JP4752761B2 - 非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体 - Google Patents

非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体 Download PDF

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Description

本発明は、非天然型アミノ酸の製造方法、その中間体の製造方法ならびにその中間体に関する。
近年、非天然型アミノ酸や非天然型アミノ酸を含む化合物の、医薬や農薬への応用が進められている。中でも、末端側鎖に芳香環や複素環を有する非天然型アミノ酸は、生物化学的に興味深い活性を示す例が数多く報告されており、新しい医薬や農薬への応用が期待されている。末端側鎖に芳香環や複素環を有する非天然型アミノ酸の製造法はいくつか報告されているが、アミノ酸側鎖での炭素−炭素結合形成反応（カップリング）を利用した製造方法として、銅やパラジウムなど有機金属試薬を利用する方法が知られている（例えば、非特許文献１〜３参照。）。しかしながら、有機金属試薬は一般に高価である上、取り扱いが不便であることに加え、アミノ酸の精製処理に難があるなどの問題があり、工業上より有利な製造方法の開発が望まれていた。
一方、マロン酸ジエステルをアミノ酸側鎖にカップリングした非天然型アミノ酸の製造方法が報告されている（例えば、非特許文献４〜６参照。）。しかしながら、これまでに得られたマロン酸を側鎖にもつ非天然型アミノ酸の利用例は、通常のマロン酸合成から予想される範囲である、マロン酸部分から１分子の脱炭酸にとどまっており、マロン酸部分から２分子の脱炭酸が必要である、末端側鎖に芳香環や複素環を有する非天然型アミノ酸の製造に応用できるものではなかった。
El Marini, A. et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 554-558 (1989) Jackson, R. F. W. et al., J. Org. Chem., 57, 3397-3404 (1992) Collier, F. N. et al., Tetrahedron Lett., 41, 7115-7119 (2000) Boggs, N. T. et al., J. Org. Chem., 44, 2262-2269 (1979) Chauvel, E. N. et al., J. Med. Chem., 37, 2950-2957 (1994) Ciapetti, P. et al., Tetrahedron Lett., 39, 3843-3846 (1998)
効率的な非天然型アミノ酸の製造方法、その中間体並びにその製造方法の提供。
本発明者は上記の点に鑑み、非天然型アミノ酸の新たな製造方法を鋭意検討した結果、マロン酸化合物を鍵化合物とする非天然型アミノ酸の新規な製造方法およびその製法に有用な中間体を見出した。
本発明は下記式（Ａ１）で表される末端構成化合物、下記式（Ａ２）で表されるマロン酸化合物および下記式（Ａ３）で表される原料アミノ酸
Figure 0004752761
 を反応させ、下記式（Ｂ）で表される化合物
Figure 0004752761
 を製造（工程１）し、ついで、該化合物（Ｂ）のＲ２におけるカルボキシル基の保護基を脱保護させ、そして脱炭酸させる（工程２）ことを特徴とする下記式（Ｃ）で表される非天然型アミノ酸
Figure 0004752761
 を製造する方法（但し、上記式中、Ｘ１およびＸ２は、脱離基を意味し、Ｒ１は、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換不飽和複素環基、またはＲ６ＣＯ基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、保護されたカルボキシル基を意味し、Ｒ４は保護されたアミノ基を意味し、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、Ｒ６は置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、そしてｐ、ｑおよびｒは、互いに独立して、０〜１０の整数を意味する。）に関する。
本発明は、下記反応式で示される通り、末端構成化合物（Ａ１）、マロン酸化合物（Ａ２）および原料アミノ酸（Ａ３）から、中間体（Ｂ）を製造した後、該中間体（Ｂ）のマロン酸部分のカルボキシル基の保護基を脱保護し、２分子の脱炭酸反応を経て、非天然型アミノ酸（Ｃ）を製造する方法に関する。
Figure 0004752761
 （式中の各記号は前掲と同じ。）
本発明は、また該中間体（Ｂ）のマロン酸部分、即ちＲ２におけるカルボキシル基の保護基を脱保護させ、ついで脱炭酸させる（工程２）ことを特徴とする上記式（Ｃ）の非天然型アミノ酸の製造方法に関する。
本発明は、さらに上記反応で用いられる下記式（Ｂ）で表される新規化合物
Figure 0004752761
 にも関する（但し、上記式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換不飽和複素環基、またはＲ６ＣＯ基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、保護されたカルボキシル基を意味し、Ｒ４は保護されたアミノ基を意味し、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、Ｒ６は置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、そしてｐ、ｑおよびｒは、互いに独立して、０〜１０の整数を意味する。）。
本発明方法における重要な構成要素である、末端構成化合物（Ａ１）、マロン酸化合物（Ａ２）、および原料アミノ酸（Ａ３）について、以下に詳細に説明する。
本発明方法において使用される末端構成化合物（Ａ１）は、マロン酸化合物による求核置換反応を受けるための脱離基Ｘ１を有する、芳香族化合物、不飽和複素環化合物、または芳香族基や不飽和複素環基などのＲ６がＣＯを介してＸ１と結合してなる化合物である。
末端構成化合物（Ａ１）において、Ｒ１は置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換不飽和複素環基、またはＲ６ＣＯ基を意味する。
