CA2074357A1 - Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents

Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant

Info

Publication number
CA2074357A1
CA2074357A1 CA002074357A CA2074357A CA2074357A1 CA 2074357 A1 CA2074357 A1 CA 2074357A1 CA 002074357 A CA002074357 A CA 002074357A CA 2074357 A CA2074357 A CA 2074357A CA 2074357 A1 CA2074357 A1 CA 2074357A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
alk
alkyl
phenyl
tert
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA002074357A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Marc Capet
Claude Cotrel
Claude Guyon
Franco Manfre
Gerard Roussel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9002890A external-priority patent/FR2659324B1/fr
Priority claimed from FR9003838A external-priority patent/FR2659966B1/fr
Priority claimed from FR9011651A external-priority patent/FR2667066B2/fr
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CA2074357A1 publication Critical patent/CA2074357A1/fr
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

BREVET D'INVENTION DERIVES DE GLYCINAMIDE LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT. RHONE - POULENC RORER S. A. Composés de formule : (I) dans laquelle R1 représente un radical phényle éventuellement substitué ou une chaîne -CH(R4)-CO-R5, R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle, quinolyle, quinoxalinyl, alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphthyle, tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cycloalkyle, R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino éventuellement substitué, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.

Description

y 207~3~ ~

DERIVE~ DE GLYCIN~DE, LE~R EsKE:PARAT:[CN

La présente invention ooncerne des dérivés de formule :

I

R2-N-CO-CH2-NH-CO-R3 (I) leurs procédés de préparation et les médicaments les oontenant.
Dans la formule (I), -R1 représente :
. un radi~1 phényle ou phenyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'h3logène et les radicaux aIkyle, alooxy, alkylthio, nitro et cyano, . une cha~ne -CH(R4)-CO-Rs dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogene et les ~adicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro) et Rs rep~esente un radical alooxy, cyclo ~ loxy (é~entuellement substitué par au m~ins un radical alkyle), cycloalkyalkyloxy, p~énylalkyloxy, polyfluor~alkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans l~quel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydr~gene, un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis paGmi les a~omes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), ~ycloalkylalkyle, cycloalkyle, indanyle, phenylalkyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'a70te auquel ils sont rattachés un héter~cycle mon~ ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carb~nP et un ou plusieurs héteroa~omes IO,N,S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radioaux alkyle, alcoxy, alooxycarbonyle, dialkylcar~amoyle, phényle cu en oombinaisan avec un ato~e de cartane de l'héte~ocycle par un cycle spiromonocyclique à 4 ou 5 cha~^nons et oontenant éventuell~ent un ou plusieurs hét~roatcmes (O,S,N),
2~3~

-~2 represente un radical pyridyle, isoquinolyle, ~yinDlyle, quinoxalinyle (ces hétérocycles étant éventuellement substitués par un cu plusieurs substituants choisis parmi les radicaux aIkyle, phényle ou les at3nes d'halogène), alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, tétrahydrc-1,2,3,4 naphtyle, alooxy bonylaIkyle ou cyloalkyle, -R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants ch~isis panmi les atomes d'h2logène et les radicaux alkyle, alooxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alooxy, alkylthio, carboxy, alooxycarb~nyle, hydroxy, nitro, amin~, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamDyle, benzoyle, phénylhy ~ éthyle, pi~ ridino, hydroxyiml-noalkyle, alooxyiminoalkyle, hydroxy~ninLcarbooyle, alooxyamin~-carbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsul-fon2mido, alkylsulfinyle, mQno ou polyhydkoxyaIkyle, sulfo, -alk~O-CO~alk, -alk-COOX, -alk-0-alk, -alk'-CDOX, -C-alk-COOX, -CH=CH-OOOX, -CC-COOX, -alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX et -S-alk-Coox - X représente un atome d'hydrogene ou un r ~ cal alkyle, - alk représente un radir~l alkyle ou alkylene, - alk' représente~un radical hydrcxyaIkylène ou hydroxya ~ le.
Dans les défmiticns qui precèdent et celles qui serDnt citées ci-après, sauf mention oontraire, les radicaux alkyle, alkyl ~e et alooxy et les portions alkyle, aIkylène et alcoxy ccntiennent 1 à 4 atc~es de ~ e en cha~^ne drDite ~u ~ fiée, les radicaux et portions cycloalkyle oontiennent 3 à 6 atGmes de carbcne et les radicaux acyle ocntienNent 2 à 4 atomes de carbcne.
Dans la formule (I), les a~ome~ d'halogen~ sont de préerence des atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Lorsgue R6 et R7 forment avec l'a~ome d'azote auquel ils sant rattache~ un hetérocycle, celui-ci est de préference un cycle piperidino (éventuellement substit~e par au m~ins u~ radlcal aIkyle, ph'enyle, alcY~tcarbonyle eu dialkylcarbamoyle), un cycle
3 2~3~

perhydroazépinyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrr~lidinyl-1, dihydro-3,4 2H-benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-benzothiazine-1,4 yl-4, N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1, perhydroquinolyl-1, tétrahydrc-1,2,3,4 isoquinolyl-2, aza-8 spiro [4,5] décanyl-8, phenyl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1, æ a-8 dioxa-1,4 spiro [4,5]
décanyl-8, thiomorpholino (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle) ou indolinyl-1.
LÆS oompcsés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des forrnes isomeres. Les racemiques et les énantiomères de ces composés fcnt également partie de 1'invention.
Les oomposés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dbnt le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi 1 s atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alooxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alooxyc~rkonyle, -alk-O-aIk, tétrazolyl-S, tétrazolyl-5 aIkyle et trifluorométhylsulfonamido peuvent être préparés par action d~un dérivé de fo¢nule :

I

R2-N~CO~CH2-NH2 (II) dans laquelle Rl et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un isocyanate de foImule :
OCN-Rg (III) dans laquelle R8 represente un radical phenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substit ~ ts choisis ~ i l~s atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alooxy, aIkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamcyle, benzDyle, alcoxycarbcnyle, -al~-O-alk, tétrazolyl-5, tétrazDlyl-5 aIkyle et triflucmethylsul~cnamido.
Cbtte réaction s'ef~ectue ge'neralement au sein d'un solvant
4 2~7~3~

inerte tel ~ue le tétrahydrDfuranne, le dimethylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro~1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique ~benzene, toluène par exe~ple), à une te~pérature ~omprise entre 10C et la temperature d'ébullition du solv3nt.
Les isocyanates de formule (III) peuvent être obtenus par application ou 2daptation de la methcde décrite par R. RIcHrER et coll., Ihe Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PAT~I, part 2, Wiley New-Yor~ (1977).
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par applicaticn ou adaptation de la méthode decrite par T. WqELAND et coll.l Justus Liebigs Ann. Chem.t 613,84 (1958) ou par adaptatian de la méthode de GABRIEL (M.S. GIBSCN et ooll., Ang~w. Chem. Int.
Ed., 7,919 (1968)) qui con~iste a faire reagir une hydrazine de formLle :

H2N-NHRg (:[V) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle, Æ un dérivé de formule :
o R1 /!~ (V) ~/ .
o dans laquelle R1 et R2 cnt les mêmes significations que dans la formule ~I).
Cbtte réaction s'effectue de préference au se~n d'un solvant inerte tel gu'un alcool (méthanol, éthanol par ~xemple) ou un sDlvant chloré (chloroforme, dichlorcmethane par exemple), a une 2S temperature oomprise entre 0C et la temp#rature d'~bullition du solvant.
T~C d'erivés de f~rmule (V1 peuvent être obtenus par action d'un derivé ~e formule :

c3~

Hal-R1 (Vq~

dans laquelle Rl a les mêmes significations que dans la formule (I), et Hal représente un atome d'halogène (de préference chlore ou brcme) sur un dérive de formLle :

~/ ~
I (VII) o dans laquelle X2 a les nêmes significations que dans la ormule (I).
Cette réaction s'effectue géneralement au sein d'un solvant m erte tel que l'acétonitrile, le dimethylformamide ou le tétra-hydrofuranne, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métalalcalin, à une température oomprise entre 0C et la température de reflux du milieu réacticnnel.
Les dérives de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'une ~mine de formLle :
R2-NH2 (VIII) dans laquelle R2~a les mêmes si~nificaticns que dans la formule (I), sur le chlorure de phtalimldb-2 acetyle.
Cette reaction s'effectue gé ~ ement au seLn d'un solvant inerte tel gu'un solvant chlore (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), en présence d'unQ base telle qu'une amine tertiaire oomme une trialkylamine, un carbonate ou un bicarbonate de met alcalin, à une ~ ture v~isine d~ 20C~
Le chloruxe de phtalimidb-2 acetyle peut être yxeparé par application de la meth~de de'crite par W. GRASSM~NN et ooll., Chem Eer., 83,2~4 (1950).
Les derives de formLl~ (V) peuvent egalement ~tre obtenus par action d'une amine de ~or~ule o 6 2,07~35 ~

R~ -R2 dans laquelle R1 et R2 ont les m~mes significations que dans la formule ~I) sur le chlorure de phtalimido-2 acetyle.
Cette reacticn s'effectue dans les oonditions décrites précédemment pour la préparation des ~ de fcrmule (VII).
Les amines de formule (IX) sont oommercialisees ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
En particulier, ces oomposés peuvent être cbtenus par hydrolyse d'un derivé de formLle :

COCF3 (X) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significaticns que dans la formule (I).
Cette hydrolyse s'effectue généralement au m~yen d'une base 15 telle qu'un hydmxyde de métal alcalin (soude, potasse) ~u l'hydroxyde d'a0mcnium au sein d'un solvant in~rte tel gue l'eau, un alcool ou un mélange de ces solvants, à une temperature comprise entre 20C et la temperature de reflux du m~lieu réactionnRl.
Les derives de formule (X) peuvent être obtenus par acticn 20 d'un dérivé de formule :

R2-NH~F3 (X~:) dans laguelle R2 a les mêmes sign~fications que dans la fcrmwle (I) sur un dérivé de fo~le (VI).
Cbt~te reactian s'effectue generalement au sein d'un ~olvant inerte tal gue le tétrahydro~uranne, le dim'ethylformamide, l'aoe tonitrile, en pré~ence d'une ba~e telle qu'un hydrure de metal alcalin ou un carkonate de metal alcalin, à une temperature oomprise entre 10~C et la temperature de reflux du milieu reactionnel.
~0 Ies dérives de formule (XI) peuvent être obtenus par action d'anhydride trifluoroacetique sur une amine de formule (VIII).

2~3~

- Cette réaction s'effectue géneralement au sein d'un solvant inerte tel que la pyridine, a une temperature oo~prise entre -25C
et 10C.
Les composés de formule (I) pcur lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué peuvent également être prépares par action d'un dérivé de form~le :

R2-N-CO-CH2-NH-CC-N N (XII) . l dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la foroule (I), sur un dérivé de formule :
H2N-R10 (XIII) dans laquelle R1o représente un raAlcal phényle éventuellement sub6titue par un cu plusieurs substituants choisis parmi les atcmes d'h2logene et les radicaux alkyle, alooxy, alkylthio, carboxy, alooxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydroxyméthyle, piperidino, hydroxy-imlnoalkyle, alooxyimin~aIkyle, hydroxy~mincclrbonyle, alooxyamuno-carbonyle, té ~ lyl-5, tétræolyl-5 alkyle, trifluorométhylsul-fonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-0-C0-alk, alk-aOoX, -al~-C-alk, -alk'-C00~ -C-aIk-OOQX
-CH--CH-COQX, -aIk-S03H, -CO-COCX, -~H=CH-alk', -C(=NoH)-COOX et -S-alk-COOX.
Cette reaction s'eff~ctue g'ene'ralement au sein d'un solvant inerte tel qye le tétrahydrofuranne, le diméthyl~ormamide/ un solvant chloré cu un s~lvant aromatique, a une t ~ tu~e oomprise entre 20C et la temperature d'e'bullition du sDlvant.
LRS anilinRs substituees de formule (XIII) sont commercialisees cu peuvent être obtenucs par applicat~on ou adaptation de 1~ méthode decrite par R. SCHR5IERt Mbthoden der 30 O~ganishen Chffnie, ~ Weil, Bar~ X/1, p 360.

~7~3.~

-; Les derives de formule (XII) peuYent être cbtenus par acticn d'un dérivé de formwle (II) sur le N,N'-diimidazole carbonyle.
Cette réaction s'effectue généralement au ~ein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le d ~ thylformamide, un solvant chloré cu un solvant aromatique, à une température oomprise entre 20C et la temperature d'ebullition du solvant.
Les oompcsés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement s-~stitué peuvent également être préparés p r actian d'un dérivé de formwle :

~1 R2-N ~ H2-Na) (XIV) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule (XIII).
Cette reaction s'effectue genéralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dic~loro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzene, toluene par exemple~, à une temperature oomprise entre 10C et la temperature d'ebullition du solvant.
T~c isocyanat~s de formule (XIV) peuvent être cbtenus par action d'une amIne de fo¢mLle (IX) sur le chlorure d'isocyanatoacétyle.
Cbtte réaction s'effectue géneralem~nt au sein d'un sol~ant inerte tel qu'un éthe~ (éther diéthylique par exemple), un solvant ammatique (benzène, boluene par exemple), ~n ~ c~ d'un accepteur d'æide telle qy'une amlne conme la ~riéthyl2mine, la pyridine, à une te~perature ocmprise entrs en~iron 5C eb 30C.
Les mmposes de formule ~I~ pour lesquRls R3 re~resente un radir~l ph~nylamino éventu~llement sub*titue par un ou plusieurs substituants ch~isis parmi les atomes d'halogene et les ~adica~x alkyle, alccxy, alkylthio, nitro, acyle, CyanD, sulfam~yle, benzoyle, alooxycartonyle, -alk-O-alk, ~'etrazolyl-5 aIkyle, 2 ~

té~razolyl-5 et trifluorométhylsul~cnamido peuvent égale~.ent être prépares par action d'une amine de formule (IX~ sur un acide de formule:

HOOC-CH2~ H-R3 (XV) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précéd ~ nt ou un dérivé réactif de cet acide.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opere en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbcdiimide ~par exemple le dicyclohexylcarhodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther ~tétrahydrofu-ranne, dioxanne par exemple), un ~ de ~dime'thylfor~amide) cu un solvant chloré ~chlorure de methylene, dichloro-1,2 éthane, chlorDforme par exemple) à une temperature oomprise entne 0C et la température de reflux du melange réactionnel.
Lorsque l'an met en oeuvre un derivé reactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogènure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi le~
esters actives ou no,n de l'acide).
Qn opere alors soit en milieu organique, eventuellement en présen oe d'un accepteur d'acide tel qu'une base crganique azotée (triaIkylamine, pyrid~ne, diaza-1,8 bicyclo ~5.4.0] ur~e'ce`re-7 cu diaza-1,5 bicyclo [4.3.03 nonène-5 pa~ exemple), dans ~ solvant tel que cité ci-dessus, ou un meLange d~ ces solvants, à une te ~ ture oomprise entre 0C et la temperature de reflux Zu méLange reactic~nel, soit en milieu hydroorgFnique biphasigye en presence dlune base alcaline ~u alcalino-terreuse (soude, potassP) clu d'un c ~ te ou bicarbonate d'un metal alcalin ou alcalino-terreux à une t ~ ture ocmprise ~ntre 0 et 40C.
Les acides de fc~mLle (XV) peuvent être ~bt~n~s par action d'un isocyanate de ~c~mule (III) sur la glycine.
Cette reacticn s'effectue generalement en solutian ~queuse en pr ~ d'une base telle gu'un bicarbonate de metal alcalin, à
une temperature v~i~ine de 20C.
Les ccmç06es de ~ormule (I3 pour lesqyels R3 représente un 207~35 7 ~o `~ radical phénylamino d~nt le noyau phényle est substitué par au m~ins u~ radical carboxy, -aLk-COaH, -0-alk-aOCH, -alk'-aOOH, -CH=CH-COOH, -CO-COQH, -S-alk-OOQX cu -C(=NCH)-OOOH ~euvent e~alement être préparés par hydrolyse des esters co¢respcl lants.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle que la so~de ou la potasse, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température oomprise entre 20C et 40C, ou au moyen d'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chlore (dichlorométhane, chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), à une t~mpérature comprise entre 20C et la température d'ébullition du solvant.
Les ocmpo6és de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou qyinolyle peuvent être préparés par action d'un derivé de formule (II) sur un aoide de formule :
.

HOOC-R3 (XVI) dans laquelle R3 a les ~ significations que precedemment eu un d~rivé réactif de oe t acide.
Cette réaction s'effectue dbu~ les co~diticns decrites precedem~ent pcu~ la reacticn entre les amhnes de formule (IX) et les acides de formule (XV).
Il est entendu pour l'hcmme du metier que, pcur la mise en oeuYrs des procedes selon l' mventicn decrits preoedeiment, il peut être ~ saire d'introdNire des gro~pes prot~cteurs des fonctions amln~ af m d'eYiter des reactions secan~aires. Ce~ fcnctions peuvent par exemple etre bloquees ~ous form~ db trifluorcmethyla-cétamide puis reg ~ par action db méthan~l ammcniacal apres avDlr mis en se~vre le pro~ede selon l'inventian.
Les enantiomeres des ocmposes de ~oGmule ~I) eontenant au ~oins un centre asymétrigue peuvent être obt~nus par de'dbublement des race~iques par exemple par chromatographie sur oDlonne chirale ~elon W.H. PIR~LE et OD11.~ asyretric syn~esis, ~l.1, AC ~ ic 3 ~ ~

Press (1983~ cu par synthèse a partir des précurseurs chiraux.
Les composes de formLle (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie, extraction Les composés de formule (I) présentent des propriétés phaLmaoologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinite pour les récepteurs de la cholécystokinlne (CCK) et de la gastrine et sont don~ utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gas~rine au niveau du systeme nerveux et de l'a~pareil gastrDintestinal.
C'est ainsi que ces OQmpOses peuvent être utilises pour le traitement ou la préventian des psychcses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irri~able, de la pancréatite aiguë, des ulceres et des d~ardres de la motilité intestinale, de ~eItaines tumeurs de 1'o ~ ge inférieur, du colon et de l'intestin et comme regulateur de l'appetit.
Ces cc~poses ant egalement un effet de pDtentialisation sur 1'activité ~ gé~ique des medicaments naroDtiques et n3n naroDtiques.
L'affL~ité des oomposés de formule (I) pcur les recepteurs CCK a été déterminée selon une technlque inspiree de oe lle de A.
SAIT~ et ooll. (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)) au niveau du cortex cérebral et au niveau du panc~eas.
D~ns ces tests, la CIso des ~ de ~o~mule (I) est généralement e'gale ou inferieure a 1 000 nM.
Par ailleurs, il e~t connu gue les produits qyi reoonnais-sent les récepteurs centraux de la CCK cnt une specificité similai-re po~r les recepteurs de la gastrine dbn le tractus gastr4inte~-tinal (BO~K et ooll., J. Mbd. Chem., 32, 16-23 (1989) ; REYFELD et coll., Am. J. P~ysi~l., 240, G255-266 (1~81) ; EEINFELD et ooll., NbunoQeptides, 3, 411-427 (1g83)~.
Les oomposes de fo~ule (I) present~nt un tcxicité faible.
Leur DLso es~ generalement superieure à 40 m3/kg par v~ie sous cutanee chez la ~ouris.

