HU210581B - Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them - Google Patents

Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU210581B
HU210581B HU9202864A HU286492A HU210581B HU 210581 B HU210581 B HU 210581B HU 9202864 A HU9202864 A HU 9202864A HU 286492 A HU286492 A HU 286492A HU 210581 B HU210581 B HU 210581B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
tert
butyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9202864A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202864D0 (en
HUT61731A (en
Inventor
Claude Cotrel
Jean-Dominique Bourzat
Claude Guyon
Gerard Roussel
Marc Capet
Franco Manfre
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9002890A external-priority patent/FR2659324B1/fr
Priority claimed from FR9003838A external-priority patent/FR2659966B1/fr
Priority claimed from FR9011651A external-priority patent/FR2667066B2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9202864D0 publication Critical patent/HU9202864D0/hu
Publication of HUT61731A publication Critical patent/HUT61731A/hu
Publication of HU210581B publication Critical patent/HU210581B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új glicinamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R] jelentése -CH2-CO-R5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése alkoxicsoport vagy -NR6R7 általános képletű csoport, és ebben a képletben
R$ jelentése alkilcsoport és
R7 jelentése fenilcsoport vagy
Rg és R7 együttes jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált, illetve az így képzett gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált,
R2 jelentése piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy kinoxalinilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak, vagy alkil-, fenil-alkil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és
R3 jelentése fenil-aminocsoport, amelynek fenilrésze alkil-, alkoxi-, alkiltio-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, hidroxi-imino-alkil-, monohidroxi-alkil-, karboxialkil- vagy szulfo-alkil-csoporttal szubsztituált.
A fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és
-részek 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
A halogénatom előnyösen fluor- klór- vagy brómatom.
Ha Rg és R7 együttes jelentése alkilcsoport, az az a nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak, ez előnyösen piperidinocsoport (amely adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált), perhidroazepin-1 -il-csoport, 1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il-csoport, pirrolidin-1-il-csoport, 1,2,3,4-tetrahidroizokinol2-il-csoport, vagy indolin-1-il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrummal rendelkeznek és így izomerek alakjában is előfordulnak. A vegyületek racemátjai és enantiomerjei szintén a találmány tárgyát képezik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben
R3 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilmagva alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-tiocsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy tetrazol5-il-csoporttal, helyettesített, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (III) általános képletű izocianáttal, ahol
Rg jelentése fenilcsoport, amely helyettesített, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-tio-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy tetrazol-5-il-csoporttal.
A reakciót általában inért szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (kloroformban 1,2-diklór-etánban), aromás oldószerben (benzolban, toluolban) végezzük, 10 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületeket Richter, R. és munkatársai által ismertetett módszer szerint végezhetjük el [The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives S. PATAI, 2. r. Wiley New-York (1977)]
A (II) általános képletű vegyületeket Wieland, T. és munkatársai által ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő [Justus Liebigs Ann. Chem., 613,84 (1958)] vagy Gábriel módszerének adaptálásával [ M. S. GIBSON és munkatársai, Angew. Chem. Int. Ed., 7,919 (1968)]. Ez a reakció abból áll, hogy egy (TV) általános képletű hidrazint, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R! és R2 jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.
Ezt a reakciót előnyösen inért oldószerben, mint alkoholban (pl. metanolban, vagy etanolban), vagy klórozott oldószerben (kloroformban, diklór-metánban) végezzük 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott és Hal jelentése halogénatom (előnyösen klóratom, vagy brómatom), reagáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol
R2 jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.
Ezt a reakciót inért oldószerben, mint acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban végezzük, bázis jelenlétében, mint alkálifém-hidrid jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű amint, ahol R2 jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, reagáltatunk 2-ftálimido-acetil-kloriddal.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint klórozott oldószerben végezzük (kloroformban, 1,2-diklóretánban például), bázis, mint tercier-amin, trialkilamin, alkálifém-karbonát, vagy alkálifém-hidrogénkarbonát jelenlétében, 20 ’C körüli hőmérsékleten.
A 2-ftálimido-acetil-kloridot Grassmann, W. és munkatársai által ismertetett módszer alkalmazásával állíthatjuk elő [Chem. Bér., 83,244 (1950)]
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű amint, ahol Rj és R2 jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk 2-ftálimido-acetil-kloriddal.
Ezt a reakciót a fentiekben a (VII) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett feltételek között végezhetjük el.
A (IX) általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a példákban ismertetett módszerek alkalmazásával, vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Ezeket a vegyületeket elsősorban a (X) általános képletű vegyületek, ahol
R, és R2 jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott, hidrolízisével állíthatjuk elő.
HU 210 581 B
Ezt a hidrolízist általában bázis segítségével, mint alkálifém-hidroxid (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid), vagy ammónium-hidroxid segítségével végezzük inért oldószerben, mint vízben, alkoholban, vagy ezen oldószerek elegyében, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, acetonitrilben végezzük, bázis, mint alkálifém-hidrid, vagy alkálifém-karbonát jelenlétében, 10 °C és az reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy trifluor-ecetsavanhidrid'et reagáltatunk, egy (VIII) általános képletű aminnal.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint piridinben végezzük, -25 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilmagva helyettesített, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet, ahol
Rj és R2 jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol
Rio jelentése fenilcsoport, amely helyettesített, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-tio-csoporttal, karboxilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, hidroxi-imino-alkil-csoporttal, tetrazol-5-il-csoporttal, mono(hidroxi-alkil)-csoporttal, -alk-COO képletű csoporttal vagy -alk-SO3H képletű csoporttal.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, klórozott oldószerben vagy aromás oldószerben végezzük, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (ΧΙΠ) általános képletű helyettesített anilinokat kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy pedig Schröter R. által ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő. [Methoden dér Organischen Chemie, Houben Weil, X/l, k. p. 360.]
A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet reagáltatunk N,N'-karbonil-diimidazollal.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy klórozott oldószerben vagy aromás oldószerben végezzük 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilmagva adott esetben helyettesített, úgy is előállíthatjuk hogy (XIV) általános képletű vegyületet, ahol
R] és R2 jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott, reagáltatunk egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyülettel.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (kloroformban, 1,2-diklór-etánban), aromás oldószerben (pl. benzolban vagy toluolban) végezzük, 10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű izocianátokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű amint reagáltatunk izocianát-acetil-kloriddal.
Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint éterben (pl. dietil-éterben), aromás oldószerben (pl. benzolban vagy toluolban), végezzük savakceptor, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében, 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése fenil-amino-csoport, amely alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-tio-csoporttal, alkoxikarbonil-csoporttal vagy tetrazol-5-il-csoporttal helyettesített, úgy is előállíthatjuk, hogy (IX) általános képletű amint reagáltatunk egy (XV) általános képletű savval, vagy ennek reakcióképes származékával, ahol
R3 jelentése a fentiekben megadott.
Amennyiben a reakció során savat alkalmazunk, akkor peptides kondenzálószer, mint karbodiimid (pl. diciklohexil-karbodiimid), vagy N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében dolgozunk, inért oldószerben mint éterben (tetrahidrofuránban, dioxánban például), amidban (dimetil-formamidban), vagy klórozott oldószerben (pl. diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban), 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Ha a sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, akkor lehet savanhidridet, vegyes anhidridet, savhalogenidet, vagy észtert (amelyet a sav aktivált, vagy nem aktivált észterei közül választunk) reagáltatunk.
Ha szerves közegben dolgozunk, adott esetben savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis (trialkilamin, piridin, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én) jelenlétében, fentiekben idézett oldószerek egyikében, vagy ezen oldószerek elegyében, 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy kétfázisos, vizes-szerves közegben dolgozunk, alkálifém-hidroxid, vagy alkáliföldfém-hidroxid (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid), vagy alkálifém-karbonát, vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, vagy alkáliföldfém-karbonát, vagy alkáliföldfém-hidrogén-karbonát jelenlétében, 0 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten.
A (XV) általános képletű savakat úgy állíthatjuk elő, hogy (IH) általános képletű izocianátot reagáltatunk glicinnel.
Ezt a reakciót általában vizes oldatban végezzük, bázis, mint alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, 20 ’C körüli hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilmagva egy karboxilcsoporttal vagy -alk-COOH képletű csoporttal helyettesített, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő észtert hidrolizálunk.
Ezt a hidrolízist általában bázissal, mint nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük inért
HU 210 581 B oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben vagy ezen oldószerek elegyében, 20 °C és 40 °C körüli hőmérsékleten vagy trifluor-ecetsav segítségével, inért oldószerben, mint klórozott oldószerben (pl. diklór-metában, kloroformban, 1,2-diklór-etánban), 20 °C és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten.
A szakember számára ismert, hogy a fentiekben ismertetett találmány szerinti eljárás során szükségessé válhat az aminocsoportok védőcsoporttal való ellátása, azért, hogy a szekunder reakciókat elkerülhessük. Ezeket a csoportokat például trifluor-metil-acetamid alakjában védhetjük meg, majd a találmány szerinti eljárás befejezése után ammónium-hidroxidos metanollal távolíthatjuk el.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek enantiomeijeit, amelyeknek legalább egy aszimmetriacentruma van, racemátok hasításával állíthatjuk elő, pl. kromatográfiás eljárással királis kolonnán, amely eljárást Pirckle W. H. és munkatársai ismertették [asymetric synthesis, 1. k. Academic Press (1983)], vagy királis prekurzorokból kiindulva végezzük a szintézist.
A (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, pl. kristályosítással, kromatográfiás eljárással, extrahálással.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeknek a vegyületeknek nagy az affinitásuk a kolecisztökinin és gasztrin receptorokhoz, ezért mindazon betegségek kezelésében és megelőzésében alkalmazhatók, amelyek a kolecisztokininhez és a gasztrinhoz kapcsolódnak az idegrendszer és a gasztrointesztinális traktus szintjén.
így ezeket a vegyületek a következő megbetegedések megelőzésében vagy kezelésében alkalmazhatjuk: pszichózisok, anxietásos zavarok, Parkinson-kór, lassú diszkinézis, izgalmi állapotban lévő kólón szindróma, akut pankreatitis, fekélyek, az intetsztinuum motilitási zavarai, az özofágusz alsó részének, a kolonnák és az intesztinuumnak bizonyos tumorai ellen, valamint étvágyszabályozóként.
Ezeket a vegyületeket ezen kívül alkalmazni lehet még a narkotikus és nem narkotikus analgetikumok fájdalomcsillapító hatásának potencírozására.
Az (I) általános képletű vegyületek affinitását a kolecisztokinin receptorokhoz Saito, A. és munkatársai által inspirált módszer szerint határoztuk meg [J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)] a cerebrális kortex szintjén, valamint a pankreas szintjén.
Ezek szerint a vizsgálatok szerint a (I) általános képletű vegyületek IC50 értéke általában 1 nanomól, vagy ennél kisebb értékű.
Ismert tény, hogy azok a vegyületek, amelyeknek nagy az affinitásuk a kolecisztokinin központi receptoraihoz specificitásuk hasonló a gasztrin receptorainak az affinitásához a gasztrointesztinális traktusban. [BOCK és munkatársai, J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); REYFELD és munkatársai, Am. J. Physiol., 240,255-266 (1981); BEINFELD és munkatársai, Neuropeptides, 4,311-427 (1983)].
