JPH08231516A - ジアザ環式化合物 - Google Patents
ジアザ環式化合物Info
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- JPH08231516A JPH08231516A JP1640696A JP1640696A JPH08231516A JP H08231516 A JPH08231516 A JP H08231516A JP 1640696 A JP1640696 A JP 1640696A JP 1640696 A JP1640696 A JP 1640696A JP H08231516 A JPH08231516 A JP H08231516A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 この発明の課題は、中性エンドペプチダーゼ
およびアンジオテンシン変換酵素に対して阻害作用を有
するジアザ環式化合物およびその塩の提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 はメルカプト等、Ｒ2 はアリール等、Ｒ3
はアリールで置換されていてもよいアシル低級アルキ
ル、Ｒ4 は低級アルキル等、Ａは単結合等、Ｘは低級ア
ルキレン、Ｙは単結合等、Ｚは低級アルキレン、Ｒ5 は
水素等、Ｒ6 は水素等をそれぞれ意味する。］で示され
るジアザ環式化合物およびその塩である。
およびアンジオテンシン変換酵素に対して阻害作用を有
するジアザ環式化合物およびその塩の提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 はメルカプト等、Ｒ2 はアリール等、Ｒ3
はアリールで置換されていてもよいアシル低級アルキ
ル、Ｒ4 は低級アルキル等、Ａは単結合等、Ｘは低級ア
ルキレン、Ｙは単結合等、Ｚは低級アルキレン、Ｒ5 は
水素等、Ｒ6 は水素等をそれぞれ意味する。］で示され
るジアザ環式化合物およびその塩である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ジアザ環式化
合物およびその塩、詳しくは中性エンドペプチダーゼ
（以下ＮＥＰ）およびアンジオテンシン変換酵素（以下
ＡＣＥ）に対して阻害活性を有するジアザ環式化合物お
よびその塩に関する。
合物およびその塩、詳しくは中性エンドペプチダーゼ
（以下ＮＥＰ）およびアンジオテンシン変換酵素（以下
ＡＣＥ）に対して阻害活性を有するジアザ環式化合物お
よびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】若干のジアザ環式化合物が、たとえばＥ
Ｐ出願公開第０５９９４４４号において、ＮＥＰおよび
ＡＣＥの阻害剤として既知である。
Ｐ出願公開第０５９９４４４号において、ＮＥＰおよび
ＡＣＥの阻害剤として既知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対して阻害作用を有
する新規な化合物およびその塩を提供することにある。
する課題は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対して阻害作用を有
する新規な化合物およびその塩を提供することにある。
【０００４】
【発明を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、後記一般式［Ｉ］
で示されるジアザ環式化合物およびその塩がＮＥＰおよ
びＡＣＥに対して強い阻害作用を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。より詳しくは、この発明
は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、たとえば中性
エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１、およびア
ンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に対して阻害活性を
示す新規ジアザ環式化合物およびその塩に関する。それ
らを含有する医薬組成物はヒトまたは動物における高血
圧、心不全、狭心症などの種々の心血管疾患、腎不全、
周期性浮腫、肝硬変、アルドステロン症、高カルシウム
血症などの治療および／または予防方法に有用である。
さらに、目的化合物は、緑内障、喘息、炎症、疼痛、て
んかん、痴呆、肥満および胃腸障害（とくに下痢および
過敏性腸症候群）に対する治療および／または予防薬と
して、胃酸分泌調節、および高レニン血症の治療に有用
であると期待される。この発明の目的は、ＮＥＰおよび
ＡＣＥに対して阻害作用を有する新規かつ有用なジアザ
環式化合物を提供することである。ＮＥＰが、強力な血
管拡張、利尿およびナトリウム利尿の各作用を有する心
房性ナトリウム利尿ペプチド（以下ＡＮＰ）および内因
性モルヒネ様ペプチドであるエンケファリンを含めたい
くつかのペプチドホルモンの分解に関与していること
は、周知のことである。かくして、ＮＥＰ阻害剤は、Ａ
ＮＰおよびエンケファリンの生物学的効果を増強しう
る。それゆえ、ＮＥＰ阻害性の該化合物は、高血圧、心
不全、狭心症などの種々の心血管疾患、腎不全、周期性
浮腫、肝硬変、アルドステロン症、高カルシウム血症な
どおよび前記のその他の疾患の治療および／または予防
に有用である。また、ＡＣＥが、アンジオテンシンＩの
アンジオテンシンＩＩへの変換を接触するペプチジルジ
ペプチダーゼであることが周知である。アンジオテンシ
ンＩＩは、副腎皮質によるアルドステロン分泌を刺激も
する血管収縮剤である。かくして、ＡＣＥ阻害剤は、高
血圧、心不全などの種々の心血管疾患の治療および／ま
たは予防に有用である。
を達成するために鋭意検討した結果、後記一般式［Ｉ］
で示されるジアザ環式化合物およびその塩がＮＥＰおよ
びＡＣＥに対して強い阻害作用を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。より詳しくは、この発明
は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、たとえば中性
エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１、およびア
ンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に対して阻害活性を
示す新規ジアザ環式化合物およびその塩に関する。それ
らを含有する医薬組成物はヒトまたは動物における高血
圧、心不全、狭心症などの種々の心血管疾患、腎不全、
周期性浮腫、肝硬変、アルドステロン症、高カルシウム
血症などの治療および／または予防方法に有用である。
さらに、目的化合物は、緑内障、喘息、炎症、疼痛、て
んかん、痴呆、肥満および胃腸障害（とくに下痢および
過敏性腸症候群）に対する治療および／または予防薬と
して、胃酸分泌調節、および高レニン血症の治療に有用
であると期待される。この発明の目的は、ＮＥＰおよび
ＡＣＥに対して阻害作用を有する新規かつ有用なジアザ
環式化合物を提供することである。ＮＥＰが、強力な血
管拡張、利尿およびナトリウム利尿の各作用を有する心
房性ナトリウム利尿ペプチド（以下ＡＮＰ）および内因
性モルヒネ様ペプチドであるエンケファリンを含めたい
くつかのペプチドホルモンの分解に関与していること
は、周知のことである。かくして、ＮＥＰ阻害剤は、Ａ
ＮＰおよびエンケファリンの生物学的効果を増強しう
る。それゆえ、ＮＥＰ阻害性の該化合物は、高血圧、心
不全、狭心症などの種々の心血管疾患、腎不全、周期性
浮腫、肝硬変、アルドステロン症、高カルシウム血症な
どおよび前記のその他の疾患の治療および／または予防
に有用である。また、ＡＣＥが、アンジオテンシンＩの
アンジオテンシンＩＩへの変換を接触するペプチジルジ
ペプチダーゼであることが周知である。アンジオテンシ
ンＩＩは、副腎皮質によるアルドステロン分泌を刺激も
する血管収縮剤である。かくして、ＡＣＥ阻害剤は、高
血圧、心不全などの種々の心血管疾患の治療および／ま
たは予防に有用である。
【０００５】この発明が目的とするジアザ環式化合物
は、新規であり、次の一般式［Ｉ］によって表わすこと
ができる：
は、新規であり、次の一般式［Ｉ］によって表わすこと
ができる：
【化３】 式中、Ｒ1 はアシル、メルカプトまたは保護されたメル
カプトであり；Ｒ2 は水素；または、低級アルキレンジ
オキシもしくはアリールで置換されていてもよいアリー
ルであり；Ｒ3 は、アリールで置換されていてもよいア
シル低級アルキルであり；Ｒ4 は低級アルキル；シクロ
低級アルキル；または、ハロゲンもしくは低級アルコキ
シで置換されていてもよいアリールであり；Ａは単結合
または低級アルキレンであり；Ｘは低級アルキレンであ
り；Ｙは単結合または
カプトであり；Ｒ2 は水素；または、低級アルキレンジ
オキシもしくはアリールで置換されていてもよいアリー
ルであり；Ｒ3 は、アリールで置換されていてもよいア
シル低級アルキルであり；Ｒ4 は低級アルキル；シクロ
低級アルキル；または、ハロゲンもしくは低級アルコキ
シで置換されていてもよいアリールであり；Ａは単結合
または低級アルキレンであり；Ｘは低級アルキレンであ
り；Ｙは単結合または
【化４】 であり；Ｚは低級アルキレンであり；Ｒ5 は水素または
低級アルキルであり；Ｒ6 は水素であるか；または、Ｒ
5 とＲ6 とが一緒になって単結合を形成する；およびそ
の塩。目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の諸方法に
よって製造できる。
低級アルキルであり；Ｒ6 は水素であるか；または、Ｒ
5 とＲ6 とが一緒になって単結合を形成する；およびそ
の塩。目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の諸方法に
よって製造できる。
【０００６】方法１
【化５】
【０００７】方法２
【化６】
【０００８】方法３
【化７】
【０００９】方法４
【化８】 ここに、Ｒ3 aは、アリールで置換されていてもよいエス
テル化されたカルボキシ低級アルキルであり、Ｒ3 bは、
アリールで置換されていてもよいカルボキシ低級アルキ
ルであり、Ｒ1 aは保護されたメルカプトであり、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは
各々上に定義した通りである。
テル化されたカルボキシ低級アルキルであり、Ｒ3 bは、
アリールで置換されていてもよいカルボキシ低級アルキ
ルであり、Ｒ1 aは保護されたメルカプトであり、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは
各々上に定義した通りである。
【００１０】本明細書の上記および後記の説明において
この発明の範囲に包含されるべき種々の定義の好適な例
を以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断
わらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味す
るものとする。「シクロ低級アルキル」なる表現におけ
る低級なる部分は３〜６個の炭素原子を有する基を意味
するものとする。好適な「低級アルキル」ならびに「ア
シル低級アルキル」、「アル低級アルキル」および「低
級アルコキシ低級アルキル」なる表現における好適な低
級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、なかでも好ましいのは、メチル、エチル、第
三級ブチルである。好適な「シクロ低級アルキル」とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルが挙げられ、なかでも好ましいのは
シクロペンチル、シクロヘキシルである。好適な「ハロ
ゲン」としては、弗素、塩素、臭素、沃素が挙げられ、
なかでも好ましいのは塩素である。好適な「アリール」
としては、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換さ
れたフェニル［たとえばトリル、メシチル、クメニル、
キシリル、ブチルフェニル、第三級ブチルフェニル、ジ
エチルフェニル、ジイソプロピルフェニル、ジ第三級ブ
チルフェニルなど］などが挙げられ、なかでも好ましい
のは、フェニル、トリル、ナフチルである。
この発明の範囲に包含されるべき種々の定義の好適な例
を以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断
わらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味す
るものとする。「シクロ低級アルキル」なる表現におけ
る低級なる部分は３〜６個の炭素原子を有する基を意味
するものとする。好適な「低級アルキル」ならびに「ア
シル低級アルキル」、「アル低級アルキル」および「低
級アルコキシ低級アルキル」なる表現における好適な低
級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、なかでも好ましいのは、メチル、エチル、第
三級ブチルである。好適な「シクロ低級アルキル」とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルが挙げられ、なかでも好ましいのは
シクロペンチル、シクロヘキシルである。好適な「ハロ
ゲン」としては、弗素、塩素、臭素、沃素が挙げられ、
なかでも好ましいのは塩素である。好適な「アリール」
としては、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換さ
れたフェニル［たとえばトリル、メシチル、クメニル、
キシリル、ブチルフェニル、第三級ブチルフェニル、ジ
エチルフェニル、ジイソプロピルフェニル、ジ第三級ブ
チルフェニルなど］などが挙げられ、なかでも好ましい
のは、フェニル、トリル、ナフチルである。
【００１１】好適な「アル低級アルキル」としては、ベ
ンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、ナフチルメチルなどが挙げられ、なかでも好ま
しいのはベンジルである。「低級アルコキシ低級アルキ
ル」なる表現における好適な低級アルコキシ部分として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙
げられ、なかでも好ましいのはメトキシである。好適な
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なか
でも好ましいのは、メチレン、エチレン、メチルメチレ
ンである。好適な「低級アルキレンジオキシ」として
は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレ
ンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、プロピレンジ
オキシなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、
なかでも好ましいのはメチレンジオキシである。
ンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル、ナフチルメチルなどが挙げられ、なかでも好ま
しいのはベンジルである。「低級アルコキシ低級アルキ
ル」なる表現における好適な低級アルコキシ部分として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙
げられ、なかでも好ましいのはメトキシである。好適な
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレ
ンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なか
でも好ましいのは、メチレン、エチレン、メチルメチレ
ンである。好適な「低級アルキレンジオキシ」として
は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレ
ンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、プロピレンジ
オキシなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、
なかでも好ましいのはメチレンジオキシである。
【００１２】好適な「保護されたメルカプト」として
は、低級アルキル［たとえば第三級ブチルなど］、低級
アルコキシ低級アルキル［たとえばメトキシメチル、イ
ソブトキシメチルなど］、置換または無置換アル低級ア
ルキル［たとえばベンジル、メトキシベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチル、トリフェニルメチルなど］、置換または無
置換アリール［たとえばフェニル、ジニトロフェニルな
ど］、アシル、たとえば低級アルカノイル［たとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イルなど］、低級アルコキシカルボニル［たとえばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニルなど］、アロイル［たとえばベンゾイルなど］、置
換または無置換アル低級アルコキシカルボニル［たとえ
ばベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシ
カルボニルなど］などの常用のメルカプト保護基、好ま
しくは低級アルカノイルまたはアロイル、とくに好まし
くはアセチルまたはベンゾイルで置換されたメルカプト
が挙げられる。好適な「アシル」ならびに「アシル低級
アルキル」なる表現における好適なアシル部分として
は、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級ア
ルキル、シクロ低級アルキル、アリール、アル低級アル
キル、低級アルコキシ低級アルキルおよび複素環基から
なる群から選ばれた置換基で置換されていてもよいカル
バモイル；低級アルカノイル；アロイル；複素環カルボ
ニル；低級アルキルスルホニルなどが挙げられ、なかで
も好ましいのは、カルボキシ、エステル化されたカルボ
キシである。
は、低級アルキル［たとえば第三級ブチルなど］、低級
アルコキシ低級アルキル［たとえばメトキシメチル、イ
ソブトキシメチルなど］、置換または無置換アル低級ア
ルキル［たとえばベンジル、メトキシベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチル、トリフェニルメチルなど］、置換または無
置換アリール［たとえばフェニル、ジニトロフェニルな
ど］、アシル、たとえば低級アルカノイル［たとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イルなど］、低級アルコキシカルボニル［たとえばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニルなど］、アロイル［たとえばベンゾイルなど］、置
換または無置換アル低級アルコキシカルボニル［たとえ
ばベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシ
カルボニルなど］などの常用のメルカプト保護基、好ま
しくは低級アルカノイルまたはアロイル、とくに好まし
くはアセチルまたはベンゾイルで置換されたメルカプト
が挙げられる。好適な「アシル」ならびに「アシル低級
アルキル」なる表現における好適なアシル部分として
は、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級ア
ルキル、シクロ低級アルキル、アリール、アル低級アル
キル、低級アルコキシ低級アルキルおよび複素環基から
なる群から選ばれた置換基で置換されていてもよいカル
バモイル；低級アルカノイル；アロイル；複素環カルボ
ニル；低級アルキルスルホニルなどが挙げられ、なかで
も好ましいのは、カルボキシ、エステル化されたカルボ
キシである。
【００１３】エステル化されたカルボキシとしては、置
換または無置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルなど］、置換または無置換アリールオキシカルボニル
［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキ
シカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、
置換または無置換アル低級アルコキシカルボニル［たと
えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなど］などが挙げられ、なか
でも好ましいのは、低級アルコキシカルボニル、アル低
級アルコキシカルボニル［より好ましくはジフェニル低
級アルコキシカルボニル］である。低級アルカノイルと
しては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなどが挙げられる。アロイルとして
は、ベンゾイル、ナフトイル、低級アルキルで置換され
たベンゾイル［たとえばトルオイル、キシロイルなど］
などが挙げられる。「複素環カルボニル」なる表現にお
ける好適な複素環部分としては、窒素原子、酸素原子、
硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含有する飽
和または不飽和、単環式または多環式のものが挙げられ
る。このように定義される「複素環基」の好ましい例と
しては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８
員、より好ましくは５または６員複素単環基、たとえば
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリ
ジルＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ
アジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル
など；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員、よ
り好ましくは５または６員複素単環基、たとえばピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル
など；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、
インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
換または無置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルなど］、置換または無置換アリールオキシカルボニル
［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキ
シカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、
置換または無置換アル低級アルコキシカルボニル［たと
えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなど］などが挙げられ、なか
でも好ましいのは、低級アルコキシカルボニル、アル低
級アルコキシカルボニル［より好ましくはジフェニル低
級アルコキシカルボニル］である。低級アルカノイルと
しては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなどが挙げられる。アロイルとして
は、ベンゾイル、ナフトイル、低級アルキルで置換され
たベンゾイル［たとえばトルオイル、キシロイルなど］
などが挙げられる。「複素環カルボニル」なる表現にお
ける好適な複素環部分としては、窒素原子、酸素原子、
硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含有する飽
和または不飽和、単環式または多環式のものが挙げられ
る。このように定義される「複素環基」の好ましい例と
しては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８
員、より好ましくは５または６員複素単環基、たとえば
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリ
ジルＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ
アジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル
など；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員、よ
り好ましくは５または６員複素単環基、たとえばピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル
など；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジ
ニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、
インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
【００１４】１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する不飽和３〜８員複素単環基、たとえばオキ
サゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
飽和３〜８員複素単環基、たとえばモルホリノ、シドノ
ニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個の硫黄
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員
複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽
和３〜８員複素単環基、たとえばチエニルなど；１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和
縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリルなど；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜
８員複素単環基、たとえばフリルなど；１〜２個の硫黄
原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチ
エニルなど；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合
複素環基、たとえばベンゾフラニルなど；などが挙げら
れる。
とを含有する不飽和３〜８員複素単環基、たとえばオキ
サゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
飽和３〜８員複素単環基、たとえばモルホリノ、シドノ
ニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個の硫黄
原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員
複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽
和３〜８員複素単環基、たとえばチエニルなど；１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和
縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリルなど；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜
８員複素単環基、たとえばフリルなど；１〜２個の硫黄
原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチ
エニルなど；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合
複素環基、たとえばベンゾフラニルなど；などが挙げら
れる。
【００１５】好適な「保護されたアミノ」としては、ア
シル、たとえば置換または無置換低級アルカノイル［た
とえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオ
ロアセチルなど］、フタロイル、低級アルコキシカルボ
ニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミ
ルオキシカルボニルなど］、置換または無置換アラルキ
ルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、置換
または無置換アレーンスルホニル［たとえばベンゼンス
ルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルホニル、
アル低級アルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］
などの常用のＮ−保護基、好ましくはトリフルオロアセ
チルまたは第三級ブトキシカルボニルで置換されたアミ
ノが挙げられる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン
［たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード］、アレ
ーンスルホニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオ
キシ、トシルオキシなど］、置換または無置換アルカン
スルホニルオキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシな
ど］などが挙げられ、なかでも好ましいのはハロゲンで
ある。
シル、たとえば置換または無置換低級アルカノイル［た
とえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオ
ロアセチルなど］、フタロイル、低級アルコキシカルボ
ニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミ
ルオキシカルボニルなど］、置換または無置換アラルキ
ルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、置換
または無置換アレーンスルホニル［たとえばベンゼンス
ルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルホニル、
アル低級アルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］
などの常用のＮ−保護基、好ましくはトリフルオロアセ
チルまたは第三級ブトキシカルボニルで置換されたアミ
ノが挙げられる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン
［たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード］、アレ
ーンスルホニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオ
キシ、トシルオキシなど］、置換または無置換アルカン
スルホニルオキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシな
ど］などが挙げられ、なかでも好ましいのはハロゲンで
ある。
【００１６】好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1 がカルボキ
シ、エステル化されたカルボキシ、メルカプトまたは保
護されたメルカプトであり、Ｒ2 がアリール（より好ま
しくはフェニル）であり、Ｒ3 がカルボキシ低級アルキ
ルまたはエステル化されたカルボキシ低級アルキルであ
り、Ｒ4 がアリール（より好ましくはフェニル）であ
り、Ａが単結合であり、Ｘが低級アルキレン（より好ま
しくはメチレンまたはエチレン）であり、Ｙが単結合ま
たは
シ、エステル化されたカルボキシ、メルカプトまたは保
護されたメルカプトであり、Ｒ2 がアリール（より好ま
しくはフェニル）であり、Ｒ3 がカルボキシ低級アルキ
ルまたはエステル化されたカルボキシ低級アルキルであ
り、Ｒ4 がアリール（より好ましくはフェニル）であ
り、Ａが単結合であり、Ｘが低級アルキレン（より好ま
しくはメチレンまたはエチレン）であり、Ｙが単結合ま
たは
【化９】 であり、Ｚがエチレンであり、Ｒ5 およびＲ6 が各々水
素であるかまたは一緒になって結合を形成しているもの
である。目的化合物［Ｉ］の好適な塩は、慣用的無毒性
塩であって、それらとしては、無機酸付加塩［たとえば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸
付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］など
の酸付加塩、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など］、アルカリ土類金属塩［たとえばカル
シウム塩、マグネシウム塩など］などの金属塩、アンモ
ニウム塩、有機塩基付加塩［たとえばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩な
ど］などが挙げられる。
素であるかまたは一緒になって結合を形成しているもの
である。目的化合物［Ｉ］の好適な塩は、慣用的無毒性
塩であって、それらとしては、無機酸付加塩［たとえば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸
付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］など
の酸付加塩、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など］、アルカリ土類金属塩［たとえばカル
シウム塩、マグネシウム塩など］などの金属塩、アンモ
ニウム塩、有機塩基付加塩［たとえばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩な
ど］などが挙げられる。
【００１７】目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に
説明する。 方法１ 化合物［Ｉａ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］または
そのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれら
の塩を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させること
により製造できる。化合物［ＩＩ］およびそのカルボキ
シ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示した通りの金属塩または有機塩基付
加塩が挙げられる。化合物［Ｉａ］および［ＩＩＩ］の
好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したもの
と同じものが挙げられる。化合物［ＩＩ］のカルボキシ
基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げら
れる。該反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；
酸アジ化物；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェ
ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、
脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カ
ルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸
無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテト
ラゾールとの活性アミド；活性エステル［たとえばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、ト
リクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエス
テル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニル
エステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニル
チオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
など］、Ｎ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾールなど］とのエステルなどが挙げられる。これ
らの反応性誘導体は、使用する化合物［ＩＩ］の種類に
応じて、それらのうちから適宜選択できる。
説明する。 方法１ 化合物［Ｉａ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］または
そのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれら
の塩を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させること
により製造できる。化合物［ＩＩ］およびそのカルボキ
シ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示した通りの金属塩または有機塩基付
加塩が挙げられる。化合物［Ｉａ］および［ＩＩＩ］の
好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したもの
と同じものが挙げられる。化合物［ＩＩ］のカルボキシ
基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げら
れる。該反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；
酸アジ化物；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェ
ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、
脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カ
ルボン酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸
無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテト
ラゾールとの活性アミド；活性エステル［たとえばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、ト
リクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエス
テル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニル
エステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニル
チオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
など］、Ｎ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾールなど］とのエステルなどが挙げられる。これ
らの反応性誘導体は、使用する化合物［ＩＩ］の種類に
応じて、それらのうちから適宜選択できる。
【００１８】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実
施する。これらの慣用の溶媒を水との混合物として用い
てもよい。この反応において、化合物［ＩＩ］を遊離酸
または塩の形で使用するときには、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとの混合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；
ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリ
ル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリルアジド；ジフェ
ニルホスフィン酸クロリド；塩化チオニル；塩化オキサ
リル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホス
フィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサ
ゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−ホスホフェ
ニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化
チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オ
キシ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるヴィ
ルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応を
実施するのが好ましい。また、この反応において、Ｒ3
がカルボキシで置換された低級アルキルである化合物
［ＩＩＩ］を出発化合物として使用するときには、シリ
ル化剤［たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミドなど］の存在下で反応を実施するのが好まし
い。アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキルアミン、
ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルベンジルアミンなどの無機塩基または有機塩
基の存在下で反応を実施することもできる。反応温度は
とくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を
実施する。
メタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実
施する。これらの慣用の溶媒を水との混合物として用い
てもよい。この反応において、化合物［ＩＩ］を遊離酸
または塩の形で使用するときには、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとの混合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；
ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリ
ル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリルアジド；ジフェ
ニルホスフィン酸クロリド；塩化チオニル；塩化オキサ
リル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホス
フィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサ
ゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−ホスホフェ
ニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化
チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オ
キシ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるヴィ
ルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応を
実施するのが好ましい。また、この反応において、Ｒ3
がカルボキシで置換された低級アルキルである化合物
［ＩＩＩ］を出発化合物として使用するときには、シリ
ル化剤［たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミドなど］の存在下で反応を実施するのが好まし
い。アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキルアミン、
ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低
級アルキルベンジルアミンなどの無機塩基または有機塩
基の存在下で反応を実施することもできる。反応温度は
とくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を
実施する。
【００１９】方法２ 化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］または
そのヒドロキシ基における反応性誘導体もしくはそれら
の塩を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させること
により製造できる。化合物［ＩＶ］およびそのヒドロキ
シ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示した金属塩または有機塩基付加塩が
挙げられる。化合物［Ｉｂ］および［ＩＩＩ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものが挙げられる。化合物［ＩＶ］のヒドロキシ基にお
ける好適な反応性誘導体としては、ハロゲン［たとえば
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード］、アレーンスルホ
ニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシ
ルオキシなど］、置換または無置換アルカンスルホニル
オキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど］などの
酸残基が挙げられ、なかでも好ましいのはトリフルオロ
メタンスルホニルオキシである。反応は、通常、水、ア
ルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンな
どの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意
の有機溶媒中で実施する。これら慣用の溶媒は、水との
混合物として使用してもよい。この反応において、化合
物［ＩＶ］をヒドロキシ形態で使用するときには、方法
１のところで例示した慣用の縮合剤の存在下で反応を実
施するのが好ましい。アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機
塩基または有機塩基の存在下で反応を実施してもよい。
そのヒドロキシ基における反応性誘導体もしくはそれら
の塩を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させること
により製造できる。化合物［ＩＶ］およびそのヒドロキ
シ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示した金属塩または有機塩基付加塩が
挙げられる。化合物［Ｉｂ］および［ＩＩＩ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものが挙げられる。化合物［ＩＶ］のヒドロキシ基にお
ける好適な反応性誘導体としては、ハロゲン［たとえば
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード］、アレーンスルホ
ニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシ
ルオキシなど］、置換または無置換アルカンスルホニル
オキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど］などの
酸残基が挙げられ、なかでも好ましいのはトリフルオロ
メタンスルホニルオキシである。反応は、通常、水、ア
ルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンな
どの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意
の有機溶媒中で実施する。これら慣用の溶媒は、水との
混合物として使用してもよい。この反応において、化合
物［ＩＶ］をヒドロキシ形態で使用するときには、方法
１のところで例示した慣用の縮合剤の存在下で反応を実
施するのが好ましい。アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機
塩基または有機塩基の存在下で反応を実施してもよい。
【００２０】方法３ 化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］または
その塩を脱エステル反応に付すことにより製造できる。
化合物［Ｉｃ］および［Ｉｄ］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。反応は、加水分解などの常法に従って実施する。加
水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下
で実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アルカ
リ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカ
リ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムな
ど］、これらの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸
塩、アンモニア、システアミン、トリアルキルアミン
［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基
が挙げられる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえば
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いて
の反応は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェ
ノールなど］の存在下で実施するのが好ましい。反応
は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタ
ノールなど］、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、こ
れらの混合物などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさ
ない任意の溶媒中で実施する。液状の塩基もしくは酸
は、溶媒としても使用できる。反応温度はとくに限定さ
れないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施す
る。この反応において、Ｒ1 がエステル化されたカルボ
キシまたはアシルチオである化合物［Ｉｃ］を出発化合
物として使用した場合には、反応条件に応じて、Ｒ 1 が
カルボキシまたはメルカプトである化合物［Ｉｄ］が得
られることもある。この場合も、本反応の範囲に含まれ
るものである。
その塩を脱エステル反応に付すことにより製造できる。
化合物［Ｉｃ］および［Ｉｄ］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられ
る。反応は、加水分解などの常法に従って実施する。加
水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下
で実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アルカ
リ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカ
リ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムな
ど］、これらの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸
塩、アンモニア、システアミン、トリアルキルアミン
［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基
が挙げられる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえば
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いて
の反応は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェ
ノールなど］の存在下で実施するのが好ましい。反応
は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタ
ノールなど］、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、こ
れらの混合物などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさ
ない任意の溶媒中で実施する。液状の塩基もしくは酸
は、溶媒としても使用できる。反応温度はとくに限定さ
れないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施す
る。この反応において、Ｒ1 がエステル化されたカルボ
キシまたはアシルチオである化合物［Ｉｃ］を出発化合
物として使用した場合には、反応条件に応じて、Ｒ 1 が
カルボキシまたはメルカプトである化合物［Ｉｄ］が得
られることもある。この場合も、本反応の範囲に含まれ
るものである。
【００２１】方法４ 化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［Ｉｅ］または
その塩をメルカプト保護基脱離反応に付すことにより製
造できる。化合物［Ｉｅ］および［Ｉｆ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
が挙げられる。この反応は、方法３と実質的に同様にし
て実施でき、従って、この反応の反応態様および反応条
件［たとえば溶媒、反応温度など］については、方法３
での説明を参照されたい。この反応において、Ｒ3 がエ
ステル化されたカルボキシで置換された低級アルキルで
ある化合物［Ｉｅ］を出発化合物として用いた場合に
は、反応条件に応じて、Ｒ3 がカルボキシで置換された
低級アルキルである化合物［Ｉｆ］が得られることもあ
る。この場合も、本反応の範囲に含まれるものである。
出発化合物［ＩＩＩ］またはその塩は、次の諸工程によ
り調製できる。
その塩をメルカプト保護基脱離反応に付すことにより製
造できる。化合物［Ｉｅ］および［Ｉｆ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
が挙げられる。この反応は、方法３と実質的に同様にし
て実施でき、従って、この反応の反応態様および反応条
件［たとえば溶媒、反応温度など］については、方法３
での説明を参照されたい。この反応において、Ｒ3 がエ
ステル化されたカルボキシで置換された低級アルキルで
ある化合物［Ｉｅ］を出発化合物として用いた場合に
は、反応条件に応じて、Ｒ3 がカルボキシで置換された
低級アルキルである化合物［Ｉｆ］が得られることもあ
る。この場合も、本反応の範囲に含まれるものである。
出発化合物［ＩＩＩ］またはその塩は、次の諸工程によ
り調製できる。
【００２２】工程Ａ
【化１０】
【００２３】工程Ｂ
【化１１】
【００２４】工程Ｃ
【化１２】
【００２５】工程Ｄ
【化１３】
【００２６】工程Ｅ
【化１４】
【００２７】工程Ｆ
【化１５】 ここに、Ｒ3 、Ｒ3 a、Ｒ3 b、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＺ
は各々上に定義した通りであり、Ｒ7 aは保護されたアミ
ノであり、Ｒ8 は水素またはアリールで置換されていて
もよいアシル低級アルキルであり、Ｅは酸残基であり、
Ｒ7 はアミノまたは保護されたアミノである。上記の出
発化合物調製法を以下に詳細に説明する。
は各々上に定義した通りであり、Ｒ7 aは保護されたアミ
ノであり、Ｒ8 は水素またはアリールで置換されていて
もよいアシル低級アルキルであり、Ｅは酸残基であり、
Ｒ7 はアミノまたは保護されたアミノである。上記の出
発化合物調製法を以下に詳細に説明する。
【００２８】工程Ａ 化合物［ＶＩＩ］またはその塩は、化合物［Ｖ］または
その塩を化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させること
により調製できる。化合物［Ｖ］、［ＶＩ］および［Ｖ
ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示
した酸付加塩が挙げられる。反応は、通常、芳香族炭化
水素［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒、その他反
応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。反応
温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱
下で反応を実施する。
その塩を化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させること
により調製できる。化合物［Ｖ］、［ＶＩ］および［Ｖ
ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示
した酸付加塩が挙げられる。反応は、通常、芳香族炭化
水素［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒、その他反
応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。反応
温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱
下で反応を実施する。
【００２９】工程Ｂ 化合物［ＩＸａ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩａ］
またはその塩を化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩と反応
させることにより調製できる。化合物［ＶＩＩａ］の好
適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示した酸付加
塩が挙げられる。化合物［ＶＩＩＩ］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示した金属塩または有機塩
基付加塩が挙げられる。化合物［ＩＸａ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
が挙げられる Ｅがハロゲンである化合物［ＶＩＩＩ］をこの反応に使
用するときには、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナ
トリウム、カリウムなど］、その水酸化物もしくは炭酸
塩もしくは重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属
［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ
金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アル
カリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムな
ど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブ
トキシドなど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たと
えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
など］などの塩基の存在下で反応を実施するのが好まし
い。この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトンなどの慣用の溶媒、これらの
混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中
で実施する。なお、化合物［ＶＩＩＩ］が液状である場
合には、それを溶媒としても使用できる。反応温度はと
