JPH09118662A - 尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 この発明の課題は、中性エンドペプチダーゼ
およびアンジオテンシン変換酵素に対して阻害作用を有
する尿素誘導体およびその塩の提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は複素環基等、Ｒ² はカルボキシ等、Ｒ³
は低級アルキル等、Ｒ⁵はカルボキシ等、Ａは低級アル
キレン、Ｙは低級アルキレン、Ｒ⁴ は水素等、Ｒ ⁶ はア
リールで置換されていてもよい低級アルキル等をそれぞ
れ意味する。］で示される尿素誘導体およびその塩であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規尿素誘導体およびその塩、
詳しくは中性エンドペプチダーゼ（以下ＮＥＰ）および
アンジオテンシン変換酵素（以下ＡＣＥ）に対して阻害
活性を有する尿素誘導体およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】ある種の尿素誘導体が、たとえばＥＰ特
許出願公開第００７４０７０号において、ＡＣＥ阻害剤
として知られている。また、ある種のグルタリルアミノ
酸が、たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ第９４／０６７５６
号において、ＡＣＥ阻害剤として知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対して阻害作用を有
する新規な化合物およびその塩を提供することにある。

【０００４】

【発明を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、後記一般式［Ｉ］
で示される尿素誘導体およびその塩がＮＥＰおよびＡＣ
Ｅに対して強い阻害作用を有することを見出し、本発明
を完成するに至った。より詳細には、この発明は、中性
エンドペプチダーゼ（以下ＮＥＰ）、たとえば中性エン
ドペプチダ−ゼＥＣ３．４．２４．１１に対する阻害活
性ならびにアンジオテンシン変換酵素（以下ＡＣＥ）に
対する阻害活性を有する新規尿素誘導体およびその塩に
関する。それらを含有する医薬組成物はヒトまたは動物
における高血圧、心不全、狭心症などの種々の心血管障
害、腎不全、周期性浮腫、肝硬変、アルドロステロン過
剰症、高カルシウム尿症などの治療および／または予防
に有用である。さらに、目的化合物は、緑内障、喘息、
炎症、疼痛、てんかん、痴呆、肥満および胃腸障害（と
くに下痢および過敏性腸症候群）の治療および／または
予防剤として、また胃液分泌の調節および高レニン血症
の治療に、有用であると期待される。この発明の目的
は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対する阻害活性を有する新規
かつ有用な尿素誘導体を提供することである。強力な血
管拡張作用、利尿作用およびナトリウム排泄増加作用を
有する心房性ナトリウム利尿ペプチド（以下ＡＮＰ）な
らびに内因性モルヒネ様ペプチドであるエンケファリン
を含むいくつかのペプチドホルモンの分解にＮＥＰが関
与していることは、周知である。すなわち、ＮＥＰ阻害
剤はＡＮＰおよびエンケファリンの生物活性を増強する
ことができる。それゆえ、ＮＥＰを阻害する化合物は、
高血圧、心不全、狭心症などの種々の心血管障害、腎不
全、周期性浮腫、肝硬変、アルドロステロン過剰症、高
カルシウム尿症、その他の上記した諸疾患の治療および
／または予防に有用である。さらに、ＡＣＥは、アンジ
オテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの変換の触媒と
なるペプチジルジペプチダーゼであることが周知であ
る。アンジオテンシンＩＩは、副腎皮質によるアルドス
テロン分泌を刺激もする血管収縮物質である。従って、
ＡＣＥ阻害剤は、高血圧、心不全などの種々の心血管障
害の治療および／または予防にも有用である。この発明
の目的とする尿素誘導体は、新規であり、つぎの一般式
［Ｉ］によって表わすことができる：

【化２】 式中、Ｒ¹ は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、保護されたアミノ、低級アルキルチオ、複素環基、
アシルアミノならびにヒドロキシ、アリールオキシもし
くはヒドロキシアリールオキシで置換されていてもよい
アリールからなる群から選ばれた置換基で置換された低
級アルキル；複素環基；またはアミノもしくは保護され
たアミノで置換されていてもよいシクロ低級アルキルで
あり、Ｒ² はカルボキシまたはエステル化されたカルボ
キシであり、Ｒ³ は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アル
コキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、シクロ低級ア
ルキル、アシル、アリールもしくは複素環基で置換され
ていてもよい低級アルキル；またはシクロ低級アルキル
であり、Ｒ⁵ はカルボキシまたはエステル化されたカル
ボキシであり、Ａは低級アルキレンであり、Ｙは低級ア
ルキレンであり、Ｒ⁴ は水素または低級アルキルであ
り、Ｒ⁶ は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アル低級ア
ルコキシ、ハロアル低級アルコキシ、アル低級アルキル
チオ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチ
オ、複素環基、アシルならびにヒドロキシ、低級アルキ
レンジオキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アリ
ールオキシ、ヒドロキシアリールオキシ、複素環基、ハ
ロアリール、ハロ低級アルキルアリールもしくはアシル
アミノアリールで置換されていてもよいアリールからな
る群から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級ア
ルキルであるか、もしくはＲ⁴ とＲ⁶ とが一緒になって
芳香族炭化水素で縮合されていてもよい低級アルキレン
を形成する。ならびにその塩である。目的化合物［Ｉ］
またはその塩は、下記の諸方法によって製造できる。

【０００５】方法１

【化３】

【０００６】方法２

【化４】

【０００７】方法３

【化５】

【０００８】方法４

【化６】

【０００９】方法５

【化７】 ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ａおよ
びＹは各々上に定義した通りであり、Ｒ⁵ _aはエステル化
されたカルボキシであり、Ｒ² _aはエステル化されたカル
ボキシであり、Ｒ¹ _aは、ヒドロキシ、低級アルキルアミ
ノ、低級アルキルチオ、複素環基ならびにヒドロキシ、
アリールオキシもしくはヒドロキシアリールオキシで置
換されていてもよいアリールからなる群から選ばれた置
換基で置換されていてもよい保護されたアミノ置換低級
アルキル；Ｎ−保護されたＮ−含有複素環基；または保
護されたアミノで置換されたシクロ低級アルキルであ
り、Ｒ¹ _bは、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、保護さ
れたアミノ、低級アルキルチオ、複素環基ならびにヒド
ロキシ、アリ−ルオキシもしくはヒドロキシアリールオ
キシで置換されていてもよいアリールからなる群から選
ばれた置換基で置換されていてもよいアミノ置換低級ア
ルキル；Ｎ−含有複素環基；またはアミノで置換された
シクロ低級アルキルである。

【００１０】本明細書の上記および後記の説明において
本発明の範囲に包含されるべき種々の定義の好適な例
を、以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに
断らない限り、炭素原子数１〜６の基を意味するものと
する。「シクロ低級アルキル」なる表現における低級部
分は、炭素原子数３〜６の基を意味するものとする。好
適な「低級アルキル」ならびに「低級アルキルアミ
ノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルコキシ」、
「アル低級アルコキシ」、「ハロアル低級アルコキ
シ」、「アル低級アルキルチオ」、「低級アルコキシ低
級アルキル」および「ハロ低級アルキルアリール」なる
表現における好適な低級アルキル部分としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状
または分枝鎖状のものが挙げられる。好適な「シクロ低
級アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルであり、なかでも好ま
しいのは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
る。好適な「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素または沃
素であり、なかでも好ましいのは、塩素である。「ハロ
アル低級アルコキシ」なる表現における好適なハロ部分
は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、な
かでも好ましいのは、フルオロである。好適な「アリー
ル」、「アリールオキシ」、「ヒドロキシアリールオキ
シ」、「ハロアリール」、「ハロ低級アルキルアリー
ル」および「アシルアミノアリール」なる表現における
好適なアリール部分ならびに「アル低級アルコキシ」、
「ハロアル低級アルコキシ」および「アル低級アルキル
チオ」なる表現における好適なアル部分としては、フェ
ニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフェニル
［たとえばトリル、メシチル、クメニル、キシリル、ブ
チルフェニル、第三級ブチルフェニル、ジエチルフェニ
ル、ジイソプロピルフェニル、ジ第三級ブチルフェニル
など］などが挙げられ、なかでも好ましいのは、フェニ
ル、トリルまたはナフチルである。

【００１１】好適な「アリールオキシ」としては、フェ
ノキシ、ナフチルオキシ、低級アルキルで置換されたフ
ェノキシ［たとえばトリルオキシ、メシチルオキシ、ク
メニルオキシ、キシリルオキシ、ブチルフェノキシな
ど］などが挙げられ、なかでも好ましいのは、フェノキ
シである。好適な「ヒドロキシアリールオキシ」として
は、ヒドロキシフェノキシ、ヒドロキシナフチルオキシ
などの、ヒロドキシで置換されたアリールオキシが挙げ
られ、なかでも好まししのは、ヒドロキシフェノキシで
ある。好適な「アル低級アルコキシ」としては、ベンジ
ルオキシ、フェネチルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、
トリチルオキシ、ナフチルメトキシなどが挙げられ、な
かでも好ましいのは、ベンジルオキシである。好適な
「ハロアル低級アルコキシ」としては、フルオロベンジ
ルオキシ、クロロベンジルオキシ、ヨードベンジルオキ
シ、フルオロフェネチルオキシなどの、ハロゲンで置換
されたアリールで置換されている低級アルコキシが挙げ
られ、なかでも好ましいのはフルオロベンジルオキシで
ある。好適な「低級アルキルアミノ」としては、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ、第三級ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチル
アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジペンチルアミノ、ジ
ヘキシルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノなどのモノま
たはジ（低級アルキル）アミノが挙げられ、なかでも好
ましいのは、メチルアミノである。好適な「低級アルコ
キシ」および「低級アルコキシ低級アルキル」なる表現
における好適な低級アルコキシ部分としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられ、な
かでも好ましいのは、メトキシである。

【００１２】好適な「低級アルキレン」としては、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチ
レン、エチルエチレンなどの直鎖状または分枝鎖状のも
のが挙げられ、なかでも好ましいのは、メチレンまたは
トリメチレンである。好適な「低級アルキレンジオキ
シ」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
トリメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、プ
ロピレンジオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、なかでも好ましいのは、メチレンジオキシで
ある。好適な「保護されたヒドロキシ」としては、低級
アルキル［たとえばイソプロピル、第三級ブチルな
ど］、低級アルコキシ低級アルキル［たとえばメトキシ
メチル、イソブトキシメチルなど］、置換または無置換
アル低級アルキル［たとえばベンジル、メトキシベンジ
ル、ニトロベンジル、ジフェニルメチル、ビス（メトキ
シフェニル）メチル、トリフェニルメチルなど］、置換
または無置換アリール［たとえばフェニル、ジニトロフ
ェニルなど］、アシル、たとえば置換または無置換低級
アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル
など］、低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
など］、アロイル［たとえばベンゾイルなど］、置換ま
たは無置換アル低級アルコキシカルボニル［たとえばベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカル
ボニルなど］などの常用のヒドロキシ保護基で、なかで
も好ましいのは、置換または無置換低級アルコキシカル
ボニル、とくに好ましいのは、第三級ブトキシカルボニ
ル、トリフルオロアセチル、イソプロピルもしくは第三
級ブチルで置換されたヒドロキシが挙げられる。

【００１３】好適な「アシル」、「アシル低級アルキ
ル」、「アシルアミノ」ならびに「アシルアミノアリー
ル」なる表現における好適なアシル部分としては、カル
ボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級アルキル、
シクロ低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低
級アルコキシ低級アルキルおよび複素環基からなる群か
ら選ばれた置換基で置換されていてもよいカルバモイ
ル；低級アルカノイル；アロイル；複素環カルボニル；
低級アルキルスルホニルなどが挙げられ、なかでも好ま
しいのは、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、
低級アルカノイル、アリールカルバモイル、低級アルキ
ルスルホニルまたは複素環カルボニルである。エステル
化されたカルボキシとしては、置換または無置換低級ア
ルコキシカルボニル［たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルなど］、置換または
無置換アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシ
カルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナ
フチルオキシカルボニルなど］、置換または無置換アル
低級アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカ
ルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのは、低
級アルコキシカルボニルまたはアル低級アルコキシカル
ボニル［より好ましくはジフェニル低級アルコキシカル
ボニル］である。低級アルカノイルとしては、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ルなどが挙げられる。アロイルとしては、ベンゾイル、
ナフトイル、低級アルキルで置換されたベンゾイル［た
とえばトルオイル、キシロイルなど］などが挙げられ
る。好適な「複素環基」ならびに「複素環カルボニル」
なる表現における好適な複素環部分としては、窒素原
子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも
１個含有する飽和または不飽和、単環式または多環式の
ものが挙げられる。

【００１４】このように定義される「複素環基」の好適
な例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３
〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、た
とえばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ジヒドロピリジル、テト
ラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テ
トラゾリルなど；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３
〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、た
とえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、
ピペラジニルなど；１〜５個の窒素原子を含有する不飽
和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリ
ル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、
イソキニリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルな
ど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する不飽和３〜８員複素単環基、たとえばオキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルなど；１〜２
個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３
〜８員複素単環基、たとえばモルホリノ、シドノニルな
ど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員複素
単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジ
アゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原
子とを含有する飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニ
ルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員
複素単環基、たとえばチエニルなど；１〜２個の硫黄原
子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員複素単
環基、たとえばフリルなど；１〜２個の硫黄原子を含有
する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニルな
ど；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾフラニルなど；などが挙げられる。

【００１５】該複素環基は、低級アルキル、Ｎ−保護
基、オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。
Ｒ¹ におけるより好ましい複素環基は、少なくとも１個
の窒素原子を含有するＮ含有複素環基もしくはＮ−保護
されたＮ含有複素環基であり、なかでも好ましいのは、
Ｎ−保護されたピロリジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ル、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジ
ル、チアゾリジニル、オキソピロリジニルまたはヒドロ
キシプロリジニルである。Ｒ⁶ における複素環基で置換
されたアリールで置換されている低級アルキルにおける
より好ましい複素環基は、チエニルである。Ｒ¹ におけ
るアシルアミノで置換された低級アルキルにおける好ま
しいアシルアミノは、低級アルキルスルホニルアミノま
たは少なくとも１個の窒素原子を含有するＮ含有複素環
カルボニルアミノで、より好ましくはメチルスルホニル
アミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、ピロリジニル
カルボニルアミノまたはモルホリノカルボニルアミノで
ある。Ｒ³ におけるより好ましい複素環基は、モルホリ
ノである。Ｒ⁶ における複素環基で置換された低級アル
キルにおけるより好ましい複素環基は、ベンゾチアゾリ
ルである。Ｒ⁶ におけるハロアリールで置換されたアリ
ールで置換されている低級アルキルにおけるより好まし
いハロアリールは、フルオロフェニルである。Ｒ⁶ にお
けるハロ低級アルキルアリールで置換されたアリールで
置換されている低級アルキルにおけるより好ましいハロ
低級アルキルアリールは、トリフルオロメチルフェニル
である。Ｒ⁶ におけるアシルアミノアリールで置換され
たアリールで置換されている低級アルキルにおける好ま
しいアシルアミノアリールは、低級アルカノイルアミノ
フェニルで、より好ましくはアセチルアミノフェニルで
ある。Ｒ⁶ におけるアシルで置換された低級アルキルに
おけるより好ましいアシルは、ベンゾイルである。Ｒ⁴
とＲ⁶ が一緒になって芳香族炭化水素で縮合されている
低級アルキレンにおける好ましい芳香族炭化水素はベン
ゼンである。好適な「保護されたアミノ」としては、常
用のＮ−保護基、たとえば置換または無置換低級アルカ
ノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、
トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、置換または
無置換低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブト
キシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニルなど］、置換または無
置換アラルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
など］、カルバモイル、置換カルバモイル、たとえばモ
ノまたはジ低級アルキルカルバモイル［たとえばメチル
カルバモイル、ジメチルカルバモイルなど］、アリール
カルバモイル［たとえばフェニルカルバモイルなど］な
ど、置換または無置換アレーンスルホニル［たとえばベ
ンゼンスルホニル、トシルなど］などのアシル、ニトロ
フェニルスルフェニル、アル低級アルキル［たとえばト
リチル、ベンジルなど］などで、なかでも好ましいの
は、第三級ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはジ
メチルカルバモイルで置換されたアミノが挙げられる。
Ｒ¹ が表わす低級アルキル基は、１個または複数の上記
置換基で置換されていてもよく、複数の置換基は同一で
あっても異なっていてもよい。

【００１６】好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ¹ が、アミ
ノ、保護されたアミノ（より好ましくはジ低級アルキル
カルバモイルアミノまたはベンジルオキシカルボニルア
ミノ）および複素環カルボニルアミノからなる群から選
ばれた置換基で置換された低級アルキル；またはピロリ
ジニルであり、Ｒ² がカルボキシであり、Ｒ³ が低級ア
ルキルであり、Ｒ⁴ が水素であり、Ｒ⁵ がカルボキシで
あり、Ｒ⁶ が、ヒドロキシ、アリール（より好ましくは
フェニル）もしくはチエニルで置換されたアリール（よ
り好ましくはフェニル）で置換されている低級アルキル
であり、Ａが低級アルキレン（より好ましくはメチレ
ン）であり、Ｙが低級アルキレン（より好ましくはメチ
レン）であるものである。より好ましい化合物［Ｉ］
は、Ｒ¹ がアミノおよびＮ含有複素環カルボニルアミノ
で置換された低級アルキル（より好ましくはペンチル）
であり、Ｒ² がカルボキシであり、Ｒ³ が低級アルキル
であり、Ｒ⁴ が水素であり、Ｒ⁵ がカルボキシであり、
Ｒ⁶ がアリール（より好ましくはフェニル）で置換され
たアリール（より好ましくはフェニル）で置換されてい
る低級アルキルであり、Ａが低級アルキレン（より好ま
しくはメチレン）であり、Ｙが低級アルキレン（より好
ましくはメチレン）であるものである。目的化合物
［Ｉ］の好適な塩は慣用の無毒性塩であり、それらとし
ては、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩など］などの酸付加塩、アルカリ金
属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］、アル
カリ土類金属塩［たとえばカルシウム塩、マグネシウム
塩など］などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基付加
塩［たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩など］などが挙げられ
る。

【００１７】目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に
説明する。 方法１ 化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの
塩を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させることに
より製造できる。化合物［ＩＩ］およびそのカルボキシ
基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したごとき金属塩または有機塩基付
加塩が挙げられる。化合物［Ｉ］および化合物［ＩＩ
Ｉ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示し
たものと同じものを挙げることができる。化合物［Ｉ
Ｉ］のカルボキシ基における好適な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなどが挙げられる。それら反応性誘導体の好適な例
としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸［たとえば
ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベ
ンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメ
タンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリフルオロ
酢酸など］もしくは芳香族カルボン酸［たとえば安息香
酸など］などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾ−ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールもしくはテトラゾールとの活性アミ
ド；活性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ
₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４
−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８−キノリルチオエステルなど〕またはＮ−ヒド
ロキシ化合物〔たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ジドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］
とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体
は、使用する化合物［ＩＩ］の種類に応じて、これらの
なかから適宜選択することができる。反応は、通常、慣
用の溶媒、たとえば水、アルコ−ル［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、反応に悪影響を及ぼさない
その他の任意の有機溶媒中で実施する。これらの慣用の
溶媒は、水との混合物として使用してもよい。この反応
において、化合物［ＩＩ］を遊離酸の形またはその塩の
形で使用するときには、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノ
エチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジ
イソプピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ−エチル
−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの混合物；
Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イ
ソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化
燐；ジフェニルホスホリルアジド；ジフェニルホスフィ
ン酸クロリド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻
酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻
酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−
エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；
水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオ
キサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスル
ホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−
ル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐な
どとの反応により形成されるいわゆるヴィルスマイヤー
試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応を実施するのが
好ましい。反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機
または有機塩基の存在下で実施することもできる。反応
温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で
反応を実施する。

【００１８】方法２ 化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］を脱エ
ステル反応に付すことにより製造できる。化合物［Ｉ
ａ］および［Ｉｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］
について例示したものと同じものを挙げることができ
る。反応は、加水分解などの常法に従って実施する。加
水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下
で実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アルカ
リ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
ど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カル
シウムなど］、これらの水酸化物もしくは炭酸塩もしく
は重炭酸塩、アンモニア、システアミン、トリアルキル
アミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン
など］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基
が挙げられる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえば
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いて
の反応は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェ
ノールなど］の存在下で実施するのが好ましい。反応
は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタ
ノールなど］、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、こ
れらの混合物などの溶媒または反応に悪影響を及ぼさな
いその他の任意の溶媒中で実施する。液状の塩基または
酸は、溶媒としても使用できる。反応温度はとくに限定
されないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施
する。この反応において、Ｒ¹ がＮ−保護されたＮ−含
有複素環基または保護されたアミノで置換されたシクロ
低級アルキルであり、かつ／またはＲ² がエステル化さ
れたカルボキシであり、かつ／またはＲ⁶ が保護された
ヒドロキシで置換されたアリールで置換されている低級
アルキルである化合物［Ｉａ］を出発化合物として用い
たときには、反応条件に応じて、Ｒ¹ がＮ−含有複素環
基またはアミノで置換されたシクロ低級アルキルであ
り、かつ／またはＲ² がカルボキシであり、かつ／また
はＲ⁶ がヒドロキシで置換されたアリールで置換されて
いる低級アルキルである化合物［Ｉｂ］が得られること
もある。この場合も、本反応の範囲内に包含されるもの
である。

【００１９】方法３ 化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］または
その塩を脱エステルに付すことにより製造できる。化合
物［Ｉｃ］および［Ｉｄ］の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げることが
できる。この反応は、方法２と実質的に同様にして実施
でき、従って、この反応の反応様式および反応条件［た
とえば溶媒、反応温度など］については、方法２のとこ
ろでの説明を参照すればよい。この反応において、Ｒ¹
がＮ−保護されたＮ−含有複素環基または保護されたア
ミノで置換されたシクロ低級アルキルであり、かつ／ま
たはＲ⁵ がエステル化されたカルボキシであり、かつ／
またはＲ⁶ が保護されたヒドロキシで置換されたアリー
ルで置換されている低級アルキルである化合物［Ｉｃ］
を出発化合物として用いたときには、反応条件に応じ
て、Ｒ¹ がＮ−含有複素環基またはアミノで置換された
シクロ低級アルキルであり、かつ／またはＲ⁵ がカルボ
キシであり、かつ／またはＲ⁶ がヒドロキシで置換され
たアリールで置換されている低級アルキルである化合物
［Ｉｄ］が得られることもある。この場合も、本反応の
範囲内に包含されるものである。

【００２０】方法４ 化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［Ｉｅ］または
その塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより製造でき
る。化合物［Ｉｅ］および［Ｉｆ］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙
げることができる。この反応は、加水分解、還元などの
常法に従って実施する。加水分解は、塩基もしくはルイ
ス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好ましい。好
適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばリチウム、
ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たと
えばマグネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化
物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、トリ
アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基およ
び有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機酸
［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素な
ど］および酸付加塩［たとえばピリジン塩酸塩など］が
挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸など］などを用いての脱離は、カチオ
ン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存
在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、水、アル
コ−ル［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩化
メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒または反応に
悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
液状の塩基または酸は、溶媒としても使用できる。反応
温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で
反応を実施する。この反応において、トリハロ酢酸［た
とえばトリフルオロ酢酸など］を用いての脱離反応で
は、Ｒ² がエステル化されたカルボキシであり、かつ／
またはＲ³がヒドロキシで置換された低級アルキルであ
り、かつ／またはＲ⁵ がエステル化されたカルボキシで
ある化合物［Ｉｅ］を出発化合物として用いたときに
は、反応条件に応じて、Ｒ² がカルボキシであり、かつ
／またはＲ³ がトリハロアセチルオキシで置換された低
級アルキルであり、かつ／またはＲ⁵ がカルボキシであ
る化合物［Ｉｆ］が得られることもある。この場合も、
本発明の範囲内に包含されるものである。該脱離反応に
適用できる還元法としては、化学還元および接触還元が
挙げられる。化学還元に使用するのに好適な還元剤は、
金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物
［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もし
くは無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水
素酸など］との組合せである。接触還元に使用するのに
好適な触媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白
金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、
パラジウム触媒［たとえば海綿状パラジウム、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、パラジウム／硫
酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケ
ル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネー
ニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、
ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など］などの慣用のものである。Ｎ−保護基
がベンジルである場合、パラジウム触媒［たとえばパラ
ジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸またはその塩［た
とえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下で反
応を実施するのが好ましい。該還元は、通常、反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドまたはこれらの混合物中で実施する。なお、化
学還元に使用しようとする前記の酸が液状である場合に
は、それらを溶媒としても使用できる。また、接触還元
に使用するのに好適な溶媒としては、上記の溶媒および
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どのその他の慣用の溶媒もしくはこれらの混合物が挙げ
られる。この還元の反応温度はとくに限定されず、通
常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。この反応に
おいて、Ｒ² がエステル化されたカルボキシであり、か
つ／またはＲ⁵ がエステル化されたカルボキシであり、
かつ／またはＲ⁶ が保護されたヒドロキシで置換された
アリ−ルで置換されている低級アルキルである化合物
［Ｉｅ］を出発化合物として用いたときには、反応条件
に応じて、Ｒ² がカルボキシであり、かつ／またはＲ⁵
がカルボキシであり、かつ／またはＲ⁶ がヒドロキシで
置換されたアリールで置換されている低級アルキルであ
る化合物［Ｉｆ］が得られることもある。この場合も、
本反応の範囲内に包含されるものである。

【００２１】方法５ 化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはそ
の塩を化合物［Ｖ］またはそのカルボキシ基における反
応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることにより
製造できる。化合物［ＩＶ］ならびに［Ｖ］およびその
カルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙
げることができる。この反応は、方法１と実質的に同様
にして実施でき、従って、この反応の反応様式および反
応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、方
法１のとこでの説明を参照することができる。出発化合
物［ＩＩＩ］またはその塩は、つぎの諸工程によって調
製できる。

【００２２】工程Ａ

【化８】

【００２３】工程Ｂ

【化９】

【００２４】工程Ｃ

【化１０】

【００２５】工程Ｄ

【化１１】 ここに、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ａおよ
びＹは各々上に定義した通りであり、Ｒ⁷ は保護された
アミノであり、Ｒ⁸ はＮ−保護基である。上記の出発化
合物調製法を以下に詳細に説明する。

【００２６】工程Ａ 化合物［ＶＩＩ］またはその塩は、化合物［ＶＩ］また
はその塩を化合物［Ｖ］またはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることに
より調製できる。化合物［ＶＩ］、［ＶＩＩ］ならびに
［Ｖ］およびそのカルボキシ基における反応性誘導体の
好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したもの
と同じものを挙げることができる。この反応は、方法１
と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反
応様式および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］
については、方法１のところでの説明を参照することが
できる。

【００２７】工程Ｂ 化合物［ＩＩＩ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩ］ま
たはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより調製
できる。化合物［ＩＩＩ］および［ＶＩＩ］の好適な塩
としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じも
のを挙げることができる。この反応は、方法４と実質的
に同様にして実施でき、従って、この反応の反応様式お
よび反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］について
は、方法４のところでの説明を参照することができる。

【００２８】工程Ｃ 化合物［ＩＸ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］または
そのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれら
の塩を化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩と反応させるこ
とにより調製できる。化合物［ＩＩ］またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体の好適な塩は、化合物
［Ｉ］について例示した金属塩または有機塩基付加塩で
ある。化合物［ＶＩＩＩ］および［ＩＸ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
を挙げることができる。この反応は、方法１と実質的に
同様にして実施でき、従って、この反応の反応様式およ
び反応条件［たとえば溶媒、反応温度］については、方
法１のところでの説明を参照することができる。