A (I) általános képletű vegyületek toxicitása gyenge. Az LD50 értéke 40 mg/kg fölötti szubkután adagolva egereknek.
Különösen értékesek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R, jelentése -CH2-COR5 általános képletű lánc, ahol
R5 jelentése alkoxicsoport és előnyösen terc-butoxi csoport, vagy egy -NR6R7 általános képletű csoport, ahol lejelentése alkilcsoport és
R7 jelentése fenilcsoport, vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik 1,2,3,4tetrahidrokinol-1 -il-csoportot képez,
R2 jelentése kinolilcsoport, vagy izokinolilcsoport, és
R3 jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilmagva helyettesített alkilcsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxi-imino-alkilcsoporttal, vagy hidroxialkil-csoporttal.
Különösen értékesek az alábbi vegyületek: (E)-2-[3-(3-hidroxi-imino-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-N-[( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-karbonil-metil]-acetamid,
2- [3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamid,
3- <3-{N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-lil)-2-oxo-etil]-karbamoil-metil]-ureido>-benzoesav, terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(izokinol4- il)-acetamido}-acetát,
2- [3-(3-hidroxi-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-N[2-(1,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil)-acetamid, terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-5il)-acetamido} -acetát, terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8il)-acetamido} -acetát, terc-butil-2-<2-{ 3-[3-( 1 -hidroxi-etil)-fenil]-ureido} -N(kinol-8-il)-acetamido>-acetát, terc-butil-2-{2-[3-(3-hidroxi-metil-fenil)-ureido]-N(izokinol-4-il)-acetamido} -acetát,
3- {3-[N-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-N-(kinol8-il)-karbamoil-metil]-ureido} -benzoesav, 3-{3-[N-terc-butoxi-karbonil-metil-N-(kinol-8-il)-karbamoil-metil]-ureido} -benzoesav,
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
6,1 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamido]-acetát 90 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten 2,13 g metil-hidrazint adunk. A reakcióelegyet 30 órán keresztül keverjük, 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül hevítjük visszafolyató alkalmazásával. Lehűtés után 100 ml vizet adunk hozzá, elkeverjük, majd a vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 60-60 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 15-15 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (27 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 3,75 g terc-butil-2-[2-amino-N-(pirid-3-acetamido)4
HU 210 581 B acetátot kapunk sárga olajként, amelyet 40 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk. Ehhez az oldathoz
I, 9 g -metil-fenil-izocianátot adunk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk, és így 2,25 g terc-butil-2-{2-(3-(3metil-fenil)-ureido]-N-(pirid-3-il)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 173 ’C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-3-il)acetamido)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
II, 4 g 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában, 10 °C körüli hőmérsékleten, 2,13 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%os) adjuk és a kapott szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ekkor 9,5 g tercbutil-bróm-acetát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és ezt követően 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten és 45 percen keresztül 40 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C körüli hőmérsékletre, majd 0 °C hőmérsékletű, 150 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 40-40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk, és így 7,8 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamidoj-acetátot kapunk, amely 154 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
4,7 g 3-amino-piridin 80 ml diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszférában, 5,6 g trietil-amint adunk és az elegy hőmérsékletét 20 °C körüli hőmérsékleten tartva, 11,2 g 2-ftálimido-acetil-klorid 70 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 3 órán keresztül keverjük, 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 300 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, háromszor 1010 ml diizopropil-éterrel, majd háromszor 20-20 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. A szűrlet szerves fázisát leöntéssel elkülönítjük, kétszer 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot a fentiekben kapottakkal egyesítjük és az egészet etil-acetátban átkristályosítjuk. így 11,4 g 2-ftálimido-N-(pirid3-il)-acetamidot kapunk, amely 229 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-acetil-kloridot Grassmann, W. és munkatársai által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [Bér. 83,244 (1950)].
2. példa
Az első példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,3 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-8-il)-acetamido]-acetátból, 2,9 g metil-hidrazinból és 2,8 g 3metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 5,6 g terc-butil-2[2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 131 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-fitálimido-N-(kinol-8-il)-acetamido]-acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a 2-[2-ftálimido-N-(pirid-3-il)acetamidoj-acetamid előállításakor írtunk le, azonban
12,3 g 2-ftálimido-N-(kinol-8-il)-acetamidból, 2 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 8,8 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és
12.3 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-8-il)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 196 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(kinol-8-il)-acetamidot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 5,8 g 8-amino-kinolinból, 4,4 g trietilaminból és 8,9 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 4,3 g 2-ftálimido-N-(kinol-8-il)-acetamidot kapunk, amely 224 °C-on olvad.
3. példa
Az első példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,45 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-2-il)-acetamidoj-acetátból, 1,2 g metil-hidrazinból és 1,16 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éter és etil-acetát 95:5 térfogat arányú elegyében átkristályosítjuk, és 0,45 g terc-butil-2-[2[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(pirid-2-il)-acetamido}acetátot kapunk, amely 112 ’C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-2-il)-acetamido]-acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelynek során a 2-[2-ftálimido-N-(pirid-3il)-acetamido]-acetamid előállítását írtuk le, azonban
4.3 g 2-ftálimido-N-(pirid-2-il)-acetamidból, 0,8 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), és 3,5 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 3,5 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-2-il)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 120 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(pirid-2-il)-acetamidot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor a 2-ftálimido-N-(pirid-3-il) acetamid előállítását írtuk le, azonban 2,4 g 2-amino-piridinből, 2,8 g trietil-aminból és 5,6 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így
4,3 g 2-ftálimido-N-(pirid-2-il)-acetamidot kapunk, amely 193 °C-on olvad.
4. példa
1,6 g terc-butil-2-[2-amino-N-(izokinol-8-il)-acetamido]-acetát 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 20 ’C körüli hőmérsékleten, 0,72 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 4 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák. Ezeket egyesítjük és
HU 210 581 B csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 0,85 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(izokinol-8-il-)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 170 °C-on olvad.
Terc-butiI-2-[2-amíno-N-(izokinoI-8-iI)-acetamido]-acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor a terc-butil-2-[2-amino-N-(pirid-3il)-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 2,6 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(izokinol-8-il-)-acetamido]-acetátból és 0,93 g hidrazin-hidrátból indulunk ki. így 1,7 g terc-butil-2-[2-amino-N-(izokinol-8-il)-acetamidoj-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(izokinol-8-il)-acetamidoj-acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor a terc-butil-2-[2-ftálimido-N(pirid-3-il)acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 4,3 g 2-ftálimido-N-(izokinol-8-il)acetamidból, 0,76 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 2,65 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. így 2,6 g terc-butil 2-(2-ftálimido-N-(izokinol-8-il)-acetamido)-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-ftálimido-N-(izokinol-8-il)-acetamidot szintén az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor a 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 3,4 g 8-amino-izokinolinból, 2,63 g trietil-aminból és 5,75 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 4,3 g 2-ftálimido-N- (izokinol8-il) -acetamidot kapunk.
5. példa
A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
3,3 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-5-il)-acetamido]acetátból és 1,37 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 3,9 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-5-il)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 121 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-5-il)-acetamido]acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor a terc-butil-2-[2-amino-N-(pirid-3-il)acetamido)-acetát előállítását írtuk le, azonban 5,5 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamido]acetátból és 1,85 g hidrazin-hidrátból indulunk ki. így
3,3 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-5-il)acetamido]acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamido]-acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor a terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-3il)-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 8 g 2ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamidból 1,16 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és
4,7 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 5,5 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 168 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamidot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor a 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 3,6 g 5-amino-kinolinból, 2,8 g trietil-aminból és 5,6 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 8 g 2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamidot kapunk.
6. példa
A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,95 g terc-butil-2-[2-amino-N-(izokinol-5-il)-acetamido]-acetátból és 0,82 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 1,3 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)ureido] -N-(izokinol-5-il)-acetamido} -acetátot kapunk, amely 188 °C-on olvad. A terc-butil-2-[2-amino-N(izokinol-5-il)-acetamido]-acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-2-[2-amino-N-(pirid-3-il)-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 3,65 g terc-butil-2-[2-ftálimidoN-(izokinol-5-il)-acetamido]-acetátból és 1,23 g hidrazin-hidrátból indulunk ki. így 1,95 g terc-butil-2-[2amino-N-(izokinol-5-il)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(izokinol-5-il)-acetamidoj-acetátot az első példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-2-[2-ftálimido-N(pirid-3-il)-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 6,15 g 2-ftálimido-N-(izokinol-5-il)-acetamidból és 1,07 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 3,6 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 3,65 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(izokinol-5-il)acetamid]-acetátot kapunk, amely 176 °C-on olvad. A 2-ftálimido-N-(izokinol-5-il)-acetamidot az 1. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyet a 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamid előállításakor írtunk le, azonban 3,6 g 5-amino-izokinolinból, 2,8 g trietil-aminból és 5,6 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 6,2 g 2-ftálimido-N-(izokinol-5-il)-acetamidot kapunk.
7. példa
A 4. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
1,8 g terc-butil-2-(2-amino-N-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamido)-acetátból és 0,67 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 0,95 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 228 °C olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamidoj-acetátot az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a terc-butil-2-[2-amino-N-(pirid-3-il)acetamidoj-acetát előállításakor írunk le, azonban 2,5 g .terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamidoj-acetátból és 0,77 g hidrazin-hidrátból indulunk ki. így 2 g terc-butil-2-[2-amino-N-(4-fenil-kinol-8-ilacetamidoj-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(4-fenil-kinol-8-il)6
HU 210 581 B acetamido]-acetátot az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a terc-butíl-2-[2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamido]-acetát előállítását ismertettük, azonban 4,9 g 2-ftálimido-N-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamidból, 0,7 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 2,45 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. így 2,6 g terc-butil-2-[2-ftálimidoN-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-ftálimido-N-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamidot az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 5 g 8-amino-4-fenil-kinolinból, 3,05 trietilaminból és 5,4 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 5 g 2-ftálimido-N-(4-fenil-kinol-8-il)-acetamidot kapunk, amely 200 °C-on olvad.
8. példa
2,7 g N,N'-karbonil-diimidazol 40 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten
4,8 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-8-il)-acetamido]acetát 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Ekkor 2,1 g 3-(l-hidroxi-etil)-anilin 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával hevítjük az oldószer forráspontján, 6 órán keresztül. Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet 10 °C körüli hőmérsékletre, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 80-80 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel, majd 100 ml vizes, 0,5n hidrogén-kloridoldattal és kétszer 80-80 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 30 intés frakciókat szedünk, a frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 0,4 g terc-butil-2-<2-{3-[3-(l-hidroxi-etil)-fenil]-ureido}-N-(kinol-8-il-acetamido>-acetátot kapunk, amely 200 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-8-il)-acetamido]acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-8-il)-acetamido]-acetát 300 ml metanollal készített oldatához 4,8 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 400 ml etil-acetátban oldjuk és a kapott oldathoz 100 ml vizet adunk. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 50-50 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 60-60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 10,2 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-8-il)-acetamidoj-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
9. példa
2,9 g terc-butil-2-[2-amino-N-(5-klór-izokinol-8il)acetamido]-acetát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten
1,2 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 4 órán keresztül keveijük, 20 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 2,1 g terc-butil-2-{N-(5klór-izokinol-8-il)-2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetamidoj-acetátot kapunk, amely 160 ’C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(5-klór-izokinol-8-il)acetamidoj-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,0 g terc-butil-2-[N-(5-klór-izokinol-8-il)-2-ftálimidoacetamidoj-acetát 80 ml metanollal készített oldatához 0,54 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül forraljuk, visszafolyató alkalmazásával, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 150 ml etilacetátban oldjuk és a kapott oldathoz 50 ml vizet adunk. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 30-30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük háromszor 15-15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 3,0 g terc-butil-2-[2-amino-N-(5-klór-izokinol-8-il)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[N-(5-klór-izokinol-8-il)-2-ftálimido-acetamido]-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 7,8 g N-(5-klór-izokinol-8-il)-2-ftálimido-acetamid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában, 10 °C körüli hőmérsékleten 1,3 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk, és a szuszpenziót 2 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten keveijük.