Ｒ１としての芳香族基は、５〜８の員数からなる単環式芳香族基またはそれらが２以上縮環した多環式芳香族基であり、例として、フェニル、ナフチル、フェナンシル、アントラニルなどが挙げられる。該芳香族基の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロホルミル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、オキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、ホスフィノ、アミノ、イミノ、チオ、メルカプト、スルホ、スルフェニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アゾ、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、イソシアネート、シリルまたは有機金属など、有機化学で一般に知られている基または原子が例示される。また、芳香族基の置換基がさらに置換基を有していてもよい。
Ｒ１としての不飽和複素環基は環内にヘテロ原子を有するものであれば、芳香族性のもののほか、非芳香族性のものであってもよい。不飽和複素環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リン、セレンなどであってよく、これらを同時に２つ以上含んでいてもよい。また、不飽和複素環基は環内にカルボニル基を有するもの、例えばオキサゾロニル基であってもよい。
不飽和複素環基の例として、芳香族性のものは、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、キノリルなどが挙げられ、非芳香族性のものは、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニルなどが挙げられる。含窒素不飽和複素環としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、キノリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニルなどが挙げられる。また、不飽和複素環基の置換基としては、上記芳香族基の置換基として例示したものと同じ基が挙げられる。
Ｒ１としてのＲ６ＣＯ基におけるＲ６とは、水素原子を除き後記Ｒ５と同じ基を意味し、好ましくは置換もしくは非置換芳香族基および置換もしくは非置換不飽和複素環基を意味する。
末端構成化合物（Ａ１）において、Ｘ１は脱離基を意味する。脱離基Ｘ１を有する、芳香族化合物、不飽和複素環化合物の脱離基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロ、メタンスルホニル（メシル）オキシ、トルエンスルホニル（トシル）オキシ、ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシなどが挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロ、メタンスルホニル（メシル）オキシ、トルエンスルホニル（トシル）オキシ、ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシが挙げられる。
Ｒ６ＣＯに結合する脱離基にはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロ、アルコキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシなどが挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロが挙げられる。
本発明方法において使用されるマロン酸化合物（Ａ２）は、マロン酸ジエステルおよびメルドラム酸である。
マロン酸化合物（Ａ２）において、Ｒ２は、保護されたカルボキシル基を意味する。保護されたカルボキシル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはtert-ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、２つのカルボキシル基を閉環して保護したメルドラム酸も本マロン酸の等価体として本発明方法に使用することができる。
本発明において使用される原料アミノ酸（Ａ３）は、マロン酸化合物（Ａ２）による求核置換反応を受けるための脱離基Ｘ２を有するアミノ酸である。
原料アミノ酸（Ａ３）において、Ｘ２は前掲のＸ１と同様、脱離基を意味し、Ｒ３は前掲のＲ２と同様、保護されたカルボキシル基を意味する。脱離基Ｘ２として好ましいものには、ヨード、ブロモ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはノシルオキシが挙げられる。
原料アミノ酸（Ａ３）において、Ｒ４は保護されたアミノ基を意味する。保護されたアミノ基とは、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、スルホニルアミノ、Ｎ−フタルイミドなどが挙げられる。中でも、アルキルオキシカルボニルアミノ基が好ましい。また、原料アミノ酸（Ａ３）中、Ｒ３とＲ４を閉環して保護した化合物、例えば、オキサゾロンやヒダントインなども、本アミノ酸の等価体として本発明方法に使用することができる。
原料アミノ酸（Ａ３）において、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味する。飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基とは、飽和脂肪族炭化水素基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等のアルキル基、炭素−炭素間二重結合または炭素−炭素間三重結合のような炭素−炭素間不飽和基を有する脂肪族炭化水素基、すなわちビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル等のアルケニル基、またはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等のアルキニル基であって、これらは直鎖状、分岐状または環状のものであってよい。脂肪族炭化水素基の置換基としては、上記芳香族基の置換基として例示したものが挙げられる。脂肪族炭化水素基は置換基として芳香族基を有するもの、即ちアラルキル、アラルケニル、アラルキニルであってもよい。アラルキルの例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。脂肪族炭化水素基の炭素数は特に制限はないが、好ましくは１〜３０であり、より好ましくは１〜２０である。また、環状脂肪族炭化水素基の員数は好ましくは３〜１０、より好ましくは５〜７である。