【００２９】工程Ｄ 化合物［ＩＶ］またはその塩は、化合物［ＩＸ］または
その塩をＮ−保護基の脱離に付すことにより調製でき
る。化合物［ＩＶ］および［ＩＸ］の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙
げることができる。この反応は、方法４と実質的に同様
にして実施でき、従って、この反応の反応様式および反
応条件［たとえば溶媒、反応温度］については、方法４
のところでの説明を参照することができる。上記諸方
法、諸工程で得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、再沈澱などの常法により単離、
精製できる。化合物［Ｉ］およびその他の化合物は、不
斉炭素原子に基づく１個以上の立体異性体を包含するこ
ともあるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべ
てこの発明の範囲に含まれるものである。更に、化合物
［Ｉ］のいかなる水和物もすべてこの発明の範囲に含ま
れるものである。目的化合物［Ｉ］およびその塩は、Ｎ
ＥＰおよびＡＣＥに対する阻害活性を有し、ヒトまたは
動物における高血圧、心不全、狭心症などの種々の心血
管疾患、腎不全、周期性浮腫、肝硬変、アルドステロン
過剰症、高カルシウム尿症などの治療および／または予
防に有用である。また、目的化合物［Ｉ］は、緑内障、
喘息、炎症、疼痛、てんかん、痴呆、肥満および胃腸障
害［とくに下痢および過敏性腸症候群］の治療および／
または予防剤として有用であると期待され；胃酸分泌の
調節および高レニン血症の治療に有用であると期待され
る。目的化合物［Ｉ］の有用性を例証するために、化合
物［Ｉ］の薬理データを以下に示す。

【００３０】試験例１：中性エンドペプチダーゼ（ＮＥ
Ｐ）阻害作用 方法：雄性スプレイグ・ドーリーラットの腎からＪ．
Ｌ．ＳｏｎｎｅｎｂｅｒｇらがＰｅｐｔｉｄｅ第９巻１
７０−１８９頁（１９８８年）に記載している方法によ
り調製した精製ＮＥＰを使用する。つぎのようにして、
ＮＥＰ阻害活性を測定する。インキュベーション混合物
（全量２６２μｌ）には、０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ
７．４）、０．１ｍｇ／ｍｌのα−ｈＡＮＰ（α−ヒト
ＡＮＰ）、試験化合物（２μｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解）およびＮＥＰ（４５−５０Ｕ／ｍｌ）
を含有させる。反応混合物を３７℃で１５分間インキュ
ベートし、１０％酢酸５０μｌを加えて反応を停止させ
る。反応混合物５０μｌをＨＰＬＣに注入し、α−ｈＡ
ＮＰの加水分解を、Ｃ18カラム（ＹＭＣ、ＯＤＳ−Ａ
２００Ｓ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより測定する。０．
０５％トリフルオロ酢酸：６０％アセトニトリル（７
０：３０）から０．０５％トリフルオロ酢酸：６０％ア
セトニトリル（５４：４６）までの１５分間の直線勾配
溶出を用いる。ＮＥＰ阻害活性は、α−ｈＡＮＰの加水
分解の阻害であると定義する。 結果：

【００３１】

【表１】 試験例２：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作
用 方法：試験化合物のＡＣＥ阻害活性を、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．第８７巻２６５−２７３頁（１９７８
年）に記載されているＣａｒｍｅｌとＹａｒｏｎの方法
に従って測定する。試験化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、アッセイ混合物（０．
２Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０中０．４ｍＭ ｏ−ア
ミノベンジル−Ｇｌｙ−ｐ−（ＮＯ₂）Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ）に加える。粗酵素（モルモット血清）５０μｌを加
えて、反応を開始させる。反応混合物を３７℃で２０分
間インキュベートし、０．１Ｍ ＥＤＴＡ・２Ｎａを
２．０ｍｌ加えて、反応を停止させる。蛍光分光計（日
立Ｆ−２０００）を用いて、蛍光測定を行う。励起波長
および発光波長はそれぞれ３６０ｎｍおよび４１０ｎｍ
である。試験化合物のアッセイ混合物とＤＭＦ対照との
蛍光強度の差から、ＡＣＥ阻害活性を算出する。 結果：

【表２】 医療目的には、本発明の化合物［Ｉ］を、経口または非
経口投与ないしは外用（局所適用）に適した固体、半固
体または液状の有機または無機担体との混合物の形で該
化合物の一種を有効成分として含有する医薬製剤の形態
で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠
剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁
剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などが挙げられる。所望によ
り、これらの製剤に、補助物質ないし佐剤、安定剤、湿
潤または乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加剤を添加す
ることもできる。化合物［Ｉ］の用量は、患者の年齢お
よび状態によって相違するであろうが、平均用量として
約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの化合
物［Ｉ］が、前記諸疾患の処置に有効でありうる。一般
に、１日当り０．１ｍｇ／個体〜約１０００ｍｇ／個体
の間の量を投与すればよい。以下の製造例および実施例
は、この発明を説明するために示すものである。

【００３２】

【実施例】

製造例１ ２−（ジベンジルアミノ）メチルアクリル酸ｔ−ブチル
（３．４ｇ）、ｎ−ブチルアミン（４．９ｍｌ）の１，
４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物を、外界温度で３時
間攪拌し、同温度で一夜放置する。この混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水および食塩水で順次洗う。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として
５：１ジクロロメタン−メタノール混合物を使用）によ
り精製して、３−ブチルアミノ−２−（ジベンジルアミ
ノ）メチルプロピオン酸ｔ−ブチル（３．８０ｇ）を得
る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.90 (3H,t,J=7Hz), 1.2-1.6 (5H,
m), 1.44 (9H,s), 2.4-3.0 (7H,m), 3.55 (4H,AB m),
7.1-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 411 (M+1)

【００３３】製造例２ ４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩（２．０ｇ）とクロロ蟻酸４−ニトロフェニル
（純度９７％；１．４２ｇ）とのテトラヒドロフラン
（６８ｍｌ）中混合物に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．３ｍｌ）を滴下する。混合物を
氷浴中で半時間、つぎに外界温度で半時間攪拌する。反
応混合物を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を分取
し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮する。固体残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混
合物（４：１、２５ｍｌ）中、外界温度で２時間攪拌
し、この懸濁液を濾過して、Ｎ−（４−ニトロフェノキ
シカルボニル）−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニンメチルエステル（２．５０ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.0-3.4 (2H,m), 3.81 (3H,s), 4.7-
4.8 (1H,m), 5.64(1H,d,J=8Hz), 7.2-7.6 (11H,m), 8.2
-8.3 (2H,m) FAB-MASS : 421 (M+1)

【００３４】製造例３ ３−ブチルアミノ−２−（ジベンジルアミノ）メチルプ
ロピオン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、Ｎ−４−ニトロフェノ
キシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ
−ブチルエステル（１．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を外界
温度で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈する。この混合
物を水で１回、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回、水お
よび食塩水で１回、順次洗う。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（８：１→５：１ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチルを溶離剤とする勾配溶出）により精製し
て、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ
−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジルア
ミノ）プロピル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステルからなるジアステ
レオマ−混合物（１．４１ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (6H,t,J=7Hz), 1.1-1.6 (8H,
m), 1.29 (9H,s), 1.30(9H,s), 1.33 (9H,s), 1.36 (9
H,s), 1.44 (18H,s), 2.3-2.5 (2H,m),2.6-2.8 (2H,m),
2.8-3.4 (14H,m), 3.4-3.7 (8H,m), 4.5-4.7 (2H,m),
5.1-5.3 (2H,m), 6.7-6.9 (4H,m), 7.0-7.1 (4H,m), 7.
2-7.4 (20H,m) FAB-MASS : 730 (M+1)

【００３５】製造例４ ３−ブチルアミノ−２−（ジベンジルアミノ）メチルプ
ロピオン酸ｔ−ブチル（０．７９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−（４−ニトロ
フェノキシカルボニル）−４−フェニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンメチルエステル（０．８５ｇ）を加える。
反応混合物を外界温度で一夜攪拌し、酢酸エチルで希釈
する。混合物を水で１回、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
３回、水および食塩水で１回、それぞれ洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルで溶出）により精製して、（２Ｒ）−およ
び（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］カ
ルバモイル］−４−ベンジル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ンメチルエステルからなるジアステレオマー混合物
（１．０ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.85 (6H,t,J=7Hz), 1.0-1.6 (8H,
m), 1.42 (9H,s), 1.45(9H,s), 2.2-2.3 (2H,m), 2.5-
2.8 (2H,m), 2.8-3.4 (14H,m), 3.4-3.7(8H,m), 3.69
(3H,s), 3.71 (3H,s), 4.6-4.8 (2H,m), 5.2-5.3 (1H,
m),5.4-5.5 (1H,m), 7.1-7.7 (38H,m) FAB-MASS : 692 (M+1)

【００３６】製造例５ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ）と
２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭（０．２５ｇ）とを
約９０％濃度の含水エタノ−ル（２７．５ｍｌ）に懸濁
させ、４気圧の水素下、外界温度で３時間水素化処理す
る。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１→５：１ジク
ロロメタン−メタノールを溶離剤とする勾配溶出）によ
り精製して、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステルからなるジアステ
レオマー混合物（０．９３ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.89 (3H,t,J=7Hz), 0.90 (3H,t,J=7
Hz), 1.1-2.6 (14H,m), 1.32 (18H,s), 1.39 (9H,s),
1.41 (9H,s), 1.44 (9H,s), 1.46 (9H,s), 2.5-3.6 (16
H,m), 3.6-3.9 (2H,m), 4.5-4.8 (2H,m), 6.8-7.0 (4H,
m), 7.0-7.2 (4H,m) (+) APCI-MASS : 550 (M+1)

【００３７】製造例６ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）
−フェニルアラニンメチルエステル（０．９４ｇ）と２
０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭（０．２０ｇ）とを含
水エタノール（エタノール２０ｍｌ−水２ｍｌ）に懸濁
させ、４気圧の水素下、外界温度で１３時間水素化処理
する。濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾
配溶出；２５：１→２０：１→１０：１ジクロロメタン
−メタノール）により精製して、（２Ｒ）−および（２
Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−アミノ−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル］−４
−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
からなるジアステレオマー混合物（０．５３ｇ）を得
る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.85 (6H,t,J=7Hz), 1.0-1.6 (8H,
m), 1.43 (9H,s),1.44 (9H,s), 2.7-4.3 (24H,m), 3.74
(3H,s), 3.76 (3H,s), 4.6-4.9(2H,m), 7.1-7.7 (18H,
m) FAB-MASS : 512 (M+1)

【００３８】製造例７ ３−ブチルアミノ−２−（ジベンジルアミノ）メチルプ
ロピオン酸ｔ−ブチル（１．４６ｇ）、トリエチルアミ
ン（０．４４ｇ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．９
６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中混
合物を、外界温度で３．５時間攪拌する。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチルで溶出）により精製して、Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベン
ジルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル（１．９１ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 1740, 1680 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.1-1.6 (4H,
m), 1.43 (9H,s), 1.45(9H,s), 2.3-2.5 (1H,m), 2.6-
3.7 (11H,m), 7.1-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 511 (M+1)

【００３９】製造例８ Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
（ジベンジルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル（１．８５ｇ）と２０％水酸化パラジウム
（ＩＩ）炭（０．３７ｇ）とを含水エタノール（エタノ
ール３０ｍｌ−水３ｍｌ）に懸濁させ、４気圧の水素
下、外界温度で６時間攪拌する。濾過して触媒を除去
し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（勾配溶出；３０：１→１０：１
クロロホルム−メタノール）により精製して、Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプ
ロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．６２
ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3350, 1740, 1680 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.91 (3H,t,J=7Hz), 1.1-1.6 (4H,
m), 1.46 (18H,s), 2.6-3.8 (7H,m) (+) APCI-MASS : 311 (M+1)

【００４０】製造例９ Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（０．５９ｇ）、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−（Ｓ）−プロリン（０．６０ｇ）および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２６ｇ）の
クロロホルム（６ｍｌ）中氷冷混合物に、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（０．３８ｇ）を加える。反応混合物を外界温度で
３時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル
と水とに分配する。有機層を分取し、１０％クエン酸、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；
クロロホルム→３０：１クロロホルム−メタノール）に
より精製して、Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−（Ｓ）−プロリルアミノ］プロピル］カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０９ｇ）を無色油状物
として得る。 IR (フィルム) : 3300, 1720, 1700, 1670 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.88 (6H,t,J=7Hz), 1.1-1.6 (8H,
m), 1.42 (36H,s),1.8-3.8 (26H,m), 4.1-4.5 (8H,m),
4.78 (2H,s), 7.2-7.9 (16H,m) (+) APCI-MASS : 650 (M+1)

【００４１】製造例１０ Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
（Ｓ）−プロリルアミノ］プロピル］カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル（１．０７ｇ）および４Ｎ塩化水素の
１，４−ジオキサン（８．２ｍｌ）中混合物を、外界温
度で４時間攪拌し、一夜放置する。混合物を減圧下で濃
縮乾固して、３−ブチルアミノ−２−［Ｎ−（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリルアミ
ノ］メチルプロピオン酸塩酸塩（０．９１ｇ）を無色油
状物として得る。 IR (フィルム) : 3400, 1670 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-1.0 (6H,m), 1.0-2.4 (16H,m),
2.6-3.8 (18H,m),4.0-4.5 (8H,m), 7.2-8.1 (16H,m),
8.3-9.2 (6H,m), 12.99 (2H,br s) (+) APCI-MASS : 494 (M+1-HCl)

【００４２】製造例１１ Ｏ−トリフルオロメチルスルホニル−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−（Ｓ）−チロシンメチルエステル
（１．６７ｇ）、３−チエニルホウ酸（１．００ｇ）お
よび粉末化無水炭酸カリウム（０．８１ｇ）をトルエン
（３９ｍｌ）に懸濁させ、これに窒素を１５分間通す。
これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．１４ｇ）を加える。反応混合物を９０
℃に１．５時間加熱し、外界温度まで冷却し、酢酸エチ
ル（３９ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、
水、１０％クエン酸、水および食塩水で順次洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。溶離剤として酢酸エチルとｎ−ヘキサン
（１：９）との混合物を用いて、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−（３−チエニル）−（Ｓ）−フェニル
アラニンメチルエステル（１．３１ｇ）を白色固体とし
て得る。 IR (ヌジョール) : 3340, 1735, 1680 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.42 (9H,s), 3.0-3.15 (2H,m), 3.7
2 (3H,s), 4.5-4.65(1H,m), 4.95-5.1 (1H,m), 7.15 (2
H,d,J=6.6Hz), 7.3-7.55 (5H,m) (+) APCI-MASS : 262

【００４３】製造例１２ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−チエニ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（１．
２０ｇ）の１，４−ジオキサン（１６．５ｍｌ）溶液
に、外界温度で、４Ｎ塩化水素１，４−ジオキサン溶液
を加える。反応混合物を同温度で２時間攪拌し、減圧下
で蒸発させる。残留物をジエチルエーテルを用いて粉末
化して、４−（３−チエニル）−（Ｓ）−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩（０．９１ｇ）を白色固体と
して得る。 IR (ヌジョール) : 1745 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.05-3.3 (2H,m), 3.69 (3H,s),
4.25-4.45 (2H,m),7.28 (2H,d,J=8.2Hz), 7.5-7.65 (2
H,m), 7.69 (2H,d,J=8.2Hz), 7.85-7.9 (1H,m), 8.68
(3H,br s) (+) APCI-MASS : 262 (M+1)

【００４４】製造例１３ テトラヒドロフラン（２６ｍｌ）に、４−（３−チエニ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
（０．７７ｇ）およびクロロ蟻酸４−ニトロフェニル
（０．５２ｇ）を懸濁させ、これに、０℃で、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍｌ）を滴下す
る。反応混合物を同温度で３０分間、外界温度で３０分
間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およ
び食塩水で順次洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤として酢
酸エチル−クロロホルム（１：５０）混合物を用いて、
Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−（３−
チエニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
（０．８５ｇ）を固体として得る。 IR (ヌジョール) : 3340, 1745, 1715 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.1-3.35 (2H,m), 3.81 (3H,s), 4.6
5-4.8 (1H,m), 5.64(1H,d,J=8.2Hz), 7.1-7.35 (4H,m),
7.35-7.5 (3H,m), 7.57 (2H,d,J=8.2Hz), 8.34 (2H,d,
J=9.2Hz)

【００４５】製造例１４ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。 １） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（メチル
アミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.45 (9H,s), 1.52 (1H,br s), 2.34
(3H,s), 2.45-2.9(5H,m), 3.55 (2H,dd,J=13.6, 15.7H
z), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 369 (M⁺+1) ２） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（エチル
アミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.04 (3H,t,J=7.1Hz), 1.45 (9H,s),
2.4-2.9 (6H,m),3.55 (4H,dd,J=13.5, 18.4Hz), 7.15-
7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 383 (M⁺+1) ３） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（プロピ
ルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル IR (フィルム) : 1725, 1450, 1365 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.88 (3H,t,J=7.3Hz), 1.3-1.6 (3H,
m), 1.45 (9H,m),2.4-2.6 (3H,m), 2.65-2.85 (3H,m),
3.51 (2H,d,J=13.6Hz), 3.59 (2H,d,J=13.6Hz), 7.2-7.
35 (10H,m) (+) APCI-MASS : 397 (M⁺+1) ４） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（イソブ
チルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.86 (6H,d,J=6.6Hz), 1.36 (1H,br
s), 1.45 (9H,s),1.55-1.8 (1H,m), 2.2-2.55 (3H,m),
2.6-2.9 (4H,m), 3.55 (4H,s),7.2-7.35 (10H,m) (+) APCI-MASS : 411 (M⁺+1) ５） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（イソペ
ンチルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル IR (フィルム) : 3300, 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-0.95 (6H,m), 1.25-1.3 (2H,m),
1.44 (9H,m), 1.45-1.7 (4H,m), 2.45-2.9 (7H,m), 3.
50 (2H,d,J=13.5Hz), 3.59 (2H,d,J=13.5Hz), 7.2-7.35
(10H,m) (+) APCI-MASS : 425 (M⁺+1) ６） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（ペンチ
ルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.89 (3H,t,J=6.6Hz), 1.2-1.55 (7
H,m), 1.44 (9H,s),2.45-2.55 (3H,m), 2.65-2.9 (4H,
m), 3.55 (4H,dd,J=13.6, 16.4Hz),7.15-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 425 (M⁺+1) ７） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（３−ヒ
ドロキシプロピルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステ
ル NMR (CDCl₃,δ) : 1.44 (9H,s), 1.55-1.7 (2H,m), 2.4
5-2.9 (8H,m), 3.49(2H,d,J=13.4Hz), 3.62 (2H,d,J=1
3.4Hz), 3.76 (2H,t,J=5.3Hz), 7.2-7.35 (10H,m) (+) APCI-MASS : 413 (M⁺+1) ８） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−（２−メ
トキシエチルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.44 (9H,s), 1.63 (1H,br s), 2.45
-2.85 (7H,m), 3.33(3H,s), 3.42 (2H,t,J=5.3Hz), 3.5
5 (4H,dd,J=13.6, 16.1Hz), 7.15-7.35 (10H,m) (+) APCI-MASS : 413 (M⁺+1)

【００４６】９） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−
３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピルアミノ）プ
ロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.44 (18H,s), 1.55-1.8 (3H,m), 2.
22 (2H,t,J=7.4Hz),2.45-2.6 (3H,m), 2.65-2.85 (4H,
m), 3.50 (2H,d,J=13.5Hz), 3.59 (2H,d,J=13.5Hz), 7.
15-7.35 (10H,m) (+) APCI-MASS : 497 (M⁺+1) １０） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−［３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノプ
ロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.43 (9H,s), 1.44 (9H,s), 1.5-1.7
(3H,m), 2.5-2.9(7H,m), 3.05-3.25 (2H,m), 3.50 (2
H,d,J=13.5Hz), 3.62 (2H,d,J=13.5Hz), 5.07 (1H,br
s), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 512 (M⁺+1) １１） ３−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ブチル］アミノ−２−（ジベンジルアミノ）メチルプロ
パン酸ｔ−ブチルエステル IR (フィルム) : 3350, 1700, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.44 (18H,m), 1.4-1.55 (5H,m), 2.
4-2.9 (7H,m), 3.0-3.2 (2H,m), 3.49 (2H,d,J=13.4H
z), 3.64 (2H,d,J=13.4Hz), 4.7-4.85(1H,m), 7.2-7.4
(10H,m) (+) APCI-MASS : 526 (M⁺+1) １２） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−［（２
−モルホリノエチル）アミノ］プロパン酸ｔ−ブチルエ
ステル IR (フィルム) : 1722, 1450, 1365 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.48 (9H,m), 1.55-1.75 (1H,m), 2.
35-2.9 (13H,m),3.5-3.85 (8H,m), 7.1-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 468 (M⁺+1) １３） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−［（２
−フェニルエチル）アミノ］プロパン酸ｔ−ブチルエス
テル IR (フィルム) : 1720, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.39 (9H,m), 2.6-2.9 (9H,m), 3.45
-3.6 (4H,m), 7.1-7.4(15H,m) (+) APCI-MASS : 459 (M⁺+1) １４） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−［（３
−フェニルプロピル）アミノ］プロパン酸ｔ−ブチルエ
ステル IR (フィルム) : 1720, 1600, 1495 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.44 (9H,m), 1.6-1.85 (2H,m), 1.8
5-2.1 (1H,m), 2.6-2.9 (9H,m), 3.50 (2H,d,J=13.5H
z), 3.58 (2H,d,J=13.5Hz), 7.2-7.4(15H,m) (+) APCI-MASS : 473 (M⁺+1) １５） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−３−イソプ
ロピルアミノプロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.9-1.0 (6H,m), 1.44 (9H,s), 2.4-
2.6 (1H,m), 2.6-2.9(5H,m), 3.52, 3.56 (4H,AB q,J=1
3Hz), 7.1-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 397 (M+1) １６） ３−シクロペンチルアミノ−２−（ジベンジル
アミノ）メチルプロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.1-1.9 (8H,m), 1.44 (9H,s), 2.4-
3.1 (6H,m), 3.50,3.58 (4H,AB q,J=13Hz), 7.2-7.4 (1
0H,m) (+) APCI-MASS : 423 (M+1) １７） ２−（ジベンジルアミノ）メチル−（４−ヒド
ロキシブチル）アミノプロパン酸ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.43 (9H,s), 1.5-1.8 (5H,m), 2.4-
2.9 (8H,m), 3.46,3.63 (4H,AB q,J=13Hz), 3.5-3.7 (2
H,m), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 427 (M+1)

【００４７】製造例１５ 製造例２と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.45 (9H,s), 3.05-3.3 (2H,m), 4.5
-4.65 (1H,m), 5.65(1H,d,J=8.0Hz), 7.15-7.4 (7H,m),
8.2-8.3 (2H,m) ２） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−
（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−ア
ラニンメチルエステル IR (ヌジョール) : 3300, 1745, 1715 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.45-3.8 (6H,m), 4.7-4.85 (1H,
m), 7.3-7.6 (4H,m),7.9-8.3 (4H,m) FAB-MASS : 489 (M⁺+1) ３） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｏ−
イソプロピル−（Ｓ）−チロシンメチルエステル IR (ヌジョール) : 3300, 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.33 (6H,t,J=6.0Hz), 3.0-3.25 (2
H,m), 3.78 (3H,s),4.45-4.75 (2H,m), 5.62 (1H,d,J=
8.2Hz), 6.75-6.9 (2H,m), 7.0-7.15(2H,m), 7.25-7.35
(2H,m), 8.2-8.3 (2H,m) (+) APCI-MASS : 403 (M⁺+1) ４） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−
（Ｓ）−２−ナフチルアラニンメチルエステル IR (ヌジョール) : 3350, 1745, 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.2-3.4 (2H,m), 3.79 (3H,s), 4.7-
4.85 (1H,m), 5.67(1H,d,J=8.2Hz), 7.1-7.35 (3H,m),
7.45-7.55 (2H,m), 7.63 (1H,s),7.75-7.9 (3H,m), 8.1
-8.25 (2H,m) (+) APCI-MASS : 395 (M⁺+1) ５） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−（Ｓ）−
アラニンメチルエステル IR (ヌジョール) : 3300, 1750, 1725 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.95-3.25 (2H,m), 3.80 (3H,s), 4.
6-4.75 (1H,m), 5.64(1H,d,J=8.1Hz), 5.96 (2H,s), 6.
55-6.7 (2H,m), 6.75-6.85 (2H,m),7.25-7.4 (2H,m),
8.2-8.35 (2H,m) FAB-MASS : 389 (M⁺+1) ６） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｏ−
フェニル−（Ｓ）−チロシンメチルエステル IR (ヌジョール) : 3320, 1750, 1720, 1610 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.05-3.3 (2H,m), 3.79 (3H,s), 4.6
-4.8 (1H,m), 5.67(1H,br d,J=8.2Hz), 6.95-7.1 (4H,
m), 7.1-7.25 (3H,m), 7.3-7.45 (4H,m), 8.2-8.35 (2
H,m) FAB-MASS : 437 (M⁺+1) ７） Ｎ−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−（２
−フェニル）エチル−（Ｓ）−アラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.5-2.1 (4H,m), 2.5-2.8 (2H,m),
3.78 (3H,s), 4.4-4.5(1H,m), 5.66 (1H,d,J=8Hz), 7.0
-7.4 (7H,m), 8.2-8.4 (2H,m) (+) FAB-MASS : 373 (M+1)