Ekkor 5,5 g terc-butil-bróm-acetát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és a keverést 16 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 50 ml vízbe öntjük, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on.
Majd 500 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyét adjuk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 100-100 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 80-80 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és
HU 210 581 B csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 200 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyet használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °Con szárazra betöményitjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 4,7 g terc-butil-2-[N-(5klór-izokinol-8-il)-2-ftálimido-acetamido]-acetátot kapunk, amely 200 °C-on olvad.
A N-(5-klór-izokinol-8-il)-2-ftálimido-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
5,4 g 8-amino-5-klór-izokinolin és 3 g trietil-amin 150 ml diklór-metánnal készített oldatához, amelyet 20 °C körüli hőmérsékleten tartunk argonatmoszférában, 7,4 g 2-fitálimido-acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 4 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, kétszer 25-25 ml diizopropiléterrel, majd ötször 50-50 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 7,9 g N-(5-klór-izokinol-il)-2-ftálimido-acetamidot kapunk.
A 8-amino-5-klór-izokinolint Fraenkel, J. Η. H. és Schroeder, E. által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [Liebigs. Ann. Chem., 396,53-75 (1913)].
10. példa
A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2.6 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinoxalin-5-il)-acetamido]-acetátból, 1,2 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 1,1 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil-)-ureido]-N(kinoxalin-5-il)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 132 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(kinoxalin-5-il)-acetamidoj-acetátot a 9. példában ismertetett eljárással azonos módon állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-2[2-amino-N-(5-klór-izokinol-8-il)-acetamido]-acetát előállítását ismertettük, azonban 7,4 g terc-butil-2-[2ftálimido-N-(kinoxalin-5-il]-acetamido]-acetátból és
1.7 g hidrazin-hidrátból indulunk ki. így 2,6 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinoxalin-5-il)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinoxalin-5-il)-acetamido]-acetátot szintén a 9. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyet a terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(5-klór-izokinol-8-il)-acetamido]-acetát előállításakor írtunk le, azonban 8,7 g 2-ftálimido-N-(kinoxalin-5-il)-acetamidból, valamint az 1,3 g nátriumhidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 5,1 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. így 7,4 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinoxalin-5-il)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 195 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(kinoxalin-5-il)-acetamidot a 9. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelynél a 2-ftálimido-N-(5-klór-izokinol-8-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 5,6 g 5-amino-kinoxalinból, 3,9 g trietil-aminból és 8,6 g 2-ftálimidoacetil-kloridból indulunk ki. így 10,8 g 2-ftálimidoN-(kinoxalin-5-il)-acetamidot kapunk, amely 261 ’Con olvad.
Az 5-amino-kinoxalint Platt, B. C. és Sharp, T. M. által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, [J. Chem. Soc., 2129-2134 (1948)].
11. példa
0,41 g 3-(l-hidroxi-etil)-anilin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 3 g N-metil-N-fenil-2[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamido]-acetamidot adunk. A kapott oldatot 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra betöményitjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 75 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményitjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 0,80 g 2-<2-{3-[3-(l-hidroxi-etil)-fenil]-ureido]-N(kinol-8-il)-acetamido>-N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk, amely 188 °C-on olvad. A N-metil-N-fenil-2[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamido]-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
1,6 g izocianát-acetil-klorid 25 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához argonatmoszférában, amelyet 5 °C körüli hőmérsékleten tartunk, 2,9 g N-metilN-fenil-(kinol-8-il)-2-amino-acetamid és 0,8 g piridin 200 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és háromszor 10-10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. A szőrieteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,3 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)izocianát-acetamidoj-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Az izocianát-acetil-kloridot Yoshio Iwakura, Keikichi Unó, Sanam Kang által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem., 30,1158-1161 (1965)].
A N-metil-N-fenil-(kinol-8-il)-2-amino-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,4 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamido]-acetamid 40 ml etanollal készített oldatához, 20 °C körüli hőmérsékleten 6,2 ml vizes, 2n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk, 30 percen keresztül, majd az etanolt csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on, bepárlással eltávolítjuk. A kapott maradékot 50 ml vízzel elkeveijük és a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük. A kapott terméket etanolban átkristályosítjuk, így 1,6 g N-metil-N-fenil-(kinol-8-il)-2-amino-acetamidot kapunk, amely 169 °C-on olvad.
HU 210 581 B
A N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamido]-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
I, 2 g 8-trifluor-acetil-amino-kinolin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában, 10 °C körüli hőmérsékleten, 0,25 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk és a szuszpenzió keverését 30 percen keresztül folytatjuk, 20 °C hőmérsékleten. Ezt követően 1,8 g 2-brómN-metil-N-fenil-acetamid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 5 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre és az elegyet 25 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 25-25 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 75 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm. Eluensként diklórmetánt használunk, 10 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,7 g N-metil-Nfenil-2-[N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamido]-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-bróm-N-metil-N-fenil-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
10.7 g N-metil-anilin 65 ml diklór-metánnal készített oldatához apránként -5 °C körüli hőmérsékleten,
II, 1 g trietil-amin és 20,4 g bróm-acetil-bromid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 15-15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajhoz 100 ml vízmentes dietil-étert adunk, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és háromszor 15-15 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 20,5 g 2-bróm-N-metil-N-fenilacetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. A 8-trifluor-acetil-amino-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
2,9 g 8-amino-kinolin 25 ml piridinnel készített oldatához -20 °C körüli hőmérsékleten, 4,2 g trifluorecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, -20 °C körüli hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 0 ’C körüli hőmérsékleten. Az elegyet ekkor 150 ml 0 °C-ra lehűtött vízbe öntjük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, ötször 10-10 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így
4.7 g 8-trifluor-acetil-amino-kinolint kapunk, amely 84 ’C-on olvad.
72. példa
A 11. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,37 g 3-hidroxi-metil-anilinból és 1,1 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-5-il)-izocianát-acetamido]-acetamidból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk, és így 0,80 g 2-{2-[3-(3-hidroxi-metil-fenil)ureido]-N-(kinol-5-il)-acetamido} -N-metil-N-fenilacetamidot kapunk, amely 205 ’C-on olvad.
A N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-5-il)-izocianát-acetamidoj-acetamidot all. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelynek során a N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamido]-acetamid előállítását írtuk le, azonban 1,7 g izocianát-acetil-kloridból 3,5 g N-metil-N-fenil-(kinol-5-il)-2-amino-acetamidból és 0,96 g piridinből indulunk ki. így 2,3 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-5-il)-izocianát-acetamido]-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A N-metil-N-fenil-(kinol-5-il)-2-amino-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
6,2 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-5-il)-trifluor-acetamido]-acetamid 20 ml etanollal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten 16 ml vizes, 2n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keveijük, 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd az etanolt csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 75 ml vízzel elkeverjük és a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük. A kapott terméket etanolban átkristályosítjuk, és így
3,6 g N-metil-N-fenil-(kinol-5-il)-2-amino-acetamidot kapunk, amely 165 °C-on olvad.
Az N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-5-il)-trifluor-acetamido)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 5-trifluor-acetil-amino-kinolin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában, 0 °C körüli hőmérsékleten, 1,0 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk és a kapott szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük 0 ’C körüli hőmérsékleten. Ekkor 5,7 g 2-bróm-N-metil-N-fenil-acetamid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 5 órán keresztül. A reakcióelegyet ez után lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre és 30 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyébe Öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 20-20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, ötször 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 125 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm. Eluensként diklór-metánt használunk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes fiakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 6,2 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-5-il-)-trifluor-acetamido]-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Az 5-trifluor-acetil-amino-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
HU 210 581 B
2.9 g 5-amino-kinolin 25 ml vízmentes piridinnel készített oldatához -20 ’C körüli hőmérsékleten 4,2 g trifluor-ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük -20 ’C körüli hőmérsékleten; majd 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten és ezt követően 200 ml 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött vízbe öntjük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és a levegőn szárítjuk. így 4,7 g 5-trifluor-acetilamino-kinolint kapunk, amely 124 °C-on olvad.
13. példa
All. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,31 g 3-hidroxi-metil-anilinbóI és 1,0 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamido]-acetamidból indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 0,47 g 2-{2-[3-3-(3-hidroxi-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-acetamido}-N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk, amely 190 ’C-on olvad.
14. példa
1,5 g terc-butil-2-{2-[(imidazol-l-il)-karboxamido]-N-(izokinol-4-il)-acetamido}-acetátból, és 0,9 g 3amino-benzilalkohol 25 ml toluollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk 24 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 70 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml etil-acetáttal kezeljük és a kapott oldatot 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 70 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon (0,063-0,200 mm), amelynek átmérője 1,8 cm. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. Az 54-60 frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 0,17 g terc-butil-2-{2-[3-(3-hidroxi-metil-fenil)-ureido]-N-(izokinol-4-il)-acetamido}acetátot kapunk, amely 153 ’C-on olvad. A terc-butil2-{2-[(imidazol-l-il-)-karboxamido]-N-(izokinol-4-il)acetamidoj-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,7 g terc-butil-2-[2-amino-N-(izokinol-4-il)-acetamido]-acetát és 1,4 g N,N'-karbonil-diimidazol 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 24 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. így 1,4 g terc-butil-2-{2-[ (imidazol-l-il)-karboxamido]-N-(izokinol-4-il)-acetamid o}-acetátot kapunk, amely 130 ’C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(izokinol-4-il)-acetamido)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
3.9 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamidoj-acetát 100 ml metanollal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten 1,3 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 30 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C-on szárazra betöményítjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,7 g terc-butil-2-[2-amino-N-(izokinol-4-il)-acetamidoj-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamidoj-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argonatmoszférában 20 ’C körüli hőmérsékleten, 0,73 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk. A kapott szuszpenziót 3 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ekkor 4,7 g terc-butil-bróm-acetátot adunk hozzá és a keverést 18 órán keresztül folytatjuk, 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 10 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, kétszer 250-250 ml etil-acetáttal extraháljuk· A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 70 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 6,1 g terc-butil-2-(2-ftálimidoN-(izokinol-4-il)-acetamido)-acetátot kapunk, amely 183 ’C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
7,0 g 4-amino-izokinolin 80 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 4,85 g trietil-amint, majd 10,9 g 2-ftálimido-acetil-klorid 70 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 18 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 600 ml vízbe öntjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, háromszor 100-100 ml vizezel mossuk. így 8 g 2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamidot kapunk, amely 260 ’C-on olvad.
75. példa
All. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,9 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamidoj-acetamidból és 1,0 g etil-3-amino-benzoátból indulunk ki. A kapott terméket izopropanolban átkristályosítjuk, és így 1,05 g etil-3-{3-[N-(N-metil-N-fenilkarbamoil-metil)-N-(kinol-8-il)-karbamoil-metiI]-ureido}-benzoátot kapunk, amely 173 ’C-on olvad.