飽和複素環基とは、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、１，３−ジチアニル、ラクトン環、ラクタム環などいわゆる脂肪族ヘテロ環状化合物が挙げられる。飽和複素環基の置換基としては、上記芳香族基の置換基として例示したものが挙げられる。
芳香族基および不飽和複素環としては、上記のＲ１の場合に挙げたそれぞれの基と同じ基を意味する。
Ｒ５が置換した炭素原子は不斉炭素原子であり、原料アミノ酸（Ａ３）として、光学活性を有するものでも、ラセミ体のいずれでもかまわない。また、Ｒ５が置換した炭素原子以外の部分に不斉炭素原子を有するアミノ酸でもかまわない。
原料アミノ酸（Ａ３）において、ｐ、ｑおよびｒは、互いに独立して、０〜１０の整数を意味する。α−アミノ酸（ｑ＝ｒ＝０）、β−アミノ酸（ｑ＋ｒ＝１）、γ−アミノ酸（ｑ＋ｒ＝２）などの種々のアミノ酸を本発明方法において使用することができる。また、ｐ、ｑ、ｒの数に特に制限はないが、好ましくは０〜５、さらに好ましくは０〜３である。
本発明方法の工程１について、以下に詳細に説明する。
工程１で示した、中間体（Ｂ）の製造は、通常のマロン誘導体のアルキル／アリール化反応で知られている反応条件で、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる（例えばJ. Mathieu, J. Weill-Raynal 著、「Formation of C-C Bonds」、第２巻、ドイツ、Georg Thieme Publishers、1975、p.2-279、p.371-386 参照）。塩基の具体例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ナトリウムアミド、カリウム−tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム，酢酸ナトリウムなど、文献記載のものを広く使用することができる。なかでも水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、炭酸カリウムは好収率を与えることが多く、好ましい。炭酸カリウムは、アミノ酸部分のラセミ化を抑制するため、さらに好ましい。また、これらの塩基を１種または２種以上組み合わせて使用することができる。
溶媒の具体例としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテルなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノールなど）、芳香族系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、スチレン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（ＤＭＦ）、クロロベンゼン、安息香酸メチルなど）、エステル系溶媒（酢酸エチルなど）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）および非プロトン性極性溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなど）および水などが挙げられる。なかでもケトン系溶媒、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒が好収率を与えることが多く、好ましい。ケトン系溶媒は、安価で取り扱いが容易であるので、さらに好ましい。また、これらの溶媒を１種または２種以上組合せて使用することもできる。相間移動触媒を用いた不均一系の溶媒も使用することができる。反応温度は通常−２０℃〜１３０℃である。
中間体（Ｂ）の製造において、末端構成化合物（Ａ１）とマロン酸化合物（Ａ２）と原料アミノ酸（Ａ３）との反応の順番にとくに制限はない。すなわち、先に末端構成化合物（Ａ１）とマロン酸化合物（Ａ２）を反応させた後、原料アミノ酸（Ａ３）を反応させて中間体（Ｂ）を製造してもよい（処方ａ）し、先に原料アミノ酸（Ａ３）とマロン酸化合物（Ａ２）を反応させた後、末端構成化合物（Ａ１）を反応させて中間体（Ｂ）を製造してもよい（処方ｂ）。また、末端構成化合物（Ａ１）とマロン酸化合物（Ａ２）と原料アミノ酸（Ａ３）の３成分を一つの系で反応させる、いわゆるワンポット法で中間体（Ｂ）を合成してもよい（処方ｃ）。中でも、処方ａによる製造が、収率も良好であり、もっとも好ましい。
原料アミノ酸（Ａ３）の脱離基Ｘ２がヨウ素以外の場合、反応系に触媒としてＮａＩなどのヨウ化物イオンを添加することで、反応性が向上することがある。
本発明方法の工程２について、以下に詳細に説明する。
工程２は、中間体（Ｂ）のマロン酸部分、即ちＲ２におけるカルボキシル基の保護基を脱保護し、２分子の脱炭酸反応を経て、非天然型アミノ酸（Ｃ）を製造する方法する工程である。
工程２において、中間体（Ｂ）のＲ２におけるカルボキシル基の保護基を脱保護するには、一般に知られている、アミノ酸成分を含む化合物における脱保護方法を用いることができる。例として、酸加水分解、塩基加水分解、または加水素分解などが挙げられる。
酸加水分解を行う場合、Ｒ２として適しているものには、tert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。例えば、無溶媒下、あるいはジクロロメタン、クロロホルムのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理し、中和することで脱保護が行える。反応温度は通常−１０〜５０℃である。
塩基加水分解を行う場合、Ｒ２として適しているものには、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基のような低級アルキル基のエステルが挙げられる。例えば、通常、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンと水の混合溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基で処理、中和することで脱保護ができる。反応温度は通常−１０〜８０℃である。
加水素分解を行う場合、Ｒ２として適しているものには、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。例えば、適当な溶媒中でラネーニッケル、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素と反応させるか、あるいはパラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素供与体、例えばギ酸アンモニウム、シクロヘキセンなどと反応させることで脱保護ができる。