【００４８】製造例１６ 製造例３と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジル
アミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオ
マー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.30 および 1.31 (計 18H,各々 s),
1.34 および 1.36(計 18H,各々 s), 1.44 (18H,s), 2.
2-2.45 (2H,m), 2.6-2.75 (2H,m),2.75 (6H,s), 2.85-
3.3 (8H,m), 3.35-3.7 (10H,m), 4.5-4.65 (2H,m),5.1-
5.25 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m), 7.2
-7.4 (20H,m) (+) APCI-MASS : 688 (M⁺+1) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−エチル−
Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジル
アミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオ
マー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.95-1.1 (6H,m), 1.29 および 1.31
(計 18H,各々 s),1.34 および 1.37 (計 18H,各々 s),
1.45 (18H,s), 2.2-2.45 (4H,m),2.6-2.8 (2H,m), 2.8
5-3.25 (10H,m), 3.25-3.4 (2H,m), 3.45-3.7 (8H,m),
4.5-4.65 (2H,m), 5.15-5.3 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,m),
7.0-7.15(4H,m), 7.15-7.4 (20H,m) FAB-MASS : 702 (M⁺+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−プロピル
−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジ
ルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル
−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレ
オマー混合物 IR (フィルム) : 3325, 1715, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.81 (6H,t,J=7.4Hz), 1.25-1.60 (4
H,m), 1.30 および1.31 (計 18H,各々 s), 1.34 および
1.37 (計 18H,各々 s), 1.45 (18H,s), 2.3-2.45 (2H,
m), 2.65-2.75 (2H,m), 2.85-3.7 (22H,m), 4.5-4.5(2
H,m), 5.1-5.3 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,m), 7.05-7.15
(4H,m), 7.15-7.35 (20H,m) FAB-MASS : 716 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベン
ジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステ
レオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.85-0.95 (12H,m), 1.29 および 1.
31 (計 18H,各々 s),1.34 および 1.37 (計 18H,各々
s), 1.45 (18H,s), 1.75-1.9 (2H,m),2.25-2.4 (2H,m),
2.6-2.85 (4H,m), 2.9-3.25 (10H,m), 3.35-3.7 (10H,
m), 4.55-4.65 (2H,m), 5.1-5.2 (2H,m), 6.8-6.95 (4
H,m), 7.0-7.15(4H,m), 7.2-7.45 (20H,m) FAB-MASS : 730 (M⁺+1) ５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−イソペン
チル−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベ
ンジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアス
テレオマー混合物IR (フィルム) : 3400, 1725, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (12H,d,J=6.3Hz), 1.2-1.60 (8
H,m), 1.30 および1.31 (計 18H,各々 s), 1.33 および
1.36 (計 18H,各々 s), 1.45 (18H,s), 2.25-2.45 (2
H,m), 2.4-2.75 (4H,m), 2.9-3.4 (12H,m), 3.45-3.7(8
H,m), 4.5-4.65 (2H,m), 5.15-5.3 (2H,m), 6.8-6.95
(4H,m), 7.0-7.15 (4H,m), 7.2-7.4 (20H,m) FAB-MASS : 745 (M⁺+1) ６） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ペンチル
−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジ
ルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル
−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレ
オマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.88 (6H,t,J=6.8Hz), 1.30 および
1.31 (計 18H,各々s), 1.34 および 1.36 (計 18H,各々
s), 1.45 (18H,s), 1.1-1.55 (12H,m), 2.05-2.25 (2
H,m), 2.6-2.75 (2H,m), 2.85-3.4 (16H,m), 3.45-3.7
(8H,m), 4.4-4.65 (2H,m), 5.1-5.25 (2H,m), 6.8-6.9
(4H,m), 7.0-7.1(4H,m), 7.15-7.35 (18H,m) FAB-MASS : 744 (M⁺+1) ７） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチル
エステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.31 および 1.32 (計 18H,各々 s),
1.33 および 1.37(計 18H,各々 s), 1.44 および 1.46
(計 18H,各々 s), 1.5-1.7 (2H,m),2.25-2.45 (2H,m),
2.55-2.75 (2H,m), 2.8-3.85 (26H,m), 4.45-4.6(2H,
m), 5.8-5.9 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,
m), 7.2-7.4(20H,m) FAB-MASS : 732 (M⁺+1) ８） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−
３−（ジベンジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−
Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステ
ルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.31 および 1.32 (計 18H,各々 s),
1.34 および 1.35(計 18H,各々 s), 1.44 (18H,s), 2.
3-2.45 (2H,m), 2.65-2.8 (2H,m),2.9-3.45 (18H,m),
3.25 および 3.26 (計 6H,各々 s), 3.48 (4H,d,J=13.6
Hz), 3.65 (4H,d,J=13.6Hz), 4.45-4.6 (2H,m), 6.05-
6.2 (2H,m),6.8-6.9 (4H,m), 7.0-7.1 (4H,m), 7.2-7.4
(20H,m) FAB-MASS : 732 (M⁺+1) ９） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（３−ｔ
−ブトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−［２−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］
カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン
ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.31 および 1.32 (計 18H,各々 s),
1.33 および 1.36(計 18H,各々 s), 1.42 および 1.43
(計 36H,各々 s), 1.6-1.85 (4H,m), 2.05-2.2 (4H,
m), 2.25-2.4 (2H,m), 2.65-2.75 (2H,m), 2.9-3.4(14
H,m), 3.4-3.7 (8H,m), 4.4-4.6 (2H,m), 5.55-5.75 (2
H,m), 6.8-6.95 (4H,m), 7.05-7.15 (4H,m), 7.15-7.35
(20H,m) FAB-MASS : 816 (M⁺+1)

【００４９】１０） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−
｛Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ル］−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベ
ンジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアス
テレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.29 および 1.31 (計 18H,各々 s),
1.32 および 1.36(計 18H,各々 s), 1.42 (18H,s), 1.
42 および 1.45 (計 18H,各々 s),1.45-1.6 (4H,m), 2.
25-2.4 (2H,m), 2.55-2.75 (2H,m), 2.75-3.35(18H,m),
3.5-3.65 (8H,m), 4.4-4.55 (2H,m), 5.3-5.6 (4H,m),
6.8-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m), 7.15-7.35 (20H,
m) FAB-MASS : 831 (M⁺+1) １１） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−Ｎ−［２
−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジルアミノ）
プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−
チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合
物 IR (フィルム) : 3300, 1720, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-1.55 (8H,m), 1.30 および 1.31
(計 18H,各々 s),1.34 および 1.37 (計 18H,各々
s), 1.44 (36H,s), 2.3-3.3 (24H,m),3.5-3.7 (8H,m),
4.45-4.8 (2H,m), 5.2-5.4 (2H,m), 6.85-6.95 (4H,m),
7.0-7.15 (4H,m), 7.25-7.35 (20H,m) FAB-MASS : 845 (M⁺+1) １２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−
モルホリノエチル）−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチル
エステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3200, 1720, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.30 および 1.31 (計 18H,各々 s),
1.34 および 1.35(計 18H,各々 s), 1.43 および 1.44
(計 18H,各々 s), 2.3-3.75 (48H,m), 4.5-4.7 (2H,
m), 6.85-6.95 (4H,m), 7.0-7.1 (4H,m), 7.2-7.4(20H,
m) FAB-MASS : 787 (M⁺+1) １３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−
フェニルエチル）−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝
−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエス
テルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3400, 1735, 1655 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.30 (18H,s), 1.35 (18H,s), 1.43
(18H,s), 2.25-2.4(4H,m), 2.55-2.8 (4H,m), 2.8-3.4
(12H,m), 4.4-4.55 (8H,m), 4.55-4.75 (2H,m), 4.94
(2H,d,J=7.6Hz), 5.3-5.45 (2H,m), 6.7-6.95 (10H,m),
7.0-7.4 (28H,m) FAB-MASS : 779 (M⁺+1) １４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（３−
フェニルプロピル）−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチル
エステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3400, 3350, 1720, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.34 (18H,s), 1.36 および 1.39
(計 18H,各々 s), 1.42(18H,m), 1.7-1.9 (4H,m), 2.25
-3.4 (22H,m), 3.4-3.7 (8H,m), 4.45-4.65 (2H,m), 5.
15-5.35 (2H,m), 6.75-7.35 (38H,m) FAB-MASS : 792 (M⁺+1) １５） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジベ
ンジルアミノ）プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.0-1.1 (12H,m), 1.29 (9H,s), 1.3
0 (9H,s), 1.32 (9H,s), 1.36 (9H,s), 1.45 (9H,s),
1.46 (9H,s), 2.2-2.5 (2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 2.8-3.
4 (10H,m), 3.4-3.7 (8H,m), 3.8-4.1 (2H,m), 4.4-4.7
(2H,m), 5.53 (1H,d,J=7Hz), 5.61 (1H,d,J=7Hz), 6.8-
6.9 (4H,m),7.0-7.2 (4H,m), 7.2-7.4 (20H,m) (+) FAB-MASS : 716 (M+1) １６） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−シクロ
ペンチル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジ
ベンジルアミノ）プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.0-1.8 (16H,m), 1.30 (18H,s), 1.
33 (9H,s), 1.36 (9H,s), 1.44 (9H,s), 1.45 (9H,s),
2.2-3.4 (14H,m), 3.4-3.7 (8H,m),3.8-4.0 (2H,m), 4.
4-4.7 (2H,m), 5.4-5.6 (2H,m), 6.8-6.9 (4H,m),7.0-
7.2 (4H,m), 7.2-7.4 (20H,m) (+) FAB-MASS : 741 (M+1) １７） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（４−
ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ジベンジルアミノ）プロピル］カルバモイル−
Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステ
ル NMR (CDCl₃,δ) : 1.30 (9H,s), 1.31 (9H,s), 1.34 (9
H,s), 1.37 (9H,s),1.42 (9H,s), 1.44 (9H,s), 1.4-1.
8 (8H,m), 2.3-2.4 (2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 2.9-3.8
(24H,m), 4.4-4.6 (2H,m), 5.3-5.5 (2H,m), 6.8-7.0(4
H,m), 7.0-7.2 (4H,m), 7.2-7.6 (24H,m) (+) FAB-MASS : 746 (M+1) １８） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−エチル
−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジ
ルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−（Ｓ）−フェニ
ルアラニン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混
合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.95-1.1 (6H,m), 1.36 および 1.40
(計 18H,各々 s),1.44 および 1.45 (計 18H,各々
s), 2.25-2.45 (4H,m), 2.6-2.75 (2H,m), 2.85-3.4 (1
4H,m), 3.4-3.7 (8H,m), 4.55-4.7 (2H,m), 5.1-5.3(2
H,m), 7.15-7.35 (30H,m) (+) APCI-MASS : 630 (M⁺+1)

【００５０】製造例１７ 製造例４と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
（３−ジベンジルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバモイル−（２−フェニル）エチル
−（Ｓ）−アラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.91 (6H,t,J=7Hz), 1.0-2.0 (16H,
m), 1.41 (9H,s), 1.44(9H,s), 2.2-2.5 (2H,m), 2.5-
2.8 (6H,m), 2.8-3.0 (2H,m), 3.0-3.2(4H,m), 3.2-3.4
(4H,m), 3.55, 3.60 (8H,ABq,J=13Hz), 3.69 (6H,s),
4.3-4.6 (2H,m), 5.4-5.6 (2H,m), 7.0-7.4 (30H,m) (+) APCI-MASS : 644 (M+1)

【００５１】製造例１８ 製造例５と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロピ
ル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.39 および 1.41
(計 18H,各々 s), 1.45および 1.47 (計 18H,各々 s),
1.82 (4H,br s), 2.55-3.4 (14H,m),2.85 (6H,s), 3.7-
3.9 (2H,m), 4.55-4.75 (2H,m), 6.85-7.0 (4H,m),7.05
-7.15 (4H,m) (+) APCI-MASS : 508 (M⁺+1) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エチル−
Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロピ
ル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.05-1.15 (6H,m), 1.32 (18H,s),
1.39 および 1.42(計 18H,各々 s), 1.44 および 1.47
(計 18H,各々 s), 1.78 (4H,br s),2.5-3.45 (18H,m),
3.65-3.8 (2H,m), 4.5-4.75 (2H,m), 6.85-6.95 (4H,
m), 7.05-7.15 (4H,m) (+) APCI-MASS : 522 (M⁺+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−プロピル
−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
ピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロ
シン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1715, 1640 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.85 および 0.86 (計 6H,各々 t,J=
7.4Hz), 1.25-1.65(4H,m), 1.32 (18H,s), 1.39 および
1.41 (計 18H,各々 s), 1.45 および 1.47 (計 18H,各
々 s), 1.9 (4H,br s), 2.5-3.35 (16H,m), 3.6-3.7(2
H,m), 4.45-4.7 (2H,m), 6.8-6.9 (4H,m), 7.0-7.1 (4
H,m) FAB-MASS : 536 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チ
ロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.75-0.9 (12H,m), 1.32 (18H,s),
1.38 および 1.41 (計18H,各々 s), 1.44 および 1.46
(計 18H,各々 s), 1.85-2.05 (2H,m),2.5-3.15 (14H,
m), 3.15-3.35 (4H,m), 3.65-3.8 (2H,m), 4.5-4.7 (2
H,m), 6.85-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m) (+) APCI-MASS : 550 (M⁺+1) ５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−イソペン
チル−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル
プロピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−
チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合
物 IR (フィルム) : 3370, 1720, 1640 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.89 (6H,d,J=6.2Hz), 0.90 (6H,d,J
=6.3Hz), 1.25-1.65(8H,m), 1.32 (18H,s), 1.39 およ
び 1.41 (計 18H,各々 s), 1.45 および 1.47 (計 18H,
各々 s), 1.85 (4H,br s), 2.5-3.15 (12H,m), 3.2-3.4
(4H,m), 3.6-3.75 (2H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 6.8-6.95
(4H,m), 7.0-7.15(4H,m) FAB-MASS : 564 (M⁺+1) ６） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ペンチル
−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
ピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロ
シン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-0.95 (6H,m), 1.32 (18H,s), 1.
38 および 1.41 (計18H,各々 s), 1.44 および 1.47
(計 18H,各々 s), 1.15-1.6 (16H,m),2.5-3.35 (18H,
m), 3.6-3.75 (2H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,
m), 7.0-7.15 (4H,m) (+) APCI-MASS : 564 (M⁺+1) ７） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブト
キシカルボニルプロピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアス
テレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.38 および 1.41 お
よび 1.46 (計 36H,各々 s), 1.55-1.8 (4H,m), 2.45-
2.65 (2H,m), 2.75-3.8 (28H,m), 4.5-4.75 (2H,m), 6.
85-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m) (+) APCI-MASS : 552 (M⁺+1) ８） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルプロピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル
−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレ
オマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.4 (4H,m), 1.32 (18H,s), 1.3
8 および 1.39 (計18H,各々 s), 1.44 および 1.46 (計
18H,各々 s), 2.6-3.1 (10H,m),3.29 (6H,s), 3.35-3.
6 (10H,m), 3.65-3.85 (2H,m), 4.4-4.65 (2H,m),6.65-
6.75 (2H,m), 6.85-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m) (+) APCI-MASS : 552 (M⁺+1)

【００５２】９） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−
［Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−
（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）
カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン
ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.38 および 1.40
(計 18H,各々 s), 1.44(18H,s), 1.45 および 1.46 (計
18H,各々 s), 1.53 (4H,br s), 1.7-1.95 (4H,m), 2.1
5-2.3 (4H,m), 2.5-3.4 (18H,m), 3.6-3.8 (2H,m),4.5-
4.7 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,m), 7.05-7.15 (4H,m) (+) APCI-MASS : 636 (M⁺+1) １０） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−［３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−Ｎ−
（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロピル）
カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン
ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 および 1.33 (計 18H,各々 s),
1.39 および 1.42(計 18H,各々 s), 1.42 (18H,s), 1.
43 および 1.46 (計 18H,各々 s),1.5-1.75 (6H,m), 2.
4-2.65 (2H,m), 2.75-3.55 (20H,m), 3.6-3.8 (2H,m),
4.45-4.7 (2H,m), 5.55-5.7 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,m),
7.05-7.15(4H,m), 7.7-7.9 (2H,m) (+) APCI-MASS : 652 (M⁺+1) １１） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−［４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−Ｎ−［３
−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］
カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン
ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1720, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-1.5 (80H,m), 1.76 (4H,br s),
2.9-3.9 (26H,m),4.4-4.6 (2H,m), 6.9-7.0 (4H,m), 7.
0-7.15 (4H,m) FAB-MASS : 665 (M⁺+1) １２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−
モルホリノエチル）−Ｎ−［３−アミノ−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ
−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジ
アステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3200, 1720, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.22-1.55 (54H,m), 1.77 (4H,br
s), 2.6-4.6 (40H,m),6.8-6.95 (4H,m), 7.1-7.2 (4H,
m) FAB-MASS : 607 (M⁺+1) １３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２−
フェニルエチル）−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルプロピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステ
レオマー混合物 IR (フィルム) : 3380, 3225, 1720, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.35-1.45 (54H,m),
2.35-2.6 (2H,m),2.65-3.75 (8H,m), 4.5-4.75 (2H,m),
6.8-6.95 (4H,m), 7.05-7.35(14H,m) FAB-MASS : 598 (M⁺+1) １４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（３−
フェニルプロピル）−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブト
キシカルボニルプロピル）カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアス
テレオマー混合物IR (フィルム) : 1720, 1635, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.30 (18H,s), 1.35-1.45 (40H,m),
1.7-1.95 (4H,m),2.45-3.8 (22H,m), 4.5-4.65 (2H,m),
6.8-7.35 (18H,m) FAB-MASS : 612 (M⁺+1) １５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エチル
−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
ピル）カルバモイル］−（Ｓ）−フェニルアラニン ｔ
−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.05-1.15 (6H,m), 1.40 および 1.4
3 (計 18H,各々 s),1.44 および 1.47 (計 18H,各々
s), 1.78 (4H,br s), 2.5-3.45 (18H,m), 3.6-3.8 (2H,
m), 4.55-4.75 (2H,m), 7.1-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 450 (M⁺+1) １６） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−エチル
−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ）プ
ロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリン ｔ−ブチル
エステル（Ａ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.16 (3H,t,J=7Hz), 1.45 (18H,s),
1.7-2.2 (4H,m), 2.7-4.0 (11H,m), 4.3-4.6 (1H,m) (+) APCI-MASS : 400 (M+1) １７） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エチル
−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ）プ
ロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリン ｔ−ブチル
エステル（Ｂ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.16 (3H,t,J=7Hz), 1.45 (18H,s),
1.7-2.4 (4H,m),2.4-3.8 (11H,m), 4.3-4.6 (1H,m) (+) APCI-MASS : 400 (M+1)

【００５３】製造例１９ 製造例６と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル−（２−フェニル）エチル−（Ｓ）−
アラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.91 (6H,t,J=7Hz), 1.0-2.0 (20H,
m), 1.46 (9H,s), 1.47(9H,s), 2.5-4.9 (18H,m), 3.68
(3H,s), 3.69 (3H,s), 4.3-4.6 (2H,m),6.6-6.9 (1H,
m), 7.0-7.4 (10H,m), 7.5-7.8 (1H,m) (+) APCI-MASS : 464 (M+1)

【００５４】製造例２０ 製造例８と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｒ）−および（２Ｓ）−２−アミノメチル−３−
［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル］ア
ミノプロピオン酸エチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.4 (6H,m), 1.44 (18H,s), 1.8
-2.4 (10H,m), 3.0-4.0 (14H,m), 4.0-4.3 (6H,m), 8.4
-8.8 (4H,m) (+) APCI-MASS : 344 (M+1)

【００５５】製造例２１ 製造例１１と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエ
ステル IR (ヌジョール) : 3300, 1720, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.42 (9H,s), 3.0-3.25 (2H,m), 3.7
4 (3H,s), 4.55-4.7(1H,m), 5.02 (1H,br d,J=7.5Hz),
7.05-7.25 (2H,m), 7.4-7.6 (2H,m) ２） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニ
ンメチルエステル IR (ヌジョール) : 3350, 1735, 1680 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.42 (9H,s), 3.0-3.3 (2H,m), 3.75
(3H,m), 4.55-4.75(1H,m), 5.03 (1H,d,J=8.0Hz), 7.2
-7.3 (2H,m), 7.5-7.6 (2H,m), 7.65-7.75 (4H,m) APCI-MASS : 324 (M⁺+1-Boc) ３） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メ
チルフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエス
テル IR (ヌジョール) : 3300, 1740 (肩), 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.42 (9H,s), 2.39 (3H,s), 3.0-3.2
5 (2H,m), 3.73 (3H,s), 4.5-4.7 (1H,m), 4.95-5.1 (1
H,m), 7.15-7.3 (2H,m), 7.45-7.55(4H,m) APCI-MASS : 270 (M⁺+1-Boc)

【００５６】製造例２２ 製造例１２と同様にして、次の化合物を得る。 １） ４−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル 塩酸塩 IR (ヌジョール) : 1740 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.15-3.3 (2H,m), 3.71 (3H,s),
4.31 (1H,br t,J=6.5Hz), 7.25-7.4 (2H,m), 7.6-7.8
(2H,m), 8.65 (3H,br t) APCI-MASS : 274 (M⁺+1-HCl) ２） ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル 塩酸塩 IR (ヌジョール) : 1740 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.1-3.35 (2H,m), 3.71 (3H,s),
4.33 (1H,br t,J=6.3Hz), 7.3-7.55 (2H,m), 7.7-8.0
(6H,m), 8.71 (3H,m) APCI-MASS : 324 (M⁺+1-HCl) ３） ４−（４−メチルフェニル）−（Ｓ）−フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩 IR (ヌジョール) : 1740 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.34 (3H,s), 3.05-3.45 (2H,m),
3.70 (3H,s), 4.2-4.35 (1H,m), 7.2-7.4 (4H,m), 7.55
-7.7 (4H,m), 8.70 (3H,br t) APCI-MASS : 270 (M⁺+1-HCl)

【００５７】製造例２３ 製造例１３と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニン
メチルエステル IR (ヌジョール) : 3310, 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.1-3.3 (2H,m), 3.82 (3H,s), 4.
65-4.85 (1H,m),5.65 (1H,d,J=8.2Hz), 7.05-7.3 (6H,
m), 7.45-7.6 (4H,m), 8.15-8.3(2H,m) FAB-MASS : 439 (M⁺+1) ２） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル IR (ヌジョール) : 3310, 1720 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.1-3.4 (2H,m), 3.79 (3H,s), 4.
7-4.85 (1H,m), 5.70(1H,d,J=8.1Hz), 7.25-7.35 (4H,
m), 7.55-7.75 (6H,m), 8.2-8.3 (2H,m) FAB-MASS : 489 (M⁺+1) ３） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−
（４−メチルフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメ
チルエステル IR (ヌジョール) : 3300, 1717, 1625 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (3H,s), 3.1-3.4 (2H,m), 3.
81 (3H,s), 4.7-4.85(1H,m), 5.64 (1H,d,J=8.3Hz), 7.
15-7.35 (6H,m), 7.4-7.6 (4H,m),8.15-8.3 (2H,m) FAB-MASS : 435 (M⁺+1) ４） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）フェニ
ルアミノカルボニルメチル−（Ｓ）−アラニンメチルエ
ステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.85-2.15 (1H,m), 2.15-2.35 (1H,
m), 2.5-2.65 (2H,m),4.2-4.35 (1H,m), 5.19 (2H,s),
6.9-7.1 (2H,m), 7.15-7.25 (7H,m),7.3-7.45 (2H,m),
8.05-8.35 (3H,m), 8.64 (1H,d,J=7.8Hz), 9.96 (1H,br
s) FAB-MASS : 478 (M⁺+1) ５） Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル−Ｏ−
（４−フルオロベンジル）−（Ｓ）−セリンメチルエス
テル NMR (CDCl₃,δ) : 1.29 (3H,t,J=7.1Hz), 3.78 (1H,dd,
J=3.1, 9.5Hz), 3.95(1H,dd,J=3.0, 9.5Hz), 4.26 (2H,
q,J=7.1Hz), 4.4-4.65 (3H,m), 6.02(1H,d,J=8.5Hz),
6.95-7.1 (2H,m), 7.15-7.35 (4H,m), 8.2-8.3 (2H,m) FAB-MASS : 407 (M⁺+1)

【００５８】製造例２４ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジベンジルア
ミノ）プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエステル（１．６２ｇ）
をエタノール（３０ｍｌ）−水（３ｍｌ）に溶解させた
後、２０％水酸化パラジウムカーボン（０．３２ｇ）を
加え、室温・四気圧にて４時間水素添加する。触媒を濾
別した後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０
−４００メッシュ，２５：１−５：１ジクロロメタン−
メタノールで溶出）で精製し、Ａ−異性体（最初に溶出
する生成物）（０．５７ｇ）およびＢ−異性体（２番目
に溶出する生成物）（０．６７ｇ）を得た。 Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル）プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.0-1.2 (6H,m), 1.31 (9H,s), 1.39
(9H,s), 1.46 (9H,s), 1.6-2.2 (2H,m), 2.5-2.7 (1H,
m), 2.8-3.2 (4H,m), 3.2-3.8 (3H,m), 4.2-4.4 (1H,
m), 4.5-4.7 (1H,m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,m) (+) APCI-MASS : 536 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル）プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.15 (6H,d,J=6Hz), 1.32 (9H,s),
1.42 (9H,s), 1.44(9H,s), 1.6-2.0 (2H,m), 2.5-3.2
(5H,m), 3.2-3.8 (5H,m), 4.1-4.3(1H,m), 4.6-4.8 (1
H,m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,m) (+) APCI-MASS : 536 (M+1)

【００５９】製造例２５ 製造例２４と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブ
トキシカルボニル）プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−
ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.29 (9H,s), 1.3-2.0 (10H,m), 1.3
8 (9H,s), 1.46 (9H,s), 2.4-2.6 (1H,m), 2.8-3.2 (4
H,m), 3.2-3.4 (1H,m), 3.4-3.7 (1H,m), 4.1-4.4 (1H,
m), 4.4-4.7 (1H,m), 6.7-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,
m), 7.5-7.7 (1H,m) (+) APCI-MASS : 562 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−シ
クロペンチル−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (9H,s), 1.3-2.0 (11H,m), 1.4
2 (9H,s), 1.44 (9H,s), 2.4-2.7 (2H,m), 2.8-3.2 (3
H,m), 3.2-3.4 (1H,m), 3.4-3.7 (1H,m), 4.1-4.4 (1H,
m), 4.5-4.8 (1H,m), 6.8-7.2 (4H,m) (+) APCI-MASS : 562 (M+1) ２） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（３−アミノ−
２−ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル
−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステ
ル NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (9H,s), 1.3-2.0 (4H,m), 1.39
(9H,s), 1.46 (9H,s), 2.0-2.4 (4H,m), 2.6-3.8 (11
H,m), 4.5-4.7 (1H,m), 6.8-7.0 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,
m) (+) APCI-MASS : 566 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−
（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（３−アミノ−２−ｔ
−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル−Ｏ−
ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (9H,s), 1.3-2.0 (4H,m), 1.41
(9H,s), 1.44 (9H,s), 2.0-2.4 (4H,m), 2.6-3.8 (11
H,m), 4.5-4.7 (1H,m), 6.8-7.0 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,
m) (+) APCI-MASS : 566 (M+1)

【００６０】製造例２６ イタコン酸ジメチル（２５０ｇ）およびジベンジルアミ
ン（７６ｍｌ）の混合物を１００℃で２日間撹拌する。
反応混合物を室温まで冷却した後、ジイソプロピルエー
テル（７５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液で二回抽
出する。抽出層を合わせ、ジイソプロピルエーテルで二
回洗浄後、水層を分離し、酢酸エチルを加えて二層にな
った溶液を撹拌しながら、炭酸ナトリウムを少しずつ添
加して中和する。有機層を分離し、１０％クエン酸水溶
液、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮して４−ジベンジルアミノ−３−メトキ
シカルボニルブタン酸メチルエステル（１０３ｇ）を得
る。 NMR (CDCl₃,δ) : 2.4-2.9 (4H,m), 3.0-3.3 (1H,m),
3.50, 3.60 (4H,AB q,J=13Hz), 3.63 (3H,s), 3.66 (3
H,s), 7.1-7.5 (10H,m) (+) APCI-MASS : 356 (M+1)

【００６１】製造例２７ 製造例２６と同様にして、次の化合物を得る。 ４−ジベンジルアミノ−３−エトキシカルボニルブタン
酸エチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.22 (6H,t,J=7Hz), 2.4-2.8 (4H,
m), 3.0-3.3 (1H,m),3.51, 3.60 (4H,AB q,J=13Hz), 4.
0-4.3 (4H,m), 7.1-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 384 (M+1)

【００６２】製造例２８ ４−ジベンジルアミノ−３−メトキシカルボニルブタン
酸メチルエステル（１１１ｇ）のメタノール（１２４８
ｍｌ）溶液に、氷冷下１Ｎ水酸化カリウム溶液（３１２
ｍｌ）を滴下する。反応混合物を１１時間撹拌し、さら
に室温で一晩放置した後、メタノールを減圧下留去し、
ジイソプロピルエーテルで三回洗浄することにより、未
反応の原料を除く。分離した水層のｐＨが５となるよう
にクエン酸で調整した後、酢酸エチルで二回抽出する。
有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して４−ジベン
ジルアミノ−３−メトキシカルボニルブタン酸（７９．
１ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 2.4-3.2 (5H,m), 3.52, 3.74 (4H,AB
q,J=13Hz), 3.65(3H,s), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 342 (M+1)