16. példa
0,54 g etil-3-{3-[N-[N-metil-N-fenil-karbanioilmetil)-N-(kinol-8-il)-karbamoil-metil]-ureido} -benzoát 10 ml vizes, 0,ln nátrium-hidroxid-oldattal, 10 ml 1,4-dioxánnal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 ’C körüli hőmérsékleten keverjük 46 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően kb. 10 ml-ig betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 45 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot szűréssel elkülönítjük és 10 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 10 ml vízzel kezeljük. A vizes fázisokat egyesítjük, kétszer 10-10 ml etil-acetáttal mossuk és 2 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük úgy, hogy pH értéke 3 legyen, majd háromszor 20-20 ml
HU 210 581 B diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és 25 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 5-5 ml diklór-metánnal mossuk és 30 ml vízzel szuszpenziót készítünk, szüljük és háromszor 10-10 ml vízzel mossuk. így 0,26 g 3-{3-(N-(N-metil-N-fenil-karbamoilmetil)-N-(kinol-8-il)-karbamoilmetil)-ureido}-benzoe savat kapunk, ami 180 °C-on olvad.
17. példa
All. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,0 g 2-izocianát-N- (kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-acetamidból és 0,61 g 3-amino-benzilalkoholból indulunk ki. így 0,13 g 2-(3-(3hidroxi-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-N-[2(1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il) -2-oxo-etil]-acetamidot kapunk, amely 125 °C-on olvad.
A 2-izocianát-N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-acetamidot a 11. példában ismertetett eljárás szerinti állíthatjuk elő, amelyet a N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamido)]-acetamid előállításakor írtunk le, azonban 2,0 g izocianátacetil-kloridból, 5,3 g l-[(kinol-8-il)-2-amino-acetil]1,2,3,4-tetrahidrokinolinból indulunk ki. így 6,6 g 2-izocianát-N-(kinol-8-il)-N-[2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol- 1-il)2-oxo-etil]-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Az l-[(kinol-8-il)-2-amino-acetil]-l,2,3,4-tetrahidrokinolint all. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyet N-metil-N-fenil-(kinol-8-il)-2-aminoacetamid előállításakor írtunk le, azonban 65 ml vizes, 2n nátrium-hidroxid-oldatból és 27 g N-(kinol-8-il)-N[2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-2-oxo-etil]-trifluoracetamidból indulunk ki. így 17 g l-[(kinol-8-il)-2amino-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk, amely 134 °C-on olvad.
A N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)2-oxo-etil]-trifluor-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 21 g 8-trifluor-acetil-amino-kinolin 210 ml N,N'-dimetil-formamiddal készített oldatához apránként 12 g kálium-karbonátot, majd 22 g 1-bróm-acetil-1,2,3,4tetrahidrokinolin 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az így kapott szuszpenziót 18 órán keresztül keveqük, 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, és háromszor 500-500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 22,6 g N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol- l-il)-2-oxo-etil]-trifluor-acetamidot kapunk, amely 132 ’C-on olvad.
Az 1-bróm-acetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolint a 11. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyet a 2-bróm-N-metil-N-fenil-acetamid előállításakor írtunk le, azonban 40 g 1,2,3,4-tetrahidrokinolinból és 64 g bróm-acetil-bromidból indulunk ki. így 67 g 1bróm-acetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
18. példa
All. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
4,5 g 2-izocianát-N-(kinol-8-il)-N-[2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-acetamidból és 1,9 g etil-3amino-benzoátból indulunk ki. így 0, 7 g etil-3-<3-{ N(kinol-8-il)-N-[2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-2-oxoetilj-karbamoil-metil} -ureido>-benzoátot kapunk, amely 140 ’C-on olvad.
19. példa
2,7 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-8-il)-acetamido]-acetát és 1,5 g N,N'-karbonil-diimidazol 30 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatát 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük 2 óra és 30 percen keresztül. Ezt követően 1,1 g 3-amino benzoesav-etilésztert adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 8 órán keresztül, majd lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre és 150 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 80-80 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 90 g szilikagélt (0,063-0,200 ml) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,2 cm. Eluensként diklór-metán és metanol 99,5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk, 10 ml-es frakciókat szedünk. A 40-60 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 0,65 g etil-3-{3-[N-terc-butoxikarbonil-metil-N-(kinol-8-il)-karbamoil-metil]-ureido}benzoátot kapunk, amely 200 ’C-on olvad.
20. példa
A 19. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
2,7 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-8-il)-acetamido]acetátból, 1,5 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazolból és 1,1 g 3amino-benzil-alkoholból indulunk ki. így 0,85 g terc-butil-2- {2-[3-(3-hidroxi-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)acetamidoj-acetátot kapunk, amely 115 °C-on olvad.
27. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,0 g etil-3-<3-{N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-2-oxo-etil]-karbamoil-metil} -ureido>-benzoátból és 18 ml vizes, 0,ln nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki. így 0,81 g 3-<-3-{N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-karbamoil-metil}-urei-d o>-benzoesavat kapunk, amely 164 ’C-on olvad.
22. példa
A 11. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,75 g 2-izocianát-N-(kinol-8-il)-N-[2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-oxo-etil]-acetamidból és 0,93 g 3-amino-benzaldoximból indulunk ki. így 0,76 g (E)-2-[3(3-hidroxi-imino-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-N[(1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-karbamoil-metil]-acetamidot kapunk, amely 221 ’C-on olvad.
A 3-amino-benzaldoximot Gábriel, S. által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [Chem. Bér. 16, 1997(1883)].
HU 210 581 B
23. példa
A 16. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,4 g metil-3-{3-[N-terc-butoxi-karbonil-metil-N-(kinol-8-il)-karbamoil-metil]-ureido}-benzoátból és
5.8 ml vizes, 0,ln nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki. így 0,04 g 3-{3-[N-terc-butoxi-karbonil-metil-N(kinol-8-il)-karbamoil-metil]-ureido} -benzoesavat kapunk, amely 180 ’C-on olvad.
A metil-3-{3-[N-terc-butoxi-karbonil-metil-N-(kinol-8-il)-karbamoil-metil]-ureido}-benzoátot all. példában ismertetett módszer szerint állíthatjuk eló, amelyet a 2-<2-{3-[3-(l-hidroxi-etil)-fenil]-ureido}-N-(kinol-8-il)-acetamido>-N-metil-N-fenil-acetamid előállításakor Írtunk le, azonban 4,2 g N-terc-butoxi-karbonil-metil-2-izocianát-N-(kinol-8-il)-acetamidból és
1.9 g metil-3-amino-benzoátból indulunk ki. így 1,8 g metil-3-{3-[N-terc-butoxi-karbonil-metil-N-(kinol-8il)-karbamoil-metil]-ureido}-benzoátot kapunk, amely 96 ’C-on olvad.
A N-terc-butoxi-karbonil-metil-2-izocianát-N-(kinol-8-il)-acetamidot all. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyet a N-metil-N-fenil-2-[N(kinol-8-il)-izocianát-acetamido)-acetamid előállításakor írtunk le, azonban 3,2 g terc-butil-2-amino-(kinol8-il)-acetátból, 1,5 g izocianát-acetil-kloridból és 1,0 g piridinből indulunk ki. így 4,4 g N-terc-butoxi-karbonil-metil-2-izocianát-N-(kinol-8-il)-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Aterc-butil-2-amino-(kinol-8-il)-acetátota 11. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, amelyet a N-metilN-fenil-(kinol-8-il)-2-amino-acetamid előállításakor írtunk le, azonban 18,7 g terc-butil-2-[N-(kinol-8-il-)-trifluor-acetamido)-acetátból és 53 ml vizes, 2n nátriumhidroxid-oldatból indulunk ki. így 3,5 g terc-butil-2-amino-(kinol-8-il)-acetátot kapunk, amely 62 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamido]acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 8-trifluor-acetil-amino-kinolin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten 8,6 g kálium-karbonátot, majd 12 g terc-butil-bróm-acetát 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 1 1 vízbe öntjük. A vizes fázist háromszor 250250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 30 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk és a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, kétszer 30-30 ml pentánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson (50 kPa), 25 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 18,7 g terc-butil-2-(N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamido)-acetátot kapunk, amely 98 °C-on olvad.
24. példa
1,07 g 3-metil-anilin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában, 20 ’C körüli hőmérsékleten 2,3 g 2-izocianát-N-[2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot adunk. A kapott oldatot 2 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. Olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk,75 g szilikagélt (0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 mles frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,2 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-[2-(3,3dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot kapunk, mely 180 °C-on olvad.
A 2-izocianát-N-[2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxoetil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,84 g izocianát-acetil-klorid 25 ml dietiléterrel készített és 5 °C körüli hőmérsékleten tartott oldatához argonatmoszférában 1,8 g [2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-8-amino-kinolin és 0,48 g piridin 25 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és kétszer 5-5 ml vízmentes dioxánnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük. így 2,35 g 2-izocianát-N-[2(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A [2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-8-aminokinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
g N-[2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol8-il)-trifluor-acetamid 50 ml etanollal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten 7,5 ml vizes, 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 20 “C körüli hőmérsékleten, majd az etanolt csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on bepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml víz és 150 ml etil-acetát elegyét adjuk. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 150150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük.
így 2,1 g [2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil)-8amino-kinolint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A N-[2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,4 g 8-trifluor-acetil-amino-kinolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához amelynek hőmérsékletét 10 ’C körül tartjuk, argonatmoszférában 0,6 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk és a kapott elegyet 30 percen keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ekkor 3,5 g 2-bróm-l-(3,3-dimetil-piperidino)-etán-lon 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és visszafolyató alkalmazásával forraljuk
HU 210 581 B keverés közben, 5 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre és 25 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 25-25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélt (0,063-0200 ml) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók kizárólag a keresett terméket tartalmazzák, amelyeket egyesítünk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítünk. így 3,0 g N-(2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxoetil)-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-bróm-l-(3,3-dimetil-piperidino)-etán-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő:
11,3 g 3,3-dimetil-piperidin 65 ml diklór-metánnal készített oldatához, amelyet -5 °C hőmérsékleten tartunk, részletekben 11,1 g trietil-amint és 20,4 g bróm-acetilbromid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 15-15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajhoz 100 ml vízmentes dietil-étert adunk, a nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 15-15 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 6,5 g 2-bróm-l-(3,3-dimetil-piperidino>etán-l-ont kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 8-trifluor-acetil-amino-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:
2,9 g 8-amino-kinolin 25 ml piridinnel készített oldatához, amelyet -20 °C körüli hőmérsékleten tartunk,
4,2 g trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keveijük -20 °C körüli hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 0 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően 150 ml 0 °C körüli hőmérsékletre lehűtött vízbe öntjük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, ötször 10-10 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 4,7 g 8-trifluor-acetil-amino-kinolint kapunk, amely 84 ’C-on olvad.
25. példa
0,56 g 3-metiltio-anilin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában 20 ’C körüli hőmérsékleten, 1,5 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamido]-acetamidot adunk. A kapott oldatot 16 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és 0,65 g N-metil-2-{2[3-(3-metiltio-fenil)-ureido)-N-(kinol-8-il)-acetamido]-Nfenil-acetamidot kapunk, amely 174 ’C-on olvad.