使用する溶媒の具体例としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。反応温度は通常０〜１００℃であり、常圧または加圧下に行われる。
工程２において、中間体（Ｂ）のＲ２におけるカルボキシル基の保護基を脱保護した後、２分子の脱炭酸反応により、非天然型アミノ酸（Ｃ）を製造するには、無溶媒下、あるいは適当な溶媒中で加熱して行う。使用できる溶媒としては、特に制限はないが、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、メシチレン、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ、水などが挙げられる。また、これらの溶媒を１種または２種以上組合せて使用することもできる。反応温度は通常１０〜１４０℃である。
２分子の脱炭酸反応は、酸性条件下や、塩基性条件下でも実施できるが、温和な中性条件下でも実施できるという特徴を有する。中性条件下で行うことにより、非天然型アミノ酸（Ｃ）中に存在する保護基の脱離、およびアミノ酸部分の不斉炭素上でのラセミ化などが抑制されるため、非天然型アミノ酸（Ｃ）の製造に有利である。中性条件下とは、非天然型アミノ酸（Ｃ）中に存在する、カルボキシル基またはアミノ基の保護基の脱離がほとんど観測されない条件を意味し、およその目安として、脱炭酸反応の液１ｍＬに対し、０.５ｍＬの水を加えて十分に攪拌した後、水を多く含む相のｐＨが３〜１０の範囲である。
工程２において、２分子の脱炭酸反応を行うには、得られる非天然型アミノ酸（Ｃ）のＲ１が、電子吸引性の置換基であることが好ましい。通常、マロン酸誘導体からの脱炭酸は１分子で停止するが、Ｒ１が電子吸引性であると、２分子目の脱炭酸が促進される。電子吸引性のＲ１としては、芳香族基、およびＲ６ＣＯ基（Ｒ６は前掲と同じ。）が代表として挙げられる。同じく芳香族性を有する不飽和複素環基の他、非芳香族であっても、式（Ａ２）に由来するマロン酸部分の中心炭素原子と不飽和複素環基の不飽和部分が単結合で結合した不飽和複素環基（例えば２−オキサゾリジニル基）、もまた電子吸引性基の代表として例示される。含窒素不飽和複素環基は電子吸引性が高いので、特に好ましい。芳香族基や不飽和複素環基が非置換の他、電子吸引性の置換基、例えば、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、アルコキシカルボニル基、トリハロメチル基およびカルバモイル基で置換された芳香族基や不飽和複素環基が更に好ましい。
工程２において、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６における基の置換基としてニトロ基を有する中間体（Ｂ）を使用し、加水素分解によりカルボキシル基の保護基を脱保護すれば、該ニトロ基がアミノ基に変換された非天然型アミノ酸（Ｃ）を得ることができる。さらに、中間体（Ｂ）中のＲ３およびＲ４の保護基として、Ｒ２の脱保護条件では分解されにくい種類のものを利用すれば、アミノ酸部分の保護されたカルボキシル基Ｒ３、および保護されたアミノ基Ｒ４が残った型の非天然型アミノ酸（Ｃ）を得ることができる。
本発明方法により、従来になかった製法で簡便に非天然型アミノ酸を合成することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
反応器等：反応器を窒素雰囲気下にフレームドライ乾燥し、基質、求核剤、触媒、溶媒等を仕込んだ。
溶媒：各種溶媒は、使用直前に蒸留精製したものを使用した。
機器分析：1H NMRは日本電子データム（株）製GSX270型FT-NMR装置を用いて測定した。
ｐＨ測定：脱炭酸反応の溶媒１ｍＬに対し、０.５ｍＬの水を加えて十分に攪拌した後、水を多く含む相のｐＨを、ｐＨ試験紙を用いて測定した。
原料合成：（Ｓ）−ホモセリン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−１−ベンジルエステル、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ジエチル、フェニルマロン酸ジエチル、２−クロロ−５−ニトロピリジンは東京化成工業(株)から購入したものを使用した。（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシブタン酸はＦｌｕｋａ社（スイス）から購入したものを使用した。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸メチルエステル（１）、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸メチルエステル（２）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸ベンジルエステル（３）、および（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヨードブタン酸メチルエステル（４）は、文献（Ohwada, J. ら、Chem. Pharm. Bull., 42, 1703-1705 (1994)）を参考にして、（Ｓ）−ホモセリンから合成した。（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヨードペンタン酸ベンジルエステル（５）は、文献（Jackson, R. F. W. ら、J. Org. Chem., 63, 7875-7884 (1998)）を参考にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−１−ベンジルエステルから合成した。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシプロパン酸メチルエステル（６）の合成は、文献（Chauvel, E. N. ら、J. Med. Chem., 37, 2950-2957 (1994)）を参考にして、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチルエステルから合成した。（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシブタン酸メチルエステル（７）は、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシブタン酸から、メチルエステル化、脱ベンジル化、メシル化により合成した。光学活性アミノ酸誘導体の光学純度はいずれも９９％ｅｅ以上であった。
参考例１
５−ニトロ−２−ピリジルマロン酸ジベンジル（８）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、ＴＨＦ２０ｍＬに水素化ナトリウム８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ：６０％品）を入れ、ＴＨＦ１０ｍＬで希釈したマロン酸ジベンジル２.８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。水素の発生が停止後、ＴＨＦ１０ｍＬに溶解させた２−クロロ−５−ニトロピリジン１.５９ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２４時間攪拌後、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル２００ｍＬを加え、沈殿物を溶解させた。水相を分離後、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、有機相を減圧留去した残留物をヘキサン５０ｍＬで２回洗浄後、乾燥して橙色固体の（８）を得た（３.２９ｇ、収率８１％）。
参考例２
５−ニトロ−２−ピリジルマロン酸ジエチル（９）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、ＴＨＦ２０ｍＬに水素化ナトリウム８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ：６０％品）を入れ、ＴＨＦ１０ｍＬで希釈したマロン酸ジエチル１.６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。水素の発生が停止後、ＴＨＦ１０ｍＬに溶解させた２−クロロ−５−ニトロピリジン１.５９ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２４時間攪拌後、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル２００ｍＬを加え、沈殿物を溶解させた。水相を分離後、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、有機相を減圧留去した残留物をヘキサン５０ｍＬで２回洗浄後、乾燥して黄色固体の（９）を得た（２.４５ｇ、収率８７％）。
参考例３
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−ヘキサン二酸 １−メチルエステル ６−ベンジルエステル（１０）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、ＤＭＦ２０ｍＬに水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ：６０％品）を入れ、ＤＭＦ１０ｍＬで希釈したマロン酸ジベンジル２.８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。水素の発生が停止後、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解した（４）１.７２ｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。７０℃で２０時間攪拌後、氷冷下、１Ｎ塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１０）を得た（１.３５ｇ、収率５４％）。
参考例４
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−エトキシカルボニル−ペンタン二酸 １−メチルエステル ５−エチルエステル（１１）の合成
窒素雰囲気下に０℃にて、ＤＭＦ２０ｍＬに水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ：６０％品）を入れ、ＤＭＦ１０ｍＬで希釈したマロン酸ジエチル１．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。水素の発生が停止後、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解した（６）１.４９ｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌後、氷冷下、１Ｎ塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１１）を得た（０．７９ｇ、収率４４％）。
実施例１
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ヘキサン二酸 １−メチルエステル ６−ベンジルエステル（１２）の合成（処方ａ）
窒素雰囲気下に室温にて、（８）を４.０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）と（４）を３.４３ｇ（１０ｍｍｏｌ）とをアセトン１００ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム６.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２４時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて溶解させた。水相を分離し、有機相を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１２）を得た（４.３５ｇ、収率７０％）。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.40 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 2H), 2.49 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.00-5.15 (br, 1H), 5.15 (s, 4H), 7.12-7.35 (m, 10H), 7.82 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 9.28 (d, J=2.5Hz, 1H).
実施例２
（１２）の合成（処方ｂ）
窒素雰囲気下に室温にて、ＴＨＦ５ｍＬに水素化ナトリウム６０ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ：６０％品）を入れ、ＴＨＦ２ｍＬで希釈した（１０）４９９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。水素の発生が停止後、ＴＨＦ２ｍＬに溶解させた２−クロロ−５−ニトロピリジン１５９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。６０℃で２４時間攪拌後、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル１５ｍＬを加え、水相を分離後、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、有機相を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して（１２）を得た（１８６ｍｇ、収率３０％）。
実施例３
（１２）の合成（処方ｃ）
窒素雰囲気下にて、アセトン１０ｍＬに炭酸カリウム１.３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン３１７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）とマロン酸ジベンジル５６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と（４）６８６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を入れ、５５℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、残留物を酢酸エチル１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて溶解させた。水相を分離後、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、有機相を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して（１２）を得た（３１１ｍｇ、収率２５％）。
実施例４
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシカルボニル−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ヘキサン二酸 １−メチルエステル ６−エチルエステル（１３）の合成（処方ａ）
窒素雰囲気下に室温にて、（９）を２.８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と（２）を３.４５ｇ（１０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム６.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム０.７５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２４時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて溶解させた。水相を分離し、有機相を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１３）を得た（２.７６ｇ、収率５２％）。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.24 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H), 2.47 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.24 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.25-4.40 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.40 (m,5H), 7.87 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.46 (dd, J=8.9, 2.7Hz, 1H), 9.32 (d, J=2.7Hz, 1H).
実施例５
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ヘキサン二酸 １，６−ジベンジルエステル（１４）の合成（処方ａ）
窒素雰囲気下に室温にて、（５）を４.０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）と（３）を３.８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム６.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム０.７５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２４時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて溶解させた。水相を分離し、有機相を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１４）を得た（３.２８ｇ、収率４７％）。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.41 (s, 9H), 1.55-1.85 (m, 2H), 2.49 (t, J=8.4Hz, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.05-5.15 (br, 1H), 5.14 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.05-7.38 (m, 15H), 7.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.40 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 9.30 (d, J=2.5Hz, 1H).
実施例６
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチルオキシカルボニル−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ヘキサン二酸 １−メチルエステル ６−エチルエステル（１５）の合成（処方ａ）
窒素雰囲気下に室温にて、（９）を２．８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と（４）を３.４３ｇ（１０ｍｍｏｌ）とをアセトン１００ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム６.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２４時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて溶解させた。水相を分離し、有機相を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１５）を得た（３.３８ｇ、収率６８％）。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.20-1.35 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 2H), 2.47 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.15-4.45 (m, 5H), 5.15-5.30 (br, 1H), 7.86 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 9.37 (d, J=2.5Hz, 1H).
実施例７
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−エトキシカルボニル−６−フェニルヘプタン二酸 １−ベンジルエステル−７−エチルエステル（１６）の合成（処方ａ）
窒素雰囲気下に室温にて、（５）を４．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）とフェニルマロン酸ジエチルを２．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム６.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２４時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて溶解させた。水相を分離し、有機相を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１６）を得た（２．７１ｇ、収率５０％）。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.15-1.35 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.55-1.92 (m, 4H), 2.44 (t, J=8.4Hz, 2H), 4.10-4.35 (m, 5H), 5.05-5.12 (br, 1H), 5.14-5.20 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 10H).
実施例８
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−エトキシカルボニル−４−フェニルカルボニルペンタン二酸 １−メチルエステル−５−エチルエステル（１７）の合成（処方ｂ）
窒素雰囲気下に室温にて、ＴＨＦ５０ｍＬに水素化ナトリウム６００ｍｇ（１５ｍｍｏｌ：６０％品）を入れ、ＴＨＦ２０ｍＬで希釈した（１１）３７７ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。水素の発生が停止後、ＴＨＦ２０ｍＬに溶解させたベンゾイルクロライド１４１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。６０℃で２４時間攪拌後、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル１５０ｍＬを加え、水相を分離後、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、有機相を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して（１７）を得た（３２６ｍｇ、収率７０％）。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.15-1.30 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.51-2.58 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 5H), 5.05-5.15 (br, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H).
実施例９
（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ヘキサン二酸 １−メチルエステル ６−ベンジルエステル（１８）の合成（処方ａ）
窒素雰囲気下に室温にて、（７）を３．１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と（８）を４．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム６.９ｇ（５０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム０．７５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２４時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて溶解させた。水相を分離し、有機相を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、溶媒を減圧留去して淡黄色粘凋液状の（１８）を得た（２．７３ｇ、収率４４％）。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.45 (s, 9H), 2.41-2.74 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 1H), 5.00-5.15 (br, 1H), 5.15-5.26 (m, 4H), 7.15-7.35 (m, 10H), 7.80 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 9.32 (d, J=2.5Hz, 1H).
実施例１０
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５−アミノピリジン−２−イル）ペンタン酸メチルエステル（１９）の合成
（１２）の３.１１ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶かした後、１０％パラジウム−炭素３００ｍｇを加え、水素常圧雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素をろ別後、ろ液を減圧留去し、残渣にトルエン５０ｍＬを加え、１００℃で５時間攪拌した（ｐＨ＝７）。二酸化炭素の発生が停止したことを確認した後、有機相を減圧濃縮して黄色粘凋液体の（１９）を得た（１.３７ｇ、収率８５％）。光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 (s, 9H), 1.60-1.90 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.07-5.17 (br, 1H), 6.90-6.92 (m, 2H), 8.02 (d, J=2.5Hz, 1H).
実施例１１
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）ペンタン酸（２０）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、（１３）の２.６６ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬと水１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却し、水酸化リチウム１水和物６９３ｍｇ（１６.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸（１６．５ｍｍｏｌ）で注意深く中和した後、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、４０℃で３０分攪拌を行い（ｐＨ＝４）、二酸化炭素の発生が停止したことを確認後、溶媒を減圧留去して淡黄色固体の（２０）を得た（１.４９ｇ、収率８０％）。光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.70-2.00 (m, 4H), 2.86-3.06 (m, 2H), 4.45 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 6H), 8.43 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 9.39 (d, J=2.4Hz, 1H), 10.00-10.90 (br, 1H).
実施例１２
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５−アミノピリジン−２−イル）ペンタン酸（２１）の合成
（１４）の１.３９ｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶かした後、１０％パラジウム−炭素１５０ｍｇを加え、水素常圧雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素をろ別後、ろ液を減圧留去し、残渣にトルエン５０ｍＬを加え、１００℃で５時間攪拌した（ｐＨ＝７）。二酸化炭素の発生が停止したことを確認した後、有機相を減圧濃縮し、淡黄色固体の（２１）を得た（５４４ｍｇ、収率８８％）。光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
1H NMR (D2O) δ : 1.41 (s, 9H), 1.55-1.85 (m, 4H), 2.83 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.75-3.95 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 2.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.5Hz, 1H).
実施例１３
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５−ニトロピリジン−２−イル）ペンタン酸（２２）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、（１５）の２．４８ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬと水１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却し、水酸化リチウム１水和物６９３ｍｇ（１６.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸（１６．５ｍｍｏｌ）で注意深く中和した後、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、４０℃で３０分攪拌を行い（ｐＨ＝４）、二酸化炭素の発生が停止したことを確認後、溶媒を減圧留去して淡黄色固体の（２２）を得た（１.３５ｇ、収率８０％）。光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.45 (s, 9H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.86-3.06 (t, J=7.5, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 5.23 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 9.40 (d, J=2.4Hz, 1H).
実施例１４
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルヘキサン酸（２３）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、（１６）の２.７１ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬと水１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却し、水酸化リチウム１水和物６９３ｍｇ（１６.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸（１６.５ｍｍｏｌ）で注意深く中和した後、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、８０℃で５時間攪拌を行い（ｐＨ＝４）、二酸化炭素の発生が停止したことを確認後、溶媒を減圧留去して淡黄色液体の（２３）を得た（１.２３ｇ、収率８０％）。光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.48 (s, 9H), 1.50-2.10 (m, 6H), 2.56-2.66 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).
実施例１５
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸（２４）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、（１７）の２.４０ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬと水１０ｍＬに溶かした後、０℃に冷却し、水酸化リチウム１水和物６９３ｍｇ（１６.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸（１６.５ｍｍｏｌ）で注意深く中和した後、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。有機相を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、６０℃で３時間攪拌を行い（ｐＨ＝４）、二酸化炭素の発生が停止したことを確認後、溶媒を減圧留去して淡黄色液体の（２４）を得た（１.２４ｇ、収率７７％）。光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 2H), 3.33 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.09-4.16 (m, 1H), 5.09-5.19 (br, 1H), 7.28-7.44 (m, 3H), 7.82-7.92 (m, 2H).
実施例１６
（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５−アミノピリジン−２−イル）ペンタン酸メチルエステル（２５）の合成
（１８）の３.１１ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶かした後、１０％パラジウム−炭素３００ｍｇを加え、水素常圧雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素をろ別後、ろ液を減圧留去し、残渣にトルエン５０ｍＬを加え、１００℃で５時間攪拌した（ｐＨ＝７）。二酸化炭素の発生が停止したことを確認した後、有機相を減圧濃縮して黄色粘凋液体の（２５）を得た（１.２９ｇ、収率８０％）。光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
1H NMR (CDCl3) δ : 1.42 (s, 9H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.49-2.78 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 5.07-5.17 (br, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 8.07 (d, J=2.5Hz, 1H).
本発明は、医薬や農薬の中間体として有用な非天然型アミノ酸の製造に関する。

Claims (13)

  1. 下記式（Ｂ)で表される化合物
    Figure 0004752761
    のＲ２におけるカルボキシル基の保護基を脱保護させ、ついで脱炭酸させる(工程２）ことを特徴とする下記式（Ｃ）で表される非天然型アミノ酸
    Figure 0004752761
    を製造する方法（但し、上記式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換不飽和複素環基、またはＲ６ＣＯ基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、保護されたカルボキシル基を意味し、Ｒ４は保護されたアミノ基を意味し、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、Ｒ６は置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、そしてｐ、ｑおよびｒは、互いに独立して、０〜１０の整数を意味する。）。
  2. 下記式（Ａ１）で表される末端構成化合物、下記式（Ａ２）で表されるマロン酸化合物および下記式（Ａ３）で表される原料アミノ酸
    Figure 0004752761
    を反応させ、下記式（Ｂ）で表される化合物
    Figure 0004752761
    を製造（工程１）し、ついで、該化合物（Ｂ）のＲ２におけるカルボキシル基の保護基を脱保護させ、そして脱炭酸させる（工程２）ことを特徴とする下記式（Ｃ）で表される非天然型アミノ酸
    Figure 0004752761
    を製造する方法（但し、上記式中、Ｘ１およびＸ２は、脱離基を意味し、Ｒ１は、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換不飽和複素環基、またはＲ６ＣＯ基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、保護されたカルボキシル基を意味し、Ｒ４は保護されたアミノ基を意味し、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、Ｒ６は置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、そしてｐ、ｑおよびｒは、０〜１０の整数を意味する。）。
  3. 工程１の反応を、塩基存在下で行う請求項２の方法。
  4. 工程１において、塩基存在下で末端構成化合物（Ａ１）とマロン酸化合物（Ａ２）を反応させた後、原料アミノ酸（Ａ３）を反応させる請求項２の方法。
  5. 化合物（Ｂ）のＲ１、Ｒ５またはＲ６における基の置換基としてニトロ基を有する場合、工程２における加水素分解によるカルボキシル基の保護基の脱保護にともない、該ニトロ基がアミノ基に変換される工程を含む請求項１または２に記載の方法。
  6. Ｒ３がアルコキシカルボニル基であり、Ｒ４がアシルアミノ基、Ｎ−フタルイミド基、またはアルキルオキシカルボニルアミノ基であり、そしてｐ、ｑおよびｒが、互いに独立して、０〜５の整数である請求項１または２に記載の方法。
  7. Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、アルコキシカルボニル基であり、Ｒ４がアルキルオキシカルボニルアミノ基であり、Ｒ５が水素原子であり、ｐ、ｑおよびｒが、互いに独立して、０〜３の整数である請求項１または２に記載の方法。
  8. Ｒ５の置換した不斉炭素原子が光学活性である請求項１または２に記載の方法。
  9. 下記式（Ｂ）で表される化合物。
    Figure 0004752761
    （但し、上記式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換芳香族基、置換もしくは非置換不飽和複素環基、またはＲ６ＣＯ基を意味し、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、保護されたカルボキシル基を意味し、Ｒ４は保護されたアミノ基を意味し、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、Ｒ６は置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換芳香族基、または置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和複素環基を意味し、そしてｐ、ｑおよびｒは、互いに独立して、０〜１０の整数を意味する。）。
  10. 式（Ｂ）において、Ｒ３がアルコキシカルボニル基であり、Ｒ４がアシルアミノ基、Ｎ−フタルイミド基、またはアルキルオキシカルボニルアミノ基であり、そしてｐ、ｑおよびｒが、互いに独立して、０〜５の整数である請求項９記載の化合物。
  11. 式（Ｂ）において、Ｒ２およびＲ３基が、互いに独立して、アルコキシカルボニル基であり、Ｒ４がアルキルオキシカルボニルアミノ基であり、そしてｐ、ｑおよびｒが、互いに独立して、０〜３の整数である請求項９記載の化合物。
  12. 式（Ｂ）において、Ｒ１が置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換含窒素不飽和複素環基、または置換もしくは非置換ベンゾイル基であり、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ４がベンジルオキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基または９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ基であり、Ｒ５が水素原子であり、そしてｐ、ｑおよびｒが、互いに独立して、０〜３の整数である請求項９記載の化合物。
  13. 式（Ｂ）において、Ｒ５の置換した不斉炭素原子が光学活性である請求項９に記載の化合物。
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