【００６３】製造例２９ 製造例２８と同様にして、次の化合物を得る。 ４−ジベンジルアミノ−３−エトキシカルボニルブタン
酸 NMR (CDCl₃,δ) : 1.22 (3H,t,J=7Hz), 2.4-3.2 (5H,
m), 3.53, 3.77 (4H,AB q,J=13Hz), 4.12 (2H,q,J=7H
z), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 356 (M+1)

【００６４】製造例３０ ４−ジベンジルアミノ−３−メトキシカルボニルブタン
酸（３６．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
６０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（１６．１
ｍｌ）を加えた溶液に、氷冷下ジフェニルホスホリルア
ジド（２５ｍｌ）を滴下する。反応混合物を室温で８時
間撹拌し、さらに一晩放置した後、４−メトキシベンジ
ルアルコール（１４．４ｍｌ）を加え、１００℃で２４
時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、分離した有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液、水、飽
和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１−１：
１ ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、Ｎ−
［（３−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニル）
プロピル］カルバミン酸４−メトキシベンジルエステル
（１９．７ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 2.4-3.0 (3H,m), 3.1-3.3 (1H,m),
3.4-3.6 (1H,m), 3.46,3.60 (4H,AB q,J=13Hz), 3.63
(3H,s), 3.80 (3H,s), 4.99 (2H,s), 5.0-5.2 (1H,m),
6.8-7.0 (2H,m), 7.1-7.4 (12H,m) (+) APCI-MASS : 477 (M+1)

【００６５】製造例３１ 製造例３０と同様にして、次の化合物を得る。 Ｎ−［（３−ジベンジルアミノ−２−エトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバミン酸４−メトキシベンジルエス
テル NMR (CDCl₃,δ) : 1.21 (3H,t,J=7Hz), 2.4-3.0 (3H,
m), 3.1-3.7 (2H,m),3.45, 3.61 (4H,AB q,J=13Hz), 3.
80 (3H,s), 4.0-4.2 (2H,m), 5.00(2H,s), 5.0-5.2 (1
H,m), 6.8-7.0 (2H,m), 7.1-7.4 (12H,m) (+) APCI-MASS : 491 (M+1)

【００６６】製造例３２ Ｎ−［（３−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバミン酸４−メトキシベンジルエス
テル（１９．７ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液
に、氷冷下４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１００ｍｌ）を加
え、そのまま一晩放置する。反応混合物を減圧下濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルと水に分配する。水層を
分離し、炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで二
回抽出する。抽出層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して２−
アミノメチル−３−ジベンジルアミノプロピオン酸メチ
ルエステル（９．６ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.53 (2H,br s), 2.5-3.0 (5H,m),
3.49, 3.58 (4H,AB q,J=13Hz), 3.66 (3H,s), 7.2-7.4
(10H,m) (+) APCI-MASS : 313 (M+1)

【００６７】製造例３３ 製造例３２と同様にして、次の化合物を得る。 ２−アミノメチル−３−ジベンジルアミノプロピオン酸
エチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.23 (3H,t,J=7Hz), 1.98 (2H,br
s), 2.5-3.0 (5H,m),3.48, 3.61 (4H,AB q,J=13Hz), 4.
0-4.2 (2H,m), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 327 (M+1)

【００６８】製造例３４ ２−アミノメチル−３−ジベンジルアミノプロピオン酸
メチルエステル（７．７ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）
溶液に、氷冷下ブチルアルデヒド（３．３ｍｌ）のメタ
ノール（２５ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下する。滴下
終了後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．９
３ｇ）を加え、氷冷下３０分撹拌する。反応混合物を１
Ｍロッシェル塩と酢酸エチルとの間に分配し、分離した
有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。得られた残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精
製し、２−（ブチルアミノ）メチル−３−ジベンジルア
ミノプロピオン酸メチルエステル（７．０ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.89 (3H,t,J=7Hz), 1.2-1.8 (5H,
m), 2.4-3.0 (7H,m),3.54 (4H,s), 3.65 (3H,s), 7.2-
7.4 (10H,m)

【００６９】製造例３５ 製造例３４と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｒ）−および（２Ｓ）−２−（Ｎ−ブチルアミノ）
メチル−３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリル］アミノプロピオン酸エチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.91 (6H,t,J=7Hz), 1.2-1.6 (8H,
m), 1.26 (3H,t,J=7Hz),1.27 (3H,t,J=7Hz), 1.45 (18
H,s), 1.8-2.4 (10H,m), 2.5-2.7 (4H,m),2.7-3.0 (6H,
m), 3.3-3.8 (8H,m), 4.0-4.3 (6H,m), 6.8-7.4 (2H,m) (+) APCI-MASS : 400 (M+1)

【００７０】製造例３６ Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−（ピロリ
ジン−１−イルカルボニル）−（Ｓ）−リジンメチルエ
ステル（０．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）
−水（４．５ｍｌ）溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水
和物（７７ｍｇ）を加え、そのまま３時間撹拌する。反
応混合物を５％クエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで
一回抽出する。抽出した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下
濃縮する。得られたＮω−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎα−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−
（Ｓ）−リジン（０．３４ｇ）はそのまま次の反応に使
用する。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-2.0 (10H,m), 3.1-3.5 (6H,m),
4.3-4.6 (1H,m),4.9-5.2 (2H,m), 5.07 (2H,s), 7.2-7.
4 (5H,m), 8.6-9.4 (1H,br m) (+) APCI-MASS : 378 (M+1)

【００７１】製造例３７ 製造例３６と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−
［（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］カルボニル−（Ｓ）−リジン NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-2.0 (6H,m), 1.45 (9H,s), 3.1-
3.5 (6H,m), 3.72(3H,s), 4.3-4.5 (1H,m), 3.72 (3H,
s), 5.0-5.2 (1H,m), 5.3-5.5 (1H,m), 6.0-6.8 (1H,br
m), 7.3-7.4 (5H,m) (+) APCI-MASS : 493 (M+1) ２） Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−
（モルホリノ）カルボニル−（Ｓ）−リジン NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-2.0 (6H,m), 3.1-3.3 (2H,m),
3.3-3.5 (4H,m), 3.5-3.7 (4H,m), 4.3-4.6 (1H,m), 4.
9-5.2 (1H,m), 5.07 (2H,s), 5.32 (1H,br d,J=7Hz),
7.2-7.4 (5H,m) (+) APCI-MASS : 394 (M+1)

【００７２】製造例３８ Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−（４−ニ
トロフェノキシカルボニル）−（Ｓ）−リジンメチルエ
ステル（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４．２ｍｌ）溶液に、室温でピロリジン（０．１９ｍ
ｌ）を滴下する。反応混合物を室温で８時間撹拌した
後、酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮す
る。得られたＮω−ベンジルオキシカルボニル −Ｎ
α−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−（Ｓ）−
リジンメチルエステル（０．８２ｇ）はそのまま次の反
応に使用する。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-2.0 (10H,m), 3.1-3.5 (6H,m),
3.72 (3H,s), 4.4-4.7(1H,m), 4.7-4.8 (1H,m), 4.9-5.
2 (1H,m), 5.08 (2H,s), 7.2-7.4(5H,m) (+) APCI-MASS : 392 (M+1)

【００７３】製造例３９ 製造例３８と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−
［（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］カルボニル−（Ｓ）−リジンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-2.0 (6H,m), 1.46 (9H,s), 3.1-
3.3 (2H,m), 3.3-3.5(6H,m), 3.73 (3H,s), 4.4-4.6 (1
H,m), 4.9-5.2 (2H,m), 5.08 (2H,s),7.2-7.4 (5H,m) (+) APCI-MASS : 507 (M+1) ２） Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−
（モルホリノ）カルボニル−（Ｓ）−リジンメチルエス
テル NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-2.0 (6H,m), 3.1-3.3 (2H,m),
3.3-3.4 (4H,m), 3.6-3.7 (4H,m), 3.73 (3H,s), 4.4-
4.6 (1H,m), 4.8-5.2 (2H,m), 5.08(2H,s), 7.2-7.4 (5
H,m) (+) APCI-MASS : 408 (M+1)

【００７４】製造例４０ ２−（ブチルアミノ）メチル−３−ジベンジルアミノプ
ロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）およびＮ−４−
（ニトロフェノキシカルボニル）−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（２．２ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を室
温で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し
た後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄することによ
り、４−ニトロフェノールを除去する。有機層を分離
し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮する。ジアステレオマー混
合物として得られた（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−ジベンジルアミノ−２−（メ
トキシカルボニル）プロピル］カルバモイル］−４−フ
ェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
（３．９ｇ）はそのまま次の反応に使用する。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (3H,t,J=7Hz), 0.84 (3H,t,J=7
Hz), 1.1-1.5 (8H,m),2.42 (2H,dd,J=6Hz, 12Hz), 2.6-
2.8 (2H,m), 2.9-3.8 (22H,m), 3.61(3H,s), 3.66 (3H,
s), 3.71 (3H,s), 3.73 (3H,s), 4.6-4.9 (2H,m),5.03
(1H,d,J=7Hz), 5.21 (1H,d,J=7Hz), 7.1-7.6 (38H,m) (+) APCI-MASS : 650 (M+1)

【００７５】製造例４１ 製造例４０と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−（３−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニル
プロピル）カルバモイル］−４−（４−フルオロフェニ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルのジア
ステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3400, 1735, 1645 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.80 (6H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.5 (8H,
m), 2.35-2.55 (2H,m), 2.6-2.75 (2H,m), 2.95-3.8 (3
4H,m), 4.65-4.8 (2H,m), 4.95-5.05(2H,m), 7.0-7.6
(36H,m) FAB-MASS : 668 (M⁺+1) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［（３−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバモイル｝−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチル
エステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3400, 1730, 1640 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.84 (6H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.3 (4H,
m), 1.3-1.5 (4H,m),1.55-1.65 (2H,m), 2.6-2.75 (2H,
m), 2.9-3.75 (34H,m), 4.65-4.85(2H,m), 5.0-5.3 (2
H,m), 7.1-7.35 (24H,m), 7.4-7.55 (4H,m), 7.6-7.7(8
H,m) FAB-MASS : 718 (M⁺+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［（３−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバモイル｝−４−（４−メチルフェ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルのジ
アステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1735, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.75-1.0 (6H,m), 1.1-1.55 (8H,m),
2.38 (6H,s), 2.45-2.55 (2H,m), 2.6-2.8 (2H,m), 2.
95-3.85 (34H,m), 4.65-4.85 (2H,m),5.0-5.25 (2H,m),
7.1-7.55 (36H,m) FAB-MASS : 664 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニル
プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チ
ロシンメチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3350, 1730, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-0.95 (6H,m), 1.1-1.3 (4H,m),
1.3-1.5 (4H,m),2.15-2.3 (2H,m), 2.4-2.6 (2H,m), 2.
9-3.75 (34H,m), 4.35-4.75 (2H,m), 5.03 および 5.28
(計 2H,各々 d,J=7.4Hz), 6.8-7.35 (38H,m) FAB-MASS : 666 (M⁺+1)

【００７６】製造例４２ １） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−ジベンジルアミノ−２−（メトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）
−フェニルアラニンメチルエステル（３．９ｇ）をエタ
ノール（７０ｍｌ）−水（７ｍｌ）に溶解させた後、２
０％水酸化パラジウム炭（０．７８ｇ）を加え、室温・
四気圧にて１８時間水素添加する。触媒を濾別した後、
濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５０：１−２５：１−５：１ク
ロロホルム−メタノールで溶出）で精製し、（２Ｒ）−
および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−アミノ
−２−（メトキシカルボニル）プロピル］カルバモイ
ル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチル
エステル（１．９２ｇ）をジアステレオマー混合物とし
て得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.81 (3H,t,J=7Hz), 0.86 (3H,t,J=7
Hz), 1.1-1.6 (8H,m),2.7-3.5 (24H,m), 3.70 (3H,s),
3.71 (3H,s), 3.73 (3H,s), 3.78 (3H,s), 4.6-4.9 (2
H,m), 7.1-7.6 (18H,m) (+) APCI-MASS : 470 (M+1) ２） これを酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加えた後、反応混
合物を減圧下濃縮して、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ
−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−アミノ−２−（メトキシカ
ルボニル）プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．
１ｇ）を得る。

【００７７】製造例４３ 製造例４２−１）と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシカルボニルプロピル）
カルバモイル］−４−（４−フルオロフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルのジアステレ
オマー混合物 IR (フィルム) : 3350, 1730, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.88 (6H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.35 (4
H,m), 1.35-1.55 (4H,m), 1.92 (4H,br s), 2.65-3.4
(18H,m), 3.6-3.85 (14H,m), 4.6-4.85(2H,m), 7.05-7.
3 (8H,m), 7.4-7.55 (8H,m) FAB-MASS : 488 (M⁺+1) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［（３−アミノ−２−メトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル｝−４−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルの
ジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 1730, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.88 (6H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.35 (4
H,m), 1.35-1.55 (4H,m), 1.91 (4H,br s), 2.65-3.4
(20H,m), 3.65-3.85 (12H,m), 4.65-4.8(2H,m), 7.15-
7.35 (4H,m), 7.5-7.6 (4H,m), 7.68 (8H,br s) FAB-MASS : 538 (M⁺+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［（３−アミノ−２−メトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル｝−４−（４−メチルフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルのジアステレ
オマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1730, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-0.95 (6H,m), 1.15-1.4 (4H,m),
1.4-1.55 (4H,m),2.39 (6H,s), 2.7-3.45 (22H,m), 3.
65-3.9 (14H,m), 4.65-4.85 (4H,m),7.1-7.3 (8H,m),
7.45-7.6 (8H,m) FAB-MASS : 484 (M⁺+1)

【００７８】製造例４４ ２−ブロモフェノール（２５．０ｇ）、ベンジルブロマ
イド（１７．１ｍｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロライド（３．２９ｇ）および水酸化ナトリウム
（２３．１ｇ）をクロロホルム（１４４ｍｌ）−水（１
４４ｍｌ）に溶解させた後、この二相溶液を５日間室温
で撹拌する。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、減圧下濃縮する。得られた粗生成物を
ｎ−ヘキサン（４００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（４
ｇ）とともに室温で１時間撹拌する。シリカゲルを濾別
し、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、濾液を減圧下濃縮し
て、２−ブロモフェニルベンジルエーテル（３６．０
ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 5.15 (2H,s), 6.7-7.0 (2H,m), 7.1-
7.6 (7H,m)

【００７９】製造例４５ 製造例４４と同様にして、次の化合物を得る。 １） ３−ブロモフェニルベンジルエーテル NMR (CDCl₃,δ) : 5.03 (2H,s), 6.8-7.0 (1H,m), 7.0-
7.3 (3H,m), 7.3-7.5(5H,m) ２） ４−ブロモフェニルベンジルエーテル NMR (CDCl₃,δ) : 5.03 (2H,s), 6.8-6.9 (2H,m), 7.2-
7.5 (7H,m)

【００８０】製造例４６ ２−ブロモフェニルベンジルエーテル（３６．０ｇ）の
テトラヒドロフラン（１３６ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ
−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液；９０ｍ
ｌ）を滴下し、１０分間撹拌する。次いで、反応溶液に
ホウ酸トリイソプロピルエステル（３４．７ｍｌ）を加
え、３時間撹拌した後、室温で一晩放置する。反応溶液
を１Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、ジイソプロピルエーテルで
抽出する。分離した有機層を、水および飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナ
トリウムを濾別した後、濾液にジイソプロピルエーテル
を加えて溶液の容量を１ｌに調製し、シリカゲル（１５
ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌する。シリカゲルを濾
別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘ
キサンを加え再び減圧下濃縮する。固化した残渣をｎ−
ヘキサン（３００ｍｌ）−酢酸エチル（１０ｍｌ）混合
溶液中室温で３０分間撹拌した後、濾取して２−ベンジ
ルオキシフェニルホウ酸（１７．０ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 5.14 (2H,s), 5.93 (2H,s), 6.9-7.1
(2H,m), 7.3-7.6(6H,m), 7.8-8.0 (1H,m)

【００８１】製造例４７ 製造例４６と同様にして、次の化合物を得る。 １） ３−ベンジルオキシフェニルホウ酸 NMR (CDCl₃,δ) : 5.17 (2H,s), 7.0-7.6 (9H,m), 7.79
(2H,s) ２） ４−ベンジルオキシフェニルホウ酸 NMR (DMSO-d₆,δ) : 5.11 (2H,s), 6.9-7.1 (2H,m), 7.
2-7.5 (5H,m), 6.8-8.0 (4H,m)

【００８２】製造例４８ ２−ベンジルオキシフェニルホウ酸（１．６ｇ）、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−トリフルオロメタンスル
ホニル−（Ｓ）−チロシンメチルエステル（１．９９
ｇ）、トリエチルアミン（１．９ｍｌ）、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（１．０８ｇ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍｌ）に懸濁させ、窒
素気流下８０℃−９０℃で２時間撹拌する。反応混合物
を、室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈して、水、
１０％クエン酸水溶液および０．１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液で順次洗浄する。生じた不溶物を濾別し、分離し
た有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、減圧下濃縮する。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで
溶出）で２回精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−（２−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−フェニル
アラニンメチルエステル（２．１ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.42 (9H,s), 3.1-3.2 (2H,m), 3.68
(3H,s), 4.5-4.8(1H,m), 4.9-5.2 (1H,m), 5.07 (2H,
s), 6.9-7.6 (13H,m) (+) APCI-MASS : 362 (M+1-C₄H₈-CO₂)

【００８３】製造例４９ 製造例４８と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチル
エステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.41 (9H,s), 2.9-3.3 (2H,m), 3.73
(3H,s), 4.5-4.7(1H,m), 5.00 (1H,d,J=8Hz), 5.12 (2
H,s), 6.9-7.0 (1H,m), 7.1-7.6(12H,m) (+) APCI-MASS : 362 (M+1-C₄H₈-CO₂) ２） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチル
エステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.41 (9H,s), 3.0-3.3 (2H,m), 3.73
(3H,s), 4.5-4.7(1H,m), 5.00 (1H,d,J=8Hz), 5.10 (2
H,s), 7.0-7.6 (13H,m) (+) FAB-MASS : 461 ３） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−アセチ
ルアミノフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチル
エステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.42 (9H,s), 2.04 (3H,s), 2.9-3.3
(2H,m), 3.73 (3H,s), 4.5-4.7 (1H,m), 5.02 (1H,d,J
=8Hz), 7.1-7.8 (9H,m) (+) APCI-MASS : 313 (M+1-C₄H₈-CO₂)

【００８４】製造例５０ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキ
シフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル（２．１ｇ）の１，４−ジオキサン（３４ｍｌ）溶液
に、氷冷下４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１１ｍｌ）を加
え、そのまま６時間撹拌した後、一晩放置する。反応混
合物を減圧下濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶
液で、粉末化する。溶媒をデカンテーションで除き、残
渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、室温で３０分間
撹拌した後、固体を濾取して、４−（２−ベンジルオキ
シフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩（１．３ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.1-3.2 (2H,m), 3.65 (3H,s), 4.30
(1H,t,J=6Hz), 5.13(2H,s), 7.0-7.6 (13H,m), 8.4-9.
0 (2H,m) (+) APCI-MASS : 362 (M+1-HCl)

【００８５】製造例５１ 製造例５０と同様にして、次の化合物を得る。 １） ４−（３−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.1-3.3 (2H,m), 3.70 (3H,s), 4.
31 (1H,t,J=6Hz),5.19 (2H,s), 6.9-7.1 (1H,m), 7.2-
7.6 (10H,m), 7.6-7.7 (2H,m),8.73 (3H,br s) (+) APCI-MASS : 362 (M+1-HCl) ２） ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.1-3.3 (2H,m), 3.70 (3H,s), 4.
2-4.4 (1H,m), 5.15(2H,s), 7.0-7.2 (2H,m), 7.2-7.7
(11H,m), 8.66 (3H,br s) (+) APCI-MASS : 362 (M+1-HCl) ３） ４−（３−アセチルアミノフェニル）−（Ｓ）−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.70 (3H,s), 3.1-3.3 (2H,m), 3.
71 (3H,s), 4.2-4.5(1H,m), 7.2-7.7 (7H,m), 7.96 (1
H,br s), 8.73 (3H,br s), 10.24(1H,s) (+) APCI-MASS : 313 (M+1-HCl)

【００８６】製造例５２ ４−（２−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．３ｇ）とクロロ
ギ酸４−ニトロフェニル（純度９７％；０．６７ｇ）を
テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）に溶解させた後、氷冷
下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ）
を滴下する。反応混合物をそのまま４時間撹拌した後、
さらにクロロギ酸４−ニトロフェニル（純度９７％；
０．１３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．０８４ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌する。
反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下
濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（４：１−３：１−２：１ ｎ−ヘキサン−酢
酸エチルで溶出）で精製し、Ｎ−（４−ニトロフェノキ
シ）カルボニル−４−（２−ベンジルオキシフェニル）
−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（１．６
ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.1-3.4 (2H,m), 3.77 (3H,s), 4.6-
4.9 (1H,m), 5.08(2H,s), 5.65 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.5
(13H,m), 7.5-7.7 (2H,m), 8.2-8.4 (2H,m) (+) FAB-MASS : 527 (M+1)

【００８７】製造例５３ 製造例５２と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ｎ−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−４−
（３−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−フェニルア
ラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 3.1-3.4 (2H,m), 3.80 (3H,s), 4.6-
4.8 (1H,m), 5.12(2H,s), 5.66 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.1
(1H,m), 7.1-7.6 (14H,m), 8.1-8.3 (2H,m) (+) FAB-MASS : 527 (M+1) ２） Ｎ−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−４−
（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−フェニルア
ラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 3.1-3.4 (2H,m), 3.80 (3H,s), 4.6-
4.8 (1H,m), 5.11(2H,s), 5.63 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.6
(15H,m), 8.1-8.3 (2H,m) ３） Ｎ−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−４−
（３−アセチルアミノフェニル）−（Ｓ）−フェニルア
ラニンメチルエステル NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.07 (3H,s), 2.9-3.4 (2H,m), 3.
70 (3H,s), 4.3-4.5(1H,m), 7.2-7.7 (10H,m), 7.8-8.0
(1H,m), 8.2-8.3 (2H,m), 10.02(1H,s) (+) FAB-MASS : 478 (M+1)

【００８８】製造例５４ ３−ブチルアミノ−２−（ジベンジルアミノ）メチルプ
ロパン酸メチルエステル（１．１ｇ）およびＮ−（４−
ニトロフェノキシ）カルボニル−４−（２−ベンジルオ
キシフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエス
テル（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６
ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチルで希釈した後、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（×２）、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１−
２５：１−１０：１クロロホルム−酢酸エチルで溶出）
で精製し、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−３−ジベンジルア
ミノ）プロピル］カルバモイル−４−（２−ベンジルオ
キシフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエス
テル（２．１ｇ）をジアステレオマー混合物として得
る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.82 (3H,t,J=7Hz), 0.83 (3H,t,J=7
Hz), 1.0-1.5 (8H,m),2.3-2.5 (2H,m), 2.6-2.8 (2H,
m), 2.9-3.5 (22H,m), 3.59 (3H,s), 3.63(3H,s), 3.66
(3H,s), 3.68 (3H,s), 4.6-4.8 (2H,m), 5.03 (1H,d,J
=8Hz), 5.05 (4H,s), 5.18 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.6 (46
H,m) (+) FAB-MASS : 756 (M+1)

【００８９】製造例５５ 製造例５４と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−（２−メトキシカルボニル−３−ジベンジルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル−４−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (3H,t,J=7Hz), 0.85 (3H,t,J=7
Hz), 1.0-1.5 (8H,m),2.3-2.5 (2H,m), 2.6-2.8 (2H,
m), 2.9-3.5 (22H,m), 3.61 (3H,s),3.65 (3H,s), 3.71
(3H,s), 3.72 (3H,s), 4.6-4.8 (2H,m), 5.03 (1H,d,J
=8Hz), 5.11 (4H,s), 5.21 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.0 (2
H,m), 7.0-7.6(44H,m) (+) FAB-MASS : 756 (M+1) ２） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−（２−メトキシカルボニル−３−ジベンジルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル−４−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (3H,t,J=7Hz), 0.84 (3H,t,J=7
Hz), 1.0-1.5 (8H,m),2.3-2.5 (2H,m), 2.6-2.8 (2H,
m), 2.9-3.7 (24H,m), 3.61 (3H,s), 3.65(3H,s), 3.71
(3H,s), 3.72 (3H,s), 4.6-4.8 (2H,m), 5.01 (1H,d,J
=8Hz), 5.10 (4H,s), 5.18 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.6 (44
H,m) (+) FAB-MASS : 756 (M+1)

【００９０】製造例５６ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
（２−メトキシカルボニル−３−ジベンジルアミノ）プ
ロピル］カルバモイル−４−（２−ベンジルオキシフェ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
（２．１ｇ）を９５％エタノール（４２ｍｌ）に溶解さ
せた後、２０％水酸化パラジウム炭（０．４２ｇ）を加
え、室温・四気圧にて１４時間水素添加する。触媒を濾
別した後、濾液を減圧下濃縮して（２Ｒ）−および（２
Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−アミノ−２−メト
キシカルボニル）プロピル］カルバモイル−４−（２−
ヒドロキシフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチ
ルエステル（１．４ｇ）をジアステレオマー混合物とし
て得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.95 (6H,t,J=7Hz), 1.2-1.7 (8H,
m), 2.0-4.2 (18H,m),3.65 (3H,s), 3.71 (3H,s), 3.84
(3H,s), 3.85 (3H,s), 4.8-5.1 (2H,m), 5.3-5.5 (2H,
m), 6.9-7.0 (2H,m), 7.1-7.4 (10H,m), 7.4-7.6 (4H,
m), 7.7-8.1 (6H,m) (+) APCI-MASS : 486 (M+1)

【００９１】製造例５７ 製造例５６と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.85 (6H,t,J=7Hz), 1.0-1.6 (8H,
m), 2.6-4.0 (26H,m),3.66 (3H,s), 3.68 (3H,s), 3.70
(3H,s), 3.72 (3H,s), 4.6-4.9 (2H,m), 6.8-6.9 (2H,
m), 7.0-7.4 (10H,m), 7.4-7.6 (4H,m) (+) APCI-MASS : 486 (M+1) ２） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.84 (6H,t,J=7Hz), 1.0-1.6 (8H,
m), 2.2-3.6 (26H,m),3.68 (3H,s), 3.70 (3H,s), 3.73
(3H,s), 3.75 (3H,s), 4.6-4.9 (2H,m), 6.8-6.9 (4H,
m), 7.0-7.3 (4H,m), 7.3-7.6 (8H,m) (+) APCI-MASS : 486 (M+1)

【００９２】製造例５８ 実施例９と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｒ）−および（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）
メチル−３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリル］アミノプロピオン酸エチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.22 (6H,t,J=7Hz), 1.43 (18H,s),
1.5-2.2 (8H,m),2.4-3.0 (6H,m), 3.0-3.8 (16H,m), 4.
0-4.3 (6H,m), 6.0-6.4 (1H,m),6.6-7.0 (1H,m), 7.2-
7.4 (20H,m) (+) APCI-MASS : 524 (M+1)