A N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamidojacetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
1.6 g izocianát-acetil-klorid 25 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához, amelyet 5 ’C körüli hőmérsékleten tartunk argonatmoszférában, 2,9 g N-metil-Nfenil-(kinol-8-il)-2-amino-acetamid és 0,8 g piridin 200 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keveijük 20 ’C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és háromszor 10-10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 2,3 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)izocianát-acetamidoj-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A N-metil-N-fenil-(kinol-8-il)-2-amino-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,4 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidoj-acetamid 40 ml etanollal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten 6,2 ml vizes, 2n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 30 percen keresztül, majd az etanolt csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 50 ml vízzel elkeverjük és a keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, majd etanolban átkristályosítjuk. így 1,6 g N-metil-N-fenil-(kinol-8-il)-2-aminoacetamidot kapunk, amely 169 ’C-on olvad.
A N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidoj-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
1,2 g 8-trifluor-acetil-amino-kinolin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, amelyet 10 ’C körüli hőmérsékleten tartunk, argonatmoszférában 0,25 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk, és a kapott szuszpenziót 30 percen keresztül keveijük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ekkor
1,8 g 2-bróm-N-metil-N-fenil-acetamid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 5 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 25 ml víz valamint 50 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 75 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm. Eluensként diklór-metánt használunk, 10 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, így ezeket csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük.
1.7 g N-metil-N-fenil-2-(N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamido)-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
HU 210 581 B
A 2-bróm-N-metil-N-fenil-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
10,7 g N-metil-anilin 65 ml diklór-metánnal készített oldatához részletekben, -5 ’C körüli hőmérsékleten,
11,1 g trietil-amint és 20,4 g bróm-acetil-bromid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 15-15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 100 ml vízmentes dietil-éterhez adjuk. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, háromszor 1515 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 20,5 g 2-bróm-N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
26. példa
0,8 g 2-[2-amino-N-(kinol-5-il)-acetamido]-N-metil-N-fenil-acetamid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten 0,34 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk 60 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm. Eluensként etil-acetátot használunk és 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, így ezeket csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 0,67 g N-metil-2- {2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-5-il)acetamido}-N-fenil-acetamidot kapunk, amely 206 ’Con olvad.
A 2-[2-amino-N-(kinol-5-il)-acetamido]-N-metilN-fenil-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,3 g N-metil-N-fenil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-5-il)acetamidoj-acetamid 100 ml metanollal készített oldatához 0,72 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. így 1,3 g 2-[2-amino-N-(kinol-5il)-acetamido]-N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk, amely 175 ’C-on olvad.
A N-metil-N-fenil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamido)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában 10 ‘C körüli hőmérsékleten, 0,72 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%os) adjuk és a kapott szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ekkor 5,1 g 2bróm-N-metil-N-fenil-acetamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 0 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, 60 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist elkülönítjük leöntéssel és kétszer 20-20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 3,4 g N-metil-N-fenil-2-[2-ftálimidoN-(kinol-5-il)-acetamido]-acetamidot kapunk, amely 208 ’C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
4.3 g 5-amino-kinolin 60 ml diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszférában, 3,9 g trietil-amint, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 8,1 g 2-ftálimidoacetil-klorid 60 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük, 20 ’C körüli hőmérsékleten. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, háromszor 5050 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 9,9 g 2-ftálimido-N-(kinol-5-il)-acetamidot kapunk.
27. példa
1,8 g Ν,Ν'-karbonil-diimidazol 25 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten, 3,2 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-8-il)-acetamido]acetát 30 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk, A kapott oldatot 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ekkor 1,4 g 3-metiltio-anilin 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá és a keverést folytatjuk úgy, hogy az oldószer forráspontjáig hevítjük 5 órán keresztül. Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet 10 ’C körüli hőmérsékletre, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 80-80 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, majd 100 ml vizes, 0,5n hidrogén-kloridoldattal és kétszer 80-80 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk 200 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2,5 cm. Eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 mles frakciókat szedünk. A frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 3,0 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metiltio-fenil)-ureidojN-(kinol-8-il)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 165 ’C-on olvad.
28. példa
A 24. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
4.4 g 3-metil-anilinból és 4 g 2-izocianát-N-[2-oxo-2(pirrolidin-1 -il)-etil)-N-(kinol-8-il)-acetamidból indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 0,7 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-[2-oxo2-(pirrolidin- l-il)-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot ka14
HU 210 581 B púnk, amely 227 °C-on olvad. A 2-izocianát-N-[2-oxo2-(pirrolidin-l-il)-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot a 24. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, amelyben a N-[2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-2-izocianát-N-(kinol-8-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 0,65 g izocianát-acetil-kloridból, 1,1 g [2oxo-2-(pirrolidin-l-il)-etil]-8-amino-kinolinból és 0,34 g piridinböl indulunk ki. így 1,4 g 2-izocianát-N[2-oxo-2-(pirrolidin-l-il)-etil)-N-(kinol-8-il)-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A [2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-etil]-8-amino-kinolint a 24. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelynek során a [2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]8-amino-kinolin előállítását útuk le, azonban 1,9 g N-[2oxo-2-(pirrolidin-1 -il)-etil]-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidból és 5,8 ml vizes, 2n nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki. így 1,1 g [2-oxo-2-(pirrolidin-l-il)-etil]-8amino-kinolint kapunk, amely 178 °C-on olvad.
N-[2-oxo-2-(pirrolidin-l-il)-etil]-N-(kinol-8-iI)-trifluor-acetamidot a 24. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyben a N-(2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil)-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamid előállítását írtuk le, azonban 2,5 g 2-trifluor-acetil-aminokinolinból, 0,6 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os), és 2,4 g 2-bróm-l-(pirrolidin-l-il)-etán-l-onból indulunk ki. így 1, 9 g N-[2oxo-2-(pirrolidin-l-il)-etil]-N-(kinol-8-il)-trifluor-ace tamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A2-bróm-l-(pirrolidin-l-il)-etán-l-ont a 24. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amikor is a 2-bróm- l-(3,3-dimetil-piperidino)-etanon előállítását írtuk le, azonban 7,1 g pirolidinből, 11,1 g trietil-aminból és 20,4 g bróm-acetil-bromidból indulunk ki. így
9,1 g 2-bróm-l-(pirrolidin-l-il)-etán-l-ont kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
29. példa
0,6 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-7-il)-acetamido]-acetát 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten 0,4 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm. Eluensként etil-acetátot használunk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 0,37 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-7-il)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 165 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-7-il)-acetamido)acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
1,3 g terc-butíl-2-[2-ftálimido-N-(kinol-7-il)-acetamido]-acetát 40 ml metanollal készített oldatához 0,6 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 3 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 50 ml vízben oldjuk, a vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 30-30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 15-15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,65 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-7-il)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-7-il)-acetamido]-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
3.4 g 2-ftálimido-N-(kinol-7-il)-acetamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, amelyet 10 °C körüli hőmérsékleten tartunk, argonatmoszférában 0,53 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keveqük 20 °C körüli hőmérsékleten. Ekkor
2,1 g terc-butil-bróm-acetát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és a keverést 16 órán keresztül folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 50 ml vízbe öntjük és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 (Γόη bepárlással eltávolítjuk. Az elegyhez 100 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 8080 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °Con szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 1,4 g terc-butil-2-(2-ftálimido-N-(kinol-7-il)-acetamido)-acetátot kapunk, amely 213 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-(kinol-7-il)-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
3,0 g 7-amino-kinolin 80 ml diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszférában 2,1 trietil-amint adunk, a hőmérsékletét 20 °C körül tartjuk és 4,7 g 2-ftálimido-acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 4 órán keresztül keveqük 20 C körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, kétszer 25-25 ml diizopropil-éterrel, majd négyszer 50-50 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így
3.5 g 2-ftálimido-N-(kinol-7-il)-acetamidot kapunk, amely 259 ’C-on olvad.
A 7-amino-kinolint Linsker, F. és Evans, R. L. által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [J. Amer. Chem. Soc., 68,149-150 (1946)].
30. példa
A 29. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,0 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-6-il)-acetamido]acetátból és 1,06 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 0,9 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-6-il)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 105 °C-on olvad.
HU 210 581 B
A terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-6-il)-acetamido]acetátot a 29. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol7-il)-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban
3,3 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-6-il)-acetamido]-acetátból és 1,2 g hidrazin-hidrátból indulunk ki. így 3,0 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-6-il)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(kinol-6-il)-acetamido]-acetátot a 29. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyet a terc-butil-2-[2-ftálimido-N(kinol-7-il)-acetamido]-acetát előállításakor írtunk le, azonban 9,7 g 2-ftálimido-N-(kinol-6-il)-acetamidból, 1,55 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tÖmeg%-os) és 6,05 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. így 3,4 g terc-butil-2-[2-fitálimido-N-(kinol6-il)-acetamido]-acetátot kapunk. A 2-ftálimido-N-(kinol-6-il)-acetamidot a 29. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a 2-ftálimido-N-(kinol-7il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 4,35 g 6-amino-kinolinból, 3,3 g trietil-aminból és 7,2 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 9,8 g 2-ftálimidoN-(kinol-6-il)-acetamidot kapunk.
37. példa
A 24. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,64 g 3-metil-anilinból és 2,5 g 2-izocianát-N-[2(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)acetamidból indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,6 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-N(kinol-8-il)-acetamidot kapunk, amely 187 °C-on olvad.
A 2-izocianát-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot a 24. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a 2-izocianát-N-[2(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 0,85 g izocianát-acetil-kloridból, 1,9 g [2-(1,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2oxo-etil]-8-amino-kinolinból és 0,48 g piridinből indulunk ki. így 2,6 g 2-izocianát-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A [2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-2-oxo-etil]-8amino-kinolint a 24. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyben a [2-(3,3-dimetil piperidino)-2-oxo-etil]-8-amino-kinolin előállítását írtuk le, azonban 2,8 g N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-trifluor-acetamidból és 6,7 ml vizes, 2n nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 2,0 g [2-(1,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-8amino-kinolint kapunk, amely 128 °C-on olvad.
N-(kinol-8-il)-N-[2-( 1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)2-oxo-etil]-triluor-acetamidot a 24. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a N-[2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-trifluoracetamid előállítását írtuk le, azonban 2,4 g 8-trifluoracetil-amino-kinolinból, 0,6 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 3,75 g 2bróm-l-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-etán-l-onból indulunk ki. így 2,8 g N-(kinol-8-il)-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-2-oxo-etil]-trifluor-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-bróm-l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il-etanont a 24. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyben a 2-bróm-l-(3,3-dimetil-piperidino)-etán-lon előállítását írtuk le, azonban 13,3 g 1,2,3,4-tetrahidrokinolinból, 11,1 g trietil-aminból és 20,4 g bróm-acetil-bromidból indulunk ki. így 20,3 g 2-bróm-l(l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il)-etán-l-ont kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
32. példa
A 24. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,43 g 3-metil-anilinból és 1,5 g 2-izocianát-N-(2-piperidino-2-oxo-etil)-N-(kinol-8-il)-acetamidból indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 0,8 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(2-piperidino2-oxo-etil)-N-(kinol-8-il)-acetamidot kapunk, amely 183 °C-on olvad.