くに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実
施する。
またはその塩を化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩と反応
させることにより調製できる。化合物［ＶＩＩａ］の好
適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示した酸付加
塩が挙げられる。化合物［ＶＩＩＩ］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示した金属塩または有機塩
基付加塩が挙げられる。化合物［ＩＸａ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
が挙げられる Ｅがハロゲンである化合物［ＶＩＩＩ］をこの反応に使
用するときには、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナ
トリウム、カリウムなど］、その水酸化物もしくは炭酸
塩もしくは重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属
［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ
金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アル
カリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムな
ど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブ
トキシドなど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たと
えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
など］などの塩基の存在下で反応を実施するのが好まし
い。この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトンなどの慣用の溶媒、これらの
混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中
で実施する。なお、化合物［ＶＩＩＩ］が液状である場
合には、それを溶媒としても使用できる。反応温度はと
くに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実
施する。
【００３０】工程Ｃ 化合物［ＩＸｂ］またはその塩は、化合物［ＩＸａ］ま
たはその塩を接触還元に付すことにより調製できる。化
合物［ＩＸａ］および［ＩＸｂ］の好適な塩としては、
化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げら
れる。接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒
［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白
金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえ
ば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸
バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル
触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、
ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネ
ー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅など］などの慣用のものである。Ｎ−保護基がベ
ンジルである場合には、パラジウム触媒［たとえばパラ
ジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸またはその塩［た
とえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下で還
元を実施するのが好ましい。この還元は、通常、水、ア
ルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ールなど］、クロロベンゼンまたはこれらの混合物など
の、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施す
る。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし
加熱下で反応を実施する。
たはその塩を接触還元に付すことにより調製できる。化
合物［ＩＸａ］および［ＩＸｂ］の好適な塩としては、
化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げら
れる。接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒
［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白
金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえ
ば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸
バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル
触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、
ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネ
ー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅など］などの慣用のものである。Ｎ−保護基がベ
ンジルである場合には、パラジウム触媒［たとえばパラ
ジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸またはその塩［た
とえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下で還
元を実施するのが好ましい。この還元は、通常、水、ア
ルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ールなど］、クロロベンゼンまたはこれらの混合物など
の、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施す
る。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし
加熱下で反応を実施する。
【００３１】工程Ｄ 目的化合物［ＩＩＩ］またはその塩は、化合物［ＩＸ
ｃ］またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことによ
り調製できる。化合物［ＩＩＩ］および［ＩＸｃ］の好
適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと
同じものが挙げられる。この反応は、加水分解、還元な
どの常法に従って実施する。加水分解は、塩基もしくは
ルイス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好まし
い。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属
［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、これらの
水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジ
ン、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基
および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機
酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素な
ど］および酸付加塩化合物［たとえばピリジン塩酸塩な
ど］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いての脱離は、
カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールな
ど］の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、これらの混合物
などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶
媒中で実施する。液状の塩基もしくは酸は溶媒としても
利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却
下ないし加熱下で反応を実施する。該脱離反応に適用で
きる還元法としては、化学還元および接触還元が挙げら
れる。化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［た
とえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば
塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸
［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］
との組合せである。接触還元に使用すべき好適な触媒
は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、
コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触
媒［たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジ
ウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムな
ど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば
還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえ
ば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅など］などの慣用のものである。
Ｎ−保護基がベンジルである場合には、パラジウム触媒
［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸ま
たはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との組合
せの存在下で還元を実施するのが好ましい。還元は、通
常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノールなど］、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、これらの混合など、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、化学還元
に使用する上記の酸が液状である場合には、それらを溶
媒としても使用できる。また、接触還元に使用する好適
な溶媒としては、上記の溶媒とともに、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの他の慣用の
溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。この還元の
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱
下で実施する。この反応において、Ｒ3 がアリールで置
換されていてもよいエステル化されたカルボキシ低級ア
ルキルである化合物［ＩＸｃ］を出発化合物として用い
た場合には、反応条件に応じて、Ｒ3 がアリールで置換
されていてもよいカルボキシ低級アルキルである化合物
［ＩＩＩ］が得られることもある。かかる場合も本反応
の範囲に含まれるものである。
ｃ］またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことによ
り調製できる。化合物［ＩＩＩ］および［ＩＸｃ］の好
適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと
同じものが挙げられる。この反応は、加水分解、還元な
どの常法に従って実施する。加水分解は、塩基もしくは
ルイス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好まし
い。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属
［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、これらの
水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジ
ン、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基
および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機
酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素な
ど］および酸付加塩化合物［たとえばピリジン塩酸塩な
ど］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いての脱離は、
カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールな
ど］の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、これらの混合物
などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶
媒中で実施する。液状の塩基もしくは酸は溶媒としても
利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却
下ないし加熱下で反応を実施する。該脱離反応に適用で
きる還元法としては、化学還元および接触還元が挙げら
れる。化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［た
とえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば
塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸
［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］
との組合せである。接触還元に使用すべき好適な触媒
は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、
コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触
媒［たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パ
ラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジ
ウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムな
ど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば
還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえ
ば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅など］などの慣用のものである。
Ｎ−保護基がベンジルである場合には、パラジウム触媒
［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸ま
たはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との組合
せの存在下で還元を実施するのが好ましい。還元は、通
常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノールなど］、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、これらの混合など、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、化学還元
に使用する上記の酸が液状である場合には、それらを溶
媒としても使用できる。また、接触還元に使用する好適
な溶媒としては、上記の溶媒とともに、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの他の慣用の
溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。この還元の
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱
下で実施する。この反応において、Ｒ3 がアリールで置
換されていてもよいエステル化されたカルボキシ低級ア
ルキルである化合物［ＩＸｃ］を出発化合物として用い
た場合には、反応条件に応じて、Ｒ3 がアリールで置換
されていてもよいカルボキシ低級アルキルである化合物
［ＩＩＩ］が得られることもある。かかる場合も本反応
の範囲に含まれるものである。
【００３２】工程Ｅ 化合物［ＩＸｅ］またはその塩は、化合物［ＩＸｄ］ま
たはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそ
れらの塩をヒドロキシ化合物またはそのヒドロキシ基に
おける反応性誘導体と反応させることにより調製でき
る。化合物［ＩＸｅ］ならびに［ＩＸｄ］およびそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩としては、
化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げら
れる。化合物［ＩＸｄ］のカルボキシ基における好適な
反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩
化物、酸臭化物など］、活性エステル［たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、メチルエス
テルなど］などが挙げられる。好適なヒドロキシ化合物
としては、アルコール［たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ベンジルアルコール、２−ジメチル
アミノエタノールなど］、フェノール、ナフトールなど
が挙げられる。ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基におけ
る好適な反応性誘導体としては、ハロゲン化物［たとえ
ば沃化メチル、臭化エチルなど］、ジアゾ化合物［たと
えばジフェニルジアゾメタンなど］などが挙げられる。
反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチル
スルホキシドなどの慣用の溶媒、それらの混合物または
反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒中で実施
する。なお、上記のヒドロキシ化合物が液状である場合
には、それを溶媒としても使用できる。反応温度はとく
に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施
する。化合物［ＩＸｄ］を遊離酸の形で、ヒドロキシ化
合物をヒドロキシ形態でそれぞれ反応に使用するときに
は、酸もしくは方法１のところで例示した慣用の縮合剤
の存在下で反応を実施するのが好ましい。好適な酸とし
ては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など］、無機酸［たと
えば塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸な
ど］およびルイス酸［たとえば三臭化硼素など］が挙げ
られる。この反応において、反応を縮合剤の存在下で実
施する場合のこの反応の反応態様および反応条件（たと
えば溶媒、反応温度）については、方法１のところでの
説明を参照されたい。なお、化合物［ＩＸｄ］を遊離酸
の形で使用し、ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基におけ
る反応性誘導体がハロゲン化物である場合には、無機塩
基［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］の存
在下で反応を実施するのが好ましい。
たはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそ
れらの塩をヒドロキシ化合物またはそのヒドロキシ基に
おける反応性誘導体と反応させることにより調製でき
る。化合物［ＩＸｅ］ならびに［ＩＸｄ］およびそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩としては、
化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げら
れる。化合物［ＩＸｄ］のカルボキシ基における好適な
反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩
化物、酸臭化物など］、活性エステル［たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、メチルエス
テルなど］などが挙げられる。好適なヒドロキシ化合物
としては、アルコール［たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ベンジルアルコール、２−ジメチル
アミノエタノールなど］、フェノール、ナフトールなど
が挙げられる。ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基におけ
る好適な反応性誘導体としては、ハロゲン化物［たとえ
ば沃化メチル、臭化エチルなど］、ジアゾ化合物［たと
えばジフェニルジアゾメタンなど］などが挙げられる。
反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチル
スルホキシドなどの慣用の溶媒、それらの混合物または
反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒中で実施
する。なお、上記のヒドロキシ化合物が液状である場合
には、それを溶媒としても使用できる。反応温度はとく
に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施
する。化合物［ＩＸｄ］を遊離酸の形で、ヒドロキシ化
合物をヒドロキシ形態でそれぞれ反応に使用するときに
は、酸もしくは方法１のところで例示した慣用の縮合剤
の存在下で反応を実施するのが好ましい。好適な酸とし
ては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など］、無機酸［たと
えば塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸な
ど］およびルイス酸［たとえば三臭化硼素など］が挙げ
られる。この反応において、反応を縮合剤の存在下で実
施する場合のこの反応の反応態様および反応条件（たと
えば溶媒、反応温度）については、方法１のところでの
説明を参照されたい。なお、化合物［ＩＸｄ］を遊離酸
の形で使用し、ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基におけ
る反応性誘導体がハロゲン化物である場合には、無機塩
基［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］の存
在下で反応を実施するのが好ましい。
【００３３】工程Ｆ 化合物［ＩＸｆ］またはその塩は、化合物［ＩＩＩａ］
またはその塩をＮ−保護基導入反応に付すことにより調
製できる。化合物［ＩＩＩａ］および［ＩＸｆ］の好適
な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同
じものが挙げられる。この反応に用いる好適なＮ−保護
基導入剤としては、前記Ｎ−保護基のハロゲン化物、た
とえば塩化アセチル、塩化第三級ブトキシカルボニル、
塩化ベンジル、臭化ベンジルなど、二炭酸ジ第三級ブチ
ル、ベンズアルデヒドと還元剤［たとえば水素化シアノ
硼素ナトリウムなど］との組合せなどが挙げられる。反
応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえ
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ
金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえばトリメ
チルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンなどの
塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの慣用の溶媒、反応
に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒、またはそれ
らの混合物中で実施する。反応温度はとくに限定され
ず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施できる。上
記の諸方法、諸工程で得られた化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの常法によ
り、単離、精製できる。化合物［Ｉ］およびその他の化
合物は、不斉炭素原子に基づく１種以上の立体異性体を
包含することもあるが、かかる異性体およびそれらの混
合物はすべてこの発明の範囲に包含されるものである。
目的化合物［Ｉ］およびその塩は、ＮＥＰおよびＡＣＥ
に対する阻害活性を有し、ヒトまたは動物における高血
圧、心不全、狭心症などの種々の心血管疾患、腎不全、
周期性浮腫、肝硬変、アルドステロテン症、高カルシウ
ム血症などの治療および／または予防に有用である。さ
らに、目的化合物［Ｉ］は、緑内障、喘息、炎症、疼
痛、てんかん、痴呆、肥満および胃腸障害（たとえば下
痢および過敏性腸症候群）の治療および／または予防剤
として；胃酸分泌の調節に、および高レニン血症の治療
に、それぞれ有用であると思われる。
またはその塩をＮ−保護基導入反応に付すことにより調
製できる。化合物［ＩＩＩａ］および［ＩＸｆ］の好適
な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同
じものが挙げられる。この反応に用いる好適なＮ−保護
基導入剤としては、前記Ｎ−保護基のハロゲン化物、た
とえば塩化アセチル、塩化第三級ブトキシカルボニル、
塩化ベンジル、臭化ベンジルなど、二炭酸ジ第三級ブチ
ル、ベンズアルデヒドと還元剤［たとえば水素化シアノ
硼素ナトリウムなど］との組合せなどが挙げられる。反
応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえ
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ
金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえばトリメ
チルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンなどの
塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの慣用の溶媒、反応
に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒、またはそれ
らの混合物中で実施する。反応温度はとくに限定され
ず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施できる。上
記の諸方法、諸工程で得られた化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの常法によ
り、単離、精製できる。化合物［Ｉ］およびその他の化
合物は、不斉炭素原子に基づく１種以上の立体異性体を
包含することもあるが、かかる異性体およびそれらの混
合物はすべてこの発明の範囲に包含されるものである。
目的化合物［Ｉ］およびその塩は、ＮＥＰおよびＡＣＥ
に対する阻害活性を有し、ヒトまたは動物における高血
圧、心不全、狭心症などの種々の心血管疾患、腎不全、
周期性浮腫、肝硬変、アルドステロテン症、高カルシウ
ム血症などの治療および／または予防に有用である。さ
らに、目的化合物［Ｉ］は、緑内障、喘息、炎症、疼
痛、てんかん、痴呆、肥満および胃腸障害（たとえば下
痢および過敏性腸症候群）の治療および／または予防剤
として；胃酸分泌の調節に、および高レニン血症の治療
に、それぞれ有用であると思われる。
【００３４】目的化合物の有用性を例証するために、目
的化合物［Ｉ］の薬理データを以下に示す。 試験例１：中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害作用 方法：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅ）９巻１７３〜１８
０頁（１９８８年）に記載されているＪ．Ｌ．ゾネンバ
ーグ（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ）らの方法により、雄性ス
プレイグ・ドーリーラットの腎から調製した精製ＮＥＰ
を使用する。ＮＥＰ阻害活性は次のようにして測定す
る。インキュベーション混合物（全量２６２μｌ）は、
０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍ
ｌ α−ｈＡＮＰ（α−ヒトＡＮＰ）、試験化合物