【００９３】製造例５９ Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リジンメ
チルエステル塩酸塩（５．０ｇ）とクロロギ酸４−ニト
ロフェニル（純度９７％；３．１４ｇ）をテトラヒドロ
フラン（１５０ｍｌ）に溶解させた後、氷冷下Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｌ）を滴下す
る。反応混合物をそのまま３０分間撹拌し、さらに室温
で２４時間撹拌した後、酢酸エチルと水との間に分配す
る。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下濃縮する。得られた固体を
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１；２５ｍｌ）中室温
で３時間撹拌した後、濾取して、Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎα−（４−ニトロフェノキシカルボ
ニル）−（Ｓ）−リジンメチルエステル（６．６６ｇ）
を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.3-2.1 (6H,m), 3.1-3.3 (2H,m),
3.78 (3H,s), 4.3-4.5(1H,m), 4.7-4.9 (1H,m), 5.10
(2H,s), 5.88 (1H,br d,J=ca.8Hz),7.2-7.4 (7H,m), 8.
2-8.3 (2H,m) (+) APCI-MASS : 460 (M+1)

【００９４】製造例６０ Ｎ−アセチル−Ｏ−フェニル−（ＲＳ）−チロシン
（８．００ｇ）を水（４０ｍｌ）に懸濁させた後、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ７．５に調整する。ｐ
Ｈを７．５および反応系内を３７−３８℃に維持した状
態で、アマノアシラーゼ１５０００（天野製薬製）
（０．４０ｇ）および塩化コバルト（ＩＩ）６水和物
（４０ｍｇ）を加え２時間撹拌し一夜放置する。生じた
析出晶を濾取し冷水で洗浄して、Ｏ−フェニル−（Ｓ）
−チロシンの第１晶（０．７０ｇ）を得る。濾液を放置
し同様にして第２晶（２．７７ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3350, 2500-2000 (br), 1560 cm^-1 NMR (TFA-d,δ) : 3.1-3.3 (2H,m), 3.4-3.6 (1H,m),
4.6-4.75 (1H,m), 7.0-7.55 (9H,m) APCI-MASS : 270 (M⁺+1)

【００９５】製造例６１ Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシン（１．２９ｇ）をメタ
ノール（１３ｍｌ）に懸濁させた後、氷冷下でチオニル
クロライド（１．４６ｍｌ）を滴下する。滴下後２時間
加熱還流する。冷後メタノールを減圧留去して、残渣を
ジイソプロピルエーテルで懸濁してＯ−フェニル−
（Ｓ）−チロシンメチルエステル塩酸塩（１．５４ｇ）
を得る。 IR (ジョール) : 1750, 1585 cm^-1 NMR (DMSO-d₃,δ) : 3.0-3.35 (2H,m), 3.69 (3H,s),
4.23 (1H,t,J=6.5Hz),6.9-7.45 (9H,m), 8.79 (3H,m) APCI-MASS : 272 (M⁺+1-HCl)

【００９６】製造例６２ （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−ジベンジルアミノ−２−メトキシカルボニルプロ
ピル］カルバモイル｝−４−フェノキシ−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンメチルエステルのジアステレオマー混合物
（１．４０ｇ）を９０％エタノール（３３ｍｌ）に溶解
させた後、２０％水酸化パラジウム−炭末（０．２８
ｇ）を加え、３気圧にて６時間水素添加する。触媒を濾
別して濾液を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール５０：１
で溶出）で精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ
−（３−アミノ−２−メトキシカルボニルプロピル）カ
ルバモイル］−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシンメチル
エステルおよび（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（３
−アミノ−２−メトキシカルボニルプロピル）カルバモ
イル］−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシンメチルエステ
ル［Ａ−異性体（最初に溶出する生成物）（０．４６
ｇ）およびＢ−異性体（２番目に溶出する生成物）
（０．３１ｇ）］の無色油状物を得る。 Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシカルボニルプロ
ピル）カルバモイル］−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシ
ンメチルエステル IR (フィルム) : 3350, 1735, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.90 (3H,t,J=7.4Hz), 1.2-1.35 (2
H,m), 1.4-1.55 (2H,m), 1.53 (2H,br s), 2.65-3.45
(9H,m), 3.70 (3H,s), 3.72 (3H,s),3.6-3.85 (1H,m),
4.6-4.75 (1H,m), 6.85-7.05 (4H,m), 7.05-7.15 (3H,
m), 7.25-7.4 (2H,m) FAB-MASS : 486 (M⁺+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−（３−アミノ−２−メトキシカルボニルプロ
ピル）カルバモイル］−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシ
ンメチルエステル IR (フィルム) : 3350, 1730, 1640 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.90 (3H,t,J=7.1Hz), 1.15-1.4 (2
H,m), 1.4-1.6 (4H,m),1.53 (2H,br s), 2.6-3.25 (8H,
m), 3.3-3.45 (1H,m), 3.6-3.8 (1H,m),3.70 (3H,s),
3.72 (3H,s), 4.65-4.8 (1H,m), 6.85-7.05 (4H,m), 7.
05-7.15 (3H,m), 7.25-7.4 (2H,m) FAB-MASS : 486 (M⁺+1)

【００９７】製造例６３ ３−アミノフェニルホウ酸一水和物（０．５０ｇ）を
１，４−ジオキサン（９ｍｌ）−水（１ｍｌ）に溶解
し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍ
ｌ）を加えた後、氷冷下アセチルクロライド（０．２４
ｍｌ）を滴下する。反応混合物をそのまま３時間撹拌し
た後、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１Ｎ
塩酸水溶液との間に分配する。水層を分離し、塩析した
後、酢酸エチルで五回抽出する。抽出層を合わせ、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、
減圧下濃縮する。得られた残渣にトルエンを加え、減圧
下濃縮して３−アセチルアミノフェニルホウ酸（０．５
２ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 2.02, 2.04 (3H,s), 7.2-8.0 (6H,
m), 9.83 (1H,d,J=11Hz)

【００９８】製造例６４ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２−オキソ−２−フェ
ニル）エチル−（Ｓ）−アラニンベンジルエスル（１．
３ｇ）をエタノール（２２ｍｌ）−酢酸（０．２ｍｌ）
に溶解させた後、１０％パラジウム炭（５０％含水；
０．４４ｇ）を加え、室温・四気圧にて２４時間水素添
加する。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮して得ら
れた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；２３０−４００メッシュ，１０：１ジクロロ
メタン−メタノールで溶出）で精製し、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（２−フェニル）エチル−（Ｓ）−アラ
ニン（０．７７ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.43 (9H,s), 1.5-2.0 (4H,m), 2.5-
2.8 (2H,m), 4.0-4.4(1H,m), 4.9-5.1 (1H,m), 7.0-7.4
(5H,m)

【００９９】製造例６５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２−フェニル）エチル
−（Ｓ）−アラニン（０．７７ｇ）を４Ｎ塩酸ジオキサ
ン溶液（７．８ｍｌ）に加え、室温で３時間撹拌する。
反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をメタノール（１
５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（５ｍｌ）
を加え、室温で二週間放置する。反応混合物を減圧下濃
縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重曹水との間に分配す
る。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０
−４００メッシュ，５０：１ジクロロメタン−メタノー
ルで溶出）で精製し、（２−フェニル）エチル−（Ｓ）
−アラニンメチルエステル（０．３１ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.4-1.8 (4H,m), 1.58 (2H,br s),
2.5-2.8 (2H,m), 3.4-3.5 (1H,m), 3.70 (3H,s), 7.0-
7.4 (5H,m) (+) APCI-MASS : 208 (M+1)

【０１００】製造例６６ （Ｓ）−プロリンｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ）お
よびトリエチルアミン（０．５４ｍｌ）のジクロロメタ
ン（２．５ｍｌ）溶液を、トリホスゲン（９８％純度；
０．２７ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、反応
温度を−３０℃から−２０℃の間に保ちながら滴下す
る。反応混合物を３０分間撹拌した後、３−エチルアミ
ノ−２−（ジベンジルアミノ）メチルプロパン酸ｔ−ブ
チルエステル（１．０ｇ）およびトリエチルアミン
（０．３１ｍｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液
を、室温で加える。反応混合物をそのまま３０分間撹拌
した後、２４時間加熱還流する。反応混合物を室温まで
冷却した後、酢酸エチルと水との間に分配する。有機層
を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；２３０−４００メ
ッシュ，７：１−６：１−１：１ ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル、次いで酢酸エチル、最後に１０：１酢酸エチル
−メタノールで溶出）で精製し、Ａ−異性体（最初に溶
出する生成物）（０．４７ｇ）およびＢ−異性体（２番
目に溶出する生成物）（０．５８ｇ）を得る。 Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジベン
ジルアミノ）プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリ
ンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.08 (3H,t,J=7Hz), 1.43 (9H,s),
1.44 (9H,s), 1.6-2.0(4H,m), 2.1-2.5 (2H,m), 2.6-2.
9 (2H,m), 2.9-3.5 (6H,m), 3.5-3.9(3H,m), 4.3-4.6
(1H,m), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 580 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジベン
ジルアミノ）プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリ
ンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.07 (3H,t,J=7Hz), 1.42 (18H,s),
1.6-2.3 (4H,m),2.3-2.5 (1H,m), 2.7-3.0 (2H,m), 3.0
-3.5 (6H,m), 3.41, 3.67 (4H,ABq,J=14Hz), 4.3-4.5
(1H,m), 7.2-7.4 (10H,m) (+) APCI-MASS : 580 (M+1)

【０１０１】実施例１ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ンｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ）、Ｎ²−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）−Ｎ⁶−ベンジルオキシカル
ボニル−（Ｓ）−リシン（０．３８ｇ）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４ｇ）のジク
ロロメタン（５ｍｌ）中混合物に、氷冷下、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（０．２０ｇ）を加える。反応混合物を外界温度
で８時間攪拌し、同温度で一夜放置する。混合物を減圧
下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶
液とに分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
および食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（勾配溶出；溶離剤として２５：１→１５：１
ジクロロメタン−メタノールを使用）により精製して、
（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ²−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ⁶−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ］プロピル］カ
ルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブ
チルエステルからなるジアステレオマ−混合物（０．７
６ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-1.0 (6H,m), 1.1-2.0 (24H,m),
1.31 (18H,s), 1.40(9H,s), 1.41 (9H,s), 1.42 (9H,
s), 1.43 (9H,s), 2.5-3.6 (20H,m),2.92 (12H,s), 3.8
-4.2 (1H,m), 4.3-4.7 (4H,m), 5.0-5.6 (3H,m),5.07
(4H,s), 6.8-7.3 (8H,m), 7.3-7.4 (10H,m), 7.5-7.9
(2H,m) FAB-MASS : 883 (M+1)

【０１０２】実施例２ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニル
アラニンメチルエステル（０．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（４．８ｍｌ）溶液に、Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−（Ｓ）−プロリン４−ニトロフェニル
エステル（０．３２ｇ）を加える。反応混合物を外界温
度で２４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈する。混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗い、水および食塩
水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（勾配溶出；２：１→１：２ジクロロメタン−酢酸エ
チル）により精製して、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ
−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）プロピル］カルバモイル］−４−フェニル
−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルからなるジ
アステレオマー混合物（０．５８ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.81 (3H,t,J=7Hz), 0.82 (3H,t,J=7
Hz), 1.0-1.6 (8H,m),1.43 (36H,s), 1.7-2.3 (12H,m),
2.6-3.8 (22H,m), 3.75 (6H,s), 4.0-4.4 (2H,br m),
4.5-5.0 (2H,br m), 7.1-7.7 (18H,m) FAB-MASS : 709 (M+1)

【０１０３】実施例３ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−〔Ｎ²−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ⁶−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ］プロピル］カ
ルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−
ブチルエステル（０．２５ｇ）とアニソール（０．４６
ｍｌ）とのジクロロメタン（０．６５ｍｌ）溶液に、氷
冷下、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍｌ）を加える。反
応混合物を外界温度で一夜放置し、減圧下で濃縮する。
残留物にトルエンを加え、混合物を減圧下で濃縮乾固す
る。（このサイクルを３回繰り返す。）残留物を高速液
体カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）
−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カル
ボキシ−３−〔Ｎ²−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−Ｎ⁶−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシ
ルアミノ］プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−チロシ
ンｔ−ブチルエステルからなるジアステレオマー混合物
（０．１０ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.82 (6H,br t,J=7Hz), 1.0-1.8
(20H,m), 2.5-3.8(26H,m), 2.79 (12H,s), 3.8-4.3 (4
H,m), 4.99 (4H,s), 6.0-6.4 (4H,m), 6.6-6.7 (4H,m),
6.9-7.1 (4H,m), 7.1-7.5 (12H,m), 7.7-7.9 (2H,m),
8.8-9.4 (1H,br m), 11.5-13.0 (1H,br m) FAB-MASS : 715 (M+1)

【０１０４】実施例４ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ²−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ⁶−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ］プロピル］カ
ルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−
ブチルエステル（０．４６ｇ）と１０％パラジウム炭
（５０％湿潤；０．１８ｇ）とをエタノール（９．２ｍ
ｌ）に懸濁させ、１気圧の水素下、外界温度で６時間水
素化処理する。濾過後、濾液を減圧下で濃縮する。（２
Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［Ｎ²−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−（Ｓ）−リシルアミノ］プロ
ピル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロ
シンｔ−ブチルエステルを含有する残留物をジクロロメ
タン（１．２ｍｌ）に溶解させ、これにアニソール
（０．８４ｍｌ）を加える。この混合物に、氷冷下、ト
リフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を加える。反応混合物を
外界温度で２４時間放置したのち、減圧下で濃縮する。
残留物にトルエンを加え、混合物を減圧下で濃縮乾固す
る。（このサイクルを３回繰り返す。）残留物を高速液
体カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）
−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カル
ボキシ−３−［Ｎ²−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−（Ｓ）−リシルアミノ］プロピル］カルバモイ
ル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシンからなるジア
ステレオマー混合物（０．１０ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.82 (6H,br t,J=7Hz), 1.0-1.8
(20H,m), 2.5-3.6(28H,m), 2.80 (12H,s), 3.8-4.3 (4
H,m), 6.0-6.4 (4H,m), 6.5-6.7(4H,m), 6.9-7.1 (4H,
m), 7.4-8.0 (8H,m) FAB-MASS : 581 (M+1)

【０１０５】実施例５ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニル
アラニンメチルエステル（０．５５ｇ）のエタノール
（１４ｍｌ）溶液に、氷冷下、水酸化リチウム水溶液
（１．４ｍｌ；水酸化リチウム３７ｍｇを含有）を加
え、混合物を５時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃
縮し、残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液とに
分配する。有機層を分取し、食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；１５：１→
１０：１クロロホルム−メタノール）により精製して、
（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニル
アラニンからなるジアステレオマー混合物（０．４６
ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-2.2 (24H,m), 1.40 (18H,s), 1.
42 (18H,s), 2.4-3.8(22H,m), 4.0-4.4 (2H,br m), 4.4
-5.7 (2H,br m), 7.1-7.7 (22H,m) APCI-MASS : 695 (M+1)

【０１０６】実施例６ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニル
アラニン（０．４５ｇ）とアニソール（０．７０ｍｌ）
とのジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸（０．９９ｍｌ）を加える。反応混合物を外
界温度で一夜放置し、減圧下で濃縮する。残留物にトル
エンを加え、混合物を減圧下で濃縮乾固する。（このサ
イクルを３回繰り返す。）残留物を高速液体カラムクロ
マトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−
ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［（Ｓ）−プロリ
ルアミノ］プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩および
（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−
３−［（Ｓ）−プロリルアミノ］プロピル］カルバモイ
ル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニントリフ
ルオロ酢酸塩［Ａ−異性体（最初に溶出する生成物）
（０．１６ｇ）およびＢ−異性体（２番目に溶出する生
成物）（０．１９ｇ）］を得る。 １）Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ
−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［（Ｓ）−プロ
リルアミノ］プロピル］カルバモイル］−４−フェニル
−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.6-1.0 (3H,m), 1.0-1.5 (4H,m),
1.6-2.0 (3H,m),2.0-2.4 (1H,m), 2.6-2.9 (1H,m), 2.
9-3.6 (10H,m), 3.9-4.2 (1H,m),4.2-4.5 (1H,m), 6.2-
6.5 (1H,m), 7.0-7.7 (11H,m), 8.2-8.7 (2H,m),9.0-9.
5 (1H,m) FAB-MASS : 539 (M-113) ２）Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ
−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［（Ｓ）−プロ
リルアミノ］プロピル］カルバモイル］−４−フェニル
−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.6-1.0 (3H,m), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.6-2.0 (3H,m),2.0-2.4 (1H,m), 2.6-4.5 (15H,
m), 6.3-6.6 (1H,m), 7.0-7.8 (9H,m),8.3-8.8 (2H,m),
9.0-9.5 (1H,m) FAB-MASS : 539 (M-113)

【０１０７】実施例７ Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル−４−（３−チ
エニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
（０．４３ｇ）と３−ブチルアミノ−２−［Ｎ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリル
アミノ］メチルプロピオン酸塩酸塩（０．５３ｇ）とを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍｌ）に懸濁さ
せ、０℃で、これにトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）
を加える。反応混合物を外界温度で１時間攪拌し、酢酸
エチルと５％クエン酸溶液に分配する。有機層を水およ
び食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤としてクロロホルムおよびメタノ
ール−クロロホルム（１：５０→１：９）混合物を使
用）により精製して、Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛３−
［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
（Ｓ）−プロリルアミノ］−２−カルボキシプロピル｝
カルバモイル］−４−（３−チエニル）−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンメチルエステル（０．７１ｇ）を無色油状
物として得る。 IR (フィルム) : 3300 (br.), 1730, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.6-0.85 (3H,m), 0.95-1.45 (5H,
m), 1.7-2.35 (4H,m),2.5-2.75 (1H,m), 2.8-3.15 (4H,
m), 3.25-3.8 (8H,m), 4.05-4.5 (5H,m), 4.5-4.75 (1
H,m), 6.8-7.8 (16H,m) FAB-MASS : 781 (M+1)

【０１０８】実施例８ Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−｛３−［Ｎ−（９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリルアミノ］−
２−カルボキシプロピル｝カルバモイル］−４−（３−
チエニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
（０．６５ｇ）をエタノール−テトラヒドロフラン−水
（１：１：１、１８ｍｌ）混合物に溶解させたものに、
水酸化リリウム水和物（０．１４ｇ）を加える。反応混
合物を外界温度で２時間攪拌し、トリフルオロ酢酸
（０．５ｍｌ）で酸性化し、減圧下で蒸発させる。残留
物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１０）混合物を用
いてデカンテーション処理する。残留物を高速液体カラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−およ
び（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−（Ｓ）−プ
ロリルアミノ−２−カルボキシプロピル］カルバモイ
ル］−４−（３−チエニル）−（Ｓ）−フェニルアラニ
ントリフルオロ酢酸塩の２種のジアステレオマー化合物
（４５ｍｇ）を得る。それら２種のジアステレオマー化
合物を高速液体カラムクロマトグラフィーにより精製す
る。 １）Ａ−異性体（最初に溶出する生成物） IR (KBr) : 1730, 1672 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (3H,t,J=7.0Hz), 1.05-1.4
(4H,m), 1.65-1.95(3H,m), 2.1-2.3 (1H,m), 2.6-2.8
(1H,m), 2.9-3.5 (9H,m), 4.0-4.15(1H,m), 4.2-4.4 (1
H,m), 6.39 (1H,d,J=1.9Hz), 7.27 (2H,d,J=8.1Hz),7.5
-7.6 (4H,m), 7.75-7.85 (1H,m), 8.4-8.6 (2H,m), 9.1
-9.35 (1H,m) FAB-MASS : 545 (M+1) ２）Ｂ−異性体（２番目に溶出する生成物） IR (KBr) : 1726, 1672 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.82 (3H,t,J=6.8Hz), 1.0-1.4 (4
H,m), 1.7-2.0 (3H,m), 2.15-2.3 (1H,m), 2.65-2.85
(1H,m), 2.9-3.6 (9H,m), 4.0-4.2(1H,m), 4.2-4.4 (1
H,m), 6.35-6.5 (1H,m), 7.28 (2H,d,J=8.1Hz),7.5-7.6
5 (4H,m), 7.75-7.85 (1H,m), 8.4-8.6 (2H,m), 9.1-9.
35 (1H,m), 12.54 (2H,br s) FAB-MASS : 545 (M+1)

【０１０９】実施例９ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−アミノ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ンｔ−ブチルエステル（０．８９ｇ）、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（Ｓ）−プロリン（０．３８ｇ）および
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２４
ｇ）をジクロロメタン（８．９ｍｌ）に懸濁させた後、
氷冷下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．３４ｇ）を加え、そのま
ま５時間撹拌した後、室温で一晩放置する。反応混合物
を減圧下濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した後、
分離した有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥して、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（１０：１−５：１ジクロロメ
タン−酢酸エチル、続いて酢酸エチルで溶出）で精製
し、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ
−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロ
リルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ンｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）をジアステレオマー
混合物として得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (6H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (8H,
m), 1.31 (18H,s),1.39 (18H,s), 1.44 (36H,s), 1.7-
2.4 (10H,m), 2.6-3.8 (22H,m),4.1-4.4 (2H,m), 4.5-
4.7 (2H,m), 6.8-7.0 (4H,m), 7.0-7.2 (4H,m),7.6-7.9
(2H,m) (+) FAB-MASS : 747 (M+1)

【０１１０】実施例１０ 実施例９と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−メチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プ
ロリルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロ
ピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロ
シンｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.39 (18H,s), 1.44
(36H,s), 1.8-2.2(8H,m), 2.6-2.75 (2H,m), 2.82 (6H,
s), 2.95-3.1 (4H,m), 3.2-3.8(12H,m), 4.1-4.35 (2H,
m), 4.5-4.7 (2H,m), 4.9-5.15 (2H,m), 6.85-7.15 (8
H,m), 7.45-7.7 (2H,m) FAB-MASS : 705 (M⁺+1) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−エチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プ
ロリルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロ
ピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロ
シンｔ−ブチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 1.04 (6H,t,J=7.1Hz), 1.32 (18H,
s), 1.40 (18H,s),1.44 (36H,s), 1.75-2.2 (8H,m), 2.
55-2.75 (2H,m), 3.0-3.2 (8H,m),3.25-3.7 (12H,m),
4.1-4.35 (2H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 4.85-5.1 (2H,m),
6.85-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m), 7.5-7.75 (2H,m) FAB-MASS : 719 (M⁺+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−プロピル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チ
ロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1720, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.82 (6H,t,J=7.3Hz), 1.32 (18H,
s), 1.33-1.55 (4H,m),1.40 (18H,s), 1.44 (36H,s),
1.8-2.2 (8H,m), 2.6-3.8 (22H,m), 4.1-4.3 (2H,m),
4.5-4.7 (2H,m), 6.8-7.1 (8H,m) FAB-MASS : 733 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−イソブチ
ル−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）
−プロリルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−
チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合
物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.75-0.9 (12H,m), 1.32 (18H,s),
1.40 (18H,s), 1.44(36H,s), 1.7-2.2 (10H,m), 2.6-2.
75 (2H,m), 2.85-2.95 (4H,m), 3.0-3.1 (4H,m), 3.25-
3.65 (14H,m), 4.1-4.35 (2H,m), 4.5-4.65 (2H,m),6.8
-6.9 (4H,m), 6.95-7.1 (4H,m), 7.45-7.55 (2H,m) FAB-MASS : 747 (M⁺+1) ５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−イソペン
チル−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルプロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）
−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混
合物 IR (フィルム) : 3300, 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (12H,d,J=6.1Hz), 1.2-1.55 (2
4H,m), 1.32 (18H,s),1.39 (18H,s), 1.45 (18H,s), 1.
7-2.2 (12H,m), 2.6-2.8 (2H,m), 2.9-3.1 (6H,m), 3.2
5-3.65 (12H,m), 4.15-4.35 (2H,m), 6.8-6.95 (4H,m),
7.0-7.15 (4H,m), 7.5-7.65 (2H,m) FAB-MASS : 762 (M⁺+1) ６） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ペンチル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チ
ロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (6H,t,J=6.8Hz), 1.32 (18H,
s), 1.39 (18H,s), 1.44(36H,s), 1.15-1.5 (12H,m),
1.8-2.2 (8H,m), 2.55-2.8 (2H,m), 2.95-3.15 (8H,m),
3.3-3.7 (14H,m), 4.1-4.35 (2H,m), 4.5-4.7 (2H,m),
6.85-6.95 (4H,m), 7.0-7.1 (4H,m), 7.45-7.6 (2H,m) FAB-MASS : 761 (M⁺+1) ７） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−
ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジア
ステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.39 (18H,s), 1.44
(36H,s), 1.55-2.2(12H,m), 2.6-2.85 (2H,m), 2.95-3.
05 (4H,m), 3.15-3.7 (18H,m),4.1-4.3 (2H,m), 4.55-
4.75 (2H,m), 6.85-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m), 7.
35-7.55 (2H,m) FAB-MASS : 749 (M⁺+1)

【０１１１】８） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−
｛Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝
−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエス
テルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.37 (18H,s), 1.44
(36H,s), 1.8-2.2(8H,m), 2.55-2.8 (2H,m), 2.95-3.05
(4H,m), 3.24 および 3.26 (計6H,各々 s), 3.3-3.75
(20H,m), 4.1-4.4 (2H,m), 4.45-4.6 (2H,m),6.25-6.4
(2H,m), 6.8-6.95 (4H,m), 7.0-7.15 (4H,m), 7.55-7.7
5(2H,m) FAB-MASS : 749 (M⁺+1) ９） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（３−ｔ
−ブトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］カルバモイ
ル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチル
エステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.38 (18H,s), 1.43
(36H,s), 1.45 (18H,s), 1.65-2.25 (16H,m), 2.55-2.7
5 (2H,m), 2.95-3.7 (20H,m), 4.1-4.35 (2H,m), 4.45-
4.65 (2H,m), 5.8-5.95 (2H,m), 6.85-6.95 (4H,m),7.0
5-7.2 (4H,m), 7.5-7.7 (2H,m) FAB-MASS : 833 (M⁺+1) １０） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−［３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−Ｎ−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ン ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.38 および 1.39
(計 18H,各々 s), 1.43および 1.44 (計 54H,各々 s),
1.5-1.7 (4H,m), 1.75-2.2 (8H,m),2.6-2.8 (2H,m), 2.
95-3.6 (28H,m), 4.15-4.3 (2H,m), 4.45-4.65 (2H,m),
6.8-6.95 (4H,m), 7.05-7.15 (4H,m), 7.3-7.5 (2H,m) FAB-MASS : 848 (M⁺+1) １１） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−［４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−Ｎ−［３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルア
ミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル｝カ
ルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン ｔ
−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3330, 1720, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.33 (18H,s), 1.41 (18H,s), 1.44
(54H,s), 1.3-1.5(8H,m), 1.7-2.2 (8H,m), 2.55-3.7
(26H,m), 4.1-4.3 (2H,m), 4.5-4.65(2H,m), 4.8-5.0
(2H,m), 6.85-6.9 (4H,m), 7.0-7.1 (4H,m) FAB-MASS : 862 (M⁺+1) １２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−
モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−ｔ−ブト
キシカルボニルプロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアス
テレオマー混合物 IR (フィルム) : 3250, 1725, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (18H,s), 1.38 (18H,s), 1.44
(36H,s), 1.8-2.25(8H,m), 2.3-3.8 (46H,m), 4.1-4.3
(2H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 6.8-6.95(4H,m), 7.0-7.1 (4
H,m) FAB-MASS : 804 (M⁺+1) １３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−
フェニルエチル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルプロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチル
−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステレ
オマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1720, 1685, 1525 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.29 (18H,s), 1.40 (18H,s), 1.42
(18H,s), 1.43 (18H,s), 1.65-2.2 (10H,m), 2.5-2.8
(6H,m), 2.95-3.1 (4H,m), 3.2-3.65(14H,m), 4.1-4.35
(2H,m), 5.0-5.25 (2H,m), 6.85-6.95 (4H,m), 7.0-7.
55 (16H,m) FAB-MASS : 796 (M⁺+1) １４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（３−
フェニルプロピル）−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルプロピル］カルバモイル｝−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−（Ｓ）−チロシン ｔ−ブチルエステルのジアステ
レオマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1720, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.30 (18H,s), 1.39 (18H,s), 1.42
(36H,s), 1.7-2.2(12H,m), 2.5-3.7 (26H,m), 4.1-4.3
(2H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 4.8-5.1(2H,m), 6.8-7.35 (1
8H,m) FAB-MASS : 809 (M⁺+1)

【０１１２】１５） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニル］プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエスル（Ａ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.14 (6H,d,J=6Hz), 1.31 (9H,s),
1.40 (9H,s), 1.44(18H,s), 1.6-2.2 (4H,m), 2.5-2.7
(1H,m), 3.0-3.8 (7H,m), 4.1-4.4(1H,m), 4.5-4.7 (1
H,m), 5.0-5.4 (2H,m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.2(2H,
m), 7.5-7.9 (2H,m) FAB-MASS : 733 (M+1) １６） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル］プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）
−チロシンｔ−ブチルエステル（Ｂ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.0-1.2 (6H,m), 1.31 (9H,s), 1.40
(9H,s), 1.44 (18H,s), 1.8-2.3 (4H,m), 2.5-2.8 (1
H,m), 3.0-3.8 (7H,m), 4.1-4.4 (1H,m), 4.5-4.7 (1H,
m), 5.0-5.4 (2H,m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,
m), 7.6-8.0 (2H,m) (+) FAB-MASS : 733 (M+1) １７） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−シクロ
ペンチル−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル］プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）
−チロシンｔ−ブチルエステル（Ａ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.31 (9H,s), 1.40 (9H,s), 1.44 (1
8H,s), 1.2-2.3(13H,m), 2.5-2.7 (1H,m), 3.0-4.0 (8
H,m), 4.1-4.4 (1H,m), 4.6-4.7(1H,m), 5.0-5.4 (1H,
m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,m), 7.5-8.0(1H,m) FAB-MASS : 759 (M+1) １８） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−シクロ
ペンチル−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル］プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）
−チロシンｔ−ブチルエステル（Ｂ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.31 (9H,s), 1.41 (9H,s), 1.44 (1
8H,s), 1.2-2.3 (13H,m), 2.5-2.7 (1H,m), 3.0-4.0 (8
H,m), 4.1-4.4 (1H,m), 4.6-4.7 (1H,m), 5.0-5.4 (1H,
m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (2H,m), 7.5-8.0 (1H,m) FAB-MASS : 759 (M+1) １９） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−エチル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロピル］カルバモイル｝−（Ｓ）−フェニルアラニン
ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 1.05 (6H,t,J=7.1Hz), 1.42 および
1.44 (計 54H,各々s), 1.75-2.25 (8H,m), 2.5-2.75 (2
H,m), 3.0-3.2 (8H,m), 3.25-3.75(12H,m), 4.15-4.35
(2H,m), 4.6-4.75 (2H,m), 4.9-5.15 (2H,m), 7.2-7.35
(10H,m), 7.5-7.7 (2H,m) (+) APCI-MASS : 647 (M⁺+1) ２０） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス
−４−ヒドロキシプロリルアミノ）−２−（メトキシカ
ルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニン メチルエステルのジアステ
レオマー混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.82 (6H,t,J=7.1Hz), 1.13-1.60 (1
2H,m), 1.44 (18H,s),1.80-2.40 (6H,m), 2.76-3.80 (1
8H,m), 3.66 (2H,s), 3.75 (12H,s),4.11 (2H,q,J=5.3H
z), 4.35 (2H,m), 4.49 (2H,m), 4.78 (2H,m), 5.31(2
H,m), 7.17-7.58 (18H,m) FAB-MASS : 683 (M⁺+1) ２１） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル］プロ
ピル］カルバモイル−（２−フェニル）エチル−（Ｓ）
−アラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.92 (6H,t,J=7Hz), 1.0-2.3 (24H,
m), 1.43 (18H,s),1.44 (18H,s), 2.5-2.7 (4H,m), 3.0
-3.7 (18H,m), 3.71 (6H,s), 4.0-4.6 (4H,m), 5.0-6.0
(4H,br m), 7.0-7.4 (10H,m) (+) FAB-MASS : 661 (M+1)

【０１１３】実施例１１ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピ
ル］カルバモイル］−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシ
ンｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ）のジクロロメタン
（３．９ｍｌ）−アニソール（２．７ｍｌ）溶液に、氷
冷下トリフルオロ酢酸（３．９ｍｌ）を滴下する。反応
混合物をそのまま一晩放置した後、減圧下濃縮する。得
られた残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮する操作を三
回繰り返す。続いて粗生成物からアニソールを除くた
め、残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液を加え
て洗浄し、デカンテーションで溶媒を除去する操作を二
回繰り返す。得られた粗生成物を減圧下乾燥した後、高
速液体クロマトグラフィー（１９：８１アセトニトリル
−０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製し、Ａ−異
性体（最初に溶出する生成物）（０．２０ｇ）およびＢ
−異性体（２番目に溶出する生成物）（０．２２ｇ）を
得る。 Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−（３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボ
キシプロピル）カルバモイル−（Ｓ）−チロシントリフ
ルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.84 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.7-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-4.3 (13H,
m), 6.22 (1H,d,J=8Hz), 6.6-6.7 (2H,m), 6.9-7.1 (2
H,m), 8.4-8.7 (2H,m), 9.0-9.4 (2H,m), 12.0-13.0(2
H,m) (+) FAB-MASS : 479 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−（３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボ
キシプロピル）カルバモイル−（Ｓ）−チロシントリフ
ルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.83 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.7-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-4.3 (13H,
m), 6.26 (1H,d,J=8Hz), 6.6-6.7 (2H,m), 7.0-7.1 (2
H,m), 8.4-8.7 (2H,m), 9.0-9.4 (2H,m), 12.0-13.0(2
H,m) (+) FAB-MASS : 479 (M+1)

【０１１４】実施例１２ 実施例１１と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−
チロシン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-2.0 (3H,m), 2.15-2.35 (1H,
m), 2.6-3.0 (3H,m),2.79 (3H,s), 3.05-3.6 (6H,m),
4.0-4.25 (2H,m), 6.35 (1H,d,J=7.9Hz), 6.64 (2H,d,J
=8.2Hz), 7.02 (2H,d,J=8.2Hz), 8.4-8.65 (2H,m) FAB-MASS : 437 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−チロシン
トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-2.0 (3H,m), 2.15-2.3 (1H,
m), 2.65-3.0 (3H,m),2.79 (3H,s), 3.0-3.6 (6H,m),
4.0-4.25 (2H,m), 6.35 (1H,d,J=8.0Hz),6.65 (2H,d,J=
8.2Hz), 7.03 (2H,d,J=8.2Hz), 8.4-8.65 (2H,m), 9.1-
9.4(1H,m) FAB-MASS : 437 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ２） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−
チロシン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.94 (3H,t,J=6.6Hz), 1.7-2.0 (3
H,m), 2.1-2.3 (1H,m), 2.65-3.0 (3H,m), 3.0-3.55 (8
H,m), 4.0-4.3 (2H,m), 6.30 (1H,d,J=7.8Hz), 6.63 (2
H,d,J=8.3Hz), 7.02 (2H,d,J=8.3Hz), 8.4-8.65 (2H,
m), 9.05-9.4 (1H,m) FAB-MASS : 451 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−チロシン
トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.92 (3H,t,J=6.6Hz), 1.7-2.0 (3
H,m), 2.15-2.35(1H,m), 2.65-3.6 (11H,m), 4.0-4.3
(2H,m), 6.32 (1H,d,J=8.0Hz),6.64 (2H,d,J=8.3Hz),
7.03 (2H,d,J=8.3Hz), 8.4-8.65 (2H,m), 9.05-9.4 (1
H,m) FAB-MASS : 451 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ３） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）
−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）
−チロシン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.77 (3H,t,J=7.2Hz), 1.2-1.5 (2
H,m), 1.7-1.95 (3H,m), 2.1-2.3 (1H,m), 2.6-3.5 (13
H,m), 4.0-4.25 (2H,m), 6.23 (1H,d,J=7.9Hz), 6.63
(2H,d,J=8.4Hz), 7.00 (2H,d,J=8.4Hz), 8.4-8.65 (2H,
m), 9.1-9.3 (1H,m) FAB-MASS : 465 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−チロシ
ン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.75 (3H,t,J=7.2Hz), 1.15-1.5
(2H,m), 1.8-1.95(3H,m), 2.1-2.25 (1H,m), 2.65-3.5
(13H,m), 4.0-4.2 (2H,m), 6.27(1H,d,J=7.9Hz), 6.64
(2H,d,J=8.4Hz), 7.02 (2H,d,J=8.4Hz), 8.4-8.65 (2H,
m), 9.1-9.3 (1H,m) FAB-MASS : 465 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１１５】４） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２
Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−
３−（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル］−（Ｓ）−チロシン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.75 (6H,d,J=6.6Hz), 1.7-2.0 (4
H,m), 2.15-2.35 (1H,m), 2.7-3.05 (6H,m), 3.05-3.55
(7H,m), 4.05-4.15 (1H,m), 4.15-4.3(1H,m), 6.67 (2
H,d,J=8.4Hz), 7.02 (2H,d,J=8.4Hz) FAB-MASS : 479 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−イ
ソブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロ
リルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−チロ
シン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.71 (3H,d,J=6.7Hz), 0.76 (3H,
d,J=6.6Hz), 1.6-2.05(4H,m), 2.15-2.35 (1H,m), 2.7-
3.05 (4H,m), 3.05-3.65 (9H,m), 4.0-4.35 (2H,m), 6.
67 (2H,d,J=8.4Hz), 7.04 (2H,d,J=8.4Hz) FAB-MASS : 479 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−イソペン
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル｝−（Ｓ）−チロシン
トリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.75-0.95 (12H,m), 1.05-1.3 (4
H,m), 1.3-1.55 (2H,m), 1.7-1.95 (6H,m), 2.1-2.35
(2H,m), 2.6-3.5 (22H,m), 4.0-4.25(4H,m), 6.0-6.25
(2H,m), 6.63 (4H,d,J=8.4Hz), 7.02 (4H,d,J=8.4Hz),
8.4-8.65 (4H,m), 9.0-9.25 (4H,m) FAB-MASS : 493 (M⁺+1-CF₃COOH) ６） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ペンチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）
−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）
−チロシン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.85 (3H,t,J=7.0Hz), 1.05-1.45
(6H,m), 1.7-1.95(3H,m), 2.1-2.35 (1H,m), 2.65-3.45
(10H,m), 3.8-4.35 (4H,m), 6.22(1H,d,J=7.9Hz), 6.6
3 (2H,d,J=8.4Hz), 7.01 (2H,d,J=8.4Hz), 8.4-8.65(2
H,m), 9.15-9.4 (1H,m) FAB-MASS : 493 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ペ
ンチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−チロシ
ン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.85 (3H,t,J=7.0Hz), 1.05-1.45
(6H,m), 1.7-1.95(3H,m), 2.1-2.35 (1H,m), 2.65-3.6
(10H,m), 3.8-4.25 (4H,m), 6.26(1H,d,J=7.8Hz), 6.63
(2H,d,J=8.3Hz), 7.02 (2H,d,J=8.3Hz), 8.4-8.65(2H,
m), 9.2-9.45 (1H,m) FAB-MASS : 493 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ７） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−Ｎ−［２−カルボキシ−３−
（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］
−（Ｓ）−チロシン トリフルオロ酢酸塩のジアステレ
オマー混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-1.7 (4H,m), 1.7-2.0 (6H,m),
2.1-2.3 (2H,m),2.65-3.0 (6H,m), 3.0-3.6 (24H,m),
4.0-4.3 (4H,m), 6.3-6.5 (2H,m),6.5-6.75 (4H,m), 6.
95-7.1 (4H,m), 8.4-8.65 (2H,m), 9.1-9.4 (1H,m)FAB-
MASS : 481 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ８） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）
−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）
−チロシン トリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混
合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.75-1.95 (6H,m), 2.1-2.3 (2H,
m), 2.65-2.95 (6H,m),3.17 および 3.18 (計 6H,各々
s), 3.05-3.6 (22H,m), 4.0-4.3 (6H,m),6.43 (2H,d,J=
7.7Hz), 6.65 (計 4H,各々 d,J=8.4Hz), 6.99 および
7.00(計 4H,各々 d,J=8.4Hz), 8.4-8.65 (4H,m), 9.15-
9.4 (2H,m) FAB-MASS : 481 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１１６】９） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２
Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−
［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリルアミノ）プ
ロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−チロシン トリフル
オロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.4-2.0 (5H,m), 2.05-2.35 (3H,
m), 2.65-3.55 (13H,m), 4.0-4.3 (2H,m), 6.39 (1H,d,
J=8.0Hz), 6.64 (2H,d,J=8.4Hz), 7.03(2H,d,J=8.4Hz),
8.35-8.65 (2H,m), 9.1-9.5 (1H,m) FAB-MASS : 509 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−
（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−［２−カルボキシ−
３−（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル］−（Ｓ）−チロシン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.5-2.0 (5H,m), 2.05-2.35 (3H,
m), 2.65-3.0 (4H,m),3.0-3.55 (9H,m), 4.0-4.3 (2H,
m), 6.37 (1H,d,J=8.0Hz), 6.63 (2H,d,J=8.3Hz), 7.02
(2H,d,J=8.3Hz), 8.4-8.65 (2H,m), 9.1-9.4 (1H,m) FAB-MASS : 509 (M⁺+1-CF₃CO₂H) １０） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（３−
アミノプロピル）−Ｎ−［２−カルボキシ−３−
（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］
−（Ｓ）−チロシン ２トリフルオロ酢酸塩のジアステ
レオマー混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.55-2.0 (10H,m), 2.1-2.4 (2H,
m), 2.65-3.0 (10H,m),3.0-3.6 (14H,m), 4.0-4.4 (2H,
m), 6.4-6.6 (2H,m), 6.65-6.8 (4H,m),6.9-7.1 (4H,
m), 7.6-7.9 (6H,m), 8.4-8.65 (4H,m), 9.3-9.6 (2H,
m) FAB-MASS : 480 (M⁺+1-2CF₃CO₂H) １１） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（４−
アミノブチル）−Ｎ−（２−カルボキシ−３−（（Ｓ）
−プロリルアミノ）プロピル）カルバモイル］−（Ｓ）
−チロシン ２トリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー
混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.1-1.6 (8H,m), 1.7-2.0 (6H,m),
2.1-2.4 (2H,m),2.6-3.6 (26H,m), 4.05-4.3 (4H,m),
6.3-6.5 (2H,m), 6.6-6.75 (4H,m),6.95-7.1 (4H,m),
7.6-8.0 (6H,m), 8.0-8.65 (4H,m), 9.3-9.55 (2H,m) FAB-MASS : 494 (M⁺+1-2CF₃COOH) １２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−
モルホリノエチル）−Ｎ−［２−カルボキシ−３−
（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝
−（Ｓ）−チロシン ２トリフルオロ酢酸塩のジアステ
レオマー混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.7-1.95 (6H,m), 2.1-2.4 (2H,
m), 2.6-4.5 (52H,m),6.6-6.8 (4H,m), 6.9-7.1 (4H,
m), 8.3-8.7 (4H,m), 9.3-9.6 (2H,m) FAB-MASS : 536 (M⁺+1-2CF₃COOH) １３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−（２−
フェニルエチル）−Ｎ−［２−カルボキシ−３−
（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝
−（Ｓ）−チロシン トリフルオロ酢酸塩のジアステレ
オマー混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.65-2.0 (6H,m), 2.1-2.35 (2H,
m), 2.55-3.7 (24H,m),4.0-4.35 (4H,m), 6.35-6.55 (2
H,m), 6.55-6.7 (4H,m), 6.95-7.4 (12H,m), 8.35-8.65
(4H,m), 9.15-9.4 (2H,m) FAB-MASS : 527 (M⁺+1-2CF₃COOH) １４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（３−
フェニルプロピル）−Ｎ−（２−カルボキシ−３−
（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピル）カルバモイル］
−（Ｓ）−チロシン トリフルオロ酢酸塩のジアステレ
オマー混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.5-1.95 (10H,m), 2.1-2.3 (2H,
m), 2.3-2.6 (2H,m),2.65-3.6 (26H,m), 4.0-4.35 (4H,
m), 6.2-6.4 (2H,m), 6.61 (4H,d,J=8.4Hz), 6.95-7.35
(14H,m), 8.4-8.6 (4H,m), 9.0-9.4 (2H,m) FAB-MASS : 541 (M⁺+1-2CF₃COOH)

【０１１７】１５） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−
（Ｓ）−プロリルアミノ］プロピル］カルバモイル−
（Ｓ）−チロシントリフルオロ酢酸塩（Ａ−異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.01 (3H,d,J=6Hz), 1.08 (3H,d,J
=6Hz), 1.7-2.0 (3H,m), 2.1-2.4 (1H,m), 2.6-4.4 (19
H,m), 6.6-6.7 (2H,m), 7.0-7.1(2H,m) (+) FAB-MASS : 465 (M+1) １６） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｓ）−プロリル
アミノ］プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−チロシント
リフルオロ酢酸塩（Ｂ−異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.95 (3H,d,J=6Hz), 1.08 (3H,d,J
=6Hz), 1.7-2.0 (3H,m), 2.1-2.4 (1H,m), 2.6-5.0 (14
H,m), 6.42 (1H,d,J=8Hz), 6.6-6.7(2H,m), 7.0-7.1 (2
H,m), 8.4-8.7 (2H,m), 8.8-10.0 (2H,m) (+) FAB-MASS : 465 (M+1) １７） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−シクロ
ペンチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ］プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−チロシン
トリフルオロ酢酸塩（Ａ−異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-2.0 (10H,m), 2.1-2.4 (1H,
m), 2.6-3.5 (9H,m),3.5-5.2 (7H,m), 6.29 (1H,d,J=7H
z), 6.6-6.7 (2H,m), 6.9-7.1 (2H,m),8.4-8.7 (2H,m),
8.8-9.4 (1H,m) (+) FAB-MASS : 491 (M+1) １８） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−シクロ
ペンチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ］プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−チロシン
トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-2.0 (10H,m), 2.1-2.4 (1H,
m), 2.6-4.2 (13H,m),6.34 (1H,d,J=7Hz), 6.6-6.7 (2
H,m), 6.9-7.1 (2H,m), 8.4-8.7 (2H,m),8.8-9.6 (2H,
m), 11.6-13.0 (2H,br m) (+) FAB-MASS : 491 (M+1) １９） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−
フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.92 (3H,t,J=6.6Hz), 1.7-1.95
(3H,m), 2.1-2.35 (1H,m), 2.6-2.8 (1H,m), 2.85-3.5
(10H,m), 4.0-4.2 (1H,m), 4.2-4.4 (1H,m), 6.41 (1H,
d,J=7.9Hz), 7.1-7.3 (5H,m), 8.4-8.6 (2H,m), 9.15-
9.3(1H,m) (+) APCI-MASS : 435 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−フェニル
アラニン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.90 (3H,t,J=6.6Hz), 1.7-2.0 (3
H,m), 2.1-2.35 (1H,m), 2.6-2.8 (1H,m), 2.8-3.55 (1
0H,m), 4.0-4.35 (2H,m), 6.43 (1H,d,J=8.0Hz), 7.1-
7.35 (5H,m), 8.45-8.6 (1H,m) APCI-MASS : 435 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１１８】実施例１３ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
（３−アミノ−２−メトキシカルボニル）プロピル］カ
ルバモイル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−（Ｓ）
−フェニルアラニンメチルエステル（１．４ｇ）および
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリン ４−
ニトロフェニルエステル（０．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５．６ｍｌ）溶液に、室温でＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｌ）を加
え、一晩放置する。反応混合物を酢酸エチルで希釈した
後、水、１０％クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃
縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１：１クロロホルム−酢酸エチル、次いで酢酸
エチルで溶出）で精製し、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−
Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−メトキシカル
ボニル］プロピル］カルバモイル−４−（２−ヒドロキ
シフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル（１．７ｇ）をジアステレオマー混合物として得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.85 (3H,t,J=7Hz), 0.86 (3H,t,J=7
Hz), 1.1-1.7 (8H,m),1.44 (18H,s), 1.7-2.2 (8H,m),
2.6-3.8 (26H,m), 3.64 (3H,s), 3.65(3H,s), 3.76 (6
H,s), 4.1-4.4 (2H,m), 4.6-5.4 (4H,m), 6.9-7.0 (4H,
m), 7.1-7.4 (8H,m), 7.4-7.6 (4H,m) (+) FAB-MASS : 683 (M+1)

【０１１９】実施例１４ 実施例１３と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プ
ロリル］アミノ−２−メトキシカルボニル］プロピル］
カルバモイル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.81 (3H,t,J=7Hz), 0.84 (3H,t,J=7
Hz), 1.1-1.7 (8H,m),1.45 (18H,br s), 1.7-2.3 (8H,
m), 2.6-3.8 (26H,m), 3.61 (3H,s),3.74 (3H,s), 3.76
(6H,s), 4.0-4.4 (2H,m), 4.6-5.4 (4H,m), 6.8-6.9(2
H,m), 7.0-7.4 (10H,m), 7.4-7.6 (4H,m) (+) APCI-MASS : 683 (M+1) ２） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プ
ロリル］アミノ−２−メトキシカルボニル］プロピル］
カルバモイル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 1.1-1.7 (8H,m),
1.45 (18H,br s),1.7-2.3 (8H,m), 2.6-3.8 (24H,m),
3.66 (6H,s), 3.75 (6H,s), 4.0-4.4(2H,m), 4.6-5.4
(4H,m), 6.8-7.0 (6H,m), 7.0-7.3 (4H,m), 7.3-7.6(8
H,m) (+) APCI-MASS : 683 (M+1)

【０１２０】実施例１５ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ル］アミノ−２−メトキシカルボニル］プロピル］カル
バモイル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−（Ｓ）−
フェニルアラニンメチルエステル（１．７ｇ）の１，４
−ジオキサン（１８ｍｌ）溶液に、氷冷下４Ｎ塩酸ジオ
キサン溶液（６ｍｌ）を加え、室温で８時間撹拌する。
反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をテトラヒドロフ
ラン（２２ｍｌ）−水（２ｍｌ）に溶解し、水酸化リチ
ウム一水和物（０．６２ｇ）を加え、室温で８時間撹拌
する。反応混合物をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で酸性
にした後、減圧下濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラ
フィー（３５：６５アセトニトリル−０．１％トリフル
オロ酢酸水溶液）で精製し、Ａ−異性体（最初に溶出す
る生成物）（０．２２ｇ）およびＢ−異性体（２番目に
溶出する生成物）（０．３１ｇ）を得る。 Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボ
キシ］プロピル］カルバモイル−４−（２−ヒドロキシ
フェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢
酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.82 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.6-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-2.9 (1H,m),
2.9-4.5 (14H,m), 6.40 (1H,d,J=8Hz), 6.7-7.0 (2H,
m), 7.0-7.3 (4H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 8.3-8.7(2H,m),
9.1-9.7 (2H,m) (+) FAB-MASS : 555 (M+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボ
キシ］プロピル］カルバモイル−４−（２−ヒドロキシ
フェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢
酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.82 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.6-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-4.5 (15H,
m), 6.44 (1H,d,J=8Hz), 6.7-7.0 (2H,m), 7.0-7.3 (4
H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 8.3-8.7 (2H,m), 9.1-9.7 (2H,
m) (+) FAB-MASS : 555 (M+1-CF₃CO₂H)

【０１２１】実施例１６ 実施例１５と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２
−カルボキシ］プロピル］カルバモイル−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニントリフ
ルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.6-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-2.9 (1H,m),
2.9-3.8 (10H,m), 4.0-4.2 (1H,m),4.2-4.5 (1H,m),
6.36 (1H,d,J=8Hz), 6.7-6.8 (1H,m), 6.9-7.1 (2H,m),
7.1-7.4 (3H,m), 7.4-7.6 (2H,m), 8.3-8.8 (2H,m), 9.
0-9.8 (1H,br m),9.50 (1H,br s), 12.2-12.8 (2H,m) (+) FAB-MASS : 555 (M+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボ
キシ］プロピル］カルバモイル−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢
酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.79 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.7-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-4.0 (11H,
m), 4.0-4.4 (2H,m), 6.40 (1H,d,J=8Hz), 6.7-6.8 (1
H,m), 6.9-7.1 (2H,m), 7.1-7.6 (5H,m), 8.3-8.7(2H,
m), 9.0-9.8 (2H,m), 12.2-12.8 (2H,br m) (+) FAB-MASS : 555 (M+1-CF₃CO₂H) ２） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２
−カルボキシ］プロピル］カルバモイル−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニントリフ
ルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.6-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-2.9 (1H,m),
2.9-3.8 (10H,m), 4.0-4.2 (1H,m),4.2-4.4 (1H,m),
6.36 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.1 (2H,m), 7.2-7.4 (2H,m),
7.4-7.6 (4H,m), 8.3-8.8 (2H,m), 9.1-9.5 (1H,br m),
9.54 (1H,br s),12.2-12.8 (2H,m) (+) FAB-MASS : 555 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボ
キシ］プロピル］カルバモイル−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢
酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.79 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.5 (4H,
m), 1.6-2.0 (3H,m),2.1-2.4 (1H,m), 2.6-3.8 (11H,
m), 4.0-4.4 (2H,m), 6.41 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.1 (2
H,m), 7.2-7.4 (2H,m), 7.4-7.6 (4H,m), 8.3-8.8(2H,
m), 9.1-9.8 (1H,br m), 9.56 (1H,br s), 12.2-13.0
(2H,m) (+) FAB-MASS : 555 (M+1) ３） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボキシ］
プロピル］カルバモイル−４−（３−アセチルアミノフ
ェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢酸
塩 NMR (CDCl₃,δ) : 0.78 (3H,t,J=7Hz), 0.80 (3H,t,J=7
Hz), 1.0-1.5 (8H,m), 1.7-2.0 (6H,m), 2.06 (6H,s),
2.1-2.4 (2H,m), 2.6-4.4 (30H,m),6.42 (2H,br t,J=7H
z), 7.2-7.6 (14H,m), 7.90 (2H,br s), 8.4-8.7(4H,
m), 9.1-9.5 (2H,m), 10.03 (2H,s) (+) FAB-MASS : 596 (M+1)

【０１２２】実施例１７ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−
（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−メトキシカルボニル］
プロピル］カルバモイル−４−フェニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンメチルエステル（０．４８ｇ）をエタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解させた後、１０％パラジウム炭
（５０％含水；４８ｍｇ）を加え、室温・１気圧にて５
時間水素添加する。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃
縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（２５：１クロロホルム−メタノールで溶出）で精
製し、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−メトキシカルボニル−３−［５−オキソ−
（Ｓ）−プロリル］アミノ］プロピル］カルバモイル−
４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステ
ル（０．３５ｇ）をジアステレオマー混合物として得
る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 1.0-1.5 (8H,m),
1.6-3.3 (20H,m), 3.4-3.6 (8H,m), 3.66 (3H,s), 3.67
(3H,s), 3.80 (6H,s), 4.0-4.2 (2H,m),4.6-4.8 (2H,
m), 5.19 (1H,d,J=7Hz), 5.28 (1H,d,J=7Hz), 6.79 (1
H,brs), 6.91 (1H,br s), 7.1-7.7 (18H,m) (+) APCI-MASS : 581 (M+1)

【０１２３】実施例１８ 実施例１７と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−エチル−
Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｓ）−プロ
リルアミノ］プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリ
ンｔ−ブチルエステル（Ａ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.15 (3H,t,J=7Hz), 1.44 (18H,s),
1.6-2.4 (8H,m),2.7-3.8 (13H,m), 4.3-4.6 (1H,m), 7.
9-8.1 (1H,m) (+) APCI-MASS : 497 (M+1) ２） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エチル−
Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｓ）−プロ
リルアミノ］プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリ
ンｔ−ブチルエステル（Ｂ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.03 (3H,t,J=7Hz), 1.37 (9H,s),
1.38 (9H,s), 1.4-2.3(8H,m), 2.6-3.6 (13H,m), 4.1-
4.3 (1H,m), 7.9-8.1 (1H,m) (+) APCI-MASS : 497 (M+1)

【０１２４】実施例１９ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−メトキシカルボニル−３−［５−オキソ−（Ｓ）
−プロリル］アミノ］プロピル］カルバモイル−４−フ
ェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（４．４ｍｌ）−
水（１．１ｍｌ）溶液に、氷冷下水酸化リチウム一水和
物（８２ｍｇ）を加え、そのまま８時間撹拌する。反応
混合物を再び冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で酸
性にした後、減圧下濃縮する。得られた残渣を高速液体
クロマトグラフィー（４０：６０アセトニトリル−０．
１％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製し、（２Ｒ）−お
よび（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキ
シ−３−［５−オキソ−（Ｓ）−プロリル］アミノ］プ
ロピル］カルバモイル−４−フェニル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニン（０．１５ｇ）をジアステレオマー混合物と
して得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (6H,t,J=6Hz), 1.0-1.5 (8H,
m), 1.7-2.4 (8H,m),2.6-2.8 (2H,m), 2.8-3.6 (16H,
m), 3.6-5.0 (10H,m), 6.3-6.5 (2H,m),7.3-7.8 (18H,
m), 7.9-8.1 (2H,m) FAB-MASS : 553 (M+1)

【０１２５】実施例２０ 実施例５および６と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−（Ｓ）−プロリルアミノ−２−カルボキシ］プロ
ピル］カルバモイル−（２−フェニル）エチル−（Ｓ）
−アラニントリフルオロ酢酸塩 NMR (CDCl₃,δ) : 0.86 (6H,t,J=7Hz), 1.0-2.0 (24H,
m), 2.1-2.4 (2H,m),2.5-2.7 (6H,m), 2.7-3.0 (2H,m),
3.0-3.7 (16H,m), 4.0-4.3 (4H,m),6.34 (2H,t,J=7H
z), 7.0-7.4 (10H,m), 8.3-8.8 (4H,m), 9.2-9.6 (2H,
m) (+) FAB-MASS : 491 (M+1)

【０１２６】実施例２１ （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−
［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｓ）−プロリル
アミノ］プロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリンｔ
−ブチルエステル（Ａ−異性体）（０．５０ｇ）を１，
４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩酸ジ
オキサン溶液（５ｍｌ）を加え、そのまま５時間放置す
る。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え再
び減圧下濃縮することを二回繰り返す。残渣を凍結乾燥
して、Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−
（Ｓ）−プロリルアミノ］プロピル］カルバモイル−
（Ｓ）−プロリン塩酸塩（Ａ−異性体）（０．１６ｇ）
を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.05 (3H,t,J=7Hz), 1.6-2.0 (6H,
m), 2.0-2.4 (2H,m),2.6-3.6 (11H,m), 4.0-4.4 (4H,
m), 8.4-8.8 (2H,m), 9.7-10.2 (1H,m) (+) FAB-MASS : 385 (M+1-HCl)

【０１２７】実施例２２ 実施例２１と同様にして、次の化合物を得る。（２Ｓ）
−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−［２−カル
ボキシ−３−（Ｓ）−プロリルアミノ］プロピル］カル
バモイル−（Ｓ）−プロリン塩酸塩（Ｂ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.04 (3H,t,J=7Hz), 1.6-2.0 (6H,
m), 2.0-2.4 (2H,m),2.6-5.4 (15H,m), 8.4-8.8 (2H,
m), 9.7-10.2 (1H,m) (+) FAB-MASS : 385 (M+1-HCl)

【０１２８】実施例２３ 実施例２と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（４−ヒ
ドロキシブチル）−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル］プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル（Ａ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (9H,s), 1.40 (9H,s), 1.44 (1
8H,s), 1.2-1.7 (4H,m), 1.8-2.3 (6H,m), 2.6-3.7 (13
H,m), 4.1-4.4 (1H,m), 4.6-4.7(1H,m), 6.8-6.9 (2H,
m), 7.0-7.2 (2H,m), 7.5-8.0 (1H,m) FAB-MASS : 763 (M+1) ２） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（４−ヒ
ドロキシブチル）−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル］プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル（Ｂ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.32 (9H,s), 1.40 (9H,s), 1.44 (1
8H,s), 1.2-2.3 (10H,m), 2.6-3.7 (13H,m), 4.1-4.4
(1H,m), 4.6-4.7 (1H,m), 6.8-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (2
H,m), 7.5-8.0 (1H,m) FAB-MASS : 763 (M+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎα−メ
タンスルホニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４
−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
のジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3350, 1700, 1635, 1515 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.75-0.9 (6H,m), 1.1-1.3 (4H,
m), 1.42 および 1.43(計 18H,各々 s), 1.3-1.95 (16
H,m), 2.5-2.7 (2H,m), 2.91 (6H,s),2.95-3.75 (20H,
m), 3.78 (6H,s), 3.85-4.0 (2H,m), 4.65-4.8 (2H,m),
4.85-5.0 (2H,m), 5.0-5.2 (6H,m), 5.25-5.45 (2H,m),
7.1-7.6 (28H,m), 7.7-7.9 (2H,m) FAB-MASS : 853 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル
アラニルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロピル］カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニン メチルエステルのジアステレオマー混合
物 IR (CH₂Cl₂) : 1700, 1630, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (6H,t,J=7.2Hz), 1.11-1.29 (6
H,m), 1.43 (36H,s),1.50 (12H,s), 1.71 (4H,s), 2.68
(2H,m), 3.06 (4H,t,J=7.7Hz), 3.17(4H,t,J=4.9Hz),
3.38-3.45 (4H,m), 3.51-3.54 (4H,m), 3.73 (6H,s),4.
78 (2H,q,J=6.1Hz), 4.97-5.03 (2H,m), 5.26 (2H,br
d.s), 7.17-7.59(18H,m) FAB-MASS : 697 (M⁺+1) ５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−Ｎα−ジメ
チルアミノカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボ
ニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチ
ルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 2925, 2860, 1710, 1660, 1630 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.76 (3H,t,J=7.1Hz), 0.81 (3H,t,J
=7.0Hz), 1.41 (9H,s), 1.42 (9H,s), 1.74 (12H,s),
3.16-3.52 (14H,m), 3.75 (3H,s),3.76 (3H,s), 5.08
(4H,s), 7.18-7.58 (28H,m), 8.02 (2H,s) FAB-MASS : 845 (M⁺+1) ６） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ
シクロヘキサンカルボニルアミノ）−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−フェニ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチルエステルのジア
ステレオマー混合物 IR (CH₂Cl₂) : 2925, 1710, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (6H,t,J=7.2Hz), 1.43 (18H,
s), 1.10-1.98 (28H,m), 2.73 (2H,m), 3.03-3.18 (8H,
m), 3.20-3.60 (8H,m), 3.74 (6H,s),4.76 (4H,m), 5.0
7 (2H,m), 7.18-7.59 (18H,m) FAB-MASS : 737 (M⁺+1) ７） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジンカルボニルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）
−フェニルアラニン メチルエステルのジアステレオマ
ー混合物 IR (CH₂Cl₂) : 2920, 1715, 1680, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (6H,t,J=7.2Hz), 1.43 (18H,
s), 1.45 (18H,s),1.18-1.74 (8H,m), 2.20 (2H,m), 2.
51-2.84 (6H,m), 3.02 (4H,t,J=7.7Hz), 3.17 (4H,d,J=
4.2Hz), 3.24-3.69 (8H,m), 3.77 (3H,s), 3.78(3H,s),
4.06-4.14 (4H,m), 4.79-4.91 (4H,m), 7.15-7.58 (18
H,m) FAB-MASS : 723 (M⁺+1) ８） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチオプロリル
アミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］
カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニン メチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (CH₂Cl₂) : 2950, 1720, 1700, 1630 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.82 (6H,t,J=7.3Hz), 1.09-1.31 (8
H,m), 1.43 (18H,s),1.48 (18H,s), 3.03-3.26 (22H,
m), 3.76 (6H,s), 4.40-5.95 (6H,m),7.16-7.58 (18H,
m) FAB-MASS : 727 (M⁺+1)

【０１２９】９） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−
｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−メトキシカルボニ
ルプロピル］カルバモイル｝−４−（４−フルオロフェ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルのジ
アステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3350, 1730, 1685, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (6H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.35 (4
H,m), 1.35-1.55 (4H,m), 1.8-2.05 (8H,m), 2.9-3.65
(22H,m), 3.66 および 3.67 (計 6H,各々 s), 3.75 (6
H,s), 4.1-4.3 (2H,m), 4.7-4.85 (2H,m), 7.05-7.25(8
H,m), 7.4-7.6 (8H,m) FAB-MASS : 685 (M⁺+1) １０） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリルアミノ）−２−メトキシカルボニルプロピル］
カルバモイル｝−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルのジア
ステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3360, 1725, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (6H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.3 (8H,
m), 1.3-1.75 (26H,m), 1.8-2.2 (6H,m), 2.9-3.6 (20
H,m), 3.67 (6H,s), 3.76 (6H,s),4.1-4.35 (2H,m), 4.
7-4.9 (2H,m), 7.15-7.35 (4H,m), 7.5-7.6 (4H,m),7.6
7 (8H,br s) FAB-MASS : 735 (M⁺+1) １１） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリルアミノ）−２−メトキシカルボニルプロピル］
カルバモイル｝−４−（４−メチルフェニル）−（Ｓ）
−フェニルアラニンメチルエステルのジアステレオマー
混合物 IR (フィルム) : 3300, 1730, 1660 (br), 1520 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.75-0.95 (6H,m), 1.05-1.35 (8H,
m), 1.35-1.55 (18H,m), 1.75-2.2 (8H,m), 2.39 (6H,
s), 2.7-3.65 (26H,m), 3.66 (6H,s),3.75 (6H,s), 4.0
5-4.3 (2H,m), 4.7-4.9 (2H,m), 7.1-7.35 (8H,m),7.4-
7.6 (8H,m) FAB-MASS : 681 (M⁺+1) １２） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリルアミノ）−２−メトキシカルボニルプロピル］
カルバモイル｝−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシンメチ
ルエステル（Ａ−異性体） IR (フィルム) : 1730, 1650 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.4Hz), 1.1-1.35 (2
H,m), 1.35-1.6 (11H,m), 1.7-2.25 (7H,m), 3.0-3.25
(4H,m), 3.3-3.8 (6H,m), 3.67 (3H,s),3.73 (3H,s),
4.15-4.35 (1H,m), 4.65-4.85 (1H,m), 6.85-7.2 (7H,
m),7.3-7.4 (2H,m) FAB-MASS : 683 (M⁺+1) １３） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
プロリルアミノ）−２−メトキシカルボニルプロピル］
カルバモイル｝−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシンメチ
ルエステル（Ｂ−異性体） IR (フィルム) : 3300, 1730, 1630 (br) cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.86 (3H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.35 (2
H,m), 1.35-1.6 (11H,m), 1.7-2.25 (7H,m), 3.0-3.15
(4H,m), 3.3-3.85 (6H,m), 3.68 (3H,s), 3.73 (3H,s),
4.2-4.35 (1H,m), 4.6-4.8 (1H,m), 6.9-7.2 (7H,m),
7.3-7.45 (2H,m) FAB-MASS : 683 (M⁺+1) １４） （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−エチル
−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル］アミノ］プ
ロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリンｔ−ブチルエ
ステル（Ａ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.14 (3H,t,J=7Hz), 1.43 (18H,s),
1.7-2.4 (8H,m),2.5-2.9 (1H,m), 3.0-3.8 (10H,m), 4.
2-4.6 (2H,m), 5.0-5.3 (2H,m),7.2-7.4 (5H,m), 7.5-
7.7 (1H,m) (+) APCI-MASS : 631 (M+1) １５） （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−エチル
−Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル］アミノ］プ
ロピル］カルバモイル−（Ｓ）−プロリンｔ−ブチルエ
ステル（Ｂ−異性体） NMR (CDCl₃,δ) : 1.0-1.2 (3H,m), 1.43 (18H,s), 1.7
-2.4 (9H,m), 2.4-2.9(1H,m), 3.0-3.7 (10H,m), 4.3-
4.6 (2H,m), 5.10, 5.18 (2H,ABq,J=12Hz), 7.2-7.5 (5
H,m) (+) APCI-MASS : 631 (M+1)
、 １６） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−オ
キソ−（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−メトキシカルボ
ニル］プロピル］カルバモイル−４−フェニル−（Ｓ）
−フェニルアラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.82 (3H,t,J=7Hz), 0.83 (3H,t,J=7
Hz), 1.0-1.5 (8H,m),1.6-3.8 (28H,m), 3.63 (3H,s),
3.65 (3H,s), 3.73 (3H,s), 3.76 (3H,s), 4.5-5.0 (6
H,m), 5.2-5.4 (2H,m), 5.28 (2H,s), 7.1-7.7 (28H,m) FAB-MASS : 715 (M+1)

【０１３０】実施例２４ （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキ
シ）ブチル−Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−（Ｓ）−プロリル］アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニル］プロピル］カルバモイル−Ｏ−ｔ−ブチル−
（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル（Ａ−異性体）
（０．３５ｇ）のジクロロメタン（１．４ｍｌ）−アニ
ソール（０．９９ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢
酸（１．４ｍｌ）を滴下する。反応混合物をそのまま一
晩放置した後、減圧下濃縮する。得られた残渣にトルエ
ンを加え、減圧下濃縮する操作を三回繰り返す。続いて
粗生成物からアニソールを除くため、残渣にｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチルの混合溶液を加えて洗浄し、デカンテー
ションで溶媒を除去する操作を二回繰り返す。得られた
粗生成物を減圧下乾燥した後、高速液体クロマトグラフ
ィー（１５：８５アセトニトリル−０．１％トリフルオ
ロ酢酸水溶液）で精製し、凍結乾燥すると、トリフルオ
ロアセチル化された（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−（４−トリフルオロアセトキシ）ブチル−Ｎ−
［２−カルボキシ−３−（Ｓ）−プロリルアミノ］プロ
ピル］カルバモイル−（Ｓ）−チロシントリフルオロ酢
酸塩（Ａ−異性体）（０．１９ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-1.7 (4H,m), 1.7-2.0 (3H,m),
2.0-2.4 (1H,m),2.6-3.5 (12H,m), 3.5-5.0 (5H,m),
6.27 (1H,d,J=7Hz), 6.6-6.7 (2H,m), 6.9-7.1 (2H,m),
8.4-8.7 (2H,m), 8.8-9.4 (2H,m) (+) FAB-MASS : 591 (M+1)

【０１３１】実施例２５ 実施例２４と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−（４−トリフル
オロアセトキシ）ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−
（Ｓ）−プロリルアミノ］プロピル］カルバモイル−
（Ｓ）−チロシントリフルオロ酢酸塩（Ｂ−異性体） NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.2-1.7 (4H,m), 1.7-2.0 (3H,m),
2.0-2.4 (1H,m),2.6-3.6 (12H,m), 3.6-5.0 (5H,m),
6.30 (1H,d,J=7Hz), 6.6-6.7 (2H,m), 6.9-7.1 (2H,m),
8.4-8.7 (2H,m), 8.8-9.4 (2H,m) (+) FAB-MASS : 591 (M+1)

【０１３２】実施例２６ 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−Ｎα−ジメチルアミノカ
ルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）
−リジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４−フェ
ニル−（Ｓ）−フェニルアラニンのジアステレオマー混
合物 IR (ヌジョール) : 1720, 1670, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78-0.84 (6H,m), 1.03-1.41 (10
H,m), 2.65-4.16(36H,m), 4.35 (2H,m), 6.64 (2H,t,J=
7.0Hz), 7.17-7.82 (27H,m)FAB-MASS : 759 (M⁺+1) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−Ｎα−ジメチルアミノカ
ルボニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモ
イル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン ト
リフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物 IR (DMSO-d₆,δ) : 2925, 1720, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (6H,t,J=7.0Hz), 1.03-1.71
(13H,m), 2.81 (12H,s), 4.02 (1H,m), 4.32 (1H,m),
7.29-7.64 (18H,m) FAB-MASS : 641 (M⁺+1)
、

【０１３３】実施例２７ 実施例５と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル
アラニルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロピル］カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンのジアステレオマー混合物 IR (CH₂Cl₂) : 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.75-0.80 (6H,m), 1.00-1.20 (6
H,m), 1.28 (12H,s),1.36 (36H,s), 2.50 (2H,m), 2.92
-3.60 (16H,m), 4.14 (2H,m), 5.94(2H,m), 6.92 (2H,
m), 7.23-7.61 (18H,m) FAB-MASS : 682 (M⁺+1) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−Ｎα−ジメ
チルアミノカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボ
ニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンのジア
ステレオマー混合物 IR (CH₂Cl₂) : 3040, 2930, 2860, 1710, 1615, 1525 c
m^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.75 (6H,m), 1.40 (18H,s), 5.08
(4H,br s), 7.32-7.53 (28H,m) FAB-MASS : 831 (M⁺+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ
シクロヘキサンカルボニルアミノ）−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−フェニ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニンのジアステレオマー混合
物 IR (CH₂Cl₂) : 2925, 2860, 1710, 1630 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.80 (6H,m), 1.08-2.08 (28H,m),
1.42 (18H,m), 2.66(2H,m), 2.82-3.60 (16H,m), 4.49
(2H,m), 7.26-7.58 (18H,m) FAB-MASS : 723 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリ
ジンカルボニルアミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）プロピル］カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）
−フェニルアラニンのジアステレオマー混合物 NMR (CDCl₃) : 0.78 (6H,t,J=6.7Hz), 1.40 (9H,s), 1.
45 (9H,s), 1.01-1.95(8H,m), 2.23 (2H,m), 2.39-3.79
(26H,m), 4.06 (4H,m), 4.58 (2H,m),7.26-7.51 (18H,
m) FAB-MASS : 731 (M⁺+23) ５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチオプロリル
アミノ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］
カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニンのジアステレオマー混合物 IR (CH₂Cl₂) : 2960, 2925, 2870, 1700, 1620 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.74 (6H,m), 1.00-1.65 (44H,m),
2.56-3.91 (22H,m),4.28-4.85 (6H,m), 7.26-7.49 (18
H,m) FAB-MASS : 713 (M⁺+1)

【０１３４】実施例２８ 以下の化合物は（２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−
ブチル−Ｎ−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ト
ランス−４−ヒドロキシプロリルアミノ）−２−（メト
キシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝−４−フェ
ニル−（Ｓ）−フェニルアラニン メチルエステルのジ
アステレオマー混合物を出発原料として実施例５と同様
の反応で得られる。 （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−カルボキシ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−トランス−４−ヒドロキシプロリルアミノ）−プロピ
ル］カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニル
アラニンのジアステレオマー混合物 IR (ヌジョール) : 3300, 1710, 1660, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (6H,t,J=7.2Hz), 1.29 (9H,
s), 1.37 (9H,s),1.00-1.35 (6H,s), 1.82 (2H,m), 1.9
9 (3H,m), 2.65 (2H,m), 2.92-3.52 (20H,m), 4.05-4.2
1 (4H,m), 6.39 (1H,m), 7.30-7.64 (18H,m),7.92 (2H,
m) FAB-MASS : 655 (M⁺+1)

【０１３５】実施例２９ 実施例６と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（２−メチ
ルアラニルアミノ）プロピル］カルバモイル］−４−フ
ェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸
塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (3H,t,J=7.0Hz), 1.08-1.36
(4H,m), 1.39 (6H,brs), 2.73 (1H,m), 2.95-3.26 (6H,
m), 4.36 (1H,m), 4.46 (2H,d,J=8.1Hz), 7.30-7.64 (9
H,m), 8.11 (2H,br s), 8.32 (1H,m) FAB-MASS : 526 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（２−メチルアラニ
ルアミノ）プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=6.8Hz), 1.06-1.35
(4H,m), 1.40 (6H,brs), 2.77 (1H,m), 2.91-3.28 (6H,
m), 4.28 (1H,m), 6.49 (1H,d,J=9.1Hz), 7.33-7.64 (9
H,m), 8.10 (2H,br s), 8.31 (1H,m) FAB-MASS : 526 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ２） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［（１−ア
ミノシクロヘキサンカルボニル）アミノ］プロピル］カ
ルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (3H,t,J=6.9Hz), 1.05-2.05
(14H,m), 2.73 (1H,m), 2.91-3.60 (8H,m), 4.35 (1H,
m), 6.49 (1H,d,J=7.0Hz), 7.31-7.64(9H,m), 8.09 (3
H,m), 8.38 (1H,br s) FAB-MASS : 567 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［（１−アミノシク
ロヘキサンカルボニル）アミノ］プロピル］カルバモイ
ル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン トリ
フルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.79 (3H,t,J=7.0Hz), 1.02-2.07
(14H,m), 2.78 (1H,m), 2.87-3.67 (8H,m), 4.28 (1H,
m), 6.49 (1H,d,J=8.1Hz), 7.34-7.64(9H,m), 8.08 (3
H,br s), 8.38 (1H,br s) FAB-MASS : 567 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ３） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（４−ピペ
リジンカルボニルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−
４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン トリフルオ
ロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (3H,t,J=6.8Hz), 1.07-1.43
(4H,m), 1.60-1.91(4H,m), 2.37 (1H,m), 2.66 (1H,m),
2.80-3.60 (12H,m), 4.35 (1H,m),6.39 (1H,d,J=7.9H
z), 7.30-7.64 (9H,m), 7.89 (1H,m), 8.27 (1H,m),8.5
4 (1H,m) FAB-MASS : 552 (M⁺+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（４−ピペリジンカ
ルボニルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４−フェ
ニル−（Ｓ）−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.79 (3H,t,J=7.0Hz), 1.00-1.41
(4H,m), 1.54-1.89(4H,m), 2.37 (1H,m), 2.68 (1H,m),
2.80-3.77 (12H,m), 4.27 (1H,m),6.42 (1H,d,J=8.0H
z), 7.32-7.65 (9H,m), 7.91 (1H,m), 8.31 (1H,m),8.5
4 (1H,m) FAB-MASS : 552 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−（チオプロリルアミノ）プ
ロピル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニン トリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー
混合物 NMR (CDCl₃,δ) : 0.78 (8H,br s), 0.96-1.42 (8H,m),
2.66-4.00 (22H,m), 4.48 (4H,m), 4.83 (2H,m), 5.31
(2H,m), 7.26-7.54 (18H,m), 8.45(2H,m) FAB-MASS : 657 (M⁺+1)

【０１３６】実施例３０ 以下の化合物は（２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−
ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−トランス−４−ヒドロキシプロリルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル｝−４−フェニル−（Ｓ）
−フェニルアラニンのジアステレオマー混合物を出発原
料として実施例６と同様の反応で得られる。 Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（トランス−４−ヒ
ドロキシプロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−
４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ
酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (3H,t,J=7.0Hz), 1.14-1.32
(4H,m), 1.76-1.87(1H,m), 2.18-2.29 (1H,m), 2.74 (1
H,m), 2.95-3.35 (12H,m), 4.20-4.41 (3H,m), 6.37 (1
H,d,J=8.0Hz), 7.16-7.64 (10H,m), 8.57 (2H,m),9.64
(1H,m) FAB-MASS : 555 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（トランス−４−ヒ
ドロキシプロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−
４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ
酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.79 (3H,t,J=6.8Hz), 1.12-1.20
(4H,m), 1.76-1.87(1H,m), 2.18-2.28 (1H,m), 2.74 (1
H,m), 2.92-3.64 (12H,m), 4.26(2H,m), 4.41 (1H,br
s), 6.40 (1H,d,J=7.9Hz), 7.32-7.64 (10H,m),8.58 (2
H,br s), 9.64 (1H,m) FAB-MASS : 555 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１３７】実施例３１ 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−カルボキシプロ
ピル］カルバモイル｝−（１，３−ベンゾチアゾール−
２−イル）−（Ｓ）−アラニンメチルエステルのジアス
テレオマー混合物 IR (KBr) : 1743, 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.71 (6H,t,J=7.0Hz), 0.95-1.45
(8H,m), 1.7-2.45(10H,m), 2.9-3.65 (30H,m), 4.0-4.3
5 (8H,m), 4.5-4.7 (2H,m), 7.15-8.2 (24H,m) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−プロリルアミノ］−２−カルボキシプロ
ピル］カルバモイル｝−Ｏ−イソプロピル−（Ｓ）−チ
ロシンメチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3300, 1680 (br) cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 1.0-1.5 (20H,m),
1.8-2.2 (6H,m),2.6-3.15 (10H,m), 3.3-3.8 (18H,m),
4.1-5.05 (14H,m), 6.65-6.8(4H,m), 6.8-7.0 (4H,m),
7.2-7.45 (12H,m), 7.45-7.8 (8H,m) FAB-MASS : 757 (M⁺+1) ３） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−カルボキシプロ
ピル］カルバモイル｝−（Ｓ）−２−ナフチルアラニン
メチルエステルのジアステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3400, 1630 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.4-0.75 (6H,m), 0.75-1.35 (10H,
m), 1.65-2.25 (8H,m),2.45-3.9 (32H,m), 4.05-4.8 (8
H,m), 6.95-7.8 (30H,m) FAB-MASS : 749 (M⁺+1) ４） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−［Ｎ−（９−フルオレニル
メトキシカルボニル）−（Ｓ）−プロリルアミノ］プロ
ピル］カルバモイル｝−（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−（Ｓ）−アラニンメチルエステルのジア
ステレオマー混合物 IR (フィルム) : 3350, 1700 (br) cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.82 (6H,t,J=7.0Hz), 1.05-1.5 (8
H,m), 1.75-2.35 (10H,m), 2.4-3.15 (10H,m), 3.25-3.
8 (16H,m), 4.1-4.65 (10H,m), 4.85-5.2 (4H,m), 5.88
(4H,s), 6.35-6.75 (2H,m), 7.2-7.45 (8H,m), 7.45-
7.95 (8H,m) FAB-MASS : 743 (M⁺+1) ５） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−カルボキシプロ
ピル］カルバモイル｝フェニルアミノカルボニルメチル
−（Ｓ）−アラニンメチルエステルのジアステレオマー
混合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.80 (6H,t,J=7.0Hz), 1.05-1.5
(8H,m), 1.7-2.2 (12H,m), 2.3-2.85 (6H,m), 3.0-3.6
(18H,m), 4.05-4.35 (10H,m), 5.0-5.15(4H,m), 6.9-7.
05 (2H,m), 7.15-7.45 (22H,m), 7.5-7.7 (8H,m), 7.8-
8.2 (12H,m) FAB-MASS : 832 (M⁺+1) ６） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−（Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２−カルボキシプロ
ピル］カルバモイル｝−Ｏ−（４−フルオロベンジル）
−（Ｓ）−セリンメチルエステルのジアステレオマー混
合物 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.79 (6H,t,J=7.1Hz), 1.12 (6H,
t,J=7.1Hz), 1.1-1.5(8H,m), 1.7-2.5 (10H,m), 3.0-3.
8 (24H,m), 3.9-4.55 (12H,m), 7.05-7.2 (4H,m), 7.2-
7.5 (12H,m), 7.55-7.75 (4H,m), 7.8-8.25 (6H,m) FAB-MASS : 761 (M⁺+1) ７） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プ
ロリル］アミノ−２−エトキシカルボニル］プロピル］
カルバモイル−４−（３−アセチルアミノフェニル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.83 (3H,t,J=7Hz), 0.86 (3H,t,J=7
Hz), 1.0-2.4 (16H,m), 1.22 (6H,t,J=7Hz), 1.45 (18
H,br s), 2.20 (6H,s), 2.4-3.8 (20H,m), 3.76 (3H,
s), 3.78 (3H,s), 4.0-4.4 (2H,m), 4.10 (4H,q,J=7H
z),4.6-5.1 (2H,m), 7.1-7.9 (24H,m) (+) FAB-MASS : 738 (M+1)