A 2-izocianát-N-(2-piperidino-2-oxo-etil)-N-(kinol-8-il)-acetamidot a 24. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a 2-izocianát-N-[2-(3,3dimetil-piperidino)-2-oxo-etil)-N-(kinol-8-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 0,75 g izocianát-acetilkloridból, 1,4 g (2-piperidino-2-oxo-etil)-8-amino-kinolinból és 0,42 g piridinből indulunk ki. így 1,5 g 2-izocianát-N-(2-piperidino-2-oxo-etil)-N-(kinol-8-il)acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-piperidino-2-oxo-etil-8-amino-kinolint a 24. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a [2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-8-amino-kinolin előállítását írtuk le, azonban 2,55 g N-[(2-piperidino-2-oxo-etil)]-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidból és 7,0 ml vizes, 2n nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így
1,5 g 2-piperidino-2-oxo-etil-8-amino-kinolint kapunk, amely 135 °C-on olvad.
A N-[(2-piperidino-2-oxo-etil)]-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidot a 24. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a N-[2-(3,3-dimetil-piperidino)-2-oxo-etil]-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamid előállítását írtuk le, azonban 2,4 g 8-trifluor-acetil-amino-kinolinból, 0,6 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 3,1 g 2-bróm-l-piperidinoetán-l-onból indulunk ki. így 2,55 g N-[(2-piperidino2-oxo-etil)]-N-(kinol-8-il)-trifluor-acetamidot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-bróm-l-piperidino-etán-l-ont a 24. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a 2bróm-l-(3,3-dimetil-piperidino)-etán-l-on előállítását írtuk le, azonban 8,5 g piperidinből, 11,1 g trietil-aminból és 20,4 g bróm-acetil-bromidból indulunk ki. így 7 g 2-bróm-l-piperidino-etán-l-ont kapunk olajként.
HU 210 581 B
33. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,25 g terc-butil-2-(2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamido)-acetátból, 0,75 g hidrazin-hidrátból és 0,68 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk 25 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 1,6 cm. Eluensként diklór-metánt használunk, 10 ml-es frakciókat szedünk. A 48-97 frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket petroléterben átkristályosítjuk és így 1,35 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(izokinol-4-il)-acetamido} -acetátot kapunk, amely 100 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamido]-acetátot az 1. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 1,3 g N-(izokinol-4-il)-2-ftálimido-acetamidból, 0,24 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 0,78 g terc-butil-bróm-acetátból indulunk ki. így 0,85 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N(izokinol-4-il)-acetamido]-acetátot kapunk gyantaként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamidot az 1. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a 2-ftálimido-N-(pirid-3-il)-acetamid előállítását írtuk le, azonban 1,45 g 4-amino-izokinolinból, 1,0 trietilaminból és 2,25 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 1,6 g 2-ftálimido-N-(izokinol-4-il)-acetamidot kapunk, amely 260 ’C fölötti hőmérsékleten olvad.
34. példa
Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,45 g terc-butil-2-[2-amino-N-(kinol-8-il)-acetamido]-acetátból és 1,37 g 3-metoxi-fenil-izocianátból indulunk ki. így 1,6 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 149 ’C-on olvad.
35. példa
1.1 g 3-metil-anilin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 3,5 g terc-butil-N-benzil-N-(izocianát-acetil)-glicinátot adunk. A kapott oldatot 3 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 2,2 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)ureido]-N-benzil-acetamido}-acetátot kapunk, amely 117 ’C-on olvad.
A terc-butil-N-benzil-N-(izocianát-acetil)-glicinátot a következőképpen állíthatjuk elő;
1.2 g izocianát-acetil-klorid 50 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához, amelyet 10 ’C körüli hőmérsékleten tartunk, argonatmoszférában, 2,21 g tercbutil-2-benzil-amino-acetát és 0,8 g piridin 25 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és 15 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’Con szárazra betöményítjük. így 3,5 g terc-butil-N-benzil-N-(izocianát-acetil)-glicinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-benzil-amino-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
21,4 g benzil-amin 200 ml acetonitrillel készített oldatához 19,5 g terc-butil-bróm-acetátot adunk. A kapott oldatot visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Lehűtjük, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, háromszor 20-20 ml acetonitrillel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 44,7 g terc-butil-2-benzil-amino-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
Az izocianát-acetil-kloridot Yoshio Iwakura, Keikichi Unó és Sanam Kang, által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem. 30, 1158 (1965)].
36. példa g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(l-fenil-etil)-acetamido] acetát 100 ml metanollal készített oldatához, 20 ’C körüli hőmérsékleten 2,17 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 50 ml etil-acetátban oldjuk és a kapott oldatot 50 ml vízhez adjuk. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 15-15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk és ehhez az oldathoz 1,89 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 1 órán keresztül keveijük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 1,7 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metilfenil)-ureido]-N-( l-fenil-etil)-acetamido} -acetátot kapunk, amely 120 ’C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(l-fenil-etil)-acetamido)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
4,2 g terc-butil-l-fenil-etil-2-amino-acetát 60 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatához argonatmoszférában, 2,15 g trietil-amint adunk cseppenként 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 4 g 2-ftálimido-acetil-klorid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 3 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli
HU 210 581 B hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 50-50 ml 1,2diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 6 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(l-fenil-etil)-acetamido)-acetátot kapunk, amely 131 °C-on olvad.
A terc-butil-l-fenil-etil-2-amino-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
6,1 g 1-fenil-etil-amin 60 ml acetonitrillel készített oldatához, 20 °C körüli hőmérsékleten, 2,1 g nátriumhidrogén-karbonátot, majd 4,9 g terc-butil-bróm-acetátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 48 órán keresztül, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és 50 ml acetonitrillel mossuk. A szőrieteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 5,5 g terc-butil-l-fenil-etil-2-amino-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
37. példa
2,6 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav 230 ml 1,2diklór-etánnal készített szuszpenziójához, amelyet 20 ’C körüli hőmérsékleten tartunk, argonatmoszférában 2 g terc-butil-2-izopropil-amino-acetátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben. Forralás közben cseppenként 2,12 g szulfinilkloridot adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a visszafolyatóval való forralást még 10 percen keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet 10 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 15 g nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml vízzel készített oldatába öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 50-50 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 2020 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 200 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,5 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat szedünk. A frakciók kizárólag a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 0,8 g terc-butil-2-{2-(3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-izopropil-acetamido }-acetátot kapunk, amely 143 °C-on olvad.
A terc-butil-2-izopropil-amino-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
4,4 g izopropil-amin 60 ml acetonitrillel készített oldatához 7,3 g terc-butil-bróm-acetátot adunk. A kapott oldatot 4 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával keverés közben. Lehűtjük, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és 30 ml acetonitrillel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 150 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot négyszer 15-15 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 4,1 g terc-butil-2-izopropil-amino-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
7,5 g glicin és 8,4 g nátrium-hidrogén-karbonát 250 ml vízzel készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten 13,3 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és kétszer 30-30 ml vízzel, majd kétszer 30-30 ml etil-acetáttal mossuk. A szőrieteket egyesítjük, a vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és vizes, 5n hidrogén-klorid-oldattal a pH értékét 1-re állítjuk be. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, kétszer 30-30 ml vízzel, majd kétszer 30-30 ml etil-acetáttal mossuk és a levegőn szárítjuk. így 16,3 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsavat kapunk, amely 225 °C-on olvad.
38. példa g terc-butil-2-[2-amino-N(l-naftil)-acetamido)acetát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten, 0,6 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 4 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk 400 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 3,4 g terc-butil-2-{2-[3-(3-metil-fenil)ureido]-N-( 1 -naftil)-acetamido} -acetátot kapunk, amely 156 ’C-on olvad.
A terc-butil-2-amino-N-( 1 -naftil)-acetamido]-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
8,9 g terc-butil-2-[N-(l-naftil)-2-ftálimido-acetamido]acetát 100 ml metanollal készített oldatához 3 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 400 ml dietil-éterrel elkeverjük és a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. így 8 g terc-butil-2-[2-amino-N-(l-nafül)-acetamido)-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A terc-butil-2-[N-( 1 -naftil)-2-ftálimido-acetamido)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
14,9 g N-(l-naftil)-2-ftálimido-acetamid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, amelyet 10 ’C körüli hőmérsékleten tartunk argonatmoszférában 2,4 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk és a kapott szuszpenziót 1
HU 210 581 B órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Ekkor 9,75 g terc-butil-bróm-acetát 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 0 °C körüli hőmérsékletre lehűtött, 80 ml víz és 800 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 80-80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 20 g terc-butil-2-[N-(l-naftil)-2-ftálimido-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
A N-(l-naftil)-2-ftálimido-acetamidot a következőképpen állíthatjuk elő:
7,15 g 1-naftil-amin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához, argonatmoszférában 5,56 g trietil-amint adunk és a hőmérsékletet 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 11,2 g 2-ftálimido-acetil-klorid 75 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 75 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, háromszor 1515 ml diklór-metánnal, majd háromszor 30-30 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. A szűrlet szerves fázisát leöntéssel elkülönítjük és kétszer 30-30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagokat egyesítjük a fentiekkel. így 16 g N-(l-naftil)-2-ftálimido-acetamidot kapunk.
A 2-ftálimido-acetil-kloridot Grassmann, W. és munkatársai által ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő [Bér. 83, 244 (1950)].
39. példa
8,9 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-acetamido]-acetát 10 ml diklór-metánnal készített oldatához, amelyet 0 °C körüli hőmérsékleten tartunk, 2,8 g metil-hidrazint adunk. A reakcióelegyet 30 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, keverés közben. Lehűtés után 100 ml vizet adunk hozzá, keverjük, majd a vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 80-80 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 1515 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °Con szárazra betöményítjük. Az így kapott olajat 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Ehhez az oldathoz 2,7 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °Con szárazra betöményítjük. így 9 g sárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk 250 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 4 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk, 40 ml-es frakciókat szedünk. A frakciók kizárólag a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A maradékot másodszor is tisztítjuk kromatográfiás eljárással, 75 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 2 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk, 15 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók kizárólag a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °Con szárazra betöményítjük. A kapott terméket kétszer átkristályosítjuk diizopropil-éter és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyében, így 2 g 2-(3-(3-metil-fenil)ureido)-N,N-bisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-acetamidot kapunk, amely 119 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(terc-butoxi-karbonil-metil)-acetamido)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 7,9 g terc-butil-glicinát 40 ml acetonitrillel készített oldatához, argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a hőmérsékletét 20 °C körül tartjuk, majd 5,85 g terc-butil-bróm-acetát 80 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 40 °C-on. A terméket szűréssel elkülönítjük, és 15 ml acetonitrillel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °Con szárazra betöményítjük. A maradékot 100 ml diizopropil-éterrel elkeverjük, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 120 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk és az így kapott oldathoz 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, hőmérsékletét 20 °C körül tartjuk, majd 6,7 g 2-ftálimidoacetil-klorid 20 ml 1,2,-diklór-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 100-100 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. Etil-acetátban átkristályosítjuk és így 8,9 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(terc-butoxikarbonil-metil)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 150 °C-on olvad.