`` 2~7~3~

D'un intérêt particulier sont les composes de formwle (I) pour lesquels R1 représente une cha~^ne -CH(R4)-CORs dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et Rs représente un radi~1 alcoxy et de préférence tert-butoxy, ou un reste -NR6R7 dans lequel R6 représente un radical aLkyle et R7 représente un radical phényle ou bien R6 et ~7 forment avec l'atome d'a~ote auquel ils sQnt rattachés un radical tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, R2 représente un radir~1 quinolyle ou lsoquinolyle et R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituant5 choisis parmi les radicaux alkyl~, carboxy, hydroxyiminoalkyle cu hydroxyalkyle.
Sont particulièrement intéressants les composés suivants :
- ~(hydroxyimlnométhyl-3 phényl)-3 uréid~]-2 N-(qulnolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonylm~thyl] acétamide-(E) - [[(méthyl-3 phényl3-3 uréido]-2 N [(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 cwo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide - acide {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxD-2 éthyl] carbam~ylméthyl}-3 uréido}-3 benzoïque - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle - [(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl 1)-2 oxo-2 éthyl] acétamide - [[(mé~hyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(qum Dlyl 5) acétamidD]-2 acétate de tert-butyle - ~(méthyl-3 phényl)-3 uréid~]-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acetate de tert-butyle - {~[(hydroxy-1 éthyl)-3 ph~nyl]-3 uréidD~-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle - {[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido}-2 acétate de tert-butyle - acide {[N-(N-methyl N-~hényl-carbamoylmethyl) N-(quinolyl-8) carbam~ylmethyl~-3 uréido}-3 ben20ïque - acide {[N-tert-butoxycarkonylmethyl N-(quinolyl 8) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 ben~oïque 13 2-07~7 Les exemples suivants illustrent l'invention s~ns la limiter.

ExEMæLE 1 A une solution de 6,1 g de [phtalimido-2 N-tpyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 90 cm3 de dichlorométhane on ajoute, à une temperature v~isine de 0C, 2,13 g de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à une temperature voisine de 20C puis pendbnt 1 heure au reflux.
Après refroidissement on ajoute 100 cm3 d'eau, a~ite et separe par decantation la ph3se aqueuse qui est réextraite par 2 fois 60 cm3 de dichloronethane. Les phases organiques sont réunies, lavé~s par 2 fois 15 cm3 d'eau, sechées sur sulfate de magnesium, filtrées Fuis ccncentrees à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. an obtient ainsi 3,75 g d'[a ~ 2 N-(pyridyl-3) acéta~ido]-2 acétate de tert-butyle scus forme d'une huile jaune qui est dissaute dans 40 cm3 de tétrahydrDfuranne anhydre. ~n ajoute à oe tte ~olution, 1,9 g d'isocyanate de methyl-3 phenyle puis agite le melange réactionnel pendant 1 heure à une température vDisine de 20C, et oon~entre à sec sous pression re'duite (2,7 ~Pa) à 40C. Cn obtient après recristallisation du residu dans l'acétate d'ét~yle, 2,25 g de [[(methyl-3 ~henyl)-3 uréido]-2 N-(pyridyl-3) acétamido~-2 acétate de tert-butyle fondant à 173C.
Le [phtalimido-2 N-(pyridyl-33 acetamido]~2 acétate de tert-butyle peut être prépare de la mani*re ~uivante : à une solution de 11,4 g de phtalimidb-2 N-(pyridyl-3) asetamide dans 100 cm3 de tétrahydIDfuranne ~nhydre maint~nue sous abmosphere d'arg3n, 0 ajcute à une tempera~ure v~isine de 10~C, 2,13 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sDdium et agite la suspensicn obt~nue pendant 1 heure à une temperabure ~isine de 20C.Cn aj~ute alors une sDlution de 9,5 g de b~cmoac'etate de tert-butyle dEns 20 cm3 de tatrahydr~fura~ne anhydre et l'on pour~uit l'ayitation peMdant 3 heures à une temperature voisine de 2 ~ 7 20C puis pendant 45 minutes à une température voisine de 40C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une terperature v~isine de 0C puis versé dans un mélange de 0C de 150 cm3 d'eau et de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organlques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cma d'eau, séchées sNr sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pressicn réduite (2,7 ~Pa) à 40C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 7,8 g de [phtalimido-2 10 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 154C.
Le phtalimldb-2 N-(pyridyl-3~ acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,7 g d'amins-3 pyridine dans 80 cm3 de dichlorcmethane maintenue saus abmosphère d'argon, on ajoute 5,6 g de ~riéthylamine puis, en maintenant la temperature au voisinage de 20~, une soluticn de 11,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 70 cm3 de dichlorcmethane. La solution obtenue est agitee pendan~ 3 heures à une temperature voisine de 20C puis additicnnée de 300 cm3 d'eau. Le solide ~on~é est séparé
par fil~ration,lavé par 3 fois 10 cm3 d'oxyde de diissp~q~yle puis par 3 fois 20 cm3 d'eau et seché à l'air. La phase onganique du filtrat est separée par décantatian, lavée par 2 fois 20 cm3 d'e u, se'chée sur sulfate de magnesium, filtrée puis ocncentrée à ~ec sous pression réduite`(2,7 kPa) à 40C. Le solide obtenu est réuni au précéd~nt et l'e ~ le est recristallisé dans l' ~ tate d'éthyle.
On obtient ainsi 11,4 g de phtalinidb-2 N-~pyridyl-3) acétamide fondant à 229C.
Le chlorure de phtalimidk-2 acétyle peut être preparé selon la neth~de decrite par ~. GRASSM~NN et ~oll., R~rO, 83,244 (1950).

~E ~

Eh cperant d'une maniere ~nalogue à celle d~srite a l'exemple 1, mais à partir de 9,3 g de tPhtalimidb-2 N~(quinolyl-8) acetamido~-2 acetate de tert-butyle, de 2,9 g de methyIhydrazine et 2~3.-~7 de 2,8 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, an bbtient après recristallisation dans l'aoetate d'éthyle, 5,6 g de t[(~éthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(guinolyl 8) acétamido]-2 acétate de tert-bu-tyle fcndant à 131C.
Le [phtalimido-2 N-(quin~lyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparatian du lphtalimidc-2 N-(pyri-dyl-3) acétamido]-2 acétamide, mais à partir de 12,3 g de phtalimi-db-2 N-(qu~nolyl-8) acétamide, de 2 9 d'une suspensian huileuse (50 ~ en poids) d'hydrure de sodium et de 8,8 ~ de brcmoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, apres recristallisaticn dans l'acétate d'éthyle, 12,3 g de [phtalimidb-2 N -(quin~lyl-8) aceta-mid~]-2 acétate de tert-butyle fondant à 196C.
Le phtalimido-2 N-(qyinolyl~8) acétamide peut être préparé
d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 1 pour la préparatian du phtalimidb-2 N-(pyridyl-3) acéthmide, nais à partir de 5,8 g d'h ~ 8 qyinoléine, de 4,4 g de triéthylamine et de 8,9 g de chlorure de phtalimidb-2 ~ tyle. On obtient ainsi 4,3 g de phtalimidc-2 N-(quin~lyl-8) acetamide f ~ nt à 224C.

En ~ an~ d'une maniere analogue à oelle decrite à
l'exemple 1, mais à partir de 3,45 g de [phtalimidb-2 N-(pyridyl-2~
acéta~ido]~2 acétate de tert-butyle, de 1,2 g de méthylhydrazine et de 1,15 g d'isocyanate de methyl-3 ph~nyle~ on cbtient après recristallisatiQn dans un melange d'cxyae de diiscproQyle et d'acetate- d'éthyle (95-5 en volumes), 0,45 9 de [[~methyl-3 ph'enyl)-3 uréidb]-2 N-(pyridyl-2) acetamido]-2 acetate de tert-butyle fondant à 112C.
Le [phtalimidb-2 N-(pyridyl-2) acet3midD]-2 acetate de tert-butyle peut être prepare d'une maniere analogue à celle decrite à l'exemple 1 pcur la preparaticn du [phtallmido-2 N-(pyridyl-3) aoe tamid~]-2 asetamide, mais à part~r de 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2~ acetamide, de 0,8 g d'une suspension 16 2~

huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,5 g de brcmcacétate de tert-butyle. Qn bbtient ainsi, après recristal-lisati~n dans l'acétate d'éthyle, 3,5 g de [phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamido]-2-acétate de tert-butyle fondant à 120C.
Le phtalimido-2 N-(pyridyl-2) acétamide peut être préparé
d'une manlère analogue à celle décrite à l'exemple 1 pou~- la préparati~n du phtalimidc-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 2,4 g d'amino-2 pyridine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimidb-2 acétyle. ~n obtient ainsi 4,3 g de phtalimido-2 N-(pyridyl-2)-acétamide fondbnt à 193C.

A une solution de 1,6 g d'[~mino-2 N-(isoquin~lyl-8) aceta-mido]-2 acetate de tert-kutyle dans 20 om3 de tetrahydr~furanne, on ajoute, à une temperature voisine de 20C, 0,72 g d'isocyanate de méthyl-3 p ényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à
une temperature voisine de 20C puis ooncentrée à sec s~us pression réduite (2,7 kPa) à 40C. L'huile residuelle est purifié par chrcma ~ ie s~r 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colcnne de 2 cm de dlamètre [éluant : cyclbhexane-aoetate d'éthyle (75-25 en vDlumes)] en recueillant des fractions de 20 cma. Les fractions ne cvntenant que le produit cherché sont réunies et ~ .centrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient apres recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,85 g de ll(methy1-3 phényl)-3 ureido]-2 N-(isoguin3lyl 8~ acétamido]-2 acetate de tert-kutyle ~ondant à 170C.
L'[amino-2 N-(isDquinolyl-8 acetami~o]-2 a~etate de tert-butyle peut être ~ paré d'une whnlere analogue à oelle decrite à l'exemæle 1 pour la ~ tion de l'[aminc~2 N-lpyridyl-3) acetamido]-2 acetate de tert-butyle, m~i8 à partir de 2,6 g de [phtalimidb-2 N-(isoquinolyl 8) asetamid~1-2 asetate de tert-butyle et de 0,93 g d'hydrate d'hydrazine. on obtient ainsi 1,7 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-8) acetamido]-2 acetate de tert-butyle sous forme d'une huile utilise~ telle quelle dbns le~

17 207~3~

syntheses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(isoquin~lyl-~) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,3 g de phtalim~idb-2 N-(iso~uinolyl-8~ acétamide, de 0,76 g d'une suspension huileuse (50 % en poids~ d'hydrure de sodium et de 2,65 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 2,6 g de [phtalimido-2 N-(isoquinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisee telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phtalimidb-2 N-(isoqyinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 1 pour la préparatiGn du phtalimido-2 N-(pyridyl 3)-acéta~ide, mais à
partir de 3,4 g d'amino-8 iscquinoléine, de 2,63 g de triéthylamine, et de 5,75 g de chlorure de phtalimidb-2 acétyle. On bbtient ainsi 4,3 g de phtalimidc-2 N-(is ~ lyl-8) acétamide.

En o~erant d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple 4, mai~ à partir de 3,3 g d'[amino-2 N-(qyinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,37 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient apres recristalli~ation dans l'cxyde de diisspropyle, 3,9 g de t[~méthyl~3 phe'nyl)-3 uréido]-2 N-(quin~lyl-5) ~cétamldo]-2 a oe tate de tert-butyle fcndant à 121C.
L'[amin~-2 N-(qyinolyl-5) acetamid~]-2 acétate de tert-butyle peut être pré ~ d'une manière analogue a celle decrite à l'exemple 1 pcur la ~ paration de l'[ ~ 2 N-(pyridyl-3) acétami~o]~2 aoe tate de tert-butyle, mais à partir de
5,5 g de ~phtalimido-2 N~(quin~lyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,85 g d'hydrate d'hydrazine. Qn obti~nt aLnsi 3,3 q d'[amino-2 N-(quinDlyl-5) acetamido]-2 aceta~2 de t~rt-butyle sous forme d'une huile utilisee telle quelle dans les s~ntheses ulterieures.

18 ~0~3~7 Le [phtalimidb-2 N-~qyinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) aoe tamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 8 g de phtalimido-2 N-(quinolyl-5) acétamide, de 1,16 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de ~odium et de 4,7 g de bromoacétate de tert-butyle. Qn obtient ainsi, après recristal-lisaticn dans l'oxyde de diisopropyle, 5,5 g de [phtalimido-2 N-tquinolyl-5) acetamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 168C.
Le phtalimidb-2 N-(quinolyl-5) aoe tamide peut être préparé
d'une manière analogue à oelle decrite à l'exenple 1 pcur la préparation du phtalimidb-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à partir de 3,6 g d'amu`nc~5 quinoléine, de 2,8 g de triéthylamine et de 5,6 g de chlorure de phtalimidk-2 acétyle. Cn obtient ainsi 8 g de ph~alimidb-2 N-(quinolyl-5) acétamide.

En ~ t d'une manlère analogue à celle décrite à
l'exemple 4, m~is à partir de 1,95 g d'~amino-2 N-(isoquinolyl-5) acétamid~]-2 acétate de tert-butyle et de O,82 g d'iso~yanate de methyl-3 phenyle, on obtient ap¢es recristallisaticn dans l'oxyde de diiso~ropyle,~ 1,3 g de [[(methyl-3 phenyl)-3 ureid~-2 N-(isoquinolyl-5) acétamido]-2 a oetate de tert-butyle fondant à
188C.
L'[amino~2 N-(isoquinDlyl-5~ acetamido~-2 acetate de tert-butyle peut être préparé d'une maniere analogue à celle decrite à l'ex0mple 1 pour la préparation de l'[amino-2 N-(pyridyl-3) aCetami~Dl-2 asetate de tert-butyle, mais à partir de 3,65 9 de [p talimidb-2 N-(isDquinDlyl-5) acetamid~]-2 acetate de tert-butyle et de 1,23 g d!hydrate d'hydrazine. Cn obti~nt ainsi 1,95 g d'1aminc-2 N-(isoquin~lyl-5) a¢etamiZD]-2 asetate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisee telle guelle dans les synth`esEs ultérieures.
Le [phtal~midb-2 N-(iscquinDlyl-53 acetamidD]-2 acetate de 2~ 3S7 tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 1 pcur la préparation du [phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de
6,15 g de phtalimidc-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide, de 1,07 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 3,6 g de broacétate de tert-butyle. ~n obtient ainsi, après recristal-lisation dans l'acétate d'éthyle, 3,65 g de [phtalimidc-2 N-(iso-quinolyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 176C.
Le phtalimido-2 N-(isoquinolyl-5) acétamide peut être préparé d'une maniere analogue à celle decrite à l'exemple 1 pour la préparatian du phtalimido-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à
partir de 3,6 g d'amino-5 isoqu~noléine, de 2,8 g de triéthylamLne et de 5,6 g de chlo¢ure de phtalimido-2 acétyle. ~n bbtient ainsi 6,2 g de p~talimidb-2 N-(isoquinDlyl-5) acétamide.

EXEMPLE ~

En operant d'une naniere analogue à celle décrite à
l'exemple 4, mai~ à partir de 1,~ g d'1amino-2 N-(phényl-4 qyinolyl-8) acéta~ido]-2 acétate de tert-butyle, et de 0,67 g d'isocyanate de methyl-3 phenyle, on obtient apres recristal-lisation dans l'acétonitrile, 0,95 g de l[(methyl-3 ~ nyl)-3 uréido]-2 N-(phényl-4 guin~lyl-8) acétamido~-2 ac2tate de t OE t-butyle ~ondant a 228C.
L'[aminc-2 N-(phenyl-4 qyin~lyl-8) acet2mido]-2 acétate de $ert-butyle peut et~e p ~ d'un0 maniere an~logue à celle decrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'~amino-2 N-(pyridyl-3) acetamid4]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 2,5 g de [phtal ~ db-2 N-(p~enyl-4 qyinolyl-8) a oe tamid~]-2 acetate de teIt-butyle, et de 0,77 g d'hydrate d'hydrazine. ~n obtient ainsi 2 g d'lamino~2 N-(phe'nyl-4 quinolyl-8 acetamid~]-2 acetate de tert-butyle SGUS forme d'une hulle utilise~ telle qu~lle dans les syntheses ultérieures.
Le [phtalimidb-2 N-(phenyl-4 gyinDlyl-8) acetamid~]-2 2~7~3~7 acetate de tert-butyle peut être préparé d'un manière analogue a celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du tPhtalimidk-2 N-(pyridyl-3~ acétamido~-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 4,9 g de phtalimidb-2 N-(phényl-4 quinolyl-8~ acétamide, de 0,7 g d'une susFensiGn huileuse (50 ~ en poids) d'hydrure de sodium et de 2,45 g de brom~acétate de tert-butyle. On obtlent ainsi 2,6 g de [phtalimidc-2 N-(phényl-4 quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous fonme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ulterieures.
Le phtalim~do-2 N-(phényl-4 qyinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière an310gue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du phtalimido-2 N-(p~ridyl-3) acétamide, mais à
partir de 5 g d'amino-8 phényl-4 quinDléine, de 3,05 g de triéthylamine et de 5,4 g de chlorure de phtalimidb-2 a oe tyle. On obtient ainsi 5 g de phtal ~idb-2 N-(phényl-4 quinDlyl-8) ace~amide fondant à 200C.