【０１３８】実施例３２ 実施例８と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル｝−（１，３−ベンゾチア
ゾール−２−イル）−（Ｓ）−アラニン トリフルオロ
酢酸塩のジアステレオマー混合物 IR (KBr) : 1724, 1676 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 1.1-1.3 (4H,m),
1.3-1.5 (4H,m),1.7-2.0 (6H,m), 2.1-2.4 (2H,m), 2.
7-2.9 (2H,m), 3.0-3.5 (24H,m),4.55-4.75 (2H,m), 6.
7-6.85 (2H,m), 7.35-7.5 (4H,m), 7.9-8.1 (4H,m), 8.
4-8.6 (4H,m), 9.05-9.35 (2H,m) FAB-MASS : 520 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ２） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−イソ
プロピル−（Ｓ）−チロシン トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1675 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.83 (3H,t,J=7.1Hz), 1.23 (6H,
d,J=6.0Hz), 1.05-1.45(4H,m), 1.75-2.0 (3H,m), 2.15
-2.3 (1H,m), 2.75-3.5 (12H,m), 4.0-4.35 (2H,m), 4.
45-4.6 (1H,m), 6.27 (1H,d,J=7.9Hz), 6.78 (2H,d,J=
8.5Hz), 7.11 (2H,d,J=8.5Hz), 8.4-8.6 (2H,m), 9.1-
9.35 (1H,m) FAB-MASS : 521 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−イソプロピル
−（Ｓ）−チロシン トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1678 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.82 (3H,t,J=6.8Hz), 1.23 (6H,
d,J=6.5Hz), 1.05-1.4(4H,m), 1.75-2.0 (3H,m), 2.15-
2.35 (1H,m), 2.65-3.45 (12H,m), 4.05-4.3 (2H,m),
4.5-4.65 (1H,m), 6.31 (1H,d,J=8.1Hz), 6.78 (2H,d,J
=8.4Hz), 7.13 (2H,d,J=8.4Hz), 8.4-8.6 (2H,m), 9.1-
9.4 (1H,m) FAB-MASS : 521 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ３） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−（Ｓ）−
２−ナフチルアラニン トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1678 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.69 (3H,t,J=7.1Hz), 0.95-1.35
(4H,m), 1.65-1.95(3H,m), 2.1-2.3 (1H,m), 2.6-2.8
(1H,m), 3.0-3.4 (11H,m), 4.0-4.2(1H,m), 4.3-4.5 (1
H,m), 6.42 (1H,d,J=7.9Hz), 7.35-7.55 (2H,m),7.7-7.
9 (4H,m), 8.4-8.6 (2H,m), 9.1-9.3 (1H,m) FAB-MASS : 514 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル］−（Ｓ）−２−ナフ
チルアラニン トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1678 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.67 (3H,t,J=6.8Hz), 0.95-1.35
(4H,m), 1.7-2.0 (3H,m), 2.2-2.3 (1H,m), 2.65-2.85
(1H,m), 2.85-3.45 (11H,m), 4.0-4.2(1H,m), 4.25-4.4
5 (1H,m), 6.45 (1H,d,J=8.0Hz), 7.35-7.55 (2H,m),7.
7-7.95 (4H,m), 8.4-8.6 (2H,m), 9.1-9.35 (1H,m) FAB-MASS : 514 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ４） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−（Ｓ）−アラニン
トリフルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.84 (3H,t,J=7.1Hz), 1.05-1.45
(4H,m), 1.7-2.0(3H,m), 2.1-2.35 (1H,m), 2.65-3.55
(11H,m), 4.0-4.35 (3H,m), 5.94(2H,s), 6.31 (1H,d,J
=8.3Hz), 6.65-6.85 (3H,m), 8.4-8.6 (2H,m),9.1-9.4
(1H,m) FAB-MASS : 507 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル｝−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−（Ｓ）−アラニン トリフ
ルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1678 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.83 (3H,t,J=6.8Hz), 1.05-1.4
(4H,m), 1.7-2.0 (3H,m), 2.15-2.35 (1H,m), 2.65-3.6
(11H,m), 4.05-4.35 (3H,m), 5.95(2H,s), 6.34 (1H,
d,J=8.3Hz), 6.65-6.9 (3H,m), 8.4-8.65 (2H,m),9.2-
9.5 (1H,m) FAB-MASS : 507 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ５） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝フェニルア
ミノカルボニルメチル−（Ｓ）−アラニン トリフルオ
ロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.6 (4
H,m), 1.7-2.3 (8H,m), 2.65-2.9 (1H,m), 2.9-4.2 (12
H,m), 6.45 (1H,d,J=7.4Hz), 6.9-7.1(1H,m), 7.15-7.3
5 (2H,m), 7.45-7.6 (2H,m) 8.4-8.6 (2H,m), 9.1-9.35
(1H,m), 9.92 (1H,br s) FAB-MASS : 520 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル｝フェニルアミノカル
ボニルメチル−（Ｓ）−アラニン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.6 (4
H,m), 1.7-2.45 (8H,m), 2.7-2.9 (1H,m), 2.95-3.6 (1
0H,m), 4.0-4.25 (2H,m), 6.46 (1H,d,J=7.6Hz), 6.95-
7.1 (1H,m), 7.2-7.35 (2H,m), 7.5-7.65 (2H,m),8.35-
8.65 (2H,m), 9.2-9.45 (1H,m), 9.93 (1H,br s) FAB-MASS : 520 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ６） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−（４
−フルオロベンジル）−（Ｓ）−セリン トリフルオロ
酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.86 (3H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.35
(2H,m), 1.35-1.6 (2H,m), 1.75-2.0 (3H,m), 2.15-2.4
(1H,m), 2.7-2.9 (1H,m), 3.05-3.9(10H,m), 4.0-4.2
(1H,m), 4.3-4.45 (1H,m), 4.47 (2H,s), 6.25 (1H,d,J
=7.7Hz), 7.1-7.25 (2H,m), 7.3-7.5 (2H,m), 8.4-8.7
(2H,m), 9.2-9.5(1H,m) FAB-MASS : 511 (M⁺+1-CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリル
アミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−（４−フルオ
ロベンジル）−（Ｓ）−セリン トリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.85 (3H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.35
(2H,m), 1.35-1.6 (2H,m), 1.75-1.95 (3H,m), 2.1-2.3
(1H,m), 2.7-2.9 (1H,m), 2.95-3.55(8H,m), 3.6-3.8
(2H,m), 4.0-4.2 (1H,m), 4.25-4.45 (1H,m), 4.47(2H,
s), 6.26 (1H,d,J=7.9Hz), 7.05-7.25 (2H,m), 7.3-7.4
(2H,m),8.4-8.6 (2H,m), 9.05-9.3 (1H,m) FAB-MASS : 511 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１３９】実施例３３ Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−（ピロリ
ジン−１−イルカルボニル）−（Ｓ）−リジン（０．３
２ｇ）、（２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル
−Ｎ−［３−アミノ−２−（メトキシカルボニル）プロ
ピル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．３０ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１１ｇ）お
よび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３．０ｍｌ）に懸濁させた後、氷冷下
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ）
を加え、室温で８時間撹拌した後、一晩放置する。反応
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで一回抽出し、抽出し
た有機層を５％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５０：１−２５：１クロロホルム
−メタノールで溶出）で精製し、（２Ｒ）−および（２
Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［３−［Ｎα−（ピロ
リジン−１−イルカルボニル）−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｓ）−リジルアミノ］−２−（メトキ
シカルボニル）プロピル］カルバモイル−４−フェニル
−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（０．３０
ｇ）をジアステレオマー混合物として得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-1.0 (6H,m), 1.0-2.0 (30H,m),
2.7-3.8 (32H,m),3.65 (6H,s), 3.70 (6H,s), 3.76 (6
H,s), 4.0-4.2 (1H,m), 4.3-4.4(1H,m), 5.07 (4H,s),
7.1-7.6 (28H,m) FAB-MASS : 829 (M+1)

【０１４０】実施例３４ 実施例３３と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−［Ｎα−［（ ４−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リジルアミノ］−２−
（メトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル］−４
−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-1.0 (6H,m), 1.0-2.0 (22H,m),
1.46 (18H,s), 2.6-3.8 (38H,m), 3.64 (6H,s), 3.75
(6H,s), 4.0-4.2 (1H,m), 4.3-4.4(1H,m), 4.6-4.8 (2
H,m), 5.0-5.4 (4H,m), 5.07 (4H,s), 7.1-7.6(28H,m) FAB-MASS : 944 (M+1) ２） （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−
Ｎ−［３−［Ｎα−（モルホリノ）カルボニル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リジルアミ
ノ］−２−（メトキシカルボニル）プロピル］カルバモ
イル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチ
ルエステル NMR (CDCl₃,δ) : 0.81 (6H,t,J=7Hz), 1.0-2.0 (24H,
m), 2.6-3.8 (36H,m),3.65 (6H,s), 3.75 (3H,s), 3.76
(3H,s), 4.0-4.2 (2H,m), 4.3-4.4(2H,m), 4.6-4.8 (2
H,m), 5.0-5.4 (4H,m), 5.07 (4H,s), 7.1-7.6(28H,m) FAB-MASS : 845 (M+1)

【０１４１】実施例３５ （２Ｒ）−および（２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−［Ｎα−（ピロリジン−１−イルカルボニル）
−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−リジル
アミノ］−２−（メトキシカルボニル）プロピル］カル
バモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
メチルエステル（０．２８ｇ）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解させた後、１０％パラジウム炭（５０％含
水；０．１１ｇ）を加え、室温・１気圧にて６時間水素
添加する。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮して得
られた残渣を、テトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）−水
（１．６ｍｌ）に溶解し、氷冷下水酸化リチウム一水和
物（５５ｍｇ）を加え、そのまま８時間撹拌する。反応
混合物を再び冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）
で酸性にした後、減圧下濃縮する。得られた残渣を高速
液体クロマトグラフィー（４０：６０アセトニトリル−
０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製し、Ａ−異性
体（最初に溶出する生成物）（０．１１ｇ）およびＢ−
異性体（２番目に溶出する生成物）（６０ｍｇ）を得
る。 １） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［Ｎα−
（ピロリジン−１−イルカルボニル）−（Ｓ）−リジル
アミノ］プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.9 (14
H,m), 2.4-3.5 (15H,m), 4.0-4.2 (1H,m), 4.3-4.5 (1
H,m), 5.94 (1H,d,J=8Hz), 6.38 (1H,d,J=8Hz), 7.2-8.
3 (14H,m) FAB-MASS : 667 (M+1) ２） Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［Ｎα−
（ピロリジン−１−イルカルボニル）−（Ｓ）−リジル
アミノ］プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.9 (14
H,m), 2.4-3.5 (15H,m), 4.0-4.2 (1H,m), 4.2-4.5 (1
H,m), 5.90 (1H,d,J=8Hz), 6.40 (1H,d,J=8Hz), 7.2-8.
0 (14H,m) FAB-MASS : 667 (M+1)

【０１４２】実施例３６ 実施例３５と同様にして、次の化合物を得る。 １） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［Ｎα−
（ピペラジン−１−イルカルボニル）−（Ｓ）−リジル
アミノ］プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−
（Ｓ）−フェニルアラニンニトリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.8 (10
H,m), 2.5-4.5 (19H,m), 6.35 (1H,J=8Hz), 6.67 (1H,J
=8Hz), 7.2-7.9 (15H,m), 8.8-9.0(2H,br s) FAB-MASS : 682 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［Ｎα−（ピペラ
ジン−１−イルカルボニル）−（Ｓ）−リジルアミノ］
プロピル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンニトリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.8 (10
H,m), 2.5-3.8 (17H,m), 3.9-4.1 (1H,m), 4.1-4.4 (1
H,m), 6.37 (1H,J=8Hz), 6.66 (1H,J=8Hz), 7.2-7.9 (1
5H,m), 8.8-9.0 (2H,br s) FAB-MASS : 682 (M+1) ２） Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−
［Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［Ｎα−
モルホリノカルボニル−（Ｓ）−リジルアミノ］プロピ
ル］カルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニル
アラニントリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.77 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.8 (10
H,m), 2.5-3.7 (19H,m), 3.9-4.2 (1H,m), 4.3-4.6 (1
H,m), 6.37 (1H,J=8Hz), 6.47 (1H,J=8Hz), 7.2-8.0 (1
5H,m) (+) APCI-MASS : 683 (M+1) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−［Ｎα−モルホリ
ノカルボニル−（Ｓ）−リジルアミノ］プロピル ］カ
ルバモイル］−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ントリフルオロ酢酸塩 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=7Hz), 1.0-1.8 (10
H,m), 2.5-3.9 (19H,m), 3.9-4.2 (1H,m), 4.2-4.4 (1
H,m), 6.3-6.6 (2H,m), 7.2-8.0 (15H,m) (+) APCI-MASS : 683 (M+1)

【０１４３】実施例３７ （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）−２−メトキシカルボニルプロピル］カルバ
モイル｝−４−（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンメチルエステルのジアステレオマー混合
物（０．３６ｇ）をジオキサン（２．６ｍｌ）に溶解さ
せた後、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（２．６ｍ
ｌ）を加え、２時間半撹拌する。反応混合物を溶媒留去
する。残渣を６７％エタノール（３．９ｍｌ）に溶解さ
せた後、水酸化リチウム水和物（８８ｍｇ）を添加し室
温で１時間撹拌する。反応混合物をトリフルオロ酢酸で
酸性化し溶媒留去する。残渣を高速液体クロマトグラフ
ィー（アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸４
０：６０で溶出。カラム；Ｒ−ＯＤＳ−１５ Ｓ−１５
１２０Ａ［ＹＭＣ］）で精製して、Ｎ−［Ｎ−ブチル
−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル］−４−（４−フルオロフ
ェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニン トリフルオロ酢
酸塩のジアステレオマー混合物のアモルファス結晶
（０．３０ｇ）を得る。 IR (KBr) : 3435, 1726, 1674 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.65-0.9 (6H,m), 1.0-1.45 (8H,
m), 1.65-1.95 (8H,m),2.1-2.3 (2H,m), 2.6-2.8 (2H,
m), 2.9-3.6 (20H,m), 4.0-4.45 (4H,m),6.3-6.5 (2H,
m), 7.2-7.4 (8H,m), 7.45-7.75 (8H,m), 8.35-8.6 (4
H,m),9.1-9.35 (2H,m) FAB-MASS : 557 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１４４】実施例３８ 実施例３７と同様にして、次の化合物を得る。 １） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル｝−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−（Ｓ）−フェニルアラニン トリ
フルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物 IR (KBr) : 1724, 1674 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 1.05-1.4 (8H,
m), 1.7-1.95 (6H,m),2.1-2.3 (2H,m), 2.65-2.8 (2H,
m), 3.0-3.45 (26H,m), 4.0-4.2 (2H,m),4.25-4.45 (2
H,m), 6.35-6.5 (2H,m), 7.3-7.45 (4H,m), 7.55-7.7
(4H,m), 7.75-7.95 (8H,m), 8.4-8.55 (2H,m) FAB-MASS : 607 (M⁺+1-CF₃CO₂H) ２） （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリルアミ
ノ）プロピル］カルバモイル｝−４−（４−メチルフェ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸
塩のジアステレオマー混合物 IR (KBr) : 1726, 1674, 1628 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.75-0.9 (6H,m), 1.05-1.45 (8H,
m), 1.75-1.95 (6H,m), 2.1-2.3 (2H,m), 2.33 (6H,s),
2.7-2.9 (2H,m), 2.9-3.65 (22H,m),4.0-4.2 (2H,m),
4.2-4.45 (2H,m), 6.3-6.5 (2H,m), 7.2-7.4 (8H,m),7.
45-7.6 (8H,m), 8.4-8.65 (4H,m), 9.15-9.4 (2H,m) FAB-MASS : 553 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１４５】実施例３９ （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリ
ルアミノ）−２−メトキシカルボニルプロピル］カルバ
モイル｝−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシンメチルエス
テル（Ａ−異性体）（０．４２ｇ）およびアニソール
（０．６７ｍｌ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶
解させた後、室温でトリフルオロ酢酸（０．９４ｍｌ）
を加え４時間撹拌する。反応混合物を溶媒留去し、残渣
を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配す
る。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール３０：１−９：１で溶出）
で精製して、（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−メトキシカルボニル−３−（（Ｓ）−
プロリルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−フェ
ニル−（Ｓ）−チロシンメチルエステル（Ａ−異性体）
の無色油状物（０．３２ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3300, 1745, 1740, 1720, 1655 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.88 (3H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.35 (2
H,m), 1.35-1.55 (2H,m), 1.6-1.95 (3H,m), 2.0-2.35
(3H,m), 2.8-3.15 (6H,m), 3.67 (3H,s), 3.73 (3H,s),
3.6-3.8 (1H,m), 4.65-4.8 (1H,m), 5.06 (1H,d,J=7.5
Hz), 6.85-7.2 (7H,m), 7.25-7.4 (2H,m), 8.0-8.2 (1
H,m) FAB-MASS : 583 (M⁺+1)

【０１４６】実施例４０ 実施例３９と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−メトキシカルボニル−３−（（Ｓ）−プロリルア
ミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−フェニル−
（Ｓ）−チロシンメチルエステル（Ｂ−異性体） IR (フィルム) : 3300, 1730, 1715, 1650, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (3H,t,J=7.1Hz), 1.1-1.55 (4
H,m), 1.6-2.5 (7H,m),2.8-3.2 (6H,m), 3.3-3.65 (4H,
m), 3.69 (3H,s), 3.73 (3H,s), 3.82(1H,dd,J=5.4, 8.
9Hz), 4.6-4.75 (1H,m), 5.10 (1H,d,J=7.4Hz), 6.85-
7.15 (7H,m), 7.25-7.4 (2H,m), 7.95-8.1 (1H,m) FAB-MASS : 583 (M⁺+1)

【０１４７】実施例４１ （２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−メトキシカルボニル−３−（（Ｓ）−プロリルア
ミノ）プロピル］カルバモイル｝−Ｏ−フェニル−
（Ｓ）−チロシンメチルエステル（Ａ−異性体）（０．
３２ｇ）を６７％エタノール溶液（３ｍｌ）に溶解させ
た後、室温で水酸化リチウム水和物（６９ｍｇ）を添加
し２時間撹拌する。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１
ｍｌ）を加え酸性化し、溶媒留去する。残渣を高速液体
クロマトグラフィー（アセトニトリル：０．１％トリフ
ルオロ酢酸４０：６０で溶出。カラム；Ｒ−ＤＯＳ−１
５ Ｓ−１５ １２０Ａ［ＹＭＣ］）で精製して、（２
Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−
カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリルアミノ）プロピ
ル］カルバモイル｝−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロシン
トリフルオロ酢酸塩（Ａ−異性体）（０．１２ｇ）のア
モルファス結晶を得る。 IR (KBr) : 1724, 1676 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.82 (3H,t,J=8.2Hz), 1.05-1.45
(4H,m), 1.7-1.95(3H,m), 2.1-2.3 (1H,m), 2.6-2.8 (1
H,m), 2.9-3.3 (11H,m), 4.0-4.15(1H,m), 4.15-4.35
(1H,m), 6.39 (1H,d,J=8.2Hz), 6.8-7.0 (4H,m),7.05-
7.15 (1H,m), 7.15-7.3 (2H,m), 7.3-7.55 (2H,m), 8.4
-8.6 (2H,m), 9.05-9.3 (1H,m) FAB-MASS : 555 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１４８】実施例４２ 実施例４１と同様にして、次の化合物を得る。 （２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−カルボキシ−３−（（Ｓ）−プロリルアミノ）プ
ロピル］カルバモイル｝−Ｏ−フェニル−（Ｓ）−チロ
シントリフルオロ酢酸塩（Ｂ−異性体） IR (KBr) : 1724, 1676 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.9 (3H,m), 1.05-1.4 (4H,
m), 1.65-1.95 (3H,m),2.1-2.3 (1H,m), 2.65-2.8 (1H,
m), 2.8-3.6 (11H,m), 4.0-4.4 (2H,m),6.3-6.45 (1H,
m), 6.75-7.0 (4H,m), 7.05-7.15 (1H,m), 7.15-7.4 (4
H,m), 8.4-8.6 (2H,m), 9.05-9.3 (1H,m) FAB-MASS : 555 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１４９】実施例４３ （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎα−メタン
スルホニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４
−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
のジアステレオマー混合物（１．６ｇ）をジクロロメタ
ン溶液（２．９ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリフル
オロ酢酸（２．９ｍｌ）を加え、一夜撹拌する。反応混
合物を溶媒留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール５０：１−４：
１で溶出）で精製して、（２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ
−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｎα
−メタンスルホニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピ
ル］カルバモ イル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステルのジアステレオマー混合物の
無色油状物（１．４５ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.85-0.95 (6H,m), 1.0-1.75 (20
H,m), 2.65-4.4 (44H,m), 7.0-7.7 (18H,m), 8.0-8.2
(2H,m) FAB-MASS : 520 (M⁺+1-CF₃CO₂H)

【０１５０】実施例４４ （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−カルボキシ−３−（Ｎα−メタンスルホニル−
（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４
−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
のジアステレオマー混合物（１．２４ｇ）をエタノー
ル、テトラヒドロフラン、水（１：１：１，１８ｍｌ）
の混合溶媒に溶解させた後、水酸化リチウム水和物
（０．２４ｇ）を室温で加え、３時間撹拌する。反応混
合物にトリフルオロ酢酸（０．７２ｍｌ）を加え酸性化
し、溶媒留去する。残渣を高速液体クロマトグラフィー
（アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸３７：６
９で溶出。カラム；Ｒ−ＯＤＳ−１５ Ｓ−１５ １２
０Ａ［ＹＭＣ］）で精製して、（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｎα−メタンス
ルホニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモ
イル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン２ト
リフルオロ酢酸塩および（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−
Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｎα−メタンスルホニ
ル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイル
｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン２トリ
フルオロ酢酸塩［Ａ−異性体（最初に溶出する生成物）
（０．１２ｇ）およびＢ−異性体（２番目に溶出する生
成物）（０．２１ｇ）］のアモルファス結晶を得る。 Ａ−異性体：（２Ｒ）−または（２Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｎα−メタンス
ルホニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモ
イル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン２ト
リフルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1720, 1670 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=6.9Hz), 1.05-1.7
(10H,m), 2.65-2.8(3H,m), 2.82 (3H,s), 2.85-3.9 (12
H,m), 4.15-4.4 (1H,m), 6.3-6.45(1H,m), 7.2-7.8 (9
H,m), 8.0-8.2 (1H,m) FAB-MASS : 648 (M⁺+1-2CF₃CO₂H) Ｂ−異性体：（２Ｓ）−または（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブ
チル−Ｎ−［２−カルボキシ−３−（Ｎα−メタンス
ルホニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモ
イル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニン２ト
リフルオロ酢酸塩 IR (KBr) : 1720, 1672 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.78 (3H,t,J=6.9Hz), 1.0-1.7 (1
0H,m), 2.6-2.8 (3H,m), 2.82 (3H,s), 2.9-3.85 (12H,
m), 4.15-4.4 (1H,m), 6.3-6.5 (1H,m), 7.2-7.8 (9H,
m), 8.0-8.15 (1H,m) FAB-MASS : 648 (M⁺+1-2CF₃CO₂H)

【０１５１】実施例４５ （２Ｓ）−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−
［２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−Ｎα−ジメチル
アミノカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル
−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−
４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンのジアステレ
オマー混合物（４６７ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）
溶液に１０％パラジウム炭触媒（９０ｍｇ）を加え、室
温、１気圧の水素雰囲気下で８時間撹拌する。触媒を濾
過して除き、エタノールを減圧下に留去して、（２Ｓ）
−および（２Ｒ）−Ｎ−｛Ｎ−ブチル−Ｎ−［２−ｔ−
ブトキシカルボニル−３−Ｎα−ジメチルアミノカル
ボニル−（Ｓ）−リジルアミノ）プロピル］カルバモイ
ル｝−４−フェニル−（Ｓ）−フェニルアラニンのジア
ステレオマー混合物（３６３．６ｍｇ）をアモルファス
パウダーとして得る。 IR (CH₂Cl₂) : 2940, 1715, 1610, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.77 (6H,t,J=6.7Hz), 1.39 (18H,
s), 1.02-1.82 (40H,m), 6.22 (2H,m), 7.32-7.63 (18
H,m) FAB-MASS : 697 (M⁺+1)

【０１５２】

【発明の効果】本発明に係る尿素誘導体またはその塩
は、ＮＥＰおよびＡＣＥに対して強い阻害作用を有する
ことが確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 275/18 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 207/16 207/16 211/62 211/62 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物およびその塩。式中、 Ｒ¹ は、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、保
   護されたアミノ、低級アルキルチオ、複素環基、アシル
   アミノならびにヒドロキシ、アリ−ルオキシもしくはヒ
   ドロキシアリールオキシで置換されていてもよいアリー
   ルからなる群から選ばれた置換基で置換された低級アル
   キル；複素環基；またはアミノもしくは保護されたアミ
   ノで置換されていてもよいシクロ低級アルキルであり、 Ｒ² はカルボキシまたはエステル化されたカルボキシで
   あり、 Ｒ³ は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、保護
   されたヒドロキシ、アミノ、シクロ低級アルキル、アシ
   ル、アリールもしくは複素環基で置換されていてもよい
   低級アルキル；またはシクロ低級アルキルであり、 Ｒ⁵ はカルボキシまたはエステル化されたカルボキシで
   あり、 Ａは低級アルキレンであり、 Ｙは低級アルキレンであり、 Ｒ⁴ は水素または低級アルキルであり、 Ｒ⁶ は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アル低級アルコ
   キシ、ハロアル低級アルコキシ、アル低級アルキルチ
   オ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、
   複素環基、アシルならびにヒドロキシ、低級アルキレン
   ジオキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アリール
   オキシ、ヒドロキシアリ−ルオキシ、複素環基、ハロア
   リール、ハロ低級アルキルアリールもしくはアシルアミ
   ノアリールで置換されていてもよいアリールからなる群
   から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキ
   ルであるか、もしくはＲ⁴ とＲ⁶ とが一緒になって芳香
   族炭化水素で縮合されていてもよい低級アルキレンを形
   成する。