40. példa
A 38. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban
6,4 g terc-butil-2-[2-amino-N-(l,2,3,4-tetrahidronaftil)-acetamido]-acetátból és 2,26 g 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 3,8 g terc-butil-2-{2-[3-(3metil-fenil-)-ureido]-N-(l,2,3,4-tetrahidro-5-naftil)acetamido}-acetátot kapunk, amely 146 °C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-(l ,2,3,4-tetrahidro-5naftil)-acetamido]-acetátot a 38. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-2-(2-amino-N-(l-naftil)-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 7,9 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(l,2,3,4-tetrahidro-5-naftil)-acetamido]-acetátból és 2,7 g hidra19
HU 210 581 B zin-hidrátból indulunk ki. így 6,5 g terc-butil-2-[2-amino-N-(l,2,3,4-tetrahidro-5-naftil)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-5naftil)-acetamido]-acetátot a 38. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-2-(N-(lnaftil)-2-ftálimido-acetamido]-acetát előállítását írtuk le, azonban 10 g 2-ftálimido-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-5naftil)-acetamidból 1,6 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenziójából (50 tömeg%-os) és 6,05 g terc-butilbróm-acetátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 9 g terc-butil-2[2-ftálimido-N-(l,2,3,4-tetrahidro-5-naftil)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 144 °C-on olvad.
A 2-ftálimido-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-5-naftil)-acetamidot a 38. példában ismertetettek szerint állíthatjuk elő, amelyet a N-(l-naftil)-2-ftálimido-acetamid előállításakor irtunk le, azonban 5,9 g l,2,3,4-tetrahidro-5naftil-aminból, 4,4 g trietil-aminból és 9,6 g 2-ftálimido-acetil-kloridból indulunk ki. így 13 g 2-ftálimidoN-(l,2,3,4-tetrahdiro-5-naftil)-acetamidot kapunk.
41. példa
5,5 g terc-butil-2-(N-ciklopropil-2-ftálimido-acetamido)-acetát 80 ml metanollal készített oldatához 20 ’C körüli hőmérsékleten 2,3 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, kétszer 20-20 ml dietil-éterrel mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 40 ml víz és 40 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 20-20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 2020 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük. így 3,2 g terc-butil2-(2-amino-N-ciklopropil-acetamido)-acetátot kapunk sárga olajként, amelyet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,9 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 20 “C körüli hőmérsékleten és ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük, A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 2,0 g terc-butil-N-ciklopropil-2-[3-(3metil-fenil)-ureido]-2-acetamido-acetátot kapunk, amely 128 “C-on olvad.
A terc-butil-2-(N-ciklopropil-2-ftálimido-acetamido)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
4,1 g terc-butil-2-ciklopropil-amino-acetát 50 ml diklórmetánnal készített oldatához argonatmoszférában
2,9 g trietil-amint adunk cseppenként, 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 5,4 g 2-ftálimido-acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 1 órán keresztül keverjük 20 “C körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 25-25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 5,5 g terc-butil-2-(N-ciklopropil-2-ftálimido-acetamido)-ac etátot kapunk, amely 167 “C-on olvad.
A terc-butil-2-ciklopropil-amino-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,9 g ciklopropil-amin 100 ml acetonitrillel készített oldatához 20 “C körüli hőmérsékleten, 2,1 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 4,9 g terc-butil-bróm-acetát 50 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül, majd 20 “C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és 50 ml acetonitrillel mossuk. A szőrieteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat 50 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyéhez adjuk, ezt követően a vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és kétszer 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük. így 4,1 g terc-butil-2-ciklopropil-aminoacetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
42. példa
7,6 g terc-butil-2-[2-amino-N-(l,2,3,4-tetrahidro-lnaftil)-acetamido)-acetát 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, 20 ’C körüli hőmérsékleten,
3,1 g 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott oldatot 16 órán keresztül keverjük, 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 450 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm. Eluensként etil-acetátot használunk, 20 ml-es frakciókat szedünk. Az egyes frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 3,7 g terc-butil-2-{ 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-( 1,2,3,4tetrahidro-l-naftil)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 144 “C-on olvad.
A terc-butil-2-[2-amino-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 naftil)-acetamido]-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 9,5 g terc-butil-2-[2-ftálimido-N-(l,2,3,4tetrahidro-l-naftil)-acetamido]-acetát 150 ml metanollal készített oldatához 3,2 g hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 200 ml dietil-éterrel kezeljük és a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, kétszer 100-100 ml etil-acetáttal mossuk és a szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C-on szárazra betöményítjük. így 6,8 g terc-butil2-[2-amino-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-acetamido]-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
HU 210 581 B
A terc-butil-2-[2-ftálimido-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 naftil)-acetamido]-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 7,2 g terc-butil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-2-amino-acetát 60 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához argonatmoszférában, 20 °C körüli hőmérsékleten 3,4 g trietil-amint, majd 6,8 g 2-ftálimido-acetil-klorid 60 ml 1,2diklór-etánnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 150 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük, majd kétszer 50-50 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 1010 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 10,1 g terc-butil-2-[2-ftálimidoN-(l ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-acetamido]-acetátot kapunk, amely 176 °C-on olvad.
A terc-butil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-2-aminoacetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
14.2 g 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin 100 ml acetonitrillel készített oldatához, 20 °C körüli hőmérsékleten,
4.2 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 9,8 g terc-butil-bróm-acetát 50 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és 50 ml acetonitrillel mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 700 g szilikagélt (0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 5 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, 50 ml-es frakciókat szedünk. A frakciók kizárólag a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °Con szárazra betöményítjük. így 7,3 g terc-butil-1,2,3,4tetrahidro-l-naftil-2-amino-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
43. példa
A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,54 g 3-metil-anilinből és 1,5 g terc-butil-N-ciklohexil-N-(izocianát-acetil)-glicinátból indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 0,53 g terc-butil-2-[2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N(ciklohexil)-acetamido}-acetátot kapunk, amely 73 °Con olvad.
A terc-butil-N-(izocianát-acetil)-N-ciklohexil-glicinátot a 35, példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyben a terc-butil-N-benzil-N-(izocianátacetil)-glicinát előállítását írtuk le, azonban 1,2 g izocianát-acetil-kloridból és 2,13 g terc-butil-2-ciklohexilamino-acetátból, valamint 0,8 g piridinből indulunk ki. így 1,5 g terc-butil-N-(izocianát-acetil)-N-ciklohexilglicinátot kapunk, amely 135 °C-on olvad.
A terc-butil-2-ciklohexil-amino-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő:
19,8 g ciklohexil-amin 100 ml acetonitrillel készített oldatához, 19,5 g terc-butil-bróm-acetátot adunk. A kapott oldatot visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Ezt követően lehűtjük és a nem oldódó, részeket szűréssel elkülönítjük, majd háromszor 30-30 ml acetonitrillel mossuk, a szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 350 g szilikagélt (0,063-0,200 mm) tartalmazó oszlopon, amelynek átmérője 3,5 cm. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 ml-es frakciókat szedünk. A frakciók csak a keresett terméket tartalmazzák, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 11,8 g terc-butil-2-ciklohexilamino-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.
44. példa
All. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,5 g N-metil-N-fenil-2-[N-(kinol-8-il)-izocianát-acetamidoj-acetamidból és 0,16 g 3-metil-anilinból indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 0,25 g 2-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-N-(kinol-8-il)-acetamido }-N-metil-N-fenil-acetamidot kapunk, amely 206 °C-on olvad.
A példákban leírtakkal analóg módon, megfelelő kiindulási vegyületekből állítjuk elő a következő vegyületeket is:
A) N-(8-kinolil)-N-[(l,2,3,4-tetrahidro-kinol-l-il)-karbonilmetil]-2- {3-[3-(tetrazol-5-il)-fenil]-ureido} -acetamid, o. p. 175 °C
B) (RS)-l-/3-<3-{N-(8-kinolil)-N-[(l,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-karbonil-metil]-karbamoil-metil} -ureido>fenil/-etánszulfonsav, o. p. 250 °C felett [elemi összetétele (%): számított C 61,88, H 5,19, N 11,64, S 5,33; talált: C 61,9, H 4,8, N 11,5, S 5,8);
C) (S)-2-/3-<3-[N-(8-kinolil)-N-[(l,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)-karbonil-metil]-karbamoil-metil} -ureido>fenil/-propionsav, o. p. 155-160 °C;
D) 2-<3- {3-[N-(N-metil-N-fenil-karbamoil-metil)-N(8-kinolil)-karbamoil-metil]-ureido}-fenil>-ecetsav, o. p. 142 °C.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészeti segédanyaggal és/vagy fiziológiásán aktív anyaggal együtt. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket lehet orálisan, parenterálisan, rektálisan, vagy lokálisan alkalmazni.
Szilárd orális készítményekként megemlíthetjük a tablettákat, a pilulákat, a porokat (zselatinkapszulák, ostyatokok), vagy a granulátumot. Ezek a készítmények a találmány szerinti hatóanyagon kívül egy vagy több inért vivőanyagot, mint keményítőt, cellulózt, szacharózt, laktózt, vagy szilícium-dioxidot tartalmaznak a hatóanyaggal összekeverve. A készítmények a vivőanyagon kívül még más segédanyagokat is tartalmazhatnak, mint egy, vagy több lubrifikánst, mint magnézium-sztearátot, vagy talkumot, színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsé) vagy lakkot.
HU 210 581 Β
Folyékony orális készítményekként megemlíthetjük a gyógyszerészeiben alkalmazható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és az elixíreket, amelyek inért vivőanyagot tartalmaznak, mint vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. A készítmények a vivóanyagokon kívül tartalmazhatnak pl. nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, ízanyagokat, vagy stabilizálószereket.
A steril parenterális készítmények előnyösen vizes, vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, mint etil-oleátot, vagy más, megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak adalékanyagokat, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizáló szereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket, vagy stabilizálószereket. A sterilezést többféleképpen el lehet végezni, például aszeptikus szűréssel, a készítménybe bevive a sterilezőszert, besugárzással, vagy hőhatással. Előállíthatunk szilárd steril készítményeket is, amelyet az alkalmazás előtt közvetlenül oldanak fel, steril, befecskendezhető közegben.
Rektális készítményekként megemlíthetjük a kúpokat és a rektális kapszulákat, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagként kakaóvajat, félszintetikus glicerideket, vagy poli(etilén-glikol)-t tartalmaznak.
Lokális készítmények, például a krémek, kenőcsök, lóciók, szemcseppek, szájvizek, orrcseppek, vagy az aeroszol készítmények. A humán terápiában a találmány szerinti készítmények elsősorban a kolecisztokininhez és a gasztrinhoz kapcsolódó megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók a központi idegrendszer és a gasztroindesztinális traktus szintjén. Ezért ezek a készítmények a következő megbetegedések kezelésében vagy megelőzésében alkalmazhatók: pszichózis, anxietásos zavarok, Parkinsonkór, lassú diszkinézis, izgalmi állapotban lévő kólón szindróma, akut pankreatitisz, fekélyek, az intestinuum motilitási zavarai, az özofágusz alsó részének, a kolonnák és az intesztinuumnak bizonyos tumorai esetén, a narkotikus és nem narkotikus fájdalomcsillapító készítmények analgetikus hatásának potencírozására, valamint étvágyszabályozóként.
Az alkalmazott dózis a vizsgált területtől, a kezelés időtartamától és az alkalmazás módjától függ; a hatóanyagot felnőtteknek általában naponta orálisan 0,05 és 1 g közötti dózisban adagoljuk és az egyes adagok 10 mg és 500 mg közöttiek.
Általában az orvos határozza meg az adagolást a beteg korától, testtömegétől és egyéb tényezőktől függően.