EXEMæLE 8 A une solution de 2,7 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans 40 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on aj~ute à une temperature vDisine de 20C, une solution de 4,8 g d'[amino-2 N-(quin~lyl-8) acétamid~]-2 acétate de tert-butyle dans 50 cm3 de dichioro-1,2 éthane et ~ite le mélange pendant 2 heures à une temperature voisine de 20C. On ajoute alors une solution de 2,1 g d'(hydrsxy-1 ~thyl)-3 aniline dans 50 cm3 de dichlorc-1,2 éthane et l'on chauffe au reflux du solvant pendant 6 heures. Le melange reacticnnel est ensuite refroidi a une t ~ ture voisine de 10C puis additionne de 100 cma d'éau. La phase aqueuse est Bépanee par d'ec~ntation puis reextraite par 2 fois 80 cm3 de dichloromethane. Les phases crganig~es ~ont reunies, lavees par 50 cm3 d'eau, puis par 100 cm3 d'une s31ution aqueuse 0,5N d'acide chlorhydrigue et par 2 fois 80 om3 d'eau, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees puis soncentre'es à sec ~ous pression reduite (2,7kPa~ à 40C. L'huile obtenue est purifiée par chromatDgraphie sur 150 g de silice 21 20~3~7 . (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de dia~ètre [éluant : dichlorométhane-methan~l (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne oontenant que le produit cherché sont réunies et oonoentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. Qn bbtient après recristallisaticn dans l'acétonitrile, 0,4 g d'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-(quinolyl-8) acétamido)-2 acétate de tert-butyle fondant à 200C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de lS g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de t~rt-butyle dans 300 cm3 de méthan~l, on ajoute 4,8 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20C puis oancentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40~C. L'huile résiduelle est disssute dans 400 cm3 d'acéta}e d'éthyle et la solut~on bbtenue est additionnée de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée æar décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sant réunies, lavées pOEr 2 fois 60 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrees puis concentrées à sec sous pression redlite (2,7kPa) à 40C. Qn obtient ainsi 10,2 g d'[amino-2 N-(quin3lyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utillsee telle quelle dans les synthèses ultérieures.

EXB~ g A une solution de 2,9 g d'[amlnc~2 N-(chlorc-S
isoqulnolyl-8) acetamid~]-2 acétate de tert-butyle dans 30 cm3 de tétrahydr~furanne anhydre, an ajoute, à une t ~ ture v~isLne de 20C, 1,2 g d'is wyanate de methyl-3 phenyle. La sDlution obtenue est agitee pendant 4 heures à une temperature vDisine de 20C puis ooncentrée à sec scus pre~sion r~duite (2,7kPa) à 40Co ~'hulle résidNelle est purifiée par chroma ~ e s~r 75 g de silioe (0,063-0,2mm) oontenus dans une ~olonne de 2 cm de diametre [éluant : dichloLomethane-mét~a~Dl (98-2 en v~lumes)] en 207~3~7 ~2 recueillant des fracticns de 20 cm3. ~es fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrees à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 2,1 g de {N-(chloro-5 iscquinolyl-8)[(me-5 thyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido)-2 aoétate de tert-butyle fondant à 160C.
L'[amino-2 N-(chlorc-5 isoqyinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,0 ~ de [N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimido-2 10 acétamido]-2 acétate de tert-bu *le dans 80 cma de méthanol, an ajoute 0,54 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures puis ooncentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. L'huile résiduelle est dissoute dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis reextraite par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont réunies, lavees par 3 fois 15 cm3 d'eau, sechées sur sulfate de magnésium, filtrées puis oonoentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. on obtient ainsi 3,0 g d'[amino-2 N-(chloro-5 isoquinolyl-8) acétamido]-2 aoétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisee telle qyelle dans les syntheses ultérieures.
Ie ~N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimidk-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être prépare de la naniere ~uivante : à
une soluticn de 7,8 g de N-(chloro-5 isoquinolyl-8) phtalimidk-2 acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintçnue sous atmcKphère d'argon, cn ajoute, à une t ~ ture v~isine de 10C, 1.,3 g d'une ~ sion huileuse (50% en poids) d'~ ~ e de sodium et agite la ~ sion obtenue pendant 2 hRu~es à une temperature vDisine de 20C. Qn ajoute alors une solution de 5,S g de brcmoacétate de tert-butyle dans 10 cm3 de te'trahydrofuranne anhydre et l'on pcursuit l'agitation p~ndant 15 heuIes à une temperature voisine de 20C. Le melange reactionnel est ensuite versé dans 50 cm3 d'eau, le sDlvant est éllmlne par evapo¢ati~n scus p¢essicn re'duite (2,7kPa) à 405C, et l'an ajoute un melange 207~3~7 -de 500 cm3 d'acétate d'éthyle et de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite Rar 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrees à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C.
L'huile obtenue est purifiée par chrcmatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2mm) oontenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cn3~ Les fractions ne ccntenant que le produit cherché sont réunies et oonoentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. ~n obtient après recristallisaticn dans l'acétate d'éthyle, 4,7 g de [N-(chloro-5 isoqulnolyl-8) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle fcndant à 200C.
Le N-(chloro-5 isoquin~lyl-8~ phtalimidb-2 acétamide peut être préparé de la maniere suivante : à une solution de 5,4 g d'amino-8 chloro-5 isoquinoléine et de 3 g de triéthylamine dans 150 cm3 de dichlorométhane maintenue sous at ~ ere d'argan, on ajoute en maintenant la temperature au voisinage de 20C, une soluticn de 7,4 g de chlorure de phtallmido-2 acetyle dans 50 cm3 de dichlo ~ thane. La solution obtenue est agitée pændant 4 heures à une te~perature voisine de 20C, puis additionnee de 50 om3 d'eau. Le produit insoluble est sepane par filtration, lavé par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de dii~cprcpyle puis par 5 fois 50 om3 d'eau et seche à l'air. On bbtient ainsi 7,9 g de N-(chloro-5 i ~ olyl-8) phtalimidb-2 acetamide.
L'~mm o-8 chlo¢o-5 isoquin~léine peut etre prqparé ælon la méthode decrite par J.H.H. FRAENXEL, E. SCH~oED~R, Iiebigs. Ann.
Ch~m., 396, 53-75 (1~13).

E~eLE 10 En operant d'une manière analogue à oelle decrite à l'exem-ple 9, mais a partir dR 2,6 g d'laminc-2 N-(quinoKalinyl-5~ acéta-midD~-2 acétate de tert-butyle et de 1,2 g d'isocyanate de methyl-3 phfinyle, cn obtient après necristallisatio~ dans l'acetate d'ethy-24 2~7~3~

le, 1,1 g de {[(méthyl-3 phenyl-3) uréido]-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido}-2 acétate de tert-butyle fcndant à 132C.
L'[aminc-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue a celle décrite à l'exemple 9, pour la préparation de l'[amino-2 N-(chlo-ro-5 is ~ inolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à
partir de 7,4 g de [phtalimidc-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,7 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 2,6 g d'[aminc-2 N-(quinoxalinyl-5) acetamido]-2 acétate de tert-butyle sous ~orme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5~ acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une naniène analogue à celle décrite à l'exemple 3, pcur la préparation du [phtalimidc-2 N-~chloro-5 i ~ nolyl-8) aoe tamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 8,7 g de phtallmido-2 N-tquinoxalinyl-5) aoe tamide, de 1,3 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de ~ ium et de 5,1 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi 7,4 g de [phtalimido-2 N-(quinoxalinyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 195C.
Le phtalimidb-2 N-(quinoxalinyl-5) acéta~ide peut être préparé d'une mam ère analogue à celle decrite à l'eKemple 9 pour la préparation ~ du phtalimidb-2 N-(chloro-S isoquin~lyl-8) acétamide, mais à partir de 5,6 g d'amlnc-5 quinoxaline, ~e 3,9 g de triéthylamine et de 8,6 g de chlorure de phtalimidb-2 acétyle.
On bbtient ainsi 10,8 g de p talimidb-2 N-(guinoxalinyl-5 acét ~ de fcndant à 261C.
L'aminc-5 qyincxaline peut être ~ pare selon la methode decrite par PLATT B. C., 5H~P T.M, J. Chem. Soc., 2129-2134 (19~8).

EXE~PLE 11 A ule solution de 0,41 g d'~hydrcxy-1 éthyl)-3 aniline d3ns 30 cm3 de tétrahydrDfuranne anhydke, maintenue sous abmosphexe 2~3~7 d'argon, on ajoute, à une température voisine de 20C, 3 g de N-méthyl N-phényl [N-(qyinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide.
La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20C puis concentrée à sec sous pression réduite 5 (2,7kPa) à 40C. L'huile résiduelle est purifiée pa~
chromatographie sur 75 g de silice (O,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichloraméthane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pressicn réduite (2,7kPa) à 40C. On abtient après recristallisation daT~ l'acétate d'othyle, 0,80 g d'{{[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido)-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide fcndant à 188C.
Le N-méthyl N-phényl lN-(quinolyl-8) isocyanatoa oetamid~]-2 acétamide peut être préparé de la maniere suivante : à une solution de 1,6 g de chlor~re d'isccyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diéthylique anhydre maintenue scus atmosphere d'argcn, on ajcute en maintenant la t ~ ture au vDisiT~ge de 5C, une solution de 2,9 g de N-méthyl N-phenyl (quinolyl-8) aminc-2 acetamide et de 0,8 g de pyrid me dans 200 cm3 d'éther diéthylique anhydre. Le mélange reactionnel est agité pendant 4 heures à une t~mperature voisine de 20C puis le produit insDluble est separé par filtratian et lavé
par 3 fois 10 cm3 de tétrahydrDfuranne anhydre. Les filtrats sont réunis et ooncentre's à sec sou~ p~ession re'duite (2,7kPa) à 40C.
On bbtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-ph'enyl tN-¦qyinDlyl-8) isccyanatoacétamidb]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle qyelle dans les synthèses ult2rieures.
Le chlorure d'isocyanatoace'tyle peut être préparé selon la méthode ~ite par Y06HIO IW~KU~A, KEIKICHI UND, S~NhM KANG, J.
30 Qrg. ~m., 30, 1158-1161 (196S).
Le N-methyl N-p~yl (quin~lyl-8) amin~2 ace;tamide peut être préparé de la maniere suivante: à une solutil ~le 2,4 g de N~éthyl N-ph~yl [N-(quir~olyl-8) triflu~oaoetamidc)~-2 aoetamide dans 40 cn3 d'éthanol, on ajoute, à une temp#rature Y2isLne de 35 20C, 6,2 03 d'une solution aqueuse 2N d'hyd~de de sodiun. Le `~ 2~3~7 mélan~e reactionnel est chauffé à reflux pendant 30 minutes puis 1'éthanol est élinané p æ évaporaticn sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. Le résidu est agité avec 50 cm3 d'eau et le prcduit insoluble est séparé par filtration puis recristallisé dans l'éthan~l. on obtient ainsi 1,6 g de N-méthyl N-phényl ~quinolyl-8) amino-2 acétamide fondant à 169C.
Le N-methyl N-phényl [N-(quin~lyl-8) trifluoroacétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,2 g de trifluoroaoe tylamino-8 quinolé~ne dans 20 cm3 de tétrahydr~furanne anhydre maintenue sous atmcsphère d'argon, on ajcute, à une température voisine de 10C, 0,25 g d'une SUSpenSiGn huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension cbtenue pendant 30 minutes à une te~perature voisine de 20C. On ajoute alors une solution de 1,B g de bromc~2 N-methyl l5 N-phényl-acétamlde dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et cn chauffe à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactio~nel est ensuite refroidi à une temperature ve~isine de 20C et verse dans un mélange de 25 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'é~hyle. La phase aqueuse est séparee par décantatian et reextraite par 2 fois 25 cm3 d'aoetate d'éthyle. Les phases o¢gz m ques sont réunles, la~ées par 3 fois 20 cm3 d'eau, sechées sur sulfate de magnesium, filtrées puis ocncentrees à sec SGUS p¢essicn reduite (2,7kPa) à 40C.
L'huile cbtenue æ t purifiee par chromat ~ e sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) oonten~s dans une colonne de 2,5 om de diametre léluant : dichloIométhane~ en rYcueillant des fracticns de 10 cm3.
LRS ~ actions ne oontenant que le ~ it cherch'e sont réunies et ooncentrees à sec scus pression re'duite (2,7kPa) à 40C. On cbtient ainsi 1,7 g de N-methyl N-phenyl [N-( ~ lyl-8) trifluoroace~amido]-2 acétamide ~ous forme d'une hu~l~ utilisée telle guelle dbns les synth`ese ulte'ri~ures.
Le bromc-2 N-méthyl N-phe'nyl-acetamide peut 2tre préparé de la maniere suivantR: à une solution ds 10,7 g de ~hméthylaniline dans 65 am3 de dichlorcmethane, on ajcute ~uccessivem~nt, à une temperature voisine db -5C, 11,1 g de triéthylamdne et une ~olution de 29,4 g db ~rnmure de bromo20etyle dans 10 am3 de 2~7~3~

dichlorométhane. La suspension est agitée pendant 2 heures à une temperature voisine de 20C puis additionnee de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et ree~traite par 2 ~ois 15 cm3 de dichloromethane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtréPs puis ocncentrées à sec sous pression reduite (2,7kPa) à
40C. L'huile résiduelle est additi~nnée de 100 cm3 d'éther diéthylique anhydre ; le prcduit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 15 cm3 d'éther diéthylique. Les filtrats sont réunis et concentres à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On bbtient ainsi 20,5 g de brcno-2 N-méthyl N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèse ultérieures.
La trifluoroacetylamino-8 quin~léine peut être préparee de la manière suivante : à une s~luticn de 2,9 g d'amino-8 qyinDléine dans 25 cm3 de pyridine, on a~c~te à une temperature vQisine de -20C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacetique. Le mélange réactionnel est a~ité pendant 30 minutes à une température v~isine de -20C, puis pendant 1 heure à une temperature voisine de 0C et versé dans 150 cm3 d'eau refroidie à une temperature voisine de 0C. Le produit insoluble est sépare par filtratian, lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau et seché à l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluaroacétyl2mino-8 quin~léine ~cndant à 84C.

~ 12 En opeIant d'une manière analogue à celle decrite à l'exem-ple 11, mais à partir de 0,37 g d'hy ~ éthyl-3 an1line e~ de 1,1 g de N-rethyl N-phenyl [N~(qu~nDlyl-5) isocyanatoacetamido]-2 acet~n~de, cn obtient a~res recristallisaticrl dans l'aoetate d'ethyle, 0,80 ~ d'{1lhydroxymethyl-3 ph'enyl)-3 ureido]-2 N-(qui-n~lyi-5) acetamido~-2 N-methyl N-ph~nyl-acetamide ~ond~nt à 205C.
Le N-methyl N-phe'nyl [N-(quinDlyl-5) isocyanatoaoetami~D]-2 aoetamide peut être prepare d'u~e maniere analogue à r~lle decrite à l'ex~le 11 pa~r la preparaticn du N~thyl N-p~ényl 2~7~3~7 [N-(quin41yl-8) isocyanatoa oetamido~-2 acét ~ de, mais à partir de 1,7 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 3,5 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-5) amino-2 acétamide et d0 0,96 g de pyridine.
On obtient ainsi 2,3 g de N-méthyl N-phényl lN-(qulnolyl-5) isocyanatoacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-méthyl N-phényl (quinDlyl-5) amino-2 acétamide peut être prépare de la manière suivante : a une solution de 6,2 g de N-méthyl N-phenyl ~N-(quinDlyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide dans 20 cm3 d'éthanol, Gn ajoute, à une t~mperature Y~isine de 20C, 16 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange reactionnel est agité pendant 1 heure à une temæerature voisine de 20C puis l'éthanol est élimuné par évaporaticn scus pression réduite (2,7kPa) à 40C. Le residu est agité avec 75 cm3 d'eau et le produit insoluble est separé par filtration puis recristallisé dans l'éthanDl. ~n obtient ainsi 3,6 g de N-méthyl N-phényl (qyi~olyl-5~ amino-2 acétamide f ~ nt à 165C.
Le N-méthyl N-p ~nyl [N-(quinolyl-5) trifluoroacetamid~D]-2 acetamide peut être préparé de la manière suivante : à une solutian de 4 g de trifluoroacétylamino-5 qyinoléine dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue scus atmo~ph`ere d'argon, on ajoute, à une temperature ~DiSine de 0C, 1,0 g d'une suspensicn huileuse (50% en pDids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue ~ nt 30 mlnutes à une tempera~ure voisine de 0C. On ajout2 alors une solutisn d~ 5,7 g de brcmo-2 N-methyl N-phényl-acétamide dans 30 cm3 ~e tetrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux, sous agitation pendant 5 heures. Le mélange r~ticnnel est ensuite refrDidi à une t~ture voisine de 20C
et verse dans un melan3e de 30 cm3 d'eau ~t de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase 2queuse est séparee par ~ecantation et r'eextraite par 2 fois 20 cm3 d'acetate d'éthyle. Les phases organiqyes sont reu m ~s, lavees par 5 fois 25 cm3 d'eau, sech~es sur sulfate de ~agnesium, filtrees puis oonoentre'~s à sec sous pression reduite (2,7kPa) a 40C. L'huile obt~nue est purifiee par chro~atographie sur 125 g de æilioe ~0,063-0,2 mm) contenus dans 2~3~ ~

une oolonne de 3 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) a 40C. Cn bbti~nt ainsi 6,2 g de N-méthyl N-phényl [N-(quinolyl-5) trifluoroacétamido]-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La trifluorcacétylamino-5 qui~oléine peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,9 g d'amino-5 quinoléine dans 25 om3 de pyridine anhydre, on ajoute à une temperature voisi~e de -20C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réacticnnel est agité pendbnt 30 mlnutes à une temperature voisine de -20C, puis pendant 1 heure à une temperature voisine de 0C et versé dans 200 cm3 d'eau refroidie à une temperature voisine de 0C. Le pr~duit insoluble est séparé par filtration et seché à
l'air. On obtient ainsi 4,7 g de trifluoroacétyl ~ 5 ~ oléine fcndant à 124C.