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２μｌに溶解）および
ＮＥＰ（４５〜５０Ｕ／ｍｌ）を含有するものとする。
この反応混合物を３７℃で１５分間インキュベートし、
１０％酢酸５０μｌを加えて反応を停止させる。反応混
合物の５０μｌをＨＰＬＣに注入し、Ｃ18カラム（ＹＭ
Ｃ、ＯＤＳ−Ａ２００Ｓ）を用いての逆相ＨＰＬＣによ
りα−ｈＡＮＰの加水分解量を測定する。０．０５％ト
リフルオロ酢酸：６０％ＣＨ3ＣＮ（７０：３０）から
０．０５％トリフルオロ酢酸：６０％ＣＨ3ＣＮ（５
４：４６）までの１５分間かけての直線勾配溶出を用い
る。ＮＥＰ阻害作用は、α−ｈＡＮＰの加水分解の抑制
であると定義する。 結果：
的化合物［Ｉ］の薬理データを以下に示す。 試験例１：中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害作用 方法：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅ）９巻１７３〜１８
０頁（１９８８年）に記載されているＪ．Ｌ．ゾネンバ
ーグ（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ）らの方法により、雄性ス
プレイグ・ドーリーラットの腎から調製した精製ＮＥＰ
を使用する。ＮＥＰ阻害活性は次のようにして測定す
る。インキュベーション混合物（全量２６２μｌ）は、
０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍ
ｌ α−ｈＡＮＰ（α−ヒトＡＮＰ）、試験化合物
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２μｌに溶解）および
ＮＥＰ（４５〜５０Ｕ／ｍｌ）を含有するものとする。
この反応混合物を３７℃で１５分間インキュベートし、
１０％酢酸５０μｌを加えて反応を停止させる。反応混
合物の５０μｌをＨＰＬＣに注入し、Ｃ18カラム（ＹＭ
Ｃ、ＯＤＳ−Ａ２００Ｓ）を用いての逆相ＨＰＬＣによ
りα−ｈＡＮＰの加水分解量を測定する。０．０５％ト
リフルオロ酢酸：６０％ＣＨ3ＣＮ（７０：３０）から
０．０５％トリフルオロ酢酸：６０％ＣＨ3ＣＮ（５
４：４６）までの１５分間かけての直線勾配溶出を用い
る。ＮＥＰ阻害作用は、α−ｈＡＮＰの加水分解の抑制
であると定義する。 結果：
【表１】
【００３５】試験例２：アンジオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ）阻害作用 方法：ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミス
トリ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）８７巻２６５〜
２７３頁（１９７８年）に記載されているカーメル（Ｃ
ａｒｍｅｌ）とヤロン（Ｙａｒｏｎ）の方法に従って、
試験化合物のＡＣＥ阻害活性を測定する。試験化合物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、
アッセイ混合物（０．４ｍＭ ｏ−アミノベンゾイル−
Ｇｌｙ−ｐ−（ＮＯ2）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ ０．２Ｍトリ
ス塩酸溶液、ｐＨ８．０）に加える。粗製酵素（モルモ
ット血清）５０μｌを加えて反応を開始させる。反応混
合物を３７℃で２０分間インキュベートし、０．１Ｍ
ＥＤＴＡ・２Ｎａ ２．０ｍｌを加えて反応を停止させ
る。螢光分光計（日立Ｆ−２０００）を用いて螢光測定
を行なう。励起波長および発光波長はそれぞれ３６０ｎ
ｍおよび４１０ｎｍである。試験化合物のアッセイ混合
物とＤＭＦ対照との間の螢光強度の差から、ＡＣＥ阻害
活性を計算する。 結果：
ＣＥ）阻害作用 方法：ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミス
トリ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）８７巻２６５〜
２７３頁（１９７８年）に記載されているカーメル（Ｃ
ａｒｍｅｌ）とヤロン（Ｙａｒｏｎ）の方法に従って、
試験化合物のＡＣＥ阻害活性を測定する。試験化合物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、
アッセイ混合物（０．４ｍＭ ｏ−アミノベンゾイル−
Ｇｌｙ−ｐ−（ＮＯ2）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ ０．２Ｍトリ
ス塩酸溶液、ｐＨ８．０）に加える。粗製酵素（モルモ
ット血清）５０μｌを加えて反応を開始させる。反応混
合物を３７℃で２０分間インキュベートし、０．１Ｍ
ＥＤＴＡ・２Ｎａ ２．０ｍｌを加えて反応を停止させ
る。螢光分光計（日立Ｆ−２０００）を用いて螢光測定
を行なう。励起波長および発光波長はそれぞれ３６０ｎ
ｍおよび４１０ｎｍである。試験化合物のアッセイ混合
物とＤＭＦ対照との間の螢光強度の差から、ＡＣＥ阻害
活性を計算する。 結果：
【表２】 医療目的には、本発明の化合物［Ｉ］を、経口投与、非
経口投与または外用（局所投与）に適した有機または無
機の固体、半固体または液状賦形剤などの製薬上許容し
うる担体との混合物の形で該化合物の一つを有効成分と
して含有する医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤
としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、
液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤な
どが挙げられる。望ましいとあれば、これらの製剤に、
補助物質、安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤、その他
の常用添加剤を配合すればよい。化合物［Ｉ］の用量
は、患者の年令および容態によっても異なるであろう
が、化合物［Ｉ］の平均１回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、
１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００
ｍｇおよび１０００ｍｇが、前記諸疾患の処置に有効で
あろう。一般に、１日当り約０．１ｍｇ／個体〜約１０
００ｍｇ／個体の量を投与すればよい。
経口投与または外用（局所投与）に適した有機または無
機の固体、半固体または液状賦形剤などの製薬上許容し
うる担体との混合物の形で該化合物の一つを有効成分と
して含有する医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤
としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、
液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤な
どが挙げられる。望ましいとあれば、これらの製剤に、
補助物質、安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤、その他
の常用添加剤を配合すればよい。化合物［Ｉ］の用量
は、患者の年令および容態によっても異なるであろう
が、化合物［Ｉ］の平均１回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、
１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００
ｍｇおよび１０００ｍｇが、前記諸疾患の処置に有効で
あろう。一般に、１日当り約０．１ｍｇ／個体〜約１０
００ｍｇ／個体の量を投与すればよい。
【００３６】
【実施例】以下の製造例および実施例は、この発明をよ
り詳細に説明することを目的として示したものである。 製造例１ Ｎ−第三級ブトキシカルボニルピログルタミン酸ベンジ
ル（２５．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍ
ｌ）溶液に、臭化フェニルマグネシウムの１Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液（８０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、−４０
℃で５分間かけて滴下する。反応混合物を同温度で３時
間撹拌し、酢酸−メタノール混合物（１：１、２０ｍ
ｌ）で反応を停止させ、ジエチルエーテルで希釈する。
有機層を水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を石油エーテル
−ジイソプロピルエーテル（１：２）混合物を用いて粉
末化して、（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸ベンジルの白
色固体（２６．５２ｇ）を得る。 mp : 94−95℃ IR （ヌジョール）: 3350, 1750, 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.0-2.4 (2H,m), 2.9-
3.2 (2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 5.1-5.3 (3H,m), 7.3-7.6
5 (8H,m), 7.85-7.95 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 398 (M+1)
り詳細に説明することを目的として示したものである。 製造例１ Ｎ−第三級ブトキシカルボニルピログルタミン酸ベンジ
ル（２５．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍ
ｌ）溶液に、臭化フェニルマグネシウムの１Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液（８０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、−４０
℃で５分間かけて滴下する。反応混合物を同温度で３時
間撹拌し、酢酸−メタノール混合物（１：１、２０ｍ
ｌ）で反応を停止させ、ジエチルエーテルで希釈する。
有機層を水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を石油エーテル
−ジイソプロピルエーテル（１：２）混合物を用いて粉
末化して、（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸ベンジルの白
色固体（２６．５２ｇ）を得る。 mp : 94−95℃ IR （ヌジョール）: 3350, 1750, 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.0-2.4 (2H,m), 2.9-
3.2 (2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 5.1-5.3 (3H,m), 7.3-7.6
5 (8H,m), 7.85-7.95 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 398 (M+1)
【００３７】製造例２ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｓ）−５−（４−クロロ）フェニル−５−オキソ−２
−第三級ブトキシカルボニルアミノペンタン酸ベンジル IR（ヌジョール）: 3340, 1705, 1675 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.41 (9H,s), 2.0-2.4 (2H,m), 2.8-
3.1 (2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 5.13 (1H,d,J=12.1Hz),
5.22 (1H,d,J=12.1Hz), 7.2-7.5(3H,m), 7.7-7.9 (2H,
m) FAB-MASS (m/z) : 432 (M+1)
−第三級ブトキシカルボニルアミノペンタン酸ベンジル IR（ヌジョール）: 3340, 1705, 1675 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.41 (9H,s), 2.0-2.4 (2H,m), 2.8-
3.1 (2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 5.13 (1H,d,J=12.1Hz),
5.22 (1H,d,J=12.1Hz), 7.2-7.5(3H,m), 7.7-7.9 (2H,
m) FAB-MASS (m/z) : 432 (M+1)
【００３８】製造法３ （Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−オ
キソ−５−フェニルペンタン酸ベンジル（１．８２ｇ）
のメタノール（３０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）混合物溶液に、０℃で、１０％炭酸カリウム溶液
（１３ｍｌ）を加える。反応混合物を外界温度で一夜撹
拌し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチルエーテル
と水とに分配する。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン混合物から結晶化させて、（Ｓ）−
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５
−フェニルペンタン酸の白色針状晶（１．３４ｇ）を得
る。 mp : 118−119℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1725, 1705, 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.05-2.5 (2H,m), 3.0
5-3.25 (2H,m), 4.3-4.5 (1H,m), 5.25-5.35 (1H,m),
7.35-7.65 (3H,m), 7.9-8.0 (2H,m) MASS (m/z) : 424 (M+1)
キソ−５−フェニルペンタン酸ベンジル（１．８２ｇ）
のメタノール（３０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）混合物溶液に、０℃で、１０％炭酸カリウム溶液
（１３ｍｌ）を加える。反応混合物を外界温度で一夜撹
拌し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチルエーテル
と水とに分配する。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン混合物から結晶化させて、（Ｓ）−
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５
−フェニルペンタン酸の白色針状晶（１．３４ｇ）を得
る。 mp : 118−119℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1725, 1705, 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.05-2.5 (2H,m), 3.0
5-3.25 (2H,m), 4.3-4.5 (1H,m), 5.25-5.35 (1H,m),
7.35-7.65 (3H,m), 7.9-8.0 (2H,m) MASS (m/z) : 424 (M+1)
【００３９】製造例４ 製造例３と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｓ）−５−（４−クロロ）フェニル−５−オキソ−２
−第三級ブトキシカルボニルアミノペンタン酸 IR (フィルム) : 1690 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.0-2.5 (2H,m), 2.8-
3.3 (2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 5.2-5.4 (1H,m), 7.3-7.5
(2H,m), 7.8-8.0 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 342 (M+1)
−第三級ブトキシカルボニルアミノペンタン酸 IR (フィルム) : 1690 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.0-2.5 (2H,m), 2.8-
3.3 (2H,m), 4.3-4.5(1H,m), 5.2-5.4 (1H,m), 7.3-7.5
(2H,m), 7.8-8.0 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 342 (M+1)
【００４０】製造例５ 塩化アルミニウム（３０．６７ｇ）のベンゼン（５００
ｍｌ）懸濁液に、０℃で、Ｎ−トリフルオロアセチル−
Ｌ−グルタミン酸無水物（２１．３１ｇ）を加える。反
応混合物を外界温度で３０分間、５０℃で３０分間、そ
して８０℃で３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濃
塩酸（２５ｍｌ）と氷（２５０ｇ）との混合物中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤と
してジクロロメタン−メタノール−酢酸（３０：１：
１）を用いて、目的生成物を得る。これを石油エーテル
−ジイソプロピルエーテル（１：１）混合物を用いて粉
末化して、（Ｓ）−５−オキソ−５−フェニル−２−ト
リフルオロアセチルアミノペンタン酸の固体（１０．５
６ｇ）を得る。 mp : 105−108℃（分解） IR（ヌジョール）: 3320, 2800-2500, 1735, 1705, 168
0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.0-2.4 (2H,m), 3.0-3.4 (2H,m),
4.3-4.45 (1H,m),7.4-7.7 (3H,m), 7.9-8.05 (2H,m),
9.73 (1H,d,J=7.6Hz), 12.94(1H,br s) MASS (m/z) : 304 (M+1)
ｍｌ）懸濁液に、０℃で、Ｎ−トリフルオロアセチル−
Ｌ−グルタミン酸無水物（２１．３１ｇ）を加える。反
応混合物を外界温度で３０分間、５０℃で３０分間、そ
して８０℃で３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を濃
塩酸（２５ｍｌ）と氷（２５０ｇ）との混合物中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤と
してジクロロメタン−メタノール−酢酸（３０：１：
１）を用いて、目的生成物を得る。これを石油エーテル
−ジイソプロピルエーテル（１：１）混合物を用いて粉
末化して、（Ｓ）−５−オキソ−５−フェニル−２−ト
リフルオロアセチルアミノペンタン酸の固体（１０．５
６ｇ）を得る。 mp : 105−108℃（分解） IR（ヌジョール）: 3320, 2800-2500, 1735, 1705, 168
0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.0-2.4 (2H,m), 3.0-3.4 (2H,m),
4.3-4.45 (1H,m),7.4-7.7 (3H,m), 7.9-8.05 (2H,m),
9.73 (1H,d,J=7.6Hz), 12.94(1H,br s) MASS (m/z) : 304 (M+1)
【００４１】製造例６ 塩化アルミニウム（１．３６ｇ）のトルエン（２０ｍ
ｌ）懸濁液に、０℃で激しく撹拌しながら、Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアミノ−Ｌ−グルタミン酸無水物（１．
００ｇ）を加える。反応混合物を外界温度で４５分間撹
拌し、約１０％冷塩酸（１１ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物
をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーによ
り精製する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−
酢酸（２００：１００：１）を用いて、（Ｓ）−５−オ
キソ−５−（４−メチル）フェニル−２−トリフルオロ
アセチルアミノペンタン酸の固体（０．４２ｇ）を得
る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1700, 1670 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.2-2.6 (2H,m), 2.42 (3H,s), 3.0-
3.4 (2H,m), 4.61(1H,dd,J=7.0, 11.8Hz), 7.2-7.4 (2
H,m), 7.8-8.0 (3H,m) MASS (m/z) : 318 (M+1)
ｌ）懸濁液に、０℃で激しく撹拌しながら、Ｎ−トリフ
ルオロアセチルアミノ−Ｌ−グルタミン酸無水物（１．
００ｇ）を加える。反応混合物を外界温度で４５分間撹
拌し、約１０％冷塩酸（１１ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物
をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーによ
り精製する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル−
酢酸（２００：１００：１）を用いて、（Ｓ）−５−オ
キソ−５−（４−メチル）フェニル−２−トリフルオロ
アセチルアミノペンタン酸の固体（０．４２ｇ）を得
る。 IR（ヌジョール）: 3300, 1700, 1670 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.2-2.6 (2H,m), 2.42 (3H,s), 3.0-
3.4 (2H,m), 4.61(1H,dd,J=7.0, 11.8Hz), 7.2-7.4 (2
H,m), 7.8-8.0 (3H,m) MASS (m/z) : 318 (M+1)
【００４２】製造例７ 製造例６と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｓ）−５−オキソ−５−（４−メトキシ）フェニル−
２−トリフルオロアセチルアミノペンタン酸 IR（ヌジョール）: 3390, 1700, 1660, 1590 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.1-2.6 (2H,m), 3.0-3.4 (2H,m),
3.88 (3H,s), 4.5-4.7(1H,m), 6.9-7.1 (2H,m), 7.9-8.
1 (3H,m) MASS (m/z) : 334 (M+1)
２−トリフルオロアセチルアミノペンタン酸 IR（ヌジョール）: 3390, 1700, 1660, 1590 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.1-2.6 (2H,m), 3.0-3.4 (2H,m),
3.88 (3H,s), 4.5-4.7(1H,m), 6.9-7.1 (2H,m), 7.9-8.
1 (3H,m) MASS (m/z) : 334 (M+1)
【００４３】製造例８ （Ｓ）−５−オキソ−５−フェニル−２−トリフルオロ
アセチルアミノペンタン酸（１６．６８ｇ）のキシレン
（１７５ｍｌ）懸濁液に、還流下、ヒドラジノ酢酸エチ
ル［２８％アンモニア溶液（４．４ｍｌ）によりヒドラ
ジノ酢酸エチル塩酸塩（１０．２０ｇ）から遊離させた
もの）のキシレン（７０ｍｌ）溶液を加える。反応混合
物を還流下に１７．５時間撹拌して、水を共沸により除
去し、減圧下で蒸発させる。残留物をクロロホルムと水
とに分配する。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤とし
てジクロロメタン−メタノール（１００：１）混合物を
用いて、目的生成物を得る。これを石油エーテル−ジイ
ソプロピルエーテル（１：１）混合物を用いて粉末化し
て、［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オ
キソ−３−フェニル−６−トリフルオロアセチルアミノ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの
固体（４．３２ｇ）を得る。 mp : 127−129℃（分解） IR（ヌジョール）: 3350, 1730, 1710, 1675, 1660 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.19 (3H,t,J=7.1Hz), 2.4-2.7 (2
H,m), 3.05-3.2 (2H,m), 4.12 (2H,q,J=7.1Hz), 4.33
(1H,d,J=17.2Hz), 4.4-4.6 (1H,m),4.82 (1H,d,J=17.2H
z), 7.45-7.6 (3H,m), 7.85-8.0 (2H,m), 9.75(1H,d,J=
7.7Hz) MASS (m/z) : 386 (M+1)
アセチルアミノペンタン酸（１６．６８ｇ）のキシレン
（１７５ｍｌ）懸濁液に、還流下、ヒドラジノ酢酸エチ
ル［２８％アンモニア溶液（４．４ｍｌ）によりヒドラ
ジノ酢酸エチル塩酸塩（１０．２０ｇ）から遊離させた
もの）のキシレン（７０ｍｌ）溶液を加える。反応混合
物を還流下に１７．５時間撹拌して、水を共沸により除
去し、減圧下で蒸発させる。残留物をクロロホルムと水
とに分配する。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤とし
てジクロロメタン−メタノール（１００：１）混合物を
用いて、目的生成物を得る。これを石油エーテル−ジイ
ソプロピルエーテル（１：１）混合物を用いて粉末化し
て、［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オ
キソ−３−フェニル−６−トリフルオロアセチルアミノ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの
固体（４．３２ｇ）を得る。 mp : 127−129℃（分解） IR（ヌジョール）: 3350, 1730, 1710, 1675, 1660 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.19 (3H,t,J=7.1Hz), 2.4-2.7 (2
H,m), 3.05-3.2 (2H,m), 4.12 (2H,q,J=7.1Hz), 4.33
(1H,d,J=17.2Hz), 4.4-4.6 (1H,m),4.82 (1H,d,J=17.2H
z), 7.45-7.6 (3H,m), 7.85-8.0 (2H,m), 9.75(1H,d,J=
7.7Hz) MASS (m/z) : 386 (M+1)
【００４４】製造例９ （Ｓ）−５−オキソ−５−（４−メチル）フェニル−２
−トリフルオロアセチルアミノペンタン酸（２．５ｇ）
のキシレン（２５ｍｌ）溶液に、還流下、ヒドラジノ酢
酸エチル（０．９３ｇ）を加える。反応混合物を１時間
撹拌し、減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈する。有
機層を水および食塩水で洗い、減圧下で蒸発させる。残
留物をシリカゲル（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。溶離剤としてクロロホルムを用い
る。目的化合物含有画分を減圧下で蒸発させる。残留物
をジエチルエーテルを用いて粉末化して、［（Ｓ）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（４−メチル）フ
ェニル−７−オキソ−６−トリフルオロアセチルアミノ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの
粉末（０．５２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3350, 1725, 1700, 1660 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.3 (1H,
m), 2.42 (3H,s),2.8-3.1 (2H,m), 3.2-3.5 (1H,m), 3.
99 (1H,d,J=17.3Hz), 4.20 および4.21 (計 2H, 各々
q,J=7.1Hz), 4.27 (1H,d,J=17.3Hz), 4.5-4.7(1H,m),
7.2-7.4 (2H,m), 7.5-7.6 (1H,m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 400 (M+1)
−トリフルオロアセチルアミノペンタン酸（２．５ｇ）
のキシレン（２５ｍｌ）溶液に、還流下、ヒドラジノ酢
酸エチル（０．９３ｇ）を加える。反応混合物を１時間
撹拌し、減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈する。有
機層を水および食塩水で洗い、減圧下で蒸発させる。残
留物をシリカゲル（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。溶離剤としてクロロホルムを用い
る。目的化合物含有画分を減圧下で蒸発させる。残留物
をジエチルエーテルを用いて粉末化して、［（Ｓ）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（４−メチル）フ
ェニル−７−オキソ−６−トリフルオロアセチルアミノ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの
粉末（０．５２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3350, 1725, 1700, 1660 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.3 (1H,
m), 2.42 (3H,s),2.8-3.1 (2H,m), 3.2-3.5 (1H,m), 3.