A következő példák a találmány szerinti készítmények bemutatására szolgálnak:
A példa
A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő, amelynek összetétele a következő:
terc-butil-2-{2-[3(3-metil-fenil)-ureido]N-(izokinol-4-il)-acetamido}-acetát..... 5 mg laktóz....................104 mg cellulóz ................... 40 mg poli(vinil-pirrolidon) ............ 10 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő...... 22 mg talkum.................... 10 mg magnézium-sztearát............. 2 mg kolloid kovasav............... 2 mg hidroxi-metil-cellulóz, glicerin, titán-dioxid, (72:3,5:24,5) q. s. 1 bevont tabletta 245 mg végtömegéhez.
B példa
A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a következő összetétellel állítunk elő:
terc-butil-2-<2-{ 3-[3(1 -hidroxi-etil)-fenil] -ureido} N-(kinol-8-il)acetamido>-acetát...............50 mg cellulóz ....................18 mg laktóz.....................55 mg kolloid kovasav................ 1 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő.......10 mg talkum.....................10 mg magnézium-szearát.............. 1 mg
C példa mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot a következő összetétellel állítunk elő: (E)-2-[3-(3-hidroxi-imino-metil-fenil)ureido]-N-(kinol-8-il)-N[(1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il)karbonil-metil]-acetamid ..... 10 mg benzoesav...................80 mg benzilalkohol ................. 0,06 ml nátrium-benzoát................80 mg
95%-osetanol................. 0,4 ml nátrium-hidroxid ...............24 mg propilén-glikol ................ 1,6 ml ionmentesített víz..............q. s. 4 ml-hez

Claims (8)

1. Eljárás az (I) általános képletű glicinamid-származékok - a képletben
R] jelentése -CH2-CO-R5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése alkoxicsoport vagy -NR6R7 általános képletű csoport, és ebben a képletben
Rg jelentése alkilcsoport és
R7 jelentése fenilcsoport vagy
Rg és R7 együttes jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált, illetve az így képzett gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált,
R2 jelentése piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy kinoxalinilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben halo22
HU 210 581 B génatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak, vagy alkil-, fenilalkil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és
R3 jelentése fenil-aminocsoport, amelynek fenilrésze alkil-, alkoxi-, alkiltio-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, hidroxi-imino-alkil-, monohidroxi-alkil-, karboxialkil- vagy szulfo-alkil-csoporttal szubsztituált, és a fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek 1-4 szénatomosak, egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek -, előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkoxikarbonil- vagy tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituált fenilaminocsoport, Rj és R2 a tárgyi körben megadottak, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű izocianáttal - a képletben R8 jelentése alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkoxi-karbonil- vagy tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoport - reagáltatunk, vagy
b) egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R[ és R2 jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése a tárgyi körben R3 jelentésében megadott csoportokkal szubsztituált fenilcsoport - reagáltatunk, vagy
c) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIH) általános képletű vegyülettel - R! a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében R3 alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkoxikarbonil- vagy tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituált fenilaminocsoport, R1 és R2 a tárgyi körben megadottak, egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek - egy (XV) általános képletű vegyülettel - R3 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 karboxi- vagy karboxi-alkilcsoporttal szubsztituált fenil-aminocsoport, R! és R2a tárgyi körben megadottak, egy megfelelő észtert hidrolizálunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1991.03. 05.)
2. Eljárás az (I) általános képletű glicinamid-származékok - a képletben
Rj jelentése -CH2-CO-R5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése alkoxicsoport vagy -NR6R7 általános képletű csoport, és ebben a képletben
Rg jelentése alkilcsoport és
R7 jelentése fenilcsoport vagy
Rg és R7 együttes jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, és az így képzett gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált
R2 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált piridil-, kinolin- vagy i-kinolilcsoport,
R3 jelentése fenil-aminocsoport, amelynek fenilrésze alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált, és a fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek 1-4 szénatomosak,egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek -, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R] és R2 a fenti jelentésűek - egy (ΠΙ) általános képletű izocianáttal - a képletben Rg jelentése alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1990.03.07.)
3. Eljárás az (I) általános képletű glicinamid-származékok - a képletben
Rí jelentése -CH2-CO-R5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése alkoxicsoport vagy -NR6R7 általános képletű csoport, és ebben a képletben
Rg jelentése alkilcsoport és
R7 jelentése fenilcsoport vagy
Rg és R7 együttes jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, és az így képzett gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált
R2 jelentése alkil-, fenil-alkil-, naftil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és
R3 jelentése fenil-aminocsoport, amelynek fenilrésze alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált, és a fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek 1-4 szénatomosak, egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek -, előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - egy (ΠΙ) általános képletű izocianáttal - a képletben Rg jelentése alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport - reagáltatunk, vagy
b) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - egy (XV) általános képletű vegyülettel - R3 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
c) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIII) általános képletű vegyülettel - R10 alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport - reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1990.03.26.)
4. Eljárás az (I) általános képletű glicinamid-származékok - a képletben
R, jelentése -CH2-CO-R5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése alkoxicsoport vagy -NRgR általános képletű csoport, és ebben a képletben
Rg jelentése alkilcsoport és
R7 jelentése fenilcsoport vagy
Rg és R7 együttes jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, és az így képzett gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált
R2 jelentése piridil-, kinolil-, izokinolil- vagy kinoxalinilcsoport, és az izo-kinolilcsoport adott esetben halogénatommal szubsztituált, és
HU 210 581 B
R3 jelentése fenil-aminocsoport, amelynek fenilrésze alkil-, alkoxi-, alkiltio-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-imino-alkil-, monohidroxi-alkil-, karboxialkil- vagy szulfo-alkil-csoporttal szubsztituált, azzal a megszorítással, hogy ha R3 jelentése alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált fenil-aminocsoport, akkor R2 piridil-, izokinolil- vagy kinolilcsoporttól eltérő jelentésű, és a fenti meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek 1-4 szénatomosak, egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek -, előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 alkil-, alkoxi-, alkiltio- vagy alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált fenil-aminocsoport, R] és R2 a tárgyi körben megadottak, egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R] és R2 a fenti jelentésűek egy (ΙΠ) általános képletű izocianáttal - a képletben R8 jelentése alkil-, alkoxi-, alkiltio- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport reagáltatunk, vagy
b) egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj jelentése a tárgyi körben R3 jelentésében megadott csoportokkal szubsztituált fenilcsoport - reagáltatunk, vagy
c) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyülettel - R! a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 karboxi- vagy karboxi-alkil-csoporttal szubsztituált fenil-aminocsoport, R! és
R2 a tárgyi körben megadottak, egy megfelelő észtert hidrolizálunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1990. 09. 21.)
5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 az 1. igénypontban meghatározottak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991.03.05.)
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2 és R3 a 2. igénypontban meghatározottak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990.03.07.)
7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a 3. igénypontban meghatározottak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 26.)
8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és R3 a 4. igénypontban meghatározottak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990.09.21.)
HU9202864A 1990-03-07 1991-03-05 Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them HU210581B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9002890A FR2659324B1 (fr) 1990-03-07 1990-03-07 N-heterocyclyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR9003838A FR2659966B1 (fr) 1990-03-26 1990-03-26 Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR9011651A FR2667066B2 (fr) 1990-03-07 1990-09-21 N-heterocyclyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202864D0 HU9202864D0 (en) 1992-11-30
HUT61731A HUT61731A (en) 1993-03-01
HU210581B true HU210581B (en) 1995-05-29

Family

ID=27252167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202864A HU210581B (en) 1990-03-07 1991-03-05 Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0518961A1 (hu)
JP (1) JPH05504968A (hu)
AU (1) AU650261B2 (hu)
CA (1) CA2074357A1 (hu)
HU (1) HU210581B (hu)
IE (1) IE910745A1 (hu)
IL (1) IL97475A0 (hu)
NZ (1) NZ237339A (hu)
PT (1) PT96970A (hu)
WO (1) WO1991013874A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658518B1 (fr) * 1990-02-19 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2695641B1 (fr) * 1992-09-11 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa (Amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa préparation et son utilisation.
JP3536258B2 (ja) * 1994-02-22 2004-06-07 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド エストロゲンに関連する新生物及び病気の処置に有用な新規なインドール誘導体類
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
CA2342471C (en) * 1995-06-06 2002-10-29 Judith L. Treadway Heterocyclecarbonylmethyl amine intermediates
US6297269B1 (en) 1995-06-06 2001-10-02 Pfizer Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
MY114711A (en) 1995-06-06 2002-12-31 Pfizer Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
TR200101126T2 (tr) 1998-10-22 2001-09-21 Neurosearch A/S İkameli fenil türevleri, hazırlanma ve kullanımları
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
ES2319886T3 (es) * 2002-02-20 2009-05-14 Abbott Laboratories Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1).
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JP2010501592A (ja) 2006-08-25 2010-01-21 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１を阻害するインダゾール誘導体およびその使用
EP2134678A2 (en) 2006-12-20 2009-12-23 Abbott Laboratories N-(5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) urea derivatives and related compounds as trpv1 vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
EP2489660A1 (en) 2008-03-20 2012-08-22 Abbott Laboratories Methods for making central nervous system agents that are TRPV1 antagonists
CN114181133B (zh) * 2021-11-24 2023-04-28 上海应用技术大学 一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166355A2 (en) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Substituted aminophenyl compounds and acylaminophenyl compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
FR2624698A1 (fr) * 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants
EP0336356A3 (en) * 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
CA1326108C (en) * 1988-04-12 1994-01-11 Sun Hyuk Kim Cck antagonists
FR2658518B1 (fr) * 1990-02-19 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05504968A (ja) 1993-07-29
NZ237339A (en) 1992-10-28
AU7454191A (en) 1991-10-10
HU9202864D0 (en) 1992-11-30
IL97475A0 (en) 1992-06-21
HUT61731A (en) 1993-03-01
AU650261B2 (en) 1994-06-16
EP0518961A1 (fr) 1992-12-23
CA2074357A1 (fr) 1991-09-08
WO1991013874A1 (fr) 1991-09-19
PT96970A (pt) 1991-10-31
IE910745A1 (en) 1991-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
US9234000B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
HU210581B (en) Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
US6100278A (en) N-(arylsulphonyl)amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101136260B1 (ko) 감마-세크레타제 억제제로서의 아제핀 유도체
US5475106A (en) N-phenylglycinamide CCK antagonists and pharmaceutical compositions containing them
DE69504509T2 (de) Thiazolidinderivate, ihre herstellung und medikamente, die sie enthalten
NZ259530A (en) Thiazolidine compounds n-acylated by an alpha-amino acid derivative; pharmaceutical compositions thereof
DE69101835T2 (de) N-phenyl-n-acetamidoglycinamide, ihre herstellung und medikamente, die sie enthalten.
JPH07607B2 (ja) レニン阻止剤
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
EP0923550B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
DE69717647T2 (de) 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituierte-2-oxo-azepan derivate und deren verwendung als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen
KR19990028948A (ko) 피페라진 유도체 및 그의 용도
JP4348014B2 (ja) Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド
CA2092414A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
EP0662957B1 (en) 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5830869A (en) Thiadiazole amide MMP inhibitors
CA1295333C (en) Acylaminoalkanoyl compounds
US5374656A (en) N-phenyl-n-alkoxycarbonylalkyl glycinamides, their preparation and the medicaments containing them
JPH09118662A (ja) 尿素誘導体
JPH08231516A (ja) ジアザ環式化合物
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee