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis coneentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi, après recristallisaton dans l'acétate d'éthyle, 10,1 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 176°C.
Le (tétrahydro-1,2,3,4 napthyl-1) amino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,2 g de (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amine dans 100 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à une température voisine de 20°C, 4,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis une solution de 9,8 g de bromoacétate de tert-butyle dans 50 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis refroidi à une température voisine de 20°C. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. Le résidu est purifié par chromatographie sur 700 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 5cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)]en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 7,3 g de (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 43
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 35, mais à partir de 0,54 g de méthyl-3 aniline et de 1,5 g de N-cyclohexyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,53 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(cyclchexyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 73°C.
Le N-(isocyanatoacétyl) N-cyclohexyl glycinate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 35 pour la préparation du N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle, mais à partir de 1,2 g de chloruire d'isocyanatoacétyle, de 2,13 g de cyclohexylamino-2 acétate de tert-butyle et de 0,8 g de pyridine. On obtient ainsi 1,5 g de N-(isocyanatoacétyl) N-cyclohexyl glycinate de tert-butyle fendant à 135°C.
Le cyclchexylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 19,8 g de cyclohexylamine dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 19,5 g de bremoacétate de tert-butyle. La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 30 cm3 d'acétonitrile puis les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 350 g de silice (0,063-0,200mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C. On obtient ainsi 11,8 g de cyclohexylamino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPlE 44
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, mais à partir de 0,5 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide et de 0,16 g de méthyl-3 aniline. On obtient, après recristallisatiαn dans l'acetonitrile, 0,25 g de {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fendant à 206°C.
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement cαrpatible, pouvant être inerte ou pΛysiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Come compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des supensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouil lants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incxirporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au noient de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglyools.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions, des collyres, des collutoires, des gouttes nasales ou des aérosols.
En thérapeutique humaine, les ccmposés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des cesordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l' invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- {[(méthyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4)
acétamido}-2 acétate de tert-butyle ................................ 50 mg
- lactose ..................................................................................... 104 mg
- cellulose ................................................................................... 40 mg
- polyvidone .................................................................................. 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ................................................. 22 mg
- talc ............................................................................................. 10 mg
- stéarate de magnésium ............................................................ 2 mg
- silice colloïdale ........................................................................ 2 mg
- mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde
de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- {{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle ............................... 50 mg
-cellulose ...................................................................................... 18 mg
- lactose ......................................................................................... 55 mg
- silice colloïdale......................................................................... 1 mg - carboxymêthylamidon sodique....................................................10 mg
-talc.............................................................................................. 10 mg
- stéarate de magnésium ............................................................ 1 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante : - [(hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uιréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonylméthyl] acétamide-(E) ........................................................................... 10 mg
- acide benzoïque ........................................................................... 80 mg - alcool benzylique ............................................................. 0,06 cm3
- benzoate de sodium ........................................................... 80 mg
- éthanol à 95 % ........................................................................ 0,4 cm3
- hydroxyde de sodium ............................................................ 24 mg
- propylène glyool .............................................................. 1,6 cm3 - eau ..................................................................................... q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule :
dans laquelle
- R1 repxrésente :
. un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et cyano,
. une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro) et R5 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle), cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atones d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), indanyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atone d'azote auquel ils sent rattachés un hétérecyele mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatemes (O, S, N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, dialkylcatbamoyle, phényle, ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocyle par un cycle spiromonocyclique à 4 ou à 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatemes (O, S, N),
-R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle, quinolyle. quinoxalinyle (ces hétérocycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, phényle ou les atones d'halogène), alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cycloalkyle,
-R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoaIkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-CCOX, -alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX,
- X représente un atone d'hydrogène ou un radical alkyle,
- alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical hydroxyalkylène ou hydroxyalkyle étant entendu que les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atones de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les radicaux acyle contiennent 2 à 4 atones de carbone,
ainsi que leurs racemiques et énanticmères lorsqu'ils comportent au moins un centre asymétrique. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 et R7 forment ensemble avec l'atone d'azote auquel ils sont rattachés un hétérecyele choisi parmi les cycles pipéridino (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, alcoxycarbonyle, phényle ou dialkylcarbamoyle), perhydroazépinyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, dihydro-3,4 2H-benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2Η-benzothiazine-1,4 yl-4, N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 qudnoxalinyl-1, perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,
2,3,4 isoquinolyl-2, aza-8 spiro [4,5] décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1, aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8, thiomorpholino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle) ou indolinyl-1.
3.Composés de formule (I) selon les revendications 1 ou 2 pour lesquels R1 représente une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente soit un radical alcoxy soit un reste -NR6R7 dans lequel R6 représente un radical alkyle et R7 représente un radical phényle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, R2 représente un radical quinolyle ou isoquinolyle et R3 représente un radical pahénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, carboxy, hydroxyiminoalkyle ou hydroxyalkyle.
4.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, cyano, acyle, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et trifluorométhylsulfonamido caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un isocyanate de fannule : OCN-R8 (III) dans laquelle R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle -alk-O-alk, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et trifluorométhylsulfonamido puis isole le produit.
5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un dérivé de formule :
H2N-R10 (XIII) dans laquelle R10 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifuorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, alk-SO3H, -CH=CH-alk' , -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX puis isole le produit.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
CO
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé de formule : H2N-R10 (XIII) dans laquelle R10 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atones d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydraxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydr oxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifuorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH-CH-COOK, -CO-COOX, alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX puis isole le produit.
7.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phéiylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido et -alk-O-alk, caractérisé en oe que l'on fait réagir une aminé de formule : R1-NH-R2 (IX) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un acide de formule :
HOOC-CH2-NH-CO-NH-R3 (XV) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment, puis isole le produit.
8.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical, phénylamino dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-CCOH, -CH=CH-CCOH, -CO-COOH, -S-alk-COOX ou -C(=MOH)-COOH caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester correspondant puis isole le produit.
9.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atones d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle ou qudnolyle, caractérisé en ce que l'en fait réagir un dérivé de formule :
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un acide de formule : HOOC-R3 (XVI) dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans ci-dessus ou un dérivé réactif de cet acide, puis isole le produit.
10.Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
11. Médicaments selon la revendication 10 pour le traitement ou la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658518B1 (fr) * 1990-02-19 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2695641B1 (fr) * 1992-09-11 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa (Amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa préparation et son utilisation.
AU680740B2 (en) * 1994-02-22 1997-08-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
MY114711A (en) 1995-06-06 2002-12-31 Pfizer Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents
EP0832065B1 (fr) * 1995-06-06 2001-10-10 Pfizer Inc. (indole-2-carbonyl-)-glycinamides substitues en n et leurs derives, servant d'inhibiteurs de la glycogene phosphorylase
EP0832066B1 (fr) 1995-06-06 2001-09-12 Pfizer Inc. (indole-2-carbonyl-)-amides substitues en n et leurs derives, servant d'inhibiteurs de la glycogene phosphorylase
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
UA73284C2 (en) 1998-10-22 2005-07-15 Substituted phenyl derivatives, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon (variants)
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
WO2003070247A1 (fr) * 2002-02-20 2003-08-28 Abbott Laboratories Composes azabicycliques fusionnes qui inhibent le recepteur (vr1) sous-type 1 du recepteur vanilloide
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
MX2009002018A (es) 2006-08-25 2009-03-05 Abbott Lab Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.
CA2672196A1 (fr) 2006-12-20 2008-07-03 Abbott Laboratories Antagonistes du recepteur trpv1 et utilisations de ceux-ci
CA2719018A1 (fr) 2008-03-20 2009-09-24 Abbott Laboratories Procedes de preparation d'agents destines au systeme nerveux central qui sont des antagonistes des trpv1
CN114181133B (zh) * 2021-11-24 2023-04-28 上海应用技术大学 一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166355A2 (fr) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Composés aminophényle et acylaminophényle substitués et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
FR2624698A1 (fr) * 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants
JPH03503650A (ja) * 1988-04-05 1991-08-15 アボツト・ラボラトリーズ Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
CA1326108C (fr) * 1988-04-12 1994-01-11 Sun Hyuk Kim Antagoniste de la cck
FR2658518B1 (fr) * 1990-02-19 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9113874A1 *

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