99 (1H,d,J=17.3Hz), 4.20 および4.21 (計 2H, 各々
q,J=7.1Hz), 4.27 (1H,d,J=17.3Hz), 4.5-4.7(1H,m),
7.2-7.4 (2H,m), 7.5-7.6 (1H,m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 400 (M+1)
【００４５】製造例１０ 製造例９と同様にして、次の化合物を得る。 １） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−６−トリフル
オロアセチルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−
イル］酢酸エチル IR（ヌジョール）: 3350, 1730, 1700, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.3 (1H,
m), 2.8-3.1 (2H,m),3.2-3.5 (1H,m), 3.88 (3H,s), 4.
19 および 4.21 (計 2H, 各々 q,J=7.1Hz), 4.5-4.7 (1
H,m), 4.26 (1H,d,J=17.1Hz), 4.99 (1H,d,J=17.1Hz),
6.9-7.1 (2H,m), 7.56 (1H,d,J=5.8Hz), 7.7-7.9 (2H,
m) MASS (m/z) : 416 (M+1) ２） ［（Ｓ）−６−第三級ブトキシカルボニルアミノ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フ
ェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エ
チル IR (フィルム) : 3400, 1740, 1710, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.1-2.25 (1H,m),2.65-3.0 (2H,m), 3.2-3.45 (1H,m),
4.1-4.25 (2H,m), 4.25 (1H,d,J=17.3Hz), 4.35-4.5
(1H,m), 5.04 (1H,d,J=17.3Hz), 5.54 (1H,d,J=7.0Hz),
7.35-7.5 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 334, 290
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−６−トリフル
オロアセチルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−
イル］酢酸エチル IR（ヌジョール）: 3350, 1730, 1700, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.3 (1H,
m), 2.8-3.1 (2H,m),3.2-3.5 (1H,m), 3.88 (3H,s), 4.
19 および 4.21 (計 2H, 各々 q,J=7.1Hz), 4.5-4.7 (1
H,m), 4.26 (1H,d,J=17.1Hz), 4.99 (1H,d,J=17.1Hz),
6.9-7.1 (2H,m), 7.56 (1H,d,J=5.8Hz), 7.7-7.9 (2H,
m) MASS (m/z) : 416 (M+1) ２） ［（Ｓ）−６−第三級ブトキシカルボニルアミノ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フ
ェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エ
チル IR (フィルム) : 3400, 1740, 1710, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.1-2.25 (1H,m),2.65-3.0 (2H,m), 3.2-3.45 (1H,m),
4.1-4.25 (2H,m), 4.25 (1H,d,J=17.3Hz), 4.35-4.5
(1H,m), 5.04 (1H,d,J=17.3Hz), 5.54 (1H,d,J=7.0Hz),
7.35-7.5 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 334, 290
【００４６】製造例１１ （Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−オ
キソ−５−フェニルペンタン酸（３．０７ｇ）のキシレ
ン（５０ｍｌ）溶液に、１３０℃で、ヒドラジン水和物
（０．５３ｍｌ）を一挙に加える。反応混合物を１７０
℃で２時間共沸下に撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。溶離剤として酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）
混合物を用いて、（Ｓ）−６−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ
−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピンの白色固体
（１．７１ｇ）を得る。 mp : 213−214℃（分解） IR（ヌジョール）: 3310, 3180, 1705, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.05-2.2 (1H,m), 2.7
-3.05 (3H,m), 4.1-4.45 (1H,m), 5.65 (1H,d,J=6.8H
z), 7.3-7.5 (3H,m), 7.75-7.85(2H,m), 8.96 (1H,br
s) MASS (m/z) : 304, 248, 204
キソ−５−フェニルペンタン酸（３．０７ｇ）のキシレ
ン（５０ｍｌ）溶液に、１３０℃で、ヒドラジン水和物
（０．５３ｍｌ）を一挙に加える。反応混合物を１７０
℃で２時間共沸下に撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。溶離剤として酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）
混合物を用いて、（Ｓ）−６−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ
−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピンの白色固体
（１．７１ｇ）を得る。 mp : 213−214℃（分解） IR（ヌジョール）: 3310, 3180, 1705, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (9H,s), 2.05-2.2 (1H,m), 2.7
-3.05 (3H,m), 4.1-4.45 (1H,m), 5.65 (1H,d,J=6.8H
z), 7.3-7.5 (3H,m), 7.75-7.85(2H,m), 8.96 (1H,br
s) MASS (m/z) : 304, 248, 204
【００４７】製造例１２ 製造例１１と同様にして、次の化合物を得る。 （Ｓ）−３−（４−クロロ）フェニル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−７−オキソ−６−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン IR（ヌジョール）: 3395, 3240, 1665 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (9H,s), 2.0-2.2 (1H,m), 2.7-
3.1 (3H,m), 4.2-4.5(1H,m), 5.57 (1H,d,J=6.6Hz), 7.
3-7.5 (2H,m), 7.6-7.8 (2H,m), 8.59(1H,s) FAB-MASS (m/z) : 338 (M+1)
−テトラヒドロ−７−オキソ−６−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン IR（ヌジョール）: 3395, 3240, 1665 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (9H,s), 2.0-2.2 (1H,m), 2.7-
3.1 (3H,m), 4.2-4.5(1H,m), 5.57 (1H,d,J=6.6Hz), 7.
3-7.5 (2H,m), 7.6-7.8 (2H,m), 8.59(1H,s) FAB-MASS (m/z) : 338 (M+1)
【００４８】製造例１３ （Ｓ）−６−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−ジアゼピン（６．０７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（６１ｍｌ）溶液に、０℃で、カリウム第
三級ブトキシド（２．３６ｇ）を加え、混合物を同温度
で１０分間撹拌する。これに、同温度で、ブロモ酢酸エ
チル（２．２２ｍｌ）を加える。反応混合物を外界温度
で２時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：４）混合物で溶出して、［（Ｓ）−
６−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色粘稠
油状物（７．４６ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3320, 1735, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.05-2.25 (1H,m),2.65-3.0 (2H,m), 3.2-3.45 (1H,
m), 4.1-4.25 (2H,m), 4.25 (1H,d,J=17.3Hz), 4.35-4.
55 (1H,m), 5.04 (1H,d,J=17.3Hz), 5.45-5.6(1H,m),
7.35-7.5 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 334, 290
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−ジアゼピン（６．０７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（６１ｍｌ）溶液に、０℃で、カリウム第
三級ブトキシド（２．３６ｇ）を加え、混合物を同温度
で１０分間撹拌する。これに、同温度で、ブロモ酢酸エ
チル（２．２２ｍｌ）を加える。反応混合物を外界温度
で２時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：４）混合物で溶出して、［（Ｓ）−
６−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色粘稠
油状物（７．４６ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3320, 1735, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.05-2.25 (1H,m),2.65-3.0 (2H,m), 3.2-3.45 (1H,
m), 4.1-4.25 (2H,m), 4.25 (1H,d,J=17.3Hz), 4.35-4.
55 (1H,m), 5.04 (1H,d,J=17.3Hz), 5.45-5.6(1H,m),
7.35-7.5 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 334, 290
【００４９】製造例１４ 製造例１３と同様にして、次の化合物を得る。 ［（Ｓ）−３−（４−クロロ）フェニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−７−オキソ−６−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イ
ル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3400, 1735, 1700, 1665 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.0-2.3 (1H,m),2.6-3.0 (2H,m), 3.1-3.5 (1H,m), 4.
0-4.3 (3H,m), 4.3-4.5 (1H,m),5.04 (1H,d,J=17.3Hz),
5.52 (1H,d,J=7.1Hz), 7.3-7.5 (2H,m),7.7-7.8 (2H,
m) MASS (m/z) : 324 ((M-100)+1)
７−テトラヒドロ−７−オキソ−６−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イ
ル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3400, 1735, 1700, 1665 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.0-2.3 (1H,m),2.6-3.0 (2H,m), 3.1-3.5 (1H,m), 4.
0-4.3 (3H,m), 4.3-4.5 (1H,m),5.04 (1H,d,J=17.3Hz),
5.52 (1H,d,J=7.1Hz), 7.3-7.5 (2H,m),7.7-7.8 (2H,
m) MASS (m/z) : 324 ((M-100)+1)
【００５０】製造例１５ ［（Ｓ）−６−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル
（６．９３ｇ）の１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）溶液
に、０℃で、４Ｎ塩酸１，４−ジオキサ溶液（９０ｍ
ｌ）を加える。反応混合物を外界温度で一夜撹拌し、減
圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテルを
用いて粉末化して、［（Ｓ）−６−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩
の白色粉末（５．８８ｇ）を得る。 mp : 200−202℃（分解） IR（ヌジョール）: 1725, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7.1Hz), 2.25-2.5
(1H,m), 2.6-2.85(1H,m), 2.95-3.25 (2H,m), 3.95-4.2
5 (3H,m), 4.40 (1H,d,J=17.3Hz),4.83 (1H,d,J=17.3H
z), 7.45-7.65 (3H,m), 7.85-8.0 (2H,m), 8.62(3H,br
s) MASS (m/z) : 290 (M+1)
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル
（６．９３ｇ）の１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）溶液
に、０℃で、４Ｎ塩酸１，４−ジオキサ溶液（９０ｍ
ｌ）を加える。反応混合物を外界温度で一夜撹拌し、減
圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテルを
用いて粉末化して、［（Ｓ）−６−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩
の白色粉末（５．８８ｇ）を得る。 mp : 200−202℃（分解） IR（ヌジョール）: 1725, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7.1Hz), 2.25-2.5
(1H,m), 2.6-2.85(1H,m), 2.95-3.25 (2H,m), 3.95-4.2
5 (3H,m), 4.40 (1H,d,J=17.3Hz),4.83 (1H,d,J=17.3H
z), 7.45-7.65 (3H,m), 7.85-8.0 (2H,m), 8.62(3H,br
s) MASS (m/z) : 290 (M+1)
【００５１】製造例１６ 製造例１５と同様にして、次の化合物を得る。 １） ［（Ｓ）−６−アミノ−２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩 IR (フィルム) : 3350, 1730, 1655 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7.1Hz), 1.75-2.2
(4H,m), 3.39 (2H,br s), 3.95-4.1 (1H,m), 4.12 (1H,
q,J=7.1Hz), 4.29 (2H,s), 4.8-4.95 (1H,m), 6.25-6.3
5 (1H,m), 7.2-7.4 (6H,m) MASS (m/z) : 292 (M+1) ２） ［（Ｓ）−６−アミノ−３−（４−クロロ）フェ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩 IR（ヌジョール）: 3520, 1715, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7.0Hz), 2.2-2.5 (1
H,m), 2.5-2.8 (1H,m), 2.9-3.3 (2H,m), 4.14 (2H,q,J
=7.0Hz), 4.0-4.2 (1H,m), 4.42(1H,d,J=17.3Hz), 4.80
(1H,d,J=17.3Hz), 7.59 (2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J
=8.6Hz), 8.52 (2H,s) MASS (m/z) : 324 (M+1)
−ヘキサヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩 IR (フィルム) : 3350, 1730, 1655 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7.1Hz), 1.75-2.2
(4H,m), 3.39 (2H,br s), 3.95-4.1 (1H,m), 4.12 (1H,
q,J=7.1Hz), 4.29 (2H,s), 4.8-4.95 (1H,m), 6.25-6.3
5 (1H,m), 7.2-7.4 (6H,m) MASS (m/z) : 292 (M+1) ２） ［（Ｓ）−６−アミノ−３−（４−クロロ）フェ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩 IR（ヌジョール）: 3520, 1715, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7.0Hz), 2.2-2.5 (1
H,m), 2.5-2.8 (1H,m), 2.9-3.3 (2H,m), 4.14 (2H,q,J
=7.0Hz), 4.0-4.2 (1H,m), 4.42(1H,d,J=17.3Hz), 4.80
(1H,d,J=17.3Hz), 7.59 (2H,d,J=8.6Hz), 7.95(2H,d,J
=8.6Hz), 8.52 (2H,s) MASS (m/z) : 324 (M+1)
【００５２】製造例１７ ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ
−３−フェニル−６−トリフルオロアセチルアミノ−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル（２．
８８ｇ）のエタノール（２９ｍｌ）懸濁液に、０℃で、
水酸化リチウム水和物（０．９４ｇ）の水（１９ｍｌ）
溶液を１０分間かけて滴下する。反応混合物を外界温度
で一夜撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチル
エーテルと水とに分配する。水層を１Ｎ塩酸（２２．４
ｍｌ）で中和し、減圧下で蒸発させる。残留物をダイヤ
イオンＨＰ−２０（三菱化学）により精製する。溶離剤
として水、つぎに含水メタノール（２０％ｖ／ｖから５
０％ｖ／ｖ）を用いて、［（Ｓ）−６−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の固体
（１．６８ｇ）を得る。 mp : >200℃（分解） IR（ヌジョール）: 3330, 3160, 1645 cm-1 NMR (D2O,δ) : 2.2-2.55 (1H,m), 2.55-2.9 (1H,m),
2.95-3.1 (1H,m),3.1-3.35 (1H,m), 4.1-4.45 (3H,m),
7.3-7.85 (5H,m) MASS (m/z) : 262 (M+1)
−３−フェニル−６−トリフルオロアセチルアミノ−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル（２．
８８ｇ）のエタノール（２９ｍｌ）懸濁液に、０℃で、
水酸化リチウム水和物（０．９４ｇ）の水（１９ｍｌ）
溶液を１０分間かけて滴下する。反応混合物を外界温度
で一夜撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチル
エーテルと水とに分配する。水層を１Ｎ塩酸（２２．４
ｍｌ）で中和し、減圧下で蒸発させる。残留物をダイヤ
イオンＨＰ−２０（三菱化学）により精製する。溶離剤
として水、つぎに含水メタノール（２０％ｖ／ｖから５
０％ｖ／ｖ）を用いて、［（Ｓ）−６−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の固体
（１．６８ｇ）を得る。 mp : >200℃（分解） IR（ヌジョール）: 3330, 3160, 1645 cm-1 NMR (D2O,δ) : 2.2-2.55 (1H,m), 2.55-2.9 (1H,m),
2.95-3.1 (1H,m),3.1-3.35 (1H,m), 4.1-4.45 (3H,m),
7.3-7.85 (5H,m) MASS (m/z) : 262 (M+1)
【００５３】製造例１８ ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（４−
メチル）フェニル−７−オキソ−６−トリフルオロアセ
チルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢
酸エチル（２．０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液
に、０℃で、約０．８Ｎ水酸化リチウム溶液（１５ｍ
ｌ）を加える。反応混合物を外界温度で２時間撹拌し、
減圧下で蒸発させる。残留物を水に溶解させ、ジエチル
エーテルで洗う。水層を１Ｎ塩酸で中和し、減圧下で蒸
発させる。残留物をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
学）カラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤
として水−メタノール（４：１から１：１）混合物を用
いて、［６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
３−（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，
２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の白色結晶（１．０７
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1650, 1620 (sh) cm-1 NMR (D2O,δ) : 2.0-2.3 (1H,m), 2.4-3.3 (3H,m), 2.4
1 および 2.42 (計3H, 各々 s), 4.0-4.5 (2H,m), 5.7-
5.9 (1H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 7.7-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 276 (M+1)
メチル）フェニル−７−オキソ−６−トリフルオロアセ
チルアミノ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢
酸エチル（２．０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）懸濁液
に、０℃で、約０．８Ｎ水酸化リチウム溶液（１５ｍ
ｌ）を加える。反応混合物を外界温度で２時間撹拌し、
減圧下で蒸発させる。残留物を水に溶解させ、ジエチル
エーテルで洗う。水層を１Ｎ塩酸で中和し、減圧下で蒸
発させる。残留物をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
学）カラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤
として水−メタノール（４：１から１：１）混合物を用
いて、［６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
３−（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，
２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の白色結晶（１．０７
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1650, 1620 (sh) cm-1 NMR (D2O,δ) : 2.0-2.3 (1H,m), 2.4-3.3 (3H,m), 2.4
1 および 2.42 (計3H, 各々 s), 4.0-4.5 (2H,m), 5.7-
5.9 (1H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 7.7-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 276 (M+1)
【００５４】製造例１９ 製造例１８と同様にして、次の化合物を得る。 ［６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸 IR（ヌジョール）: 1655, 1595 cm-1 NMR (CD3OD,δ) : 2.0-2.7 (3H,m), 2.9-3.3 (1H,m),
3.85 (3H,s), 3.94(1H,d,J=16.9Hz), 4.43 (1H,d,J=16.
9Hz), 5.8-6.0 (1H,m), 6.9-7.1(2H,m), 7.7-8.0 (2H,
m) MASS (m/z) : 293 (M+1)
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸 IR（ヌジョール）: 1655, 1595 cm-1 NMR (CD3OD,δ) : 2.0-2.7 (3H,m), 2.9-3.3 (1H,m),
3.85 (3H,s), 3.94(1H,d,J=16.9Hz), 4.43 (1H,d,J=16.
9Hz), 5.8-6.0 (1H,m), 6.9-7.1(2H,m), 7.7-8.0 (2H,
m) MASS (m/z) : 293 (M+1)
【００５５】製造例２０ ［６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−
（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２−
ジアゼピン−１−イル］酢酸のクロロホルム（１２ｍ
ｌ）とメタノール（８ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸
エチル溶液（０．７３ｍｌ）を加える。反応混合物を３
分間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物をジメチルス
ルホキシド（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶
解させ、これに、０℃で、ジフェニルジアゾメタン
（１．９５ｇ）を加える。混合物を外界温度で一夜撹拌
し、つぎに、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、飽和
重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物
をシリカゲル（１１０ｇ）カラムクロマトグラフィーに
より精製する。溶離剤としてクロロホルムを用いて、
［６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−
（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２−
ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチル（１．０
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1735, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.67 (2H,br s), 2.0-3.3 (4H,m),
2.37 (3H,s), 4.14(1H,d,J=17.5Hz), 4.87 (1H,d,J=17.
5Hz), 5.4-5.6 (1H,m), 6.8-7.0(1H,m), 7.0-7.4 (12H,
m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 442 (M+1)
（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２−
ジアゼピン−１−イル］酢酸のクロロホルム（１２ｍ
ｌ）とメタノール（８ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸
エチル溶液（０．７３ｍｌ）を加える。反応混合物を３
分間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物をジメチルス
ルホキシド（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶
解させ、これに、０℃で、ジフェニルジアゾメタン
（１．９５ｇ）を加える。混合物を外界温度で一夜撹拌
し、つぎに、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、飽和
重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物
をシリカゲル（１１０ｇ）カラムクロマトグラフィーに
より精製する。溶離剤としてクロロホルムを用いて、
［６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−
（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２−
ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチル（１．０
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1735, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.67 (2H,br s), 2.0-3.3 (4H,m),
2.37 (3H,s), 4.14(1H,d,J=17.5Hz), 4.87 (1H,d,J=17.
5Hz), 5.4-5.6 (1H,m), 6.8-7.0(1H,m), 7.0-7.4 (12H,
m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 442 (M+1)
【００５６】製造例２１ 製造例２０と同様にして、次の化合物を得る。 ［６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチルIR（ヌ
ジョール）: 1735, 1645, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.73 (2H,br s), 1.9-3.3 (4H,m),
3.83 (3H,s), 4.15(1H,d,J=17.5Hz), 4.87 (1H,d,J=17.
5Hz), 4.7-4.9 (1H,m), 6.7-7.1(3H,m), 7.2-7.4 (10H,
m), 7.6-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 458 (M+1)
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチルIR（ヌ
ジョール）: 1735, 1645, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.73 (2H,br s), 1.9-3.3 (4H,m),
3.83 (3H,s), 4.15(1H,d,J=17.5Hz), 4.87 (1H,d,J=17.
5Hz), 4.7-4.9 (1H,m), 6.7-7.1(3H,m), 7.2-7.4 (10H,
m), 7.6-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 458 (M+1)
【００５７】製造例２２ ［（Ｓ）−６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピ
ン−１−イル］酢酸（１．５４ｇ）の水−テトラヒドロ
フラン混合物（５：１、ｖ／ｖ、３０ｍｌ）懸濁液に、
外界温度で、炭酸ナトリウム（１．８７ｇ）および二炭
酸ジ第三級ブチル（３．８６ｇ）を加える。反応混合物
を同温度で２日間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物
をジエチルエーテルと水とに分配する。水層を濃塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、［（Ｓ）−
６−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の粗製油状物
（１．７４ｇ）を得る。粗製の酸（１．７４ｇ）、沃化
エチル（０．５８ｍｌ）および炭酸カリウム（１．００
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）中
混合物を、外界温度で一夜撹拌し、水（５０ｍｌ）中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：
２）混合物を用いて、［（Ｓ）−６−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−
オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１
−イル］酢酸エチルの無色油状物（１．６７ｇ）を得
る。 IR (フィルム) : 3350 (br), 1740, 1705, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.05-2.25 (1H,m),2.7-3.05 (2H,m), 3.25-3.45 (1H,
m), 4.1-4.3 (3H,m), 4.35-4.5 (1H,m), 5.04 (1H,d,J=
17.3Hz), 5.52 (1H,br d,J=7.1Hz), 7.35-7.5 (3H,m),
7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 334, 290
−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピ
ン−１−イル］酢酸（１．５４ｇ）の水−テトラヒドロ
フラン混合物（５：１、ｖ／ｖ、３０ｍｌ）懸濁液に、
外界温度で、炭酸ナトリウム（１．８７ｇ）および二炭
酸ジ第三級ブチル（３．８６ｇ）を加える。反応混合物
を同温度で２日間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物
をジエチルエーテルと水とに分配する。水層を濃塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、［（Ｓ）−
６−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の粗製油状物
（１．７４ｇ）を得る。粗製の酸（１．７４ｇ）、沃化
エチル（０．５８ｍｌ）および炭酸カリウム（１．００
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）中
混合物を、外界温度で一夜撹拌し、水（５０ｍｌ）中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製する。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：
２）混合物を用いて、［（Ｓ）−６−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−
オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１
−イル］酢酸エチルの無色油状物（１．６７ｇ）を得
る。 IR (フィルム) : 3350 (br), 1740, 1705, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (3H,t,J=7.1Hz), 1.41 (9H,s),
2.05-2.25 (1H,m),2.7-3.05 (2H,m), 3.25-3.45 (1H,
m), 4.1-4.3 (3H,m), 4.35-4.5 (1H,m), 5.04 (1H,d,J=
17.3Hz), 5.52 (1H,br d,J=7.1Hz), 7.35-7.5 (3H,m),
7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 334, 290
【００５８】製造例２３ ［（Ｓ）−６−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル
（１．００ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．１０ｇ）
とのエタノール（１０ｍｌ）中混合物を、水素圧１．５
気圧のもとで２．５時間水素化処理する。濾過後、溶液
を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製する。酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：３）混合物で溶出して、［（Ｓ）−６−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色油状
物（０．８９ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3400, 3300, 1740, 1690, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.27 (3H,t,J=7.1Hz), 1.46 (9H,
s), 1.6-1.85 (1H,m),2.1-2.35 (3H,m), 3.95-4.05 (1
H,m), 4.1-4.3 (4H,m), 4.48 (1H,d,J=17.3Hz), 4.9-5.
5 (1H,m), 5.85 (1H,d,J=6.2Hz), 7.25-7.45 (5H,m) MASS (m/z) : 392 (M+1), 336, 292
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル
（１．００ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．１０ｇ）
とのエタノール（１０ｍｌ）中混合物を、水素圧１．５
気圧のもとで２．５時間水素化処理する。濾過後、溶液
を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製する。酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：３）混合物で溶出して、［（Ｓ）−６−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色油状
物（０．８９ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3400, 3300, 1740, 1690, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.27 (3H,t,J=7.1Hz), 1.46 (9H,
s), 1.6-1.85 (1H,m),2.1-2.35 (3H,m), 3.95-4.05 (1
H,m), 4.1-4.3 (4H,m), 4.48 (1H,d,J=17.3Hz), 4.9-5.
5 (1H,m), 5.85 (1H,d,J=6.2Hz), 7.25-7.45 (5H,m) MASS (m/z) : 392 (M+1), 336, 292
【００５９】実施例１ （Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸
ジシクロヘキシルアミン塩（０．８１ｇ）、［（Ｓ）−
６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキ
ソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イ
ル］酢酸エチル（０．７３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（０．２７ｇ）のジクロロメタン
（８．１ｍｌ）中混合物に、０℃で、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．３４ｇ）を加える。反応混合物を外界温度で一夜
撹拌する。濾過後、溶液を減圧下で蒸発させる。残留物
を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残
留物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）混合物を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色油状物
（１．３０ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.25 および 1.26 (計 3H, 各々
d,J=7.1Hz), 1.75-2.1(1H,m), 2.33 および 2.34 (計 3
H, 各々 s), 2.65-3.05 (3H,m), 3.15-3.45 (2H,m), 4.
1-4.35 (4H,m), 4.45-4.65 (1H,m), 5.01 および 5.03
(計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 6.95-7.35 (6H,m), 7.35-
7.55 (3H,m),7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 292
ジシクロヘキシルアミン塩（０．８１ｇ）、［（Ｓ）−
６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキ
ソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イ
ル］酢酸エチル（０．７３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（０．２７ｇ）のジクロロメタン
（８．１ｍｌ）中混合物に、０℃で、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．３４ｇ）を加える。反応混合物を外界温度で一夜
撹拌する。濾過後、溶液を減圧下で蒸発させる。残留物
を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残
留物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：３）混合物を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色油状物
（１．３０ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.25 および 1.26 (計 3H, 各々
d,J=7.1Hz), 1.75-2.1(1H,m), 2.33 および 2.34 (計 3
H, 各々 s), 2.65-3.05 (3H,m), 3.15-3.45 (2H,m), 4.
1-4.35 (4H,m), 4.45-4.65 (1H,m), 5.01 および 5.03
(計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 6.95-7.35 (6H,m), 7.35-
7.55 (3H,m),7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 292
【００６０】実施例２ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 １） ［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオニル）アミノ−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3300, 1740, 1680 (sh), 1640 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.5-1.75 (2
H,m), 2.0-2.3 (3H,m), 2.32 (3H,s), 2.95-3.1 (1H,
m), 3.25-3.45 (1H,m), 3.9-4.45(7H,m), 5.1-5.25 (1
H,m), 7.1-7.45 (10H,m) MASS (m/z) : 498 (M+1) ２） ［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1740, 1680 (sh), 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.2 (1H,
m), 2.33 (3H,s),2.55-3.35 (8H,m), 4.05-4.25 (3H,
m), 4.4-4.6 (1H,m), 4.97 (1H,d,J=17.3Hz), 6.50 (1
H,d,J=6.1Hz), 7.1-7.35 (5H,m), 7.35-7.5 (3H,m),7.7
5-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 510 (M+1) ３） ［（Ｓ）−６−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピ
オニル］アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−
オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１
−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.15 (1
H,m), 2.33 (3H,s),2.5-3.15 (7H,m), 3.2-3.4 (1H,m),
4.05-4.3 (3H,m), 4.45-4.6 (1H,m),4.99 (1H,d,J=17.
3Hz), 5.92 (2H,s), 6.45-6.75 (4H,m), 7.35-7.55(3H,
m), 7.75-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 554 (M+1) ４） ［（Ｓ）−６−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−（２−メチル）フェニルプロピオニル］アミノ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フ
ェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エ
チル IR (フィルム) : 3350, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.2 (1H,
m), 2.30 (3H,s),2.33 (3H,s), 2.55-2.7 (1H,m), 2.75
-3.4 (7H,m), 4.1-4.3 (3H,m),4.4-4.6 (1H,m), 4.97
(1H,d,J=17.3Hz), 6.45 (1H,d,J=6.0Hz),7.0-7.2 (4H,
m), 7.45-7.55 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ５） ［（Ｓ）−６−［２−アセチルチオメチル−３−
（４−フェニル）フェニルプロピオニル］アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル mp : 56−59℃（分解） IR (フィルム) : 3300, 1740, 1680 (sh), 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.24 (3H,t,J=7.1Hz), 1.6-1.7 (2H,
m), 2.34 (3H,s),2.6-3.35 (7H,m), 4.05-4.25 (3H,m),
4.4-4.65 (1H,m), 4.88 および4.99 (計 1H, 各々 d,J
=17.3Hz), 6.39 (0.5H,d,J=6.6Hz), 6.54 (0.5H,d,J=6.
1Hz), 7.15-7.25 (2H,m), 7.3-7.6 (10H,m), 7.75-7.85
(2H,m) MASS (m/z) : 586 (M+1) ６） ［（Ｓ）−６−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3330, 1740, 1680 (sh), 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.95-1.15 (1H,m), 1.24 (3H,t,J=7.
1Hz), 1.41 (3H,d,J=7.0Hz), 2.31 (3H,s), 2.35-2.55
(2H,m), 2.73 (1H,dd,J=6.7,12.7Hz), 2.85-3.2 (3H,
m), 3.39 (1H,dd,J=3.4, 13.2Hz), 4.1-4.25(3H,m), 4.
3-4.5 (1H,m), 4.97 (1H,d,J=17.3Hz), 6.09 (1H,d,J=
6.5Hz),7.1-7.35 (5H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.7-7.8
(2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ７） ［（Ｓ）−６−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3300, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.39 (3H,d,J
=7.0Hz), 1.85-2.0(1H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-2.6 (1H,
m), 2.8-3.05 (4H,m), 3.1-3.3(1H,m), 3.37 (1H,dd,J=
3.6, 13.4Hz), 4.1-4.3 (4H,m), 4.94 (1H,d,J=17.3H
z), 6.24 (1H,d,J=5.8Hz), 7.1-7.35 (5H,m), 7.35-7.5
5 (3H,m),7.7-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ８） ［（Ｓ）−６−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3310, 1740, 1685, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.4 (6H,m), 2.1-2.25 (1H,m),
2.25 (3H,s), 2.5-3.15 (5H,m), 3.2-3.5 (1H,m), 4.0
5-4.35 (4H,m), 4.6-4.75 (1H,m),5.05 (1H,d,J=17.3H
z), 6.69 (1H,d,J=6.5Hz), 7.1-7.55 (8H,m), 7.75-7.9
(2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ９） ［（Ｓ）−６−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25 (3H,d,J=6.9Hz), 1.28 (3H,t,J
=7.2Hz), 1.95-2.15(1H,m), 2.24 (3H,s), 2.55-3.1 (5
H,m), 3.25-3.45 (1H,m), 4.1-4.35(4H,m), 4.6-4.85
(1H,m), 5.05 (1H,d,J=17.3Hz), 6.61 (1H,d,J=6.3Hz),
7.15-7.55 (8H,m), 7.8-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) １０） ［（Ｓ）−６−［２−アセチルチオ−３−
（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオニル］
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−
３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］
酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1730, 1685, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.8-2.05 (1
H,m), 2.35 (3H,s),2.7-3.0 (3H,m), 3.1-3.4 (2H,m),
4.05-4.3 (4H,m), 4.45-4.65 (1H,m), 5.01 および 5.0
4 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 5.93 (2H,s), 6.6-6.75
(3H,m), 6.95-7.1 (1H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.
85 (2H,m) MASS (m/z) : 540 (M+1) １１） ［（Ｓ）−６−（アセチルチオ−３−フェニル
プロピオニル）アミノ−３−（４−クロロ）フェニル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3525 (br), 1730, 1645 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25 および 1.26 (計 3H, 各々 t,J
=7.1Hz), 1.9-2.1(1H,m), 2.33 および 2.34 (計 3H,
各々 s), 2.7-3.1 (3H,m), 3.1-3.4(2H,m), 4.1-4.3 (4
H,m), 4.4-4.6 (1H,m), 5.00 および 5.02 (計 1H,各々
d,J=17.3Hz), 6.97 および 7.08 (計 1H, 各々 d,J=6.
5Hz), 7.1-7.3 (5H,m), 7.40 (2H,d,J=8.5Hz), 7.74 (2
H,d,J=8.5Hz) MASS (m/z) : 530 (M+1)
−フェニルプロピオニル）アミノ−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3300, 1740, 1680 (sh), 1640 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.5-1.75 (2
H,m), 2.0-2.3 (3H,m), 2.32 (3H,s), 2.95-3.1 (1H,
m), 3.25-3.45 (1H,m), 3.9-4.45(7H,m), 5.1-5.25 (1
H,m), 7.1-7.45 (10H,m) MASS (m/z) : 498 (M+1) ２） ［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1740, 1680 (sh), 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.2 (1H,
m), 2.33 (3H,s),2.55-3.35 (8H,m), 4.05-4.25 (3H,
m), 4.4-4.6 (1H,m), 4.97 (1H,d,J=17.3Hz), 6.50 (1
H,d,J=6.1Hz), 7.1-7.35 (5H,m), 7.35-7.5 (3H,m),7.7
5-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 510 (M+1) ３） ［（Ｓ）−６−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピ
オニル］アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−
オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１
−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.15 (1
H,m), 2.33 (3H,s),2.5-3.15 (7H,m), 3.2-3.4 (1H,m),
4.05-4.3 (3H,m), 4.45-4.6 (1H,m),4.99 (1H,d,J=17.
3Hz), 5.92 (2H,s), 6.45-6.75 (4H,m), 7.35-7.55(3H,
m), 7.75-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 554 (M+1) ４） ［（Ｓ）−６−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−（２−メチル）フェニルプロピオニル］アミノ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フ
ェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エ
チル IR (フィルム) : 3350, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 2.0-2.2 (1H,
m), 2.30 (3H,s),2.33 (3H,s), 2.55-2.7 (1H,m), 2.75
-3.4 (7H,m), 4.1-4.3 (3H,m),4.4-4.6 (1H,m), 4.97
(1H,d,J=17.3Hz), 6.45 (1H,d,J=6.0Hz),7.0-7.2 (4H,
m), 7.45-7.55 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ５） ［（Ｓ）−６−［２−アセチルチオメチル−３−
（４−フェニル）フェニルプロピオニル］アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル mp : 56−59℃（分解） IR (フィルム) : 3300, 1740, 1680 (sh), 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.24 (3H,t,J=7.1Hz), 1.6-1.7 (2H,
m), 2.34 (3H,s),2.6-3.35 (7H,m), 4.05-4.25 (3H,m),
4.4-4.65 (1H,m), 4.88 および4.99 (計 1H, 各々 d,J
=17.3Hz), 6.39 (0.5H,d,J=6.6Hz), 6.54 (0.5H,d,J=6.
1Hz), 7.15-7.25 (2H,m), 7.3-7.6 (10H,m), 7.75-7.85
(2H,m) MASS (m/z) : 586 (M+1) ６） ［（Ｓ）−６−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3330, 1740, 1680 (sh), 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.95-1.15 (1H,m), 1.24 (3H,t,J=7.
1Hz), 1.41 (3H,d,J=7.0Hz), 2.31 (3H,s), 2.35-2.55
(2H,m), 2.73 (1H,dd,J=6.7,12.7Hz), 2.85-3.2 (3H,
m), 3.39 (1H,dd,J=3.4, 13.2Hz), 4.1-4.25(3H,m), 4.
3-4.5 (1H,m), 4.97 (1H,d,J=17.3Hz), 6.09 (1H,d,J=
6.5Hz),7.1-7.35 (5H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.7-7.8
(2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ７） ［（Ｓ）−６−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3300, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.39 (3H,d,J
=7.0Hz), 1.85-2.0(1H,m), 2.33 (3H,s), 2.4-2.6 (1H,
m), 2.8-3.05 (4H,m), 3.1-3.3(1H,m), 3.37 (1H,dd,J=
3.6, 13.4Hz), 4.1-4.3 (4H,m), 4.94 (1H,d,J=17.3H
z), 6.24 (1H,d,J=5.8Hz), 7.1-7.35 (5H,m), 7.35-7.5
5 (3H,m),7.7-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ８） ［（Ｓ）−６−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3310, 1740, 1685, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.4 (6H,m), 2.1-2.25 (1H,m),
2.25 (3H,s), 2.5-3.15 (5H,m), 3.2-3.5 (1H,m), 4.0
5-4.35 (4H,m), 4.6-4.75 (1H,m),5.05 (1H,d,J=17.3H
z), 6.69 (1H,d,J=6.5Hz), 7.1-7.55 (8H,m), 7.75-7.9
(2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) ９） ［（Ｓ）−６−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルブチリル）アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１
Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1740, 1680 (sh), 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25 (3H,d,J=6.9Hz), 1.28 (3H,t,J
=7.2Hz), 1.95-2.15(1H,m), 2.24 (3H,s), 2.55-3.1 (5
H,m), 3.25-3.45 (1H,m), 4.1-4.35(4H,m), 4.6-4.85
(1H,m), 5.05 (1H,d,J=17.3Hz), 6.61 (1H,d,J=6.3Hz),
7.15-7.55 (8H,m), 7.8-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 524 (M+1) １０） ［（Ｓ）−６−［２−アセチルチオ−３−
（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロピオニル］
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−
３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］
酢酸エチル IR (フィルム) : 3320, 1730, 1685, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,t,J=7.1Hz), 1.8-2.05 (1
H,m), 2.35 (3H,s),2.7-3.0 (3H,m), 3.1-3.4 (2H,m),
4.05-4.3 (4H,m), 4.45-4.65 (1H,m), 5.01 および 5.0
4 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 5.93 (2H,s), 6.6-6.75
(3H,m), 6.95-7.1 (1H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.
85 (2H,m) MASS (m/z) : 540 (M+1) １１） ［（Ｓ）−６−（アセチルチオ−３−フェニル
プロピオニル）アミノ−３−（４−クロロ）フェニル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチル IR (フィルム) : 3525 (br), 1730, 1645 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.25 および 1.26 (計 3H, 各々 t,J
=7.1Hz), 1.9-2.1(1H,m), 2.33 および 2.34 (計 3H,
各々 s), 2.7-3.1 (3H,m), 3.1-3.4(2H,m), 4.1-4.3 (4
H,m), 4.4-4.6 (1H,m), 5.00 および 5.02 (計 1H,各々
d,J=17.3Hz), 6.97 および 7.08 (計 1H, 各々 d,J=6.
5Hz), 7.1-7.3 (5H,m), 7.40 (2H,d,J=8.5Hz), 7.74 (2
H,d,J=8.5Hz) MASS (m/z) : 530 (M+1)
【００６１】実施例３ （Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸
ジシクロヘキシルアミン塩（０．８７ｇ）、１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（０．４５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（０．２９ｇ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）中混合物に、０℃で、［６−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−３−（４−メチル）フェニル−
７−オキソ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢
酸ジフェニルメチル（０．９５ｇ）のジクロロメタン
（５ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を外界温度で一夜
撹拌する。濾過後、溶液を減圧下で蒸発させる。残留物
を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）
混合物を用いて、［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−
３−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロ−３−（４−メチル）フェニル−７−オキ
ソ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェ
ニルメチルの固体（０．６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1735, 1640 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.32 (3H,s), 2.40
(3H,s), 2.6-3.4(5H,m), 4.1-4.3 (1H,m), 4.31 およ
び 4.32 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz),5.13 および 5.14
(計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 4.4-4.6 (1H,m), 6.85およ
び 6.87 (計 1H, 各々 s), 6.96 および 7.05 (計 1H,
各々 d,J=6.5Hz), 7.1-7.4 (17H,m), 7.6-7.7 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 648 (M+1)
ジシクロヘキシルアミン塩（０．８７ｇ）、１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（０．４５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（０．２９ｇ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）中混合物に、０℃で、［６−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロ−３−（４−メチル）フェニル−
７−オキソ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢
酸ジフェニルメチル（０．９５ｇ）のジクロロメタン
（５ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を外界温度で一夜
撹拌する。濾過後、溶液を減圧下で蒸発させる。残留物
を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水、１Ｎ塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）
混合物を用いて、［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−
３−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロ−３−（４−メチル）フェニル−７−オキ
ソ−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェ
ニルメチルの固体（０．６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1735, 1640 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.32 (3H,s), 2.40
(3H,s), 2.6-3.4(5H,m), 4.1-4.3 (1H,m), 4.31 およ
び 4.32 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz),5.13 および 5.14
(計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 4.4-4.6 (1H,m), 6.85およ
び 6.87 (計 1H, 各々 s), 6.96 および 7.05 (計 1H,
各々 d,J=6.5Hz), 7.1-7.4 (17H,m), 7.6-7.7 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 648 (M+1)
【００６２】実施例４ 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。 ［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピオニル）アミノ−３−（４−メトキシ）フェニル−７
−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
２−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチル IR（ヌジョール）: 1735, 1645 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.0 (1H,m), 2.32 (3H,s), 2.6-
3.4 (5H,m), 3.86(3H,s), 4.1-4.3 (1H,m), 4.30 およ
び 4.31 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz),4.4-4.6 (1H,m),
5.13 および 5.14 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 6.8-7.4
(18H,m), 7.6-7.8 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 664 (M+1)
ピオニル）アミノ−３−（４−メトキシ）フェニル−７
−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
２−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチル IR（ヌジョール）: 1735, 1645 (br) cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.0 (1H,m), 2.32 (3H,s), 2.6-
3.4 (5H,m), 3.86(3H,s), 4.1-4.3 (1H,m), 4.30 およ
び 4.31 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz),4.4-4.6 (1H,m),
5.13 および 5.14 (計 1H, 各々 d,J=17.3Hz), 6.8-7.4
(18H,m), 7.6-7.8 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 664 (M+1)
【００６３】実施例５ ［（Ｓ）−６−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピ
ン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩（０．６７ｇ）とトリ
エチルアミン（０．５０ｍｌ）とのジクロロメタン（１
２ｍｌ）中混合物に、０℃で、（Ｒ）−２−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル
（０．５９ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を２分
間で滴下する。反応混合物を外界温度で一夜撹拌し、ジ
クロロメタンで希釈し、水で洗う。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶
離剤として酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）混合物
を用いて、［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）アミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色油状
物（０．２７ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3300, 1730, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.19 (3H,t,J=7.1Hz), 1.26 (3H,t,J
=7.1Hz), 1.8-2.3(4H,m), 2.45-2.8 (3H,m), 2.85-3.0
(1H,m), 3.2-3.55 (3H,m), 4.0-4.25 (4H,m), 4.28 (1
H,d,J=17.2Hz), 4.97 (1H,d,J=17.2Hz), 7.1-7.35(5H,
m), 7.4-7.55 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 480 (M+1)
−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピ
ン−１−イル］酢酸エチル塩酸塩（０．６７ｇ）とトリ
エチルアミン（０．５０ｍｌ）とのジクロロメタン（１
２ｍｌ）中混合物に、０℃で、（Ｒ）−２−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸エチル
（０．５９ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を２分
間で滴下する。反応混合物を外界温度で一夜撹拌し、ジ
クロロメタンで希釈し、水で洗う。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶
離剤として酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）混合物
を用いて、［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）アミノ−４，５，６，
７−テトラヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸エチルの無色油状
物（０．２７ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3300, 1730, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.19 (3H,t,J=7.1Hz), 1.26 (3H,t,J
=7.1Hz), 1.8-2.3(4H,m), 2.45-2.8 (3H,m), 2.85-3.0
(1H,m), 3.2-3.55 (3H,m), 4.0-4.25 (4H,m), 4.28 (1
H,d,J=17.2Hz), 4.97 (1H,d,J=17.2Hz), 7.1-7.35(5H,
m), 7.4-7.55 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 480 (M+1)
【００６４】実施例６ ［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
−（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチル（０．
５４ｇ）のアニソール（０．８３ｍｌ）溶液に、０℃
で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加える。反応混合物
を外界温度で１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。
残留物を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水および食
塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させる。残留物をシリカゲル（６０ｇ）カラム
クロマトグラフィーにより精製する。溶離剤としてｎ−
ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（１００：１００：１）混
合物を用いて、［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−３−（４−メチル）フェニル−７−オキソ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸（０．２
９ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1730, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.30 および 2.32
(計 3H, 各々 s),2.40 (3H,s), 2.5-3.1 (3H,m), 3.0-
3.4 (2H,m), 4.22 および 4.25(計 1H, 各々 d,J=17.6H
z), 4.2-4.3 (1H,m), 4.4-4.6 (1H,m), 4.96および 4.9
9 (計 1H, 各々 d,J=17.6Hz), 7.01 および 7.10 (計 1
H,各々 d,J=6.6Hz), 7.1-7.4 (7H,m), 7.6-7.8 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 482 (M+1)
ピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
−（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸ジフェニルメチル（０．
５４ｇ）のアニソール（０．８３ｍｌ）溶液に、０℃
で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加える。反応混合物
を外界温度で１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。
残留物を酢酸エチルに溶解させる。有機層を水および食
塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させる。残留物をシリカゲル（６０ｇ）カラム
クロマトグラフィーにより精製する。溶離剤としてｎ−
ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（１００：１００：１）混
合物を用いて、［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−３−（４−メチル）フェニル−７−オキソ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸（０．２
９ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 1730, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.30 および 2.32
(計 3H, 各々 s),2.40 (3H,s), 2.5-3.1 (3H,m), 3.0-
3.4 (2H,m), 4.22 および 4.25(計 1H, 各々 d,J=17.6H
z), 4.2-4.3 (1H,m), 4.4-4.6 (1H,m), 4.96および 4.9
9 (計 1H, 各々 d,J=17.6Hz), 7.01 および 7.10 (計 1
H,各々 d,J=6.6Hz), 7.1-7.4 (7H,m), 7.6-7.8 (2H,m) FAB-MASS (m/z) : 482 (M+1)
【００６５】実施例７ 実施例６と同様にして、次の化合物を得る。 ［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
−（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，
２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 IR (CHCl3) : 1720, 1680, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.32 および 2.33
(計 3H,各々 s),2.7-3.4 (5H,m), 3.86 (3H,s), 4.1-4.
3 (1H,m), 4.23 およひ 4.25(計 1H, 各々 d,J=17.6H
z), 4.4-4.7 (1H,m), 4.98 および 5.00 (計1H, 各々
d,J=17.6Hz), 6.9-7.0 (2H,m), 7.0-7.2 (1H,m), 7.1-
7.4(5H,m), 7.7-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 498 (M+1)
ピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
−（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，
２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 IR (CHCl3) : 1720, 1680, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.32 および 2.33
(計 3H,各々 s),2.7-3.4 (5H,m), 3.86 (3H,s), 4.1-4.
3 (1H,m), 4.23 およひ 4.25(計 1H, 各々 d,J=17.6H
z), 4.4-4.7 (1H,m), 4.98 および 5.00 (計1H, 各々
d,J=17.6Hz), 6.9-7.0 (2H,m), 7.0-7.2 (1H,m), 7.1-
7.4(5H,m), 7.7-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 498 (M+1)
【００６６】実施例８ ［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェ
ニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジア
ゼピン−１−イル］酢酸エチル（０．６０ｇ）のメタノ
ール（１２ｍｌ）溶液を、０℃で３０分間窒素でパージ
する。これに、０℃で、前もって窒素で３０分間パージ
した１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４．８ｍｌ）を滴
下する。反応混合物を外界温度で１時間撹拌し、減圧下
で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。
水層を５％重硫酸カリウム溶液で酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテル
を用いて粉末化して、［（Ｓ）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−６−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニ
ルプロピオニル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−
１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の白色無定
形粉末を得る。 mp : 72−75℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.95-2.25 (2H,m), 2.6-3.35 (5H,
m), 3.4-3.65 (1H,m),4.25 および 4.27 (計 1H, 各々
d,J=17.5Hz), 4.5-4.7 (1H,m), 5.01および 5.03 (計 1
H, 各々 d,J=17.5Hz), 7.1-7.35 (6H,m), 7.35-7.55(3
H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 426 (M+1)
ニルプロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジア
ゼピン−１−イル］酢酸エチル（０．６０ｇ）のメタノ
ール（１２ｍｌ）溶液を、０℃で３０分間窒素でパージ
する。これに、０℃で、前もって窒素で３０分間パージ
した１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４．８ｍｌ）を滴
下する。反応混合物を外界温度で１時間撹拌し、減圧下
で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。
水層を５％重硫酸カリウム溶液で酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテル
を用いて粉末化して、［（Ｓ）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−６−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニ
ルプロピオニル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−
１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の白色無定
形粉末を得る。 mp : 72−75℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.95-2.25 (2H,m), 2.6-3.35 (5H,
m), 3.4-3.65 (1H,m),4.25 および 4.27 (計 1H, 各々
d,J=17.5Hz), 4.5-4.7 (1H,m), 5.01および 5.03 (計 1
H, 各々 d,J=17.5Hz), 7.1-7.35 (6H,m), 7.35-7.55(3
H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 426 (M+1)
【００６７】実施例９ 実施例８と同様にして、次の化合物を得る。 １） ［（Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド
ロ−６−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロ
ピオニル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 82−84℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1720, 1650 (sh), 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.5-1.75 (1H,m), 2.00 (1H,d,J=8.7
Hz), 2.0-2.25 (3H,m), 2.95-3.15 (1H,m), 3.15-3.35
(1H,m), 3.45-3.75 (1H,m), 3.85-4.0 (1H,m), 4.15 (1
H,d,J=17.4Hz), 4.52 (1H,d,J=17.4Hz), 5.0-5.3(2H,
m), 7.1-7.45 (11H,m) MASS (m/z) : 428 (M+1) ２） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピ
オニル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 89−91℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (1H,br t,J=8.4Hz), 2.05-2.25
(1H,m), 2.45-3.4(8H,m), 4.27 (1H,d,J=17.6Hz), 4.5
-4.7 (1H,m), 4.96 (1H,d,J=17.6Hz), 6.76 (1H,d,J=6.
6Hz), 7.05-7.35 (5H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.8
5 (2H,m) MASS (m/z) : 440 (M+1) ３） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−（３，４−メチ
レンジオキシ）フェニルプロピオニル］アミノ−７−オ
キソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−
イル］酢酸 mp : 86−89℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.41 (1H,br t,J=8.4Hz), 2.1-2.25
(1H,m), 2.35-3.0(7H,m), 3.15-3.35 (1H,m), 4.27 (1
H,d,J=17.6Hz), 4.55-4.75 (1H,m),4.96 (1H,d,J=17.6H
z), 5.91 (2H,s), 6.45-6.7 (3H,m), 6.85 (1H,d,J=6.9
Hz), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 484 (M+1) ４） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−（２−メチル）
フェニルプロピオニル］アミノ−７−オキソ−３−フェ
ニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 91−93℃（分解） IR（ヌジョール）: 1725, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.44 (1H,br t,J=8.4Hz), 2.05-2.25
(1H,m), 2.27 (3H,s), 2.45-2.65 (2H,m), 2.7-3.4 (6
H,m), 4.26 (1H,d,J=17.6Hz), 4.5-4.7 (1H,m), 4.97
(1H,d,J=17.6Hz), 6.73 (1H,d,J=6.6Hz), 6.95-7.15(4
H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ５） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
［２−メルカプトメチル−３−（４−フェニル）フェニ
ルプロピオニル］アミノ−７−オキソ−３−フェニル−
１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 105−107℃（分解） IR（ヌジョール）: 1740, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.8 (2H,m), 2.05-2.2 (1H,m),
2.45-3.3 (5H,m),4.1-4.35 (3H,m), 4.45-4.7 (1H,m),
4.89 および 4.98 (計 1H, 各々d,J=17.8Hz), 6.55
(0.5H,d,J=6.9Hz), 6.75 (0.5H,d,J=6.6Hz), 7.1-7.6
(12H,m), 7.7-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 516 (M+1) ６） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 109−112℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.16 (3H,d,J=6.9Hz), 1.51 (1H,br
t,J=8.5Hz), 2.2-2.55(2H,m), 2.6-3.15 (6H,m), 4.21
(1H,d,J=17.6Hz), 4.35-4.45 (1H,m),4.98 (1H,d,J=17.
6Hz), 6.34 (1H,d,J=6.6Hz), 7.1-7.3 (5H,m), 7.3-7.5
(3H,m), 7.7-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ７） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 109−112℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,d,J=6.9Hz), 1.47 (1H,br
t,J=8.5Hz), 1.9-2.1(1H,m), 2.4-2.55 (1H,m), 2.6-3.
3 (6H,m), 4.23 (1H,d,J=17.6Hz),4.25-4.4 (1H,m), 4.
91 (1H,d,J=17.6Hz), 6.48 (1H,d,J=6.2Hz), 7.05-7.35
(5H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.7-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ８） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 122−126℃（分解） IR (ヌジョール) : 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (3H,d,J=6.8Hz), 1.2-1.4 (1H,
m), 2.1-2.35 (2H,m), 2.35-2.65 (2H,m), 2.7-3.15 (3
H,m), 3.15-3.4 (1H,m), 4.34 (1H,d,J=17.6Hz), 4.7-
4.95 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=17.6Hz), 7.0-7.9 (11H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ９） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 109−112℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=6.8Hz), 1.42 (1H,br
t,J=8Hz), 2.1-2.3(1H,m), 2.4-3.4 (7H,m), 4.31 (1H,
d,J=17.6Hz), 4.7-4.9 (1H,m),5.07 (1H,d,J=17.6Hz),
7.1-7.95 (11H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) １０） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６
−［２−メルカプト−３−（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニルプロピオニル］アミノ−７−オキソ−３−
フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 91−93℃（分解） IR (（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.2 (3H,m), 2.7-3.6 (5H,m),
4.29 (1H,d,J=17.6Hz),4.5-4.7 (1H,m), 4.95 および
4.98 (計 1H, 各々 d,J=17.6Hz), 5.92(2H,s), 6.55-6.
8 (3H,m), 7.1-7.6 (4H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 470 (M+1) １１） ［（Ｓ）−３−（４−クロロ）フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−６−（（Ｓ）−２−メルカ
プト−３−フェニルプロピオニル）アミノ−７−オキソ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 102−105℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1635 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.2 (1H,m), 2.00 および 2.08
(計 1H, 各々 d,J=9.0Hz), 2.6-3.0 (2H,m), 2.9-3.3
(3H,m), 3.3-3.7 (1H,m), 4.28(1H,d,J=17.6Hz), 4.4-
4.7 (1H,m), 4.93 (1H,d,J=17.6Hz), 5.1-5.7(1H,br
s), 6.9-7.4 (5H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 460 (M+1)
ロ−６−（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロ
ピオニル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 82−84℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1720, 1650 (sh), 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.5-1.75 (1H,m), 2.00 (1H,d,J=8.7
Hz), 2.0-2.25 (3H,m), 2.95-3.15 (1H,m), 3.15-3.35
(1H,m), 3.45-3.75 (1H,m), 3.85-4.0 (1H,m), 4.15 (1
H,d,J=17.4Hz), 4.52 (1H,d,J=17.4Hz), 5.0-5.3(2H,
m), 7.1-7.45 (11H,m) MASS (m/z) : 428 (M+1) ２） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピ
オニル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−
１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 89−91℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (1H,br t,J=8.4Hz), 2.05-2.25
(1H,m), 2.45-3.4(8H,m), 4.27 (1H,d,J=17.6Hz), 4.5
-4.7 (1H,m), 4.96 (1H,d,J=17.6Hz), 6.76 (1H,d,J=6.
6Hz), 7.05-7.35 (5H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.8
5 (2H,m) MASS (m/z) : 440 (M+1) ３） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−（３，４−メチ
レンジオキシ）フェニルプロピオニル］アミノ−７−オ
キソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−
イル］酢酸 mp : 86−89℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.41 (1H,br t,J=8.4Hz), 2.1-2.25
(1H,m), 2.35-3.0(7H,m), 3.15-3.35 (1H,m), 4.27 (1
H,d,J=17.6Hz), 4.55-4.75 (1H,m),4.96 (1H,d,J=17.6H
z), 5.91 (2H,s), 6.45-6.7 (3H,m), 6.85 (1H,d,J=6.9
Hz), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 484 (M+1) ４） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−（２−メチル）
フェニルプロピオニル］アミノ−７−オキソ−３−フェ
ニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 91−93℃（分解） IR（ヌジョール）: 1725, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.44 (1H,br t,J=8.4Hz), 2.05-2.25
(1H,m), 2.27 (3H,s), 2.45-2.65 (2H,m), 2.7-3.4 (6
H,m), 4.26 (1H,d,J=17.6Hz), 4.5-4.7 (1H,m), 4.97
(1H,d,J=17.6Hz), 6.73 (1H,d,J=6.6Hz), 6.95-7.15(4
H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ５） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
［２−メルカプトメチル−３−（４−フェニル）フェニ
ルプロピオニル］アミノ−７−オキソ−３−フェニル−
１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 105−107℃（分解） IR（ヌジョール）: 1740, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.8 (2H,m), 2.05-2.2 (1H,m),
2.45-3.3 (5H,m),4.1-4.35 (3H,m), 4.45-4.7 (1H,m),
4.89 および 4.98 (計 1H, 各々d,J=17.8Hz), 6.55
(0.5H,d,J=6.9Hz), 6.75 (0.5H,d,J=6.6Hz), 7.1-7.6
(12H,m), 7.7-7.85 (2H,m) MASS (m/z) : 516 (M+1) ６） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 109−112℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.16 (3H,d,J=6.9Hz), 1.51 (1H,br
t,J=8.5Hz), 2.2-2.55(2H,m), 2.6-3.15 (6H,m), 4.21
(1H,d,J=17.6Hz), 4.35-4.45 (1H,m),4.98 (1H,d,J=17.
6Hz), 6.34 (1H,d,J=6.6Hz), 7.1-7.3 (5H,m), 7.3-7.5
(3H,m), 7.7-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ７） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 109−112℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,d,J=6.9Hz), 1.47 (1H,br
t,J=8.5Hz), 1.9-2.1(1H,m), 2.4-2.55 (1H,m), 2.6-3.
3 (6H,m), 4.23 (1H,d,J=17.6Hz),4.25-4.4 (1H,m), 4.
91 (1H,d,J=17.6Hz), 6.48 (1H,d,J=6.2Hz), 7.05-7.35
(5H,m), 7.35-7.55 (3H,m), 7.7-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ８） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 122−126℃（分解） IR (ヌジョール) : 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (3H,d,J=6.8Hz), 1.2-1.4 (1H,
m), 2.1-2.35 (2H,m), 2.35-2.65 (2H,m), 2.7-3.15 (3
H,m), 3.15-3.4 (1H,m), 4.34 (1H,d,J=17.6Hz), 4.7-
4.95 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=17.6Hz), 7.0-7.9 (11H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) ９） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニ
ルブチリル）アミノ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ
−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 109−112℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (3H,d,J=6.8Hz), 1.42 (1H,br
t,J=8Hz), 2.1-2.3(1H,m), 2.4-3.4 (7H,m), 4.31 (1H,
d,J=17.6Hz), 4.7-4.9 (1H,m),5.07 (1H,d,J=17.6Hz),
7.1-7.95 (11H,m) MASS (m/z) : 454 (M+1) １０） ［（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−６
−［２−メルカプト−３−（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニルプロピオニル］アミノ−７−オキソ−３−
フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 91−93℃（分解） IR (（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.2 (3H,m), 2.7-3.6 (5H,m),
4.29 (1H,d,J=17.6Hz),4.5-4.7 (1H,m), 4.95 および
4.98 (計 1H, 各々 d,J=17.6Hz), 5.92(2H,s), 6.55-6.
8 (3H,m), 7.1-7.6 (4H,m), 7.75-7.9 (2H,m) MASS (m/z) : 470 (M+1) １１） ［（Ｓ）−３−（４−クロロ）フェニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−６−（（Ｓ）−２−メルカ
プト−３−フェニルプロピオニル）アミノ−７−オキソ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 102−105℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1635 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.2 (1H,m), 2.00 および 2.08
(計 1H, 各々 d,J=9.0Hz), 2.6-3.0 (2H,m), 2.9-3.3
(3H,m), 3.3-3.7 (1H,m), 4.28(1H,d,J=17.6Hz), 4.4-
4.7 (1H,m), 4.93 (1H,d,J=17.6Hz), 5.1-5.7(1H,br
s), 6.9-7.4 (5H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 460 (M+1)
【００６８】実施例１０ ［６−（（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
−（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸（０．２７ｇ）の水
（０．６ｍｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）溶液に、窒
素雰囲気下、０℃で、２８％アンモニア水（５．６ｍ
ｌ）を加える。反応混合物を同温度で２０分間撹拌す
る。反応混合物を５％硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍ
ｌ）中に注いで、白色沈殿を得る。この沈殿を水を用い
て粉末化して、［４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニ
ル）アミノ−３−（４−メチル）フェニル−７−オキソ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の白色結
晶（０．２４ｇ）を得る。 mp : 105−107℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 1.99 および 2.08
(計 1H, 各々 d,J=9.0Hz), 2.40 (3H,s), 2.6-3.3 (5H,
m), 3.3-3.7 (1H,m), 4.4-4.7(1H,m), 4.26 および 4.2
7 (計 1H, 各々 d,J=17.5Hz), 4.93 および4.95 (計 1
H, 各々 d,J=17.5Hz), 7.03 (1H,d,J=8.4Hz), 7.1-7.4
(7H,m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 440 (M+1)
ピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３
−（４−メチル）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸（０．２７ｇ）の水
（０．６ｍｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）溶液に、窒
素雰囲気下、０℃で、２８％アンモニア水（５．６ｍ
ｌ）を加える。反応混合物を同温度で２０分間撹拌す
る。反応混合物を５％硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍ
ｌ）中に注いで、白色沈殿を得る。この沈殿を水を用い
て粉末化して、［４，５，６，７−テトラヒドロ−６−
（（Ｓ）−２−メルカプト−３−フェニルプロピオニ
ル）アミノ−３−（４−メチル）フェニル−７−オキソ
−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イル］酢酸の白色結
晶（０．２４ｇ）を得る。 mp : 105−107℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 1.99 および 2.08
(計 1H, 各々 d,J=9.0Hz), 2.40 (3H,s), 2.6-3.3 (5H,
m), 3.3-3.7 (1H,m), 4.4-4.7(1H,m), 4.26 および 4.2
7 (計 1H, 各々 d,J=17.5Hz), 4.93 および4.95 (計 1
H, 各々 d,J=17.5Hz), 7.03 (1H,d,J=8.4Hz), 7.1-7.4
(7H,m), 7.6-7.8 (2H,m) MASS (m/z) : 440 (M+1)
【００６９】実施例１１ 実施例１０と同様にして、次の化合物を得る。 ［４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（（Ｓ）−２−
メルカプト−３−フェニルプロピオニル）アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 104−105℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.00 および 2.08
(計 1H, 各々 d,J=9Hz), 2.6-3.3 (5H,m), 3.3-3.7 (1
H,m), 3.86 (3H,s), 4.25 および4.26 (計 1H, 各々 d,
J=17.5Hz), 4.5-4.8 (1H,m), 4.93 および 4.95(計 1H,
各々 d,J=17.5Hz), 6.9-7.0 (2H,m), 7.0-7.4 (6H,m),
7.7-7.9(2H,m) MASS (m/z) : 456 (M+1)
メルカプト−３−フェニルプロピオニル）アミノ−３−
（４−メトキシ）フェニル−７−オキソ−１Ｈ−１，２
−ジアゼピン−１−イル］酢酸 mp : 104−105℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1625 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.1 (1H,m), 2.00 および 2.08
(計 1H, 各々 d,J=9Hz), 2.6-3.3 (5H,m), 3.3-3.7 (1
H,m), 3.86 (3H,s), 4.25 および4.26 (計 1H, 各々 d,
J=17.5Hz), 4.5-4.8 (1H,m), 4.93 および 4.95(計 1H,
各々 d,J=17.5Hz), 6.9-7.0 (2H,m), 7.0-7.4 (6H,m),
7.7-7.9(2H,m) MASS (m/z) : 456 (M+1)
【００７０】実施例１２ ［（Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）アミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジ
アゼピン−１−イル］酢酸エチル（０．３５ｇ）のメタ
ノール（７ｍｌ）溶液に、０℃で、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（２．９ｍｌ）を滴下する。反応混合物を外界温
度で６時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を水と
ジエチルエーテルとに分配する。水層を１Ｎ塩酸（２．
９ｍｌ）で中和する。生じた沈殿を濾取して、［（Ｓ）
−６−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキ
ソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イ
ル］酢酸の白色固体（０．２３ｇ）を得る。 mp : 205−206℃（分解） IR（ヌジョール）: 3170, 1665 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.7-1.95 (2H,m), 1.95-2.25 (1H,
m), 2.35-2.5 (2H,m),2.55-2.75 (2H,m), 2.9-3.15 (1
H,m), 3.15-3.3 (1H,m), 3.35-3.5 (1H,m), 4.23 (1H,
d,J=17.2Hz), 4.67 (1H,d,J=17.2Hz), 7.1-7.35 (5H,
m),7.4-7.6 (3H,m), 7.8-7.95 (2H,m) MASS (m/z) : 424 (M+1)
−フェニルプロピル）アミノ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−７−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジ
アゼピン−１−イル］酢酸エチル（０．３５ｇ）のメタ
ノール（７ｍｌ）溶液に、０℃で、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（２．９ｍｌ）を滴下する。反応混合物を外界温
度で６時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を水と
ジエチルエーテルとに分配する。水層を１Ｎ塩酸（２．
９ｍｌ）で中和する。生じた沈殿を濾取して、［（Ｓ）
−６−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキ
ソ−３−フェニル−１Ｈ−１，２−ジアゼピン−１−イ
ル］酢酸の白色固体（０．２３ｇ）を得る。 mp : 205−206℃（分解） IR（ヌジョール）: 3170, 1665 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.7-1.95 (2H,m), 1.95-2.25 (1H,
m), 2.35-2.5 (2H,m),2.55-2.75 (2H,m), 2.9-3.15 (1
H,m), 3.15-3.3 (1H,m), 3.35-3.5 (1H,m), 4.23 (1H,
d,J=17.2Hz), 4.67 (1H,d,J=17.2Hz), 7.1-7.35 (5H,
m),7.4-7.6 (3H,m), 7.8-7.95 (2H,m) MASS (m/z) : 424 (M+1)
【００７１】
【発明の効果】本発明に係るジアザ環式化合物またはそ
れらの塩は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対して強い阻害作用
を有することが確認された。
れらの塩は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対して強い阻害作用
を有することが確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２４３ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２４３ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 の化合物およびその塩。式中、Ｒ1 はアシル、メルカプ
トまたは保護されたメルカプトであり；Ｒ2 は水素；ま
たは、低級アルキレンジオキシもしくはアリールで置換
されていてもよいアリールであり；Ｒ3 は、アリールで
置換されていてもよいアシル低級アルキルであり；Ｒ4
は低級アルキル；シクロ低級アルキル；または、ハロゲ
ンもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリ
ールであり；Ａは単結合または低級アルキレンであり；
Ｘは低級アルキレンであり；Ｙは単結合または 【化２】 であり；Ｚは低級アルキレンであり；Ｒ5 は水素または
低級アルキルであり；Ｒ6 は水素であるか；または、 Ｒ5 とＲ6 とが一緒になって単結合を形成する。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9502257.0A GB9502257D0 (en) | 1995-02-06 | 1995-02-06 | New diazacyclic compounds,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB9502257-0 | 1995-02-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231516A true JPH08231516A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=10769139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1640696A Pending JPH08231516A (ja) | 1995-02-06 | 1996-02-01 | ジアザ環式化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08231516A (ja) |
| GB (1) | GB9502257D0 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102991A1 (ja) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Daiso Co., Ltd. | 非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体 |
| US7750162B2 (en) | 2004-04-19 | 2010-07-06 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparation of nonnatural amino acid and intermediate thereof |
| US7968577B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
-
1995
- 1995-02-06 GB GBGB9502257.0A patent/GB9502257D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-01 JP JP1640696A patent/JPH08231516A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102991A1 (ja) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Daiso Co., Ltd. | 非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体 |
| US7750162B2 (en) | 2004-04-19 | 2010-07-06 | Daiso Co., Ltd. | Process for preparation of nonnatural amino acid and intermediate thereof |
| JP4752761B2 (ja) * | 2004-04-19 | 2011-08-17 | ダイソー株式会社 | 非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体 |
| US7968577B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9502257D0 (en) | 1995-03-29 |
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