ExEMæLE 13 En oper~nt d'une manière analogue à oelle d'ecrite à l'exem-ple 11, nais à partir de 0,31 g d'hydroxymethyl-3 aniline et de 1,0 g de N-methyl N-phenyl [N-( ~ lyl-8) isDcyanatoacetamido]-2 acetamide, on obtient apres ~ecristallisation dans l'aoe tanitrile, 0,47 g d'{[(hydroxymethyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(guinDlyl-B) acetamido}-2 N-méthyl N-phenyl-acetamide fondbnt à 190C.

EXEMæLE 14 Uhe sDlutian de 1,5 ~ d'~[~imddazDlyl-1) caobcxamido~-2 N-(isoquin~lyl-4) acetamido}-2 acet~te de tert-butyle et de 0,9 g d'al~oDl aminc-3 b~nzylique dbns 25 cm3 de ~Dlu~ne est chauffee au reflux pendant 24 heures, puls le nili~u reactio~nel est cGn~entré
à æ c sous pression reduite (2,~kPa) à 70C. L~ residu ~st traité
~0 par 150 cm3 d'acétate d'é~hyle et la svlution obtenue est lavee par 100 cm3 d'eau, sech~e sur sulfate de magnesium, filtree 2~3~7 puis concentrée à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 70C. Le produit obtenu est c~romatographié sur 30 ~ de silice (O,063-0,200mm) contenus dans une oolonne de 1,8 om de diamètre (éluant : dichlorométhane-méthanDl (98-2 en v~lumes)) en 5 recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions 54 à 60 sont réunies et ooncentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60C.
On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,17 g d'{[(hydroxyméthyl-3 phényl)-3 uxéido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido)-2 acétate de tert-butyle fondant à 153C.
L'{[(imidazolyl-1) carboNamid~]-2 N-(isoqyinolyl-4) acetami-do}-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : une solution de 2,7 g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,4 g de N,N'-diimidazole carbonyle dans 25 cm3 de tétrahydrD ~ ne est agitée pendant 24 15 heures à une temçerature voisine de 20C. Le produit insoluble est séparé ~ filtration et lavé par 5 cm3 de tétrahydro ~ ne anhydre. On obtient ainsi 1,4 g d'{l(imudazolyl-1) caIto~in~d~]-2 N-(isoquinDlyl-4) acétamidD}-2 acétate de tert-butyle fcndant à
130C.
L'~ ~ 2 N-(isoguinDlyl-4] aoetamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une sDlution de ~,9 g de ~phtalimidb-2 N-(isoquinDlyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de methanol on ajoute à une temperature vDisine de 20C, 1,3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange reactionnel est agité pendant 24 h~ures à une temperature de 20C, puis on ajoute 30 cm3 d'~au. Le n~lange est ooncentré sous pressicn ~eduite (2,7kPa) à 60C, puls dilue par 100 cm3 d'eau et extrait ~ 2 fois 100 am3 de dichlo ~ thane. Le~ phases scnt réunies, la~ée~ par 100 cm3 d'eau, s'echees ~ur ~ulfate de ~agnesium, filtrees puis ccncentre'es à sec sous pression r~duite (2,7kPa) à 50C. on obtient ainsi 2,7g d'[amino-2 N-(isoquinolyl-4) acétamid~]-2 acetate de tert-butyle sous for~e d'une ~uile utilisee telle quelle dans les synthe`ses ulterieures.
Le [phtalimido-2 N-(isDquin~lyl-4) aoe~amid~-2 acétate de ~5 tert-butyle peut être p~eparé de la ma m ere suivante : à une 2~3~7 suspension de 8 g de phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrDfuranne anhydre naintenue sc~s atmosphère d'azote, cn ajoute à une temperature voisine de 20C, 0,73 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sc~ium. La suspensicn cbtenue est agitée pendant 3 heures à oe tte temperature.
On ajoute 4,7 g de bromaoetate de tert-butyle et l'cn poursuit l'agitation pendant 18 heures à une température voisine de 20C. an ajoute alors 10 cm3 d'eau puis an verse le mélange réacticnnel dans 400 cm3 d'eau. On extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'eau, séchees sur sulfate de magnésium, filtrées et ocncentrées à sec sc~s pressicn réduite (2,7kPa) à 70C. Cn cbtient ainsi, après recristallisaticn dbns l'oxyde de diiscpropyle, 6,1 g d~
[phtalimido-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido]-2 acetate de tert-butyle fcndant à 183C.
Le phtallmido-2 N-(iscquinolyl-4) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspensicn de 7,0 g d'amino-4 iscquln~léine dans 80 cm3 de dichlc~cmethane cn ajoute 4,85 g de triéthyl~mine puis une solutic~ de 10,9 g de chlorure de 20 phtalmidt-2 acétyle dans 70 cm3 de dichlorcméthane. La suspension obtenue ~st agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20C puis v~rsee dans 600 cm3 d'eau. Le solide formé est separé par filtration, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. On cbtient ainsi 8 g de phtalimidb-2 N-(isoquinolyl-4) acetamide ~ondant à 260C.

En operant oomme à l'exemple 11 mals à partir de 2,9 g de N-méthyl N-Fhenyl [N-(quin~lyl-8) isocyanatoaoetamido]-2 acetamide et ds 1,0 g d'amino-3 benzcate d'ethyle, on cbtient après recristallisation dbns l'isop ~ ol, 1,05 g de ~[N-(N-méthyl N-phényl-carbam4ylmethyl) N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl~-3 uréi-do}-3 bP~nzoate d'éthyle fsndant à 173~C.

~7~

Une solution de 0,54 g de {[N-(N-methyl N-phényl-carba~oyl-methyl) N-(quinolyl-8) car~am~ylméthyl]-3 uréido}-3 bKnzoate d'é-thyle dans 10 cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium, 10 cm3 de dioxanne-1,4 et 10 cm3 de tétrahydrofuranne est agitée à une temperature voisi~e de 20 C pendant 46 heures. Le ~ilieu réactionnel est cancentré jusqu'à un volu~e de 10 cm3 sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 45C. Le résidu obtenu est séparé par filtration et traité par 10 cm3 d'une solution aqueuse 0,lN d'hydrcxyde de scdium puis 10 cm3 d'eau. Les phases aqueuses sont réunies, l~vees par 2 fols 10 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifiées par 2 om3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 3 et extraites par 3 fois 20 om3 de dichlor~méthane. Les extraits organiques sont réunis et lavés par 25 cm3 d'une solution aqueuse saturee de chloru~e de scdium. Le solide est filtré, lavé par 2 fois 5 cm3 de dichlorcméthane, remis ~n suspension d2ns 30 cm3 d'eau, filtré et rincé p2r 3 fois lp c~3 d'eau. On obtient ainsi 0,26 g d'acide {[N-(N-méthyl N~phényl-carbamoylmethyl) N-(qyinolyl-B) carbamoyl-methyl]-3 uréid~}-3 benzoïque fondant à lBO~C.

En ~ t d'une maniere analogue à oelle d~crlte à l'ex~m-ple 11 mais à partir de 2,0 g d'isocy~natc-2 N-(quinDlyl-8) N-[(te-trahydro-1,2,3,4 qyinolyl-1)-2 oYo-2 éthyl] acetamide et de 0,61 g d'alcool ~ 3 benzyliqye, on ~btient 0,13 g d'l(hydroxymethyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(qulnolyl-8) N~[(tétrahydro-1,2,3,4 quino-lyl~ 2 oxo-2 éthyl] acetamide ~ond2nt à 125C.
L'isocyanabo-2 N-(quin~lyl-8~ N~l(tetrahydro-1,2,3,4 quinc-lyl-1)-2 oxo-2 éthyl] aoe tamlde peut être prepQIe d'une manière analogue a celle decrite à l'exemple 11 pour la preparation Zu N-methyl N-phenyl [M-(quinolyl-8) isocyanatoacetamido]-2 acetamide, mais à partir de 2,0 g de ~hlorure d'isocyanatoa oetyle, dR 5,3 g de 3 ~ ~

[(quinolyl-8) amins-2 acetyl]-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. ~n obtient ainsi 6,6 ~ d'isocyanato-2 N-tquinolyl-8) N-~(tétrahy-dro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 owo-2 éthyl] acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [(quinolyl-8) amino-2 acétyl]-1 tetrahydro-1,2,3,4 quinoléine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-méthyl N-phenyl (quinolyl-8) amlno-2 acétamide, mais à partir de 65 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et de 27 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro~1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl]
trifluor~acétamade. On sbtient ainsi 17 g de [(guinolyl-8) aminc-2 acétyl~-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinDlélne fondant à 134C.
Le N-(qyinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 qyinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide peut être préparé de la manière suivante : à ~ne solution de 21 g de trifluoroacétylamino-8 qyino-léine dbns 210 cma de N,N-dime'thylformamide, on ajoute s~ccessi-vement 12 g de carbonate de pDtassium puis une sDlution de 22 g de bromacétyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 qyin~léine dans 80 cm3 de N,N-dime-thylformamide. La suspension ainsi obtenue est agitée pendbnt 18 heures à une temperature voisine de 20C. Le mélange réactionnel est alors versé dans 11 d'eau et on extrait par 3 fois 500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les ph2ses organiques sont réunies, séchées sur sulfate de nagnesium, filtrées puis ccncentrees à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 50C. Qn obtlent ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de dii ~ yle, 22,6 g de N-(quin~lyl~8) N-[(tétrahy ~ 1,2,3,4 qyin2lyl~ 2 kKD-2 éthyl]
trifluoroacétamide ~o~dant à 132C.
La bromaoetyl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine peut etre préparee d'une maniere analogu~ à celle decrite à l'~xe~ple 11 psur ~0 la p¢épOEration du brcmc-2 N-methyl N- pényl-acetamide, mais à
partir de 40 g de tét~ahydro-1,2,3,4 quinaleine et de 64 g de bromure de krsmcacetyle. on obtient ainsi 67 g de brcmoacetyl-1 tétrahydrc-1,2,3,4 ~uinoléine SQU5 fo~me d' w huile utilisee telle quelle dans les synth`eses ulterieures.

2~7~7 En o~erank d'une manière analogue à oelle décrite à
l'exemple 11 mais à partir de 4,5 g d'isocyanato-2 N-(quinolyl-8) N-[tétrahyd m-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxc-2 éthyl] acétamide et 1,9 g d'amin~-3 benzoate d'éthyle, on obtient 0,7 g de {{N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 qyinolyl-1)-2 oxc-2 éthyl] bamoylme-thyl~-3 uréido}-3 b~nzoate d'éthyle fondant à 140C.

Une solution de 2,7 g d'[amino-2 N-(guinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,5 g de N,N'-diimidazole bonyle dans 30 cm3 de dichloro-1,2 éthane est agitée à une température voisine de 20 C pendant 2 heures et 30 minutes. Cn ajoute ensuite 1,1 9 d'alcool amlno-3 benzylique et on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. Le milieu réacticnnel est ensulte refroidi à une temperature voisine de 20C et dilué par 150 cm3 de dichlor~methane. La ~ e o~ganique est lavée par 2 fois 80 cm3 d'eau, sechée sur sulfate de magnesium, filtrée et ooncent~ee à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 60~C. Ie residu cbtenu est chromatographié sur 90 g de sili oe (0,063-0,200mm) oontenus dans ~0 une o~lonne de 2,2 am de diamètre (~luant : dichlo-rométhane-méthanol (99,5-0,5 en volumes)) en recueillant des fractlons de 10 c~a. Les fractions 40 à 60 sont réunies et ooncen-trees à sec sou~ pression r'edNite (2,7kPa) à 60C. ~n obti~nt, après recristallisation dans l'acetate d'éthyle, 0,65 g de {[N-tert-butoxycarbonylmethyl N-(quinDlyl-8~ carbamcylmethyl]-3 uréido)-3 benzoate d'éthyle fondant à 200C.

En ~ t d'une maniere analogue à ~elle decrite à
l'exemple 19 nais à p~rtir db 2,7 g d'~amino-2 X~(quinDlyl-8) acetamido]-2 acetate de tert-butyle, de 1,5 g de N,N'- diimidazole 2~43;~J

carbonyle et de 1,1 g d'alcool amunc-3 benzylique, on obtient 0,85 g d'{[(hydroxymethyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-8) acétamido}-2 acétate de tert-butyle f ~ nt à 115C.

En opérant oomme à l'exemple 16, mais à partir de 1,0 g de {{N-(quin dyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl]
carbamoylmethyl}-3 uréido}-3 ben2oate d'éthyle et de 18 cm3 d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydraxyde de sodium, on bbtient 0,81 g d'acide {{N-(qui~olyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyll ~arbam~ylm'ethyl}-3 uréido}-3 benzoïque f~ndant à 164C.

EXEMPLE 2~

En o~érant comme à l'exemple 11, mais à partir de 2,75 g d'isocyana~c-2 N-( ~ lyl-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 owo-2 éthyl] acétamide et de 0,93 g d'am~no-3 benzaldoxi~e, on Gbtient 0,76 g d'[(hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréiaD~-2 N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydrc-1,2,3,4 quinolyl-1) carbGnylméthyl]
acétamide-(E) fondant à 221C.
L'amino-3 benzaldoxime peut être préparée selon la méthode décrite par S. Gabriel, Chem. Ber., 16, 1997 (1883).

EXEMæLE 23 En operant ccmme à l'exemple 16, nzis à partir de 0,4 g de {[N-tert-butDxycarbonylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylmethyl]-3 uréid~}-3 benzoate de méthyle et de 5,8 Qm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de sodium, on obtient 0,04 g d'acide {[N-tert-butoxycarbanylmethyl N-(quinolyl-8) carbamoylmethyl]-3 uréidD}-3 benzoïque fondant à 180C.
Ie {[N-tert-butoxycarbonylmethyl N-( ~ lyl-8) carba-moylméthyl]-3 uréidD}-3 benzoate de méthyle peut être préparé d'une maniere analogue à celle decrite à l'exemple 11 pour la préparation 2 ~ J 7 de l'{{[(hydroxy-1 éthyl~-3 phénylj-3 uréid3}-2 N-(quin~lyl-8) acétamido}-2 N-methyl N-phényl-acetamide, mais à partir de 4,2 g de N-tert-butoxy bcnylmethyl isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide et de 1,9 g d'aminc-3 benzoate de méthyle~ Gn obtient ainsi 1,8 g de {[N-tert-butoxycarbQnylméthyl N-(quinolyl-8) carbamoylméthyl~-3 uréido}-3 benzoate de méthyle fondant 96C.
Le N-tert-butoxy ~ nylmethyl isccyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 11 pour la préparation du N-methyl N-phényl ~N-(quinolyl-8) isocyanatoaoe tamido]-2 acétamide, mais à partir de 3,2 g d'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle, de 1,5 g de chlorure d'isocyanatoacétyl~ et de 1,0 g de pyridine. On bbtient ainsi 4,4 g de N-tert-butoxycarbanylméthyl isocyanato-2 N-(qyinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ulterieures.
L'amino-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle peut être préparé d'une maniere analogue à celle décrite à l'exemple 11, pour la préparation du N-methyl N-phenyl (quinolyl-8) amuno-2 acétamide, mais à partir de 18,7 g de [N-(quinolyl-8) trifluoroacétamido]-2 acetate de tert-hutyle et de 53 cm3 d'une ~olution aqueuse 2N
d'hydroxyde de sodium. On obtient ain~i 3,5 g d'aminc-2 (quinolyl-8) acétate de tert-butyle fondant à 62C.
Le [N-(quinolyl-8) trifluoroacetami~o~-2 acetate de tert-butyle peut être préparé de la nani~re ~uivante : à une soluticn de 15 g de trifluoroacetylamlno-8 quinoléine dan~ 150 om3 de diméthylformam~de anhydre, on ajoute, à une t ~ t~re vDisLne de 20C, 8,6 g de carbonate de potassium puis u~e sDlution de 12 g de ~nomoaoe tate de tert-butyle dans 50 cma de dim~thylf ~ de anhydre. Le melange reactionnel est a~ité pendant 17 heures à une temperature voisine de 20C puis ver~e d2ns un litre d'eau. La pha-se a4ueu~e est extraite par 3 fois 250 om3 d'acetate d'éthyle. Les phases organiques sont r~wnies, lavees par 100 oma d'une solution agueuse saturee en chlorure de sodium, ~echees sur sulfate de magnésium, filtrees puis ccncentre'es a sec scus pression reduite (2,7kPa~ à 40C. Le ~olide cbtenu est mis en suspensian dans 30 cm3 3 ,3 ~

d'oKyde de diiscpropyle et le produit insDluble est séparé parfiltraticn, lavé par 2 fois 30 cm3 de pentane Fuls séché sous pression réduite (50kPa) à 25C~ On obtient ainsi 18,7 g de lN-(quin41yl-8) trifluoroacétamido~-2 acétate de tert-butyle fondant à 98C.

A une solution de 1,07 g de methyl-3 aniline dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue svus atmosphère d'argon, on ajcute, à une temperature voisine de 20C, 2,3 g d'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 piperidlnv)-2 owo-2 éthyl] N-(quinolyl-81 acétamide. La solution bbtenue est agitée pendant 2 heures à une te ~ ature voisine de 20C puis ooncentrée a sec saus pression réduite (2,7kPa) à 40C. L'huile résiduelle est purifiée par chramatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) oontenus dans une oolonne de 2,5 om de diamètre ~eluant : dichlorométhane-méthan~l t98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 om3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies e~
concentrées à sec sous pression re'duite (2,~kPa~ à 40C. On obtient après recristallisation dans l'aoétcnitrile, 1,2 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uré.ido]-2 N-[(dlme'thyl-3,3 piperidlno)-2 oxc-2 éthyl]
N-(qyinolyl-8) acétamide fondant à 180C.
L'isocyanato-2 N-[(dim'ethyl-3,3 piperidinD~-2 C~D~2 éthyl]
N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé de la maniere suivante :
à une solution de 0,84 g de chlorure d'isocyanatoaoe tyle dans 25 om3 d'éther diéthyliqu~ maintenue sous atmosph`ere d'argan, on ajoute en maintenant la t ~ ture au voisinage de 5C, une solution de 1,8 g de ~(dim'ethyl-3,3 piperidlno)-2 owo-2 éthyl~
amino-8 qum oléi~e et de 0,48 g ds pyridine dbns 25 om3 de dio~anne anhydre. Le mélan~e reactial~el est agite pendant 2 heures à une t ~ ture vDisine de 20C puis le produit lnsDluble est séparé
par filtraticn et lavé par 2 fois 5 cn3 de diox3nne anhydre. Les filtrats sont Yeunis et concentrés à sec ~ous p¢ession r'eduite (2,7kPa) à 409C. Cn obtient ainsi 2,35 g d'isocyanato-2 -` 2~7~3)~

N-[(dlmethyl-3,3 pipéridino)-2 owo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle ~uelle dans les syntheses ulterieures.
La [(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 CKo-2 éthyl] amino-8 quinolélne peut etre préparee de la nanière suivante : à une solution de 3 g de N-[~diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide dbns 50 om3 d'éthanol, on ajoute, à une temperature voisine de 20C, 7,5 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. Le mélange reactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20C puis l'éthanol est éliminé par évaporation ~ous pression reduite (2,7kPa) à 40C. L2 résidu est additionné d'un mélange de 50 cm3 d'eau et de 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantati~n puis réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavees p2r 3 fois 150 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrees puis ooncentrées à sec scus pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi 2,1 g de [(dimethyl-3,3 piperidino)-2 ~Ko-2 éthyl] amin~-8 quinoléine scus ~orme d'une huile utilisee telle quell~ dans les synthèses ulterieures.
Le N [(diméthyl-3,3 piperidino)-2 oxo-2 éthyl]
N-(quinolyl-8) trlfluaroacétamide peut être préparé de la maniere suivante : à une sDlutic~ de 2,4 g db trifluorDaoetylaminc-8 quinolé me dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre ma mtenue sous atmosphere d'argcn, on ajoute, à une t ~ ture voisine de 10C, 0,6 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de scdium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une t ~ ture voisine de 20C. on ajoute alors une sDlution de 3,5 g de bromo-2 1dime'thY1-3,3 piperidinD)-1 éthanone-1 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre ~t chauffe à reflux , sous agitaticn pendant 5 heures. Ie melange reacticnnçl est ensulte refroidi à une temperature vDisine de 20C et versé dæns un mElan9e de 25 cn3 d'eau et de 100 cm3 d'aoe ~ate d'ethyle. La phase aqueuse est separée par decantation et re'extIaite par 2 fois 25 om3 d'aoétate 35 d'éthyle. LRS phases organiqyes sont reunies, lavees par 3 fois 20 cm3 d'eau, se'chees sur su~fate de magnesiu~., filtr~es puis concentrees à sec sous pression r~duite (2,7kPa) à 40C. L'huile bbtenue est purifiée par chromatographie sur 100 g de silic2 (0,063-0,200mm) contenus dans une oolonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlorcméthane-méthanDl ~98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne oontenant que le produit cherché sont réum es et concentrées à sec s~us pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi 3,0 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxc-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses 10 Ultérieures~
La brcmo-2 (dime~hyl-3,3 piperidino)-1 éthanone-1 peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 11,3 g de dimethyl-3,3 piperidine dans 65 cm3 de dichlorométhane, cn ajoute successivement, à une t~mperature voisine de -5C, 11,1 g de triéthylamine et une solution de 20,4 g de bromure de bromoacétyle dans 10 cm3 de dichlorometh~ne. La suspension o~tenue est agitée pendant 2 heures à une temperature voisine de 20C puis ~itionnee de 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases 20 ~rganiques scnt réunies, lavees par 3 fois 25 om3 d'eau, sechées sur sulfate de magnésium, filtrees puis ccncentrées à sec ~ous pression reduite (2,7kPa) à 40C. L'huile residuelle est additionnée de 1~0 cm3 d'éther diéthylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 15 cm3 25 d'éther diéthylique. LRS filtrats sont réuni~ et ~oncentres à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi 6,5 g de brcmo-2 ~diméthyl-3,3 piperidino)-1 éthanone-1 ~ous forme d'une h~ le utilisée telle quelle dbns les synthe`se~ ulterireures.
La tri1 ~ oetylamino-8 guinoléine pe~t être preparée de 30 la maniere suivante : à une solutis~ de 2,9 g d'amino-B quinolé me dans 25 cn3 ~e pyridine, on ajcute à une t ~ ture voisine de -20C, 4,2 g d'anhydride trifluoroacetique. Le me'lange reacticnnel est agité pe~dant 3Q minutes à ~ne temperature voisine de -20C, puis pen~ant 1 heure à une temperature vDisine de 0C et versé dans 35 150 cm3 d'eau refroidie à une tempe'rature Yoisine de 0C. Le 2074~r~
~o produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 fois 10 om3 d'eau et 6eche à l'air. On ~bt~ent ainsi 4,7 g de trifluoroacétylamino-8 qyinoléine fondant à 84C.

EXEMæLE 25 .

A une solution de 0,56 g de méthylthio-3 aniline dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atm~sphere d'argon, on ajoute, à une t ~ ature v~isine de 20C, 1,5 g de N-nethyl N-phenyl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide. La solution obtenue est agitée pendant 16 heu¢es à une temperature voisine de 20C puis ooncentree a sec sous pression reduite (2,7kPa) à 40C. Cn obtient ainsi après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,65 ~ de N-méthyl [[(méthylthio-3 phényl)-3 ~réid~]-2 N-(qym olyl-8) acétamido]-2 N-~henyl-acetamide fondant à
174C.
Le N-methyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isccyanatoacétamido]-2 acétamude peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,6 g de chlcrure d'isocyanatoacétyle dans 25 cm3 d'éther diéthylique anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, o~ ajoute en maintenant la temperature au voisinage de 5C, une solution de 2,9 g de N-méthyl N-pbenyl (quinolyl-8) amino-2 acétamide et de 0,8 g de pyridine dans 200 cm3 d'éther diéthylique anhydre. Le mélan~e réactionnel est ~gité pendant 4 heures à une temperature vDisine de 20C puis le produit insQluble est sépare par filtration et lavé
par 3 fois 10 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre. LÆS filtrats sont réunis et concentrés à s~c sous Fressicn ~eduite ~2,7kPa) à 40C.
On obtient ainsi 2,3 g de N ~ thyl N-phenyl tN-( ~ lyl-8) isocyanatDa oetamldol-2 acétamide sous forme d'une huile utilisee telle quelle dbns les synthe`ses ultérieures.
Le N-methyl N- p enyl (quinolyl-8) amlno-2 ace~amide peut être prépaxé de la maniere æui~ante : à une sDlution de 2,4 g de N-mRthyl N-phenyl [N-(qui~Dlyl-8 trifluorc~cetamido]-2 acetamide dans 40 om3 d'éthanol, on ajoute, à une temQerature vDisine de 20C, 6,2 cm3 d'une solutlon aqueuse ZN d'hydroxyde de ~cdium. Le - 20~3~

mélange réactionnel est agité à reflux pendant 30 minutes puis 1'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. Le résidu est agité avec 50 cm3 d'eau et le produit est séparé par filtratian pu$s recristall$sé dans l'éthanol. on Gbtient ainsi 1,6 g de N-méthyl N-phényl (quinolyl-8) amino-2 acétamide fondant à 169C.
Le N-méthyl N-phényl [N-(qyinolyl-8) trifluoroacétamido-2 acétamide peut être préparé de la man$ere suivante : à une solutian de 1,2 9 trifluoroacétylamino-8 quinoléine dans 20 cm3 de tétrahy-drofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à
une température voisine de 10C, 0,25 g d'une suspension huileuse (50~ en poids) d'hydrure de sDdium et agite la suspension cbtenue pendant 30 minutes à une temperature voisine de 20C. On ajoute alors une solution de 1,8 g de brcmo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et chauffe à reflux, scus agitation pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une temperature voi~ine de 20C et versé dans un mélange de 25 cm3 d'eau et de 50 cm3 d'acetate d'éthyle. La phase aqyeuse est sépar~ par d ~ tation et re'extraite par 2 fois 25 cm3 d'ace-tate d'éthyle. Les phases organigues sont réunies, lavées par 3foi5 20 cm3 d'eau, sechées sur sulfate de ma ~ ium, filtré~s puis concentrées à sec sous pression ~ ite (2,7 kPa) à ~0C. L'huile obtenue est purifiée par chromatDgraphie sur 75 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une oolonne de 2,5 om de diametre (eluant : dichlorcmethane) en recueill~nt des fractions de 10 cm3.
IRS fracticns ne c~ntenant que le produit cherch'e sont reunies et conoentrees à sec ~ous pression r~duite (2,7kPa) à 40DC. Qn cbtient ainsi, 1,7 g de ~-methyl N-phfinyl [N-(guinolyl-8) trifluo¢nacétamido]-2 acé~amdde sous ~orme d'une huile utilisée telle quelle dans les synth`ese~ ulterieures.
1e brcmo-2 N-méthyl N-phenyl-acetamdde peut être preparé de la nanière suivante : à une s~lution de 10,7 g de ~me'thyl-aniline dans 65 cm3 de dlchlorcméthane, on ajaute sucoessivement, à une temperature voisine de -5C, 11,1 g de triéthylamine et une solution de 20,4 g ~e bromure de bromoacetyle dans 10 cm3 de ~7~

dichloromethane. La suspensian obtenue est agitée pendant 2 heures à une température voisine de 20C puis additiannée de 25 cm3 d'eau.
La phase aqueuse est séparée par décantation et reextraite par 2 fois 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à
40C. L'huile résiduelle est additionnée de 100 cm3 d'éther diéthylique anhydre ; le produit insoluble est séparé par filtration et lave par 3 fois 15 cm3 d'éther diéthylique. Les filtrats sont réunis et ooncentrés à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi 20,5 g de brommo-2 N-méthyl N-phényl-acétamide sous forme d'une huile ut~lisée telle quelle dans les synthèses ulterieures.

A une solution de 0,8 g d'[amino-2 N-(quinolyl-5) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une te ~ ture voisine de 20C, 0,34 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une temæerature voisine de 20C puis cGncentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. L'huile résiduelle est p~rifiée par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2om de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en necueillant des fractions de 20 cm3.
LRS fractions ne oontenant que le prvduit cherche' sont réunies et ooncentrees à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 40C. an sbtient zprès rec~istallisation dbns l'acétate d'~thyle, 0,67 g de N-~éthyl [[(methyl-3 phenyl)-3 ureido~-2 N-(quinQlyl-5) acetamido~-2 N-phényl acétamide fondant à 206C.
L'1amino-2 N-(qyinDlyl-5) acétamid~-2 N-methyl N~phenyl acetamide peut être pré ~ db 1~ mani~re sui~ante : à une soluticn de 2,3 g de N-méthyl N~phe'nyl ~pht limidb-2 N~(~yinolyl-5) acetamido]-~ ace~amide dans 100 cm3 de me~hanal, cn ajoute 0,72 9 d'hydrate d'hydrazine. Le me'lange reacticnnel est a3ité pendant 3 ~71~1 3^j~

heures à une temperature voisine de 20C pUi5 ooncentré à sec sous pression re'duite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi 1,3 g d'[a ~ 2 N-(quin~lyl-5) acé~amido]-2 N-methyl N-phényl-acétamide fondant à
157C.
Le N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N-~quinolyl-5) acétamido]-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à
une solution de 5 g de phtalimidb-2 N-(quinolyl-5) acétamide dans 100 om3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue SGUS atmosphère d'argon, on ajoute, à une temæerature voisine de 10C, 0,72 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de scdium et agite la suspensicn ohtenue pendant 1 heure à une temperature voisine de 20C. Qn ajoute alors une solution de 5,1 g de brcmc-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 100 cm3 de tétrahydrDfuranne anhydre et 1'on poursuit l'agitaticn pendbnt 3 heures à une température voisine de 20C. Le mélange réacticnnel est ensuite versé dans un mélange refroidi à une température voisine de 0C, de 60 cm3 d'eau et de 200 om3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par decantation et reextraite p~r 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 ~ois 50 om3 d'eau , se'chées sur sulfate de magnesium, filtrees puis concentre'es à sec sous pressian re'duite (2,7kPa) à 4~C. an obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle , 3,4 g de N-méthyl N-phényl [phtalimido-2 N~quinolyl-5) aoet ~ do~-2 acétamide fondant à 208C.
Le phtalimudb-2 N-(qyin~lyl-5) ~ tamide peut être préparé
de la nanlère suivante : à une solution db 4,3 g d'aminc-5 qulnoléine dans 60 cm3 de dichloromethane maintenue sçus at ~ ere d'argon,. ~n ajoute 3,9 9 de triéthylamine pui~ en maintenant la temperature au v~isinage de 20C, une ~olution de 8,1 g de chlorure de phtalimldb-2 acetyle dbns 60 am~ de dichloromethane. La ~uspensian obtenue est agitee pendant 1 ~eure à une tempe'rature v~isine de 20C. Le solide f~rmé est sépare par filtration, lavé
par 3 fois 50 cm3 d'eau et se'che' à l'air. Qn obti~nt ainsi, 9,9 g de phtallmldb-2 N-~quin~lyl-5) acetamide.

2~7~3~7 ~4 A une solution de 1,8 g de N,N'-carbcnyldiimldazole dans 25 om3 de dichloro-1,2 éthane, cn ajoute à une temperature voisine de 20C, une soluticn de 3,2 g d'[amino-2 N-(quinolyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 30 ~m3 de dichloro -1,2 éthane et agite la solutiGn bbtenue pendant 2 he.ures à une température voisine de 20C. On ajoute alors une solution de 1,4 g de méthylthio-3 aniline dans 10 cm3 de dichlorc-1,2 éthane et l'cn poursuit l'agitatian au reflux du solvant pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 10C puis additionné
de 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par decantation puis rée~traite par 2 fois 80 cma de dichloromethane. LRS phases organiques ænt réunies, lavées par 50 om3 d'eau, puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,5 ~ d'acide chlorhydrique et par 2 fois 80 cm3 d'eau, sechées sur sulfate de nagnésium, filtrées puis ooncentr es à sec scus pression reduite (2,7kPa~ à 40C. L'hulle obtenue est purifiée par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2mm) oontenus dans une oDlonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : dichlonométhane-methanol (98-2 en vDlumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne oontenant que le produit cherché sont xe~ni~s et ccncentrees à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 3,0 g de [t(méthylthio-3 phenyl)-3 uréldo]-2 N-(quinolyl-8) acét~mido]-2 acetate de tert-butyle fcndant à 165C.

En oQerant d'une ~ ere analogue a celle decrite a l'exemple 24, mais à partir de 4,4 g de me~hyl-3 aniline et de 4 g d'i ~ anato-~ N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acé~amide, cn obtient apres recristallisaticn dans l'a~étonitrile, 0,7 g de [(methyl-3 phenyl~~3 uréid~]-2 N-1OKQ-2 (pyrTolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinDlyl-8) acetanide fc~dant a 227C.

~07~3.~J~

L'isocyanato-2 N-[owo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl]
N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une m~nière analogue à
celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation du N-[diméthyl-3,3 pipéridino)-2 owo-2 éthyl] isocyanato-2 N-(quinolyl-8) acétamide, mais à partir de 0,65 g de chlorure d'isocyanatoa oe tyle, de 1,1 g de [oxo-2 (pyrrolidinyl-1~-2 éthyl] amino-8 quinoléina et de 0,34 g de pyridine. On obtient ainsi 1,4 g d'isocyanato-2 N-1oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'[(owc-2 pyrrolidinyl-1)-2 éthyl~ amino-8 quinoléine peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(dimethyl-3,3 piperidino)-2 oxo-2 éthyl]
amino-8 quinoléine, mais à paItir de 1,9 g de N-[oxo-2 ~pyrrolidinyl-1)-2 éthyl3 N~(quinolyl-8) trifluoroacétamide et de S,8 cm3 d'une soluticn aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium. ~n obtient ainsi, 1,1 g d'[owo-2 (pyrrDiidinyl-1)-2 éthyl] amino-8 quinoléine fondant à 178C.
Le N-[owo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-(quinolyl-8) triflu!oroacétamide peut être préparé d'une maniere analogue à celle decrite à l'exemple 24 pour la préparatian de la N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) trifl~oroacétamide, mais à partir de 2,5 g de trifluoroacetylaminc-2 quinoléine, de 0,6 g d'une suspension huileuse (50~ en poids) d'hydrure de sodium et de 2,4 g de bromo-2 ~pyr~olidinyl-1)-1 éthanane-1. on obtient ainsi 1,9 g de N-[oxo-2 (pyrrolidinyl-1)-2 éth~l] N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide sous ~crme d'u~e huile utilisée telle qyelle dans les synthe`ses ulterieunes.
Ls`brcmo-2 (pyrrolidinyl-1)-1 éthancne-1 peut être préparee d'une manière analogue a celle decrite à l'exemple 24 pour la 30 P¢ ~ tion de la b¢cmc-2 (dimethyl-3,3 pipéridino)-l éthanone, mais à partir de 7,1 g de pyrrolidine, de 11,1 g de ~riéthylamine et de 20,4 g de b¢omure de bronoacétyle. on obtient ainsi 9,1 g de bro00-2 (pyrrDlidinyl-1)-1 éthanane-1 s~us f~rme d'une huile utilisee telle quelle dans l~s synth`eses ultérieures.

46 2~3~7 A une solution de 0,6 g d'[aminc~2 N-(qyinolyl-7) acétmido]-2 acétate de tert-butyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, cn ajoute, à une température voisine de 20C, 0,4 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. ~ soluticn obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. L'huile résiduelle est purifiée par chrcmatographie sur 40 g de silice (0,063-0,2mm) contenus dans une colonne de 2 om de diamètre (éluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et ooncentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi après recristsllisation dans l'acétate d'éthyle, 0,37 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-7~ acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 165C.
L'[amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière sulvant : à une solution de 1,3 g de [phtalimido-2 N-(quinDlyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dan~ 40 om3 de methanDl, on ajoute 0,6 g d'hyd~ate d'hydIazine. Le melange reactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures pui~ ocncentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. L'hulle résiduelle est di5scute dans 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est separee par decantaticn puis reextraite par 2 fois 30 cm3 d'acétste d'éthyle. L~s pha~es organiques scnt réunies, lavees par 3 fois 15 cm3 d'eau, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees puis ooncentrées à sec 50U5 pres~ion redNite (2,7kPa) à
40C. On bbtient ainsi 0,65 g d'~amino-2 N-(quinolyl~7) acétamido]-2 acetate de telt-butyle sous foxme d'une huile utilisee telle quelle dbns les synthe`ses ulterieures.
le [phtalimidb-2 N~(~uinDlyl-7) acé~amido~-2 acetate de tert-butyle peut être prepare de la nanlere suivante : a une ~olution de 3,4 g de phtalimidb-2 N-(quinolyl-7) aoetanide dans 100 cm3 de tétrahydr~furanne anhydre maintenue sous atmc~pbe`re d'argon, on ajoute, à une temp'erature voisine de 10C, 0,53 g d'une 47 2~7~3~

suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obten~e pendant 2 heures à une temperature voisine de 20C. On ajoute alors une solution de 2,1 g de brcmoacétate de tert-butyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation penaant 16 heures à une températue voisine de 20C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 cm3 d'eau, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite (2,7kPa) à 40C, et l'on rajoute un mélange de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 100 om3 d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 80 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtées puis concentrées à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 40C. On obtient ainsi après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,4 g de [phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 213C.
Le phtalimido-2 N-(quinolyl-7) acétamide peut être préparé
de la manière suivante : à une solution de 3,0 g d'amins-7 quinoléine dans 80 cm3 de dichlorcmethane maintenue scus atmosphère d'argon, on ajoute 2,1 g de triéthylamine puis en maintenant la0 temperature au voisinage de 20C, une solution de 4,7 g de chlorure de phtalimidc-2 acétyle dans 50 cm3 de dlchloromethane. La solution obtenue est a~itée pendant 4 heures à une temperature voisine de 20C, puis additionnee de 50 cm3 d'eau. Le solide forme est séparé
par filLL~tion, lavé par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis par 4 fois 50 cm3 d'eau et séche à l'air. On abtien,t ainsi 3,5 g de phtalimldb-2 N-(quinolyl-7) acétamlde ~ondant à 259C.
L'amlno-7 qulnoléine peut être préparée selcn la methode decrite p~r F. LINSKER et R.L. EV~NS., J. Amer. Chem. Soc., 68, 149-150 (1946).

EXEMæLE 30 En cperant d'une manière analogue à celle decrite à
l'exemple 29, mais à partir de 3,0 g d'[aminc-2 N-~quinDlyl-fi) acetamido]-2 acetate de tert-butyle et de 1,06 g d'isocyanate de ~7~3~7 méthyl-3 phényle, on obtient apres recristallisation dans l'oxyde de diiscpropyle, 0,9 g de [~(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(quinolyl-6~ acétamido]-2 a~étate de tert-butyle fondant à 105C.
L'[amlno-2 N-(quinolyl-6) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la préparation de l'~amino-2 N-(quinolyl-7) acétamido~-2 acétate de tOE t-butyle, mais à partir de 3,3 g de [phtalimidb-2 N-(quinolyl-6) acétamido~-2 acétate de tert-butyle et de 1,2 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 3,0 g d'[amino-2 N-(quinolyl-6) acétamido~-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle qyelle dans les synthèses ultérieures.
~ e [phtalimido-2 N-(quinolyl-6) acétamid~]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29 pour la p¢éparatian du [phtalimidç-2 N-(quinolyl-7) acétamid~]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 9,7 g de ~ talimidb-2 N-~quinolyl-6) acétamide, de 1,55 g d'une ~ sicn huileuse ~50% en poids) d'hydrure de sodium et de 6,05 g de bromoacétate de tert-butyle. On obtient ainsi, 3,4 g de [ph~alimidb-2 N-(guinolyl-6 acétamido]-2 ac~tate de tert-butyle.
Le phtalimidb-2 N-(quinoly-6) acétamide peut être préparé
d'une manière analogue à celle decrite à 1'exemple 29 pour la préparation du phtalimidb-2 N-(qui~olyl~7) acétamide, mais à partir de 4,35 g d'aminc-6 quinoléine, de 3,3 ~ de triéthylamine et de
7,2 y de chlorure ~e Fhtalimido-2 acétyle. On dbtient ainsi 9,8 de ptalimldk-2 N-(qyinDlyl-6) acétamide.

EXEMPLE.31 En ~ t d'une nanlere analogue à celle décrite à
l'exemple 24, nals à partix de 0,64 g de methyl-3 aniline et de 2,5 9 d'isocyanato-2 N-[tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oKo-2 ethyl]
N-(quinolyl-8) acetamide, cn cbtient apres recristallisation dans l'acetonitrile, 1,6 g de [[(methyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-[(t~trahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxc~2 éthyl] N-(guinDlyl-8) - 2~74~57 acetanlde fondant à 187~C.
L'isocyanato-2 N-[(tétrahydro-1,2,3,4 qyinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinoly-8) acétamide peut etre prépare d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 24 pcur la préparation de l'isocyanato-2 N-[(diméthyl-3,3 piperidino)-2 owo-2 éthyl]
N-(quinolyl-B) acétamide, mals a partir de 0,85 g de chlorure d'isocyanatoacétyle, de 1,9 g de E (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oKc-2 éthyl] amino-8 quinoleine et de 0,48 g de pyridine. On obtient ainsi 2,6 g d'isocyanato-2 N-l(tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La [~tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-13-2 oxc-2 éthyl] amino-8 quinoléine peut être préparee d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 24 pour la préparation de la ~(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] amlnc-8 quinoléine, mals a p ~ ir de 2,8 g de N-tquinolyl-8) N-[(tetrahydro-1,2,3,4 quinDlyl-1)-2 oxo-2 éthyl] trifluoroacétamide et de 6,7 cm3 d'une solution aqueu3e ZN
d'hydroKyde de ~odium. On obtient ainsi, apres recristallisaticn dans l'acétate d'éthyle, 2,0 g de l(tétxahydrc-1,2,3,4 quin~lyl-1)-2 oxo-2 éthyl~ aminc-8 quinDléine fondant à 128C.
Le N-(~uinoly-8) N-[(tétrahydro-1,2,3,4 qyin3lyl-1)-2 owo-2 éthyl] trifluoroacetamide peut être préparé d'une manière d ogue à celle décritè à l'~xemple 24 pour la preparation du N-l(diméthyl-3,3 piperidinD)-2 oxo-2 éthyl] N~(quinolyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir de 2,4 g de trifluoroacétylamino~8 quin~léine, de 0,6 g d'une suspensicn huileuse (50% en p~ids) d'hydrure de sodium et de 3,75 g de b¢onc-2 (tétrahy ~ 1,2,3,4 quinolyl-1)-1 éthanone-1. on obtient ainsi 2,8 g de N-(quinolyl-8) N-[(tétrahydrc-1,2,3,4 quinolyl-1) 2 oxD~2 30 ethyl] trifluoroacetamide sous forme d'une hNlle utili~ee telle qyelle dans les synth`eses ulter~eures.
La brons-2 (tétrahydxc-1,2,3,4 qyinDlyl-1) éthancne peut être préparee d'une mzniere analogue à celle decribe à l'exemple 24 pour la preparation de la b~omo-2 (dime'thyl-3,3 piperidino~-1 35 éthanone-1, mais a partir de 13,3 g de tétrahydro-1,2,3,4 `-- 2~7~3~

quinoléine, de 11,1 g de triéthylanine et de 20,4 g de brcmNre de brcmoacétyle. On obti~nt ainsi 20,3 g de brcmo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quin~lyl-1)-1 éthanone-1 scus forme d'une huile utilisee telle quelle dans les synthèses ultérieures.

EXEMæLE 32 En opèr,mt d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 24, mais à partir de 0,43 g de méthyl-3 aniline et de 1,5 g d'isccyanato-2 N-(piperidino-2 oxc-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide, on obtient après recristallisation dans l'acetonitrile, 0,8 g de [~methyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 N-(pipéridino-2 cxs-2 éthyl) N-(quinDlyl-8) acetamide fondant à 183C.
L'isocyanato-2 N-(pipéridino-2 oxc-2 éthyl) N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analcgue à celle décrite à l'exemple 24 pour la préparation de l'isocyanato-2 N-[(dimethyl-3,3 pipéridino)-2 cxc-2 éthyll N-( ~ olyl-8 acétamide, mais à partir de 0,75 g de chlo~ure d'isocyanatoacetyle, de 1,4 g de (pipéridino~2 oxc-2 éthyl) amino-8 qy~noléine et de 0,42 g de pyridine. ~n obtient ainsi 1,5 g d'isocyanatc-2 N-(piperidino-2 owo-2 éthyl) ~-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une huile utilisee telle quelle dbns les syntheses ulterieures.
La (pi ~ idinc-2 oxc-2 éthyl) aminc-8 quinDléine peut etre préparée d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 24 pour la préparation de la [(dimethyl-3,3 pipéridiro)-2 oxc-2 éthyl]
amino-8 quin~léine, n2~.s à partir de 2,55 g de N-[(pi ~ idino-2 oxo-2 éthyl)] N-(quinolyl-8) trif~uoroacétamide et de 7,U cm3 d'~e solution ~queuse ZN d'hydnoKyde de sodium. on obtient ainsi, apres recristallisation dar~ l'aoe tate ~'éthyle, 1,5 g de (piperidino-2 oxc-2 ethyl~ amino-8 quinoléine fc~dant à 135C.
Le N~[(pi ~ idinc-2 CXD-2 éthyl~] N-(quinolyl 8) trifl ~ tamide p~ut être prépare d'une n~niere ~nalogue à celle decrite ~ l'exemple 24 pour la préparation du ~-~(dim'ethyl-3,3 piperidino)-2 owo-2 éthyl] N-(qyin~lyl-8) trifluoroacétamide, mais à partir ~e 2, 4 g de trifl~tylarnin~8 quin~léir~, de 0, 6 g 51 20~3~ ~

d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 3,1 g de ~romc-2 piperidinc-1 é ~ ne-1. on Gbtient ainsi 2,55 g de N-l(pipéridinc-2 oxo-2 éthyl)~ N-(quinolyl-8) trifluoroacétamide sous fonme d'une huile utilisee telle quelle dans les synthèses ulterieures.
La bromo-2 pipéridino-1 éthanone-1 peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple 24 pour la préparation de la bromo-2 (diméthyl-3,3 piperidino)-1 é ~ ne-1, mais à partir de 8,5 g de piperidine, de 11,1 g de triéthyl2mine et de 20,4 g de bromure de brcmoacétyle. On obtient ainsi 7 g de bromc-2 piperidinc-1 éthanone-1 sous forme d'une huile.

On opere d'une maniere analogue a celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,~5 g de [phtalimido-2 N-(iscquinolyl-4) acétamido]-2 acétate de tert-butyle, de 0,75 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,68 g d'isocyanate de methyl 3 pényle. Le produit brut obtenu est chroma ~ ié sur 25 g de silice (0,063-0,2mm) oontenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre (éluant : dichloromethane3 en recueillant des fractions de 10 cm3.
LRS fractions 48 à 97 sont réunies et ~ ntrees à sec sous presssion réduite (2,7kPa) à 50C. Cn ~btient, après recristallisation dans l'éther de petrole, 1,35 g de {[(méthyl-3 phenyl)-3 uréid~]-2 N-(isDquin3lyl-4) acetamido}-2 acétate de tert-butyle fordant à 100C.
Le [phtalimidb-2 N-(isoqyinolyl-4) acetamidD~-2 acétate de tert-butyle peut être bbtenu d'une manière a~alogue à oelle décrite à l'exemple 1 pcur la preparation dN [phtalimidb-2 N~(pyridyl-3) acetami~3]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 1,3 g de N-(isDquinolyl-4~ phtalimidb-2 acetamide, de 0,24 g d'une suspensicn huileu~e (50% en poids) d'hydrure de sodium et de 0,78 ~
de bromoaoetate de tert-butyle. On bbtient ainsi, 0,85 g de [phtalimido-2 N-(isoquinDlyl-4) acetamid3]-2 acetate de tert-butyle scus form~ d'une resine utilisee ~elle quelle dans les synthèses 2 ~

ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(isoquin~lyl-4) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 Fcur la préparation du phtalimidc-2 N-(pyridyl-3) acétamide, mais à
partir de 1,45 g d'amino-4 isoquinDléine, de 1,0 g de triéthylamine et de 2,25 ~ de chlorure de phtalimidk-2 acétyle. On obtient ainsi 1,6 g de phtalimido-2 N-(is~quinolyl-4) acétamide fondant au dessus de 260C.

En opérant d'une maniere analogue à celle décrite à
l'exemple 1, mais à partir de 4,45 g d'[amino-2 N-(quin~lyl-8) acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 1,37 g d'isocyanate de methoxy-3 phenyle, on obtient 1,6 g de {[(methoxy-3 ~hényl)-3 uréido]-2 N-(qyinolyl-8) acétamido)-2 acétate de tert-butyle fcndant à 149~C.

A une sDlution de 1,7 g de mé~hyl-3 aniline dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous abmosphe`re d'argon, an ajoute, à une tè ~ ature v~i5ine de 20C, 3,5 g de N-benzyl N-(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle. La solution obtenue est agitee pendant 3 heures à une temperature voisi~e de 20~C ~ s concentree à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 40C. on obtient après recristallisation du residu dans l'aoetate d'ethyle, 2,2 g de 1[(méthyl-3 phe'nyl)-3 uréido~-2 N-benzyl-acétamid~]-2 acetate de tert-butyle ~ondant à 117C.
Le N-benzyl N-(isocyanatoac~tyl) glycinate de tert-butyle peut être preparé de la manie~e suivante : à ~ne solution ~e 1~2 g de chlarure d'isocyanatoac~tyle dbns 50 om3 d'eth~r dié~hylique anhydre maintenue ~ous atmosph`ere d'argon, on ajoute en maintenant la tempexature au vDisinage de 10C, une solution de 2,21 g de kenzylamino-2 acétate de tert-butyle et de 0,8 g de pyridine dans 7~3~,~

25 om3 d'ether diéthylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 d'éther diéthyliqye anhydre. I~ filtrats sant réunis et cancentrés à sec sous pressi~n redulte (2,7 kPa) à 40C. On abtient ainsi 3,5 g de N-benzyl N-(isocyanatDacétyl) ylycinate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures .

Le benzylamino-2 acé~ate d& tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 21,4 g de benzylamine dans 200 om3 d'acétonitrile, on ajoute 19,5 g de ~romocétate de tert-butyle. La solution obtenue est chauffée à reflux ~ ant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 20 om3 d'acetGnitrile. Les filtrats scnt réunis et ooncentres à sec scus pressian reduite (2,7 KPa) à
40C. On abtient ainsi 44,7 g de benzylamino-2 acetate de tert-butyle sous forme d'une huile utilis e telle quelle dans les syntheses ultérieures.
LR chlorure d'isocyanatoacétyle peut être préparé selon la méthode decrite par Y0SHIO I~KURA, KEIKICHI UNO et SANWM KANG, J.
Org. Chem., 30, 1158 (1965).

A une solution de 6 g de [phtalimidb-2 N-~phenyl-1 éthyl) acetamido]-2 aoe tate de tert-butyle dbns 100 cm3 de methanol cn ajoute, à une temperature voisine de 20C, 2,17 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agite pendbnt 3 heures a une température voisine de 20C puis ocncentre' à sec ~ ~ pression re'duite (2,7 kPa) à 40Co L'huile ~ idNelle e~t dissoute dans 50 cm3 d'acetate d'éthyle et la solution obtenue est additicnnee de 50 cm3 d'eau. La phase agueuse est separee par de'ca~tati~n et ree~traite par 2 fois 25 om3 d'acetate d'éthyle. Ies phases oryaniques sont reunies, lavees par 2 ois 15 cm3 d'eau, seshees sur sulfate de magnesium, filtrees puis ooncentrees à sec -" 2~3~
~4 scus pression reduite (2,7 kPa) à 40C. Le résidu est dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et on ajoute à cette solution 1,89 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à une temperature voisine de 20C puis concentrée à
sec scus pression réduite (2,7 ~Pa) à 40C. Le résidu est purifié
par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dbns une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] e~ recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant quP le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
40C. On obtiPnt après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,7 g de [[(méthyl-3 Fhényl)-3 uréido]-2 N-(phényl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 120C.
Le [phtalimidc-2 N-(phenyl-1 éthyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,2 g de (phényl-1 éthyl)aminc-2 acétate de tert-butyle dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argcn, cn ajoute 2,15 g de triéthylamlne puis goutte à goutte, à
une température de 20C, une solution de 4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La soluti~n obtenue est agitée pendant 3 heures à une temperature voisine de 20C, puis additionnee de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par decantation puis r~extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorc-1,2 ét~ne. LRS phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, sechées sur sulfate de magnesium, filtrées puis ccncentrées à sec scus pression réduite t2,7 kPa) à 40C. On obti~nt ainsi, après recr1stallisaticn dans l'oxyde de diisoprDp~le, 6 g de [phtallmidb-2 N-(phényl-1 éthyl) acé~am~do]-2 acétate de tert-butyle fcndbnt à 131C.
Le (phenyl-1 éthyl)amm o-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,1 g de phenyl-1 éthylamine dans 60 om3 d'acétonitrile, on ajoute a une température vois me de 20C, 2,1 g d'hydrogénocarbonate de ~cdium puis 4,9 g de brcmoacétate de tert-butyle. Le melange ~eactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures puis 7~7 refroidi à une température voisine de 20C. L'insoluble est séparé
par filtration et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile. IRS filtrats scnt réunis et concentrés à sec scus pression réduite (2,7 kPa) à 40C.
On obtient ainsi 5,5 g de (phényl-1 éthyl)amlnc-2 acétate de 5 tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

A une suspension de 2,6 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique dans 230 om3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue 10 sous atmosphère d'argon, an ajoute, à une température voisine de 20C, 2 g d'isopropylaminL-2 acétate de tert-butyle. Le melange réactionnel est chauffé sous agitation jusgu'au refl~x du solvant.
Qn ajGute alors, goutte à gcutte, en maintenant le reflux, 2,12 g de chlorure de sulfinyle. L'addition terminee, on poursuit le ohauffage à reflux pendant 10 minutes puis le melange reactionnel est refroidi à une temperature v~isine de 10C et v~rsé dans une solution de 15 g d'hydrogenocarbcnate de sodium dans 300 cm3 d'eau.
La phase aqueuse est séparée par decantation et re'ex*raite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases organlques sont 20 réunies, lavees par 3 fois 20 cn3 d'eau, sechees sur sulfate de magnesium filtrée~ puis concentrees à sec scus pression réduite (2,7 kPa) à 40~C. Le résidu est purifié par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) oontenus dans une oolcnne de 3,5 om de diamètre [éluant : cyclohexane-acetate d'éthyle (50-50 en Yolumes)]
25 en recueillant des fractions de 30 cm3. LRS ~ractions ne oontenant que le p~odNit ch ~ é sont réunies et ssncentrees à ~ec scus pressicn reduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient apr~
recristallisation dans l'acétate d'ethyle 0,8 g de ~[(méthyl-3 phenyl)-3 u¢eido]-2 N~isoproQy1-acetamid~]-2 aoeta~e de tert-butyle 30 fcndbnt a 143C.
L'isopropylamino-~ acetate de tert-butyle peut être preparé
de la maniere suivante : à une sDlution de 4,4 g d~isopropylamine dans 60 cm3 d'acetsnitrile, on a~oute 7,3 g de brcmoaoe t~te de 56 2~3~7 tert-butyle. La soluticn obtenue est agitée a reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 30 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et ooncentrés à sec sous pressicn réduite (2,7 kPa) à 40C.
L'huile residuelle est dissoute dans 150 om3 de dichloromét~ne et la solution est lavée par 4 fois 15 om3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis ccncentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPaj à 40C. On obtient ainsi 4,1 g d'isopropylaminc-2 acétate de tert-butyle scus forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique peut être préparé de la mam ère suivante : à une solution de 7,5 g de glycine et de 8,4 g d'hydrogenoc~rtcnate de sodium dans 250 cm3 d'eau, on ajoute, à une temperature ~isine de 20C, 13,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une temperature voisine de 20C puis le produit insoluble est separé par filtration et lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau puis par 2 fois 30 om3 d'acétate d'éthyle. Les filtrats sont réunls, la phase aqueuse est séparée par decantation et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorydrique 5N jusqu'à un p~ voisin de 1.
Le solide formé est sépare par filtration, lave par 2 fois 30 cm3 d'eau puis par 2 fois 30 om3 d'acétate d'éthyle et s'eché à l'air.
On obtient ainsi` 16,3 g d'acide l(n~thyl-3 phenyl)-3 uréido]-2 acétique fondant à 225C.

A une solution de B g d'[amino-2 N-(naphtyl-1) acetamido]-2 acétate de tert-~utyle dans 100 om3 de tétrahydrD~uranne anhydre, on ajoute, à w t ~ ture v~isine de 20C, 0,6 g d'isocranate de méthyl-3 phenyle. La sDlution bbtenue est agitee pendant 4 he~res à
une temperature voisine de 20C puis ooncentree à sec scus pression réduite (2,7 kPa) à 40C. L'huile residuelle est purifiée par chromatographie sur 400 g de silioe ~0,063-0,2 mm) contenus dbns une oDlcnne de 3 om de diametre [éluant : cyclohe~ane-acétate 57 2 ~ 7 d'éthyle (75-25 en Yolumes3] en recueillant des fractions de 20 om3. Les fracticns ne contenant gue le produit cherché scnt réunies et ccncentrées à sec sous pression xéduite (2,7 kPa) à
40C. On obtient après recristallisation dans l'acétcnitrile, 3,4 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 156C.
L'aminc-2 N-(naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être preparé de la mam ère suivante : à une solution de 8,9 g de [N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol, cn ajoute 3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20C puis oonoentré à sec sous pression reduite (2,7 kPa) a 40C. Le résidu est agité avec 400 cm3 d'éther diéthylique et le produit insDluble est ~éparé par filtraticn. Le filtrat est concentré à sec scus pression ~eduite (2,7 kPa) à 40C.
On obtient ainsi 8 g d'[amino-2 N-(naphtyl-1) aoe tamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'u~e h~ile utilisée telle quelle ~ s les syntheses ultérieures.
Le [N-(naphtyl-1) phtalimidb-2 aoétamido]-~ acetate de tert-butyle peut être preparé de la msniere ~uivante : à une solution de 14,9 g de N-(naphtyl-1) phtalimidD-2 acetamide dans 150 om3 de tétrahydrofuranne anhydre malntenu~ sous atmosphere d'argon, on ajoute, à une t ~ ture voisine de 10C, 2,4 g d'un~
suspension huileuse ~50 % en pDids) d'hydrure de sodium et agite la 25 suspension cbtenue pendant 1 hRure à une te ~ ature vDisine de 20C. On ajoute alors une solution de 9,75 g de bromoacétate de tert-butyle dans 40 cm3 de tétrahydro~uranne anhydre et l'an poursuit l'agitation ~ ant 3 heures à une t ~ ture vDisin de 20C. Le mél~nge reactionnel est ensuite vexse dans un melange 30 r froidi à une tempe~ature voisine de 0C, de 80 cm3 d'eau et de 800 c~3 d'acetate d'éthyle. La phase aqueuse est separee Far decantatiGn et ~ ite par 2 fois 80 cm3 d'~cetate d'~thyle. LÆS
phases organlques sont reunies, lavees par 3 fois 100 am3 d'eau, sechées sur sulfate de magnesium, filtrees puis ooncentre'es à sec 35 scus pression reduite (2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 20 g de 2~r,,l~:3~7 ~N-(naphtyl-1) phtalimidb-2 aoétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(naphtyl-l) phtalimido-2 acétamide peut être préparé
de la manière suivante : à une solution de 7,1S g de naphtylamine-l dans 100 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmo6phère d'argon, on ajoute 5,56 g de triéthylamine puis en maintenant la temperature au voisinage de 20C, une solution de 11,2 g de chlorure de phtalimidb-2 acétyle dans 75 cm3 de dichlorométhane. La soluticn cbtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20C puis additicnnée de 75 om3 d'eau. Le solide formé est séparé
par filtration, lavé par 3 fois 15 om3 de dichlorométhane puis par 3 fois 30 cm3 d'eau et seché à l'air~ La phase organique du filtrat est séparée par décantatian, lavee par 2 fois 30 om3 d'eau, sechée sur sulfate de magnésium, filtrée puis ooncentrée à sec sous pression reduite (2,7 kPa~ à 40~. Le solide bbtenu est réuni au précédent. On obtient ainsi 16 g de N-(naphtyl-1) pht~limidc-2 acetamide.
Le chlorure de phtalimidb-2 acétyle peut être préparé selon la methode décidee par W. GæAS5MANN et CD11., Eer., 83, 244 ~1950).

A une ~olution de 8,9 g de [phtalimido-2 N-(tert-butoxycar-bonylmethyl) acétamidD~-2 acetate de tert-butyle dans 100 cm3 de dichloromethane, cn ajoute, à une temperature v~i~Lne de 0C, 2,8 g de méthylhydkazine. Le melange reactionnel est agité pendant 30 heures à une t ~ ture ~DiS~ne de 20C pui~ pendant 1 heure au reflux. Apres refrDidissement, on ajoute 100 om3 d'eau, agite et sép~re par d~cantation la phase aqueuse qui est re'~xtraite par 2 fois 80 ~n3 de dichlorométhane. Les phases organi~ues sont reunies, lavees par 2 fois 15 om3 d'eau, ~e'chees sur ~ulfabe de magnesium, filtrees pUls ooncentrees à sec SGUs pression reduite (2,7 kPa) à
40C. L'huile ainsi cbtenue est dissoute dans 60 am3 de tétrahydrDfuranne anhydre. Qn a~oute à oe tte ~Dlutian 2,7 g 2~7~ 7 d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une temperatuL-e voisine de 20C et ocncentre à
sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. Qn obtient 9 g d'une huile jaune que l'an purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063-0,2 mm) ccntenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fracti~ns ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrees à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. Le résidu obtenu est purifié par une seo~nde chramatographie sur 75 g de silioe (0,063-0,2 mm) contenus dbns une col~.e de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane acétate d'éthyle (60-40 en volumes~] en recueillant des fractions de 15 om3. Les fracticns ne contenant que le produit cherché s~nt réunies et aQncentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. Qn obtient après deux recrictallisations successives dans un mélange d'oxyde de diisoprcpyle et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 2 g de [~méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N,N-bis(tert-b~to-xycarbcnylm~thyl) acétamide fondant à 119C.
Le [phtalimldo-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl~ acétamido~-2 acétate de tert-butyle peut etre préparé de la manière suivante : à
une solution de 7,9 g de glycinate de tert-butyle dbns 40 cm3 d'acétonitrile malntenue scus atmosphère d'argcn, on ajoute, à une temperature ~oisine de 20C, 2,5 g d'hydrogenccarLonate de sDdium, puis en maintenant la t ~ ture aux envircns de 20C, une solution de 5,85 g de bromoacétate de tert-butyle dans 80 cm3 d'aoetonitrile. Le melange reactionnel est agite pendant 2 heures a une temperature voisin~ de 20C puis pendant 1 heure à une temperature de 40C. Le p¢oduit est sépare par filtration et laYé
par 15 cm3 d'acétonitrile. Le~ fil~rats sont reNnis et concentrés à
sec scus pression reduite (2,7 kPa) à 40C. Le residu est agité
avec 100 om3 d'oxyde de diisoproæyle, le p¢oduit in~oluble est ~eparé par filtration et le filtrat est conoentre à sec scus pression reduite (2,7 kPa) à 40C. L'huil~ residuelle est dissoute dans 120 cm3 de dichloro-1,2 éthane et à la solution ainsi obtenue oQ ajGute 2,5 g d'hydro~enocDrbcnate de sodium, puls en naintenant `- 2~7~

la temperature au voisinage de 20C, une solution de 6,7 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 20 om3 de dichloro-1,2 éthane. La suspension bbtenue est agitée pendant 16 heures à une temperature vois.ine de 20C, puis additionnée de 50 om3 d'eau. La phase aqyeuse est séparée par décantation puls reextraite p~r 2 fois 100 om3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases or3aniques sont réunies, lavees par 2 fois 10 om3 d'eau, se'chées par sulfate de magnésium, filtrees puis oonoentrees à ~ec scus pression réduite (2,7 kPa) a 40C. on obtient, après r~cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 8,9 g de [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbanyl-méthyl~ acetamido]-2 acetate de tert-butyle fondant à 150C.

En operant d'une manière analogue à oe lle décrite à
l'exemple 38 mais à partir de 6,4 g d'[amuna-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl) acétamido]-2 acetate de tert-butyle et de 2,26 g d'isocyanate de méthyl-3 phenyle, on cbtient après recristallisatian dans l'oxyde de diisopropyl~, 3,8 g de ~[(m~thyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fGndant à 146C~
L'[~minc-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamid3]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une maniere analogue a celle décrite à l'exemple 38 pour la preparation de 1'[ ~ 2 N-(naphtyl-1) acé ~ ido]-2 acetate de tert butyle, nais à partir de 7,9 g de [phtalimidb-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naph~yl-5) acétamldo]
-2 acétate de tert-butyle et de 2,7 g d'hydrate d'hydra2ine. On obtient a~nsi 6,5 g d'[amino-2 N-(tétrahydro- 1,2,3,4 naphtyl-5) acétamido~-2 acétate de tert-butyle s3us or~e d'u~e huile utilisee telle yuelle dans les synth`ees ultérieur~s.
~ e [phtalimidc-2 N-ltétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-~) aceta-n~d~]-2 acetate de tert-butyle peut etre prepare d'une m2 m ere analogue à oelle decrite à l'~xemple 38 pour la prepOE~a~lon du [N-(naphtyl-1) phtalimido-2 acetamido]-2 acetate de tert-butyle, 2 ~ J ~

mais à partir de 10 g de phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acetamide, de 1,6 g d'une suspensiGn huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 6,05 g de bromoacétate de tert-butyle. On bbtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 9 g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamido]-2 acétate de tert-~utyle faldant a 144C.
Le phtalimidb-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide peut etre prépare d'une manière analogue à oelle décrite à
l'exemple 38 pour la préparation du N-(naphtyl-1) phtalimidk-2 acétamide, mais à partir de 5,9 g de tétrahydro-1,2,3,4 naphtylamlne-5, de 4,4 g de triéthylamine et de 9,6 g de chlor~re de phtalimido~2 acétyle. ~n obtient ainsi 13 g de phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamide.

A une solution de 5,5 g de (N-cyclcprcpyl phtalimadb-2 acetamido)-2 acétate de tert-butyle dans 80 cm3 de méthanol on ajoute, à une température voisine de 20C, 2,3 g d'hydrate d~hydrt 7ine. Le ~élange réactionnel est agité pendant 1 heure à
cette te ~ ature. ~'insc,luble forme est élimine pa~ filtration et lavé par 2 fois 20 cm3 d'ether daéthyligue puis le filtrat est concentré à sec sous pression ~eduite (2,7kPa) à 40C. L'huile résiduelle est additicn~ee d'un mélange de 40 cm3 d'eau et de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ~ ee par décantation puis reextraite par 2 fois 20 cm3 d'acetate d'éthyle.
Les phases organiques sont réunies, lavees par ~ Poi~ 20 cm3 d'eau, ~echées sur sulfate de magnesium, filtrees puis c ~ trEes à sec s~us pression reduite ~2,7kPa) à 40C. On ob~i~nt ainsi 3,2 g d'(amino-2 N-cyclopropyl-acétamid~-2 asetate de tert-butyle sous ~onme d'une huile jaune qui est ~issoute dans 50 cm3 de 30 tétrahydrD~uranne anhydke. On ajcute a cette ~oluticn , 1,9 g d'isccyanate de ~éthyl-3 ~ yle pu1s a~ite le melange ~eactionnel pendant 1 heure à une tzmperature voisine de 20C et concentre à
sec ~ous pression ~eduite (2,7kPa) à 40C. On obtient 20~3~

ainsi après recristallisaticn du résidu dans l'acétate d'éthyle/
2,0 g de N-cycloprcpyl ~(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido-2 acétate de tert-butyle fondant à 128C.
Le (N-cyclopropyl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,1 g de cyclGpluyylamino-2 acétate de tert-butyle dans 50 cm3 de dichloromethane, maintenue scus atmcsph~re d'argon, on ajoute 2,9 g de triéthylamine puis goutte à goutte, à une température voisine de 20C, une solution de 5,4 g de chlorure de phtalimidb-2 acétyle dans 50 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée Fendant 1 heure à une températu¢e voisine de 20C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis r~extraite par 2 fois 25 cm3 de di~hlorométhane. Les phases organiques sont réuniPs~ lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à se~ sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. Cn obtient ainsi, après recrist llisation dans l'acétate d'éthyle, 5,5 g de (N-cyclûpropyl phtalimido-2 acetamido)-2 acétate de tert-butyle fondant à 167C.
Le cyclcpropylaminc-2 acétate de tert butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,9 g de cycloprcpylamine dans 100 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à une temperature Y~iSine de 20C, 2,1 g d'hydrogenoc~rbcnate de sodium, puis une s~lution de 4,9 g de bromoacétate de tert-butyle dans 50 om3 d'a~etonitrile. Le melange r~actionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis refroidi à une te ~ ture v~isine de 20C.
Le produit insoluble est separé par filtLaticn et lavé par 50 cm3 d'aoe tonitrile et les fil~rats reunis sont oonoentres à sec scus pression redNlte (2,7kPa) à 40C. ~'huile residuelle est additionn~e d'un m'elange de 50 ~m3 d'eau et de 100 cm3 d'acetate d'éthyle pUlS la phase ~ ~s~ ~ par decantation et reextraite par 2 fois 25 cm3 d'acetate d'éthyle. LRS phases organiques sont reunies, lavees par 2 fois 20 cm3 d'eau, sechées sur sulfate de magnesium, filtre'es puis ocncentre'es a sec SGUS
pressicn reduite (2,7kPa) à 40C. On bbtient ainsi 4,1 g de ` 2~3~

cyclc~ropylamino-2 acétate de tert-butyle scus forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.

EXEMæLE 42 A une solu~ion de 7,6 g d'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 napthyl-1) acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 15 om3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une temperature v~isine de 20C, 3,1 g d'isocyanate de méthyl~3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une te~perature voisine de 20C puis ooncentrée à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 40C. L'huile residuelle est pulifiee par chrcmatographie sur 450 g de silice (0,063-0,2mm) OQntenuS dans une oolonne de S cm de diamètre téluant : acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 20 cm3.
Les fractians ne oontenant que le produit cherché sont réunies et ooncentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40C. Cn obtient 1~ après recristallisation dbns l'acétate d'éthyle, 3,7 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido~-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamido]-2 acétate de telt-butyle fondant à 144C
L'~amino-2 N-(tétrahydrc-1,2,3,4 naphtyl-1) acétamid~]-2 acétate de tert-butyle peut être prépar~ de la manière suivante : à
une solution de 9,5 g de ~phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acéta~ido]-2 acétate de tert-butyle dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 3,2 g d'hydrate d'hydkazine. ~e mélange réactisnnel est agité pendant 3 heures à une temperature voisine de 20C pulS ooncentre à sec sous pressicn r'eduite (2,~kPa) à 40C. Le residu est txaité par 200 cm3 d'éther diéthylique puis le produit insDluble est se ~ par filtraticn, lavé par 2 fois 100 cm3 d'acetate d'éthyle et les filtrats sont reunis et oonoentres à sec sous pression re'duite (2,7kPa) à 40C. Qn cbtient ainsi 6,8 g d'tamuno-2 N-(tetrahydro-1,2,3,4 naph~y1-13 aoetamido~-2 acétate de tert-~utyle scus forme d'une huile utilis~e telle quelle dbns les synth`eses uat~rieures.
~e [p tallmldb-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acetamidD]-2 acetate dde tert-butyle peut être preparé de la 2 ~

manière suivante : à une solution de 7,2 g de ~tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) aminc-2 acétate de tert-butyle dans ~0 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon a une temperature voisine de 20C cn ajoute 3,4 g de triéthylamlne puis, une solution de 6,8 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution obtenue est agitée pendant 16 heures à une température voisine de 20C, puis additionnée de 150 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cma de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchees sur sulfate de magnésium, filtrees puis o~.centrées à sec scus pression reduite (2,7kPa~ à 40C. Cn cbtient ainsi, après r istalllsaton dans l'acétate d'ékhyle, 10,1 g de [phtalimldo-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) acetamidol-2 acétate de tert-butyle fondbnt à 176C.
Le (tétrahydro-1,2,3,4 napthyl-1) amino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solutian de 14,2 g de (tétrahydrc-1,2,3,4 naphtyl-1) amlne dans 100 om3 d'acétonitrile on ajoute, à une temperature v~isine de 20C, 4,2 g d'hydrogenoc1rbcnate de sodiu~, puis une sDlutian de 9,8 g de ~romoacétate de tert-butyle dans 50 cm3 d' æétonitrile. Le mélanye réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures puis refr~idi à
une temperatllre v~is me de 20C. Le prcduit insoluble est séparé
par filt~atian et lave par 50 cm3 d'acétonitrile puds le filtrat est o~ncentré à sec sous pressicn re'duite (2,7kPa) à 40~C. Le residu est purifié par ~ atographie sur 700 g de silice (0,063-0,200mm) ocntenus dbns une oolonne d~ Som de diametre ~éluant cyclbhexane-acetate d'éthyle (70-30 en vDlumes)]en recueillant des fractions de 50 cm3. LRS fractions ne oontenant que 30 le produit ~herch'e sont réunies et ooncentrees à sec scus pressicn reduite (2,7kPa) à 40C. on cbtient alnsi 7,3 g de (tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl~ mino-2 acetate de tert-~utyle sous forme d'une huile utilisee telle quelle dans les syntheses ultérieures.

- ~7~3i~

EXEMPLE 4~

En opérant d'une manière analogue à celle décrite à
l'exemple 35, mais à partir de 0,54 g de méthyl-3 aniline et de 1,5 g de N-cyclchexyl N-(isocyanatoacétyl) glyclnate de tert-butyle, on abtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,53 g de [~(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(cyclohexyl) acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 7~C.
Le N-(isocyanatoacétyl) N-cyclahexyl glycinate de tert-butyie peut être preparé d'une manière analogue à celle 1o décrite à l'exemple 35 p~ur la préparation du N-ben2yl N~(isocyanatoacétyl) glycinate de tert-butyle, mais à partir de 1,2 g de chlorure d'i~ocyanatoacétyle, de 2,13 g de cyclahexylamino-2 acétate de tert-~utyle et de 0,8 g de pyridine.
On obtient ainsi 1,5 g de N-(isccyanatoacetyl~ N-cyclahexyl glycinate de tert-butyle fcndant à 135C.
Le cyclohexylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la maniere suivante : a une solutiGn de 19,8 g de cyclohexylamine dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 19,5 g de bromcacétate de tert-butyle. La solution ~btenue est chauffée à
reflux pendant 4 heures. Apr~s refro~dissement, le produit insoluble est ~p~ré par ilt~atian et lavé par 3 fois 30 cm3 d'acétonitrile ~ s les filtrats sont ré~is et ~Dncentres à sec sous pression reduite (2,7kPa) à 40C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie ~ur 350 9 de silioe (0,063-0,200mm) 25 oontenus dans une colonne de 3,5 am de diametre [éluant cyclohexane-acetate d'é~hyle (70-30 en vDlumæs~ en recueillant des fractions de 20 cm3. ~es fractions ne ~ont~nant qye le ~ it cherché sont reunies et concentrées à s~c ~ous pression re'duite (2,7kPa) à 40PC. on bbtient ainsi 11,8 g de cyclohexyla~ino-2 acétate de tert-butyle sous fonme d'une huile utilisee telle quelle dans les synth`ese5 ulterieures.

E)~ 4~

On opere d'une manière ~nalogue a oelle decrite à l'exemple 207~3~ ~

11, m is a partir de 0,5 9 de N-methyl N-phényl [N-(quinolyl-8) isocyanatoacétamido]-2 acétamide et de 0,15 g de méthyl-3 aniline.
On cbtient, apres recristallisaticn dans l'acétonitrile, 0,25 g de {[(methyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(gyinolyl-B) acétamido}-2 5 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 206C.
La présente invention oonce~ne également les medicaments constitués par au moins un oomposé de formule (I) à l'état pur ou s~us fonme d'une ccmposition dans laquelle il est associé à tDUt autre produit pharmaceutiquement oompatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les medicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Cbmme compcsitions solides pour administration orale, peuvent être utilises des oomprimes, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des gIanules. Dans ces oomposi-15 tions, le principe actif selon l'inventian est mélangé à un cuplusieurs diluants inertes, tels que amidcn, cellulose, saodharose, lactose ou silioe. ( es oanp~sitions peuvent également ~nprendre des substanoes autres que les diluants, par ex~nple un cu plusieurs lubrifiants tels que le stearate de magnesiun ~u le talc, un 20 oolorant, un enr~age (dragées) ou un verrLis.
C~nme oanp~sitions liquides E~r aBn$nistraticn o~ale, on peut utiliser des solutils, des supensicrls, des ~lsicns, des sirops et des élixirs pila:rn~oeutiquement aoceptables caltenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthar~ol, le glyc~rol, les huiles ve~étales ou l'huile de paraffine. C~s oar~ siti~s peuvent ocmprendre des substances autres qu~ les diluants, par exemple des produits mouillants, ~duloorants, épaissi~sants, aramatisants ou stabilisants.
Les ccnpositicns stériles pour admdnistxation ~arenterale, peuvent être de préference des soluticns aqueuses ~u des soluticns non aqueuses, dbs suspensions ou des e'mulsions. Cbmme solYant ou vehicule, on peut employer l'eau, le propyleneglyool, un polyéthy-lèneglycol, des huiles vegé~ales, ~n particulier l'huile d'olive, des esters o¢ganiques injectables, par exemple l'oleate dléthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces ocmpositisns peuvent egalement oontenir des adjuvants, en particulier des agents mouil-3 ~ 7 lants, isotonisants, emulsifiants, dispersants et st~bilisants. Lastérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la oompcsition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent egalement être préparées sous forme de oompositions solides stéri-les qui peuvent être disso~tes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour a~ministratian rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides seml-synthétiques cu des polyéthylèneglycols.
Les ccmpositions pour administration topique peuvent être par exemple des cremes, des pommades, des lotions, des collyres, des oollutoires, des gouttes nasales ou des aer~sols.
En thérapeutique humaine, les composés selcn l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des desordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du systeme nerveux et de 1'appareil gastrointestinal. Ces ccmposés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des trcubles anxieux, de la maladie de Parkinsan, de la diskinésie tardive, du syndrcme du colon irritable, de la pancréatite qiguë, des llcères, des déscrdres de la motilité
intestinale, de ~oertaines tumeurs de l'oescphage inferieur, du colon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité
analgésique des me'dic3ments analgésiques narootiques et n~n narcotiques et oomme r ~ ateur de l'appetit.
LRS dbses dépendent de 1'effet recherche, de la durée du traitemeni et de la v~ie d'administration utili ~ ; elles sont géneralement ~ rises entre 0,05 g et 1 g par jour par Yoie orale pcur un adulte av2c des dbses unitaires allant de 10 m~ à 500 mg de substanoe active.
D'une façon ge'ne'rale, le medecLn determinera la pcsologie appropriee en fonction de l'âge, du poids et de bous les autr~s facteurs propres au sujet a traiter.
Les exemples suivants illustrent des oompositions selon 2 ~ 7 1'invention :

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des oomprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la ocTposition suivante :
- ~[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(isoquinolyl-4) acétamido} 2 acétate de tert-butyle ~ 50 mg - lactose ........................................... 104 mg - cellulose .......................................... 40 mg - polyvidone ......................................... 10 mg - cartoxymethylamidon sDdique ....................... 22 mg - talc .............................................. 10 mg - staarate de magnésium .............................. 2 mg - silice oolloïdale .................................. 2 mg - mélange d'hydrcxyméthylcellulase, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) ............... q.s.p. 1 oomprime pelliculé texminé à 245 mg EXEMPLE B

On prépare, selon la technique habituelle, des ~élules dbsées à 50 mg de p~oduit actif ayant la oompoæiticn suivante :
- ~{[(hydrcxy-1 éthyl)-3 phenyl]-3 ureid~}-2 N~(quin~lyl-8~
acétamido}-2 ac~tate de tert-butyle ............... 50 mg - cellulose ......................................... 1B mg - lactase ........................................... 55 mg - silice oolloïdale .................................. 1 ~g ~5 - corboYym~thylamldan ~dique ....................... 10 mg - talc .............................................. 10 mg . - stearate de magnesium ............................ ,. 1 mg EXEMPLE C
On prépare une solution injectable conten2nt 10 mg de prcduit actif ayant la oomposition suivante :

~` 2~3~

- t(hydIoxyimdnométhyl-3 phenyl)-3 uréido3-2 N-(quin4lyl-83 N-l~tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1) carbonylme'thyl~
acétamide-(E) ....................................... 10 mg - acide benzoïque ..................................... 80 mg - alccol benzylique ................................ 0,06 cm3 - benzoate de ~odium .................................. 80 mg - éthan~l à 95 % .................................... 0,4 om3 - hydroxyde de sodium ................................. 24 mg - propylène glyool .................................. 1,6 om3 - eau .......................................... q.s.p. 4 om3

Claims (11)

REVENDICATIONS
1. Composés de formule :

(I) dans laquelle - R1 représente :
. un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et cyano, . une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitro) et R5 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle), cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), indanyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un héterocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs héteroatomes (O, S, N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle, ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocyle par un cycle spiromonocyclique à 4 ou à 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N), -R2 représente un radical pyridyle, isoquinolyle, guinolyle, quinoxalinyle (ces hétérocycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, phényle ou les atomes d'halogène), alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cycloalkyle, -R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phenylhyoxyméthyle, pipéridino, hydroxyimi-noalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocar-bonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfona-mido, alkylsulfinyle, mono su polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX ET
-S-alk-COOX, - X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène, - alk' représente un radical hydroxyalkylène cu hydnoxyalkyle étant entendu que les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les radicaux acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs racémiques et énantioméres lorsqu'ile comportent au moins un centre asymétrique.
2. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles pipérdino (éventuellement substitue par au moins un radical alkyle, alcoxycaxbonyle, phenyle au dialkylcarbamoyle), perhydroazépinyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, dihydro-3,4 2H-benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-ben20thiazlne-1,4 yl-4, N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxali-nyl-1, perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2, aza-8 spiro [4,5] décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1, aza-8 dio-xa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8, thiomorpholino éventuellement substi-tué par au moins un radical alkyle) ou indolinyl-1.
3.Composés de formule (I) selon les revendications 1 ou 2 pour lesquels R1 représente une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente soit un radical alcoxy soit un reste -NR6R7 dans lequel R6 représente un radical alkyle et R7 représente un radical phényle ou bien R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, R2 représente un radical quinolyle ou isoquinolyle et R3 représente un radical phenylamino dont le noyau phényle est substitue par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, carboxy, hydroxyiminoalkyle ou hydroxyalkyle.
4.Procédé de préparation des y s de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phenylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, cyano, acyle, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, -alk-O-alk, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et trifluorométhylsulfonamido caracierise en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :

(II) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un isocyanate de formule :

OCN-R8 (III) dans laquelle R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle -alk-O-alk, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle et trifluorométhylsulfonamido puis isole le produit.
5. Procédé de préparation des composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :

(XII) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un dérivé de formule :

H2N-R10 (XIII) dans laquelle R10 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifuorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyal-kyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, alk'-COOX, -C(=NOH)-COOX et -5-alk-COOX puis isole le produit.
6. Procédé de préparation des composés de formule (X) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitue caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :

(XIV) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé de formule :
H2N-R10 (N II) dans laquelle R10 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogéne et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, carboxy, alcoxycarbanyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, benzoyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyimi-noalkyle, alcoxyiminoialkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocar-bonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifuorométhylsulfonami-do, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX et -S-alk-COOX puis isole le produit.
7.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino éventuellelment substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro, acyle, cyano, sulfamoyle, benzoyle, alcoxycarbonyle, tetrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluoromethylsulfonamido et -alk-O-alk, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule :
R1-NH-R2 (IX) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un acide de formule :

HOOC-CH2-NH-CO-NH-R3 (XV) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment, puis isole le produit.
8.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical carboxy, -alk-COOH, -O-alk-CCOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOX ou -C(=NOH)-COOH caractérisé en ce que l'an hydrolyse un ester ester correspondant puis isole le produit.
9.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle ou quinolyle, caractérise en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :

(II) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un acide de formule :

HOOC-R3 (XVI) dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans ci-dessus ou un dérivé réactif de cet acide, puis isole le produit.
10.Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
11. Médicaments selon la revendication 10 pour le traitement ou la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
CA002074357A 1990-03-07 1991-03-05 Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant Abandoned CA2074357A1 (fr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR90/02890 1990-03-07
FR9002890A FR2659324B1 (fr) 1990-03-07 1990-03-07 N-heterocyclyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR9003838A FR2659966B1 (fr) 1990-03-26 1990-03-26 Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR90/03838 1990-03-26
FR9011651A FR2667066B2 (fr) 1990-03-07 1990-09-21 N-heterocyclyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR90/11651 1990-09-21
PCT/FR1991/000175 WO1991013874A1 (fr) 1990-03-07 1991-03-05 Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2074357A1 true CA2074357A1 (fr) 1991-09-08

Family

ID=27252167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA002074357A Abandoned CA2074357A1 (fr) 1990-03-07 1991-03-05 Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0518961A1 (fr)
JP (1) JPH05504968A (fr)
AU (1) AU650261B2 (fr)
CA (1) CA2074357A1 (fr)
HU (1) HU210581B (fr)
IE (1) IE910745A1 (fr)
IL (1) IL97475A0 (fr)
NZ (1) NZ237339A (fr)
PT (1) PT96970A (fr)
WO (1) WO1991013874A1 (fr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658518B1 (fr) * 1990-02-19 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2695641B1 (fr) * 1992-09-11 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa (Amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa préparation et son utilisation.
KR100362864B1 (ko) * 1994-02-22 2003-04-16 메렐 파마슈티칼스 인크. 에스트로겐관련신생물및질환의치료에유용한신규인돌유도체
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
WO1996039385A1 (fr) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer Inc. (indole-2-carbonyl-)-amides substitues en n et leurs derives, servant d'inhibiteurs de la glycogene phosphorylase
WO1996039384A1 (fr) * 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer, Inc. (indole-2-carbonyl-)-glycinamides substitues en n et leurs derives, servant d'inhibiteurs de la glycogene phosphorylase
MY114711A (en) 1995-06-06 2002-12-31 Pfizer Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b-alanmamides and derivatives as antidiabetic agents
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
NZ510098A (en) 1998-10-22 2003-09-26 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, pharmaceuticals thereof and their use as blockers of the chloride channel
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JP4614662B2 (ja) * 2002-02-20 2011-01-19 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2008024945A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Dérivés d'indazole inhibant trpv1, et leur utilisation
EP2450346A1 (fr) 2006-12-20 2012-05-09 Abbott Laboratories Antagonistes du récepteur TRPV1 et utilisations associées
JP2011515414A (ja) 2008-03-20 2011-05-19 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１アンタゴニストである中枢神経系薬剤を作製する方法
CN114181133B (zh) * 2021-11-24 2023-04-28 上海应用技术大学 一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166355A2 (fr) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Composés aminophényle et acylaminophényle substitués et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4814463A (en) * 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
FR2624698A1 (fr) * 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants
JPH03503650A (ja) * 1988-04-05 1991-08-15 アボツト・ラボラトリーズ Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
CA1326108C (fr) * 1988-04-12 1994-01-11 Sun Hyuk Kim Antagoniste de la cck
FR2658518B1 (fr) * 1990-02-19 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
IL97475A0 (en) 1992-06-21
WO1991013874A1 (fr) 1991-09-19
HU9202864D0 (en) 1992-11-30
EP0518961A1 (fr) 1992-12-23
HUT61731A (en) 1993-03-01
AU7454191A (en) 1991-10-10
HU210581B (en) 1995-05-29
PT96970A (pt) 1991-10-31
NZ237339A (en) 1992-10-28
IE910745A1 (en) 1991-09-11
AU650261B2 (en) 1994-06-16
JPH05504968A (ja) 1993-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2074357A1 (fr) Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2678938A1 (fr) Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
CA2152184A1 (fr) Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0514442B1 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0611766A1 (fr) Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament
CA2074375A1 (fr) Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0766696A1 (fr) Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant
WO2007068815A2 (fr) Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA1250286A (fr) Procede pour la preparation de derives ortho- condenses du pyrrole et les derives ainsi obtenus
EP0397556B1 (fr) N-Phényl amides, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0520016B1 (fr) Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0374041A1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
FR2662695A1 (fr) Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0375510B1 (fr) Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP2234966B1 (fr) Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1994015915A1 (fr) N-acyl pyrrolidines et des medicaments pour le traitement ou la prevention des desordres lies a la ckk et la gastrine
EP0516729B1 (fr) N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2640624A1 (fr) Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation
EP1299103B1 (fr) Derives de 4,5-dihydro-thiazol-2-ylamine et leur utilisation comme inhibiteurs de no synthase
FR2659334A1 (fr) Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2659966A1 (fr) Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2649703A1 (fr) Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR2721314A1 (fr) Dérivés de pyrrolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2658196A1 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2667863A2 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
FZDE Discontinued